UA118773C2 - Сполуки для лікування пацієнтів з ros1-мутантними раковими клітинами - Google Patents

Сполуки для лікування пацієнтів з ros1-мутантними раковими клітинами Download PDF

Info

Publication number
UA118773C2
UA118773C2 UAA201607296A UAA201607296A UA118773C2 UA 118773 C2 UA118773 C2 UA 118773C2 UA A201607296 A UAA201607296 A UA A201607296A UA A201607296 A UAA201607296 A UA A201607296A UA 118773 C2 UA118773 C2 UA 118773C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
indazol
benzamide
methylpiperazin
cancer
ylamino
Prior art date
Application number
UAA201607296A
Other languages
English (en)
Inventor
Джонатан Лім
Єлєна Ардіні
Марія Менічінчері
Original Assignee
Ігніта, Інк.
Нервіано Медікал Сайєнсіз С.Р.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ігніта, Інк., Нервіано Медікал Сайєнсіз С.Р.Л. filed Critical Ігніта, Інк.
Publication of UA118773C2 publication Critical patent/UA118773C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Запропоновані похідні заміщеного індазолу формули (І) або формули 2.(I) та їх фармацевтично прийнятні солі, що визначені в описі винаходу, спосіб їх одержання та фармацевтичні композиції, що їх містять; сполуки згідно з даним винаходом можуть бути застосовані в терапії при лікуванні захворювань, пов'язаних з дерегульованою активністю протеїнкінази, таких як рак.

Description

ІО0О1| Дана заявка претендує на пріоритет на підставі попередніх заявок на патенти США Мо 61/942287, поданої 20 лютого 2014 року; 62/052994, поданої 19 вересня 2014 року; 62/055450, поданої 25 вересня 2014 року; 62/069999, поданої 29 жовтня 2014 року; вміст кожної з яких повністю включений в даний опис за допомогою посилання; включаючи будь-які креслення.
СТОРОНИ УГОДИ ПРО СПІЛЬНЕ ПРОВЕДЕННЯ ДОСЛІДЖЕНЬ
00021 Композиції та способи згідно з даним винаходом є предметом спільної угоди про проведення досліджень між Ідпуїа, Іпс. і Мегміапо Меадіса! Зсієпсез 5.г.І., підписаної 10 жовтня 2013 року.
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
ЇО00ОЗ| Даний винахід відноситься до деяких заміщених сполук індазолу, які модулюють активність протеїнкіназ. Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом є підходящими для лікування захворювань, що викликані дерегульованою активністю протеїнкіназ. У даному винаході також запропоновані способи одержання даних сполук, фармацевтичні композиції, що містять дані сполуки, і способи лікування захворювань, в яких застосовують фармацевтичні композиції, що містять дані сполуки.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ІЇ0004| Порушення функціонування протеїнкіназ (РК5) є ознакою великої кількості захворювань. Значна частина онкогенів і протоонкогенів, що беруть участь в раку у людей, кодують РК5. Підвищена активність РК5 також має місце при багатьох незлоякісних захворюваннях, таких як доброякісна гіперплазія передміхурової залози, сімейний аденоматоз, поліпоз, нейрофіброматоз, псоріаз, проліферація судинних клітин гладкої мускулатури, пов'язана з атеросклерозом, фіброзом легенів, артритом, гломерулонефритом (і післяопераційним стенозом і рестенозом. 0005) РК» також залучені у виникнення запальних станів і в розмноження вірусів і паразитів.
РК5 можуть також відігравати основну роль у патогенезі та розвитку нейродегенеративних порушень.
І0006| Загальну інформацію про порушення функціонування або дизрегуляції РК5 див., наприклад, у джерелі Сигтепі Оріпіоп іп Спетісаї! Віоіоду 1999, 3:459-465.
І0007| Підмножиною РК є група мембранних рецепторів із власною протеїнтирозинкіназною
Зо активністю (КРТК, англ.: ргоїеіп-їугозіпе Кіпазе асіїміу). Після зв'язування з факторами росту
ВРТК» активуються та фосфорилюють себе і ряд субстратів у цитоплазмі. За допомогою цього механізму вони можуть передавати внутрішньоклітинні сигнали для проліферації, диференціювання або інших біологічних змін. Структурні аномалії, надекспресія й активація
КТРК» часто спостерігаються у пухлинах людини, і це дозволяє припустити, що конститутивна ініціація передачі сигналів (сигнальної трансдукції), яка призводить до проліферації клітин, може призвести до злоякісної трансформації. Кіназа анапластичної лімфоми (АК) являє собою рецептор тирозинкінази, що належить до підродини КТК», яка являє собою рецептори інсуліну: ген АГК розташований у 2-й хромосомі й експресується головним чином у нервових клітинах, особливо у процесі розвитку. Ген АЇК бере участь у збалансованій хромосомній транслокації з геном нуклеофосфіну (МРМ) у 5-й хромосомі у великій підмножині анапластичних великоклітинних лімфом (АГСІ). В АК - АЇКІ в результаті транслокації універсальний промотор МРМ запускає ектопічну експресію гібридного білка, при якій фрагмент МРМ димеризується, і домен кінази АК зазнає аутофосфорилювання та стає конститутивним.
І0О008) Велика кількість представлених у літературі даних свідчать, що гібридний білок МРМ-
АЇК має сильний онкогенний потенціал, і її ектопічна експресія є причиною трансформації клітин. Більше того, конститутивна експресія МРМ-АЇК людини в Т-лімфоцитах миші достатня для розвитку лімфоїдної неоплазії в трансгенних тваринах з малим латентним періодом.
ІЇ0009| АЇСі являє собою конкретне захворювання, що характеризується поверхневою експресією антигена СОЗО (Кі-1), і становить 295 неходжкінських лімфом у дорослих і 1395 у дітей, вражаючи переважно молодих чоловіків. АЇК ж АЇГКІ становить 7095 від усіх випадків
АЇСІЇ і являє собою агресивне захворювання з системними ознаками, яке часто є екстранодальним (вражає кістковий мозок, шкіру, кістки, м'які тканини).
ІЇО010| Було виявлено, що приблизно у 15-2095 АЇК-експресуючих АЇСі5 мають різні хромосомні транслокації, які задіюють цитоплазматичну частину АЇК, з різними М-кінцевими фрагментами, і всі вони призводять до конститутивної активації домену АЇГК.
ЇОО11| Крім того, було виявлено, що лінії клітин, отриманих із солідних пухлин етодермальної природи, таких як меланоми, карциноми грудей, а також нейробластоми, гліобластоми, саркоми Юінга, ретинобластоми, експресують рецептор АГ К.
І0012| КО51 відноситься до суперсімейства рецепторів інсуліну. Подібно до інших молекул бо рецепторів тирозинкіназ, він відіграє роль при передачі сигналів росту з навколишнього середовища, що перебуває поза клітиною, у клітинне ядро. Це 1 з 2 членів сімейства орфанних рецепторів тирозинкіназ, що зв'язують ліганди, які не відомі. Генетичні зміни в КО51, такі як генні перебудови, мутації та збільшення числа копій, створюють онкогени, які можуть призводити до раку (Зіштріома апа даппе, 2012). КО51 був вперше виявлений у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів (М5СІ С) у формі гібридного білка (6 різних партнерів для
КО5І) і виявляється приблизно у 295 пацієнтів з МЗСІ С (Вегдеїпоп еї аї., 2012; Раміез еї аї, 2012). Дві інші перебудови гена КО5БІ1 були виявлені при численній кількості інших видів раку, включаючи мультиформну гліобластому, схолангіокарциному, рак яєчників, аденокарциному шлунку, колоректальний рак, запальну міофібробластичну пухлину, ангіосаркому й епітеліоїдну гемангіоендотеліому (І ее еї аї., 2013; Оаміез і ЮОоебреїє, 2013; Оамієв5, еї аї., 2012; ЗПам еї аї., 2013).
І0013| В результаті перебудов гена КО51 утворюються гібридні білки з конститутивно активними кіназними доменами, які активують шляхи передачі сигналів вниз за каскадом, внаслідок яких виникають онкогенні властивості клітин, включаючи неконтрольовану проліферацію та стійкість до клітинної смерті з продовженим періодом виживання пухлинних клітин. Такі шляхи включають шлях Ка5з-ЕКК для проліферації клітин їі шляхи ЗАК-5ТАТ і
РІЗК/АКТ, які регулюють виживання клітин і проліферацію. Гібридні білої КО51 можуть також активувати шлях тТОР, який відіграє ключову роль у регуляції трансляції білків. Рак, при якому дані шляхи активовані, має тенденцію бути більш агресивним й інвазія та метастази, що виникає при цьому, призводить до низької виживаності серед пацієнтів (ЮОаміез і Ооебеїе, 2013). 0014) Тирозинкінази Тг/К5 являють собою рецепторні тирозинкінази з високою афінністю, які активуються групою розчинних факторів росту, що називаються нейротрофінами (МТ).
Сімейство рецепторів ТІК включає три тирозинкінази: ТКА, ТгкКВ і ТКС. До нейротрофінів відносяться (і) фактор росту нервів (МОРЕ), який активує ТКА, (ії) нейротрофічний фактор головного мозку (ВОМЕ) і МТ-4/5, який активує ТтгКВ, і (іїї) МТЗ, який активує ТКС. Т/К5 широко експресовані в нервовій тканині та залучені у підтримку, передачу сигналів і виживання нервових клітин (Рагїарошіап, А. єї а!., Ситепі Оріпіоп іп Меигобіоіоду, 2001, 11, 272-280). МТАК! кодує рецепторну тирозинкіназу ТКА. ТКА активує шляхи РІЗК/АКТ, РКС і ЕККТ/2, які сприяють росту і виживанню клітин.
Зо ЇОО15| Було показано, що інгібітори шляху ТгкК/нейротрофін є ефективними в різних доклінічних моделях болю на тваринах. Наприклад, було показано, що антагоністичні антитіла до МОБ і ТТтКкА (наприклад, КМ-624), ефективні в моделях болю, пов'язаних із запаленням, і нейропатичним болем на тваринах і в клінічних випробуваннях на людях (М/ооїї, б. У. єї аї. (1994) Мецгозсієпсе 62, 327-331; 7анп, Р. К. еї аї. (2004) 9. Раїп 5, 157-163; МеМаноп, 5. В. еї аї., (1995) Маї. Мед. 1, 774-780; Ма, О. Р. і МуУсоїї, С. 9. (1997) Меишгогерогі 8, 807-810; 5пеюп, 0. |. еї а! (2005) Раїп 116, 8-16; Оеєїагоу, І. еї аІ. (2003) Раіїп 105, 489-497; Їатр, К. еї аї. (2003)
Мешцгодавігоепіегої. Моїй. 15, 355-361; Чаоддаїг, 5. І. еї а. (1999) Вг. у). Апаевзій. 83, 442-448). Крім того, останні літературні дані показують, що після запалення підсилювалися рівні ВОМЕ і передача сигналу ТІ/кВ у спинномозковому вузлі (Спо, Ї. еї аІ. Вгаіп Кезеагсп 1997, 749, 358), а деякі дослідження показали, що антитіла, які можуть зменшувати передачу сигналу через шлях
ВОМЕЛТКВ, інгібують гіперчутливість нейронів і пов'язаний з нею біль (Спапо-Ої, | єї аї.
Моїесшіаг Раїп 2008, 4:27). 0016) Крім того, було показано, що пухлинні клітини і макрофаги, що надходять у пухлину безпосередньо стимулюють ТКА, розташовану на периферичних волокнах, відповідальних за біль. З використанням різних моделей пухлин на мишах і пацюках було показано, що нейтралізація МОР моноклональним антитілом пригнічує пов'язаний з раком біль до ступеня, подібного або більшого за такий, що забезпечує найвищу стерпну дозу морфіну. Крім цього, активація шляху ВОМЕ/ТІКВ у багаточисельних дослідженнях була використана в якості модулятора різних типів болю, включаючи біль, пов'язаний із запаленням (Маїауознпї, 5., «.
БО РНпузіої. 2005, 569:685-95), нейропатичний біль (ТПотрзоп, 5. МУ., Ргос. Май). Асай. 5сі. ОБА 1999, 96:7714-18) і біль від хірургічного втручання (І і, С.-0). єї а)І., МоІєсшаг Раїп, 2008, 4(28), 1- 11). Оскільки кінази ТКА і ТІКВ можуть служити медіаторами біологічних відповідей, керованих
МОР, інгібітори ТКА й/або інших кіназ ТІК можуть забезпечувати ефективне лікування хронічних больових станів.
І0017| Останні літературні дані також показали, що надекспресія, активація, ампліфікація та/або мутація ТІК'є пов'язані з більшою кількістю видів раку, включаючи нейробластому (Вгодеицг, с. М., Маї. Веу. сапсег 2003, 3, 203-216), рак яєчників (Оамідзоп. В., еї аї., СіІїп. сапсег
Ве. 2003, 9, 2248-2259), рак грудей (Ктгиейдеп еї аї, Вгаійп РашоІоду 2006, 16: 304-310), рак передміхурової залози (Оіоппе еї аїЇ, Сіїп. рак Ке5. 1998, 4(8): 1887-1898), рак підшлункової бо залози (Оапод еї аї, доигпа! ої Сазігоепіегоїоду апа НерайіІоду 2006, 21(5): 850-858), множинну мієлому (Ни еї аі, Сапсег Сепеїйс5 апа Суюодепеїйс5 2007, 178: 1-10), астроцитому і медулобластому (Кгоейдеп еї аї, Вгаіп Райоіоду 2006, 16: 304-310), гліому (Напзеп еї аї, доигпаї ої Мепгоспетівігу 2007, 103: 259-275), меланому (Тгиг7і еї аї, доигпаї ої Іпмезіїдайме Оептай|Іоду 2008, 128(8): 2031-2040), карциному щитовидної залози (Вг2геліапзКка еї аі, МеигоепаосгіпоЇоду
Ї енеге 2007, 28(3), 221-229.), аденокарциному легенів (Реге?-Ріпега евї а!, МоіІесціаг апа СеїІшаг
Віоспетівму 2007, 295(182), 19-26), великоклітинні нейроендокринні пухлини (Магспейі еї аї,
Нитап Миїайоп 2008, 29(5), 609-616) і колоректальний рак (Вагавеїїї, А., Зсіепсе 2003, 300, 949).
У доклінічних моделях раку інгібітори ТІК є ефективними як у пригніченні росту пухлин, так і в зупинці метастазування пухлин. Зокрема, неселективні інгібітори ТтгК А, В і С і химер Т/Кк/Ес, що являють собою малі молекули, були ефективні як у пригніченні росту пухлин, так і в зупинці метастазування пухлин (МаКкадаулага, А. (2001) сапсег Генег5 169:107-114; Меуєг", ». єї аї. (2007)
Ї еьисетіа, 1-10; Ріегоціа, М. А. і сгесо А., (2006) Сапсег І ецег5 232:90-98; Егіс Адііаєпззепв, Е. єї ам. Сапсег Вез5 (2008) 68:2) 346-351) (Тти27і єї аїЇ, Чдоштаї ої Іпмевіїдайме Оептаїйоіоду 2008, 128(8): 2031-2040). Таким чином, передбачається, що інгібітори сімейства кіназ ТІК є придатними для застосування для лікування раку. 0018) У злоякісних пухлинах людини задіяні різні генні перебудови гена ТІК. Наприклад, генні перебудови МРЕІР-МАТКІ і СО74-МАТКІ задіяні в розвитку недрібноклітинного раку легенів. Генні перебудови ТРМЗ3-МАТКІ, ТОаБ-МТККІ ії ТРЕ-МТККІ задіяні в розвитку папілярного раку щитовидної залози. Генна перебудова ТРМ3-МТВАКІ задіяна в розвитку колоректального раку. Перебудови генів МТКЕК!, МТКК2 або МТККЗ знайдені при гліобластомах, АМІ. і секреторному раку грудей. У 2013 р. Маі5ппамі зі співавторами повідомили про нові гібридні білюи МТККІ в 3/91 рап-негативних пацієнтів з аденокарциномою легені, ідентифікованих з використанням МОБ і РІЗН (Маїзппамі еї аІ. Маї Мей. 2013 Мом:19(11):1469- 72). 00191 Крім того, було показано, що інгібування шляху нейротрофін/ТткК є ефективним для лікування запальних захворювань у доклінічних моделях. Наприклад, інгібування шляху нейротрофін/ТткК задіяли в доклінічних моделях запальних захворювань легенів, включаючи астму (Ргеипа-Міснеї, М; Еко5з5зага, М.; Рипаптасоюду 4 ПТнегарешісв (2008), 117(1), 52-76), інтерстиціальний цистит (Ни Міміап М; еї. а. Пе дошта! ої Огоіоду (2005), 173(3), 1016-21),
Зо запальні захворювання кишківника, включаючи виразковий коліт і хворобу Крона (де Моіїа, Р. Е, еї. аі., сш (2000), 46(5), 670-678) і запальні захворювання шкіри, такі як атопічний дерматит (Оои, МУ.-0.; єї. аІ. Агспіме5 ої ЮОептаїйоіодіса! ВНезеагсі (2006), 298(1), 31-37), екзема та псоріаз (Вауспацаниті, 5. Р.; єї. а. Уошигпаї ої Іпуезіїдаїме ЮОептаїйоіоду (2004), 122(3), 812-819).
І0020| Шлях нейротрофін/ТткК, зокрема ВОМЕ/ТКкВ, також задіяний в етіології нейродегенеративних захворювань, включаючи розсіяний склероз, хворобу Паркінсона і хворобу Альцгеймера (ЗопПгабії, Рагіда; І ем/із, Оапієїе К. ЕРгопііег5 іп Меигоепадосгіпоїоду (2006), 27(4), 404-414). Модулювання шляху нейротрофін/ТІкК може знайти застосування при лікуванні цих і споріднених захворювань.
І0021)| Вважають, що рецептор ТІ/КА також відіграє важливу роль у протіканні інфекційної хвороби у випадку паразитичної інфекції Тгурапозота сгилі (хвороба Чагаса) у людей (де Ме!їо-
Уогде, М. еї аї. СеїЇ Нові 4 Містобе (2007), 1(4), 251-261). Таким чином, інгібування ТІКА може знайти застосування при лікуванні хвороби Чагаса та споріднених протозойних інфекцій. 00221) Інгібітори ТІК можуть також знайти застосування при лікуванні захворювань, пов'язаних з дисбалансом у регуляції ремоделювання кісток, таких як остеопороз, ревматоїдний артрит і метастази кісток. Метастази кісток є одним з найбільше частих ускладнень раку, що зустрічаються у до 70 відсотків пацієнтів із прогресуючим раком грудей або передміхурової залози (1) і у приблизно 15 - 30 відсотків пацієнтів з карциномою легені, товстої кишки, шлунку, сечового міхура, матки, прямої кишки, щитовидної залози або нирки. Остеолітичні метастази можуть викликати сильний біль, патологічні тріщини, небезпечну для життя гіперкальцемію, компресію спинного мозку та інші синдроми компресії нервів. З цих причин метастази кісток є серйозними і дорогими у лікуванні ускладнення раку. Таким чином, агенти, які можуть індукувати апоптоз проліферуючих остеобластів, можуть бути найпереважніші. Експресія рецепторів ТКА і ТКС спостерігалася в кісткоутворювальній області в моделях тріщин кісток у мишей (К. Азашті, еї аї!., Вопе (2000) 26(6) 625-633). Крім цього, локалізація МОЕ була виявлена майже у всіх кісткоутворювальних клітинах (К. Азашйті, еї а). Нещодавно було показано, що інгібітор рап-ТІк інгібує передачу сигналу тирозину, активованого нейротрофінами, що зв'язуються з усіма трьома рецепторами ТІК в остеобластах людини ПРОВ (у. Ріпекі, еї аї., (2002) 62, 986-989). Наведені дані підтверджують доцільність застосування інгібіторів ТІК для лікування захворювань, пов'язаних з ремоделюванням кісток, таких як метастази в кістках у бо пацієнтів, що страждають раком.
0023) На закінчення необхідно відзначити, що перешкоджання передачі сигналів АЇК або
КОБ5І1, ймовірно, являє собою специфічний і ефективний спосіб блокування проліферації пухлинних клітин при АС і, можливо, при інших показаннях. Рецептор інсуліноподібного фактора росту 1 (ІСБ-1К, ІСЕТК) також є членом підродини ЕТК»5, який являє собою рецептори інсуліну. (0024) Крім того, перешкоджання передачі сигналів ТКА, ТгКкВ і/або ТКС або їх комбінації являє собою специфічний і ефективний спосіб блокування проліферації пухлинних клітин при різних типах раку, включаючи, але не обмежуючись ними, недрібноклітинний рак легенів, папілярний рак щитовидної залози, нейробластому, рак підшлункової залози і колоректальний рак.
І0025) Існує ряд доказів, які дозволяють припустити, що передача сигналу ІЗЕ-1К може вносити вклад в онкогенез і що перешкоджання функціонування ІСЕ-1К є адекватним варіантом терапії при раку. Для одержання загального уявлення про передачу сигналу ІСЕ5 ії ІСБЕ-18, фізіологічні функції та докладний опис доказів, що підтверджують участь даної системи у видах раку людини, наведених вище, а також в інших патологіях, читач може звернутися до численної кількості оглядів за даною темою, а також до джерел, посилання на які наведені в даному описі, наприклад Вазегда ВП. вї аї, Віоспіт Віорпуз Асіа мої. 1332, раде5 Е105-Е126, 1997; Кнапамаїа Н.
М. еї а), Епдосг Нем мої. 21, раде5 215-44, 2000; І е Нойй 0. єї а), Епдосг Нем мої. 22, радев5 53-74, 2001; МаїІепіїпів В. еї аї, Мої Раїйої мої. 54, радез 133-7, 2001; Мапа У. єї аї, Сит Сапсег Огид
Тагодеїв мої. 2, раде5 191-207, 2002; ІГагоп, 7. ) Сіїп Епдостіпо! Меїаб мої. 89, раде5 1031-1044, 2004; Ноїтапп Е еї аї, Огид Оібсом Тодау мої. 10, раде5 1041-7, 2005.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
І0026| Похідні З-аміно- і З-ациламіноїндазолу для лікування нейродегенеративних захворювань, порушень мозкового кровообігу, ожиріння, серцево-судинних захворювань та раку запропоновані у УМО2006003276, ММО2004022544 і МО 2003078403, поданих Амепії5 Рпапта ЗА.
