TW201907950A - 投與ｉｌ－４ｒ拮抗劑以治療或預防氣喘之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於提供治療或預防一病患之氣喘及相關症狀的方法。本發明之方法包括於一有此需要之對象中投予一包括介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑，例如抗-IL-4R抗體之治療組成物。

Description

投與IL-4R拮抗劑以治療或預防氣喘之方法
本申請書係申請2012年8月21日申請之美國臨時申請案第61/691,625號；2013年1月29日申請之美國臨時申請案第61/758,097號；2013年2月6日申請之美國臨時申請案第61/761,279號；2013年3月14日申請之美國臨時申請案第61/783,796號；2013年3月27日申請之美國臨時申請案第61/805,797號；及2013年7月15日申請之法國申請案第1356994號的優先利益。各前述申請案之內容係以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於治療及/或預防氣喘及相關症狀。更特言之，本發明係關於投予介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑於此有需要之病患中治療或預防氣喘。
氣喘為一氣管之慢性發炎疾病，其特徵為氣管過度反應、急性和慢性支氣管收縮、氣管水腫和黏液堵塞。氣喘的發炎組成被認為涉及許多細胞類型，包括肥大細胞、嗜酸性細胞、T淋巴細胞、嗜中性細胞和上皮細胞及其生物產物。患有氣喘之病患常出現喘鳴、呼吸短促、咳嗽和胸悶之癥狀。對於大多數的氣喘病患，控制劑治療和支氣管擴張劑治療之療法提供適當的長期性控制。吸入性皮質類固醇(ICS)被視為控制氣喘癥狀之「黃金標準」，而β2-促效劑為目前可取得之最有效的支氣管擴張劑。研究上顯示ICS與吸入性長效β2-促效劑(LABA)之組合治療比單獨高劑量的ICS提供了較佳的氣喘控制。因此，組合治療已成為無法單獨以低劑量ICS控制之患者的推薦治療。
然而，儘管用最大的抗發炎和支氣管擴張劑藥物組合之建議治療，但估計5%至10%患有氣喘的人口具有症狀性疾病。再者，此嚴重的氣喘人口經由住院、使用急診服務和不定期的醫師診察佔高達50%的總保健負擔。由於一些細胞和分子機制使許多此等病患對ICS反應差，所以就此嚴重的氣喘人口對新治療有著未滿足的需求。此外，全身性和吸入性皮質類固醇對骨骼代謝、腎上腺功能和兒童成長的長期有害效應導致皮質類固醇的用量趨於最小化。雖然一大部分的氣喘患者以目前的治療管控地相當好，但患有嚴重皮質類固醇-難以治療氣喘之患者僅有極少的治療選擇可適當地控制此疾病。對於治療無反應或對治療缺乏服從性之後果為氣喘失控及最後氣喘惡化。
在某些患有嚴重氣喘之病患中對藥物反應差的原因之一可能為疾病的異質性。了解這些不同的表型就越有利，因為對於帶有類似潛在病理生物學特性之病患，標靶治療就更可能成功。最近的氣喘治療方法已集中在嘗試控制T幫手細胞-2的反應。介白素-4(IL-4)和介白素-13(IL-13)之上調已意味著氣喘疾病進程之重要發炎組份。
因此，在本項技術中對於氣喘之治療及/或預防的新穎標靶治療存有需求。
根據本發明一方面，係於有此需要之對象中提供降低氣喘惡化之發生率的方法。在相關的方面，係於有此需要之對象中提供改善一或多個與氣管相關的參數之方法。又在本發明之另一方面，係於有此需要之患者中提供治療氣喘，例如中度至重度嗜酸性細胞性氣喘之方法。
本發明之特色方法係包括將一治療上有效量之包括介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑的醫藥組成物投予一對象。根據特定的實施例，IL-4R拮抗劑為一與IL-4R專一結合之抗體或其抗原結合片段。可用於本發明方法情況中之示例的抗-IL-4R係描述於文中的他處，包括操作實例1。例如，在一實施例中，IL-4R拮抗劑為一與IL-4R專一結合之抗體或其抗原結合片 段，並包括分別來自SEQ ID NO：162和164之重鏈可變區(HCVR)和輕鏈可變區(LCVR)的重鏈和輕鏈(互補決定區)CDR序列。
在一實施例中，係藉由投予一與IL-4R專一結合之抗體或其抗原結合片段，於有此需要之對象中提供降低一或多種氣喘惡化之發生率的方法。氣喘惡化可為下列一或多項：(a)連續二天與基線相較之早晨最高呼氣流量(PEF)降低30%或更高；(b)於連續二天，在24小時的期間內(與基線相較)六吸或更多之額外的沙汀胺醇(albuterol)或左旋沙汀胺醇(levalbuterol)緩解劑吸入；及(c)氣喘惡化需要：(i)全身性(口服及/或非經腸的)類固醇治療，或(ii)吸入性皮質類固醇增加至停藥前最後接受劑量的至少4倍，或住院。
在各種實施例中，改善一或多個氣喘相關參數之方法包括於一有此需要之對象中投予一治療上有效量之IL-4R拮抗劑，其中該氣喘相關參數之改善係定義為下列其中之一：與基線相較，FEV1增加；與基線相比，AM PEF增加；與基線相比，PM PEF增加；與基線相比，沙汀胺醇或左旋沙汀胺醇使用降低；與基線相比，夜間甦醒減少；及/或與基線相比，SNOT-22得分降低。氣喘相關參數之實例包括：(a)1秒內用力呼氣量(FEV1)；(b)最高呼氣流速(PEF)，包括早上PEF(AM PEF)和晚間PEF(PM PEF)；(c)使用吸入性支氣管擴張劑，例如沙丁胺醇或左旋沙丁胺醇；(d)5項氣喘控制調查表(ACQ5)得分；(e)夜間甦醒；及(f)22-項鼻竇結果試驗(SNOT-22)得分。在一實施例中，氣喘相關參數之改善為與基線相比，FEV1增加至少0.10L。在一實施例中，氣喘相關參數之改善為與基線相比，AM PEF增加至少10.0L/min。在一實施例中，氣喘相關參數之改善為與基線相比，PM PEF增加至少1.0L/min。在一實施例中，氣喘相關參數之改善為與基線相比，每天降低至少1吸量之沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用。在一實施例中，氣喘相關參數之改善為與基線相比，ACQ5得分降低至少0.5分。在一實施例中，氣喘相關參數之改善為與基線相比，每晚夜間甦醒降低至少0.2次。在一實施例中，氣喘相關參數之改善為與基線相比，SNOT-22得分降低至少5分。
本發明亦於有此需要之對象中提供降低氣喘惡化之發生率，或改善一或多個氣喘相關參數之方法，其中該等方法包括於有此需要之對象中先後投予一單一最初劑量之包括IL-4R拮抗劑(例如，抗-IL-4R抗體或其抗原結合片段)的醫藥組成物，接著一或多個第二劑量之包括IL-4R拮抗劑的醫藥組成物。包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物可以皮下、鼻內或靜脈內投予有此需要之對象。
根據特定的實施例，本發明係於有此需要之對象中提供降低氣喘惡化之發生率，或改善一或多個氣喘相關參數的方法，其中該等方法包括於該對象投予約75至約300mg之包括與IL-4R專一結合的抗體或其抗原結合片段的醫藥組成物。根據此方面，此醫藥組成物可以例如一週一次之給藥頻率投予該對象。
本發明進一步係包括藉由選擇具有一或多個氣喘癥狀或徵兆之對象，並投予該病患一包括IL-4R拮抗劑(例如，抗-IL-4R抗體或其抗原結合片段)的醫藥組成物，供治療氣喘(例如嗜酸性細胞氣喘、中度至重度嗜酸性細胞氣喘等)之方法，其中該對象係具有一或多個下列氣喘癥狀或徵兆：(1)在篩選前該對象係以穩定劑量的氟替卡松(fluticasone)/沙美特羅(salmeterol)組合療法(250/50μg BID或500/50μg BID)，或布地奈德(budesonide)/福莫特羅(formoterol)組合療法(160/9μg BID或320/9μg BID)治療至少3個月；(2)該對象具有大於或等於300個細胞/μL之血液嗜酸性細胞；(3)該對象具有大於或等於3%之痰嗜酸性細胞；(4)該對象具有升高量之IgE、胸腺和活化調節趨化激素(TARC)、嗜酸性細胞趨化素-3(eotaxin-3)、癌胚抗原(CEA)、YKL-40或骨膜素(periostin)；(5)該對象具有升高量之呼氣一氧化氮分率(FeNO)；及/或(6)該對象具有大於或等於1.0之氣喘控制調查表(ACQ5)得分。
本發明之特色實施例係關於如上述之治療方法，其進一步包括投予第二治療劑與IL-4R拮抗劑之組合。此第二治療劑可在IL-4R拮抗劑之前、之後或同時投予有此需要之對象。示例的第二治療劑包括(但不限於)一或多種下列組合：IL-1抑制劑、IL-5抑制劑、IL-8抑制劑、IgE抑制劑、腫瘤凋亡因子(TNF)抑制劑、皮質類固醇、長效β2-促效劑及白三烯抑制劑。
在另外方面，本發明係提供降低或消除氣喘病患對背景氣喘治療之依賴，其包括選擇具有以背景氣喘治療無法控制或部分控制之中度至重度氣喘病患；將一定義劑量的IL-4R拮抗劑投予該病患，同時保持病患的背景治療；及於一段隨後的治療期間內逐漸降低一或多個背景治療之組份的劑量，同時持續投予IL-4R拮抗劑。在特定的實施例中，背景治療包括吸入性皮質類固醇(ICS)、長效β-促效劑(LABA)或ICS和LABA之組合。在某些實施例中，係於2-8週的期間內逐漸降低或撤離背景治療。在某些實施例中，係於一段起初的治療期間後，移除一種背景治療的組份。在一實施例中，係於一段隨後的治療期間內逐步降低背景治療。
又在另外的方面，本發明係藉由選擇帶有升高量生物標記，例如胸腺和活化調節趨化激素(TARC)、IgE、嗜酸性細胞趨化素-3(eotaxin-3)、骨膜素(periostin)、癌胚抗原(CEA)或YKL-40，或具有增量之呼氣一氧化氮分率(FeNO)之病患；並投予該病患一治療上有效量之IL-4R拮抗劑，來提供鑑別病患及治療中度至重度氣喘之方法。
在另外的方面，本發明之特色為於一對象中監測中度至重度氣喘治療效用之方法，例如藉由(a)測定以IL-4R拮抗劑治療前，由該對象取得的生物樣本中之生物標記的表現量，例如一或二種TARC或嗜酸性細胞趨化素-3，或IgE總血清量；(b)測定以IL-4R拮抗劑治療後，由該對象取得的生物樣本中之生物標記的表現量；(c)將步驟(a)所測定的表現量與步驟(b)的量相比較，及(d)當步驟(b)中所測定的量低於步驟(a)中所測定的量時，則結論出治療為有效的，或當步驟(b)中所測定的量等於或高於步驟(a)中所測定的量時，則結論出治療為無效的。
在一實施例中，該生物標記為FeNO，且若在給予拮抗劑後，FeNO減少了，則決定IL-4R拮抗劑之治療為有效的。
可在投予IL-4R拮抗劑之後，例如1週、2週、3週、4週、5週或更久，測定生物標記的表現量，並與投予拮抗劑之前的表現量相比較。IL-4R拮抗劑(例如，抗-IL4R抗體)之劑量或給劑療法可在測定之後做調整。例如，若生物標記的表現在給予拮抗劑之後1週、2週、3週、4週、5週或更久內，無法減少，則可停止拮抗劑之治療，或增加拮抗劑之劑量。 若生物標記的表現在給予拮抗劑之後減少了，則可維持或降低拮抗劑之劑量，以便於鑑別最小有效劑量。在某些實施例中，治療係維持在最小有效劑量。
在另外的方面，本發明之特色為監測一對象對IL-4R拮抗劑治療之反應的方法，其中該對象係具有中度至重度氣喘，例如取得生物標記表現量相關的資訊，例如在投予IL-4R拮抗劑後，此對象的生物樣本中一或二種TARC或嗜酸性細胞趨化素-3，或IgE總血清量，及當與IL-4R拮抗劑治療前之量相比較時，若生物標記的表現量減少，則提供應持續治療之指示。在一實施例中，此生物標記為FeNO，且在投予抗體後，測定FeNO的量降低了，則提供持續以IL-4R拮抗劑治療之指示。
本發明亦包括如文中所揭示的IL-4R拮抗劑用於製造醫藥品供治療及/或預防氣喘(例如，嗜酸性細胞氣喘、中度至重度嗜酸性細胞氣喘等)，或供治療文中所揭示的任何其他適應症或症狀。
本發明亦包括如文中所揭示的IL-4R拮抗劑用於治療及/或預防氣喘(例如嗜酸性細胞氣喘、中度至重度嗜酸性細胞氣喘等)，或用於治療文中所揭示的任何其他適應症或症狀。
本發明包括包含抗-IL4R抗體拮抗劑或其抗原結合片段之醫藥組成物供用於治療及/或預防氣喘和相關的症狀。
本發明亦包括包含抗-IL4R抗體拮抗劑或其抗原結合片段之醫藥組成物供用於有此需要之對象中降低一或多種氣喘惡化之發生率。
此外，本發明包括包含抗-IL4R抗體拮抗劑或其抗原結合片段之醫藥組成物供用於有此需要之對象中改善一或多個與氣管相關的參數。
本發明包括包含抗-IL4R抗體拮抗劑或其抗原結合片段之醫藥組成物供用於病患中治療氣喘及相關症狀，其中該病患係具有升高量之由下列組成之群中選出的生物標記：胸腺和活化調節趨化激素(TARC)、IgE、嗜酸性細胞趨化素-3(eotaxin-3)、骨膜素(periostin)、癌胚抗原(CEA)或YKL-40及呼氣一氧化氮分率(FeNO)。
本發明進一步係包括包含抗-IL4R抗體拮抗劑或其抗原結合片段之醫藥組成物供用於有此需要之對象中治療氣喘或中度至重度嗜酸性細胞氣喘，其中該治療係包括試驗該病患是否存有每微升至少300個細胞之血液嗜酸性細胞量及/或至少3%的痰嗜酸性細胞量，且若發現此血液嗜酸性細胞量及/或痰嗜酸性細胞量，則開始/持續投予此醫藥組成物。
從檢閱隨後的詳細說明，其他的本發明實施例將變得顯而易見。
詳細說明
在描述本發明之前，應了解本發明不限於所述的特定方法和實驗條件，因此等方法和條件可改變。亦應了解，文中所用的術語僅以描述特定實施例為目的，且不希望受限，因為本發明之範圍將僅受限於所附的申請專利範圍。
除非另有說明，否則所有文中所用的技術和科學術語係具有如本發明所屬技術之一般技術者所正常理解的相同意義。
如文中所用，術語「大約」當用於有關特別引述的數值時，係指該值可與所引述的值具不超過1%的差異。例如，如文中所用，「約100」一詞包括99和101及所有介於之間的值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如文中所用，術語「治療」或其類似術語係指減輕徵狀，暫時或永久性消除徵狀的成因，或防止或減緩所指的病症或症狀之癥狀出現。
雖然任何該等與文中所述的方法和物質類似或相當者可用於施行本發明，但較佳的方法和物質為目前所描述。文中所提之所有的出版品係以全文引用的方式併入本文中。
降低氣喘惡化發生率之方法
本發明包括於有此需要之對象中降低氣喘惡化發生率之方法，其包括將一包括介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑之醫藥組成物投予該對象。如文中所用，「氣喘惡化」一詞係指一或多種氣喘的癥狀或徵兆之嚴重度及/或頻率及/或持續期增加。「氣喘惡化」亦包括任何一對象之呼吸系健康的退化，其需要及/或可用氣喘之治療干預來治療(例如，類固醇治療、吸入性皮質類固醇治療、住院等)。根據本發明特定的實施例，氣喘惡化係定 義為下列一或多項：(a)連續二天之早晨最高呼氣流量(如文中他處亦稱為「AM PEF」)與基線相比降低30%或更多；(b)連續二天，在24小時的期間內(與基線相比)六吸或更多之額外的沙汀胺醇(albuterol)或左旋沙汀胺醇(levalbuterol)緩解劑吸入；及(c)氣喘惡化(例如由醫師或其他執業醫師決定)需要至少下列其一：(i)全身性(口服及/或非經腸的)類固醇治療，或(ii)吸入性皮質類固醇增加至基線量的至少4倍，或(iii)住院。
在特定的實例中，氣喘惡化可分類為「嚴重氣喘惡化」。嚴重氣喘惡化係指需要立即以此事件前服用劑量之4倍或更多倍的全身性皮質類固醇或吸入性皮質類固醇治療形式介入之事件。因此一般「氣喘惡化」一詞係包括和涵蓋「嚴重氣喘惡化」之更特定的次級範疇。因此，本發明包括於有此需要之對象中降低嚴重氣喘惡化發生率之方法。
「降低一氣喘惡化發生率」係指已接受本發明醫藥組成物之對象在治療後比治療前經歷較少的氣喘惡化(例如減少至少1次惡化)，或在以本發明醫藥組成物開始治療後至少4週無發生氣喘惡化(例如4、6、8、12、14或更多週)。降低氣喘惡化發生率另外係指相較於未接受本發明醫藥組成物之對象，在投予本發明醫藥組成物後，一對象發生氣喘惡化可能降低至少10%(例如，10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或更多)。
改善氣喘相關參數之方法
本發明亦包括於有此需要之對象中改善一或多個氣喘相關參數之方法，其中該方法係包括將一包含介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑之醫藥組成物投予該對象。就本發明之目的，降低氣喘惡化發生率(如上述)可能與改善一或多個氣喘相關參數相關聯；然而，此一關聯並不一定在所有的案例中皆可觀察到。
