CN116710555A - 针对sars-cov-2的中和抗体 - Google Patents
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Abstract
本公开文本提供针对SARS‑COV‑2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段。还提供包含所述中和抗体及其抗原结合片段的药物组合物和试剂盒及其用途。
Description
技术领域
本公开文本大体上涉及针对SARS-COV-2的新型中和抗体。
背景技术
由命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的冠状病毒新成员引起的COVID-19大流行在世界各地迅速传播。SARS-CoV-2编码表面上的刺突(S)糖蛋白，所述刺突糖蛋白有两个功能亚基S1和S2。S1亚基含有受体结合结构域(RBD)，所述结构域直接与人血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合。SARS-CoV-2的刺突糖蛋白介导病毒进入人宿主细胞。目前为止，还没有可用于COVID-19疾病的靶向药物。
治疗性单克隆抗体(mAb)已经被批准用于治疗多种疾病。中和抗体疗法已经被证明对治疗病毒感染有效。分离自1995基奎特埃博拉病毒疾病的人存活者的抗体mAb114示出了针对埃博拉病毒的强中和活性。临床研究发现，mAb114显著降低了患有埃博拉疾病的患者的死亡率。
然而，仍然缺乏SARS-COV-2的有效中和抗体。因此，需要对SARS-COV-2具有强效中和作用的中和抗体。
发明内容
贯穿本公开文本，本文使用的冠词“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述”是指一个/一种或超过一个/超过一种(即，至少一个/至少一种)所述冠词的语法宾语。举例来说，“一种抗体”意指一种抗体或超过一种抗体。
在一个方面，本公开文本提供一种能够与SARS-CoV-2的刺突蛋白(例如S1)特异性结合的分离的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDR1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3和/或轻链CDR1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3，其中：
a)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQID NO:3的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
b)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:16的氨基酸序列；
c)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22和SEQ ID NO:23的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
d)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:91和SEQ ID NO:92的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36的氨基酸序列；
e)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42和SEQ ID NO:43的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46的氨基酸序列；
f)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
g)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
h)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；
i)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQ ID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列；
j)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:94和SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
k)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104和SEQ ID NO:105的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ IDNO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
l)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:123和SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ IDNO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
m)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:133和SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ IDNO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
n)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:149和SEQ ID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ IDNO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
o)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:123和SEQ ID NO:142的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ IDNO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段还包含重链可变区(VH)，所述重链可变区包含SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:37、SEQ IDNO:47、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:99、SEQ IDNO:109、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:137、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:144的氨基酸序列，或具有与其至少80％序列同一性的序列。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段还包含轻链可变区(VL)，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:38、SEQ IDNO:48、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:100、SEQID NO:110、SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:138、SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:145的氨基酸序列，或具有与其至少80％序列同一性的序列。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或抗原结合片段包含：
a)含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VH，以及含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
b)含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VH，以及含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
c)含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VH，以及含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
d)含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VH，以及含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
e)含有SEQ ID NO:47的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VH，以及含有SEQ ID NO:48的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
f)含有SEQ ID NO:57的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VH，以及含有SEQ ID NO:58的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
g)含有SEQ ID NO:67的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VH，以及含有SEQ ID NO:68的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
h)包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VH，以及含有SEQ ID NO:78的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
i)含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VH，以及含有SEQ ID NO:88的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
j)含有SEQ ID NO:99的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VH，以及含有SEQ ID NO:100的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
k)含有SEQ ID NO:109的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VH，以及含有SEQ ID NO:110的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
l)含有SEQ ID NO:128的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VH，以及含有SEQ ID NO:129的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
m)含有SEQ ID NO:137的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VH，以及含有SEQ ID NO:138的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
n)含有SEQ ID NO:154的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VH，以及含有SEQ ID NO:155的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；或者
o)含有SEQ ID NO:144的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VH，以及含有SEQ ID NO:145的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段与SARS-CoV-2的刺突蛋白的受体结合结构域(RBD)(例如，SARS-CoV-2的S1的RBD)结合。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段与SARS-CoV-2的刺突蛋白(例如S1)的N末端结构域(NTD)结合。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段还包含一个或多个氨基酸残基突变，但仍保留与SARS-CoV-2的刺突蛋白(例如S1)的特异性结合。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸残基突变改善了药物类特性，如稳定性、药代动力学/药效学特性、产量和降低的毒性等。
在一些实施方案中，所述突变中的至少一个位于一个或多个CDR序列中，和/或位于一个或多个VH或VL序列中，但不是位于任何CDR序列中。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段还包含免疫球蛋白恒定区，任选地人Ig(例如人IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2或IgM)的恒定区，或任选地人IgG的恒定区。
在一些实施方案中，所述恒定区包含人IgG1或IgG4的恒定区。
在一些实施方案中，所述人IgG1的重链恒定区包含SEQ ID NO:14，或具有与其至少80％序列同一性的序列。在一些实施方案中，所述人IgG4的重链恒定区包含SEQ ID NO:15，或具有与其至少80％序列同一性的序列。
在一些实施方案中，Fc区包含一个或多个氨基酸残基突变，所述突变赋予相对于野生型恒定区增加或减少的补体依赖性细胞毒性(CDC)或补体依赖性细胞毒性(ADCC)。
在一些实施方案中，所述Fc区不促进SARS-CoV-2感染的抗体依赖性增强(ADE)。在一些实施方案中，所述Fc区包含一个或多个减少抗体与Fc受体结合的突变。在某些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段缺少Fc区并且因此不与Fc受体结合。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段是全人抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、重组抗体、标记抗体、二价抗体、抗独特型抗体或融合蛋白。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段是双抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv片段、二硫键稳定的Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、双特异性dsFv(dsFv-dsFv')、二硫键稳定的双抗体(ds双抗体)、单链抗体分子(scFv)、scFv二聚体(二价双抗体)、多特异性抗体、驼源化单结构域抗体、纳米抗体、结构域抗体或二价结构域抗体。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段是双特异性的。
在一些实施方案中，本文提供的双特异性抗体或其抗原结合片段能够与SARS-CoV-2的刺突蛋白上的不同表位或SARS-CoV-2的不同抗原特异性结合。在一些实施方案中，本文提供的双特异性抗体或其抗原结合片段能够与SARS-CoV-2的刺突蛋白的S1亚基上的不同表位或SARS-CoV-2的刺突蛋白的不同亚基特异性结合。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段与一个或多个缀合物部分连接。
在另一方面，本公开文本提供一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包含本文提供的CDR序列的抗体或其抗原结合片段竞争结合至SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD或N末端结构域(NTD)。
在另一方面，本公开文本提供一种组合物，所述组合物包含本文提供的一种或多种抗体抗原结合片段的组合。在某些实施方案中，所述组合包含与SARS-CoV-2的刺突蛋白上的不同表位结合的抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，所述组合包含与SARS-CoV-2的刺突蛋白上的不同亚基结合的抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，所述组合包含以非竞争方式与SARS-CoV-2特异性结合的两种或更多种抗体。
在另一方面，本公开文本提供一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本文提供的抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含两种或更多种本文提供的抗体或其抗原结合片段的组合。在某些实施方案中，所述组合中的两种或更多种抗体或其抗原结合片段与SARS-CoV-2的刺突蛋白上的不同表位结合。在某些实施方案中，所述组合中的两种或更多种抗体或其抗原结合片段以非竞争方式与SARS-CoV-2特异性结合。
在某些实施方案中，所述组合包含第一抗体，所述第一抗体包含第一重链CDR1(HCDR1)、第一HCDR2和第一HCDR3和/或第一轻链CDR1(LCDR1)、第一LCDR2和第一LCDR3，其中：
a)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
b)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:11、SEQID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:16的氨基酸序列；
c)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:21、SEQID NO:22和SEQ ID NO:23的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
d)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:31、SEQID NO:91和SEQ ID NO:92的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36的氨基酸序列；或者
e)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:41、SEQID NO:42和SEQ ID NO:43的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述组合还包含第二抗体，所述第二抗体包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
b)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
c)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
d)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述组合还包含第二抗体和第三抗体，其中所述第二抗体包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
并且其中所述第三抗体包含第三重链CDR 1(HCDR1)、第三HCDR2和第三HCDR3和/或第三轻链CDR1(LCDR1)、第三LCDR2和第三LCDR3，其中：
a)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
b)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
c)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述组合包含第一抗体和第二抗体，其中所述第一抗体包含第一重链CDR 1(HCDR1)、第一HCDR2和第一HCDR3和/或第一轻链CDR1(LCDR1)、第一LCDR2和第一LCDR3，其中：
a)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
并且所述第二抗体包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
b)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
c)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述组合还包含第三抗体，其中所述第三抗体包含第三重链CDR 1(HCDR1)、第三HCDR2和第三HCDR3和/或第三轻链CDR1(LCDR1)、第三LCDR2和第三LCDR3，其中：
a)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQID NO:94和SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
b)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQID NO:104和SEQ ID NO:105的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
c)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQID NO:123和SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
d)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQID NO:133和SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
e)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQID NO:149和SEQ ID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
f)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQID NO:123和SEQ ID NO:142的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列。
在某些实施方案中，上文提及的组合包含第一抗体和第二抗体，其中所述第一抗体包含第一重链CDR 1(HCDR1)、第一HCDR2和第一HCDR3和/或第一轻链CDR1(LCDR1)、第一LCDR2和第一LCDR3，其中：
a)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQID NO:94和SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
b)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQID NO:104和SEQ ID NO:105的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
c)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQID NO:123和SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
d)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQID NO:133和SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
e)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQID NO:149和SEQ ID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
f)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQID NO:123和SEQ ID NO:142的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列；
并且其中所述第二抗体包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
b)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:11、SEQID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:16的氨基酸序列；
c)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:21、SEQID NO:22和SEQ ID NO:23的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
d)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:31、SEQID NO:91和SEQ ID NO:92的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36的氨基酸序列；
e)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:41、SEQID NO:42和SEQ ID NO:43的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46的氨基酸序列；
f)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
g)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
h)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
i)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，上文提及的组合还包含第四抗体，其中所述第四抗体包含第四重链CDR 1(HCDR1)、第四HCDR2和第四HCDR3和/或第四轻链CDR1(LCDR1)、第四LCDR2和第四LCDR3，其中：
a)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQID NO:94和SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
b)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQID NO:104和SEQ ID NO:105的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
c)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQID NO:123和SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
d)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQID NO:133和SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
e)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQID NO:149和SEQ ID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
f)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQID NO:123和SEQ ID NO:142的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述药物组合物还包含能够中和SARS-CoV-2的另外的抗体。
在某些实施方案中，所述另外的抗体能够在与本文提供的抗体或抗原结合片段结合的该/那些表位或抗原不同的表位或抗原处与SARS-CoV-2结合。
在某些实施方案中，所述药物组合物还包含另外的抗体，所述另外的抗体能够在与以下抗体结合的该/那些表位不同的表位处与SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD或NTD结合：抗体8-1、抗体8-3、抗体9-1、抗体14-4、抗体29-13、抗体34-2、抗体5-10、抗体9-8、抗体29-2、抗体12-9、抗体12-11、抗体12-13、抗体12-17、抗体13-17和/或抗体14-8。
在实施方案中，所述另外的抗体能够与SARS-CoV-2的刺突蛋白的非RBD和/或非NTD区结合。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含SARS-CoV-2中和抗体的混合物，所述中和抗体与SARS-CoV-2血清型上的至少两种(至少3种、至少4种等)不同的表位或两种或更多种SARS-CoV-2血清型结合。
在另一方面，本公开文本提供一种编码本公开文本的抗体或其抗原结合片段的分离的多核苷酸。
在另一方面，本公开文本提供了一种包含本文提供的分离的多核苷酸的载体，任选地所述载体是表达载体。
在另一方面，本公开文本提供了一种包含本公开文本的载体的宿主细胞。
在另一方面，本公开文本提供了一种表达本公开文本的抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在表达本文提供的载体的条件下培养本公开文本的宿主细胞。
在另一方面，本公开文本提供一种组合物，所述组合物包含编码一种本公开文本的抗体的重链或其抗原结合片段的第一mRNA多核苷酸，以及编码一种本公开文本的抗体的轻链或其片段的第二mRNA多核苷酸。
在某些实施方案中，本文提供的组合物还包含药学上可接受的载体。
在另一方面，本公开文本提供一种产生本公开文本的抗体的方法，所述方法包括将本文提供的组合物施用至细胞，其中所述第一mRNA多核苷酸和所述第二mRNA多核苷酸在所述细胞中表达，从而产生所述抗体。
在另一方面，本公开文本提供了一种递送本公开文本的抗体的方法，所述方法包括将本文提供的组合物施用至有需要的受试者，其中所述第一mRNA多核苷酸和第二mRNA多核苷酸在细胞中表达，从而产生所述抗体。
在另一方面，本公开文本提供了一种改善、治疗或预防受试者的SARS-CoV-2感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开文本的本文提供的抗体或其抗原结合片段、药物组合物或组合物。
在某些实施方案中，所述受试者是人或非人动物。
在某些实施方案中，所述受试者被鉴定为患有SARS-CoV-2感染，或怀疑患有SARS-CoV-2感染，或者具有暴露于SARS-CoV-2的风险。
在某些实施方案中，所述施用是经由口服、鼻、静脉内、皮下、舌下或肌内施用。
在某些实施方案中，本文提供的方法还包括施用有效量的第二治疗剂。
在某些实施方案中，所述第二治疗剂选自第二SARS-CoV-2中和抗体、抗病毒剂如RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂、核苷类似物、抗病毒细胞因子(如干扰素)或免疫刺激剂。
在另一方面，本公开文本提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含本公开文本的抗体和第二治疗剂。
在另一方面，本公开文本提供了一种中和受试者的SARS-CoV-2的方法，所述方法包括施用本公开文本的本文提供的抗体、其抗原结合片段或组合物。
在另一方面，本公开文本提供了一种用于预防或减少由感染SARS-CoV-2的受试者传播SARS-CoV-2的方法，所述方法包括向所述感染SARS-CoV-2的受试者施用有效量的本公开文本的本文提供的抗体或其抗原结合片段、和/或药物组合物和/或组合物。
在另一方面，本公开文本提供了一种预防或减少、改善或治疗感染SARS-CoV-2的受试者，或抑制由感染SARS-CoV-2的受试者传播SARS-CoV-2的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开文本的本文提供的抗体或其抗原结合片段、和/或药物组合物、和/或组合物。
在另一方面，本公开文本提供一种减少感染SARS-CoV-2的受试者的病毒载量的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开文本的抗体或其抗原结合片段和/或药物组合物。
在另一方面，本公开文本提供了一种诊断受试者的SARS-CoV-2感染的方法，所述方法包括：a)使获自所述受试者的样品与本公开文本的抗体或其抗原结合片段接触；b)确定所述样品中SARS-CoV-2的存在或量；以及c)将所述SARS-CoV-2的存在或量与所述受试者中SARS-CoV-2感染的存在或状态相关联。
在另一方面，本公开文本提供本公开文本的抗体或其抗原结合片段在制造用于以下的药物中的用途：治疗或预防受试者的SARS-CoV-2感染；或者预防受试者的SARS-CoV-2感染或SARS-CoV-2相关病症、抑制其进展和/或延迟其发作；或者预防或减少由感染SARS-CoV-2的受试者传播SARS-CoV-2；或者减少感染SARS-CoV-2的受试者的病毒载量。
在另一方面，本公开文本提供本公开文本的抗体或其抗原结合片段在制造用于诊断SARS-CoV-2感染的诊断试剂中的用途。
在另一方面，本公开文本提供一种试剂盒，所述试剂盒包含本公开文本的抗体或其抗原结合片段，可用于检测SARS-CoV-2的存在。
附图说明
图1显示本公开文本的九种说明性抗体(8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、5-10、9-8和29-2)的log浓度与如通过酶联免疫吸附测定(ELISA)所测量的OD450之间的图，指示本公开文本的九种说明性抗体与SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD的结合。
图2使用生物层干涉法显示抗体8-3(A)、抗体8-1(B)、抗体9-1(C)的结合动力学。
图3使用生物层干涉法显示抗体14-4(A)、抗体29-13(B)和抗体34-2(C)的结合动力学。
图4使用生物层干涉法显示抗体5-10(A)、抗体9-8(B)和抗体29-2(C)的结合动力学。
图5显示九种说明性抗体(即8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、9-8和29-2)阻断ACE2与SARS-CoV-2的RBD之间的相互作用的能力，如使用均相时间分辨荧光(HTRF)技术所测量。
图6显示本公开文本的九种说明性抗体(8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、5-10、9-8和29-2)的SARS-CoV-2S假型化病毒中和测定结果，如通过萤光素酶报告物所测量。
图7显示八种说明性抗体(8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、9-8和29-2)的SARS-CoV-2病毒中和测定结果。
图8显示IgG1 Fc、IgG4 Fc、IgG4 Fc突变体、RBD和NTD的氨基酸序列。
图9显示本公开文本的六种说明性抗体(12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8)的log浓度与如通过酶联免疫吸附测定(ELISA)所测量的OD450之间的图，指示本公开文本的六种说明性抗体与SARS-CoV-2的刺突蛋白的S1亚基的结合。
图10显示一个表格，其归纳与S1亚基的NTD(S1-NTD)或S1亚基的RBD(S1-RBD)结合的本公开文本的六种说明性抗体(12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8)展现的OD450值。
图11使用生物层干涉法显示抗体12-9(A)、抗体12-11(B)、抗体12-13(C)、抗体12-17(D)、抗体14-8(E)、抗体13-17(F)的结合动力学。
图12显示一个表格，其归纳六种说明性抗体(12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8)的SARS-CoV-2病毒中和测定结果。
具体实施方式
以下对本公开文本的描述仅旨在说明本公开文本的各种实施方案。因此，所讨论的具体修改不得解释为对本公开文本的范围的限制。对于本领域技术人员来说清楚的是，可以在不脱离本公开人保范围的情况下进行各种等效、变化和修改，并且应当理解，本文将包括这种等效实施方案。本文引用的所有参考文献(包括出版物、专利和专利申请)均通过引用以其整体并入本文。
定义
如本文所用术语“抗体”包括与特定抗原结合的任何免疫球蛋白、单克隆抗体、多克隆抗体、多价抗体、二价抗体、单价抗体、多特异性抗体或双特异性抗体。天然完整抗体包含两条重(H)链和两条轻(L)链。哺乳动物重链分为α、δ、ε、γ和μ，并且每条重链由可变区(VH)和第一、第二、第三和任选地第四恒定区(分别为CH1、CH2、CH3、CH4)组成；哺乳动物轻链分为λ或κ，而每条轻链由可变区(VL)和恒定区组成。抗体呈“Y”形，Y的茎部由经由二硫键结合在一起的两条重链的第二和第三恒定区组成。Y的每个臂包括与单个轻链的可变区和恒定区域结合的单个重链的可变区和第一恒定区。轻链和重链的可变区负责抗原结合。两条链中的可变区通常含有三个高度可变的环，称为互补决定区(CDR)(轻链CDR，包括LCDR1、LCDR2和LCDR3；重链CDR，包括HCDR1、HCDR2、HCDR3)。本文公开的抗体和抗原结合片段的CDR边界可以根据Kabat、IMGT、Chothia或Al-Lazikani(Al-Lazikani,B.,Chothia,C.,Lesk,A.M.,J.Mol.Biol.,273(4),927(1997)；Chothia,C.等人,J Mol Biol.Dec 5；186(3):651-63(1985)；Chothia,C.和Lesk,A.M.,J.Mol.Biol.,196,901(1987)；Chothia,C.等人,Nature.Dec 21-28；342(6252):877-83(1989)；Kabat E.A.等人,Sequences of Proteinsof immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes ofHealth,马里兰州贝塞斯达(1991)；Marie-Paule Lefranc等人,Developmental andComparative Immunology,27:55-77(2003)；Marie-Paule Lefranc等人,ImmunomeResearch,1(3),(2005)；Marie-Paule Lefranc,Molecular Biology of Bcells(第二版),第26章,481-514,(2015))的约定来定义或标识。所述三个CDR插入于被称为框架区(FR)(轻链FR包括LFR1、LFR2、LFR3和LFR4，重链FR包含HFR1、HFR2、HFR3和HFR4)的侧翼延伸之间，所述框架区比CDR更保守，并且形成支架来支持高度可变的环。重链和轻链的恒定区不参与抗原结合，但是展现出各种效应子功能。将抗体基于其重链恒定区的氨基酸序列分类。抗体的五个主要的类别或同种型是大免疫球蛋白A(IgA)、IgD、IgE、IgG和IgM，它们的特征分别在于α、δ、ε、γ和μ重链的存在。将几个主要的抗体类别分为亚类，如IgG1(γ1重链)、IgG2(γ2重链)、IgG3(γ3重链)、IgG4(γ4重链)、IgA1(α1重链)或IgA2(α2重链)。