І0027| Похідні індазоліламіду для лікування діабету, нейродегенеративних станів, таких як хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона, запропоновані у М/02003051847, поданої
ЗтійКіїпе Вееспат Р.І..б. (0028) Похідні індазолу для лікування пухлинного захворювання, вірусного захворювання,
Зо імуносупресії при трансплантації, кістозного фіброзу і захворювань, пов'язаних з ангіогенезом, запропоновані у М/О2008003396, поданої Мегок СМВН.
І0029| Незважаючи на ці розробки, як і раніше існує потреба у більш ефективних агентах для лікування таких захворювань.
ІЇ0ООЗ0О)| У наведеній заявці автори даного винаходу виявили, що ряд індазолів є потужними інгібіторами протеїнкінази і, таким чином, підходять для застосування у протипухлинній терапії.
ЇООЗ31| Відповідно, завданням даного винаходу є забезпечення заміщеного індазолу, представленого формулою (І) або формулою 2.(1).
Ї0ОЗ2| Більш конкретно, першим завданням даного винаходу є забезпечення заміщеного індазолу, представленого формулою (1): 0)
КЗ
НН
М ІК
/ х
Кк хт
НМ
КІ р-
Ат ,; де: "«Х являє собою -СН2-, -СН(ОН)-, -СН(ОМТ)- або -С(В'В")-, де: «В''являє собою необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-С6 алкіл і В" являє собою водень або необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-
Сб алкіл; «Аг являє собою арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сб2-С6 алкенілу, С2-С6 алкінілу, ціано, нітро,
МНСОВ4, СОВ4, МАб5Аб, МАБбСОВ4, ОВУ, АНУ, 5ОВІ10, 502810, МНБЗОВІО, МнНБЗОгНА10,
вВ8АЗМ-С1-С6 алкілу, НВО-С1-С6 алкілу, необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-С6 алкіл, 23-06 циклоалкіл, гетероцикліл, арил і гетероарил, де: «84 являє собою водень, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, МА5Аб, ОН7, 587, АВНОМ-С1-С6 алкіл, ВВО-
С1-С6 алкіл, необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-С6 алкіл, 3-06 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; НВ5 і Вб незалежно являють собою водень, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, НВАУЗМ-С2-С6 алкіл, АВО-С2-06 алкіл, необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-06 алкіл, 03-06 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, або В5 і НЄ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати необов'язково заміщену гетероциклільну групу; «Д7 являє собою водень, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, СОВА, 5ОНІ10, 502810, АВАЗМ-С2-
Сб алкіл, Н8ВО-С2-С06 алкіл, необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-С6 алкіл, 3-06 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, де НА такий, як визначено вище; "8 і ВО незалежно являють собою водень, С2-С06 алкеніл, С2-06 алкініл, СОННА, необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-06 алкіл, С3-06 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил або ВВ і НУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати необов'язково заміщену гетероциклільну групу, де Н4 такий, як визначено вище; «В10 являє собою водень, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, МА5Аб, ОВ87, ВВНОМ-С1-С6 алкіл,
В80-С1-С6 алкіл, необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, де Н5, Нб, 87, В8 і ВО такі, як визначено вище; "В являє собою необов'язково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-06 алкіл,
С3-С6 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; "АТ, 82 і АЗ незалежно являють собою водень, галоген, нітро, необов'язково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-С6 алкіл, МА5АбЄ або ОВ7, де Н5, Нб їі В7 такі, як визначено вище; або її ізомери, її таутомери, її проліки або її фармацевтично прийнятна сіль.
І0033) Деякі похідні індазолу, що підходять для лікування різних захворювань, таких як рак, нейродегенеративні, серцево-судинні, метаболічні захворювання та захворювання центральної
Зо нервової системи, розкриті у УМО2007075847 на ім'я Такеда Рпаптасецшійсаї!ї, у УМО2006003276,
УМО2004062662, ММО2004022544 і МЛО2003078403 всі на ім'я Амепії5х, у УМО2006080450 на ім'я
Куожа Накко Кодуо і у УМО2006003276 на ім'я Опімегейу ої Соппесіїсиї.
Ї0034| Незважаючи на дані розробки, як і раніше існує потреба в ефективних агентах для зазначених захворювань. Автори даного винаходу на даний час виявили, що описані нижче сполуки формули 2.(І) є інгібіторами кінази і, таким чином, підходять для застосування в терапії в якості протипухлинних агентів.
Ї0ООЗ5| Більш конкретно, другим завданням даного винаходу є забезпечення заміщеного індазолу, представленого формулою 2.(І),
а ще пи: ше
ЧИ Ї
У, г кі ка оплатив ще ші Мк щ бо
КЕ що
Н Н р Км
С !
ІВ) кт Д-в3 хм она
В уже
Е
2. де Аг являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, алкенілу, алкінілу, ціано, нітро, МНСОВН4А, СОВА, МА5БНб,
МАБСОНа4, ОВ7, 587, 5ОВІ0, 5О2А10, МНБЗОВІТО, МНЗО2гАТО, А8АОМ-С1-С6 алкілу, НВО-С1-
Сб алкілу, необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-С6 алкіл,
С3-С6 циклоалкіл, гетероцикліл і арил, де:
В4 являє собою водень, алкеніл, алкініл, МА5Аб, ОВ7, 587, АВВНОМ-С1-С6 алкіл, ВВО-С1-С6 алкіл, необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-06 алкіл, С3-
Сб циклоалкіл, гетероцикліл або арил;
В5 ї ВЄ незалежно являють собою водень, алкеніл, алкініл, ВВА9М-С2-С6 алкіл, ВВО-С2-06 алкіл, необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-06 алкіл, С3-
Сб циклоалкіл, гетероцикліл або арил, або В5 і Вб разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати необов'язково заміщену гетероциклільну групу;
ІВЇ7 являє собою водень, алкеніл, алкініл, СОВА, 5ОН10, 502810, НВА!ЗМ-С2-С6 алкіл, В8ВО- б2-С6 алкіл, необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гетероцикліл або арил, де ВА такий, як визначено вище;
В8 ї В9 незалежно являють собою водень, алкеніл, алкініл, СОВА, необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-С6 алкіл, 23-06 циклоалкіл, гетероцикліл або арил, або Н8 і ВО разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати необов'язково заміщену гетероциклільну групу, де В4 такий, як визначено вище;
В10 являє собою водень, алкеніл, алкініл, МАБ5Аб, ОН, ВВА!ЗМ-С1-С6 алкіл, ВВО-С1-С6 алкіл, необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-06 алкіл, С3-
Сб циклоалкіл, гетероцикліл або арил, де Н5, Вб, В7, Н8 і НО такі, як визначено вище; А являє собою необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-С6 алкіл, С3-
Сб циклоалкіл, гетероцикліл або арил; НІ, Н2 і ВАЗ незалежно являють собою водень, галоген, нітро, необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-С06 алкіл,
МА5БЕб або ОН, де Н5, Нб і Н7 такі, як визначено вище; і її фармацевтично прийнятна сіль. 0036) У даному винаході також запропонований спосіб лікування захворювань, які викликані або пов'язані з дерегульованою активністю протеїнкінази, зокрема, сімейства РІК, протеїнкінази
Ко) С в різних ізоформах, Меї, РАК-4, РАК-5, 20-1, 5ТІ К-2, СОВ-2, Ашгога 1, Ацгога 2, Вир-1, СК,
СиК2, НЕН2, тай, МЕКТ, МАРК, ЕСЕ-В, РОСЕ-В, РСБ-НВ, БІ ТЗ, УАК2, ІС-В, АГК, РІЗК, кінази жеві! Кіпазе, 5гс, АБІ, АКІ, МАРК, ІК, МК-2, ІКК-2, Сас7, МекК, сімейства Сак/циклінкінази, більш конкретно Ає!йгога 2, ІЗЕ-1К й активністю АЇК, і активністю КОБ51, і, ще більш конкретно, активністю АК й/або активністю КО51, причому зазначений спосіб включає введення ссавцю, який має в цьому потребу, ефективної кількості сполуки заміщеного індазолу, представленого формулою (І) або формулою 2.(І), як визначено вище.
І0037| Деякі варіанти реалізації даного винаходу відносяться до лікування захворювання, яке спричиняється та/або пов'язане з дерегульованою активністю протеїнкінази, вибраної з групи, що складається з раку і порушень проліферації клітин. (0038) Деякі варіанти реалізації даного винаходу відносяться до лікування конкретних видів раку, включаючи карциному, пласкоклітинну карциному, гемопоетичні пухлини мієлоїдного або лімфоїдного походження, пухлини мезенхімального походження, пухлини центральної та периферичної нервової системи, меланому, семіному, тератокарциному, остеосаркому, пігментну ксеродерму, ангіосаркому, гліобластому, холангіокарциному, запальну міофібробластичну пухлину, епітеліоїдну гемангіоендотеліому, астроцитому, »менінгіому, ангіосаркому, епітеліоїдну гемангіотеліому, кератокантоми, фолікулярний рак щитовидної залози, саркому Капоші та рак підшлункової залози. 0039) Деякі варіанти реалізації даного винаходу відносяться до лікування конкретних видів раку, таких як, але не обмежуючись ними, рак грудей, рак легенів, колоректальний рак, рак передміхурової залози, рак яєчників, ендометріальний рак, рак шлунку, світлоклітинна карцинома нирки, інвазивна протокова карцинома (грудей), увеальна меланома, множинна мієлома, рабдоміосаркома, саркома Юінга, саркома Капоші, рак підшлункової залози і медулобластома.
І0040| Деякі варіанти реалізації даного винаходу відносяться до лікування АЇїКа- анапластичних великоклітинних лімфом (АГ СІ) і, можливо, інших показань, при яких активність
АЇК може відіграти деяку роль, таких як нейробластома, рабдоміосаркома, гліобластома, запальна міофібробластична пухлина та деякі з меланом, карцином грудей, саркоми Юінга, ретинобластом і недрібноклітинних карцином легенів (МЗСІ С). 0041) Деякі варіанти реалізації даного винаходу призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності
КО5Б1 або її підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули формули (І), розкритої в даному описі, такої як М-(5- (3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензамід або // М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран- 4-іламіно)бензамід. (0042) Деякі варіанти реалізації даного винаходу призначені для лікування, зменшення
Зо симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності
КО51 або її підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, розкритої у патенті США 8,299,057, такої як М-(5-(3,5- дифторбензил)-1Н- індазол-З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або /М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран- 4-іламіно)бензамід, виданому 30 жовтня 2012 року, вміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання. Деякі варіанти реалізації даного винаходу призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності КО51 або її підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, розкритої у патенті
США 8,114,865, такої як. М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(А)-2-метокси-1- метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід, виданому 14 лютого 2012 року, вміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання.
ІЇ0043| Деякі варіанти реалізації даного винаходу призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності
АЇ К, КО51, ТКА, ТІКВ або ТКС, або їх комбінації, або їх підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, розкритої у патенті США 8,299,057, такої як М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або М-І(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3- іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід, виданому 30 жовтня 2012 року, вміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання. Деякі варіанти реалізації даного винаходу призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності АК, КОБ51, ТКА, Т/тКкВ або
ТІКС, або їх комбінації, або їх підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, розкритої у патенті США 8,114,865, такої як М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2-((В)-2- метокси-1- бо метилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід, виданому 14 лютого 2012 року, вміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання. 0044) У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності КО51 або її підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензамід або // М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності КО51 або її підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, яка являє собою М-І(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4- (піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності КО51 або її підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, яка являє собою М-І(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4- (4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. 0045) У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності АК, КОБ1, ТКА, ТІКкВ або ТКС, або їх комбінації, або їх підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, розкритої у патенті США 8,299,057, виданому 30 жовтня 2012 року, вміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування,
Зо зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності АЇК, КОБ1, ТКА, ТІКВ або ТКС, або їх комбінації, активність або їх підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, розкритої у патенті США 8,114,865, виданому 14 лютого 2012 року, вміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання. 0046) У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності АЇК, КОБ51, ТКА, ТІКВ або ТІкКС, або їх комбінації, активність або їх підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або М-І(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензамід. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності АЇК, КО5Б1, ТКА, ТІКВ або ТКС, або їх комбінації, активність або їх підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, яка являє собою М-(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності АК, КО51, ТІТКА, ТІ/КкВ або ТКС, або їх комбінації, активність або їх підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4- (4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. 0047) У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно 3 даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання бо або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози, пов'язаний з дефектом, що викликає понижувальну регуляцію КО51, наприклад нульовою мутацією, такою як делеція в
КО51, шляхом ідентифікації дефекту, що забезпечує понижувальну регуляцію КО5І1, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума та введення зазначеному індивідуумові молекули формули (І), розкритої в даному описі, такої як М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іламіно)бензамід або М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин- 1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози, пов'язаний з дефектом понижувальної регуляції КО51, наприклад нульовою мутацією, такою як делеція в КО51, шляхом ідентифікації дефекту, що забезпечує понижувальну регуляцію КОБ51, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума та введення зазначеному індивідуумові молекули, що являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин- 1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози, пов'язаний з дефектом понижувальної регуляції КО51, наприклад нульовою мутацією, такою як делеція в КО51, шляхом ідентифікації дефекту, що забезпечує понижувальну регуляцію КОБ51, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума та введення зазначеному індивідуумові молекули, що являє собою /М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. 0048) У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози, пов'язаний з дефектом понижувальної регуляції АК, КОБ1, ТКА, ТІКВ або ТКС, наприклад нульовою мутацією, такою як делеція в АЇК, КОБ51, ТІКА, ТІкВ або ТТткС, шляхом ідентифікації дефекту, що викликає понижувальну регуляцію АЇК, КОБІ1, ТКА, Т/КкВ або ТКС, наприклад нульової мутації, такої як делеція в АК, КОБ1, ТКА, ТІКкВ або ТгкКС, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума та введення зазначеному індивідуумові молекули формули (І), розкритої в даному описі, такої як М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іламіно)бензамід або М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин- 1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід.
І0049| У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції
КОБ51І, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО5І1 або химерний локус КО51, що кодує конститутивно активну кіназу КОБІ1, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума включає визначення активності КО51 у клітинному екстракті з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції КОБ51, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної модуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51 або химерний локус КО51, що кодує конститутивно активну кіназу КОБ51, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози, включає визначення накопичення транскрипту КО51 у популяції РНК з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції КО5І, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в
КО51 або химерний локус КОБ51, що кодує конститутивно активну кіназу КО51, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума включає визначення послідовності нуклеїнової кислоти, такої як послідовність геномної дезоксирибонуклеїнової кислоти, у клітині, або клітинах, або популяції клітин, що включає клітину або клітини з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози.
І0О50) У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції АГ К,
КОБ51, ТІКА, ТІКВ або ТІКкС, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в АК, КОБ1, ТКА, ТІКВ або Т/КС або химерний локус АГК, КО5Б1, ТКА, Т/КкВ або ТКС, що кодує конститутивно активну кіназу АГК, КОБ1, ТКА, ТІКВ або ТКС, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума включає визначення активності АК, КОБ1, ТІКА, ТІКВ або ТІКС у клітинному екстракті з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози. У деяких варіантах 60 реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції АК, КО51, ТТКА, ТІКкВ або ТКС,
такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в АК, КОБ1, ТКА, ТІ/кВ або ТІ/КС або химерний локус АЇГК,
КОБ1, ТІКА, ТІ/КВ або ТКС, що кодує конститутивно активну кіназу АГК, КО51, ТКА, Т/тКкВ або
ТІКС, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози, включає визначення накопичення транскрипту АЇК, КОБЗІ, ТКА, ТІКВ або ТІКС у популяції РНК з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції АЇК, КОБІ1, ТІКкА, ТІКВ або ТІКС, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в АК, КО51, ТКА, ТІ/КВ або ТІіКС або химерний локус АЇК, КОБ1, ТгКА, ТТтКкВ або ТІКС, що кодує конститутивно активну кіназу АЇ К, КОБ1, ТІКА, ТтКкВ або ТКС у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума включає визначення послідовності нуклеїнової кислоти, такої як геномна послідовність дезоксирибонуклеїнової кислоти в клітині, або клітинах, або популяції клітин, що включає клітину або клітини з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози.
І0ОО51) У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності АЇК, КОБ1, ТКА, ТІКкВ або ТКС, або їх комбінації, або їх підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, розкритої у патенті США 8,299,057, виданому 30 жовтня 2012 року, вміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності АЇК, КОБІ1, ТКА, ТІКВ або ТКС, або їх комбінації, активність або їх підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, розкритої у патенті США 8,114,865, виданому 14 лютого 2012 року, вміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання. 0052) У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності АЇК, КО51, ТКА, ТІКВ або ТгкКС, або їх комбінації, активність або їх підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або М-І(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензамід. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності АЇК, КО5Б1, ТКА, ТІКВ або ТКС, або їх комбінації, активність або їх підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, яка являє собою М-(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності АЇК, КОБ1, ТІКА, ТІКВ або ТКС, або їх комбінації, активність або їх підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4- (4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. 0053) У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози, пов'язаний з дефектом понижувальної регуляції КО51, наприклад нульовою мутацією, такою як делеція в КО5Б1, шляхом ідентифікації дефекту, що забезпечує понижувальну регуляцію КОБ51, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума та введення зазначеному індивідуумові молекули формули (І), розкритої в даному описі, такої як М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іламіно)бензамід або М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин- бо 1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози, пов'язаний з дефектом понижувальної регуляції КО51, наприклад нульовою мутацією, такою як делеція в КО51, шляхом ідентифікації дефекту, що забезпечує понижувальну регуляцію КОБ51, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума та введення зазначеному індивідуумові молекули, що являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин- 1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози, пов'язаний з дефектом понижувальної регуляції КО51, наприклад нульовою мутацією, такою як делеція в КО51, шляхом ідентифікації дефекту, що забезпечує понижувальну регуляцію КОБ51, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума та введення зазначеному індивідуумові молекули, що являє собою /М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. 0054) У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози, пов'язаний з дефектом понижувальної регуляції АІ К, КОБ1, ТКА, ТІКВ або ТКС, наприклад нульовою мутацією, такою як делеція в АЇК, КОБ51, ТІКА, ТІкВ або ТКС, шляхом ідентифікації дефекту понижувальної регуляції АК, КОБ51, ТІКА, Т/КкВ або ТКС, наприклад нульової мутації, такої як делеція в АЇК,
КОБ51, ТІКА, ТІкВ або ТІКкС, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума та введення зазначеному індивідуумові молекули формули (І), розкритої в даному описі, такої як М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н- піран-4-іламіно)бензамід або М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин- 1- іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід.
І0055| У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції
КОБ51І, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції,
Зо наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51 або химерний локус КО51, що кодує конститутивно активну кіназу КОБІ1, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума включає визначення активності КО51 у клітинному екстракті з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції КОБ51, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51 або химерний локус КО51, що кодує конститутивно активну кіназу КОБ51, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума включає визначення накопичення транскрипту КО51 у популяції РНК з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції КО51, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО5І або химерний локус КО51, що кодує конститутивно активну кіназу
КО5Б1І, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума включає визначення послідовності нуклеїнової кислоти, такої як геномна послідовність дезоксирибонуклеїнової кислоти в клітині, або клітинах, або популяції клітин, що включає клітину або клітини з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози. 0056) У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції АГ К,
КОБ51, ТІКА, ТІКВ або ТІКкС, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в АК, КОБ51, ТКА, ТІКВ або Т/КС або химерний локус АГК, КО51, ТКА, Т/КкВ або ТКС, що кодує конститутивно активну кіназу АГК, КОБ1, ТКА, ТІКВ або ТКС, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума включає визначення активності АК, КОБ1, ТІКА, ТІКВ або ТІКС у клітинному екстракті з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції АЇК, КОБ51, ТКА, ТІКВ або ТКС, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в АК, КОБ1, ТКА, ТІ/кВ або ТІ/КС або химерний локус АГК,
КОБ1, ТІКА, ТІКВ або ТКС, що кодує конститутивно активну кіназу АЇГК, КО5І1, ТКА, ТІКВ або
ТІКС, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума включає визначення накопичення транскрипту АК, КОБ1, ТКА, Т/КкВ або ТКС у популяції РНК з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу 60 ідентифікація дефекту модуляції АЇК, КОБІ1, ТІКкА, ТІкКВ або ТІкС, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в АК, КО51, ТІКА, ТІ/КВ або ТІіКС або химерний локус АЇК, КОБ1, ТгКА, ТТтКкВ або ТТКкС, що кодує конститутивно активну кіназу АЇК, КОБ1, ТКА, Т/КВ або ТКС, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума включає визначення послідовності нуклеїнової кислоти, такої як геномна послідовність дезоксирибонуклеїнової кислоти в клітині, або клітинах, або популяції клітин, що включає клітину або клітини з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози. 0057) У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу стану, вибраного з недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози і колоректального раку і, можливо, інших показань, при яких порушення модуляції активності
АЇ К, КО51, ТКА, ТІКВ або ТКС, або їх комбінації, або їх підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, розкритої у патенті США 8,299,057, виданому 30 жовтня 2012 року, вміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози і, можливо, інші показання, при яких порушення модуляції активності АК, КОБ1, ТКА, ТІКВ або ТКС, або їх комбінації, активність або їх підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, розкритої у патенті США 8,114,865, виданому 14 лютого 2012 року, вміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання. 0058) У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу стану, вибраного з недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози і колоректального раку і, можливо, інших показань, при яких порушення модуляції активності
АК, КОБ1, ТКА, ТІКкВ або ТКС, або їх комбінації, активність або їх підвищувальна регуляція,
Зо неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, яка являє собою /М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно) бензамід або М-І5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу стану, вибраного з недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози і колоректального раку і, можливо, інших показань, при яких порушення модуляції активності АЇК, КОБ51, ТІТКА, ТІКкВ або ТКС, або їх комбінації, активність або їх підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу стану, вибраного з недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози і колоректального раку і, можливо, інших показань, при яких порушення модуляції активності АЇК, КОБІ1, ТІКА, ТІКкВ або ТКС, або їх комбінації, активність або їх підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, яка являє собою М-(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-
БО іламіно)бензамід. 0059) У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу стану, вибраного з недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози і колоректального раку, пов'язаного з дефектом понижувальної регуляції КО51, наприклад нульовою мутацією, такою як делеція в КО51, шляхом ідентифікації дефекту, що забезпечує понижувальну регуляцію КОБ51, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51, у раковій або передраковій клітині індивідуума та введення зазначеному індивідуумові молекули формули (І), розкритої в даному описі, такої як М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл(|-4- 60 (піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)дбензамід або / М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-
індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу стану, вибраного з недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози і колоректального раку, пов'язаного з дефектом понижувальної регуляції КО51, наприклад нульовою мутацією, такою як делеція в КО51, шляхом ідентифікації дефекту, що забезпечує понижувальну регуляцію КОБ1, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51, у раковій або передраковій клітині індивідуума та введення зазначеному індивідуумові молекули, що являє собою М-(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу стану, вибраного з недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози і колоректального раку, пов'язаного з дефектом понижувальної регуляції КО51, наприклад нульовою мутацією, такою як делеція в КО51, шляхом ідентифікації дефекту, що забезпечує понижувальну регуляцію КОБ1, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51, у раковій або передраковій клітині індивідуума та введення зазначеному індивідуумові молекули, що являє собою М-І(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензамід. 0060) У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для лікування, зменшення симптомів, пом'якшення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу стану, вибраного з недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози і колоректального раку, пов'язаного з дефектом понижувальної регуляції АЇК, КОБ1, ТКА, ТІКВ або ТКС, наприклад нульовою мутацією, такою як делеція в АЇК, КОБ51, ТІКА, ТІКВ або ТІК шляхом ідентифікації дефекту понижувальної регуляції АЇК, КОБ51, ТІКА, ТІКВ або ТКС, наприклад нульової мутації, такої як делеція в АК, КО51, ТІКА, ТІКкВ або ТКС, у раковій або передраковій клітині індивідуума та введення зазначеному індивідуумові молекули формули (І),
Зо розкритої в даному описі, такої як М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або М-(5-(3,5-дифтор бензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно) бензамід.
