CN111714621B - 转铁蛋白、转铁蛋白受体及其抗体在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用 - Google Patents

转铁蛋白、转铁蛋白受体及其抗体在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供转铁蛋白、转铁蛋白受体及其抗体在制备抗SARS‑CoV‑2病毒的药物中的应用，属于抗病毒药技术领域。转铁蛋白、转铁蛋白受体或转铁蛋白受体抗体在制备抗SARS‑CoV‑2的药物中的应用。表面等离子共振和免疫荧光均证实SARS‑CoV‑2通过其刺突蛋白与转铁蛋白受体结合，采用转铁蛋白和/或转铁蛋白受体抗体竞争性结合至机体转铁蛋白受体上，或转铁蛋白受体竞争性结合SARS‑CoV‑2的位点上，抑制SARS‑CoV‑2与机体的转铁蛋白受体结合，从而阻断SARS‑CoV‑2病毒感染细胞的机会，实现机体的抗病毒作用。转铁蛋白、转铁蛋白受体及其抗体在制备结合SARS‑CoV‑2病毒刺突蛋白的生物制品中的应用。

Description

转铁蛋白、转铁蛋白受体及其抗体在制备抗SARS-CoV-2病毒 的药物中的应用
技术领域
本发明属于抗病毒药物技术领域，具体涉及转铁蛋白、转铁蛋白受体及其抗体在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。
背景技术
SARS-CoV-2冠状病毒是带有阳性RNA基因组的包膜病毒，属于冠状病毒亚科。它们分为4个属(α、β、γ和δ)，β-CoV又分为四个种(A，B，C和D)。
转铁蛋白(transferrin)是血浆中主要的含铁蛋白质，转铁蛋白的分子量约7.7万，为单链糖蛋白，负责运载由消化管吸收的铁和由红细胞降解释放的铁。转铁蛋白的生理功能在现阶段的研究显示除了具有转运铁离子的功能，还具有抗菌，参与细胞的生长分化等重要功能[1]。转铁蛋白也通过转铁蛋白受体的内吞途径将铁传递给细胞，因此转铁蛋白受体对细胞铁稳态具有重要作用[2]。
[1]P.T.Gomme,K.B.McCann,J.Bertolini,Transferrin:structure,functionand potential therapeutic actions.Drug Discov Today 10,267-273(2005).
[2]H.Fuchs,U.Lucken,R.Tauber,A.Engel,R.Gessner,Structural model ofphospholipid-reconstituted human transferrin receptor derived byelectronmicroscopy.Structure 6,1235-1243(1998).
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种转铁蛋白的新用途，即转铁蛋白在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。
本发明的目的在于还提供转铁蛋白受体或转铁蛋白受体抗体在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。
本发明提供了转铁蛋白在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。
优选的，所述转铁蛋白的浓度不低于250nmol/L。
本发明提供了转铁蛋白受体在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。
优选的，所述转铁蛋白受体的浓度不低于100nmol/L。
本发明提供了转铁蛋白受体抗体在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。
优选的，所述转铁蛋白受体抗体的浓度不低于70nmol/L。
本发明提供了转铁蛋白和/或转铁蛋白受体抗体在制备结合SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白的生物制品中的应用。
本发明提供了转铁蛋白受体在制备结合SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白的生物制品中的应用。
本发明提供了一种抗SARS-CoV-2病毒的组合物，包括转铁蛋白和转铁蛋白受体抗体；所述转铁蛋白和转铁蛋白受体抗体的摩尔比不低于1:1。
本发明提供了所述组合物在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。
本发明提供了转铁蛋白在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。本发明采用表面等离子共振(SPR)和免疫荧光两种方法证实，在细胞水平上SARS-CoV-2通过刺突蛋白(spike)与转铁蛋白受体的结合，因此，采用转铁蛋白竞争性结合至机体的转铁蛋白受体上，封闭转铁蛋白受体活性位点，抑制SARS-CoV-2与转铁蛋白受体结合，从而阻断SARS-CoV-2病毒感染细胞的途径，实现机体的抗病毒作用。实验证明，以瑞德西韦作为阳性对照药，采用转铁蛋白来治疗感染SARS-CoV-2病毒的细胞，结果表明，转铁蛋白能有效抑制SARS-CoV-2病毒的感染，且抑制强度呈剂量依赖性。
