MX2007000118A - Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-cinasa y su uso en el tratamiento de cancer. - Google Patents

Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-cinasa y su uso en el tratamiento de cancer.

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Abstract

La invencion se refiere a derivados de pirimidina de formula (I), (ver formula (I)) en donde cada uno de p, R1, R2, q, R3, r, R4, X1 y Q1 tiene cualquiera de los significados definidos en la descripcion; procesos para su preparacion, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso en la fabricacion de un medicamento para uso en la produccion de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un humano.

Description

PIRIMIDINAS 2.4.6-TRISUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE FOSFOTIDILI NOSITOL (Pl) 3-CINASA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE CÁNCER Descripción de la I nvención La invención se refiere a ciertos nuevos derivados de pirimidina, o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos, que poseen actividad antitumoral y son por consiguiente útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de los derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para enfermedades de proliferación celular tales como cáncer y psoriasis utilizan compuestos que inhiben la síntesis del ADN . Tales compuestos son tóxicos para las células generalmente, pero su efecto tóxico sobre células que se dividen rápidamente tales como células tumorales puede ser beneficioso. Los procesos alternativos para agentes antitumorales que actúan por mecanismos con excepción de la inhibición de la síntesis del ADN tienen el potencial para exhibir selectividad mejorada de acción. En años recientes se ha descubierto que una célula puede llegar a ser cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncógeno, esto es un gen que, en activación, conduce a la formación de células tumorales malignas (Bradshaw, Mutaqenesis. 1 986, 1, 91 ). Varios tales oncógenos dan lugar a la producción de péptidos que son receptores para los factores de crecimiento. La activación del complejo receptor del factor de crecimiento conduce posteriormente a un aumento en la proliferación celular. Se conoce, por ejemplo, que varios oncógenos codifican las enzimas de tirosina cinasa y que ciertos receptores del factor de crecimiento son también enzimas tirosina cinasa (Yarden y colaboradores, Ann. Rev. Biochemu 1 988, 57., 443; Larsen y colaboradores, Ann. Reports in Med. Chem . , 1 989, Capítulo 1 3). El primer grupo de tirosina cinasas a identificarse se presentó de tales oncógenos virales, por ejemplo tirosina cinasa pp60v Src(Conocido de otra manera como v-Src), y las tirosina cinasas correspondientes en células normales, por ejemplo tirosina cinasa pp60c"Src(Conocido de otra manera como c-Src). Las tirosina cinasas del receptor son importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación celular. Estás son las enzimas grandes que abarcan la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para los factores de crecimiento tales como factor de crecimiento epidérmico (EGF por sus siglas en inglés) y una porción intracelular que funciona como un cinasa para aminoácidos de tirosina fosforilada en proteínas y por lo tanto para influenciar la proliferación celular. Varias clases de tirosina cinasas del receptor se conocen (Wilks, Advances in Cáncer Research. 1993, 60, 43-73) basadas en las familias de los factores de crecimiento que unen a diferentes tirosina cinasas del receptor. La clasificación incluye tirosina cinasas del receptor de Clase I que comprenden la familia EGF de las tirosina cinasas del receptor tales como los receptores de EGF, TGFa, Neu y erbß. También se conoce que ciertas tirosina cinasas pertenecen a la clase de tirosina cinasas del no-receptor que se localizan intracelularmente y están involucradas en la transmisión de señales bioqu ímicas tales como aquellas que influyen en la motilidad celular del tumor, diseminación e invasión y posteriormente crecimiento tumoral metastático. Varias clases de tirosina cinasas del no-receptor se conocen incluyendo la familia Src tal como las tirosina cinasas Src, Lyn , Fyn y Yes. También se conoce que ciertas cinasas pertenecen a la clase de serina/treonina cinasas que están localizadas intracelular y corriente abajo de la activación de la tirosina cinasa y están involucradas en la transmisión de señales bioquímicas tales como aquéllas que influyen en el crecimiento celular tumoral. Tales serina/treonina que señalan las trayectorias incluyen la cascada de Raf-MEK-ERK y aquéllas corriente abajo de PI3K tales como PDK-1 , AKT y mTOR (Blume- Jensen and Hunter. Nature. 1 5 2001 . 41 1 . 355). También se conoce que ciertas otras cinasas pertenecen a la clase de cinasas de iípidos que se localizan intracelularmente y también están involucradas en la transmisión de señales bioqu ímicas tales como aquéllas que influyen el crecimiento celular tumoral y invasivo. Varias clases de cinasas de lípidos se conocen incluyendo la familia fosfoinositida 3-cinasa (abreviada más adelante como PI 3K) que es alternativamente conocida como la familia fosfatidilinositol-3-cinasa. Ahora está bien entendido que la desregulación de oncógenos y genes supresores de tumor contribuye a la formación de tumores malignos, por ejemplo por la proliferación celular creciente o supervivencia celular creciente. También ahora se conoce que la señalación de las trayectorias mediadas por la familia PI3K tiene un papel central en un número de procesos celulares incluyendo la proliferación y supervivencia, y desregulación de estas trayectorias es un factor causativo a un amplio intervalo de cánceres humanos y otras enfermedades (Katso y colaboradores, Annual Rev. Cell Dev. Biol.. 2001 , 1 7_: 61 5-61 7 y Foster y colaboradores, J. Cell Science. 2003, 1 16: 3037-3040). La familia PI3K de las cinasas de lípidos es un grupo de enzimas que fosforila la posición 3 del anillo de inositol de fosfatidilinositol (abreviado más adelante como Pl) . Tres grupos importantes de enzimas PI3K se conocen que se clasifican de acuerdo a su especificidad del sustrato fisiológica (Vanhaesebroeck y colaboradores, Trends in Biol. Sci.. 1997, 22, 267). Las enzimas Clase PI3K Clase l l l fosforilan solamente Pl . En contraste, las enzimas PI3K Clase I I fosforilan Pl y Pl 4-fosfato [abreviado más adelante como PI (4)P]. Las enzimas P1 3K Clase l l l fosforilan Pl , PI(4)P y Pl 4,5-bisfosfato [abreviado más adelante como PI(4,5)P2], aunque solamente PI (4, 5)P2 se desea para ser el sustrato celular fisiológico. La fosforilación de PI(4, 5)P2 produce el segundo lípido mensajero Pl 3,4,5-trifosfato [abreviado más adelante como PI (3,4, 5)P3]. Los miembros más distante relacionados de esta superfamilia son cinasas Clase IV tales como mTOR y cinasa dependiente de ADN que fosforilan los residuos de serina/treonina dentro de los sustratos de proteína. Las más estudias y entendidas de estas cinasas de lípidos son las enzimas Clase I PI3K. La clase I PI3K es un heterodímero que consiste en una subunidad catalítica P 1 10 y una subunidad reguladora, y la familia se divide adicionalmente en las enzimas Clase la y Clase Ib en base de los asociados reguladores y mecanismo de regulación . Las enzimas Clase la consisten de tres subunidades catalíticas distintas (p1 1 0a, p1 1 0ß y p1 10d) que se dimerisan con cinco subunidades reguladoras distintas (p85a, p55a, p50a, p85ß y p55?), con todas las subunidades catal íticas que son capaces de interactuar con todas las subunidades reguladoras para formar una variedad de heterodímeros. La clase la PI 3K es generalmente activada en respuesta al factor de estimulación de crecimiento de las tirosina cinasas del receptor, vía interacción de los dominios SH2 de la subunidad reguladora con residuos fosfo-tirosina específicos del receptor activado o proteínas adaptador tales como IRS-1 . p1 1 0a y p1 1 0ß son constitutivamente expresados en todos los tipos celulares, mientras que la expresión p1 1 0d se más restringida para las poblaciones de leucocitos y algunas células epiteliales. En contraste, la única enzima Clase I b consiste de una subunidad catal ítica p1 10? que interactúa con una subunidad reguladora p1 01 . Además, la enzima Clase Ib es activada en respuesta a sistemas del receptor acoplado de proteína G (GPCR por sus siglas en inglés) y su expresión parece ser limitada a los leucocitos. Ahora existe evidencia considerable que indica que las enzimas Clase la PI3K contribuyen a la tumorogénesis en una amplia variedad de cánceres humanos, directa o indirectamente (Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cáncer. 2002, 2, 489-501 ) . Por ejemplo, la subunidad p1 1 0a se amplifica en algunos tumores tales como aquéllos del ovario (Shayesteh y colaboradores, Nature Genetics, 1999, 21_: 99-1 02) y cerviz (Ma y colaboradores, Oncoaene. 2000, 1 9.: 2739-2744). Más recientemente, las mutaciones de activación dentro del sitio catalítico de P1 1 0a se han asociado con varios otros tumores tales como aquéllos de la región colorectal y del pecho y pulmón (Samuels y colaboradores, Science, 2004, 304, 554). La mutaciones relacionadas con el tumor en p85a también se ha identificado en cánceres tales como aquéllos del ovario y colon (Philp y colaboradores, Cáncer Research. 2001 , 61_, 7426-7429). Además de efectos directos, se desea que la activación de la Clase la PI 3K contribuye a acontecimientos tumorigénicos que ocurren corriente arriba en trayectorias de señalización , por ejemplo por la activación dependiente de ligando o independiente de ligando de tirosina cinasas del receptor, sistemas de GPCR o integrinas (Vara y colaboradores, Cáncer Treatment Reviews. 2004, 30, 193-204) . Los ejemplos de tales trayectorias de señalización corriente arriba incluyen la sobre expresión de la tirosina cinasa del receptor Erb2 en una variedad de tumores que conducen a la activación de las trayectorias mediadas por PI3K (Harari y colaboradores, Oncogene. 2000, 19, 61 02-61 14) y sobre-expresión del oncógeno Ras (Kauffman?/-Zeh y colaboradores, Nature. 1 997, 385. 544-548). Además, la Clase la PDKs puede contribuir indirectamente al tumorogénesis causado por varios eventos de señalización corriente abajo. Por ejemplo, la pérdida del efecto de la fosfatasa supresora del tumor de PTEN que cataliza la conversión de PI(3,4,5)P3 de nuevo a PI (4, 5)P2 se asocia con un intervalo muy amplio de tumores vía la desregulación de la producción mediada por PI3K de PI(3,4, 5)P3 (Simpson and Parsons, Exp. Cell Res. , 2001 , 264, 29-41 ). Además, el aumento de los efectos de otros eventos de señalización mediados por PI3K de desea para contribuir a una variedad de cánceres, por ejemplo por activación de Akt (Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14., 381 -395). Además de un papel en medición proliferativa y supervivencia señalada en las células tumorales, es también buena evidencia que las enzimas Clase la PI3K también contribuirán a la tumorogénesis vía su función en células estromales asociadas con el tumor. Por ejemplo, la señalización de PI3K se conoce por desempeñar un papel importante en mediar eventos angiogénicos en células endoteliales en respuesta a factores pro-angiogénicos tales como VEGF (Abid y colaboradores, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. , 2004, 2_4, 20 294-300). Como las enzimas Clase I PI3K también están involucradas en la motilidad y migración (Sawyer, Expert Opinión Investig. Drugs, 2004, 1_3, 1 -1 9) , los inhibidores de PI3K deben proporcionar el beneficio terapéutico vía la inhibición de la invasión celular tumoral y metástasis. Además, las enzimas Clase I PI3K desempeñan un papel importante en la regulación de células inmunes con actividad de PI3K que contribuyen a los efectos pro-tumorigénicos de células inflamatorias(Coussens and Werb, Nature. 2002, 420, 860-867). Estos resultados sugieren que los inhibidores farmacológicos de las enzimas Clase I PI3K deben ser de valor terapéutico para el tratamiento de varias formas de la enfermedad del cáncer que comprende tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y leucemia y linfoides malignos. En particular, los inhibidores de las enzimas Clase I PI3K debe ser de valor terapéutico para tratamiento, por ejemplo, cáncer de mama, colorectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de, cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer broncoalveolar) y próstata, y del cáncer del conducto biliar, hueso, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testes, tiroides, útero, cerviz y vulva y de leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas. Generalmente, los investigadores han explorado los papeles fisiológicos y patológicos de la familia de la enzima de PDK usando los inhibidores PI3K de LY294002 y wortmanina. Aunque el uso de aquéllos compuestos puede sugerir un papel para PDK en un evento celular, no siendo suficientemente selectiva dentro de la familia de PDK para permitir la disección de los papeles individuales de los miembros familiares. Por esta razón, los inhibidores PI3K más potentes y farmacéuticos selectivos serán útiles para permitir una comprensión más completa de la función de PI3K y para proporcionar agentes terapéuticos útiles. Además de la tumorogénesis, existe evidencia de que las enzimas Clase I PI3K desempeñan un papel en otras enfermedades (Wymann y colaboradores, Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376). Las enzimas Clase la PI3K y la única enzima Clase I b tienen papeles importantes en células del sistema inmune (Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 31 3-31 9) y son así blancos terapéuticos para indicaciones inflamatorias y alérgicas. La inhibición de PI3K es también útil para tratar enfermedad cardiovascular vía efectos antiinflamatorios o directamente afectando los miocitos cardiacos (Prasad y colaboradores, Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 1 3., 206-21 2) . Así se espera que los inhibidores de las enzimas Clase I PI3K sean de valor en la prevención y tratamiento de una amplia variedad de enfermedades además de cáncer. Se describe en la Solicitud de Patentes I nternacional WO 2004/048365 que ciertos derivados de pirimidina posee actividad inhibitoria de la enzima PI3K y son útiles en el tratamiento de cáncer. La descripción se centra en pirimidinas arilamino y heteroarilamino sustituidas. El alcance de la descripción no comprende pirimidinas 2-arilo sustituidas. Se describe en la Solicitud de Patentes Europea 1 277 738 que una variedad de estructuras posee actividad inhibitoria de la enzima PI3K y es útil en el tratamiento de cáncer. El descripción incluye la mención de compuestos heteroarilo bicíclicos 4-morfolino sustituidos tales como derivados de quinazolina y pirido[3,2-d]pirimidina y compuestos heteroarilo tricíclicos 4-morfolino sustituidos tales como los compuestos descritos como derivados pirido[3',2':4, 5]furo[3,2- d]pirimidina. El alcance de la descripción no comprende derivados de pirimidina monocíclicos. Ahora hemos encontrado asombrosamente que ciertos derivados de pirimidina poseen una actividad antitumoral potente, siendo útiles en la inhibición de la proliferación celular no controlada que se surge a partir de enfermedad maligna. Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica solamente en virtud de un efecto sobre un solo proceso biológico, se desea que los compuestos proporcionan un efecto antitumoral mediante la inhibición de enzimas Clase I PI3K, particularmente mediante la inhibición de enzimas Clase la PI 3K y/o la enzima Clase I b PI3K, más particularmente mediante la inhibición de las enzimas Clase la PI3K. Los compuestos de la presente invención son también útiles en la inhibición de la proliferación celular no controlada que surge de varias enfermedades no-malignas tales como enfermedades inflamatorias (por ejemplo artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del intestino), enfermedades fibróticas (por ejemplo cirrosis hepática y fibrosis del pulmón), glomerulonefritis, esclerosis múltiple, psoriasis, hipertrofia prostática benigna (BPH por sus siglas en inglés) , reacciones de hipersensibilidad de la piel, enfermedades del vaso sanguíneo (por ejemplo aterosclerosis y restenosis), asma alérgica, diabetes dependiente de insulina, nefropatía diabética y retinopatía diabética. Generalmente, los compuestos de la presente invención poseen actividad inhibitoria potente contra enzimas Clase I PI3K, particularmente contra enzimas Clase la PI3K, mientras que poseen menor actividad inhibitoria potente contra enzimas de tirosina cinasa tales como las tirosina cinasas del receptor, por ejemplo la tirosina cinasa del receptor de EGF y/o tirosina cinasa del receptor de VEGF, o contra tirosina cinasas del no-receptor tal como Src. Además, ciertos compuestos de la presente invención, poseen una potencia sustancialmente mejor contra enzimas Clase I PI3K, particularmente contra enzimas Clase la PI3K, que contra tirosina cinasa del receptor de EGF o tirosina cinasa del receptor de VEGF o tirosina cinasa del no-receptor de Src. Tales compuestos poseen suficiente potencia contra las enzimas Clase I PI3K que pueden utilizarse en una cantidad suficiente para inhibir enzimas Clase I PI3K, particularmente para inhibir enzimas Clase la PI3K, mientras que muestran poca actividad contra la tirosina cinasa del receptor de EGF o tirosina cinasa del receptor de VEGF o tirosina cinasa del no-receptor de Src. De acuerdo a un aspecto de la invención se proporciona un derivado de pirim idina de fórmula I en donde p es 1 , 2 ó 3; cada grupo R1 , el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi , mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(C1 -8), alquenilo(C2-8) alquinilo(C2-8), alcoxiíCLß), alqueniloxi(C2-6), alquiniloxi(C2.6) alquiltio(C1 -6), alquilsulfinilo(C1 -6), alquilsulfonilo(C1.6), alquilamino(C1.6) di-[alquil(C1 -6)]amino, alcoxicarbonilo(C1 -6), ?/-alquilcarbamoilo(C?.6) ?/, ?/-di-[alquil(C1 -6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoiloxi(C2.6) alcanoilamino(C2-6) , ?/-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2.6) alquenoilamino(C3-6) , ?/-alquil(C? .6)-alquenoilamino(C3-6) alquinoilamino(C3-6), ?/-alquil(C?.6)-alquinoilamino(C3.6), N'-alquilureido(C?-6), ?/', ?/'-di-[alquil(C?.6)]ureido, ?/-alquilureido(C1 -6), N, N'-di-[alquil(C1 -6)]ureido, ?^ ?/'. ?T-trHalqui d.e ureido, N-alquilsulfamoiloíCT .e) , ?/, ?/-di-[alquil(C?.6)]sulfamoilo, alcansulfonilaminoíCT.ß) y ?/-alquil(C1.6)-alcansulfonilamino(C?.6), o a partir de un grupo de fórmula: Q2-X2-en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2 l N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)2 y N(R5)C(R5)2, en donde R5 es hidrógeno o alquilo(C1 -8), y Q2 es arilo, aril-alquilo(C1 -6), cicloalquilo(C3.8), cicloalquilo(C3.8)-alquilo(C1 -6), cicloalquenilo(C3-8) > cicloalquenilo(C3-8)-alquilo(C1 -6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C?.6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1 -6) o (R1)p es alquilendioxi(C1.3), y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente se lleva en cada grupo CH , CH2 o CH3 un o más halógenos o sustituyentes alquilo(C?-8) y/o un sustituyente seleccionaron de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(C1.6), alquiltio(C1-6), alquilsulf inilo(C1-6), alquilsulfonilo(C .6), alquilamino(C?-6), di-íalqui d.ß amino, alcoxicarboniloíd.ß), N-alquilcarbamoilo(C1-6), ?/,?/-di-[alquil(C1.6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoiloxi(C2.6), alcanoilamino(C2-6), ?/-alquil(C1-6)-alcanoilamino(C2.6), ?/-alquilureido(C1-6), N'-alquilureido(C1-6), ?/,?/'-di-[alquil(C1-6)]ureido, ?/,?/',N'-tri-[alquil(C1-6)]ureido, N-alquilsulfamoilo(C?.6), ?/,?/-d¡-[alquil(C -6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(C?.6) y /V-alquiloíCLeJ-alcansulfonilaminoíCi.ß), o un grupo de fórmula: -X3-Q3 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R6), CO, CH(OR6), CON(R6), N(R6)CO, N(R6)CON(R6), SO2N(R6), N(R6)SO2, C(R6)2O, C(R6)2S y C(R6)2N(R6), en donde R6 es hidrógeno o alquilo(C1-8), y Q3 es arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), cicloalquiloíCs.ßJ-alquiloíd.ß), cicloalquenilo(C3.8), cicloalquenilo(C3.8)-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquiloíd.e), heterociclilo o heterociclil-alquiloíC^e), y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8), cicloalquenilo(C3-8), heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente R1 opcionalmente lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionaron de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquílo(C1-8), alquenilo(C2. 8), alquinilo(C2-8), alcoxi(C1-6), alqueniloxi(C2-6), alquiniloxi(C2-6), alquiltio(C1-6), alquilsulfinilo(C1-6), alquilsulfonílo(C1-6), alquilamino(C?.6), di-[alquil(C?-6)]amino, alcoxicarbonilo(C1-6), alcanoilo(C2.6), alcanoiloxi(C2-6), /V-alquilcarbamoiloíCLß), ?, / -di-talquilíC!. 6)]carbamoilo, alcanoilamino(C2-6), ?/-alquilo(C?-6)-alcanoilam¡no(C2.6), N-alquilureido(C1-6), N'-alquilureidoíd.e), N',N'-di-[alquil(C?-6)]ureido, N,N'-di-talquiKCLßJlureido, ?/,?/',?/'-tri-[alquil(C1-6)]ureido, N-alquilsulfamoilo(C?-6), ?/,?/-di-[alquil(C1.6)]sulfamo¡lo, alcansulfonilamino(d.6) y ?/-alquil(d.6)-alcansulfonilamino(C1.6), o un grupo de fórmula: -X -R7 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R8), en donde R8 es hidrógeno o alquilo(C1-8), y R7 es halógeno-alqu¡lo(d.6), hidroxi-alquilo(C1-6), mercapto-alquilo(C1-6), alcoxiíd.ej-alquiloíd.ß), alquiltio(C2.6)-alquilo(C1.6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquilaminoíCLeJ-alquiloíCi.ß), di-Ialqui d.e^amino-alquiloíCi.e), alcanoilamino(C2-6)-alquilo(C?.6), alcox¡carbonilamino(d.6)-alquilo (C1-6), ?/-alquilureido(C1.6)-alquilo(C?.6), N'-alquilureidoíd.ßJ-alquiloíCi. ß), N',N'-d¡-[alqu¡l(C1-6)]ureido-alquilo(C?.6), /V-N'-dHalqui d.e ureido-alquilo(C1-6) o ???/'.?/'-tri-Ialqui d.eJlureido-alquiloíd.e), o un grupo de fórmula: -X5-Q4 en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R9), en donde R9 es hidrógeno o alquilo(C1-8), y Q4 es arilo, aril-alqu¡lo(d.6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heterociclilo o heteroc¡cl¡l-alqu¡lo(d.6) que opcionalmente lleva 1 o 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo(C1-8) y alcoxi(C1-6), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R1 son opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, O, S, SO, SO2, N(R1 0), CO, CH(OR10), CON(R10) , N(R10)CO, N(R10)CON(R10), SO2N(R10), N(R10)SO2, CH=CH y C=C en donde R10 es hidrógeno o alquilo(d.8); R2 es hidrógeno o alquilo(C?.8)¡ q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada grupo R3, el cual puede ser igual o diferente, es alquilo(C1 -8) o un grupo de fórmula: -X6-R1 1 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R12), en donde R12 es hidrógeno o alquilo(C1 -8), y R1 1 es halógeno-alquilo(d. 6), hidroxi-alquilo(C?.6), alcoxi(C?.6)-alquilo(C1 -6), c¡ano-alquilo(d.6), amino-alquiloíd.e) , alquílamino(C?.6)-alquilo(C1 -6), di-[alquil(C1 -6)]amino-alquilo(C1 -6) o alcanoilamino(C2.6)-alquilo(C?.6); r es 0, 1 ó 2; cada grupo R4, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(C1 -8), alquenilo(C2-8) , alquinilo (C2.8), alcoxi(C1 -6), alquiltio(C1 -6), alquilsulfinilo(C1 -6), alquilsulfonilo(C?. 6), alquilamino(C?-6), alcoxicarbonilo(C1 -6) , N-alquilcarbamoilo(C1 -6), ?/, ?/-di-[alqu¡l(C1.6)]carbamoilo, alcanoilo(C2.6) , alcanoiloxi(C2-6), alcanoilamino(C2-6), ?/-alquilo(C?-6)-alcanoilamino(C2.6), N'-alquilureido(C1-6), ?/',?/'-di-[alquil(C1-6)]ureido, ?/-alquilureido(C1-6), ?/,?/',?/'-tri-[alquil(C1-ß)]ure¡do, N-alquilsulfamoilo(C1-6), ?/,?/-di-[alquil(C1.6)]sulfamoilo, alcansulfonilaminoíd.e) y ?/-alqu¡lo(C1.6)-alcansulfonilam¡no(C1-6); X1 se selecciona de CO, N(R13)CO, CON(R13), N(R13)CON(R13), N(R13)COC(R13)2O, N(R13)COC(R13)2S, N(R13)COC(R13)2N(R13) y N(R13)COC(R13)2N(R13)CO, en donde R13 es hidrógeno o alquilo(C1-8); y Q1 es alquilo(C1-8), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquiloíd.e), mercapto-alquilo(C1-6), alcoxi(d.6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C?-6), amino-alqu¡lo(d.6), alquilamino(C?-6)-alquilo(C1-6), di-Ialqui d.e^amino-alquiloíd.ß), alquiltio(C1-6)-alquilo(C?. 6), alquilsulfinilo(C1-6)-alquilo(C -6), alquilsulfonilo(C1-6)-alquilo(C?.6), alcanoilamino(C2.6)-alquilo(C1.6), ?-alquilo(C1.6)-alcanoilamino(C2.6)-alquilo(C1-6), alcoxicarbonilamino(C?.6)-alquilo (C1-6), ?/-alquilureido(C1.6)-alqu¡lo(C1.6), ?/'-alquilureidoíd.e^alquiloíd. ß), ?/',?/'-di-[alquil(C?.6)]ureido-alquilo(C1-6), ?/,?/'-di-[alquil(d.6)]ureido-alquilo(C1-6), ?/,?/',?/'-tri-[alqu¡l(C1-6)]ureido-alquilo(C?.6), alcansulfonilaminoíCi.eJ-alquiloíCi.e) o ?/-alquilo(C1-6)-alcansulfonilaminoíd.eJ-alquiloíCi.e), o Q1 es arilo, aril-alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-8), cicloalquilo(C3-8)-alquilo(C1-6), cicloalquenilo(C3.8), cicloalqueniloíd.í -alquiloíd.e), heteroarilo, heteroaril-alquiloíd.e), heterociclilo o heterociclil-alquilo y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva en cada grupo CH, CH2 o CH3 uno o más halógenos sustituyentes alquilo(C1 -8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(d.ß), alquiltio(d .6), alquilsulfinilo(C1 -6), alquilsulfonilo(C1 -6), alquilamino(C1.6), di-[alquil(C?-6)]amino, alcoxicarbonilo(d-6), ?/-alquilcarbamo¡lo(C1.6), ?/, ?/-di-[alquil(C1.6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoiloxi(C2.6) , alcanoilamino(C2.6), ?/-alquílo(C1 -6)-alcanoilamino(C2.6), N'-alquilureidoíd.e), ?/', ?/'-di-[alquil(C?.6)]ureido, ?/-alquilureido(C1.6)> N, N'-di-[alquil(C1 -6)]ureido, ?/, ?/', ?/'-tri-[alquil(C1 -6)]ureido, AValquilsulfamoilo(C?.6) , ?/-alquilsulfamoilo(d.6) , ?/, ?/-d¡-[alquil(d. 6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(C1 -6) y ?/-alquilo(C1 -6)-alcansulfonilamino(C?.6), y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8), cicloalquenilo(C3- 8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(C1 -8), alquenilo(C2-8) , alquinilo (C2-8), alcoxi(C1 -6), alqueniloxi(C2.6), alquiniloxi(C2.6) , alquiltio(C2.6) , alquilsulfinilo(C1.6) , alquilsulfonilo(C1.6), alquilamino(C1 -6), di-[alquil(d . 6)]amino, alcoxicarbonilo(d.6), alcanoilo(C2.6), alcanoiloxi(C2-6) , N-alquilcarbamoiloíd.e) , ?/, ?y-di-[alquil(C1 -6)]carbamoilo, alcanoilamino(C2. 6), ?y-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2-6), ?/'-alquilureidoíd.e), N', N'-d\- [alqu¡l(d.6)]u reído, ?/-alquilureido(C?-6), ?/, ?/'-di-[alquil(C1 -6)]ureido, ?/, ?/', ?/'-tri-[alquil(C1 -6)]ure¡do, ?/-alquilsulfamoilo(C? .6), ?/, ?/-d¡-[alquil(d. 6)]sulfamoilo, alcansulfonilaminoíd.ß) y ?/-alquilo(C1 -6)- alcansulfonilamino(C1 -6), o a partir de un grupo de fórmula: -X7-R14 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R15), en donde R1 5 es hidrógeno o alquilo(C1 -8), y R14 es halógeno-alquilo(d.6), hidroxi-alquilo(C1 -6) , alcoxiíd.ßí-alquiloíCi.ß), c¡ano-alquilo(C1 -6), amino-alquilo(C1 -6), alquilaminoíd.ej-alquiloíd.e) o di-Ialqui d.ßJlamino-alquilo(d.6) , o a partir de un grupo de fórmula: -X8-Q5 en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R17), en donde R17 es hidrógeno o alquilo(C1 -8), y Q5 es arilo, aril-alquilo(C1 -6), heteroarilo, heteroaríl-alquilo(C1 -6), heterociclilo o heteroc¡cl¡l-alqu¡lo(d. 6) que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, hidroxi , alquilo(C1 -8) y alcox d-ß), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(C2.6) dentro del grupo Q1 están separados opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R16), N(R16)CO, CON(R16), N(R16)CON(R16), CO, CH(OR16), N(R16)SO2, SO2N(R16), CH=CH y C=C donde R16 es hidrógeno o alquilo(d.8); o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. En esta especificación el término genérico "alquilo(C1 -8)" incluye los grupos alquilo de cadena lineal y cadena ramificada tales como propilo, isopropilo y terc-butilo, y también grupos cicloalquilo(C3.8) tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo, y también grupos cicloalquilo(C3-6)-alquilo(C?-2) tales como ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclopentiletilo, ciciohexilmetilo y 2-ciclohexiletilo.
