CN106995436A - 一种维利帕尼晶型a及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种维利帕尼晶型A及其制备方法，该维利帕尼晶型A，其X粉末衍射图的2θ值在9.39±0.2°、13.38±0.2°、17.25±0.2°、17.70±0.2°、18.94±0.2°、21.79±0.2°、22.77±0.2°、24.65±0.2°、28.98±0.2°、31.60±0.2°、36.61±0.2°处有特征衍射峰。维利帕尼晶型A制备方法简单、收率高、纯度高、稳定性好，适合其制剂的制造过程。

Description

一种维利帕尼晶型A及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及维利帕尼的晶型A及其制备方法。

技术背景

维利帕尼，英文名为Veliparib，化学名为2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，其化学结构式为如下式I化合物。

维利帕尼是由Abbott原研，AbbVie开发的一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，用于癌症治疗，主要是三阴乳腺癌和转移性鳞状非小细胞肺癌。2014年1月联合标准化疗作为一线新辅助疗法开展早期三阴乳腺癌的Ⅲ期临床实验；2014年3月，联合标准化疗作为一线新辅助疗法开展晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌Ⅲ期临床实验；同时也在进行其他肿瘤的临床实验。DA授予维利帕尼在治疗恶性胶质瘤、上皮性卵巢癌、肝癌、转移性脑癌的孤儿药地位；EMA授予其在卵巢癌的孤儿药地位。预计2017年上市。

专利CN101821269报道了晶型2的晶型特征及制备方法，该方法将维利帕尼完全溶解在甲醇中，然后在约35℃减压浓缩即得。该方法制得样品收率高，但不具有除杂效果，且成品颜色较深；在浓缩过程，产品纯度明显下降，纯度约97%；经重现实验还发现，该方法得到单一2型晶的重现性差。专利CN101821270报道了晶型1的晶型特征及制备方法，该专利报道了两种制备晶型1的方法，方法一是将维利帕尼二盐酸盐溶于饱和碳酸氢钾溶液中，再用正丁醇提取、洗涤、浓缩后用异丙醇结晶。该方法操作繁琐，所用溶剂正丁醇、正庚烷沸点高，浓缩过程高温容易引起产品纯度下降，同时该方法收率较低，约为30-40%，纯度约98%。方法二将维利帕尼二盐酸盐溶于水中，梯度调节PH值，缓慢析晶即得。该方法操作繁琐，pH值控制严格，工艺重现性难度较大，同时该工艺生产周期较长，生产成本较高。

本发明提供一种稳定的维利帕尼新晶型及其制备方法，相比现有晶型1与晶型2，本发明的晶型制备方法简便，收率高，纯度达99%以上，晶型质量稳定。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种维利帕尼的晶型，该晶型在本发明的本文中被定义为维利帕尼晶型A。该晶型A具有制备方法简便，收率高，纯度高，晶型质量稳定的优点。

本发明的一种维利帕尼晶型A，其X粉末衍射图的2θ值在9.39±0.2°、13.38±0.2°、17.25±0.2°、17.70±0.2°、18.94±0.2°、21.79±0.2°、22.77±0.2°、24.65±0.2°、28.98±0.2°、31.60±0.2°、36.61±0.2°处有特征衍射峰。

上述本发明的维利帕尼晶型A，进一步的，其X-射线粉末衍射图谱的2θ值在8.90±0.2°、15.19±0.2°、15.53±0.2°、16.79±0.2°、24.19±0.2°、25.70±0.2°、32.08±0.2°、33.98±0.2°、37.40±0.2°处有特征衍射峰。

本发明的维利帕尼晶型A，其X-射线粉末衍射图谱具有如图1的特征衍射峰。

本发明还提供了一种制备维利帕尼晶型A的方法，包括将维利帕尼酸式盐溶解于水或无机盐水溶液中，用无机碱的水溶液调pH=7～14,优选pH=9～12，即析出晶体A。

上述本发明的方法，维利帕尼酸式盐包括有机酸式盐或无机酸式盐，其中，有机酸式盐包括有机酸式单盐或有机酸式二盐，无机酸式盐包括无机酸式单盐或无机酸式二盐；有机酸式单盐包括其甲酸单盐、乙酸单盐、三氟乙酸单盐、三氯乙酸单盐等；有机酸式二盐包括其乙酸二盐、甲酸二盐、三氟乙酸二盐、三氯乙酸二盐等；无机酸式单盐包括其盐酸单盐、单磷酸盐、硫酸半盐等；无机酸式二盐包括其二盐酸盐、硫酸盐、二磷酸盐等；其中优选其二盐酸盐或盐酸单盐。

上述本发明的方法，无机盐水溶液包括氯化钠水溶液，氯化钾水溶液、硫酸钠水溶液、硫酸钾水溶液等，其中优选氯化钠水溶液。

上述本发明的方法，氯化钠水溶液浓度为0～50%，优选15-20%。

上述本发明的方法，无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠等，其中优选氢氧化钠、氢氧化钾。

上述本发明的方法，调节pH优选pH=9～12。调节pH温度及析晶温度均为-10～50℃，其中优选0～40℃.

