CN101821269A - 2-((r)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2 - Google Patents

Abstract

本发明公开2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2、其制备方法、包含其和用其制备的组合物，和用其治疗患病患者的方法。

Description

2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2

发明领域

本发明涉及2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，在本文也称为ABT-888、晶形2，其制备方法，包含所述晶形和用所述晶形制备的组合物，和用其治疗患病患者的方法。

发明背景

多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)具有促进DNA修复、控制RNA转录、介导细胞死亡和调节免疫反应的重要作用。已证实PARP抑制剂在多种疾病模型中有效，如已显示在带瘤动物中限制肿瘤生长的2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(ABT-888)。

ABT-888的结晶度可影响其稳定性、溶解度、溶出速率、硬度、压缩性和熔点及其它物理和机械特性。因为制备和配制ABT-888的方便程度取决于一部份(如果并非全部)这些特性，所以在化学和治疗领域仍然需要鉴定ABT-888晶形和重复制备它们的方法。

附图简述

图1显示ABT-888晶形1理论上的粉末X射线衍射(PXRD)光谱。

图2显示ABT-888晶形1的实测PXRD光谱。

图3显示ABT-888晶形1的红外(FT/IR)光谱。

图4显示ABT-888晶形1的Raman光谱。

图5显示ABT-888晶形2理论上的PXRD光谱。

图6显示ABT-888晶形2的实测PXRD光谱。

图7显示ABT-888晶形2的红外(FT/IR)光谱。

图8显示ABT-888晶形2的Raman光谱。

发明概述

本发明的一个实施方案涉及2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2，当在约-100℃在三方晶系和P3₂空间群中以

照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值a、b和c为

和和各α、β和γ值为90°、90°和120°。

另一个实施方案涉及2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2，当在约25℃以

照射测量时，所述晶形的特征在于粉末衍射图具有约13.4°、17.1°、21.6°、21.9°、24.1°、24.7°、26.9°、27.3°、27.8°、30.3°、32.4°和34.2°的至少三个分别的2θ值且基本没有低于约11.5°的峰。

还有另一个实施方案涉及包含赋形剂和2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2的组合物，在约-100℃在三方晶系和P32空间群中以

照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值a、b和c为

和

和各α、β和γ值为90°、90°和120°。

另一个实施方案涉及包含赋形剂和2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2的组合物，在约25℃以

照射测量时，所述晶形的特征在于粉末衍射图具有各2θ值约9.9°、11.0°和11.8°，和一个或不止一个附加峰具有各2θ值约13.4°、17.1°、21.6°、21.9°、24.1°、24.7°、26.9°、27.3°、27.8°、30.3°、32.4°和34.2°且基本没有低于约11.5°的峰。

还有另一个实施方案涉及治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予治疗有效量的2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2，包括或不包括一种或不止一种其它抗癌药，在约-100℃在三方晶系和P3₂空间群中以

照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值a、b和c为

和

和各α、β和γ值为90°、90°和120°。

还有另一个实施方案涉及治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予治疗有效量的2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2，包括或不包括一种或不止一种其它抗癌药，在约25℃以照射测量时，所述晶形的特征在于粉末衍射图具有各2θ值约13.4°、17.1°、21.6°、21.9°、24.1°、24.7°、26.9°、27.3°、27.8°、30.3°、32.4°和34.2°且基本没有低于约11.5°的峰。

还有另一个实施方案涉及制备2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2的方法，包括：

制备2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺；

提供含有2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺和溶剂的混合物，其中使2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺完全溶于溶剂中；

使2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2存在于混合物中，当被分离并在约-100℃在三方晶系和P3₂空间群中以

照射测量时，所述2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2的特征在于各晶格参数值a、b和c为

和

和各α、β和γ值为90°、90°和120°；和

分离2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2。

还有另一个实施方案包括通过前一实施方案的方法制备的2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2。