Sin embargo las referencias a los grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente, las referencias para los grupos alquilo de cadena ramificada individual tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente y las referencias para los grupos individuales cicloalquilo tales como "ciclopentilo" son específicas para el anillo de 5-miembros solamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi(C1 -6) incluye grupos cicloalquiloxi(C3.6) y grupos cicloalquilo(C3.5)-alcoxi(d.2), por ejemplo metoxi, etoxi , propoxi , isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciciohexiloxi, ciclopropilmetoxi, 2-ciclopropiletoxi, ciclobutilmetoxi, 2-ciclobutiletoxi y ciclopentilmetoxi; alquilamino(d.6) incluye grupos cicloalquilamino(C3.6) y grupos cicloalquilo(C3.5)-alquilamino(C?.2), por ejemplo metilamino, etilamino, propilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclohexilamino, ciclopropilmetilamino, 2-ciclopropiletilamino, ciclobutilmetilamino, 2-ciclobutiletilamino y ciclopentilmetilamino; y di-[(alquiKd.e^amino incluye grupos di-[cicloalquil(C3-6)]amino y grupos di-[cicloalquil(C3.5)-alquil(C1 -2)]amino, por ejemplo dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, ?/-ciclopropil-?/-metilamino, ?/-ciclobutil-?7-metilamino, ?/-ciclohexíl-?/-etilamino, ?/-ciclopropilmetil-?/-metilamino, N- (2-ciclopropiletil)-?/-metilamino y ?/-ciclopentilmetil-?/-metilamino. Debe entenderse que, en la medida en que ciertos de los compuestos de fórmula I definidos anteriormente puede existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma ópticamente activa o racémica que posea la actividad anteriormente mencionada. La síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo mediante técnicas estándares de la química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis de los materiales de inicio ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Similarmente, la actividad anteriormente mencionada se puede evaluar usando las técnicas de laboratorio estándares referida más adelante. Debe entenderse que ciertos compuestos de fórmula I definidos anteriormente pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. En particular, el tautomerismo puede afectar grupos heterocíclicos dentro de los grupos R1 y Q1 que llevan 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo. Debe entenderse que la presente invención incluye en su definición cualquier forma tautomérica, o una mezcla de la misma, que posee la actividad anteriormente mencionada y no debe limitarse simplemente a ninguna forma tautomérica utilizada dentro de los dibujos formulados o nombrados en los Ejemplos. Debe entenderse que el grupo -X1-Q1 puede localizarse en cualquier posición disponible en el grupo fenilo que está localizado en la posición 2 en el anillo pirimidina. Convenientemente, el grupo -X1-Q1 está localizado en las posiciones 3 ó 4 en el grupo fenilo. Más convenientemente, el grupo -X1-Q1 está localizado en la posición 3 en el grupo fenilo. Debe entenderse adicionalmente que cualquier grupo R1 que esté presente en el grupo fenilo que está localizado en la posición 4 en el anillo pirimidina puede localizarse en cualquier posición disponible en el grupo fenilo. Cuando los grupos R1 múltiples están presentes, los grupos R1 pueden ser iguales o diferentes. Convenientemente, existe un solo grupo R1. Más convenientemente, el único grupo R está localizado en la posición 3 en el grupo fenilo. Debe entenderse adícionalmente que cualquier grupo R3 que pueda estar presente en el grupo morfolinilo que está localizado en la posición 6 en el anillo pirimidina puede localizarse en cualquier posición disponible en el grupo morfolinilo. Convenientemente, existe un solo grupo R3. Más convenientemente, ningún grupo R3 está presente (q=0).
Debe entenderse adicionalmente que cualquier grupo R4 que pueda estar presente en el grupo fenilo que está localizado en la posición 2 en el anillo pirimidina puede localizarse en cualquier posición disponible en el grupo fenilo. Convenientemente, existe un solo grupo R4. Más convenientemente, ningún grupo R4 está presente (r=0). Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos anteriormente incluyen éstos indicados más adelante. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (Q1 a Q5) cuando éste es arilo o para el grupo arilo dentro de un grupo 'Q' es, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.
Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (Q1 a Q3) cuando éste es cicloalquilo(C3-8) o para el grupo cicloalquilo(C3.8) dentro de un grupo 'Q' es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, biciclo[2.2.1 ]heptilo o ciclooctilo y un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (Q1 a Q3) cuando éste es cicloalquenilo(C3.8) o para el grupo cicloalquenilo(C3-8) dentro de un grupo 'Q' es, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo o ciclooctenilo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (Q1 a Q5) cuando éste es heteroarilo o para el grupo heteroarilo dentro de un grupo 'Q' es, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5- ó 6-miembros aromático o un anillo bicíclico de 9- ó 1 0-miembros con hasta cinco heteroátomos del anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 ,3, 5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo o naftiridinilo. Un valor adecuado para cualquiera de los grupos 'Q' (Q1 a Q5) cuando éste es heterociclilo o para el grupo heterociclilo dentro de un grupo 'Q* es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente saturado no aromático con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanílo, tetrahidrotienilo, 1 , 1 -dioxotetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 , 1 -dioxotetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, 1 , 1 -dioxotetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo. Un valor adecuado para tal grupo que lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxo-1 ,4-dihidropiridinilo, 2, 5-dioxopirrolidinilo, 2, 5-dioxoímidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo. Un valor adecuado para un grupo 'Q' cuando éste es heteroaril-alqu¡lo(d.6) es, por ejemplo, heteroarilmetilo, 2-heteroariletilo y 3-heteroarilpropilo. La invención comprende valores adecuados correspondientes para los grupos 'Q' cuando, por ejemplo, en lugar de un grupo heteroaril-alquilo(C1 -6), un grupo aril-alquiloíd.ß), cicloalquilo(C3.8)-alquilo(C1 -6), cicloalquenilo(C3-8)-alquilo(C1.6) o está presente. Los valores adecuados para cualquiera de los grupos 'R' (R1 a R17), o para varios grupos dentro de un sustituyente R1 , R3 o R4, o para para halógeno fluoro, cloro, bromo e yodo; para alqu?lo(C1 -8): metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc- butilo, ciclobutilo, ciciohexilo, ciciohexilmetilo y 2-ciclopropiletilo; para alquenilo(C2.8): vinilo, isopropenilo, alilo y but-2-enilo; para alquinilo(C2-8): etinilo, 2-propinilo y but-2-inilo; para alcoxi(d.6) : metoxi, etoxi, propoxi , isopropoxi y butoxi; para alqueniloxi(C2-6): viniloxi y aliloxi; para alquiniloxi(C2-6): etiniloxi y 2-propiniloxi; para alqu¡ltio(d.6): metiltio, etiltio y propiltio; para alquilsulfinilo(C -6): metilsulfinilo y etilsulfinílo; para alquilsulfonilo(C1 -6): metilsulfonilo y etilsulfonilo; para alquilamino(C1 -6): metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino y butilamino; para di-[alquil(C1 -6)]amino: dimetilamino, dietilamino, ?/-etil-?V- metilamino y diisopropilamino; para alcoxicarbon¡lo(C1 -6): metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo; para ?/-alquilcarbamoilo ?/-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y N- (C,.ß): propilcarbamoilo; para ?/, ?/-di-[alquil ?/, ?/-dimetilcarbamoilo, N-etil-?/- (C? .6)]carbamoilo: metilcarbamoilo y ?/, ?/-dietilcarbamoilo; para alcanoilo(C2-6): acetilo, propionilo e isobutirilo; para alcanoiloxi(C2.6): acetoxi y propioniloxi; para alcanoilamino(C2-6): acetamido y propionamido; para N-alquilo(C?-6)- ?V-metilacetamido y N-alcanoilamino(C2-6): metilpropionamido; para alquenoilamino(C3.6): acrilamido, metacrilamido y crotonamido; para ?/-alqu¡lo(d.6)- ?/-metilacrilamido y ?/-metilcrotonamido; alquenoilamino(C3-6): para alquinoilamino(C3.6): propíolamido; para ?/-alquilo(C1 -6)- ?/-metilpropiolamido; alquinoilamino(C3.6): para N-alqu¡lure¡do(d.6): ?/'-metilureido y ?/'-etilureido; para N' . N'-di-falqui d. ?/', ?/'-dimetilureido y ?/'-metil-?T- 6)]ureido: etilureido; para ?/-alqu¡lureido(d.6): ?/-metilureido y ?V-etilureido; para ?/. ?/'-di-talquiHd. N, N '-di metil ureido, ?/-metil-?/'-etilureido 6)]ureido: y ?/-etil-?/'-metilureido; para ?? ?/'. N'-di-Ialqui d. ?/,?/', ?/'-trimetilure¡do, ?/-etil-?/', ?/'- 6)]ureido: dimetilureido y ?/-metil-?/', ?/'-d¡etilure¡do; para ?/-alquilsulfamoilo ?/-metilsulfamoilo y ?/-etilsulfamoilo; (C,.ß): para ?/, ?/-di-[alqu¡l(d. N, ?/-dimetilsulfamoilo; 6)]sulfamoilo: para alcansulfonilamino metansulfonilamino y etansulfonilamino; para ?/-alquilo(d-6)- ?/-metilmetansulfonilamino y N-alcansulfonilamino(C1 -6): metiletansulfonilamino; para halógeno-alquilo clorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 1 - (C,-ß): cloroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3- cloropropilo, 3,3-difluoropropilo y 3, 3,3- trifluoropropilo; para hidroxi-alquilo(C1.6): hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1 - hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; para mercapto-alquilo(C1 -6): mercaptometilo, 2-mercaptoetilo, 1 - mercaptoetilo y 3-mercaptopropilo; para alcoxi(C?.ß)-alquilo(C?. metoximetilo, etoximetilo, 1 -metoxietilo, e) : 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3- metoxipropilo; para alquilt¡o(d.6)- metiltiometilo, etiltiometilo, 2-alquilo(C?-6) : metiltioetilo, 1 -metiltioetilo y 3- metiltiopropilo; para alquilsulfinilo(C1 -6)- metilsulfinilmetilo, etilsulfinilmetilo, 2-alquilo(C1 -6): metilsulfiniletilo, 1 -metilsulfiniletilo y 3- metilsulfinilpropilo; para alquilsulfonilo(C1 -6)- metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, 2-alquilo(d-6): metílsulfoniletilo, 1 -metilsulfoniletilo y 3- metilsulfonilpropilo; para ciano-alquilo(C1.6): cianometilo, 2-cianoetilo, 1 -cianoetilo y 3-cianopropilo; para am¡no-alquilo(d .6): aminometilo, 2-aminoetilo, 1 -aminoetilo, 3-aminopropilo, 1 -aminopropilo y 5- aminopropilo; para alquilamino(C1 -6)- metilaminometilo, etilaminometilo, 1 -alquilo(C1 -6): metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2- etilaminoetilo y 3-metilaminopropílo; para di-[alquil(C1 -6)]amino- dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1 -alquilo(C1 -6): dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo y 3-dimetilaminopropilo; para alcanoilamino(C2.6)- acetamidometilo, propionamidometilo, 2-alquilo(C1 -6): acetamidoetilo y 1 -acetamidoetilo; para ?/-alquilo(d.6)- ?/-metilacetamidometilo, N-alcanoilamino(C2.6)- metilpropionamidometilo, 2-(?7-alquilo(C1 -6): metilacetamido)etilo y 1 -(?7- metilacetamido)etilo; para metoxicarboniiaminometilo, alcoxicarbonilaminoíd.ß)- etoxicarbonilaminometilo, terc-alquilo(C?-6): butoxicarbonilaminometilo y 2- metoxicarbonilaminoetilo; para ?/'-alquilureidoíd.ß)- N '-metilureidometilo, 2-(?/'-alquilo(C1 -6): metilureido)etilo y 1 -(?T- metilureido)etilo; para ?/', ?/'-di-[alquil(d. ?/', ?/'-dimetilureidometilo, 2-{N' ,N'-eJlureido-alquiloíd.ß): dimetilureido)etilo y 1 -(?/', ?/'- dimetilureido)etilo; para ?/-alquilureido(C1 -6)- ?/-metilureidometilo, 2-(?7-alquilo(C1 -6): metilureido)etilo y 1 -(?/-metilureido)etilo; para ?/, ?/'-di-[alquil(d. ?/, ?/'-dimetilureidometilo, 2-{N, N- 6)]ureido-alquilo(C1 -6): dimetilureido)etilo y 1 -(?/, ?/'- dimetilureido)etilo; para ?/. ?/'. ?/'-di-lalqui d. ?/, ?/', ?/'-trimetilureidometilo, 2-{N, N', N'- 6)]ureido-alquilo(C1 -6): trimetilureido)etilo y 1 -{N, N',N'- trimetilureido)etilo; para alcansulfonilamino(C1. metansulfonilaminometilo, 2- 6)-alquilo(d.6): (metansulfonilamino)etilo y 1 - (metansulfonilamino)etilo; y para ?/-alquilo(C1 -6)- ?/-metilmetansulfonilaminometilo, 2-(?/- alcansulfonilamino(C?.6)- metilmetansulfonilamino)etilo y 1 -(?7- alquilo(C ? .6) : metilmetansulfonilamino)etilo.
Un valor adecuado para (R1)p cuando éste es un grupo alquilendioxi(C1 -3) es, por ejemplo, metilendioxi, etilidendioxi, isopropilidendioxi o etilendioxi y los átomos de oxígeno de los mismos ocupan las posiciones adyacentes del anillo. Cuando, según lo definido anteriormente, un grupo R1 forma un grupo de fórmula Q2-X2- y, por ejemplo, X2 es un grupo de enlace OC(R5)2, éste es el átomo de carbono, no el átomo de oxígeno, del grupo enlazador de OC(R5)2 el cual se une al anillo fenilo y el átomo de oxígeno se une al grupo Q2. Similarmente, cuando, por ejemplo un grupo CH3 dentro de un sustituyente R1 lleva un grupo de fórmula -X3-Q3 y, por ejemplo, X3 es un grupo enlazador de C(R6)2O, éste es el átomo de carbono, no el átomo de oxígeno, del grupo enlazador de C(R6)2O el cual se une al grupo CH3 y el átomo de oxígeno se enlaza al grupo Q3. Según lo definido anteriormente, los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(C2.6) dentro de un sustituyente R1 puede separarse opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo tal como O, CON(R10) o C=C. Por ejemplo, la inserción de un átomo de O en la cadena alquileno dentro de un grupo 4-metoxibutoxi da lugar a, por ejemplo, un grupo 2-(2-metoxietoxi)etoxi, por ejemplo, la inserción de un grupo C=C en la cadena etileno dentro de un grupo 2-hidroxietoxi da lugar a un grupo 4-hidroxibut-2-iniloxi y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH en la cadena etileno dentro de un grupo 3-metoxipropoxi da lugar a, por ejemplo, un grupo 2-(2-metoxiacetamido)etoxi. Cuando, según lo definido anteriormente, cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente lleva en cada grupo CH, CH2 o CH3 uno o más halógenos o sustituyentes de alquilo(d.8), está adecuadamente 1 halógeno o sustituyente alquilo(d.8) presente en cada grupo CH, están adecuadamente 1 ó 2 tales sustituyentes presentes en cada grupo CH2 y están adecuadamente 1 , 2 ó 3 tales sustituyentes presentes en cada grupo CH3. Cuando, según lo definido anteriormente, cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente lleva en cada grupo CH , CH2 o CH3 un sustituyente según lo definido anteriormente, los sustituyentes R1 adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos alquilo(C1 -8) sustituido con hidroxi tales como hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 2-hidroxietilo, grupos alcoxi(d.6) sustituido con hidroxi tales como 2-hidroxipropoxi y 3-hidroxipropoxi, grupos alcoxi(C1 -6) sustituidos con alcoxi(C -6) tales como 2-metoxietoxi y 3-etoxipropoxi, grupos amino-alcoxi(C2.6) sustituidos con hidroxi tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos alquilamino(C1 -6)-alcoxi(C2.6) sustituidos con hidroxi tales como 2-hídroxi-3-metilaminopropoxi, grupos di-[alquil(C?. 6)]amino-alcoxi(C2.6) sustituidos con hidroxi tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, grupos amino-alquilamino(C2-6) sustituidos con hidroxi tales como 3-amino-2-hidroxipropilamino, grupos alquilamino(C1 -6)-alquilamino(C2-6) sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino y grupos di-[alquil(C1.6)]am¡no-alquilamino(C2-6) sustituidos con hidroxi tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino. Debe entenderse adicionalmente que cuando, según lo definido anteriormente, cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente lleva en cada grupo CH, CH2 o CH3 un sustituyente según lo definido anteriormente, tal sustituyente opcional puede estar presente en un grupo CH , CH2 o CH3 dentro de los sustituyentes anteriormente definidos que pueden estar presentes en un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente R1. Por ejemplo, si R1 incluye un grupo arilo o heteroarilo que sea sustituido por un grupo alquilo(C1 -8), el grupo alquilo(C1 -8) puede ser sustituido opcionalmente en un grupo CH, CH2 o CH3 en el mismo por uno de los sustituyentes definidos anteriormente por consiguiente. Por ejemplo, si R1 incluye un grupo heteroarilo que es sustituido con, por ejemplo, un grupo alquilaminoíd.ej-alquiloíd .?), el grupo terminal CH3 del grupo alquilamino(C1 -6) puede ser sustituido adicionalmente con, por ejemplo, un grupo alqu¡lsulfon¡lo(d.6) o un grupo alcanoilo(C2.6). Por ejemplo, el grupo R1 puede ser un grupo heteroarilo tal como un grupo tienilo que es sustituido por un grupo ?/-(2-metilsulfoniletil)aminometilo tal que R1 es, por ejemplo, un grupo 5-[?/-(2-metilsulfoniletil)aminometil]tien-2-ilo. Además, por ejemplo, si R1 incluye un grupo heterociclilo tal como un grupo piperidinilo o piperazinilo que es sustituido en un átomo de nitrógeno de los mismos con, por ejemplo, un grupo alcanoilo(C2-6), el grupo terminal CH3 del grupo alcanoilo(C2-6) puede sustituirse adicionalmente con, por ejemplo, un grupo di-[alquil(C1 -6)]amino. Por ejemplo, el grupo R1 puede ser un grupo ?/-(2-dimetilaminoacetil)piperidin-4-ilo o un grupo 4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1 -ilo. Las consideraciones similares se aplican a las uniones y sustituciones dentro del grupo -X1-Q1. Por ejemplo, cuando, según lo definido anteriormente, cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro de un grupo Q1 opcionalmente lleva en cada grupo CH , CH2 o CH3 un sustituyente según lo definido anteriormente, los grupos adecuados Q1 así formado incluyen , por ejemplo, grupos amino-alquilo(C1 -6) sustituidos con hidroxi tales como 1 -amino-2-hidroxietilo o 1 -amino-2-hidroxipropilo, grupos am¡no-alquilo(d.6) sustituidos con alcoxi(C1 -6) tales como 1 -amino-2-metoxietilo, un grupo heteroarilo sustituido con alqu¡lam¡no(d . 6)-alquilo(C1 -6) tal como un grupo 5-[?/-(2-metilsulfoniletil)aminometil]tien-2-ilo, y un grupo heterocíclico sustituido con alcanoilo(C2-6) tal como un grupo ?/-(2-dimetilaminoacetil)pipnerazin-4-ilo o un grupo 4-(2-dimetilaminoacetil)piperidin-4-ilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula I , por ejemplo una sal de la adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido hidroclórico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de fórmula I el cual es suficientemente ácido, por ejemplo una sal metálica álcali o alcalinotérrea tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada adicional de un compuesto de fórmula I es, por ejemplo, una sal formada dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de fórmula I . Un solvato farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I es, por ejemplo, un hidrato tal como un hemihidrato, un monohidrato, un dihidrato o un trihidrato o una cantidad alternativa de los mismos. Los compuestos de la invención pueden administrarse en la forma de un profármaco, que es un compuesto que se fractura en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Un profármaco puede utilizarse para alterar las propiedades físicas y/o propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la invención. Un profármaco puede formarse cuando el compuesto de la invención contiene un grupo o sustituyente adecuado al cual un grupo modificador de característica puede unirse. Los ejemplos de profármacos incluyen derivados éster dividibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo hidroxi en un compuesto de fórmula I y derivados amida dividibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo amino en un compuesto de fórmula I . Por lo tanto, la presente invención incluye aquéllos compuestos de fórmula I según lo definido anteriormente cuando se hacen disponibles por síntesis orgánica y cuando se hacen disponibles dentro del cuerpo humano o animal mediante la división de un profármaco de los mismos. Por lo tanto, la presente invención incluye aquéllos compuestos de fórmula I que son producidos por un medio sintético orgánico y también tales compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal por metabolismo de un compuesto precursor, el cual es un compuesto de fórmula I que puede ser un compuesto producido sintéticamente o un compuesto producido metabólicamente. Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I es uno que se basa en el juicio médico razonable como sea adecuado para la administración al cuerpo humano o animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin toxicidad indebida. Varias formas de profármacos se han descrito, por ejemplo en los siguientes documentos:- a) Metods in Enzymology. Vol. 42., páginas 309-396, editado por K. Widder, y colaboradores (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1 985); c) A Textbook of Drug Design y Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H . Bundgaard, Chapter 5 "Design y Application of Pro-drugs", por H. Bundgaard páginas 1 1 3-1 91 (1991 ); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliverv Reviews. 8, 1 -38 ( 1992); e) H. Bundgaard, y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77 , 285 (1988); f) N . Kakeya, y colaboradores. Chem. Pharm . Bull.. 32. 692 (1984) ; T. g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposíum Series, Volume 14; y h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1 987. Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster dividible in vivo del mismo. Un éster dividible in vivo de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se divide en el cuerpo humano o animal para producir el ácido madre. Los esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen esteres de alquilo(C?-6) tales como metilo, etilo y terc-butilo, esteres de alcoximetiloíd.e) tales como esteres de metoximetilo, esteres de alcanoiloximetilo(C1 -6) tales como esteres de pivaloiloximetilo, esteres de 3-ftalidilo, esteres de cicloalquilcarboniloxiíCs.ßJ-alquiloíd .e) tales como esteres de ciclopentilcarboniloximetilo y 1 - ciclohexilcarboniloxietilo, esteres de 2-oxo-1 , 3-dioxolenílmetilo tales como esteres 5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilmetilo y esteres de alcoxicarboniloxiíd.ßj-alquiloíd.ß) tales como esteres de metoxicarboniloximetilo y 1 -metoxicarboniloxietilo. Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I que posee un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter dividible in vivo del mismo. Un éster o éter dividible in vivo de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter farmacéuticamente aceptable el cual se divide en el cuerpo humano o animal para producir el compuesto hidroxi madre.
