MX2011005526A - 3-aminociclopentancarboxamidas como moduladores de receptores de quimiocina. - Google Patents

3-aminociclopentancarboxamidas como moduladores de receptores de quimiocina.

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MX2011005526A
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Rajesh Venkateswaran Devraj
Robert Owen Hughes
Donald Joseph Rogier Jr
John Isidro Trujillo
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Abstract

Se provee un compuesto de la Fórmula I(a) o I(b): (Ver fórmulas (I(a)) y (I(b))) o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, en donde varios sustituyentes se definen en la presente.

Description

3-A INOCICLOPENTANCARBOXAMIDAS COMO MODULADORES DE RECEPTORES DE QUIMIOCINA La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense No. 61/1 18,053 presentada el 26 de noviembre de 2008.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que modulan la actividad de receptores de quimiocina, tales como CCR2 y CCR5. Los compuestos se pueden usar, por ejemplo, para tratar enfermedades asociadas con la expresión o actividad del receptor de quimiocina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La migración y el transporte de leucocitos desde los vasos sanguíneos hasta los tejidos enfermos participan en el inicio de respuestas inflamatorias normales que combaten las enfermedades. El proceso, también conocido como reclutamiento de leucocitos, también se refiere al inicio y al avance de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. La patología resultante de estas enfermedades deriva del ataque de las defensas del sistema inmunológico del cuerpo a los tejidos normales. En consecuencia, la prevención y el bloqueo del reclutamiento de leucocitos en los tejidos blanco en enfermedades inflamatorias y autoinmunes y en cáncer sería un enfoque eficaz a la intervención terapéutica.
La infiltración de monocitos/macrófagos en lugares de inflamación se relaciona con proteínas, tal como la proteina quimioatrayente de monocito 1 (MCP-1 , CCL2). Los macrófagos producen quimiocinas, tal como la proteína inflamatoria de macrófago 1-beta (???-1 ß, CCL4). Esas proteínas interactúan con receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR2 y CCR5. La modulación, tal como antagonismo o inhibición, de CCR2 o CCR5 sería útil para tratar un amplio rango de enfermedades.
La identificación de compuestos que modulan la actividad de receptores de quimiocina representa un diseño de fármaco deseable para desarrollar agentes farmacológicos para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del receptor de quimiocina. Los compuestos de la presente invención ayudan a satisfacer estas y otras necesidades.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una forma de realización de la presente invención, se provee un compuesto de la Fórmula l(a) o l(b): o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde A es O o CF2; W es CR13R14, C(O), CHOR 5, CHF, CF2, O o S R es H o Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, CO2H, CO2-(C-i-6 alquil) o Ci-3 alcoxi; R2 y R3 son cada uno, independientemente, H, (CrC6)alquilo, (d-CeJhaloalquilo, halo, (C3-C6)cicloalquilo, CN, OH, CO2R, OCOR12; en donde dicho (CrC6)alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de F, (C1-C3) alcoxi, OH, CN o CO2R12; R8 y R9 son cada uno, independientemente, H, (C CeJalquilo, (C C6)haloalquilo, (C3-C6)cicloalquilo, (C3-C6)cicloalquiloxi, CN, OH, CO2R, OCOR12; en donde dicho (Ci-C6)alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de F, (Ci-C3)alcoxi, OH, CN o CO2R12¡ R2 y R9, cuando se toman en forma conjunta, pueden formar un anillo de 5-8 miembros; R4 y R7, cuando se toman en forma conjunta, pueden formar un anillo de 5-8 miembros.
R4 y R5 son cada uno, independientemente, H, CN, (d-C6)alquilo, halo, (C Ca) alcoxi, (C C3)haloalcoxi, (C3-C6)cicloalquilo, OH, CO2R12, OCOR12, en donde dicho (d-C6)alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de F, (C1-C3) alcoxi, OH o CO2R12; R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, CN, (C1- C6)alquilo, halo, (C-i-C3)alcox¡, (Ci-C3)haloalcox¡, (C3-C6)cicloalquilo, OH, CO2R12, OCOR12, en donde dicho (C-i-C6)alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de F, (C1-C3) alcoxi, OH o CO2R12; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo espirociclilo de 3-7 miembros; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo espirociclilo de 4-7 miembros; o R3 y R4, junto con los átomos C a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3-7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-7 miembros fusionados; R10 es (CrC6)alquilo, (CrCeíhaloalquilo, (Ci-C6)hidroxialquilo, (C-i-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C3-C6)cicloalquilo, (C C6)alcox¡ cicloalquilo, OH, (Ci-Csjheterociclilo, amino, arilo o CN, R 1 es arilo o heteroarilo, en donde dicho R1 se sustituye, opcional e independientemente, con uno o más (Ci-C6)alquilo, halo, (d. C6)haloalquilo (C C6)alcoxi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 o CN; R12 es H, (Ci-C4)alquilo o (C3-C6)cicloalquilo; R 3 es H, halo, (C C4)alquilo, (Ci-C4)alcox¡ u OH; R es H, halo, (d-C^alquilo, (C C4)alcox¡ u OH; y R15 es H, (Ci-C6)alquilo o (C3-C6)c¡cloalquilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Estas invenciones no se limitan a las formas de realización descritas en la presente memoria descriptiva y se pueden modificar.
A. Definiciones Para los siguientes términos se aplicarán estas definiciones, a menos que se provea una definición diferente en las reivindicaciones o en otra parte de esta memoria descriptiva.
El término "grupos arilo" pretende incluir grupos carbocíclicos aromáticos, tales como fenilo, bifenililo, indenilo, naftilo así como carbociclos aromáticos fusionados con un heterociclo, tales como benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotiazol, benzooxazol, benzimidazol, isoquinolinilo, isoindolilo, benzotriazol, indazol y acridinilo.
El término "heteroarilo" incluye anillos aromáticos mono- y policíclicos que contienen de 3 a 20, o de 4 a 10 átomos del anillo, y al menos uno de ellos es un heteroátomo, tal como oxígeno, azufre, fósforo o nitrógeno. Los ejemplos de esos grupos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, iosquinolinilo, quinoxalinilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo o benzofurilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos ciclizados (mono y policíclicos), tales como grupos alquilo, alquenilo o alquinilo ciclizados. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo es C3. 4, C3- 10, C3-8, C3-7, C3-6 o C3-5. En algunas formas de realización, cada una de las porciones de cicloalquilo tiene de 3 a 14, de 3 a 10 o de 3 a 6 átomos de carbono que forman el anillo. En algunas formas de realización, el grupo cicloalquilo tiene 0, 1 o 2 enlaces dobles o triples. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, etc. En la presente solicitud, cicloalquilo también pretende incluir hidrocarburos cíclicos con puente, tales como grupos adamantilo y similares.
Los heterociclos son anillos carbocíclicos (mono o policíclicos) que incluyen uno o más heteroátomos, tales como nitrógeno, oxigeno o azufre en el anillo. En algunas formas de realización, el heterociclo contiene de 3 a 8 miembros del anillo. En algunas formas de realización, el heterociclo contiene de 3 a 6 miembros del anillo. En algunas formas de realización, el heterociclo contiene de 1 , 2 o 3 heteroátomos. Los heterociclos pueden ser saturados o insaturados. En algunas formas de realización, los heterociclos contienen 0, 1 o 2 enlaces dobles o enlaces triples. Los heteroátomos o átomos de carbono que forman anillos también pueden tener sustituyentes de oxo o sulfuro (tales como CO, CS, SO, SO2, NO y similares). Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahirofuranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolino, tiomorfolino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirano, dioxano y tiazolidinilo.
El arilo monosustituido se refiere a un grupo arilo que tiene un sustituyente. El arilo polisustituido se refiere a arilo que tiene 2 o más subsustituyentes (tales como 2-4 sustituyentes). El heteroarilo monosustituido se refiere a un grupo heteroarilo que tiene un sustituyente. El heteroarilo polisustituido se refiere a heteroarilo que tiene 2 o más subsustituyentes (tales como 2-4 sustituyentes). El cicloalquilo (o carbociclo) monosustituido se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene un sustituyente. El cicloalquilo (o carbociclo) polisustituido se refiere a cicloalquilo que tiene 2 o más subsustituyentes (tales como 2-4 sustituyentes). El heterociclo monosustituido se refiere a heterociclo que tiene un sustituyente. El heterociclo polisustituido se refiere a heterociclo que tiene 2 o más subsustituyentes (tales como 2-4 sustituyentes).
El término "halo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique de otro modo, flúor, cloro, bromo o yodo. De modo similar, los términos tales como "haloalquilo" pretenden incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término haloalquilo, tal como halo(CrC4)alquilo, pretende incluir trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término "alquilo", cuando se usa solo o como sufijo, incluye estructuras de cadena lineal o ramificada, tales como grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios y grupos alquilo terciarios. Estos grupos pueden contener hasta 15, hasta 8 o hasta 4 átomos de carbono. En algunas formas de realización, el grupo alquilo es Ci.-io, Ci-8, Ci-6, C-1.5, C1 -4 o C1.3. Los ejemplos de radicales de alquilo incluyen grupos, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo y sec-butilo. De modo similar, los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a estructuras insaturadas de cadena lineal o ramificada que contienen, por ejemplo, de 2 a 12 o de 2 a 6 átomos de carbono. En algunas formas de realización, el grupo alquenilo o alquinilo es C2-io, C2-8, C2-6, C2-5, C2-4 o C2-3. Los ejemplos de grupos alquenilo y alquinilo incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores.
El término "portador" describe un ingrediente que no es un compuesto. Los portadores pueden ser materiales o vehículos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos incluyen agentes de relleno, diluyentes, excipientes, solventes o materiales de encapsulamiento líquidos o sólidos.
La frase "contacto con un receptor de quimiocina" significa que el contacto ¡n vivo, ex vivo o in vitro se realiza con un receptor de quimiocina e incluye la administración de un compuesto o una sal de la presente invención a un sujeto que tiene un receptores de quimiocina, asi como, por ejemplo, la introducción de un compuesto o una sal de la invención en una muestra que contiene una preparación celular, no purificada o purificada que contiene un receptor de quimiocina. Por ejemplo, el contacto incluye interacciones entre el compuesto y el receptor, tal como unión.
El término "sujeto" se refiere a cualquier animal, que incluye mamíferos, tales como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos, primates o seres humanos.
El término "que trata" (y los términos correspondientes "tratar" y "tratamiento") incluye el tratamiento paliativo, curativo o preventivo ("profiláctico") de un sujeto. El término "tratamiento paliativo" se refiere al tratamiento que facilita o reduce el efecto o la intensidad de una afección en un sujeto sin curarla. El término "tratamiento preventivo" (y el término correspondiente "tratamiento profiláctico") se refiere al tratamiento que evita la aparición de una afección en un sujeto. El término "tratamiento curativo" ("restaurativo") se refiere al tratamiento que detiene el avance, reduce las manifestaciones patológicas o elimina por completo una afección en un sujeto. El tratamiento se puede realizar con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal o composición que provoca la respuesta biológica o medicinal de un tejido, sistema o sujeto que busca un individuo, tal como un investigador, doctor, veterinario o médico clínico.
B. Compuestos En una forma de realización de la presente invención, se provee un compuesto de l(a) o l(b): o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde A es O o CF2; W es CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2, O o S R1 es H o C-i-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, CO2H, CO2-(Ci-6 alquil) o Ci-3 alcoxi; R2 y R3 son cada uno, independientemente, H, (C -C6)alquilo, (Ci-C6)haloalquilo, halo, (C3-C6)cicloalquilo, CN, OH, CO2R, OCOR12; en donde dicho (Ci-C6)alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de F, (CrC3)alcoxi, OH, CN o CO2R12; R8 y R9 son cada uno, independientemente, H, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)haloalquilo, (C3-C6)cicloalquilo, CN, OH, CO2R, OCOR12; en donde dicho (C1-C6)alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de F, (C C3)alcoxi, OH, CN o CO2R12¡ R2 y R9, cuando se toman en forma conjunta, pueden formar un anillo de 5-8 miembros; R4 y R7, cuando se toman en forma conjunta, pueden formar un anillo de 5-8 miembros.
R4 y R5 son cada uno, independientemente, H, CN, (d-C6)alquilo, halo, (Ci-C3)alcox¡, (CrC3)haloalcoxi, (C3-C6)cicloalquilo, OH, CO2R12, OCOR 2, en donde dicho (CrC6)alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de F, (C1-C3) alcoxi, OH o CO2R12; R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, CN, (C1-C6)alquilo, halo, (Ci-C3)alcoxi, (CrC3)haloalcoxi, (C3-C6)cicloalquilo, OH, CO2R12, OCOR12, en donde dicho (CrC6)alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de F, (C1-C3) alcoxi, OH o CO2R12; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo espirociclilo de 3-7 miembros; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo espirociclilo de 3-7 miembros; o R3 y R4, junto con los átomos C a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3-7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-7 miembros fusionados; R 0 es (Ci-C6)alquilo, (d-CeJhaloalquilo, (Ct-Cejhidroxialquilo, (C C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C3-C6)cicloalquilo, alcoxi cicloalquilo, OH, (Ci-C5)heterociclilo, amino, arilo o CN, R11 es arilo o heteroarilo, en donde dicho R 1 se sustituye, opcional e independientemente, con uno o más (C-i-C6)alquilo, halo, (C C6)haloalquilo (Ci-C6)alcoxi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 o CN; R12 es H, (C C )alquilo o (C3-C6)c¡cloalquilo; R13 es H, halo, (C C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxi u OH; R14 es H, halo, (CrC4)alquilo, (C C4)alcoxi u OH; y R15 es H, (C C6)alquilo o (C3-C6)cicloalquilo.
En otra forma de realización de la presente invención, se provee un compuesto de la Fórmula II: (ll) o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es H, (Ci-C6)alquilo o ciclopropilo, en donde dicho (Ci-C6)alquilo se sustituye opcionalmente con halo, CN, C(0)OH u OH; R2 es (CrC^alquilo (C-|.C6)haloalqu¡lo o (C3-C6)cicloalqu¡lo; R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son, independientemente, H, (d-C4) alquilo, CN, halo o amino; R10 es (d-C6)alquilo, (CrC6)haloalquilo, (Ci-C6)hidroxialquilo, (CrC6)alcoxi, (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C3-C6)cicloalquilo, alcoxi (C3-C6)cicloalquilo, OH, (CrC5)heterociclilo, amino, arilo o CN; R11 es arilo o heteroarilo, en donde dicho R11 se sustituye, opcional e independientemente, con uno o más (C C6)alquilo, halo, (Ci-C6)haloalquilo (C C6)alcoxi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 o CN; W es CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2, O o S; R13 y R14 son, independientemente, H, halo, (Ci-C4)alquilo, (Cr C4)alcoxi u OH; y R15 es H, (CrC6)alquilo o (C3-C6)cicloalquilo.
En otra forma de realización, se provee un compuesto de la Fórmula II o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es H o (C C6)alquilo, R2 es (C C6)alquilo o (CrC^haloalquilo R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno H; R11 es en donde X, Y, Z, Q y D son, independientemente, N o CR 6, y en donde 0, 1 , 2 o 3 de X, Y, Z, Q y D son N; y en donde T, U y V se seleccionan, independientemente, de CH, N, S u O, siempre que T y U no sean ambos, simultáneamente, O o S; cada R16 es, independientemente, H, halo, (CrC6)alqu¡lo, (d-C6)haloalquilo, (CrC6)alcoxi o CN; R17 es H, (C C6)alquilo, (C C6)haloalquilo o (C C6)alcox¡; y W es CR13R14, C(O), CHOR15, CHF o CF2.
En algunas formas de realización del compuesto de la Fórmula II o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, R2 es metilo.
En algunas formas de realización del compuesto de la Fórmula II o una sal de éste farmacéuticamente aceptable R1 es H, (CrC6)alquilo o ciclopropilo, en donde dicho (d-C6)alquilo se sustituye opcionalmente con halo, CN, C(0)OH u OH; R2 es metilo; R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son, independientemente, H, (C C4) alquilo, CN, halo o amino; R 0 es (Ci-C6)alquilo, (C C6)haloalquilo, (C C6)hidroxialquilo, (Ci-Cejalcoxi, (C3^C6)cicloalquilo, hidroxi(C3-C6)cicloalquilo, alcoxi (C3-C6)cicloalquilo, OH, (Ci-C5)heterociclilo, amino, arilo o CN; R1 es arilo o heteroarilo, en donde dicho R1 se sustituye, opcional e independientemente, con uno o más (CrCeJalquilo, halo, (d-C6)haloalquilo (C C6)alcoxi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 o CN; W es CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2, O o S; R13 y R14 son, independientemente, H, halo, (CrC4)alquilo, (d-C4)alcoxi u OH; y R15 es H, (C C6)alquilo o (C3-C6)cicloalquilo.
En algunas formas de realización del compuesto de la Fórmula II o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, R10 es en donde R18 es H o (CrC6)alquilo En algunas formas de realización del compuesto de la Fórmula II o una sal de éste farmacéuticamente aceptable R1 es H, (CrC6)alquilo o ciclopropilo, en donde dicho (d-C6)alquilo se sustituye opcionalmente con halo, CN, C(0)OH u OH; R2 es metilo; R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son, independientemente, H, C C4 alquilo, CN, halo o amino; R11 es arilo o heteroarilo, en donde dicho R11 se sustituye, opcional e independientemente, con uno o más (CrC6)alqu¡lo, halo, (d-C6)haloalquilo (Ci-C6)alcoxi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 o CN; W es CR 3R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2, O o S; R13 y R14 son, independientemente, H, halo, (Ci-C4)alquilo, (d-C4)alcoxi u OH; R15 es H, (Ci-C6)alquilo o (C3-C6)cicloalquilo; y R18 es H o (C C6)alquilo.
En algunas formas de realización de la presente invención, se provee un compuesto de la Fórmula II o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, en donde R11 es ; en donde R18 es H o (CrC6) alquilo.
En algunas formas de realización de la presente invención, se provee un compuesto de la Fórmula II o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es H, (CrC6)alquilo o ciclopropilo, en donde dicho (C C6)alqu¡lo se sustituye opcionalmente con halo, CN, C(O)OH u OH; R2 es metilo; R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son, independientemente, H, C C4 alquilo, CN, halo o amino; ; en donde R18 es H o (Ci-C6) alquilo; W es CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2, O o S; R13 y R14 son, independientemente, H, halo, (Ci-C4)alquilo, (d-C4)alcoxi u OH; y R15 es H, (C C6)alquilo o (C3-C6)cicloalquilo.
En algunas formas de realización, se provee un compuesto de la Fórmula II o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, en donde R10 es En algunas formas de realización, se provee un compuesto de la Fórmula II o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es H; R2 es metilo; R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno H; O H3C W es CH2.
En otra forma de realización, se provee un compuesto o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en: 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol¡ 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideox¡-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol¡ 1 ,5-anhidro-2,3-dideox¡-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-metil-3-({(1 S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-metil-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S,4S)-5-[4-(tnfluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2)5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2- il}carbon¡l)ciclopentil]am¡no}-4-0-metil-D-eritro-pent¡tol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l}carbonil)ciclopentil]am¡no}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anh¡dro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S,4S)-5-[2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}carbonil)-3-isopropilciclopentil]amino}-2,3-dideoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-({(1 S,4S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-3-isopropilciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S,4S)-5-[6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anh¡dro-2,3-d¡deox¡-3-{[(1 R,3S)-3-¡soprop¡l-3-({(1S,4S)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anh¡dro-2,3-dideox¡-3-{[(1 R,3S)-3-({(1 S,4S)-5-[3-fluoro-5-(tr¡fluorometil)fenil]-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l}carbon¡l)-3-isopropilciclopent¡l]amino}-4-O-metil-D-er¡tro-pent¡tol; 1 ,5-anh¡dro-2,3-dideox¡-3-{[(1 R.SSí-S-^^-difluoroeti -S-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept^ ¡l}carbonil)c¡clopent¡l]am¡no}-4-0-metil-D-er¡tro-pentitol; 1 ,5-anh¡dro-2,3-d¡deox¡-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-d¡fluoroetil)-3- ({(1 S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-entro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideox¡-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroet¡l)-3-({(1 S,4S)-5-[2-(trifluoromet¡l)pir¡d¡n-4-¡l]-2,5-d¡azabic¡clo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopent¡l]am¡no}-4-0-metil-D-er¡tro-pentitol; 1 ,5-anh¡dro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1 S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-¡l]-2,5-d¡azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]am¡no}-4-0-met¡l-D-er¡tro-pent¡tol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideox¡-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-d¡fluoroetil)-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}carbon¡l)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideox¡-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1 S,4S)-5-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡razin-2-¡l]-2,5-diazabic¡clo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anh¡dro-2,3-d¡deoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pinmidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3- ({(1 S,4S)-5-[5-(trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-^ il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pinmidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pindin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; i,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1 S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(tnfluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-entro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[5-(trifluorometil)pindazin-3-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 S,4S)-4-isopropill-4-({(1 S,4S)-5-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-1-il]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 S,4S)-4-isopropill-4-({(1 S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diaz en-1-il]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 S,4S)-4-isopropill-4-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-1-il]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; I .S-anhidro^.S-dideoxi-S-tlílS^SH-isopropill^-ÍÍÍIS^SJ-S-ie-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-1-il]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1 S,4S)-5-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-etilciclopentil]amino}-2,3-dideoxi-4-0- metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1 S,4S)-5-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopentil]amino}-2,3-dideoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3- ({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1 -hidroxiciclobutil)-3-({(1 S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1 -hidroxiciclobutil)-3-({(1 S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3-({(1 S,4S)-5-[2-(tnfluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3-({(I S^SJ-S-ie-ítrifluorometi pirimidin^-il^.S-diazabiciclo^^.Ilhept^-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-N]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3-({(1S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-({5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)pinmidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-({5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[3-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-3-({5-[5-(trifluorometil)piridaz'in-3-il]-2,5-diazabic'iclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-({5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)pindin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-({5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2- il}carbon¡l)ciclopent¡l]amino}-4-0-metilpentitol; y 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluoromet¡l)piraz¡n-2-il]-2,5-d¡azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)c¡clopentil]amino}-4-0-metilpent¡tol.
En otra forma de realización, se provee un compuesto de la Fórmula farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización, se provee un compuesto de la Fórmula farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización de la presente invención, se provee una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I o II o una sal de éste farmacéuticamente aceptable y un portador.
En otra forma de realización, se provee un método para tratar una enfermedad asociada con la expresión o actividad de un receptor de quimiocina en un paciente, que comprende administrarle al paciente un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal de éste farmacéuticamente aceptable.
En una forma de realización del método, el receptor de quimiocina es CCR2 o CCR5.
En otra forma de realización del método, la enfermedad es artritis reumatoide, ateroesclerosis, lupus, esclerosis múltiple, dolor, rechazo al trasplante, diabetes, nefropatía diabética, afecciones diabéticas, fibrosis hepática, enfermedad viral, cáncer, asma, rinitis alérgica estacional y perenne, sinusitis, conjuntivitis, degeneración macular relacionada con la edad, alergia a los alimentos, intoxicación escombroide, soriasis, espondiloartropatía indiferenciada, gota, urticaria, prurito, eczema, enfermedad del intestino inflamable, enfermedad trombótica, otitis media, fibrosis, cirrosis hepática, enfermedad cardíaca, enfermedad de Alzheimer, sepsis, restenosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar inducida por drogas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis, nefritis, dermatitis atópica, apoplejía, lesión aguda del nervio, sarcoidosis, hepatitis, endometriosis, dolor neuropático, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía eosinofílica, hipersensibilidad demorada, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos oculares u obesidad .
En otra forma de realización de la presente invención, se provee el uso de un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal de éste aceptable farmacéuticamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, ateroesclerosis, lupus, esclerosis múltiple, dolor, rechazo al trasplante, diabetes, nefropatía diabética, afecciones diabéticas, fibrosis hepática, enfermedad viral, cáncer, asma, rinitis alérgica estacional y perenne, sinusitis, conjuntivitis, degeneración macular relacionada con la edad, alergia a los alimentos, intoxicación escombroide, soriasis, espondiloartropatía indiferenciada, gota, urticaria, prurito, eczema, enfermedad del intestino inflamable, enfermedad trombótica, otitis media, fibrosis, cirrosis hepática, enfermedad cardiaca, enfermedad de Alzheimer, sepsis, restenosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar inducida por drogas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis, nefritis, dermatitis atópica, apoplejía, lesión aguda del nervio, sarcoidosis, hepatitis, endometriosis, dolor neuropático, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía eosinofílica, hipersensibilidad demorada, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos oculares u obesidad .
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a una combinación para tratar una enfermedad, trastorno o afección mediados por CCR2 o CCR2/CCR5, en donde dicha combinación comprende un compuesto de la Fórmula I o II como se definió anteriormente, o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, y uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I o II, como se definió anteriormente, o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente, para usar como medicamento.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección mediados por CCR2 o CCR2/CCR5 en un sujeto que necesita dicho tratamiento, mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I o II, como se definió anteriormente, o una sal o solvato de éste farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I o II, como se definió anteriormente, o una sal de éste farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediados por CCR2 o CCR2/CCR5.
En otra forma de realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula I o II, como se definió anteriormente, o una sal o solvato de éste farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento a fin de tratar una enfermedad, trastorno o afección mediados por CCR2 o CCR2/CCR5.
Las sales de los compuestos de la invención pueden incluir sus sales de adición ácida o sales de adición básica (incluso disales). Las sales pueden ser farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición ácida adecuadas se forman de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yod hidrato/yod uro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales básicas adecuadas se forman de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Para una reseña de sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Una sal se puede preparar con facilidad al mezclar soluciones de compuestos de la presente invención con el ácido o la base deseados, según se requiera. La sal puede precipitar de la solución y recolectarse por filtración o puede recuperarse por evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como profármacos. Por lo tanto, ciertos derivados que tienen poca o ninguna actividad farmacológica se pueden convertir, cuando se los administra en el cuerpo, en compuestos de la presente invención que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante clivaje hidrolítico. Esos derivados se denominan "profármacos". Más información sobre el uso de profármacos se puede hallar en 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) y 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos se pueden producir, por ejemplo, mediante el reemplazo de las funcionalidades adecuadas presentes en los compuestos de esta invención con ciertas porciones conocidas por los expertos en el arte como 'pro-porciones' como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985) Algunos ejemplos de esos profármacos incluyen: (i) en donde el compuesto contiene una funcionalidad de alcohol (-OH), un éter de éste, por ejemplo, el reemplazo del hidrógeno con (Ci-C6)alcanoiloximetilo; y (ii) en donde el compuesto contiene una funcionalidad de amino secundaria, una amida de éste, por ejemplo, el reemplazo del hidrógeno con (Ci-C-io)alcanoilo.