改善「氣喘相關參數」包括：(a)1秒內用力呼氣量(FEV1)；(b)最高呼氣流速(PEF)，包括早晨PEF(AM PEF)和晚間PEF(PM PEF)；(c)使用吸入性支氣管擴張劑，例如沙丁胺醇或左旋沙丁胺醇；(d)5項氣喘控制調查表(ACQ5)得分；(d)夜間甦醒；及(e)22-項鼻竇結果試驗(SNOT-22)得分。「改善一氣喘相關參數」係指與基線相比，一或多項的FEV1、AM PEF 或PM PEF增加，及/或與基線相比，一或多項的每日沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇用量、ACQ5得分、平均夜間甦醒時間或SNOT-22得分減少。如文中所用，術語「基線」，就氣喘相關參數而言，係指病患在投予本發明醫藥組成物時或之前的氣喘相關參數之數值。
測定氣喘相關參數是否已改善，係於基線時及投予本發明醫藥組成物後的時間點將此參數量化。例如，氣喘相關參數可於本發明醫藥組成物開始治療後的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第9天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天，或第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週或更久測量。將治療開始後的特定時間點之參數值與基線的參數值之間的差，用來建立氣喘相關參數是否已有「改善」(例如，增加或減少，視情況而定，依照所測量的參數而定)。
術語「獲得」如文中所用，係指得到物理實體之所有權或值，例如數值，藉由「直接獲得」或「間接獲得」物理實體或值，例如氣喘相關參數。「直接獲得」係指進行一程序(例如進行合成或分析方法)得到物理實體或值。「間接獲得」係指從另外一方或來源接受此物理實體或值(例如，直接得到此物理實體或值的第三方實驗室。直接獲得物理實體包括進行一包括物理物質(例如起始物)之物理變化的程序。示例的變化包括從二或多個起始物製造一物理實體、剪切或分割一物質、分離或純化一物質、將二或多個個別的實體組合成一混合物、進行化學反應(包括破壞或形成共價或非共價鍵)。直接獲得一數值包括進行一包含一樣本或另外物質之物理變化的程序，例如進行一包括物質(例如樣本、分析物或試劑)之物理變化的分析程序(有時候在文中係指物理分析)。
間接獲得的資料可以報告的形式來提供，例如以紙本或電子形式來供應，例如由線上資料庫或應用程式(App)。報告或資料可由，例如醫護機構，例如醫院或診所；或醫護供應者，例如醫師或護士來提供。
1秒內用力呼氣量(FEV1)。根據本發明特定的實施例，將IL-4R拮抗劑投予病患，與基線相比會使1秒內用力呼氣量(FEV1)增加。測量FEV1的方法已為本項技術所知。例如，符合2005美國胸腔學會(ATS)/歐洲呼吸學會(ERS)推薦之肺活量計可用於測量病患之FEV1。ATS/ERS之肺活量測定標準可用做為指南。肺活量測量一般係在不服用沙汀胺醇至少6小時後，於6至10AM間進行。肺功能試驗一般係以坐姿來測量，並記錄FEV1之最高測量值(以公升表示)。
本發明包括治療方法，該等方法在以包括抗-IL-4R拮抗劑的醫藥組成物開始治療後，會使FEV1在第12週比基線增加至少0.05L。例如，根據本發明，將IL-4R拮抗劑投予一有此需要之對象，使得FEV1在第12週比基線增加約0.05L、0.10L、0.12L、0.14L、0.16L、0.18L、0.20L、0.22L、0.24L、0.26L、0.28L、0.30L、0.32L、0.34L、0.36L、0.38L、0.40L、0.42L、0.44L、0.46L、0.48L、0.50L或更多。
早晨和晚間最高呼氣流量(AM PEF和PM PEF)。根據本發明特定的實施例，將IL-4R拮抗劑投予病患，與基線相比會使早晨(AM)及/或晚間(PM)最高呼氣流量(AM PEF及/或PM PEF)增加。測量PFE的方法已為本項技術所知。例如，根據測量PEF之方法，配發病患一電子PEF測量計供記錄早晨(AM)和晚間(PM)PEF(以及每日沙汀胺醇使用、早晨和晚間氣喘癥狀評分和因氣喘癥狀需要救護醫藥而夜間甦醒的次數)。教導病患使用此裝置，並寫下電子PEF測量計的使用說明提供給病患。此外，醫療專業人員可教導病患如何記錄電子PEF測量計之相關變數。AM PEF一般係在起床後15分鐘(6am至10am之間)服用任何沙汀胺醇之前進行。PM PEF一般係在晚間(6pm至10pm之間)服用任何沙汀胺醇之前進行。患者對象應試著在測量其PEF之前，至少6小時避免服用沙汀胺醇。三項PEF工作係由病患來進行且所有3個值係以電子PEF測量計記錄。通常係使用最高值進行評估。基線AM PEF可用投予第一劑包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物前7天所記錄的平均AM測量值來計算，而基線PM PEF可用投予第一劑包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物前7天所記錄的平均PM測量值來計算。
本發明包括治療方法，該等方法在以包括抗-IL-4R拮抗劑的醫藥組成物開始治療後，會使AM PEF及/或PM PEF在第12週比基線增加至少1.0L/min。例如，根據本發明，將IL-4R拮抗劑投予一有此需要之對象，使得PEF在第12週比基線增加約0.5L/min、1.0L/min、1.5L/min、2.0L/min、2.5L/min、3.0L/min、3.5L/min、4.0L/min、4.5L/min、5.0L/min、5.5L/min、6.0L/min、6.5L/min、7.0L/min、7.5L/min、8.0L/min、8.5L/min、9.0L/min、9.5L/min、10.0L/min、10.5L/min、11.0L/min、12.0L/min、15L/min、20L/min或更多。
沙汀胺醇/左旋沙汀胺醇使用。根據本發明特定的實施例，將IL-4R拮抗劑投予病患，與基線相比會使每日沙汀胺醇/左旋沙汀胺醇的使用減少。沙汀胺醇/左旋沙汀胺醇之使用次數可由病患每日記錄於日記、電子PEF或其他記錄裝置中。在本發明醫藥組成物治療期間，沙汀胺醇/左旋沙汀胺醇之使用典型地可依癥狀需要為基礎，而非以規律性或預防性為基礎。沙汀胺醇/左旋沙汀胺醇吸入/天之基線次數可用投予第一劑包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物前7天的平均為基準來計算。
本發明包括治療方法，該等方法在以包括抗-IL-4R拮抗劑的醫藥組成物開始治療後，會使每天沙汀胺醇/左旋沙汀胺醇的使用在第12週比基線減少至少0.25吸。例如，根據本發明，將IL-4R拮抗劑投予一有此需要的對象，使得沙汀胺醇/左旋沙汀胺醇的使用在第12週比基線減少約每天0.25吸、每天0.50吸、每天0.75吸、每天1.00吸、每天1.25吸、、每天1.5吸、每天1.75吸、每天2.00吸、每天2.25吸、每天2.5吸、每天2.75吸、每天3.00吸或更多。
5-項氣喘控制調查表(ACQ)得分。根據本發明特定的實施例，將IL-4R拮抗劑投予病患，與基線相比會使5-項氣喘控制調查表(ACQ)得分減少。ACQ5為一評估氣喘控制之有效的調查表。
本發明包括治療方法，該等方法在以包括抗-IL-4R拮抗劑的醫藥組成物開始治療後，會使ACQ5得分在第12週比基線減少至少0.10分。例如，根據本發明，將IL-4R拮抗劑投予一有此需要之對象，使得ACQ得分在第12週比基線減少約0.10分、0.15分、0.20分、0.25分、0.30分、 0.35分、0.40分、0.45分、0.50分、0.55分、0.60分、0.65分、0.70分、0.75分、0.80分、0.85分或更多。
夜間甦醒。根據本發明特定的實施例，將IL-4R拮抗劑投予病患，與基線相比會使夜間甦醒的平均次數減少。
本發明包括治療方法，該等方法在以包括抗-IL-4R拮抗劑的醫藥組成物開始治療後，會使夜間甦醒的平均次數在第12週比基線減少至少每晚0.10次。例如，根據本發明，將IL-4R拮抗劑投予一有此需要之對象，使得夜間甦醒的平均次數在第12週比基線減少約每晚0.10次、每晚0.20次、每晚0.25次、每晚0.30次、每晚0.35次、每晚0.40次、每晚0.45次、每晚0.50次、每晚0.55次、每晚0.60次、每晚0.65次、每晚0.70次、每晚0.75次、每晚0.80次、每晚0.85次、每晚0.90次、每晚0.95次、每晚1.0次、每晚2.0次或更多。
22-項鼻竇結果試驗(SNOT-22)得分。根據本發明特定的實施例，將IL-4R拮抗劑投予病患，與基線相比會使22-項鼻竇結果試驗(SNOT-22)得分減少。SNOT-22為一評估慢性鼻竇炎對生活品質之衝擊的有效調查表(Hopkins等人2009,Clin.Otolaryngol.34：447-454)。
本發明包括治療方法，該等方法在以包括抗-IL-4R拮抗劑的醫藥組成物開始治療後，會使SNOT-22得分在第12週比基線減少至少1分。例如，根據本發明，將IL-4R拮抗劑投予一有此需要之對象，使得SNOT-22得分在第12週比基線減少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13分或更多。
治療氣喘之方法
本發明，根據特定實施例，係於有此需要之對象中提供治療氣喘，包括嗜酸性細胞氣喘之方法，其中該等方法包括將包含介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑之醫藥組成物投予該對象。在特定的實施例中，本發明之方法可有效用於一對象中治療中度至重度的嗜酸性細胞氣喘(例如，持續性中度至重度嗜酸性細胞氣喘)。
根據本發明，若一對象具有每微升至少300個細胞的血液嗜酸性細胞量，及/或至少3%的痰嗜酸性細胞量，則鑑定此對象具有中度至重 度的嗜酸性細胞氣喘。任何本項技術中可用於測量血液及/或痰嗜酸性細胞量之已知及可取得的方法，皆可用於本發明內文中鑑定一對象是否具有中度至重度的嗜酸性細胞氣喘，而其因此為本發明治療方法之適合對象。
根據本發明相關的方面，所提供之治療氣喘的方法包括：(a)選擇具有每微升至少300個細胞之血液嗜酸性細胞量，及/或至少3%的痰嗜酸性細胞量之病患；及(b)將包括IL-4R拮抗劑的醫藥組成物投予該病患。
在另外的方面，係提供在中度至重度氣喘治療期間降低或消除氣喘病患對吸入性皮質類固醇(ICS)及/或長效β-促效劑(LABA)依賴的方法。在特定的實施例中，此等方法包括：選擇患有以背景氣喘治療無法控制或部分控制之中度至重度氣喘病患；將一定義劑量的IL-4R拮抗劑，較佳地抗-IL-4R抗體投予該病患歷經一段起始治療期，同時保持病患的背景治療歷經一段起始治療期；及於一段隨後的治療期間內逐漸降低一或多個背景治療之組份的劑量，同時持續投予IL-4R拮抗劑。術語「背景治療」係指本項技術中已知用於治療氣喘之標準或習用的治療劑。在特定的實施例中，背景治療包括ICS、LABA或二者之組合。在某些實施例中，ICS及/或LABA之劑量係在起始治療期之後立即移除或完全撤離。例如LABA，例如沙美特羅或福莫特羅係於起始治療期內給藥並於後續的治療期內完全停止或撤離。
就患有中度至重度氣喘病患之治療療法的實例係如圖24中所示，其中係將IL-4R拮抗劑投予患有中度至重度氣喘之病患。在起始治療期間內(亦稱為「穩定期」)，係以LABA和ICS作為背景治療投予該病患。在後續治療期間內(亦稱為「撤離期」)，停止LABA給藥，亦即撤離或移除LABA。ICS係於後續治療期內逐步降低直到移除。
在相關方面，係提供包括全身性背景治療撤離與背景治療之輔助治療的治療氣喘方法。在特定的實施例中，係將IL-4R拮抗劑投予已進行一段特定時期(例如，1週、2週、3週、1月、2月、5月、12月、18月、24月或更久)(亦稱為「穩定期」)背景治療之氣喘病患作為輔助治療。在某些實施例中，背景治療包括ICS及/或LABA。穩定期接著為背景治療撤離期，其中係將一或多個包括背景治療之組成撤離，或降低或移除，同 時繼續輔助治療。在某些實施例中，於背景治療撤離期間內可降低約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%或更多。撤離期可持續1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週或更久。在一較佳的實施例中，於撤離期間內背景治療可降低約5%及該撤離期可持續1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週或更久。在一較佳的實施例中，於撤離期間內背景治療可降低約10%且該撤離期可持續1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週或更久。在一較佳的實施例中，於撤離期間內背景治療可降低約20%且該撤離期可持續1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週或更久。在一較佳的實施例中，於撤離期間內背景治療可降低約30%且該撤離期可持續1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週或更久。在一較佳的實施例中，於撤離期間內背景治療可降低約40%且該撤離期可持續1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週或更久。在一較佳的實施例中，於撤離期間內背景治療可降低約50%且該撤離期可持續1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週或更久。
在某些其他的實施例中，本發明係涵蓋治療或減輕與氣喘有關的症狀或併發症之方法，例如慢性鼻竇炎、過敏性鼻炎、過敏性真菌性鼻竇炎、過敏性支氣管肺麴菌病、聯合氣管疾病、Churg-Strauss氏症候群、血管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)及運動引起支氣管痙攣。
本發明亦包括治療持續性氣喘之方法。如文中所用，術語「持續性氣喘」係指該病患對象具有癥狀至少每周一次於白天及/或夜晚，其中該等癥狀係持續數小時至數天。在特定另外的實施例中，持續性氣喘為「輕度持續」(例如，一週二次以上但比每天少，其中癥狀係嚴重至足以干擾每天的活動或睡眠及/或其中肺功能為正常的或可用吸入支氣管擴張劑消除)，「中度持續」(例如癥狀每天發生，其中至少每週會打斷睡眠及/或有肺功能中度異常)，或「嚴重持續」(例如，僅管正確使用核可的醫療但癥狀仍持續，及/或其中肺功能嚴重受影響)。
介白素-4受體拮抗劑
本發明之方法包括於有此需要之對象中投予一包括介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑的醫藥組成物。如文中所用，「IL-4R拮抗劑」為當IL-4R表現在活體外或活體內之細胞上時，與IL-4R結合或相互作用並抑制IL-4R正常生物訊號傳遞功能之任何藥劑。IL-4R拮抗劑之非限定的類別實例包括小分子IL-4R拮抗劑、抗-IL-4R適配體、胜肽性IL-4R拮抗劑(例如，「肽體(peptibody)分子」及與人類IL-4R專一結合之抗體或抗體的抗原結合片段。
術語「人類IL4R」(hIL-4R)係指與介白素-4(IL-4)專一結合之人類細胞激素受體，例如IL-4Rα(SEQ ID NO：274)。
術語「抗體」係指包括藉由雙硫鍵相互連接的四條多肽鏈，二條重(H)鏈和二條輕(L)鏈之免疫球蛋白分子以及其多聚體(例如IgM)。各重鏈係包括一重鏈可變區(文中縮寫為HCVR或VH)及一重鏈恆定區。重鏈恆定區包括三個區域，CH1、CH2和CH3。各輕鏈係包括一輕鏈可變區(文中縮寫為LCVR或VL)及一輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包括一區域(CL)。VH和VL區可進一步細分為高變區，稱為互補決定區(CDR)，其間散佈著較保守性區域，稱為架構區(FR)。各VH和VL係由三個CDR和四個FR所組成，以下列順序由胺基端排列至羧基端：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在不同的實施例中，抗-IL-4R抗體(或其抗原結合片段)之FR可與人類生殖系序列相同，或經自然或人工修飾。胺基酸共有序列可以二或多個CDR之並排(side-by-side)分析為基準來定義。