El éster farmacéuticamente aceptable adecuado que forma grupos par un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato (incluyendo esteres cíclicos fosforamídicos). El éster farmacéuticamente aceptable adecuado adicional que forma grupos para un grupo hidroxi incluye grupos alcanoilo(C1 - 10) tales como acetilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituidos y grupos fenilacetilo, grupos alcoxicarbonilo(C1 - 1 0) tales como etoxicarbonilo, ?/, /-[d¡-(alqu¡l(d . 4)]carbamoilo, 2-dialquilaminoacetilo y grupos 2-carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes del anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen am inometilo, ?/-alquilaminometilo, ?/, ?/-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1 -ilmetílo y 4-alquilpiperazin(C1 -4)-1 -ilmetilo. El éter farmacéuticamente aceptable adecuado que forma grupos para un grupo hidroxi incluye grupos a-aciloxialquilo tales como grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo. Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, una amida dividible in vivo del mismo, por ejemplo una amida formada con una amina tal como amoníaco, una alquilamina(d. ) tal como metilamina, una di-alquilamina(C?-4) tal como dimetilamina , ?/-etil-?/-metilamina o dietilamina, una alcoxi(C1 -4)-alquilamina(C2.4) tal como 2-metoxietilamina, una fenil-alquilamina(C - ) tal como bencilamina y aminoácidos tales como glicina o un éster de los mismos. Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I que posee un grupo amino es, por ejemplo, un derivado amida dividible in vivo del mismo. Las amidas farmacéuticamente aceptables adecuadas de un grupo amino incluyen, por ejemplo una amida formada con grupos alcanoilo(C1 - 10) tales como un acetilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituidos y grupos fenilacetilo. Los ejemplos de los sustituyentes del anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, ?/-alquilaminometilo, N, N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1 -ilmetilo y 4-(d . 4)alquilpiperazin-1 -ilmetilo. Los efectos in vivo de un compuesto de fórmula I pueden ejercerse en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de fórmula I. Como se indicado anteriormente, los efectos in vivo de un compuesto de fórmula I también pueden ejercerse por el metabolismo de un compuesto precursor (un profármaco). De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I según lo definido anteriormente en donde p es 1 , 2 ó 3; cada grupo R1 , el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto amino, formilo, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(C? -8), alquenilo(C2-8) alquinilo(C2.8), alcoxi(d.6), alqueniloxi(C1 -6), alquiniloxi(C2.6) alquiltio(C1 -6), alquilsulfinilo(C1 -6), alquilsulfonilo(C1 -6), alquilamino(d.6) di-[alquil(C?.6)]amino, alcoxicarbonilo(C1 -6), ?/-alqu¡lcarbamoilo(d.6) ?/, ?/-di-[alquil(C1 -6)]carbamoilo, alcanoilo(C2.6) , alcanoiloxi(C2-6) alcanoilamino(C2.6), ?/-alquilo(C?.6)-alcanoilamino(C2.6) alquenoilamino(C3-6) , ?/-alquilo(C1 -6)-alquenoilamino(C3.6) alquinoilamino(C3-6), ?/-alquilo(C1 -6)-alquinoilamino(C3.6), N'-alquilureido(C1 -6), ?/', ?/'-di-[alquil(C1 -6)]ureido, ?/-alquilureido(C1 -6) , N, N'-di-[alquil(d.6)]ureido, ?/, ?/', ?/'-tri-[alqu¡l(C1 -6)]ureido, N-alquilsulfamoilo(C1 -6) , ?/, ?/-di-[alquil(d.6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(C?.6) y ?/-alquil(C1 -6)-alcansulfon¡lam¡no(C1 -6), o a partir de un grupo de fórmula: Q2-X2-en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R5) , CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(Rs), N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)2 y N(R5)C(R5)2, en donde R5 es hidrógeno o alquilo(C1 -8), y Q2 es arilo, aril-alquilo(C1 -6), cicloalquilo(C3.8), cicloalquiloíd.ßj-alquiloíd.ß), cicloalquenilo(C3-8), cicloalquenilo(C3.8)-alquilo(d.6), heteroarilo, heteroaril-alquiloíd.ß) , heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1 -6) o (R1 )p es alquilendioxi(C1 -3), y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente lleva en cada grupo CH , CH2 o CH3 un o más halógenos o sustituyentes alqu¡lo(d.8) y/o un sustituyente seleccionaron de hidroxi, mercapto, amino, cíano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(d-6), alquiltio(C1 -6), alquilsulfinilo(d.6), alquilsulfonilo(C1. 6), alquilamino(C1 -6), di-[alquil(C1.6)]amino, alcoxicarbonilo(C1 -6), N-alquilcarbamoilo(C?.6), ?/, ?/-di-[alquil(C1.6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoiloxi(C2.6), alcanoilamino(C2-6), ?/-alquil(C1 -6)-alcanoilamino(C2.6), ?/-alquilureido(C1 -6), N'-alquilureido(C1 -6), ?/'. ?/'-di-talqui d.eJIu reído, ?/, ?/'-di-[alqu¡l(C1 -6)]ureido, ?? ?/'. N'-tri-íalqui d.e ureido, AValquilsulfamoilo(C1 -6) , ?/, ?/-di-[alquil(C1.6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(C1 -6) y ?/-alquilo(C1.6)-alcansulfonilamino(C1.6), o un grupo de fórmula: -X3-Q3 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R6), CO, CH(OR6), CON(R6), N(R6)CO, N(R6)CON(R6) , SO2N(R6), N(R6)SO2, C(R6)2O, C(R6)2S y C(R6)2N(R6), en donde R6 es hidrógeno o alquilo(C?-8) , y Q3 es arilo, aril-alquilo(C1 -6), cicloalquilo(C3.8) , cicloalquiloíd.i -alquiloíd.e), cicloalquenilo(C3.8), cicloalquenilo(C3-8)-alquilo(C1 -6) , heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1 -6) , heterociclilo o heteroc¡cl¡l-alqu¡lo(d.6), y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), cicloalquenilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente R1 opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionaron de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(C1 -8) , alquenilo(C2.8), alquinilo(C2-8), alcox¡(d.6), alqueniloxi(C2-6), alquiniloxi(C2.6), alquiltio(C1-6), alquilsulfinilo(C1.6), alquilsulfonílo(C1-6), alquilamíno(C1-6), di-[alquil(C?-6)]amino, alcoxicarbon¡lo(C1-6), alcanoilo(C2.6), alcanoiloxi(C2-6), ?/-alquilcarbamoilo(C1-6), ?/, /V-di-talquilíCi. 6)]carbamoilo, alcanoilamino(C2-6), ?/-alquilo(C1-6)-alcanoilamino(C2.e), N-alquilureido(C1-6), ?/'-alquilureido(C1-6), ? N,N'-di-[alquil(C1-6)]ureido, ?/,?/',?/'-tr¡-[alquil(d.6)]ureido, N-alquilsulfamoilo(d.6), ?/,?/-di-[alqu¡l(C1-6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(C?-6) y ?/-alquil(C1.6)-alcansulfonilamino(C1.6), o un grupo de fórmula: -X4-R7 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R8), en donde R8 es hidrógeno o alquilo(C1-8), y R7 es halógeno-alquilo(C?-6), hidroxi-alquiloíd.e), mercapto-alquilo(d.6), alcox d.eí-alquiloíd.e), alquiltio(C2.6)-alquilo(C?-6), c¡ano-alquilo(d.6), amino-alquiloíd.e), alquilaminoíd.e^alquiloíd.e), di-talqui d.e^amino-alquiloíd.e), alcanoilamino(C2.6)-alquilo(C1.6), alcoxicarbonilamino(d.6)-alquilo (C1-6), ?/-alquilureido(C?.e)-alquilo(C1-6), N'-alquilureidoíd.e alquiloíd. ß), N,,N'-di-[alquíl(C1.6)]ureido-alquilo(C1.6), /V-N'-di-talqui d.e ureido-alquilo(C1-6) o ?/.?/'.?/'-trHalqui d.eJlureido-alquilotd.e), o un grupo de fórmula: -X5-Q4 en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R9), en donde R9 es hidrógeno o alquilo(C1-8), y Q4 es arilo, aril-alquilo(d.6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C?.6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(d.6) que opcionalmente lleva 1 o 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo(d.8) y alcoxi(C1 -6) , y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(C2-6) dentro de un sustituyente R1 son opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, O, S, SO, SO2, N(R10), CO, CH(OR1 0), CON(R10) , N(R10)CO, N(R10)CON(R10), SO2N(R10), N(R10)SO2, CH=CH y C=C en donde R1 0 es hidrógeno o alquilo(C1 -8); R2 es hidrógeno o alquilo(C1 -8); q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada grupo R3, el cual puede ser igual o diferente, es alquilo(C1 -8) o un grupo de fórmula: -X6-R1 1 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R12), en donde R12 es hidrógeno o alquilo(C1 -8), y R1 1 es halógeno-alqu¡lo(d. 6), h¡droxi-alqu¡lo(d.6), alcoxiíd.ej-alquiloíd.e), ciano-alquilo(C1 -6), amino-alquiloíd.e), alquilaminoíd.ej-alquiloíd-e), di-IalquiKd .eJlamino-alquilo(C1 -6) o alcanoilamino(C2.6)-alquilo(C1 -6); r es 0, 1 ó 2; cada grupo R4, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(C1 -8) , alquenilo(C2-8), alquinilo (C2.8), alcoxi(C1-6), alquiltio(C1-6), alquilsulfinilo(C1.6), alquilsulfoniloíd. 6), alquilamino(C?.6), di-[alquil(C1-6)]am¡no, alcoxicarbonilo(C1-6), N-alquilcarbamoilo(C1-6), ?/,?/-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2.6), alcanoiloxi(C2-6), alcanoilamíno(C2-6), ?/-alquilo(C1-6)-alcanoilamino(C2.6), ?/'-alquilure¡do(C1-ß), ?/',?/'-di-[alquil(C1-6)]ureido, ?/-alquilureido(C1.6), ?/,?/'-di-[alquil(C1-6)]ureido, ?/,?/',?/'-tri-[alquil(C1-6)]ureido, N-alquilsulfamoilo(C1-6), ?/,?/-di-[alquil(C1.6)]sulfamoilo, alcansulfonilam¡no(C1-6) y ?/-alquilo(C1.6)-alcansulfon¡lam¡no(C1.6); X1 se selecciona de CO, N(R13)CO, CON(R13), N(R13)CON(R13), N(R13)COC(R13)2O, N(R13)COC(R13)2S, N(R13)COC(R 3)2N(R13) y N(R13)COC(R13)2N(R13)CO, en donde R13 es hidrógeno o alquilo(C1-8); y Q1 es alqu¡lo(d.8), alquenilo(C2.8), alquinilo(C2-8), halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), mercapto-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquilamino(C1-6)-alquilo(C?.6), dHalqui d.e^amino-alquiloíd.e), alquiltioíCi-eJ-alquiloíCn. 6), alquilsulfinilo(C1-6)-alquilo(C1-6), alquilsulfoniloíd.ej-alquiloíd.e), alcanoilamino(C2-6)-alquilo(C1.6), ?/-alquilo(C1.6)-alcanoilamino(C2.6)-alquilo(d.6), alcoxicarbonilamino(C1-6)-alquilo (d.6), ?/-alquilureido(C1.6)-alquilo(C1.6), ?/'-alquilureido^i.ehalquiloíd. ß), ?/^?/'-di-Ialqui d.eJlureido-alquiloíd.e), ?/,?/'-di-[alquil(C1-6)]ureido-alqu¡lo(d.6), ?/.? ?/'-tri-Ialquí d.ß ureido-alquiloíd.e), alcansulfonilaminoíd.ßj-alquiloíd.e) o ?/-alquilo(C1-6)-alcansulfonilaminoíCi.eJ-alquiloíCi.e), o Q1 es arilo, aril-alquilo(d.6), cicloalquilo(C3-8), cicloalquilo(C3.8)-alquilo(C?.6), cicloalquenilo(C3.8), cicloalqueniloíd.í -alquiloíd.s), heteroarilo, heteroaril-alquiloíd.e), heterociclilo o heterociclil-alqu¡lo(d. e), y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva en cada grupo CH, CH2 o CH3 uno o más halógenos sustituyentes alquilo(C1 -8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(d.6), alquiltio(C1 -6) , alquilsulfinílo(C1 -6), alquilsulfonilo(C1 -6) , alquilamino(C?.6) , d¡-[alquil(d .6)]amino, alcoxicarbonilo(C?-6), ?/-alquilcarbamo¡lo(C?.6), ?/,?/-di-[alquil(C1 -6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoiloxi(C2.6) , alcanoilamino(C2.6) , ?/-alquilo(C1.6)-alcanoilam¡no(C2.6) , N'-alquilureido(C1 -6), ?/', ?/'-d¡-[alquil(C1 -6)]ureido, ?/-alquilure¡do(d.6), N, N'-di-[alqu¡l(d .6)]ure¡do, ?/, ?/', ?/'-tri-[alquil(C1 -6)]ureido, N-alquilsulfamoiloíd.e), ?/-alquilsulfamoilo(C1 -6), ?/, ?/-di-[alquil(C?. 6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(C?.6) y ?/-alquilo(C1 -6)-alcansulfonilamino(C1 -6), y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8), cicloalquenilo(C3. 8) , heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hídroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(C?.8), alquenilo(C2-8), alquinilo (C2.8), alcoxi(C1 -6), alqueniloxi(C2-6), alquiníloxi(C2.6), alquiltio(C2.6), alquilsulfinilo(C1 -6) , alquilsulfoniloíd.ß), alquilamino(d.6), di-lalquilíC!. 6)]amino, alcoxicarboniloíd.ß), alcanoilo(C2-6) , alcanoiloxi(C2.6) , N-alquilcarbamoiloíd.e), ?/, ?/-di-[alquil(C1 -6)]carbamoilo, alcanoilamino(C2. 6), ?/-alquil(C1 -6)-alcanoilamino(C2.6), ?/'-alquilureido(C1 -6), ?/', ?/'-di- [alqui d.eJJureido, ?/-alquilureido(C1.6), ?/, ?/'-di-[alquil(C1 -6)]ureido, ?/^^ ?/'-tri-talquilíd.eílureido, ?/-alquilsulfamoilo(C1 -6), ? . iV-di-talquilCd. 6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(C1 -6) y ?/-alquilo(C1 -6)-alcansulfonilamino(C?-6), o a partir de un grupo de fórmula: -X7-R14 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R15), en donde R15 es hidrógeno o alquilo(C1 -8), y R14 es halógeno-alquilo(C1 -6), hidroxi-alquilo(C?.6), alcoxiíd.ßj-alquiloíd.ß), ciano-alquiloíd.ß) , amino-alquilo(d.6) , alquilaminoíd.^-alquiloíd .ß) o di-[alquil(C1 -6)]amino-alquilo(C1 -6) , y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(C2-6) dentro del grupo Q1 están separados opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R16), N(R16)CO, CON(R16), N(R16)CON(R16), CO, CH(OR1 6), N(R16)SO2, SO2N(R16), CH=CH y C=C donde R16 es hidrógeno o alquilo(C1 -8); o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los nuevos compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de pirimidina de fórmula I , o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, a menos que se indique lo contrario, cada uno de p, R1 , R2, q , R3, r, R4, X1 y Q1 tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente o en los párrafos (a) a (rr) más adelante:- (a) p es 1 , 2 ó 3, y cada grupo R1 , el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, ureído, alquilo(d.8) , alquenilo(C2. 8) , alquinilo(C2.8), alcoxi(C?.6), alqueniloxi(C2-6) , alquiniloxi(C2-6), alquilam¡no(d.6), di-[alquil(C1 -6)]amino, alcoxicarbonilo(d.6), N-alquilcarbamoilo(C?.6), ?/, ?/-di-[alquil(C1 -6)]carbamoilo, alcanoíloxi(C2-6), alcanoilamino(C2-6), ?/-alquilo(C1 -6)-alcanoilamino(C2.6), alquenoilamino(C3.6), ?/-alquilo(C1 -6)-alquenoilamino(C3.6), alquinoilamino(C3-6), ?/-alquilo(C1 -6)-alquinoilamino(C3.6), N-alquilsulfamoilo(C1 -6), ?/, ?/-di-[alquil(d-6)]sulfamoilo, alcansulfonilaminoíd.e) y ?/-alquilo(C1 -6)-alcansulfonilamino(C1 -6), o a partir de un grupo de fórmula: Q2-X2-en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, N(R5), CO, en donde R5 es hidrógeno o alquilo(C1 -8), y Q2 es arilo, aril-alquiloíd.e), cicloalquilo(C3.8), cicloalquiloíd.f -alquiloíd.e), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1 -6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C?.6) , o (R1 )p es alquilendioxi(C1 -3) , y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente lleva en cada grupo CH , CH2 o CH3 un o más halógenos o sustituyentes alquilo(C1 -8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(d.6), alquiltio(C2.6), alquilsulfinilo(C1 -6) , alquilsulfonilo(C1 -6), alquilamino(C1 -6), di-[alquil(C1 -6)]amino, alcoxicarbonilo(C1 -6) , N- alquilcarbamoilo(C?-6), ?/, ?/-di-[alquil(C1.6)]carbamoilo, alcanoiloxi(C2.6) , alcanoilamino(C2.6) , ?/-alquilo(C1.6)-alcanoilamino(C2.6), N-alquilsulfamoilo(C1 -6), ?/, ?/-di-[alquil(C1.6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(C1 -6) y ?/-alquil(C1.6)-alcansulfon¡lamino(C1.6), y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8), heteroarilo o heterociclilo dentro de un sustituyente R1 opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, alquilo(d.8), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2.8), alcoxi(C1 -6), alqu¡lam¡no(d.6) y di-[alquil(C?.6)]amino, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; (b) p es 1 ó 2, y cada grupo R1 , el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(C1 -8) , alquenilo(C2.8), alquinilo(C2.8), alcoxi(d.6), alquilamino(C?-6), di-[alquil(C1 -6)]amino, alcoxicarbon¡lo(d.6) , alcanoilamino(C2-6) y ?/-alqu¡lo(d.6)-alcanoilamino(C2-6), y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente lleva cada uno del grupo CH, CH2 o CH3 1 , 2 ó 3 halógenos o sustituyentes alquilo(C? .8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(C1 -6), alquilamino(C1 -6), di-[alquil(C1 -6)]amino, alcox¡carbonilo(d. 6), ?/-alquilcarbamoilo(C1 -6), ?/, ?/-di-[alquil(C1 -6)]carbamoilo, alcanoilamino(C2-6) y ?/-alquilo(C1 -6)-alcanoilamino(C2.6). (c) p es 1 ó 2, y cada grupo R1 , el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, metilo, etilo, propilo, vinilo, alilo, etinilo, 2-propinilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetamido, propionamido, ?/-metilacetamido, ?/-metilpropionamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 1 -hidroxi-1 -metiletilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1 -metiletilo, 2-hidroxipropilo, 1 , 1 -dimetilo-2-hidroxietilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, aminometilo, 1 -aminoetilo, 1 -amino-1 -metiletilo, 2-aminoetilo, 2-amino-1 -metiletilo, 2-aminopropilo, 2-amino-1 , 1 -dimetiletilo, 2-amino-2-metilpropilo, metilaminometilo, 1 -metilaminoetilo, 1 -metilamino-1 -metiletilo, 2-metilaminoetilo, 2-metilamino-1 -metíletilo, 2-metilaminopropilo, 2-meti la mino- 1 , 1 -dimetiletilo, 2-metilamino-2-metilpropilo, acetamidometilo, 1 -acetamidoetilo, 1 -acetamido-1 -metiletilo, 2-acetamidoetilo, 2-acetamido-1 -metiletilo, 2-acetamidopropilo, 2-acetamido-1 , 1 -dimetiletilo y 2-acetamido-2-metilpropilo; (d) p es 1 ó 2, y un primer grupo R1 se selecciona de hidroxi , amino, carboxí , carbamoilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, acetamido, propionamido, ?/-metilacetamido, ?V-metilpropionamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 1 -hidroxi-1 -metiletilo, aminometilo, 1 -aminoetilo, 1 -amino-1 -metiletilo, metilaminometilo, 1 -metilaminoetilo, 1 -metilamino-1 -metiletilo, acetamidometilo, 1 -acetamidoetilo y 1 -acetamido-l -metiletilo, y el segundo grupo R1 opcional se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, propilo, vinilo, alilo, etinilo, 2-propínilo, metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi; (e) p es 1 ó 2, y un primer grupo R1 se selecciona de hidroxi, carbamoilo, acetamido, propionamido, ?V-metilacetamido, N-metilpropionamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 1 -hidroxi-1 -metiletilo y el segundo grupo R1 opcional se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi; (f) p es 1 y el grupo R1 está localizado en las posición 3 ó 4 en el grupo fenilo y se selecciona de hidroxi, de carbamoilo, acetamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 1 -hidrox¡-1 -metiletilo; (g) p es 1 y el grupo R1 está localizado en la posición 3 en el grupo fenilo y seleccionado de hidroxi y hidroximetilo; (h) R2 es hidrógeno, metilo, etilo o propilo; (i) R2 es hidrógeno o metilo; (j) R2 es hidrógeno; (k) q es 0; (I) q es 1 , 2 ó 3 y cada grupo R3, el cual puede ser igual o diferente, es metilo, etilo o propilo; (m) q es 1 y el grupo R3 es metilo; (n) r es 0; (o) r es 1 ó 2 y cada grupo R4, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, alquilo(C?.8) , alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), alcoxi(C1 -6) , alqu¡lam¡no(d. 6), di-[alquil(C1 -6)]amino, alcanoilamino(C2-6) y ?/-alquilo(d.6)-alcanoilamino(C2-6); (p) r es 0 o r es 1 ó 2 y cada grupo R4, el cual puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; (q) r es 0 o r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; (r) r es 0 o r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro, cloro y metilo; (s) el grupo X1-Q1 está localizado en la posición 3 o 4; (t) el grupo X1-Q1 está localizado en la posición 3; (u) el grupo X1-Q1 está localizado en la posición 4; (v) X1 se selecciona de N(R13)CO, CON(R13), N(R13)CON(R13), N(R 3)COC(R13)2O, N(R13)COC(R13)2N(R13) y N(R13)COC(R13)2N(R13)CO, en donde R13 es hidrógeno o alquilo(C?.8); (w) X1 se selecciona de CO, N(R13)CO, CON(R13), N(R13)CON(R13), N(R13)COC(R13)2O, N(R13)COC(R13)2N(R13) y N(R13)COC(R13)2N(R13)CO, en donde R13 es hidrógeno o alquilo(C?-8); (x) X1 se selecciona de NHCO, NHCONH, NHCOCH2O, NHCOCH2NH y NHCOCH2NHCO; (y) X1 se selecciona de CO, NHCO, N(Me)CO, CONH, CON(Me), NHCONH, NHCOCH2O, NHCOCH2NH y NHCOCH2NHCO; (z) X1 se selecciona de NHCO, NHCONH y NHCOCH2O; (aa) X1 se selecciona de NHCO, N(Me)CO, CONH, CON(Me), NHCONH y NHCOCH2O; (bb) X1 es NHCO; (ce) X1 es NHCO o N(Me)CO; (dd) X1 es CONH; (ee) X1 es CONH o CON(Me); (ff) X1 es CO; (gg) Q1 es alquilo(C?.8), alquenilo(C2.8) , alquinilo(C2-8), halógeno-alquilo(d.6), hidroxi-alquilo(C1 -6), mercapto-alquilo(C1 -6), alcoxi(d.6)-alquilo(C1 -6), ciano-alquiloíd.e), amino-alquilo(C1 -6), alquilaminoíd .ß)-alqu¡lo(d.6) , di-[alquil(C1 -6)]am¡no-alquilo(C1.6), alquiltio(C2-6)-alquilo(C1. 6), alquilsulfinilo(C1.6)-alquilo(C1.6), alquilsulfonilo(C1.6)-alquilo(C1.6) o alcanoilamino(C2-6)-alquilo(C1.6)> o Q1 es arilo, aril-alquilo(C1 -6), cicloalquilo(C -8) , cicloalquilo(C3.8)-alquilo(C1 -6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1 -6) , heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1 -6), y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva en cada grupo CH , CH2 o CH3 uno o más halógenos o sustituyentes alquilo(C1 -8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi , amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(C1 -6) , alquiltio(C1 -6), alquilsulfinilo(d.6) , alquilsulfonilo(C1 -6), alquilamino(C1.6), d¡-[alqu¡l(C?. 6)]amino, alcox¡carbon¡lo(d.6), ?/-alquilcarbamoilo(C1 -6), N, N-d\-[alquil(C1 -6)]carbamoilo, alcanoilamino(C2-6) y N-alquil(C1 -6)-alcanoilamino(C2-6), y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8) , heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi , amino, alquilo(d.8), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2.8), alcox¡(d.6), alquilamino(C1 -6) y di-[alquil(C1 -6)]amino, o a partir de un grupo de fórmula: -X7-R14 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R1 5), en donde R1 5 es hidrógeno o alqu¡lo(d.8), y R14 es halógeno-alqu¡lo(d.6), h¡drox¡-alqu¡lo(d.6), alcoxi(C?.6)-alquilo(C?-6), ciano-alquilo(C?-6) , amino-alquilo(C1 -6), alquilaminoíd.e^alquiloíd.e) o di-[alquil(C1 -6)]am¡no-alquilo(C1 -6), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; (hh) Q1 es alquilo(C?-8), alquenilo(C2.8), alquinilo(C2-8), halógeno-alquilo(d.6), hidroxi-alquilo(C1 -6), mercapto-alquilo(C1 -6), alcoxi(d.6)-alquilo(C1 -6), ciano-alquilo(C1 -6), amino-alquilo(C1 -6) , alquilaminoíd.e)-alquilo(C1 -6) , di-[alquil(C1 -6)]amino-alquilo(C1 -6), alquiltio(C2-6)-alquilo(C . 6), alquilsulfiniloíd.eJ-alquíloíC^e), alquilsulfoniloíd .ej-alquiloíd.e) o alcanoilamino(C2-6)-alquilo(C1.6), o Q1 es arilo, aril-alquilo(C?.6), cicloalquilo(C3.8) , cicloalquilo(C3.8)-alquilo(C1 -6) , heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1 -6) , heterociclilo o heterociclil-alquilo(C1 -6) , y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva en cada grupo CH, CH2 o CH3 uno o más halógenos o sustituyentes alquilo(C1 -8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi , amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(C1 -6), alquiltio(C2-6), alquilsulfinilo(C1 -6), alquilsulfonilo(C1 -6) , alquilamino(C1 -6), di-[alquil(C?. e)]amino, alcoxicarboniloíd.e), ?/-alquilcarbamoilo(C1.6), ?V, ?/-di-[alqui d.e^carbamoilo, alcanoilamino(C2-6) y ?/-alquilo(d.6)-alcanoilamino(C2.6), y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcíonalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo(C1 -8) , alquenilo(C2-8), alquinilo(C2.8), alcoxi(C1 -6), alquilamino(d.6) y di-[alquil(C1 -6)]am¡no, o a partir de un grupo de fórmula: -X7-R14 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R15), en donde R15 es hidrógeno o alquilo(C1 -8), y R14 es halógeno-alquilo(d.6) , hidroxi-alquilo(C?-6), alcoxi(d.6)-alquilo(C1 -6), ciano-alquilo(C?-6), amino-alquilo(C?.6), alquilaminoíd.ej-alquiloíd.ß) o dí-[alquil(C?.6)]am¡no-alquilo(C1 -6), o a partir de un grupo de fórmula: -X 8B-Q, 5 en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R17), en donde R 7 es hidrógeno o alquilo(C1 -8), y Q5 es arilo, ar¡l-alquilo(d.6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1 -6), heterociclilo o heterociclil-alqu¡lo(d . 6) que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo(C1 -8) y alcox¡(d . 6) , y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; (ii) Q1 es alquilo(C1 -8), hidroxi-alquilo(C1 -6), alcoxi(C? .6)-alquilo(d. 6), ciano-alquilo(C1 -6), amino-alqu¡lo(d.e), alquilaminoíd.eí-alquiloíd.e), di-talqui d .e^amino-alqui^d.e), alquiltio(C2-6)-alquilo(C1 -6) o alcanoilamino(C2-6)-alquilo(C1.6), o Q1 es arilo, aril-alquilo(C1 -6) , cicloalquilo(C3-8) , cicloalquiloíCs.ßJ-alquiloíd.e), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1 -6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(d.6), y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva cada grupo CH, CH2 o CH3 1 , 2 ó 3 halógenos o sustituyentes alquilo(C1 -8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(C1 -6) , alquiltio(C2.6), alquilamino(C1 -6), di-talqui d.eJlamino, alcoxicarbon¡lo(d.6), N-alquilcarbamoilo(C1 -6), ?/, ?/-di-[alquil(C1.6)]carbamoilo, alcanoilamino(C2- 6) y ?/-alquil(C1 -6)-alcanoilamino(C2.6), y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, alquiloíd.ß), alcoxi(C1 -6), alquilaminoíd.e) y di-[alquil(d.6)]amino, o a partir de un grupo de fórmula: -X7-R14 en donde X7 es un enlace directo y R14 es hidroxi-alquilo(d.6) , alcoxi(d. 6)-alquilo(C? .6) , ciano-alquiloíd.e), amino-alquilo(C1 -6), alquilam¡no(d.6)-alquilo(C1 -6) o dHalqui d.eJjamino-alquiloíd.e); (jj) Q1 es alquílo(C1 -8), hidroxi-alquilo(C1 -6), alcoxiíd^-alquiloíd. 6), amino-alquilo(C?-6) , alquilamino(C1 -6)-alquilo(C1 -6), di-[alquil(d. 6)]amino-alquilo(C1 -6) o alquiltio(C2.6)-alquilo(C1 -6) , o Q1 es arilo, aril-alquilo(C1 -6), cicloalquilo(C3-8), cicloalquilo(C3.8)-alquilo(C1 -6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1 -6), heterociclilo o heterociclil-alquilo y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8), heteroarilo o del heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilo(C?.8), alcoxi(C1 -6), alquilaminoíd.e) y di-[alquil(C1 -6)]amino, hidroxi-alquiloíd.e), amino-alquilo(C1 -6), alquilaminoíd.ej-alquiloíd.e) y alquilo(C1 -6); (kk) Q1 es alquilo(C?-8), hidroxi-alquiIo(C1 -6), alcoxi(d.6)-alquilo(C1 -6) , ciano-alquilo(C1 -6), amino-alquilo(C1 -6), alquilamino(C1 -6)-alquilo(C1 -6), di-IalquiHd.e^amino-alquiloíd.e), alquilsulfonilo(C1 -6)-alquilo(C1 -6) o alcanoilaminoíd.ej-alquiloíd.e), o Q1 es arilo, aril-alquilo(C1 -6), cicloalquilo(C3.8) , cicloalquiloíCs.í -alquiloíd.e) , heteroarilo, heteroaril-alquilo(d.6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C?-6), y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro del grupo Q opcionalmente lleva en cada grupo CH, CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carbamoilo, alcoxi(C1 -6), alquilsulf onilo(C1 -6), alquilamino(C1 -6), di-[alquil(C1 -6)]amino, alcoxicarbonilo(C1 -6) , ?/-alquilcarbamoilo(C1 -6), ? , ?Z-di-talqui Cn. 6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoilamino(C2-6) y ?/-alquil(C1 -6)-alcanoilamino(C2-6) , y donde cualquier grupo arilo, c¡cloalqu¡lo(C3-8), heteroarilo o heterociclilo trifluorometilo, dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alqu¡lo(d.8), alcox¡(d.6), alquilsulfonilo(C1 -6), alquilaminoíd.e), di-[alquil(C1 -6)]amino, alcoxicarbonilo(C1 -6) , N-alquilcarbamoiloíd .ß), N, N-di-[alquil(C1.6)]carbamoilo, alcanoilo(C2.6), alcanoilamino(C2.6) y N-alquiloíCi.ßJ-alcanoilaminoíC?.ß), y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo(C1 -8), alcoxi(C1 -6) , alquilaminoíd.e), di-[alquil(C1 -6)]amino, hidroxi-alquilo(C?.6) , ciano-alquilo(C1 -6), amino-alqu¡lo(d.6), alquilaminoíd.ej-alquiloíd.e), di-[alquil(C1 -6)]am ino-alqu¡lo(d.6) y heterociclilo-alquilo(C1 -6); (II) Q es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, 5-metilaminopentilo, etilaminometilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, 4-etilaminobutilo, 5-etilaminopentilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetílaminopropílo, 4-dimetilaminobutilo, 5-dimetilaminopentilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dietilaminopropilo, 4-dietilaminobutilo o 5-dietilaminopentilo, o Q1 es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, cicloheptilmetilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidiniio, furilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, imidazolilmetilo, tiazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, piridilmetilo, pirimidinilmetilo, tetrahidrofuranilo tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrol inilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidropiridinilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrotiopiranilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, imidazolidinilmetilo, pirazolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilmetilo, 2-(tetrahidro-1 ,4-tiazinil)etilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo, homopiperazinilmetilo o 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptilmetilo, y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo y 2-dimetilaminoetilo; (mm) Q1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, alilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 1 -ciano-1 -metiletilo, 4-cianobutilo, 5-cianopentilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, 5-metilaminopentilo, etilaminometilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, 4-etilaminobutilo, 5-etilaminopentilo, 1 -isopropil-1 -metilaminometilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutilo, 5-dimetilaminopentilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dietilaminopropilo, 4-dietilaminobutilo, 5-dietilaminopentilo, 2-metilsulfoniletilo, 3-metilsulfonilpropilo, acetamidometilo o 1 -acetamidoetilo, o Q1 es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, cicloheptilmetilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furilmetilo, 2-furiletilo, tienilmetilo, 2-tieniletilo, oxazolilmetilo, 2-oxazoliletilo, isoxazoiilmetilo, 2-isoxazoliletilo, imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, pirazolilmetilo, 2-pirazoliletilo, tiazolilmetilo, 2-tiazoliletilo, triazolilmetilo, 2-triazol iletilo, oxadiazolilmetilo, 2-oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, 2-tiadiazoliletilo, tetrazolilmetilo, 2-tetrazoliletilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, pirazinilmetilo, 2-piraziniletilo, piridazinilmetilo, 2-piridazini letilo, pirimidinilmetilo, 2-pirimidi ni letilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, pirroli ni lo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidropirid inilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrotiopiranilmetilo, 1 ,3-dioxolanilmetilo, 1 ,4-dioxanilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, imidazolidinilmetilo, pirazolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 2 - ( m o rf o I i n i I ) et i I o , tetrahidro-1 ,4-tiazinilmetilo, 2-(tetrahidro-1 ,4-tiazinil)etilo, píperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo, homopiperazinilmetilo o 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptilmetilo, y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro del grupo Qb opcionalmente lleva cada grupo CH, CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carbamoilo, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-metilcarbamoilo, ?/-etilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, ?/, ?/-dimetilcarbamoilo, N, ?/-dietilcarbamoilo, acetilo, propionilo, butirilo, pivaloilo, acetamido, propionamida y N-metilacetamido, y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi , metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, cianometilo, 2-cianoetilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo y homopiperazinilmetilo; (nn) Q1 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4- metilaminobutilo, 5-metilaminopentilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutilo o 5-dimetilaminopentilo, o Q1 es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilmetilo, imidazolilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo, homopiperazinilmetilo o 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptílmetilo, y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva un sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi , metilamino y dimetilamino y cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva un sustituyente adicional seleccionado de aminometilo, metilaminometilo y dimetilaminometilo; (oo) Q1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, alilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 1 -ciano-1 -metiletilo, 4-cianobutilo, 5-cianopentilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, 5-metilaminopentilo, etilaminometilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, 4-etilaminobutilo, 5-etilaminopentilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutilo, 5-dimetilaminopentilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dietilaminopropilo, 4-dietilaminobutilo, 5-dietilaminopentilo, 2-metilsulfoniletilo o acetamidometilo, o Q1 es fenilo, bencilo, 2-fenilletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, triazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, tetrazolilmetilo, piridilmetilo, 2-piridileti lo, pirazinilmetilo, 2-piraziniletilo, piridazinilmetilo, 2-piridaziniletilo, pirimidi nilmetilo, 2-pirimidiniletilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, 1 ,3-dioxolanilmetilo, 1 ,4-dioxanilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo u homopiperazinilmetilo, y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva cada grupo CH , CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carbamoilo, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-metilcarbamoilo, ?/-etilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, acetamida y N-metilacetamido, y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, hídroxi, amino, carbamoilo, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino y cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva un sustituyente seleccionado de hidroximetilo, metoximetilo, cianometilo, aminometilo, metilamínometilo, dimetilaminometilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo y piperazinilmetilo; (pp) el grupo X1-Q1 es un grupo a-amino carboxamida; (qq) el grupo X1 -Q1 es un grupo a-amino carboxamida que ocurre naturalmente; y (rr) el grupo X1-Q1 se selecciona de glicilamino, sarcosilamino, (?/, ?/-dimetilglicil)amino, glicilglicilamino, L-alanilamino, 2-metilalanilamino, (?/-metilalanil)amino, (2S)-2-aminobutanoilamino, L-valilamino, (?/-metil-L-valil)amino, 2-aminopent-4-inoilamino, 2-aminopentanoilamino, L-isoleucilamino, L-leucilamino, 2-metil-L-leucilamino, (?/-metil-L-leucil)amino, serilamino, (O-metil-L-seril)amino, (?/-metil-L-seril)amino, (O-metil-L-homoseril)amino, L-treonilamino, (S-metil-L-cisteinil)amino, (S-metil-L-homocisteinil)amino, L-memionilamino, (?/-metil-L-lisil)amino, (?/-metil-L-ornitil)amino, D-asparaginilamino, D- glutaminilamino, L-tirosilamino, prolilamino e histidilamino. Un compuesto particular de la invención es un derivado de pirimidina de fórmula I en donde:- p es 1 ó 2, y un primer grupo R1 se selecciona de hidroxi, carbamoilo, acetamido, propionamido, ?