还有另一个实施方案包括通过前一实施方案的方法制备的2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2。

还有另一个实施方案包括用于制备2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2的2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的一酸或二酸式盐。

还有另一个实施方案包括用于制备2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2的2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺二盐酸盐。

还有另一个实施方案包括用于制备2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2的非晶态2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺。

还有另一个实施方案包括用于制备2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2的2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形1。

发明详述

本发明涉及发现2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，在本文也称为ABT-888、晶形2，其制备方法，其表征方法，含有所述晶形和用所述晶形制备的组合物，以及用其治疗癌症的方法。术语“2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺”和“ABT-888”将互换使用。

术语“ABT-888”和“一种ABT-888”在没有指明与其有关的结晶性或非结晶性时，用于本文指非晶态ABT-888、结晶ABT-888如ABT-888晶形1或ABT-888晶形2、微晶ABT-888、溶液中的ABT-888、ABT-888的半固体、蜡或油形式、其混合物等。

术语“结晶”和“微晶”用于本文指长的范围或外表面上分子保持规则重复排列。

术语“结晶ABT-888”用于本文指特定结晶ABT-888，包括本发明的结晶ABT-888，即ABT-888晶形2。

术语“本发明的结晶ABT-888”用于本文指ABT-888在25℃亚稳态的晶形，即ABT-888晶形2，当在约-100℃在三方晶系和P3₂空间群中以

照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值a、b和c为

和

和各α、β和γ值为90°、90°和120°，或者当在约25℃以

照射测量时，其特征在于粉末衍射图具有各2θ值约13.4°(1，0，1)、17.1°(1，0，2)、21.6°(1，1，1)、21.9°(1，0，3)、24.1°(1，1，2)、24.7°(2，0，1)、26.9°(2，0，2)、27.3°(1，0，4)、27.8°(1，1，3)、30.3°(2，0，3)、32.4°(2，1，1)和34.2°(2，1，2)且基本没有低于约11.5°的峰，其中用其相应的Miler指数(h，k，l)值表示吸收。

术语“非晶态”用于本文指显示为固体但不具有保持长范围的规则重复分子排列的过冷液体物质或粘稠液体。非晶态物质不具有熔点，而是在高于称为玻璃转化温度的某一温度下变软或流动。

术语“半固体ABT-888”用于本文指呈足以防止通过半透膜或滤器的胶凝状态的ABT-888和溶剂的组合。

应理解当结合使用化合物的晶胞参数用峰位进一步鉴定化合物的具体晶形时，任何一种峰位或峰位组合都可用于进一步鉴定具体晶形。

除非另外说明，本文的百分数是重量/重量(w/w)百分数。

术语“溶剂”用于本文指在指定浓度下化合物在其中的可溶性或部分可溶性足以溶解或部份溶解化合物的液体。

术语“抗溶剂”用于本文指在指定浓度下化合物在其中的不可溶性足以有效地使化合物从溶液中沉淀的液体。

可在分离或不分离各相的情况下将溶剂和抗溶剂混合。

应理解因为许多溶剂和抗溶剂包含杂质，杂质在用于实施本发明的溶剂和抗溶剂中的水平(如果存在)为足够低的浓度，以便它们不影响它们存在于其中的溶剂的预期用途。

术语“酸”用于本文指具有至少一个酸性质子的化合物。用于实施本发明的酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸、磷酸等。

术语“碱”用于本文指能够接受质子的化合物。用于实施本发明的碱的实例包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺等。

促使ABT-888晶形2出现在包含ABT-888和溶剂(其中ABT-888已完全溶解)的混合物中，称为成核(nucleation)。

为实施本发明，可通过以下方式进行成核，如去除溶剂、改变温度、加入溶剂混溶性抗溶剂、加入溶剂不混溶性抗溶剂、加入ABT-888晶形2的晶种、摩擦或搔刮容器内部(优选玻璃容器，其中将用工具如玻璃棒或玻璃珠进行成核)，或以上的组合。