Todos los isómeros, tales como estereoisómeros, isómeros geométricos (cisltrans o Z/E) y formas tautoméricas de los compuestos y sales se incluyen en el alcance de la presente invención, que incluyen compuestos o sales que tienen más de un tipo de isomerismo y mezclas de uno o más de estos.
También se incluyen las sales de adición acida o básicas, en donde el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Los isómeros se pueden separar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en el arte.
La presente invención incluye compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica, en donde uno o más átomos se reemplazan con átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa atómica que se encuentra habitualmente en la naturaleza.
En general, los compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en el arte o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas mediante el uso de reactivos adecuados etiquetados de manera isotópica en lugar de los reactivos no etiquetados que se usaron previamente.
Para el tratamiento de las afecciones a las que se hace referencia más adelante, se pueden administrar los compuestos de la presente invención. También se pueden usar las sales de los compuestos de la presente invención.
C. Composiciones Los compuestos o las sales de la presente invención pueden ser parte de una composición. Las composiciones también pueden incluir uno o más compuestos o sales de la presente invención. La composición también puede incluir un exceso enantiomérico de uno o más compuestos de la presente invención. Otras sustancias y portadores farmacéuticamente activos se pueden incluir en la composición.
Una forma de realización es una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal de éste. Otra forma de realización es una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal de éste y un portador.
Por ejemplo, el portador puede ser un excipiente. La elección de excipiente dependerá, en gran medida, de factores, tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
La composición puede ser un sólido, un líquido o ambos, y se puede formular con el compuesto como una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener de 0.05% a 95% en peso de los compuestos activos. Los compuestos o las sales de la presente invención se pueden acoplar con polímeros adecuados como portadores de fármacos dirigibles.
D. Métodos En algunas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden usar en métodos que modulan la actividad de uno o más receptores de quimiocina.
En consecuencia, la invención incluye métodos que comprenden poner en contacto un receptor de quimiocina con un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal de éste. En algunas formas de realización, el receptor de quimiocina es CCR2. En otras formas de realización, el receptor de quimiocina es CCR5. En otras formas de realización, la invención incluye métodos para modular un receptor de quimiocina mediante el contacto del receptor con uno o más de los compuestos o composiciones descritos en la presente. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención pueden actuar como inhibidores o antagonistas de receptores de quimiocina. En otras formas de realización, los compuestos de la invención se pueden usar para modular la actividad de un receptor de quimiocina en un individuo que necesita modulación del receptor, mediante la administración de una cantidad moduladora de un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal de éste.
Los receptores de quimiocina a los que se unen los compuestos de la presente y/o modulan incluyen cualquier receptor de quimiocina. En algunas formas de realización, el receptor de quimiocina pertenece a la familia CC de receptores de quimiocina que incluyen, por ejemplo, CCR1 , CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 y CCR10. En algunas formas de realización, el receptor de quimiocina es CCR2 o CCR5. En otras formas de realización, el receptor de quimiocina es CCR2. En algunas formas de realización, el receptor de quimiocina es CCR5. En algunas formas de realización, el receptor de quimiocina se une y/o modula tanto CCR2 como CCR5.
Los compuestos de la invención pueden ser selectivos, es decir, un compuesto se une o inhibe un receptor de quimiocina con mayor afinidad o potencia, respectivamente, en comparación con al menos otro receptor de quimiocina.
Los compuestos de la invención pueden ser aglutinantes o inhibidores duales de CCR2 y CCR5, es decir que los compuestos de la invención pueden unir o inhibir tanto CCR2 como CCR5 con mayor afinidad o potencia, respectivamente, que otros receptores de quimiocina, tales como CCR1 , CCR3, CCR4, CCR6, CCR7, CCR8 y CCR10. En algunas formas de realización, los compuestos de la invención tienen selectividad de unión o inhibición para CCR2 y CCR5 con respecto a cualquier otro receptor de quimiocina. La afinidad de unión y la potencia del inhibidor se pueden medir de acuerdo con métodos de rutina conocidos en el arte, tales como de acuerdo con los ensayos provistos en la presente.
La presente invención también provee métodos para tratar una enfermedad o un trastorno asociados al receptor de quimiocina en un individuo (por ejemplo, un paciente) mediante la administración al individuo que necesita dicho tratamiento de una dosis o cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de éste. En otras formas de realización, la invención incluye un método para tratar una afección mediada por un receptor de quimiocina en un sujeto, que comprende administrarle al sujeto un compuesto de la Fórmula I o II, o una sal de éste farmacéuticamente aceptable.
Una enfermedad o afección asociadas al receptor de quimiocina pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que se liga directa o indirectamente a la expresión o actividad del receptor de quimiocina. Una enfermedad o afección asociadas al receptor de quimiocina pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que se puede evitar, mejorar o curar mediante la modulación de la actividad del receptor de quimiocina. Una enfermedad asociada al receptor de quimiocina también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que se caracteriza por unir un agente infeccioso, tal como un virus o proteína viral con un receptor de quimiocina. En algunas formas de realización, la enfermedad asociada al receptor de quimiocina es una enfermedad asociada a CCR5, tal como infección por VIH.
Los ejemplos de una afección mediada por receptor de quimiocina incluyen inflamación, enfermedades inflamatorias, trastornos autoinmunes, dolores, cáncer o infecciones virales.
Los ejemplos de una afección mediada por receptor de quimiocina incluyen inflamación, enfermedades inflamatorias, trastornos autoinmunes, dolores, cáncer o infecciones virales.
Los ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen enfermedades que se cree tienen un componente inflamatorio, tal como asma, rinitis alérgica estacional y perenne, sinusitis, conjuntivitis, degeneración macular relacionada con la edad, alergia a los alimentos, intoxicación escombroide, soriasis, espondiloartropatía indiferenciada, espondiloartritis juvenil, gota, urticaria, prurito, eczema, enfermedad del intestino inflamable, enfermedad trombótica, otitis media, fibrosis, fibrosis hepática, cirrosis hepática, enfermedad cardíaca, enfermedad de Alzheimer, sepsis, restenosis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, enfermedad del intestino inflamable, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar inducida por drogas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), artritis, nefritis, colitis ulcerativa, dermatitis atópica, apoplejía, lesión aguda del nervio, sarcoidosis, hepatitis, endometriosis, dolor neuropático, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía eosinofílica, hipersensibilidad demorada, enfermedad pulmonar intersticial (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociada con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esteatosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis, trastornos oculares (por ejemplo, neurodegeneración de la retina, neovascularización coroidal, etc.) y similares.
Los ejemplos de trastornos inmunológicos incluyen artritis reumatoide, artritis soriásica, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, diabetes juvenil; glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, rechazo al trasplante de órganos, que incluye rechazo al aloinjerto y enfermedad del injerto versus el huésped.
Los ejemplos de dolor incluyen dolor nociceptivo y neuropático. El dolor puede ser agudo o crónico. El dolor incluye dolor cutáneo, dolor somático, dolor visceral y dolor del miembro fantasma. El dolor también incluye fibromialgia, dolor por artritis reumatoide, dolor por osteoartritis y dolor asociado con otras enfermedades y afecciones detalladas en la presente.
Los ejemplos de cáncer incluyen cáncer de mama, cáncer de ovarios, mieloma múltiple y similares que se caracterizan por la infiltración de macrófagos (por ejemplo, macrófagos asociados al tumor, TAM) en tumores o tejidos enfermos.
Los ejemplos de infecciones virales incluyen influenza, influenza aviar, infección por herpes, infección por VIH o SIDA.
Otras enfermedades inflamatorias o inmunes que se pueden tratar con la administración de un compuesto de la presente invención incluyen, por ejemplo, nefritis autoinmune, nefritis lúpica, nefritis por síndrome de Goodpasture y nefritis granulomatosa de Wegeners, lupus eritematoso, síndrome de Goodpasture y granulomatosis de Wegeners.
Los ejemplos de afecciones diabéticas incluyen diabetes, resistencia a la insulina, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cataratas, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, aterosclerosis, isquemia tisular, cardiomiopatía diabética, microangiopatía diabética, macroangiopatía diabética y úlceras de pie. En el tratamiento de la diabetes se incluye la prevención o atenuación de afecciones a largo plazo, tales como neuropatía, nefropatía, retinopatia o cataratas.
En algunas formas de realización, la afección que se desea tratar es artritis reumatoide, aterosclerosis, lupus, esclerosis múltiple, dolor neuropático, rechazo al trasplante, diabetes, nefropatía diabética, afecciones diabéticas u obesidad.
En algunas formas de realización, la afección es artritis reumatoide.
En algunas formas de realización, la afección es diabetes.
En algunas formas de realización, la afección es nefropatía diabética.
En algunas formas de realización, la afección es fibrosis hepática.
En algunas formas de realización, la afección es dolor por osteoartritis.
En algunas formas de realización, la afección es cáncer de mama, cáncer de ovarios o mieloma múltiple.
En algunas formas de realización, la afección es infección por VIH.
E. Dosificación y administración Formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación Cuando se usan agentes farmacéuticos, los compuestos de la Fórmula I o II se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones se pueden preparar de una manera conocida en el arte farmacéutico, y se pueden administrar mediante varias vías, según si se desea que el tratamiento local o sistémico y según el área que se tratará. La administración puede ser tópica (incluso oftálmica y en las membranas mucosas, incluso por suministro intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, mediante inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluso mediante nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y transdérmica), oral o parenteral. La administración parenteral incluye administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o inyección o infusión; o intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una única dosis de bolo o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para la administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, sprays, líquidos y polvos. Los portadores, las bases acuosas, en polvo u oleosas y los espesantes farmacéuticos convencionales pueden ser necesarios o deseables. También pueden ser útiles los preservativos recubiertos, los guantes y similares.
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la Fórmula I o II anteriores combinados con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Al preparar las composiciones de la invención, el ingrediente activo generalmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se recubre con dicho portador en forma, por ejemplo, de cápsula, sachet, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De este modo, las composiciones pueden ser en forma de comprimidos, pildoras, polvos, grageas, sachets, sellos, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Al preparar una formulación, el compuesto activo se puede moler para obtener el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se lo puede moler hasta obtener un tamaño de partícula menor de 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente hidrosoluble, el tamaño de partícula se puede ajustar mediante molido para obtener una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, alrededor de 40 mesh.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, mannitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones también pueden incluir agentes lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulgentes y de suspensión; agentes conservantes, tales como benzoato de metilo y propilhidroxi; agentes endulzantes y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o demorada del ingrediente activo luego de la administración al paciente mediante procedimientos conocidos en el arte.
Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, en donde cada dosis contiene de alrededor de 5 a alrededor de 1000 mg (1 g), más habitualmente, de alrededor de 100 a alrededor de 500 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como formas de dosificación unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos; donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
En algunas formas de realización, los compuestos o las composiciones de la invención contienen de alrededor de 5 a alrededor de 50 mg del ingrediente activo. Un experto en el arte tendrá en cuenta que esto incluye compuestos o composiciones que contienen de alrededor de 5 a alrededor de 10, de alrededor de 10 a alrededor de 15, de alrededor de 15 a alrededor de 20, de alrededor de 20 a alrededor de 25, de alrededor de 25 a alrededor de 30, de alrededor de 30 a alrededor de 35, de alrededor de 35 a alrededor de 40, de alrededor de 40 a alrededor de 45, o de alrededor de 45 a alrededor de 50 mg del ingrediente activo. En otra forma de realización, la dosis puede ser de 35-45 mg.
En algunas formas de realización, los compuestos o las composiciones de la invención contienen de alrededor de 50 a alrededor de 500 mg del ingrediente activo. Un experto en el arte tendrá en cuenta que esto incluye compuestos o composiciones que contienen de alrededor de 50 a alrededor de 75, de alrededor de 75 a alrededor de 100, de alrededor de 100 a alrededor de 125, de alrededor de 125 a alrededor de 150, de alrededor de 50 a alrededor de 175, de alrededor de 175 a alrededor de 200, de alrededor de 200 a alrededor de 225, de alrededor de 225 a alrededor de 250, de alrededor de 250 a alrededor de 275, de alrededor de 275 a alrededor de 300, de alrededor de 300 a alrededor de 325, de alrededor de 325 a alrededor de 350, de alrededor de 350 a alrededor de 375, de alrededor de 375 a alrededor de 400, de alrededor de 400 a alrededor de 425, de alrededor de 425 a alrededor de 450, de alrededor de 450 a alrededor de 475, o de alrededor de 475 a alrededor de 500 mg del ingrediente activo.
En algunas formas de realización, los compuestos o las composiciones de la invención contienen de alrededor de 500 a alrededor de 1000 mg del ingrediente activo. Un experto en el arte tendrá en cuenta que esto incluye compuestos o composiciones que contienen de alrededor de 500 a alrededor de 550, de alrededor de 550 a alrededor de 600, de alrededor de 600 a alrededor de 650, de alrededor de 650 a alrededor de 700, de alrededor de 700 a alrededor de 750, de alrededor de 750 a alrededor de 800, de alrededor de 800 a alrededor de 850, de alrededor de 850 a alrededor de 900, de alrededor de 900 a alrededor de 950, o de alrededor de 950 a alrededor de 1000 mg del ingrediente activo.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio rango de dosificación y, en general, se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la cantidad real de compuesto que se administra la determinará un médico, en función de las circunstancias pertinentes, que incluyen la afección que se desea tratar, la vía de administración seleccionada, el compuesto que se administrará, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, así como la gravedad de los sintomas del paciente y similares.
Para preparar composiciones sólidas, tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando estas composiciones de preformulación se indican como homogéneas, el ingrediente activo generalmente se dispersa de manera uniforme en la composición, de manera que ésta se pueda subdividir con facilidad en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida luego se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito con anterioridad que contienen, por ejemplo, de 0.1 a alrededor de 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Los comprimidos o las pildoras de la presente invención se pueden recubrir o de otro modo combinar para proveer una forma de dosificación que genere la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la pildora pueden comprender un componente interno de dosificación y un componente externo de dosificación; este último envuelve al primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y para permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se demore su liberación. Se pueden usar varios materiales para los recubrimientos o capas entéricas, que incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con esos materiales, tales como laca, alcohol de cetilo y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporar los compuestos y las composiciones de la presente invención para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, asi como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de estos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables, como se describió anteriormente. En algunas formas de realización, las composiciones se administran mediante la vía respiratoria oral o nasal para lograr efecto local o sistémico. Las composiciones se pueden nebulizar con gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden aspirar directamente del nebulizador, o el nebulizador se puede unir a mascarilla facial o respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar de manera oral o nasal de dispositivos que suministran la formulación de manera adecuada.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará según lo que se administra, la finalidad de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En las aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya sufre una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o detener, al menos parcialmente, los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán de la enfermedad o afección que se trate así como del criterio del médico tratante según factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso, el estado general del paciente y similares.
Las composiciones que se le administran a un paciente pueden estar en la forma de composiciones farmacéuticas antes descritas. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales o se pueden esterilizar por filtro. Las soluciones acuosas se pueden envasar para usar tal como se encuentran o se pueden liofilizar; la preparación liofilizada se combina con un portador acuoso estéril antes de la administración. En general, el pH de las preparaciones del compuesto se encuentra entre 3 y 11 , entre 5 y 9, o entre 7 y 8. Se debe tener en cuenta que el uso de ciertos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosis terapéutica de los compuestos de la presente invención puede variar, por ejemplo, de acuerdo con el uso particular para el cual se realiza el tratamiento, el modo de administración del compuesto, la salud y afección del paciente y el criterio del médico tratante. La concentración o proporción de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar según varios factores, que incluyen dosificación, características químicas (por ejemplo, hídrofobicidad) y vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden proveer en una solución de tampón fisiológica acuosa que contiene de alrededor de 0.1 a alrededor de 10% p/v del compuesto para la administración parenteral. Algunos rangos de dosis típicos son de alrededor de 1 pg/kg a alrededor de 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el rango de dosis es de alrededor de 0.01 mg/kg a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosis dependa de variables tales como el tipo y el grado de avance de la enfermedad o trastorno, el estado general de salud del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y la vía de administración. Las dosis eficaces se pueden extrapolar de las curvas de respuesta a la dosis, derivadas de sistemas de prueba en animales modelos o in vitro.
El compuesto de la invención también se puede formular en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales que pueden incluir cualquier agente farmacéutico, tal como anticuerpos, inmunosupresores, agentes antiinflamatorios, agentes quimioterapéuticos, agentes reductores de lípidos, agentes que aumentan HDL, sensibilizadores o secretagogos de insulina, fármacos usados para el tratamiento de artritis reumatoidea y similares.
Régimen de tratamiento para la artritis reumatoide (RA) Los pacientes con artritis reumatoide (RA), tratados de manera agresiva con agentes modificadores de la enfermedad (metotrexato, antimalariales, oro, penicilamina, sulfasalazina, dapsona, leflunamida o biológicos), pueden lograr diversos grados de control de la enfermedad, incluso remisiones completas. Estas respuestas clínicas se asocian con la mejora en puntajes estandarizados de actividad de la enfermedad, específicamente, el criterio ACR que incluye dolor, función, cantidad de articulaciones delicadas, cantidad de articulaciones hinchadas, evaluación global del paciente, evaluación física global, medición de inflamación en laboratorio (CRP y ESR) y evaluación radiológica del daño estructural de las articulaciones. Los actuales fármacos modificadores de enfermedades (DMARD) requieren la administración continua para mantener un beneficio óptimo. La dosificación crónica de estos agentes se asocia con una toxicidad significativa y compromete las defensas del huésped. Además, los pacientes usualmente se vuelven refractarios a una terapia particular y requieren un régimen alternativo. Por ello, una nueva terapia eficaz que permita retirar los DMARD estándar sería un progreso clínico importante.
Los pacientes con una respuesta considerable a las terapias contra TNF (infliximab, etanercept, adalimumab), terapia contra IL-1 (kinaret) u otros fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD), que incluyen, pero no se limitan a, methotrexate, cyclosporine, sales de oro, antimalariales, penicilamina o leflunamida, que lograron la remisión clínica de la enfermedad se pueden tratar con una sustancia que inhibe la expresión y/o actividad de CCR2, que incluye, por ejemplo, ácidos nucleicos (por ejemplo, moléculas antisentido o siARN), proteínas (por ejemplo, anticuerpos contra CCR2), inhibidores de molécula pequeña (por ejemplo, los compuestos descritos en la presente y otros inhibidores del receptor de quimiocina conocidos en el arte).
En algunas formas de realización, la sustancia que inhibe la expresión y/o actividad de CCR2 es un inhibidor (o antagonista) de CCR2 de molécula pequeña. El antagonista de CCR2 se puede administrar en dosis orales una vez al día (q.d.) o dos veces al día (b.i.d.) en una dosis que no exceda alrededor de 500 mg por día. A los pacientes se les puede retirar o disminuir la dosis de su terapia actual y permanecerán en tratamiento con el antagonista de CCR2. El tratamiento de los pacientes con una combinación de antagonista de CCR2 y su actual terapia se puede realizar, por ejemplo, de alrededor de un día a alrededor de dos días, antes de discontinuar o disminuir la dosis de DMARD y continuar con el antagonista de CCR2.
Las ventajas de sustituir DMARDS tradicionales con antagonistas de CCR2 son numerosas. Los DMARD tradicionales tienen graves efectos secundarios acumulativos que limitan las dosis; los más habituales son el daño hepático y las acciones inmunosupresoras. Se espera que el antagonismo de CCR2 tenga un mejor perfil de seguridad a largo plazo sin las características inmunosupresoras asociadas con los DMARD tradicionales. Además, la vida media de los productos biológicos es usualmente de días o semanas, lo cual es un problema cuando se trata con reacciones adversas. Se espera que la vida media de un antagonista de CCR2 biodisponible por vía oral sea de alrededor de horas, por lo que el riesgo de una exposición continua al fármaco luego de un evento adverso sea mínimo en comparación con los agentes biológicos. Además, los agentes biológicos actuales (infliximab, etanercept, adalimumab, kinaret) generalmente se suministran de manera i.v. o s.c, lo que requiere la administración por parte del médico o la autoinyeccíón por parte del paciente. Esto genera la posibilidad de reacción a la infusión o reacciones en el sitio de la inyección. Estos se pueden evitar mediante la administración oral de un antagonista de CCR2.
Régimen de tratamiento para la diabetes y resistencia a la insulina.
La diabetes de tipo 2 es una de las causas principales de morbilidad y mortalidad en las sociedades occidentales. En la gran mayoría de los pacientes, la enfermedad se caracteriza por presentar disfunción de células beta pancreáticas acompañado por resistencia a la insulina en el hígado y en tejidos periféricos. Sobre la base de los mecanismos primarios que se asocian con la enfermedad, existen dos clases generales de terapias orales disponibles para tratar la diabetes de tipo 2: los secretagogos de insulina (sulfonilureas, tales como glyburide) y sensibilizadores de insulina (metformin y thiazolidinediones, tales como, rosiglitazone). Se demostró que una terapia de combinación que abarca ambos mecanismos controla los defectos metabólicos de esta enfermedad y, en muchos casos, se puede demostrar que disminuye la necesidad de administración exógena de insulina. Sin embargo, con el tiempo, la resistencia a la insulina usualmente progresa, lo cual genera la necesidad de administrar más insulina. Asimismo, se ha demostrado que un estado prediabético, denominado síndrome metabólico, se caracteriza por una disminución de la tolerancia a la glucosa, en particular, asociada con la obesidad. La mayoría de los pacientes que desarrollan diabetes de tipo 2 comienzan por desarrollar resistencia a la insulina, y la hiperglucemia ocurre cuando estos pacientes ya no pueden sostener el grado de hiperinsulinemia necesario para evitar la pérdida de homeostasis de la glucosa. El inicio de los componentes de resistencia a la insulina predice en gran medida el inicio de la enfermedad, y se asocia con un aumento del riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2, hipertensión y enfermedad cardiaca coronaria.
Una de las consecuencias más importantes de la disminución de la tolerancia a la glucosa y del progreso desde un estado de resistencia a la insulina hasta la diabetes de tipo 2 es la presencia de obesidad central. La mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2 son obesos, y la obesidad misma se asocia con la resistencia a la insulina. Es claro que la adiposidad central es un factor de riesgo principal para el desarrollo de la resistencia a la insulina que conduce a la diabetes de tipo 2; esto sugiere que las señales de grasa visceral contribuyen al desarrollo de la resistencia a la insulina y al avance de la enfermedad. Además de los factores de proteína secretados, la obesidad induce una respuesta inflamatoria celular en donde los micrófagos derivados de la médula ósea se acumulan en depósitos adiposos y se transforman en micrófagos del tejido adiposo. Los macrófagos del tejido adiposo se acumulan en el tejido adiposo proporcionalmente a las medidas de adiposidad. Los macrófagos que se filtran en el tejido son una fuente de muchas de las citocinas inflamatorias que se demostró inducen la resistencia a la insulina en adipocitos.
El tejido adiposo produce MCP-1 en proporción a la adiposidad, lo que sugiere que su actividad mediante señalización a través de CCR2 también puede tener una función importante en la acumulación de macrófagos en el tejido adiposo. Se desconoce si la interacción de MCP-1/CCR2 es directamente responsable del reclutamiento de monocitos en el tejido adiposo, si el reclutamiento disminuido de micrófagos en el tejido adiposo en seres humanos conducirá directamente a una menor producción de moléculas proinflamatorias, y si la producción de moléculas proinflamatorias se liga directamente con la resistencia a la insulina.
Los pacientes que mostraron resistencia a la insulina, ya sea prediabética (normoglucémica) o diabética (hiperglucémica), pueden tratarse con una sustancia que inhibe la expresión y/o actividad de CCR2, incluso, por ejemplo, ácidos nucleicos (por ejemplo, moléculas antisentido o siARN), proteínas (por ejemplo, anticuerpos contra CCR2), inhibidores de molécula pequeña (por ejemplo, los compuestos descritos en la presente y otros inhibidores del receptor de quimiocina conocidos en el arte). En algunas formas de realización, la sustancia que inhibe la expresión y/o actividad de CCR2 es un inhibidor (o antagonista) de CCR2 de molécula pequeña. El antagonista de CCR2 se puede administrar en dosis orales q.d. o b.i.d. A los pacientes se les puede retirar o disminuir la dosis de su terapia actual y permanecerán en tratamiento con el antagonista de CCR2. De modo alternativo, el tratamiento con antagonista de CCR2 se puede usar para complementar la terapia actual a fin de aumentar su eficacia o evitar el avance a una mayor insulinodependencia.
Las ventajas de sustituir o complementar agentes tradicionales con antagonistas de CCR2 son numerosas. Dichos agentes pueden ser útiles, por ejemplo, para evitar el progreso de un estado prediabético de resistencia a la insulina a un estado diabético. Los agentes pueden reducir o reemplazar la necesidad de usar sensibilizadores de insulina, con sus respectivas toxicidades. Los agentes también pueden reducir la necesidad de complementación exógena de insulina o prolongar el período hasta se requiera complementación exógena de insulina.
Régimen de tratamiento para la ateroesclerosis La ateroesclerosis es una afección que se caracteriza por el depósito de sustancias grasas en las paredes de las arterias. Las placas abarcan los depósitos de sustancias grasas, colesterol, productos de desecho celular, calcio y otras sustancias que se acumulan en la pared interior de una arteria. Las placas se pueden agrandar lo suficiente como para reducir considerablemente el flujo sanguíneo a través de la arteria. Sin embargo, se produce un daño importante cuando la placa se vuelve inestable y se rompe. Las placas que se rompen causan coágulos de sangre que pueden bloquear el flujo sanguíneo o desprenderse y desplazarse hacia otras partes del cuerpo. Si el coágulo bloquea un vaso sanguíneo que alimenta el corazón, éste causa un ataque cardíaco. Si bloquea un vaso sanguíneo que alimenta el cerebro, éste causa una apoplejía. La ateroesclerosis es una enfermedad lenta y compleja que generalmente comienza en la niñez y a menudo progresa a medida que las personas envejecen.