/-metilacetamido, N-metilpropionamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 1 -hidroxi-1 -metiletilo, y el segundo grupo opcional R1 se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi; R2 es hidrógeno o metilo; q es 0 o q es 1 y el grupo R3 es metilo; r es 0 o r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; el grupo X1 -Q1 está localizado en la posición 3; X1 se selecciona de NHCO, NHCON H, NHCOCH2O, NHCOCH2NH y NHCOCH2NHCO; y Q1 es es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 2-amino-2-metilpropilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, 5-metilaminopentilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutilo o 5-dimetilaminopentilo, o Q1 es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilmetilo, imidazolilmetilo, tiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopíranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4- tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinílo, indolinilo, isoindolinilo, pirrolidinilmetilo, morfolínilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, piperidiniloximetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo, homopiperazinilmetilo o 2-azabiciclo[2.2.1 ]heptilmetilo, y donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8) , heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva un sustituyente seleccionado de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi , amino, metilo, metoxi , metilamino y dimetilamina y cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q opcionalmente lleva un sustituyente adicional seleccionado de aminometilo, metilaminometilo y dimetilaminometilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto particular adicional de la invención es un derivado de pirimidina de fórmula I en donde:- p es 1 ó 2, y un primer grupo R1 se selecciona de hidroxi, carbamoilo, acetamido, propionamido, ?/-metilacetamido, N-metilpropionamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 1 -hidroxi-1 -metiletilo, y el segundo grupo opcional R1 se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi; R2 es hidrógeno o metilo; q es 0 o q es 1 y el grupo R3 es metilo; r es 0 o r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro, cloro y metilo; el grupo X1-Q1 está localizado en la posición 3 ó 4; X1 se selecciona de CO, NHCO, N(Me)CO, CONH, CON(Me), NHCONH, N HCOCH2O, NHCOCH2NH y NHCOCH2N HCO; y Q1 es es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, alilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 1 -ciano-1 -metiletilo, 4-cianobutilo, 5-cianopentilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, 5-metilaminopentilo, etilaminometilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, 4-etilaminobutilo, 5-etilaminopentilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutílo, 5-dimetilaminopentilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dietilaminopropilo, 4-dietilaminobutilo, 5-dietilaminopentilo, 2-metilsulfoniletilo o acetamidometilo, o Q1 es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, furilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, triazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, tetrazolilmetilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, pirazinilmetilo, 2-piraziniletilo, piridazinilmetilo, 2-piridaziniletilo, pirimidinilmetilo, 2-pirimidiniletilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, pirroli ni lo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetílo, 1,3-dioxolanilmetilo, 1,4-dioxanilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 2-(morfoliníl)etilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo o homopiperazinilmetilo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro del grupo Q1 lleva opcionalmente en cada grupo CH, CH2 o CH3, un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carbamoilo, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-met¡lcarbamo¡lo, ?/-etilcarbamoilo, N-isopropilcarbamoilo, ?/,?/-dimetilcarbamoilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, acetamida y N-metilacetamido, y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 lleva opcíonalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino y cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de hidroximetilo, metoximetilo, cianometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo y piperazinilmetilo; o una sal, solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto particular de la invención es un derivado de pirimidina de fórmula I en donde:- p es 1 ó 2, y un primer grupo R1 se selecciona de hidroxi, carbamoilo, acetamido, propionamida ?/-metilacetamido, N-metilpropionamido hidroximetilo, 1-hidroxietilo y 1 -hidroxi- 1 -metiletilo, y el segundo grupo opcional R1 se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi; R2 es hidrógeno o metilo; q es 0 o q es 1 y el grupo R3 es metilo; r es 0 o r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino; y el grupo X1-Q1 está situado en la posíción-3 y es seleccionado de glicilamino, sarcosilamino, (?/,?/-dimetilglicil)amino, glicilglicilamino, L-alanilamino, 2-metilalanilamino, (?/-metilalanil)amino, (2S)-2-aminobutanoilamino, L-valilamino, (?/-metil-L-valil)amino, 2-aminopent-4-inoilamino, 2-aminopentanoilamino, L-isoleucilamino, L-leucilamino, 2-metil-L-leucilamino, (?/-metil-L-leucil)amino, serilamino, (O-metil-L-seril)amino, (?/-metil-L-seril)amino, (O-metil-L-homoseril)amino, L-treonilamino, (S-metil-L-cisteinilo)amino, (5-metil-L-homocisteinilo)amino, L-metionilamino, (N-metil-L-lisil)amino, (N-metil-L-ornitil)amino, D-asparaginilamino, D-glutaminilamino, L-tirosilamino, prolilamino e histidilamino; o una sal, solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto particular de la invención es un derivado de pirimidina de fórmula I en donde:- p es 1 y el grupo R1 está situado en la 3- o 4-posición y es seleccionado de hidroxi, carbamoilo, acetamido, hidroximetilo, 1-hidroxietilo y 1-hidroxi-1-metiletilo; R2 es hidrógeno; q es 0; r es 0; el grupo X1-Q1 está situado en la posición-3; X1 es NHCO; y Q1 es metilo, aminometilo, 2-aminopropilo, 2-amino-2-metilpropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo o 5-dimetilaminopentilo, o Q1 es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopentilo, ciclohexílo, ciciohexilmetilo, tiazol-5-ilo, tien-3-ilm etilo, imidazo l-1-ilm etilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 3-pirrol in-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolin-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, isoindolin-1 -ilo, pirrolidin-2-il metilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin -4-il) etilo, piperidin-4-iloximetilo, piperazin-1-ilmetilo o 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetilo, y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de amino, metilo, metilamino y aminometilo; o una sal, solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto particular de la invención es un derivado de pirimidina de fórmula I en donde:- p es 1 y el grupo R1 está situado en la 3- o 4-posición y es seleccionado de hidroxi, acetamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 1 -hidroxi- 1 -metiletilo; R2 es hidrógeno; q es 0; r es 0 o r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro, cloro y metilo; el grupo X1-Q1 está situado en la 3- o 4-posición; X1 es NHCO, N(Me)CO, CONH o CON(Me); y Q1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, etilaminometilo, 2-etilaminoetilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 4-dimetilaminobutilo, 2-metilsulfoniletilo o acetamidometilo, o Q1 es fenilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, tiazol-5-ilo, 1 ,2,3-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin- 3-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, tien-3-ilmetilo, oxazol-4-ilmetilo, isoxazol-3-ilmetilo, isoxazol-4-ilmetilo, imidazol-1-ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, 2-imidazol-1-iletilo, 2-imidazol-2-iletilo, 2-imidazol-4-iletilo, pirazol-1- ilmetilo, pirazol-3-ilmetilo, 1,2,3-triazol-1-ilmetílo, 1 ,2,3-triazol-4-ilmetilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilmetilo, 1 ,2,3-tiadiazol-3-ilmetilo, tetrazol-1-il etilo, tetrazol-5-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-piridin-3-iletilo, 2-piridin-4-iletilo, pirazin-2-ilmetilo, 2-pirazin-2-iletilo, piridazin-4-ilmetilo, 2-piridazin-4-iletilo, pirimidin-2-ilmetilo, pirimidin-4-ilmetilo, 2-pirimidin-2-iletilo, 2-pirimidin-4-iletilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, azetidin-2-ilo, 3-pirrolin-2-ilo, pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolino, morfolin-2-ilo, piperidino, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, isoindolin-1 -ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, 1 ,3-dioxolan-2-ilmetilo, 1,4-dioxan-2-ilmetilo, pirrolidin-2-ílmetilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, piperidin-4-iloximetilo, piperazin-1-ilmetilo o 2-(piperazin-1-il)etilo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro del grupo Q1 lleva opcionalmente en cada grupo CH, CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, carbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-met¡lcarbamoilo, ?V-etilcarbamoilo, ?/-isopropilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, acetamida y ?-metilacetamido, y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, metoximetilo, cianometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo y l-metilpiperidin-4-ilmetilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto particular de la invención es un derivado de pirimidina de fórmula I en donde:- p es 1 y R1 es un grupo hidroxi o hidroximetilo que está situado en la posición-3; R2 es hidrógeno; q es 0; r es 0; y el grupo X1-Q1 está situado en la posicíón-3 y seleccionado de glicilamino, glicilglicilamino, L-alanilamino, (2S)-2-aminobutanoilamino, L-isoleucilamino, L-leucilamino, 2-metil-L-leucilamino y (N-metil-L-leucil)amino; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto particular de la invención es un derivado de pirimidina de fórmula I en donde:- p es 1 y R1 es un grupo hidroxi o hidroximetilo que está situado en la posición-3; R2 es hidrógeno; q es 0; r es 0; el grupo X1-Q1 está situado en la posición-3; X1 es NHCO; y Q es aminometilo, 2-aminopropilo, 2-amino-2-metilpropilo, 4- aminobutilo, 5-aminopentilo, 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 2-aminociclopent-1-ilo, 4-aminociclohex-1-ilo, 3-aminociclohex-1-ilmetilo, 1 ,4-aminometilciclohex-1-ilo, imidazol-1-ilmetilo, 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ilmetilo, ptrrol idi n-3-ilo, ?/-metilpirrolidin-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, ?/-metilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-2-ilm etilo, pipe ri din -4-ilm etilo, 2-(piperi din -4-il) etilo, piperidin-4-iloximetilo o 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto particular de la invención es un derivado de pirimidina del fórmula I en donde:- p es 1 y R1 es un grupo hidroxi o hidroximetilo que está situado en la posición-3; R2 es hidrógeno; q es 0; r es 0 o r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro y metilo; el grupo X1-Q1 está situado en la 3- o 4-posición; X1 es NHCO o N(Me)CO; y Q1 es aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, acetamidometilo, 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1-metilpirazol-3-ilo, 1H-1 ,2,3-triazol-5-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 2-imidazol-1-iletilo, 2-imidazol-2-il etilo, 3, 5-d i met i 1-1 H-pirazol- 1 -ilmetilo, 1 H-tetrazol -5-¡Imetilo, 2-piridin-3-iletilo, 2-piridazin-4-iletilo, azetidin-2-ilo, 3-pi rrolin-2-ilo, ?/-metilpirrolidin-2-ilo, 4-hidroxipirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, ?/-metilpiperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-iloximetilo o piperazin-1-ilmetilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto particular de la invención es un derivado de pirimidina de fórmula I en donde:- p es 1 y R1 es un grupo hidroxi o hidroximetilo que está situado en la posición-3; R2 es hidrógeno; q es 0; r es 0 o r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro y metilo; el grupo X1-Q1 está situado en la 3- ó 4-posición; X1 es CONH o CON(Me); y Q1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, cianometilo, 1-ciano-1-metiletilo, 2-cianoetilo, 5-cianopentilo, 2-aminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 4-dimetilaminobutilo, 2-metilsulf o nil etilo, 3-m etoxicarbonilpropilo, carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo, N-metilcarbamoilmetilo, ?/-isopropilcarbamoilmetilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, pivaloilmetilo, 4-aminometilfenilo, 4-aminobencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, tien-3-ilmetilo, oxazol-4-ilmetilo, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, isoxazol-4-ilmetilo, 1H-imidazol-1 -ilmetilo, 1 H-imidazol-2-ilmetilo, 2-(1H-imidazo 1-1 -il) etilo, 2-(1H-imidazol-2-il)etilo, 2-(1 H-imidazol-4-il)etilo, pirid i n-2-ilmeti lo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-piridin-3-iletilo, 2-piridin-4-iletilo, pirazin-2-ilmetilo, 5-metilpirazin-2-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ílo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, 1 ,3-dioxolan-2-ilmetil o 1 ,4-dioxan-2-ilmetil; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto particular de la invención es un derivado de pirimidina de fórmula I en donde:- p es 1 y R1 es un grupo hidroxí o hidroximetilo que está situado en la posición-3; R2 es hidrógeno; q es 0; r es 0 o r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro y metilo; el grupo X1-Q1 está situado en la 3- o 4-posición; X1 es CO; y Q1 es 2-carbamoilpirrolidin-1-ilo, 2-metoximetilpirrolidin-1-ilo, 4-aminopiperidin-1-ilo, 4-aminometilpiperidin-1-ilo, 3-cianometilpiperidin-1-ilo, 3-oxopiperazin-1-ilo, 4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)piperazin-1-ilo o 5-oxo-1 ,4-diazepan-1-ilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro compuesto particular de la invención es un derivado de pirimidina de fórmula I en donde:- p es 1 y R1 es un grupo hidroxi o hidroximetilo que está situado en la posición-3; R2 es hidrógeno; q es 0; r es 0; el grupo X1-Q1 está situado en la posición-3; X1 es NHCO; y Q1 es 2-amino-2-metilpropilo, 5-aminopentilo, 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 2-amínociclopent-1-ilo, 4-aminociclohex-1-ilo, 3-aminociclohex-1 -ilmetilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-4-ilmetilo o piperidin-4-iloximetilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de pirimidina de fórmula que se describe dentro del ejemplo 1, el cual se establece posteriormente Un compuesto particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de pirimidina de fórmula que selecciona de:- 2-(3-h id roxi metilf enil )-6-morf olí no-4-(3-pi pendí n-4-ilcarboni lam inofenil)-pirim idina, 2-(3-h id roxi metilfenil )-6-morfol i no-4-(3-piperid i n-3-ilcarbonilaminofenil)-pirimidina, 2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolino-4-[3-(2-piperazin-1-ilacetamido)fenil]-pirimidina, 2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolino-4-[3-(2-piperidin-4-iloxiacetamido)fenil]-pirimidina y 4-[3-(3-am ino metil benzamido)f en i l]-2-(3-h id roxi metilf enil )-6-morfolinpirimidina; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de pirimidina de Fórmula I seleccionado de:- 2-(3-hidroximetilfenil)-4-[4-metil-3-(piperidin-4-ilcarbonilamino)fenil]-6-morfolinpírimidina, 4-[6-fluoro-3-(piperidin-3-ilcarbonilamino)fenil]-2-(3-hid roxi met i If en i l)-6-morf olin pirimidina, 4-[4-fluoro-3-(piperidin-3-ilcarbonilamino)fenil]-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinpirimidina, 2-(3-h id roxi metilf enil )-6-morfol i no-4-(3-pi pe razin-1 -ilcarbonilaminofenil)-pirim idina, 4-[6-fluoro-3-(piperazin-1 -ilcarbonilamino)fenil]-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinpirimidina, 2-(3-hidroxifenil)-6-morfolino-4-(3-piperidin-3-i Ica rbon i lam inofenil) pirimidina, 2-(3-hidroxifenil)-6-morfolino-4-(6-fluoro-3-piperidin-3-ilcarbonilaminofenil)-pirimidina, 2-(3-hidroximetilfenil)-4-[3-(?/-metil-?/-piperidin-4-ilcarbonilamino)fenil]-6-morfolinpirimidina , 2-(3-hidroximetilfenil)-4-{3-[2-(4-metilpiperazin-1 -yl)acetamido]fenil}-6-morfolinpirimidina, 4-{4-[(2S)-2-hidroxiciclohexancarboxamido]fenil}-2-(3- hidroximetilfenil)-6-morfolinpirim idina, 2-(3-hidroximetilfenil)-4-{4-[?/-(?/-metilglicil)amino]fenil}-6-morfolinpirimidina, 4-{4-[?/-(?/-etilglicil)amino]fenil}-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinpirimidina, 4-{4-[?/-(?/-acetilglicil)amino]fenil}-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinpirimidina, 2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolino-4-(4-piperidin-3-ilcarboni lam inofenil)-pirim idina, 2-(3-hidroximetilfenil)-4-(4-{N-[(4R)-4-hidroxi-L-prolil]amino}fenil)- 6-morfolinpirim idina, 4-(4-azetidín-2-ilcarbonilaminofenil)-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinpirimidina, 2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolino-4-(4-{2-[(3S)-piperidin-3-il]acetamido}fenil)-pirimid¡na, 2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolino-4-[4-(2-piperidin-4-iloxiacetamido)fenil]-pirimidina, 4-[4-(3-aminometilbenzamido)fenil]-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinpirimidina, 4-[4-(4-aminometilbenzamido)fenil]-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinpirim idina, 2-(3-hidroximetilfen¡l)-6-morfolino-4-(4-pirazin-2-il carbón i lam i nofen i I) pirimidina y 2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolino-4-[4-(3-piridin-3-ilpropionamido)fenil]-pirimidina; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de pirimidina de Fórmula I seleccionado de:- 2-(3-hidroximetilfenil)-4-{3-[?/-(?/-isopropilcarbamoilmetil)carbamoil]fenil}-6-morfolin pirimidina, 4-[3-(?/-cianometilcarbamoil)fenil]-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinpirimidina, 4-{3-[?/-(4-aminometilfenil)carbamoil]fenil}-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinpirimidina, 2-(3-hidroximetilfenil)-4-{3-[?/-(2-imidazol-1 -iletil)carbamoil]fenil}-6-morfolinpirim idina, 4-{3-[?/-(4-aminobencil)carbamo¡l]feníl}-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinpirimidina, 2-(3-hidroximetilfenil)-4-{3-[?/-metil-?/-(4-piridilmetil)carbamoil]fenil}-6-morfolin pirimidina y 2-(3-h id roxi metilf enil )-4-[4-(?/-metilcarbamoil)f en i l]-6-morfolinpirimidina; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de pirimidina de Fórmula I seleccionado de:- 4-{3-[4-(aminometil)piperidin-1 -ilcarbonil]fenil}-2-(3-h id roxi met i If en i I )-6-morf olin pirimidina, 4-{3-[(2R)-2-carbamoilpirrolidin-1 -ilcarbonil]fenil}-2-(3- h id roxi met i If en i I )-6-morf olin pirimidina, 4-{3-[(2S)-2-carbamoilpirrolidin-1-ilcarbonil]fenil}-2-(3-hidroxiinetilfenil)-6-morfolinpirimidina y 2-(3-hidroximetilfenil)-4-{3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)piperazin-1-ilcarbonil]fenil}-6-morfolinpirimidina; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar por cualquier proceso conocido para ser aplicable a la preparación de compuestos químico-relacionados. Tales procesos, cuando se utilizan para preparar un derivado de pirimidina de fórmula I, se proporcionan como otra característica de la invención y son ilustrados por las variantes de proceso representativas siguientes en donde, a menos que se indique de otra manera, p, R1, R2, q, R3, r, R4, X1 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos arriba. Los materiales de inicio necesarios se pueden obtener por procedimientos estándares de la química orgánica. La preparación de tales materiales de inicio se describe conjuntamente con las variantes de proceso representativas siguientes y dentro de los ejemplos anexos. Los materiales de inicio alternativamente necesarios son obtenibles por procedimientos análogos a los ilustrados los cuales están dentro de la habilidad ordinaria de un químico orgánico. (a) La reacción, convenientemente en presencia de un catalizador adecuado, de una pirimidina de fórmula II en donde L es un grupo desplazable y R2, q, R3, r, R4, X1 y Q tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que se proteja cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, con un reactivo de organoboro de fórmula lll L1 en donde cada uno de L1 y L2, que pueden ser iguales o diferentes, es un ligando conveniente y un p y R1 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, donde después cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. Un grupo desplazable conveniente L es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoníloxi, por ejemplo un cloro, bromo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi, metansulfoniloxi o un grupo tolueno-4-sulfoniloxi. Un valor conveniente para los ligandos L1 y L2 que están presentes en el átomo de boro del reactivo de aril-boro incluye, por ejemplo, un ligando de hidroxi, alcoxí(C1- ) o alquilo(C1-6), por ejemplo un ligando de hidroxi, metoxi, etoxí, propoxí, isopropoxi, butoxi, metilo, etilo, propilo, isopropil o butilo. Alternativamente, los ligandos L1 y L2 pueden ser ligados tal que, junto con el átomo de boro al cual se unen, forman un anillo. Por ejemplo, L1 y L2 juntos pueden definir un grupo oxi-(C2-4)alquileno-ox¡, por ejemplo un grupo oxietilenoxi o oxitrimetilenoxi tal que, junto con el átomo de boro al cual se unen, forman un grupo éster del ácido borónico cíclico. Particularmente, los reactivos de organoboro convenientes incluyen, por ejemplo, compuestos en donde cada uno de L1 y L2 es un grupo hidroxi, isopropoxi o etilo. Un catalizador adecuado para la reacción incluye, por ejemplo, un catalizador metálico tal como un catalizador de paladio (O), paladio (II), níquel(O) o níquel(ll), por ejemplo tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0), cloruro de paladio(ll), bromuro de paladio(ll), cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(ll), tetrakis(trifenilfosfino)níquel(0), cloruro de níquel(ll), bromuro de níquel(ll) o cloruro de bis(trifenilfosfino)níquel(ll) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll). Además, un iniciador de radical libre se puede agregar convenientemente, por ejemplo un compuesto azo tal como azo(bisisobutironitrilo). Convenientemente, la reacción se puede realizar en presencia de una base adecuada tal como un carbonato álcali o de metal alcalinotérreo o hidróxido, por ejemplo bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un alcóxido alcalino-metálico, por ejemplo terc-butóxido de sodio, o, por ejemplo, una amida alcalina-metálica, por ejemplo hexametildisilazano de sodio, o, por ejemplo, un hidruro alcalino-metálico, por ejemplo hidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte conveniente, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1 ,2-dimetoxietano, un solvente aromático tal como benceno, tolueno o xileno, o un alcohol tal como metanol o etanol, y la reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo 10 a 250°C, en el intervalo de 40 a 120°C. Los reactivos de aril-boro de fórmula lll se pueden obtener preferiblemente por procedimientos estándares de la química orgánica que están dentro de la habilidad ordinaria de un químico orgánico, por ejemplo por la reacción de un reactivo de arilo-metal donde el metal es, por ejemplo, litio o la porción de magnesio-haluro de un reactivo de Grignard, con un compuesto de organoboro de la fórmula L-B(L1)(L2) en donde L es un grupo desplazable según lo definido anteriormente. Preferiblemente, el compuesto de fórmula L-B(L1)(L2) es por ejemplo, ácido bórico o un borato de tri-(d. 4)alquilo tal como borato de tri-isopropilo. En un procedimiento alternativo, el reactivo de arilo-boro de la fórmula lll se puede sustituir por un compuesto organometálico de la fórmula aril-M en donde M es un átomo de metal o un grupo metálico (que es un átomo de metal que lleva ligandos convenientes). Los valores convenientes para el átomo de metal incluyen, por ejemplo, litio y cobre. Los valores convenientes para el grupo metálico incluyen, por ejemplo, los grupos que contienen un átomo de estaño, silicio, circonio, aluminio, magnesio, mercurio o zinc. Los ligandos convenientes dentro de un grupo metálico incluyen, por ejemplo, grupos hidroxi, grupos alquilo(C1-6) tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y grupos butilo, grupos halógeno tales como grupos cloro, bromo y yodo, y grupos alcoxi(C1-6) tales como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. Un compuesto organometálico particular de la fórmula aril-M es, por ejemplo, un compuesto organoestaño tal como un compuesto de fórmula aril-SnBu3, un compuesto de organosilicio tal como un compuesto de la fórmula aril-Si(Me)F2, un compuesto de organozirconio tal como un compuesto de fórmula aril-ZrCI3, un compuesto de organoaluminio tal como un compuesto de la fórmula aril-AIEt2l un compuesto de organomagnesio tal como un compuesto de la fórmula aril-MgBr, un compuesto organomercurio tal como un compuesto de la fórmula aril-HgBr, o un compuesto de organozinc tal como un compuesto de la fórmula aril-ZnBr. Los grupos de protección pueden en general ser elegidos de cualquiera de los grupos descritos en la literatura o conocidos al químico experto como apropiados para la protección del grupo en cuestión y que pueden introducirse por métodos convencionales.
Los grupos de protección pueden ser eliminados por cualquier método conveniente según lo descrito en la literatura o conocidos al químico experto como apropiados para el retiro del grupo de protección en cuestión, tales métodos son elegidos para efectuar el retiro del grupo de protección con el disturbio mínimo de grupos en otra parte en la molécula. Ejemplos específicos de grupos de protección se dan abajo para motivo de conveniencia, en donde "inferior", tal como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al cual se aplica preferiblemente tiene 1-4 átomos de carbono. Será entendido que estos ejemplos no son exhaustivos. Donde los ejemplos específicos de métodos para el retiro de grupos de protección se dan después de éstos, son similarmente exhaustivos. El uso de grupos de protección y métodos de desprotección mencionados no específicamente está, por supuesto, dentro del alcance de la invención. Un grupo de protección carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático de formación de éster o arilal ifático o de un silanol de formación de éster (el alcohol o silanol contiene preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos de protección carboxi incluyen grupos alquilo(C1-12) de cadena ramificada o lineal (por ejemplo isopropilo, y terc-butilo); grupos alquilo inferior-alcoxi inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetílo e isobutoximetilo); grupos alquilo inferior-aciloxi inferior, (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alquilo inferior-alcoxicarboniloxi-inferior (por ejemplo 1-metoxicarbonil- oxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos alquilo inferior-arilo (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inf erior)si Mío (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri( a Iq ui lo i nf erior) si I i I-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo); y grupos alquenilo(C2.6) (por ejemplo alilo). Los métodos particularmente apropiados para el retiro de grupos de protección carboxilo incluyen por ejemplo la división del ácido-, base-, metal- o enzímáticamente-catalizada. Los ejemplos de grupos de protección hídroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo acetilo) grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo) grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo) grupos alcoxicarbonilo inferior-arilo (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); y tri (alquilo inferior)si lilo (por ejemplo trimeti Isili lo y terc-butildimetilsililo) y grupos arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo). Los ejemplos de grupos de protección amino incluyen grupos formilo, arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); alquilideno (por ejemplo metilideno) y bencilideno y grupos bencilideno sustituido. Los métodos apropiados para el retiro de grupos de protección hidroxi y amino incluyen por ejemplo, la hidrólisis del ácido-, base-, metal- o enzimáticamente-catalizada para los grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y de manera fotolítica para grupos tales como 2-nitro benciloxi carbonilo. El lector es referido a Advanced Organíc Chemistry, 4a Edición, por J. March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para la guía general en condiciones de reacción y reactivos y a Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Edición, by T. Green y colaboradores, también publicado por John Wiley & Son, para la guía general en grupos de protección. Los materiales de inicio de pirímidina de fórmula II se pueden obtener por procedimientos convencionales tales como los descritos en los ejemplos que se precisan más abajo. Por ejemplo, para la producción de los mismos compuestos de fórmula II en donde X1 es N(R 3)CO, una amina de la fórmula X en donde L, R2, q, R3, r, R4 y R13 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, pueden ser acilados, convenientemente en presencia de una base adecuada según lo definido anteriormente, con un ácido carboxílico de fórmula V HO2C - Q1 V o un derivado reactivo de los mismos según lo definido más abajo, en donde Q1 tiene cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. (b) Para la producción de estos compuestos de fórmula I en donde X1 es N(R13)CO, la acilación, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una amina de fórmula IV en donde p, R1, R2, q, R3, r, R4 y R13 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, con un ácido carboxílico de fórmula V HO2C - Q1 V o un derivado reactivo de los mismos, en donde Q1 tiene cualquiera de los significados definidos arriba a menos que proteja a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. Una base adecuada es, por ejemplo, una base amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, ?/-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un álcali o carbonato de metal alcalinotérreo o un hidróxido, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, una amida alcalina-metálica, por ejemplo hexametildisilazano de sodio, o, por ejemplo, un hidruro alcalino-metálico, por ejemplo hidruro de sodio. Un derivado reactivo conveniente de un ácido carboxílico de fórmula V es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido con un cloruro ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mezclado, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido con un cloroformiato tal como cloroformiato isobutílico; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido con un fenol tal como pentafluorofenol, con un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o con un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol o N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido con un azida tal como azida de difenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido con un cianuro tal como cianuro de dietilf osforilo; o el producto de la reacción del ácido con una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida o con un compuesto de uronio tal como 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (V). La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, tetracloruro de cloroformo o de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno. Convenientemente, la reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente aprótico dipolar tal como ?/,?/-dimetilformamida, ?/,?/-dimetilacetamido, N-metiipirrolidin-2-ona o dimetiisulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 0 a 120°C, preferiblemente a o cerca de la temperatura ambiente. Los materiales de inicio de pirimidina de fórmula IV se pueden obtener por procedimientos convencionales tales como los descritos en los ejemplos que se precisan más abajo. Por ejemplo, una pirimidina de fórmula XI en donde L es un grupo desplazable según lo definido anteriormente y p, R1, R2, r, R4 y R13 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de necesario, se pueden hacer reaccionar con una morfolina de fórmula Vil en donde q y R3 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. Alternativamente, una pirimidina de fórmula XII en donde L es un grupo desplazable según lo definido anteriormente y R2, q, R3, r, R4 y R13 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, se pueden hacer reaccionar, convenientemente en presencia de un catalizador adecuado según lo definido anteriormente, con un reactivo de organoboro de fórmula lll en donde cada uno de L1 y L2, que pueden ser ¡guales o diferentes, es un ligando adecuado según lo definido anteriormente y p y R1 tiene cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales, (c) La reacción de una pirimidina de fórmula VI en donde L es un grupo desplazable según lo definido anteriormente y p, R1, R2, r, R4, X1 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, con una morfolina de fórmula Vil en donde q y R3 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. La reacción se puede realizar convenientemente en presencia de un ácido conveniente o en presencia de una base adecuada. Un ácido conveniente es, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, ?/-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un álcali o un carbonato de metal alcalinotérreo o un hidróxido, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, una amida alcalina-metálica, por ejemplo hexametildisilazano de sodio, o, por ejemplo, un hidruro alcalino-metálico, por ejemplo hidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o un diluyente inerte conveniente, por ejemplo un alcohol o un éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, tetracloruro de cloroformo o carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, o un solvente aprótico dipolar tal como ?/,?/-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamido, ?/-metilpírrolidin-2-ona o dimetiisulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 0 a 250°C, preferiblemente en el intervalo de 25 a 150°C. Generalmente, la pirimidina de fórmula VI se puede hacer reaccionar con una morfolina de fórmula Vil en presencia de un solvente aprótico tal como ?/,?/-dimetilformamída o N,N-dimetilacetamido, convenientemente en presencia de una base adecuada, por ejemplo carbonato de potasio o hexametildisilazano de sodio, y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 200°C, preferiblemente en el intervalo, por ejemplo, de 25 a 150°C.
Los materiales de inicio de pirimidina de fórmula VI se pueden obtener por procedimientos convencionales tales como los descritos en los ejemplos que se indican posteriormente. Por ejemplo, una pirimidina de fórmula XIII en donde L es un grupo desplazable según lo definido anteriormente y R2, r, R4, X1 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, se pueden hacer reaccionar, convenientemente en presencia de un catalizador adecuado según lo definido anteriormente, con un reactivo de organoboro de fórmula lll L1 ra en donde cada uno de L1 y L2, que pueden ser iguales o diferentes, es un ligando adecuado según lo definido anteriormente y p y R1 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. (d) Para la producción de los estos compuestos de fórmula I en donde X1 es N(R13)CON(R13), el acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada según lo definido anteriormente, del fosgeno, o de un equivalente químico de los mismos, con una amina de fórmula IV y una amina de fórmula VIII R13NH - Q1 VIII en donde p, R1, R2, q, R3, r, R4, R13 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos arriba a menos que protejan a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales.