在某些实施方案中，本文提供的抗体涵盖其任何抗原结合片段。如本文所用的术语“抗原结合片段”是指由包含一个或多个CDR的抗体的一部分形成的抗体片段，或与抗原结合但不包含完整天然抗体结构的任何其他抗体片段。抗原结合片段的例子包括但不限于双抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段、二硫键稳定的Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、双特异性dsFv(dsFv-dsFv')、二硫键稳定的双抗体(ds双抗体)、单链抗体分子(scFv)、scFv二聚体(二价双抗体)、双特异性抗体、多特异性抗体、驼源化单结构域抗体、纳米抗体、结构域抗体和二价结构域抗体。抗原结合片段能够与亲本抗体所结合的相同抗原结合。
关于抗体的“Fab”是指由通过二硫键与单个重链的可变区和第一恒定区结合的单个轻链(可变区和恒定区两者)组成的抗体的该部分。Fab的重链片段被称为“Fd”。
“Fab'”是指包括铰链区的一部分的Fab片段。
“F(ab')2”是指Fab'的二聚体。
关于抗体(例如IgG、IgA或IgD同种型)的“Fc”是指由经由二硫键与第二重链的第二和第三恒定结构域结合的第一重链的第二和第三恒定结构域组成的抗体的该部分。关于IgM和IgE同种型的抗体的Fc进一步包含第四恒定结构域。抗体的Fc部分负责各种效应子功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)，但是在抗原结合中不起作用。
关于抗体的“Fv”是指带有完整抗原结合位点的抗体的最小片段。Fv片段由与单个重链的可变区结合的单个轻链的可变区组成。
“单链Fv抗体”或“scFv”是指由轻链可变区和重链可变区组成的工程化抗体，所述轻链可变区与所述重链可变区直接或经由肽接头序列彼此连接(Huston JS等人Proc NatlAcad Sci USA,85:5879(1988))。
“单链Fv-Fc抗体”或“scFv-Fc”是指由与抗体的Fc区连接的scFv组成的工程化抗体。
“驼源化单结构域抗体”、“重链抗体”或“HCAb”是指含有两个VH结构域且无轻链的抗体(Riechmann L.和Muyldermans S.,J Immunol Methods.Dec 10；231(1-2):25-38(1999)；Muyldermans S.,J Biotechnol.Jun；74(4):277-302(2001)；WO 94/04678；WO 94/25591；美国专利号6,005,079)。重链抗体最初来源于骆驼科(Camelidae)(骆驼、单峰骆驼和美洲驼)。尽管没有轻链，但是驼源化抗体具有真正的抗原结合库(Hamers-Casterman C.等人,Nature.Jun 3；363(6428):446-8(1993)；Nguyen VK.等人Immunogenetics.Apr；54(1):39-47(2002)；Nguyen VK.等人Immunology.May；109(1):93-101(2003))。重链抗体的可变结构域(VHH结构域)表示通过适应性免疫应答产生的最小已知抗原结合单元(Koch-Nolte F.等人,FASEB J.Nov；21(13):3490-8.Epub2007年6月15日(2007))。
“纳米抗体”是指由来自重链抗体的VHH结构域和两个恒定结构域CH2和CH3组成的抗体片段。
“双抗体”或“dAb”包括具有两个抗原结合位点的小抗体片段，其中所述片段包含与相同多肽链中的VL结构域连接的VH结构域(VH-VL或VL-VH)(参见例如Holliger P.等人,Proc Natl Acad Sci USA.Jul 15；90(14):6444-8(1993)；EP404097；WO93/11161)。通过使用过短而不允许在同一条链上的两个结构域之间配对的接头，迫使所述结构域与另一条链的互补结构域配对，从而产生两个抗原结合位点。所述抗原结合位点可以靶向相同或不同的抗原(或表位)。在某些实施方案中，“双特异性ds双抗体”是靶向两种不同的抗原(或表位)的双抗体。
“结构域抗体”是指仅含有重链可变区或轻链可变区的抗体片段。在某些情况下，两个或更多个VH结构域以肽接头共价接合，以产生二价或多价结构域抗体。二价结构域抗体的两个VH结构域可以靶向相同或不同的抗原。
如本文所用的术语“价”是指给定分子中存在指定数量的抗原结合位点。术语“单价”是指只有一个抗原结合位点的抗体或抗原结合片段；以及术语“多价”是指具有多个抗原结合位点的抗体或抗原结合片段。因此，术语“二价”、“四价”和“六价”分别表示抗原结合分子中存在两个结合位点、四个结合位点和六个结合位点。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是二价的。
如本文所用，“双特异性”抗体是指人工抗体，其具有源自两种不同单克隆抗体的片段并且能够与两个不同表位结合。所述两个表位可能存在于同一抗原上，或者它们可能存在于两个不同的抗原上。
在某些实施方案中，“scFv二聚体”是二价双抗体或双特异性scFv(BsFv)，其包含与另一个VH-VL部分二聚化的VH-VL(通过肽接头连接)，使得一个部分的VH与另一个部分的VL配位，并且形成可以靶向相同抗原(或表位)或不同抗原(或表位)的两个结合位点。在其他实施方案中，“scFv二聚体”是双特异性双抗体，其包含与VL1-VH2(通过肽接头连接)缔合的VH1-VL2(也通过肽接头连接)，使得VH1与VL1配位并且VH2与VL2配位，并且每个配位对具有不同的抗原特异性。
“dsFv”是指二硫键稳定的Fv片段，其中在单个轻链的可变区与单个重链的可变区之间的连接是二硫键。在一些实施方案中，“(dsFv)2”或“(dsFv-dsFv')”包含三条肽链：两个VH部分通过肽接头(例如长柔性接头)连接，并且经由二硫桥分别与两个VL部分结合。在一些实施方案中，dsFv-dsFv'是双特异性的，其中每条二硫键配对的重链和轻链具有不同的抗原特异性。
如本文所用的术语“嵌合”意指这样的抗体或抗原结合片段，其重链和/或轻链的一部分源自一个物种，并且重链和/或轻链的其余部分源自不同物种。在一些实施方案中，非人动物是哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、豚鼠或仓鼠。
本文所用的术语“亲和力”是指免疫球蛋白分子(即抗体)或其片段与抗原之间的非共价相互作用的强度。
如本文所用的术语“特异性结合”或“特异性地结合”是指两个分子之间(如例如抗体与抗原之间)的非随机结合反应。特异性结合可以用结合亲和力来表征，例如，表示为KD值，即当抗原与抗原结合分子之间的结合达到平衡时，解离速率与缔合速率的比率(Koff/Kon)。可以通过使用本领域已知的任何常规方法来确定KD，所述方法包括但不限于表面等离子体共振方法、Octet方法、微量热泳动方法、HPLC-MS方法和FACS测定方法。KD值≤10-6M(例如≤5x10-7M、≤2x10-7M、≤10-7M、≤5x10-8M、≤2x10-8M、≤10-8M、≤5x10-9M、≤4x10-9M、≤3x10-9M、≤2x10-9M或≤10-9M)可以指示抗体或其抗原结合片段与SARS-CoV-2的刺突蛋白(例如SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD或NTD)之间的特异性结合。
SARS-CoV-2的刺突蛋白的“受体结合结构域”或“RBD”是指SARS-CoV-2病毒的刺突(S)糖蛋白(特别是其S1亚基)的结构域，所述结构域能够与宿主细胞受体血管紧张素转换酶2(ACE2)结合或接合。RBD与ACE2结合后，S糖蛋白的S2亚基介导病毒膜与宿主细胞膜之间的融合，以促进病毒颗粒进入宿主细胞。可以使用Tai,W.,He,L.,Zhang,X.等人.,Cell MolImmunol 17,613-620(2020)；Tai,W.等人,J.Virol.91,01651-16(2017)；Ma,C.等人,Vaccine 32,6170-6176(2014)中所述的方法或其修改版本来鉴定来自SARS-CoV-2的S糖蛋白的全长氨基酸序列的RBD区。SEQ ID NO:32中示出了“RBD”氨基酸序列的说明性例子，但是技术人员应当理解，RBD序列可以随SARS-CoV-2病毒一起突变，并且因此可以具有多种变体和突变体，本公开文本中的术语旨在涵盖所述变体和突变体。
SARS-CoV-2的刺突蛋白的“N末端结构域”或“NTD”是指SARS-CoV-2的刺突蛋白的S1亚基的结构上独立的结构域，其不起SARS-CoV-2的受体结合结构域(RBD)的作用。SEQ IDNO:158中示出了“NTD”氨基酸序列的说明性例子，但是技术人员应当理解，NTD序列可以随SARS-CoV-2病毒一起突变，并且因此可以具有多种变体和突变体，本公开文本中的术语旨在涵盖所述变体和突变体。
如本文所用的“竞争与SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD或NTD结合”的能力是指第一抗体或抗原结合片段以任何可检测的程度抑制SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD或NTD与第二抗体之间的结合相互作用的能力。在某些实施方案中，竞争与SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD或NTD结合的抗体或抗原结合片段将SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD或NTD与结合SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD或NTD的第二抗体之间的结合相互作用抑制至少80％、85％或至少90％。在某些实施方案中，这种抑制可以大于95％，或大于99％。
如本文所用的术语“表位”是指抗原上抗体所结合的特定原子或氨基酸组。如果两种抗体展现对抗原的竞争性结合，则它们可以结合所述抗原内的相同表位或密切相关的表位。表位可以是线性的或构象的(即包括间隔开的氨基酸残基)。例如，如果抗体或抗原结合片段将参考抗体与抗原的结合阻断至少85％、或至少90％、或至少95％，则可以认为所述抗体或抗原结合片段与参考抗体结合相同/密切相关的表位。
如本文所用的术语“氨基酸”是指含有胺(-NH2)和羧基(-COOH)官能团以及每种氨基酸特有的侧链的有机化合物。在本公开文本中，氨基酸名称也表示为标准的单字母或三字母代码，总结如下。
| 名称 | 三字母代码 | 单字母代码 |
| 丙氨酸 | Ala | A |
| 精氨酸 | Arg | R |
| 天冬酰胺 | Asn | N |
| 天冬氨酸 | Asp | D |
| 半胱氨酸 | Cys | C |
| 谷氨酸 | Glu | E |
| 谷氨酰胺 | Gln | Q |
| 甘氨酸 | Gly | G |
| 组氨酸 | His | H |
| 异亮氨酸 | Ile | I |
| 亮氨酸 | Leu | L |
| 赖氨酸 | Lys | K |
| 甲硫氨酸 | Met | M |
| 苯丙氨酸 | Phe | F |
| 脯氨酸 | Pro | P |
| 丝氨酸 | Ser | S |
| 苏氨酸 | Thr | T |
| 色氨酸 | Trp | W |
| 酪氨酸 | Tyr | Y |
| 缬氨酸 | Val | V |
关于氨基酸序列的“保守取代”是指将氨基酸残基用具有类似物理化学特性的侧链的不同氨基酸残基替代。例如，可以在具有疏水性侧链的氨基酸残基(例如Met、Ala、Val、Leu和Ile)之间、在具有中性亲水性侧链的残基(例如Cys、Ser、Thr、Asn和Gln)之间、在具有酸性侧链的残基(例如Asp、Glu)之间、在具有碱性侧链的氨基酸(例如His、Lys和Arg)之间或者在具有芳族侧链的残基(例如Trp、Tyr和Phe)之间进行保守取代。如本领域所知，保守取代通常不会引起蛋白质构象结构的显著变化，因此可以保留蛋白质的生物活性。
关于氨基酸序列(或核酸序列)的“序列同一性百分比(％)”定义为在比对序列并且引入空位(如有需要)以实现最大数量的相同氨基酸(或核酸)后，候选序列中与参考序列中的氨基酸(或核酸)残基相同的氨基酸(或者核酸)残基的百分比。氨基酸残基的保守取代可能被视为或者可以不被视为相同的残基。例如，可以使用公开可用的工具实现出于确定氨基酸(或核酸)序列同一性的目的的比对，所述工具如BLASTN、BLASTp(可在美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI)网站上获得，还参见Altschul S.F.等人,J.Mol.Biol.,215:403-410(1990)；Stephen F.等人,NucleicAcids Res.,25:3389-3402(1997))、ClustalW2(可在欧洲生物信息研究所(EuropeanBioinformatics Institute)网站上获得，还参见Higgins D.G.等人,Methods inEnzymology,266:383-402(1996)；Larkin M.A.等人,Bioinformatics(英国哈佛),23(21):2947-8(2007))以及ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以使用所述工具提供的默认参数，或者可以视情况定制用于比对的参数，如例如，通过选择合适的算法。
如本文所用的“效应子功能”是指归因于抗体的Fc区与其效应子(如C1复合物和Fc受体)结合的生物活性。示例性效应子功能包括：由抗体与C1复合物上的C1q的相互作用介导的补体依赖性细胞毒性(CDC)；由抗体的Fc区与效应细胞上的Fc受体的结合介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；以及吞噬作用。可以使用各种测定(如Fc受体结合测定、C1q结合测定和细胞裂解测定)评价效应子功能。
如本文所用的“抗体依赖性增强”或“ADE”是指如下情况，其中连续两次暴露于不同血清型的病毒(例如SARS-CoV-2)的受试者可能在第二次暴露中经历比第一次暴露中更严重的感染，例如具有更严重的症状，或者更可能具有疾病进展。更多详细信息发现于例如Balsitis等人,PLoS Pathog 6(2):e1000790中。ADE的机制可能是，抗病毒抗体同时与病毒和宿主细胞结合(据信经由Fcγ受体介导)，从而增加传染性。
“分离的”物质已被人类从自然状态改变。如果“分离的”组合物或物质在自然界中存在，则它已被改变或从其原始环境中取出，或两者都发生。例如，活动物体内天然存在的多核苷酸或多肽不是“分离的”，但是如果相同的多核苷酸或多肽已经与其天然状态的共存物质充分分离而以基本上纯的状态存在，则所述多核苷酸或多肽是“分离的”。“分离的核酸序列”是指分离的核酸分子的序列。在某些实施方案中，“分离的抗体或其抗原结合片段”是指具有至少60％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％纯度的抗体或其抗原结合片段，所述纯度如通过电泳方法(如SDS-PAGE、等电聚焦、毛细管电泳)或色谱方法(如离子交换色谱或反相HPLC)所确定。
如本文所用的术语“载体”是指如下媒介物，可以将遗传元件可操作地插入所述媒介物中以实现该遗传元件的表达，如产生由所述遗传元件编码的蛋白质、RNA或DNA，或者复制所述遗传元件。载体可用于转化、转导或转染宿主细胞，以实现其携带的遗传元件在宿主细胞内的表达。载体的例子包括质粒、噬菌粒、粘粒、人工染色体(如酵母人工染色体(YAC)、细菌人工染色体(BAC)或P1来源的人工染色体(PAC))、噬菌体(如λ噬菌体或M13噬菌体)和动物病毒。载体可以含有各种用于控制表达的元件，包括启动子序列、转录起始序列、增强子序列、选择性元件和报告基因。另外，载体可以含有复制起点。载体还可以包括有助于其进入细胞的材料，包括但不限于病毒颗粒、脂质体或蛋白质包衣。载体可以是表达载体或克隆载体。本公开文本提供了如下载体(例如表达载体)，其含有编码抗体或其抗原结合片段的本文提供的核酸序列、与所述核酸序列可操作地连接的至少一个启动子(例如SV40、CMV、EF-1α)和至少一个选择标记。
如本文所用的短语“宿主细胞”是指可以或已经引入外源性多核苷酸和/或载体的细胞。
术语“受试者”包括人和非人动物。非人动物包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，如非人灵长类动物、小鼠、大鼠、猫、兔、绵羊、狗、牛、鸡、两栖动物和爬行动物。除非指出，否则术语“患者”或“受试者”在本文中可互换使用。
如本文所用的术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”包括减缓疾病的发作、降低患上疾病的风险、抑制或延迟与疾病相关的症状的表现或发展、降低疾病随后的传染(contraction)或发展的严重程度、改善相关症状以及诱导针对疾病加以保护的免疫。
关于抗体的术语“中和”意指所述抗体能够破坏形成的病毒颗粒或抑制病毒颗粒的形成，或防止易感细胞被病毒颗粒结合或感染。
如本文所用的疾病、障碍或病症的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括预防或缓解疾病、障碍或病症，减缓疾病、障碍或病症的发作或发展速率，降低患上疾病、障碍或病症的风险，减少或终止与疾病、障碍或病症相关的症状，使疾病、障碍或病症完全或部分消退，治愈疾病、障碍或病症，或前述各项的某种组合。
术语“诊断(diagnosis)”、“诊断(diagnose)”或“诊断(diagnosing)”是指病理状态、疾病或病症的鉴定，如SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD的相关疾病的鉴定，或者是指可能受益于特定治疗方案的患有SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD的相关疾病的受试者的鉴定。
如本文所用，术语“生物样品”或“样品”是指从目的受试者获得或衍生的生物组合物，其含有例如要基于物理、生物化学、化学和/或生理特征表征和/或鉴定的细胞和/或其他分子实体。生物样品包括但不限于通过本领域技术人员已知的任何方法获得的受试者的细胞、组织、器官和/或生物流体。在一些实施方案中，所述生物样品是流体样品。在一些实施方案中，所述流体样品是全血、血浆、血清、粘液(包括鼻引流液和痰)、腹膜液、胸膜液、胸液、唾液、尿液、滑液、脑脊液(CSF)、胸腔穿刺液、腹腔液、腹水或心包液。在一些实施方案中，所述生物样品是咽拭子、血液、痰、粪便、尿液或鼻样品。在一些实施方案中，所述生物样品是支气管肺泡灌洗液和纤维支气管镜刷检物。
术语“针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的抗体”是指能够与SARS-CoV-2的刺突蛋白特异性结合的抗体。
术语“药学上可接受的”表明，指定的载体、媒介物、稀释剂、一种或多种赋形剂和/或盐通常在化学上和/或物理上与构成配制品的其他成分相容，并且在生理上与接受者相容。
抗SARS-CoV-2抗体
本公开文本提供了针对SARS-CoV-2的中和抗体和此类中和抗体的抗原结合片段。本文提供的针对SARS-CoV-2的中和抗体及其抗原结合片段能够与SARS-CoV-2的刺突蛋白特异性结合，特别是与SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD或NTD特异性结合。所述中和抗体的组合也包括在本公开文本内。
在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段以不大于10-8M、不大于8×10-9M、不大于5×10-9M、不大于4×10-9M、不大于3×10-9M、不大于2×10-9M、不大于1×10-9M、不大于8×10-10M、不大于6×10-10M、不大于4×10-10M、不大于2×10-10M、不大于10-10M、不大于9×10-11M、不大于8×10-11M、不大于7×10-11M、不大于6×10-11M、不大于5×10-11M、不大于4×10-11M、不大于3×10-11M的KD值(使用生物层干涉法)与SARS-CoV-2的刺突蛋白特异性结合。在某些实施方案中，通过如本公开文本的实施例2和实施例4中所述的方法测量KD值。
在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段展现出竞争性RBD结合特性，其有效阻断SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD与宿主细胞表面上的ACE2的结合，以阻断SARS-CoV-2进入宿主细胞。可以使用例如本公开文本的实施例2所述的假病毒阻断方法测量本文提供的抗体及其抗原结合片段的SARS-CoV-2阻断作用或中和作用。在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段对SARS-CoV-2假病毒的阻断作用或中和作用可以以IC50表示，所述IC50指示在本公开文本的抗体及其抗原结合片段的存在下，本文提供的抗体及其抗原结合片段使SARS-CoV-2假病毒RBD与ACE2的结合降低50％降低50％的浓度。在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段的假病毒阻断IC50的范围为从0.003μg/mL至5μg/mL、从0.003μg/mL至0.9μg/mL、从0.003μg/mL至0.1μg/mL、从0.003μg/mL至0.09μg/mL、从0.003μg/mL至0.05μg/mL、从0.003μg/mL至0.04μg/mL、从0.003μg/mL至0.03μg/mL、从0.003μg/mL至0.02μg/mL或从0.003μg/mL至0.01μg/mL。在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段的假病毒阻断IC50小于1μg/mL、小于0.5μg/mL、小于0.05μg/mL、小于0.04μg/mL或小于0.01μg/mL。
在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段展现对NTD而非RBD的特异性结合特性，并且还有效阻断SARS-CoV-2进入宿主细胞中。
也可以使用如例如本公开文本的实施例2和实施例4中所述的活病毒阻断方法测量本文提供的抗体及其抗原结合片段的SARS-CoV-2阻断作用或中和作用。
针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的说明性中和抗体
在某些实施方案中，本公开文本提供针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有选自以下的序列的一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)CDR：SNYMN(SEQ ID NO:1)、VIYSGGSTFYADSVKG(SEQ ID NO:2)、DLVVRGVDI(SEQ ID NO:3)、RASQGISSDLA(SEQ ID NO:4)、AASTLQS(SEQ ID NO:5)、QQLNSYRGLI(SEQ ID NO:6)、SNYMT(SEQ ID NO:11)、VIYSGGSTFYAESVKG(SEQ ID NO:12)、DLVVYGMDV(SEQ ID NO:13)、RASQGISSDLA(SEQ ID NO:4)、AASTLQS(SEQ ID NO:5)、QQLNSHPLA(SEQ ID NO:16)、SSTYYWA(SEQ ID NO:21)、SIYYSGSTYYNPSLKS(SEQ ID NO:22)、SMGLHDY(SEQ ID NO:23)、RASQGIGNSLA(SEQ ID NO:24)、AASTLE(SEQ ID NO:25)、QQYYSTPPYT(SEQ ID NO:26)、GFTFTTSA(SEQ ID NO:31)、IVVGSGNT(SEQ ID NO:91)、AAPNCNRTSCDDGFDI(SEQ ID NO:92)、QSVSSSY(SEQ ID NO:34)、GAS(SEQ ID NO:35)、QQYGSSPWM(SEQ ID NO:36)、GFSLSTSGVG(SEQ ID NO:41)、IYWDDDK(SEQ ID NO:42)、AHRRPGPGSYYFDY(SEQ ID NO:43)、QSVLYSSINKNC(SEQ ID NO:44)、WAS(SEQ ID NO:45)、QQYYSSPT(SEQ ID NO:46)、GFTFDESA(SEQ ID NO:51)、ISWNSGRI(SEQ ID NO:52)、ALTTSGWFSFDY(SEQ ID NO:53)、NIGSKS(SEQ ID NO:54)、YDS(SEQ ID NO:55)、QVWDSSSDRAV(SEQ ID NO:56)、GFTFSSYA(SEQ ID NO:61)、IVGSGGST(SEQ ID NO:62)、AKSLIYGHYDILTGAYYFDY(SEQ ID NO:63)、QGIGNW(SEQ ID NO:64)、AAS(SEQ ID NO:65)、QQANSFPP(SEQ ID NO:66)、GFTFDDYA(SEQ ID NO:71)、ISGDGGTT(SEQ ID NO:72)、AKDIPVCSSTICYRFTARLHGMDV(SEQ ID NO:73)、QSISSY(SEQ ID NO:74)、TAS(SEQ ID NO:75)、QQRYSTPLT(SEQ ID NO:76)、GFSLSSSGMG(SEQ ID NO:81)、IYWNDDK(SEQ ID NO:82)、AHTTLYNNCPFDY(SEQ ID NO:83)、NIGSYS(SEQ ID NO:84)、YDS(SEQ ID NO:85)、QVWDNSSNHPWV(SEQ ID NO:86)、EFTFSSYS(SEQ ID NO:93)、ISSSGSDI(SEQ ID NO:94)、ATNGGAHSSTWSFYGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO:95)、KLGDKY(SEQ ID NO:96)、QDS(SEQ IDNO:97)、QAWDSNTGVFGGGTKLTVL(SEQ ID NO:98)、GYTLIEIS(SEQ ID NO:103)、FDPEAGET(SEQID NO:104)、ATGPAIAAAETNWFDLWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:105)、SSDVGSYNY(SEQ ID NO:106)、DVT(SEQ ID NO:107)、SSYTSSSTWVFGGGTKLTVL(SEQ ID NO:108)、GYTLTELS(SEQ IDNO:113)、SSNIGNNY(SEQ ID NO:116)、DNN(SEQ ID NO:117)、FDPEDGET(SEQ ID NO:123)、ATGPAIAGAGTNWFDPRGQGTLVIVSS(SEQ ID NO:124)、SSDVGGYNY(SEQ ID NO:125)、DVS(SEQID NO:126)、TSYTNSSTWVFGGGTKLTVL(SEQ ID NO:127)、GFTLNSYS(SEQ ID NO:132)、ISSTSSDI(SEQ ID NO:133)、ATNGGAHRNTWSFYGMDVWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO:134)、QDT(SEQID NO:135)、QAWDSSTGVFGGGTKLTVL(SEQ ID NO:136)、GYTLPELS(SEQ ID NO:141)、AASTPMGGHTDWLDPWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:142)、GTWDSSLSAGVFGGGTKLTVL(SEQ ID NO:143)、GYTFTGYY(SEQ ID NO:148)、INPNSGGT(SEQ ID NO:149)、AKSGEKVGADLGYYDYGMDL(SEQID NO:150)、ALPKQY(SEQ ID NO:151)、KDT(SEQ ID NO:152)和QSVDSSGAYVV(SEQ ID NO:153)。
如本文所用的抗体“8-3”是指单克隆抗体，其含有具有SEQ ID NO:7的序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:8的序列的轻链可变区。
如本文所用的抗体“8-1”是指单克隆抗体，其含有具有SEQ ID NO:17的序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:18的序列的轻链可变区。
如本文所用的抗体“9-1”是指单克隆抗体，其含有具有SEQ ID NO:27的序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:28的序列的轻链可变区。
如本文所用的抗体“14-4”是指单克隆抗体，其含有具有SEQ ID NO:37的序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:38的序列的轻链可变区。
如本文所用的抗体“29-13”是指单克隆抗体，其含有具有SEQ ID NO:47的序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:48的序列的轻链可变区。
如本文所用的抗体“34-2”是指单克隆抗体，其含有具有SEQ ID NO:57的序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:58的序列的轻链可变区。
如本文所用的抗体“5-10”是指单克隆抗体，其含有具有SEQ ID NO:67的序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:68的序列的轻链可变区。
如本文所用的抗体“9-8”是指单克隆抗体，其含有具有SEQ ID NO:77的序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:78的序列的轻链可变区。
如本文所用的抗体“29-2”是指单克隆抗体，其含有具有SEQ ID NO:87的序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:88的序列的轻链可变区。
如本文所用的抗体“12-9”是指单克隆抗体，其含有具有SEQ ID NO:99的序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:100的序列的轻链可变区。
如本文所用的抗体“12-11”是指单克隆抗体，其含有具有SEQ ID NO:109的序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:110的序列的轻链可变区。
如本文所用的抗体“12-13”是指单克隆抗体，其含有具有SEQ ID NO:128的序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:129的序列的轻链可变区。
如本文所用的抗体“12-17”是指单克隆抗体，其含有具有SEQ ID NO:137的序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:138的序列的轻链可变区。
如本文所用的抗体“13-17”是指单克隆抗体，其含有具有SEQ ID NO:144的序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:145的序列的轻链可变区。
如本文所用的抗体“14-8”是指单克隆抗体，其含有具有SEQ ID NO:154的序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:155的序列的轻链可变区。
在某些实施方案中，本公开文本提供针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含抗体8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、5-10、9-8、29-2、12-9、12-11、12-13、12-17、13-17或14-8的一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)CDR序列。
在某些实施方案中，本公开文本提供针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有选自SEQ ID NO:1、11、21、31、41、51、61、71、81、93、103、113、132、141和148的氨基酸序列的HCDR1、含有选自SEQ ID NO:2、5、12、22、25、91、42、52、62、72、82、94、104、114、123、133和149的氨基酸序列的HCDR2以及含有选自SEQ ID NO:3、13、23、92、43、53、63、73、83、95、105、115、124、134、142和150的氨基酸序列的HCDR3，和/或含有选自SEQ ID NO:4、24、34、44、54、64、74、84、96、106、116、125、96、151和116的氨基酸序列的LCDR1、含有选自SEQ ID NO:5、25、35、45、55、65、75、85、97、107、117、126、135和152的氨基酸序列的LCDR2以及含有选自6、16、26、36、46、56、66、76、86、98、108、118、127、136、153和143的氨基酸序列的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本提供了针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:1的序列的HCDR1、含有SEQ ID-NO:2的序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:3的序列的HCDR3和/或含有SEQ ID NO:4的序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:5的序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:6的序列的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本提供了针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:11的序列的HCDR1、含有SEQ ID-NO:12的序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:13的序列的HCDR3和/或含有SEQ IDNO:4的序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:5的序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:16的序列的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本提供了针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:21的序列的HCDR1、含有SEQ ID-NO:22的序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:23的序列的HCDR3和/或含有SEQ IDNO:24的序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:25的序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:26的序列的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本提供了针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:31的序列的HCDR1、含有SEQ ID-NO:91的序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:92的序列的HCDR3和/或含有SEQ IDNO:34的序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:35的序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:36的序列的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本提供了针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:41的序列的HCDR1、含有SEQ ID-NO:42的序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:43的序列的HCDR3和/或含有SEQ IDNO:44的序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:45的序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:46的序列的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本提供了针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:51的序列的HCDR1、含有SEQ ID-NO:52的序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:53的序列的HCDR3和/或含有SEQ IDNO:54的序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:55的序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:56的序列的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本提供了针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:61的序列的HCDR1、含有SEQ ID-NO:62的序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:63的序列的HCDR3和/或含有SEQ IDNO:64的序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:65的序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:66的序列的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本提供了针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:71的序列的HCDR1、含有SEQ ID-NO:72的序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:73的序列的HCDR3和/或含有SEQ IDNO:74的序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:75的序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:76的序列的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本提供了针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:81的序列的HCDR1、含有SEQ ID-NO:82的序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:83的序列的HCDR3和/或含有SEQ IDNO:84的序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:85的序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:86的序列的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本提供了针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:93的序列的HCDR1、含有SEQ ID-NO:94的序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:95的序列的HCDR3和/或含有SEQ IDNO:96的序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:97的序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:98的序列的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本提供了针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:103的序列的HCDR1、含有SEQ ID-NO:104的序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:105的序列的HCDR3和/或含有SEQ ID NO:106的序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:107的序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:108的序列的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本提供了针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:113的序列的HCDR1、含有SEQ ID-NO:123的序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:124的序列的HCDR3和/或含有SEQ ID NO:125的序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:126的序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:127的序列的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本提供了针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:132的序列的HCDR1、含有SEQ ID-NO:133的序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:134的序列的HCDR3和/或含有SEQ ID NO:96的序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:135的序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:136的序列的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本提供了针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:148的序列的HCDR1、含有SEQ ID-NO:149的序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:150的序列的HCDR3和/或含有SEQ ID NO:151的序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:152的序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:153的序列的LCDR3。