Un alto nivel de colesterol en sangre es un factor de riesgo importante para una enfermedad cardíaca coronaria. Debido a que el colesterol es un componente principal de las placas, el avance de la formación de placas se controla mediante la reducción del colesterol circulante o mediante un aumento de las lipoproteínas de alta densidad que transportan colesterol (HDL). El colesterol circulante se puede reducir, por ejemplo, al inhibir su síntesis en el hígado o al reducir la ingesta de alimentos. Los medicamentos que actúan mediante este mecanismo pueden incluir medicinas que se usan para disminuir los altos niveles de colesterol: absorbedores del ácido biliar, inhibidores de la síntesis de lipoproteínas, inhibidores de la síntesis del colesterol y derivados del ácido fíbrico. Las HDL circulantes también se pueden aumentar mediante la administración, por ejemplo, de probuchol o altas dosis de niacina. Se demostró que la terapia que abarca varios mecanismos disminuye el avance de la enfermedad y de la ruptura de las placas.
La ateroesclerosis generalmente trae aparejada una respuesta inflamatoria celular en la que los micrófagos derivados de la médula ósea se acumulan en betas de grasa a lo largo de la pared de los vasos y se transforman en células espumosas. Las células espumosas son una fuente de muchas de las citocinas inflamatorias que demostraron inducen el avance de las placas y de las enzimas que pueden promover la desestabilización de las placas. El tejido ateroesclerótico también produce MCP-1 , lo que sugiere que su actividad mediante señalización a través de CCR2 también puede tener una función importante en la acumulación de macrófagos como células espumosas en las placas. Se demostró que los ratones CCR2-/ tienen una cantidad de micrófagos significativamente reducida en betas de grasa generadas como resultado de una dieta alta en grasas o de la alteración genética en el metabolismo de los lípidos.
Los pacientes que muestran un alto nivel de colesterol circulante, baja HDL o alto CRP circulante, o que presentan placas en las paredes de los vasos al observarlas mediante formación de imágenes, o cualquier otro indicio de la presencia de ateroesclerosis se pueden tratar con una sustancia que inhibe la expresión y/o actividad de CCR2, incluso, por ejemplo, ácidos nucleicos (por ejemplo, moléculas antisentido o siARN), proteínas (por ejemplo, anticuerpos contra CCR2), inhibidores de molécula pequeña (por ejemplo, los compuestos descritos en la presente y otros inhibidores del receptor de quimiocina conocidos en el arte). En algunas formas de realización, la sustancia que inhibe la expresión y/o actividad de CCR2 es un inhibidor (o antagonista) de CCR2 de molécula pequeña, tal como un compuesto de la invención. El antagonista de CCR2 se puede administrar en dosis orales q.d. o b.i.d. en una dosis que no exceda alrededor de 500 mg por día. A los pacientes se les puede retirar o disminuir la dosis de su terapia actual y permanecerán en tratamiento con el antagonista de CCR2. De modo alternativo, el tratamiento con antagonista de CCR2 se puede usar para complementar su terapia actual a fin de mejorar su eficacia, por ejemplo, para evitar el avance de las placas, estabilizar las placas que ya se formaron o inducir el retroceso de las placas.
Las ventajas de sustituir o complementar agentes tradicionales con antagonistas de CCR2 son numerosas. Dichos agentes pueden ser útiles, por ejemplo, para evitar el avance de las placas hasta un estado de inestabilidad con su correspondiente riesgo de ruptura de placas. Los agentes pueden reducir o reemplazar la necesidad de usar fármacos que modifican el colesterol o fármacos que elevan la HDL, y sus respectivas toxicidades, que incluyen, pero no se limitan a, enrojecimiento (flushing), daño hepático y daño muscular, tal como miopatía. Los agentes también pueden reducir la necesidad de cirugía o prolongar el período hasta que se requiera cirugía para abrir la pared del vaso, o hasta que se requieran anticoagulantes para limitar el daño debido a la posible ruptura de las placas.
Compuestos etiquetados y métodos de ensayo Otro aspecto de la presente invención se refiere a una tintura fluorescente, sonda de radicales (spin label), compuestos radioetiquetados o metal pesado de la Fórmula I que podrían ser útiles no sólo en la formación de imágenes sino también en ensayos, in vitro e in vivo, para localizar y cuantificar el receptor de quimiocina en muestras de tejido, incluso de tejido humano, y para identificar ligandos del receptor de quimiocina mediante la inhibición de la unión de un compuesto etiquetado. En consecuencia, la presente invención incluye ensayos del receptor de quimiocina que contienen dichos compuestos etiquetados.
La presente invención además incluye compuestos etiquetados de manera isotópica de la Fórmula I. Un compuesto etiquetado "de manera isotópica" o "radioetiquetado" es un compuesto de la invención en el cual uno o más átomos se reemplazan o sustituyen con un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o del número de masa que usualmente tiene en la naturaleza (es decir, de origen natural). Los radioucleidos adecuados que se pueden incorporar en compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 3N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36CI, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123l, 124l, 125l e 131l. El radionucleido que se incorpora en los compuestos radioetiquetados de la presente dependerá de la aplicación específica del compuesto radioetiquetado. Por ejemplo, para los ensayos de competición y el etiquetado de receptores de quimiocina ¡n vitro, los compuestos que incorporan 3H, 1 C, 82Br, 125l 131l o 35S son generalmente los más útiles. Para las aplicaciones de imágenes por radiación 1C, 18F, 1 5l, 123l, 124| 1311 75ß. 76gr Q 77ß_ SQn genera|mente |os máS Útiles.
Se entiende que un compuesto "radioetiquetado" o "etiquetado" es un compuesto que tiene incorporado al menos un radionucleido. En algunas formas de realización, el radionucleido se selecciona del grupo que consiste en 3H, 14C, 25l, 35S y 82Br.
Los métodos de síntesis para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos se pueden aplicar a los compuestos de la invención y son conocidos en el arte. Un compuesto radioequitado de la invención se puede usar en un ensayo de control para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de prueba) se puede evaluar para determinar su capacidad de reducir la unión del compuesto radioetiquetado de la invención con el receptor de quimiocina. En consecuencia, la capacidad de un compuesto de prueba de competir con el compuesto radioetiquetado para unirse directamente al receptor de quimiocina se correlaciona de manera directa con su afinidad de unión.
Kits La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas con quimiocina, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I. Dichos kits también pueden incluir, si se desea, uno o varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será evidente para los expertos en el arte. También se pueden incluir en el kit instrucciones, ya sea como etiquetas o prospectos, que indiquen las cantidades de los componentes que se administrarán, indicaciones para la administración y/o indicaciones para mezclar los componentes.
Combinación Los compuestos o las sales de la invención, o las mezclas de estos, se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos, tales como un fármaco. El compuesto de la presente invención o la sal de éste se pueden administrar en el mismo momento o en un momento diferente como uno o más agentes terapéuticos distintos.
Por ejemplo, "en combinación" incluye la administración simultánea de una combinación de compuesto o sal de la invención y un agente terapéutico a un sujeto, cuando dichos componentes se formulan juntos en una forma de dosificación única que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo al sujeto; la administración sustancialmente simultánea de una combinación de compuesto o sal de la invención y un agente terapéutico a un sujeto que necesita el tratamiento, cuando dichos componentes se formulan por separado en diferentes formas de dosificación que se toman sustancialmente al mismo tiempo por el sujeto, por lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo en el sujeto; la administración secuencial de una combinación de compuesto o sal de la invención y un agente terapéutico a un sujeto, cuando dichos componentes se formulan por separado en diferentes formas de dosificación que se toman de manera consecutiva por el sujeto con un intervalo de tiempo considerable entre cada administración, por lo cual dichos componentes se liberan en momentos sustancialmente diferentes al sujeto; y la administración secuencial de dicha combinación de compuesto o sal de la invención y un agente terapéutico a un sujeto, cuando dichos componentes se formulan de manera conjunta en una forma de dosificación unitaria que libera dichos componentes de manera controlada, por lo cual se administran de manera concurrente, consecutiva y/o superpuesta al mismo tiempo y/o en diferentes momentos al sujeto, en donde cada parte se puede administrar por la misma vía o por vías diferentes.
Uno o más agentes farmacéuticos adicionales, tales como, por ejemplo, anticuerpos, agentes antiinflamatorios, inmunosupresores, agentes quimioterapéuticos, se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociados con el receptor de quimiocina.
Uno o más agentes farmacéuticos adicionales, tales como, por ejemplo, agentes antivirales, anticuerpos, agente antiinflamatorios, sensibilizadores y secretagogos de insulina, agentes moduladores del portador de lípidos y serolípidos y/o inmunosupresores, se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociados con el receptor de quimiocina. Los agentes se pueden combinar con los presentes compuestos en una forma de dosificación unitaria o continua o los agentes se pueden administrar de manera simultánea o secuencial como formas de dosificación separadas.
Los agentes antivirales adecuados contemplados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención pueden comprender inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido y nucleótido (NRTI), inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósido (NNRTI), inhibidores de proteasa y otros fármacos antivirales.
Los agentes antivirales adecuados contemplados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención pueden comprender inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido y nucleótido (NRTI), inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósido (NNRTI), inhibidores de proteasa, inhibidores de entrada, inhibidores de fusión, inhibidores de maduración y otros fármacos antivirales.
Los NRTI adecuados de ejemplo incluyen zidovudine (AZT); didanosine (ddl); zalcitabine (ddC); stavudine (d4T); lamivudine (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]¡ lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabine [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (también denominado beta-L-D4C y beta-L-2', 3'-dicleoxi-5-fluoro-citidena)¡ DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purindioxolano); y lodenosine (FddA).
Los NNRTI adecuados típicos incluyen nevirapine (BI-RG-587); delaviradine (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721 ; AG-1549; MKC-442 (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1 H,3H)-pirimidindiona); y (+)-calanolide A (NSC-675451) y B.
Los inhibidores de proteasa adecuados típicos incluyen saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; y AG-1 549.
Otros agentes antivirales incluyen hidroxiurea, ribavirin, IL-2, IL- 12, pentafuside, enfuvirtide, C-34, ciclotriazadisulfonamida CADA, PA-457 e Yissum Proyecto No.11607.
En algunas formas de realización, los agentes antiinflamatorios o analgésicos para usar en combinación con los compuestos de la presente invención pueden comprender, por ejemplo, un agonista de opiato, un inhibidor de lipoxigenasa, tal como un inhibidor de 5-lipoxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleucina, tal como un inhibidor de interleucina-1 , un inhibidor de TNF, tal como infliximab, etanercept o adalimumab, un antagonista de NNMA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroideo, o un agente antiinflamatorio supresor de citocina, por ejemplo, acetaminophen, aspirin, codeine, fentanyl, ibuprofen, indomethacin, ketodolac, morphine, naproxen, phenacetin, piroxicam, un analgésico esteroideo, sufentanyl, sunlindac, tenidap y similares. De modo similar, los compuestos de la presente se pueden administrar con un analgésico; un potenciador, tal como cafeína, un antagonista de H2, simethicone, hidróxido de magnesio o aluminio; un descongestivo, tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedfina o levo-desoxiefedrina; un antitusivo, tal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrometorfano; un diurético; y un antihistamínico sedativo o no sedativo.
En algunas formas de realización, los agentes farmacéuticos contemplados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención pueden comprender, pero no se limitan a, (a) antagonistas de VLA-4, tales como los descritos en US 5,510,332, W095/15973, W096/01644, W096/06108, W096/20216, W096/229661 , W096/31206, W096/4078, W097/030941 , W097/022897 WO 98/426567 W098/53814, W098/53817, W098/538185, W098/54207 y W098/58902; (b) esteroides, tales como beclornethasone, methylpi-ednisolone, betarnethasone, prednisone, dexamethasone e hydrocortisone; (c) inmunosupresores, tales como cyclosporin, tacrolimus, raparnycin y otros inmunosupresores tipo FK506; (d) antihistamínicos (antagonistas de Hl-histamina), tales como bromopheniramine, chlorpheniramine, dexchlorpheniramine, triprolidine, clemastine, diphenhydramine, diphenylpyraline, tripelennamine, hydroxyzine, methdilazine, promethazine, trimeprazine, azatadine, cyproheptadine, antazoline, pheniramine pyrilarnine, asternizole, terfenadine, loratadine, cetirizine, fexofenadine, desearboethoxyloratadine y similares; (e) antihistamínicos no esteroideos, tales como terbutaline, metaproterenol, fenoterol, isoethaiine, albuterol, bitolterol, pirbuterol, theophylline, cromolyn sodium, atropine, ipratropium bromide, antagonistas de leucotrieno (por ejemplo, zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast, SKB- 106,203), inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno (por ejemplo, zileuton, BAY-1005); (f) agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), tales como derivados del ácido propiónico (por ejemplo, alminoprofen, benoxaprofen, ácido buclóxico, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, ácido tiaprofénico y tioxaprofen), derivados del ácido acético (por ejemplo, indomethacin, acernetacin, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin y zomepirac), derivados del ácido fenárnico (ácido flufenárnico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenárnico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicarns (isoxicarn, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido acetil salicílico) y pirazolonas (apazone, bezpiperylon, feprazone, mofebutazone, oxyphenbutazone, phenylbutazone); (g) inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2); (h) inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV); (i) otros antagonistas de los receptores de quimiocina, en especial, CXCR-4, CCR1 , CCR2, CCR3 y CCR5 ; (j) agentes que disminuyen el colesterol, tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatin, sirrivastatin y pravastatin, fluvastatin, atorvastatin y otras estatinas), secuestrantes (cholestyramine y colestipol), ácido nicotínico, derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrat, fenofibrate y benzafibrate) y probucol; (k) agentes biológicos antiinflamatorios, tales como terapias contra TNF, receptor anti-IL-1 , CTLA-4lg, anticuerpos contra CD20 y contra VLA4; (I) agentes antidiabéticos, tales como insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformin), inhibidores de U.-glucosidasa (acarbose) y orlitazonas (troglitazone y pioglitazone); (m) preparaciones de ¡nterferón beta (interferón beta- lo., interferón beta-1 P); (n) otros compuestos, tales como ácido aminosalicílicos, antimetabolitos, tales como azathioprine y 6-mercaptopurina, y agentes quimioterapéuticos citotóxicos para el cáncer. La relación en peso entre el compuesto de la presente invención y el segundo ingrediente activo se puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente.
Por ejemplo, un antagonista de CCR2 y/o CCR5 se puede usar en combinación con un agente farmacéutico antiinflamatorio para el tratamiento de inflamación, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinmunes, dolor, cáncer o infección viral para mejorar la respuesta al tratamiento, en comparación con la respuesta al agente terapéutico solo, sin exacerbación de sus efectos tóxicos. Los efectos aditivos o sinérgicos son resultados deseables de la combinación de un antagonista de CCR2 y/o CCR5 de la presente invención con un agente adicional. Además, la resistencia de las células cancerosas a agentes, tales como dexametasona, puede ser reversible luego del tratamiento con un antagonista de CCR2 y/o CCR5 de la presente invención.
F. Uso en la preparación de una composición o un medicamento En una forma de realización, la presente invención comprende métodos para la preparación de una composición o un medicamento que comprende los compuestos o las sales de la presente invención para usar en el tratamiento de una afección mediada por receptores de quimiocina.
En otra forma de realización, la invención comprende el uso de uno o más compuestos o sales de la presente invención para la preparación de una composición o un medicamento para inflamación, enfermedades inflamatorias, trastornos autoinmunes, dolor, cáncer o infección viral.
La presente invención también incluye el uso de uno o más compuestos o sales de la presente invención para la preparación de una composición o un medicamento para tratar una o más afecciones detalladas en la sección Métodos.
G. Esquemas Los compuestos de la presente invención se pueden preparar con los métodos ¡lustrados en los esquemas de síntesis general y procedimientos experimentales que se detallan a continuación. Las reacciones de los métodos de síntesis de la presente se realizan en solventes adecuados que puede seleccionar fácilmente el experto en el arte de la síntesis orgánica; dichos solventes adecuados generalmente son cualquier solvente que es prácticamente no reactivo con los materiales de inicio (reactivos), los intermediarios o productos a las temperaturas a las que se realizan las reacciones. Una reacción determinada se puede realizar en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Según la etapa de reacción particular, se pueden seleccionar solventes adecuados para una etapa de reacción particular.
La preparación de compuestos de la invención puede incluir la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección y la selección de grupos protectores adecuados las pueden determinar con facilidad un experto en el arte. La química de los grupos protectores se puede hallar, por ejemplo, en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), que se incorporan a la presente en su totalidad por referencia.
Las reacciones se pueden controlar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en el arte. Por ejemplo, la formación de productos se puede controlar medíante medios espectroscopios, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectrometría infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV visible) o espectrometría de masa, o mediante cromatografía, tal como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía de capa delgada.
Los materiales de inicio que se usan en la presente se encuentran disponibles en el comercio o se pueden preparar mediante métodos de síntesis de rutina.
Los esquemas de síntesis general se presentan con fines ilustrativos y no pretenden ser limitativos.
ESQUEMA 1 Preparación de los Ejemplos 1- 23 Esquema 1 a) LDA o NaHMDS, R-X , THF; b) 2.5N NaOH . MeOH; c) 2.2.1-Boc, DMF, DIPEA, Bop; d) HjNOH'HCI. MeOH, NH2OHíaq); e) 5% Pd/C, MeOH, 50 psi H2; f) piranona , DCM, Na(OAc)3BH; g) 4NI HCI 1 ,4- dioxano ) cona a o cond b o cond c o cond d EJEMPLO 1 1.S-anhidro-2.3-dideoxi-3-f G( 1 R.3S)-3-etil-3-((f 1 S,4S)-5-í4- (trifluorometil)piridin-2-il1-2,5-diazab¡ciclor2.2.nhept-2- il>carbonil)ciclopent¡namino>-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Etapa 1 Preparación de (1 R,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-etilciclopent-2-en-1-carboxilato de metilo Una solución a -40°C de LDA 2M (en THF/etilbenceno/heptano) (68ml, 138 mmol) en tetrahidrofurano (120ml) se trató con (1 R,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)ciclopent-2-en-1-carboxilato de metilo (14.02g, 63.9 mmol), mientras se mantuvo la temperatura a menos de -33°C. La reacción fría se agitó durante 40 minutos, y luego se agregó lentamente una solución de yoduro de etilo (13.63g, 87.4mmol) en tetrahidrofurano (5ml), mientras se mantuvo la temperatura a menos de -33°C. La reacción se agitó con el baño frío en el lugar durante 4 horas y se dejó calentar lentamente. La reacción se vertió en solución NH4CI (300ml), luego se extrajo con acetato de etilo (2x200ml), se lavó con salmuera, se secó en MgS04 y se concentró a presión reducida. El aceite marrón resultante se pasó a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 10% para obtener (1 R,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1 -etilciclopent-2-en-1-carboxilato de metilo como un aceite marrón (12.96g, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 5.98-5.96 (1 H), 5.93-5.91 (1 H), 5.73 (2H), 5.30-5.24 (1 H), 3.71 (3H), 2.45-2.34 (2H), 2.19 (6H), 1.79-1.73 (2H), 0.91-0.87 (3H).
Etapa 2 Preparación del ácido (1 R,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-etilciclopent-2-en-1-carboxílico Una solución de (1 R,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -etilciclopent-2-en-1-carboxilato de metilo (12.94g, 52.3mmol) en metanol (100ml) se trató con NaOH 2.5N (30ml, 75.0mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Luego de 15 horas, se agregó NaOH 2.5N (10ml, 25.0mmol), y la reacción se agitó durante 4 horas más. El metanol se retiró a presión reducida, y el residuo se dividió entre agua y dietiléter. Las capas se separaron, y la capa acuosa se acidificó con HCI 4N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó en MgSO4 y se concentró a presión reducida para producir ácido (1 R,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1-etilciclopent-2-en-1-carboxílico como un aceite marrón (1 1.83g, 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 5.98-5.96 (2H), 5.73 (2H), 5.30-5.26 (1 H), 2.47-2.35 (2H), 2.20 (6H), 1.82-1.77 (2H), 0.96-0.92 (3H).
Etapa 3 Preparación de (1S.4S)-5-{r(1R.4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-iD-1-etilciclopent-2-en-1-illcarbonil)-2,5-diazabiciclof2.2.1lheptan-2-carboxilato de ter-butilo BOP= benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino) fosfonio-hexafluorofosfato Una solución de ácido ( R,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1-etilciclopent-2-en-1-carboxílico (6.59g, 28.2mmol) en DMF (40ml) se trató con ?,?-diisopropiletilamina (14.7ml, 84.4mmol) y BOP (14.51g, 32.8mmol) y se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó una solución de (1S,4S)-2-BOC-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (5.66g,28.5mmol) en DMF (5ml), y la reacción se agitó durante 24 horas. La reacción se diluyó en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con NaHC03 saturado al 60% (125 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04 y se concentraron a presión reducida para producir un aceite marrón (21.25g). El aceite se pasó a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 50% para producir (1S,4S)-5-{[(1 R,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-etilciclopent-2-en-1-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- carboxilato de ter-butilo como una espuma blanca (8.14g, 70%). ?? NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 6.24-6.17 (1 H), 5.90-5.86 (1 H), 5.73-5.68 (2H), 5.34-5.22 (1 H), 5.02-4.41 (2H), 3.71-3.24 (4H), 2.61-2.39 (1 H), 2.27-2.16 (7H), 1.89-1.59 (4H), 1.49-1.32 (9H), 0.95-0.85 (3H).
Etapa 4 Preparación de (1S,4S)-5-{[(1 R,4S)-4-amino-1-etilciclopent-2-en- 1-illcarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2. nheptan-2-carboxilato de ter-butilo Una solución de (1 S,4S)-5-{[(1 R,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-etilciclopent-2-en-1-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de ter-butilo (2.61 g, 6.3mmol) en metanol (40ml) y agua (10ml) se trató con clorhidrato de hidroxilamina (2.73g, 39.1 mmol) y 50 % en peso de solución de hidroxilamiina (2.4ml, 39.2mmol). La reacción se agitó en nitrógeno y se calentó a 68°C durante 38.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se tornó básica (pH~1 1 ) mediante la adición de NaOH 2.5N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x100ml), se lavó con salmuera, se secó en MgS04 y se concentró a presión reducida para producir una mezcla cruda de (1 S,4S)-5-{[(1 R,4S)-4-amino-1-etilciclopent-2-en-1-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de ter-butilo como un aceite amarillo (2.68g, rendimiento teórico 2.12g) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa 5 Preparación de (1S,4S)-5-(r(1 S,3R)-3-amino-1-et¡lciclopentillcarbonil)-2,5-diazabiciclor2.2.11heptan-2-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de (1 S,4S)-5-{[(1 R,4S)-4-amino-1-etilciclopent-2-en-1 -il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de ter-butilo (2.12g, 6.32mmol) y paladio carbón en metanol al 5% (35ml) se agitó a temperatura ambiente a 48 psi de hidrógeno durante 21 horas. La reacción se filtró a través de Celite, y la torta de filtro se lavó con metanol. El filtrado y los lavados se concentraron a presión reducida para producir (1 S,4S)-5-{[(1 S,3R)-3-amino-1 -etilciclopentil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de ter-butilo como un aceite/espuma marrón (2.46g, rendimiento teórico 2.13g) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa 6 Preparación de 5-((1S.3R)-1-etil-3-((3S,4R)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclopentancarbonil)-2,5-diaza-biciclof2.2. nheptan-2-carboxilato de (1 S,4S)-ter-butilo Una solución a 0°C de (1 S,4S)-5-{[(1 S,3R)-3-amino-1-etilciclopentil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de ter-butilo (1.58g, 4.7mmol) en diclorometano (25ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (2.36g, 11.1 mmol) y (3R)-3-metoxitetrahidro-4H-piran-4-ona (0.76g, 7.6mmol). La reacción se agitó en nitrógeno a 0°C durante 30 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La reacción se trató con NaOH 2.5N (10mL) y se agitó durante 10 minutos. La reacción se diluyó con agua, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa de diclorometano se concentró a presión reducida y se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron en MgS04, se concentraron a presión reducida y se purificaron con Biotage (0-100% de metanol/acetato de etilo, 15 volúmenes de columna) para obtener el producto deseado, 1 ,5-anhidro-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1 S,4S)-5-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-etilciclopentil]amino}-2,3-dideoxi-4-0- metil-D-eritro-pentitol. . LC/MS (M+H) = 452.3124 exp, 452.3135 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 4.94-4.41 (2H), 4.11 -4.04 (1 H), 3.97-3.91 (1 H), 3.53-3.18 (11 H), 2.83-2.75 (1 H), 2.60-2.30 (1 H), 2.03-1.55 (10H), 1.48-1.37 (1 1 H), 0.85-0.78 (3H) Etapa 7 Preparación de (1 S,4S)-2.5-diaza-biciclof2.2.1lheptan-2-il((1 S.3R)-1-etil-3-((3S.4R)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclopentil)metanona A una solución de 5-((1 S,3R)-1-etil-3-((3S,4R)-3-metox¡-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclopentancarbonil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de (1S,4S)-ter-butilo (1.22g, 2.89mmol) en 1 ,4-dioxano (15ml) se agregó HCI/1 ,4-dioxano 4N (15ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El líquido se decantó y dejó un sólido gomoso que se disolvió en metanol y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se concentró para producir la sal HCI del producto como una espuma marrón (1.23g, rendimiento teórico 1.03g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 8 Preparación de 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-([(1 R.3S)-3-etil-3-(((1 S,4S)-5-f4-(trifluorometinpiridin-2-ill-2,5-diazabicicloí2.2.11hept-2-il>carbonil)ciclopentinamino)-4-0-metil-D-er¡tro-pentitol A una solución de la sal de HCI de (1S,4S)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-il((1 S,3R)-1-etil-3-((3S,4R)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran^ 4-ilamino)ciclopentil)metanona (1 18mg, 0.33mmol) en DMSO (2ml) se agregó trietilamina (0.15ml, 1.08mmol) y 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina (183mg, 1.01 mmol). La reacción se calentó a 120°C durante 15 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó a agua helada con agitación. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en MgS04, se concentraron a presión reducida y se purificaron con Biotage (0-100% de metanol/acetato de etilo, 15 volúmenes de columna) para generar el producto como una espuma marrón (40mg, 26%). LC/MS (M+H) = 497.2739 exp, 497.2884 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.25-8.24 (1 H), 6.75-6.74 (1 H), 6.51-6.45 (1 H), 5.13-4.76 (2H), 4.10-4.03 (1 H), 3.95-3.90 (1 H), 3.72-3.16 (1 1 H), 2.82-2.67 (1 H), 2.58-2.36 (1 H), 2.06-1.36 (12H), 0.86-0.67 (3H).
