CN101827822A - 结晶的吲唑衍生的化学治疗剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1、制备它的方式、包含它和使用它制备的制剂以及使用它治疗患病患者的方法。

Description

结晶的吲唑衍生的化学治疗剂

技术领域

本发明涉及N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1、制备它的方式、包含它和使用它制备的制剂以及使用它治疗患病患者的方法。

背景技术

N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT-869)属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)家族，后者催化细胞蛋白质中特异酪氨酸残基的磷酸化。在许多疾病状态中已经观察到异常或过度的PTK活性，所述疾病状态包括良性和恶性增殖性疾病和由免疫系统不适当的激活导致的疾病。

除了其它物理和机械性质外，ABT-869的水合物的结晶度会影响它们的稳定性、溶解度、溶解速率、硬度、压缩性和熔点。由于ABT-869的易于制造和制剂取决于这些性质中的一些，如果不是全部的话，因此在化学和治疗领域存在对鉴定ABT-869的晶型和可再现地制备它们的方式的现行需要。

发明内容

发明概述

因此，本发明的一个实施方案涉及N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1，其特征在于，当在约25℃下使用

辐射测量时，粉末衍射图案具有分别为约6.2°、12.0°、12.4°、12.8°、13.4°、14.2°、15.2°、15.6°、16.2°和19.7°的2θ值。

另一实施方案涉及包含赋形剂和N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的制剂，其特征在于，当在约25℃下使用

辐射测量时，粉末衍射图案具有分别为约6.2°、12.0°、12.4°、12.8°、13.4°、14.2°、15.2°、15.6°、16.2°和19.7°的2θ值。

又一实施方案涉及一种治疗哺乳动物中癌症的方法，该方法包含与或不与一种或大于一种其他抗癌药物一起，向哺乳动物施用治疗有效量的N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1，其特征在于，当在约25℃下使用

辐射测量时，粉末衍射图案具有分别为约6.2°、12.0°、12.4°、12.8°、13.4°、14.2°、15.2°、15.6°、16.2°和19.7°的2θ值。

又一实施方案涉及一种用于制备N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的方法，该方法包含：

制备N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

提供包含N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲和溶剂的混合物，其中N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲完全溶解于溶剂中；

使N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1存在于混合物中，当在约25℃下使用辐射测量时，N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的特征在于，粉末衍射图案具有分别为约6.2°、12.0°、12.4°、12.8°、13.4°、14.2°、15.2°、15.6°、16.2°和19.7°的2θ值；和

分离N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1。

又一实施方案包含通过前面实施方案的方法制备的N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1。

在制备N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的方法中，所述方法包含将N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲的酸式盐或二酸式盐与碱反应以及结晶或重结晶N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1，本发明的又一实施方案包含从与一种或大于一种来自脱质子化反应的溶剂混合的固体、半固体、蜡或油形式的N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲结晶或重结晶N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1。

又一实施方案包含通过前面实施方案的方法制备的N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1。

又一实施方案包含用于制备N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的ABT-869。

又一实施方案包含用于制备N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的ABT-869的盐。

又一实施方案包含用于制备N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的ABT-869的盐酸盐。

又一实施方案包含用于制备N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的ABT-869·1/4乙醇化物(Ethanolate)晶型1。

附图说明

附图简述

图1是N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的粉末x-射线衍射图案。

发明详述

本发明涉及发现N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1、制备它的方式、表征它的方式、含有它和使用它制备的制剂以及使用它治疗癌症的方法。术语“N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲”和“ABT-869”预期可以互换使用。术语“水合物”表示具有与之缔合的水。

本文所用的没有任何与之相关的结晶度或非结晶度标记的术语“ABT-869”和“一个ABT-869”表示无定形ABT-869，结晶ABT-869，微晶ABT-869，溶液中的ABT-869，半固体、蜡或油形式的ABT-869及其混合物等。