術語「抗體」亦包括全抗體分子之抗原結合片段。術語抗體之「抗原結合部分」、抗體之「抗原結合片段」等等，如文中所用，包括任何與抗原專一性結合形成複合物之天然生成、酵素製得、合成或基因工程的多肽或糖蛋白。抗體之抗原結合片段可使用任何適合的標準技術，例如蛋白質水解消化作用或涉及編碼抗體可變區和(視需要)恆定區之DNA操作和表現的重組基因工程技術，衍生自例如全抗體分子。此DNA為已知的及/或可容易地從例如市面來源、DNA資料庫(包括，例如取得噬菌體-抗體資料庫)取得或可合成的。此DNA可用化學或藉由使用分子生物技術來定序 和操作，例如將一或多個可變及/或恆定區排列成適合的組態，或導入密碼子，產生半胱胺酸殘基、修飾、增添或刪除胺基酸等。
抗原結合片段之非限定實例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)單鏈Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模擬抗體高變區之胺基酸殘基所組成的最小識別單位(例如分離的互補決定區(CDR))或限制性FR3-CDR3-FR4胜肽。其他工程化分子，例如區域專一性抗體、單區抗體、區域刪除抗體、嵌合抗體、CDR-嫁接抗體、雙抗體、三抗體、四抗體、微抗體、奈米抗體(例如單價奈米抗體、雙價奈米抗體等)、小模組免疫醫藥(SMIP)及鯊可變IgNAR區，亦涵蓋在文中所用的「抗原結合片段」之詞語內。
抗體之抗原結合片段典型地係包括至少一可變區。可變區可為任何大小或胺基酸組成之區域且一般應包括與一或多個架構序列相鄰或在其架構內之CDR。在具有VL區與VH區結合之抗原結合片段中，VH和VL區可以任何適合的排列位於彼此相對處。例如可變區可為二聚化並含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚體。另外，抗體之抗原結合片段可含有單體VH或VL區。
在特定的實施例中，抗體之抗原結合片段可含有至少一個可變區與至少一個恆定區共價連接。在本發明之抗體的抗原結合片段內可發現的可變區和恆定區之非限定、示例性組態包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；及(xiv)VL-CL。在任何可變區和恆定區之組態中，包括上列任何的示例性組態，可變區和恆定區可直接彼此相連接或可藉由完整或部分的絞鏈區或連接子區相連。絞鏈區可由至少2個(例如5、10、15、20、40、60或更多個)胺基酸所組成，使其在單一多肽分子中相鄰的可變及/或恆定區間產生柔性和半柔性連結，較佳地絞鏈區可由2至60個胺基酸，較佳地5至50個，或較佳地10至40個胺基酸所組成。再者，在本發明之抗體的抗原結合片段可包括以非共價彼此相互連結及/或與一或 多個單體VH或VL區相連結(例如以雙硫鍵)之任何上列的可變和恆定區組態之同源二聚體或異源二聚體(或其他多聚體)。
如同全抗體分子，抗原結合片段可為單專一性或多專一性(例如雙專一性)。抗體之多專一性抗原結合片段典型地應包括至少二個不同的可變區，其中各可變區能專一與個別的抗原結合或與相同抗原上不同的表位結合。任何多專一性抗體模式，可使用本項技術中可取得的習用技術來改造，使其適用於本發明抗體之抗原結合片段狀況。
抗體之恆定區對抗體固定補體和媒介細胞-依賴的細胞毒性之能力很重要。因此，同型抗體可就其是否為抗體媒介細胞毒性所需來選擇。
術語「人類抗體」係包括具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變和恆定區的抗體。然而，在本發明中人類抗體的特徵可包括並非由人類生殖系免疫球蛋白序列所編碼的胺基酸殘基(例如活體外隨機導入或位點專一性誘變之突變或活體內體細胞突變)，例如於CDR，及特別是CDR3中。然而，術語「人類抗體」並不包括其中衍生自另外哺乳動物物種(例如小鼠)生殖系的CDR序列已稼接在人類架構序列上之抗體。
術語「重組的人類抗體」包括所有藉由重組方法所製備、表現、製造或分離的人類抗體，例如使用重組表現載體轉染至宿主細胞所表現的抗體(進一步描述於下)，由重組、組合的人類抗體資料庫所分離的抗體(進一步描述於下)，由人類免疫球蛋白基因轉殖之動物(例如小鼠)所分離出的抗體(參見例如，Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295)或由任何涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪切至其他DNA序列的其他方法所製備、表現、製造或分離的抗體。此等重組的人類抗體具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變和恆定區。然而，在特定的實施例中，此等重組的人類抗體係於活體外進行突變(或當使用動物基因轉殖作為人類Ig序列時，則為活體內體細胞突變)，且因此重組抗體之VH和VL區的胺基酸序列，當衍生自或與人類生殖系VH和VL序列時，並非天然存在於活體內人類抗體生殖系劇目之序列。
人類抗體可以二種絞鏈異源性有關的形式存在。其一形式，免疫球蛋白包括一約150-160kDa的穩定四鏈結構，其中二聚體係藉由鏈間的重鏈雙硫鍵結合一起。第二種形式，此二聚體並非經由鏈間的雙硫鍵相連結，且形成約75-80kDa之分子，係由輕鏈和重鏈(半-抗體)共價偶合所組成。這些形式極難分開，即使在親和純化後。
在各種完整的IgG同型中第二種形式出現的頻率係由於(但不限於)與抗體絞鏈區同型有關的結構差異。人類IgG4絞鏈之絞鏈區中單一的胺基酸取代可顯著減少第二種形式的出現(Angal等人(1993)Molecular Immunology 30：105)達到典型地使用人類IgG1絞鏈所觀察的量。本發明係涵蓋絞鏈、CH2或CH3區中具有一或多個突變之抗體，其就例如製造、改善所欲的抗體形式之產率可能為所希望的。
「分離的抗體」係指經鑑定及從至少一種其天然環境之組成份分離及/或回收之抗體。例如，從至少一種生物體，或從組織或細胞之組成份分離或移出之抗體，其中就本發明之目的，該存在自然界或為自然產生的抗體為一「分離的抗體」。分離的抗體亦包括重組細胞內原位抗體。分離的抗體為歷經至少一純化或分離步驟之抗體。根據特定的實施例，分離的抗體可能實質上無其他細胞物質及/或化學物。
術語「專一結合」或其類似術語，係指抗體或其抗原結合片段與抗原形成在生理條件下相當穩定之複合物。測定抗體是否與抗原專一結合之方法已為本項技術所熟知並包括，例如平衡透析、表面電漿子共振等等。例如，與IL-4R「專一結合」之抗體，如本發明內文中所用，係包括與IL-4R或其部分結合之抗體，其中KD係低約1000nM，低於約500nM，低於約300nM，低於約200nM，低於約100nM，低於約90nM，低於約80nM，低於約70nM，低於約60nM，低於約50nM，低於約40nM，低於約30nM，低於約20nM，低於約10nM，低於約5nM，低於約4nM，低於約3nM，低於約2nM，低於約1nM或低於約0.5nM，如以表面電漿子共振分析所測。然而，與人類IL-4R專一結合之分離抗體可能對其他抗原，例如其他物種(非人類)之IL-4R分子具有交叉反應性。
可用於本發明方法中之抗-IL-4R抗體，相較於從其衍生抗體之對應的生殖系序列，可在重鏈和輕鏈可變區之架構及/或CDR區中包括一或多個胺基酸取代、插入或刪除(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個取代及/或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個插入及/或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個刪除)。此等突變可藉由將文中所揭示之胺基酸序列與得自例如公開的抗體序列資料庫之生殖系序列相比較，而容易地確定。本發明包括涉及使用由任何文中所揭示的胺基酸序列所衍生之抗體及其抗原結合片段之方法，其中在一或多個架構及/或一或多個(例如就四聚抗體為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個，或就抗體之HCVR和LCVR為1、2、3、4、5或6個)CDR區中的一或多個胺基酸(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸)係突變成衍生抗體之生殖系序列的對應殘基，或另一種人類生殖系序列之對應殘基，或對應生殖系殘基之保守胺基酸取代(此等序列之改變在文中共同稱為「生殖系突變」)。本項技術之一般技術者，由文中所揭示之重鏈和輕鏈可變區序列開始，可容易地製造許多包括一或多個個別的生殖系突變之抗體和抗原結合片段或其組合。在特定的實施例中，VH及/或VL區內的所有架構及/或CDR殘基係突變回到衍生此抗體之原始生殖系序列中所發現的殘基。在其他實施例中，僅特定的殘基突變回到原始的生殖系序列，例如僅在FR1的前8個胺基酸中或FR4的後8個胺基酸中發現突變的殘基，或僅在CDR1、CDR2或CDR3內發現突變的殘基。在其他的實施例中，一或多個架構及/或CDR殘基係突變成不同生殖系序列之對應殘基(亦即與最初衍生抗體之生殖系序列不同的生殖系序列)。再者，本發明之抗體在架構及/或CDR區內可含有任何二或多個生殖系突變之組合，例如，其中特定的個別殘基係突變成特定生殖系序列之對應殘基，而與原始生殖系序列不同的其他殘基係維持原樣或突變成不同生殖系序列之對應殘基。一旦得到後，含有一或多個生殖系突變之抗體和抗原結合片段可容易地試驗其一或多種所欲的性質，例如結合專一性改善、結合親和力增加、拮抗或促效性生物性質改善或增進(視情況而定)、致免疫力降低等。以此通用方法所得的抗體和抗原結合片段係涵蓋在本發明中。
本發明亦包括涉及使用抗-IL-4R抗體之方法，其中該抗-IL-4R抗體係包括任何具有一或多個保守取代之文中所揭示的HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列之變體。例如，本發明包括使用抗-IL-4R抗體，其相對於任何文中所揭示之HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列，係具有含例如10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少之保守性胺基酸取代的HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列。
術語「表面電漿子共振」係指得以藉由偵測生物感測器基質內蛋白濃度改變，進行即時生物分子交互作用分析之光學現象，例如使用BIACORETM系統(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare,Piscataway,NJ)。
術語「KD」係指特定的抗體-抗原交互作用之平衡解離常數。
術語「表位」係指與抗體分子可變區中稱為補位(paratope)的特定抗原結合位置相互作用之抗原決定位。單一抗原可具有一個以上的表位。因此，不同的抗體可與抗原的不同區域結合並可具有不同的生物效應。表位可為構型或線性。構型表位係由直鏈多肽鏈不同線段之空間上並列的胺基酸所產生。線性表位係由多肽鏈中相鄰的胺基酸殘基所產生。在特定的實施例中，表位可包括抗原上之醣類基團、磷醯基基團或磺醯基基團。
製備人類抗體
於轉殖的小鼠中產生人類抗體之方法已為本項技術所知。任何此等已知的方法皆可用於本發明之內文中，用以製造與人類IL-4R專一結合之人類抗體。
使用VELOCIMMUNETM技術(參見例如，US 6,596,541,Regeneron Pharmaceuticals)或任何其他已知的產生單株抗體之方法，最初先分離對IL-4R具高親和力之具有人類可變區和小鼠恆定區的嵌合抗體。VELOCIMMUNE®技術包括產生基因轉殖小鼠，該小鼠具有包含操作上連接內生性小鼠恆定區基因座之人類重鏈和輕鏈可變區的基因體，使小鼠在回應抗原性刺激時得以產生一包括人類可變區和小鼠恆定區之抗體。將編 碼抗體重鏈和輕鏈之可變區的DNA分離並以操作上連接編碼人類重鏈和輕鏈恆定區之DNA。然後將DNA表現在能表現全人類抗體之細胞中。
一般而言，係將VELOCIMMUNE®小鼠施以有關抗體，並從小鼠中回收表現抗體之淋巴細胞(例如B-細胞)。淋巴細胞可與骨髓瘤細胞株融合，製備無限增殖化的雜交瘤細胞株，並篩選及選擇此雜交瘤細胞株，鑑別出產生對相關抗原專一性之抗體的雜交瘤細胞株。可將編碼重鏈和輕鏈可變區之DNA分離出，並與所欲的重鏈和輕鏈之同型恆定區相連接。此抗體蛋白可在細胞中產生，例如CHO細胞。另外，編碼抗原-專一性嵌合抗體或重鏈和輕鏈之可變區的DNA可接直從抗原專一性的淋巴細胞分離出。
起初，將具有人類可變區和小鼠恆定區之高親和性嵌合抗體分離出。使用熟習本項技術者已知的標準製程，測定抗體特性及就所欲的特性做選擇，包括親和性、選擇性、表位等。將小鼠的恆定區以所欲的人類恆定區取代，產生本發明特色之全人類抗體，例如野生型或修飾型IgG1或IgG4。當所選的恆定區可根據特定用途而變時，高親和性抗原-結合及目標專一性特性仍保留在可變區中。
一般而言，可用於本發明方法中之抗體，如上所述，當藉由固定在固相上或溶液相中與抗原結合來測量時，係具有高親和性。將小鼠恆定區以所欲的人類恆定區置換，產生本發明特色之全人類抗體。當所選的恆定區可根據特定用途而變時，高親和性抗原-結合及目標專一性特性仍保留在可變區中。
可用於本發明方法中與IL-4R專一結合的人類抗體或抗體之抗原結合片段的特定實例包括任何抗體或抗原結合片段，其係包括三條重鏈CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，而該重鏈CDR係包含在具有由下列組成之群中選出的胺基酸序列之重鏈可變區(HCVR)內：SEQ ID NO：2、18、22、26、42、46、50、66、70、74、90、94、98、114、118、122、138、142、146、162、166、170、186、190、194、210、214、218、234、238、242、258及262。此抗體或抗原結合片段可包括三條輕鏈CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)，該輕鏈CDR係包含在具有由下列組成之群中選出的胺 基酸序列之輕鏈可變區(LCVR)內：SEQ ID NO：10、20、24、34、44、48、58、68、72、82、92、96、106、116、120、130、140、144、154、164、168、178、188、192、202、212、216、226、236、240、250、260及264。用於辨識HCVR和LCVR胺基酸序列中之CDR的方法和技術已為本項技術所熟知，且可用於辨識文中所揭示之特定HCVR及/或LCVR胺基酸序列內的CDR。用於辨識CDR界限之示例習用法包括，例如Kabat定義、Chothia定義和AbM定義。一般而言，Kabat定義係以序列變異性為基準，Chothia定義係以結構環區域之位置為基準，而AbM定義為介於Kabat和Chothia法之折衷。參見，例如Kabat,"Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)；Al-Lazikani等人，J.Mol.Biol.273：927-948(1997)；及Martin等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：9268-9272(1989)。亦可取得公開的資料庫供辨識抗體內的CDR序列。
在本發明特定的實施例中，此抗體或其抗原-結合片段係包括六條CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其係來自由下列組成之群中選出的重鏈和輕鏈可變區胺基酸序列對：SEQ ID NO：2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260及262/264。