Un equivalente químico conveniente del fosgeno es, por ejemplo, un compuesto de fórmula IX L - CO - L IX en donde L es un grupo desplazable adecuada según lo definido anteriormente. Por ejemplo, un grupo desplazable conveniente L es, por ejemplo, un grupo alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo metoxi, fenoxi, metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi. Alternativamente, un equivalente químico conveniente de fosgeno es un derivado de carbonato tal como disuccinimido carbonato. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuada según lo definido anteriormente y a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 120°C, preferiblemente a o cerca de temperatura ambiente, (e) La reacción, convenientemente en presencia de un catalizador adecuado según lo definido anteriormente, de una pirimidina de fórmula XIV en donde L es un grupo desplazable según lo definido anteriormente y p, R1, R2, q y R3 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente a menos que protejan cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, con un reactivo organoboro de fórmula XV en donde cada uno de L1 y L2, que pueden ser iguales o diferentes, es un ligando adecuado para el átomo de boro según lo definido anteriormente y r, R4, X1 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente a menos que protejan cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente sea eliminado por medios convencionales. Convenientemente, la reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada tal como un carbonato o hidróxido de metal álcali o alcalinotérreo, por ejemplo bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un alcóxido alcalino metálico, por ejemplo terc-butóxido de sodio, o, por ejemplo, una amida alcalina metálica, por ejemplo hexametildisilazano de sodio, o, por ejemplo, un hidruro alcalino metálico, por ejemplo hidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofuran, 1,4-dioxan o 1 ,2-dimetoxietano, un solvente aromático tal como benceno, tolueno o xileno, o un alcohol tal como metanol o etanol, y la reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo de 10 a 250°C, preferiblemente en el intervalo de 40 a 150°C. Los reactivos de aril-boro de fórmula XV se pueden obtener por procedimientos estándares de la química orgánica que están dentro de la habilidad ordinaria de un químico orgánico, por ejemplo por la reacción de un reactivo de aril-metal donde el metal es, por ejemplo, litio o la porción de haluro de magnesio de un reactivo Grignard, con un compuesto organoboro de fórmula L-B(L1)(L2) en donde L es un grupo desplazable según lo definido anteriormente. Preferiblemente el compuesto de fórmula L-B(L1)(L2) es, por ejemplo, ácido bórico o un borato de tri-(C1-4)alquilo tal como borato de tri-isopropilo. En un procedimiento alternativo, el reactivo de aril-boro de fórmula XV se puede sustituir por un compuesto organometálico de fórmula aril-M en donde M es un átomo de metal o un grupo metálico (que es un átomo de metal que lleva ligandos adecuados). Los valores adecuados para el átomo de metal incluyen, por ejemplo, litio y cobre. Los valores adecuados para el grupo metálico incluyen, por ejemplo, grupos que contienen un átomo de estaño, silicio, circonio, aluminio, magnesio, mercurio o zinc. Los ligandos adecuados dentro de tal grupo metálico incluyen, por ejemplo, grupos hidroxi, grupos alquilo(C1-6) tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y grupos butilo, grupos halógeno tales como grupos cloro, bromo e yodo, y grupos alcoxi(C1-6) tales como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. Un compuesto organometálico particular de fórmula aril-M es, por ejemplo, un compuesto organoestaño tal como un compuesto de fórmula aril-SnBu3, un compuesto organosilicio tal como un compuesto de fórmula aril-Si(Me)F2, un compuesto organozirconio tal como un compuesto de fórmula aril-ZrCI3, un compuesto organoaluminio tal como un compuesto de formula a ri I -AIEt2, un compuesto organomagnesio tal como un compuesto de fórmula aril-MgBr, un compuesto organomercurio tal como un compuesto de fórmula aril-HgBr, o un compuesto organozinc tal como un compuesto de fórmula aril-ZnBr. Los materiales de inicio de pirimidina de fórmula XIV se pueden obtener por procedimientos convencionales que son análogos a aquéllos descritos en los Ejemplos que se indican más adelante, (f) Para la producción de estos compuestos de fórmula I en donde X1 es CON(R13), la acilación, adecuadamente en presencia de una base adecuada según lo definido anteriormente, de una amina de fórmula VIII R13NH-Q1 VIII en donde R13 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente a menos que protejan cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, con un ácido carboxílico, o un derivado reactivo de los mismos según lo definido anteriormente, de fórmula XVI en donde p, R1, R2, q, R3, r y R4 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente a menos que protejan cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofuran o 1,4-dioxan, un solvente aromático tal como tolueno. Adecuadamente, la reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente aprótico dipolar tal como ?/,?7-dimetilformamida, ?/,?/-dimet¡lacetamido, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetiisulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 0 a 120°C, preferiblemente en o aproximadamente la temperatura ambiente. Los materiales de inicio de pirimidina de fórmula XVI se pueden obtener por procedimientos convencionales que son análogos a aquéllos descritos en los Ejemplos que se indican más adelante, (g) Para la producción de estos compuestos de fórmula I en donde X1 es CO y Q1 es un grupo heterociclilo N-enlazado, la acilación, adecuadamente en presencia de una base adecuada según lo definido anteriormente, de un compuesto heterocíclico que contiene N en donde protegen a cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, con un ácido carboxílico, o un derivado reactivo de los mismos seaún lo definido anteriormente, de fórmula XVI en donde p, R1, R2, q, R3, r y R4 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente a menos que protejan cualquier grupo funcional en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo de protección que esté presente es eliminado por medios convencionales. La reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofuran o 1,4-dioxan, un solvente aromático tal como tolueno. Adecuadamente, la reacción se realiza convenientemente en presencia de un solvente aprótico dipolar tal como ?/,?/-dimetilformamida, ?/,?/-dimetilacetamido, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetiisulfóxido. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, 0 a 120°C, preferiblemente en o aproximadamente la temperatura ambiente. El derivado de pirimidina de fórmula I puede obtenerse de las variantes del proceso descritas anteriormente en la forma de la base libre o puede obtenerse alternativamente en la forma de una sal con el ácido de fórmula H-L en donde L tiene el significado definido anteriormente. Cuando se desea obtener la base libre de la sal, la sal se puede tratar con una base adecuada, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabicíclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal álcali o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de pirimidina de fórmula I se requiere, por ejemplo una sal de adición de ácido, puede obtenerse con, por ejemplo, la reacción del derivado de pirimidina con un ácido adecuado usando un procedimiento convencional. Cuando un profármaco farmacéuticamente aceptable de un derivado de pirimidina de fórmula I se requiere, puede obtenerse usando un procedimiento convencional. Por ejemplo, un éster dividible in vivo de un derivado de pirimidina de fórmula I puede obtenerse con, por ejemplo, la reacción de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo carboxi con un alcohol farmacéuticamente aceptable o por la reacción de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo hidroxi con un ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, una amida dividible in vivo de un derivado de pirimidina de fórmula I puede obtenerse con, por ejemplo, la reacción de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo carboxi con una amina farmacéuticamente aceptable o por la reacción de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo amino con un ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable. Muchos de los intermediarios definidos en la presente son de novedad y éstos se proporcionan como una característica adicional de la invención. Por ejemplo, muchos compuestos de fórmulas II, IV, VI, XIV y XVI y son los nuevos compuestos. Ensayos Biológicos Los siguientes ensayos pueden utilizarse para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de cinasa PI3, como inhibidores in vitro de la activación de las trayectorias de señalización de la cinasa PI3, como inhibidores in vitro de la proliferación de células de adenocarcinoma humanas de mama MDA-MB-468, y como inhibidores in vivo del crecimiento en ratones desnudos de xenoinjertos del tejido de carcinoma MDA-MB- derivado de pirimidina de fórmula I se requiere, puede obtenerse usando un procedimiento convencional. Por ejemplo, un éster dividible in vivo de un derivado de pirimidina de fórmula I puede obtenerse con, por ejemplo, la reacción de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo carboxi con un alcohol farmacéuticamente aceptable o por la reacción de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo hidroxi con un ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, una amida dividible in vivo de un derivado de pirimidina de fórmula I puede obtenerse con, por ejemplo, la reacción de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo carboxi con una amina farmacéuticamente aceptable o por la reacción de un compuesto de fórmula I que contiene un grupo amino con un ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable. Muchos de los intermediarios definidos en la presente son de novedad y éstos se proporcionan como una característica adicional de la invención. Por ejemplo, muchos compuestos de fórmulas II, IV, VI, XIV y XVI y son los nuevos compuestos. Ensayos Biológicos Los siguientes ensayos pueden utilizarse para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de cinasa PI3, como inhibidores in vitro de la activación de las trayectorias de señalización de la cinasa PI3, como inhibidores in vitro de la proliferación de células de adenocarcinoma humanas de mama MDA-MB-468, y como inhibidores in vivo del crecimiento en ratones desnudos de xenoinjertos del tejido de carcinoma MDA-MB- 468. (a) Ensayo de Enzima in vitro El ensayo utilizado como tecnología de AlfaScreen (Gray y coloaboradores, Analytical Biochemistry. 2003, 313: 234-245) determina la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación mediante enzimas Tipo I P13K recombinantes del lípido PI(4,5)P2. Los fragmentos de ADN que codificaban subunidades catalíticas y reguladoras de PDK humanas se aislaron a partir de bancos de cADN usando técnicas clonación de PCR y biología molecular estándares. Los fragmentos de ADN seleccionados se utilizaron para generar vectores de expresión de baculovirus. En particular, el ADN de longitud completa de cada una de las isoformas PI3K p110 humanas Tipo la p110a, p110ß y p110d (EMBL Accesos Nos. HSU79143, S67334, Y10055 para p110a, p110ß y p110d respectivamente) es sub-clonado en un vector de pDESTIO (Invitrogen Limited, Fountain drive, Paisley, UK). El vector es una versión Gateway-adaptada de Fastbad que contiene un marcado de epítope 6-His. Una forma truncada de isoforma PDK p110? humana Tipo Ib que corresponde a los residuos aminoácidos 144-1102 (EMBL Acceso No. X8336A) y la subunidad reguladora p85a humana de longitud completa (EMBL Acceso No. HSP13KIN) también se subclonaron en el vector pFastBad que contiene un marcado de epítope 6-His. Los constructos Tipo la p110 co-expresados con la subunidad reguladora de p85a. Después de la expresión en el sistema de baculovirus usando técnicas de expresión de baculovirus estándares, proteínas expresadas se purificaron usando el marcado de epítope His utilizando técnicas de purificación estándares. El ADN correspondiente de 263 a 380 aminoácidos del dominio Grp1 pH humano fue aislado a partir de un banco de cADN usando técnicas de clonación de PCR y biología molecular estándares. El fragmento de ADN resultante fue sub-clonado en un vector de expresión pGEX 4T1 E. coli que contiene un marcado de epítope de GST (Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, UK) como se describe por Gray y colaboradores, Analytical Biochemistry. 2003, 313: 234-245). El dominio GST-marcado Grp1 PH fue expresado y purificado usando técnicas estándares. Los compuestos de prueba fueron preparados como soluciones base 10 mM en DMSO y diluidos en agua como se requiere para dar un intervalo de concentraciones de ensayo finales. Las alícuotas (2 µl) de cada dilusión compuesta se colocaron en un pozo de una placa de poliestireno blanca Greiner de 384 pozos de bajo volumen (LV) (Greiner Bio-one, Brunei Way, Stonehouse, Gloucestershire, UK Catálogo No. 784075). Una mezcla de cada enzima PI3K purificada recombinante seleccionada (15 ng), sustrato DiC8-PI(4,5)P2 (40 µM; Cell Signáis Inc., Kinnear Road, Columbus, USA, Catálogo No. 901), trifosfato de adenosina (ATP; 4 µM) y una solución amortiguadora [que comprende el amortiguador Tris-HCl pH7.6 (40 mM, 10 µl), 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propansulfonato(CHAPS; 0.04%), ditiotreitol (DTT; 2 mM) y cloruro de magnesio (10 mM)] se agitaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los pozos control que produjeron una señal mínima que correspondía a la actividad enzimática máxima se creados usando 5% de DMSO en vez de los compuesto de prueba. Los pozos control que produjeron una señal máxima que corresponde a la enzima completamente inhibida fueron creados agregando el wortmanina (6 µM; Calbiochem / Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK, Catálogo No. 681675) en vez del compuesto de prueba. Estas soluciones de ensayo también se agitaron durante 20 minutos a temperatura ambiente. Cada reacción fue detenida por la adición de 10 µl de una mezcla de EDTA (100 mM), albúmina de suero bovino (BSA, 0.045%) y amortiguador Tris-HCl pH7.6 (40 mM). Se agregaron Biotinilado-DiC8-PI(3,4,5)P3 (50 nM; Cell Signáis Inc., Catálogo No. 107), proteína GST-Grpl pH purificada recombinante (2.5 nM) y perlas donantes y aceptoras AlphaScreen Anti-GST (100 ng; Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK, Catálogo No. 6760603M) y las placas de ensayo se dejaron por aproximadamente 5 a 20 horas a temperatura ambiente en la oscuridad. Las señales resultantes que surgen de la excitación de luz láser a 680 nm son leídas usando un instrumento Packard AlfaQuest. PI(3,4,5)P3 se forma in situ como un resultado de la fosforilación mediada por PI3K de PI(4,5)P2. La proteína del dominio GST-Grpl pH que se asocia con las perlas donantes AlfaScreen Anti- GST forma un complejo con el biotinilado PI(3,4,5)P3 que es asociado con las perlas aceptor Alfascreen Streptavidn. El PI(3,4,5)P3 enzimáticamente producido compite con el PI(3,4,5)P3 biotinilado para enlazar a la proteína dominante de PH. Con respecto a la excitación de luz láser a 680 nm, la perla donante: el complejo de perla aceptor produce una señal que pueda ser medida. Por consiguiente, la actividad enzimática de PI3K para formar PI(3,4,5)P3 y la competición subsiguiente con el PI(3,4,5)P3 biotinilado resulta en una señal reducida. En presencia de un inhibidor enzimático de PI3K, se recupera la fuerza de la señal. La inhibición enzimátíca de PI3K para un compuesto dado se expresa como un valor Cl50, (b) Ensayo de fosfo-Ser473 Akt in vitro Este ensayo determina la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la fosforilación de la Serina 473 en Akt como se avalúa utilizando tecnología Acumen Explorer (Acumen Bioscience Limited), un lector de placa que puede utilizarse para cuantificar rápidamente las características de las imágenes generadas por la exploración de láser. Una línea celular de adenocarcinoma de mama humana MDA- MB-468 (LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catálogo No. HTB-132) es mantenida rutinariamente a 37°C con 5% de CO2 hasta una confluencia de 70-90% en el medio de crecimiento de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; Invitrogen Limited, Paisley, UK Catálogo No. 41966-029) que contiene 10% de suero fetal bovino inactivado por calor (FCS; Sigma, Poole, Dorset, UK, Catálogo No. F0392) y 1% de L-1-glutamina (Gibco, Catálogo No.25030-024). Para el ensayo, las células se aislaron del frasco de cultivo usando 'Accutase' (Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA; Catálogo No. AT104), utilizando métodos de cultivo de tejido estándares y resuspendieron en un medio para dar 1.7x105 células por ml. Las alícuotas (90 µl) se sembraron en cada uno de los 60 pozos internos de una placa de 96 pozos Packard negra (PerkinElmer, Boston, MA, USA; Catálogo No. 6005182) para dar una densidad de -15000 células por pozo. Las alícuotas (90 µl) del medio de cultivo se colocaron en los pozos externos para prevenir efectos de borde. Las células se incubaron durante la noche a 37°C con 5% de CO2 para permitir que se adhiera. El día 2, las células se trataron con compuestos de prueba e incubadas durante 2 horas a 37°C con 5% de CO2. Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones base 10 mM en DMSO y serialmente diluidas como se requiere con el medio de crecimiento para dar un intervalo de concentraciones que son 10 veces las concentraciones de prueba finales requeridas. Las alícuotas (10 µl) de cada dilusión compuesta se colocaron en un pozo (en triplicado) para dar las concentraciones requeridas finales. Como un control de respuesta mínimo, cada placa contuvo pozos que tienen una concentración final de 100 µM LY294002(Calbiochem, Beesto?V, UK, Catálogo No. 440202). Como control de respuesta máximo, los pozos contuvieron 1% de DMSO en vez de compuesto de prueba. Después de la incubación, el contenido de las placas se fijado por el tratamiento con 1.6% de una solución acuosa de formaldehído (Sigma, Poole, Dorset, UK, Catálogo No. F1635) a temperatura ambiente durante 1 hora. Todas las etapas de aspiración y lavado subsecuentes se realizaron usando una lavadora de placa de 96 pozos Tucán (velocidad aspiración 10 mm/sec). La solución de fijación fue eliminada y el contenido de las placas se lavó con solución salina de fosfato amortiguado (PBS; 50 µl; Gibco, Catálogo No. 10010015). El contenido de las placas fue tratado durante 10 minutos a temperatura ambiente con una alícuota (50 µl) de un amortiguador de permeabilización celular que consiste en una mezcla de PBS y 0.5% de Tween-20. El amortiguador de ' permeabilización' fue eliminado y los sitios de unión no específicos se bloquearon por tratamiento durante 1 hora a temperatura ambiente de una alícuota (50 µl) de un amortiguador de bloqueo que consiste de 5% de leche descremada seca ['Marvel' (marca registrada); Premier Beverages, Stafford, GB] en una mezcla de PBS y 0.05% de Tween-20. El amortiguador 'de bloqueo' se eliminó y las células se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con solución de anticuerpo fosfo-Akt (Ser473) anti conejo (50 µl por pozo; Cell Signalling, Hitchin, Herts, U.K., Catálogo No 9277) que se había diluido 1:500 en amortiguador 'de bloqueo'. Las células se lavaron tres veces en una mezcla de PBS y 0.05% de Tween-20. Posteriormente, las células se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con IgG anti-conejo de cabra marcado Alexafluor488 (50 µl por pozo; Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK, Catálogo No. A11008) que se había diluido 1:500 en amortiguador 'de bloqueo'. Las células se lavaron 3 veces con una mezcla de PBS y 0.05% de Tween-20. Una alícuota de PBS (50 µl) se agregó a cada pozo y las placas se sellaron con selladores de placa negra y la señal de fluorescencia fue detectada y analizada. Los datos de respuesta de la dosis de fluorescencia obtenidos con cada compuesto se analizaron y el grado de inhibición de Serina 473 en Akt se expresó como un valor Cl50. (c) Ensayo de Proliferación de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-468 in vitro Este ensayo determina la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir la proliferación celular como se evaluó utilizando la tecnología Cellomics Arrayscan. Una línea celular de adenocarcinoma de mama humana MDA-MB-468 (LGC Promochem, Catálogo No. HTB-132) se mantuvo rutinariamente como se describe en Ensayo Biológico (b) anterior. Para el ensayo de proliferación, las células se aislaron del frasco de cultivo usando Accutase y sembradas en 60 pozos internos de una placa de 96 pozos Packard negra a una densidad de 8000 células por pozo en 100 µl del medio de crecimiento completo. Los pozos externos contenían 100 µl de PBS estéril. Las células se incubaron durante la noche a 37°C con 5% de CO2 para permitir que se adhiera. El día 2, las células se trataron con los compuestos de prueba e incubaron durante 48 horas a 37°C con 5% de CO2. Los compuestos de prueba se prepararon como soluciones base 10 mM en DMSO y serialmente diluidos como se requiere con el medio de crecimiento para dar un intervalo de las concentraciones de prueba. Las alícuotas (50 µl) de cada dilusión compuesta se colocaron en un pozo y las células se incubaron durante 2 días a 37°C con 5% de CO2. Cada placa contiene los pozos control sin el compuesto de prueba. El día 4, se agregó el reactivo marcado BrdU (Sigma, Catálogo No. B9285) en una dilusión final de 1:1000 y las células se incubaron durante 2 horas a 37°C. El medio fue eliminado y las células en cada pozo se fijaron por tratamiento con 100 µl de una mezcla de etanol y ácido acético glacial (90% de etanol, 5% de ácido acético glacial y 5% de agua) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las células en cada pozo se lavaron dos veces con PBS (100 µl). Se agregó ácido hidroclórico acuoso (2M, 100 µl) a cada pozo. Después de 20 minutos a temperatura ambiente, las células se lavaron dos veces con PBS. Se agregó peróxido de hidrógeno (3%, 50 µl; Sigma, Catálogo No. H1009) a cada pozo. Después de 10 minutos a temperatura ambiente, los pozos se lavados otra vez con PBS. La incorporación de BrdU se detectó por incubación durante 1 hora a temperatura ambiente con anticuerpo anti-BrdU de ratón (50 µl; Caltag, Burlingame, CA, US; Catálogo No. MD5200) que se diluyó 1:40 en PBS que contiene 1% de BSA y 0.05% de Tween-20. El anticuerpo desunido fue eliminado con dos lavados de PBS. Para la visualización del BrdU incorporado, las células se trataron durante 1 hora a temperatura ambiente con PBS (50 µl) y 0.05% de amortiguador Tween-20 que contiene una dilusión de 1:1000 del IgG anti-ratón de cabra Alexa-fluor 488-marcado. Para la visualización del núcleo de la célula, se agregó una dilusión 1:1000 de color Hoechst (Molecular Probes, Catálogo No. H3570). Cada placa se lavó alternadamente con PBS. Posteriormente, se agregó PBS (100 µl) a cada uno pozo y las placas se analizaron usando un escáner en serie Cellomics para determinar el número total de células y número de células positivas de BrdU. Los datos de respuesta de la dosis de fluorescencia obtenidos con cada compuesto se analizaron y el grado de inhibición del crecimiento celular de MDA-MB-468 fue expresado como un valor Clso-(d) Ensayo de Crecimiento del Xenoinjerto MDA-MB-468 in vivo Esta prueba mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de las células de adenocarcinoma de mama humanas MDA-MB-468 que crecen como tumor en ratones desnudos atímicos(Cepa Alderley Park nu/nu). Un total de aproximadamente 5 x 106 células MDA-MB-468 en el matrigel (Beckton Dickinson Catálogo No. 40234) se inyecta subcutáneamente en el flanco izquierdo de cada ratón de prueba y los tumores resultantes se dejan crecer por aproximadamente 14 días. Se mide el tamaño del tumor dos veces por semana usando callipers y se calcula un volumen teórico. Los animales se seleccionan par proporcionar los grupos control y de tratamiento de volumen de tumor promedio aproximadamente igual. Los compuestos de prueba se preparan como una suspensión de bola-molida en 1% de vehículo de polisorbato y dosificados oralmente una vez diariamente por un período de aproximadamente 28 días. Se determina el efecto sobre el crecimiento del tumor. Aunque las características farmacológicas de los compuestos de fórmula I varían con el cambio estructural como se espera, en la actividad general poseída por los compuestos de fórmula I, puede demostrase en las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas anteriores (a), (b), (c) y (d):- Prueba (a):- Cl50 contra PI3K humano Tipo la p110a en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 - 50 µM; Prueba (b):- Cl50 en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 - 50 µM; Prueba(c):- Cl50 en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 - 50 µM; Prueba (d):- actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día. En general, muchos de los compuestos particulares de fórmula I proporcionados más adelante como Ejemplos poseen actividad en las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas anteriores (a), (b),(c) y (d):- Prueba (a):- Cl50 contra PI3K humano Tipo la p110a en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 - 20 µM; Prueba (b):- Cl50 en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 - 20 µM; Prueba(c):- Cl50 en el intervalo, por ejemplo, de 0.1 - 20 µM; Prueba (d):- actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día. Por ejemplo, el compuesto de pirimidina descrito dentro del ejemplo 1 posee actividad en la Prueba (a) con un Cl50 contra p110a Tipo la humano PI3K de aproximadamente 0.1 µM, en la Prueba (b) con un Cl50 de aproximadamente 5 µM, y en la Prueba (c) con un Cl50 de aproximadamente 8 µM; el compuesto de pirimidina descrito dentro del ejemplo 6 posee actividad en la Prueba (c) con un Cl50 de aproximadamente 0.1 µM y en la Prueba (b) con un Cl50 de aproximadamente 0.3 µM; el compuesto de pirimidina descrito dentro del ejemplo 10 posee actividad en la Prueba (a) con un Cl50 de aproximadamente 0.3 µM, y en la Prueba (b) con un Cl50 de aproximadamente 0.5 µM; y el compuesto de pirimidina descrito dentro del ejemplo 16(27) posee actividad en la Prueba (a) con un Cl50 de aproximadamente 0.1 µM, y en la Prueba (b) con un Cl50 de aproximadamente .07 µM. Ningún efecto toxicológico inconveniente se espera cuando un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente, se administra en los intervalos de dosificación definidos más abajo. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en asociación de un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma conveniente para el uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas suaves o duras, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersibles, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finalmente dividido o aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo como polvo finalmente dividido) o para la administración parenteral (por ejemplo como solución acuosa o aceitosa estéril para la dosificación intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular o como un supositorio para la dosificación rectal). Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones previstas para el uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, de dulcificación, saborizantes y/o conservadores. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosificación variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y la ruta de la administración particular. Por ejemplo, una formulación prevista para la administración oral a humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 1 mg a 1 g de agente activo (más convenientemente de 1 a 250 mg, por ejemplo de 1 a 100 mg) compuestos con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puedan variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. El tamaño de la dosis para los propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de fórmula I que variará naturalmente según la naturaleza y severidad del estado de la enfermedad, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, según a los principios bien conocidos de la medicina. Al usar un compuesto de fórmula I para los propósitos terapéuticos o profilácticos, será administrado generalmente para recibir una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 1 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, dado si es requerido en dosis divididas. En general, dosis más bajas serán administradas cuando se usa una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa, una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal será utilizada generalmente. Similarmente, para la administración por inhalación, una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal será utilizada. La administración oral sin embargo se prefiere, particularmente en forma de tableta. Generalmente, las formas de dosificación unitarias contendrán aproximadamente 10 mg a 0,5 g de un compuesto de esta invención. Como se declaró anteriormente, se sabe que las enzimas de PI3K contribuyen a IA tumourigénesis por uno o más de los efectos de mediar la proliferación del cáncer y de otras células, mediar eventos angiogénicos y mediar la motilidad, migración e invasión de las células cancerosas. Hemos encontrado que los derivados de pirimidina de la presente invención poseen actividad anti-tumor potente que se cree se obtiene por la inhibición de una o más de las enzimas Class I PI3K (tales como las enzimas Class la PI3K y/o la enzima Class Ib PI3K) que están implicadas en las etapas de transducción de señal que conducen a la proliferación y supervivencia de las células tumorales y de la capacidad de invasión y migratoria de la metástasis de células tumorales. Por consiguiente, los derivados de la presente invención tienen un valor como agentes anti-tumor, en particular como inhibidores selectivos de la proliferación, supervivencia, motilidad, diseminación e invasión de las células del cáncer mamíferas que conducen a la inhibición del crecimiento y supervivencia del tumor y a la inhibición del crecimiento metastásico del tumor. Particularmente, los derivados de pirimidina de la presente invención tienen un valor como agentes antiproliferativos y anti-invasivoes en la contención y/o tratamiento de la enfermedad de tumor sólido. Particularmente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de una o más enzimas PI3K múltiples tales como las enzimas Class la PI3K y la enzima Class Ib PI3K que están implicadas en los pasos de transducción de la señal que conducen a la proliferación y supervivencia de las células tumorales y la capacidad migratoria e invasión de las células tumorales en metástasis. Además, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de los tumores que son mediados solamente o en parte por la inhibición de las enzimas de PI3K tales como las enzimas de Class la PI3K y la enzima Class Ib PI3K, es decir, los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto inhibitorio de la enzima PI3K en un animal de sangre caliente en necesidad de tal tratamiento. Según lo indicado arriba, los inhibidores de las enzimas de PI3K deben ser de valor terapéutico para el tratamiento, por ejemplo, cáncer del pecho, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no-pequeña y cáncer bronquioalveolar) y próstata, y de cáncer del conducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testes, tiroides, útero, cerviz y vulva, y de leucemias [incluyendo leucemia limfóctica aguda (ALL) y leucemia mielogena crónica(CML)], mieloma múltiple y linfomas. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente para el uso como un medicamento en un animal de sangre caliente tal como un hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un hombre. De acuerdo con otra característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente para el uso en un animal de sangre caliente tal como un hombre, como un agente anti-invasivo en la contención y/o tratamiento de la enfermedad de tumor sólido. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, según lo definido anteriormente para la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como un hombre. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o un profármaco, sal, solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como es definido arriba en la fabricación de un medicamento para uso en un animal de sangre caliente tal como el hombre, como un agente anti-invasivo en la contención y/o tratamiento de la enfermedad de tumor sólido. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto antiinvasivo por la contención y/o tratamiento de la enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de la enfermedad sólida del tumor en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para la prevención o tratamiento de la enfermedad de tumor sólido en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente. De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente para el uso en la prevención o tratamiento de los tumores que son sensibles a la inhibición de las enzimas PI3K (tales como las enzimas Class la y/o la enzima Class Ib PI3K) que están implicadas en los pasos de transducción de señal que conducen a la proliferación, supervivencia, invasión y la capacidad migratoria de las células tumorales. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de tumores que son sensibles a la inhibición de las enzimas PI3K (tales como las enzimas Class la y/o la enzima Class Ib PI3K) que están implicadas en los pasos de transducción de señal que conducen a la proliferación, supervivencia, invasión y capacidad migratoria de células tumorales.
De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para la prevención o tratamiento de tumores que son sensibles a la inhibición de las enzimas PI3K (tales como las enzimas Class la y/o la enzima Class Ib PI3K) que están implicadas en los pasos de transducción de señal que conducen a la proliferación, supervivencia, invasión y capacidad migratoria de las células tumorales, que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente para el uso en proporcionar un efecto inhibitorio de la enzima PI3K (tal como un efecto inhibitorio de la enzima Class la PI3K o enzima Class Ib PI3K). De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en proporcionar un efecto inhibitorio de la enzima PI3K (tal como un efecto inhibitorio de la enzima Class la PI3K o enzima Class Ib PI3K). De acuerdo con otro aspecto de la invención también se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibitorio de la enzima PI3K (tal como un efecto inhibitorio de enzima Class la PI3K o enzima Class Ib PI3K) que comprende administrar una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente. De acuerdo con lo indicado arriba, ciertos compuestos de la presente invención, poseen una potencia substancialmente mejor contra las enzimas Class la PI3K que contra la enzima Class Ib PI3K o contra tirosina cinasa del receptor de EGF, tirosina cinasa del receptor de VEGF o las enzimas de la tirosina cinasa no-receptor de Src. Tales compuestos poseen suficiente potencia contra las enzimas Class la PI3K que puede ser utilizada en una cantidad suficiente para inhibir las enzimas Class la PI3K mientras que muestran poca actividad contra la enzima Class Ib PI3K o contra la tirosina cinasa del receptor de EGF, tirosina cinasa del receptor de VEGF o las enzimas de tirosina cinasa no-receptor de Src. Tales compuestos es probable que sean útiles para la inhibición selectiva de las enzimas Class la PI3K y son probables que sean útiles para el tratamiento eficaz de, por ejemplo tumores conducidos por la enzima Class la PI3K. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente para el uso en proporcionar un efecto inhibitorio selectivo de la enzima Class la PI3K.