在某些实施方案中，本公开文本提供了针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体及其抗原结合片段，所述中和抗体及其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:141的序列的HCDR1、含有SEQ ID-NO:123的序列的HCDR2、含有SEQ ID NO:142的序列的HCDR3和/或含有SEQ ID NO:116的序列的LCDR1、含有SEQ ID NO:117的序列的LCDR2和含有SEQ ID NO:143的序列的LCDR3。
下表1显示抗体8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、5-10、9-8、29-2、12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8的CDR氨基酸序列。8-3、8-2和9-1的CDR边界根据Kabat的约定来定义或标识，并且14-4、29-13、34-2、5-10、9-8、29-2、12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8的CDR边界通过IMGT的约定来定义或标识。下表2显示抗体8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、5-10、9-8、29-2、12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8的重链和轻链可变区氨基酸序列。下表3显示抗体8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、5-10、9-8、29-2、12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8的重链和轻链可变区核酸序列。
表1.16种单克隆抗体的CDR氨基酸序列。
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表2.16种单克隆抗体的可变区氨基酸序列。
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表3.16种单克隆抗体的可变区核酸序列。
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已知CDR负责抗原结合。然而，已经发现，并非所有6个CDR都是不可或缺或不能改变的。换言之，可以替代或改变或修饰中和抗体8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、5-10、9-8、29-2、12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8中的一个或多个CDR，但是仍基本上保留与SARS-CoV-2的刺突蛋白的特异性结合亲和力。
本文提供的抗体及其抗原结合片段可以包含来自任何物种(如小鼠、人、大鼠或兔)的合适的框架区(FR)序列，只要所述抗体及其抗原结合片段可以与SARS-CoV-2的刺突蛋白特异性结合即可。在某些实施方案中，上表1中提供的CDR序列获自人抗体。在某些实施方案中，所述FR序列源自人。
在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段是全人的。关于抗体或抗原结合结构域，如本文所用的术语“全人”抗体意指抗体或抗原结合结构域具有与如下抗体的一个或多个氨基酸序列相对应的一个或多个氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成，所述抗体是由人或人免疫细胞产生的，或者源自利用人抗体库或其他人抗体编码序列的非人来源(如转基因非人动物)。在某些实施方案中，全人抗体不包含源自非人抗体的氨基酸残基(特别是抗原结合残基)。全人抗体可能相对于相应种系序列含有一个或多个突变(例如取代、插入或缺失)。例如，一个或多个氨基酸残基可以被突变为衍生出抗体的种系序列的一个或多个相应残基(即回复突变)，或者突变为另一人种系序列的一个或多个相应残基，或者突变为一个或多个相应种系残基的保守氨基酸取代。在一些实施方案中，可以将回复突变引入一个或多个框架区或CDR区。在一些实施方案中，这样的回复突变是降低免疫原性所需的。在一些其他实施方案中，一个人种系序列中的氨基酸残基可以被取代为第二人种系序列中的相应氨基酸残基，所述第二人种系序列与最初衍生出抗体的种系序列是不同的。
全人抗体可以包含的一个或多个突变可以包含可能存在于重链和/或轻链的CDR区或非CDR区(例如FR区)中，所述突变赋予全人抗体改变(增加或降低)的特性，包括但不限于免疫原性、结合亲和力、结合特异性、拮抗或激动生物特性。在一些实施方案中，所述一个或多个氨基酸残基突变改善了药物类特性，如稳定性、药代动力学/药效学特性、产量和降低的毒性等。这可以通过本领域已知的各种诱变技术实现，如定点诱变、PCR诱变、插入诱变、信号标签诱变(STM)、转座子诱变或序列饱和诱变(SeSaM)(Hsu PD,Lander ES,Zhang F(2014年6月).Cell.157(6):1262–78；Carlson CM,Largaespada DA(2005年7月).Nat.Rev.Genet.6(7):568–80；Saenz HL,Dehio C(2005年10月).Curr.Opin.Microbiol.8(5):612–9；Seifert,H S；Chen,E Y；So,M；Heffron,F(1986-02-01).Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America.83(3):735–739；Mundhada,H.；Marienhagen,J.；Scacioc,A.；Schenk,A.；Roccatano,D.；Schwaneberg,U.(2011).ChemBioChem.12(10):1595–1601.)。
在一些实施方案中，源自人的FR区可以包含与衍生出其的人免疫球蛋白相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文提供的人源化抗体或其抗原结合片段在每个人FR序列中包含不多于10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸残基取代，或者在重链或轻链可变结构域的所有FR序列中包含不多于10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸残基取代。在一些实施方案中，氨基酸残基的这种变化可以仅存在于重链FR区中、仅存在于轻链FR区中或存在于两条链中。在某些实施方案中，人FR序列的一个或多个氨基酸发生随机突变以增加结合亲和力。
在一些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段包含全部或部分重链可变结构域和/或全部或部分轻链可变结构域。在一个实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段是由本文提供的重链可变结构域的全部或部分组成的单结构域抗体。这样的单结构域抗体的更多信息可在本领域获得(参见例如美国专利号6,248,516)。
在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段进一步包含免疫球蛋白(Ig)恒定区，所述恒定区任选地进一步包含重链和/或轻链恒定区。在某些实施方案中，重链恒定区包含CH1、铰链和/或CH2-CH3区(或任选地CH2-CH3-CH4区)。在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段包含人IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2或IgM的重链恒定区。在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段包含人IgG1的重链恒定区。在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段包含人IgG4的重链恒定区。在某些实施方案中，轻链恒定区包含Cκ或Cλ。本文提供的抗体及其抗原结合片段的恒定区可以与野生型恒定区序列相同或在一个或多个突变中不同。
在某些实施方案中，所述重链恒定区包含Fc区。已知Fc区介导抗体的效应子功能，如抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒(CDC)。不同的Ig同种型的Fc区具有不同的诱导效应子功能的能力。例如，IgG1和IgG3的Fc区已经被认为比IgG2和IgG4的Fc区更有效地诱导ADCC和CDC两者。在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段包含IgG1或IgG3同种型的Fc区，其可以诱导ADCC或CDC；或者可替代地，IgG4或IgG2同种型的恒定区，其可以降低或耗尽效应子功能。在一些实施方案中，所述Fc区源自具有降低的效应子功能的人IgG1。在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段包含野生型人IgG1Fc区或其他野生型人IgG1等位基因。在一些实施方案中，源自人IgG1的重链恒定区包含具有SEQ ID NO:14的至少80％、至少85％、至少90％或至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，源自人IgG1的重链恒定区包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段包含含有一个或多个突变的人IgG1 Fc区，所述突变可以赋予相对于野生型恒定区增加的CDC或ADCC。
在一些实施方案中，源自人IgG4的重链恒定区包含具有SEQ ID NO:15的至少80％、至少85％、至少90％或至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，源自人IgG4的重链恒定区包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列。在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段包含含有S228P突变、F234A突变和/或L235A突变的人IgG4 Fc区，所述突变赋予相对于野生型恒定区降低的CDC或ADCC(参见例如SEQ ID NO:33)。
在某些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段与SARS-CoV-2的刺突蛋白具有足以提供诊断和/或治疗用途的特异性结合亲和力。
在某些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段与SARS-CoV-2的刺突蛋白的受体结合结构域(RBD)结合，如抗体8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、5-10、9-8和29-2。
在某些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段与SARS-CoV-2的刺突蛋白的NTD结合，如抗体12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8。
本文提供的抗体或其抗原结合片段可以是单克隆抗体、多克隆抗体、人源化抗体、嵌合抗体、重组抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、标记抗体、二价抗体、抗独特型抗体或融合蛋白。重组抗体是使用重组方法在体外而不是在动物体内制备的抗体。
在某些实施方案中，本公开文本提供了中和抗体或其抗原结合片段，所述中和抗体或其抗原结合片段与本文提供的抗体或其抗原结合片段竞争与SARS-CoV-2的刺突蛋白结合。在某些实施方案中，本公开文本提供一种中和抗体或其抗原结合片段，所述中和抗体或其抗原结合片段与如下抗体竞争结合至SARS-CoV-2的刺突蛋白，所述抗体：a)包含含有SEQ ID NO:7的序列的重链可变区，以及含有SEQ ID NO:8中任一项的序列的轻链可变区；b)包含含有SEQ ID NO:17的序列的重链可变区，以及含有SEQ ID NO:18中任一项的序列的轻链可变区；c)包含含有SEQ ID NO:27的序列的重链可变区，以及含有SEQ ID NO:28中任一项的序列的轻链可变区；d)包含含有SEQ ID NO:37的序列的重链可变区，以及含有SEQID NO:38中任一项的序列的轻链可变区；e)包含含有SEQ ID NO:47的序列的重链可变区，以及含有SEQ ID NO:48中任一项的序列的轻链可变区；f)包含含有SEQ ID NO:57的序列的重链可变区，以及含有SEQ ID NO:58中任一项的序列的轻链可变区；g)包含含有SEQ IDNO:67的序列的重链可变区，以及含有SEQ ID NO:68中任一项的序列的轻链可变区；h)包含含有SEQ ID NO:77的序列的重链可变区，以及含有SEQ ID NO:78中任一项的序列的轻链可变区；i)包含含有SEQ ID NO:87的序列的重链可变区，以及含有SEQ ID NO:88中任一项的序列的轻链可变区；j)包含含有SEQ ID NO:99的序列的重链可变区，以及含有SEQ ID NO:100中任一项的序列的轻链可变区；k)包含含有SEQ ID NO:109的序列的重链可变区，以及含有SEQ ID NO:110中任一项的序列的轻链可变区；l)包含含有SEQ ID NO:128的序列的重链可变区，以及含有SEQ ID NO:129中任一项的序列的轻链可变区；m)包含含有SEQ ID NO:137的序列的重链可变区，以及含有SEQ ID NO:138中任一项的序列的轻链可变区；n)包含含有SEQ ID NO:154的序列的重链可变区，以及含有SEQ ID NO:155中任一项的序列的轻链可变区；或者o)包含含有SEQ ID NO:144的序列的重链可变区，以及含有SEQ ID NO:145中任一项的序列的轻链可变区。
抗体变体
本文提供的抗体及其抗原结合片段还涵盖本文提供的抗体序列的各种变体。
在某些实施方案中，所述抗体变体包含上表1中提供的一个或多个CDR序列、上表2中提供的重链可变区或轻链可变区的一个或多个非CDR序列和/或恒定区(例如Fc区)中的一个或多个突变。这样的变体保留其亲本抗体对SARS-CoV-2的刺突蛋白的结合特异性，但是具有一个或多个突变所赋予的一种或多种合意的特性。例如，所述抗体变体可能具有改善的抗原结合亲和力、改善的糖基化模式、降低的糖基化风险、减少的脱氨基化、降低或耗尽的一种或多种效应子功能、改善的FcRn受体结合、增加的药代动力学半衰期、pH敏感性和/或对缀合的相容性(例如，一个或多个引入的半胱氨酸残基)。
可使用本领域已知的方法，例如“丙氨酸扫描诱变”(参见例如，Cunningham andWells(1989)Science,244:1081-1085)，筛选亲本抗体序列以鉴定要修饰或取代的合适或优选的残基。简言之，可以鉴定目标残基(例如，带电荷的残基，如Arg、Asp、His、Lys和Glu)并用中性或带负电荷的氨基酸(例如，丙氨酸或聚丙氨酸)替代，并且产生修饰的抗体并且针对感兴趣的特性加以筛选。如果在特定氨基酸位置处的取代显示出感兴趣的功能变化，则可以将所述位置鉴定为潜在的突变残基。可以通过用不同类型的残基(例如半胱氨酸残基、带正电荷的残基等)取代来进一步评估潜在的残基。
亲和力变体
抗体的亲和力变体可以含有上表1提供的一个或多个CDR序列、表2提供的重链或轻链可变区序列、或本领域技术人员基于表1提供的CDR序列和表2提供的重链和轻链可变区序列容易鉴定的一个或多个FR序列(因为本领域熟知在可变区中CDR区侧接有两个FR区)中的突变。亲和力变体保留亲本抗体对SARS-CoV-2的刺突蛋白的特异性结合亲和力，或者甚至具有相对于亲本抗体改善的SARS-CoV-2的刺突蛋白特异性结合亲和力。在某些实施方案中，CDR序列、FR序列或可变区序列中的至少一种(或所有)取代包含保守取代。
本领域技术人员将理解，在上表1中提供的CDR序列、上表2中提供的可变区序列中，可以取代一个或多个氨基酸残基，但是所得抗体或抗原结合片段仍保留对SARS-CoV-2的刺突蛋白的结合亲和力或结合能力，或甚至具有改善的结合亲和力或能力。可以使用本领域已知的多种方法来实现此目的。例如，可以用噬菌体展示技术生成并表达抗体变体(如Fab或scFv变体)文库，然后针对对SARS-CoV-2的刺突蛋白的结合亲和力加以筛选。对于另一个例子，可以使用计算机软件虚拟地模拟抗体与SARS-CoV-2的刺突蛋白的结合，并且鉴定抗体上形成结合界面的氨基酸残基。可以在取代中避免此类残基从而防止结合亲和力降低，或者靶向此类残基用于取代以提供更强的结合。
在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段包含一个或多个CDR序列和/或一个或多个FR序列中的一个或多个氨基酸残基取代。在某些实施方案中，亲和力变体包含CDR序列和/或FR序列中总共不多于20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个取代。
在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段包含与上表1所列的该(或那些)CDR序列具有至少80％(例如至少85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％)序列同一性的1、2或3个CDR序列，但是仍以与其亲本抗体相似或甚至更高的水平保留与SARS-CoV-2的刺突蛋白的特异性结合。
在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段包含与上表2所列的该(或那些)可变区序列具有至少80％(例如至少85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％)序列同一性的一个或多个可变区序列，但是仍以与其亲本抗体相似或甚至更高的水平保留与SARS-CoV-2的刺突蛋白的特异性结合亲和力。在一些实施方案中，突变发生在CDR以外的区域中(例如在FR中)。
糖基化变体
本文提供的抗体及其抗原结合片段还涵盖糖基化变体，可以获得所述糖基化变体以增加或减少抗体或其抗原结合片段的糖基化程度。
抗体或其抗原结合片段可以包含引入或去除糖基化位点的一个或多个修饰。糖基化位点是具有可以附接碳水化合物部分(例如寡糖结构)的侧链的氨基酸残基。抗体的糖基化典型地是N-连接的或O-连接的。N-连接是指碳水化合物部分附接至天冬酰胺残基(例如，三肽序列(如天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸，其中X是除脯氨酸以外的任何氨基酸)中的天冬酰胺残基)的侧链。O-连接糖基化是指糖N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一种附接至羟基氨基酸，最常见的是附接至丝氨酸或苏氨酸。可以方便地完成天然糖基化位点的去除，例如，通过改变氨基酸序列，使得序列中存在的上述三肽序列(对于N-连接糖基化位点)或者丝氨酸或苏氨酸残基(对于O-连接糖基化位点)中的一个被取代。通过引入此类三肽序列或者丝氨酸或苏氨酸残基，可以以类似的方式产生新的糖基化位点。
半胱氨酸工程化的变体
本文提供的抗体及其抗原结合片段还涵盖半胱氨酸工程化变体，所述变体包含一个或多个引入的游离半胱氨酸氨基酸残基。
游离半胱氨酸残基是并非二硫桥的一部分的半胱氨酸残基。半胱氨酸工程化变体可用于在工程化半胱氨酸的位点处通过例如马来酰亚胺或卤代乙酰基与尤其例如细胞毒性和/或成像化合物、标记或放射性同位素缀合。用于工程化抗体或其抗原结合片段以引入游离半胱氨酸残基的方法是本领域已知的，参见例如，WO 2006/034488。
Fc变体
本文提供的抗体及其抗原结合片段还涵盖Fc变体，所述变体包含在Fc区和/或铰链区处的一个或多个氨基酸残基突变，例如，以提供改变的效应子功能，如ADCC和CDC。本领域已经描述了通过抗体工程化改变ADCC活性的方法，参见例如，Shields RL.等人,J BiolChem.2001.276(9):6591-604；Idusogie EE.等人,J Immunol.2000.164(8):4178-84；Steurer W.等人,J Immunol.1995,155(3):1165-74；Idusogie EE.等人,J Immunol.2001,166(4):2571-5；Lazar GA.等人,PNAS,2006,103(11):4005-4010；RyanMC.等人,Mol.Cancer Ther.,2007,6:3009-3018；Richards JO,.等人,Mol Cancer Ther.2008,7(8):2517-27；Shields R.L.等人,J.Biol.Chem,2002,277:26733-26740；Shinkawa T.等人,J.Biol.Chem,2003,278:3466-3473。
还可以例如通过改善或减少C1q结合和/或CDC来改变本文提供的抗体或抗原结合片段的CDC活性(参见例如，WO 99/51642；Duncan&Winter Nature 322:738-40(1988)；美国专利号5,648,260；美国专利号5,624,821)；并且关于Fc区变体的其他例子，参见WO 94/29351。
选自Fc区的氨基酸残基329、331和322的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸残基替代以改变Clq结合和/或降低或消除补体依赖性细胞毒性(CDC)(参见，Idusogie等人的美国专利号6,194,551)。还可以引入一个或多个氨基酸残基取代，以改变抗体固定补体的能力(参见Bodmer等人的PCT公开WO 94/29351)。
本文还涵盖了具有Fc变体的本文提供的抗体及其抗原结合片段，所述Fc变体在Fc区和/或铰链区处具有一个或多个氨基酸残基突变，以提供降低的或消除的SARS-CoV-2感染的抗体依赖性增强(ADE)。此类Fc变体可以与Fc受体(FcR)具有降低的结合。此类突变的例子包括但不限于CH2结构域的位置4、5或两者处的亮氨酸残基的突变(例如突变为丙氨酸，作为LALA变体)，参见例如，WO 2010043977 A2，将其以其整体并入本文。
抗原结合片段
本文还提供了针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗原结合片段。各种类型的抗原结合片段是本领域已知的并且可以基于本文提供的针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体来开发，包括例如，CDR示于上表1中并且可变序列示于表2中的示例性抗体，以及它们的不同变体(如亲和力变体、糖基化变体、Fc变体、半胱氨酸工程化变体等)。
在某些实施方案中，本文提供的针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗原结合片段是双抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv片段、二硫键稳定的Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、双特异性dsFv(dsFv-dsFv')、二硫键稳定的双抗体(ds双抗体)、单链抗体分子(scFv)、scFv二聚体(二价双抗体)、多特异性抗体、驼源化单结构域抗体、纳米抗体、结构域抗体和二价结构域抗体。
各种技术可用于产生此类抗原结合片段。说明性方法包括完整抗体的酶促消化(参见例如，Morimoto等人,Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117(1992)；和Brennan等人,Science,229:81(1985))、宿主细胞如大肠杆菌(E.Coli)的重组表达(例如用于Fab、Fv和ScFv抗体片段)、如上文所讨论的从噬菌体展示文库中筛选(例如用于ScFv)以及两个Fab'-SH片段的化学偶联以形成F(ab')2片段(Carter等人,Bio/Technology 10:163-167(1992))。用于产生抗体片段的其他技术对于本领域技术人员将是清楚的。
在某些实施方案中，所述抗原结合片段是scFv。scFv的产生描述于例如WO 93/16185；美国专利号5,571,894；以及5,587,458中。scFv可以在氨基末端或羧基末端与效应蛋白融合以提供融合蛋白(参见例如，Antibody Engineering,Borrebaeck编辑)。
在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段是二价的、四价的、六价的或多价的。任何超过二价的分子都被认为是多价的，包括例如三价、四价、六价等。
如果两个结合位点都对与同一抗原或同一表位的结合具有特异性，则二价分子可以是单特异性的。在某些实施方案中，这提供了比单价对应物更强的与抗原或表位的结合。类似地，多价分子也可能是单特异性的。在某些实施方案中，在二价或多价抗原结合部分中，结合位点的第一价和结合位点的第二价在结构上相同(即具有相同序列)，或者在结构上不同(即具有不同的序列，但是具有相同的特异性)。
如果两个结合位点对不同的抗原或表位具有特异性，则二价的也可以是双特异性的。这也适用于多价分子。例如，当两个结合位点对第一抗原(或表位)是单特异性的，并且第三结合位点对第二抗原(或者表位)具有特异性时，三价分子可以是双特异性的。
双特异性或多特异性抗体
在某些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段是双特异性或多特异性的。在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段与第二功能部分进一步连接，所述第二功能部分具有与所述抗体或其抗原结合片段不同的结合特异性。
在某些实施方案中，本文提供的双特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段包含两种或更多种本文提供的抗原结合片段的组合。在某些实施方案中，本文提供的双特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段中的两种或更多种抗原结合片段与SARS-CoV-2的刺突蛋白上的不同表位或SARS-CoV-2的不同抗原结合。在一些实施方案中，本文提供的双特异性抗体或其抗原结合片段能够与SARS-CoV-2的刺突蛋白的S1亚基上的不同表位或SARS-CoV-2的刺突蛋白的不同亚基特异性结合。在某些实施方案中，本文提供的双特异性抗体或其抗原结合片段中的两种或更多种抗体或其抗原结合片段以非竞争方式与SARS-CoV-2特异性结合。
在某些实施方案中，所述双特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段包含第一抗原结合片段，所述第一抗原结合片段包含第一重链CDR 1(HCDR1)、第一HCDR2和第一HCDR3和/或第一轻链CDR1(LCDR1)、第一LCDR2和第一LCDR3，其中：
a)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
b)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:11、SEQID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:16的氨基酸序列；
c)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:21、SEQID NO:22和SEQ ID NO:23的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
d)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:31、SEQID NO:91和SEQ ID NO:92的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36的氨基酸序列；或者
e)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:41、SEQID NO:42和SEQ ID NO:43的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述双特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段还包含第二抗原结合片段，所述第二抗原结合片段包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
b)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
c)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
d)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述双特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段还包含第二抗原结合片段和第三抗原结合片段，其中所述第二抗原结合片段包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
并且其中所述第三抗原结合片段包含第三重链CDR 1(HCDR1)、第三HCDR2和第三HCDR3和/或第三轻链CDR1(LCDR1)、第三LCDR2和第三LCDR3，其中：
a)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
b)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
c)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述双特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段包含第一抗原结合片段和第二抗原结合片段，其中所述第一抗原结合片段包含第一重链CDR 1(HCDR1)、第一HCDR2和第一HCDR3和/或第一轻链CDR1(LCDR1)、第一LCDR2和第一LCDR3，其中：
a)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列，
并且其中所述第二抗原结合片段包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
b)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列，或者
c)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述双特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段包含第一抗原结合片段和第二抗原结合片段，其中所述第一抗原结合片段包含第一重链CDR 1(HCDR1)、第一HCDR2和第一HCDR3和/或第一轻链CDR1(LCDR1)、第一LCDR2和第一LCDR3，其中：
b)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列，
并且其中所述第二抗原结合片段包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
d)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
e)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列，或者
f)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述双特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段还包含第三抗原结合片段，其中所述第三抗体包含第三重链CDR 1(HCDR1)、第三HCDR2和第三HCDR3和/或第三轻链CDR1(LCDR1)、第三LCDR2和第三LCDR3，其中：
a)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQID NO:94和SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
b)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQID NO:104和SEQ ID NO:105的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
c)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQID NO:123和SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
d)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQID NO:133和SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
e)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQID NO:149和SEQ ID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
f)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQID NO:123和SEQ ID NO:142的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述双特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段包含第一抗原结合片段和第二抗原结合片段，其中所述第一抗原结合片段包含第一重链CDR 1(HCDR1)、第一HCDR2和第一HCDR3和/或第一轻链CDR1(LCDR1)、第一LCDR2和第一LCDR3，其中：