EJEMPLO 2 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{r(1 R,3S)-3-etil-3-(((1 S,4S)-5-f4- (trifluorometil)pirimid¡n-2-in-2.5-diazabiciclor2.2.11hept-2- il)carbonil)ciclopent¡namino>-4-0-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el Ejemplo 1 con 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina en lugar de 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina y se modifica la etapa 8 de la siguiente manera: La sal de HCI de amina (91 mg, 0.25 mmol) se colocó en un matraz con 1 ,4-dioxano (3 mi). Se agregó trietilamina (0.12 mi, 0.86 mmol) y 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (148 mg, 0.81 mmol). Se agregó DMSO (0.3 mi) para lograr una mayor solubilidad, y la reacción se calentó a 100°C durante 20 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO4, se concentraron a presión reducida y se purificaron con Biotage (0-100% de metanol/acetato de etilo, 15 volúmenes de columna) para generar el producto como una espuma marrón (43mg, 58%). LC/MS (M+H) = 498.2692 exp, 498.2799 obs; H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.48-8.47 (1 H), 6.80-6.78 (1 H), 5.16-4.71 (2H), 4.09-4.00 (1 H), 3.93-3.86 (1 H), 3.70-3.51 (3H), 3.45-3.13 (8H), 2.85-2.66 (1 H), 2.60-2.33 (1 H), 2.06-1.35 (12H), 0.87-0.66 (3H) EJEMPLO 3 1 ,5-anhidro-2.3-dideoxi-3-f G( 1 R.3S)-3-etil-3-(((1 S,4S)-5-f6- (trifluorometil)pirimidin-4-in-2.5-diazabiciclor2.2.nhept-2- il)carbonil)ciclopent¡namino>-4-0-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 1 con 4-cloro- 6(trifluorometil)p¡rimidina en lugar de 2-cloro-4-(tr¡fluorometil)pir¡dina y se modifica la etapa 8 de la siguiente manera. La sal de HCI de amina (227 mg, 0.63 mmol) se colocó en un matraz con 1 ,4-dioxano (3ml). A la solución agitada se agregó Xantphos (26mg, 0.045 mmol), Pd2(dba)3 (39 mg, 0.042 mmol), Cs2C03 (258 mg, 0.79 mmol) y 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina (261 mg, 1.43 mmol) disuelta en 1 ,4-dioxano (1 mi). Se agregó DMSO (0.3 mi) para lograr una mayor solubilidad, y la reacción se calentó a 100°C durante 15 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó con Biotage (0-100% de metanol/acetato de etilo, 15 volúmenes de columna) para generar el producto como una espuma marrón (93mg, 37%). LC/MS (M+H) = 498.2692 exp, 498.2853 obs; 1H NM (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.63 (1 H), 6.76-6.42 (1 H), 5.31-4.54 (2H), 4.12-4.03 (1 H), 3.96-3.85 (1 H), 3.72-3.15 (1 1 H), 2.80- 2.66 (1 H), 2.57-2.35 (1 H), 2.09-1.33 (12H), 0.88-0.64 (3H) EJEMPLO 4 1 ,5-anhidro-2.3-dideoxi-3-{r(1 R,3S)-3-etil-3-(((1 S,4S)-5-r6- ftrifluorometil)pirazin-2-in-2.5-diazabiciclor2.2.nhept-2- il)carbonil)ciclopentil1amino>-4-0-metíl-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 3 con 2-iodo-6- (trifluorometil)pirazina en lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 498.2692 exp, 498.2867 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.16 (1 H), 8.05-7.97 (1 H), 5.18-4.78 (2H), 4.12-4.02 (1 H), 3.99-3.88 (1 H), 3.74-3.14 (1 1 H), 2.82-2.66 (1 H), 2.61-2.36 (1 H), 2.07-1.36 (12H), 0.86-0.68 (3H) EJEMPLO 5 1 ,5-anhidro-2.3-dideoxi-3-(r(1 R,3S)-3-etil-3-(((1 S,4S)-5-í2- (trifluorometil)pirimidin-4-il1-2,5-diazab¡ciclor2.2.nhept-2- il)carbonil ciclopentinamino -4-Q-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 3 con 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina en lugar de 4-cloro-6-(trifluoromet¡l)p¡rímidina en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 498.2692 exp, 498.2839 obs; H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.24-8.22 (1 H), 6.54-6.19 (1 H), 5.31-4.50 (2H), 4.09-4.00 (1 H), 3.90-3.85 (1 H), 3.72-3.17 (1 1 H), 2.78-2.62 (1 H), 2.55-2.35 (1 H), 2.04-1.32 (12H), 0.85-0.63 (3H) EJEMPLO 6 1.5-anhidro-2,3-dideoxi-3 r(1 R.3S)-3-etil-3-M1 S.4S)-5-r6- ftrifluorometil)pirid8n-2-in-2.5-diazabiciclor2.2.nhept-2- il carboniHciclopentinamino>-4-0-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 1 con 2-cloro-6- (trifluorometil)piridina en lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 497.2739 exp, 497.2641 obs, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.56-7.52 (1 H), 6.92-6.90 (1 H), 6.52-6.41 (1 H), 5.1 1-4.73 (2H), 4.08-4.03 (1 H), 3.95-3.89 (1 H), 3.73-3.13 (11 H), 2.82-2.64 (1 H), 2.58-2.35 (1 H), 2.05-1.35 (12H), 0.85-0.66 (3H) EJEMPLO 7 1,5-anhidro-2,3-dideoxi-3 r(1R.3S)-3-etil-3-(((1S.4S)-5-r2- (trifiuorometil)piridin-4-in-2.5-diazabiciclof2.2.nhept-2- il)carbonil)ciclopentinamino)-4-0-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 3 con 4-iodo-2- (trifluorometil)piridina en lugar de 4-cloro-6-(trifluoromet¡l)pir¡midina en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 497.2739 exp, 497.2878 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.30-8.28 (1 H), 6.76-6.69 (1 H), 6.52-6.44 (1 H), 5.16-4.79 (1 H), 4.54 (1 H), 4.07-4.04 (1 H), 3.93-3.90 (1 H), 3.68-3.14 (1 1 H), 2.81-2.64 (1 H), 2.59-2.31 (1 H), 2.08-1.35 (12H), 0.87-0.65 (3H) EJEMPLO 8 1.5-anhidro-2.3-dideoxi-3-f H1 R,3S)-3-etil-3-(((1 S.4S)-5-f3-fluoro-4- ftrifluorometil)pír¡din-2-in-2,5-d¡azabiciclof2.2.nhept-2- il>carbonil)ciclopent¡namino)-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 3 con 2-cloro-3- fluoro-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 515.2645 exp, 515.2772 obs; H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.00-7.99 (1H), 6.75-6.73 (1H), 5.09-4.69 (2H), 4.09-4.04 (1H), 3.96-3.90 (1H), 3.86-3.78 (1H), 3.69-3.53 (3H), 3.42-3.17 (7H), 2.81-2.68 (1H), 2.57-2.38 (1H), 2.04-1.36 (12H), 0.88-0.69 (3H) EJEMPLO 9 1,5-anhidro-2,3-dideoxi-3 r(1R,3S)-3-metil-3-((( S,4S)-5-r4- (trifluorometil)piridin-2-in-2.5-diazabiciclor2.2.nhept-2- ll)carbonil)ciclopentinamino>- -0-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 1 con yoduro de metilo en lugar de yoduro de etilo en la etapa 1. LC/MS (M+H) = 483.2583 exp, 483.2543 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.25-8.24 (1H), 6.75-6.74 (1H), 6.51-6.45 (1H), 5.09-4.76 (2H), 4.09-4.03 (1H), 3.96-3.90 (1H), 3.70-3.23 (11H), 2.81-2.65 (1H), 2.53-2.27 (1H), 2.07-1.02 (13H); HRMS m/z 483.2543 (cale, para M+H, 483.2583).
EJEMPLO 10 1,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-^f(1 R.3S)-3-metil-3-(((1S,4S)-5-r6- ftrifluorometil)pirazin-2-in-2.5-diazab8ciclof2.2.nhept-2- il carbonil)ciclopentinamino>-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 3 con yoduro metilo en lugar de yoduro de etilo en la etapa 1 y 2-¡odo-6-(trifluorometil)pirazina en lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 483.2583 exp, 483.2543 obs; H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.25-8.24 (1 H), 6.75-6.74 (1 H), 6.51-6.45 (1 H), 5.09-4.76 (2H), 4.09-4.03 (1 H), 3.96-3.90 (1 H), 3.70-3.23 (11 H), 2.81-2.65 (1 H), 2.53-2.27 (1 H), 2.07-1.02 (13H) EJEMPLO 11 1 ,5-anhidro-2,3-dideox¡-3-{ f(1 R.3S)-3-isopropil-3-(((1 S,4S)-5-r4- (trifluorometil)piridin-2-il1-2,5-diazabiciclor2.2.nhept-2- il)carbonil)ciclopentinamino>-4-0-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 1 comenzando con ácido (1S,4S)-4-(2,5-dimet¡l-1H-pirrol-1-il)-1-isopropilciclopent-2-en-1-carboxilico y se saltean las etapas 1 y 2. LC/MS (M+H) = 511.2896 exp, 511.3218 obs; H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.23-8.22 (1H), 6.73-6.72 (1H), 6.49-6.44 (1H), 5.11-4.73 (2H), 4.06-4.03 (1H), 3.92-3.89 (1H), 3.67-3.52 (2H), 3.44-3.22 (8H), 3.12-3.03 (1H), 2.80-2.61 (1H), 2.51-2.40 (1H), 2.09-1.72 (6H), 1.68-1.42 (4H), 1.35-1.25 (1H), 0.92-0.75 (6H) EJEMPLO 12 1.5-anhidro-2,3-dideoxi-3-rr(1 R,3S)-3-isopropil-3-(f (1 S,4S)-5-f4- (trif1uorometil)pirimidin-2-ill-2,5-diazabic¡clor2.2.nhept-2- il carbonil)cíclopentinamino>-4-0-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 2 comenzando con ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1 -isopropilciclopent-2-en-1 -carboxílico y se saltean las etapas 1 y 2. LC/MS (M+H) = 512.2849 exp, 512.2827 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.45-8.44 (1H), 6.77-6.76 (1H), 5.09-4.71 (2H), 4.07-4.01 (1H), 3.92-3.87 (1H), 3.67-3.51 (3H), 3.42-3.23 (7H), 3.15-3.08 (1H), 2.83-2.76 (1H), 2.58-2.33 (2H), 2.11-1.56 (8H), 1.51-1.42 (1H), 1.38-1.30 (1H), 0.91-0.74 (6H) EJEMPLO 13 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3- r(1 R.3S)-3-isopropil-3-((f 1 S.4S)-5-r6- ftrifluorometil)pirimidin-4-in-2.5-diazabiciclor2.2.11hept-2- il>carbonil)ciclopent¡namino)-4-0-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 3 comenzando con ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-isopropilciclopent-2-en-1-carboxílico y se saltean las etapas 1 y 2. LC/MS (M+H) = 512.2849 exp, 512.3227 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.61 (1 H), 6.73-6.44 (1 H), 5.25-4.52 (2H), 4.05-4.01 (1 H), 3.91-3.86 (1 H), 3.68-3.46 (2H), 3.38-3.17 (8H), 3.10-3.03 (1 H), 2.76-2.63 (1 H), 2.48-2.37 (1 H), 2.07-1.39 (10H), 1.34-1 .23 (1 H), 0.90-0.74 (6H) EJEMPLO 14 1,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-fr(1R,3S)-3-isopropil-3-(((1S,4S)-5-r6- (trifluorometil)pirazin-2-in-2.5-diazabiciclor2.2.nhept-2- il>carbonil)ciclopentil]amino>-4-Q-metil-D-er¡tro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 3 comenzando con ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1-isopropilciclopent-2-en-1- carboxílico y se saltean las etapas 1 y 2, y se usa 2-iodo-6- (trifluorometil)pirazina en lugar de 4-cloro-6-(trifluoromet¡l)pirim¡d¡na en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 512.2849 exp, 512.3221 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.12 (1 H), 8.01-7.97 (1 H), 5.14-4.75 (2H), 4.05-4.01 (1 H), 3.90- 3.87 (1 H), 3.67-3.56 (2H), 3.44-3.20 (8H), 3.1 1 -3.02 (1 H), 2.78-2.60 (1 H), 2.48-2.39 (1 H), 2.10-1.86 (4H), 1 .82-1.71 (2H), 1.68-1.53 (2H), 1.50-1.38 (2H), 1.33-1.24 (1 H), 0.91-0.74 (6H) EJEMPL0 15 1.5-anhidro-2,3-dideoxi-3- r(1R,3S)-3-isopropii-3-(((1S,4S)-5-f2- ftrifluorometil)pirimidin-4-in-2.5-diazabiciclof2.2.nhept-2- il)carbonil)ciclopentinamino>-4-0-met>l-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 3 comenzando con ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-isopropilciclopent-2-en-1- carboxílico y se saltean las etapas 1 y 2, y se usa 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidina en lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 512.2849 exp, 512.2891 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.25-8.24 (1 H), 6.52-6.23 (1 H), 5.30-4.47 (2H), 4.05-4.02 (1 H), 3.91-3.88 (1 H), 3.70-3.54 (2H), 3.52-3.18 (8H), 3.12-3.03 (1 H), 2.78-2.61 (1 H), 2.49-2.39 (1 H), 2.08-1.85 (5H), 1.82-1.72 (1 H), 1.68-1.41 (4H), 1.35-1.24 (1 H), 0.93-0.75 (6H) EJEMPLO 16 1 ,5-anh»dro-2,3-dideoxi-3-(r(1 R,3S)-3-isopropil-3-(((1 S,4S)-5-r6- (trifluorometil)piridin-2-in-2,5-diazabicicloí2.2.11hept-2- il>carbonil)ciclopentinamino)-4-0-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 1 comenzando con ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-isopropilciclopent-2-en-1-carboxílico y se saltean las etapas 1 y 2, y se usa 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina en lugar de 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 51 1 .2896 exp, 511.2856 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.54-7.50 (1 H), 6.90-6.88 (1 H), 6.50-6.41 (1 H), 5.08-4.70 (2H), 4.08-3.99 (1 H), 3.94-3.87 (1 H), 3.73-3.46 (2H), 3.46-3.13 (8H), 3.13-2.97 (1 H), 2.81 -2.58 (1 H), 2.52-2.38 (1 H), 2.10-1.70 (5H), 1.70-1.40 (5H), 1.36-1.25 (1 H), 0.94-0.73 (6H) 0.75 (6H) EJEMPLO 17 1,5-anhidro-2.3-dideoxi-3-fr(1R,3S)-3-isopropil-3-(((1S.4S)-5-r2- ftrifluorometil)piridin-4-il1-2.5-diazabicicloF2.2.nhept-2- il)carbonil)ciclopentinamino>-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 3 comenzando con ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-isopropilciclopent-2-en-1-carboxilico y se saltean las etapas 1 y 2, y se usa 4-¡odo-2-(trifluorometil)piridina en lugar de 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 51 1.2896 exp, 511.2958 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.27-8.26 (1 H), 6.72-6.69 (1 H), 6.49-6.44 (1 H), 5.09-4.75 (1 H), 4.52 (1 H), 4.05-4.02 (1 H), 3.91-3.88 (1 H), 3.65-3.50 (3H), 3.41-3.03 (8H), 2.78-2.55 (1 H), 2.49-2.35 (1 H), 2.08-1.87 (4H), 1.84-1.72 (2H), 1.68-1.53 (2H), 1.51-1.38 (2H), 1.34-1.26 (1 H), 0.92-0.75 (6H) EJEMPLO 18 1.5-anhidro-2.3-d¡deoxi-3-fr(1 R.3S)-3-isopropil-3-(((1 S,4S)-5-í5- (trifluorometil)p¡ridazin-3-in-2.5-d¡azabiciclor2.2.nhept-2- il>carbonil)ciclopent¡namino>-4-0-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 2 comenzando con ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -isopropilciclopent-2-en-1 -carboxílico y se saltean las etapas 1 y 2, y se usa 3-cloro-5-(trifluorometil)piridazina en lugar de 2-cloro-4-(trifluorometil)pir¡m¡dina en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 512.2849 exp, 512.2864 obs; H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.73 (1 H), 6.75-6.68 (1 H), 5.32-4.79 (2H), 4.07-4.04 (1 H), 3.93-3.89 (1 H), 3.80-3.55 (2H), 3.52-3.16 (8H), 3.13-3.03 (1 H), 2.82-2.63 (1 H), 2.51-2.38 (1 H), 2.09-1.42 (10H), 1.36-1.24 (1 H), 0.93-0.75 (6H) EJEMPLO 19 1.5-anhidro-3-fí(1 R.3S)-3-isopropil-3-((f 1 S,4S)-5-r2,6- bis(trifluorometil)piridin-4-il1-2,5-diazabiciclor2.2.nhept-2-il)carbonil)-3- isopropilciclopentinamino>-2.3-dideoxi-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Se prepara plo 3 comenzando con ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-isopropilciclopent-2-en-1-carboxilico y se saltean las etapas 1 y 2, y se usa 4-cloro-2,6-bis-(trifluorometil)piridina en lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 579.2770 exp, 579.2667 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 6.94-6.67 (2H), 5.17-4.78 (1 H), 4.60 (1 H), 4.06-4.04 (1 H), 3.92-3.89 (1 H), 3.68-3.57 (2H), 3.42-3.16 (8H), 3.13-3.05 (1 H), 2.79-2.62 (1 H), 2.48-2.37 (1 H), 2.08-1.86 (3H), 1.83-1.54 (6H), 1.52-1.42 (1 H), 1.37-1.24 (1 H), 0.92-0.76 (6H) EJEMPLO 20 1.5-anhidro-2.3-dideoxi-3-fr(1R.3S)-3-(((1S.4S)-5-r3-fluoro^- (trifluorometil)pir¡d¡n-2-in-2,5-diazabiciclor2.2.11hept-2-il)carbonil)-3- isopropilc¡clopentinamino)-4-0-met¡l-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 3 comenzando con ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1-isopropilciclopent-2-en-1 -carboxilico y se saltean las etapas 1 y 2, y se usa 2-cloro-3-fluoro-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 529.2802 exp, 529.3431 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.98-7.97 (1 H), 6.73-6.71 (1 H), 5.07-4.67 (2H), 4.08-4.02 (1 H), 3.94-3.88 (1 H), 3.84-3.78 (1 H), 3.64-3.47 (3H), 3 40-3.21 (6H), 3 13-3.04 (1 H), 2.80-2.69 (1 H), 2.49-2.39 (1 H), 2.10-1.56 (9H), 1.54-1.42 (1 H), 1.37-1.28 (1 H), 0.92-0.75 (6H) EJEMPLO 21 1.5-anhidro-2.3-dideoxi-3-fr(1R.3S)-3-isopropil-3-(((1S.4S)-5-r6-metil-4- (trifluorometil) piridin-2-il1-2,5-diazabiciclof2.2.1]hept-2- il)carbonil)ciclopentinamino>-4-0-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el e emplo 3 comenzando con ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1-isopropilctclopent-2-en-1-carboxilico y se saltean las etapas 1 y 2, y se usa 2-cloro-6-metil-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 525.3052 exp, 525.3242 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 6.61 (1 H), 6.29-6.24 (1 H), 5.14-4.71 (2H), 4.17-4.04 (2H), 3.98-3.90 (1 H), 3.70-3.49 (3H), 3.48-3.13 (7H), 2.91-2.72 (1H), 2.50-2.32 (4H), 2.11-1.39 (11H), 0.94-0.71 (6H) EJEMPLO 22 1,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-fr(1R.3S)-3-isopropil-3-(((1S,4S)-5-r3- (trifluorometil)fenin-2,5-diazabiciclor2.2.nhept-2- il)carbon¡l)ciclopentinamino>-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 3 comenzando con ácido (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1-isopropilciclopent-2-en-1-carboxílico y se saltean las etapas 1 y 2, y se usa 3-iodo-benzotrifluoruro en lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 510.2943 exp, 510.2976 obs; 1H N R (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.30-7.25 (1H), 6.92-6.90 (1H), 6.72-6.65 (2H), 5.06-4.68 (1H), 4.44 (1H), 4.07-3.99 (1H), 3.94-3.86 (1H), 3.71-3.51 (2H), 3.48-3.19 (7H), 3.14-3.01 (1H), 2.81-2.69 (1H), 2.61-2.35 (1H), 2.09-1.54 (9H), 1.51-1.40 (1H), 1.35-1.27 (1H), 0.94-0.72 (6H) EJEMPLO 23 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{r(1 R,3S)-3-((( 1 S.4S¾-5-r3-fluoro-5- (trifluoromet¡l)fen¡n-2,5-diazabiciclor2.2.nhept-2-il)carbonil)-3- isoprop¡lc¡clopentil]amino)-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 3 comenzando con ácido ( 1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1 -isopropilciclopent-2-en-1 -carboxílico y se saltean las etapas 1 y 2, y se usa 3-bromo-5-fluorobenzotrifluoruro en lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirim¡dina en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 528.2849 exp, 528.2996 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 6.61-6.58 (1 H), 6.48 (1 H), 6.35-6.33 (1 H), 5.06-4.69 (1 H), 4.39 (1 H), 4.06-4.00 (1 H), 3.94-3.86 (1H), 3.65-3.50 (2H), 3.46-3.15 (7H), 3.12-3.00 (1 H), 2.80-2.70 (1 H), 2.49-2.32 (1 H), 2.06-1.73 (6H), 1.69-1.40 (4H), 1.36-1.27 (1 H), 0.94-0.72 (6H) ESQUEMA 2 Preparación de los ejemplos 24-44 a) LDA o NaHM DS, R-X, THF ; b) 2.5N NaOH, MeOH; c) 2.2.1 -Boc, DM F, DIPEA, Bop; d) HfeNOI-mCI, M eOH, NhbOHfaq); e) piranona , DCM, Na(OAc)3BH; í) 4N HCI/1 ,4-dioxano ; g¡) cond a o cond b o cond c cond a = Ar-X, DM SO, Et3N, 120 °C cond b = Ar-X, C¾C03, XantPho$ PdjCdba^. dioxano, DMSO cond c = Ar-X, 1 ,4-dioxano, EI3N, 1 00 °C EJEMPLO 24 1.5-anhidro-2.3-d¡deoxi-3-frf1R.3S)-3-(2.2-dlfluoroetil)-3-(f(1S.4S)-5-r6- (trifluorometil)pirimidin-4-in-2.5-diazabiciclor2.2.11hept-2- ¡l>carbonil)ciclopentinamino>-4-Q-metil-D-eritro-pent¡tol Etapa 1 Preparación de trifluorometansulfonato de 2,2-difluoroetilo Se colocó anhídrido tríflico (27.9g, 99.1 mmol) en un matraz y se enfrió con un baño de hielo. Se agregó 2,2-difluoroetanol (8.1g, 99.1 mmol), y la reacción se calentó a 84°C durante 1 hora. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se vertió en 100 mi de una solución fría de NaHC03 al 5%. La mezcla se extrajo con dietiléter, se secó en MgS04 y se concentró a presión reducida para retirar el éter. El residuo se destiló al vacío para producir trifluorometansulfonato de 2,2-difluoroetilo como un líquido transparente (13.6g, 64%, bp~55°C). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 6.17-5.88 (1 H), 4.61-4.13 (2H) Etapa 2 Preparación de (1S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)ciclopent-2-en-1-carboxilato de metilo Una solución a -40°C de LDA 2M (en etilbenceno THF/Heptano) (36 mi, 72 mmol) en THF (80 mi) se colocó en un matraz con THF (80 mi), se trató con una solución de (1R,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)ciclopent-2-en-1-carboxilato de metilo (7.9 g, 36.3 mmol) en THF (17ml) mientras se mantuvo la temperatura a menos de -32°C. La reacción se agitó durante 30 minutos y luego se agregó lentamente trifluorometansulfonato de 2,2-difluoroetilo, mientras se mantuvo la temperatura a <-28°C. La reacción se agitó con un baño frío en el lugar y se dejó calentar lentamente. Luego de 4 horas, la reacción se vertió en una solución de NH4CI y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgS04 y se concentraron para producir un aceite marrón. El aceite se pasó a través de una columna de gel de sílice con 10% de acetato de etilo/hexanos para producir (1 S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-d¡metil-1 H-pirrol-1-il)ciclopent-2-en-1-carboxilato de metilo como un aceite marrón. (7.5g, 73%). H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 6.07-6.04 (1 H), 6.02-6.00 (0.25H) 5.98-5.96 (1 H), 5.88-5.86 (0.5H), 5.75-5.72 (2.25H), 5.36-5.30 (1 H), 3.74 (3H), 2.53-2.41 (2H), 2.39-2.22 (2H), 2.19 (6H) Etapa 3 Preparación del ácido (1 S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimet¡l- 1 H-pirrol-1-il)ciclopent-2-en-1-carboxilico Una solución de (1 S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1 H- pirrol-1-il)ciclopent-2-en-1-carboxilato de metilo (7.54 g, 26.6 mmol) en metanol (60ml) se trató con NaOH 2.5N (15 mi, 37.5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. El metanol se retiró a presión reducida, y el residuo se dividió en dietiléter y agua. Las capas se separaron, y la capa acuosa se acidificó con HCI 4N, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó en MgSO4 y se concentró a presión reducida para producir ácido (1 S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)ciclopent- 2-en-1-carboxílico como un aceite marrón (6.59g, 92%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 6.12-6.09 (1 H), 6.07-6.05 (0.25H), 5.99-5.96 (1 H), 5.93-5.91 (0.5H), 5.79-5.76 (0.25H), 5.74 (2H), 5.38-5.32 (1 H), 2.54-2.46 (2H), 2.43-2.25 (2H), 2.20 (6H).
Etapa 4 Preparación de (1S.4S)-5-{r(1 S,4S)-1 -(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-¡l)c¡clopent-2-en-1-¡ncarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.11heptano-2-carboxilato de ter-butilo BOP=benzotriazol-1-¡loxitris(dimet¡lamino) fosfoniohexa-fluorofosfato Una solución de ácido (1 S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)ciclopent-2-en-1-carboxílico (6.12 g, 22.6 mmol) en DMF (45ml) se trató con ?,?-diisopropiletilamina (1 1.7 mi, 67.2 mmol) y BOP (1 1.93 g, 27.0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 40 minutos. Se agregó (1 S,4S)-2-BOC-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (4.46g,22.5mmol), y la reacción se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con NaHCÜ3 saturado al 60% (125 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron en MgS04 y se concentró a presión reducida para producir un aceite marrón (16.8 g). El aceite se pasó a través de una columna de gel de sílice con 50% de acetato de etilo/hexanos para producir (1 S,4S)-5-{[(1 S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5- dimetil-1 H-pirrol-1-il)ciclopent-2-en-1-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de ter-butilo como una espuma marrón (7.86 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 6.25-6.19 (1 H), 6.04-5.96 (1.25H), 5.85-5.81 (0.5H), 5.74-5.68 (2.25H), 5.37-5.25 (1 H), 4.98-4.43 (2H), 3.73-3.29 (4H), 2.77-2.29 (2H), 2.26-2.09 (8H), 1.93-1.67 (2H), 1.46-1.34 (9H).