为实施本发明，可在成核后进行晶体生长、成核同时进行晶体生长，或者在成核后和成核同时进行晶体生长，在此期间和在此之后ABT-888晶形2的百分数增加。

应理解结晶的ABT-888晶形2空气播散(airborne)的种子(晶种)也可导致在ABT-888晶形2和ABT-888完全溶解其中的溶剂的混合物中成核。

术语“晶种”用于本文指具有质量的物质的具体晶形。应理解此类晶体可以足够小以致于可通过空气播散或在没有检测手段的情况下用眼睛看不到。

术语“分离”用于本文指分离ABT-888晶形2和溶剂、抗溶剂或溶剂抗溶剂的混合物。这通常用例如离心、过滤(真空或非真空)、正压过滤、蒸馏、蒸发或其组合方法完成。

ABT-888晶形2治疗上可接受的量取决于治疗接受者、治疗的疾病及其严重度、包含它们的组合物、给药时间、给药途径、治疗疗程、其功效、其清除率和是否同时给予另一种药物。用于制备以单剂量或分剂量每天给予患者的组合物的ABT-888晶形2的量为约0.03-约200mg/kg体重。单剂量组合物包含这些量或其约数的组合。

可用或不用赋形剂给予ABT-888晶形2。赋形剂包括但不限于例如包囊材料和添加剂如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填充剂、调味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、助溶剂、湿润剂、其混合物等。

用于制备以固体剂型口服给药、包含或用ABT-888晶形2制备的组合物的赋形剂包括，例如琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苄醇、苯甲酸苄酯、1，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可豆脂、玉米淀粉、玉米油、棉子油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚油、葡萄糖、甘油、花生油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油一酯、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、Ringer′s液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、硬脂酰富马酸、蔗糖、表面活性剂、滑石粉、黄蓍胶、四氢呋喃甲醇、甘油三酯、水、其混合物等。

用于制备以液体剂型眼部或口服给药、包含或用ABT-888晶形2制备的组合物的赋形剂包括，例如1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、乙醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯、胚油、花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、其混合物等。

用于制备渗透性给药、包含或用ABT-888晶形2制备的组合物的赋形剂包括，例如氯氟烃、乙醇、水、其混合物等。

用于制备胃肠外给药、包含或用ABT-888晶形2制备的组合物的赋形剂包括，例如1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、右旋糖、胚油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、Ringer′s液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水、其混合物等。

用于制备经直肠或阴道给药、包含或用ABT-888晶形2制备的组合物的赋形剂包括但不限于可可豆脂、聚乙二醇、蜡、其混合物等。

ABT-888的制备及其作为PARP抑制剂的用途描述于共同拥有的美国专利申请公开号2006/0229289。

ABT-888的盐酸盐公开于共同拥有的美国专利申请公开号2006/0229289。

ABT-888晶形2可用于与抗癌药一起给药，所述抗癌药如烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、aurora激酶抑制剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧化酶-2抑制剂、白血病病毒致癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫疗法、嵌入性抗生素、激酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶标抑制剂、分裂素激活的细胞外信号调节的激酶抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID′s)、铂化疗剂、polo-like激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇/deltoids植物生物碱类、拓扑异构酶抑制剂等。

烷化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、Cloretazine^TM(VNP 40101M)、环磷酰胺、氨烯咪胺、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、曲奥舒凡、曲磷胺等。

血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、凝血栓蛋白类似物血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。

Aurora激酶抑制剂包括AZD-1152、MLN-8054、VX-680等。

Bcr-Abl激酶抑制剂包括

(BMS-354825)、

(imatinib)等。

CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709等。

COX-2抑制剂包括ABT-963、

(艾托昔布)、

(伐地昔布)、BMS347070、CELEBREXTM(塞来昔布)、COX-189(罗美昔布)、CT-3、

(德拉昔布)、JTE-522、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(艾托昔布)、NS-398、帕瑞昔布、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、