本文所用的术语“结晶”和“微晶”表示具有在长范围内或者外表面(face)平面上保持的规则重复的分子排列。

除非另外指明，本文中的百分比为重量/重量(w/w)百分比。

本文所用的术语“盐酸盐”表示具有与之相连的一种或大于一种盐酸盐等价物(equivalent)。

本文所用的术语“溶剂”表示一种液体，其中化合物足以在给定浓度下是可溶的或部分可溶的，以溶解或部分溶解该化合物。

本文所用的术语“抗溶剂”(anti-solvent)表示一种液体，其中化合物足以在给定浓度下是不溶的，以有效用于从溶液中沉淀该化合物。

溶剂和抗溶剂可以在有或没有相分离的情况下进行混合。

术语“一水合物”表示具有与之缔合的一个水分子并且可以用“·H₂O”表示。

应当理解，由于许多溶剂和抗溶剂含有杂质，所以如果存在的话，用于实施本发明的溶剂和抗溶剂中的杂质水平处于足够低的浓度，以便它们不会妨碍它们所存在于其中的溶剂的预期使用。

本文所用的术语“酸”表示具有至少一个酸性质子的化合物。用于实施本发明的酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸、磷酸等。

本文所用的术语“碱”表示能够接受质子的化合物。用于实施本发明的碱的实例包括，但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠(即，Na₂HPO₄、K₂HPO₄等)、三乙胺、二异丙基乙胺等。

使ABT-869水合物晶型1存在于包含水、ABT-869和溶剂的混合物中被称为成核作用(nucleation)，其中在溶剂中ABT-869已经完全溶解。

为了实施本发明，可以通过方法使成核作用发生，所述方法为例如溶剂除去、温度改变、与溶剂混溶的抗溶剂的加入、与溶剂不混溶的抗溶剂的加入、使用例如玻璃棒或玻璃珠或诸玻璃珠的工具摩擦或刮擦其中意欲发生成核作用的容器优选玻璃容器的内部，或者上述方法的组合。

为了实施本发明，成核作用可以接着进行晶体生长、伴有晶体生长、或者接之以并且期间伴有晶体生长，其结果是，ABT-869水合物晶型1的百分比增加。

本文所用的术语“分离”表示从溶剂、抗溶剂或溶剂抗溶剂的混合物中分离ABT-869水合物晶型1。这典型地通过例如离心、有或无真空的过滤、具有正压力的过滤、蒸馏、蒸发或其组合的方法实现的。

ABT-869水合物晶型1的治疗可接受量取决于治疗的接受者、所治疗的疾病及其严重程度、包含它的组合物、给药时间、给药途径、治疗的持续时间、它的效力、它的清除率和是否共同施用另一药物。用于制备以单次剂量或分份剂量向患者每日施用的制剂的ABT-869水合物晶型1的量为约0.03至约200mg/kg体重。单次剂量制剂含有这些量或其约数的组合。

ABT-869水合物晶型1可以与或不与赋形剂一起给药，典型地与赋形剂一起给药。赋形剂包括但不限于，例如，装胶囊(encapsulating)材料和添加剂，例如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载体、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、调味剂、助流剂(glidants)、润湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、抛射剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、湿润剂及其混合物等。

用于制备以固体剂型口服施用的包含或使用ABT-869水合物晶型1制备的制剂的赋形剂包括，例如，琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、共聚维酮、玉米淀粉、玉米油、棉子油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚油、葡萄糖、甘油、花生(groundnut)油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、单酸甘油酯、橄榄油、聚维酮、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格溶液、红花油、芝麻油、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨糖醇钠、硬脂基富马酸钠、大豆油、硬脂酸类、富马酸硬脂基酯、蔗糖、表面活性剂、滑石、西黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、维生素E及其衍生物、水及其混合物等。

用于制备以液体剂型经眼部或口服施用的包含或使用ABT-869水合物晶型1制备的制剂的赋形剂包括，例如，1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉花子油、乙醇、山梨糖醇酐脂肪酸酯、胚油、花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇类、丙二醇、芝麻油、水及其混合物等。

用于制备渗透施用的包含或使用ABT-869水合物晶型1制备的制剂的赋形剂包括，例如，氯氟烃、乙醇、水及其混合物等。

用于制备肠胃外施用的包含或使用ABT-869水合物晶型1制备的制剂的赋形剂包括，例如，1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、右旋糖、胚油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗的氯化钠溶液、水及其混合物等。