І0О61| У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції
КОБ51І, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51 або химерний локус КО51, що кодує конститутивно активну кіназу КО51, у раковій або передраковій клітині індивідуума включає визначення активності КО51 у клітинному екстракті з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції КОБ5І1, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51 або химерний локус КОЗІ1, що кодує конститутивно активну кіназу КО51, у раковій або передраковій клітині індивідуума включає визначення накопичення транскрипту КО51 у популяції КМА з популяції ракових або передракових клітин. У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції КО51, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КОЗІ1 або химерний локус КО51, що кодує конститутивно активну кіназу КО51, у раковій або передраковій клітині в індивідуума включає визначення послідовності нуклеїнової кислоти, такої як геномна послідовність дезоксирибонуклеїнової кислоти, у клітині, або клітинах, або популяції клітин, що включає клітину або клітини з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози. 0062) У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції АГК,
КОБ51, ТІКА, ТІКВ або ТІКкС, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в АК, КОБ51, ТКА, ТІКВ або Т/КС або химерний локус АГК, КО5Б1, ТКА, Т/КкВ або ТКС, що кодує конститутивно активну кіназу АГК, КОБ1, ТКА, ТТКВ або ТКС, у раковій або передраковій клітині в індивідуума включає визначення активності АЇК, КОБ51, ТКА, ТІКВ або ТІКС у клітинному екстракті з популяції ракових або передракових клітин. У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції АЇК, КОБ1, ТКА, ТІКкВ або ТКС, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в АК, КО51,
ТІКА, ТІКкВ або ТІіКС або химерний локус АЇК, КОБ51, ТІКА, ТІКВ або ТІкС, що кодує 60 конститутивно активну кіназу АЇК, КОБЗ1, ТКА, ТІКВ або ТІкКС, у раковій або передраковій клітині в індивідуума включає визначення накопичення транскрипту АК, КОБІ1, ТКА, ТІКВ або
ТІКС у популяції РНК з популяції ракових або передракових клітин. У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції АК, КОБ51, Т/КА, ТІ/КкВ або ТКС, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в АЇК, КОБ51, ТКА, ТІкВ або ТІКС або химерний локус АК, КО51,
ТІКА, ТІКВ або ТікКС, що кодує конститутивно активну кіназу АЇГК, КОБ1, ТКА, Т/КкВ або ТКС, у раковій або передраковій клітині в індивідуума включає визначення послідовності нуклеїнової кислоти, такої як послідовність геномної дезоксирибонуклеїнової кислоти в клітині, або клітинах, або популяції клітин, що включає клітину або клітини з популяції ракових або передракових клітин. 0063) У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом відносяться до лікування порушень проліферації клітин, таких як, але не обмежуючись ними, доброякісна гіперплазія простати, сімейний аденоматоз поліпоз, нейрофіброматоз, псоріаз, атеросклероз, і станів гладких м'язів, що включають проліферацію судинних, або утворення неоінтими, таких як рестеноз після пластичної операції на судинах або хірургічного втручання, фіброз легенів, артрит, гломерулонефрит, ретинопатії, включаючи діабетичні та неонатальні ретинопатії і вікову дегенерацію жовтої плями, захворювання, пов'язане з пересадженням судин (дгай мезз5еї аізеазе), таке як захворювання, яке може виникнути після трансплантації судин або органів, акромегалія та розлади, вторинні щодо акромегалії, а також інші гіпертрофічні стани, в яких задіяна передача сигналу ІСЕ/ЛОЕ-1В, такі як легеневий фіброз, патології, пов'язані з хронічним або гострим окисним стресом або індукованим гіпероксією пошкодженням тканин, і метаболічні розлади, при яких мають місце підвищені рівні ІСЕ або активність ІСБЕ-1К, такі як ожиріння. 00641) Крім цього, спосіб згідно з даним винаходом також забезпечує ангіогенез пухлини й інгібування метастазів.
ІЇ0065| У деяких варіантах реалізації даного винаходу спосіб згідно з даним винаходом додатково включає вплив на ссавця, який має потребу в цьому, променевої терапії або хіміотерапії в комбінації з щонайменше одним цитостатичним або цитотоксичним агентом. Крім того, у даному винаході запропонований спосіб інгібування активності білка АЇК, який включає
Зо приведення зазначеного білка в контакт із ефективною кількістю сполуки формули (І) або формули 2. (1). 0066) У деяких варіантах реалізації даного винаходу способи згідно з даним винаходом призначені для інгібування активності щонайменше однієї з кіназ АЇК, КОБ1, ТКА, ТІКВ або
ТКС або їх комбінації в клітині, і включають приведення зазначеної клітини в контакт із ефективною кількістю сполуки, розкритої в даному описі. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи інгібування активності щонайменше однієї з кіназ АЇК, КОБ51,
ТІКА, ТІ/КВ або ТКС або їх комбінації в клітині, що включають приведення зазначеної клітини в контакт із ефективною кількістю сполуки, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-
З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або М-І(5-(3,5- дифторбензил)- 1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензамід. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи інгібування активності щонайменше однієї з кіназ АЇК, ВОБ51, ТКА, ТІКВ або ТІКС або їх комбінації в клітині, що включають приведення зазначеної клітини в контакт з ефективною кількістю сполуки, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензамід. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи інгібування активності щонайменше однієї з кіназ АК, КОБ51, ТКА, Т/КкВ або ТКС у клітині, що включають приведення зазначеної клітини в контакт із ефективною кількістю сполуки, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н- піран-4-іламіно)бензамід.
І0067| У даному винаході також запропонована фармацевтична композиція, що містить одну або більше сполук формули (І) або формули 2.(І), або їх фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, носій або розріджувач. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить одну або більше сполук, вибраних з М-(5-(3,5- дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно) бензаміду і /М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)дбензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятної допоміжної речовини, носія або розріджувача. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить /М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н- піран-4- бо іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, носій або розріджувач. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить М-(5-(3,5- дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)дбензаміду або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, носій або розріджувач. 0068) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи інгібування активності АЇІ К, ВОБ1, ТКА, ТІКВ або ТКС або їх комбінації у пацієнта, які включають введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду, М-І(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензаміду («і М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2-(В)-2-метокси- 1- метилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл) бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі.
І0069| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи інгібування активності АЇІ К, ВОБ1, ТКА, ТІКВ або ТКС або їх комбінації у пацієнта, які включають введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки, що являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)- 1Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. 0070) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи інгібування активності АЇК, КОБІ1, ТКА, ТгКВ або ТтКС або їх комбінації у пацієнта, які включають введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки, що являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)- 1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. 0071) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи інгібування активності АК, КОБІ1, ТКА, ТгКВ або ТтКС або їх комбінації у пацієнта, які включають введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки, що являє собою /- М-(5-(3,5- дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-((В)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. 0072) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, який має в цьому потребу, що включають інгібування активності АК, ВОБ51, ТКА,
ТІКВ або ТІКС або їх комбінації у зазначеного пацієнта шляхом введення зазначеному пацієнту
Зо ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин- 1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду, М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду і М-І(5-(3,5- дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-((В)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл) бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі.
І0073| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, який має в цьому потребу, що включають інгібування активності АК, ВОБ51, ТКА,
ТІКВ або ТІКС або їх комбінації у зазначеного пацієнта шляхом введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4- (піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль.
І0074| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, який має в цьому потребу, що включають інгібування активності АК, ВОБ51, ТКА,
ТІКВ або ТІКС або їх комбінації у зазначеного пацієнта шляхом введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. 0075) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, який має в цьому потребу, що включають інгібування активності АК, ВОБ51, ТКА,
ТІКВ або ТІКС або їх комбінації у зазначеного пацієнта шляхом введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3- іл|-2-(А)-2-метокси-1-метилетил аміно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль.
ІЇ0076| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози або колоректального раку у пацієнта, які включають введення зазначеному пацієнту ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4- (піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду, М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду і М-(5-(3,5- дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-((В)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл) бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі. бо І0077| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування пухлин у пацієнта, які включають введення пацієнту ефективної кількості сполуки, вибраної з М-
І5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензаміду, М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду і М-(5-(3,5- дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|- 2-(8)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)/бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі. 0078) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи, в яких пухлини викликані наявністю недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози або колоректального раку у пацієнта. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи, в яких одна або більше клітин, що містять пухлини, у пацієнта, характеризується позитивним результатом теста на наявність гена, який експресує щонайменше одну з кіназ АК, КОБ1, ТКА, ТІКВ або ТІКС, або одна або більше клітин, що містять пухлини у зазначеного пацієнта, демонструє активність щонайменше однієї з кіназ АІ К, ВОБ1, ТІКА, ТІКВ або ТІКО.
І0079| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи, в яких одна або більше клітин, що містять пухлини, у пацієнта, характеризуються позитивним результатом теста на наявність щонайменше однієї генної перебудови, що включає ген або його фрагмент, який експресує щонайменше одну з кіназ АК, ВОБ1, ТКА, ТІ/кВ або ТІКО. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані такі способи, в яких зазначені клітини характеризуються позитивним результатом теста на щонайменше одну з кіназ ВОБ51, ТКА, ТІКВ або ТКС. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи, в яких зазначені клітини характеризуються позитивним результатом теста на кіназу ВО51. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи, в яких зазначені клітини характеризуються позитивним результатом теста на щонайменше одну з кіназ ТКА, ТІКВ і ТІК.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи, в яких зазначені клітини характеризуються позитивним результатом теста на кіназу ТКА. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи, в яких зазначені клітини характеризуються позитивним результатом теста на кіназу ТІ/КВ. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані такі способи, в яких зазначені клітини характеризуються позитивним результатом теста на
Зо кіназу ТКС. 0080) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, які включають: (1) тестування однієї або більше клітин, що містять пухлини, у пацієнта на наявність щонайменше однієї з кіназ АЇ К, ВОБ51, ТІКА, ТІКВ або ТКС; і (2) введення пацієнту ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4- (піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду, М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду і М-(5-(3,5- дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-((В)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл) бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі, якщо одна або більше клітин характеризується позитивним результатом теста на щонайменше одну з кіназ АЇК,
ВОБ51, ТІКА, ТІ/КкВ або ТКС. 0081) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, які включають: (1) тестування однієї або більше клітин, що містять пухлини, у пацієнта на наявність щонайменше однієї з кіназ ВОБ51, ТКА, ТІКВ або ТІКС; і (2) введення пацієнту ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4- (піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно) бензаміду, М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду і М-(5-(3,5- дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-((В)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі, якщо одна або більше клітин характеризується позитивним результатом теста на щонайменше одну з кіназ ВОБ51,
ТІКА, ТІКВ або ТКО. (0082) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи, в яких пацієнту вводять ефективну кількість /М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)дбензаміду або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи, в яких пацієнту вводять ефективну кількість М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)дбензаміду або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи, в яких пацієнту вводять ефективну кількість / М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(А)-2-метокси-1- метилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензаміду або її фармацевтично прийнятної солі. бо 00831) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, в яких одна або більше ракових клітин зазначеного пацієнта експресують щонайменше одну з кіназ КО51, ТІКА, ТІКкВ і ТКС, причому зазначені способи включають введення пацієнту ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду, М-І(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензаміду («і М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2-(В)-2-метокси- 1- метилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл) бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, в яких одна або більше ракових клітин зазначеного пацієнта експресують щонайменше одну з кіназ КО51, ТІКкА, ТІКВ і ТІкС, причому зазначені способи включають введення пацієнту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4- (піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. (0084) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, в яких одна або більше ракових клітин зазначеного пацієнта експресують щонайменше одну з кіназ КО51, ТІКА, ТІКВ і ТКС, причому зазначені способи включають введення пацієнту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, в яких одна або більше ракових клітин зазначеного пацієнта експресують щонайменше одну з кіназ КОЗ1, ТІКА, ТІКВ і ТКС, причому зазначені способи включають введення пацієнту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-І(5-(3,5- дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-((В)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. 0085) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, в яких одна або більше ракових клітин зазначеного пацієнта експресують щонайменше одну з кіназ КОБ5І1, ТКА, ТІКВ і ТІіКкО-кіназ, причому зазначені способи включають введення пацієнту ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду, М-І(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-
Зо іламіно)бензаміду («і М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2-(В)-2-метокси- 1- метилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл) бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, в яких одна або більше ракових клітин зазначеного пацієнта експресують щонайменше одну з кіназ КО51, ТІКкА, ТІКВ і ТІкС, причому зазначені способи включають введення пацієнту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4- (піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. (0086) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, в яких одна або більше ракових клітин зазначеного пацієнта експресують щонайменше одну з кіназ КО51, ТІКА, ТІКВ і ТКС, причому зазначені способи включають введення пацієнту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, в яких одна або більше ракових клітин зазначеного пацієнта експресують щонайменше одну з кіназ КО51, ТІКА, ТІКВ і ТКС, причому зазначені способи включають введення пацієнту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-І(5-(3,5- дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-((В)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль.
І0087| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, в яких одна або більше ракових клітин зазначеного пацієнта експресують щонайменше одну з кіназ КО51, ТІКА, ТІКВ і ТКС, причому зазначені способи включають введення пацієнту ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду, М-І(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензаміду («і М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2-(В)-2-метокси- 1- метилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл) бензаміду або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, в яких одна або більше ракових клітин зазначеного пацієнта експресують щонайменше одну з кіназ КО51, ТІКкА, ТІКВ і ТІкС, причому зазначені способи включають введення пацієнту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4- бо (піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, в яких одна або більше ракових клітин зазначеного пацієнта експресують щонайменше одну з кіназ КО51, ТІКА, ТІКВ і ТКС, причому зазначені способи включають введення пацієнту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку у пацієнта, в яких одна або більше ракових клітин зазначеного пацієнта експресують щонайменше одну з кіназ КО51, ТІКА, ТІКВ і ТКС, причому зазначені способи включають введення пацієнту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-І(5-(3,5- дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-((В)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. 0088) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування раку, що включає введення пацієнту, в якому одна або більше ракових клітин зазначеного пацієнта експресують щонайменше одну з кіназ ВОБ1, ТКА, ТІКВ або ТКС, ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно) бензаміду, М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду і М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|- 2-(8)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи, в яких зазначена сполука являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин- 1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи, в яких зазначена сполука являє собою М-(5-(3,5- дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-З3-іл|-2-(В)-2-метокси-1-метилетиламіно)- 4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензаміду або її фармацевтично прийнятну сіль.
І0089| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування пацієнта, який має рак, причому пухлини зазначеного пацієнта є ВОБ51, ТІКА, ТІКВ або ТІКо- позитивними або являють собою їх комбінацію, при цьому зазначений спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4- (піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду, М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-
Зо індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду і М-(5-(3,5- дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-((В)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі.
ІЇ0090| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування пацієнта, що має ВОБ51, ТКА, ТВ або ТКкОС-позитивний рак або їх комбінацію, причому зазначений спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5- (3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензаміду, М-І5-(3,5-дифтор бензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно) бензаміду ії М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|- 2-(8)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі.
ІЇ0О091| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування пацієнта, який страждає від раку, що включає (а) одержання інформації про наявність щонайменше однієї генетичної зміни в щонайменше одному цільовому гені у пацієнта, який страждає від раку, причому зазначений щонайменше один цільовий ген вибраний з АЇКІ1,
ВОМЕ, Маг, МОБ, МТЕЗ, МТЕ4, ВО51, ОВТ, МАК, МТАКО2 ї МТАКЗ; (Б) вибір сполуки, вибраної з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензаміду, М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду і М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|- 2-(8)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл) бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі, в якості лікування пацієнта, який страждає від раку, заснованого на визнанні того, що зазначена сполука є ефективною для лікування пацієнтів, які страждають від раку, що мають зазначену щонайменше одну генетичну зміну в зазначеному щонайменше одному цільовому гені; і (с) введення терапевтично ефективної кількості зазначеної сполуки зазначеному пацієнту, який страждає від раку.
І0092| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування пацієнта, який страждає від раку, що включає введення зазначеному пацієнту, який страждає від раку, терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду, М-І(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- бо іламіно)бензаміду («і М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2-(В)-2-метокси- 1-
метилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі, при цьому до зазначеного введення зазначеної сполуки відомо, що зазначений пацієнт, який страждає від раку, має щонайменше одну генетичну зміну в щонайменше одному цільовому гені, вибраному з АЇКІ, ВОМЕ, МОР, МОВ, МТЕЗ, МТЕ4, ВО51, ОВТ, МТАКІ, МТАКа і
МТАКЗ. 0093) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування раку у пацієнта, що включає введення зазначеному пацієнту, який страждає від раку, для якого відомо, що він має щонайменше одну генетичну зміну в щонайменше одному цільовому гені, вибраному з АЇКІ, ВОМЕ, МОБ, МОЕВ, МТЗ, МТЕ4, ВО51, 5ОВ8Т1, МАК, МТАК2 ії МТАКЗ, терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3- іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду, /- М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду і М-(5-(3,5- дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-((В)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі.
І0094| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування пацієнта, який страждає від раку, де для зазначеного пацієнта, який страждає від раку, відомо, що він має щонайменше одну генетичну зміну в щонайменше одному цільовому гені, що включає введення зазначеному пацієнту, який страждає від раку, терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5- дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно) бензаміду, М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду і М-І(5-(3,5- дифторбензолсульфоніл)-1 Н- індазол-З3-іл|-2-(Н)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі, і при цьому зазначений цільовий ген вибраний з АКТ, ВОМЕ, Маг, МСЕВ, МТЕЗ, МТЕ4, ВО51, 5ОВТ1, МТАКІ, МАК Її
МТАКЗ.
ІЇ0095| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування пацієнта, який страждає від раку, в якому перед зазначеним лікуванням відомо, що зазначений пацієнт має щонайменше одну генетичну зміну в щонайменше одному цільовому гені, що включає введення зазначеному пацієнту, який страждає від раку, терапевтично ефективної
Зо кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду, М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду і М-І(5-(3,5- дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-((В)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл) бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі, і при цьому зазначений цільовий ген вибраний з АКТ, ВОМЕ, Маг, МСЕВ, МТЕЗ, МТЕ4, ВО51, 5ОВТ1, МТАКІ, МАК Її
МТАКЗ.
ІЇ0096| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування пацієнта, який страждає від раку, що включає введення зазначеному пацієнту, який страждає від раку, терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду, М-І(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензаміду («і М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2-(В)-2-метокси- 1- метилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі, і при цьому до того, як зазначену сполуку вводять зазначеному пацієнту, відомо, що зазначений пацієнт має щонайменше одну генетичну зміну в щонайменше одному цільовому гені, вибраному з АКТ, ВОМЕ, МСЕ, МОВ, МТЕЗ, МТЕ4, ВО51, 5ОВТ1, МАК, МТ АКа і МТАКЗ.
ІЇ0097| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування пацієнта, який страждає від раку, що включає (а) одержання інформації про наявність щонайменше однієї генетичної зміни в щонайменше одному цільовому гені, вибраному з АЇ КІ,
ВОМЕ, МОР, МОВ, МТЕЗ, МТЕ4, ВО51, 5ОВТІ, МТАКІ, МТАК2 ії МТАКЗ; ї (р) введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду,
М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензаміду («і М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2-(В)-2-метокси- 1- метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі. 0098) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований будь-який зі способів, описаних в даному документі, в яких пацієнт або суб'єкт страждає від раку, і зазначений рак вибраний з щонайменше одного з недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози і колоректального раку. бо Ї0099| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або формули 2.(І) в комбінації з одним або більше хіміотерапевтичними агентами або променевою терапією, такою як променева терапія, що зазвичай застосовується для лікування, пом'якшення симптомів або запобігання або затримки настання раку. Такі агенти можуть включати, але не обмежуються ними, антигормональні агенти, такі як антиестрогени, антиандрогени та інгібітори ароматази, інгібітори топоіїзомерази І, інгібітори топоїзомерази ІЇ, агенти, націлені на мікротрубочки, агенти на основі платини, алкілуючі агенти, агенти пошкоджувальні або інтеркалюючі ДНК, антинеопластичні антиметаболіти, інші інгібітори кіназ, інші агенти проти ангіогенезу, інгібітори кінезинів, терапевтичні моноклональні антитіла, інгібітори тТОВ, інгібітори деацетилази гістонів, інгібітори фарнезилтрансферази та інгібітори реакції на гіпоксію.