在本發明特定的實施例中，此抗體或其抗原-結合片段係包括六條CDR(HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3)，其具有由下列組成之群中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：4/6/8/12/14/16；28/30/32/36/38/40；52/54/56/60/62/64；76/78/80/84/86/88；100/102/104/108/110/112；124/126/128/132/134/136；148/150/152/156/158/160；172/174/176/180/182/184；196/198/200/204/206/208；220/222/224/228/230/232；及244/246/248/252/254/256。
在本發明特定的實施例中，此抗體或其抗原-結合片段係包括由下列組成之群中選出的HCVR/LCVR胺基酸序列對：SEQ ID NO： 2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260及262/264。
醫藥組成物
本發明包括包含將IL-4R拮抗劑投予一病患之方法，其中該IL-4R拮抗劑係包含在醫藥組成物中。本發明之特色醫藥組成物係以提供適合轉運、遞送、耐受性等等之適合的載劑、賦形劑和其他試劑來調配。許多適當的調配物可參見所有醫藥化學家已知的處方：Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA。這些調配物包括，例如粉末、糊漿、軟膏、膠、蠟、油類、脂類、含有囊泡(例如LIPOFECTINTM)之脂質(陽離子或陰離子)、DNA接合物、無水吸收糊漿、水包油和油包水乳化液、乳化碳蠟(carbowax)(各種分子量之聚乙二醇)、半固體凝膠以及含碳蠟之半固體混合物。亦參見Powell等人"Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52：238-311。
根據本發明之方法，投予病患之抗體劑量可依投予對象之年齡和體型大小、癥狀、症狀、給藥路徑等等而定。較佳的給藥劑量典型地係根據體重或體表面積來計算。依照症狀的嚴重度，可調整治療的頻率和持續期。投予包括抗-IL-4R抗體之醫藥組成物的有效劑量和時程可以經驗來決定，例如以定期評估來監測病患進程，並據此調整劑量。再者，物種間的劑量推量可使用本項技術中熟知的方法來進行(例如，Mordenti等人，1991,Pharmaceut.Res.8：1351)。
各種的遞送系統已為所知並可用於投予本發明之特色醫藥組成物，例如包膠之微脂體、微粒、微膠囊、能表現突變病毒之重組細胞、媒介內吞作用之受體(參見，例如Wu等人，1987 J.Biol.Chem.262：4429-4432)。投予方法包括(但不限於)皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、氣管內、硬膜外和口腔路徑。組成物可以任何方便的路徑，例 如以輸注或團注、以經由上皮或黏膜層(例如口腔黏膜、直腸和腸內黏膜等)之吸收來給藥，並可與其他生物活性劑共同給藥。
本發明之醫藥組成物可以標準針或注射器由皮下或靜脈內來遞送。此外，就皮下遞送而言，筆型遞送裝置可容易地用於遞送本發明之醫藥組成物。此筆型遞送裝置可為重複使用型或拋棄型。可重複使用的筆型遞送裝置一般係利用含有醫藥組成物之可更換補充匣。一旦匣內的所有醫藥組成物投予後且補充匣變空，則此空匣可容易丟棄並以含有醫藥組成物之新的補充匣更換。然後此筆型遞送裝置便可再使用。在拋棄型筆型遞送裝置中無可置換的補充匣。取而代之的，拋棄型筆型遞送裝置係預先填充醫藥組成物收藏在裝置內的儲槽中。一但醫藥組成物的儲槽變空，整個裝置便可丟棄。
許多可重複使用的筆型和自動注射器遞送裝置已應用於皮下遞送本發明之醫藥組成物。實例包括(但不限於)AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM筆(Disetronic Medical Systems,Bergdorf,Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TM筆、HUMALOGTM筆、HUMALIN 70/30TM筆(Eli Lilly and Co.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTM I、II及III(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、BDTM筆(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM及OPTICLIKTM(sanofi-aventis,Frankfurt,Germany)，僅提出一些。用於皮下遞送本發明醫藥組成物之拋棄型筆型遞送裝置之實例包括(但不限於)SOLOSTARTM筆(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)及KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自動注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)及HUMIRATM筆(Abbott Labs,Abbott Park IL)，僅提出一些。
就直接投予鼻竇，本發明之醫藥組成物可使用微導管(例如，內視鏡和微導管)、氣霧噴霧器、粉末分配器、霧化器或吸入器。方法包括以氣霧化調配物將IL-4R拮抗劑投予有此需要之對象。例如，可投予 氣霧化之IL-4R抗體用以治療一病患之氣喘。氣霧化抗體可如，例如US8178098中所述來製備，該文係以全文併入本文中。
在特定的情況下，醫藥組成物可以控制釋放系統來遞送。在一實施例中，可使用幫浦(參見Langer,supra；Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。在另外的實施例中，可使用聚合物質；參見Medical Applications of Controlled Release,Langer and Wise(eds.),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。又在另外的實施例中，控制釋放系統可放置在靠近組成物的目標處，因此僅需要全身劑量之一部分(參見，Goodson,1984,in Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138)。其他的控制釋放系統係於Langer,1990,Science 249：1527-1533之評論中論述。
可注射的製備物可包括用於靜脈內、皮下、皮內及肌肉內注射、點滴輸注等之劑型。這些可注射製備物可以已知的方法來製備。例如，可注射製備物可，例如藉由將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化於注射上習用的無菌水性媒劑或油性媒劑中來製備。就注射用之水性媒劑有，例如生理食鹽水、含葡萄糖之等張溶液和其他佐劑等，其可與適合的增溶劑例如醇(例如乙醇)、多醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非離子介面活性劑[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氫化蓖麻油之聚環氧乙烷(50莫耳)加合物)]等組合來使用。就油性媒劑，可使用芝麻油、大豆油等，其可與增溶劑例如苯甲酸苯甲基酯、苯甲醇等組合使用。由此製備的注射液較佳地係填充於適當的安瓶中。
有利地，上述供口服或非經腸用途之醫藥組成物係製備成適合活性成份劑量之單位劑量的劑型。此單位劑量之劑型包括，例如錠劑、片劑、膠囊、注射劑(安瓶)、栓劑等。
可用於本發明內文中之包括抗-IL-4R抗體的示例性醫藥組成物係揭示於美國專利申請公開案第2012/0097565號中。
劑量
根據本發明方法，所投予一對象之IL-4R拮抗劑(例如，抗-IL-4R抗體)之量一般為一治療上有效量。如文中所用，「治療上有效量」係指IL-4R拮抗劑之量產生下列一或多項：(a)降低氣喘惡化的發生率；(b)改 善一或多個氣喘相關參數(如文中他處所定義)；及/或(c)一或多種上呼吸道發炎症狀之癥狀或徵兆可察覺的改善。「治療上有效量」亦包括IL-4R拮抗劑之量係抑制、防止、減少或延遲一對象中之氣喘進程。
就抗-IL-4R抗體之情況，治療上有效量可從約0.05mg至約600mg，例如約0.05mg、約0.1mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約3.0mg、約5.0mg、約7.0mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg或約600mg的抗-IL-4R抗體。在特定的實施例中，係投予300mg的抗-IL-4R抗體。
包含在個別劑量中之IL-4R拮抗劑之量可以每公斤病患體重之毫克數來表示(亦即mg/kg)。例如，IL-4R拮抗劑可以約0.0001至約10mg/病患體重kg之劑量來投予病患。
組合治療
本發明之方法，根據特定的實施例，係包括投予此對象一或多種另外的治療劑與IL-4R拮抗劑之組合。如文中所用，「組合」一詞係指另外的治療劑在包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物之前、之後或同時給藥。在某些實施例中，術語「組合」係包括IL-4R拮抗劑與第二治療劑之先後或隨附給藥。本發明包括治療氣喘或相關症狀或併發症，或降低至少一惡化之方法，其包括投予IL-4R拮抗劑與第二治療劑之組合供相加或協同活性。
例如，當於包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物「之前」給藥時，此另外的治療劑可在給予包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物前約72小時、約 60小時、約48小時、約36小時、約24小時、約12小時、約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時、約30分鐘、約15分鐘或約10分鐘給藥。當於包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物「之後」給藥時，此另外的治療劑可在給予包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物後約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約4小時、約6小時、約8小時、約10小時、約12小時、約24小時、約36小時、約48小時、約60小時或約72小時給藥。與包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物「同時」給藥係指此另外的治療劑係在投予包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物之低於5分鐘內(之前、之後或同時)以分開的劑型投予該對象，或以包括此治療劑和IL-4R拮抗劑二者之單一組合的劑量調配物投予該對象。
此另外的治療劑可為，例如另外的IL-4R拮抗劑、IL-1拮抗劑(包括，例如美國專利第6,927,044號中所述之IL-1拮抗劑)、IL-6拮抗劑、IL-6R拮抗劑(包括，例如美國專利第7,582,298號中所述之IL-6拮抗劑)、TNF拮抗劑、IL-8拮抗劑、IL-9拮抗劑、IL-17拮抗劑、IL-5拮抗劑、IgE拮抗劑、CD48拮抗劑、白三烯抑制劑、抗-真菌劑、NSAID、長效β2促效劑(例如，沙美特羅或福莫特羅)、吸入性皮質類固醇(例如，氟替卡松或布地奈德、全身性皮質類固醇(例如口服或靜脈內)、甲基甲基黃嘌呤類、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、色甘酸鈉(cromolyn sodium)或其組合物。例如，在特定的實施例中，包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物係與包括長效β2-促效劑和吸入性皮質類固醇之組合物組合給藥(例如，氟替卡松或沙美特羅[例如Advair®(GlaxoSmithKline)]；或布地奈德+福莫特羅[例如Symbicort®(Astra Zeneca)])。
給藥療法
根據本發明特定的實施例，多劑量之IL-4R拮抗劑可於一段定義的時間內投予一對象。此等方法包括於一對象中先後投予多劑量的IL-4R拮抗劑。如文中所用，「先後給藥」係指各劑量之IL-4R拮抗劑係於不同的時間點投予該對象，例如以預計間隔隔開(例如小時、日、週或月)之不同日。本發明包括，包含將一單一起始劑量之IL-4R拮抗劑先後投予 病患，接著一或多個第二劑量之IL-4R拮抗劑及視需要接著一或多個第三劑量之IL-4R拮抗劑之方法。
本發明包括，包含以約一週四次、一週二次、一週一次、每二週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次、每六週一次、每八週一次、每十二週一次之頻率或更低之頻率(只要達到治療反應)將包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物投予一對象之方法。在涉及投予包括IL-4R抗體之醫藥組成物的特定實施例中，可使用一週給劑一次約75mg、150mg或300mg之量。在涉及投予包括IL-4R抗體之醫藥組成物的其他實施例中，可使用每二週給劑一次約75mg、150mg或300mg之量。在涉及投予包括IL-4R抗體之醫藥組成物的其他實施例中，可使用每三週給劑一次約75mg、150mg或300mg之量。在涉及投予包括IL-4R抗體之醫藥組成物的其他實施例中，可使用每四週給劑一次約75mg、150mg或300mg之量。在涉及投予包括IL-4R抗體之醫藥組成物的其他實施例中，可使用每五週給劑一次約75mg、150mg或300mg之量。在涉及投予包括IL-4R抗體之醫藥組成物的其他實施例中，可使用每六週給劑一次約75mg、150mg或300mg之量。在涉及投予包括IL-4R抗體之醫藥組成物的其他實施例中，可使用每八週給劑一次約75mg、150mg或300mg之量。在涉及投予包括IL-4R抗體之醫藥組成物的其他實施例中，可使用每十二週給劑一次約75mg、150mg或300mg之量。較佳地給藥路徑為皮下。
術語「週」係指(n x 7天)±2天之期間，較佳地(n x 7天)±1天，更佳地(n x 7天)，其中「n」係指週數，例如1、2、3、4、5、6、8、12或更多。
術語「起始劑量」、「第二劑量」和「第三劑量」係指投予IL-4R拮抗劑之暫時順序。因此，「起始劑量」為治療療法開始時所投予之劑量(亦稱為「基線」劑量)；「第二劑量」為在起始劑量之後所投予之劑量；而「第三劑量」為在第二劑量之後所投予之劑量。起始、第二和第三劑量皆可含有相同量之IL-4R拮抗劑，但就給藥的頻率而言，一般可彼此不同。在特定的實施例中，然而，包含在起始、第二及/或第三劑量中之IL-4R拮抗劑之量，在治療期間可互不相同(例如，若適當，經上調或下調)。在特定 的實施例中，係在治療療法開始時投予二或多個(例如2、3、4或5個)劑量做為「承載劑量」，接著以較低頻率為基礎投予後續劑量(例如，「維持劑量」)。在一實施例中，維持劑量可低於承載劑量。例如，可投予一或多個600mg承載劑量之IL-4R拮抗劑，接著約75mg至約300mg之維持劑量。
在一示例的本發明實施例中，各第二及/或第三劑量係緊接前面給劑後1至14週給藥(例如，1、1½、2、2½、3、3½、4、4½、5、5½、6、6½、7、7½、8、8½、9、9½、10、10½、11、11½、12、12½、13、13½、14、14½週或更久)。「緊接前面給劑」一詞，係指在一多重給藥之順序中，IL-4R拮抗劑之給劑，係在每個相鄰的劑量給藥之前以無插入給劑之順序給藥。
此等方法可包括將任何數目之第二及/或第三劑量之IL-4R拮抗劑投予一病患。例如，在特定的實施例中，僅將一單一第二劑量投予該病患。在其他實施例中，係將二或多個(例如2、3、4、5、6、7、8或更多)第二劑量投予該病患。同樣的，在特定的實施例中，僅將一單一第三劑量投予該病患。在其他實施例中，係將二或多個(例如2、3、4、5、6、7、8或更多)第三劑量投予該病患。