a)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQID NO:94和SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
b)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQID NO:104和SEQ ID NO:105的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
c)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQID NO:123和SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
d)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQID NO:133和SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
e)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQID NO:149和SEQ ID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
f)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQID NO:123和SEQ ID NO:142的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列；
并且其中所述第二抗原结合片段包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
b)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:11、SEQID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:16的氨基酸序列；
c)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:21、SEQID NO:22和SEQ ID NO:23的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
d)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:31、SEQID NO:91和SEQ ID NO:92的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36的氨基酸序列；或者
e)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:41、SEQID NO:42和SEQ ID NO:43的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46的氨基酸序列；
f)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
g)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
h)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
i)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述双特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段还包含第四抗原结合片段，其中所述第四抗原结合片段包含第四重链CDR 1(HCDR1)、第四HCDR2和第四HCDR3和/或第四轻链CDR1(LCDR1)、第四LCDR2和第四LCDR3，其中：
a)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQID NO:94和SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
b)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQID NO:104和SEQ ID NO:105的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
c)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQID NO:123和SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
d)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQID NO:133和SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
e)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQID NO:149和SEQ ID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
f)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQID NO:123和SEQ ID NO:142的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列。
在某些实施方案中，本文提供的双特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段包含本文提供的第一抗原结合片段和能够中和SARS-CoV-2的第二抗原结合片段。在某些实施方案中，所述第二抗原结合片段能够在与本文提供的抗体或抗原结合片段所结合的该/那些表位不同的表位处与SARS-CoV-2结合。在某些实施方案中，所述第二抗原结合片段能够在与以下抗体结合的该/那些表位不同的表位处与所述SARS-CoV-2的刺突蛋白结合：抗体8-1、抗体8-3、抗体9-1、抗体14-4、抗体29-13、抗体34-2、抗体5-10、抗体9-8、抗体29-2、抗体12-9、抗体12-11、抗体12-13、抗体12-17、抗体13-17和/或抗体14-8。
在某些实施方案中，所述第二抗原结合片段能够与SARS-CoV-2的刺突蛋白的非RBD和/或非NTD区结合。
在某些实施方案中，本文提供的双特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段能够与除SARS-CoV-2的刺突蛋白之外的第二抗原或SARS-CoV-2的刺突蛋白上的第二表位特异性结合。
不希望受到理论的约束，据信不含Fc的双特异性抗体(bsAb)可能具有比含Fc的bsAb的相对更短的半衰期，但是更高的组织穿透率，并且含Fc的bsAb具有更好的稳定性，并且保留了Fc相关的生理特征和生物活性。在某些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段是含Fc区的双特异性抗体(bsAb)。在某些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段是不含Fc区的双特异性抗体。
BsAb可能有多种形式，范围为从仅有两个连接的抗原结合片段的小蛋白到附接有另外的结构域的IgG样分子，详细信息描述于Aran F.Labrijn等人,Nature Reviews DrugDiscovery 18(8),585-608(2019)中。
抗体组合
在另一方面，本公开文本提供一种组合物，所述组合物包含本文提供的一种或多种抗体和抗原结合片段的组合。在某些实施方案中，所述组合包含与SARS-CoV-2的刺突蛋白上的不同表位结合的本文提供的抗体及其抗原结合片段。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含两种或更多种本文提供的抗体或其抗原结合片段的组合。在某些实施方案中，所述组合中的两种或更多种抗体或其抗原结合片段与SARS-CoV-2的刺突蛋白上的不同表位结合。在某些实施方案中，所述组合中的两种或更多种抗体或其抗原结合片段以非竞争方式与SARS-CoV-2特异性结合。据信，抗体8-1、8-3、9-1、14-4和29-13与SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD上的第一表位基团结合，抗体34-2与SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD上的第二表位基团结合，抗体9-8、29-2和5-10与SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD上的第三表位基团结合，并且抗体29-2、12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8与SARS-CoV-2的刺突蛋白的NTD结合。
在某些实施方案中，所述组合包含第一抗体，所述第一抗体包含第一重链CDR1(HCDR1)、第一HCDR2和第一HCDR3和/或第一轻链CDR1(LCDR1)、第一LCDR2和第一LCDR3，其中：
a)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
b)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:11、SEQID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:16的氨基酸序列；
c)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:21、SEQID NO:22和SEQ ID NO:23的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
d)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:31、SEQID NO:91和SEQ ID NO:92的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36的氨基酸序列；或者
e)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:41、SEQID NO:42和SEQ ID NO:43的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述组合还包含第二抗体，所述第二抗体包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
b)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
c)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
d)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述组合还包含第二抗体和第三抗体，其中所述第二抗体包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
并且其中所述第三抗体包含第三重链CDR 1(HCDR1)、第三HCDR2和第三HCDR3和/或第三轻链CDR1(LCDR1)、第三LCDR2和第三LCDR3，其中：
a)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
b)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
c)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述组合包含第一抗体和第二抗体，其中所述第一抗体包含第一重链CDR 1(HCDR1)、第一HCDR2和第一HCDR3和/或第一轻链CDR1(LCDR1)、第一LCDR2和第一LCDR3，其中：
a)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列，
并且所述第二抗体包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
b)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
c)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述组合还包含第三抗体，其中所述第三抗体包含第三重链CDR 1(HCDR1)、第三HCDR2和第三HCDR3和/或第三轻链CDR1(LCDR1)、第三LCDR2和第三LCDR3，其中：
a)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQID NO:94和SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
b)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQID NO:104和SEQ ID NO:105的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
c)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQID NO:123和SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
d)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQID NO:133和SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
e)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQID NO:149和SEQ ID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
f)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQID NO:123和SEQ ID NO:142的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述组合包含第一抗体和第二抗体，其中所述第一抗体包含第一重链CDR 1(HCDR1)、第一HCDR2和第一HCDR3和/或第一轻链CDR1(LCDR1)、第一LCDR2和第一LCDR3，其中：
a)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQID NO:94和SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
b)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQID NO:104和SEQ ID NO:105的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
c)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQID NO:123和SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
d)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQID NO:133和SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
e)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQID NO:149和SEQ ID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
f)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQID NO:123和SEQ ID NO:142的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列；
并且其中所述第二抗体包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
b)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:11、SEQID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:16的氨基酸序列；
c)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:21、SEQID NO:22和SEQ ID NO:23的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
d)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:31、SEQID NO:91和SEQ ID NO:92的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36的氨基酸序列；
e)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:41、SEQID NO:42和SEQ ID NO:43的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46的氨基酸序列；
f)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
g)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
h)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
i)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述组合还包含第四抗体，其中所述第四抗体包含第四重链CDR 1(HCDR1)、第四HCDR2和第四HCDR3和/或第四轻链CDR1(LCDR1)、第四LCDR2和第四LCDR3，其中：
a)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQID NO:94和SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
b)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQID NO:104和SEQ ID NO:105的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
c)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQID NO:123和SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
d)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQID NO:133和SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
e)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQID NO:149和SEQ ID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
f)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQID NO:123和SEQ ID NO:142的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列。
研究表明，单独应用针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD的抗体可以诱导SARS-CoV-2中的耐药突变(参见例如，Zhou等人,Structural definition of a neutralizationepitope on the N-terminal domain of MERS-CoV spikeglycoprotein.Nat.Commun.10,3068(2019))。针对不同抗原和/或表位的抗体混合物的使用通常被认为是解决由病毒中的此类耐药突变引起的问题(例如，中和抗体的有效性降低或丧失)的有效方法。因此，本文提供的针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD的抗体与针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的非RBD(例如，NTD)的抗体的组合使用或者上述双特异性或多特异性抗体的使用在治疗和/或预防SARS-CoV-2感染中更有利。
缀合物
在一些实施方案中，本文提供的抗体及其抗原结合片段进一步包含一个或多个缀合物部分。缀合物部分可以与抗体或其抗原结合片段连接。缀合物部分是可以附接至抗体或其抗原结合片段的部分。预期各种缀合物部分可以与本文提供的抗体或其抗原结合片段连接(参见例如，“Conjugate Vaccines”,Contributions to Microbiology andImmunology,J.M.Cruse and R.E.Lewis,Jr.(编辑),Carger Press,纽约,(1989))。除其他方法外尤其可以通过共价结合、亲和结合、嵌入、配位结合、络合、缔合、共混或加成将这些缀合物部分与抗体或其抗原结合片段连接。
在某些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段可以被工程化以含有表位结合部分之外的特异性位点，所述特异性位点可用于结合一个或多个缀合物部分。例如，此类位点可以包括一个或多个反应性氨基酸残基(如例如半胱氨酸或组氨酸残基)，以促进与缀合物部分的共价连接。
在某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段可以与缀合物部分间接连接或通过另一个缀合物部分连接。例如，本文提供的抗体或其抗原结合片段可以与生物素缀合，然后与缀合至抗生物素蛋白的第二缀合物间接缀合。在一些实施方案中，所述缀合物部分包含清除改良剂(例如延长半衰期的聚合物，如PEG)、可检测标记(例如发光标记、荧光标记、酶-底物标记)或其他治疗分子。
可检测标记的例子可以包括荧光标记(例如荧光素、罗丹明、丹酰、藻红蛋白或德克萨斯红)、酶-底物标记(例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、萤光素酶、葡糖淀粉酶、溶菌酶、糖氧化酶或β-D-半乳糖苷酶)、放射性同位素(例如123I、124I、125I、131I、35S、3H、111In、112In、14C、64Cu、67Cu、86Y、88Y、90Y、177Lu、211At、186Re、188Re、153Sm、212Bi和32P、其他镧系元素)发光标记、发色部分、地高辛、生物素/抗生物素蛋白、DNA分子或检测用金。
在某些实施方案中，所述缀合物部分可以是帮助增加抗体半衰期的清除改良剂。说明性例子包括水溶性聚合物，如PEG、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙二醇/丙二醇共聚物等。所述聚合物可以具有任何分子量，并且可以有支链或无支链。附接至抗体的聚合物的数量可以变化，并且如果附接超过一种聚合物，则它们可以是相同或不同的分子。
在某些实施方案中，所述缀合物部分可以是纯化部分，如磁珠。
在某些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段用作缀合物的基质。
多核苷酸和重组方法
本公开文本提供编码本文提供的抗体或其抗原结合片段的分离的多核苷酸。
在一些实施方案中，所述分离的多核苷酸编码重链可变区并且包含选自以下的序列：SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:69、SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:111、SEQ IDNO:130、SEQ ID NO:139、SEQ ID NO:156、SEQ ID NO:146以及具有与其至少80％(例如至少85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％)序列同一性的序列。在一些实施方案中，所述分离的多核苷酸编码轻链可变区并且包含选自以下的序列：SEQID NO:10、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:60、SEQID NO:70、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:90、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:140、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:147以及其具有至少80％(例如至少85％、88％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％)序列同一性的同源序列。在某些实施方案中，同一性百分比是由于遗传密码简并性，而编码的蛋白质序列保持不变。
如本文所用的术语“核酸”或“多核苷酸”是指呈单链或双链形式的脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)及其聚合物。除非另有指示，否则特定多核苷酸序列还暗示涵盖其保守修饰的变体(例如，简并密码子取代)、等位基因、直系同源物、SNP和互补序列以及明确指示的序列。具体地，简并密码子取代可以通过生成这样的序列来实现，其中一个或多个所选(或所有)密码子的第三位置被混合碱基和/或脱氧肌苷残基取代(参见Batzer等人,Nucleic Acid Res.19:5081(1991)；Ohtsuka等人,J.Biol.Chem.260:2605-2608(1985)；以及Rossolini等人,Mol.Cell.Probes 8:91-98(1994))。
使用常规程序容易地分离编码单克隆抗体的DNA并且测序(例如使用能够与编码抗体重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)。在某些实施方案中，将编码单克隆抗体的DNA分离并且使用高通量下一代测序技术进行测序。编码DNA也可以通过合成方法获得。
可以使用本领域已知的重组技术，将编码本文提供的抗体或其抗原结合片段的分离的多核苷酸插入载体中，用于进一步克隆(DNA扩增)或表达。许多载体是可用的。载体组分通常包括但不限于以下中的一种或多种：信号序列、复制起点、一种或多种标记基因、增强子元件、启动子(例如SV40、CMV、EF-1α)和转录终止序列。
在某些实施方案中，表达载体包含病毒载体或非病毒载体。病毒载体的例子包括但不限于腺相关病毒(AAV)载体、慢病毒载体、逆转录病毒载体和腺病毒载体。非病毒载体的例子包括但不限于裸DNA、质粒、外体、mRNA等。在某些实施方案中，所述表达载体适于人体的基因疗法。用于基因疗法的合适的载体包括例如腺相关病毒(AAV)载体或腺病毒载体。在某些实施方案中，所述表达载体包含DNA载体或RNA载体。在某些实施方案中，药学上可接受的载体是聚合物赋形剂，诸如但不限于微球体、微胶囊、聚合物胶束和树枝状聚合物。本公开文本的多核苷酸或多核苷酸载体可以通过本领域已知的方法包封于基于聚合物的组分中、粘附至基于聚合物的组分或包被在基于聚合物的组分上(参见例如，W.Heiser,Nonviral gene transfer techniques,由Humana Press发表,2004；美国专利6025337；Advanced Drug Delivery Reviews,57(15):2177-2202(2005))。
本公开文本提供了包含本文提供的分离的多核苷酸的载体。在某些实施方案中，本文提供的多核苷酸编码抗体或其抗原结合片段、至少一个与核酸序列可操作地连接的启动子(例如SV40、CMV、EF-1α)和至少一个选择标记。载体的例子包括但不限于逆转录病毒(包括慢病毒)、腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒(例如单纯疱疹病毒)、痘病毒、杆状病毒、乳头瘤病毒、乳多孔病毒(例如SV40)、λ噬菌体和M13噬菌体、质粒pcDNA3.3、pMD18-T、pOptivec、pCMV、pEGFP、pIRES、pQD-Hyg-GSeu、pALTER、pBAD、pcDNA、pCal、pL、pET、pGEMEX、pGEX、pCI、pEGFT、pSV2、pFUSE、pVITRO、pVIVO、pMAL、pMONO、pSELECT、pUNO、pDUO、Psg5L、pBABE、pWPXL、pBI、p15TV-L、pPro18、pTD、pRS10、pLexA、pACT2.2、pCMV-SCRIPT.RTM.、pCDM8、pCDNA1.1/amp、pcDNA3.1、pRc/RSV、PCR 2.1、pEF-1、pFB、pSG5、pXT1、pCDEF3、pSVSPORT、pEF-Bos等。
可以将包含编码抗体或其抗原结合片段的多核苷酸序列的载体引入宿主细胞用于克隆或基因表达。适于克隆或表达本文载体中的DNA的宿主细胞是原核生物、酵母或高等真核生物细胞。用于此目的合适的原核生物包括真细菌，如革兰氏阴性或革兰氏阳性生物，例如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，如大肠杆菌、肠杆菌属(Enterobacter)、欧文氏菌属(Erwinia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙门氏菌属(Salmonella)(例如鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium))、沙雷氏菌属(erratia)(例如粘质沙雷氏菌(Serratia marcescans))和志贺氏菌属(Shigella)以及芽孢杆菌属(Bacilli)(如枯草芽孢杆菌(B.subtilis)和地衣芽孢杆菌(B.licheniformis))、假单胞菌属(Pseudomonas)(如铜绿假单胞菌(P.aeruginosa))和链霉菌属(Streptomyces)。
除原核生物外，真核微生物(如丝状真菌或酵母)是本文提供的载体的合适的克隆或表达宿主。酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)或普通面包酵母是低等真核宿主微生物中最常用的。然而，一般可获得许多其他属、种和菌株并用于本文中，如粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)；克鲁维酵母属(Kluyveromyces)宿主，如例如乳酸克鲁维酵母(K.lactis)、脆壁克鲁维酵母(K.fragilis)(ATCC 12,424)、保加利亚克鲁维酵母(K.bulgaricus)(ATCC 16,045)、威克海姆克鲁维酵母(K.wickerhamii)(ATCC 24,178)、瓦尔特克鲁维酵母(K.waltii)(ATCC 56,500)、果蝇克鲁维酵母(K.drosophilarum)(ATCC36,906)、耐热克鲁维酵母(K.thermotolerans)和马克斯克鲁维酵母(K.marxianus)；耶氏酵母属(yarrowia)(EP 402,226)；巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)(EP 183,070)；假丝酵母属(Candida)；里氏木霉(Trichoderma reesei)(EP 244,234)；粗糙脉孢菌(Neurospora crassa)；许旺酵母属(Schwanniomyces)，如西方许旺酵母(Schwanniomycesoccidentalis)；和丝状真菌，如例如脉孢菌属(Neurospora)、青霉属(Penicillium)、弯颈霉属(Tolypocladium)和曲霉属(Aspergillus)宿主(如构巢曲霉(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger))。
用于表达本文提供的糖基化抗体或其抗原片段的合适宿主细胞源自多细胞生物。无脊椎动物细胞的例子包括植物细胞和昆虫细胞。已经鉴定了多种杆状病毒株和变体以及来自宿主(如草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)(毛虫)、埃及伊蚊(Aedes aegypti)(蚊子)、白纹伊蚊(Aedes albopictus)(蚊子)、黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)(果蝇)和家蚕(Bombyx mori))的相应的许可昆虫宿主细胞。可公开获得多种用于转染的病毒株，例如苜蓿银纹夜蛾(Autographa californica)NPV的L-1变体和家蚕NPV的Bm-5株，并且根据本发明，这些病毒可以用作本文中的病毒，尤其适用于草地贪夜蛾细胞的转染。棉花、玉米、马铃薯、大豆、矮牵牛、番茄和烟草的植物细胞培养物也可以用作宿主。
然而，对脊椎动物细胞的兴趣最大，并且脊椎动物细胞在培养(组织培养)中的繁殖已经成为一种常规程序。有用的哺乳动物宿主细胞系的例子是通过SV40转化的猴肾CV1系(COS-7，ATCC CRL 1651)；人胚肾系(293细胞或亚克隆用于在悬浮培养中生长的293细胞，Graham等人,J.Gen Virol.36:59(1977))；幼仓鼠肾细胞(BHK，ATCC CCL 10)；中国仓鼠卵巢细胞/-DHFR(CHO，Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216(1980))；小鼠塞托利细胞(TM4，Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980))；猴肾细胞(CV1，ATCC CCL 70)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76，ATCC CRL-1587)；人宫颈癌细胞(HELA，ATCC CCL 2)；犬肾细胞(MDCK，ATCC CCL 34)；水牛鼠肝细胞(BRL 3A，ATCC CRL 1442)；人肺细胞(W138，ATCC CCL75)；人肝细胞(Hep G2，HB 8065)；小鼠乳腺瘤(MMT 060562，ATCC CCL51)；TRI细胞(Mather等人,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982))；MRC 5细胞；FS4细胞；以及人肝细胞瘤系(Hep G2)。在一些实施方案中，所述宿主细胞是哺乳动物培养的细胞系，如CHO、BHK、NS0、293及其衍生物。
将宿主细胞用上文所述的表达或克隆载体转化以供产生本文提供的针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体，并且在视情况修改的常规营养培养基中培养以供诱导启动子、选择转化体或扩增编码所需序列的基因。在另一个实施方案中，可以由本领域已知的同源重组产生所述抗体。在某些实施方案中，所述宿主细胞能够产生本文提供的抗体或其抗原结合片段。
本公开文本还提供了一种表达本文提供的抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括将本文提供的宿主细胞在表达本公开文本的载体的条件下培养。可以在多种培养基中培养用于产生本文提供的抗体或其抗原结合片段的宿主细胞。可商购的培养基如Ham'sF10(Sigma)、最小必需培养基(MEM)(Sigma)、RPMI-1640(Sigma)和杜氏改良伊格尔培养基(DMEM)(Sigma)适于培养宿主细胞。另外，可以使用以下文献中所述的任何培养基作为宿主细胞的培养基：Ham等人,Meth.Enz.58:44(1979)；Barnes等人,Anal.Biochem.102:255(1980)；美国专利号4,767,704、4,657,866、4,927,762、4,560,655或5,122,469；WO 90/03430；WO 87/00195；或美国专利再颁30,985。这些培养基中的任一种可以根据需要补充有激素和/或其他生长因子(如胰岛素、转铁蛋白或表皮生长因子)、盐(如氯化钠、钙、镁和磷酸盐)、缓冲液(如HEPES)、核苷酸(如腺苷和胸苷)、抗生素(如GENTAMYCINTM药物)、痕量元素(定义为通常以微摩尔范围的终浓度存在的无机化合物)以及葡萄糖或等效能源。还可以以适当浓度包括本领域技术人员将知的任何其他必需的补充物。培养条件(如温度、pH等)是先前选择用于表达的宿主细胞所使用的那些条件，且对于本领域技术人员将是清楚的。
在使用重组技术时，抗体可以在细胞内产生，在周质间隙中产生，或者直接分泌至培养基中。如果抗体在细胞内产生，则作为第一个步骤，例如通过离心或超滤去除微粒碎片(宿主细胞或裂解的片段)。Carter等人,Bio/Technology 10:163-167(1992)描述了用于分离分泌到大肠杆菌的周质间隙中的抗体的程序。简言之，将细胞浆在乙酸钠(pH3.5)、EDTA和苯甲基磺酰氟(PMSF)的存在下经约30min解冻。细胞碎片可以通过离心去除。在抗体分泌到培养基中的情况下，通常首先使用可商购获得的蛋白质浓缩滤器(例如，Amicon或Millipore Pellicon超滤单元)浓缩来自这样的表达系统的上清液。可以在任何上述步骤中包括蛋白酶抑制剂(如PMSF)以抑制蛋白水解，并且可以包括抗生素以防止外来污染物的生长。
可使用例如羟基磷灰石色谱、凝胶电泳、透析、DEAE纤维素离子交换色谱、硫酸铵沉淀、盐析和亲和色谱来纯化从细胞制备的针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体或其抗原结合片段，其中亲和色谱是优选的纯化技术。
在某些实施方案中，使用固定在固相上的蛋白A进行抗体及其抗原结合片段的免疫亲和纯化。蛋白A作为亲和配体的适用性取决于抗体中存在的任何免疫球蛋白Fc结构域的种类和同种型。蛋白A可用于纯化基于人γ1、γ2或γ4重链的抗体(Lindmark等人,J.Immunol.Meth.62:1-13(1983))。推荐蛋白G用于所有小鼠同种型和人γ3(Guss等人,EMBOJ.5:1567 1575(1986))。亲和配体所附接的基质最常见是琼脂糖，但是其他基质是可用的。机械稳定的基质(如可控孔度玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯)允许比用琼脂糖可实现的更快的流速和更短的加工时间。在抗体包含CH3结构域的情况下，Bakerbond ABXTM树脂(J.T.Baker,新泽西州菲利普斯堡)可用于纯化。取决于待回收的抗体，也可以使用其他蛋白质纯化技术，如在离子交换柱上分级分离、乙醇沉淀、反相HPLC、二氧化硅上的色谱、肝素SEPHAROSETM上的色谱、阴离子或阳离子交换树脂(如聚天冬氨酸柱)上的色谱、色谱聚焦、SDS-PAGE和硫酸铵沉淀。
在任何一个或多个初步纯化步骤之后，可以使包含目的抗体和污染物的混合物经历低pH疏水相互作用色谱，所述色谱使用pH在约2.5-4.5之间的洗脱缓冲液，优选在低盐浓度(例如约0-0.25M盐)下进行。
多核苷酸组合物