ІО100) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований продукт або набір, що містить сполуку формули (І) або формули 2.(І) або їх фармацевтично прийнятну сіль, визначені вище, або що містять їх фармацевтичні композиції, і один або більше хіміотерапевтичних агентів, в якості комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування в терапії проти раку. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований продукт або набір, що містить сполуку, вибрану з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду і М-І(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі, або що містять їх фармацевтичні композиції, і один або більше хіміотерапевтичних агентів, в якості комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування в терапії проти раку.
ІО101) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований продукт або набір, що містить сполуку, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль, або що містять її фармацевтичні композиції, і один або більше хіміотерапевтичних агентів, в якості комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування в терапії проти раку. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований продукт або набір, що містить сполуку, яка являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль, або що містять її
Зо фармацевтичні композиції, і один або більше хіміотерапевтичних агентів в якості комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування в терапії проти раку. 0102) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1) або формули 2.(І) або їх фармацевтично прийнятна сіль, визначені вище, для застосування в якості лікарського засобу.
ІО103) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоноване застосування сполуки формули (І) або формули 2.(І) або їх фармацевтично прийнятної солі, визначених вище, для одержання лікарського засобу з протипухлинною активністю. 0104) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована сполука формули (1) або формули 2.(І) або їх фармацевтично прийнятна сіль, визначені вище, для застосування в способі лікування раку. Деякі варіанти реалізації даного винаходу можуть бути додатково представлені за допомогою посилання на перераховані за номерами варіанти реалізації даного винаходу, які викладені нижче: 1. Спосіб лікування, послаблення симптомів, затримки настання або затримки розвитку раку, який включає наступні етапи: визначення того, чи є модулювання активності КО51 у популяції клітин індивідуума дефективним і, якщо зазначене модулювання активності ВО51 є дефективним, введення зазначеному індивідууму молекули, вибраної зі списку, що складається з формули (І) ї формули 2.(І), із забезпеченням тим самим лікування, послаблення симптомів, затримки настання або затримки розвитку раку. 2. Спосіб згідно з варіантом реалізації даного винаходу 1, в якому зазначене визначення того, чи є модулювання активності ВО51 дефективним, включає визначення активності кінази
ВО5Б1 в екстракті з популяції клітин зазначеного індивідуума. 3. Спосіб згідно з варіантом реалізації даного винаходу 1, в якому зазначене визначення того, чи є модулювання активності ВО51 дефективним, включає визначення накопичення транскрипту в екстракті, що містить РНК з популяції клітин зазначеного індивідуума. 4. Спосіб згідно з варіантом реалізації даного винаходу 1, в якому зазначене визначення того, чи є модулювання активності ВО51 дефективним, включає секвенування локуса КОБ1 в геномній ДНК популяції клітин зазначеного індивідуума. бо 5. Спосіб згідно з варіантом реалізації даного винаходу 4, в якому зазначене дефективне модулювання активності ВО51 включає підвищувальну регуляцію активності ВОБ51. 6. Спосіб згідно з варіантом реалізації даного винаходу 5, в якому підвищувальна регуляція активності кінази КО51 означає злиття кодувальної області другого білка з локусом ВОБІ1. 7. Спосіб згідно з варіантом реалізації даного винаходу 4, в якому зазначена дефективна модуляція активності ВО51 включає зниження активності ВОБ51 до більш низького рівня. 8. Спосіб згідно з варіантом реалізації даного винаходу 7, в якому нульова мутація зазначеного локуса ВКО51 означає, що активність ВОБ51 знижена. 9. Спосіб згідно з варіантом реалізації даного винаходу 7, в якому зазначена нульова мутація включає вставку. 10. Спосіб згідно з варіантом реалізації даного винаходу 7, в якому зазначена нульова мутація включає зсув рамки кодувальної області, яка кодує ВО51. 11. Спосіб згідно з варіантом реалізації даного винаходу 7, в якому зазначена нульова мутація включає делецію в локусі, що кодує ВОБ51. 12. Спосіб згідно з варіантом реалізації даного винаходу 7, в якому зазначена нульова мутація включає делецію у послідовності нуклеїнової кислоти, що перекривається з локусом
ВО51. 13. Спосіб згідно з варіантом реалізації даного винаходу 7, в якому мутація, що діє на накопичення мРНК, означає, що активність ВОБ51 знижена. 14. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації даного винаходу 1-13, в якому зазначена молекула являє собою молекулу формули (І). 15. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації даного винаходу 1-13, в якому зазначена молекула являє собою молекулу формули 2.(1). 16. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації даного винаходу 1-13, в якому зазначена молекула являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н- піран-4-іламіно)бензамід. 17. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації даного винаходу 1-13, в якому зазначена молекула являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід. 18. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації даного винаходу 1-13, в якому зазначена
Зо молекула являє собою М-І(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-З-іл|-2-(В)-2-метокси-1- метилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід. 19. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації даного винаходу 1-18, в якому зазначений рак включає рак підшлункової залози. 20. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації даного винаходу 1-19, який додатково включає проведення променевої терапії зазначеному індивідууму.
ІО105| Деякі додаткові варіанти реалізації даного винаходу можуть бути додатково представлені за допомогою посилання на перераховані за номерами варіанти реалізації даного винаходу, які викладені нижче: 1. Застосування сполуки, вибраної з групи, що складається з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н- індазол-З-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду, М-І(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензаміду («і М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2-(В)-2-метокси- 1- метилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл) бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі, для одержання лікарського засобу для лікування раку у пацієнта, де зазначений пацієнт, що страждає від раку, має щонайменше одну генетичну зміну в щонайменше одному цільовому гені, вибраному з ВОБ51, МТАКІ, МТ АКа і МТАКЗ. 2. Застосування відповідно до варіанта реалізації 1, згідно з яким зазначений щонайменше один цільовий ген являє собою ВОБІ1. 3. Застосування відповідно до варіанта реалізації 1, згідно з яким зазначений щонайменше один цільовий ген вибраний з групи, що складається з МТАКТ, МТАК2 і МТАКЗ. 4. Застосування відповідно до варіанта реалізації 1, згідно з яким зазначена сполука являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. 5. Застосування відповідно до варіанта реалізації 4, згідно з яким зазначений щонайменше один цільовий ген являє собою ВОБІ1. 6. Застосування відповідно до варіанта реалізації 4, згідно з яким зазначений щонайменше один цільовий ген вибраний з групи, що складається з МТАКТ, МТАК2 і МТАКЗ. 7. Застосування відповідно до варіанта реалізації 1, згідно з яким зазначена сполука являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н- бо піран-4-іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль.
8. Застосування відповідно до варіанта реалізації 7, згідно з яким зазначений щонайменше один цільовий ген являє собою ВОБІ1. 9. Застосування відповідно до варіанта реалізації 7, згідно з яким зазначений щонайменше один цільовий ген вибраний з групи, що складається з МТАКТ, МТАК2 і МТАКЗ. 10. Застосування відповідно до варіанта реалізації 1, згідно з яким зазначена сполука являє собою М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-З-іл|-2-(В)-2-метокси-1-метилетиламіно)- 4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль. 11. Застосування відповідно до варіанта реалізації 10, згідно з яким зазначений щонайменше один цільовий ген являє собою НОБІ1. 12. Застосування відповідно до варіанта реалізації 10, згідно з яким зазначений щонайменше один цільовий ген вибраний з групи, що складається з МТАКТ, МТАК2 і МТАКЗ. 13. Застосування відповідно до варіанта реалізації 1, згідно з яким зазначений рак вибраний з групи, що складається з недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози і колоректального раку. 14. Застосування відповідно до варіанта реалізації 1, згідно з яким зазначена сполука являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль та зазначений рак вибраний з групи, що складається з недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози і колоректального раку. 15. Застосування відповідно до варіанта реалізації 14, згідно з яким зазначений рак вибраний з групи, що складається з недрібноклітинного раку легенів, нейробластоми і колоректального раку. 16. Застосування відповідно до варіанта реалізації 1, згідно з яким зазначена сполука являє собою М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н- піран-4-іламіно)бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль та зазначений рак вибраний з групи, що складається з недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози і колоректального раку. 17. Застосування відповідно до варіанта реалізації 16, згідно з яким зазначений рак вибраний з групи, що складається з недрібноклітинного раку легенів, нейробластоми і
Зо колоректального раку. 18. Застосування відповідно до варіанта реалізації 1, згідно з яким зазначена сполука являє собою М-(5-(3,5- дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-З3-іл|-2-(В)-2-метокси-1- метилетиламіно)- 4-(4-метилпіперазин-1-іл)/бензамід або її фармацевтично прийнятну сіль та зазначений рак вибраний з групи, що складається з недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози і колоректального раку. 19. Застосування відповідно до варіанта реалізації 18, згідно з яким зазначений рак вибраний з групи, що складається з недрібноклітинного раку легенів, нейробластоми і колоректального раку. 20. Сполука, вибрана з групи, що складається з М-(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл(|-4- (піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду, М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно) бензаміду і М-(5-(3,5- дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-((В)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл) бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі, для застосування в способі лікування раку у пацієнта, що має щонайменше одну генетичну зміну в щонайменше одному цільовому гені, вибраному з групи, що складається з ВОБ51, МТАКІ, МТАК2 і МТАКЗ, де зазначений спосіб включає наступні етапи: а) визначення наявності у зазначеного пацієнта щонайменше однієї генетичної зміни в щонайменше одному цільовому гені, вибраному з групи, що складається з ВО5І1, МАК,
МАК? ії МТАКЗ; ї р) введення терапевтично ефективної кількості зазначеної сполуки зазначеному пацієнту, який страждає від раку. 21. Сполука для застосування відповідно до варіанта реалізації 20, де зазначений рак вибраний з групи, що складається з недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози і колоректального раку. 22. Спосіб лікування раку у пацієнта, в якому відомо, що зазначений пацієнт має щонайменше одну генетичну зміну в щонайменше одному цільовому гені, вибраному з ВОБ51,
МАК, МТАКО2 і МТАКЗ, що включає введення зазначеному пацієнту, який страждає від раку, терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3- іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду, /- М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- бо індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду і М-(5-(3,5-
дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-((В)-2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензаміду або їх фармацевтично прийнятної солі.
ІО106)| Деякі варіанти реалізації даного винаходу включають будь-які способи, описані в даному документі, де зазначений рак вибраний з недрібноклітинного раку легенів, папілярного раку щитовидної залози, нейробластоми, раку підшлункової залози і колоректального раку.
Деякі варіанти реалізації даного винаходу являють собою будь-які способи, описані в даному документі, де зазначений рак являє собою недрібноклітинний рак легенів. Деякі варіанти реалізації даного винаходу включають будь-які способи, описані в даному документі, де зазначений рак являє собою папілярний рак щитовидної залози. Деякі варіанти реалізації даного винаходу включають будь-які способи, описані в даному документі, де зазначений рак являє собою нейробластому. Деякі варіанти реалізації даного винаходу включають будь-які способи, описані в даному документі, де зазначений рак являє собою рак підшлункової залози.
Деякі варіанти реалізації даного винаходу включають будь-які способи, описані в даному документі, де зазначений рак являє собою колоректальний рак.
ІО1071| Деякі варіанти реалізації даного винаходу включають будь-які способи, описані в даному документі, в яких будь-які сполуки, описані в даному документі, вводять зазначеному індивідууму в кількості, що складає від приблизно 200 мг/м? до приблизно 1600 мг/м", або від приблизно 200 мг/м? до приблизно 1200 мг/м-, або від приблизно 200 мг/м? до приблизно 1000 мг/м, або від приблизно 400 мг/м? до приблизно 1200 мг/м-, або від приблизно 400 мг/м до приблизно 1000 мг/м", або від приблизно 800 мг/м? до приблизно 1000 мг/м", або від приблизно 800 мг/м до приблизно 1200 мг/м-, або від приблизно 800 мг/м до приблизно 1200 мг/м, або від приблизно 800 мг/м" до приблизно 1600 мг/м2?. Деякі варіанти реалізації даного винаходу включають будь-які способи, описані в даному документі, в яких будь-які сполуки, описані в даному документі, вводять зазначеному індивідууму в кількості приблизно 200 мг/ме, приблизно 300 мг/м, приблизно 400 мг/м, приблизно 500 мг/м-, приблизно 600 мг/м-, приблизно 700 мг/м, приблизно 800 мг/м, приблизно 900 мг/м7, приблизно 1000 мг/м7, приблизно 1100 мг/м, приблизно 1200 мг/м-, приблизно 1300 мг/м, приблизно 1400 мг/м, приблизно 1500 мг/м, приблизно 1600 мг/м7, приблизно 1700 мг/м, приблизно 1800 мг/м-, приблизно 1900 мг/м? або приблизно 2000 мг/м":
Зо 0108) Деякі варіанти реалізації даного винаходу відносяться до застосування будь-якої зі сполук, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, для одержання лікарського засобу для лікування аномального росту клітин у ссавця. Даний винахід також відноситься до застосування будь-якої зі сполук, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, для одержання лікарського засобу для лікування аномального росту клітин у ссавця, причому зазначений аномальний ріст клітин є раковим або нераковим. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений аномальний ріст клітин є раковим. В іншому варіанті реалізації зазначений аномальний ріст клітин є нераковим.
ІО109І Деякі варіанти реалізації даного винаходу відносяться до будь-якої зі сполук, описаної у даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування в якості лікарського засобу. Деякі варіанти реалізації даного винаходу відносяться до застосування будь-якої зі сполук, описаної вище, або її фармацевтично прийнятної солі, для одержання лікарського засобу для лікування аномального росту клітин.
ЇО110| У контексті даного опису «рак» відноситься до будь-якого злоякісного (і/або інвазивного росту або до пухлини, викликаної аномальним ростом клітин. У контексті даного опису «рак» відноситься до солідних пухлин, названих залежно від типу клітин, які їх утворюють: рак крові, кісткового мозку або лімфатичної системи. Приклади солідних пухлин включають, але не обмежуються ними, саркоми і карциноми. Приклади раку крові включають, але не обмежені ними, лейкози, лімфоми і мієлому. Термін «рак» включає, але не обмежується ними, первинний рак, який виникає в конкретному місці в тілі, метастазуючий рак, який поширився від місця, в якому він виник, в інші частини тіла, рецидив вихідного первинного раку після ремісії та другий первинний рак, який являє собою новий первинний рак у суб'єкта, що раніше мав рак типу, відмінного від попереднього.
ІО111) Деякі варіанти реалізації даного винаходу відносяться до композицій, що містять сполуку формули ! або її фармацевтично прийнятну сіль (наприклад, фармацевтичних композицій). Відповідно, у деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І або фармацевтично прийнятну сіль, фармацевтично прийнятний носій і, необов'язково, щонайменше один додатковий медичний або фармацевтичний агент. У деяких варіантах реалізації даного винаходу зазначений щонайменше один додатковий медичний або фармацевтичний агент являє собою протираковий 60 агент, описаний нижче.
ІО112| Фармацевтично прийнятний носій може включати традиційний фармацевтичний носій або допоміжну речовину. Підходящі фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або наповнювачі, воду та різні органічні розчинники (такі як гідрати і сольвати). Фармацевтичні композиції можуть при необхідності містити додаткові інгредієнти, такі як ароматизуючі речовини, зв'язувальні речовини, допоміжні речовини тощо. Таким чином, для перорального введення таблетки, що містять різні допоміжні речовини, такі як лимонна кислота, можуть бути використані разом з різними розпушувачами, такими як крохмаль, альгінова кислота та деякі комплексні силікати, і зі сполучними агентами, такими як сахароза, желатин й аравійська камедь (асасіа). Крім того, для цілей одержання таблеток зазвичай застосовують змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції аналогічного типу можуть також використовуватися в м'яких і твердих наповнених желатинових капсулах.
Необмежуючі приклади матеріалів, таким чином, включають лактозу або молочний цукор і високомолекулярні поліетиленгліколі. У тих випадках, коли для перорального введення необхідні водні суспензії або еліксири, активна сполука в них може бути об'єднана з різними підсолоджувальними або ароматизуючими агентами, офарблювальними матеріалами або барвниками і, при необхідності, емульгуючими агентами або суспендуючими агентами, разом з розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінації. 0113) Фармацевтична композиція може, наприклад, перебувати у формі, що підходить для перорального введення у вигляді таблетки, капсули, пігулки, порошку, складів з уповільненим вивільненням, розчину, суспензії, для парентеральної ін'єкції у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для місцевого введення у вигляді мазі або крему, або для ректального введення у вигляді супозиторію. 01141) Ілюстративні форми для парентерального введення включають розчини або суспензії активних сполук у стерильних водних розчинах, наприклад, водних розчинах пропіленгліколя або декстрози. У такі лікарські форми при необхідності може бути відповідним чином введений буфер.
ЇО115| Фармацевтична композиція може перебувати в стандартних лікарських формах точних доз, що підходять для однократного введення.
ЇО116| У деяких варіантах реалізації даного винаходу композиція містить терапевтично
Зо ефективну кількість сполуки, розкритої в даному описі, і фармацевтично прийнятний носій.
ЇО117| Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути приготовлені у вигляді фармацевтичних композицій, як описано нижче, у будь-якій фармацевтичній формі, яку фахівець в даній області техніки вважає підходящою. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом містять терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки, розкритої в даному описі, і інертний фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
ІО118) Для лікування або запобігання захворювання або станів, опосередковуваних АЇК,
КОБ51, ТКА, ТІкВ або ТІКС або їх комбінацією, фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом вводять у підходящому складі, отриманому шляхом об'єднання терапевтично ефективної кількості (тобто кількості, що модулює, регулює або інгібує АЇК, КОБ1, ТІКА, ТІКВ або ТКС, ефективній для досягнення терапевтичної ефективності) щонайменше однієї сполуки згідно з даним винаходом (в якості активного інгредієнта) з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, які можуть бути вибрані, наприклад, з розріджувачів, допоміжних речовин (ехсіріепії) і допоміжних речовин (аийхіїйагіеї), що сприяють одержанню з активних сполук кінцевих фармацевтичних препаратів.
ІЇ0119| Використовувані фармацевтичні носії можуть бути або твердими, або рідкими.
Ілюстративні рідкі носії являють собою лактозу, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравійську камедь (асасіа), стеарат магнію, стеаринову кислоту тощо. Ілюстративні рідкі носії являють собою сироп, арахісове масло, оливкове масло, воду тощо. Аналогічним чином, композиції згідно з даним винаходом можуть містити речовини для відтермінування за часом або вповільненого вивільнення, відомі в даній області, такі як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат окремо або з воском, етилцелюлозою, гідроксипропілметилцелюлозою, метилметакрилатом або тому подібним. Для забезпечення необхідних властивостей складу можуть бути додані додаткові добавки або допоміжні речовини. Наприклад, можуть бути додані підсилювач біодоступності, такий як Лабразол, Гелуцир (Сеї|шсіге) або т. п., або речовина для приготування складів, така як КМЦ (карбоксиметилцелюлоза), ПГ (пропіленгліколь) або ПЕГ (поліетиленгліколь). Гелуцир (СеїЇйисіге?є), напівтверде переносне середовище, яке захищає активні інгредієнти від світла, вологи й окиснення, може бути додане, наприклад, при одержанні складу у вигляді капсул.
ІО120| Якщо використовують твердий носій, препарат може бути таблетований, поміщений у 60 тверду желатинову капуслу у вигляді порошку або пелет або сформований у корж (Ігоспе) або пастилку (І07епде). Кількість твердого носія може змінюватися, але, як правило, буде складати від приблизно 25 мг до приблизно 1 г. Якщо використовують рідкий носій, препарат може бути представлений у формі сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули, стерильного ін'єкційного розчину або суспензії в ампулі або флаконі або неводній рідкій суспензії. Якщо використовують напівтвердий носій, препарат може бути у формі складу у твердій та м'якій желатинових капсулах. Композиції згідно з даним винаходом одержують в одиничній лікарській формі, відповідно до способу введення, наприклад, для парентерального або перорального введення.
ІО121| Для одержання стабільної водорозчинної лікарської форми сіль сполуки згідно з даним винаходом може бути розчинена у водному розчині органічної або неорганічної кислоти, такому як 0,3 М розчин бурштинової кислоти або лимонної кислоти. Якщо розчинна сольова форма недоступна, агент може бути розчинений у підходящому співрозчиннику або комбінаціях співрозчинників. Приклади підходящих співрозчинників включають спирт, пропіленгліколь, поліетиленгліколь 300, полісорбат 80, гліцерин тощо в концентраціях, що перебувають в діапазоні від О до 6095 від усього об'єму. В ілюстративному варіанті реалізації сполуку згідно з даним винаходом розчиняють в ДМСО та розводять водою. Композиція також може бути представлена у вигляді розчину сольової форми активного інгредієнта у відповідному водному переносному середовищі, такому як вода, або ізотонічний сольовий розчин, або розчин декстрози.
І0122| Підходящий склад залежить від вибраного способу введення. Для ін'єкції агенти сполук згідно з даним винаходом можуть бути приготовлені у водних розчинах, переважно у фізіологічно сумісних буферах, таких як буфер Хенкса, розчин Рінгера або фізіологічному сольовому буфері. Для введення через слизуваті оболонки в складі можуть бути використані агенти, що сприяють проникненню, які підходять для проникнення через бар'єр. Такі агенти, що сприяють проникненню, як правило, відомі в даній області техніки.
ІО123| Для перорального введення, сполуки можуть бути приготовлені шляхом об'єднання активних сполук з фармацевтично прийнятними носіями, відомими в даній області техніки. Такі носії дозволяють приготувати сполуки згідно з даним винаходом у вигляді таблеток, пігулок, драже, капсул, рідин, гелів, сиропів, кашок (5ішйгіе5), суспензій і тому подібного, для перорального приймання суб'єктом, який підлягає лікуванню. Фармацевтичні препарати для
Зо перорального застосування можуть бути отримані із застосуванням твердої допоміжної речовини в суміші з активним інгредієнтом (агентом), необов'язково з подрібнюванням отриманої суміші й обробки суміші гранул після додавання підходящих допоміжних речовин, при необхідності, з одержанням таблеток або ядер драже. Підходящі допоміжні речовини включають: наповнювачі, такі як цукри, включаючи лактозу, сахарозу, манітол або сорбітол; і препарати целюлози, наприклад, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, камедь, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу або полівінілпіролідон (ПВП).