在涉及多重第二劑量之實施例中，各第二劑量可與其他第二劑量以相同的頻率來給藥。例如，各第二劑量可在緊接前面劑量後1至2週，投予該病患。同樣地，在涉及多重第三劑量之實施例中，各第三劑量可與其他第三劑量以相同的頻率來給藥。例如，各第三劑量可在緊接前面劑量後2至4週，投予該病患。另外，投予病患之第二及/或第三劑量的頻率，在治療療法期間可不同。在治療期間，給藥頻率亦可在臨床檢查後依照個別病患之需求由醫師做調整。
本發明包括，包含將IL-4R拮抗劑及第二治療劑先後投予病患用以治療氣喘或相關症狀之方法。在某些實施例中，此等方法包括投予一或多劑量的IL-4R拮抗劑，接著一或多個劑量(例如2、3、4、5、6、7、8或更多)的第二治療劑。例如，可投予一或多個劑量之75mg至約300mg的IL-4R拮抗劑，之後投予一或多個劑量(例如2、3、4、5、6、7、8或更多)之第二治療劑(例如，吸入性皮質類固醇或β2-促效劑或任何其他治療 劑，如文中他處所述)，用以治療、減輕、降低或改善一或多種氣喘癥狀。在某些實施例中，係投予一或多個劑量(例如2、3、4、5、6、7、8或更多)之IL-4R拮抗劑，使得一或多個氣喘相關參數改善，接著投予第二治療劑用以防止至少一種氣喘癥狀再發生。替代的實施例係關於IL-4R拮抗劑和第二治療劑之同時給藥。例如係投予一或多個劑量(例如2、3、4、5、6、7、8或更多)的IL-4R拮抗劑，及以相對於IL-4R拮抗劑類似或不同頻率以分開的劑量給予第二治療劑。在某些實施例中，第二治療劑係在IL-4R拮抗劑之前、之後或同時給藥。
治療族群
本發明方法包括於有此需要之對象中投予一包括IL-4R拮抗劑之治療組成物。「有此需要之對象」一詞係指具有一或多種氣喘(例如嗜酸性細胞氣喘，包括中度至重度嗜酸性細胞氣喘)癥狀或徵兆之人類或非人類動物，或經診斷患有氣喘者。例如，「有此需要之對象」可包括其在治療前，具有(或已具有)一或多個氣喘相關參數，例如FEV1減弱(例如，低於2.0L)，AM PEF減弱(例如，低於400L/min)，PM PEF減弱(例如，低於400L/min)，ACQ5得分至少2.5，每晚至少1次夜間甦醒，及/或SNOT-22得分至少20之對象。在各種實施例中，此等方法可用於有此需要之病患中治療輕度、中度至重度及重度氣喘。
在相關的實施例中，「有此需要之對象」可為其在接受IL-4R拮抗劑之前已接受處方藥或目前正接受吸入性皮質類固醇(ICS)/長效的β2-腎上腺素拮抗劑(LABA)之組合的對象。ICS/LABA治療之實例包括氟替卡松/沙美特羅組合治療以及布地奈德/福莫特羅組合治療。例如，本發明包括，包含將IL-4R拮抗劑投予一病患之方法，其中該病患就在投予IL-4R拮抗劑之前已接受ICS/LABA規律療程二或多週(此前治療在文中係指「背景治療」)。本發明包括治療方法，其中背景治療係於首次投予IL-4R拮抗劑時或恰好在之前中斷(例如1天至2週前)。另外，背景治療可持續與IL-4R拮抗劑給藥組合。又在其他的實施例中，ICS組份、LABA組份或二者之量係於開始投予IL-4R拮抗劑之前或之後，逐漸降低。在某些實施例中，本發明包括治療患有持續性氣喘之病患至少12個月之方法。在一實施例 中，患有持續性氣喘之病患可能對治療劑，例如皮質類固醇之治療具阻抗性，並可根據本發明方法投予IL-4R拮抗劑。
在某些實施例中，「有此需要之對象」可能為具有升高量之氣喘相關生物標記之對象。氣喘相關生物標記之實例包括(但不限於)IgE、胸腺和活化調節趨化激素(TARC)、嗜酸性細胞趨化素-3(eotaxin-3)、CEA、YKL-40和骨膜素(periostin)。在某些實施例中，「有此需要之對象」可能為帶有300/μl血液嗜酸性細胞或帶有痰嗜酸性細胞量3%之對象。在一實施例中，「有此需要之對象」可能為，如呼氣一氧化氮分率(FeNO)所測量，具有升高程度之支氣管或氣管發炎之對象。
就本發明之目的，在健康對象中正常的IgE量係低於約100kU/L(例如，使用ImmunoCAP®分析所測量[Phadia,Inc.Portage,MI])。因此，本發明係涉及包括選擇具有升高的血清IgE量之對象，其血清IgE量係大於約100kU/L，大於約150kU/L，大於約500kU/L，大於約1000kU/L，大於約1500kU/L，大於約2000kU/L，大於約2500kU/L，大於約3000kU/L，大於約3500kU/L，大於約4000kU/L，大於約4500kU/L或大於約5000kU/L，並於此對象中投予包括一治療上有效量之IL-4R拮抗劑的醫藥組成物之方法。
在健康對象中TARC量係在106ng/L至431ng/L範圍內，其平均約239ng/L。(測量TARC量之示例分析系統為TARC定量ELISA套組，如R&D Systems,Minneapolis,MN所供應，型號DDN00)。因此，本發明係涉及包括選擇具有升高TARC量之對象，其血清TARC量大於約431ng/L，大於約500ng/L，大於約1000ng/L，大於約1500ng/L，大於約2000ng/L，大於約2500ng/L，大於約3000ng/L，大於約3500ng/L，大於約4000ng/L，大於約4500ng/L或大於約5000ng/L，並於此對象中投予包括一治療上有效量之IL-4R拮抗劑的醫藥組成物之方法。
嗜酸性細胞趨化素-3(eotaxin-3)屬於氣管上皮細胞所釋放之趨化激素群族，其係藉由Th2細胞激素IL-4和IL-13上調(Lilly#等人1999,J.Allergy Clin.Immunol.104：786-790)。本發明包括，包含投予IL-4R拮抗劑用以治療帶有升高量嗜酸性細胞趨化素-3，例如大於約100pg/ml，大於 約150pg/ml，大於約200pg/ml，大於約300pg/ml或大於約350pg/ml之對象的方法。血清嗜酸性細胞趨化素-3之量可，例如藉由ELISA來測量。
骨膜素為一涉及Th2-媒介的發炎過程之胞外基質蛋白。在患有氣喘之病患中可發現骨膜素的量上調(Jia等人2012 J Allergy Clin Immunol.130：647-654.e10.doi：10.1016/j.jaci.2012.06.025.Epub 2012 Aug 1)。本發明包括，包含投予IL-4R拮抗劑用以治療帶有升高量骨膜素之病患的方法。
呼氣NO分率(FeNO)為一支氣管或氣管發炎之生物標記。FeNO係由氣管上皮細胞回應發炎細胞激素，包括IL-4和IL-13所產生(Alwing等人1993,Eur.Respir.J.6：1368-1370)。在健康的成人中FeNO量之範圍係從十億分之2至30(ppb)。測量FeNO之示例性分析係藉由使用瑞典索爾納Aerocrine AB公司之NIOX儀器。此評估可在肺活量測定前及禁食至少1小時後進行。本發明包括，包含將IL-4R拮抗劑投予帶有升高量呼氣NO(FeNO)，例如大於約30ppb，大於約31ppb，大於約32ppb，大於約33ppb，大於約34ppb，大於約35ppb之病患的方法。
癌胚抗原(CEA)為一腫瘤標記，其經發現係與肺之非腫瘤性疾病相關(Marechal等人1988,Anticancer Res.8：677-680)。血清中CEA的量可藉由ELISA來測量。本發明包括，包含將IL-4R拮抗劑投予帶有升高量CEA，例如高於約1.0ng/ml，高於約1.5ng/ml，高於約2.0ng/ml，高於約2.5ng/ml，高於約3.0ng/ml，高於約4.0ng/ml或高於約5.0ng/ml之病患的方法。
YKL-40[以其N-端胺基酸酪胺酸(Y)、離胺酸(K)和白胺酸(L)及其分子量40kD所命名]為一類幾丁質酶蛋白，可發現上調及與氣喘惡化、IgE和嗜酸性細胞有關(Tang等人2010 Eur.Respir.J.35：757-760)。血清YKL-40量係藉由，例如ELISA來測量。本發明包括，包含將IL-4R拮抗劑投予帶有升高量YKL-40，例如高於約40ng/ml，高於約50ng/ml，高於約100ng/ml，高於約150ng/ml，高於約200ng/ml或高於約250ng/ml之病患的方法。
誘導痰嗜酸性細胞和嗜中性細胞為氣管發炎之已確立的直接標記(Djukanovic等人2002,Eur.Respire.J.37：1S-2S)。以吸入高張的食鹽水溶液誘導痰液並根據本項技術中已知的方法進行細胞計數，例如歐洲呼吸協會之指南。本發明包括，包含將IL-4R拮抗劑投予帶有升高量痰嗜酸性細胞，例如高於約2.5%或高於約3%之病患的方法。
評估藥效學上氣喘相關參數之方法
本發明亦包括於有此需要之對象中評估一或多個因投予包括介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑之醫藥組成物所致之藥效學上氣喘相關參數之方法。氣喘惡化發生率之下降(如上述)或一或多個氣喘相關參數之改善(如上述)可能與一或多個藥效學上氣喘相關參數之改善有關；然而，此關聯性並不一定在所有的案例中皆觀察到。
「藥效學上氣喘相關參數」之實例包括，例如下列：(a)生物標記表現量；(b)血清蛋白和RNA分析；(c)誘導痰嗜酸性細胞和嗜中性細胞；(d)呼氣一氧化氮(FeNO)；及(e)血液嗜酸性細胞數。「藥效學上氣喘相關參數之改善」係指，例如與基線相比，一或多種生物標記，例如TARC、嗜酸性細胞趨化素-3或IgE下降，痰嗜酸性細胞或嗜中性細胞、FeNO或血液嗜酸性細胞數下降。如文中所用，術語「基線」，就藥效學上氣喘相關參數而言，係指在投予本發明特色醫藥組成物時或之前，病患之藥效學上氣喘相關參數的數值。
評估藥效學上氣喘相關參數，係將基線和投予本發明醫藥組成物後的時間點之參數量化。例如，藥效學上氣喘相關參數可於本發明醫藥組成物起始治療後的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天，或第3週、第4週、第5、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週或更長來測量。使用起始治療後之特定時間點的參數值與基線參數值之間的差異來建立藥效學上氣喘相關參數是否有變化，例如「改善」(例如，依照所測量的特定參數，增加或減少，視情況而定)。
在特定的實施例中，係將IL-4R拮抗劑投予病患，造成特定生物標記之表現改變，例如下降或增加。氣喘有關的生物標記包括下列：(a)總IgE；(b)胸腺和活化調節趨化激素(TARC)；(c)YKL-40；和(d)血清中癌胚抗原(CEA，以稱為CEA細胞黏附分子5[CEACAM5])及(e)血漿中嗜酸性細胞趨化素-3。例如，將IL-4R拮抗劑投予氣喘病患可造成一或多項TARC或嗜酸性細胞趨化素-3量下降，或總血清IgE量下降。此下降可於投予IL-4R拮抗劑後的第1週、第2週、第3週、第4週、第5週或更長偵測到。生物標記表現可用本項技術中已知的方法來評估。例如，可藉由ELISA(酵素連結免疫吸附分析)來測量蛋白量，或可藉由逆轉錄結合聚合酶連鎖反應(RT-PCR)測量RNA的量。
生物標記表現，如上所論述，可藉由偵測血清中的蛋白或RNA來分析。血清樣本亦可用於監測與回應IL-4R拮抗劑治療、L-4/IL-13訊號傳遞、氣喘、特異反應或嗜酸性細胞疾病相關的另外蛋白或RNA生物標記(例如藉由測量可溶性IL-4Rα、IL-4,、IL-13、蛋白)。在某些實施例中，係使用RNA樣本測定RNA量(非遺傳分析)，例如生物標記之RNA量；及在其他實施例中，係使用RNA樣本進行轉錄體定序(例如，遺傳分析)。
圖1係顯示以安慰劑治療之病患(空心圓形)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(星號)中時間對氣喘惡化之Kaplan-Meier作圖。當病患因撤離類固醇而處於發生惡化之較高風險時，以抗-IL-4R抗體mAb1治療之效用隨時間仍持續，包括8週後。垂直虛線係表示撤離LABA。
圖2係顯示以安慰劑治療之病患(空心三角形)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(實心圓形)中以公升表示之1秒內用力呼氣量(FEV1)與基線相比的平均變化圖。垂直虛線係表示撤離LABA。
圖3係顯示以安慰劑治療之病患(空心三角形)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(實心圓形)中以每分鐘之公升數表示的早晨最高呼氣流速(AM PEF)與基線相比的平均變化圖。
圖4係顯示以安慰劑治療之病患(空心三角形)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(實心圓形)中以每分鐘之公升數表示的晚間最高呼氣流速(PM PEF)與基線相比的平均變化圖。
圖5係顯示以安慰劑治療之病患(空心三角形)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(實心圓形)中每天使用吸入的沙汀胺醇與基線相比的平均變化圖。垂直虛線係表示撤離LABA。
圖6係顯示以安慰劑治療之病患(空心三角形)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(實心圓形)中5項氣喘控制調查表(ACQ5)得分與基線相比的平均變化圖。垂直虛線係表示撤離LABA。
圖7係顯示以安慰劑治療之病患(空心三角形)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(實心圓形)中每晚夜間甦醒次數與基線相比的平均變化圖。垂直虛線係表示撤離LABA。
圖8係顯示mITT族群中以安慰劑治療者(實心圓形)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(實心方形)於第0、1、4、8和12週回診之TARC與基線相比的平均百分比變化圖。垂直虛線係表示撤離LABA。
圖9係顯示mITT族群中以安慰劑治療者(實心圓形)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(實心方形)於第0、1、4、8和12週回診之嗜酸性細胞趨化素-3與基線相比的平均百分比變化圖。垂直虛線係表示撤離LABA。
圖10係顯示mITT族群以安慰劑治療者(實心圓形)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(實心方形)中於第0、1、4、8和12週回診之總IgE與基線相比的平均百分比變化圖。垂直虛線係表示撤離LABA。
圖11係顯示mITT族群中以安慰劑治療者(實心圓形)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(實心方形)於第0、1、4、8和12週回診之骨膜素(periostin)與基線相比的平均百分比變化圖。
圖12係顯示mITT族群中以安慰劑治療者(實心圓形)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(實心方形)於第0、1、4、8和12週回診之癌胚抗原(CEA)與基線相比的平均百分比變化圖。
圖13係顯示mITT族群中以安慰劑治療者(實心圓形)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(實心方形)於第0、1、4、8和12週回診之YKL-40與基線相比的平均百分比變化圖。
圖14係顯示mITT族群中以安慰劑治療者(實心圓形)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(實心方形)於第0、1、2、4、6、8和12週回診之血液嗜酸性細胞與基線相比的平均百分比變化圖。
圖15係顯示mITT族群中以安慰劑治療者(實心圓形)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(實心方形)於第0、4、8和12週訪診之呼氣一氧化氮(NO)分率與基線相比的平均百分比變化圖。垂直虛線係表示撤離LABA。
圖16係顯示mITT族群中以安慰劑治療者(空心圓和實線)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(加號和虛線)於第12週與基線相比之FEV1變化對基線呼氣一氧化氮分率(FeNO)(PPB)的散佈圖。
圖17係顯示mITT族群中以安慰劑治療者(空心圓和實線)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(加號和虛線)於第12週與基線相比之AM-PEF變化對基線FeNO(PPB)的散佈圖。