De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en proporcionar un efecto inhibitorio selectivo de la enzima Class la PI3K. De acuerdo con otro aspecto de la invención también se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibitorio selectivo de la enzima Class la PI3K que comprende administrar una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente. Por "un efecto inhibitorio de la enzima Class la PI3K" se entiende que los derivados de pirimidina de fórmula I son más potentes contra las enzimas Class la PI3K que contra otras enzimas de la cinasa. En particular, algunos de los compuestos de acuerdo con la invención son más potentes contra las enzimas Class la PI3K que contra otras cinasas tales como las tirosina cinasas o serina/treonina cinasas de receptor o no-receptor. Por ejemplo un inhibidor selectivo de la enzima Class la PI3K de acuerdo con la invención es por lo menos 5 veces más potente, preferiblemente por lo menos 10 veces más potente, preferiblemente por lo menos 100 veces más potente, contra las enzimas Class la PI3K que contra otras cinasas. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, según lo definido anteriormente para el uso en el tratamiento del cáncer de mama, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no-pequeña y cáncer bronquioalveolar) y próstata. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente para el uso en el tratamiento de cáncer del conducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testes, tiroides, útero, cerviz y vulva, y de leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de cáncer de mama, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no-pequeña y cáncer bronquioalveolar) y próstata. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona el uso de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de cáncer del conducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testes, tiroides, útero, cerviz y vulva, y de leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para tratar el cáncer de mama, colorrectal, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no-pequeña y cáncer bronquioalveolar) y próstata en un animal de sangre caliente tal como el hombre que está en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente. De acuerdo con otra característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para tratar el cáncer del conducto biliar, huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testes, tiroides, útero, cerviz y vulva, y de leucemias (incluyendo ALL y CML), mieloma múltiple y linfomas en un animal de sangre caliente tal como el hombre que está en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz de un derivado de pirimidina de fórmula I, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido anteriormente.
De acuerdo con lo indicado arriba, los efectos in vivo de un compuesto de fórmula I pueden ejercerse en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de fórmula I. El tratamiento anti-cáncer definido arriba se puede aplicar como terapia única o puede implicar, además del derivado de pirimidina de la invención, cirugía o radioterapia convencional o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las categorías siguientes de agentes anti-tumor:- (i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, de acuerdo con lo utilizado en oncología médica, tal como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platin, carboplatin, ciclofosfamida, mostazas de nitrógeno, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas tipo 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiurea; antibióticos antitumores (por ejemplo antraciclinas tipo adriamicina, bleomicina, doxorubicin, daunomicina, epirubicin, idarubicin, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitoticos (por ejemplo vinca alcaloides tipo vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoidos tipo taxol y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tipo etoposido y teniposido, amsacrina, topotecan y camptotecina); (ii) agentes citoestáticos tales como antioestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelin, leuprorelin y buserelin), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa tal como finasteride; (iii) agentes anti-invasión (por ejemplo los inhibidores de la familia de la cinasa c-Src tipo 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiqyuinazolina (AZDO53O; Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341) y N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxíetil)p¡perazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib; BMS- 354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658- 6661), e inhibidores de la metaloproteinasa tipo marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo urocinasa); (iv) los inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor del crecimiento y anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [C225]); tales inhibidores también incluyen, por ejemplo, los inhibidores de la tirosina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de la tirosina cinasa de la familia de EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD 1839), ?/-(3- etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina(CI 1033) y los inhibidores de la tirosina cinasa erbB2 tales como lapatinib), inhibidores de la familia del factor de crecimiento del hepatocito, inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de placas tales como ¡matinib, inhibidores de las serina/treonina cinasas (por ejemplo Ras/Raf que señalan los inhibidores tales como los inhibidores de la farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006)) e inhibidores del señalamiento de la célula a través de Is cinasas MEK, AKT y/o PI3K; (v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial anti-vascular bevacizumab (Avastin™) e inhibidores de la tirosina cinasa del receptor de VEGF tal como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7- (1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quÍnazolina (ZD6474; Ejemplo 2 dentro de WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metil¡ndol-5-iloxi)-6-metox¡-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 dentro de WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) y SU11248 (sunitinib; WO 01/60814), y compuestos que trabajan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la 4a integrina avß3 y angiostatina)]; (vi) los agentes perjudiciales vasculares tales como Combretastatin A4 y compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, (vii) terapias antisentido, por ejemplo los que se dirigen a las blancos listados anteriormente, por ejemplo ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viii) procesos de terapia del gen, incluyendo por ejemplo procesos para sustituir genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia con profármaco de la enzima dirigida al gen) procesos tal como los que usan la citosina deaminasa, timidina cinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y procesos para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia tal como terapia del gen de resistencia a fármacos múltiples; y (ix) procesos de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo procesos ex-vivo y in-vivo para aumentar la inmunogeneticidad de las células tumorales en pacientes, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor que estimula la colonia de granulocito-macrófago, procesos para disminuir el anergia de la célula-T, procesos que usan células inmunes transfectadas tal como células dendríticas transfectadas-citocina, procesos que usan líneas celulares tumorales transfectadas-citocina y procesos que usan anticuerpos anti-idiotípicos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de la combinación usan los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito arriba y del otro agente farmacéuticamente-activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de pirimidina de fórmula I según lo definido anteriormente y un agente anti-tumor adicional según lo definido anteriormente para el tratamiento conjunto del cáncer. Aunque los compuestos de fórmula I principalmente tienen un valor como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), son también útiles siempre que se requieran para inhibir los efectos de las enzimas PI3K. Así, son útiles como estándares farmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. La invención ahora será ilustrada en los ejemplos siguientes en los cuales, generalmente: (i) las operaciones fueron realizadas a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 17 a 25°C y bajo atmósfera de un gas inerte tal como nitrógeno o argón a menos que se indique lo contrario; (II) las reacciones caducidad bajo radiación de microondas se codujeron usando un Smith Synthesiser (300 KWatts) en tanto un ajuste normal como alto, cuyo instrumento hace uso de una sonda de temperatura para ajustar la salida de energía de microondas automáticamente para mantener la temperatura requerida; (iii) en general, el curso de reacciones fue seguido por cromatografía de capa delgada (TLC, por sus siglas en inglés) y/o la cromatografía líquida de alta presión analítica (CLAR, por sus siglas en inglés); los tiempos de reacción dados no son necesariamente el mínimo alcanzable; (iv) cuando es necesario, las soluciones orgánicas fueron secadas sobre sulfato magnesio anhidro, los procedimientos de trabajo fueron realizados después del retiro de sólidos residuales por filtración, las evaporaciones fueron realizadas por evaporación giratoria in vacuo; (v) los rendimientos, donde estén presentes, no son necesariamente los alcanzables máximos, y, cuando es necesario, las reacciones fueron repetidas si una cantidad más grande del producto de reacción fue requerida; (vi) en general, las estructuras de los productos finales de la fórmula I fueron confirmadas por técnicas espectrales de masa y/o la resonancia magnética nuclear (RMN); los datos de espectrometría de masas por electroasperción fueron obtenidos usando un espectrómetro de LC/masas Waters ZMD o Waters ZQ que adquirió datos positivos y negativos del ion, generalmente, sólo iones relacionados a la estructura original se reportaron; los valores de cambios químicos de la RMN del protón fueron medidos en la escala delta usando un espectrómetro Bruker Spectrospin DPX300 que funcionaba con una fuerza de campo de 300 MHz; se han utilizado las abreviaturas siguientes: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, amplio; (vii) a menos que esté indicado de otra manera, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o azufre asimétrico no fueron resueltos; (viii) los intermediarios necesariamente no fueron purificados completamente pero sus estructuras y pureza fueron determinados por TLC, CLAR analítica, análisis infrarrojo (IR) y/o RMN; (ix) a menos que se indique lo contrario, la cromatografía de columna (por el procedimiento de destello) y la cromatografía líquida de presión media (MPLC, por sus siglas en inglés) fueron realizadas en sílice de Merck Kieselgel (Art. 9385); (x) CLAR preparativa fue realizada en sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna de fase inversa preparativa Waters "Xterra" (5 micrones de sílice, 19 milímetros de diámetro, 100 milímetros de longitud) usando las mezclas polares decrecientes como eluyente, por ejemplo mezclas polares decrecientes de agua(Conteniendo 1% de ácido acético o 1% de hidróxido de amonio acuoso (d = 0.88) y acetonitrilo; (xi) los métodos de CLAR analítica siguientes fueron utilizados; en general, sílice de fase inversa fue utilizado con un caudal de aproximadamente 1ml por minuto y la detección fue por Electrospray Mass Spectrometry y por la absorbencia de UV en una longitud de onda de 254 nm; para cada método el solvente A: fue agua y eñ Solvente B fue acetonitrilo; las columnas y mezclas de solvente siguientes fueron utilizadas:- Método A1: Una columna de Phenomenex Synergi MAX-RP 80A (4 micrones de sílice, 2.1 milímetros de diámetro, longitud de 50 milímetros) usando un Solvente C que comprende 0.1% de hidróxido de amonio acuoso (d=0.88) en agua desionizada y un gradiente del solvente sobre 4 minutos de una mezcla de 90:5:5 de los Solventes A, B y C respectivamente a una mezcla de 95:5 de los solventes B y C; Método A2: Una columna de Phenomenex Synergi MAX-RP 80A (4 micrones de sílice, 2.1 milímetros de diámetro, longitud de 50 milímetros) usando un Solvente C que comprende 0.1% de hidróxido de amonio acuoso (d=0.88) en agua desionizada y un gradiente del solvente sobre 4 minutos de una mezcla 95:5 de los solventes B y C respectivamente a una mezcla de 58:37:5 de los solventes A, B y C respectivamente; Método A3: Una columna de fase inversa Waters "Xterra" (5 micrones de sílice, 2 milímetros de diámetro, longitud de 50 milímetros) usando un solvente C que comprende 10 mM de una solución acuosa de bicarbonato de amonio (ajustada a pH10 por la adición de amoníaco) y un gradiente del solvente sobre 4 minutos de una mezcla de 1:99 de solventes B y C hasta 100% del solvente B; Método B1: Una columna de Phenomenex Synergi MAX-RP 80A (4 micrones de sílice, 2.1 milímetros de diámetro, longitud de 50 milímetros) usando un Solvente C que comprende una mezcla de 1:1 de agua y acetonitrilo (la mezcla contiene 1% de ácido fórmico) y un gradiente del solvente sobre 4 minutos de una mezcla de 90:5:5 de los solventes A, B y C respectivamente a una mezcla de 95:5 de los solventes B y C; Método B2: Una columna de Phenomenex Synergi MAX-RP 80A (4 micrones de sílice, 2.1 milímetros de diámetro, longitud de 50 milímetros) usando un Solvente C que comprende una mezcla de 1:1 de agua y acetonitrilo (la mezcla contiene 1% de ácido fórmico) y un gradiente del solvente sobre 4 minutos de una mezcla de 95:5 de los solventes A y C a una mezcla de 58:37:5 de los solventes A, B y C respectivamente; Método B3: Una columna de Phenomenex Synergi MAX-RP 80A (4 micrones de sílice, 2.1 milímetros de diámetro, longitud de 50 milímetros) usando un Solvente C que comprende una mezcla de 1:1 de agua y acetonitrilo (la mezcla contiene 1% de ácido fórmico) y un gradiente del solvente sobre 4 minutos de una mezcla de 35:60:5 de los solventes A, B y C respectivamente a una mezcla de 95:5 de los solventes B y C; (xii) cuando ciertos compuestos fueron obtenidos como sal de adición de ácido, por ejemplo una sal de mono-clorhidrato o una sal de di-clorhidrato, la estoiquiometría de la sal fue basada en el número y naturaleza de los grupos básicos en el compuesto, la estoiquiometría exacta de la sal no fue determinada generalmente, por ejemplo por medio de datos de análisis elementales; (xiii) Se han utilizado las siguientes abreviaturas:- DMSO dimetiisulfóxido DMA ?/, ?/-dimeti lacetam ida DM F ?/, ?/-d imetilformam ida TH F tetrah idrofurano Eiemplo 1 2-(3-hldroxlmetllfenil)-6-morfolino-4-(3-piperidin-4-ilcarbonilaminofeniDpirimidina Diisopropiletilamina (0.031 ml) fue agregada a una mezcla agitada de ácido de N-(rerc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (0.03 g) , hexafluorofosfato (V) de 2-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1 , 1 , 3,3-tetrametl luronio (0.049 g) y DMA (2 ml) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 0 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante fue agregada a 4-(3-aminofenil)-2-(3-hldroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina (0.043 g) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. DMA fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía en columna en sílice usando un gradiente de solvente cada vez más polar de 0% a 5% de metanol en cloruro de metileno como eluyente. Una mezcla del material así obtenido y ácido trifluoroacético (2 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla fue evaporada. Acetonitrilo fue agregado y la mezcla fue re-evaporada. El residuo fue purificado por CLAR usando una columna inversa preparatoria de Waters 'Xterra' (5 micrones de sílice, diámetro de 1 9 mm, longitud de 100 mm) usando mezclas cada vez menos polares de agua [contiene 1 % hidróxido de amonio acuoso (d=0.88)] y acetonitrilo como eluyente. El material así obtenido fue purificado adicionalmente por cromatografía en columna sobre sílice inversa usando una columna de 'Isolute SCX-3' ( 1 g; International Sorbent Technology Limited, Mid Glamorgan, Reino Unido), lavando inicialmente la columna con metanol seguido por la elusión con una solución 7M de amoníaco metanólica. Así se obtuvo el compuesto de título como un sólido (0.01 2 g); Espectro RMN: (DMSOd6 y CD3CO2D) 1 .95-2.06 (m , 2H) , 2.63-2.76 (m, 1 H) , 2.88-3.01 (m , 2H), 3.31 -3.42 (m , 2H), 3.78 (d, 8H) , 4.58 (s, 2H), 7.16 (s, 1 H), 7.42-7.49 (m , 3H) , 7.89 (d, 2H), 8.33-8.43 (m , 3H); Espectro de Masa: M + H+ 474. 4-(3-aminofenil)-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina usado como material de inicio fue preparado como sigue: Una mezcla de 2,4,6-tricloropirimidina (3.66 g), ácido 3-nitrofenilboronico (3.34 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.02 g), una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (6.36 g) y 1 ,2-dimetoxietano (60 ml) fue agitada y calentada a 90°C durante 30 minutos y a 85°C durante 1 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado fue aislado por filtración y lavado con cloruro de metileno (20 ml). De está manera se obtuvo 2,6-dicloro-4-(3-nitrofenil)pirimidina (1 .1 g) , que fue utilizada sin la caracterización adicional.
Una mezcla de 2,6-dicloro-4-(3-nitrofenil)pirimidina (1 .1 g), morfolina (0.1 77 g) y DMA (5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue suspendido de nuevo en cloruro de metileno. El sólido resultante fue recolectado por filtración y lavado con una cantidad pequeña de cloruro de metileno. De está manera se obtuvo 2-cloro-6-morfolino-4-(3-nitrofenil)pirimidina (0.262 g) que fue utilizada sin purificación adicional. Una muestra (0.02 g) del material fue purificada por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente de solvente cada vez más polar de 0% a 3% de acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente para dar 2-cloro- 6-morfolino-4-(3-nitrofenil)pirimidina purificada como un sólido (0.014 g) ; Espectro RMN: (DMSOd6) 3.74 (d, 8H), 7.55 (s, 1 H), 7.83 (t, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.92 (t, 1 H). Una mezcla de 2-cloro-6-morfolino-4-(3-nitrofenil)pirimidina (0.242 g), ácido 3-hidroximetilfenilboronico (0.272 g) , tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.01 8 g) , una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (0.68 g) y 1 ,2-dimetoxietano (5 ml), fue agitada y calentada a 120°C usando la radiación de microondas durante 1 0 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno en un tubo de cristal sellado. La mezcla de reacción resultante fue evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente cada vez más polar de 0% a 10% de metanol en cloruro de metileno como eluyente. De está manera se obtuvo 2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolino-4-(3-nitrofenil)pírimidina como un sólido (0.142 g); Espectro RMN: (DMSOd6) 3.71 -3.94 (m , 8H) , 4.62 (d , 2H), 5.27 (t, 1 H), 7.48 (d, 3H), 7.86 (t, 1 H), 8.35-8.39 (m, 2H), 8.43 (s, 1 H), 8.77 (d , 1 H) , 9.09 (t, 1 H) .
Una mezcla de una porción (0.1 2 g) de material obtenido así, dihidrato de cloruro estannoso (0.275 g), acetato de etilo (3 ml) y etanol (3 ml), fue agitada y calentada a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo fue tratado con una mezcla de cloruro de metileno (20 ml) y una solución acuosa concentrada de hidróxido de amonio (2 ml, d=0.88). La mezcla fue agitada durante 5 minutos a temperatura ambiente. El precipitado resultante fue eliminado por filtración y el líquido filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente cada vez más polar de 0% a 10% de metanol en cloruro de metileno como eluyente. De está manera se obtuvo 4-(3-aminofenil)-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina (0.1 02 g); Espectro RMN : (DMSOde) 3.77 (d, 8H), 4.61 (d, 2H), 5.2-5.27 (m , 3H), 6.71 (m, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.44-7.51 (m, 3H), 8.34-8.37 (m, 1 H), 8.41 (s, 1 H).
Eiemplo 2 Usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 1 , 4-(3-aminofenil)-6-morfolinopirimidina apropiada se hizo reaccionar con ácido carboxílico apropiado para dar los compuestos descritos en la tabla I . Salvo que se indique lo contrario, los grupos amino primarios y secundarios en ácido carboxílico fueron protegidos por un grupo N-ferc-butoxicarbonilo que fue eliminado mediante el tratamiento con ácido trifluoroacético según lo descrito dentro del ejemplo 1 . Si no está presente tal grupo amino primario o secundario en el ácido carboxílico, fue omitido el procedimiento de tratamiento con ácido trifluoroacético que se describe dentro del ejemplo 1 .
Tabla I Observaciones Los productos dieron los datos de caracterización mostrados posteriormente. [1] Ácido N-(rerc-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico fue utilizado como material de inicio. El producto dio los siguientes datos de caracterización: Espectro RMN: (DMSOd6) 1.42-1.74 (m, 3H), 1.91-2.0 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.71-2.8 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.73-3.84 (m, 8H), 4.61 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.41-7.5 (m, 3H), 7.85-7.92 (m, 2H), 8.34-8.44 (m, 3H), 10.2 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 474. [2] Ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acético fue utilizado como un material de inicio. El producto dio el los siguiente datos de caracterización: Espectro RMN: (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.53-2.58 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.71-3.85 (m, 8H), 4.58-4.65 (m, 2H), 5.24-5.3 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.83-7.98 (m, 2H), 8.33-8.44 (m, 3H), 9.84 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 503. [3] Ácido 2-[N-(rerc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]acético fue utilizado como material de inicio. El producto dio los siguiente datos de caracterización: Espectro RMN: (DMSOd6) 1 .37-1 .57 (m, 2H), 1 .86-1 .98 (m , 2H), 3.72-3.86 (m , 8H), 4.1 3 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.21 (s, 1 H), 7.41 -7.51 (m, 3H), 7.85-8.0 (m, 2H), 8.33-8.47 (m, 3H) ; Espectro de Masa: M + H+ 504. [4] Ácido 3-[N-(rerc-Dutoxicarbonil)aminometil]benzoico fue utilizado como material de inicio. El producto dio los siguiente datos de caracterización: Espectro RMN: (DMSOd6) 3.7-3.88 (m, 10H) , 4.61 (s, 2H), 5.21 -5.33 (m , 1 H) , 7.23 (s, 1 H), 7.43-7.62 (m, 5H), 7.82-7.89 (m , 1 H) , 7.95-8.07 (m , 3H) , 8.36-8.46 (m, 2H), 8.58 (s, 1 H), 1 0.39 (s, 1 H) ; Espectro de Masa: M + H+ 496. Eiemplo 3 2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolino-4-(4-piperidin-3-¡IcarbonilaminofeniDpirimidina Diisopropiletilamina (0.048 ml) fue agregada a una mezcla agitada de ácido de N-(ferc-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (0.038 g) , hexafluorofosfato (V) de 2-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1 , 1 , 3, 3-tetrametiluronio (0.066 g) y DMA (2 ml) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante fue agregada a 4-(4-aminofenil)-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina (0.05 g) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. DMA fue evaporado y el residuo fue dividido entre cloruro de metileno y una solución de hidróxido de amonio acuosa (d=0.88). La capa orgánica fue evaporada. Una mezcla del material obtenido, ácido trifluoroacético (0.5 ml) y cloruro de metileno (1 .5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo fue purificado por CLAR usando una columna de fase inversa preparativa Waters 'Xterra' (5 micrones de sílice, diámetro de 1 9 mm , longitud de 1 00 mm) usando mezclas cada vez menos polares de agua [que contienen 1 % de hidróxido de amonio acuoso (d=0.88)] y acetonitrilo como eluyente. El material obtenido así fue triturado bajo dietiléter. El sólido resultante fue aislado por filtración, lavado con dietiléter y secado. Así se obtuvo el compuesto de título como un sólido (0.031 g); Espectro RMN: (DMSOdfi) 1 .33 (m, 1 H), 1 .54 (m, 2H), 1 .83 (m , 1 H), 2.58 (t, 2H), 2.79 (m, 1 H), 2.98 (m, 2H), 3.65-3.77 (m , 8H), 4.53 (s, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 7.1 7 (d , 1 H), 7.4 (m , 2H), 7.69 (d, 2H), 8.1 9 (d, 2H), 8.28 (t, 1 H), 8.36 (s, 1 H) , 1 0.09 (s, 1 H); Espectro de Masa: M + H+ 474. 4-(4-aminofenil)-2-(3-hidroximetilfeníl)-6-morfolinopirimidina usado como material de inicio fue preparada como sigue: Diisopropiletilamina (6.3 g) fue agregada a una solución agitada de 2,4,6-tricloropirimidina (1 0 g) en cloruro de metileno ( 1 00 ml) que había sido enfriada a 0°C. Morfolina (4.3 g) fue agregada lentamente y la mezcla de reacción resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue lavada con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente de solvente cada vez más polar a partir de mezclas de isohexana y cloruro de metileno. El producto isomérico más polar fue recolectado. De está manera se obtuvo 2,4-dicloro-6-morfolinopirímidina como un sólido (7.8 g); Espectro RMN : (DMSOd6) 3.60-3.74 (m , 8H) , 6.96 (s, 1 H); Espectro de Masa: M + H+ 234. Una mezcla de ácido 3-hidroximetilfenilboronico (4.5 g), 2,4-dicloro-6-morfolinopirimidina (7 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.35 g), una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (1 2.7 g) y 1 ,4-dioxano (250 ml) fue agitada y calentada a 105°C durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante fue evaporada. El residuo fue dividido entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. El material así obtenido fue triturado bajo metanol. El sólido resultante fue aislado, lavado con metanol y secado. De está manera se obtuvo 4-cloro-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina (2.25 g) ; Espectro RMN : (DMSOd6) 3.58-3.81 (m, 8H), 4.57 (d, 2H), 5.27 (t, 1 H), 6.9 (s, 1 H),7.41 -7.47 (m, 2H), 8.1 5-8.19 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H); Espectro de Masa: M+H+ 306. Durante un período de 1 hora, el gas de nitrógeno pasó a través de una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (5.1 3 g), 4-cloro-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina (6.5 g) y 1 ,4-dioxano (175 ml). Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1 .23 g) fue agregado seguido por una solución acuosa saturada que contiene carbonato de sodio (9.03 g). La mezcla resultante fue agitada y calentada a 86°C durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante fue enfriada a temperatura ambiente. El sólido precipitado fue aislado por filtración, lavado a su vez con 1 ,4-dioxano y agua destilada y secado. De está manera se obtuvo 4-(4-aminofenil)-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina (6.81 g) ; Espectro RMN : (DMSOd6) 3.76 (s, 8H), 4.6 (d, 2H), 5.25 (t, 1 H), 5.57 (s, 2H), 6.67 (d, 2H), 7.05 (s, 1 H), 7.42 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.04 (d, 2H) , 8.32 (m , 1 H) , 8.41 (s, 1 H); Espectro de Masa: M + H+ 363. Eiemplo 4 Usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 3, 4-(4-aminofenil)-6-morfolinopirimidina apropiada se hizo reaccionar con ácido carboxílico apropiado para dar los compuestos descritos en la tabla I I . A menos que se indique lo contrario, los grupos amino primarios y secundarios en ácido carboxílico fueron protegidos por un grupo N-rerc-butoxicarbonilo que fue eliminado mediante el tratamiento con ácido trifluoroacético según lo descrito dentro del ejemplo 3. Si no está presente tal grupo amino primario o secundario en ácido carboxílico, fue omitido el procedimiento de tratamiento con ácido trifluoroacético que se describe dentro del ejemplo 3. Tabla II X1 - Q1 No. & Observación "xW i l 3-hidroxim*etilo isobutirilamino J2i 3-hidroximetilo (2S)-2-hidroxiciclohex-1-ilcarbonilamino J3L 3-hidroximetilo glicilamino JÍL 3-hidroximetilo (N-metilglicil)amino J5L 3-hidroximetilo (N-etilglicil)amino J§L 3-hidroximetilo (N-metil-L-valil)amino JZL 3-hidroximetilo (N,N-dimetilglici])amino J§L 3-hidroxímetilo (N-acetilglicil)amino J2L 3-hidroximetilo (N-acetilseril)amino JiOL 3-hidroximetilo 3-(NN-dimetilcarbamoil)propionamido Jiil 3-hidroximetilo piperidin-4-ilcarbonilamino J12L 3-hidroximetilo 1-metilpiperidin-4-ilcarbonilamino J13 3-hidroximetilo (l-metilpropil)amino J141 3-hidroximetilo [(4R)4-hidroxi-L-prolil]amino J15L 3-hidroximetilo azetidin-2-ilcarbonilamino J16 3-hidroximetilo 2-[(3S)-piperidin-3-il]acetamido [17] 3-hidroximetilo 2-piperidin-4-iloxiacetamido JißL 3-hidroximetilo 3-aminometilbenzamido J19L 3-hidroximetilo 4-aminometilbenzamido J20 3-hidroximetilo isonicotinilamino J21I 3-hidroximetilo pirazin-2-ilcarbonilamino [221 3-hidroximetilo (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)carbonilamino [23] 3-hidroximetilo (2S)-3-pirrolin-2-ilcarbonilamino J24L 3-hidroximetilo 3-piridín-3-ilpropionamido J25 3-hidroximetilo 2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)acetamida J26L 3-hidroximetilo 5-metilisoxazol-4-ilcaibonilamino J271 3-hidroximetilo 1 H-1 ,2,3-triazo]l5-ilcarbonilamino J28L 3-hidroximetilo 2-(1 H-tetrazol-5-il)acetamida J29L 3-hidroximetilo 3-piridazin-4-il-propionamido Observaciones los productos dieron los datos de caracterización mostrados posteriormente. [1 ] Espectro RMN: (DMSOdR) 1 .12 (d, 6H). 2.6-2.67 fm. 3H). 