При необхідності можуть бути додані розпушувальні агенти, такі як зшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію.
ІО124| Ядра драже забезпечують підходящими покриттями. Для цієї мети можуть бути використані концентровані розчини цукрів, які можуть необов'язково містити гуміарабік, полівінілпіролідон, гель карбополу, поліетиленгліколь і/або діоксид титану, розчини для утворення лаку і підходящі органічні розчинники або суміші розчинників. У таблетки або покриття драже можна додавати барвники або пігменти для ідентифікації або характеристики різних комбінацій активних агентів.
І0125| Фармацевтичні препарати, які можуть бути використані перорально, включають капсули типу ри5п-їйї, виготовлені з желатину, а також м'які запаяні капсули, виготовлені з желатину і пластифікатора, такого як гліцерин або сорбітол. Капсули типу ри5пП-їй можуть містити активні інгредієнти в суміші з наповнювачами, такими як лактоза, зв'язувальними речовинами, такими як крохмалі, і/або змащувальними агентами, такими як тальк або стеарат магнію і, необов'язково, стабілізаторами. У м'яких капсулах активні агенти можуть бути розчинені або суспендовані у підходящих рідинах, такі як жирні масла, рідкий парафін або рідкі поліеєтиленгліколі. Крім того, можуть бути додані стабілізатори. Всі склади для перорального введення повинні містити дози, що підходять для такого введення. Для трансбукального введення композиції можуть приймати форму таблеток або пастилок, приготовлених звичайним способом.
ІО126| Для введення інтраназально або шляхом інгаляції, сполуки для застосування відповідно до даного винаходу можуть бути зручним чином доставлені у вигляді аерозольного спрею, що вводиться з упакувань під тиском або небулайзера, з використанням підходящого 60 пропелента, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану,
діоксиду вуглецю або іншого підходящого газу. У випадку аерозолю під тиском одиниця дози може бути визначена за допомогою клапана для доставки відміряної кількості. Капсули і картриджі з желатину для застосування в інгаляторі або інсуфляторі і т.п. можуть бути приготовлені таким чином, що вони містять порошкоподібну суміш сполуки і підходящої порошкової основи, такої як лактоза або крохмаль.
ІО127| Сполуки можуть бути приготовлені для парентерального введення шляхом ін'єкції, наприклад шляхом болюсної ін'єкції або безперервної інфузії. Склади для ін'єкції можуть бути представлені в одиничній лікарській формі, наприклад в ампулах або у багатодозових контейнерах, з додаванням консерванту. Композиції можуть приймати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних носіях, а також можуть містити допоміжні агенти для приготування складів, такі як суспендуючі, стабілізуючі та/або диспергуючі агенти.
ІО128| Фармацевтичні склади для парентерального введення включають водні розчини активних сполук у водорозчинній формі. Крім того, суспензії активних агентів можуть бути приготовлені у вигляді відповідних масляних суспензій для ін'єкцій. Підходящі ліпофільні розчинники або переношувальні середовища включають жирні масла, такі як кунжутне масло, або складні ефіри синтетичних жирних кислот, такі як етилолеат або тригліцериди, або ліпосоми. Водні суспензії для ін'єкцій можуть містити речовини, які збільшують в'язкість суспензії, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, сорбіт або декстран. Необов'язково, суспензія може також містити підходящі стабілізатори або агенти, які підвищують розчинність сполук для одержання висококонцентрованих розчинів.
ІО129| В якості альтернативи активний інгредієнт може перебувати у вигляді порошку для змішування з підходящим переношувальним середовищем, наприклад, стерильною апірогенною водою, перед застосуванням.
ІО1З301 Крім складів, описаних вище, сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути приготовлені у вигляді депо-препарату. Такі довгостроково діючі склади можуть бути введені за допомогою імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. Таким чином, наприклад, сполуки можуть бути приготовлені з підходящими полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії у підходящому маслі) або іонообмінними смолами, або у вигляді помірно розчинних похідних,
Зо наприклад, у вигляді помірно розчинної солі. Фармацевтичний носій для гідрофобних сполук являє собою систему співрозчинників, що містить бензиловий спирт, неполярну поверхнево- активну речовину, органічний полімер, що змішується з водою, і водну фазу. Зазначена система співрозчинників може являти собою систему співрозчинників МРО. МРО являє собою розчин 395 мас./об. бензилового спирту, 8905 мас./0б. неполярної поверхнево-активної речовини полісорбату 80 і 6595 мас./об. поліетиленгліколя 300, об'єм якого доведений абсолютним етанолом. Система співрозчинників МРО (МРО: 5 УМ) містить МРО, розведений 1:1 595-ю декстрозою у водному розчині. Ця система співрозчинників добре розчиняє гідрофобні сполуки і сама по собі має низьку токсичність при системному введенні. Пропорції системи співрозчинників можуть відповідним чином змінюватися, не порушуючи її характеристик розчинності та токсичності. Крім того, можуть змінюватися самі компоненти-співрозчинники: наприклад, замість полісорбату 80 можуть бути використані інші неполярні поверхнево-активні речовини з низькою токсичністю; може змінюватися розмір фракції поліетиленгліколя; поліетиленгліколь може бути замінений іншими біологічно сумісними полімерами, наприклад, полівінілпіролідоном; і декстроза може бути замінена іншими цукрами або полісахаридами. 0191 В якості альтернативи можуть бути використані інші системи доставки гідрофобних фармацевтичних сполук. Ліпосоми й емульсії являють собою відомі приклади доставляючих переносних сполук або носіїв для гідрофобних лікарських засобів. Також можуть бути використані деякі органічні розчинники, такі як диметилсульфоксид, хоча, як правило, вони мають більшу токсичність через токсичну природу ДМСО. Крім того, сполуки можуть бути доставлені з використанням системи з уповільненим вивільненням, таким як напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, що містять терапевтичний агент. Різні матеріали з уповільненим вивільненням ідентифіковані та відомі фахівцям в даній області. Капсули з уповільненим вивільненням можуть, залежно від їхньої хімічної природи, вивільняти сполуки протягом періоду від декількох тижнів до більше ніж 100 днів. Залежно від хімічної природи і біологічної стабільності терапевтичного реагенту, можуть використовуватися додаткові стратегії для стабілізації білка.
ЇО132| Фармацевтичні композиції також можуть містити підходящі твердофазні або гелевофазні носії або допоміжні речовини. Ці носії та допоміжні речовини можуть забезпечити значне поліпшення біодоступності погано розчинних лікарських засобів. Приклади таких носіїв бо або допоміжних речовин включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, цукри, крохмалі, похідні целюлози, желатин і полімери, такі як поліетиленгліколі. Крім того, можуть бути використані добавки або допоміжні речовини, такі як Гелуцир (СеїнйсігефФ), Капріол (Саргуо!б), Лабрафіл (Габгайке), Лабразол (ІГабгазоке), Лаурогліколь (Іаигодіусок), Плюрол (Ріийгок), Пекеол (РесеоїФ)), Транскутол (Тгапзсшо!ІФ)) тощо. 01331 Крім того, фармацевтична композиція може бути включена у пластир для шкіри для доставки лікарського засобу безпосередньо на шкіру. 0134 Очевидно, що фактичні дозування агентів згідно з даним винаходом будуть змінюватися залежно від конкретного застосовуваного агента, конкретної одержуваної композиції, шляху введення та конкретного місця, хазяїна і захворювання, яке підлягає лікуванню. Фахівці в даній області техніки можуть визначити оптимальні дози для заданого набору умов з використанням традиційних методів визначення дозування з врахуванням експериментальних даних для заданої сполуки. Для перорального введення, як правило, застосовувана ілюстративна добова доза складає від приблизно 0,001 до приблизно 1000 мг/кг маси тіла, з курсами лікування, повторюваними з підходящими інтервалами. 01351) Крім того, фармацевтично прийнятні склади згідно з даним винаходом можуть містити сполуку згідно з даним винаходом або її сіль, або її сольват, у кількості від приблизно 10 мг до приблизно 2000 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 1500 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 1000 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 750 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 500 мг, або від приблизно 25 мг до приблизно 500 мг, або від приблизно 50 до приблизно 500 мг, або від приблизно 100 мг до приблизно 500 мг. Крім того, фармацевтично прийнятні склади згідно з даним винаходом можуть містити сполуку згідно з даним винаходом або її сіль, або її сольват, у кількості приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 150 мг, приблизно 200 мг, приблизно 250 мг, приблизно 300 мг, приблизно 350 мг, приблизно 400 мг, приблизно 450 мг або приблизно 500 мг. 0136) Крім того, фармацевтично прийнятні склади згідно з даним винаходом можуть містити сполуку згідно з даним винаходом або її сіль або сольват у кількості від приблизно 0,590 мас./мас. до приблизно 9595 мас./мас., або від приблизно 195 мас./мас. до приблизно 9595 мас./мас., або від приблизно 195 мас./мас. до приблизно 7595 мас./мас., або від приблизно 595 мас./мас. до приблизно 7595 мабс./мас., або від приблизно 1095 мас./мас. до приблизно 7595
Ко) мас./мас., або від приблизно 1095 мас./мас. до приблизно 5095 мас./мас.
ІЇО137| Сполуки згідно з даним винаходом або їх солі або сольвати, можуть бути введені ссавцю, що страждає аномальним ростом клітин, такому як людина, або окремо, або як частину фармацевтично прийнятного складу, один раз на добу, два рази на добу, три рази на добу, або чотири рази на добу, або навіть частіше.
І0138) Середнім фахівцям в даній області техніки буде зрозуміло, що відносно сполук згідно з даним винаходом конкретний фармацевтичний склад, дозування, а також кількість доз, що даються ссавцю, якому потрібне таке лікування, на добу - все це є предметом вибору в межах знань середнього фахівця в даній області техніки і може бути визначене без зайвих експериментів.
ІО139| Введення сполук, розкритих в даному описі, може здійснюватися будь-яким способом, який забезпечує доставку сполук до місця дії. Ці способи включають пероральні способи, інтрадуоденальні способи, парентеральну ін'єкцію (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну ін'єкцію або інфузію), місцеве або ректальне введення.
ЇО140| Режими дозування можуть бути відкоректовані для забезпечення оптимальної бажаної відповіді. Наприклад, може здійснюватися одне болюсне введення, декілька розділених доз можуть бути введені протягом довгого часу, або доза може бути пропорційно зменшена або збільшена за показниками залежно від гостроти терапевтичної ситуації. Особливо переважно готувати парентеральні композиції в одиничній лікарській формі для простоти введення рівномірності розподілу дозування. Термін «одинична лікарська форма» у контексті даного опису відноситься до фізично дискретних одиниць, що підходять в якості одиничних доз для суб'єктів-ссавців, що підлягають лікуванню, кожна з яких містить задану кількість активної сполуки, розрахованої для одержання бажаного терапевтичного ефекту в комбінації з необхідним фармацевтичним носієм. Конкретизація одиничних лікарських форм згідно з даним винаходом продиктована та безпосередньо залежить від (а) унікальних характеристик хіміотерапевтичного агента та конкретного терапевтичного або профілактичного ефекту, який необхідно досягти, і (Б) обмежень, наявних в області введення такої активної сполуки в склади для лікування чутливості у людей.
ЇО141| Таким чином, фахівцю в даній області техніки на підставі розкриття, наведеного в даному описі, буде очевидно, що доза та режим дозування коректуються у відповідності зі 60 способами, добре відомими в області терапії. Тобто, максимальна стерпна доза може бути легко встановлена, і також може бути визначена ефективна кількість, що забезпечує терапевтичну дію, яка виявляється сприятливою для пацієнта, а також можуть бути встановлені часові вимоги для введення кожного агента для забезпечення виявлення сприятливої терапевтичної дії на пацієнта. Відповідно, хоча деякі дози та режими введення і проілюстровані в даному описі, ці приклади жодним чином не обмежують дозу та режим введення, які можуть бути застосовані відносно пацієнта при здійсненні даного винаходу на практиці.
І0142| Слід зазначити, що значення дозування можуть змінюватися залежно від типу і важкості стану, який потребує полегшення, і може включати одну або декілька доз. Слід також розуміти, що для будь-якого конкретного суб'єкта конкретні режими дозування повинні коректуватися з часом відповідно до індивідуальних потреб і професійної думки людини, що здійснює введення або контроль над введенням композицій, і що діапазони дозувань, викладені в даному описі, є винятково ілюстративними і не призначені для обмеження об'єму або практичного застосування заявленої композиції. Наприклад, дози можуть бути скоректовані на підставі фармакокінетичних або фармакодинамічних параметрів, які можуть включати клінічні ефекти, такі як токсичні ефекти і/або лабораторні значення. Таким чином, даний винахід включає збільшення дози всередині пацієнта, що визначено фахівцем в даній області техніки.
Визначення відповідних дозувань та режимів введення хіміотерапевтичних агентів добре відомо у відповідній області техніки і зрозуміло, що її буде здійснювати фахівець в даній області, ознайомившись з описом, наведеним у даному документі. 0143) Сполуки, композиції та способи, представлені в даному описі, є підходящими для застосування лікування раку, включаючи, але не обмежуючись ними, рак системи кровообігу, наприклад, серця (саркома (ангіосаркома, фібросаркома, рабдоміосаркома, ліпосаркомаї|, міксома, рабдоміома, фіброма, ліпома та тератома), середостенія і плеври та інших органів грудної клітини, судинні пухлини й асоційовані з пухлиною судинні тканини; дихальних шляхів, наприклад, носової порожнини і середнього вуха, придаткових пазух, гортані, трахеї, бронхів і легенів, такої як дрібноклітинний рак легенів (ЗСІ С), недрібноклітинний рак легенів (МЗС С), бронхогенна карцинома (пласкоклітинна, недиференційована дрібноклітинна, недиференційована великоклітинна, аденокарцинома), альвеолярна (бронхіолярна) карцинома, бронхіальна аденома, саркома, лімфома, хондроматозна гамартома, мезотеліома; рак
Зо шлунково-кишкового // тракту, наприклад, стравоходу (пласкоклітинна карцинома, аденокарцинома, лейміосаркома, лімфома), шлунку (карцинома, лімфома, лейміосаркома), області шлунку (давігіс), підшлункової залози (протокова аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, гастринома, карциноїдні пухлини, ліпома), тонкої кишки (аденокарцинома, лімфома, карциноїдні пухлини, саркома Капоші, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), товстої кишки (аденокарцинома, трубчаста аденома, ворсинчаста аденома, гамартома, лейоміома); сечостатевої системи, наприклад, нирок (аденокарцинома, пухлина
Вільмса Інефробластома)|, лімфома, лейкоз), сечового міхура та/або сечівника (пласкоклітинна карцинома, перехідно-клітинна карцинома, аденокарцинома), передміхурової залози (аденокарцинома, саркома), яєчка (семінома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, інтерстиціально-клітинна карцинома, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома); печінки, наприклад, гепатома (гепатоцелюлярна карцинома), холангіокарцинома, гепатобластома, ангіосаркома, гепатоцелюлярна аденома, гемангіома, ендокринні пухлини підшлункової залози (такі як феохромоцитома, інсулінома, вазоактивна кишкова пептидна пухлина, пухлина острівкових клітин і глюкагонома); кісток, наприклад, остеогенна саркома (остеосаркома), фібросаркома, злоякісна фіброзна гістиоцитома, хондросаркома, саркома Юінга, злоякісна лімфома (ретикулоклітинна саркома), множинна мієлома, злоякісна гігантоклітинна хордома, остеохронфрома (кістково-хрящові екзостози), доброякісна хондрома, хондробластома, хондроміксофіброма, остеоїд-остеома та гігантоклітинні пухлини; нервової системи, наприклад, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, рак черепа (остеома, гемангіома, гранульома, ксантома, деформуючий остит), мозкових оболонок (менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз), рак головного мозку (астроцитома, медулобластома, гліома, епендимома, гермінома Іпінеалома|, мультиформна гліобластома, олігодендрогліома, шванома, ретинобластома, вроджені пухлини), нейрофіброма спинного мозку, менінгіома, гліома, саркома); репродуктивної системи, наприклад, гінекологічний рак, рак матки (карцинома ендометрію), шийки матки (карцинома шийки матки, передпухлинна дисплазія шийки матки), яєчників (карцинома яєчників (серозна цистаденокарцинома, муцинозна цистаденокарцинома, некласифікована карциномаї)!, зернисто-клітинні пухлини оболонок, пухлини з клітин Сертолі-
Лейдіга, дисгермінома, злоякісна тератома), рак зовнішніх жіночих статевих органів бо (пласкоклітинна карцинома, внутрішньоепітеліальна карцинома, аденокарцинома,
фібросаркома, меланома), піхви (світлоклітинна карцинома, пласкоклітинна карцинома, кистоподібна саркома (ембріональна рабдоміосаркома), фалопієвих труб (карцинома) і інших ділянок, пов'язаних з жіночими статевими органами; плаценти, статевого члена, передміхурової залози, яєчка та інших ділянок, пов'язаних із чоловічими статевими органами; гематологічної системи, наприклад, крові (мієлоїдний лейкоз (гострий і хронічний|, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, мієлопроліферативні захворювання, множинна мієлома, мієлодиспластичний синдром), хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома (злоякісна лімфома); ротової порожнини, наприклад, губи, язика, щелепи (дит), діафрагми порожнини рота, піднебіння та інших частин рота, привушної слинної залози та інших частин слинних залоз, мигдалини, ротоглотки, носоглотки, грушоподібних пазух, горлянкоглотки та інших ділянок у губі, ротовій порожнині та горлянці; шкіри, наприклад, злоякісну меланому, меланому шкіри, базально-клітинну карциному, пласкоклітинну карциному, саркому Капоші, родимки, диспластичні невуси (тоїЇе5 аузріавіїс пемі), ліпому, ангіому, дерматофіброму і келоїди; надниркових залоз: нейробластому; і інших тканин, включаючи сполучну та м'яку тканину, заочеревинного простору й очеревини, очі, внутрішньоочну меланому і рак придатків, грудей, голови і/або шиї, анальної області, щитовидної залози, паращитовидних залоз, надниркових залоз й інших ендокринних залоз і супутніх структур, вторинні та невизначені злоякісні новоутворення лімфатичних вузлів, вторинні злоякісні новоутворення дихальної та травної систем і вторинні злоякісні новоутворення інших ділянок.
І0144| Більш конкретно, приклади «раку», при використанні в даному описі у зв'язку зі справжнім винаходом, включають рак, вибраний з раку легенів (М5СІ С і 5СІ С), рак голови і шиї, рак яєчників, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак передміхурової залози, рак анальної області, рак шлунку, рак грудей, рак нирки або сечоводу, нирково-клітинну карциному, карциному ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, неходжкінську лімфому, пухлини хребта або комбінацію одного або більше із зазначених вище видів раку. 0145) У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуки та композиції, розкриті в даному описі, є підходящими для застосування для лікування раку, включаючи меланому
Шпітца, периневральну інвазію, легеневу великоклітинну нейроендокринну карциному,
Зо карциному матки, ювенільний рак грудей, носоглоткову карциному, аденоїдно-кістозний рак, медулярний рак щитовидної залози, рак слинної залози, вроджену інфантильну фібросаркому, мезобластичну нефрому, рак стравоходу (пласкоклітинний), дифузійну великоклітинну В- клітинну лімфому, папілярний рак щитовидної залози і секреторну карциному, аналогічну карциномі молочної залози (татітагу апаіодице зесгейогу сагсіпота).
ІЇО146| У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуки, розкриті в даному описі, можуть бути застосовані в комбінації з одним або більше додатковими протираковими агентами, які описані нижче. Коли використовують комбіновану терапію, один або більше додаткових протиракових агентів можуть бути введені послідовно або одночасно зі сполукою згідно з даним винаходом. У деяких варіантах реалізації даного винаходу додатковий протираковий агент вводять ссавцю (наприклад, людині) перед введенням сполуки згідно з даним винаходом. У деяких варіантах реалізації даного винаходу додатковий протираковий агент вводять ссавцю після введення сполуки згідно з даним винаходом. У деяких варіантах реалізації даного винаходу додатковий протираковий агент вводять ссавцю (наприклад, людині) одночасно з введенням сполуки, розкритої в даному описі.
ІО147| Деякі варіанти реалізації даного винаходу також відносяться до фармацевтичної композиції для лікування аномального росту клітин у ссавця, включаючи людину, яка містить кількість сполуки, розкритої в даному описі, як визначено вище (включаючи гідрати, сольвати і поліморфи зазначеної сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі), у комбінації з одним або більше (переважно від одного до трьох) протираковими агентами, вибраними з групи, що складається з агентів проти ангіогенезу й інгібіторів сигнальної трансдукції, і фармацевтично прийнятний носій, причому зазначені кількості активного агента та комбінації протиракових агентів, взятих у цілому, є терапевтично ефективними для лікування зазначеного аномального росту клітин. 0148) У деяких варіантах реалізації даного винаходу протираковий агент застосовують у комбінації зі сполукою, розкритою у даному описі, і фармацевтичними композиціями згідно з даним описом, являє собою агент проти ангіогенезу (наприклад, агент, який зупиняє утворення пухлиною нових кровоносних судин). Приклади агентів проти ангіогенезу включають, наприклад, інгібітори МЕСРЕ, інгібітори МЕСЕК, інгібітори ТІЄ-2, інгібітори РОСЕК, інгібітори ангіопоетину,
РКС.бета. інгібітори, інгібітори СОХ-2 (циклооксигенази Ії), інтегрини (альфа-м/бета-3), інгібітори бо ММР-2 (матриксної металопротеїнази 2) й інгібітори ММР-9 (матриксної металопротеїнази 9).
Переважні агенти проти ангіогенезу включають сунітиніб (Сутент (5йщіепіф)), бевацизумаб (Авастатин (АмавзійпФ))), акситиніб (АС 13736), 5) 14813 (Ріїег) і АС 13958 (Рії»ег).