圖18係顯示mITT族群中以安慰劑治療者(空心圓和實線)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(加號和虛線)於第12週與基線相比之PM-PEF變化對基線FeNO(PPB)的散佈圖。
圖19係顯示mITT族群中以安慰劑治療者(空心圓和實線)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(加號和虛線)於第12週與基線相比之FEV1變化對血液嗜酸性細胞數(GIGA/L)的散佈圖。
圖20係顯示mITT族群中以安慰劑治療者(空心圓和實線)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(加號和虛線)於第12週與基線相比之ACQ變化對血液嗜酸性細胞數(GIGA/L)的散佈圖。
圖21係顯示mITT族群中以安慰劑治療者(空心圓和實線)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(加號和虛線)於第12週與基線相比之每天沙汀胺醇/左旋沙汀胺醇使用變化對血液嗜酸性細胞數(GIGA/L)的散佈圖。
圖22係顯示mITT族群中以安慰劑治療者(空心圓和實線)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(加號和虛線)於第12週與基線相比之ACQ變化對基線骨膜素(periostin)的散佈圖。
圖23係顯示mITT族群中以安慰劑治療者(空心圓和實線)相較於以抗-IL-4R抗體mAb1治療之病患(加號和虛線)於第12週與基線相比之ACQ變化對YKL-40的散佈圖。
圖24係顯示於治療一氣喘病患期間，背景治療撤離時間之實例的流程代表。
圖25為描述對患有持續性中度至重度嗜酸性細胞氣喘的病患其為以吸入性皮質類固醇(ICS)和長效β2-促效劑(LABA)治療部分控制或無法控制者，以一週一次皮下投予300mg mAb1或安慰劑進行12週之隨機、安慰劑-對照、雙盲、平行組研究之病患處理的圖表。
圖26A和26B為在投予安慰劑(空心三角形)或mAb1(實心圓形)後，於12週期間所測量的早晨(A)和晚間(B)氣喘癥狀之散佈圖。
實例
提出下列實例以提供本項技術之一般技術者如何製造及使用本發明方法和組合物之完整揭示和說明，但不希望限制發明者所認為之發明範圍。雖已盡力確保所用的相關數字(例如量、溫度等)之正確性，但仍應考量某些實驗誤差和偏差。除非另有指出，否則份數係為重量份數，分子量為平均分子量，溫度係以攝氏度數表示，而壓力係為或接近大氣壓。
實例1.產生人類IL-4R之人類抗體
人類抗-hIL-4R抗體係如美國專利第7,608,693號中所述來產生。表1係闡述選擇的抗-IL-4R抗體及其對應抗體名稱之重鏈和輕鏈可變區胺基酸序列對及CDR胺基酸序列的序列識別符。
用於下列實例之示例IL-4R拮抗劑為表1中稱為H1H098-b之人類抗-IL-4R抗體(文中亦稱為「mAb1」)。
實例2：於患有持續性中度至重度嗜酸性細胞氣喘之病患，包括患有慢性增生性嗜酸性細胞鼻竇炎之病患中皮下投予抗IL-4R抗體(mAb1)之臨床試驗 A.研究目標及概觀
以一週一次皮下投予300mg mAb1或安慰劑共計12週於以吸入性皮類固醇(ICS)和長效β2促效劑(LABA)治療部分控制或無法控制之患有持續性中度至重度嗜酸性細胞氣喘之病患，進行一隨機、安慰劑對照、雙盲、平行組研究。本研究的主要目標係調查相較於安慰劑，以每週一次皮下給藥12週之mAb1對於降低持續性中度至重度嗜酸性細胞氣喘病患之氣喘惡化發生率的效應。本研究的第二目標係評估以每週一次皮下給藥12週之mAb1於患有持續性中度至重度嗜酸性細胞氣喘之病患中的安全性和耐受性，以及評估在每週一次皮下給劑12週後於患有持續性中度至重度嗜酸性細胞氣喘病患中之mAb1血清濃度。
在篩選前，病患需已接受穩定劑量之下列ICS/LABA組合治療(亦稱為背景治療)的給劑和調配物至少1個月：
氟替卡松/沙美特羅組合治療
- Advair® Diskus-乾粉吸入器(DPI)：250/50ug BID或500/50ug BID；或- Advair® HFA-定量吸入器(MDI)：230/42ug BID或460/42ug BID；或布地奈德/福莫特羅組合治療(Symbicort® 160/9ug BID或320/9ug BID)；或莫米松(Mometasone)/福莫特羅組合治療(Dulera® 200/10ug BID或400/10ug BID)。
隨機(第1天)將接受布地奈德/福莫特羅或莫米松/福莫特羅之病患換成相當劑量的氟替卡松/沙美特羅而接受氟替卡松/沙美特羅之病患仍維持現狀作為背景治療。
滿足納入和排除標準之病患(參見下文)隨機分派至下列其中一種治療：300mg的mAb1，以皮下給藥每週一次共12週；或安慰劑，以皮下給藥每週一次共12週。
此研究包括一2-週的篩選期、12-週的治療期其包括4-週背景治療穩定期和隨機分派後之8-週背景治療撤離期，接著8-週治療後追蹤期。
背景治療(ICS/LABA)撤離之運算法則：
病患在開始300mg mAb1(或安慰劑)之添加治療或處理後，仍進行BID氟替卡松/沙美特羅背景治療4週。在第4週隨機分配後，將病患由氟替卡松/沙美特羅組合治療換成相當的ICS劑量之氟替卡松單一治療(包括250ug或500ug BID之Flovent® Diskus-DPI調配物；或220ug或440ug BID之Flovent® HFA-MDI調配物)。中斷LABA組份(亦即沙美特羅)。在後續的回診時，由第6週開始減少氟替卡松劑量約50%，前提為病患不符合任何氣喘惡化之標準(如下文所定義)。若無氣喘惡化發生，則根據下列給劑時程進行ICS撤離：
在完成12週的研究產品之治療後(或早期中斷後)，讓病患接受其原始劑量之氟替卡松/沙美特羅、布地奈德/福莫特羅或莫米松/福莫特羅(進入研究時之劑量)及沙汀胺醇或左旋沙汀胺醇如控制其癥狀所需，歷時另8週研究外給藥，之後最終的安全性評估。
以下列標準為基準將成人病患納入研究：(1)以全球氣喘創議組織(GINA)2009年指南為基準，醫師診斷為持續性氣喘達至少12個月，其氣管發炎可能為嗜酸性細胞性；及(2)根據下列標準，其氣喘以皮質類固醇/長效β-促效劑組合治療部分控制或無法控制：(i)篩選前，以穩定劑量的氟替卡松/沙美特羅組合治療(DPI調配物：250/50μg BID or 500/50μg BID or MDI調配物：230/42μg BID握460/42μg BID)，或布地奈德/福莫特羅組合治療(160/9μg BID or 320/9μg BID)，或莫米松/福莫特羅組合治療(200/10μg BID或400/10μg BID)進行至少1個月；(ii)在篩選期期間血液嗜酸性細胞300個細胞/μl或痰嗜酸性細胞3%；(iii)Juniper氣喘控制調查表(5-項問題版本，ACQ)得分1.5且在篩選時3.0；(iv)在篩選期期間(最多3次嘗試)及在第一次給劑之前隨機分配當日(最多3次嘗試)，FEV150%預測正常；(v)在篩選之前已經以一或多種全身性(口服及/或非經腸)類固醇暴量治療惡化氣喘或病患住院或氣喘惡化之急診照護診察；及(vi)12個月的篩選中登載的復原史符合下列標準-在篩選期間200μg至400μg(2至4次吸入)的沙汀胺醇之後至少12%和200mL的FEV1(最多3次嘗試)，或在篩前12個月內陽性甲基膽鹼挑戰(PD20甲基膽鹼8mg)之登載史。將具有以中等或高劑量之吸入性皮質類固醇/長效β-促效劑(ADVAIR®、SYMBICORT®或DULERA®)的組合治療部分控制或無法控制之中度至重度氣喘，及篩選期間血液嗜酸性細胞大於或等於每毫升300個細胞，或痰嗜酸性細胞大於或等於3%的病患，納入本研究。
對所有符合納入標準之病患進行下列排除標準之篩選：(1)18歲以下和65歲以上的病患；(2)臨床上相關的異常實驗室值，顯示未知的疾病及需要進一步評估；(3)慢性肺阻塞性肺疾病(COPD)及/或其他肺疾病減損肺功能試驗；(4)基於任何原因需要β-腎上腺受體阻斷劑之病患；(5)目前吸菸或篩選前6個月戒菸者；(6)之前吸菸，菸史>10包菸-年；(7)在篩選前2個月內由於氣喘惡化住院或急診照護就診；(8)在研究期間計畫開始過敏原免疫治療；(9)在篩選前一段時間內接受另外的研究抗體，其係低於抗體的5個半衰期但不少於30天，或若此抗體的半衰期未知，則此篩選前的時間為至少6個月；(10)先前已登錄目前的研究；(11)病患為研究人員， 及家人或研究所在地之員工；(12)已知或疑似不順從，酒精或藥物成癮；(13)不能遵照研究程序(例如，由於語言問題或心理病症)；(14)睡眠模式顛倒(例如，夜班工人)；(15)以已知延長QTc間隔之藥物治療；(16)伴隨嚴重疾病因此禁止使用ICS(例如活動性或非活動性肺結核)或LABA(例如，糖尿病、心血管疾病、高血壓、甲狀腺機能亢進、甲狀腺毒症等)；(17)於篩選前2個月內使用可注射糖皮質類固醇或口服全身性皮質類固醇，或篩選前6個月內超過3個療程；(18)各種劑量ICS的前-治療，單獨或與非類固醇控制劑組合(氟替卡松/沙美特羅組合治療、布地奈德/福莫特羅組合治療或莫米松/福莫特羅組合治療以外)；(19)接受被禁止的伴隨醫療(列於下)之病患；(20)已知對多西環素(doxycycline)或相關化合物過敏；(21)在研究期間懷孕或計畫懷孕、哺乳或不願使用有效的避孕方法；及(22)篩選前6個月內新近的寄生蟲感染病史或至寄生蟲盛行地區旅行。
研究的前四週仍持續恆定劑量之背景氣喘治療之病患，在此之後逐漸降低背景治療之劑量。首先，在第4週先撤離背景治療之長效β-促效劑組份，及然後每2週將吸入性皮質類固醇劑量減半直到第12週。病患係持續研究治療直到研究終了或直到其由於氣喘惡化或任何其他因素而退出。
B.研究治療
研究產品：SC注射之無菌mAb1 150mg/mL溶液係以5mL玻璃小瓶來提供。各小瓶含有2mL的可抽取量。300mg劑量係在研究所在地於早晨以每週一次皮下給藥共計12週。安慰劑：SC注射之無菌安慰劑係以同樣相稱的5mL玻璃小瓶來提供。各小瓶含有2mL的可抽取量。安慰劑係在研究地於早晨以每週一次皮下給藥共計12週。
在研究持續期間不允許下列伴隨的醫療：任何其他符合計畫的氟替卡松/沙美特羅組合治療或氟替卡松給藥(或篩選期間之布地奈德/福莫特羅或莫米松/福莫特羅)以外的吸入性類固醇；全身性或眼部類固醇；符合計畫的氟替卡松/沙美特羅組合治療之沙美特羅組份以外的LABA；該等非上述所給予之任何其他ICS/LABA組合產品；任何吸入性抗-膽鹼劑(例如 異丙托溴銨(Ipratropium bromide)或噻托溴胺(tiotropium))；甲基黃嘌呤類(茶鹼(theophylline)、胺基茶鹼(aminophylline))；克米羅(cromone)；抗-IgE治療；脂肪氧化酶抑制劑；及白三烯受體拮抗劑或白三烯合成抑制劑。
C.治療效用
本研究的主要療效終點(endpoint)為任何下列所定義之氣喘惡化發生：(1)連續二天與基線相比早晨最高呼氣流量(PEF)降低30%或更多；(2)於連續二天，在24小時的期間內(與基線相較)六吸或更多額外的沙汀胺醇或左旋沙汀胺醇緩解劑；及(3)氣喘惡化，如研究者所決定，需要：(a)全身性(口服及/或非經腸的)類固醇治療，或(b)ICS增加4倍從研究中斷前所接受的最後劑量，或(c)住院。
本研究之次要療效終點包括與基線相比下列參數之平均變化：(1)每次回診所測量之1秒內用力呼氣量(FEVI)以公升表示；(2)每日測量之早晨和和晚間最高呼氣流速(AM PEF及PM PEF)以公升/分鐘表示；(3)每日沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用，以吸/天表示；(4)每次回診之5項氣喘控制調查表(ACQ5)得分；及(5)夜間甦醒(每晚次數)；及(6)22-項鼻竇結果試驗(SNOT-22)於基線和治療終了時所評估，用以評估上呼吸道癥狀。次要療效終點亦包括具有綜合氣喘事件之病患的比率，其係以連續二天與基線相比之早晨最高呼氣流量(PEF)降低30%或更多，以及於連續二天，在24小時的期間內(與基線相比)6六吸或更多額外的沙汀胺醇或左旋沙汀胺醇緩解劑所定義。PEF、ACQ5、氣喘癥狀得分、夜間甦醒和緩解劑醫療使用係以電子日記來記載。平均每天夜間甦醒，範圍0-10，為前7日的平均。早晨和晚間氣喘癥狀得分係由於5-分李克特式量表上所評估之非有效的病患報告結果所組成，分數越高表示結果越差(表2)。在PEF之前病患每天二次記錄所有的癥狀得分。數據係以特定時間點前7天之平均來描述(參見，例如圖26A和26B)。
D.不良事件監測
安全性係經由本研究以監測不良事件和嚴重不良事件加以評估。
不良事件(AE)為在一投予醫藥產品之對象或臨床研究對象中任何不良醫療發生。AE因此可為任何不利的和不希望的現象(包括異常實驗檢查發現)、癥狀或疾病暫時與醫藥產品之使用有關，不論是否考量相關的醫藥(研究)產品。AE亦包括：任何已存在症狀之惡化(亦即，頻率及/或強度上任何臨床上顯著的改變)，其暫時與研究藥物之使用有關；研究人員所考量的異常實驗檢驗發現為臨床上顯著的；及任何不良醫療發生。
嚴重不良事件(SAE)為任何不良醫療發生其在任何劑量時造成死亡；威脅生命；需要住院或延長目前住院時間；造成持續或顯著的失能；先天異常/出生缺陷；或為重要的醫療事件。
E.統計方法
就經驗氣喘惡化之病患比例的初級分析，係使用邏輯回歸模型比較SAR組和安慰劑。模型包括治療期限和統計因子(先前ICS/LABA組合治療劑量)。初級分析係以修改的意向治療(mITT)群族為基準來進行，期包括所有隨機分配、接受至少一劑量之研究醫藥產品(IMP)的病患。亦使用分層卡方試驗(A stratified chi-square test)確證此初級分析。
就次要療效終點，除了SNOT-22外，係使用混合效應模型以重複測量(MMRM)法分析與基線相比的變化。此模型包括高達12週與基 線值相比之變化做為反應變數及治療、分層因子、回診、回診治療相互作用、基線值及回診基線相互作用之因子(固定效應)。於第12週對於與基線相比之變化做比較的統計推論係由混合效應模式來衍生。與基線相比之SNOT-22的變化係使用共變異數分析(ANCOVA)來分析，以治療終了之測量用於推估缺少的數據。藥效學效應係使用MMRM模型以事後檢定法(post hoc fashion)來評估。對於多重性並未做調整，因為僅有一主要療效終點和分析。包括AE、試驗檢驗參數、生命徵象、ECG、臨床試驗檢驗觀察及身體檢查之安全性變數係使用敘述統計來總結。
人口統計和臨床特徵係使用敘述係特性來總結。二次和藥效學變數之作圖係以與基線相比隨時間而變之平均變化和標準誤差來表示。來自MMRM分析之治療效用的比較係以第12週與基線相比之最小平方均數變化為基準(95%信賴區間[CI])。
F.結果
所有完成或中斷本研究治療期之104位隨機分配病患(從491位篩選)的觀察結果係總結於下。所有隨機分配的病患皆接受研究治療並包括在mITT組群中。組別間的基線特性相類似。二組間之人口統計和臨床特徵亦相似(表3)。如上所提，病患係以一週一次300mg皮下mAb1或以安慰劑治療。分別有86.5%和67.3%之mAb1和安慰劑病患完成研究治療期(圖25)。最常見的中斷因素為缺乏效用，其中安慰劑(21.2%)比mAb1(1.9%)頻率更高。
*除非另有提出，否則±值為平均±SD。ACQ5係指氣喘控制調查表(5個問題版本)，FeNO呼氣一氧化氮分率，FEV11秒內用力呼氣量，IgE免疫球蛋白E，PEF最高呼氣量，SNOT-2222-項鼻竇結果試驗，及TARC胸腺和活化調節趨化激素。
(i)主要療效終點
安慰劑和mAb1治療組之氣喘惡化的發生率係如表4所示。
在治療期間總計有26個氣喘惡化，且並無病患因氣喘惡化住院。在安慰組有23位病患經歷氣喘惡化，其中僅3位經歷氣喘惡化的病患(5.8%)為mAb1治療組。勝算比為0.077(p<0.0001)而相對風險降低約87%。
在本研究期間經歷的26個氣喘惡化中，9個被認為嚴重的，如需要以事件之前所接受劑量4倍之全身性皮質類固醇或以吸入性皮質類固醇之治療形式立即介入所示。嚴重氣喘惡化發生率之總結係如表5所示。
如表5所示，在安慰劑組中觀察到八位嚴重氣喘惡化，而在mAb1治療組中僅觀察到1位嚴重氣喘惡化。安慰劑組中剩餘的15位氣喘惡化和mAb1組中2位係符合早晨PEF下降及/或沙汀胺醇/左旋沙汀胺醇用 量增加為基準之惡化治療方案定義。如表6中所示，在活性治療組內，儘管撤離類固醇，在研究期間就所有的參數對照基線係觀察到持續的改善。