用于制备直肠或阴道施用的包含或使用ABT-869水合物晶型1制备的制剂的赋形剂包括但不限于可可脂、聚乙二醇、蜡及其混合物等。

用于口服施用的使用ABT-869水合物晶型1(10.0mg)制备的片剂制剂的赋形剂为K28型共聚维酮(与NF和Ph.Eur.专题规范一致，159.0mg)、单月桂酸丙二醇酯(I型)(与Ph.Eur.专题规范一致，20.0mg)、通过使用聚乙二醇1000酯化d-α-生育酚酸琥珀酸酯制备的维生素E(与NF专题规范一致，10mg)、甘露醇(与USP和Ph.Eur.专题规范一致，194.0mg)、硬脂基富马酸钠(与USP和Ph.Eur.专题规范一致，2.0mg)和二氧化硅(与NF和Ph.Eur.专题规范一致，5.0mg)。

当与抗癌药物一起施用时，ABT-869水合物晶型1也是有用的，所述抗癌药物例如为烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、aurora激酶抑制剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、生物反应调节剂、细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫剂、嵌入抗生素、其它激酶抑制剂、包括其它PTKs、哺乳动物雷帕霉素靶向抑制剂、分裂原-活化的细胞外信号-调节激酶抑制剂、非甾体抗炎药(NSAIDs)、铂化学治疗剂、polo-样激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇类/deltoids植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂等。

烷基化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、Cloretazine^TM(VNP 40101M)、环磷酰胺、氨烯咪胺、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、曲奥舒凡、曲磷胺等。

血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血小板反应素类似物血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。

Aurora激酶抑制剂包括AZD-1152、MLN-8054、VX-680等。

Bcr-Abl激酶抑制剂包括

(BMS-354825)，

(伊马替尼)等。

CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709等。

COX-2抑制剂包括ABT-963、

(艾托考昔)、

(伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX^TM(塞来考昔)、COX-189(鲁米考昔)、CT-3、

(地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、

(罗非考昔)等。

EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、

(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、

(吉非替尼)、(埃罗替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、

(拉帕替尼)等。

ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼)、

(曲妥单抗)、

(拉帕替尼)、(2C4、petuzumab)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三功能性双特异性抗体、mABAR-209、mAB 2B-1等。

组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。

HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、

NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009等。

MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。

mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、temsirolimus等。

非甾体抗炎药包括

(双水杨酯)、

(二氟尼柳)、

(布洛芬)、

(酮洛芬)、

(萘丁美酮)、

(吡罗昔康)布洛芬乳膏、

和

(萘普生)、

(双氯芬酸)、

(吲哚美辛)、(舒林酸)、(托美丁)、(依托度酸)、

(酮咯酸)、

(奥沙普秦)等。PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。

铂化学治疗剂包括顺铂、

(奥沙利铂)、依他铂、洛铂、奈达铂、

(卡铂)、沙铂等。

Polo-样激酶抑制剂包括BI-2536等。

血小板反应素类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。

VEGFR抑制剂包括(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME^TM、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、Macugen(pegaptamib)、(索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、(PTK-787、ZK-222584)、

(舒尼替尼、SU-11248)、VEGF trap、瓦他拉尼、ZACTIMA^TM(凡德他尼、ZD-6474)等。

抗代谢物包括

(培美曲塞二钠、LY231514、MTA)、5-阿扎胞苷、

(卡培他滨)、卡莫氟、

(克拉屈滨)、clofarabine、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷磷酯、阿糖胞苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶(5-FU)、

(吉西他滨)、羟基脲、

(美法仑)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、氨甲喋呤、麦考酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、pelitrexol、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapine、三甲曲沙、S-1、tiazofurin、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。

抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、annamycin、阿霉素、

(博来霉素)、柔红霉素、或(多柔比星)、依沙芦星、epirbucin、glarbuicin、(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、rebeccamycin、stimalamer、链佐星、

(戊柔比星)、净司他丁等。

拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康、BN-80915、(盐酸依立替康)、喜树碱、

(右旋丙亚胺)、diflomotecan、edotecarin、

或

(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、gimatecan、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星、pixantrone、卢比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、托泊替康等。