І0149| Додаткові агенти проти ангіогенезу включають ваталаніб (ССР 79787), Сорафеніб (Нексавар (МехамагФ))), пегаптанібу октанатрій (Макуген (МасидепФ)), вандетаніб (Зактима (7асіїтаФ)), РЕ-0337210 (Ріїге), ЗО 14843 (Ріїге), АО 2171 (Авіга/епеса), ранібізумаб (Луцентіс (І исепіїФ)), Неовастат (Меомазіакж) (АЕ 941), тетратіомолібдат (Копрекса (СоргехафФ)), АМГ 706 (Атдеп), МЕСЕ Тгтар (АМЕ 0005), СЕР 7055 (Запоїїі-Амепіїв), ХІ 880 (Ехеїїхі5), телатиніб (ВАМ 57-9352) і СР-868,596 (Ріі2ег). 0150) Інші агенти проти ангіогенезу включають ензастаурин (ГУ 317615), мідостаурин (СОР 41251), перифозин (КЕХ 0401), терпенон (Селбекс (ЗеЇІрехФ)) і ЮСМ 01 (Куомжа Накко).
ІО151) Інші приклади агентів проти ангіогенезу, які можуть бути застосовані в комбінації зі сполукою з числа розкритих у даному описі та фармацевтичними композиціями згідно з даним описом, включають целекоксиб (Целебрекс (СеїІергехФ)), парекоксиб (Династат (Оупавіакю)), деракоксиб (5С 59046), луміракоксиб (Прейдж (РгеідефФ)), валдекоксиб (Бекстра (Вехігат)), рофекоксиб (Віокс (МіоххФ)), ігуратимод (Карерам (СагегатФф)), ІР 751 (Іпл"едив), ЗС-58125 (Рпаптасіа) й еторикоксиб (Аркоксіа (Агсохіаф))). 0152) Інші агенти проти ангіогенезу включають ексисулінд (Аптозин (АріозупФ)), салсалат (Амігесік (АтідезістФ)), дифлунізал (Долобід (ЮоіобійФ)), ібупрофен (Мотрін (МоїгіпФ)), кетопрофен (Орудіс (Огиадіб5Ф)), набуметон (Релафен (НРеїагєпФ)), піроксикам (Фельден (ГеідепеФ)), напроксен (Алів (АІемеФ), Напросин (МаргозупФ)) диклофенак (Вольтарен (МопагепФ))) індометацин (Індоцин (ІпдосіпФ)), суліндак (Кліноріл (Сіїіпогі(Ф)), толметин (Толектін (ТоіесііпФ))), етодолак (Лодін (І одіпеФ))), кеторолак (Торадол (Тогадок)) й оксапрозин (Дейпро (Оаургоф))). 0153) Інші агенти проти ангіогенезу включають АВТ 510 (АББрої), апратастат (ТМІ 005), А2О 8955 (Авіга7епеса), інциклінід (Метастат (Меїавзіакв)) і РСК 3145 (Ргосуоп).
ІО154| Інші агенти проти ангіогенезу включають ацитретин (Неотігазон (МеоїїдабзопФф)), плітидепсин (Аплідін (АріїдіпеФ)), циленгтид (ЕМО 121974), комбретастатин А4 (СААР), фенретинід (4 НРЕ), галофугінон (Темпостатин (ТетровіаййпФ)), Панзем (РапгетФф) (2- метоксіестрадіол), РЕ-03446962 (Ріїге)), ребімастат (ВМ5 275291), катумаксомаб (Ремоваб (Ветомарф)), леналідомід (Ревлімід (ВеміїтідФ)), скваламін (ЕМІЛ7ОМФ), талідомід (Тадомід (Тнаїотійф), Україн (ОКгтаійФ) (МС 631570), Вітаксін (МіпахіпФ) (МЕБІ 522) і золедронова кислота (Зомета (/отеїафю)).
ІО155) У деяких варіантах реалізації даного винаходу протираковий агент являє собою так званий інгібітор сигнальної трансдукції (наприклад, інгібуючий те, за допомогою чого регуляторні молекули, які керують фундаментальними процесами росту, диференціації та виживання клітин, взаємодіють з клітиною). Інгібітори сигнальної трансдукції включають малі молекули, антитіла й антизмістовні молекули. Інгібітори сигнальної трансдукції включають, наприклад, інгібітори кіназ (наприклад, інгібітори тирозинкінази або інгібітори серин/треонінкінази) й інгібітори клітинного циклу. Більш конкретно, інгібітори сигнальної трансдукції включають, наприклад, інгібітори АГК, інгібітори КОБ1, інгібітори ТКА, інгібітори
ТІКВ, інгібітори ТКС, інгібітори фарнезилпротеїнтрансферази, інгібітор ЕСЕ, ЕтЬВ-1 (ЕСЕВ),
ЕтВ-2, рап еп, інгібітори ІСЕТВА, МЕК, інгібітори с-Кії, інгібітори РІ Т-3, інгібітори К-Вав, інгібітори кінази РІЗ, інгібітори АК, інгібітори ТАТ, інгібітори кінази Раї, інгібітори АКІ, інгібітор тт, інгібітори кінази Р7О56б, інгібітори шляху УУМТ і так звані багатоспрямовані інгібітори кіназ.
ІО156) Переважні інгібітори сигнальної трансдукції включають гефітиніб (Іресу (Ігеззаф)), цетуксимаб (Ербітукс (ЕгфйихФ)), ерлотиніб (Тарцеву (Тагсемаф)), трастузумаб (Герцептин (НегсерііпФ))), сунітиніб (Сутент (ЗщепіФ))), іматиніб (Глівек (Сівеемесф))) і РОЗ25901 (Ріїег).
ІО157| Додаткові приклади інгібіторів сигнальної трансдукції, які можуть бути застосовані в комбінації зі сполукою з числа розкритих у даному описі та фармацевтичними композиціями згідно з даним описом, включають ВМ5 214662 (ВгізіоІ-Муєет5 Бапцібр), лонафарніб (Сарасар (Загазант)), пелітрексол (АС 2037), матузумаб (ЕМО 7200), німотузумаб (Тнегасім п-НЗФ), панітумумаб (Вектібікс (МесііріхФ)), Вандетаніб (Зактіму (7асіітаф)), пазопаніб (5В 786034), А! Т 110 (Анегіз Тнегареціїсз), ВІВМУ 2992 (ВоенНтгіпдег ІпаєЇНєїт) і Цервен (Сегу/єпеф) (ТР 38). 0158) Інші приклади інгібітора сигнальної трансдукції включають РЕ-2341066 (Ріїгег), РЕ- 299804 (Ріїгег), канертиніб (СІ 1033), пертузумаб (Омнітарг (ОтпіїагоФ)), Лапатиніб (Тайкерб (Тусегтьф))), пелітиніб (ЕКВ 569), мілтефозин (Мілтефозин (Міпего5іп?ф)), ВМ 599626 (Вгіво1-
Муеєгз заці), Лапульюцел-ї (І ариієисеІ-Т)У (Неувендж (МеймепдефФ)), НьюВакс (МеиМахФф) (протиракова вакцина Е75), Осідем (ОвідетФ) (ОМ 1), мубритиніб (ТАК-165), СрР-724,714 60 (Ріїге7), панітумумаб (Вектібікс (МесііріхФ)), лапатиніб (Тайкерб (ТусегпоФ)), РЕ-299804 (Рііег),
Зо пелітиніб (ЕКВ 569) і пертузумаб (Отпіагуф).
ІО159| Інші приклади інгібіторів сигнальної трансдукції включають АККУ 142886 (Агтау
Віорпапт), еверолімус (Кертікан (СепісапФ)), зотаролімус (Ендеавор (ЕпаеамогФф)), темсиролімус (Торісел (ТогізеФ)), АР 23573 (АКІАВ) і УХ 680 (Мепех).
ІО160| Крім того, інші інгібітори сигнальної трансдукції включають Хі 647 (Екселіксіс (Ехеїїхії)), сорафеніб (Нексавар (Мехамаге)), ГЕ-АОМ (Сеогдеїу/п Опімегейу) і (01-4000 (СсіобеІттипе).
ІО16Є11| Інші інгібітори сигнальної трансдукції включають АВТ 751 (АБроїШ), альвоцидиб (флавопіридол), ВМ5 387032 (Вгівіо! Муег5), ЕМ 1421 (Егіто5), індисулам (Е 7070), селіцикліб (СУС 200), ВІО 112 (Опе Віо), ВМ5 387032 (ВгізіоІ-Муєгт5 бБацірбв), РО 0332991 (Ріїгег), АЙ 024322 (Ріїгег), ГОКСО-101 (І охо Опсоіоду), кризотиніб і церитиніб.
ІО162) У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуки з числа розкритих у даному описі застосовують разом із класичними протипухлинними агентами. Класичні протипухлинні агенти включають, але не обмежується ними, модуляторами гормонів, такі як гормональні, антигормональні, агоніст андрогенів, антагоніст андрогенів і терапевтичні агенти проти естрогенів, включаючи інгібітори деацетилази гістонів (НОАС), агенти, що пригнічують експресію генів, або агенти, що активують гени, рибонуклеази, протеосомні агенти (ргоїеозотісв), інгібітори топоізомерази І, похідні камптотецину, інгібітори топоізомерази ІЇ, алкілуючі агенти, антиметаболіти, інгібітор полі(АДФ-рибоза) полімерази-1ї (РАВР-1), інгібітори мікротубуліну, антибіотики, інгібітори веретена, отримані з рослин, координаційні сполуки платини, агенти для генної терапії, антизмістовні олігонуклеотиди, агенти, націлені на судини (УТА»5, англ.: мазсшціаг
Іагдеїйіпд адепів) і статини.
ІО163| Приклади класичних протипухлинних агентів, що застосовуються у комбінованій терапії зі сполукою з числа розкритих у даному описі, необов'язково з одним або більше іншим агентами, включають, але не обмежуються ними, глюкокортикоїди, такі як дексаметазон, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, гідрокортизон, і прогестини, такі як медроксипрогестерон, мегестролу ацетат (Мегейс (Медасе)), міфепристон (КО-486), селективні модулятори рецепторів естрогенів (ЗЕКМ5, англ.: ЗеІесіїме Евігодеп Кесеріог Моацшіайоге5; такі як тамоксифен, ралоксифен, лазофоксифен, афімоксифен, арзоксифен, базедоксифен,
Зо фіспеміфен, ормелоксифен, оспеміфен, тесміліфен, тореміфен, трилостан і СНЕ 4227 (Спеїві)), селективні понижувальні регулятори естрогенових рецепторів (ЗЕКО 5 (англ.: зеІесіїме езігодеп- гесеріог дом/пгедціа(ог5), такі як фулвестрант), екземестан (Аромазин), анастрозол (Аримідекс), атаместан, фадрозол, летрозол (Фемара), агоністигонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ, також зазвичай називаного лютеїнізуючим рилізинг-гормоном (-НЕНІ), такі як бусерелін (Супрефакт), гозерелін (Золадекс), лейпрорелін (Люпрон) і трипторелін (Трелстар), абарелікс (Пленаксіс), бікалутамід (Касодекс), ципротерон, флутамід (Еулексин), мегестрол, нілутамід (Ніландрон) й осатерон, дутастерид, епристерид, фінастерид, Зегепоа гереп5, РНІ 00801, абарелікс, гозерелін, лейпрорелін, трипторелін, бікалутамід, тамоксифен, екземестан, анастрозол, фадрозол, форместан, летрозол та їх комбінації.
І0164| Інші приклади класичних протипухлинних агентів, що застосовуються у комбінації зі сполуками з числа розкритих у даному описі включають, але не обмежуються ними, субероїланілідгідроксамову кислоту (ЗАНА, Мегок Іпс./Аюп РНаптасеціїсаІв), депсипептид (ЕН901228 або ЕК228), п2М-777, М5-275, півалоїлоксиметилбутират і РХО-101; Онконазу (ранпірназу), РО-341 (МІ М-341), Велкаде (бортезоміб), 9-амінокамптотецин, белотекан, ВІМ- 80915 (Роспе), камптотецин, дифломотекан, едотекарин, ексатекан (Оаїйспі), гіматекан, 10- гідроксикамптотецин, іринотекан НСІ (Камптозар), луртотекан, Оратецин (рубітекан, Зирегсеп), 5М-38, топотекан, камптотецин, 10-гідроксикамптотецин, 9-амінокамптотецин, іринотекан, 5М- 38, едотекарин, топотекан, акларубіцин, адріаміцин, амонафід, амрубіцин, аннаміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, елсамітруцин, епірубіцин, етопозид, ідарубіцин, галарубіцин, гідроксикарбамід, неморубіцин, новантрон (мітоксантрон), пірарубіцин, піксантрон, прокарбазин, ребеккаміцин, собузоксан, тафлупозид, валрубіцин, Цинекард (дексразоксан), М-оксид азотистого іприту, циклофосфамід, АМО-473, алтретамін, АР-5280, апазиквон, бросталіцин, бендамустин, бусульфан, карбоквон, кармустин, хлорамбуцил, дакарбазин, естрамустин, фотемустин, глюфосфамід, іфосфамід, КМУ-2170, ломустин, мафосфамід, мехлоретамін, мелфалан, мітобронітол, мітолактол, мітоміцин С, мітоксантрон, німустин, ранімустин, темозоломід, тіотеп й алкілуючі сполуки на основі координаційних сполук платини, такі як цисплатин, Параплатин (карбоплатин), ептаплатин, лобаплатин, недаплатин, Елоксатин (оксаліплатин, Запоїї), стрептозоцин, сатрплатин та їх комбінації. 0165) У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуки з числа розкритих у даному бо описі застосовують разом з інгібіторами дигідрофолатредуктази (наприклад, метотрексат і
НеуТрексин (триметрезат глюкуронат)), пуриновими антагоністами (такими як б-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, 6б-тіогуанін, кладрибін, клофарабін (Клолар), флударабін, неларабін і ралтитрексед), піримідиновими антагоністами (такими як 5-фторурацил (5-ФУ), Алімта (пеметрексед динатрію, І 231514, МТА), капецитабін (ХеіодаФф), цитозинарабінозид, Сетлатв (гемцитабін, Еїї Шу), тегафур (ЕТ ОїІ7е! або Шогаї, і включаючи Т5-1 комбінацію тегафуру, гіместату і отостату), доксифлуридин, кармофур, цитарабін (включаючи окфосфат, фосфатний стеарат, форми з пролонгованим вивільненням і ліпосомальні форми), еноцитабін, 5- азацитидин (Вайдаза), децитабін й етинілцитидин) та іншими антиметаболітами, такими як ефлорнітин, гідроксисечовина, лейковорин, нолатрексед (Тимітак), триапін, триметрексат, М-(5-
ІМ-(3,4-дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-6-ілметил)-М-метиламіно|-2-теноїл)-І -глутамінова кислота, АС-014699 (Ріїгег пс), АВТ-472 (АБррой Іарогайгієв), ІМО-1001 (ІпоїеКк
Ріпаптасецшіісаіє), КО-0687 (КироО5 РНаптасешіісаіє) і СРІ 18180 (Сиійома Ріапт Іпс) та їх комбінації. (0166) Інші приклади класичних протипухлинних цитотоксичних агентів, що застосовуються у комбінованій терапії зі сполукою з числа розкритих у даному описі, необов'язково з одним або більше іншим агентом включають, але не обмежуються ними, Абраксан (Абгахі5 Віозсіепсе,
Іпс), Батабулін (Атдеп), ЕРО 906 (Момапів), вінфлунін (ВгібіоІі-Муєт5 зЗаціро Сотрапу), актиноміцин 0, блеоміцин, мітоміцин С, неокарциностатин (Циностатин), вінбластин, вінкристин, віндезин, вінорелбін (Навельбін), доцетаксел (Таксотер), Ортатаксел, паклітаксел (вкКлючючи
Таксопрексин ДГА/пакситакселу кон'югат), цисплатин, карбоплатин, недаплатин, оксаліплатин (Елоксатин), сатраплатин, Камптозар, капецитабін (Кселоду), оксаліплатин (Елоксатин),
Таксорет алітретиноїн, Канфосфамід (Телциту (ТеєїЇсуїаФ)), ОМХАА (Апіізота), ібандронову кислоту, І -аспарагіназу, пегаспаргазу (Онкаспар, (Опсазранке)), Ефапроксирал (Ефапроксин (Егаргохупбт)) - променева терапія)), Бексаротин (Таргретін (ТагодгеїйпФ)), Тесміліфен (ОРРЕ - підвищує ефективність цитотоксичних агентів)), Тератоп (Тнегареф) (Віотіга), третиноїн (Весаноїд (МезапоіїдФ)), тирапазамін (Тризаон (ТгігаопеФ)), мотексафін гадолінію (ХсуїіпФ)
СоїагаФ (тАбБ) і МВІ-3001 (Ргоїох ТПегареціїсв), поліглутамат-паклітаксел (Ксіотакс (ХуоїахФ))) та їх комбінації.
ІО1671 Інші приклади класичних протипухлинних агентів, що застосовуються у
Зо комбінованій терапії зі сполукою з числа розкритих у даному описі, необов'язково з одним або більше іншим агентом, включають, але не обмежуються ними, Адвексин (МО 201), ТМЕегаде (СепеМес, сполука, яка експресує фактор некрозу пухлини альфа (ТМРаїрна) у відповідь на променеву терапію), ВНВО4 (Вауог СоІєде ої Меадісіпе), Генасенс (облімерсен, Сепіа), комбретастатин АР (СА4Р), Охі-4503, АМЕ-8062, 7270-6126, 1271-1027, Аторвастатин (Ліпітор,
Ріїгег Іпс.), Провастатин (Праваксол, ВгізіоІ-Муєет5 Зацібр), Ловастатин (Мевакор, МегскК Іпс.),
Симвастатин (Зокор, МегскК Іпс.), Флувастатин (Лескол, Момапйів), Церивастатин (Байкол, Вауе"),
Розувастатин (Крестор, Авіга/епеса), Ловостатин, Ніацин (Адвікор, Ко5 РНаптасешцісаї!5),
Кадуеєт, Ліпітор, торцетрапіб та їх комбінації.
ІО168) Деякі варіанти реалізації даного винаходу відносяться до способу лікування раку грудей в людини, що має потребу в такому лікуванні, який включає введення зазначеній людині, кількості сполуки з числа розкритих у даному описі, у комбінації з одним або більше (переважно від одного до трьох) протираковим агентом, вибраним із групи, що складається з трастузумабу, тамоксифену, доцетакселу, паклітакселу, капецитабіну, гемцитабіну, винорелбіну, екземестану, летрозолу й анастрозолу.
ЇО169| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування колоректального раку в ссавця, такого як людина, що має потребу в такому лікуванні, за допомогою введення кількості сполуки з числа розкритих у даному описі, у комбінації з одним або більше (переважно від одного до трьох) протираковим агентом. Приклади конкретних протиракових агентів включають агенти, які зазвичай застосовують в ад'ювантній хіміотерапії, такі як РОЇ РОХ, комбінація 5-фторурацилу (5-Е)) або капецитабіну (Кселоду), лейковорину й оксаліплатину (Елоксатин). Інші приклади конкретних протиракових агентів включають агенти, які зазвичай застосовують в хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання, такі як
ЕОГРОХ або ГО ГОХ в комбінації з бевацизумабом (Авастин); і ЕОЇ РІВІ, комбінація 5-ГО або капецитабіну, лейковорину й іринотекану (Камптосар). Додатково приклади включають 17-
РМАС, АВХ-ЕЕРЕВ, АМГ-706, АМТ-2003, АМХ-510 (Кофактор), аплідин (плітидепсин, Аплідин),
Ароплатин, акситиніб (АС-13736), А20-0530, А70-2171, бацила Кальметта-Герена (БКГ),, бевацизумаб (Авастин), ВІО-117, ВІО-145, ВМ5-184476, ВМ5-275183, ВвМ5-528664, бортезомібом (Велькаде), С-1311 (Сімадекс), кантузумаб мертансин, капецитабін (Кселода), цетуксимаб (Ербітукс), Клофарабін (Клофарекс), СМО-193, комбретастатин, Котару, КТ-2106, 60 СМ -247, децитабін (Дакоген), Е-7070, Е-7820, едотекарин, ЕМО-273066, ензастаурин (ІУ-
317615), епотилон (ЕП-906), ерлотиніб (Тарцева), флавопіридол, (хСАМ-101, гефітиніб (Іреса (Іезза)), пиАЗЗ, пиб242-0ОМ4, іматиніб (Глівек), індисулам, ІМ(-1, іринотекан (СРТ-11,
Камптозар) І5І5 2503, Іксабепілон, лапатиніб (ТукКегб), мапатумумаб (На5-ЕТА1), МВТ-0206,
МЕБІ-522 (АБгеаііп), Мітоміцин, МК-0457 (УХ-680), МІ М-8054, МВ-1011, МОеаВв-ТМЕ, МУ-1020, облімерсен (Сепазеп5є, (23139), Онковекс (ОпсоМех), ОММУХ 015 (С1І-1042), оксаліплатин (Елоксатин), панітумумаб (АВХ-ЕСЕЕ, Вектибікс), пелітиніб (ЕКВ-569), пеметрексед (Алімта), РО- 325901, РЕ-О337210 , РЕ-2341066, ВАО-001 (Еверолімус), РАВ-12, Ресвератрол, Рексин-С, 5-1 (Т5-1), селіцикліб, ліпосому 5М-38, стибоглюконат натрію (5521), сорафеніб (Нексавар), 50- 14813, сунітиніб (Сутент), Темсиролімус (СС! 779), тетратіомолібдат, талідомід, ТІ К-286 (Телциту), топотекан (Гікамтин), трабектебін (Йонделіс), ваталаніб (РТК-787), вориностат (ЗБАНА, Золінза), МУХ-ОКІ ї 270300, причому зазначені кількості активного агента разом з кількостями комбінованих протиракових агентів ефективні для лікування колоректального раку.
ІО170| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування нирково-клітинної карциноми в людини, що має потребу в такому лікуванні, які включають введення зазначеній людині кількості сполуки з числа розкритих у даному описі, у комбінації з одним або більше (переважно від одного до трьох) протираковими агентами, вибраними з групи, що складається з капецитабіну (Кселоди), інтерферону-альфа, інтерлейкіну-2, бевацизумабу (Авастина), гемцитабіну (Гемзара), талідоміду, цетуксимабу (Ербітукса), ваталанібу (РТК-787), Сутента, АС-13736, 50-11248, Тарцеви, Іреси, Лапатинібу і Глівека, причому зазначені кількості активного агента разом з кількостями комбінації протипухлинних агентів є ефективними при лікуванні нирково-клітинної карциноми.