2.64-2.67 (m, 1 H), 3.72-3.82 (m, 8H), 4.59 (d, 2H), 5.24 (t, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.42- 7.45 (m , 2H) , 7.77 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.31 -8.36 (m, 2H), 8.43 (s, 1 H), 1 0.02 (s, 1 H); Espectro de Masa: M+H+ 433. [2] Espectro de Masa: M + H+ 490; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 2.24 minutos. [3] Espectro RMN: (DMSOd6) 3.72-3.86 (m, 8H), 4.61 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.34- 8.37 (m, 1H), 8.44 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+420. [4] Espectro RMN: (DMSOd6) 2.34 (s, 3H), 3.74-3.84 (m, 8H), 4.61 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.44 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 434. [5] Espectro de Masa: M+H+ 448; CLAR: método A3, Tiempo de Retención 2.84 minutos. [6] Espectro de Masa: M + H+ 476; CLAR: método B1, Tiempo de Retención 1.1 minutos. [7] Espectro de Masa: M+H+ 448; CLAR: método B1, Tiempo de Retención 2.86 minutos. [8] Espectro RMN: (DMSOd6) 3.3 (s, 3H), 3.74-3.84 (m, 8H), 3.92 (d, 2H), 4.61 (d, 2H), 5.26 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.21 (t, 2H), 8.29 (d, 2H), 8.34-8.38 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.18 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 462. [9] Espectro de Masa: M + H+ 492; CLAR: método A3, Tiempo de Retención 2.44 minutos. [10] Espectro de Masa: M+H+ 490; CLAR: método B1, Tiempo de Retención 2.64 minutos. [11] Espectro RMN: (DMSOd6) 1.48-1.6 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.73-3.84 (m, 8H), 4.61 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.42- 7.47 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.33-8.37 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 10.04 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 474. [12] Espectro RMN: (DMSOd6) 1.62-1.74 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.27-2.37 (m, 1H), 2.84 (d, 2H), 3.73-3.84 (m, 8H), 4.61 (d, 2H), 5.24-5.28 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 10.07 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 488. [13] Espectro de Masa: M+H+ 474; CLAR: método B1, Tiempo de Retención 3.07 minutos. [14] Espectro RMN: (DMSOd6) 1.79-1.9 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.83-2.9 (m, 1H), 2.96-3.03 (m, 1H), 3.72-3.85 (m, 8H), 3.99 (t, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.79-4.84 (m, 1H), 5.26 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.26-8.45 (m, 4H), 10.22 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 476. [15] Espectro RMN: (DMSOd6) 3.3 (s, 3H), 3.74-3.84 (m, 8H), 3.92 (d, 2H), 4.61 (d, 2H), 5.26 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.21 (t, 2H), 8.29 (d, 2H), 8.34-8.38 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.18 (s, 1H): Espectro de Masa: M+H* 446. [16] Espectro RMN: (DMSOd6) 1.06-1.17 (m, 1H), 1.3-1.42 (m, 1H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 1H), 2.18-2.26 (m, 3H), 2.39-2.46 (m, 1H), 3.73-3.84 (m, 8H), 4.61 (d, 2H), 5.26 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.33-8.37 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 10.07 (s, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 488. [17] Espectro RMN: (DMSOd6) 1.34-1.44 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.92-3.0 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 8H), 4.12 (s, 2H), 4.59-4.63 (m, 2H), 5.23-5.28 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.43 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 504. [18] Espectro RMN: (DMSOd6) 3.75-3.86 (m, 10H), 4.62 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 3H), 8.27-8.39 (m, 3H), 8.45 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+496. [19] Espectro RMN: (DMSOd6) 3.73-3.86 (m, 10H), 4.62 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.43-7.54 (m, 4H), 7.94-8.05 (m, 4H), 8.30-8.39 (m, 3H), 8.45 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 496. [20] Espectro de Masa: M+H+ 468; CLAR: método B1, Tiempo de Retención 1.45 minutos. [21] Espectro de Masa: M+H+ 469; CLAR: método B1, Tiempo de Retención 2.89 minutos. [22] Espectro de Masa: M+H+ 471; CLAR: método B1, Tiempo de Retención 2.86 minutos. [23] Espectro de Masa: M+H+ 458; CLAR: método B1, Tiempo de Retención 1.07 minutos. [24] Espectro de Masa: M+H+ 496; CLAR: método B1, Tiempo de Retención 2.78 minutos. [25] Espectro de Masa: M + H+ 499; CLAR: método A3, Tiempo de Retención 2.88 minutos. [26] Espectro de Masa: M+H+ 472; CLAR: método A3, Tiempo de Retención 2.28 minutos. [27] Espectro de Masa: M + H+ 458; CLAR: método A3, Tiempo de Retención 2.3 minutos. [28] Espectro de Masa: M+H+ 473; CLAR: método A3, Tiempo de Retención 2.15 minutos. [29] Espectro de Masa: M+H+ 497; CLAR: método A3, Tiempo de Retención 2.62 minutos. Eiemplo 5 2-(2-fluoro-3-hidroxifenil)-6-morfolino-4-(3-piperidin-3-ilcarbonilaminofeniDpirimidina Una mezcla de ácido 2-fluoro-3-hidroxifenilboronico (0.058 g), 2-cloro-6-morfolino-4-(3-piperidin-3-ilcarbonilaminofenil)pirimidina (0.151 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.014 g), una solución acuosa saturada que contiene carbonato de sodio (0.106 g) y 1 ,4-dioxano (3 ml) fue colocada en un tubo de cristal sellado bajo una atmósfera de nitrógeno y calentada a 140°C usando radiación de microondas durante 1 5 minutos. La mezcla de reacción resultante fue evaporada y el residuo fue dividido entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. El residuo fue purificado por CLAR usando una columna de fase inversa preparativa Waters 'Xterra' (5 micrones de sílice, diámetro de 1 9 mm, longitud de 1 00 mm) usando mezclas cada vez menos polares de agua [que contienen 1 % de hidróxido de amonio acuoso (d=0.88)] y acetonitrilo como eluyente. El material así obtenido fue purificado adicionalmente por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente cada vez más polar de 0% a 1 0% de metanol en cloruro de metileno como eluyente. Así se obtuvo el compuesto de título como un sólido incoloro (0.01 3 g); Espectro RMN: (DMSOd6) 1 .48 (m , 1 H), 1 .8 (m , 2H), 1 .88 (m , 1 H), 2.63 (m , 1 H), 2.84 (m , 1 H), 3.02 (m , 1 H), 3.71 (m, 8H), 7.05 (m , 2H), 7.1 8 (s, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.3 (s, 1 H), 10.08 (s, 1 H); Espectro de Masa: M+H+ 478. Ácido 2-fluoro-3-hidroxifenilboronico usado como material de inicio fue preparado como sigue Una solución de tribromuro de boro (0.85 ml) en cloruro de metileno seco (2 ml) fue agregada a una solución agitada de ácido 2-fluoro-3-metoxifenilboronico (0.51 g) en cloruro de metileno seco (20 ml) que había sido enfriada a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 1 hora. Metanol (7 ml) fue agregado y la reacción fue agitada durante otra hora a 0°C. La mezcla resultante fue evaporada. Metanol (2 ml) fue agregado al residuo y la solución fue evaporada. El residuo fue triturado bajo dietiléter y la mezcla fue filtrada. El líquido filtrado fue evaporado y el residuo fue triturado bajo acetonitrilo. El sólido resultante fue aislado por filtración, lavado con acetonitrilo y secado. De está manera se obtuvo ácido 2-fluoro-3-hidroxifenilboronico (0.064 g); Espectro RMN : (DMSOd6) 6.86-6.98 (m, 3h), 8.07 (s, 2h), 9.47 (s, 1 H). 2-cloro-6-morfolino-4-(3-piperidin-3-ilcarbonilaminofenil)pirimidina usada como material de inicio fue preparada como sigue: Dihidrato de cloruro estannoso (1 2 g) fue agregado a una suspensión agitada de 2-cloro-6-morfolino-4-(3-nitrofenil)pirimidina (4.27 g) en acetato de etilo (220 ml) y la mezcla resultante fue agitada y calentada a 60°C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se agrego hidróxido de amonio acuoso (d=0.88; 60 ml). La mezcla fue agitada vigorosamente durante 30 minutos después de lo cual la capa de acetato de etilo fue decantada. El solvente orgánico fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente cada vez más polar de 0% a 30% de acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente. De está manera se obtuvo 4-(3-aminofenil)-2-cloro-6-morfolinopirimidina como un sólido (1.29 g); Espectro RMN: (DMSOd6) 3.69 (s, 8H), 5.26 (s, 2H), 6.7 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.34 (t, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 291. Diisopropiletilamina (1,07 g) fue agregada a una solución agitada de ácido N-(rerc-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (1.23 g), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (2.04 g) y DMA (20 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos. 4-(3-aminofeníl)-2-cloro-6-morfolinopirimidina (1.2 g) fue agregada y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución fue evaporada y el residuo fue absorbido sobre sílice de fase inversa usando una columna 'Isolute SCX-3' (50 g) y se dejó reposar durante 5 minutos. La columna fue inicialmente eluida con una mezcla 10:1 de cloruro de metileno y metanol. Se obtuvo así 4-{3-[N-(rerc-butoxicarbonil)piperidin-3-ilcarbonilamino]fenil}-2-cloro-6-morfolinopírimidina (0.52 g); Espectro RMN: (CDCI3) 1.41 (s, 9H),1.43-1.51 (m, 2H), 1.81-1.9 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 3.11-3.26 (m, 1H), 3.43-3.84 (m, 11H), 6.7 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.11 (s, 1H). La columna fue posteriormente eluida con una solución 7M de amoníaco metanólica. De está manera se obtuvo 2-cloro-6-morfolino-4-(3-piperidin-3-ilcarbonilaminofenil)pirimidina como un sólido (0.52 g); Espectro RMN: (CDCI3) 1.69-1.82 (m, 3H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.25-3.31 (m , 1 H), 3.62-3.82 (m, HH), 6.75 (s, 1 H), 7.36 (t, 1 H) , 7.64 (d, 1 H), 7.74 (d , 1 H) , 8.1 5 (s, 1 H) , 1 0.04 (s, 1 H). Eiemplo 6 2-(3-hidroxifenil)-6-morfolino-4-(3-piperidin-3-¡IcarbonilaminofeniDpirimidina Una mezcla de 4-{3-[N-(rerc-butoxicarbonil)piperidin-3-ilcarbonilamino]fenil}-2-cloro-6-morfolinopirimidina (0.05 g), ácido 3-hidroxifenilboronico (0.0275 g), fluoruro de cesio (0.03 g), complejo 1 : 1 de [1 , 1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(l l ) con cloruro de metileno (0.004 g), y metanol (2 ml) fue coloca en un tubo de cristal sellado bajo una atmósfera de nitrógeno y calentada a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se agregó a una columna 'isolute SCX3' (que había sido equilibrada previamente con metanol). La columna fue inicialmente eluida con metanol seguido por una solución 7M de amoníaco metanólica. Así se obtuvo una muestra de 4 {3-[N-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-3-ilcarbonilamino]fenil}-2-(3-hidroxifenil)-6-morfolinopirimidina que fue disuelta en cloruro de metileno ( 1 .5 ml) y tratada con ácido trifluoroacético (0.5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente y el exceso de ácido trifluoroacético fueron evaporados y el residuo resultante fue purificado por CLAR usando una columna de fase inversa preparativa Waters 'Xterra' (5 micrones de sílice, diámetro de 19 mm, longitud de 1 00 mm) usando mezclas cada vez menos polares de agua [que contienen 0.1 % de ácido trifluoroacético] y acetonitrilo como eluyente. El material así obtenido fue pasó a través de una columna de sílice de fase inversa 'Isolute SCX- 3' (1 0 g), usando inicialmente metanol y posteriormente una solución 7M de amoníaco metanólica como eluyentes. El material así obtenido fue triturado bajo dietiléter. El sólido resultante fue lavado con dietiléter y secado. Así se obtuvo el compuesto de título (0.02 g); Espectro de Masa: M + H+ 460; CLAR: método B1 , Tiempo de Retención 1 .1 minutos. Eiemplo 7 Usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 1 , 4-(3-aminofenil)-2-(3-hidroxímetilfenil)-6-morfolinopírimidina apropiada se hizo reaccionar con ácido carboxílico apropiado para dar los compuestos descritos en la tabla l l l . A menos que se indique lo contrario, los grupos amino primarios y secundarios en ácido carboxílico fueron protegidos por un grupo N-ferc-butoxicarbonilo el cual fue eliminado por el tratamiento con ácido trifluoroacético según lo descrito dentro del ejemplo 1 . Tabla lll Observaciones Los productos dieron los datos de caracterización mostrados posteriormente. [1 ] Ácido N-(rerc-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico fue utilizado como material de inicio. El producto dio los siguiente datos de caracterización: Espectro RMN: (DMSOd6) 1 .32-1 .47 (m , 1 H) , 1 .52-1 .68 (m, 2H), 1 .84-1 .94 (m, 1 H), 2.62 (t, 2H), 2.82-2.89 (m, 1 H), 3.0-3.08 (m, 1 H), 3.76 (s, 8H), 4.57-4.62 (m , 2H), 5.26 (t, 1 H), 7.05 (s, 1 H) , 7.29 (t, 1 H), 7.47 (d, 2H) , 7.83-7.91 (m, 1 H), 8.17-8.22 (m, 1 H) , 8.3-8.39 (m , 2H), 10.14 (s, 1 H); Espectro de Masa: M+H+ 492. 4-(3-amino-6-fluorofenil)-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina usada como material de inicio fue preparado como sigue: Una mezcla de 4-cloro-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina (0.31 g), ácido 3-amino-6-fluorofenilboronico (0.1 85 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.017 g), una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (0.424 g) y 1 ,4-dioxano ( 16 ml), fue colocada en un tubo de cristal sellado bajo una atmósfera de nitrógeno y calentada a 1 20°C usando radiación de microondas durante 1 5 minutos. Una segunda porción (0. 185 g) de ácido 3-amino-6-fluorofenilboronico fue agregada y la mezcla de reacción fue calentada a 140°C usando el mismo procedimiento. La mezcla de reacción resultante fue evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente cada vez más polar de 0% a 100% de acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente. De está manera se obtuvo 4-(3-amino-6-fluorofenil)-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina como un sólido (0.343 g); Espectro RMN: (DMSOd6) 3.67-3.78 (m, 8H), 4.59 (d, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.25 (t, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 8.31 (t, 1H), 8.37 (s, 1H). [2] Ácido 2-[N-(rerc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi]acético fue utilizado como material de inicio. El producto dio los siguiente datos de caracterización: Espectro RMN: (DMSOd6) 1.28-1.44 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.35-2.55 (m, 2H), 2.87-2.99 (m, 2H), 3.39-3.49 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.21-5.32 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.83-7.91 (m, 1H), 8.26-8.35 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 522. [3] Espectro RMN: (DMSOd6 y CD3CO2D) 1.68-1.77 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.9-3.38 (m, 5H), 3.71-3.83 (m, 8H), 4.59 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.35-7.46 (m, 3H), 8.05-8.12 (m, 1H), 8.3-8.34 (m, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.66 (d, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 492. 4-(3-amino-4-fluorofenil)-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina utilizada como un material de inicio fue preparada mediante la reacción de ácido 3-amino-4-fluorofenilboronico y 4-cloro-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina usando un procedimiento análogo al descrito en la observación [1] anteriormente. El material de inicio requerido dio los siguiente datos de caracterización: Espectro RMN: (DMSOde) 3.77 (s, 8H), 4.61 (d, 2H), 5.23-5.29 (m, 2H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H), 8.40 (s, 1H). [4] Ácido N-(rerc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico fue utilizado como material de inicio. El producto dio los siguientes datos de caracterización: Espectro de Masa: M+H+ 448; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 2.14 minutos. 4-(3-aniino-4-metilfenil)-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina usada como material de inicio, fue preparada por la reacción de ácido 3-amino-4-metilfenilboronico y 4-cloro-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina usando un procedimiento análogo al descrito en la observación [1 ] anterior. El material de inicio requerido dio los siguientes datos de caracterización: Espectro de Masa: M + H+ 377. Eiemplo 8 2-(3-hidroxifenil)-6-morfolino-4-(6-fluoro-3-piperidin-3- ¡IcarbonilaminofeniDpirimidina Usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 1 , 4-(3-amino-6-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-6-morfolinopirimidina (0.1 53 g) se hizo reaccionar con ácido N-(ferc-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (0. 107 g) y el producto resultante fue tratado con ácido trifluoroacético. Así se obtuvo el compuesto de título (0.1 38 g) ; Espectro RMN : (DMSOd6) 1 86 (pico amplio, 1 H), 2.08 (s, 1 H), 2.85 (pico amplio, 1 H) , 2.95 (t, 1 H), 3.1 1 (t, 1 H), 3.2 (d, 1 H), 3.35 (t, 1 H), 3.75 (s, 8H), 6.91 (d, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.88 (m, 3H) , 8.24 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H) , 9.52 (s, 1 H) , 1 0.38 (s, 1 H); Espectro de Masa: M + H+ 478. 4-(3-amino-6-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-6-morfolinopirimidina usada como material de inicio fue preparada como sigue: Una solución de carbonato de sodio ( 1 .89 g) en un volumen m ínimo de agua destilada fue agregada a una mezcla de 2,4-dicloro-6- morfolinopirimidina (1 .04 g), ácido 3-hidroxifenilboronico (0.472 g) y 1 ,4-dioxano (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.1 1 1 g) fue agregado y la mezcla resultante fue agitada y calentada a reflujo durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente. Los solventes fueron evaporados y el residuo fue dividido entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente cada vez más polar de 0% a 30% de acetato de etilo en cloruro de metileno como eluyente. De está manera se obtuvo 4-cloro-2-(3-hidroxifenil)-6-morfolinopirimidina como un sólido (0.38 g); Espectro RMN : (DMSOde) 3.70 (t, 8H), 6.9 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 7.55 (m, 2H), 9.6 (s, 1 H); Espectro de Masa: M + H+ 292. Una solución de carbonato de sodio (0.1 6 g) en un volumen m ínimo de agua destilada fue agregada a una mezcla de 4-cloro-2-(3-hidroxifenil)-6-morfolinopirimidina (0.1 07 g), ácido 3-amino-6-fluorofenilboronico (0.071 g) y 1 ,4-dioxano (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.01 5 g) fue agregado y la mezcla resultante fue colocada en un tubo de cristal sellado bajo una atmósfera de nitrógeno y calentada a 120°C usando la radiación de microondas durante 15 minutos. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente. Los solventes fueron evaporados y el residuo fue dividido entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente cada vez más polar de 0% a 100% de acetato de etilo en cloruro de metileno. De está manera se obtuvo 4-(3-amino-6-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-6-morfolinopirimidina como un sólido (0.076 g); Espectro RMN : (DMSOd6) 3.74 (m , 8H), 5.13 (s, 2H), 6.68 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.0 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 9.48 (s, 1 H); Espectro de Masa: M + H+ 367. Eiemplo 9 4-r6-fluoro-3-(piperazin-1 -ilcarbonilamino)fenil1-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina Bajo una atmósfera de nitrógeno, 4-(3-amino-6-fluorofenil)-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina (0.06 g) y diisopropiletilamina (0.054 ml) fueron agregados a su vez a una solución agitada de carbonato de bis(triclorometil) (0.03 g) en dioxan seco (2 ml) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos, terc-butil piperazina-1 -carboxilato (0.057 g) fue agregado y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Los solventes fueron evaporados. Ácido trifluoroacético ( 1 ml) y cloruro de metileno (1 ml) fueron agregados al residuo y a la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla fue evaporada y el producto crudo fue purificado por CLAR usando una columna de fase inversa preparativa Waters 'Xterra' (5 micrones de sílice, diámetro de 1 9 mm, longitud de 100 mm) usando mezclas cada vez menos polares de agua [que contienen 1 % de hidróxido de amonio acuoso (d=0.88)] y acetonitrilo como eluyente. El material así obtenido fue tratado con metanol y la mezcla fue filtrada y el filtrado fue evaporado. El material resultante fue triturado bajo dietiléter para dar un sólido que fue aislado, lavado con dietiléter y secado. Así se obtuvo el compuesto de título (0.017 g); Espectro RMN: (DMSOd6) 2.61-2.1 A (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 4H), 3.75 (s, 8H), 4.57-4.62 (m, 2H), 5.25 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.30-8.34 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.64 (s, 1H): Espectro de Masa: M + H+ 493. Eiemplo 10 2-(3-h¡droximetllfenil)-6-morfolino-4-(3-piperazin-1-¡IcarbonilaminofeniQpirimidina Usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 9, carbonato de bis(triclorometil) se hizo reaccionar con 4-(3-aminofenil)-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina y ferc-butil piperazina-1-carboxilate. El producto resultante fue tratado con ácido trifluoroacético. Así se obtuvo el compuesto de título en un rendimiento del 33%; Espectro RMN: (DMSOd6) 2.7-2.75 (m, 4H), 3.37-3.44 (m, 4H), 3.73-3.86 (m, 8H), 4.61 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.35-8.43 (m, 2H), 8.6 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+475. Eiemplo 11 2-(3-hidroximetilfenil)-4-r3-(N-metil-N-p¡per¡din-4-ilcarbonilamino)feniH-6-morfolinopirimidina Una solución de 4-(clorocarbonil)piperidina-1-carboxilato de bencilo (0.114 g) en THF (0.5 ml) fue agregada a una solución de 2-(3-hidroximetilfenil)-4-[3-(N-metilamino)fenil]-6-morfolinopirimidina (0.102 g) y diisopropiletilamina (0.076 ml) en THF ( 1 .5 ml) y la mezcla de reacción resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue dividid entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente de mezcla de solvente cada vez más polar de isohexano y acetato de etilo como eluyente. De está manera se obtuvo 4-{3-[N-(1 -benciloxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)-N-metilamino]fenil}-2-(3-hidroxifenil)-6-morfolinopirimidina; Espectro de Masa: M+H+ 622; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 2.57 minutos.
Una mezcla de aceite obtenido así y ácido trifluoroacético (2 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía de fase inversa preparativa usando una columna de fase inversa preparativa Waters 'Xterra' (5 micrones de sílice, diámetro de 1 9 mm , longitud de 100 mm) usando mezclas cada vez menos polares de 0. 1 % de hidróxido de amonio acuoso y acetonitrilo como eluyente. Así se obtuvo el compuesto de título como un aceite (0.04 g); Espectro RMN: (DMSOd6) 1 .61 (s, 4H) , 2.22-2.43 (m, 4H), 2.88-3.0 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.72-3.9 (m , 8H), 4.61 (s, 2H), 5.25 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.41 -7.54 (m, 3H), 7.6-7.69 (m, 1 H), 8.22-8.3 (m , 1 H), 8.3-8.4 (m , 2H), 8.43 (s, 1 H); Espectro de Masa: M + H + 488; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 2.33 minutos. 2-(3-hidroximetilfenil)-4-[3-(N-metilamino)fenil]-6-morfolinopirimidina usada como material de inicio fue preparada como sigue: Durante un período de 1 5 minutos, gas de nitrógeno pasó a través de una mezcla de ferc-butil N-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato (0.459 g), 4-cloro-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina (0.366 g), carbonato de sodio (0.51 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.07 g), agua (3 ml) y 1 ,4-dioxano (1 2 ml) que había sido colocada en un tubo de cristal. El tubo de cristal fue encapsulado y la mezcla fue calentada a 1 30°C usando radiación de microondas durante 1 5 minutos. La mezcla de reacción enfriada fue filtrada y el residuo fue enjuagado con DMF. Los filtrados fueron mezclados y concentrados a bajo volumen. Fue agregada agua (20 ml) al residuo. La trituración produjo un sólido que fue recolectado por filtración, enjuagado a su vez con agua, metanol y dietiléter y fue secado. Se obtuvo así 4-[3-(N-ferc-butoxicarbonilamino)fen¡l]-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina como un goma (0.165 g); Espectro de Masa: M + H+ 463; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 2.62 minutos.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, hidruro de aluminio de litio (solución 1 M en THF; 2.16 ml) fue agregado gota a gota a una mezcla agitada de 4-[3-(N-ferc-butoxicarbon¡lamino)-fenil]-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina (0.167 g) y THF (4 ml). La mezcla obtenida así fue agitada y calentada a reflujo durante dos horas. La mezcla de reacción fue enfriada en hielo y apagada con una solución de sulfato de sodio acuosa saturada. Acetato de etilo fue agregado a la mezcla y la solución orgánica supernadante fue decantada. La capa acuosa fue enjuagada dos veces con acetato de etilo por decantación. Las soluciones de acetato de etilo combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y evaporadas. De está manera se obtuvo 2-(3-hidroximetilfenil)-4-[3-(N-metilamino)fenil]-6-morfolinopirim idina como una goma (0.14 g); Espectro de Masa: M+H+ 377; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 2.21 minutos. Eiemplo 12 2-(3-hidroximetilfenil)-4-r4-(N-metilcarbamoil)fenin-6-morfolinopiriinidina Una mezcla de 4-cloro-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina (0.031 g), ácido 4-(N-metilcarbamoil)fenilboronico (0.02 g), fluoruro de cesio (0.038 g), complejo 1 : 1 de [1 , 1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(l l) con cloruro de metileno ( 1 .6 gm), y metanol (2 ml) fue colocada en un tubo de cristal sellado bajo una atmósfera de nitrógeno y calentada a 140CC durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo fue triturado bajo agua. El sólido resultante fue aislado y purificado por CLAR usando una columna de fase inversa preparativa Waters 'Xterra' (5 micrones de sílice, diámetro de 1 9 mm, longitud de 100 mm) usando mezclas cada vez menos polares de agua [que contienen 1 % de hidróxido de amonio acuoso (d=0.88)] y acetonitrilo como eluyente. Así se obtuvo el compuesto de título como un sólido (8.6 mg); Espectro RMN : (DMSOd6) 2.83 (d, 3H) , 3.74-3.88 (m, 8H), 4.62 (d , 2H), 5.26 (t, 1 H), 7.37 (s, 1 H) , 7.44-7.48 (m , 2H), 7.99 (d, 2H), 8.34-8.4 (m , 3H), 8.44 (s, 1 H) , 8.51 -8.56 (m , 1 H) ; Espectro de Masa: M+H+ 405. Eiemplo 13 4-(3-carbamoilfenil)-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina Usando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 2, 4-cloro-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina se hizo reaccionar con ácido 3-carbamoilfenilboronico para dar el compuesto de título en un rendimiento del 23%; Espectro de Masa: M + H+ 391 ; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 2.53 minutos. Eiemplo 14 4-r3-(N.N-dimetilcarbamoil)fenin-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina Usando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 12, 4-cloro-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina se hizo reaccionar con ácido 3-(N, N-dimetilcarbamoil)fenilboronico para dar el compuesto de título en un rendimiento del 31 %; Espectro de Masa: M+H+ 41 9; CLAR: método B1 , Tiempo de Retención 1 .55 minutos. Eiemplo 15 4-{3-T4-(am i nometil ) piperidin -1 -i Ica rbon i Ufen i l)-2-( 3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina Diisopropiletilamina (0.038 ml) fue agregada a una mezcla agitada de 4-(3-carboxifenil)-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirim idina (0.039 g), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1 -il-N, N', N'-tetrametiluronio (0.038 g) y DMF (0.3 ml) y la mezcla de reacción fue sonicada a temperatura ambiente durante 1 minuto. Una solución de 4-(ferc-butoxicarbonilaminometil)piperidina (0.032 g) en DMF (0.2 ml) fue agregada y la mezcla resultante fue sonicada durante 1 minuto y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo fue disuelto en una mezcla de ácido trifluoroacético (2 ml), cloruro de metileno (2 ml) y agua (0.5 ml). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla fue evaporada. El residuo fue disuelto en etanol y la solución fue evaporada. El residuo fue disuelto en DMF (4.4 ml) y se basificó mediante la adición de algunas gotas de hidróxido de amonio acuoso. La mezcla fue filtrada y el filtrado fue purificado por CLAR usando una columna de fase inversa preparativa Waters 'Xterra' (5 micrones de sílice, diámetro de 19 mm , longitud de 1 00 mm) usando mezclas cada vez menos polares de agua [que contienen 1 % de hidróxido de amonio acuoso (d=0.88)] y acetonitrilo como eluyente. Así se obtuvo el compuesto de título como un sólido; Espectro RMN: (DMSOde) 1 .02-1 .14 (m, 2H), 1 .61 -1 .67 (m, 2H), 2.39-2.47 (m , 2H), 2.9- 2.97 (m , 2H), 3.16-3.2 (m , 2H), 3.75-3.88 (m , 8H) , 4.61 (s, 2H) , 5.23-5.3 (m, 1 H) , 7.33 (s, 1 H) , 7.45-7.48 (m, 2H), 7.63 (t, 1 H), 7.96 (d , 1 H), 8.35-8.45 (m, 3H), 8.57 (t, 1 H), 8.67 (s, 1 H); Espectro de Masa: M+H+ 488; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 3.72 minutos. 4-(3-carboxifenil)-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirim idina usada como material de inicio fue preparado como sigue: Una solución de carbonato de sodio (0.848 g) en agua (10 ml) fue agregada a una mezcla de 4-cloro-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina (0.61 2 g), ácido 3-carboxifenilboronico (0.332 g) y 1 ,4-dioxano (25 ml). La mezcla fue purgada con nitrógeno, agitada y calentada a 50°C. Tetrakis(trifenilfosfína)paladio(0) (0.046 g) fue agregado y la mezcla agitada fue calentada a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. La mezcla fue evaporada. El acetato de etilo fue agregado al residuo seguido por agua que contiene ácido acético. La suspensión resultante fue aislada por filtración y lavada a su vez con una mezcla 9: 1 de dietiléter y metanol y con dietiléter. El sólido así obtenido fue secado. De está manera se obtuvo 4-(3-carboxifenil)-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina (0.483 g); Espectro RMN: (DMSOde) 3.71 -3.88 (m , 8H), 4.61 (d, 2H), 5.29 (s, 1 H) , 7.34 (s, 1 H), 7.43-7.49 (m , 3H), 7.68 (t, 1 H) , 8.09 (d , 1 H), 8.35 (d , 1 H) , 8.42 (s, 1 H), 8.52 (d , 1 H) , 8.81 (s, 1 H); Espectro de Masa: M + H+ 392. Eiemplo 16 Usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 15, 4-(3-carboxifenil)-2-(3-hidroximetilfenil)-6-morfolinopirimidina se hizo reaccionar con amina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla IV. A menos que se indique lo contrario, los grupos amino primarios y secundarios adicionales en la amina (distintos de los grupos amino que forman parte de un grupo amida) fueron protegidos por un grupo N-ferc-butoxicarbonilo que fue eliminado mediante el tratamiento con ácido trifluoroacético según lo descrito dentro del ejemplo 1 5. Si no está presente tal grupo amino primario o secundario adicional, se omite el procedimiento de tratamiento con ácido trifluoroacético que se describe dentro del ejemplo 1 5.