本公开文本还提供组合物，所述组合物包含编码本文提供的抗体的重链或其抗原结合片段的第一mRNA多核苷酸，以及编码本文提供的抗体的轻链或其片段的第二mRNA多核苷酸。
在某些实施方案中，所述mRNA多核苷酸进一步包含编码信号肽的核苷酸序列。关于第一mRNA多核苷酸，信号肽可以与所述重链或其抗原结合片段可操作地连接。类似地，关于第二mRNA多核苷酸，信号肽可以与所述轻链或其抗原结合片段可操作地连接。信号肽通常存在于新合成蛋白质的N端，并且可以通过蛋白水解切割去除。
mRNA多核苷酸可以使用本领域已知的任何合适的方法来合成，例如通过体外转录(IVT)合成，所述体外转录尤其涉及使用包含启动子的合适DNA模板、RNA聚合酶、三磷酸核糖核苷酸混合物、合适的缓冲液来合成mRNA。
mRNA可以是未修饰的，或者被修饰例如以改善稳定性。多种修饰可能有用，例如，对RNA骨架、核碱基、糖或磷酸连接的修饰。
在某些实施方案中，mRNA多核苷酸进一步包含5'帽结构和/或3'尾结构，如聚(A)或聚(C)。
在某些实施方案中，mRNA多核苷酸进一步包含5'和/或3'非翻译区，其可以包括例如一个或多个可用于改善蛋白质编码序列的稳定性或翻译的元件。
在某些实施方案中，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，所述药学上可接受的载体可以是适于递送mRNA多核苷酸的载体。此类载体可以包括例如基于聚合物的载体、基于脂质的载体或其任何组合。基于聚合物的载体可以形成纳米颗粒或微粒，或者可以是可用于mRNA递送的蛋白质或多肽。基于脂质的载体可以包括例如阳离子脂质、非阳离子脂质、PEG修饰的脂质等。
在另一方面，本公开文本提供了一种产生本文提供的抗体的方法，并且所述方法包括将本文提供的多核苷酸组合物施用至细胞，其中第一mRNA多核苷酸和第二mRNA多核苷酸在所述细胞中表达，从而产生所述抗体。
在另一方面，本公开文本提供了一种在受试者中递送本文提供的抗体的方法，并且所述方法包括将本文提供的组合物施用至有需要的受试者，其中第一mRNA多核苷酸和第二mRNA多核苷酸在细胞中表达，从而产生所述抗体。
药物组合物
本公开文本还提供药物组合物，所述药物组合物包含本文提供的针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体或其抗原结合片段以及一种或多种药学上可接受的载体。
本公开文本还提供药物组合物，所述药物组合物包含本文提供的两种或更多种抗体或其抗原结合片段的组合。在某些实施方案中，所述组合中的两种或更多种抗体或其抗原结合片段与SARS-CoV-2的刺突蛋白上的不同表位结合。在某些实施方案中，所述组合物中的两种或更多种抗体或其抗原结合片段与SARS-CoV-2的刺突蛋白的S1亚基上的不同表位或SARS-CoV-2的刺突蛋白的不同亚基结合。在某些实施方案中，所述组合中的两种或更多种抗体或其抗原结合片段以非竞争方式与SARS-CoV-2特异性结合。
在某些实施方案中，所述组合包含第一抗体，所述第一抗体包含第一重链CDR1(HCDR1)、第一HCDR2和第一HCDR3和/或第一轻链CDR1(LCDR1)、第一LCDR2和第一LCDR3，其中：
a)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
b)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:11、SEQID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:16的氨基酸序列；
c)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:21、SEQID NO:22和SEQ ID NO:23的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
d)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:31、SEQID NO:91和SEQ ID NO:92的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36的氨基酸序列；或者
e)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:41、SEQID NO:42和SEQ ID NO:43的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述组合还包含第二抗体，所述第二抗体包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
b)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
c)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
d)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述组合还包含第二抗体和第三抗体，其中所述第二抗体包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
并且其中所述第三抗体包含第三重链CDR 1(HCDR1)、第三HCDR2和第三HCDR3和/或第三轻链CDR1(LCDR1)、第三LCDR2和第三LCDR3，其中：
a)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
b)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
c)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述组合包含第一抗体和第二抗体，其中所述第一抗体包含第一重链CDR 1(HCDR1)、第一HCDR2和第一HCDR3和/或第一轻链CDR1(LCDR1)、第一LCDR2和第一LCDR3，其中：
a)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列，
并且其中所述第二抗体包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
b)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
c)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述组合还包含第三抗体，其中所述第三抗体包含第三重链CDR 1(HCDR1)、第三HCDR2和第三HCDR3和/或第三轻链CDR1(LCDR1)、第三LCDR2和第三LCDR3，其中：
a)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQID NO:94和SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
b)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQID NO:104和SEQ ID NO:105的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
c)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQID NO:123和SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
d)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQID NO:133和SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
e)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQID NO:149和SEQ ID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
f)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQID NO:123和SEQ ID NO:142的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述组合包含第一抗体和第二抗体，其中所述第一抗体包含第一重链CDR 1(HCDR1)、第一HCDR2和第一HCDR3和/或第一轻链CDR1(LCDR1)、第一LCDR2和第一LCDR3，其中：
a)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQID NO:94和SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
b)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQID NO:104和SEQ ID NO:105的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
c)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQID NO:123和SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
d)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQID NO:133和SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
e)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQID NO:149和SEQ ID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
f)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQID NO:123和SEQ ID NO:142的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列；
并且其中所述第二抗体包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQID NO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
b)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:11、SEQID NO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:16的氨基酸序列；
c)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:21、SEQID NO:22和SEQ ID NO:23的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
d)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:31、SEQID NO:91和SEQ ID NO:92的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36的氨基酸序列；
e)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:41、SEQID NO:42和SEQ ID NO:43的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46的氨基酸序列；
f)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQID NO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
g)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQID NO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
h)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQID NO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
i)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQID NO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在某些实施方案中，所述组合还包含第四抗体，其中所述第四抗体包含第四重链CDR 1(HCDR1)、第四HCDR2和第四HCDR3和/或第四轻链CDR1(LCDR1)、第四LCDR2和第四LCDR3，其中：
a)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQID NO:94和SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
b)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQID NO:104和SEQ ID NO:105的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
c)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQID NO:123和SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
d)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQID NO:133和SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
e)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQID NO:149和SEQ ID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
f)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQID NO:123和SEQ ID NO:142的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列。
用于本文所公开的药物组合物中的药学上可接受的载体可以包括例如药学上可接受的液体、凝胶或固体载体、水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲液、抗氧化剂、麻醉剂、悬浮剂/分散剂、螯合(sequestering)剂或螯合(chelating)剂、稀释剂、佐剂、赋形剂或无毒辅助物质、本领域已知的其他组分或其各种组合。
合适的组分可以包括例如抗氧化剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲液、防腐剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂或稳定剂(如糖和环糊精)。合适的抗氧化剂可以包括例如甲硫氨酸、抗坏血酸、EDTA、硫代硫酸钠、铂、过氧化氢酶、柠檬酸、半胱氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、硫代山梨糖醇、丁基化羟基茴香醚(butylated hydroxanisol)、丁基化羟基甲苯和/或没食子酸丙酯。如本文所公开的，在包含本文提供的抗体或其抗原结合片段以及缀合物的组合物中包括一种或多种抗氧化剂(如甲硫氨酸)减少了所述抗体或其抗原结合片段的氧化。这种氧化的减少可以预防或减少结合亲和力的损失，从而提高抗体的稳定性并且最大限度地延长贮存寿命。因此，在某些实施方案中，提供了包含本文所公开的一种或多种抗体或其抗原结合片段和一种或更多抗氧化剂(如甲硫氨酸)的药物组合物。进一步提供了用于通过将本文提供的抗体或抗原结合片段与一种或多种抗氧化剂(如甲硫氨酸)混合来预防所述抗体或抗原结合片段的氧化、延长所述抗体或抗原结合片段的贮存寿命或改善所述抗体或抗原结合片段的功效的方法。
为了进一步说明，药学上可接受的载体可以包括例如水性媒介物，如氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringer's injection)、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液或右旋糖和乳酸林格氏注射液；非水性媒介物，如植物来源的不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油或花生油；抑细菌或抑真菌浓度的抗微生物剂；等渗剂，如氯化钠或右旋糖；缓冲液，如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液；抗氧化剂，如硫酸氢钠；局部麻醉剂，如盐酸普鲁卡因；悬浮剂和分散剂，如羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；乳化剂，如聚山梨醇酯80(TWEEN-80)；螯合(sequestering)剂或螯合(chelating)剂，如EDTA(乙二胺四乙酸)或EGTA(乙二醇四乙酸)；乙醇、聚乙二醇、丙二醇、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。可以将用作载体的抗微生物剂添加到多剂量容器中的药物组合物中，所述多剂量容器包括苯酚或甲酚、水银、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。合适的赋形剂可以包括例如水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。合适的无毒辅助物质可以包括例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂，或诸如乙酸钠、脱水山梨糖醇月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯或环糊精的试剂。
药物组合物可以是液体溶液、混悬剂、乳剂、药丸、胶囊、片剂、缓释配制品或散剂。口服配制品可以包括标准载体，如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。
在某些实施方案中，将药物组合物配制为可注射组合物。可注射药物组合物可以制备为任何常规形式，如例如液体溶液、混悬剂、乳剂或适于生成液体溶液、混悬剂或乳剂的固体形式。注射用制剂可以包括准备好注射的无菌和/或无热原溶液；准备好在即将使用前与溶剂合并的无菌干性可溶性产品，如冻干粉末，包括皮下注射用片剂；准备好注射的无菌混悬剂；准备好在即将使用前与媒介物合并的无菌干性不溶性产品；以及无菌和/或无热原乳剂。溶液可以是水溶液或非水溶液。
在某些实施方案中，将单位剂量肠胃外制剂包装在安瓿、小瓶或带针头的注射器中。如本领域已知和实施的，所有肠胃外施用的制剂均应无菌且无热原。
在某些实施方案中，通过将本文公开的抗体或抗原结合片段溶解于适当溶剂中来制备无菌冻干粉末。所述溶剂可以含有改善粉末或由粉末制备的重构溶液的稳定性或其他药理组分的赋形剂。可以使用的赋形剂包括但不限于水、右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他合适的试剂。溶剂可以含有缓冲液，如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知(在一个实施方案中，pH值约为中性)的其他此类缓冲液。随后对溶液进行无菌过滤，然后在本领域技术人员已知的标准条件下进行冻干，提供合意的配制品。在一个实施方案中，所得溶液将被分配到小瓶中进行冻干。每个小瓶可以含有单剂量或多剂量的针对SARS-CoV-2的刺突蛋白的中和抗体或其抗原结合片段或其组合物。为了便于准确提取样品和准确给药，可以用比一个剂量或一组剂量所需量稍多(例如约10％)的过量填充的小瓶。冻干粉末可以在适当条件，如在约4℃至室温下储存。
用注射用水重构冻干粉末提供用于肠胃外施用的配制品。在一个实施方案中，为了重构，将无菌和/或无热原水或其他合适的液体载体添加到冻干粉末中。确切的剂量取决于待给予的选定的疗法，并且可以根据经验确定。
试剂盒
在某些实施方案中，本公开文本提供一种试剂盒，所述试剂盒包含本文提供的抗体或其抗原结合片段，或者两种或更多种本文提供的抗体或其抗原结合片段的组合，和/或本文提供的药物组合物。在某些实施方案中，本公开文本提供一种试剂盒，所述试剂盒包含本文提供的抗体或其抗原结合片段和第二治疗剂。所述第二治疗剂可以是第二SARS-CoV-2中和抗体、抗病毒剂如RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂、核苷类似物、抗病毒细胞因子(如干扰素)、免疫刺激剂和其他抗病毒剂。
在某些实施方案中，所述第二SARS-CoV-2中和抗体可以是任何如下抗体，所述抗体对SARS-CoV-2具有中和活性，并且任选地与本文提供的抗体结合的那些/该表位不同的表位结合。中和抗体的例子包括以下出版物中报道的那些：例如，Cao,Y.等人(2020).Cell,doi:10.1016/j.cell.2020.05.025；Ju,B.,等人,(2020).Nature.https://doi.org/10.1038/s41586-020-2380-z；Pinto,D.等人,(2020).Nature.2020May 18.doi:10.1038/s41586-020-2349-y.；Shi,R.等人,(2020).Nature,(2020).https://doi.org/10.1038/s41586-020-2381-y；Wang,C.等人,(2020).Nat Commun 11(1):2251；Wu,Y.等人,(2020).Science 368(6496):1274-1278，所述文献通过引用并入本文。
在某些实施方案中，所述第二治疗剂选自伊维菌素、Colcrys(秋水仙碱)、Avigan(法匹拉韦)和其他抗病毒药物、Tamiflu(奥司他韦)、Kaletra(洛匹那韦/利托那韦)、Actemra(托珠单抗)、恢复期血浆、阿奇霉素、羟氯喹和氯喹、地塞米松、瑞德西韦、氟伏沙明、贝伐单抗、萨瑞鲁单抗、托西利珠单抗、皮质类固醇、硝噻醋柳胺、乌芬诺韦、法莫替丁、卡莫司他和萘莫司他。
如果需要，此类试剂盒可以进一步包括各种常规药物试剂盒组分中的一种或多种，如例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、另外的容器等，这对于本领域技术人员来说是容易清楚的。所述试剂盒中还可以包括作为插页或作为标签的说明书，其指示待施用的组分的量、施用指南和/或组分混合指南。
使用方法
在一个方面，本公开文本还提供了治疗受试者的SARS-CoV-2感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文提供的抗体或其抗原结合片段和/或本文提供的药物组合物。
在另一方面，本公开文本还提供用于预防受试者的SARS-CoV-2感染或SARS-CoV-2相关病症、抑制其进展和/或延迟其发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文提供的抗体或其抗原结合片段和/或本文提供的药物组合物。
在另一方面，本公开文本还提供用于预防或减少由感染SARS-CoV-2的受试者传播SARS-CoV-2的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文提供的抗体或其抗原结合片段和/或本文提供的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开文本还提供用于减少感染SARS-CoV-2的受试者的病毒载量的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本文提供的抗体或其抗原结合片段和/或本文提供的药物组合物。
本公开文本还提供了中和具有SARS-CoV-2的受试者中的SARS-CoV-2的方法。
在某些实施方案中，所述受试者是人。
在某些实施方案中，所述受试者是患有SARS-CoV-2感染或有患上SARS-CoV-2感染的风险的人。SARS-CoV-2感染可以包括例如SARS-CoV-2在呼吸道的感染，包括鼻腔感染、下呼吸道感染或肺感染。
在某些实施方案中，所述受试者是暴露于SARS-CoV-2或怀疑暴露于SARS-CoV-2的人。术语“SARS-CoV-2暴露”意指暴露于SARS-CoV-2载体存在或已经出现的环境中。“SARS-CoV-2载体”是指在体表或体内具有可传播的SARS-CoV-2的任何有生命的或无生命的对象。“可传播的SARS-CoV-2”是指能够从一个有生命的或无生命的对象传播到另一个有生命的或无生命的对象的SARS-CoV-2。
如本文所用的术语“有效量”是指药物能够显著消除、减轻或改善与疾病或异常病症相关的症状、或者可以产生预防与疾病或异常病症相关的症状的发作或者甚至预防疾病或异常病症的发生的期望效果的剂量。所述疾病或异常病症可能与病毒感染(如SARS-CoV-2感染)相关。本公开文本的抗体或其抗原结合片段的有效量意指其如下剂量：能够导致消除、减轻或改善与SARS-CoV-2感染症状的发作相关的症状，所述症状包括但不限于发热或寒战、咳嗽、呼吸短促或呼吸困难、疲劳、肌肉或身体疼痛、头痛、新发味觉或嗅觉丧失、喉咙痛、鼻塞或流鼻涕、恶心或呕吐和腹泻；本公开文本的抗体或其抗原结合片段的有效量也意指其如下剂量：可以有效预防SARS-CoV-2感染或有效预防SARS-CoV-2感染症状的发作。
本文提供的抗体或抗原结合片段的有效量将取决于本领域已知的各种因素，如受试者的体重、年龄、既往病史、当前用药、健康状态以及交叉反应的可能性、过敏、敏感性和不良副作用，以及施用途径和疾病发展的程度。本领域技术人员(例如医生或兽医)可以根据这些和其他情况或要求的指示按比例减少或增加剂量。
在某些实施方案中，可以在治疗过程中改变施用剂量。例如，在某些实施方案中，初始施用剂量可能高于随后的施用剂量。在某些实施方案中，根据受试者的反应，可以在治疗过程中改变施用剂量。
可以调节剂量方案以提供最佳的希望反应(例如治疗反应)。例如，可以施用单一剂量，或者可以随时间施用几次分开的剂量。
可以通过本领域已知的任何途径(如例如肠胃外(例如皮下、腹膜内、静脉内(包括静脉内输注)、肌内或皮内注射)或非肠胃外(例如口服、鼻内、眼内、舌下、直肠或局部)途径)施用本文提供的抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，本文提供的抗体或其抗原结合片段可以单独施用或与治疗有效量的第二治疗剂组合施用。例如，本文公开的抗体或其抗原结合片段可以与第二治疗剂(例如，第二SARS-CoV-2中和抗体、抗病毒剂(如RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂、核苷类似物、抗病毒细胞因子(如干扰素)、免疫刺激剂和其他抗病毒剂))组合施用。
在这些实施方案中的某些实施方案中，可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用的本文提供的抗体或其抗原结合片段可以与一种或多种另外的治疗剂同时施用，并且在这些实施方案中的某些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段和一种或多种另外的治疗剂可以作为同一药物组合物的部分来施用。然而，与另一种治疗剂“组合”施用的抗体或其抗原结合片段不必与所述药剂同时施用或与所述药剂以同一组合物施用。在短语“组合”用于本文中时，在另一种药剂之前或之后施用的抗体或其抗原结合片段被视为与该药剂“组合”施用，即使所述抗体或抗原结合片段和第二药剂是经由不同途径施用的。在可能的情况下，与本文公开的抗体或其抗原结合片段组合施用的另外的治疗剂是根据所述另外的治疗剂的产品信息表中列出的时间表、或者根据Physicians'Desk Reference 2003(Physicians'Desk Reference,第57版；Medical Economics Company；ISBN:1563634457；第57版(2002年11月))或者本领域熟知的方案来施用。
在另一方面，本公开文本提供了检测样品中SARS-CoV-2的刺突蛋白的存在或量的方法，所述方法包括使所述样品与本文提供的抗体或其抗原结合片段和/或本文提供的药物组合物接触，并且确定所述样品中SARS-CoV-2的刺突蛋白的存在和量。
在另一方面，本公开文本提供了一种诊断受试者的SARS-CoV-2感染的方法，所述方法包括：a)使获自所述受试者的样品与本文提供的抗体或其抗原结合片段和/或本文提供的药物组合物接触；b)确定所述样品中SARS-CoV-2的刺突蛋白的存在或量；以及c)将所述SARS-CoV-2的刺突蛋白的存在或量与所述受试者中SARS-CoV-2病毒的存在或状态相关联。
在另一方面，本公开文本提供了试剂盒，所述试剂盒包含任选地与可检测部分缀合的本文提供的抗体或其抗原结合片段和/或本文提供的药物组合物，所述可检测部分可用于检测SARS-CoV-2病毒。所述试剂盒可以进一步包含使用说明书。
在另一方面，本公开文本还提供本文提供的抗体或其抗原结合片段和/或本文提供的药物组合物在制造用于以下的药物中的用途：治疗或预防受试者的SARS-CoV-2感染；或者预防受试者的SARS-CoV-2感染或SARS-CoV-2相关病症、抑制其进展和/或延迟其发作；或者预防或减少由感染SARS-CoV-2的受试者传播SARS-CoV-2；或者减少感染SARS-CoV-2的受试者的病毒载量。
在另一方面，本公开文本还提供了本文提供的抗体或其抗原结合片段和/或本文提供的药物组合物在制造用于诊断SARS-CoV-2感染的诊断试剂中的用途。
提供以下实施例以更好地说明所要求保护的发明，而不应被解释为限制本发明的范围。以下全部或部分描述的所有特定组合物、材料和方法均落入本发明的范围内。这些特定组合物、材料和方法不旨在限制本发明，而仅用于说明落入本发明范围内的特定实施方案。本领域技术人员可以在不行使发明能力和不脱离本发明范围的情况下开发等效组合物、材料和方法。可以理解的是，可以对本文描述的程序进行许多变化同时仍保持在本发明的范围内。诸位发明人的意图是将此类变化包括在本发明的范围内。
实施例
实施例1.针对SARS-CoV-2的重组单克隆抗体的生成
获得来自20名患者的血液样品，并且通过ELISA检测针对SARS-CoV-2的抗体。为了获得SARS-CoV-2特异性单克隆Ab(mAb)，将恢复期患者的记忆B细胞用荧光标记的SARS-CoV-2ACE2受体结合结构域(RBD)蛋白染色，并且通过流式细胞术进行分选。将转录活性PCR用于从数千个分选的单一B细胞中快速生成单个克隆。将数千个抗体克隆直接转染到CHO细胞系中用于抗体筛选。通过ELISA观察到1554种与SARS-CoV-2RBD结合的抗体。建立了阻断测定来筛选能够阻断ACE2与RBD之间的结合的抗体。观察到，在1554种RBD抗体中，共有114种显著阻断了ACE2与RBD之间的结合。选择Kd范围为0.067nM至1.5nM的7种抗体，它们都显示对SARS-CoV-2假病毒的强效中和作用，其IC50范围为0.003ug/mL至0.036ug/mL。
方法
通过酶联免疫吸附测定(ELISA)评估RBD特异性抗体
将SARS-CoV-2RBD(Vazyme Biotech，SEQ ID NO:32)稀释至0.5-1μg/mL的终浓度，然后涂布在96孔板上，并且在4℃下孵育过夜。将96孔板用PBS-T洗涤两次，并且在37℃下用封闭缓冲液(含5％ BSA的PBS)封闭2h。将来自恢复期患者的稀释的血浆样品或mAb添加到板，并且在37℃下孵育1h。然后将孔与用HRP和TMB底物标记的二次抗人IgG一起孵育。通过分光光度计在450nm处测量光密度(OD)。
通过FACS对RBD特异性单个B细胞进行分选
将PBMC用由CD27-APC、IgG-PE、IgM-PerCP-Cy5.5和重组RBD-FITC组成的混合物染色。将RBD特异性单个B细胞门控为CD27+IgM IgG+RBD+，并且将其分选到含有裂解缓冲液(Vazyme Biotech)的96孔PCR板中。然后将板在干冰上快速冷冻，并且在-80℃下储存，直到室温(RT)反应。
从单个B细胞快速产生重组功能性单克隆抗体
然后使用DNA聚合酶(Vazyme Biotech)经由两轮PCR回收抗体可变区基因。初级PCR在5'和3'两端均使用基因特异性引物。次级寡核苷酸不仅引入限制性位点以促进下游克隆，它们还提供约25个碱基对重叠区域；在5'端具有人巨细胞病毒(HCMV)启动子片段(加上用框架1引物集生成的大鼠来源的片段的前导序列)，并且在3'端具有重链或轻链恒定区片段。然后，在三级PCR中，将可变区DNA、HCMV启动子片段和含有多腺苷酸化序列的恒定区片段合并并且扩增以产生两种单独的线性转录活性PCR(TAP)产物，一种编码重链，另一种编码轻链。在表达盒中将可变区与恒定区重组，以产生单克隆抗体。
获得抗体8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、5-10、9-8和29-2。单克隆抗体8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、5-10、9-8和29-2的氨基酸序列和核酸序列显示于本公开文本的表2和表3中。
对抗体的进一步工程化正在进行中，并且进行了许多突变以将氨基酸残基替代回种系序列。预期这将使候选抗体更“人源化”并且免疫原性更低。
实施例2.对针对SARS-CoV-2的重组单克隆抗体的表征
对与SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD(SARS-CoV-2RBD)结合的抗体的ELISA分析
将SARS-CoV-2RBD(Vazyme Biotech)稀释至4μg/mL的终浓度，然后涂布在96孔板上并且在37℃下孵育2h。将样品用PBS-T洗涤三次，并且在37℃下用封闭缓冲液(含5％ BSA的PBS)封闭2h。将稀释的mAb(包括8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、5-10、9-8和29-2)添加至板中并在37℃下孵育1h。然后将孔与用HRP和TMB底物标记的二次抗人IgG一起孵育。通过分光光度计在450nm处测量光密度(OD)。
如在图1中可见，本公开文本的所有九种说明性抗体8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、5-10、9-8和29-2都展现与SARS-CoV-2RBD的特异性结合。
抗体亲和力表征
在ForteBio Octet RED96e上使用生物层干涉法确定SARS-CoV-2抗SARS-CoV-2RBD抗体的结合动力学。将生物传感器与SARS-CoV-2RBD(100nM至3.13nM)偶联60S。将生物传感器在样品稀释缓冲液中解离180s。通过ForteBio Data Analysis185 7.0软件使用1:1Langmuir结合模型评价结合动力学。
如在图2-图4中可见，本公开文本的所有九种说明性抗体8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、5-10、9-8和29-2都显示与SARS-CoV-2RBD的极高结合亲和力，其中抗体8-1的KD值为0.047nM，抗体8-3的KD值为1.55nM，抗体9-1的KD值为0.835nM，抗体14-4的KD值为2.625nM，抗体29-13的KD值为1.284nM，抗体34-2的KD值为0.217nM，抗体5-10的KD值为4.315nM，抗体9-8的KD值为4.755nM，并且抗体29-2的KD值为0.392nM。
RBD-ACE阻断测定
HTRF ACE2/RBD结合测定被设计为测量ACE2与RBD之间的相互作用。利用HTRF(均相时间分辨荧光)技术，所述测定使得能够以高通量形式简单快速地表征化合物和抗体阻断剂。通过使用不同标记的RBD和ACE2检测ACE2与RBD之间的相互作用。当抗体由于ACE2和RBD结合而接近时，供体抗体的激发触发朝向受体抗体的荧光共振能量转移(FRET)，所述受体抗体进而在665nm处特异性地发射。这种特异性信号与ACE2/RBD相互作用的程度成正比。因此，阻断ACE2/RBD相互作用的抗体将导致HTRF信号减小。
如在图5中可见，在低至不超过0.3μg/mL的浓度下，本公开文本的九种说明性抗体中的八种几乎可以完全阻断SARS-CoV-2RBD与ACE2的结合，表明了本公开文本的中和抗体或其抗原结合片段的极佳的SARS-CoV-2RBD阻断能力。抗体9-8显示IC50值为4.143μg/mL。
假病毒阻断测定
如前所述进行SARS-CoV-2S假型化病毒中和测定(Matsuyama,S.等人,(2018).J.Virol.92,e00683-18)。简言之，将5倍连续稀释抗体(8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、5-10、9-8和29-2)与等体积的SARS-COV-2假病毒以1.3×104的TCID50在37℃下一起孵育1h。然后使用混合物在37℃下将接种于96孔板中的Huh7细胞感染24小时。孵育后，去除上清液，并且向每个孔中添加萤光素酶并且孵育2min。孵育后，使用微孔板分光光度计(PerkinElmer EnSight)测量萤光素酶活性。通过将OD值与阴性和阳性对照孔进行比较，计算抑制率。使用GraphPad Prism 7.0通过四参数逻辑模型确定IC50。
结果示于图6中。所有九种抗体都显示剂量依赖性假型化病毒中和，并且IC50值的范围为约40ng/mL至约300ng/mL。
活病毒阻断测定
使用如先前所述的标准PRNT测定测量SARS-CoV-2中和。简言之，将5倍连续稀释抗体(8-3、8-1、9-1、14-4、29-13、34-2、9-8和29-2)添加至大约100PFU的SARS-CoV-2并且在37℃下孵育1h。然后，将混合物一式两份添加至24孔板中的Vero细胞单层并且在37℃下孵育1h。去除混合物，并且将1mL的DMEM加4％(v/v)FBS中的1.0％(w/v)LMP琼脂糖(Promega)层铺至感染的细胞上。在37℃下再孵育2天后，将孔用溶解于4％(v/v)甲醛中的1％(w/v)结晶紫染色以使噬斑可视化。噬斑减少的百分比计算为：
使用非线性回归分析确定PRNT50值。结果示于图7中。所有八种抗体都显示剂量依赖性SARS-CoV-2中和，其IC50值低于0.3μg/mL，或者甚至低于0.1μg/mL。
动物研究
将人ACE2人源化小鼠用于单克隆抗体的抗病毒活性的研究。此类hACE2人源化小鼠的生成描述于Sun等人,Cell Host&Microbe(2020),https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.020中。简言之，通过同源重组将hACE2基因插入mACE2的第一编码外显子中。通过PCR确认插入的hACE2的插入。将生成的hACE2人源化小鼠分为空白对照组(无病毒激发)、阴性对照组(有病毒激发但无任何治疗)和治疗组(有病毒激发和不同剂量的测试抗体)。在hACE2人源化小鼠中观察到抗病毒作用。预期所有这些抗体都在hACE2人源化小鼠模型中显示良好的抗病毒作用，并且保护小鼠免于感染SARS-CovV-2或者减轻SARS-CovV-2感染的症状或疾病发展。
实施例3.针对SARS-CoV-2的重组单克隆抗体(抗体12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8)的生成