就mAb1，惡化的時間較長(圖1)，且相對於安慰劑惡化的風險降低(危險比例0,10；95% CI 0.03、0.34；P<0.001)。由Kaplan-Meier圖的惡化時間之分析顯示，當病患由於類固醇撤離而處於較高發生惡化之風險時，mAb1之治療效應隨時間而持續，包括8週後(圖1)。
僅1位安慰劑組之病患具有複合的氣喘事件。複合的氣喘事件係定義為與基線相比連續2天早晨PEF下降30%或更多以及連續2天在24-hr期間內6吸額外的沙汀胺醇或左旋外沙汀胺醇之緩解劑吸入(與基線相比)。
(ii)其他療效終點
於回診時對各病患評估肺功能參數(FEV1、AM PEF和PM PEF)、以氣喘癥狀為主的療效終點(ACQ得分、夜間甦醒)及沙汀胺醇使用。 這些參數之觀察結果(與基線相比每週的變化)係分別描繪於圖2-7中。此外，評估基線和治療終了時之SNOT-22得分。就所有的參數，基線和第12週(LOCF)平均值以及治療組間的平均差(SNOT-22為ANOVA模型)係總結於表7中。在表7中，標示「差異與安慰劑」之欄位係反應與基線相比之安慰劑-校正值，其係考慮參數值中所觀察到的變化，與安慰劑-治療組中所觀察到的參數變化相比較。
在第1週以mAb1治療與基線相比FEV1產生顯著變化，儘管LABA和ICS撤離，但此變化係維持至第12週(圖2)，其中在第5週恰逢LABA撤離，FEV1小幅下降。在早晨PEF中觀察到類似的改善，但晚間PEF則較小(圖3和4)。從基線至第12週之最小平方(LS)均數變化，FEV1在安慰劑為-0.22L而mAb1組為0.05L(p=0.0009)。
在第1週ACQ5得分於2組中皆改善了(圖6)。然而，當第1至4週mAb1之ACQ5改善更多時，而安慰劑效應穩定持續此差異至第12週。
從與基線至第12週，安慰劑之早晨癥狀得分增加。就mAb1，起初有下降其維持在基線以下至第12週(圖26A)。就晚間氣喘癥狀得分觀察到類似的模式(具較大的變異)(圖26B)。
安慰劑組至第6週夜間甦醒為穩定的，從第6至12週則增加。相反的，對照基線mAb1組第1週夜間甦醒即下降並持續改善至第12週(圖7)。
沙汀胺醇/左旋沙汀胺醇使用之變化(圖5)與其他次要療效終點相類似：安慰劑為起初下降接著回到基線。就mAb1，起初的下降隨著時間仍保持。
在基線時SNOT-22數值間為非顯著性差異，其中安慰劑得分為26.24而平均mAb1得分為39.02。在第12週時，安慰劑組的LS平均變化些微增加0.23分，而mAb1組平均下降(改善)8.26分。此代表mAb1組大幅改善8.49分(p=0.0027)。
對於所有的次要療效終點，除了晚間PEF和夜間甦醒之外，第12週的測量有利於mAb1治療且為顯著的(表7和8)。就mAb1，在三項與上呼吸道疾病有關之SNOT-22項中亦觀察到顯著改善(表9)。
(iii)安全性
mAb1一般而言為安全的且耐受良好。治療-突發不良事件(TEAE)報告相類似，40位(76.9%)安慰劑治療病患和42位(80.8)mAb1-治療病患(表10)。TEAE為非特異性，一般而言為中度至重度，且大多數在研究終了前復原。相較於安慰劑，mAb1所觀察到的後續TEAE報告增加：注射處反應有15位(28.8%)mAb1病患及5位(9.6%)安慰劑病患提出；鼻咽炎有7位(13.5%)mAb1病患和2位(3.8%)安慰劑病患提出；頭痛有6位(11.5%)mAb1病患和3位(5.85)安慰劑病患提出，及噁心有4位(7.7%)mAb1病患和1位(1.9%)安慰劑病患提出。
在研究期間並無死亡報告。其中有4件治療緊急嚴重不良事件(SAE)提出：1位mAb1病患經歷躁鬱症及3位安慰劑病患經歷肺炎、槍傷帶有左氣胸及右踝部骨折之氣喘SAE。並不認為這些SAE與IMP有關，且所有(除踝部骨折外)皆在研究終了前復原。並無死亡者。
總計6位病患因TEAE中斷研究：mAb1組3位病患(躁鬱症、氣喘帶有喘鳴及血管性水腫)及安慰劑組3位病患(上呼吸道感染、乾癬及氣喘)。血管性水腫之TEAE發生在42歲非裔美人女性於第九次研究治療給劑後在注射處及遠處觀察到搔癢、普遍性疹子。其持續一週，中斷研究治療並以潑尼松(prednisome)和苯海拉明治療後復原。其似乎與治療有關。此AE係接續在第一次和第六次研究治療給劑後注射處輕微起疹之後。
於任何治療組中發生於3位病患之最常見的AE中(表10)，注射處反應、鼻咽炎、噁心和頭痛mAb1發生的頻率高於安慰劑。就生命象徵、身體檢查、臨床實驗檢查或ECG發現在任一組中並未有臨床上顯著變化提出。
G.結果
就肺功能和其他氣喘控制參數，觀察到顯著的改善。儘管背景治療撤離，仍及早期並持續觀察到功效。相較於安慰劑(44.2%)，在以每週一次300mg的mAb1治療12-週後，觀察到於具有嗜酸性細胞增多之持續性、中度至重度氣喘病患中氣喘惡化發生率(5.8%)的主要療效終點相對降低 約87%(p<0.0001)。如表7所示，相較於安慰劑，在肺功能參數(FEV1、PEF AM)、氣喘癥狀得分(ACQ)及沙汀胺醇使用上觀察到治療之臨床上有意義及統計上顯著的(無多重調整)改善。就PEF PM(p=0.0567)及夜間甦醒(p=0.0518)觀察到正向趨勢。就SNOT-22得分，亦觀察到統計上顯著的(無多重調整)改善。在活性治療組中，於研究期間就所有的參數觀察到相對於基線之持續的改善，儘管LABA和ICS撤離了。mAb1一般而言為安全的及耐受良好。
實例3：生物標記研究
生物標記分析係於採自參與mAb1臨床試驗之受試者的樣本上進行(參見上文實例2)。特言之，係於基線和最初研究治療後的不同時間點，測量病患樣本中與TH2發炎有關的血清/血漿生物標記，例如胸腺和活化趨化激素(TARC；CCL17)、免疫球蛋白E(IgE)、嗜酸性細胞趨化素-3、骨膜素、癌胚抗原(CEA)、YKL-40和血液嗜酸性細胞。評估這些生物標記的基線量作為治療反應之可能預測值。此外，測量呼氣NO分率(FeNO)及誘導痰嗜酸性細胞和嗜中性細胞作為支氣管發炎的生物標記。呼氣一氧化氮評估係在肺活量測量前及禁食至少1小時後使用NIOX儀器(Aerocrine AB,Solna,Sweden)來進行。生物標記係使用混合模型來分析及由此模型衍生的最小平方均數係記錄於下。
氣喘受試者(N=104)係以mAb1(300mg)或安慰劑於研究的第1、8、15、22、29、36、43、50、57、64、71和78天(亦即12週每週給劑)以皮下給藥(參見文中實例2)。供生物標記分析之樣本係由抗體-治療和安慰劑-治療的受試者於第0、1、4、8和12週所收集。使用Phadiatop®試驗來偵測抗原-專一性IgE。
回應安慰劑，TARC、嗜酸性細胞趨化素-3及IgE仍未變化(圖8、9和10)。相反的，在以mAb1治療的病患中觀察到於一週內TARC(平均%變化-22.7%對+0.3%；p=0.0003(圖8)及嗜酸性細胞趨化素-3(平均%變化-39.62%對12.69%；p<0.0001)(圖9)快速下降並持續至第12週： TARC：-26.0%對+7.6%安慰劑(p=0.0005)；嗜酸性細胞趨化素-3：45.67%對+5.13%安慰劑(p<0.0001)。
TARC量在以皮下給予300mg mAb1後一週內有反應。在mAb1-治療的受試者中，TARC在基線量的約50%拉到平穩期，與ICS撤離無關。數據顯示，TARC表現比FEV1變化更直接與IL-4R訊號傳遞相關聯(其掉至與ICS撤離時相當[第4週後])及IL-4R阻斷引起朝向TH1訊號移位，如，例如IFNγ給藥所觀察到的。使用TARC(及例如CXCL10)滴定mAb1劑量，特別是在需要長期治療及處於TH1型免疫疾病風險之病患中係為可能的。
在mAb1治療後總血清IgE亦下降。相較於TARC反應，總血清IgE反應更不同且延遲。安慰劑組(n=52)之平均(SD)基線IgE值為694.68IU/L(1837.82)而mAb1組(n=52)為657.66(1482.25)，然而安慰劑組的中位數為169.95而mAb1組為206.15。儘管此異質性，相較於安慰劑，在mAb1-暴露之病患中觀察到朝向IgE下降之趨勢-然而，僅於第4週開始。相較於安慰劑，從第4週開始，在mAb1組中血清IgE顯著下降(平均%變化-10.1%對+13.5%；p=0.0325)，並持續直到第12週(對REGN668/SAR231893平均%變化-36.8%對安慰劑-5.5%；p<0.0001)(圖10)。
於第12週FeNO、TARC、嗜酸性細胞趨化素-3和IgE與基線和安慰劑相比之變化全部皆有利於mAb1(所有P<0.001)(表11)。於YKL-40或CEA並無觀察到與基線相比或治療間的差異。
骨膜素量有過渡性降低，接著隨LABA/ICS撤離而增加(圖11)。投予mAb1使增加延遲，但不會阻礙其增加至基線以上。就CEA(圖12)和YKL-40(圖13)並未觀察到一貫的治療效用。血液嗜酸性細胞之數目至第6週仍維持不變，但在第8和12週則增加(圖14)。在安慰劑中整個治療之週邊血液嗜酸性細胞數目未改變。治療間的差異並不顯著，僅一些在以mAb1治療的病患中由較大血液嗜酸性細胞升高所導致之些微增加。在大多數的病患中觀察到極少或無增加(表12)。
因為在本研究中僅有3位mAb1病患經歷氣喘惡化，無法就基線生物標記和氣喘惡化間之關聯性做出結論。
mAb1治療亦與FeNO在第4週與基線相比顯著降低有關，及至第12週FeNo仍在基線以下有關，與ICS撤離無關(在第12週的平均%變化：mAb1為-28.7對安慰劑35.0；p<0.0001)(圖15)。相反的，至第8週安慰劑FeNo值仍為穩定的，接著在第12週增加，其恰逢ICS撤離。
在第12週，1秒內用力呼氣量(FEV1)改善明顯地與FeNO降低有關(r=-0.408、p=0.009)(圖16)。同樣地，AM-PEF和PM-PEF之改善 係與FeNO降低有關(圖17和18)。FeNO之其他相關性並不顯著。參見表13。
在第12週基線嗜酸性細胞對FEV1從基線的變化之散佈圖似乎不建議基線嗜酸性細胞和治療效用之關聯性，如研究族群中所測的FEV1與基線相比的變化(基線嗜酸性細胞0.3Giga/L)(圖19)。基線嗜酸性細胞與ACQ降低(圖20)和沙汀胺醇/左旋沙汀胺醇使用有關(圖21)。骨膜素和YKL-40在基線時與ACQ下降有關(圖22和23)。
在第12週與基線相比之FEV1變化因ICS撤離而更複雜(第4週開始)。在此研究族群中，類似的分析並不建議基線TARC或IgE與第12週時FEV1和基線相比的變化之間的關聯性(基線嗜酸性細胞0.3Giga/L)。
總結
這些結果顯示，mAb1顯著地降低成人氣喘病患中與Th2發炎(TARC、嗜酸性細胞趨化素-3及IgE)和支氣管發炎(FeNO)有關的血清生物標記。FeNO降低和FEV1改善之間的相關性顯示，在中度至重度無法控制的氣喘中IL-4/IL-13媒介抗-發炎活性和肺功能改善間的關係。
本發明之範圍不僅限於文中所述之特定實施例。實際上，除了該等文中所描述的外，由前述說明和伴隨的圖示，各種修改對於熟習本項技術者而言為顯而易見的。這些修改希望係落在所附的申請專利範圍內。
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<223> 合成的
<400> 217
<210> 218
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 218
<210> 219
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 219
<210> 220
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 220
<210> 221
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 221
<210> 222
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 222
<210> 223
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 223
<210> 224
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 224
<210> 225
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 225
<210> 226
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 226
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 227
<210> 228
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 228
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<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 229
<210> 230
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 230
<210> 231
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 231
<210> 232
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 232
<210> 233
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 233
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 234
<210> 235
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 235
<210> 236
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 236
<210> 237
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 237
<210> 238
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 238
<210> 239
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 239
<210> 240
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 240
<210> 241
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 241
<210> 242
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 242
<210> 243
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 243
<210> 244
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 244
<210> 245
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 245
<210> 246
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 246
<210> 247
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 247
<210> 248
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 248
<210> 249
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 249
<210> 250
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 250
<210> 251