Etapa 5 Preparación de (1S,4S)-5-tt(1 S,4S)-4-amino-1-(2,2-d¡fluoroetil)ciclopent-2-en-1-incarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1lheptan-2-carboxilato de ter-butilo Una solución de (1S,4S)-5-{((1 S,4S)-1-(2,2-difluoroetil)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)ciclopent-2-en-1-il]carbonil}-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de ter-butilo (7.86 g, 17.5 mmol) en metanol (100ml) y agua (30 mi) se trató con clorhidrato de hidroxilamina (6.35 g, 91.0 mmol) y 50 %peso de una solución de hidroxilamina (5.0 mi, 81.6 mmol). La reacción se agitó en nitrógeno y se calentó a 66°C durante 39 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se tornó básica (pH~1 1) mediante la adición de NaOH 2.5N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x150ml), se lavó con salmuera, se secó en MgS04 y se concentró a presión reducida para producir una mezcla cruda de (1S,4S)-5-{[(1 S,4S)-4-amino-1-(2,2-d¡fluoroetil)ciclopent-2-en-1-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carbox¡lato de ter-butilo como un aceite marrón (9.12 g, rendimiento teórico 6.50 g) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa 6 Preparación de (1 S,4S)-5-{f(1 S,3R)-3-amino-1-(2.2-d¡fluoroetil)ciclopentil)carbonil)-2.5-diazabiciclo[2.2.nheptan-2-carbox¡lato de ter-butilo Una mezcla de (1 S,4S)-5-{[(1 S,4S)-4-amino-1-(2,2-difluoroetil)ciclopent-2-en-1-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de ter-butilo (6.50g, 17.5mmol) y paladio en carbón al 5% en metanol (100 mi) se agitó a temperatura ambiente a 46 psi de hidrógeno durante 21 horas. La reacción se filtró a través de Celite, y la torta de filtro se lavó con metanol. El filtrado y los lavados se concentraron a presión reducida para producir (1 S,4S)-5-{[(1 S,3R)-3-amino-1-(2,2-difluoroetil)ciclopentil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de ter-butilo como un aceite marrón (6.67 g, rendimiento teórico 6.54 g) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa 7 Preparación de 1 ,5-anhidro-3-(r(1 R,3S)-3-(f(1 S.4S)-5-qer-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.nhept-2-incarbonilV3-(2,2-d¡fluoroetil)ciclopentillaminoj-2,3-dideoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol Una solución a 0°C de (1 S,4S)-5-{[(1 S,3R)-3-amino-1-(2,2-difluoroetil)ciclopentil]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de ter-butilo (3.45g, 9.2mmol) en diclorometano (50ml) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (5.34g, 25.2mmol) y (3R)-3-metoxitetrahidro-4H-piran-4-ona (2.31g, 17.8mmol). La reacción se agitó en nitrógeno a 0°C durante 30 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 47 horas. La reacción se trató con NaOH 2.5N (35 mL) y se agitó durante 10 minutos. La reacción se diluyó con agua, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa de diclorometano se concentró a presión reducida y se dividió en acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron en MgS04, se concentraron a presión reducida y se purificaron en Biotage (0- 00% de metanol/acetato de etilo, 15 volúmenes de columna) para producir 1 ,5-anhidro-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1 S,4S)-5-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciclopentil]amino}-2,3- dideoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol (2.13g, 47%) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa 8 Preparación de 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-U(1 R,3S)-3-(í(1S.4S)- 2,5-diazabiciclo[2.2.11hept-2-¡llcarbonil)-3-(2,2-difluoroet¡l)ciclopent¡namino)-4-O-metil-D-eritro-pentitol (sal de HCI) A una solución de 1 ,5-anhidro-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciclopentil]amino}-2,3-dideoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol (2.13g, 4.4mmol) en 1 ,4-dioxano (20ml) se agregó HCI/1 ,4-dioxano 4N (20ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido se decantó y dejó un sólido gomoso que se disolvió en metanol y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol/cloruro de metileno y se concentró para producir la sal de HCI de 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol como una espuma marrón (2.23 g, rendimiento teórico 1.85 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 9 Preparación de 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-(í(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-r6-(trifluorometil)pirimidin-4-ill-2,5-diazabiciclof2.2.1lhept-2-il)carbonil)ciclopentillamino)-4-0-metil-D-eritro-pentitol La sal de HCI de 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1 S,4S)- 2,5-diazabiciclo[2.2^]hept-2-il]carbon¡l}-3-(2,2-difluoroetil)ciclopentil]amino}-4-O-metil-D-eritro-pentitol (177 mg, 0.42 mmol) se colocó en un matraz con 1 ,4-dioxano (3ml). A la solución agitada se agregó Xantphos (36mg, 0.062mmol), Pd2(dba)3 (22mg, 0.024mmol), Cs2C03 (350mg, 1.07mmol) y 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina (195mg, 1.07mmol) disuelta en 1 ,4-dioxano (1ml). Se agregó DMSO (0.5ml) para lograr una mayor solubilidad, y la reacción se calentó a 100°C durante 21.5 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó con Biotage (0-100% de metanol/acetato de etilo, 15 volúmenes de columna) para producir 1,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2>2-difluoroetil)-3-({(1S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol como una espuma blanca (43 mg, 20%) LC/MS (M+H) = 534.2504 exp, 534.2597 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.62 (1 H), 6.74-6.46 (1 H), 5.93-5.62 (1 H), 5.29-4.50 (2H), 4.08-4.03 (1 H), 3.93-3.88 (1 H), 3.77-3.55 (2H), 3.52-3.32 (6H), 3.30-3.21 (3H), 2.76-2.65 (1 H), 2.51-2.33 (1 H), 2.21-1.84 (7H), 1.70-1.40 (5H) EJEMPLO 25 1.5-anhidro-2,3-dideoxi-3 r(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-(((1 S,4S)-5-f4- (trifluorometil)piridin-2-il1-2,5-diazabiciclor2.2.1lhept-2- il>carbonil)ciclopentinamino¾-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 24 con 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 4-cloro-6-(tr¡fluorometil)p¡rimidina en la etapa 9. LC/MS (M+H) = 533.2551 exp, 533.2651 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.24-8.20 (1H), 6.74-6.73 (1 H), 6.49-6.44 (1 H), 5.95-5.57 (1 H), 5.07-4.73 (2H), 4.06-4.01 (1 H), 3.93-3.87 (1 H), 3.70-3.49 (2H), 3.45-3.30 (6H), 3.28-3.20 (3H), 2.77-2.64 (1 H), 2.53-2.36 (1 H), 2.23-1.81 (7H), 1.73-1.41 (5H) EJEMPLO 26 1.5-anhidro-2.3-dideoxi-3-f G(1 R.3S)-3-(2.2-difluoroetil)-3-((( 1 S.4S)-5-r2- (trifluorometinpiridin- -in-2,5-diazabiciclof2.2.nhept-2- il)carbonil)ciclopentillamino)-4-Q-metil-D-€ritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 24 con 4-¡odo-2- (trifluorometil)piridina en lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirim¡dina en la etapa 9. LC/MS (M+H) = 533.2551 exp, 533.2598 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.29-8.27 (1 H), 6.74-6.70 (1 H), 6.50-6.43 (1 H), 5.93-5.59 (1 H), 5.09-4.74 (1 H), 4.54 (1 H), 4.07-4.02 (1 H), 3.93-3.88 (1 H), 3.68-3.48 (2H), 3.39-3.20 (7H), 2.74-2.62 (1 H), 2.51-2.37 (1 H), 2.19-1.77 (7H), 1.70-1.40 (5H) EJEMPLO 27 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3 r(1 R,3S)-3-(2.2-difluoroetil)-3-K f 1 S.4S)-S-r4- (tr¡fluoromet¡l)pirimidin-2-¡n-2.5-diazabiciclor2.2.nhept-2- il)carbonil)ciclopentinamino)-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 24 con 2-cloro-4- (trifluorometil)pirimidina en lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina y se modifica la etapa 9 de la siguiente manera. La sal de HCI de 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-(2^ difluoroetil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol (175 mg, 0.41 mmol) se colocó en un matraz con 1 ,4-dioxano (3 mi). Se agregó trietilamina (0.2ml, 1.43mmol) y 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (237mg, 1.30mmol). Se agregó DMSO (0.3ml) para lograr una mayor solubilidad, y la reacción se calentó a 100°C durante 14.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió en acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO4, se concentraron a presión reducida y se purificaron con Biotage (0-100% de metanol/acetato de etilo, 15 volúmenes de columna) para producir 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1 S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol como una espuma marrón (126 mg, 58%) LC/MS (M+H) = 534.2504 exp, 534.2452 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.48-8.45 (1 H), 6.79-6.78 (1 H), 5.96-5.58 (1 H), 5.10-4.71 (2H), 4.07-4.01 (1 H), 3.93-3.87 (1 H), 3.69-3.55 (4H), 3.39-3.32 (4H), 3.30-3.21 (3H), 2.77-2.66 (1 H), 2.52-2.40 (1 H), 2.23-1.82 (7H), 1.70-1.39 (5H) EJEMPLO 28 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-f G(1 R.3S)-3-(2.2-difluoroetil)-3-f((1 S.4S)-5-r6- (trifluorometil)piridin-2-ín-2,5-diazabiciclot2.2.nhept-2- il)carbonil)ciclopentil1amino)-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 24 con 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina en lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina y se modifica la etapa 9 de la siguiente manera. A una solución de sal de HCI de I .S-anhidro^.S-dideoxi-S-ÍKI R.SS^S-Í IS^S^.S-diazabiciclo^.Z.ljhept^-il]carbonil}-3-(2,2-difluoroetil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol (183 mg, 0.43 mmol) en DMSO (2 mi) se agregó trietilamina (0.2 mi, 1.43 mmol) y 2-cloro-6-(trifluorometil)p¡ridina (179 mg, 1.05 mmol). La reacción se calentó a 120°C durante 14.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó a agua helada con agitación. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO4, se concentraron a presión reducida y se purificaron con Biotage (0-100% de metanol/acetato de etilo, 15 volúmenes de columna) para producir 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol como una espuma marrón (58 mg, 28%). LC/MS ( +H) = 533.2551 exp, 533.2546 obs; 1H NMR (400 MHz, CDC ) d ppm 7.54-7.51 (1 H), 6.91-6.89 (1 H), 6.51-6.38 (1 H), 5.94-5.54 (1 H), 5.1 1-4.70 (2H), 4.06-4.01 (1 H), 3.93-3.87 (1 H), 3.70-3.53 (2H), 3.51-3.31 (6H), 3.27-3.20 (3H), 2.78-2.61 (1 H), 2.53-2.36 (1 H), 2.20-1.80 (7H), 1.68-1.38 (5H) EJEMPLO 29 1.5-anhidro-2,3-dideoxi-3- f(1 R.3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-((f 1 S.4S)-5-í6- (trifluorometil)pirazin-2-in-2.5-diazabiciclof2.2.nhept-2- il}carbonil)ciclopentinamino)-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 24 con 2-iodo-6-(trifluorometil)pirazina en lugar de 4-cloro-6-(tr¡fluorometil)p¡rim¡d¡na en la etapa 9. LC/MS (M+H) = 534.2504 exp, 534.2548 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCb) d ppm 8.13 (1 H), 8.01-7.93 (1 H), 5.92-5.57 (1 H), 5.09-4.75 (2H), 4.06-4.01 (1 H), 3.92-3.87 (1 H), 3.68-3.48 (4H), 3.38-3.30 (4H), 3.28-3.20 (3H), 2.74-2.63 (1 H), 2.51-2.32 (1 H), 2.21-1.83 (7H), 1.75-1.42 (5H) EJEMPLO 30 1.5-anhidro-2.3-dideoxi-3-{r(1R.3S)-3-(2.2-difluoroetin-3-(f(1S.4S)-5-r2- (trifluorometil)pirimidin-4-in-2.5-diazabiciclof2.2.11hept-2- il)carbonil)ciclopentil]amino>-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 24 con 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina en lugar de 4-cloro-6-(trifluoromet¡l)p¡rimid¡na en la etapa 9. LC/MS (M+H) = 534.2504 exp, 534.2521 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.28-8.26 (1 H), 6.52-6.24 (1 H), 5.93-5.62 (1 H), 5.33-4.38 (2H), 4.08-4.03 (1 H), 3.94-3.89 (1H), 3.71-3.57 (2H), 3.49-3.33 (6H), 3.29-3.21 (3H), 2.75-2.66 (1 H), 2.50-2.36 (1 H), 2.22-1.86 (7H), 1.69-1.41 (5H) EJEMPLO 31 1,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-fr(1R.3S)-3-f2.2-difluoroetil)-3-f(f1S.4S)-5-r5- (trifluorometil)piridazin-3-in-2.5-diazabiciclor2.2.nhept-2- il)carbonil)ciclopentinamino)-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 27 con 3-cloro-5-(trifluorometil)piridazina en lugar de 2-cloro-4-(trifluoromet¡l)pirimidina en la etapa 9. LC/MS (M+H) = 534.2504 exp, 534.2531 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.76 (1 H), 6.74-6.68 (1 H), 5.96-5.90 (1 H), 5.37-4.84 (2H), 4.10-4.04 (1 H), 3.96-3.90 (1 H), 3.81-3.54 (3H), 3.47-3.34 (4H), 3.32-3.22 (4H), 2.77-2.67 (1 H), 2.51-2.37 (1 H), 2.22-1.86 (7H), 1.72-1.46 (5H) EJEMPLO 32 1.5-anhidro-2,3-dideoxi^-Q-metil-3 í(1R.3S)-3-(2.2.2-tr¡t1uoroet¡l)-3- (((1S,4S)-5-r6-(trifluorometil)pirimidin^-ill-2,5-diazabiciclof2.2.11hept-2- il)carbonil)ciclopentiHamino)-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 24 con 3,3,3-trifluoroetanol en lugar de 2,2-difluoroetanol en la etapa 1. LC/MS (M+H) = 552.2409 exp, 552.2432 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.61 (1 H), 6.70-6.45 (1 H), 5.26-5.21 (1 H), 5.08-4.96 (1 H), 4.08-4.03 (1 H), 3.92-3.87 (1 H), 3.68-3.61 (2H), 3.53-3.44 (1 H), 3.42-3.20 (8H), 2.72-2.65 (1 H), 2.56-2.27 (3H), 2.08-1.88 (5H), 1.80-1.47 (5H) EJEMPLO 33 1,5-anhidro-2.3-dideoxi-4-0-metil-3- r(1 ,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3- í(MS.4S)-5-r4-(tnfluorometil)p¡ridin-2-in-2.5-diazabiciclor2.2.11hept-2- il)carbonil)ciclopentil]amino)-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 24 con 3,3,3-trifluoroetanol en lugar de 2,2-difluoroetanol en la etapa 1 y con 2-cloro-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 2-cloro-6-(trifluoromet¡l)pir¡dina en la etapa 9. LC/MS (M+H) = 551.2457 exp, 551.2703 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.22-8.21 (1 H), 6.74-6.73 (1 H), 6.47-6.43 (1 H), 5.06-4.71 (2H), 4.06-4.01 (1 H), 3.92-3.87 (1 H), 3.65-3.50 (3H), 3.40-3.20 (8H), 2.72-2.63 (1 H), 2.53-2.27 (3H), 2.08-1.82 (5H), 1.78-1.45 (5H) EJEMPLO 34 1,5-anhidro-2.3-dideoxi-4-Q-metil-3- r(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetin-3- (((1S,4S)-5-r2-(tr¡fluorometil)pirid¡n-4-¡n-2,5-diazab¡ciclor2.2.nhept-2- il>carboniHciclopent¡namino>-D-er¡tro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 24 con 3,3,3-trifluoroetanol en lugar de 2,2-difluoroetanol en la etapa 1 y con 4-¡odo-2-(trifluorometil)piridina en lugar de 2-cloro-4-(trifluorometil)pir¡m¡d¡na en la etapa 9. LC/MS (M+H) = 551.2457 exp, 551.2610 obs; H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.26-8.25 (1 H), 6.71-6.68 (1 H), 6.46-6.42 (1 H), 5.09-4.83 (1 H), 4.55-4.52 (1 H), 4.05-4.01 (1 H), 3.90-3.85 (1 H), 3.66-3.48 (3H), 3.36-3.18 (8H), 2.70-2.62 (1 H), 2.51-2.27 (3H), 2.06-1.87 (5H), 1.80-1.45 (5H) EJEMPLO 35 1,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-Q-metil-3 r(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetin-3- (((1S,4S)-5-r4-(trifluorometil)pir¡m^ il)carbonil)ciclopentinamino)-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 27 con 3,3,3-trifluoroetanol en lugar de 2,2-difluoroetanol en la etapa 1. LC/MS (M+H) = 552.2409 exp, 551.2426 obs; H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.50-8.46 (1 H), 6.81-6.80 (1 H), 5.11-4.74 (2H), 4.13-4.06 (1 H), 3.97-3.92 (1 H), 3.67-3.59 (4H), 3.41-3.25 (7H), 2.90-2.75 (1 H), 2.54-2.33 (3H), 2.07-1.88 (5H), 1.79-1.58 (5H) EJEMPLO 36 1.5-anhidro-2.3-dideoxi-4-Q-metil-3-ir(1R.3S)-3-f2.2.2-trifluoroetil)-3- (i(1S.4S)-5-r6-(trifluorometil)pin^ il>carboniHciclopentinamino)-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 27 con 3,3,3-trifluoroetanol en lugar de 2,2-difluoroetanol en la etapa 1 y con 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina en lugar de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina en la etapa 9. LC/MS (M+H) = 551.2457 exp, 551.2581 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.55-7.51 (1 H), 6.92-6.90 (1 H), 6.47-6.40 (1 H), 5.12-4.70 (2H), 4.07-4.03 (1 H), 3.93-3.88 (1 H), 3.72-3.47 (3H), 3.40-3.31 (5H), 3.28-3.20 (3H), 2.73-2.64 (1 H), 2.53-2.25 (3H), 2.10-1.80 (5H), 1.77-1.44 (5H) EJEMPLO 37 1,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-Q-metil-3-{f(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3- (K1S.4S)-5-r6-(trifluorometil)pirazin-2-in-2.5-diazabiciclor2.2.nhept-2- il)carbonil)ciclopentinamino>-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 24 con 3,3,3-trifluoroetanol en lugar de 2,2-difluoroetanol en la etapa 1 y con 1-¡odo-6-(trifluorometil)pirazina en lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)p¡r¡m¡d¡na en la etapa 9. LC/MS (M+H) = 552.2409 exp, 552.2443 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.16 (1 H), 8.01-7.96 (1 H), 5.09-4.96 (2H), 4.09-4.04 (1 H), 3.94-3.89 (1 H), 3.68-3.57 (3H), 3.53-3.49 (1 H), 3.39-3.23 (7H), 2.74-2.67 (1 H), 2.54-2.29 (3H), 2.09-1.90 (5H), 1.81-1.49 (5H) EJEMPLO 38 1,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-met¡l-3- r(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3- (((1S,4S)-5-r2-(tr¡fluorometil)p¡rim¡d¡n-4-¡n-2,5-diazabiciclor2.2.nhept-2- il)carbonil)ciclopent¡namino>-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 24 con 3,3,3-trifluoroetanol en lugar de 2,2-difluoroetanol en la etapa 1 y con 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina en lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)pirimidina en la etapa 9. LC/MS (M+H) = 552.2409 exp, 552.3073 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.23-8.21 (1 H), 6.49-6.22 (1 H), 5.25-4.93 (2H), 4.04-3.99 (1 H), 3.89-3.83 (1 H), 3.65-3.57 (2H), 3.46-3.17 (9H), 2.68-2.62 (1 H), 2.52-2.26 (3H), 2.05-1.85 (5H), 1.76-1.43 (5H) EJEMPLO 39 1,5-anhidro-2,3-dideox -Q-metil-3-{r(1R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3- (((1S,4S)-5-r5-(trifluorometil)piridazin-3-il1-2,5-diazabiciclor2.2.11hept-2- il¾carboniHciclopentillamino¾-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 27 con 3,3,3-trifluoroetanol en lugar de 2,2-difluoroetanol en la etapa 1 y con 3-cloro-5-(trifluorometil)piridazina en lugar de 2-cloro-4-(trifluorometil)p¡rim¡d¡na en la etapa 9. LC/MS (M+H) = 552.2409 exp, 552.2344 obs; H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.72 (1 H), 6.72-6.64 (1 H), 5.32-4.82 (2H), 4.06-4.01 (1 H), 3.91-3.86 (1 H), 3.78-3.53 (3H), 3.42-3.18 (8H), 2.69-2.64 (1 H), 2.52-2.24 (3H), 2.07-1.84 (5H), 1.76-1.44 (5H) EJEMPLO 40 1.5-anhidro-2,3-d¡deoxi-3- r(1 S.4S -isoprop¡ll-4-(((1 S.4S)-5-f4- (trifluorometil)piridin-2-¡n-2,5-diazabiciclof2.2.nhept-2- ¡i)carbonil)c¡clopent-2-en-1-inam¡no>-4-Q-metil-D-er¡tro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 1 comenzando con ácido (1S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-isopropilc¡clopent-2-en-1-carboxílico y se saltean las etapas 1 , 2 y 5. LC/MS (M+H) = 509.2739 exp, 509.2724 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.19 (1 H), 6.72-6.68 (1 H), 6.46-6.38 (1 H), 5.90-5.75 (2H), 5.09-4.82 (2H), 4.02-3.12 (13H), 2.86-2.67 (1 H), 2.46-2.16 (1 H), 2.08-1.47 (7H), 0.84-0.64 (6H) EJEMPLO 41 1 ,5-anhidro-2.3-dideoxi-3-f G( 1 S.4S)-4-isopropill-4-((f 1 S.4S)-5-r4- (trifluorometil)pirimidin-2-il1-2,5-diazabiciclor2.2.1]hept-2- il)carbonil)ciclopent-2-en-1-inamino>-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 2 comenzando con ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1 -isopropilciclopent-2-en-1 -carboxílico y se saltean las etapas 1 , 2 y 5. LC/MS (M+H) = 510.2692 exp, 510.2926 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.43-8.42 (1 H), 6.75-6.74 (1 H), 5.90-5.77 (2H), 5.09-4.80 (2H), 4.01-3.16 (13H), 2.86-2.69 (1 H), 2.45-2.17 (1 H), 2.08-1.30 (7H), 0.82-0.66 (6H) EJEMPLO 42 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-f f(1 S,4S)-4-isopropill-4-«(1 S,4S)-5-í6- ftrifluorometil)piridin-2-in-2.5-diazabiciclor2.2.nhept-2- il¾carbonil)ciclopent-2-en-1-H1amino>-4-0-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 1 comenzando con ácido (1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1 -isopropilciclopent-2-en-1 -carboxilico y se saltean las etapas 1 , 2 y 5. LC/MS (M+H) = 509.2739 exp, 509.2680 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.55-7.52 (1 H), 6.94-6.89 (1 H), 6.52-6.40 (1 H), 5.96-5.78 (2H), 5.12-4.84 (2H), 4.07-3.16 (13H), 2.90-2.69 (1 H), 2.49-2.21 (1 H), 2.12-1.42 (7H), 0.87-0.68 (3H) EJEMPLO 43 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3 r(1 S,4S -isopropill-4-(((1 S.4S)-5-í6- ftrifluorometinpirazin-2-¡n-2,5-d¡azabiciclof2.2.nhept-2- il)carbonil)ciclopent-2-en-1-inamino>-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 3 comenzando con ( 1 S,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-1 -isopropilciclopent-2-en-1 - carboxílico y se saltean las etapas 1 y 2, se saltea la etapa 5 y se usa (3R)-3-metoxitetrahidro-4H-p¡ran-4-ona en la etapa 6 y 2-cloro-6-(trifluorometil)pirazina en lugar de 4-cloro-6-(tr¡fluorometil)pinmid¡na en la etapa 8. LC/MS (M+H) = 510.2692 exp, 510.2699 obs; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.15 (1 H), 8.04-7.95 (1 H), 5.93-5.82 (2H), 5.17-4.91 (2H), 4.16-3.18 (13H), 2.91-2.69 (1 H), 2.48-2.21 (1 H), 2.10-1.52 (7H), 0.85-0.67 (6H) EJEMPLO 44 1 ,5-anhidro-3-f G( 1 R.3S)-3-fí(1 S,4S)-5-(ter-butoxicarbonil)-2,5- d¡azabic¡clor2.2.nhept-2-il1carbonil>-3-(2,2,2- trifluoroetil)ciclopent¡namino>-2.3-d¡deox¡-4-0-metil-D-eritro-pentitol Se prepara del modo descrito en el ejemplo 24 con 2,2,2-trifluoroetanol en lugar de 2,2-difluoroetanol en la etapa 1 y se saltean las etapas 8 y 9. LC/MS (M+H) = 506.2842 exp, 506.3033 obs; H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 4.86-4.65 (1 H), 4.52-4.38 (1 H), 4.09-4.03 (1 H), 3.93-3.87 (1 H), 3.68-3.23 (11 H), 2.73-2.68 (1 H), 2.55-2.24 (3H), 2.10-2.03 (1 H), 1.96-1.89 (1 H), 1.85-1.59 (7H), 1.54-1.47 (1 H), 1.44-1.39 (9H) ESQUEMA 3 Preparación de los EJEMPLOS 45-59 a) NaOH, MeOH, H2O; b) BnOH, EDC, DMAP; c) LDA, F^COR;.; d) NH2OH*HCI, NH2OH*H2O, MeOH; e) MeO-piranona, Na(OAc)3BH; f) TFAA; g) AcCI, piridina; h) H2, Pt/C; i) (COCI)2; j) arilpiperazina; k) K2CO3, MeOH; I) NaBH4; m) HCI/dioxano; n) Ar-CI, calor o catalizador de Pd.