抗体包括

(贝伐单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、denosumab、

(西妥昔单抗)、

(zanolimumab)、IGFlR-特异性抗体、林妥珠单抗、

(依决洛单抗)、

(WX G250)、

(利妥昔单抗)、ticilimumab、trastuzimab等。

激素疗法包括

(阿那曲唑)、

(依西美坦)、阿佐昔芬、(比卡鲁胺)、(西曲瑞克)、degarelix、地洛瑞林、

(曲洛司坦)、地塞米松、

(氟他胺)、

(雷洛昔芬)、法倔唑、

(托瑞米芬)、(氟维司群)、

(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、

或

(度骨化醇)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、(甲地孕酮)、

(米非司酮)、NILANDRON^TM(尼鲁米特)、

(枸橼酸他莫昔芬)、PLENAXIS^TM(阿巴瑞克)、泼尼松、

(非那雄胺)、rilostane、

(布舍瑞林)、

(促黄体激素释放激素(LHRH))、VANTAS(组氨瑞林植入剂)、

(曲洛司坦或modrastane)、

(fosrelin、戈舍瑞林)等。

Deltoids和类视黄醇类包括西奥骨化醇(EB 1089、CB 1093)、lexacalcitrol(KH1060)、芬维A胺、

(aliretinoin)、

(维甲酸脂质体)、

(贝沙罗汀)、LGD-1550等。

植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。

蛋白酶体抑制剂包括

(bortezomib)、MG 132、NPI-0052、PR-171等。

免疫剂(immunologicals)的实例包括干扰素类和其它免疫增强剂。干扰素类包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、

(干扰素γ-1b)、或干扰素γ-n1及其组合等。其它药物包括

BAM-002、

(他索纳明)、

(托西莫单抗)、

(阿仑单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、

(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010、黑瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG^TM(吉姆单抗奥佐米星)、(非格司亭)、OncoVAC-CL、

(oregovomab)、pemtumomab(Y-muHMFG1)、

sargaramostim、裂裥多糖、替西白介素、

乌苯美司、

Z-100、WF-10、

(阿地白介素)、

(胸腺法新)、

(达珠单抗)、

(90Y-替伊莫单抗)等。

生物反应调节剂为调节活的有机体或生物反应例如组织细胞的存活、生长、或分化的防御机制而使其具有抗肿瘤活性的药物，包括云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶血链球菌PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。

嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿糖胞苷C)、阿糖胞苷(cytosinearabinoside)、去氧氟尿苷、

(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、(吉西他滨)、

(ratitrexed)、TROXATYL^TM(三乙酰尿苷曲沙他滨)等。嘌呤类似物包括

(硫鸟嘌呤)和

(巯基嘌呤)。

抗有丝分裂剂包括batabulin、埃坡霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、

(多西紫杉醇)、PNU100940(109881)、patupilone、XRP-9881、长春氟宁、ZK-EPO等。

本发明的化合物也旨在用作为增强放射疗法效力的放射增敏剂。放射疗法的实例包括但不限于外线束放射疗法、远距离放射疗法、近距离放射疗法和封闭与未封闭源放射疗法。

另外，ABT-869水合物晶型1可以与其它化学治疗剂组合，例如ABRAXANE^TM(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、

或

(洛伐他汀)、

(poly I：poly C12U、合成的RNA)、APTOSYN^TM(依昔舒林)、

(帕米磷酸)、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3，17-二酮-雄甾-1，4-二烯)、

(他扎罗汀)、AVE-8062、BEC2(米妥莫单抗)、恶病质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)、CeaVac^TM(癌症疫苗)、

(西莫白介素)、

(二盐酸组胺)、CERVARIX^TM(人乳头瘤病毒疫苗)、

(C：

(环磷酰胺)；H：

(羟基多柔比星)；O：长春新碱

P：泼尼松)、CyPat^TM、combrestatin A4P、DAB(389)EGF或TransMID-107R^TM(白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZON^TM(乳酸角鲨胺)、

(T4N5脂质体洗剂)、discodermolide、DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)、enzastaurin、EPO906、

(四价人乳头状瘤病毒(类型6、11、16、18)重组疫苗)、GASTRIMMUNE^TM(胃泌素-白喉结合物)、GENASENSE^TM(奥利默森钠)、GMK(神经节苷脂结合疫苗)、