ІО171| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування меланоми в людини, що має потребу в такому лікуванні, які включають введення зазначеній людині кількості сполуки з числа розкритих у даному описі, у комбінації з одним або більше (переважно від одного до трьох) протираковим агентом, вибраним із групи, що складається з альфа-інтерферону, інтерлейкіну-2, темозоломіду (Темодара), доцетакселу (Таксотера), паклітакселу, Дакарбазину (0ТІС), кармустину (також відомого як ВСМІШ), Цисплатину, вінбластину, тамоксифену, РО-325,901, Акситиніба, бевацизумабу (Авастина), талідоміду, сорафанібу, ваталанібу (РТК-787), Сутента, Сра-7909, АС-13736, Іеси, Лапатинібу і Глівека,
Зо причому зазначені кількості активного агента разом з кількостями комбінації протипухлинних агентів є ефективними при лікуванні меланоми. 0172) У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування раку легенів у людини, що має потребу в такому лікуванні, які включають введення зазначеній людині кількості сполуки, що розкриті в даному описі, у комбінації з одним або більше (переважно від одного до трьох) протираковим агентом, вибраним із групи, що складається з капецитабіну (Кселоди), бевацизумабу (Авастина), гемцитабіну (Гемзара), доцетакселу (Таксотера), паклітакселу, пеметрекседу динатрію (Алімти), Тарцеви, Іреси, Винорелбіну,
Іринотекану, Етопозиду, Вінбластину і Параплатину (карбоплатину), причому зазначені кількості активного агента разом з кількостями комбінації протипухлинних агентів є ефективними при лікуванні раку легенів.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
ЇО173| У даному описі розкриті способи лікування, послаблення симптомів, затримки розвитку, затримки настання або іншого впливу на захворювання, викликані і/або пов'язані з дерегульованою активністю протеїнкінази, зокрема сімейства КОБ5, сімейства РІК, протеїнкінази С в різних ізоформах, Меї, РАК-4, РАК-5, 20-1, 5ТІ К-2, 0ОВ-2, Ашога 1, Ашгога 2,
ВибБ-1, СИК1Т, СиК2, НЕР2, гай, МЕКТ, МАРК, ЕСЕ-В, РОСЕ-В, БГСОБ-НВ, БІ ТЗ, ЧАК2, ІСЕ-В, АГК,
РІЗК, кінази меєї Кіпазєе, Огс, АБІ, АКІ, МАРК, ІК, МК-2, ІКК-2, Сас7, МекК, сімейства кіназ
Сак/циклін, більш конкретно Айгога 2, активністю ІЗЕ-1К, АК ї КОБ51 і ще більш конкретно активністю АЇК і/або КО51, що включають введення ссавцю, який має в цьому потребу, ефективної кількості сполуки заміщеного індазолу, представленого формулою (І) або формулою 2.(І), визначеного нижче.
ІО174| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування захворювання, викликаного і/або пов'язаного з дерегульованою активністю протеїнкінази, вибраного з групи, що складається з раку і порушень проліферації клітин.
ІО175| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування конкретних видів раку, включаючи карциному, пласкоклітинну карциному, гемопоетичні пухлини мієлоїдного або лімфоїдного походження, пухлини мезенхімального походження, пухлини центральної та периферичної нервової системи, меланому, семіному, тератокарциному, остеосаркому, пігментну ксеродерму, ангіосаркому, гліобластому, холангіокарциному, запальну бо міофібробластичну пухлину, епітеліоїдну гемангіоендотеліому, астроцитому, менінгіому,
ангіосаркому, епітеліоїдну гемангіотеліому, кератокантоми, фолікулярний рак щитовидної залози, саркому Капоші та рак підшлункової залози.
ІО176| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування конкретних видів раку, таких як, але не обмежуючись ними, рак грудей, рак легенів, колоректальний рак, рак передміхурової залози, рак яєчників, ендометріальний рак, рак шлунку, світлоклітинна карцинома нирки, інвазивна протокова карцинома (молочна залоза), увеальна меланома, множинна мієлома, рабдоміосаркома, саркома Юінга, саркома Капоші, рак підшлункової залози і медулобластома.
ІО177| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування
АЇ Кі-анапластичних великоклітинних лімфом (А! СІ) і, можливо, інших показань, при яких АК активність може відіграти деяку роль, таких як нейробластома, рабдоміосаркома, гліобластома, запальна міофібробластична пухлина та деякі види меланом, карциноми грудей, саркоми
Юінга, ретинобластоми і недрібноклітинні карциноми легенів (МЗС С).
ІО178)| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування, зменшення симптомів, послаблення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу раку підшлункової залози і, можливо, інших показань, при яких порушення модуляції активності КОБ5І1 або її підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули формули (І), розкритої в даному описі, такої як /М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або /- М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід.
І0О179| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування, зменшення симптомів, послаблення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу раку підшлункової залози і, можливо, інших показань, при яких порушення модуляції активності КО51 або її підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, описаної у патенті
США 8,299,057, виданому 30 жовтня 2012 року, вміст якого повністю включений у даний опис за допомогою посилання. У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування, зменшення симптомів, послаблення симптомів, затримки настання або іншого
Зо фармацевтичного впливу раку підшлункової залози і, можливо, інших показань, при яких порушення модуляції активності КОБ5І1 або її підвищувальна регуляція, неправильна регуляція або видалення можуть відіграти деяку роль, шляхом введення молекули, описаної у патенті
США 8,114,865, виданому 14 лютого 2012 року, вміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання.
ІО180| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування, зменшення симптомів, послаблення симптомів, затримки настання або іншого фармацевтичного впливу на рак підшлункової залози, пов'язаних з дефектом понижувальної регуляції КО51, наприклад нульовою мутацією, такою як делеція в КО51, шляхом ідентифікації дефекту понижувальної регуляції КО51, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51 у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума та введення зазначеному індивідуумові молекули формули (І), розкритої в даному описі, такої як М-(5-(3,5-дифторбензил)- 1Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід або М-І(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензамід.
ІО181)| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропонована ідентифікація дефекту модуляції КО51, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51 або химерний локус КО51, що кодує конститутивно активну кіназу КО51 у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума, що включає визначення активності КО5І1 у клітинному екстракті з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції КО5І, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в
КО51 або химерний локус КОБ5І1, що кодує конститутивно активну кіназу КОБ1, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума включає визначення накопичення транскрипту КО51 у популяції РНК з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози. У деяких варіантах реалізації даного винаходу ідентифікація дефекту модуляції КО51, такого як дефект підвищувальної регуляції або дефект понижувальної регуляції, наприклад нульової мутації, такої як делеція в КО51 або химерний локус КОБ51, що кодує конститутивно активну кіназу КО51, у раковій або передраковій клітині підшлункової залози в індивідуума 60 включає визначення послідовності нуклеїнової кислоти, такої як геномна послідовність дезоксирибонуклеїнової кислоти в клітині, або клітинах, або популяції клітин, що включає клітину або клітини з популяції ракових або передракових клітин підшлункової залози.
ІО182| У деяких варіантах реалізації даного винаходу запропоновані способи лікування порушень проліферації клітин, таких як, але не обмежуючись ними, доброякісна гіперплазія простати, сімейний аденоматоз поліпоз, нейрофіброматоз, псоріаз, атеросклероз і станів гладких м'язів, що включають проліферацію судинних, або утворення неоіїнтими, таких як рестеноз після пластичної операції на судинах або хірургічного втручання, фіброз легенів, артрит, гломерулонефрит, ретинопатії, включаючи діабетичні та неонатальні ретинопатії і вікова дегенерація жовтої плями, захворювання, пов'язане з пересадженням судин (дгай меззеї аізеазе), таке як захворювання, яке може виникнути після трансплантації судин або органів, акромегалія та розлади, вторинні щодо акромегалії, а також інші гіпертрофічні стани, у яких задіяна передача сигналу ІСЕ/ЛОБЕ-1Е, такі як легеневий фіброз, патології, пов'язані з хронічним або гострим окисним стресом або індукованим гіпероксією пошкодженням тканин, і метаболічні розлади, при яких мають місце підвищені рівні ІСЕ або активність ІЕ-1К, такі як ожиріння. 0183) Крім того, наведений спосіб згідно з даним винаходом також забезпечує ангіогенез пухлини й інгібування метастазів. (0184) Деякі варіанти реалізації даного винаходу додатково включають вплив на ссавця, який має потребу в цьому, променевої терапії або хіміотерапії в комбінації з щонайменше одним цитостатичним або цитотоксичним агентом. Крім того, у даному винаході запропонований спосіб інгібування активності білка АК, який включає приведення зазначеного білка в контакт із ефективною кількістю сполуки формули (І) або формули 2.(1).
Формула 0185) Сполуки формули (І) можуть мати один або більше центрів асиметрії та тому можуть існувати у вигляді окремих оптичних ізомерів або рацемічних сумішей. Відповідно, всі можливі ізомери сполук формули (І) та їх суміші перебувають у рамках об'єму даного винаходу.
ІО186) Похідні сполук формули (І), одержувані при метаболізмі в ссавці, і фармацевтично прийнятні біопопередники (також називані проліками) сполук формули (І) також перебувають у рамках об'єму даного винаходу.
ЇО187| На додаток до вищесказаного, як відомо фахівцям в даній області техніки,
Зо незаміщений азот у піразольному кільці сполук формули (І) часто призводить до рівноваги в розчинах з утворенням суміші таутомерів, зображених нижче: їуче КЗ
М І М Е2 / ЙО
М НМ х Хх
НУ ни
КІ кі р- р-
Аг Ат
Ф (а) !
Х, Аг, К, КІ, КЗ і КЗ такі, як визначено вище.
ІО188) Відповідно, у даному винаході, якщо для сполуки формули (І) зазначений тільки один таутомер, інший таутомер (Іа) також перебуває в рамках об'єму даного винаходу, якщо конкретно не зазначено інше.
ІО189| Загальні терміни, що використовуються в даному описі, якщо не зазначено інше, мають значення, наведене нижче відносно формули (1). 01901 Термін «нерозгалужений або розгалужений С1-С6 алкіл» відноситься до насиченого аліфатичного вуглеводневого радикалу, що включає групи з прямим ланцюгом і розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-пропіл, н- бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил тощо. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. При заміщенні кількість заміщуючих груп переважно становить від однієї до трьох, і вони незалежно вибрані з групи, що складається з галогену, С2-С6 алкенілу, б2-06 алкінілу, ціано, нітро, МНСОНВ4, СОВ4, МА5Аб, МАБЗСОН4і, ОВ7, 587, 5010, 502Н10,
МНБОВІО, МНбЗОгАТОо, АВАЗМ-С1-С6б алкілу, АВО-С1-С6 алкілу, необов'язково додатково заміщеного С3-С6 циклоалкілу, гетероциклілу й арилу, де 84, Н5, Нб, В7, ВВ, ВО і В10 такі, як визначено вище.
ІО1911 Термін «С3-С6 циклоалкіл» відноситься до 3-б--ленного моноциклічного кільця, всі атоми в якому являють собою атоми вуглецю, і яке може містити один або більше подвійних зв'язків, але не містить повністю кон'югованої системи п-електронів. Прикладами циклоалкільних груп, без обмеження, є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл і циклогексадієніл. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. При заміщенні заміщуючі групи переважно являють собою один або два замісника, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, С2-С6 алкенілу, б2-06 алкінілу, ціано, нітро, МНСОНВ4, СОВ4, МА5Аб, МАБЗСОН4і, ОВ7, 587, 5010, 502Н10,
МНБОВІО, МНбООгАТО, АВАЗМ-С1-С6б алкілу, АВО-С1-С6 алкілу, необов'язково додатково заміщеного нерозгалуженого або розгалуженого С1-Сбб6 алкілу, С3-06 циклоалкілу, гетероциклілу й арилу, де НВ4, Н5, Вб, Н7, НВ, ВЗ і В10 такі, як визначено вище.
ІО192| Термін «гетероцикліл» відноситься до 3-7--ленного, насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного кільця, де один або більше атомів вуглецю заміщені гетероатомами, такими як азот, кисень та сірка. Необмежуючими прикладами гетероциклільних груп є, наприклад, ооксираніл, азиридиніл, оксетаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротіофеніл, дигідротіофеніл, піролідиніл, дигідропіроліл, піраніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидиніл, піразолініл, ізоксазолідиніл, ізоксазолініл, тіазолідиніл, тіазолініл, ізотіазолініл, діоксаніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, екзаметиленімініл, гомопіперазиніл тощо. Гетероциклільна група може бути заміщеною або незаміщеною. При заміщенні заміщуючі групи переважно являють собою один або два замісника, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, С2-С6 алкенілу, С2-
Сб алкінілу, ціано, нітро, МНСОН4, СОВА, МАБ5Аб6, МАБ5СОНВ4, ОВ, 587, 50810, 502810,
МНБОВІТОо, МНбЗОгАТО, АВАОМ--С1-С6 алкілу, НВО--С1-С06 алкілу, необов'язково додатково заміщеного нерозгалуженого або розгалуженого С1-С6 алкілу, С3-С6 циклоалкілу гетероциклілу й арилу, де Н4, 85, Вб, 7, НВ, ВЗ і Н10 такі, як визначено вище. (0193) Термін «арил» відноситься до моно-, бі- або полікарбоциклічного вуглеводню з 1-4 кільцевими системами, необов'язково додатково конденсованими або зв'язаними одна з одною одинарними зв'язками, при цьому щонайменше одне з карбоциклічних кілець є «ароматичним», причому термін «ароматичний» відноситься до повністю кон'югованої пі-електронної системи зв'язків. Необмежуючими прикладами таких арильних груп є фенільна, а- або ВД-нафтильна або біфенільна групи. (0194) Термін «гетероарил» відноситься до ароматичних гетероциклічних кілець, як правило, 5-7--ленних гетероциклів з 1-3 гетероатомами, вибраними з М, О або 5; гетероарильне кільце може бути необов'язково додатково конденсованим або зв'язаним з ароматичним і неароматичним карбоциклічним і гетероциклічним кільцями. Необмежуючими прикладами таких гетероарильних груп є, наприклад, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піроліл, феніл-піроліл, фурил, феніл-фурил, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, тієніл, бензотієніл, ізоіндолініл, бензоімідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, 1,2,3-триазоліл, 1-феніл-1,2,3-триазоліл, 2,3-дигідроіндоліл, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3- дигідробензотіофеніл; бензопіраніл, 2,3-дигідробензоксазиніл, 2,3-дигідрохіноксалініл тощо.
І0195| Арильні та гетероарильні групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше, переважно одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену,
С2-С6 алкенілу, С2-С6 алкінілу, ціано, нітро, МНСОН4А, СОН4і, МАБАб, МАБ5СОНВА4, ОН, 587, зОНВІТО, 502810, МНБЗОВІТО, МНЗОгАТО, ВВАЗУМ-С1-С6 алкілу, НВО-С1-С6 алкілу, необов'язково додатково заміщеного нерозгалуженого або розгалуженого С1-С6 алкілу, С3-06 циклоалкілу, гетероциклілу й арилу, де НВ4, Н5, Вб, Н7, НВ, ВЗ і В10 такі, як визначено вище. 0196) Термін «галоген» означає фтор, хлор, бром або йод.
І0197| Термін «С2-С6 алкеніл» означає аліфатичний вуглеводневий С2-Сб ланцюг, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, який може бути нерозгалуженим або розгалуженим. (0198) Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються ними, етеніл, 1-пропеніл, 2- пропеніл, 1- або 2-бутеніл тощо.
І0199| Термін «С2-С6 алкініл» означає аліфатичний вуглеводневий С2-Сб ланцюг, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, який може бути нерозгалуженим або розгалуженим. 02001) Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються ними, етиніл, 1-пропініл, 2- 60 пропініл, 1- або 2-бутиніл тощо.
Зб
02011) Термін «ціано» означає -СМ залишок. (02021 Термін «нітро» означає -МО2 групу.
І0203| Термін «фармацевтично прийнятна сіль» сполук формули (І) відноситься до тих солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості вихідної сполуки. (0204) Такі солі включають кислотно-адитивні солі з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева, бромистоводнева, азотна, фосфорна, сірчана, хлорна кислота тощо, або з органічними кислотами, такими як оцтова, трифтороцтова, пропіонова, гліколева, молочна, (0)- або (І)-яблучна, малеїнова, метансульфонова, етансульфонова, бензойна, -п- толуолсульфонова, саліцилова, корична, мигдальна, винна, лимонна, бурштинова, малонова кислота тощо; солі, утворені в тому випадку, коли кислотний протон, що присутній в сполуці формули (І), або замінений іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, такого як натрій або калій, або іоном лужно-земельного металу, такого як кальцій або магній, або координований з органічною основою, такою як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, М- метилглюкамін тощо.
І0205| Сполуки формули (І), де Х являє собою -СН2-, представлені загальною формулою (ІА): пд)
Кк
Нн
М юю ій х
Кк ст
Н, ни у КІ
Аг
І0206| Сполуки формули (І), де Х являє собою -СН(ОН)-, представлені загальною формулою (ІВ):
Ов)
КЗ
Нн
М І
/4
М х Нв
С
НМ
Ж КІ ОН
Аг
І0207| Сполуки формули (І), де Х являє собою -СН(ОВ-, представлені загальною формулою (ІС):
Ос)
ІС;
НН
М юю /
М
Х но. -В
С ни у КІ ок
Аг (0208) Сполуки формули (І), де Х являє собою -С(В'В")-, представлені загальною формулою (ІВ):
Ор)
КЗ
Нн
М ЇМ
/
М х КЕ"
Кк нм
Ж КІ еЕ
Ат
ІО2О9| У деяких варіантах реалізації даного винаходу клас сполук формули (І) являє собою сполуки, де: Х являє собою -СН2-, -СН(ОН)-, -СН(ОК)- або -С(Е'К")-, де КЕ являє собою С1-С3 алкіл і КЕ" являє собою водень або С1-С3 алкіл; В являє собою необов'язково заміщений С3-С6 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил і ВІ, В2 і ВЗ незалежно являють собою водень, галоген або гідрокси.