(罗非昔布)等。

EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗EGFr免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、

(吉非替尼)、

(埃罗替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、

(拉帕替尼)等。

ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡纽替尼)、

(曲妥单抗)、

(拉帕替尼)、

(2C4、帕妥珠单抗)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA)、TSA、丙戊酸等。

HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、

、NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009等。

MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162PD-325901、PD-98059等。

mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、temsirolimus等。

非甾体抗炎药包括

(双水杨酸酯)、

(双氟尼酸)、(布洛芬)、

(酮洛芬)、(萘普酮)、

(吡罗昔康)ibuprofin膏、和

(萘普生)、

(双氯芬酸)、(吲哚美辛)、

(舒林酸)、

(托美汀)、

(依托度酸)、

(酮咯酸)、

(奥沙普嗪)等。

PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。

铂化疗剂包括顺铂、

(奥沙利铂)依他铂、洛铂、奈达铂、(卡铂)、沙铂等。

Polo-like激酶抑制剂包括BI-2536等。

凝血栓蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。

VEGFR抑制剂包括

(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME^TM、阿昔替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、Macugen(pegaptamib)、

(索拉非尼，BAY43-9006)、pazopanib(GW-786034)、(PTK-787、ZK-222584)、

(舒尼替尼、SU-11248)、VEGF trap、瓦他拉尼、ZACTIMA^TM(凡德他尼，ZD-6474)等。

抗代谢物包括

(培美曲塞二钠，LY231514，MTA)、5-氮杂胞苷、

(卡培他滨)、卡莫氟、

(克拉屈滨)、氯伐拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷磷酯(ocfosfate)、阿糖胞苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、羟基脲、单独或与亚叶酸组合的5-氟尿嘧啶(5-FU)、

(吉西他滨)、羟基脲、

(美法仑)、巯嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、甲氨蝶呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲特、烷磷酯、pelitrexol、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、triapine、三甲曲沙、S-1、tiazofurin、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。

抗生素包括嵌入性抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、annamycin、阿霉素、

(博来霉素)、柔红霉素、

或

(多柔比星)、依沙芦星、表柔比星、加柔比星、(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新抑癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、rebeccamycin、stimalamer、链脲佐菌素、

(戊柔比星)、净司他丁等。

拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康、BN-80915、

(盐酸伊立替康)、喜树碱、

(右旋丙亚胺)、diflomotecan、edotecarin、

或

(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、gimatecan、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星、pixantrone、卢比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、拓扑替康等。

抗体包括

(贝伐单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、denosumab、

(西妥昔单抗)、(zanolimumab)、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、

(依决洛单抗)、

(WX G250)、

(利妥昔单抗)、ticilimumab、曲妥珠单抗等。

激素疗法包括

(阿那曲唑)、

(依西美坦)、阿佐昔芬、

(比卡鲁胺)、

(西曲瑞克)、degarelix、地洛瑞林、

(曲洛司坦)、地塞米松、

(氟他胺)、

(雷洛昔芬)、法倔唑、(托瑞米芬)、

(氟维司群)、

(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、

或(度骨化醇)、拉索昔芬、乙酸亮丙瑞林、

(甲地孕酮)、

(米非司酮)、NILANDRON^TM(尼鲁米特)、

(枸橼酸他莫昔芬)、PLENAXIS^TM(阿巴瑞克)、泼尼松、(非那雄胺)、曲洛司坦、

(布舍瑞林)、

(促性腺激素释放激素(LHRH))、vantas、(曲洛司坦或modrastane)、

(fosrelin，戈舍瑞林)等。

Deltoids和类视黄醇包括西奥骨化醇(EB 1089，CB 1093)、来沙骨化醇(KH 1060)、芬维A胺、

(阿利维A酸)、(脂质体维A酸)、

(贝沙罗汀)、LGD-1550等。

植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。

蛋白酶体抑制剂包括

(硼替佐米)、MG 132、NPI-0052、PR-171等。

免疫疗法的实例包括干扰素及其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1、其组合等。其它药物包括、BAM-002、