获得来自12名患者的血液样品，并且通过ELISA检测针对SARS-CoV-2的抗体。为了获得SARS-CoV-2特异性单克隆Ab(mAb)，将恢复期患者的记忆B细胞用荧光标记的SARS-CoV-2刺突蛋白S1结构域染色，并通过流式细胞术进行分选。将转录活性PCR用于从数千个分选的单一B细胞中快速生成单个克隆。将数千个抗体克隆直接转染到CHO细胞系中用于抗体筛选。通过ELISA观察到与SARS-CoV-2刺突蛋白S1结构域结合的375种抗体。在SARS-CoV-2刺突蛋白S1结构域与抗体之间建立结合测定。观察到总计375种S1抗体中的34种具有明显更好的EC50。13种抗体显示对SARS-CoV-2活病毒的强效中和作用，检测到其中7种的Kd值范围为0.067nM至1.5nM。
方法
通过酶联免疫吸附测定(ELISA)对S1特异性抗体的评估
将SARS-CoV-2S1(Vazyme Biotech)稀释至2μg/mL的终浓度，之后将其涂布至96孔板上并在4℃下孵育过夜。将96孔板用PBS-T洗涤两次，并且在37℃下用封闭缓冲液(含5％BSA的PBS)封闭2h。将来自恢复期患者的稀释的血浆样品或mAb添加到板，并且在37℃下孵育1h。然后将孔与用HRP和TMB底物标记的二次抗人IgG一起孵育。通过分光光度计在450nm处测量光密度(OD)。
通过FACS对S1特异性单个B细胞进行分选
将PBMC用由CD27-APC、IgG-PE、IgM-PerCP-Cy5.5和重组RBD-FITC组成的混合物染色。将S1特异性单个B细胞门控为CD27+IgM-IgG+RBD+并分选至含有裂解缓冲液(VazymeBiotech)的96孔PCR板中。然后将板在干冰上快速冷冻，并且在-80℃下储存，直到室温(RT)反应。
从单个B细胞快速产生重组功能性单克隆抗体
然后使用DNA聚合酶(Vazyme Biotech)经由两轮PCR回收抗体可变区基因。初级PCR在5'和3'两端均使用基因特异性引物。次级寡核苷酸不仅引入限制性位点以促进下游克隆，它们还提供约25个碱基对重叠区域；在5'端具有人巨细胞病毒(HCMV)启动子片段(加上用框架1引物集生成的大鼠来源的片段的前导序列)，并且在3'端具有重链或轻链恒定区片段。然后，在三级PCR中，将可变区DNA、HCMV启动子片段和含有多腺苷酸化序列的恒定区片段合并并且扩增以产生两种单独的线性转录活性PCR(TAP)产物，一种编码重链，另一种编码轻链。在表达盒中将可变区与恒定区重组，以产生单克隆抗体。
获得抗体12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8。单克隆抗体12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8的氨基酸序列和核酸序列显示于本公开文本的表1和表2中。
实施例4.对针对SARS-CoV-2的重组单克隆抗体的表征
对与SARS-CoV-2的刺突蛋白的S1(SARS-CoV-2S1)结合的抗体的ELISA分析
将SARS-CoV-2S1(Vazyme Biotech)稀释至2μg/mL的终浓度，然后将其涂布至96孔板上并在37℃下孵育2h。将96孔板用PBS-T洗涤三次并且用封闭缓冲液(含有5％BSA的PBS)在37℃下封闭2h。将稀释的mAb(包括12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8)添加至板中并在37℃下孵育1h。然后将孔与用HRP和TMB底物标记的二次抗人IgG一起孵育。通过分光光度计在450nm处测量光密度(OD)。
如在图9中可见，所有六种抗体都展现与SARS-CoV-2S1的特异性结合。
对与SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD和N末端结构域(NTD)结合的抗体的ELISA分析
将SARS-CoV-2S1蛋白RBD或NTD(Vazyme Biotech)稀释至2μg/mL的终浓度，然后将其涂布至96孔板上并在37℃下孵育2h。将96孔板用PBS-T洗涤三次并用封闭缓冲液(含有5％ BSA的PBS)在37℃下封闭2h。将mAb(包括12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8)稀释至1μg/mL并且添加至板中，并在37℃下孵育1h。然后将孔与用HRP和TMB底物标记的二次抗人IgG一起孵育。通过分光光度计在450nm处测量光密度(OD)。
如在图10中可见，所有六种抗体都展现与SARS-CoV-2的S1亚基的NTD的特异性结合，但是展现与SARS-CoV-2的S1亚基的RBD不结合。
抗体亲和力表征
在ForteBio Octet RED96e上使用生物层干涉法确定抗体12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8的结合动力学。将生物传感器与SARS-CoV-2S1蛋白NTD(SEQ ID NO:158)(250nM至7.81nM)偶联60S。将生物传感器在样品稀释缓冲液中解离180s。通过ForteBioData Analysis 185 7.0软件使用1:1Langmuir结合模型评价结合动力学。
如在图11A-图11F中可见，本公开文本的所有六种说明性抗体12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8都显示与SARS-CoV-2S1蛋白NTD的极高的结合亲和力，其中12-9的KD值为16.7nM，12-11的KD值为5.82nM，12-13的KD值为5.61nM，12-17的KD值为5.49nM，14-8的KD值为7.08nM，并且13-17的KD值为4.39nM。
活病毒阻断测定
使用如先前所述的标准PRNT测定测量SARS-CoV-2中和。简言之，将5倍连续稀释抗体(12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8)添加至大约100PFU的SARS-CoV-2并且在37℃下孵育1h。然后，将混合物一式两份添加至24孔板中的Vero细胞单层并且在37℃下孵育1h。去除混合物，并且将1mL的DMEM加4％(v/v)FBS中的1.0％(w/v)LMP琼脂糖(Promega)层铺至感染的细胞上。在37℃下再孵育2天后，将孔用溶解于4％(v/v)甲醛中的1％(w/v)结晶紫染色以使噬斑可视化。噬斑减少的百分比计算为：
使用非线性回归分析确定PRNT50值。结果示于图12中。所有七种抗体(12-9、12-11、12-13、12-17、13-17和14-8)都显示剂量依赖性SARS-CoV-2中和，并且IC50值低于305pM。
序列表
<110> 南京诺唯赞生物科技股份有限公司
<120> 针对SARS-COV-2的中和抗体
<130> 079258-8001CN01
<160> 158
<170> PatentIn 3.5版
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<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
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<213> 人工序列
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Val Ser Ser Asn
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Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe Leu
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asp
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Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 14
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
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Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
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195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
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225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
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Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
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Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
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Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
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Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
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Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Gln Gln Leu Asn Ser His Pro Leu Ala
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn
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Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
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Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Asp Leu Val Val Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Ile Val Ser Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 18
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser His Pro Leu
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<220>
<223> 合成的
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tcctgtgcag cctctgggct caccgtcagt agcaactaca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180
gagtccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaatac gctgtatctt 240
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatcttgtg 300
gtatacggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca tcgtctcctc a 351
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成的
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gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gggcattagc agtgatttag cctggtatca gcaaaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtc accccttagc tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321
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<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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<223> 合成的
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Ser Met Gly Leu His Asp Tyr
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<223> 合成的
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Ala Ala Ser Thr Leu Glu
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 26
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro Tyr Thr
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<211> 117
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 27
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Tyr Tyr Trp Ala Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val His Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ser Met Gly Leu His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Phe Leu Leu
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 29
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 29
cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtagtactt actactgggc ctggatccgc 120
cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct attatagtgg gagcacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtac acacgtccaa gaatcagttc 240
tccctgaagc tgacctctgt gaccgccgca gacacggctg tttactactg tgcgagaagt 300
atggggctac atgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 30
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 30
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcgagtca gggcattggc aattctttag cctggtatca gcagaaacca 120
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aggttcagtg gcagtggatc tgggacgcat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttattt ctgtcaacag tattatagta cccccccgta cacttttggc 300
caggggacca ggctggagat caaa 324
<210> 31
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 31
Gly Phe Thr Phe Thr Thr Ser Ala
1 5
<210> 32
<211> 223
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SARS-CoV-2的刺突蛋白的受体结合结构域
的氨基酸序列
<400> 32
Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn
1 5 10 15
Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser
35 40 45
Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val
50 55 60
Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp
65 70 75 80
Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln
85 90 95
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115 120 125
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130 135 140
Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr
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Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly
195 200 205
Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
210 215 220
<210> 33
<211> 327
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 33
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
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Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
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Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
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Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 34
<211> 7
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 34
Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
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Gly Ala Ser
1
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20 25 30
Ala Val Gln Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Val Val Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Met Ser Thr Ser Thr Gly Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Pro Asn Cys Asn Arg Thr Ser Cys Asp Asp Gly Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 38
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 38
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Met Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 39
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 39
caaatgcagc tggtgcagtc tgggcctgag gtgaagaagc ctgggacctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggatt cacctttact acctctgctg tgcagtgggt gcgacaggct 120
cgtggacaac gccttgagtg gataggatgg atcgtcgttg gcagtggtaa cacaaactac 180
gcacagaagt tccaggaaag agtcaccatt accagggaca tgtccacaag cacaggctac 240
atggagctga gcagcctgag atccgaggac acggccgtgt attactgtgc ggccccaaat 300
tgtaatagga ccagctgcga tgatggtttt gatatctggg gccaagggac aatggtcacc 360
gtctcttca 369
<210> 40
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 40
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tcgcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctccccgtg gatgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 41
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 41
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly
1 5 10
<210> 42
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 42
Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 43
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 43
Ala His Arg Arg Pro Gly Pro Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 44
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 44
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Ile Asn Lys Asn Cys
1 5 10
<210> 45
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 45
Trp Ala Ser
1
<210> 46
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 46
Gln Gln Tyr Tyr Ser Ser Pro Thr
1 5
<210> 47
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 47
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Ala Leu Thr Val Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala His Arg Arg Pro Gly Pro Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 48
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 48
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Ile Asn Lys Asn Cys Leu Ala Trp Tyr Gln Leu Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Ser Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 49
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 49
cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60
acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actagtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120
cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attgggatga tgataagcgc 180
tacagcccat ctctgaagag caggctcagc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240
gcccttacag tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacaga 300
cgtccaggac ctggttcgta ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 50
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 50
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca tcaataagaa ctgcttagct 120
tggtaccagc tgaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttcctgggc atctacccgg 180
gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cgctctcacc 240
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtagt 300
ccgacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336
<210> 51
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 51
Gly Phe Thr Phe Asp Glu Ser Ala
1 5
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 52
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile
1 5
<210> 53
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 53
Ala Leu Thr Thr Ser Gly Trp Phe Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 54
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 54
Asn Ile Gly Ser Lys Ser
1 5
<210> 55
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 55
Tyr Asp Ser
1
<210> 56
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 56
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Arg Ala Val
1 5 10
<210> 57
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 57
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Glu Ser
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Leu Thr Thr Ser Gly Trp Phe Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 58
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 58
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Pro Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Val Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Arg
85 90 95
Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 59
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 59
gaagtgcagt tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gagtctgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccaggggagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga acagtggtag aatagcctat 180
gcggactctg tgaggggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctctat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt atttctgtgc attaactacc 300
agtggctggt tcagctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 60
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 60
tcttatgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tgccggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctcaggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagtcggg 240
gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcgggc ggtattcggc 300
ggagggacca cgctgaccgt ccta 324
<210> 61
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 61
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 62
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 62
Ile Val Gly Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 63
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 63
Ala Lys Ser Leu Ile Tyr Gly His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Ala Tyr
1 5 10 15
Tyr Phe Asp Tyr
20
<210> 64
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 64
Gln Gly Ile Gly Asn Trp
1 5
<210> 65
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 65
Ala Ala Ser
1
<210> 66
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 66
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro
1 5
<210> 67
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 67
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Val Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Leu Ile Tyr Gly His Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Ala Tyr
100 105 110
Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 68
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 68
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Pro Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 69
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 69
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt tcgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attgttggta gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcatcatc tccagagaca attccaagaa cactctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgttt attactgtgc gaaatccctg 300
atttatgggc attacgatat tttgactggt gcttactact ttgactactg gggccaggga 360
accctggtca ccgtctcctc a 381
<210> 70
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 70
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcccttgtc gggcgagtca gggtattggc aactggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaggccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccctccctt cggccaaggg 300
acacgactgg agattaaa 318
<210> 71
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 71
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala
1 5
<210> 72
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 72
Ile Ser Gly Asp Gly Gly Thr Thr
1 5
<210> 73
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 73
Ala Lys Asp Ile Pro Val Cys Ser Ser Thr Ile Cys Tyr Arg Phe Thr
1 5 10 15
Ala Arg Leu His Gly Met Asp Val
20
<210> 74
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 74
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 75
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 75
Thr Ala Ser
1
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 76
Gln Gln Arg Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 77
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 77
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Ser Gly Asp Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Phe Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ile Pro Val Cys Ser Ser Thr Ile Cys Tyr Arg Phe Thr
100 105 110
Ala Arg Leu His Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser
130
<210> 78