Tabla IV Observaciones Los productos dieron los datos de caracterización mostrados posteriormente. [1 ] Espectro de Masa: M+H+ 419; CLAR: método A3, Tiempo de Retención 2.72 minutos. [2] Espectro de Masa: M+H+ 433; CLAR: método A1 , Tiem po de Retención 2.1 minutos. [3] Espectro de Masa: M+H+ 447; CLAR: método A3, Tiempo de Retención 2.9 minutos. [4] Espectro de Masa: M+H+ 433; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 2.1 1 minutos. [5] Espectro de Masa: M + H+ 445; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 2.1 1 m inutos. [6] Espectro de Masa: M+H+ 457; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 2.23 minutos. [7] Espectro de Masa: M+H+ 431; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 2.8 minutos. [8] Espectro de Masa: M + H+ 445; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 2.17 minutos. [9] Espectro de Masa: M+H+ 475; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 1.92 minutos. [10] Espectro de Masa: M+H+ 463; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 2.76 minutos. [11] Espectro de Masa: M+H+ 477; CLAR: método A3, Tiempo de Retención 2.83 minutos. [12] Espectro de Masa: M+H+ 430; CLAR: método A3, Tiempo de Retención 1.97 minutos. [13] Espectro de Masa: M+H+ 444: CLAR: método A1, Tiempo de Retención 2.03 minutos. [14] Espectro de Masa: M+H+ 472; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 2.06 minutos. [15] Espectro de Masa: M+H+ 458; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 2.13 minutos. [16] Espectro de Masa: M+H+ 486; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 2.1 minutos. [17] Espectro RMN: (DMSOd6) 3.08 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.70-3.88 (m, 10H), 4.61 (d, 2H), 5.3 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.42-8.48 (m, 2H), 8.68 (t, 1H), 8.91 (t, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 497. [18] Espectro RMN: (DMSOd6) 3.72-3.92 (m, 10H), 4.61 (s, 2H), 5.31 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.63-7.69 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.36-8.42 (m, 1H), 8.43-8.49 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.85- 8.92 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 448. [19] Espectro de Masa: M+H+ 462; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 1.68 minutos. [20] Espectro de Masa: M + H+ 462; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 1.66 minutos. [21] Espectro RMN: (DMSOd6) 1.09 (d, 6H), 3.78-3.92 (m, 1 1H), 4.61 (s, 2H), 5.3 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.0-8.04 (m, 1H), 8.37-8.41 (m, 1H), 8.43-8.49 (m, 2H), 8.70 (t, 1H), 8.83 (t, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 490. [22] Espectro de Masa: M + H+ 490; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 1.76 minutos. [23] Espectro RMN: (DMSOd6) 2.41 (t, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.72-3.87 (m, 8H), 4.61 (d, 2H), 5.31 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 8.36-8.4 (m, 1H), 8.41-8.46 (m, 2H), 8.63-8.71 (m, 2H), 7.94-7.96 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 462. [24] Espectro de Masa: M+H+ 489; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 2.29 minutos. [25] Espectro RMN: (DMSOde) 1.43-1.53 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.24 (t, 2H), 3.74-3.8 (m, 4H), 3.80-3.88 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H), 8.35-8.46 (m, 3H), 8.63-8.68 (m, 2H); Espectro de Masa: M+H+ 490. [26] Espectro RMN: (DMSOd6) 2.38-2.46 (m, 2H), 2.55 (d, 3H), 3.33- 3.39 (m, 2H), 3.6 (d, 3H), 3.73-3.9 (m, 8H), 4.58-4.65 (m, 2H), 5.22-5.29 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.6-7.67 (m, 1H), 7.93-8.0 (m, 1H), 8.34-8.47 (m, 3H), 8.59-8.67 (m, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 491. [27] Espectro de Masa: M+H+ 496; CLAR: método A3, Tiempo de Retención 2.46 minutos. [28] Espectro de Masa: M+H+ 496; CLAR: método A3, Tiempo de Retención 2.78 minutos. [29] Espectro de Masa: M+H+ 475; CLAR: método A3, Tiempo de Retención 2.74 minutos. [30] Espectro de Masa: M+H+ 489; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 2.04 minutos. [31] Espectro de Masa: M + H+ 491; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 1.98 minutos. [32] Espectro de Masa: M+H+ 491; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 1.88 minutos. [33] Espectro de Masa: M+H+ 486; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 2.1 minutos. [34] Espectro de Masa: M+H+ 471; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 2.34 minutos. [35] Espectro RMN: (DMSOd6) 2.96 (s, 3H), 3.74-3.88 (m, 8H), 4.49 (s, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.73 (s, 1H), 5.3 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.44-7.5 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 1H), 8.32-8.46 (m, 4H), 8.52 (s, 1H), 12.06 (d, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 485. [36] Espectro de Masa: M+H+ 485; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 1.83 minutos. [37] Espectro de Masa: M + H+ 485; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 2.45 minutos. [38] Espectro de Masa: M+H+ 482; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 2.69 minutos. [39] Espectro de Masa: M+H+ 496; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 1.99 minutos. [40] Espectro RMN: (DMSOd6) 2.92-3.05 (m, 3H), 3.73-3.9 (m, 8H), 4.56 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 7.18-7.72 (m, 7H), 8.24-8.65 (m, 6H); Espectro de Masa: M + H+ 496. [41] Espectro RMN: (DMSOd6) 2.88-2.98 (m, 2H), 3.53-3.63 (m, 2H), 3.73-3.92 (m, 8H), 4.59-4.65 (m, 2H), 5.23-5.31 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.6-7.67 (m, 1H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.89-7.95 (m, 1H), 8.34-8.47 (m, 3H), 8.47-8.54 (m, 1H), 8.58-8.63 (m, 1H), 8.68-8.75 (m, 1H); Espectro de Masa: M+H+ 496. [42] Espectro de Masa: M+H+ 497; CLAR: método A3, Tiempo de Retención 1.88 minutos. [43] 4-(ferc-butoxicarbonilamino)piperidina fue utilizada como material de inicio. El producto dio los siguientes datos de caracterización: Espectro de Masa: M + H+ 474; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 1.99 minutos. [44] 3-Cianometilpiperidína, cuya preparación se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 01/85714, fue utilizada como material de inicio. El producto dio los siguientes datos de caracterización: Espectro de Masa: M + H+ 498; CLAR: método A1, Tiempo de Retención 2.1 minutos. [45] (2R)-2-carbamoilpirrolidina fue utilizada como material de inicio.
El producto dio los siguientes datos de caracterización: Espectro de Masa: M + H+ 488; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 2.2 minutos. [46] (L-prolinamida) de (2S)-2-carbamoilpirrolidina fue utilizada como material de inicio. El producto dio el espectro los siguientes datos de caracterización: Espectro de Masa: M + H+ 488; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 2.2 minutos. [47] (2S)-2-metoxinietilpirrolidina fue utilizada como material de inicio.
El producto dio los siguientes datos de caracterización: Espectro de Masa: M + H+ 489; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 2.13 minutos. [48] Espectro de Masa: M+H+ 474; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 1 .64 minutos. [49] 5-oxo-1 ,4-diazepan fueron utilizados como material de inicio. El producto dio los siguientes datos de caracterización: Espectro de Masa: M + H+ 488; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 1 .64 minutos. [50] 4-(1 -metilpiperidin-4-ilmetil)piperazina fue utilizado como material de inicio. El producto dio los siguientes datos de caracterización: Espectro de Masa: M + H+ 571 ; CLAR: método A1 , Tiempo de Retención 2.76 minutos.

Claims (10)

REIVINDICACIÓN
1 . Un derivado de pirimidina de la fórmula I en donde p es 1 , 2 ó 3; cada grupo R1 , que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi , mercapto, amino, formilo, carboxi, carbampilo, ureido, alquilo(d-8), alquenilo(C2-8) , alquinilo(C2-8), alcoxi(C1 -6), alqueníloxi(C2.6), alquiniloxi(C2.6), alquiltio(C1 -6), alquilsulfinilo(C1 -6), alquilsulfonilo(C1 -6), alquilamino(C1.6), di-[alquilo(C?-6)]amino, alcoxicarboniloíd.e), N-alquilcarbamoiloíd-ß), N . N-di-falquiloíd .e^carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoiloxi(C2.6) , alcanoilamino(C2-6), ?/-alquilo(C1.6)-alcanoilamino(C2.6), alquenoilamino(C3.6) , ?/-alquil(C1.6)-alquenoilamino(C3.6) , alquinoilamino(C3.6), ?/-alquil(C?.6)-alquinoilam ino(C3.6), N-alquilureido(C1 -6), ?/^ ?/'-di-lalqui d.eJlureido, ?/-alquilureido(C?.6), N, N'-di-IalquiKCLßJlureido, N, N', N'-tri-[alquil(C1 -6)]ureído, ?/-(d. 6)alquilsulfamoilo, N, ?/-d¡-[alquilo(d.6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(C?. 6) y ?/-alquil(C1 -6)-alcansulfon¡lam¡no(C1.6), o de un grupo de la fórmula: Q2-X2- en donde X2 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, N(R5)CON(R5), SO2N(R5), N(R5)SO2, OC(R5)2, SC(R5)2 y N(R5)C(R5)2, en donde R5 es hidrógeno o alquilo(C?-8), y Q2 es arilo, aril-alquilo(C1 -6), cicloalquilo(C3.8), cicloalquil(C3.8)-alquilo(C1 -6), cicloalquenilo(C3-8) , cicloalquenil(C3.8)-alquilo(C?-6) , heteroarilo, heteroaril-alquiloíd.e), heterociclilo o heterociclil-alquilo(d.e), o (R1 )p es alquilendioxi(d.3) , y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1 opcionalmente lleva en cada grupo CH , CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(d.8) y/o un sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(C1 -6), alquiltio(C?.6), alquilsulfinilo(C1 -6), alquilsulfonilo(d.6), alquilamino(C1 -6), di-[alquil(d.e)]amino, alcoxicarbon¡lo(d.ß), N-alquilcarbamoilo(C?.6), ?/, ?/-di-[alquil(C?-6)]carbamoilo, (C2.6)alcanoilo, (C2.6)alcanoiloxi, alcanoilamino(C2.6), ?/-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2-6), ?/-alquilureido(C1 -6), N'-alquilureido(C1 -6), N', ?/'-di-[alquil(C1 -6)]ureido, ?/, ?/'-d¡-[alqu¡l(C1 -6)]ure¡do, ?/, ?/', ?/'-tri-[alquil(d.6)]ureido, N-alquilsulfamoiloíd.ß) , ?/, /-di-[alquil(C1.6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(C1 -6) y ?/-alquil(C1-6)-alcansulfonilam¡no(C?.6), o de un grupo de la fórmula: -X3-Q3 en donde X3 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R6), CO, CH(OR6), CON(R6), N(R6)CO, N(R6)CON(R6), SO2N(R6), N(R6)SO2, C(R6)2O, C(R6)2S y C(R6)2N(R6), en donde R6 es hidrógeno o alquilo(C?-8), y Q3 es arilo, aril-alquilo(C1 -6), cicloalquilo(C3.8), cicloalqui d-ßJ-alquMoíd.e), cicloalquenilo(C3.8), cicloalquenil(C3-8)-alquilo(d.6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C?.6), heterociclilo o heterociclil-alquiloíd .ß) , y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), cicloalquenilo(C3-8), heteroarílo o heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(d.8) , alquenilo(C2.8) , alquinilo(C2.8), alcoxi(C1 -6), alqueniloxi(C2-6), alquiniloxi(C2-6), alquiltio(C1 -6), alquilsulfinilo(C -6), alquilsulfonilo(C1 -6), alquilamino(C1 -6) , di-[alquil(C1 -6)]amino, alcoxocarbonilo(C1 -6), alcanoilo(C2-6), alcano i loxi(C2-6), ?/-alquilcarbamoilo(d.6), N, N-d ¡-[alquil (C L 6)]carbamoilo, alcanoilamino(C2.6), ?/-alquil(d.6)-alcanoilamino(C2-6), N-alquilureido(C1 -6), N'-alquilureidoíCi.e), ?/', ?/'-di-[alquil(C1 -6)]ureido, N, N'-di-[alquil(C?-6)]ureido, ?/, ?V', ?/'-tri-[alquil(C1 -6)]ureido, N-alquilsulfamoilo(C1 -6), ?/, ?/-d¡-[alqu¡l(d.6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(C?.6) y ?/-alquil(C1.6)-alcansulfonilamino(C1 -6) , o de un grupo de la fórmula: -X4-R7 en donde X4 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R8), en donde R8 es hidrógeno o alqu¡lo(d.8), y R7 es halógeno-alquilo(C1 -6) hidroxi-alquilo(C1 -6), mercapto-alquilo(C?.6), alcox d.ßJ-alquiloíd.e) alquiltioíd.ej-alquiloíd.e), c¡ano-alquilo(d.6), amino-alquilo(C1 -6) alquilamino(C1 -6)-alquilo(C1 -6), di-[alquil(C1 -6)]amino-alquilo(C1 -6) alcanoilamino(C2.6)-alquilo(C1 -6), alcoxicarbonilaminoíCi-ßJ-alquiloíd.e) ?/-alquilureido(C1 -6)-alquilo(C1.6), N'-alquilureidoíd.e alquilotd.e), ?/', ?/'-di-[alquil(C1 -6)]ureido-alquilo(C1 -6), ?/, ?/'-di-[alquil(d.6)]ureido-alquilo(C1 -6) o ?/, ?/', ?/'-tri-[alquil(C1 -6)]ureido-alquilo(C1 -6) , o de un grupo de la fórmula: -X5-Q4 en donde X5 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R9), en donde R9 es hidrógeno o alquilo(C1 -8), y Q4 es arilo, aril-alquilo(d.6) , heteroarilo, heteroar¡l-alquilo-(d.6), heterociclilo o heterociclil-alquilo(C?.6) que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo(C1. 8) y alcoxi(d.6), y en donde cualquier grupo heterocíclilo dentro de un sustituyente en R1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(C2.6) dentro de un sustituyente R1 se separan opcionalmente por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R10), CO, CH(OR10), CON(R10), N(R10)CO, N(R10)CON(R1 0) , SO2N(R10), N(R10)SO2, CH=CH y C=C en donde R10 es hidrógeno o alquilo(C1 -8); R2 es hidrógeno o alquilo(C1 -8); q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada grupo R3, que puede ser igual o diferente, es alquilo(C1 -8) o un grupo de la fórmula: -X6-R1 1 en donde X6 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R12), en donde R12 es hidrógeno o alquilo(C1-8), y R11 es halógeno-alquilo(d-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C?.6), ciano-alquilo(C?-6), amíno-alquilo(d.6), alquilaminoíCi.ßJ-alquiloíd.e), di-[alquil(d.6)]amino-alquilo(d.6) o alcanoilamino(C2-6)-alquilo(C1.6); r es 0. 1 ó 2; cada grupo R4, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, trifluorometil, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(d.8), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2.8), alcox¡(d.6), alquiltio(C1-6), alquilsulfinilo(C?.6), alquilsulfonilo(d.6), alquilamino(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxicarbonilo(C1-6), N-alquilcarbamoiloíd.ß), N, N-d ¡-[alquil (d.6)]carbamo¡ lo, alcanoilo(C2-6), alcanoiloxi(C2.6), alcanoilamino(C2.6), ?/-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2.6), N'-alquilureidoíd.ß). ?/',?/'-di-[alquil(C1-6)]ureido, ?/-alquilureido(d.6), ?/,?/'-di-[alquil(C1-6)]ureido, ?/,?/',?/'-tri-[alquil(C1-6)]ureido, ?7-alquilsulfamoiloíd.e), ?/,?/-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(d.6) y ?/-alquil(C1.6)-alcansulfonilamino(C1-6); X1 se selecciona de CO, N(R13)CO, CON(R13), N(R13)CON(R13), N(R13)COC(R13)2O, N(R13)COC(R13)2S, N(R13)COC(R13)2N(R13) y N(R13)COC(R13)2N(R 3)CO, en donde R13 es hidrógeno o alquilo(d.8); y Q1 es hidrógeno, alquilo(C?-8), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2.8), halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquiloíd.e), mercapto-alquilo(d.6), alcoxi (C1-6)-alqu i lo(d.6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C?.6), alquilamino(C1-6)-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(d.6), alquiltio(C1-6)-alquilo(C?.6), alquilsulf iniKCi.ßJ-alquiloíd.e), alquilsulfoni d^-alquiloíd.ß). alcanoilamino(C2-6)-alquilo(C1-6), N- alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2.6)-alquilo(C1.6), alcox¡carbonilam¡no(d.6)-alquilo(d.ß), /V-alquilureidoíd^-alquiloíd-e), N'-alquilureido(d.6)-alquilo(C1 -6), ?/', ?/'-di-[alquil(C1 -6)]ureido-alquilo(C?.6) , ?/, ?/'-di-[alquil(d. 6)]ureido-alquilo(C?.6), ?^?/'. ?/'-tri- alqui d.e ureido-alquiloíCi.e), alcansulfonilamino(C1 -6)-alquilo(C?.6) o ?/-alquil(d.6)-alcansulfonilaminoíd.ßj-alquiloíd.e), o Q1 es arilo, aril-alquilo(C1 -6), cicloalquilo(C3-8) , cicloalquil(C3-8)-alquilo(C?.6) , cicloalquenilo(C3.8), cicloalquenilíCs.ßJ-alquiloíd.ß) , heteroarilo, heteroaril-alquilo(d.6), heterociclílo o heterocicl¡l-alquilo(d. ß), y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro del grupo Q1 lleva opcionalmente en cada grupo CH, CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(C1.8) y/o a sustituyente seleccionado de hidroxi, mercapto, amino, ciano, carboxi, carbamoilo, ureido, alcoxi(d. 6), alquiltio(C1 -6), alquilsulfinilo(C1 -6), alquilsulfonilo(C1.6), alquilamino(C1 -6) , di-[alquil(C1 -6)]amino, alcoxicarbonilo(C1 -6), N-alqu¡lcarbamo¡lo(d.6), N, ?/-di-[alquil(C?-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2.6), alcanoiloxi(C2.6) , alcanoilamino(C2.6), ?/-alquil(C1.6)-alcanoilamino(C2.6) , N'-alquilureidoíd.ß), ?/ ', ?/'-di-[alqu¡ I (C1 -6)] ureido, /V-alquilureidoíd.e) , ?A?T-dHalqui d.e lureido, ?/, ?/', ?/'-tri-[alquil(C1 -6)]ureido, N-alquilsulfamoilo(C?-6) , ?/-alquílsulfamoilo(C1 -6), ?/, ?/-di-[alquil(C1. 6)]sulfamoilo, alcansulfonilamino(d.6) y ?/-alquil(C1 -6)-alcansulfonilaminoíCLß), y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), cicloalquenilo(C3-8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 , 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, ureido, alquilo(C1 -8), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2.8) , alcoxi(d.6), alqueniloxi(C2-6) , alquiniloxi(C2.6), alquiltio(C?-6), alquilsulfinilo(C1 -6), alquilsulfon¡lo(d.6) , alquilaminoíd.e) , di-[alquil(C?-6)]amino, alcoxicarbonilo(C?.6), alcanoilo(C2.6), alcanoiloxi(C2-6), ?/-alquilcarbamoilo(C1 -6), ?/, ?/-di-[alquil(d. 6)]carbamoilo, alcanoilamino(C2.6), ?/-alquil(C1 -6)-alcanoilamino(C2.6), N'-alquilureido(C?.6), ?/', ?/'-di-[alquil(C?.6)]ureido, ?/-alquilureido(C1 -6) , N, N'-di-[alquil(C1 -6)]ureido, ?/, /^ /V'-tri-[aiqu¡l(C?.ß)]ureido, N-alquilsulfamoilo(C?-6) , N. N-di-[alquil(C1 -e)]sulfamoilo, alcanasulfonilamino(d.6) y ?/-alquil(C1.6)-alcansulfon¡lam¡no(C1.6), o de un grupo de la fórmula: -X7-R14 en donde X7 es un enlace directo o se selecciona de O y N(R15), en donde R15 es hidrógeno o alquiloíd.ß), y R14 es halógeno-alquilo(d.6) , hidroxi-alquilo(C1 -6), alcoxiíd.ej-alquiloíd.ß), ciano-alquilo(d.6), amino-alquilo(C1 -6), alquilaminoíd.ßj-alquiloíd.e) o di-[alquil(d.6)]am¡no-alquilo(C1 -6), o de un grupo de la fórmula: -X8-Q5 en donde X8 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R17), en donde R17 es hidrógeno o alquilo(d.8), y Q5 es aril, aril-alquilo(C1 -6), heteroarilo, heteroaril-alquiloíd.e), heterociclilo o heterociclil-alquiUd-6) que opcionalmente llevan 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo(C1 -8) y alcoxi(C1 -6) , y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo, y en donde los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquileno(C2-6) dentro del grupo Q1 son opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R16), N(R16)CO, CON(R16), N(R16)CON(R16), CO, CH(OR16), N(R16)SO2, SO2N(R16), CH=CH y C=C en donde R16 es hidrógeno o alquilo(C?-8); o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un derivado de pirimidina de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: p es 1 ó 2, y un primer grupo R1 se selecciona de hidroxi, carbamoilo, acetamido, propionamido, ?/-metilacetamido, N-metilpropionamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 1 -hidroxi-1 -metiletilo, y el segundo grupo opcional R1 se selecciona de fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi y etoxi; R2 es hidrógeno o metilo; q es 0 ó q es 1 y el grupo R3 es metilo; r es 0 ó r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro, cloro, y metilo; el grupo X1-Q1 está ubicado en la posición 3 ó 4; X1 se selecciona de CO, NHCO, N(Me)CO, CON H , CON(Me) , NHCONH, N HCOCH2O, NHCOCH2NH y NHCOCH2NHCO; y Q1 metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, alilo, 2- metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetílo, 3-cianopropilo, 1 -ciano-1 -metiletilo, 4-cianobutilo, 5-cianopentilo, am inometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, 5-metilaminopentilo, etilaminometilo, 2-etilaminoetilo, 3-etilaminopropilo, 4-etilaminobutilo, 5-etilaminopentilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutilo, 5-dimetilaminopentilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dietilaminopropilo, 4-dietilaminobutilo, 5-dietilaminopentilo, 2-metilsulfoniletilo o acetamidometilo, o Q1 es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirim idinilo, furilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, im idazolilmetilo, 2-i idazoliletilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, triazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, tetrazolilmetilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, pirazinilmetilo, 2-piraziniletilo, piridazinilmetilo, 2-piridaziniletilo, pirimidinilmetilo, 2-pirimidiniletilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinílo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, 1 , 3-dioxolanilmetilo, 1 ,4-dioxanilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, 2-(morfolinil)etilo, piperidinilmetilo, 2-(piperidinil)etilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 2-(piperazinil)etilo o homopiperazinilmetilo, y en donde cualquier grupo CH , CH2 o CH3 dentro del grupo Q opcionalmente lleva en cada grupo CH , CH2 o CH3 a sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, cíano, carbamoilo, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, metilamino, dimetilamino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ?/-metilcarbamoilo, ?/-etilcarbamoilo, ?/-isopropilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, acetamido y N-metilacetamido, y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 ó 2 substituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, metoxi, metilamino y dimetilamino, y cualquier tal grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva un sustituyente seleccionado de hidroximetilo, metoximetilo, cianometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo y piperazinilmetilo; o una sal , solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un derivado de pirimidina de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 en donde: p es 1 y el grupo R1 está ubicado en la posición 3 ó 4 y se selecciona de hidroxi, carbamoilo, acetamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 1 -hidroxi-1 -metiletilo; R2 es hidrógeno; q es 0; r es 0; el grupo X1-Q1 está ubicado en la posición 3; X1 es NHCO; y Q1 es metilo, aminometilo, 2-aminopropilo, 2-amino-2-metilpropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo o 5-dimetilaminopentilo, o Q1 es fenilo, bencilo, 2-feniletilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciciohexilmetilo, tiazol-5-ilo, tien-3-ilmetilo, imidazol-1 -ilmetilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 3-pirrolin-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolin-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, isoindolin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, piperidin-4-iloximetilo, piperazin-1 -ilmetil o 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilmetilo, y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3-8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva un sustituyente seleccionado de amino, metilo, metilamino y aminometilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un derivado de pirimidina de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: p es 1 y el grupo R1 está ubicado en la posición 3 ó 4 y es seleccionado de hidroxi, acetamido, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 1 -hidroxi-1 -metiletilo; R2 es hidrógeno; q es 0; r es O o r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro, cloro y metilo; el grupo X1 -Q1 está ubicado en la posición 3 ó 4; X1 es NHCO, N(Me)CO, CONH o CON(Me); y Q1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, aminometilo, 2-aminoetilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, etilaminometilo, 2-etilaminoetilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 4-dimetilaminobutilo, 2-metilsulfoniletilo o acetamidometilo, o Q1 es fenilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-3-ilo, tiazol-5-ilo, 1 , 2, 3-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, tien-3-ilmetilo, oxazol-4-ilmetilo, isoxazol-3-ilmetilo, isoxazol-4-ilmetilo, imidazol-1 -ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, 2-imidazol-1 -iletilo, 2-imidazol-2-iletilo, 2-imidazol-4-iletilo, pirazol-1 -ilmetilo, pirazol-3-ilmetilo, 1 ,2,3-triazol-1 -ilmetilo, 1 ,2, 3-triazol-4-ilmetilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilmet¡lo, 1 ,2, 3-tiadiazol-3-ilmetilo, tetrazol-1 -ilmetilo, tetrazol-5-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-piridin-3-iletilo, 2-piridin-4-iletilo, pirazin-2-ilmetilo, 2-pirazin-2-iletilo, piridazin-4-ilmetilo, 2-piridazin-4-iletilo, pirimidin-2-ilmetilo, pirimidin-4-ilmetilo, 2-pirimidin-2-iletilo, 2-pirimidin-4-iletilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, azetidin-2-ilo, 3-pirrolin-2-ilo, pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, pirroltd in-3-ilo, morfolino, morfolin-2-ilo, piperidino, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, isoindolin-1 -ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, 1 ,3-díoxolan-2-ilmetilo, 1 ,4-dioxan-2-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, piperidin-4-iloximetilo, piperazin-1 -ilmetilo o 2-(piperazin-1 -il)etilo, y en donde cualquier grupo CH, CH2 o CH3 dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva en cada grupo CH, CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, carbamoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilcarbamoilo, ?/-etilcarbamoilo, ?/-isopropilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, acetamido y N-metilacetamido, y en donde cualquier grupo arilo, cicloalquilo(C3.8), heteroarilo o heterociclilo dentro del grupo Q1 opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, metilamino, dimetilamino, hidroximetilo, metoximetilo, cianometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo y 1 -metilpiperidin-4-ilmetilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. Un derivado de pirimidina de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: p es 1 y R1 es un grupo hidroxi o hidroximetilo que está ubicado en la posición 3; R2 es hidrógeno; q es 0; r es 0 o r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro y metilo; el grupo X1-Q1 está ubicado en la posición 3 ó 4; X1 es NHCO o N(Me)CO; y Q es aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, acetamidometilo, 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 1 -metilpirazol-3-ilo, 1 H-1 ,2, 3-triazol-5-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 2-imidazol-1 -iletilo, 2-imidazol-2-iletilo, 3, 5-dimetil-1 H-pirazol-1 -ilmetilo, 1 H-tetrazol-5-ilmetilo, 2-piridin-3-iletilo, 2-piridazin-4-iletilo, azetidin-2-ilo, 3-pirrolin-2-ilo, N-metilpirrolidin-2-ilo, 4-hidroxipirrolidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, ?/-metilpiperidin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin- 4-iloximetil o piperazin-1 -ilmetil; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un derivado de pirimidina de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: p es 1 y R1 es un grupo hidroxi o hidroximetilo que está ubicado en la posición 3; R2 es hidrógeno; q es 0; r es 0 o r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro y metilo; el grupo X1-Q1 está ubicado en la posición 3 ó 4; X1 es CONH o CON(Me) ; y Q 1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, cianometilo, 1 -ciano-1 -metiletilo, 2-cianoetilo, 5-cianopentilo, 2-aminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 4-dimetilaminobutilo, 2-metilsulfoniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, carbamoilmetilo, 1 - carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo, ?/-metilcarbamoilmetilo, N-isopropilcarbamoilmetilo, ?/, ?/-dimetilcarbamoilmetilo, pivaloilmetilo, 4-aminometilfenilo, 4-aminobencilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetil, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, tien-3-ilmetilo, oxazol-4-ilmetilo, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, isoxazol-4-ilmetilo, 1 H-imidazol-1 -ilmetilo, 1 H-imidazol-2-ilmetilo, 2-(1 H-imidazol-1 -il)etilo, 2-(1 H-imidazol-2-il)etilo, 2-(1 H-imidazol-4-il)etilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-piridin-3-iletilo, 2-piridin-4-iletilo, pirazin-2-ilmetilo, 5-metilpirazin-2-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, 1 , 3-dioxolan-2-ilmetilo o 1 ,4-dioxan-2-ilmetilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un derivado de pirimidina de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: p es 1 y R1 es un grupo hidroxi o hidroximetilo que se ubica en la posición 3; R2 es hidrógeno; q es 0; r es 0 p r es 1 y el grupo R4 se selecciona de fluoro y metilo; el grupo X1-Q1 se ubica en la posición 3 ó 4;} X1 es CO; y Q1 es 2-carbamoilpirrolidin-1 -ilo, 2-metoximetilpirrolidin-1 -ilo, 4-aminopiperidin-1 -ilo, 4-aminometilpiperidin-l -ilo, 3-cianometilpíperidin-1 -ilo, 3-oxopiperazin-1 -ilo, 4-(l-metilpiperidin-4-ilmetil)piperazin-1 -il o 5-oxo-1 ,4-diazepan-1 -ilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un derivado de pirimidina de la fórmula I de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: p es 1 y R1 es un grupo hidroximetilo que está ubicado en la posición 3; R2 es hidrógeno; q es 0; r es 0; el grupo X1-Q1 está ubicado en la posición 3; X1 es NHCO; y Q1 es 3-aminometilfenilo, 4-aminometilfenilo, 2-aminociclopent-1 -ilo, 4-aminociclohex-1 -ilo, 3-aminociclohex-1 -ilmetilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-4-ilmetilo o piperidin-4-iloximetilo; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un proceso para la preparación de un derivado de pirimidina de la fórmula I , o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo a la reivindicación 1 que comprende: (a) la reacción de un pirimidina de la fórmula I I en donde L es un grupo desplazable y R2, q, R3, r, R4, X1 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 salvo que cualquier grupo funcional se proteja sí es necesario, con un reactivo de organoboron de la fórmula l l l en donde cada un guales o diferentes, es un ligando adecuado, y p y R1 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, después de lo cual se elimina cualquier grupo protector que esté presente; (b) para la producción de los compuestos de la fórmula I , en donde X1 es N(R13)CO, la acilación de una amina de la fórmula IV en donde p, R1 , R2, q, R3, r, R4 y R1 3 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, con un ácido carboxílico de la fórmula V HO2C-Q1 V o un derivado reactivo del mismo, en donde Q1 tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se elimina; (c) la reacción de una pirimidina de la fórmula VI en donde L es un grupo desplazable y p, R , R2, r, R4, X1 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, con una morfolina de la fórmula Vi l en donde q y R3 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, después de lo cual se elimina cualquier grupo protector que esté presente; (d) para la producción de los compuestos de la fórmula I , en donde X1 es N(R1 3)CON(R13), el acoplamiento de fosgeno, o un equivalente químico del mismo, con una amina de la fórmula IV y una amina de la fórmula VI I I R1 3NH-Q1 VI I I en donde p, R1 , R2, q, R3, r, R4, R1 3 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se elimina; (e) la reacción de una pirimidina de la fórmula XIV en donde L es un grupo desplazable y p, R1 , R2, q y R3 tienen cualquiera de ios significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, con un reactivo de organoboron de la fórmula XV L1 en donde cada uno de L1 y L2, que pueden ser iguales o diferentes, es un ligando adecuado y r, R4, X1 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se elimina; (f) Para la producción de los compuestos de la fórmula I , en donde X1 es CON(R1 3), la acilación de una amina de la fórmula VI I I R 3NH-Q1 VI I I en donde R1 3 y Q1 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, con ácido carboxílico, o un derivado reactivo del mismo, de la fórmula XVI en donde p, R1 , R2, q , R3, r y R4 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se elimina; o (g) para la producción de los compuestos de la fórmula I , en donde X1 es CO y Q1 es un grupo heterociclilo ?/-ligado, la acilación de un compuesto heterocíclico que contienen N, en donde cualquier grupo funcional se protege sí es necesario, con un ácido carboxílico, o un derivado reactivo del mismo, de la fórmula XVI en donde p, R1 , R2, q , R3, r y R4 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 , salvo que cualquier grupo funcional se proteja en caso de ser necesario, después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se elimina; y cuando una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de pirimidina de la fórmula I se requiera, se puede obtener por la reacción del derivado de pirimidina con un ácido adecuado; y cuando un profármaco farmacéuticamente aceptable de un derivado de pirimidina de la fórmula I se requiere, se puede obtener usando un procedimiento convencional.
10. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula I , o una sal , solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo a la reivindicación 1 , en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 1 1 . El uso de un derivado de pirimidina de la fórmula I , o sal , solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo a la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un humano. 1 2. Un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como un humano, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un derivado de pirimidina de la fórmula I , o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo a la reivindicación 1 .
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