EJEMPLO 45 1.5-anhidro-2.3-dideoxi-3-{r(1R.3S)-3-(1-hidroxiciclobutíl)-3-((f1S,4S)-5-r6- (trifluorometil)piridin-2-in-2,5-diazabiciclor2.2.nhept-2- il)carbonil)ciclopentil]amino>-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Etapa 1 (4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)ciclopent-2-en-1 -carboxilato de bencilo Una solución de 1.04 g (50.4 mmol) de (1 R,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)ciclopent-2-en-1 -carboxilato de metilo y 40 mL de de hidróxido de sodio 2.5 M en 100 mL de MeOH se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y luego se concentró a presión reducida para retirar metanol. La solución acuosa residual se agregó a una mezcla agitada de 20 g de ácido cítrico, 100 mL de agua y 100 mL de diclorometano. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida para generar el ácido correspondiente como una goma marrón (10.98 g).
A una solución agitada de este ácido, 10 mL (96 mmol) de alcohol de bencilo y 1.74 g (14 mmol) de DMAP en 50 mL de diclorometano se agregaron 13 g (69 mmol) de EDC, en 5 porciones iguales durante 30 minutos. Luego de 18 horas, la solución se concentró a presión reducida, y el jarabe residual se dividió en éter y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera con una retroextracción de las fases acuosas con éter. La fase orgánica combinada se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. La cromatografía flash del material crudo en sílice con acetato de etilo al 10% en heptano generó 13.75 g (93%) del compuesto de título como un aceite incoloro. 1 H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) mostró una mezcla de epimeros 60:40: d ppm 2.09 - 2.32 (m, 1 H) 2.20 (s, 6 H) 2.67 - 2.85 (m, 1 H) 3.62 - 3.70 (m, 0.6 H) 3.85 - 3.92 (m, 0.4 H) 5.16 (2s, 2 H) 5.26 - 5.34 (m, 0.6 H) 5.49 - 5.56 (m, 0.4 H) 5.74 (br. s., 2 H) 5.93 - 6.04 (m, 2 H) 7.30 - 7.42 (m, 5 H). TLC Rf 0.32 y 0.25 (acetato de etilo al 10% en hexano). LC-MS ES+ 296.2.
Etapa 2 (1 R,4S)-4-(2.5-dimetil-1 H-pirrol-1 -iO-1 -(1 -hidroxiciclobutil)ciclopent-2-en-1-carboxilato de bencilo A una solución agitada y fría (-78 C) de 6.17 g (20.9 mmol) de (4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)ciclopent-2-en-1-carboxilato de bencilo (preparación SRT-0233) en 40 ml_ de THF seco, en Ar, se agregaron lentamente 23.3 ml_ de una solución de LDA comercial 1.8 M. La solución resultante se calentó a 0 C, se agitó a esa temperatura durante 10 minutos y luego se volvió a enfriar a -78 C para la adición de 2.3 mL (31 mmol) de ciclobutanona. Esta solución se agitó a -78 C durante 1 hora, luego se inactivo a -78 C mediante la adición lenta de una solución de 4.0 mL de HCI 12N en 10 mL de THF. Se agregaron acetato de etilo y exceso de ácido cítrico 1 M, y se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Luego de la preparación extractiva se realizó cromatografía flash en sílice con acetato de etilo al 25% en heptano para generar 5.55 g (73%) del compuesto del título como un aceite ámbar espeso. H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.44 - 1.56 (m, 1 H) 1.88 - 2.31 (m, 6 H) 2.12 (s, 6 H) 2.27 (dd, J=14.7, 7.5 Hz, 1 H) 2.76 (dd, =14.5, 9.0 Hz, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 5.26 - 5.32 (m, 1 H) 5.71 (s, 2 H) 6.06 (dd, 1 H) 6.10 (dd, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 5 H). TLC Rf 0.36 (acetato de etilo al 30% en hexano). LC-MS ES+ 366.2.
Etapa 3 ( R.4S)-4-amino-1-(1-hidroxiciclobutil)ciclopent-2-en-1-carboxilato de bencilo Una mezcla de 5.52 g (15.1 mmol) de (1 R,4S)-4-(2,5-dimetil-1 H-p¡rrol-1-¡l)-1-(1-hidrox¡ciclobutil)ciclopent-2-en-1 -carbox¡lato de bencilo (preparación SRT-0229), 8.20 g (120 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 7.0 mL de hidroxilamina acuosa al 50% (100 mmol) en 50 mL de metanol se calentó a 68 C durante 8 horas y luego se enfrió. Se agregó suficiente agua para disolver los cristales que se depositaron, y la solución se concentró a presión reducida para retirar metanol. La mezcla resultante se llevó a pH -10 con NaOH acuoso y luego se extrajo con varias porciones de diclorometano. La fase orgánica se secó en Na2S04 y luego se concentró a presión reducida para producir 4.15 g (96%) de la amina del titulo como un aceite prácticamente incoloro con una pureza suficiente para la reacción posterior. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-c() d ppm 1.42 - 1.53 (m, 1 H) 1.85 (dd, 1 H) 1.88 - 2.08 (m, 4 H) 2.19 - 2.27 (m, 1 H) 2.46 (dd, J=14.5, 8.3 Hz, 1 H) 3.97 -4.02 (m, 1 H) 4.70 (s, 1 H) 5.16 (s, 2 H) 5.84 (dd, J=5.6, 1.6 Hz, 1 H) 5.98 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 5 H). LC-MS ES+ 288.2.
Etapa 4 1 ,5-anhidro-3-([(1 S,4R)-4-r(benciloxi)carbonill-4-(1-hidroxiciclobutil)ciclopent-2-en-1-illamino)-2,3-dideoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol Una solución de 3.83 g (13.3 mmol) de (1 R,4S)-4-amino-1-(1-hidroxiciclobutil)ciclopent-2-en-1-carboxilato de bencilo (preparación SRT-0235) y 1.89 g (14.5 mmol) de (3R)-3-metoxitetrahidro-4H-piran-4-ona en 26 ml_ de diclorometano se agitó con un tamiz molecular 3A activado durante 10 minutos y luego se enfrió a 0o C. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (3.35 g, 15.8 mmol) en varias porciones durante 10 minutos, y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Se agregó la mezcla turbia a diclorometano y NaHC03 + NaOH (pH ~14) acuoso, y la fase acuosa se extrajo con varias porciones adicionales de diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida. La cromatografía flash del residuo en sílice con 3-5% de amoniaco metanólico (7M) en diclorometano generó 3.94 g (74%) del compuesto del título como un aceite amarillo. H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.41 - 1.52 (m, 1 H) 1.55 - 1.64 (m, 1 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 1.86 - 2.09 (m, 5 H) 2.19 - 2.29 (m, 1 H) 2.41 (dd, J=14.2, 7.7 Hz, 1 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 3.17 - 3.44 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 3.88 - 3.96 (m, 2 H) 4.00 (dd, J=12.3, 4.4 Hz, 1 H) 5.10 - 5.20 (m, 2 H) 5.88 - 5.93 (m, 1 H) 6.00 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 5 H). TLC Rf 0.41 (amoníaco metanólico 7M al 4% en díclorometano). LC-MS ES+ 402.1.
Etapa 5 1.5-anhidro-3-(r(1 S,4R)-4-[(benciloxi)carbonin-4-(1-hidroxiciclobutil)ciclopent-2-en-1-ill(trifluoroacet¡l)amino)-2,3-dideoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol A una solución agitada y fría (0 C) de 805 mg (2.00 mmol) de 1 ,5-anhidro-3-{[(1 S,4R)-4-[(benciloxi)carbon¡l]-4-(1-h¡droxic¡clobutil)c¡clopent-2-en-1-il]amino}-2,3-dídeox¡-4-0-metil-D-er¡tro-pentitol y 0.87 mL (5.0 mmol) de düsopropiletilamina en 6 mL de díclorometano se agregó por goteo 0.61 mL (4.4 mmol) de anhídrido trífluoroacético. La solución se agitó durante 2 horas y luego se agitó con citrato de sodio acuoso durante 30 minutos. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida para obtener 1.36 g de aceite marrón. Éste se disolvió en 5 mL de metanol y se trató con 2 mL de amoníaco metanólico 7M. Luego de 1 hora, la solución se concentró a presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en sílice con acetato de etilo al 15-20% en díclorometano para generar 1.1 1 g (1 1 1 %) del compuesto del título como un aceite ámbar, manteniendo aún un poco de solvente. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.37 - 1.49 (m, 1 H) 1.50 - 1.57 (m, 1 H) 1 .78 - 2.00 (m, 3 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 2.26 - 2.38 (m, 3 H) 2.40 - 2.53 (m, 1 H) 3.10 (br. s., 0 H) 3.31 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.39 - 3.45 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.50 (t, = ? Hz, 1 H) 3.89 (d, J=1 1.6 Hz, 1 H) 4.06 -4.14 (m, 1 H) 4.19 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 5.00 (t, 1 H) 5.14 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.30 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.78 (dd, J=5.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.12 (dd, J=5.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.57 (br. s., 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 5 H). TLC Rf 0.34 (acetato de etilo al 25% en diclorometano). LC- S ES+ 498.2.
Etapa 6 3-r((1 S,4R)-4-f1 -(acetiloxi)c¡clobutill-4- [(benciloxi)carboninc¡clopent-2-en-1 -il)(trifluoroacetil)amino1-1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol A una solución agitada de 3.58 g (7.2 mmol) de 1 ,5-anhidro-3-{[(1 S,4R)-4-[(benciloxi)carbonil]-4-(1-hidroxiciclobutil)ciclopent-2-en-1 -il](trifluroacetil)amino}-2,3-dideoxi-4-0-metil-D-er¡tro-pentitol, 1.6 mL (9.2 mmol) de diisopropiletilamina y 100 mg (0.82 mmol) de DMAP en 10 mL de diclorometano se agregó por goteo 5.1 mL (72 mmol) de cloruro de acetilo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se enfrió en hielo y se inactivo con NaHC03 acuoso. La fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional, y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida. La cromatografía flash del residuo en sílice con acetato de etilo al 8-10% en diclorometano generó 2.63 g (68%) del compuesto del título como un aceite amarillo viscoso. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.35 - 1.48 (m, 1 H) 1.54 - 1.61 (m, 1 H) 1.82 -1.94 (m, 1 H) 1.88 (s, 3 H) 2.17 - 2.26 (m, 1 H) 2.34 (dd, J=14.7, 9.9 Hz, 1 H) 2.43 - 2.64 (m, 5 H) 3.32 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.46 - 3.55 (m, 1 H) 3.84 - 3.94 (m, 1 H) 4.09 - 4.15 (m, 1 H) 4.19 (d, =13.0 Hz, 1 H) 4.98 - 5.05 (m, 1 H) 5.08 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.23 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.75 (dd, J=5.8, 2.0 Hz, 1 H) 6.16 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.28 - 7.43 (m, 5 H). TLC Rf 0.39 (acetato de etilo al 10% en diclorometano). LC-MS ES+ 540.2.
Etapa 7 3-[{(1 R,3S)-3-n-(acetiloxi)ciclobutill-3-carboxiciclopentil)(tr¡fluoroacetil)aminol-1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Una mezcla de 2.62 g (4.86 mmol) de 3-[{(1 S,4R)-4-[1-(acetiloxi)ciclobutil]-4-[(benciloxi)carbonil]ciclopent-2-en-1-il}(trifluoroacetil)amino]-1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol y 750 mg de cada uno de Pt/C al 5% y Pd/C al 5% en 10 mL de ácido acético se agitó rápidamente a 50 psi de gas hidrógeno durante 18 horas y luego se filtró a través de tierra diatomácea para retirar el catalizador. El filtrado se concentró a presión reducida y se agregó tolueno para retirar de manera azeotrópica el ácido acético y así generar 2.25 g (103%) del compuesto del título como una espuma blanca. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.50 - 1.71 (m, 3 H) 1.74 - 1.84 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.04 - 2.17 (m, 1 H) 2.34 - 2.55 (m, 5 H) 2.60 (dd, J=14.3, 8.5 Hz, 1 H) 2.66 - 2.81 (m, 2 H) 3.30 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.35 - 3.39 (m, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.47 - 3.56 (m, 1 H) 3.83 -3.91 (m, 1 H) 4.13 (dd, J=11.6, 4.4 Hz, 1 H) 4.16 - 4.23 (m, 1 H) 4.26 - 4.38 (m, 1 H). LC-MS ES+ 452.1.
Etapa 8 3-{r(1 R,3S)-3-í1-(acetiloxi)ciclobutill-3-{r(1 S,4S)-5-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1lhept-2-illcarbonil)ciclopentill(trifluoroacet¡nam¡no)-1 ,5-anhidro-2,3-dideox¡-4-0-metil-D-eritro-pentitol Una solución agitada de 1.42 g (3.15 mmol) de 3-[{(1 R,3S)-3-[1- (acetiloxi)ciclobutil]-3-carboxiciclopentil}(tnfluoroacetil)amino]-1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol en 6 mL de diclorometano se trató en argón con 6.5 mL de una solución de diclorometano 2M de cloruro de oxalilo y 2 gotas de DMF seco. Luego de 2 horas, la solución se secó a presión reducida para producir el cloruro de ácido como una espuma amarilla.
Este material se disolvió en 8 mL de diclorometano. A 6 mL de la solución agitada se agregaron 562 mg (2.84 mmol) de (1S,4S)-(-)-2-Boc-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano y 1.2 mL (6.9 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se dividió en diclorometano y ácido cítrico acuoso 1 M. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida. La cromatografía flash del residuo en sílice con acetato de etilo al 40-50% en diclorometano generó 1.44 g (97%) del compuesto del título como una espuma blanca. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.34 - 1.62 (m, 12 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 1.88 - 2.27 (m, 7 H) 2.29 - 2.41 (m, 1 H) 2.40 - 2.65 (m, 4 H) 2.66 - 2.80 (m, 1 H) 3.27 - 3.64 (m, 9 H) 3.81 - 3.89 (m, 1 H) 4.08 - 4.24 (m, 2 H) 4.37 - 4.60 (m, 2 H) 4.85 - 4.94 (m, 1 H). TLC Rf 0.36 (1 :1 de acetato de etilo en diclorometano). LC-MS ES+ 632.3.
Etapa 9 1 ,5-anhidro-3-(r(1 R.3S)-3-(r(1S.4S)-5-(ter-butoxicarbonil)-2.5-diazabiciclor2.2.nhept-2-illcarbonil)-3-(1-h¡droxiciclobutil)ciclopentill(trifluoroacetil)amino)-2,3-dideoxi-4-0-metil-D-e pentitol mezcla de 1.43 g (2.26 mmol) de 3-{[(1 R,3S)-3-[1 (acetiloxi)c¡clobut¡l]-3-{[(1 S,4S)-5-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}ciclopentil](trifluoroacetil)amino}-1 ,5-anhidro-2,3-d¡deoxi-4-0-metil-D-eritro-pent¡tol y 1.60 g (1 1.6 mmol) de carbonato de potasio en polvo en 8 mL de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se dividió en diclorometano y salmuera con suficiente agua para disolver sólidos. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida. La cromatografía flash del residuo en sílice con acetato generó 1.33 g (100%) del compuesto del título como una espuma blanca. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.34 - 1 .62 (m, 10 H) 1.66 - 2.93 (m, 15 H) 3.20 - 3.63 (m, 8 H) 3.66 - 4.03 (m, 3 H) 4.06 - 4.24 (m, 3 H) 4.25 - 4.65 (m, 2 H) 4.68 - 5.29 (m, 1 H). TLC Rf 0.33 (EtOAc). LC-MS ES+ 590.3.
Etapa 10 1 ,5-anhidro-3-([(1 R,3S)-3 f(1 S,4S)-5-(ter-butoxicarbonil)-2.5-diazabiciclo[2.2.11hept-2-il1carbonil)-3-(1 -hidra 2,3-dideoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol Una mezcla de 1.31 g (2.23 mmol) de 1 ,5-anhidro-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1 S,4S)-5-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-(1-hidroxiciclobutil)ciclopentil](trifluoroacetil)amino}-2,3-dideoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol y 860 mg (23 mmol) de borohidruro de sodio en 6.3 mL de etanol se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se dividió en agua y diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano adicional, y la fase orgánica combinada se secó (Na2S0 ) y se concentró a presión reducida. La cromatografía flash en sílice con 6-15% de metanol en diclorometano generó 1.08 g (98%) del compuesto del título como una espuma blanca. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.42 - 1.47 (m, 9 H) 1.56 - 2.35 (m, 14 H) 2.72 (br. s., 1 H) 3.11 - 3.68 (m, 10 H) 3.90 - 3.98 (m, 1 H) 4.08 (dd, J=12.6, 2.7 Hz, 1 H) 4.38 - 4.58 (m, 1 H) 4.84 - 5.16 (m, 1 H). LC-MS ES+ 494.3. HRMS calculado para C26H43N3O6: 494.3230; encontrado: 494.3260.
Etapa 11 Diclorhidrato de 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-fr( R,3S)-3-f(1 S.4S)-2,5-diazabiciclor2.2.1lhept-2-¡lcarbonil1-3-(1-hidroxiciclobutil)ciclopentil1ami 4-O-metil-D-eritro-pentitol A 902 mg (1.827 mmol) de 1 ,5-anhidro-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1 S,4S)-5-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-(1-hidroxiciclobutil)ciclopentil]amino}-2,3-dideoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol se agregaron 10 mL de HCI 4M en dioxano y unas gotas de metanol suficiente para generar una solución transparente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y luego se concentró a presión reducida para producir 973 mg de la sal intermediaria como una espuma. 1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 1.57 - 1.70 (m, 1 H) 1.73 - 1.93 (m, 4 H) 1.93 - 2.10 (m, 4 H) 2.14 - 2.28 (m, 2 H) 2.29 - 2.44 (m, 3 H) 2.46 - 2.59 (m, 2 H) 3.35 - 3.77 (m, 12 H) 3.98 (dd, 1 1.6, 4.4 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 4.45 (s, 1 H) 5.21 (br. s., 1 H). LC-MS ES+ 394.2.
EJEMPLO 45 1,5-anhidro-2,3-dideoxi-3 r(1R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3-(((1S,4S)-5-r6- (trifluorometil)piridin-2-in-2.5-diazabiciclof2.2.nhept-2- il>carbonil)ciclopentil]amino)-4-Q-metil-D-eritro-pentitol Una solución de 93 mg (0.20 mmol) de diclorhidrato de 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-3-(1 -hidroxiciclobutil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol, 91 mg (0.49 mmol) de 2-cloro-6-trifluorometilpiridina y 0.14 mL (0.80 mmol) de diisopropiletilamina en 0.5 mL de DMSO se calentó a 80 C durante 18 horas y luego se enfrió y dividió en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó mediante RP-HPLC preparativa con acetonitrilo-agua como fase móvil que contenía TFA al 0.05%. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-c d ppm 1.46 -2.52 (m, 16 H) 3.26 - 3.54 (m, 8 H) 3.53 - 3.92 (m, 4 H) 4.02 (dd, J=1 1.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.22 (d, =13.0 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=14.3 Hz, 2 H) 6.47 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H). HRMS calculado para C27H37N4O4F3: 539.2845; encontrado: 539.2894.
EJEMPLO 46 1.5-anhidro-2.3-dideoxi-3-f G? R,3S)-3-(1 -hidrox¡ciclobutil)-3-f ((1 S.4S)-S-r4- (trifluorometil)piridin-2-in-2,5-diazabiciclof2.2.nhept-2- il>carbonil ciclopentinamino>-4-0-metil-D-eritro-pentitol El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo de preparación 45. H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.57 - 2.31 (m, 14 H) 2.33 - 2.47 (m, 2 H) 2.49 -2.62 (m, 1 H) 3.28 - 3.54 (m, 7 H) 3.57 - 3.91 (m, 4 H) 4.02 (dd, J=1 1.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 5.25 (s, 1 H) 6.88 - 6.96 (m, 2 H) 8.14 (d, J=6.5 Hz, 1 H). HRMS calculado para C27H37N404F3: 539.2845; encontrado: 539.2894.
EJEMPLO 47 1.5-anhídro-2.3-dideoxi-3-f G( 1 R.3S -3-f 1 -hidroxiciclobutih-3- ((í1S.4S)-5-r4-ftrifluorometinpir¡midin-2-il1-2,5-diazabiciclor2.2.11hept-2- il>carbonil)ciclopentil1amino)-4-Q-metil-D-eritro-pentitol El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo de preparación 45. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.65 - 2.51 (m, 15 H) 2.52 - 2.64 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 3.44 (d, J=13.7 Hz, 1 H) 3.49 - 3.98 (m, 7 H) 4.19 (dd, = A, 4.6 Hz, 1 H) 4.35 (d, J=14.0 Hz, 1 H) 5.07 - 5.48 (m, 2 H) 7.16 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=6.5 Hz, 1 H). HRMS calculado para C26H36N504F3: 540.2797; encontrado: 540.2812.
EJEMPLO 48 1,5-anhidro-2,3-dideoxi-3 r(1R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3-(((1S,4S)-5-r2- (trifluorometil)pir¡midin-4-in-2.5-diazabiciclo[2.2.11hept-2- il>carbonil)ciclopentinamino>-4-0-metil-D-eritro-pent¡tol El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo de preparación 45. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.57 - 2.53 (m, 16 H) 3.31 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 3.35 -3.79 (m, 10 H) 4.03 (dd, J=1 1.4, 4.3 Hz, 1 H) 4.23 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 5.1 1 (s, 1 H) 5.29 (br. s., 1 H) 6.23 - 6.75 (m, 2 H) 8.30 (d, J=6.1 Hz, 1 H). HRMS calculado para C26H36N5O4F3: 540.2797; encontrado: 540.2891.
EJEMPLO 49 1 ,5-anh¡dro-2.3-dideoxi-3-f G(1 R.3S)-3-(1 -hidroxiciclobut¡l)-3-»(1 S,4S)-5-r6- (trifluorometil)pirimidin-4-¡n-2.5-diazabiciclof2.2.11hept-2- il>carbonil)ciclopent¡namino>-4-0-metil-D-er¡tro-pentitol El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo de preparación 45. H NMR (400 MHz, CLOROFOR O-d) d ppm 1.56 - 2.35 (m, 14 H) 2.36 - 2.44 (m, 1 H) 2.45 -2.54 (m, 1 H) 3.32 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 3.36 - 3.92 (m, 10 H) 4.04 (dd, J=12.3, 4.1 Hz, 1 H) 4.24 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 5.15 (s, 1 H) 5.23 - 5.30 (m, 1 H) 6.45 -7.05 (m, 3 H) 8.67 (s, 1 H). HRMS calculado para C26H36N504F3: 540.2797; encontrado: 540.2830.
EJEMPLO 50 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3- r(1 R,3S)-3-(1 -hidroxiciclobutil)-3-(((1 S,4S)-5-í6- (trifluorometil)pirazin-2-in-2.5-diazabiciclof2.2.nhept-2- il>carbonil)ciclopentinamino)-4-0-metil-D-eritro-pentitol Una solución de 93 mg (0.20 mmol) de diclorhidrato de 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilcarbonil]-3-(1-hidroxiciclobutil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol, 121 mg (0.442 mmol) de 2-iodo-6-trifluorometilpirazina, 326 mg (1.0 mmol) de carbonato de cesio, 24 mg (40 umol) de XantPhos y 16 mg (28 umol) de tris(dibencilidenacetona) paladio (0) en 0.8 mL de dioxano y 0.4 mL de DMSO se calentó a 80 C en argón durante 18 horas, luego se enfrió y se dividió en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. La cromatografía flash del residuo en sílice con 0-2-4% de amoníaco metanólico y 3% de metanol en diclorometano generó 89 mg (82%) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.51 -2.40 (m, 16 H) 2.65 - 2.74 (m, 1 H) 3.09 - 3.49 (m, 10 H) 3.54 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 3.61 - 3.80 (m, 2 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 4.06 (dd, J=12.5, 2.9 Hz, 1 H) 4.96 (br. s., 1 H) 5.21 (br. s., 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H). HRMS calculado para C26H36N5O4F3: 540.2797; encontrado: 540.2896.
EJEMPLO 51 1,5-anhidro-2,3-dideoxi-3- r(1R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3-(((1S,4S)-5-r2- (trifluorometil)piridin-4-¡n-2.5-d¡azabiciclor2.2.nhept-2- il>carbonil)ciclopentinamino>-4-0-metil-D-eritro-pentitol El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.51 - 2.40 (m, 18 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 3.04 - 3.47 (m, 8 H) 3.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 3.86 - 3.95 (m, 1 H) 4.05 (dd, J=12.3, 2.4 Hz, 1 H) 4.52 (s, 1 H) 5.17 (br. s., 1 H) 6.48 (br. s., 1 H) 6.72 (br. s., 1 H) 8.26 (d, J=5.8 Hz, 1 H). HRMS calculado para C27H37N404F3: 539.2845; encontrado: 539.2979.
EJEMPLO 52 1 ,5-anhidro-2.3-dideoxi-3-f G3-( 1 -hidroxi-1 -metiletih-3-((5-r4- (trifluorometil)piridin-2-¡n-2,5-diazabiciclor2.2.nhept-2- ¡l carbon¡l)ciclopentinamino -Q-metilpentitol Etapa 1 4-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)-1-(1-hidroxi-1-metiletil)ciclopent-2-en-1-carboxilato de bencilo El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45, Etapa 2 anterior. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.18 (s, 3 H) 1.22 (s, 3 H) 2.1 1 (s, 6 H) 2.22 (dd, J=14.7, 7.5 Hz, 1 H) 2.88 (dd, J=14.7, 8.5 Hz, 1 H) 3.43 (s, 1 H) 5.15 - 5.23 (m, 2 H) 5.24 - 5.31 (m, 1 H) 5.71 (s, 2 H) 5.99 (dd, 1 H) 6.03 (dd, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 5 H). TLC Rf 0.29 (acetato de etilo al 30% en hexano). LC-MS ES+ 354.2.
Etapa 2 4-amino-1 -(1 -hidroxi-1 -metiletil)ciclopent-2-en-1 -carboxilato de bencilo El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45, Etapa 3 anterior. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.1 1 (s, 3 H) 1.14 (s, 3 H) 1.81 (dd, J=14.5, 4.9 Hz, 1 H) 1.85 - 1.92 (m, 1 H) 2.67 (dd, J=14.3, 8.2 Hz, 1 H) 3.97 - 4.03 (m, 1 H) 5.18 (s, 2 H) 5.83 (dd, 1 H) 5.89 (dd, 1 H) 7.32 - 7.42 (m, 5 H). LC-MS ES+ 276.2.