本发明提供了转铁蛋白受体在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。本发明采用表面等离子共振(SPR)和免疫荧光两种方法证实在细胞水平上SARS-CoV-2通过其刺突蛋白(spike)与转铁蛋白受体的结合，因此，采用转铁蛋白受体通过竞争性结合至SARS-CoV-2病毒上，封闭SARS-CoV-2病毒结合位点，抑制SARS-CoV-2与机体的转铁蛋白受体结合，从而阻断SARS-CoV-2病毒感染细胞的途径，实现机体的抗病毒作用。实验证明，以瑞德西韦作为阳性对照药，采用转铁蛋白受体来治疗感染SARS-CoV-2病毒的细胞，结果表明，转铁蛋白受体能有效抑制SARS-CoV-2病毒的感染，且抑制强度呈剂量依赖性。
本发明提供了转铁蛋白受体抗体在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。本发明采用表面等离子共振(SPR)和免疫荧光两种方法证实在细胞水平上SARS-CoV-2通过其刺突蛋白(spike)与转铁蛋白受体的结合，因此，采用转铁蛋白受体抗体竞争性结合至转铁蛋白受体，封闭转铁蛋白受体活性位点，抑制SARS-CoV-2与机体中转铁蛋白受体结合，从而阻断SARS-CoV-2病毒感染细胞的途径，实现机体的抗病毒作用。实验证明，以瑞德西韦作为阳性对照药，采用转铁蛋白受体单克隆抗体来治疗感染SARS-CoV-2病毒的细胞，结果表明，转铁蛋白受体单克隆抗体能有效抑制SARS-CoV-2病毒的感染，且抑制强度呈剂量依赖性。
附图说明
图1为实施例1和实施例2中表面等离子共振(SPR)和免疫荧光验证SARS-CoV-2-spike(刺突蛋白)与转铁蛋白受体结合；其中，图1A为表面等离子共振(SPR)验证SARS-CoV-2-spike(刺突蛋白)与转铁蛋白受体结合，其中，曲线由上到下分别代表250nM，125nM，62.5nM，31.25nM，15.625nM，7.8125nM和3.90625nM；图1B为免疫荧光验证SARS-CoV-2-spike(刺突蛋白)与转铁蛋白受体结合结果图；
图2为对比例1中阳性对照药瑞德西韦治疗SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞的形态图；
图3为实施例3中不同浓度(31.25nM、62.5nM、125nM、250nM、500nM和1000nM)转铁蛋白治疗SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞的对比图；
图4为实施例3中以CPE和qPCR对转铁蛋白对SARS-CoV-2感染细胞的抑制率进行统计结果，其中图4A为采用CPE分析转铁蛋白对SARS-CoV-2感染细胞抑制率的统计结果；图4B为采用qPCR分析转铁蛋白对SARS-CoV-2感染细胞抑制率的统计结果；
图5为实施例4中不同浓度(25nM、50nM、100nM、200nM、400nM和800nM)转铁蛋白受体治疗SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞对比图；
图6为实施例4中以CPE和qPCR对转铁蛋白受体对SARS-CoV-2感染细胞的抑制率进行统计，其中，图6A为采用CPE方法分析转铁蛋白对SARS-CoV-2感染细胞抑制率的统计结果；图6B为采用qPCR分析转铁蛋白对SARS-CoV-2感染细胞抑制率的统计结果；
图7为实施例5中不同浓度(12.5nM、25nM、50nM、100nM、200nM和400nM)转铁蛋白受体单克隆抗体治疗SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞对比图；
图8为实施例5中以CPE和qPCR对转铁蛋白受体单克隆抗体对SARS-CoV-2感染细胞的抑制率进行统计，其中，图8A为采用CPE方法分析转铁蛋白对SARS-CoV-2感染细胞抑制率的统计结果；图8B为采用qPCR方法分析转铁蛋白对SARS-CoV-2感染细胞抑制率的统计结果。
具体实施方式
本发明提供了转铁蛋白在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。
本发明对所述转铁蛋白的来源不做具体限定，采用本领域所熟知的转铁蛋白即可。在本发明实施例中，所述转铁蛋白购自Sigma，货号为T4382。采用连续系列梯度浓度的转铁蛋白治疗SARS-CoV-2病毒感染的细胞，结果表明，转铁蛋白能有效抑制SARS-CoV-2病毒的感染，且抑制强度呈剂量依赖性。细胞致病作用(CPE)分析结果表明，所述转铁蛋白的EC50为125nmol/L；反转录实时定量PCR(qRT-PCR)定量分析表明，所述转铁蛋白的EC50为160nmol/L。所述转铁蛋白的浓度优选不低于250nmol/L。
本发明提供了转铁蛋白受体在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。
本发明对所述转铁蛋白受体的来源不做具体限定，采用本领域所熟知的转铁蛋白受体即可。在本发明实施例中，所述转铁蛋白受体购自Sino Biological，货号为11020-H07H。采用系列梯度浓度的转铁蛋白受体治疗SARS-CoV-2病毒感染的细胞，结果表明，转铁蛋白受体能有效抑制SARS-CoV-2病毒的感染，且抑制强度呈剂量依赖性。细胞致病作用(CPE)分析结果表明，所述转铁蛋白受体的EC50为80nmol/L；反转录实时定量PCR(qRT-PCR)定量分析表明，所述转铁蛋白受体的EC50为93nmol/L。所述转铁蛋白受体的浓度不低于100nmol/L。