(前列腺癌疫苗)、卤夫酮、histerelin、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN^TM或MEPACT^TM(mifamurtide)、lonafarnib、5，10-亚甲基四氢叶酸酯(folate)、米替福新(十六烷基胆碱磷酸)、

(AE-941)、

(三甲曲沙葡糖醛酸酯)、

(喷司他丁)、

(一种核糖核酸酶)、(黑素瘤疫苗治疗)、OncoVAX(IL-2疫苗)、ORATHECIN^TM(卢比替康)、

(基于抗体的细胞药物)、

MAb(鼠单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEX^TM(来自包含20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参萜三醇(aPPT)的人参的皂苷苷元))、panitumumab、

-VF(研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、phenoxodiol、丙卡巴肼、rebimastat、

(catumaxomab)、

(lenalidomide)、RSR 13(efaproxiral)、

LA(兰瑞肽)、

(阿维A)、星形孢菌素(链霉菌属星状孢子)、talabostat(PT100)、(贝沙罗汀)、

(DHA-紫杉醇)、TELCYTA^TM(TLK286)、temilifene、(替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFerade^TM(adenovector：含有肿瘤坏死因子-α基因的DNA载体)、

或

(波生坦)、维甲酸(蕾婷-A)、粉防己碱、

(三氧化二砷)、ukrain(来自白屈菜属植物的生物碱衍生物)、vitaxin(抗-ανβ3抗体)、

(莫特沙芬钆)、XINLAY^TM(阿曲生坦)、XYOTAX^TM(聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS^TM(trabectedin)、ZD-6126、

(右雷佐生)、zometa(唑来膦酸)、佐柔比星等。

还预期ABT-869水合物晶型1将会抑制源自小儿癌症或赘生物(neoplasm)的细胞的生长，所述小儿癌症或赘生物包括胚胎性横纹肌肉瘤、小儿急性成淋巴细胞性白血病、小儿急性骨髓性白血病、小儿小泡型横纹肌肉瘤、小儿间变性室管膜瘤、小儿间变性大细胞淋巴瘤、小儿间变性成神经管细胞瘤、小儿中枢神经系统的非典型畸胎样/杆状肿瘤、小儿双表型(biphenotypic)急性白血病、小儿伯基特淋巴瘤、小儿尤因家族肿瘤的癌症例如原始神经外胚层瘤(rumors)、小儿弥漫性间变性维尔姆斯瘤、小儿良好组织型维尔姆斯瘤、小儿成胶质细胞瘤、小儿成神经管细胞瘤、小儿成神经细胞瘤、小儿成神经细胞瘤衍生的髓细胞瘤病(myelocytomatosis)、小儿前-B-细胞癌(例如白血病)、小儿骨肉瘤(psteosarcoma)、小儿杆状肾瘤、小儿横纹肌肉瘤和小儿T-细胞癌例如淋巴瘤和皮肤癌等。

ABT-869的制备及其作为PTK抑制剂的应用性描述于共同拥有的美国专利No.7297709中。

给出下列实施例以提供被认为是最有用和容易理解的本发明方法和概念方面的描述。

具体实施方式

实施例1

ABT-869·1/4乙醇化物晶型1的制备

将ABT-869盐酸盐在乙酸乙酯和乙醇中的混合物与磷酸氢二钠混合，其中ABT-869盐酸盐完全溶解于上述混合物中。分离有机层，使用脱色炭处理并过滤。加入少量的L-抗坏血酸，浓缩溶液。通过与乙醇共沸蒸馏除去乙酸乙酯。可以加入额外的乙醇，加热溶液以溶解形成的任何固体。将溶液冷却至25℃并使用水稀释，使ABT-869·1/4乙醇化物晶型1结晶。分离产物，使用水洗涤并减压干燥，同时监测残留的乙酸乙酯和乙醇(通过气相色谱法(GC))以及水(通过卡尔费休法(KF))。92％的产率是典型的。

实施例2ABT-869一水合物晶型1的制备

在如实施例1所述的使用磷酸氢二钠中和、脱色炭处理和除去乙酸乙酯后，在25℃剧烈搅拌下使ABT-869在乙醇中的混合物逐渐与水混合。分离ABT-869·H₂O晶型1，使用水洗涤并减压干燥，同时监测残留的乙酸乙酯和乙醇(通过GC)以及水(通过KF)。干燥的材料可以解聚(delumped)/研磨以控制粒径。76％的产率是典型的。