Etapa 3 1.5-anhidro-3-((4-[(benciloxi)carbonil1-4-(1-hidrox¡-1-metiletil)ciclopent-2-en-1-il)amino)-2,3-dideoxi-4-0-metilpentitol El compuesto del titulo se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45, Etapa 4 anterior. H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.1 1 (s, 3 H) 1.15 (s, 3 H) 1.41 - 1.66 (m, 2 H) 1.68 -1.80 (m, 1 H) 1.87 - 1.94 (m, 1 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 2.82 - 2.89 (m, 1 H) 3.24 - 3.46 (m, 7 H) 3.87 - 3.97 (m, 2 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 5.1 1 - 5.21 (m, 2 H) 5.84 - 5.97 (m, 2 H) 7.30 - 7.41 (m, 5 H). TLC Rf 0.34 (amoniaco metanólico al 4% en diclorometano). LC-MS ES+ 390.2.
Etapa 4 1 ,5-anhidro-3-[{4-f(benciloxi)carbonin-4-(1-hidroxi-1-metiletil)ciclopent-2-en-1-ilMtrifl^ El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45, Etapa 5 anterior. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.35 - 1.75 (m, 2 H) 1.78 - 2.08 (m, 4 H) 2.24 - 2.54 (m, 4 H) 3.31 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 3.38 - 3.45 (m, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 3.84 - 3.94 (m, 1 H) 4.07 - 4.14 (m, 1 H) 4.19 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 4.95 - 5.05 (m, 1 H) 5.14 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 5.31 (d, 1 H) 5.78 (dd, J=5.6, 2.2 Hz, 1 H) 6.12 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.27 - 7.44 (m, 5 H). Rf -0.34 (acetato de etilo al 25% en diclorometano). LC-MS ES+ 498.2.
Etapa 5 3-[(4-[1-(acetiloxi)-1-metiletil1-4-[(benciloxi)carbonil]ciclopent-2-en-1-il)(trifluoroacetil)amino1-1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-metilpentitol El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45, Etapa 6 anterior. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.49 (s, 3 H) 1.53 - 1.61 (m, 4 H) 1.82 - 1.86 (m, 3 H) 2.38 - 2.57 (m, 2 H) 3.32 (d, =13.0 Hz, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 3 H) 3.45 - 3.56 (m, 2 H) 3.84 - 3.95 (m, 1 H) 4.05 - 4.23 (m, 2 H) 4.93 - 5.04 (m, 1 H) 5.08 -5.15 (m, 1 H) 5.26 - 5.36 (m, 3 H) 6.11 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 5 H). TLC Rf 0.29 (acetato de etilo al 40% en hexano). LC-MS ES+ 550.2 para M+Na.
Etapa 6 3-?3-? -(acetiloxi)-l -metiletin-3-carboxiciclopentil)(trifluoroacetil)amino1-1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-metilpentitol El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45, Etapa 7 anterior. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.86 (ninguno, 1 H) 1.51 - 1.91 (m, 10 H) 2.02 - 2.04 (m, 3 H) 2.24 - 2.54 (m, 3 H) 3.31 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.37 (br. s., 1 H) 3.41 -3.46 (m, 3 H) 3.46 - 3.56 (m, 1 H) 3.82 - 3.91 (m, 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 1 H) 4.16 - 4.23 (m, 1 H) 4.25 - 4.39 (m, 1 H). LC-MS ES+ 440.2.
Etapa 7 3-f(3-[1-(acetiloxi)-1-metiletill-3-(r5-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1lhept-2-illcarbonil)ciclopentil)(trifluoroacetil)am anhidro-2.3-dideoxi-4-O-metilpentitol El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45, Etapa 8 anterior. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-c d ppm 1.35 - 1.51 (m, 9 H) 1.54 - 1.66 (m, 6 H) 1.72 - 1.87 (m, 2 H) 1.97 - 2.33 (m, 7 H) 2.36 - 2.65 (m, 2 H) 3.25 - 3.68 (m, 9 H) 3.80 -3.90 (m, 1 H) 4.06 - 4.25 (m, 2 H) 4.34 - 4.64 (m, 2 H) 4.88 - 4.99 (m, 1 H). TLC Rf 0.38. LC-MS ES+ 642.3 (M+Na).
Etapa 8 1 ,5-anhidro-3-(r3-{[5-(ter-butoxicarbonil)-2,5-d¡azabiciclof2.2.nhept-2-¡ncarbon¡l)-3-(1-h¡droxi-1-metiletil)ciclopentil1(tr¡fluoroacetil)amino)-2,3-dideoxi-4-0-metilpentitol El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45, Etapa 9 anterior. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-tí) d ppm 1.08 - 1.28 (m, 5 H) 1.36 - 2.77 (m, 18 H) 3.25 -3.57 (m, 8 H) 3.68 - 3.91 (m, 2 H) 4.06 - 4.24 (m, 2 H) 4.37 - 4.73 (m, 2 H) 4.82 - 5.00 (m, 1 H). TLC Rf 0.30 (MeOH al 2% en acetato de etilo). LC-MS ES+ 578.3.
Etapa 9 1 ,5-anhidro-3-ir3-(f5-(ter-butoxicarbonil)-2.5-diazabiciclo[2.2^lhept-2-il1carbonil)-3-(1-hidroxi-1-metiletil)ciclopentilla 2,3-dideoxi-4-0-metilpentitol El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45, Etapa 10. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.10 - 1.26 (m, 6 H) 1.37 - 1.90 (m, 16 H) 2.23 - 2.52 (m, 2 H) 2.63 - 2.74 (m, 1 H) 3.10 - 3.72 (m, 10 H) 3.84 - 3.97 (m, 1 H) 4.03 - 4.12 (m, 1 H) 4.34 -4.62 (m, 1 H) 4.80 - 4.99 (m, 1 H). TLC Rf 0.19 (amoníaco metanólico al 4% en diclorometano). HRMS calculado para C25H43N3O6: 482.3230; encontrado: 482.3276.
Etapa 10 1 ,5-anhidro i-2,3-dideoxi-3-(r3-(2,5-diazabiciclor2.2.1 lhept-2-ilcarbonil)-3-(1-hidrox¡-1-met¡let¡l)ciclopent¡namino)-4-O-metilpentitol El compuesto del titulo se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45, Etapa 11 anterior. 1H NMR (400 MHz, CD30D) d ppm 1.16 (s, 3 H) 1.23 - 1.25 (m, 3 H) 1.62 - 2.34 (m, 7 H) 2.66 (br. s., 2 H) 3.33 - 3.68 (m, 14 H) 3.98 (dd, =11.8, 4.6 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=13.3 Hz, 1 H) 4.44 (s, 1 H). LC-MS ES+ 382.3.
EJEMPLO 52 1.5-anhidro-2.3-dideoxi-3-f G3-? -hidroxi-1 -metiletil)-3-((5-r4- (trifluorometil)piridin-2-¡n-2.5-diazabiciclor2.2.nhept-2- il>carbonil)ciclopentinamino)-4-Q-metilpentitol El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.00 - 1.20 (m, 6 H) 1.48 - 1.60 (m, 1 H) 1.65 - 2.47 (m, 8 H) 3.13 - 3.22 (m, 1 H) 3.23 -3.54 (m, 8 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 3.80 - 3.90 (m, 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 1 H) 4.87 - 5.02 (m, 1 H) 5.15 - 5.26 (m, 1 H) 6.84 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=5.5 Hz, 1 H). HRMS calculado para C26H37N404F3: 527.2845; encontrado: 527.2939.
EJEMPLO 53 1.5-anhidro-2.3-dideoxi-3-f G3-(1 -hidroxi-1 -metiletiH-3-((5-r6- (trifluorometil)pirimidin-4-in-2,5-diazabiciclof2.2.nhept-2- il>carbonil)c¡clopent¡namino)-4-0-metilpentitol El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.92 - 1.19 (m, 6 H) 1.48 - 1.62 (m, 1 H) 1.64 - 2.47 (m, 8 H) 3.09 - 3.68 (m, 10 H) 3.81 -3.91 (m, 1 H) 4.06 - 4.18 (m, 1 H) 4.87 - 5.04 (m, 1 H) 5.09 - 5.33 (m, 1 H) 8.29 - 8.64 (m, 2 H). HRMS calculado para C25H36N504F3: 528.2797; encontrado: 528.2812.
EJEMPLO 54 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-jr3-n -hidroxi-1 -metiletil)-3-((5-r4- (trifluorometil)pirimidin-2-in-2.5-diazabiciclor2.2.nhept-2- il)carbonil)ciclopentil1amino -0-metilpentitol El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 - 1.20 (m, 6 H) 1.45 - 1.64 (m, 1 H) 1.63 - 2.18 (m, 7 H) 2.25 - 2.47 (m, 2 H) 3.13 -3.65 (m, 10 H) 3.78 - 3.91 (m, 1 H) 4.12 (dd, 1 H) 4.87 - 5.04 (m, 2 H) 5.20 (br. s., 1 H) 8.67 (d, J=3.8 Hz, 1 H). HRMS calculado para C25H36N504F3: 528.2797; encontrado: 528.2856.
EJEMPLO 55 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3- r3-(1 -hidrox¡-1 -metiletil)-3-((5-r5- (trifluorometil)piridazin-3-in-2,5-diazabiciclo[2.2.11hept-2- il)carbonil)ciclopentillamino)-4-Q-metilpentitol El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.87 - 1.20 (m, 7 H) 1.49 - 2.46 (m, 10 H) 3.16 - 3.73 (m, 10 H) 3.79 -3.89 (m, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 5.20 - 5.31 (m, 1 H) 8.30 - 8.61 (m, 2 H) 8.84 (s, 1 H). HRMS calculado para C25H36N504F3: 528.2797; encontrado: 528.2863.
EJEMPLO 56 1.5-anhidro-2,3-dideoxi-3-fr3-(1-h¡droxi-1-metiletil)-3-ff5-r2- ftrifluorometil)pirimidin-4-in-2.5-diazabiciclof2.2.11hept-2- il)carbonil)ciclopentinamino>-4-0-metilpentitol El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.96 - 1.20 (m, 6 H) 1.45 - 2.48 (m, 9 H) 3.08 - 3.66 (m, 10 H) 3.80 - 3.89 (m, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 1 H) 4.85 - 5.11 (m, 1 H) 5.16 - 5.29 (m, 1 H) 8.27 -8.34 (s, 1 H). HRMS calculado para C25H36N504F3: 528.2797; encontrado: 528.2927.
EJEMPLO 57 1 ,5-anhidro-2,3-dideox¡-3-^3-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-3-((5-f6- (trifluorometil)piridin-2-ill-2.5-diazabiciclor2.2.11hept-2- il)carbonil)ciclopentinamino)-4-Q-metilpentitol El compuesto del título se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.82 - 1.37 (m, 6 H) 1.64 - 2.67 (m, 10 H) 3.19 -3.78 (m, 11 H) 3.91 - 4.08 (m, 1 H) 4.15 - 4.28 (m, 1 H) 4.93 - 5.09 (m, 1 H) 6.40 - 6.54 (m, 1 H) 6.92 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1 H). HRMS calculado para C26H37N4O4F3: 527.2845; encontrado: 527.2869.
EJEMPLO 58 1.5-anh¡dro-2,3-dideoxi-3-fí3-(1 -hidroxi-1 -met¡letil)-3-((5-r2- (trifluorometil)piridin-4-¡n-2,5-diazabiciclor2.2.nhept-2- il>carbon¡l)ciclopent¡namino)-4-0-met¡lpentitol El compuesto del titulo se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 45. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 - 1.19 (m, 6 H) 1.47 - 1.62 (m, 1 H) 1.64 - 2.46 (m, 9 H) 3.08 - 3.68 (m, 1 1 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 1 H) 4.75 - 5.28 (m, 2 H) 8.24 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 8.30 - 8.77 (m, 2 H). HRMS calculado para C26H37N404F3: 527.2845; encontrado: 527.2943.
EJEMPLO 59 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-f f3-(1 -hidroxi-1 -met¡let¡l)-3-((5-r6- (tr¡fluorometil)pirazin-2-in-2,5-diazabiciclor2.2.nhept-2- il)carbonil)ciclopentinamino)-4-Q-metilpentitol El compuesto del titulo se preparó de modo análogo al que se describe en el Ejemplo 50. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.99 - 1.19 (m, 6 H) 1.45 - 2.48 (m, 10 H) 3.15 - 3.69 (m, 10 H) 3.80 -3.90 (m, 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.88 - 5.31 (m, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.28 - 8.63 (m, 3 H). HRMS calculado para C25H36N504F3: 528.2797; encontrado: 528.2905.
EJEMPLO 60/61 ((1 S,3R)-3-((3S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-p»ran^-ilaminoM - (tetrahidrofuran-3-il)ciclopentil)((1S,4S)-5-(4-(tr¡fluorometil)piridin-2-il)- 2,5-diaza-biciclo[2.2.11heptan-2-il)metanona HNMR (400 MHz, CD3OD) d 8.20 (d, 1 H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (d, 1 H), 5.1 1 (m, 2H), 4.24 (d, 1 H), 3.38-3.99 (m, 17H), 2.87 (m, 1 H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.90-2.39 (m, 8H), 1.81 (m, 2H), 1.65 (m, 1H). HNMR (400 MHz, CD3OD) d 8.20 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.24 (d, 1H), 3.38-3.99 (m, 17H), 2.87 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.90-2.39 (m, 8H), 1.81 (m, 2H), 1.65 (m, 1H).
EJEMPLO 62/63 ((1S,3R)-3-((3S.4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-(2,2,2- trifluoro-1-hidroxietil)ciclopentil)((1S.4S)-5^4-(trifluorometil)piridin-2-il)- HNMR (400 MHz, CD30D) d 8.23 (d, J= 8Hz, 1H), 6.8 (d, J=8Hz, 1H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.2, (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.30 (s, 3H) 3.4 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 2.4 (m,1H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 4H), 1.6 (m, 4H) 1HNMR (400 MHz, CD30D) d 8.23 (d, J= 8Hz, 1H), 6.8 (d, J=8Hz, 1H), 6.72 (d, J=8 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.2, (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.52 (m, 1H),3.4 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 2.4 (m,1H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 4H), 1.6 (m, 4H) EJEMPLO 64 ((1S.3R)-3-((3S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1-(2,2.2- trifluoro-1-hidroxietil)ciclopentil)((1S,4S)-5^2-(trifluorometil)pirimidin^- il -2,5-diaza-biciclof2.2.nheptan-2-il)metanona 1HNMR (400 MHz, CD30D) d 8.23(m, 1 H), 6.6 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.0 (m, 2H), 3.85 (m, 1 H), 3.7 (m, 1 H) 3.6 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.1 (m, 2H) 2.0 (m, 4H), 1.6 (m, 2H) EJEMPLO 65 ((1S.3R)-3-((3S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopentil)((1S.4S)-5-(4-(trif1uorometil)piridin-2-il)-2.5-diaza- biciclof2.2.nheptan-2-il)metanona HNMR (400 MHz, CD30D) d 8.23 (d, J= 8Hz, 1 H), 6.8 (d, J=8Hz, 1 H), 6.72 (d, J=16 Hz, 1 H), 5.0 (m, 1 H), 4.2, (m, 1 H), 3.9 (m, 1H), 3.85 (m, 1 H), 3.8 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.30 (m, 3H), 3.2 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 4H) EJEMPLO 66 ((1S.4S)-5-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2.5-diaza-biciclor2.2.nheptan-2- il)((1S.3R)-3-((3S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran^-ilamino)-1- (tetrahidrofuran-3-il)ciclopentil)metanona 1HNMR (400Mhz, CD30D), d 6.6 (m, 3H), 5.0 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.25 (d, J=4Hz, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.65 (m, 2H) 3.5 (m, 2H), 3.4 (3H), 3.2 (d, J=4Hz, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H),1.6 (m, PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 67-71 Esquema. Preparación de F-221 a)Bo:20, DIPEA; b) NBS, CCI4 luego 10% Pd/C, H2; c) Cl- piridin -CF3. DIPEA, D F; d) DAST, DCM , D °C; e) 4N HClídioxano, temperatura ambiente Etapa 1 Preparación de 7-hidroxi-5-(4-(tr¡fluorometil)p¡ridin-2-il)-2,5-d¡aza-biciclof2.2.11heptan-2-carboxilato de (1 ,4S)-ter-butilo A una solución de alcohol (2.48 g, 1 1 .6 mmol) en DMSO (30 mL) se agregó 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (2.0 g, 1 1.0 mmol) y TEA (3.4 mL, 24.2 mmol). Luego de calentar la mezcla a 95 °C durante la noche, se vertió en H2O y la mezcla acuosa se extrajo 2X con éter. Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), y el solvente se retiró para producir un aceite que, luego de la cromatografía (sílice, EtOAc.Heptano), generó el producto (1.0 g). LC/MS (M+Na) = 382 exp, 382 obs.
Etapa 2 Preparación de 7-fluoro-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.11heptan-2-carboxilato de (1 R,4S)-ter-butilo A una solución de alcohol en DCM a 0 °C se agregó DAST por goteo. Cuando se completó la adición, se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03/DCM saturado, y las capas se separaron. La capa orgánica se recolectó, se secó ( a2S04), y el solvente se retiró para producir un aceite que, luego de la cromatografía (sílice, EtOAc:Heptano), generó el producto deseado (750 mg). LC/MS (M+H) = 362.1491 exp, 362.1491 obs. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.31 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.85 - 6.96 (2 H, m), 5.35 (1 H, d, J=55.6 Hz), 4.90 (1 H, br. s.), 4.47 (1 H, d, J=22.7 Hz), 3.64 (1 H, dd, =10.2, 1.8 Hz), 3.47 - 3.57 (1 H, m), 3.39 - 3.46 (1 H, m), 3.26 - 3.32 (1 H, m), 1.39 (9 H, d, J=12.4 Hz).
Etapa 3 Preparación de (1 S,4R)-7-fluoro-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1lheptano A una solución de 7-fluoro-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de (1 R,4S)-ter-butilo (700 mg, 1.9 mmol) en dioxano (2 mi) se agregó HCI/dioxano 4N (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se diluyó con éter para obtener un precipitado que se filtró y recolectó para generar el producto como la sal de HCI (506 mg). LC/MS (M+H) = 262.0967 exp, 262.1308 obs; 1 H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8.26 (1 H, d, J=6.1 Hz), 7.40 (1 H, s), 7.20 (1 H, dd, J=6.3, 1.0 Hz), 5.65 (1 H, dd, J=52.4, 1.9 Hz), 5.28 (1 H, s), 4.70 (1 H, s), 3.92 - 4.09 (2 H, m), 3.66 - 3.81 (2 H, m), 3.62 (1 H, s) Etapa 4 Preparación de (1 S,4R)-7-hidroxi-2-(4-(trifluoromet¡l)pir¡din-2-il)-2,5-diaza-biciclof2.2.1lheptano A una solución de 7-hidroxi-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-d¡aza-biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de (1 R,4S)-ter-butilo (5 g, 14 mmol) en dioxano (5 mi) se agregó HCI/dioxano 4N (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y luego se diluyó con éter para obtener un precipitado que se filtró y recolectó para generar el producto como la sal de HCI (4.0 g). LC/MS (M+H) = 260.0 exp, 260.0 obs; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-de) d ppm 3.42 - 3.50 (m, 1 H) 3.67 - 3.72 (m, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 1 H) 4.16 (br. s., 1 H) 4.50 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 6.95 (d, J=5.13 Hz, 2 H) 8.31 (d, J=5.43 Hz, 1 H) 9.34 (br. s., 1 H) 9.75 (br. s., 1 H) ESQUEMA 5 temperatura ambiente ; c) DAST , DC . O oC ESQUEMA 6 al DCM. TEA. R1 R2NH . temperatura ambiente; b) 50% NaOH , BOH, temperatura ambiente c) DAST, DCM, O oC; d) 4N HCI/ dioxano; e) Pyr-CI E6N, DMSO, 100 oC EJEMPLO 67 ((1R,4R,7S)-7-fluoro-5-(4-(tr¡fluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza- biciclor2.2.nheptan-2-ilHf1S.3R)-1-isopropil-3-f(3S,4S)-3-metoxi- tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclopentil)metanona Se preparó de modo análogo al ejemplo 1 , excepto que se usó (1 R,4R,7R)-7-fluoro-2-(4-(tr¡fluorometil)piridin-2-il)-2,5-d¡aza- b¡c¡clo[2.2.1]heptano como la amina de acoplamiento. LC/MS (M+H) = 529 exp, 529 obs; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.31 (1 H, d, J=5.1 Hz), 6.92 (2 H, d, J=5.1 Hz), 5.39 (1 H, d, J=55.6 Hz), 4.81 - 4.98 (2 H, m), 3.78 -3.88 (1 H, m), 3.66 - 3.75 (2 H, m), 3.57 - 3.65 (1 H, m), 3.37 - 3.43 (1 H, m), 3.23 - 3.31 (2 H, m), 3.15 - 3.22 (4 H, m), 3.06 - 3.10 (1 H, m), 2.95 - 3.03 (1 H, m), 2.68 - 2.77 (1 H, m), 2.22 - 2.32 (1 H, m), 1.93 - 2.09 (2 H, m), 1.61 - 1.72 (2 H, m), 1.35 - 1.53 (3 H, m), 1.21 - 1.29 (1 H, m), 1.08 - 1.20 (1 H, m), 0.82 (2 H, d, J=6.2 Hz), 0.64 - 0.77 (4 H, m) EJEMPLO 68 ((1R,4R,7S)-7-hidroxi-5-<4-(trifluorometil)piridin-2-in-2,5-diaza- bic¡clor2.2.nheptan-2-il)((1S,3R)-1-isopropil-3-((3S,4S)-3-metox¡- tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclopentil)metanona A una solución de cloruro de (1 S,3R)-1-isopropil-3-(2,2,2-trifluoro-N-((3S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)ciclopentancarbonilo (185 mg, 0.463 mmol) en CH2CI2 (2 mL) se agregó Et3N (0.161 mi, 1.16 mmol) y (1 R,4R,7R)-7-hidroxi-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano (100 mg, 0.386 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución luego se lavó con NaHC03 (1 X 3 mi) y salmuera (1 X3 mi). Luego, la capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se concentró, se purificó mediante cromatografía con (100% de EtOAc- 70% de MeOH/EtOAc) para generar el producto protegido TFA, que luego se trató con NaOH 2N (0.5 mi, 1 mmol) en THF (2 mi) a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se purificó mediante cromatografía con (100% de EtOAc - 100% de MeOH) para generar 60 mg del producto deseado (30 %). LC/MS (M+H) = 527.2845 exp, 527.2996 obs; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.64 - 0.76 (m, 4 H) 0.77 - 0.88 (m, 3 H) 1.13 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 1.34 (br. s., 1 H) 1.36 - 1.48 (m, 3 H) 1.66 (dt, J=7.69, 3.84 Hz, 1 H) 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 1.99 (dt, J=13.55, 6.77 Hz, 2 H) 2.29 (dd, =12.08, 8.05 Hz, 1 H) 2.73 - 2.79 (m, 1 H) 2.97 - 3.04 (m, 1 H) 3.07 -3.14 (m, 2 H) 3.15 - 3.24 (m, 5 H) 3.59 (br. s., 1 H) 3.61 - 3.72 (m, 2 H) 3.75 -3.88 (m, 1 H) 4.26 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 4.44 - 4.55 (m, 2 H) 5.72 (d, J=3.29 Hz, 1 H) 6.75 - 6.85 (m, 2 H) 8.27 (d, J=5.49 Hz, 1 H) EJEMPLO 69 ((1R,4R)-7-fluoro-5-(4-(trif1uorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza- biciclor2.2.nheptan-2-il)((1S,3R)-1-isopropil-3-((3S,4S)-3-metoxi- tetrahidro-2H-piran-4-ilam¡no)ciclopentil)metanona 2,2,2-trifluoro-N-((1 R,3S)-3-((1 R,4R,7S)-7-hidroxil-2-(4- (trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-5-carbonil)-3-isopropilciclopentil)-N-((3S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida (30 mg, 0.057 mmol) en CH2CI2 (2ml) se enfrió a O °C y se agregó DAST (0.025 mi, 0.086 mmol) a la solución. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se purificó mediante cromatografía (10% de EtOAc a 100% de MeOH) para generar el producto deseado (16mg, 32%). LC/MS (M+H) = 529.2802 exp, 529.3112 obs; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.67 - 0.78 (m, 5 H) 0.82 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.23 (br. s., 1 H) 1.50 (d, J=3.66 Hz, 3 H) 1.75 (d, =4.39 Hz, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.24 - 2.32 (m, 1 H) 2.98 (s, 1 H) 3.12 (br. s., 1 H) 3.18 - 3.23 (m, 4 H) 3.31 - 3.34 (m, 1 H) 3.40 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 3.62 (d, J=12.08 Hz, 1 H) 3.72 (d, J=10.62 Hz, 3 H) 3.80 - 3.92 (m, 1 H) 4.87 (br. s„ 1 H) 4.90 - 4.96 (m, 1 H) 5.31 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 5.40 - 5.46 (m, 1 H) 6.86 -6.94 (m, 2 H) 8.31 (d, J=5.49 Hz, 1 H) EJEMPLO 70 7-hidroxi-5-(f1S)-1-isopropil-3-(3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopentancarbonil)-2.5-diaza-biciclor2.2.nheptan-2-carboxilato de (1R,4R,7S)-ter-butilo A una solución del ácido (1S,3R)-1-isopropil-3-(2,2,2-trifluoro-N-((3S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)ciclopentancarboxílico (0.95 g, 2.5 mmol) en CH2CI2 (5 ml_) en N2 a 0 °C se agregó cloruro de oxalilo (623 mg, 4.98 mmol) y DMF (3 gotas). Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Luego se concentró. El cloruro de ácido se disolvió nuevamente en DCM (10ml), se enfrió a 0 °C y se trató con 7-hidroxi-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilato de (1 R,4R,7S)-ter-butilo (534 mg, 0.249 mmol) seguido de Et3N (0.1 mi, 0.75 mmol). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La solución luego se lavó con aHC03 ( X 5 mi) y salmuera (1 X5 mi). Luego, la capa orgánica se secó en MgS04, se filtró y se concentró, se purificó mediante cromatografía (100% de EtOAc- 60% de MeOH/EtOAc) para producir un intermediario crudo que se secó y se concentró. Luego se disolvió en EtOH (2 mi) y se trató con NaOH (3 mi, 7.5 mmol) durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía (100% de EtOAc - 100% de MeOH) para generar el producto deseado (300 mg, 25%). LC/MS (M+H) = 482.3230 exp, 482.3334 obs; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.67 (dd, J=6.95, 3.66 Hz, 3 H) 0.80 (dd, J=6.59, 2.93 Hz, 3 H) 1.22 (br. s., 1 H) 1.35 - 1.41 (m, 12 H) 1.43 - 1.48 (m, 2 H) 1.55 - 1.68 (m, 2 H) 1.85 - 1.93 (m, 1 H) 1.95 - 2.04 (m, 1 H) 2.16 - 2.28 (m, 1 H) 2.66 - 2.80 (m, 1 H) 2.97 - 3.02 (m, 1 H) 3.03 - 3.10 (m, 2 H) 3.17 - 3.29 (m, 5 H) 3.37 - 3.47 (m, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 1 H) 3.61 - 3.74 (m, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 1 H) 3.94 -4.04 (m, 2 H) 4.24 (br. s., 1 H) 5.65 - 5.77 (m, 1 H) EJEMPLO 71 7-fluoro-5-((1S,3R)-1-isopropil-3-((3S,4S)-3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)ciclopentancarbonil)-2.5-diaza-biciclor2.2.1lheptan-2-carboxilato de ter-butilo 7-hidroxi-5-((1 S)-1-isoprop¡l-3-(2,2,2-trifluoro-N-(3-metoxi-tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)c¡clopentancarbonil)-2,5-d¡aza-biciclo[2.2.1]heptan-2-carbox¡lato de ter-butilo (100 mg, 0.173 mmol) en CH2CI2 (2 mi) se enfrió a 0 °C y se agregó DAST (0.036ml, 0.259mmol) a la solución. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se purificó mediante cromatografía (10% de EtOAc a 100% de MeOH) para generar un producto protegido TFA, que luego se trató con NaOH 2.5N (0.014 mi, 0.5 mmol) en THF (2 mi) a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se purificó mediante cromatografía con (100% de EtOAc- 100% de MeOH) para generar 12 mg del producto deseado (14%). LC/MS (M+H) = 484.3187 exp, 484.3197 obs; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.63 - 0.72 (m, 3 H) 0.81 (dd, J=7.14, 1.65 Hz, 3 H) 1.22 (br. s., 1 H) 1.36 - 1.48 (m, 13 H) 1.56 - 1.68 (m, 2 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.16 - 2.28 (m, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 1 H) 2.95 -3.05 (m, 1 H) 3.15 (br. s., 1 H) 3.17 - 3.29 (m, 7 H) 3.52 (d, J=10.62 Hz, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.08 - 5.35 (m, 1 H) Datos biológicos Ensayos de CCR2 in vitro La capacidad de los compuestos nuevos de la invención para antagonizar la función del receptor de quimiocina (por ejemplo, CCR2) se puede determinar con un barrido adecuado (por ejemplo, ensayo de alto rendimiento). Por ejemplo, se puede evaluar un agente en un ensayo de acidificación extracelular, ensayo de flujo de calcio, ensayo de unión a ligando o ensayo de quimiotaxis (véase, por ejemplo, Hesselgesser et al., J Biol. Chem. 273(25): 15687-15692 (1998); WO 00/05265 y WO 98/02151 ).