(他索纳明)、

(托西莫单抗)、

(阿仑单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕珠单抗、

(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG^TM(吉姆单抗奥佐米星)、(非格司亭)、OncoVAC-CL、

(oregovomab)、pemtumomab(Y-muHMFG1)、

、沙格司亭、西佐糖、替西白介素、

、乌苯美司、

、Z-100、WF-10、

(阿地白介素)、

(胸腺法新)、

(达克珠单抗)、

(90Y-替伊莫单抗)等。

生物反应调节剂是调节活体的防御机制或生物反应如组织细胞的存活、生长或分化使其具有抗肿瘤活性的药物，包括云芝多糖、香菇多糖、西佐糖、溶链菌PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。

嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿糖胞苷C)、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟脲嘧啶脱氧核苷、

(吉西他滨)、

(雷替曲塞)、TROXATYL^TM(三乙酰尿苷曲沙他滨)等。

嘌呤类似物包括(硫鸟嘌呤)和

(巯嘌呤)。

抗有丝分裂剂包括batabulin、埃博霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、ixabepilone(BMS247550)、紫杉醇、

(多西紫杉醇)、PNU100940(109881)、patupilone、XRP-9881、长春氟宁、ZK-EPO等。

预计本发明化合物还将用作增强放疗功效的放射致敏剂。放疗的实例包括但不限于外束放疗、远距离放疗、近距离放疗以及封闭和非封闭源放疗。

另外，可将ABT-888晶形2与其它化疗剂组合，如ABRAXANE^TM(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、

、

或(洛伐他汀)、

(poly I：poly C12U，一种合成RNA)、APTOSYN^TM(依昔舒林)、

(帕米磷酸)、arglabin、L-门冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3，17-二酮-雄甾-1，4-二烯)、

(他扎罗汀)、AVE-8062、BEC2(米妥莫单抗)、恶液质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)、CeaVac^TM(癌疫苗)、

(西莫白介素)、

(二盐酸组胺)、CERVARIX^TM(人乳头瘤病毒疫苗)、(C：(环磷酰胺)；H：(羟基多柔比星)；O：长春新碱(

)；P：泼尼松)、CyPat^TM、combrestatin A4P、DAB(389)EGF或TransMID-107R^TM(白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5，6-二甲基氧杂蒽酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZON^TM(乳酸角鲨胺)、(T4N5脂质体洗剂)、discodermolide、DX-8951f(甲磺酸依沙替康)、enzastaurin、EPO906、

(四价的人乳头瘤病毒(6，11，16，18型)重组疫苗)、胃和结肠直肠癌疫苗、genasense、GMK(神经节苷脂共轭疫苗)、

(前列腺癌疫苗)、常山酮、组氨瑞林、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN^TM或MEPACT^TM(mifamurtide)、lonafamib、5，10-亚甲基四氢叶酸酯、米替福新(十六烷胆碱磷酸)、

(AE-941)、

(三甲曲沙葡糖醛酸酯)、(喷司他丁)、(核糖核酸酶)、

(黑素瘤疫苗疗法)、OncoVAX(IL-2疫苗)、ORATHECIN^TM(卢比替康)、

(抗体基细胞药物)、MAb(鼠单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEX^TM(来自含有20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参萜三醇(aPPT)的人参的苷元皂苷)、帕尼单抗、

-VF(研究的癌疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、脱氢雌马醇、丙卡巴肼、瑞马司他、

(catumaxomab)、(来那度胺)、RSR13(efaproxiral)、LA(兰瑞肽)、

(阿维A)、星孢菌素(链霉菌星状孢子)、talabostat(PT100)、(贝沙罗汀)、

(DHA-紫杉醇)、TELCYTA^TM(TLK286)、temilifene、

(替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFerade^TM(adenovector：包含肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体)、