实施例3

制备ABT-869一水合物晶型1的替代方法

该方法是由目前的方法通过加入共溶剂以减少结晶方法的体积进行修饰的。

目前，该方法使用溶解在乙醇中的ABT-869的溶液。将该溶液缓慢加入到水中。目前的方法需要～220ml溶剂/g ABT-869的最终体积。

通过向乙醇/ABT-869溶液中添加乙酸，可以制备更浓的ABT-869溶液，将最终溶剂体积减少至～60-80ml溶剂/g ABT-869。由于设备的限制，更浓的ABT-869溶液也可以更好的混合，其有助于确保所需的晶体形成。

将100g的ABT-869溶解于590g乙醇(200proof)和771g冰乙酸的混合物中。加入575mg的抗坏血酸以避免产物的降解。搅拌溶液直至所有固体溶解。(如果需要，可以使用轻微加热(不超过30℃达30分钟)以帮助溶解)。将溶液冷却至25℃。

将4430g水加入到装备有回转曲线叶轮(retreat curve impeller)的搪玻璃套层反应器中。(可以使用额外的挡板(bafling)以帮助混合效率)。反应器装备有加料管，其出口位于液面以上。放置加料管以便液体自由落入水表面(并且不会滴落到反应器侧面或叶轮的轴上)。加料管的顶端在加料期间的任何时间点都不应在液面以下。反应器温度保持在25℃+/-5℃。

使用隔膜泵或注射泵向反应器中缓慢加入ABT-869的溶液。通过在管线中的(inline)过滤器添加溶液以防止未溶解的固体的加入。在不少于2小时的过程内以恒定的加入速率完成加料。(反应器中的搅拌是高(在250ml中＞500rpm是安全的)反应器是至关重要的，如果搅拌太低或者加料速率太高，可能会成核形成不同的晶型。)

一旦ABT-869溶液接触到水，白色固体就会出现。在加料过程中，浆液变浓。在加料期间，可以取样以便通过x-射线检查晶型。

为了确保去过饱和(desupersaturation)，将混合物搅拌不少于1小时。可以取样以确保溶液中的浓度是正确的。

通过装备有孔径＜10μm的滤布(或滤纸)的罐过滤器过滤混合物。开始会出现一些固体的漏出。在过滤大约1/3的样品后，再循环溶液以回收任何通过过滤器的固体。

过滤后，使用水洗涤湿滤饼(3次w/75ml)。

在实验室规模下该方法中的典型产率是＞94％。

在50℃下干燥固体达NLT 12小时。

最终水含量为＜5.0wt％。最终乙酸含量为＜0.05wt％。通过x-射线和DSC证实晶形。

可以使用不同的溶剂(或溶剂混合物)来制备ABT-896溶液，所述溶剂包括乙醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇/NMP、乙醇/乙酸、乙醇/乙酸乙酯，和乙醇/DMF，如通过Sigma Aldrich在商业上获得。在该方法中所用的合适溶剂为与水不分相并且不降解ABT-869的任何溶剂。根据所用的溶剂，可能必须调解在该方法中所用水的量。目前为了确保正确的晶型成核，该方法需要最终溶剂组合物是＞75％的水。

该方法使用固体ABT-869样品起始。如果ABT-869来自溶液，那么将溶剂转换为乙醇/乙酸是必要的。

以下列方式进行样品的粉末X-射线衍射(PXRD)分析。通过将样品粉末在铝制样品架上铺成薄层，并使用载玻片轻轻展平样品来制备样品。在环境温度和环境条件下使用Inel G3000衍射仪收集衍射图案，该衍射仪装备有提供Cu-K_α1辐射的入射束锗单色器。在40kV的电压和30mA的电流下操作X-射线发生器。Inel G3000装备有同时监测所有衍射数据的位置灵敏探测器。以1度间隔在跨越90度的2θ范围内通过收集7秒钟的衰减直射光束来校正探测器。针对硅线位置参考标准(NIST640c)来检查该校正。

图1是显示2θ值的N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的粉末x-射线衍射图案。

应当理解，在PXRD图案中峰高的相对强度和/或峰位置可以变化，这将取决于例如温度、晶体大小的尺寸或形态大小、样品制备、或X-射线衍射仪的分析井中的样品高度的变量。