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 78
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 79
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 79
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tccactgggt ccgtcaagct 120
ccagggaagg gtctggagtg ggtctctctt attagtgggg atggtggtac cacatactat 180
gcagactttg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acagcaaaaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag aactgaggac accgccttgt attactgtgc aaaagatatc 300
cccgtttgta gtagtaccat ctgctaccgg ttcacagcac gacttcacgg tatggacgtc 360
tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc tca 393
<210> 80
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 80
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatact gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtgggtc tggggcagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag cgttacagta ccccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 81
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 81
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Ser Gly Met Gly
1 5 10
<210> 82
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 82
Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys
1 5
<210> 83
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 83
Ala His Thr Thr Leu Tyr Asn Asn Cys Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 84
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 84
Asn Ile Gly Ser Tyr Ser
1 5
<210> 85
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 85
Tyr Asp Ser
1
<210> 86
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 86
Gln Val Trp Asp Asn Ser Ser Asn His Pro Trp Val
1 5 10
<210> 87
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 87
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Leu Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala His Thr Thr Leu Tyr Asn Asn Cys Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 88
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 88
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Tyr Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Asn Ser Ser Asn His
85 90 95
Pro Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 89
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 89
cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60
acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc tctagtggaa tgggtgtggg ctggatccgt 120
cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attggaatga tgataagcgc 180
tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240
gtccttacat tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacaca 300
accctttaca ataactgtcc ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 90
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 90
tcctatgtgc tgactcagcc accctctgtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60
acctgtgggg gaaacaacat tggaagttac agtgtgcact ggtaccagca gaggccaggc 120
caggcccctg tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240
gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gataatagta gtaatcatcc ttgggtgttc 300
ggcggaggga ccaagctgac cgtccta 327
<210> 91
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 91
Ile Val Val Gly Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 92
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 92
Ala Ala Pro Asn Cys Asn Arg Thr Ser Cys Asp Asp Gly Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 93
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 93
Glu Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser
1 5
<210> 94
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 94
Ile Ser Ser Ser Gly Ser Asp Ile
1 5
<210> 95
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 95
Ala Thr Asn Gly Gly Ala His Ser Ser Thr Trp Ser Phe Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
20 25
<210> 96
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 96
Lys Leu Gly Asp Lys Tyr
1 5
<210> 97
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 97
Gln Asp Ser
1
<210> 98
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 98
Gln Ala Trp Asp Ser Asn Thr Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
1 5 10 15
Thr Val Leu
<210> 99
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 99
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Ser Asp Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Gly Gly Ala His Ser Ser Thr Trp Ser Phe Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 100
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 100
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala
20 25 30
Cys Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Gly Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Ala Tyr Phe Cys Gln Ala Trp Asp Ser Asn Thr Gly Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 101
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 101
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgaatt caccttcagt agttatagca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtggtagtga catatactac 180
gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa gtcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agtcgaggac acggctgtgt attactgtgc gactaacgga 300
ggggcgcata gcagtacctg gtccttctac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 102
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 102
tcctatgagc tgactcagcc accctcagtg tccgtatccc caggacagac agccaccatc 60
acctgctctg gagataaatt gggggataaa tatgcttgct ggtatcagca gaggccaggc 120
cagtcccctg tgctggtcat ctatcaagat agtaagcggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcggcgggac ccaggctatg 240
gatgaggctg cctatttctg tcaggcgtgg gacagcaaca ctggggtgtt cggcggaggg 300
accaagctga ccgtccta 318
<210> 103
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 103
Gly Tyr Thr Leu Ile Glu Ile Ser
1 5
<210> 104
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 104
Phe Asp Pro Glu Ala Gly Glu Thr
1 5
<210> 105
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 105
Ala Thr Gly Pro Ala Ile Ala Ala Ala Glu Thr Asn Trp Phe Asp Leu
1 5 10 15
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
20 25
<210> 106
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 106
Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr Asn Tyr
1 5
<210> 107
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 107
Asp Val Thr
1
<210> 108
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 108
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
1 5 10 15
Leu Thr Val Leu
20
<210> 109
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 109
Gln Val Gln Val Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Ile Glu Ile
20 25 30
Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Ala Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Gly Pro Ala Ile Ala Ala Ala Glu Thr Asn Trp Phe Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 110
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 110
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 111
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 111
caggtccagg tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg tttccggata caccctcatt gaaatatcca tacactgggt gcgacaggct 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatccgg aagccggtga aacaatctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240
atggaggtga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc aacaggcccg 300
gctatagcag cagctgaaac aaactggttc gacctctggg gccagggaac cctggtcacc 360
gtctcctca 369
<210> 112
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 112
cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt agttataact atgtctcttg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca ctaagcggcc ctcaggggtc 180
cctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagcagtag cacttgggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330
<210> 113
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 113
Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu Ser
1 5
<210> 114
<211> 0
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 特意留白
<400> 114
000
<210> 115
<211> 0
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 特意留白
<400> 115
000
<210> 116
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 116
Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr
1 5
<210> 117
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 117
Asp Asn Asn
1
<210> 118
<211> 0
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 特意留白
<400> 118
000
<210> 119
<211> 0
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 特意留白
<400> 119
000
<210> 120
<211> 0
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 特意留白
<400> 120
000
<210> 121
<211> 0
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 特意留白
<400> 121
000
<210> 122
<211> 0
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 特意留白
<400> 122
000
<210> 123
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 123
Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr
1 5
<210> 124
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 124
Ala Thr Gly Pro Ala Ile Ala Gly Ala Gly Thr Asn Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser
20 25
<210> 125
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 125
Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
1 5
<210> 126
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 126
Asp Val Ser
1
<210> 127
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 127
Thr Ser Tyr Thr Asn Ser Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys
1 5 10 15
Leu Thr Val Leu
20
<210> 128
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 128
Gln Val Gln Val Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu
20 25 30
Ser Ile His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Trp Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg His Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Gly Pro Ala Ile Ala Gly Ala Gly Thr Asn Trp Phe Asp Pro
100 105 110
Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser
115 120
<210> 129
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 129
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Thr Ser Tyr Thr Asn Ser
85 90 95
Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 130
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 130
caggtccagg tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg tttccggata caccctcact gaattatcca tacactgggt gcgacagact 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatcctg aagatggtga gacaatctac 180
gcacagtggc tccagggcag agtcaccatg accgaggaca catctacaga catagcctac 240
atggagctga gcagcctgag acatgaggac acggccgtgt attactgtgc aacagggccg 300
gctatagcag gggctggaac aaactggttc gacccccggg gccagggaac tctggtcatc 360
gtctcctca 369
<210> 131
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 131
cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataatt atgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtaagcggcc ctcaggggtc 180
cctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc acctcatata caaacagcag cacgtgggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 132
Gly Phe Thr Leu Asn Ser Tyr Ser
1 5
<210> 133
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 133
Ile Ser Ser Thr Ser Ser Asp Ile
1 5
<210> 134
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 134
Ala Thr Asn Gly Gly Ala His Arg Asn Thr Trp Ser Phe Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
20 25
<210> 135
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 135
Gln Asp Thr
1
<210> 136
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 136
Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
1 5 10 15
Thr Val Leu
<210> 137
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 137
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asn Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Thr Ser Ser Asp Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Gly Gly Ala His Arg Asn Thr Trp Ser Phe Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 138
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 138
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Val Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Gly Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 139
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 139
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccctcaac agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta ctagtagtga catatactac 180
gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcagtggat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gactaacgga 300
ggggcgcata gaaacacctg gtccttctac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 140
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 140
tcctatgagc tgactcagcc accctcagtg tccgtgtccc caggacagac agccagcatc 60
acctgctctg gagataaatt gggggataaa tatgcttctt ggtatcagca gaagccaggc 120
cagtcccctg tactagtcat ctatcaagat accaagcggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccaactctgg gaacacagtc actctgacca tcagcgggac ccaggctatg 240
gatgaggctg actattattg tcaggcgtgg gacagcagca ctggggtgtt cggcggcggg 300
accaagctga ccgtcctg 318
<210> 141
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 141
Gly Tyr Thr Leu Pro Glu Leu Ser
1 5
<210> 142
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 142
Ala Ala Ser Thr Pro Met Gly Gly His Thr Asp Trp Leu Asp Pro Trp
1 5 10 15
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
20 25
<210> 143
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 143
Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr
1 5 10 15
Lys Leu Thr Val Leu
20
<210> 144
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 144
Gln Asp Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Pro Glu Leu
20 25 30
Ser Leu His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Thr Pro Met Gly Gly His Thr Asp Trp Leu Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 145
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 145
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 146
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 146
caggaccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg tttccggata caccctccct gaattatccc tgcactgggt gcgacagcct 120
cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatcctg aagatggtga aacaatctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg actgaggaca catctacaga cacagcctac 240
atggaactga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc agctagtaca 300
cctatggggg ggcatactga ctggctcgac ccctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 147
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 147
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcagctc caacattggg aataattatg tatcctggta ccagcagctc 120
ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240
actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctgag tgctggggta 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330
<210> 148
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 148
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 149
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 149
Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 150
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 150
Ala Lys Ser Gly Glu Lys Val Gly Ala Asp Leu Gly Tyr Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Leu
20
<210> 151
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 151
Ala Leu Pro Lys Gln Tyr
1 5
<210> 152
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 152
Lys Asp Thr
1
<210> 153
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 153
Gln Ser Val Asp Ser Ser Gly Ala Tyr Val Val
1 5 10
<210> 154
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 154
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Trp Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Lys Phe Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Gly Glu Lys Val Gly Ala Asp Leu Gly Tyr Tyr Asp Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 155
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 155
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Lys Asp Thr Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Asn Cys Gln Ser Val Asp Ser Ser Gly Ala Tyr
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 156
<211> 381
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 156
caggtgcagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgacaggcc 120
cctggaaaag ggcctgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180
gcacagaagt ttcagggctg ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cgcagcctac 240
atggagctga gcaggctgaa atttgacgac acggccatat attactgtgc gaaatcaggg 300
gaaaaagtgg gagctgactt gggctactac gactacggta tggacctctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 157
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 157
tcctatgagc tgacacagcc accctcggtg tcagtgtccc caggacagac ggccaggatc 60
acctgctctg gagatgcatt gccaaagcaa tatgcttatt ggtaccagca gaagccaggc 120
caggcccctg tgatggtgat atataaagac actgagaggc cctcagggat ccctgagcga 180
ttctctggct ccagctcagg gacaacagtc acgttgacca tcagtggagt ccaggcagaa 240
gacgaggctg actataactg tcaatcagta gacagcagtg gtgcttatgt ggtattcggc 300
ggagggacca agctgaccgt ccta 324
<210> 158
<211> 305
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SARS-CoV-2的刺突蛋白的N末端结构域
的氨基酸序列
<400> 158
Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val
1 5 10 15
Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe
20 25 30
Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu
35 40 45
His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp
50 55 60
Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp
65 70 75 80
Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu
85 90 95
Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser
100 105 110
Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile
115 120 125
Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr
130 135 140
Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr
145 150 155 160
Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu
165 170 175
Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe
180 185 190
Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr
195 200 205
Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
210 215 220
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
225 230 235 240
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
245 250 255
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
260 265 270
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
275 280 285
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
290 295 300
Ser
305
Claims (54)
1.一种能够与SARS-CoV-2的刺突蛋白(例如S1)特异性结合的分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段包含重链CDR 1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3和/或轻链CDR1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3，其中：
a)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ IDNO:3的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ IDNO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
b)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ IDNO:13的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQID NO:5和SEQ ID NO:16的氨基酸序列；
c)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22和SEQ IDNO:23的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:24、SEQID NO:25和SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
d)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:91和SEQ IDNO:92的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:34、SEQID NO:35和SEQ ID NO:36的氨基酸序列；
e)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42和SEQ IDNO:43的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:44、SEQID NO:45和SEQ ID NO:46的氨基酸序列；
f)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQ ID NO:52和SEQ IDNO:53的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
g)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQ ID NO:62和SEQ IDNO:63的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
h)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72和SEQ IDNO:73的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；
i)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQ ID NO:82和SEQ IDNO:83的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列；
j)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQ ID NO:94和SEQ IDNO:95的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
k)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104和SEQID NO:105的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
l)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:123和SEQID NO:124的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
m)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:133和SEQID NO:134的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
n)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:149和SEQID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
o)所述HCDR1、所述HCDR2和所述HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQ ID NO:123和SEQID NO:142的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段还包含重链可变区(VH)，所述重链可变区包含SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:27、SEQ IDNO:37、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:87、SEQ IDNO:99、SEQ ID NO:109、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:137、SEQ ID NO:154、SEQ ID NO:144的氨基酸序列，或具有与其至少80％序列同一性的序列。
3.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段还包含轻链可变区(VL)，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:28、SEQ IDNO:38、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:58、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:88、SEQ IDNO:100、SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:129、SEQ ID NO:138、SEQ ID NO:155、SEQ ID NO:145的氨基酸序列，或具有与其至少80％序列同一性的序列。
4.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：
a)含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的的VH，以及含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
b)含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的的VH，以及含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
c)含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的的VH，以及含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
d)含有SEQ ID NO:37的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的的VH，以及含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
e)含有SEQ ID NO:47的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的的VH，以及含有SEQ ID NO:48的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
f)含有SEQ ID NO:57的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的的VH，以及含有SEQ ID NO:58的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
g)含有SEQ ID NO:67的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的的VH，以及含有SEQ ID NO:68的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
h)含有SEQ ID NO:77的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的的VH，以及含有SEQ ID NO:78的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
i)含有SEQ ID NO:87的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的的VH，以及含有SEQ ID NO:88的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
j)含有SEQ ID NO:99的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的的VH，以及含有SEQ ID NO:100的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
k)含有SEQ ID NO:109的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的的VH，以及含有SEQ ID NO:110的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
l)含有SEQ ID NO:128的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的的VH，以及含有SEQ ID NO:129的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
m)含有SEQ ID NO:137的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的的VH，以及含有SEQ ID NO:138的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；
n)含有SEQ ID NO:154的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的的VH，以及含有SEQ ID NO:155的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL；或者
o)含有SEQ ID NO:144的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的的VH，以及含有SEQ ID NO:145的氨基酸序列或具有与其至少80％序列同一性的序列的VL。
5.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与SARS-CoV-2的刺突蛋白的受体结合结构域(RBD)结合。
6.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与SARS-CoV-2的刺突蛋白的N末端结构域(NTD)结合。
7.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段还包含一个或多个氨基酸残基突变，但是仍保留与SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD或NTD的特异性结合。
8.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述突变中的至少一个位于一个或多个所述CDR序列中，和/或位于一个或多个所述VH或VL序列中，但不是位于任何所述CDR序列中。
9.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段还包含免疫球蛋白恒定区，任选地人Ig的恒定区，或任选地人IgG的恒定区。
10.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述恒定区包含人IgG1或IgG4的恒定区。
11.根据权利要求10所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述人IgG1的重链恒定区包含SEQ ID NO:14或与其具有至少80％序列同一性的序列；或者其中所述人IgG4的重链恒定区包含SEQ ID NO:15或与其具有至少80％序列同一性的序列。
12.根据权利要求10所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述Fc区包含一个或多个氨基酸残基突变，所述突变赋予相对于野生型恒定区增加或减少的补体依赖性细胞毒性(CDC)或补体依赖性细胞毒性(ADCC)，或者其中所述Fc区不促进SARS-CoV-2感染的抗体依赖性增强(ADE)。
13.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是全人抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、重组抗体、标记抗体、二价抗体、抗独特型抗体或融合蛋白。
14.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是双抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv片段、二硫键稳定的Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、双特异性dsFv(dsFv-dsFv')、二硫键稳定的双抗体(ds双抗体)、单链抗体分子(scFv)、scFv二聚体(二价双抗体)、多特异性抗体、驼源化单结构域抗体、纳米抗体、结构域抗体或二价结构域抗体。
15.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段是双特异性的。
16.根据权利要求15所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段能够与SARS-CoV-2的刺突蛋白上的不同表位或SARS-CoV-2的不同抗原特异性结合。
17.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与一个或多个缀合物部分连接。
18.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段竞争结合至SARS-CoV-2的刺突蛋白的RBD或NTD。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，以及药学上可接受的载体。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，所述药物组合物包含两种或更多种前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的组合。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述组合中的两种或更多种抗体或其抗原结合片段与SARS-CoV-2的刺突蛋白上的不同表位结合，或者以非竞争性方式与SARS-CoV-2特异性结合。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述组合包含第一抗体，所述第一抗体包含第一重链CDR 1(HCDR1)、第一HCDR2和第一HCDR3和/或第一轻链CDR1(LCDR1)、第一LCDR2和第一LCDR3，其中：
a)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
b)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:11、SEQ IDNO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:16的氨基酸序列；
c)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:21、SEQ IDNO:22和SEQ ID NO:23的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
d)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:31、SEQ IDNO:91和SEQ ID NO:92的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36的氨基酸序列；或者
e)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:41、SEQ IDNO:42和SEQ ID NO:43的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46的氨基酸序列。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，所述组合还包含第二抗体，所述第二抗体包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQ IDNO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
b)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQ IDNO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
c)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQ IDNO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
d)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQ IDNO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
24.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述组合还包含第二抗体和第三抗体，其中所述第二抗体包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQ IDNO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
并且其中所述第三抗体包含第三重链CDR 1(HCDR1)、第三HCDR2和第三HCDR3和/或第三轻链CDR1(LCDR1)、第三LCDR2和第三LCDR3，其中：
a)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQ IDNO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
b)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQ IDNO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
c)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQ IDNO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
25.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述组合包含第一抗体和第二抗体，其中所述第一抗体包含第一重链CDR 1(HCDR1)、第一HCDR2和第一HCDR3和/或第一轻链CDR1(LCDR1)、第一LCDR2和第一LCDR3，其中：
a)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQ IDNO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列，
并且其中所述第二抗体包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQ IDNO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
b)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQ IDNO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；
c)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQ IDNO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
26.根据权利要求23或25所述的药物组合物，所述药物组合物还包含第三抗体，其中所述第三抗体包含第三重链CDR 1(HCDR1)、第三HCDR2和第三HCDR3和/或第三轻链CDR1(LCDR1)、第三LCDR2和第三LCDR3，其中：
a)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQ IDNO:94和SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
b)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQ IDNO:104和SEQ ID NO:105的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
c)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQ IDNO:123和SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
d)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQ IDNO:133和SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
e)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQ IDNO:149和SEQ ID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
f)所述第三HCDR1、所述第三HCDR2和所述第三HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQ IDNO:123和SEQ ID NO:142的氨基酸序列，并且所述第三LCDR1、所述第三LCDR2和所述第三LCDR3分别包含SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列。
27.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述组合包含第一抗体和第二抗体，其中所述第一抗体包含第一重链CDR 1(HCDR1)、第一HCDR2和第一HCDR3和/或第一轻链CDR1(LCDR1)、第一LCDR2和第一LCDR3，其中：
a)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQ IDNO:94和SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
b)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQ IDNO:104和SEQ ID NO:105的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
c)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQ IDNO:123和SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
d)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQ IDNO:133和SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
e)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQ IDNO:149和SEQ ID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
f)所述第一HCDR1、所述第一HCDR2和所述第一HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQ IDNO:123和SEQ ID NO:142的氨基酸序列，并且所述第一LCDR1、所述第一LCDR2和所述第一LCDR3分别包含SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列；
并且其中所述第二抗体包含第二重链CDR 1(HCDR1)、第二HCDR2和第二HCDR3和/或第二轻链CDR1(LCDR1)、第二LCDR2和第二LCDR3，其中：
a)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2和SEQ ID NO:3的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6的氨基酸序列；
b)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:11、SEQ IDNO:12和SEQ ID NO:13的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:16的氨基酸序列；
c)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:21、SEQ IDNO:22和SEQ ID NO:23的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
d)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:31、SEQ IDNO:91和SEQ ID NO:92的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36的氨基酸序列；
e)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:41、SEQ IDNO:42和SEQ ID NO:43的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46的氨基酸序列；
f)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:51、SEQ IDNO:52和SEQ ID NO:53的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
g)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:61、SEQ IDNO:62和SEQ ID NO:63的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66的氨基酸序列；
h)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:71、SEQ IDNO:72和SEQ ID NO:73的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76的氨基酸序列；或者
i)所述第二HCDR1、所述第二HCDR2和所述第二HCDR3分别包含SEQ ID NO:81、SEQ IDNO:82和SEQ ID NO:83的氨基酸序列，并且所述第二LCDR1、所述第二LCDR2和所述第二LCDR3分别包含SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85和SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
28.根据权利要求24所述的药物组合物，所述药物组合物还包含第四抗体，其中所述第四抗体包含第四重链CDR 1(HCDR1)、第四HCDR2和第四HCDR3和/或第四轻链CDR1(LCDR1)、第四LCDR2和第四LCDR3，其中：
a)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:93、SEQ IDNO:94和SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:97和SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
b)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:103、SEQ IDNO:104和SEQ ID NO:105的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:107和SEQ ID NO:108的氨基酸序列；
c)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:113、SEQ IDNO:123和SEQ ID NO:124的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
d)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:132、SEQ IDNO:133和SEQ ID NO:134的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:135和SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
e)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:148、SEQ IDNO:149和SEQ ID NO:150的氨基酸序列，并且所述LCDR1、所述LCDR2和所述LCDR3分别包含SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:152和SEQ ID NO:153的氨基酸序列；或者
f)所述第四HCDR1、所述第四HCDR2和所述第四HCDR3分别包含SEQ ID NO:141、SEQ IDNO:123和SEQ ID NO:142的氨基酸序列，并且所述第四LCDR1、所述第四LCDR2和所述第四LCDR3分别包含SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:143的氨基酸序列。
29.根据权利要求19-28中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含能够中和SARS-CoV-2的另外的抗体。
30.根据权利要求19-28中任一项所述的药物组合物，其中所述另外的抗体在与权利要求1-17中任一项所述的抗体或抗原结合片段结合的该/那些表位或抗原不同的表位或抗原处与SARS-CoV-2结合。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述另外的抗体与SARS-CoV-2的刺突蛋白的非RBD和/或非NTD区结合。
32.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述组合物包含与SARS-CoV-2血清型上的至少两个不同表位结合的SARS-CoV-2中和抗体的混合物。
33.一种分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸编码权利要求1-18中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
34.一种载体，所述载体包含权利要求33所述的分离的多核苷酸，任选地所述载体是表达载体。
35.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含权利要求34所述的载体。
36.一种表达权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在表达权利要求34所述的载体的条件下培养权利要求35所述的宿主细胞。
37.一种组合物，所述组合物包含编码权利要求1-17中任一项所述的抗体的重链或其抗原结合片段的第一mRNA多核苷酸，以及编码权利要求1-17中任一项所述的抗体的轻链或其片段的第二mRNA多核苷酸。
38.根据权利要求37所述的组合物，所述组合物还包含药学上可接受的载体。
39.一种产生权利要求1-17中任一项所述的抗体的方法，所述方法包括将权利要求37所述的组合物施用至细胞，其中所述第一mRNA多核苷酸和所述第二mRNA多核苷酸在所述细胞中表达，从而产生所述抗体。
40.一种在受试者中递送权利要求1-17中任一项所述的抗体的方法，所述方法包括：
将权利要求37所述的组合物施用至有需要的受试者，其中所述第一mRNA多核苷酸和所述第二mRNA多核苷酸在所述细胞中表达，从而产生所述抗体。
41.一种治疗或预防受试者的SARS-CoV-2感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、权利要求19-32中任一项所述的药物组合物或者权利要求37-40中任一项所述的组合物。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述受试者是人或非人动物。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述受试者被鉴定为患有SARS-CoV-2感染，或怀疑患有SARS-CoV-2感染，或有暴露于SARS-CoV-2的风险。
44.根据权利要求41-43中任一项所述的方法，其中所述施用是经由口服、鼻、静脉内、皮下、舌下或肌内施用。
45.根据权利要求41-44中任一项所述的方法，所述方法还包括施用有效量的第二治疗剂。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述第二治疗剂选自抗病毒剂，如第二SARS-CoV-2中和抗体、RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂、核苷类似物、抗病毒细胞因子(如干扰素)或免疫刺激剂。
47.一种试剂盒，所述试剂盒包含权利要求1-17中任一项所述的抗体和第二治疗剂。
48.一种中和受试者的SARS-CoV-2的方法，所述方法包括将权利要求1-17中任一项所述的抗体、其抗原结合片段或者权利要求37-40中任一项所述的组合物施用至所述受试者。
49.一种用于预防或减少由感染SARS-CoV-2的受试者传播SARS-CoV-2的方法，所述方法包括向所述感染SARS-CoV-2的受试者施用有效量的权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、和/或权利要求19-32中任一项所述的药物组合物、和/或权利要求37-40中任一项所述的组合物。
50.一种诊断受试者的SARS-CoV-2感染的方法，所述方法包括：a)使获自所述受试者的样品与权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段接触；b)确定所述样品中SARS-CoV-2的存在或量；以及c)将所述SARS-CoV-2的存在或量与所述受试者中SARS-CoV-2感染的存在或状态相关联。
51.一种减少感染SARS-CoV-2的受试者的病毒载量的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、和/或权利要求19-32中任一项所述的药物组合物、和/或权利要求37-40中任一项所述的组合物。
52.根据权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段和/或权利要求37-40中任一项所述的组合物在制造用于以下的药物中的用途：治疗或预防受试者的SARS-CoV-2感染；或者预防受试者的SARS-CoV-2感染或SARS-CoV-2相关病症、抑制其进展和/或延迟其发作；或者预防或减少由感染SARS-CoV-2的受试者传播SARS-CoV-2；或者减少感染SARS-CoV-2的受试者中的病毒载量。
53.根据权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段和/或权利要求37-40中任一项所述的组合物在制造用于诊断SARS-CoV-2感染的诊断试剂中的用途。
54.一种试剂盒，所述试剂盒包含权利要求1-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述试剂盒可用于检测SARS-CoV-2的存在。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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