或(波生坦)、维A酸(Retin-A)、粉防己碱、(三氧化二砷)、

、ukrain(白屈菜植物生物碱的衍生物)、vitaxin(anti-alphavbeta3抗体)、

(莫特沙芬钆)、XINLAy^TM(阿曲生坦)、XYOTAX^TM(紫杉醇聚葡氨糖)、YONDELIS^TM(trabectedin)、ZD-6126、

(右雷佐生)、择素(唑来膦酸)、佐柔比星等。

预计ABT-888晶形2还将抑制儿童癌症或新生物细胞的生长，包括胚胎性横纹肌肉瘤、儿童急性淋巴细胞性白血病、儿童急性髓系白血病、儿童小泡型横纹肌肉瘤、儿童间变性室管膜瘤、儿童间变性大细胞淋巴瘤、儿童间变性髓母细胞瘤、儿童中枢神经系统非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、儿童双表型急性白血病、儿童Burkitts淋巴瘤、儿童Ewing′s家族肿瘤的癌如原始神经外胚层瘤、儿童弥漫性间变性Wilm′s瘤、儿童组织预后良好型(favorable histology)Wilm′s瘤、儿童恶性胶质瘤、儿童髓母细胞瘤、儿童神经母细胞瘤、儿童神经母细胞瘤衍生的髓细胞瘤病、儿童前-B-细胞癌(如白血病)、儿童骨肉瘤、儿童肾横纹肌样瘤、儿童横纹肌肉瘤和儿童T-细胞癌如淋巴瘤和皮肤癌等。

提供以下实施例，以提供据信最有用和最易理解的本发明方法和构思方面的描述。

实施例1

制备ABT-888晶形1

将ABT-888二盐酸盐(10g)混合物在饱和碳酸氢钾(50mL)和正丁醇(50mL)中搅拌，直至ABT-888二盐酸盐完全溶解。将水层用第二部分正丁醇提取，然后丢弃。将提取物合并，用15％氯化钠溶液(50mL)洗涤和浓缩。将浓缩物用庚烷(50mL)chase蒸馏(chase distilled)3次，溶于回流的2-丙醇(45mL)中，热过滤。用18小时搅拌使滤液冷却至环境温度，冷却至0-5℃，搅拌1小时，过滤。将滤出物(filtrant)用2-丙醇洗涤，在轻微氮气吹扫下在45-50℃用真空烘箱干燥。

实施例2

制备ABT-888晶形2

将其中ABT-888完全溶解的ABT-888在甲醇中的混合物在约35℃浓缩，将浓缩物干燥至恒重。

用XDS-2000/X射线衍射仪进行粉末X射线衍射，该衍射仪配备2kW正聚焦(normal focus)的X射线管和Peltier冷却锗固态检测器(Scintag Inc.，Sunnyvale，CA)。用DMSNT软件(1.37版)处理数据。X射线源是在45kV和40mA操作的铜丝(Cu-Kα在

)。用刚玉标准品每天检测测角器的准直。将样品铺成薄层(之前不研磨)放在零背景板上，在2°-40°2θ范围以每分钟2°2θ的速率连续扫描。

应理解在PXRD图中峰高的相对强度可改变，将取决于多种因素如温度、晶粒大小或形态、样品制备或X射线衍射仪分析孔中的样品高度。

还应理解用不同放射源测量时峰位可改变。例如，用波长分别为

和

的Cu-Kα₁、Mo-Kα、Co-Kα和Fe-Kα照射可提供不同于用波长为的Cu-Kα照射测量的峰位。

在一连串峰位之前的术语“约”指在其后的所有峰都以角位(2θ)表示，可允许的变异性是±0.1°，如美国药典1843-1884页限定(1995)。当比较两个粉末X射线衍射图时将使用±0.1°变异性。事实上，如果一个图的衍射图峰归属在角位(2θ)范围(测量峰位±0.1°)并且如果那些峰位范围重叠，则将两个峰视为具有同一角位。例如，如果测定一个图的峰具有11.0°峰位，为了比较的目的，可允许的变异性容许将峰归属在10.9°-11.1°的峰位范围。