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 251
<210> 252
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 252
<210> 253
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 253
<210> 254
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 254
<210> 255
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 255
<210> 256
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 256
<210> 257
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 257
<210> 258
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 258
<210> 259
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 259
<210> 260
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 260
<210> 261
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 261
<210> 262
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 262
<210> 263
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 263
<210> 264
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 264
<210> 265
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變體
<222> (1)...(8)
<223> Xaa=任何胺基酸
<400> 265
<210> 266
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變體
<222> (1)...(8)
<223> Xaa=任何胺基酸
<400> 266
<210> 267
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變體
<222> (1)...(18)
<223> Xaa=任何胺基酸
<400> 267
<210> 268
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變體
<222> (1)...(11)
<223> Xaa=任何胺基酸
<400> 268
<210> 269
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變體
<222> (1)...(3)
<223> Xaa=任何胺基酸
<400> 269
<210> 270
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> 變體
<222> (1)...(9)
<223> Xaa=任何胺基酸
<400> 270
<210> 271
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 271
<210> 272
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 272
<210> 273
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 273
<210> 274
<211> 207
<212> PRT
<213> 智人
<400> 274
<210> 275
<211> 231
<212> PRT
<213> 食蟹獼猴
<400> 275

Claims (27)

  1. 一種醫藥組成物，其包含專一結合至介白素-4受體(IL-4R)之抗體或其抗原結合片段，用於降低罹患中度至重度氣喘之對象中一或多種氣喘惡化之發生率，其中該抗體或其抗原結合片段包含來自重鏈可變區(HCVR)/輕鏈可變區(LCVR)序列對為SEQ ID NO：162/164的重鏈和輕鏈互補決定區(CDR)序列。
  2. 如請求項1之使用的醫藥組成物，其中氣喘惡化選自下列組成之群組：(a)連續兩天早晨呼氣峰流量(PEF)從基線減少30%或以上；(b)連續兩天在24小時內(與基線相比)增加六次或更多次沙丁胺醇(albuterol)或左旋沙丁胺醇(levalbuterol)；和(c)氣喘惡化，其需要：(i)全身(口服和/或腸胃外)類固醇治療，或(ii)吸入皮質類固醇增加至中斷前最後一次劑量的至少4倍，或(iii)住院治療。
  3. 如請求項1或2之使用的醫藥組成物，其中該醫藥組成物具有一或多種下列特徵：- 其包括75mg至600mg的抗體或其抗原結合片段；- 以每週一次的給藥頻率給予對象；- 全身，皮下，靜脈內或鼻內給予對象。
  4. 一種醫藥組成物，其包含專一結合至介白素-4受體(IL-4R)之抗體或其抗原結合片段，用於改善罹患中度至重度氣喘之對象中一或多種氣喘相關參數，其中氣喘相關參數之改善選自由下列組成之群組：(a)1秒內用力呼氣量(FEV1)從基線增加至少0.10L；(b)早晨呼氣峰流速(AM PEF)從基線增加至少10.0L/min；(c)晚間呼氣峰流速(PM PEF)從基線增加至少1.0L/min；(d)每日沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用的基線減少至少1次吸入/天； (e)五項氣喘控制問卷(ACQ5)評分，從基線減少至少0.5分；(f)每日測量的夜間覺醒(每晚次數)基線每晚減少至少0.2次；和(g)22項中鼻結果測試(SNOT-22)的基線減少至少5分，和其中所述抗體或其抗原結合片段包含來自SEQ ID NO：162/164的重鏈可變區(HCVR)/輕鏈可變區(LCVR)序列對的重鏈和輕鏈互補決定區(CDR)序列。。
  5. 如請求項4之使用的醫藥組成物，其中該醫藥組成物包括75mg至600mg的抗體或其抗原結合片段；及/或其中該醫藥組成物係以全身、皮下、靜脈內或鼻內給予對象。
  6. 如請求項1至5中任一項之使用的醫藥組成物，其中第二治療劑係在該醫藥組成物之前、之後或同時投予給對象，其中較佳該第二治療劑由下列組成之群組選出：腫瘤凋亡因子(TNF)抑制劑、介白素-1(IL-1)抑制劑、IL-5抑制劑、IL-8抑制劑、IgE抑制劑、白三烯抑制劑、皮質類固醇、甲基黃嘌呤、NSAID、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、色甘酸鈉(cromolyn sodium)、長效β 2-促效劑(LABA)、抗真菌劑及其組合。
  7. 一種醫藥組成物，其包含專一結合至介白素-4受體(IL-4R)之抗體或其抗原結合片段，用於降低罹患中度至重度氣喘之對象中氣喘惡化之發生率或改善其一或多種氣喘相關參數，所述用途包括依次給予對象單一初始劑量的醫藥組成物，其中給予單一初始劑量之後是一種或多種第二劑量的醫藥組成物，且其中所述抗體或其抗原結合片段包含來自SEQ ID NO：162/164的重鏈可變區(HCVR)/輕鏈可變區(LCVR)序列對的重鏈和輕鏈互補決定區(CDR)序列。
  8. 如請求項7之使用的醫藥組成物，其中該醫藥組成物的初始劑量與第二劑量包括75mg至600mg的抗體或其抗原結合片段；及/或其中該醫藥組成物係以全身、皮下、靜脈內或鼻內給予對象。
  9. 如請求項7或8之使用的醫藥組成物，其中第二治療劑係在該醫藥組成物之前、之後或同時投予給對象，其中較佳該第二治療劑由下列組成之群組選出：腫瘤凋亡因子(TNF)抑制劑、介白素-1(IL-1)抑制劑、IL-5抑制劑、IL-8抑制劑、IgE抑制劑、白三烯抑制劑、皮質類固醇、甲基黃嘌呤、NSAID、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、色甘酸鈉(cromolyn sodium)、長效β 2-促效劑(LABA)、抗真菌劑及其組合。
  10. 如請求項7至9中任一項之使用的醫藥組成物，其中各第二(secondary)劑量係在前劑量之後立即給予1至8週，或其中給予對象至少8個第二劑量之該專一結合至介白素-4受體(IL-4R)之抗體或其抗原結合片段且其中各第二劑量係在前劑量之後立即給予1週。
  11. 一種醫藥組成物，其包含專一結合至介白素-4受體(IL-4R)之抗體或其抗原結合片段，用於治療中度至重度氣喘，其包含：(a)選擇表現出血液嗜酸性粒細胞水平為每微升至少300個細胞和/或痰嗜酸性粒細胞水平至少為3%的患者；(b)給予患者醫藥組成物，其中所述抗體或其抗原結合片段包含來自SEQ ID NO：162/164的重鏈可變區(HCVR)/輕鏈可變區(LCVR)序列對的重鏈和輕鏈互補決定區(CDR)序列。
  12. 一種用於降低或消除中度至重度氣喘病患依賴用於治療一或多種氣喘惡化的吸入性皮質類固醇(ICS)及/或長效β-促效劑(LABA)之專一結合至介白素-4受體(IL-4R)之抗體或其抗原結合片段，其包括：(a)選擇具有中度至重度氣喘之氣喘病患，其以包括ICS、LABA或其組合之背景氣喘治療部分控制或無法控制；(b)將一特定劑量的該抗體或其抗原結合片段以一特定頻率投予該病患進行一段起始治療期，而同時於該起始治療期保持病患的背景氣喘治療；及(c)於一段隨後的治療期間內逐漸降低或移除投予病患之ICS及/或 LABA劑量，同時持續以起始治療期間所用的特定頻率和劑量投予該抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含來自重鏈可變區(HCVR)/輕鏈可變區(LCVR)序列對SEQ ID NO：162/164的重鏈和輕鏈互補決定區(CDR)序列。
  13. 如請求項12之使用的抗體或其抗原結合片段，其中該ICS為氟替卡松(fluticasone)、布地奈德(budesonide)或莫米松(mometasone)，及/或其中該LABA為沙美特羅(salmeterol)或福莫特羅(formoterol)，及/或其中該ICS/LABA組合為氟替卡松/沙美特羅、布地奈德/福莫特羅或莫米松/福莫特羅。
  14. 如請求項12或13之使用的抗體或其抗原結合片段，其中該LABA的劑量係於起始治療期結束時移除及/或該LABA及/或ICS之劑量係於2至8週期間內逐漸減少或移除。
  15. 一種用於治療中度至重度氣喘之專一結合至介白素-4受體(IL-4R)之抗體或其抗原結合片段，該治療包括：(a)選擇具有升高水平的生物標誌物的患者，所述生物標誌物選自胸腺和活化調節的趨化因子(TARC)，IgE，嗜酸細胞活化趨化因子-3，骨膜素，癌胚抗原(CEA)，YKL-40和呼出的分數一氧化氮(FeNO)；及(b)給予患者治療有效量的抗體或抗原結合片段，其中所述抗體或其抗原結合片段包含來自SEQ ID NO：162/164的重鏈可變區(HCVR)/輕鏈可變區(LCVR)序列對的重鏈和輕鏈互補決定區(CDR)序列。
  16. 如請求項1至11中任一項之使用的醫藥組成物或如請求項13至15中任一項之使用的抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包括分別包含SEQ ID NO：148、150和152的重鏈互補決定區(HCDR)序列的重鏈，和分別包含SEQ ID NO：156、158和160的輕鏈互補決定區(LCDR)序列的輕鏈，其中，更優選地，該抗體或其 抗原結合片段包含具有胺基酸序列SEQ ID NO：162的HCVR和具有胺基酸序列SEQ ID NO：164的LCVR。
  17. 如請求項7至10中任一項之使用的醫藥組成物，其中該醫藥組成物的初始劑量和第二劑量各自包含相同量的抗體或抗原結合片段，或其中初始劑量包含600mg抗體或抗原結合片段，並且各第二劑量包含300mg每隔一周抗體或抗原結合片段。
  18. 如請求項7至10中任一項之使用的醫藥組成物，其中該醫藥組成物的初始劑量和第二劑量各自包含相同量的抗體或抗原結合片段，或其中初始劑量包含400mg抗體或抗原結合片段，並且各第二劑量包含200mg每隔一周抗體或抗原結合片段。
  19. 如請求項12至15中任一項之使用的抗體或其抗原結合片段，其中該醫藥組成物的初始劑量和第二劑量各自包含相同量的抗體或抗原結合片段，或其中初始劑量包含600mg抗體或抗原結合片段，並且各第二劑量包含300mg每隔一周抗體或抗原結合片段。
  20. 如請求項12至15中任一項之使用的抗體或其抗原結合片段，其中該醫藥組成物的初始劑量和第二劑量各自包含相同量的抗體或抗原結合片段，或其中初始劑量包含400mg抗體或抗原結合片段，並且各第二劑量包含200mg每隔一周抗體或抗原結合片段。
  21. 如請求項1至11中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物是附加維持治療，並且其中對象或患者俱有嗜酸性粒細胞表現型。
  22. 如請求項12至15中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中抗體或其抗原結合片段是附加維持治療，並且其中對象或患者俱有嗜酸性粒細胞表現型。
  23. 一種用於降低或消除重度氣喘病患依賴用於治療一或多種氣喘惡化的吸入性皮質類固醇(ICS)及/或長效β-促效劑(LABA)之專一結合至介白素-4受體(IL-4R)之抗體或其抗原結合片段，其包括：(a)選擇具有重度氣喘之氣喘病患，其以包括ICS、LABA或其組合之背景氣喘治療部分控制或無法控制；(b)將一特定劑量的該抗體或其抗原結合片段以一特定頻率投予該病患進行一段起始治療期，而同時於該起始治療期保持病患的背景氣喘治療；及(c)於一段隨後的治療期間內逐漸降低或移除投予病患之ICS及/或LABA劑量，同時持續以起始治療期間所用的特定頻率和劑量投予該抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含來自重鏈可變區(HCVR)/輕鏈可變區(LCVR)序列對SEQ ID NO：162/164的重鏈和輕鏈互補決定區(CDR)序列。
  24. 如請求項23之使用的抗體或其抗原結合片段，其中該ICS為氟替卡松(fluticasone)、布地奈德(budesonide)或莫米松(mometasone)，及/或其中該LABA為沙美特羅(salmeterol)或福莫特羅(formoterol)，及/或其中該ICS/LABA組合為氟替卡松/沙美特羅、布地奈德/福莫特羅或莫米松/福莫特羅。
  25. 如請求項23或24之使用的抗體或其抗原結合片段，其中該LABA的劑量係於起始治療期結束時移除及/或該LABA及/或ICS之劑量係於2至8週期間內逐漸減少或移除。
  26. 一種用於治療重度氣喘之專一結合至介白素-4受體(IL-4R)之抗體或其抗原結合片段，該治療包括：(a)選擇具有升高水平的生物標誌物的患者，所述生物標誌物選自胸腺和活化調節的趨化因子(TARC)，IgE，嗜酸細胞活化趨化因子-3，骨膜素，癌胚抗原(CEA)，YKL-40和呼出的分數一氧化氮(FeNO)；及(b)給予患者治療有效量的抗體或 抗原結合片段，其中所述抗體或其抗原結合片段包含來自SEQ ID NO：162/164的重鏈可變區(HCVR)/輕鏈可變區(LCVR)序列對的重鏈和輕鏈互補決定區(CDR)序列。
  27. 一種醫藥組成物，其包含專一結合至介白素-4受體(IL-4R)之抗體或其抗原結合片段，用於降低罹患重度氣喘之對象中一或多種氣喘惡化之發生率，其中該抗體或其抗原結合片段包含來自SEQ ID NO：162/164的重鏈可變區(HCVR)/輕鏈可變區(LCVR)序列對的重鏈和輕鏈互補決定區(CDR)序列。
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