En un ensayo adecuado, se usa una proteína CCR2 que se puede aislar o derivar de manera recombinante, que tiene al menos una propiedad, actividad o característica funcional de una proteína CCR2 de mamífero. La propiedad específica puede ser una propiedad de unión (por ejemplo, a un ligando o inhibidor), una actividad de señalización (por ejemplo, activación de una proteína G de mamífero, inducción de aumento rápido y transitorio en la concentración de calcio libre cistólico [Ca++]i, función de respuesta celular (por ejemplo, estimulación de quimiotaxis o liberación del mediador inflamatorio mediante leucocitos) y similares.
En un ejemplo de ensayo de unión, se mantiene una composición que contiene una proteína CCR2 o una variante de ésta en condiciones adecuadas para la unión. El receptor CCR2 se pone en contacto con un compuesto que se desea evaluar, y se detecta o mide la unión.
En un ejemplo de ensayo basado en células, se usan células que son transfectadas de manera estable o transitoria con un vector o cásete de expresión que tiene una secuencia de ácidos nucleicos que codifica el receptor CCR2. Las células se mantienen en condiciones adecuadas para la expresión del receptor y se ponen en contacto con un agente en condiciones adecuadas para que ocurra la unión. Se puede detectar la unión mediante técnicas estándar. Por ejemplo, el alcance de la unión se puede determinar con respecto a un control adecuado. Además, una fracción celular, tal como una fracción de membrana, que contiene el receptor se puede usar en lugar de las células enteras.
La detección de la formación del complejo o unión en un ensayo se puede detectar de manera directa o indirecta. Por ejemplo, el agente se puede etiquetar con una etiqueta adecuada (por ejemplo, una etiqueta fluorescente, etiqueta, etiqueta de isótopo, etiqueta de enzima y similares), y la unión se puede determinar mediante la detección de la etiqueta. La unión especifica y/o competitiva se puede evaluar mediante estudios de competición o desplazamiento mediante el uso de un agente no etiquetado o de un ligando como competidor.
La actividad del antagonista CCR2 de los compuesto de la invención se puede informar como la concentración de inhibidor requerida para un 50% de inhibición (valores IC50 ) de unión específica en ensayos de unión a receptor con MCP-1 etiquetado con 1251, como ligando, y células mononucleares de sangre periférica (PBMC) preparadas de sangre entera humana normal mediante centrifugación en gradiente de densidad. La unión específica se define como la unión total (por ejemplo, cpm total en los filtros) menos la unión no especifica. La unión no específica se define como la cantidad de cpm que aún se detecta en presencia de exceso de competidor no etiquetado (por ejemplo, MCP-1) IC^n de unión a CCR2 Se usaron PBMC humanas para evaluar compuestos de la invención en un ensayo de unión. Por ejemplo, se incubaron de 200.000 a 500.000 células con 0.1 a 0.2 nM de MCP-1 etiquetado con 1251, con o sin competidor no etiquetado (10 nM de MCP-1 ) o varias concentraciones de compuestos que se desean evaluar. MCP-1 etiquetado con 1251 se prepararon mediante métodos adecuados o se adquirieron de vendedores comerciales (Perkin Elmer, Boston MA). Las reacciones de unión se realizaron en 50 a 250 pL de tampón de unión que consistía en HEPES 1 M, pH 7.2 y 0.1 % de BSA (seroalbúmina bovina) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones de unión se terminaron mediante la cosecha de las membranas por medio de una rápida filtración a través de filtros de fibra de vidrio (Perkin Elmer) que se empaparon previamente en polietilenimina al 0.3% o solución salina tamponada con fosfato (PBS). Los filtros se enjuagaron con aproximadamente 600 pL de tampón de unión que contenía NaCI 0.5M o PBS, luego se secaron, y la cantidad de radioactividad unida se determinó mediante el conteo en un contador gama (Perkin Elmer).
Más específicamente, el siguiente ensayo se puede usar para determinar valores IC5o para los compuestos de la presente invención.
Ensayo de unión a molécula pequeña hCCR2 (125-1 hMCP-1) Los siguientes reactivos y suministros se usaron en el ensayo precedente: MCP-1 Biosource # PHC1013 1 mg reconstituido con 2 mi de tampón de unión (0,5 mg por mi o 60 uM) 1251 MCP-1 Perkin Elmer #NEX332 25 uCi reconstituido con 0,2 mi de PBS RPMI 1640 con L-glutamina MediaTech/Cellgro # 10-040-CM BSA Sigma # A2153 HEPES Solución 1 M MediaTech/Cellgro # 25-060-CL NaCI Sigma # S7653 SUMINISTROS Placas de filtro Multiscreen BV Millipore # MABVN1250 Puntas de perforación Multiscreen Millipore #MADP19650 Sistema de filtración al vacio Multiscreen Millipore # MAVM0960R El contenido del paquete de leucoforesis humana normal, disponible de Biological Specialty Corporation, Colmar, PA., se diluye 1 :1 con PBS, dividido en tubos cónicos de 50 mi (preferentemente, menos de 40 mis por tubo) y se superpone con 10 mis de Ficoll-Paque PLUS (GE Healthcare 17-1440-02). Los tubos se centrifugan a 2800 rpm en una centrífuga clínica a temperatura ambiente durante 30 minutos, sin interrupción. La capa de plasma se succiona, y se recolecta la capa leucocitaria (buffycoat). La capa leucocitaria recolectada se lava dos veces con 50 mis de PBS y se centrifuga a 1400 rpm con interrupción. Se cuentan las células. Luego se diluyen las células a 1x107 células por mi en tampón de unión.
Se humedecen previamente placas de 96 cavidades (tales como, por ejemplo, placas Millipore MultiScreen96) con alrededor de 100 µ? de tampón de unión (RPMI+0.1 % de BSA + 20 mM de HEPES) y se manchan justo antes de la adición del compuesto.
Las placas con compuesto que se van a evaluar se pueden manejar o almacenar ventajosamente con un sistema automatizado, tal como, por ejemplo, TelCel (Hamilton Storage Technologies, Inc., 103 South Street, Hopkinton, MA 01748 EEUU).
Se manchan 5 µ? de 50 µ? de compuestos de prueba en 100% de DMSO en placas de 96 cavidades de polipropileno con fondo en forma de U.
Se agregan 245 µ? por cavidad de tampón de unión a cada cavidad para 1 µ? de concentración de compuesto en 2% de DMSO.
Se transfieren 50µ? de 1 µ? de compuesto a placas Millipore previamente humedecidas.
Se agregan 50 µ? por cavidad de 1x10E7 células por mi de PBMC humanas recién preparadas.
Las muestras se incuban previamente a temperatura ambiente durante 30 minutos o 1 hora.
Se agregan 50 µ? de 450pM de 125-l-hMCP-1 (Perkin-Elmer/NEN cat#NEX332025UC) para una concentración final de 125-l-hMCP-1 de 150 pM por cavidad.
La concentración final del compuesto de prueba es de 0.333 uM en 150 µ? de volumen total con 0.67% de DMSO en todas las cavidades. Los controles para este ensayo consisten en 0% de inhibición y 100% de inhibición con 1 uM de hMCP-1 (en condiciones de saturación). Todas las cavidades se corren por duplicado. Los controles pueden estar en réplicas de 8.
Las muestras se incuban a temperatura ambiente durante 30 minutos.
El tampón se succiona a través de placas de Millipore. Las placas se lavan tres veces con tampón de lavado (PRMI + 0.1% de BSA + 20mM de HEPES + NaC 0.4 M).
Se retira la placa de drenaje. Los filtros de la placa se dejan secar. Los filtros luego se perforan en tubos plásticos.
Finalmente, la muestra se cuenta en un contador gama.
Todas las placas IC50 se repitieron para n=2.
El siguiente cuadro sintetiza los valores IC50 identificados mediante el ensayo descrito.
CUADRO 1 Datos biológicos IC50 (n ) ICso (nM) Ejemplo 30 min inc. previa 1 h inc. previa 1 2.47 2 3.16 3 17.8 4 3.98 5 13.3 6 1.73 7 17.1 8 10.7 9 30.7 10 83.8 1 1 6.72 2.44 12 11.1 1.7 13 25.4 3.68 14 10.4 2.3 15 40 4.6 16 9.95 1.1 17 13.7 5.8 18 37.6 8.5 19 20.4 6.35 20 8.59 21 3.1 22 1.1 23 0.94 24 79.7 8.87 25 6.58 0.93 26 29.3 7.85 27 16.2 2.04 28 1.88 29 2.75 30 32.9 11.8 Modelo de rata con nefropatía diabética Se usó un modelo de rata con nefropatía diabética para determinar el efecto protector renal de la inhibición farmacológica de CCR2. El modelo de rata con diabetes inducida por estreptozotocina (STZ) se usó extensamente para estudiar el avance de una enfermedad renal diabética. La inyección de STZ causa la destrucción inmediata de células ß pancreáticas y, en consecuencia, de la hiperglucemia y el avance de la nefropatía similar a la que se observa en diabetes melitus humana. La diabetes se indujo en ratas macho Wistar mediante una única administración de STZ (45 mg/kg, iv). Tres días después de la inducción de la diabetes, se evaluaron los niveles de glucosa en sangre en ayunas. Se incluyeron en este estudio animales con un nivel de glucosa en sangre en ayunas superior a 200 mg/dL. Luego se iniciaron todos los tratamientos. Se administró 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbon¡l)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol en dosis de 0.03, 0.3, 1 y 10 mg/kg (mpk) (en el alimento) durante 1 1 semanas. Se recolectó orina de 24 horas en las semanas 1 , 4, 8 y 11 luego del tratamiento para evaluar la excreción urinaria de albúmina (UAE) a las 24 horas. Como se esperaba, luego de la inducción de la diabetes, se observó un incremento persistente de UAE durante las 1 1 semanas que duró el estudio. El tratamiento con 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol redujo de modo considerable la UAE en dosis de 0.3 mpk (1.73±0.69 mg/24 h), 1 mpk (1.09±0.20 mg/24 h) y 10 mpk (0.7H0.22 mg/24 h) en comparación con las ratas STZ no tratadas (4.32±1.34 mg/24 h) en la semana 8, y en todas las dosis (2.17±1.31 , 1.96±0.85, 1.66±0.65 y 1.02±0.32 mg/24 h, en dosis de 0.03, 0.3, 1 y 10 mpk, respectivamente, con respecto a 6.36±2.08 mg/24 h, en ratas STZ no tratada) en la semana 1 1. Esto datos demuestran que la inhibición farmacológica de CCR2 provee protección renal durante el desarrollo y el avance de la nefropatía diabética y respalda el antagonismo de CCR2 como una nueva estrategia terapéutica para tratar una enfermedad renal diabética.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la Fórmula l(a) o l(b): l(a) l(b) o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde A es O o CF2; W es CR13R14, C(O), CHOR15, CHF, CF2, O o S; R1 es H o (C C6)alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, OH, CO2H, CO2-(d-CQ) alquilo o (C1-C3) alcoxi; R2 y R3 son cada uno, independientemente, H, (Cr C6)alquilo, (Ci-C6)haloalquilo, halo, (C3-C6)cicloalquilo, CN, OH, CO2R, OCOR12; en donde dicho (CrC6)alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de F, (C1-C3) alcoxi, OH, CN o CO2R12; R8 y R9 son cada uno, independientemente, H, (Ci-C6)alquilo, (C C6)haloalqu¡lo, (C3-C6)cicloalqu¡lo, CN, OH, CO2R, OCOR12; en donde dicho (d-CeJalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de F, (d-C3) alcoxi, OH, CN o CO2R12; R2 y R9, cuando se toman en forma conjunta, pueden formar un anillo de 5-8 miembros; R4 y R7, cuando se toman en forma conjunta, pueden formar un anillo de 5-8 miembros; R4 y R5 son cada uno, independientemente, H, CN, (CrC6)alquilo, halo, (Ci-C3)alcoxi, (d-C3)haloalcoxi, (C3-C6)cicloalquilo, OH , C02R12, OCOR 2, en donde dicho (C C6)alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de F, (C1-C3) alcoxi, OH o C02R12; R6 y R7 son cada uno, independientemente, H, CN, (CrC6)alquilo, halo, (CrC3)alcoxi, (C C3)haloalcoxi, (C3-C6)cicloalquilo, OH, C02R12, OCOR12, en donde dicho (C1-Ce)alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de F, (C1-C3) alcoxi, OH o C02R12; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo espirociclilo de 3-7 miembros; o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo espirociclilo de 3-7 miembros; o R3 y R4, junto con los átomos C a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3-7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 3-7 miembros fusionados; R10 es (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)haloalquilo, (C C6)hidroxialquiío, (CrC6)alcoxi, (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C3-C6)cicloalquilo, alcoxi cicloalquilo, OH, (C-i-C5)heteroc¡clilo, amino, arilo o CN, R1 1 es arilo o heteroarilo, en donde dicho R1 se sustituye, opcional e independientemente, con uno o más (C CeJalquilo, halo, (C-t-C6)haloalquilo (Ci-C3)alcoxi, OH, amino, C(Ó)NH2, NH2SO2, SF5 o CN; R1 es H, (C C4)alquilo o (C3-C6)cicloalquilo; R13 es H, halo, (C C4)alquilo, (C C4)alcoxi u OH; R14 es H, halo, (C C4)alquilo, (C C4)alcox¡ u OH ; y R15 es H, (C C6)alquilo o (C3-C6)cicloalquilo. 2.- Un compuesto de la Fórmula II: (II) o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es H, (Ci-C6)alqu¡lo o (C3-C6)cicloalquilo, en donde dicho (CrC6)alquilo se sustituye opcionalmente con halo, CN, C(0)OH u OH; R2 es (Ci-C6)alquilo (Ci.C6)haloalquilo o (C3-C6)cicloalquilo; R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son, independientemente, H, C C4 alquilo, CN, halo o amino; R10 es (CrC6)alquilo, (CrC6)haloalquilo, (d-C6)hidroxialquilo, (CrC6)alcoxi, (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C3-C6)cicloalquilo, alcoxi (C3-C6)cicloalquilo, OH, (Ci-C5)heterociclilo, amino, arilo o CN; R1 es arilo o heteroarilo, en donde dicho R11 se sustituye, opcional e independientemente, con uno o más (CrC6)alquilo, halo, (CrC6)haloalquilo (Ci-C6)alcoxi, OH, amino, C(O)NH2, NH2SO2, SF5 o CN; W es CR13R14, C(O), CHOR 5, CHF, CF2, O o S; R13 y R14 son, independientemente, H, halo, (d-C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxi u OH; y R15 es H, (C C6)alqu¡lo o (C3-C6)cicloalquilo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque: R1 es H o (Ci-Ce)alquilo; R2 es (Ci-C6)alquilo o (Ci-C6)haloalquilo; R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno H; R11 es en donde X, Y, Z, Q y D son, independientemente, N o CR16, y en donde 0, 1 , 2 o 3 de X, Y, Z, Q y D son N; y en donde T, U y V se seleccionan, independientemente, de CH, N, S u O, siempre que T y U no sean ambos, simultáneamente, O o S; cada R16 es, independientemente, H, halo, (d-C6)alquilo, (C C6)haloalquilo, (d-C6)alcox¡ o CN; R17 es H, (CrC6)alquilo, (C C6)haloalquilo o (d-CeJalcoxi; y W es CR 3R14, C(O), CHOR15, CHF o CF2. 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque R2 es metilo. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R10 es en donde R18 es H o (CrC6) alquilo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, caracterizado además porque R11 es i84 i85 9.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1 ,5-anh¡dro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-¡l]-2,5-diazabiciclo[2 .1]hept-2-il}carbon¡l)ciclop pentitol; ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[4- (tr¡fluorometil)pir¡midin-2-il]-2,5-d¡azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)c¡clopentil]amino}-4-0-met¡l-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[6- (trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pent¡tol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[2-(trifluorometil)p¡rimid¡n-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopent¡l]am¡no}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-met¡l-D-er¡tro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}carbonil)dclopentil]amino}-4-0-met¡l-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideox¡-3-{[(1 R,3S)-3-etil-3-({(1 S,4S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anh¡dro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-metil-3-({(1 S^S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2^ ]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-entro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-metil-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S^S)-5-[4-(tnfluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazab¡ciclo[2.2.1 ]hept-2-il}carbonil)c¡clopent¡l]am¡no}-4-0-met¡l-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S,4S)-5-[6-(tnfluorometil)pirimidin-4^ diazabiciclo[2 .1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol;1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S^S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin^ diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anh¡dro-2,3-d¡deox¡-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-entro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S,4S)-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro- pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideox¡-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S,4S)-5-[5- (trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S,4S)-5-[2,6-bis(tnfluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-3-isopropilciclopentil]amino}-2,3-dideoxi-4-O-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-({(1 S,4S)-5-[3-fluoro-4-(tnfluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)-3-isopropilciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi- 3- {[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1S,4S)-5-[6-metil-4-(tnfluorometil)pindin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2 .1 ]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-isopropil-3-({(1 S,4S)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-2,5-diazabi^ 4- O-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-({(1 S,4S)-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}carbonil)-3-isopropilciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirimid diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1 S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1 S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pindin-^^ il]-2,5-diazabiciclo[2 .1 ]hept-2-il}cate^^ pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1 S,4S)-5- [4-(tnfluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbon¡l)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-er¡tro-pent¡tol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pindin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]ammo}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3-({(1 S^S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin 4- il]-2,5-diazabiciclo[2 .1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2-difluoroetil)-3- ({(I S^SJ-S-tS-ítnfluorometi pindazin-S-il^.S-diazabÍciclo^^.Ilhept^-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-tnfluoroetil)-3-({(1 S,4S)-5-[6-(tnfluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-tnfluoroetil)-3-({(1 S,4S)-5-[4-(tnfluorometil)piri^ il]-2,5-diazabiciclo[2.2^]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; í,5-anhidro-2,3-d¡deoxi-4-0-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-3-({(1 S,4S)- 5- [2-(tnfluorometil)piridin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1 S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pi 2-il]-2,5-diazabiciclo[2 ^]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3-({(1 S,4S)- 5-[6-(trifluorometil)pindin-2-¡l]-2,5-d¡azab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideox¡-4-0-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-3-({(1 S,4S)-5-[6-(tr¡fluorometil)p^ ¡l]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)c¡clopent¡l]am¡no}-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-4-0-metil-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-3-({(1 S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideox¡-4-0-met¡l-3-{[(1 R,3S)-3-(2,2,2-trifluoroet¡l)-3-({(1 S,4S)-5-[5-(trifluoromet¡l)p¡ri^ 3- ¡l]-2,5-diazab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il}carbon¡l)c¡clopent¡l]amino}-D-er¡tro-pentitol; 1 ,5-anh¡dro-2,3-dideoxi-3-{[(1 S,4S)-4-isopropill-4-({(1 S,4S)-5-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2 .1]hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-1 -il]amino}-4-0-metil-D-er¡tro-pent¡tol; 1 ,5-anh¡dro-2,3-d¡deoxi-3-{[(1 S,4S)- 4- isopropill-4-({(1 S,4S)-5-[4-(trifluoromet¡l)pirimidin-2-il]-2,5-diazabic¡clo[2.2.1 ]hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-1-il]amino}-4-0-met¡l-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 S,4S)-4-isopropill-4-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)p¡ridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbon¡l)d en-1-il]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 S,4S)-4-isopropill-4-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}carbonil)ciclopent-2-en-1 -il]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; ,5-anhidro-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1 S,4S)-5-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-etilciclopentil]amino}-2,3-dideoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-3-{[(1 R,3S)-3-{[(1S,4S)-5-(ter-butoxicarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}-3-(2,2,2- trifluoroetil)ciclopentil]amino}-2,3-dideoxi-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1 -hidroxiciclobutil)-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pindin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-d¡deox¡-3-{[(1 R,3S)-3-(1 -hidroxiciclobutil)-3-({(1 S,4S)-5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3-({(1 S,4S)-5-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3-({(1 S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pinmidin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1 -hidroxiciclobutil)-3-({(1 S,4S)-5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[(1 R,3S)-3-(1-hidroxiciclobutil)-3-({(1 S,4S)-5-[2-(trifluorometil)pindin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metil-D-eritro-pentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[3-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-3-({5-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[3-(1 - hidroxi-1 -metilet¡l)-3-({5-[6-(tr¡fluoromet¡l)pirimidin-4-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; 1 ,5- anhidro-2,3-dideoxi-3-{[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-({5-[4-(trifluorometil)pirim 2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0- metilpentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-({5-[5- (trifluorometil)piridazin-3-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[3-(1 - hidroxi-1-metiletil)-3-({5-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2,5- diazabiciclo[2.2^ ]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; 1 ,5- anhidro-2,3-dideoxi-3-{[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometi il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; 1 ,5-anhidro-2,3-dideoxi-3-{[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-({5-[2- (trifluorometil)pindin-4-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol; y 1 ,5-anh¡dro-2,3-dideox¡-3-{[3- (1 -hidroxi-1-metiletil)-3-({5-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2^ ]hept-2-il}carbonil)ciclopentil]amino}-4-0-metilpentitol. 10.- Un compuesto de la Fórmula: farmacéuticamente aceptable. 1 1.- Un compuesto de la Fórmula farmacéuticamente aceptable. 12.- Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 2 o una sal de éste farmacéuticamente aceptable y un portador. 13.- El uso de un compuesto de la reivindicación 2 o una sal de éste farmacéuticamente aceptable, en la elaboraciób de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con la expresión o actividad de un receptor de quimiocina en un paciente. 14. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde dicho receptor de quimiocina es CCR2 o CCR5. 15. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde dicha enfermedad es artritis reumatoide, ateroesclerosis, lupus, esclerosis múltiple, dolor, rechazo al trasplante, diabetes, fibrosis hepática, enfermedad viral, cáncer, asma, rinitis alérgica estacional y perenne, sinusitis, conjuntivitis, degeneración macular relacionada con la edad, alergia a los alimentos, intoxicación escombroide, soriasis, espondiloartropatía indiferenciada, gota, urticaria, prurito, eczema, enfermedad del intestino inflamable, enfermedad trombótica, otitis media, fibrosis, cirrosis hepática, enfermedad cardíaca, enfermedad de Alzheimer, sepsis, restenosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar inducida por drogas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis, nefritis, dermatitis atópica, apoplejía, lesión aguda del nervio, sarcoidosis, hepatitis, endometriosis, dolor neuropático, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía eosinofílica, hipersensibilidad demorada, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos oculares u obesidad . 16.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-1 1 o una sal de éste aceptable farmacéuticamente, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, ateroesclerosis, lupus, esclerosis múltiple, dolor, rechazo al trasplante, diabetes, fibrosis hepática, enfermedad viral, cáncer, asma, rinitis alérgica estacional y perenne, sinusitis, conjuntivitis, degeneración macular relacionada con la edad, alergia a los alimentos, intoxicación escombroide, soriasis, espondiloartropatía indiferenciada, gota, urticaria, prurito, eczema, enfermedad del intestino inflamable, enfermedad trombótica, otitis medía, fibrosis, cirrosis hepática, enfermedad cardíaca, enfermedad de Alzheimer, sepsis, restenosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar inducida por drogas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis, nefritis, dermatitis atópica, apoplejía, lesión aguda del nervio, sarcoidosis, hepatitis, endometriosis, dolor neuropático, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía eosinofílica, hipersensibilidad demorada, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos oculares u obesidad .
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