还应当理解，当使用不同辐射源测量时，峰位置可以变化。例如，分别具有

和

波长的Cu-Kα₁、Mo-Kα、Co-Kα和Fe-Kα辐射，可以提供与波长

的Cu-Kα辐射测量的峰位置不同的峰位置。

在一系列峰位置前的术语“约”表示“约”在其前的组的所有峰是以美国药典第1843-1884页(1995)详述的±0.1°的可允许变异性以角位(2θ)报道的。当比较两幅粉末X-射线衍射图案时，意欲使用±0.1°的变异性。实际上，如果将一幅图案的衍射图案峰确定在所测峰位置±0.1°的角位(2θ)范围，并且如果那些峰位置的范围重叠，那么认为这两个峰具有相同的角位。例如，如果一幅图案的峰经测定具有位置为11.0°，为了比较目的，可允许变异性则允许将该峰确定在10.9°-11.1°范围的位置。

因此，例如，本文所用的短语“约6.2°、12.0°、12.4°、12.8°、13.4°、14.2°、15.2°、15.6°、16.2°和19.7°”表示约6.2°、约12.0°、约12.4°、约12.8°、约13.4°、约14.2°、约15.2°、约15.6°、约16.2°和约19.7°，其依次表示6.2°±0.1°、12.0°±0.1°、12.4°±0.1°、12.8°±0.1°、13.4°±0.1°、14.2°±0.1°、15.2°±0.1°、15.6°±0.1°、16.2°±0.1°和19.7°±0.1°。

在温度前的术语“约”表示给定温度±2℃。例如，约25℃表示25℃±2℃或23℃-27℃。

使用差示扫描量热仪(2920型，具有Thermal Advantage version 1.1A操作软件(TA Instruments，New Castle，DE)测量热流。将样品(1-4mg)称重于铝盘中，盘子盖有铝盖，该铝盖含有允许蒸气溢出的针孔。将部分密封的盘子置于熔炉中，并以10℃/min的速率在敞口盘中加热。使用铟标准品进行温度和熔化热校准。使用分离软件(用于Windows 2000/XP的Universal Analysis，version 4.2E，TA Instruments，New Castle，DE)进行数据分析。

热重量分析(TGA)数据表明在70℃以下固体损失2.9％重量。固体的重量损失对应于差示扫描量热仪(DSC)热解曲线中的宽的吸热。固体具有明显的熔化吸热，外推始点为182.1℃。

前文仅用于说明本发明，而非意欲将本发明限制于所公开的实施方案。对于本领域技术人员而言显而易见的变化和改变将意欲包括在权利要求书中所定义的本发明的范围和本质内。

Claims (5)

1.N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1，其特征在于，当在约25℃下使用

辐射测量时，粉末衍射图案具有分别为约6.2°、12.0°、12.4°、12.8°、13.4°、14.2°、15.2°、15.6°、16.2°和19.7°的2θ值。

2.一种制剂，其包含赋形剂和N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1，其特征在于，当在约25℃下使用

辐射测量时，粉末衍射图案具有分别为约6.2°、12.0°、12.4°、12.8°、13.4°、14.2°、15.2°、15.6°、16.2°和19.7°的2θ值。

3.一种治疗哺乳动物中癌症的方法，该方法包含与或不与一种或大于一种其他抗癌药物一起，向哺乳动物施用治疗有效量的N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1，其特征在于，当在约25℃下使用

辐射测量时，粉末衍射图案具有分别为约6.2°、12.0°、12.4°、12.8°、13.4°、14.2°、15.2°、15.6°、16.2°和19.7°的2θ值。

4.一种用于制备N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的方法，该方法包含：

提供包含N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲和溶剂的混合物，其中N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲完全溶解于溶剂中；和

使N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1存在于混合物中，当在约25℃下使用辐射测量时，N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1的特征在于，粉末衍射图案具有分别为约6.2°、12.0°、12.4°、12.8°、13.4°、14.2°、15.2°、15.6°、16.2°和19.7°的2θ值。

5.权利要求4的方法，其进一步包含分离N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲水合物晶型1。

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