本发明提供了转铁蛋白受体抗体或在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。
本发明对所述转铁蛋白受体抗体的种类不做具体限定，采用本领域所熟知的多克隆抗体或单克隆抗体均可。本发明对所述抗体的来源不做具体限定，采用本领域所熟知的转铁蛋白受体抗体即可。在本发明实施例中，所述转铁蛋白受体单克隆抗体购自Abcam，货号为ab1086。采用系列梯度浓度的转铁蛋白受体单克隆抗体治疗SARS-CoV-2病毒感染的细胞，结果表明，转铁蛋白受体单克隆抗体能有效抑制SARS-CoV-2病毒的感染，且抑制强度呈剂量依赖性。细胞致病作用(CPE)分析结果表明，所述转铁蛋白受体单克隆抗体的EC50为80nmol/L；反转录实时定量PCR(qRT-PCR)定量分析表明，所述转铁蛋白受体的EC50为50nmol/L。所述转铁蛋白受体的浓度不低于16.6nmol/L。所述转铁蛋白受体抗体的浓度不低于70nmol/L。
实验证明，转铁蛋白或转铁蛋白受体抗体发挥抗病毒作用是通过阻断SARS-CoV-2与机体的转铁蛋白受体的结合发挥作用，而其结合是所述病毒通过刺突蛋白与机体的转铁蛋白受体的结合实现的。因此，本发明提供了转铁蛋白和/或转铁蛋白受体抗体在制备结合SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白的生物制品中的应用。同时本发明还提供了转铁蛋白受体在制备结合SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白的生物制品中的应用。
本发明对所述生物制品的种类不做具体限制，制备本领域所熟知的生物制品即可。
本发明提供了一种抗SARS-CoV-2病毒的组合物，包括转铁蛋白和转铁蛋白受体抗体；所述转铁蛋白和转铁蛋白受体抗体的摩尔比不低于1:1。
本发明对所述转铁蛋白和转铁蛋白受体抗体的来源不做具体限定，采用本领域所熟知的转铁蛋白和转铁蛋白受体抗体的来源即可。所述转铁蛋白和转铁蛋白受体抗体的摩尔比优选为2～5:1。
本发明提供了所述组合物在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。
在本发明中，所述药物的剂型不做具体限定，采用本领域所熟知的药物剂型即可。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限制，采用本领域所熟知的药物的制备方法即可。
下面结合实施例对本发明提供的转铁蛋白、转铁蛋白受体及其抗体在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
表面等离子共振(SPR)验证SARS-CoV-刺突蛋白(spike)与转铁蛋白受体结合
使用BIAcore 2000(美国通用电气公司)分析转铁蛋白受体与刺突蛋白(spike)的相互作用。首先将转铁蛋白受体(货号11020-H07H)用200μl乙酸钠缓冲液(10mM，pH值5)稀释至20μg/ml，然后流过CM5传感器芯片(BR100012，GE)以5μl/min的流速流动，达到2000的共振单位(RU)；芯片上剩余的活化位点用75μl乙醇胺溶液(1M，pH值8.5)封闭。刺突蛋白(3.90625nM，7.8125nM，15.625nM，31.25nM，62.5nM，125nM，250nM；货号Z03481)的连续浓度以10μl/min的流速分析它们与固定化转铁蛋白受体的相互作用。使用BIA软件(GE，美国)确定结合的KD以及Ka和Kd速率常数。
结果见图1A。由图1A可知，SARS-CoV-2刺突蛋白与转铁蛋白受体结合，结合能力强。
实施例2
免疫荧光验证细胞水平SARS-CoV-2-刺突蛋白与转铁蛋白受体结合
为了检测Vero E6细胞的膜表面转铁蛋白受体和刺突蛋白复合物，将细胞(MOCK)感染SARS-CoV-2(MOI＝0.2)2h，以未感染的MOCK作为对照。用PBS洗涤后，将MOCK细胞用PBS中的4％多聚甲醛固定15分钟，在室温下用1％BSA溶液封闭1h，然后与抗转铁蛋白受体抗体(1：200稀释；11020-MM04,Sino Biological,China)和抗刺突蛋白(1：200稀释；40150-R007,Sino biological,China)的抗体一起孵育在37℃下孵育1h。用PBS洗涤3次以去除多余的一抗后，将切片与荧光标记的二抗一起37℃下孵育1h。用PBS洗涤以去除多余的二抗后，将细胞用DAPI(P36941，Life Technologies，美国)染色，并用共聚焦显微镜(FluoViewTM1000，Olympus，美国)成像。
结果见图1B。由图1B可知，SARS-CoV-2刺突蛋白与转铁蛋白受体在细胞水平结合。
对比例1
瑞德西韦作为阳性对照药研究其对SARS-CoV-2感染非洲绿猴胚肾细胞(Vero E6)的影响。