因此，例如短语“约13.4°、17.1°、21.6°、21.9°、24.1°、24.7°、26.9°、27.3°、27.8°、30.3°、32.4°和34.2°且基本没有低于约11.5°的峰”指约13.4°、约17.1°、约21.6°、约21.9°、约24.1°、约24.7°、约26.9°、约27.3°、约27.8°、约30.3°、约32.4°和约34.2°且基本没有低于约11.5°的峰，还指13.4°±0.1°、17.1°±0.1°、21.6°±0.1°、21.9°±0.1°、24.1°±0.1°、24.7°±0.1°、26.9°±0.1°、27.3°±0.1°、27.8°±0.1°、30.3°±0.1°、32.4°±0.1°和34.2°±0.1°且基本没有低于约11.5°±0.1°的峰。

在温度之前的术语“约”指指定温度±2℃。例如，约25℃指25℃±2℃或23℃-27℃。

用激光Raman光谱仪(RamanRxn 1HTS-785 785nm NIR激光和HLS-L型号微探针，使用Holograms^TM 4.004.0.0230版和Holomap^TM2.3.4版软件，Kaiser Optical Systems，Inc.，Ann Arbor，MI)测量Raman光谱。

用配备Nicolet MC-PLAN显微镜和MCT-A液氮冷却检测器的Fourier变换红外光谱仪(Nicolet Magna 750FT-IR Spectrometer，Nicolet Instrument Corporation，Madison，WI)获得固体的透射红外光谱。将样品置于13mm×1mm BaF₂圆盘样品架上，以4cm^-1分辨率采集64次扫描。

上文将用于解释本发明，并非将其限制在公开的实施方案内。本领域技术人员清楚的变更和改变预计在如权利要求限定的本发明的范围和本质内。

Claims (6)

1.2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2，当在约-100℃在三方晶系和P3₂空间群中以

照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值a、b和c为

±

±和

±

和各α、β和γ值为90°、90°和120°。

2.2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2，当在约25℃以

照射测量时，所述晶形的特征在于粉末衍射图具有约13.4°、17.1°、21.6°、21.9°、24.1°、24.7°、26.9°、27.3°、27.8°、30.3°、32.4°和34.2°的至少三个分别的2θ值且基本没有低于约11.5°的峰。

3.一种含有赋形剂和2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2的组合物，当在约25℃以

照射测量时，所述晶形的特征在于粉末衍射图具有各2θ值约9.9°、11.0°和11.8°，和一个或不止一个附加峰具有各2θ值约13.4°、17.1°、21.6°、21.9°、24.1°、24.7°、26.9°、27.3°、27.8°、30.3°、32.4°和34.2°且基本没有低于约11.5°的峰。

4.一种治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予治疗有效量的2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2，包括或不包括一种或不止一种其它抗癌药，当在约-100℃在三方晶系和P3₂空间群中以

照射测量时，所述晶形的特征在于各晶格参数值a、b和c为

±

±

和±

和各α、β和γ值为90°、90°和120°。

5.一种制备2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2的方法，包括：

提供含有2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺和溶剂的混合物，其中使2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺完全溶于溶剂中；

使2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2存在于混合物中，当被分离并在约-100℃在三方晶系和P3₂空间群中以

照射测量时，所述2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2的特征在于各晶格参数值a、b和c为

±

±

和±和各α、β和γ值为90°、90°和120°。

6.权利要求5的方法，还包括分离2-((R)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形2。

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