一种药物组合物，包含维利帕尼晶型A和药物可接受的辅料。

维利帕尼晶型A的稳定性考察。

本发明的维利帕尼晶型A的稳定性考察实验：将晶型A在加速条件下放置30天，考察其化学稳定性和晶型的变化，结果见表1。

上表1的结果表明，本发明的晶型A在高湿、高温、光照条件下化学稳定、晶型稳定。

用X，Pert Pro MPDX-射线衍射仪进行粉末衍射，X射线源是在40KV和30mA操作的铜丝。将样品铺成薄片，在2θ为2°～40°范围以每分钟2°的速率连续扫描。

附图说明

图1维利帕尼晶型A的X射线衍射图谱。

图2维利帕尼晶型A的红外图谱。

图3维利帕尼晶型A的DSC-TGA图谱。

具体实施方式

结合以下实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域技术人员更好的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。

晶型A的制备

实施例1

取维利帕尼二盐酸盐4.0g，室温下加到28mL20%氯化钠水溶液中，搅拌溶清，过滤。缓慢滴加15%的氢氧化钠水溶液调pH=9～11，此时有固体析出，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用8mL纯化水洗涤，抽至断流，滤饼于40℃减压干燥，即得维利帕尼A型晶2.7g，收率80.8%，纯度为99.74%。所得的晶型A经XRPD测试，其XRPD图谱见图1，并经红外和DSC-TGA测试，其红外图谱和DSC-TGA图谱分别见图2和图3。

实施例2

取维利帕尼二盐酸盐4.0g，室温下加到8mL纯化水中，搅拌溶清，过滤。缓慢滴加15%的氢氧化钾水溶液调节pH值，有固体析出，待pH=9～11时，冰水浴搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用8mL纯化水洗涤，抽至断流，滤饼于40℃减压干燥，得维利帕尼A型晶2.1g，收率62.9%，纯度为99.46%。所得的晶型经XRPD、红外和DSC-TGA测试，与图1、图2和图3基本一致。

实施例3

取维利帕尼二乙酸盐1.5g，室温下加到15mL15%氯化钠水溶液中，搅拌溶解，过滤。缓慢滴加15%的氢氧化钠水溶液调节pH值，此时有少量固体析出，pH=10～11时，冰水浴搅拌2小时，过滤，滤饼用6mL纯化水洗涤，滤饼于40℃减压干燥，即得维利帕尼A型晶0.6g，收率60%，纯度为99.67%。所得的晶型经XRPD、红外和DSC-TGA测试，与图1、图2和图3基本一致。

实施例4

取维利帕尼单盐酸盐5.0g，室温下加到30mL15%氯化钠水溶液中，搅拌溶清，过滤。缓慢滴加15%的氢氧化钠水溶液，待反应液微变浑时，加入0.25g晶型A晶种，搅拌30分钟，继续滴加15%氢氧化钠溶液调节pH值，待pH=10～12时，冰水浴搅拌2小时，过滤，滤饼用10mL纯化水洗涤，抽至断流，滤饼于40℃减压干燥，即得维利帕尼A型晶4.1g，收率88.5%，纯度为99.53%。所得的晶型经XRPD、红外和DSC-TGA测试，与图1、图2和图3基本一致。

Claims (10)

1.一种维利帕尼晶型A，其X粉末衍射图的2θ值在9.39±0.2°、13.38±0.2°、17.25±0.2°、17.70±0.2°、18.94±0.2°、21.79±0.2°、22.77±0.2°、24.65±0.2°、28.98±0.2°、31.60±0.2°、36.61±0.2°处有特征衍射峰。

2.如权利要求1所述的晶型A，其X粉末衍射图的2θ值在8.90±0.2°、15.19±0.2°、15.53±0.2°、16.79±0.2°、24.19±0.2°、25.70±0.2°、32.08±0.2°、33.98±0.2°、37.40±0.2°处有特征衍射峰。

3.一种制备权利要求1或2的晶型A的方法，包括将维利帕尼酸式盐溶解于水中或无机盐水溶液中，用无机碱的水溶液调溶液的pH=7～14，即析出晶体A。

4.如权利要求3所述的方法，所述维利帕尼酸式盐包括其有机酸式盐或无机酸式盐。

5.如权利要求4所述的方法，有机酸式盐包括其甲酸单盐、甲酸二盐、乙酸单盐、乙酸二盐、三氟乙酸单盐、三氟乙酸二盐、三氯乙酸单盐或三氯乙酸二盐；无机酸式盐包括其单盐酸盐、二盐酸盐、半硫酸盐、硫酸盐、单磷酸盐或二磷酸盐；优选其二盐酸盐。

6.如权利要求3所述的方法，无机盐水溶液包括氯化钠水溶液，氯化钾水溶液、硫酸钠水溶液或硫酸钾水溶液，优选氯化钠水溶液。

7.如权利要求3所述的方法，所述溶液的pH=9～12。

8.如权利要求3所述的方法，无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。

9.如权利要求3所述的方法，析晶温度为-10～50℃，其中优选为0～40℃。

10.一种药物组合物，包含权利要求1或2的晶型A和药物可接受的辅料。