具体步骤如下：将Vero E6细胞用瑞德西韦(4μM)预处理1h，然后加入SARS-CoV-2病毒感染1h。然后，除去病毒-蛋白质混合物，并用新鲜的含4μM瑞德西韦的培养基进一步培养细胞。在处理48h时，收集细胞上清液，并用裂解缓冲液(15596018，Thermo，USA)裂解，在显微镜下观察并拍照处理前与处理后的细胞形态。
结果见图2。处理前后的细胞形态对比发现，瑞德西韦能够抑制SARS-CoV-2感染细胞。
实施例3
不同浓度转铁蛋白治疗SARS-CoV-2感染的Vero-E6细胞。
将Vero E6细胞用不同浓度(31.25nM、62.5nM、125nM、250nM、500nM和1000nM)转铁蛋白预处理1h，然后加入SARS-CoV-2病毒感染1h。然后，除去病毒-蛋白质混合物，并用新鲜的含不同浓度(31.25nM、62.5nM、125nM、250nM、500nM和1000nM)转铁蛋白的培养基进一步培养细胞。在培养48h时，收集细胞上清液，并用裂解缓冲液(15596018，Thermo，USA)裂解，在显微镜下观察并拍照处理前与处理后的细胞形态。
然后采用细胞致病作用(CPE)(参考M.Wang et al.,Remdesivir andchloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus(2019-nCoV)in vitro.CellRes 30,269-271(2020))和实时定量RT-PCR(qRT-PCR)定量分析。其中，RT-qPCR按照说明书操作，分别使用RNA提取试剂盒(DP419)和反转录试剂盒(A5000)进行RNA提取和cDNA反转录程序。RT-qPCR的检测方法如下：
NP基因引物和探针的核苷酸序列如下：
Target-2-F:5'-ggggaacttctcctgctagaat-3'(SEQ ID No.1)；
Target-2-R:5'-cagacattttgctctcaagctg-3'(SEQ ID No.2)；
Target-2-P:5'-FAM-ttgctgctgcttgacagatt-TAMRA-3'(SEQ ID No.3)。
PCR扩增的程序如下25℃2min；50℃2min；95℃2min；95℃5s，58℃31s，进行40个循环。PCR扩增的体系如下：正向引物F、反向引物和荧光探针P各0.5μl；4×qPCR反应MIX，2.5μl；最后反应体系加ddH2O至10μl。
结果参见图3和图4。由上述结果可知，CPE统计的转铁蛋白的EC50为125nM，RT-qPCR结果统计的转铁蛋白的EC50为160nM。随着转铁蛋白的浓度增大，对SARS-CoV-2病毒的抑制作用强。转铁蛋白能够抑制SARS-CoV-2感染。
实施例4
不同浓度(25nM、50nM、100nM、200nM、400nM和800nM)转铁蛋白受体治疗SARS-CoV-2感染的Vero-E6细胞。具体步骤参见实施例3记载。
结果参见图5和图6。由上述结果可知，CPE统计的转铁蛋白受体的EC50为80nM，RT-qPCR结果统计的转铁蛋白受体的EC50为93nM。随着转铁蛋白受体的浓度增大，对SARS-CoV-2病毒的抑制作用强。转铁蛋白受体能够抑制SARS-CoV-2感染。
实施例5
不同浓度转铁蛋白受体单克隆抗体治疗SARS-CoV-2感染的Vero-E6细胞。具体步骤参见实施例3记载。
结果参见图7和图8。由上述结果可知，CPE统计的转铁蛋白受体单克隆抗体的EC50为50nM，RT-qPCR结果统计的转铁蛋白受体单克隆抗体的EC50为16.6nM。随着转铁蛋白受体单克隆抗体的浓度增大，对SARS-CoV-2病毒的抑制作用强。转铁蛋白受体单克隆抗体能够抑制SARS-CoV-2感染。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 中国科学院昆明动物研究所
中国医学科学院医学生物学研究所
<120> 转铁蛋白、转铁蛋白受体及其抗体在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用
<160> 3
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
ggggaacttc tcctgctaga at 22
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
cagacatttt gctctcaagc tg 22
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
ttgctgctgc ttgacagatt 20

Claims (5)

1.转铁蛋白在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。
2.转铁蛋白受体在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。
3.转铁蛋白受体抗体在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。
4.一种抗SARS-CoV-2病毒的组合物，包括转铁蛋白和转铁蛋白受体抗体；所述转铁蛋白和转铁蛋白受体抗体的摩尔比不低于1:1。
5.权利要求4所述组合物在制备抗SARS-CoV-2病毒的药物中的应用。
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