ІО2101 У деяких варіантах реалізації даного винаходу клас сполук формули (І) являє собою сполуки, де: Х являє собою -СН2-, -СН(ОН)-, -СН(ІОК)- або -С(Е'Е")-, де ЕК являє собою метил і
В" являє собою водень або метил і НІ, Ваг і ВЗ являють собою водень. (0211 У деяких варіантах реалізації даного винаходу клас сполук формули (І) являє собою сполуки, де А являє собою необов'язково заміщений арил або гетероарил. 0212) У деяких варіантах реалізації даного винаходу клас сполук формули (І) являє собою сполуки, де Аг являє собою групу формули:
Кь
СО
Кетг --кКа й
Ка, КБ і Кс незалежно являють собою водень, галоген, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, ціано, нітро, МНСОВА, СОННА, МА5Аб, МАБ5СОНЯ4, ОВ7, 587, 5ОВІ10, 502810, МНЗОВІТО, МНБЗО2гА10, вВАОМ-С1-С6 алкіл, НВО-С1-С6 алкіл, необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, де Н4, В5,
Кб, К7, К8, КУ і К10 такі, як визначено вище і К являє собою необов'язково заміщений арил. 0213) У деяких варіантах реалізації даного винаходу клас сполук формули (І) являє собою сполуки, де Аг являє собою групу формули: ве
Ох з-е7 х сх тю с о ія ра й "Ка я "Ве
Ва і РБЬ такі, як визначено вище. (0214) У деяких варіантах реалізації даного винаходу клас сполук формули (І) являє собою сполуки, де "Аг являє собою групу формули:
КЕ
- дж з ши
Ва являє собою водень, галоген, нітро, МНСОМКА або МЕ і КЬ являє собою водень, нітро,
МА5Бб, ОК7 або Е8КОМ-С1-С6 алкіл, де ВА, Н5, Нб, Н7, К8 і КО такі, як визначено вище. (0215) Конкретні приклади сполук (спол.) згідно з даним винаходом перераховані нижче: «1. М-(5-бензил-1 Н-індазол-3-іл)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензамід; «2. М-І5-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензамід; «3. М-(5-(2,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл) бензамід; «4. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл) бензамід; «5. М-І5-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-нітробензамід; «6. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-нітробензамід; «7. 2-Аміно-М-(5-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензамід; «8. 2-Аміно-М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; "9. М-(5-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідропіран-4- іламіно)бензамід; «10. М-(5-(2,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідропіран-4- іламіно)бензамід; «11. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідропіран-4- іламіно)бензамід;
Зо -12....М-(5-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(1-метилпіперидин-4- іламіно)бензамід; «13. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(1- метилпіперидин-4-іламіно)бензамід; «14. М-(5-(3З-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-2-(2-метокси-1-метоксиметилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; -15... М-(5-(2,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(2-метокси-1-метоксиметилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; -16. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(2-метокси-1-метоксиметилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; «17. 2-циклогексиламіно-М-(5-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1- іл)бензамід; «18. 2-циклогексиламіно-М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин- 1-
іл)бензамід; «19. М-(5-(3З-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-2-(4-гідроксициклогексиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; "20. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(4-гідроксициклогексил-аміно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; "21. М-(5-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-2-ізобутиламіно-4-(4-метил- піперазин-1- іл)бензамід; "22. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-2-ізобутиламіно-4-(4-метил-піперазин-1- іл)бензамід; "23. 2-бензиламіно-М-І(5-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; "24. 2-бензиламіно-М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метил-піперазин- 1- іл)бензамід; "25. М-(5-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-2-(2-метоксіетиламіно)-4-(4-метил-піперазин-1- іл)бензамід; «26. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-2-(2-метоксіетиламіно)-4-(4-метилпіперазин- 1- іл)бензамід; "21. М-(5-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-2-(2-метокси-1-метилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; "28. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(2-метокси-1-метилетил-аміно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; "29. М-(5-(З-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-2-((5)-2-метокси-1-метилетил-аміно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; «30. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-2-(5)-2-метокси-1-метилетил-аміно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; «31. М-(5-(З-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-2-((В8)-2-метокси-1-метилетил-аміно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; «32. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-2-(В)-2-метокси-1-метилетил-аміно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; «33. М-(5-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-2-(2-метокси-1,1-диметилетил-аміно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; -34. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(2-метокси-1,1-диметилетил-аміно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; «35. М-(5-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-2-(З-метоксипропіламіно)-4-(4-метилпіперазин- 1- іл)бензамід; «36. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-2-(З-метоксипропіламіно)-4-(4-метилпіперазин- 1-іл)бензамід; «37. М-(5-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-2-(2-фторетиламіно)-4-(4-метил-піперазин-1- іл)бензамід; -38. 00 М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(2-фторетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1- іл)бензамід; «39. М-(5-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-2-(3-фторпропіламіно)-4-(4-метил-піперазин- 1- іл)бензамід; «40. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-2-(3-фтор-пропіламіно)-4-(4-метилпіперазин- 1- іл)бензамід; «41. М-(5-(3-фторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-феніл-амінобензамід; "42. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- феніламінобензамід; "43. 1Н-пірол-2-карбонової кислоти (|2-(5-(3З-фторбензил)-1Н-індазол-З-ілкарбамоїл|-5-(4- метилпіперазин-1-іл)фенілі|амід; «44. 1Н-пірол-2-карбонової кислоти (2-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-ілкарбамоїл|-5-(4- метилпіперазин-1-іл)фенілі|амід; «45. 1Н-пірол-З-карбонової кислоти (|2-(5-(3З-фторбензил)-1Н-індазол-З-ілкарбамоїл|-5-(4- метилпіперазин-1-іл)фенілі|амід; «46. 1Н-пірол-З-карбонової кислоти (2-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-ілкарбамоїл|-5-(4- метилпіперазин-1-іл)фенілі|амід; "47. М-(5-(3-фторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-2-метансульфоніламіно-4-(4-метил-піперазин-1- іл)бензамід; «48. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-2-метансульфоніламіно-4-(4-метилпіперазин- 1-іл)бензамід; 60 «49. 2-фтор-М-І(5-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід;
«50. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-2-фтор-5-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; «51. 2-фтор-М-І(5-(3-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-5-(2-метоксіетиламіно)-бензамід; «52. М-І(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-2-фтор-5-(2-метоксіетиламіно)-бензамід; «53. 4-(З-диметиламінопропіл)метиламіно|-М-(5-(З-етоксибензил)-1 Н-індазол-З-іл|-2- нітробензамід; «54. 2-аміно-4-((З-диметиламінопропіл)метиламіно|-М-(5-(З-етоксибензил)-1 Н-індазол-3- іл|Сензамід; "55. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(З-диметиламінопропіл)-метиламіно|-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; «56. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(З-диметиламінопропіл)-метиламіно|-2-(2- метокси-1-метоксиметилетиламіно)бензамід; "57. 2-аміно-М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-ілІ|-4-((З-диметиламіно- пропіл)метиламіно|бензамід; -58. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-К(З-диметиламінопропіл)- метиламіно|бензамід; «59. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(З-диметиламінопропіл)-метиламіно|-2- нітробензамід; -60. М-15-(3,5-дифторфеніл)гідроксиметилі-1 Н-індазол-3-іл)-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; «61. М-15-((3,5-дифторфеніл)гідроксиметилі|-1 Н-індазол-3-іл)-2-(2-метокси-1- метоксиметилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; «62. М-15-(3,5-дифторфеніл)гідроксиметил|-1 Н-індазол-3-іл)-4-(4-метил-піперазин-1- іл)бензамід; -63. М-15-(3,5-дифторфеніл)гідроксиметилі-1 Н-індазол-3-іл)-2-(2-метоксі-етиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; «64. М-(5-(3,5-дифторфеніл)гідроксиметилі|-1 Н-індазол-3-іл)-2-(З-метокси-пропіламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; -65. М-15-(3,5-дифторфеніл)гідроксиметил|-1 Н-індазол-3-іл)-2-(2-метокси-1,1- диметилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід;
Зо -66. М-15-(3,5-дифторфеніл)гідроксиметил|-1 Н-індазол-3-іл)-2-(2-фторетил-аміно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; «67. М-15-(З-етоксифеніл)гідроксиметилі|-1 Н-індазол-3-іл)-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2- нітробензамід; -68. М-15-(3,5-дифторфеніл)метоксиметилі-1 Н-індазол-3-іл)-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; -69. М-15-((3,5-дифторфеніл)метоксиметил|-1 Н-індазол-3-іл)-2-(2-метокси-1- метоксиметилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; "70. М-15-(3,5-дифторфеніл)метоксиметилі|-1 Н-індазол-3-іл)-4-(4-метил-піперазин-1- іл)бензамід; «71. М-15-(3,5-дифторфеніл)метоксиметилі-1 Н-індазол-З3-іл)-2-(2-метоксі-етиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; "72... М-5-(3,5-дифторфеніл)метоксиметилі|-1 Н-індазол-3-іл)-2-(З-метокси-пропіламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; "73. М-15-(3,5-дифторфеніл)метоксиметилі-1 Н-індазол-З3-іл)-2-(2-метокси-1,1- диметилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; «14. М-15-(3,5-дифторфеніл)метоксиметилі|-1 Н-індазол-3-іл)-2-(2-фторетил-аміно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; "15. М-15-(1-(3,5-дифторфеніл)етил|-1 Н-індазол-З3-іл)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; «16. М-15-(1-(3,5-дифторфеніл)етил|-1 Н-індазол-3-іл)-2-(2-метокси-1- метоксиметилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; а77. МА15-(3,5-дифторфеніл)етилі|-1 Н-індазол-3-ілІ-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; «18. М-15-(3,5-дифторфеніл)етил|-1 Н-індазол-3-іл)-2-(2-метоксіетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; «79. М-15-(3,5-дифторфеніл)етил|-1 Н-індазол-З3-іл)-2-(З-метоксипропіл-аміно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; «80... М-15-(3,5-дифторфеніл)етил|-1 Н-індазол-З3-іл)-2-(2-метокси-1,1-диметилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-бензамід; «81. М-15-(3,5-дифторфеніл)етил|-1 Н-індазол-З3-іл)-2-(2-фторетиламіно)-4-(4- 60 метилпіперазин-1-іл)бензамід;
«82. М-5-11-(3,5-дифторфеніл)-1-метилетил|-1 Н-індазол-3-іл)-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; «83. М-15-(1-(3,5-дифторфеніл)-1-метилетилі|-1 Н-індазол-3-іл)-2-(2-метокси-1- метоксиметилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; «84. М-15-(1-(3,5-дифторфеніл)-1-метилетил|-1 Н-індазол-3-іл)-4-(4-метил-піперазин-1- іл)бензамід; «85. М-(5-(1-(3,5-дифторфеніл)-1-метилетил/|-1 Н-індазол-З3-іл)-2-(2-метоксі-етиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; «86. М-15-(1-(3,5-дифторфеніл)-1-метилетил|-1 Н-індазол-3-іл)-2-(З-метокси-пропіламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; «87. М-15-(11-(3,5-дифторфеніл)-1-метилетил|-1 Н-індазол-3-іл)-2-(2-метокси-1,1- диметилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; -88. М-15-(1-(3,5-дифторфеніл)-1-метилетил/|-1 Н-індазол-З3-іл)-2-(2-фтор-етиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; -89.. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н- піран-4-іламіно)бензамід; "90. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(2-диметиламіноетил)-метиламіно|-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; "91. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4--диметиламіно)піперидин- 1-іл|-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід; -92.... М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(25)-2-(піролідин-1-ілметил)піролідин- 1-іл|- 2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід; "93. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-3-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; "94. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4--(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід; "95... М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(1-метилпіперидин-4-іл)окси|-2-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іламіно)бензамід; 96. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-(тетрагідро-2Н- піран-4-іламіно)бензамід;
Зо "97. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-1(35)-1-метилпіролідин-З3-іл|окси)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід; «98. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензамід; "99. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-Ццис-4- (трифторметил)циклогексил|аміно)бензамід; «100. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-Чтгранос-4- (трифторметил)циклогексилІіаміно)бензамід; «101. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-фтор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; «102. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-1-(піперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-карбоксамід; -103. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-2-((цис-4-гідроксициклогексил) аміно1|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; -104. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-ілІ|-2-(транс-4-гідроксицикло-гексил)аміно|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; «-105.. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-ілІ|-2-К2-гідроксіетил)аміно|-4-(4-метилпіперазин- 1-іл)бензамід; «106. 2-Казетидин-3-ілметил)аміно|-М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; «107. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-(1-метилазетидин-З3-іл) метил|аміно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; «108. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-К1-метилпіперидин-4-іл)аміно|-2-
Ігетрагідро-2Н-піран-4-іламіно|бензамід; -109. 4-Казетидин-3З-ілметил)аміно|-М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іламіно)бензамід; «110. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(1-метилпіперидин-4-іл) аміно|бензамід; «111. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(1-метилпіперидин-4-іл) аміно|-4- (морфолін-4-іл)бензамід; «112. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-2-метокси-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; «113... М-І5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(тетрагідро-2 Н- піран-4-іламіно)піридин-2-карбоксамід; бо «114... Мч-І5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2 Н-
піран-4-іламіно)піридин-3-карбоксамід; «115. 1-І4-Щ5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-ілікарбамоїл)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензил|піперидин; «116. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4--(2-метоксіетил)(метил)аміно|метил)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід; «117. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(піролідин-1-ілметил)-2-(тетрагідро-2Н- піран-4-іламіно)бензамід; «118. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(морфолін-4-ілметил)-2-(тетрагідро-2Н- піран-4-іламіно)бензамід; «119. 4-(азетидин-1-ілметил)-М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(тетрагідро-2Н- піран-4-іламіно)бензамід; «120. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-фтор-5-(4-метилпіперазин-1- ілметил)бензамід; «121. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-фтор-5-(25)-2-(піролідин-1- ілметил)піролідин-1-іл|метилубензамід; «122. М-І(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-фтор-5-(морфолін-4-ілметил) бензамід; «123. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-фтор-5-((5)-2-піролідин-1-ілметилпіролідин- 1-карбоніл)бензамід; -124... М-І5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-А-(2А8)-2-(піролідин-1-ілметил)піролідин- 1- іл)карбоніл)бензамід; -125. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-((25)-2-(піролідин-1-ілметил)піролідин- 1- іл|карбоніл)бензамід; «126. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-Ц4-(піролідин-1-іл) піперидин-1- іл|карбоніл)бензамід; «127. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-((25)-2-(піролідин-1-ілметил)піролідин- 1- ілІкарбоніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід; -128. М-І5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-А-(2А8)-2-(піролідин-1-ілметил)піролідин- 1- ілІкарбоніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід; «129. М1-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-М4-(2-(диметиламіно)етил|-М4-метил-2-
Зо (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензол-1,4-дикарбоксамід; -130. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-4-(пропан-2-іл)піперазин-1-ілікарбоніл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід; «131. М1-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М4-(2-(диметиламіно)етил|-2-(тетрагідро-2Н- піран-4-іламіно)бензол-1,4-дикарбоксамід; «132. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-((4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл|-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід; «133. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-Ч4-(диметиламіно) піперидин-1- ілІкарбоніл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід; «134. М1-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-М4-(1-метилпіперидин-4-іл)-2-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іламіно)бензол-1,4-дикарбоксамід; «135. М-(5-(2-метил-5-фторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; "-136. /4-(4-метилпіперазин-1-іл)-М-(5-(піридин-3-ілметил)-1Н-індазол-3-іл|-2-(тетрагідро-2Н- піран-4-іламіно)бензамід; «137. М-(5-бензил-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідропіран-4- іламіно)бензамід; "-138. етил-4-Ц2-Ц5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-ілікарбамоїл)-5-(4-метилпіперазин-1- іл)/феніл|іаміно)піперидин-1-карбоксилат; «139. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(піперидин-4-
БО іламіно)бензамід; «140. етил-5-(3,5-дифторбензил)-3-(Ц4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)фенілІкарбоніл)аміно)-1 Н-індазол-1-карбоксилат; «141. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-2-((5)-2-метокси-1-метилетиламіно) -4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; -142... М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(2А)-2-(піролідин-1-ілметил) піролідин- 1- іл|-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід; «143. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід; «144. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-1(3А)-1-метилпіролідин-З3-іл|окси)-2- бо (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід;
«145. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-2-фтор-5-(28)-2-(піролідин- 1- ілметил)піролідин-1-іл|Іметил)бензамід і «146. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл|-2-фтор-5-(В)-2-піролідин-1-ілметил- піролідин-1-карбоніл)бензамід. (0216) У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполука згідно з даним винаходом являє собою: М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід.
І0217| Синтез сполук формули (І) описаний у патенті США Ме 8,299,057, виданому 30 жовтня 2012 року, вміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання.
Формула 2.1).
І0218|) Сполуки формули 2.() можуть мати один або більше асиметричних центрів і, відповідно, можуть існувати у вигляді окремих оптичних ізомерів або рацемічних сумішей.
Відповідно, всі можливі ізомери, а також їх суміші, сполуки формули 2.(І) знаходяться в межах об'єму даного винаходу. (02191 Похідні сполук формули 2.(І), що походять з метаболізму в організмі ссавця, а також їх фармацевтично прийнятні біо-попередники (які по іншому називаються як проліки) сполук формули 2.(І), також знаходяться в межах об'єму даного винаходу. (0220) На додаток до вищесказаного, як відомо фахівцям в даній області техніки, піразольне кільце сполук формули 2.(І) швидко врівноважується в розчині з утворенням суміші таутомерів, як показано нижче:
М Н лан М АХ щп-еБ ту ра ЩІ ук (- о
Ух
К-Н-Н- -фи 83 годе х Й / х ко іс З / ма;
В
2.0 я В бух м
М ; (З !
І; вВКА-- ЯЗ К-т йКх5
У Й яке)
Во с / хо
В
8.8) де Аг, В, НІ, Ваг і ВЗ такі, як визначено вище. (02211) Відповідно, в даному винаході, якщо для сполук формули 2.(І) зазначається лише один таутомер, інший таутомер 2. (Іа) також знаходиться в межах об'єму даного винаходу, якщо конкретно не зазначено інше. (0222) Загальні терміни, що використовуються в даному описі, якщо не зазначено інше, мають значення, наведене нижче щодо формули 2.(1). 02231 Термін «нерозгалужений або розгалужений С1-С6 алкіл» відноситься до насиченого
Зо аліфатичного вуглеводневого радикалу, що включає групи з прямим ланцюгом і розгалуженим ланцюгом, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-пропіл, н- бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил тощо. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. При заміщенні кількість заміщуючих груп переважно становить від однієї до трьох, і вони незалежно вибрані з групи, що складається з галогену, алкенілу, алкінілу, ціано, нітро, МНСОВ4, СОВА, МА5Аб, МАБ5СОНЯ4, ОВ, 587, 5ОВІ10, 502810, МНБЗОНВТО, МНЗО2гА10,
В8АОМ-С1-С6б алкілу, Н8ВО-С1-Сб6 алкілу, необов'язково додатково заміщеного С3-С6 циклоалкілу, гетероциклілу й арилу, де 84, Н5, Нб, В7, Н8, ВЗ і В10 такі, як визначено вище. (0224) Термін «С3-С6 циклоалкіл» відноситься до 3-б--ленного моноциклічного кільця, всі атоми в якому являють собою атоми вуглецю, і яке може містити один або більше подвійних зв'язків, але не має повністю кон'югованої системи п-електронів. Прикладами циклоалкільних груп, без обмеження, є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл і циклогексадієніл. Циклоалкільна група може бути заміщеною або незаміщеною.
При заміщенні заміщуючі групи переважно являють собою один або два замісника, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, алкенілу, алкінілу, ціано, нітро, МНСОНА, СОВА,
МАБ5Аб6, МАБ5СОНВЯ4, ОВ, 587, ОВО, 502810, МНБЗОВІТО, МНЗО2гАТО, ВВАОМ-С1-С6 алкілу,
В80-С1-06 алкілу, необов'язково додатково заміщеного нерозгалуженого або розгалуженого
С1-С6 алкілу, С3-С6 циклоалкілу, гетероциклілу й арилу, де В4, Н5, Вб, В7, НВ, ВЗ і А10 такі, як визначено вище.
І0225| Термін «гетероцикліл» відноситься до 3-7-ч-ленного, насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного кільця, де один або більше атомів вуглецю замінені гетероатомами. Ці гетероатоми можуть включати, але не обмежуються ними, азот, кисень та сірку. Необмежуючими прикладами гетероциклільних груп є, наприклад, оксираніл, азиридиніл, оксетаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротіофеніл, дигідротіофеніл, піролідиніл, дигідропіроліл, піраніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидиніл, піразолініл, ізоксазолідиніл, ізоксазолініл, тіазолідиніл, тіазолініл, ізотіазолініл, діоксаніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, гексаметиленімініл, гомопіперазиніл тощо.
Гетероциклільна група може бути заміщеною або незаміщеною. При заміщенні заміщуючі групи переважно являють собою один або два замісника, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, алкенілу, алкінілу, ціано, нітро, МНСОВ4і, СОННА, МА5Аб, МАБ5СОНА,
ОВ7, 587, 5ОВІТО0, 502810, МНБЗОВІО, МНб2гВвІТо, В8АОМ-С1-С6 алкілу, НВО-С1-С6 алкілу, необов'язково додатково заміщеного нерозгалуженого або розгалуженого С1-С6 алкілу, С3-06 циклоалкілу, гетероциклілу й арилу, де 84, Н5, Нб, В7, Н8, ВЗ і В10 такі, як визначено вище. (0226| Термін «арил» відноситься до моно-, бі- або полікарбоциклічної, а також гетероциклічної системи, з 1-4 кільцями, або конденсованими, або зв'язаними один з одним одинарними зв'язками, причому щонайменше одне з карбоциклічних або гетероциклічних кілець є ароматичним. Необмежуючими прикладами арильних груп є, наприклад, феніл, а- або р- нафтил, 9,10-дигідроантраценіл, інданіл, флуореніл, біфеніл, піроліл, фуроїл, тіофеніл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, індоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензімідазоліл, бензопіразоліл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл тощо.
І0227| Термін «арил» може також відноситися до ароматичних карбоциклічних або гетероциклічних кілець, додатково конденсованих або зв'язаних з неароматичними гетероциклічними кільцями, як правило, 5-7/--ленними гетероциклами. Необмежуючими прикладами таких арильних груп є, наприклад, 2,3-дигідроіндоліл, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3- дигідробензотіофеніл, бензопіраніл, 2,3-дигідробензоксазиніл, 2,3-дигідрохіноксалініл тощо. (0228) Арильна група може необов'язково містити один або більше, переважно один, два або три замісника, незалежно вибраних з галогену, алкенілу, алкінілу, ціано, нітро, МНСОНА,
СОВА, МАб5Аб, МАЗСОВЯІ, ОВ, 587, 5ОВІТ0, 502810, МНЗОвВтТОо, МнЗОгАТО, ВВАЗМ-С1-06 алкілу, Н8О0-С1-06 алкілу, необов'язково додатково заміщеного нерозгалуженого або розгалуженого С1-С6 алкілу, С3-С6 циклоалкілу, гетероциклілу й арилу, де Н4, 85, Вб, 87, ВВ,
ВУ і А10 такі, як визначено вище. (0229) Термін «галоген» означає фтор, хлор, бром або йод. (02301) Термін «алкеніл» означає нерозгалужені або розгалужені С2-С6 алкільні групи, що містять подвійний зв'язок. Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються ними, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1- або 2-бутеніл тощо. (02311) Термін «алкініл» означає нерозгалужені або розгалужені Сб2-С6 алкільні групи, що містять потрійний зв'язок. Ілюстративні приклади включають, але не обмежуються ними, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1- або 2-бутиніл тощо. (02321 Термін «ціано» означає -СМ залишок. (02331) Термін «нітро» означає -МО2 групу.
І0234| Припускається, що наведені в даному описі посилання на «сполуки» включають, в якості альтернативи, фармацевтично прийнятні солі таких сполук. (0235) Термін «фармацевтично прийнятна сіль» сполук формули 2.(І) або будь-яких інших сполук, що згадуються в даному описі, відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості вихідної сполуки. Такі солі включають:
І0236| Кислотно-адитивні солі з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева, бо бромистоводнева, азотна, фосфорна, сірчана, хлорна кислота тощо, або з органічними кислотами, такими як оцтова, трифтороцтова, пропіонова, гліколева, молочна, (0)- або (І)- яблучна, малеїнова, метансульфонова, етансульфонова, бензойна, п-толуолсульфонова, саліцилова, корична, мигдальна, винна, лимонна, бурштинова, малонова кислота тощо; солі, утворені, коли кислотний протон, що присутній у сполуці формули 2.(І), або замінений іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, таким як натрій або калій, або іоном лужно- земельного металу, таким як кальцій або магній, або координований з органічною основою, такою як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, М-метилглюкамін тощо.
І0237| У деяких варіантах реалізації даного винаходу клас сполук формули 2.(І) являє собою сполуки, де В являє собою необов'язково додатково заміщений С3-С6 циклоалкіл, гетероцикліл або арил і ВІ, 82 і ВЗ незалежно являють собою водень, галоген або гідрокси. 0238) У деяких варіантах реалізації даного винаходу клас сполук формули 2.(І) являє собою сполуки, де Аг являє собою необов'язково додатково заміщений феніл, піридиніл, піримідиніл або піразиніл.
І0239| У деяких варіантах реалізації даного винаходу сполуки формули 2.(І) являють собою сполуки, де НІ, Н2 і ВАЗ являють собою водень. (02401 У деяких варіантах реалізації даного винаходу клас сполук формули 2.(І) являє собою сполуки, де Аг являє собою необов'язково додатково заміщений феніл або піридиніл і А являє собою необов'язково додатково заміщений арил. 02411) У деяких варіантах реалізації даного винаходу клас сполук формули 2.(І) являє собою сполуки, де:
Аг являє собою групу формули: ре: но ке
Ме ЗВи; --Ка Ма -жщК -з -о ет Ш- де ке Жь ре: « - Кт ш- я шу ї або ! - де Ва, ВЬ і Вс незалежно являють собою водень, галоген, алкеніл, алкініл, ціано, нітро,
МНСОВ4, СОВ4, МАб5Аб, МАСОВА, ОВ, 587, 5ОВІО, 502810, МНБОВІТО, МнНБЗОг10, вВАОМ-С1-С6 алкіл, НВО-С1-С6 алкіл, необов'язково додатково заміщений нерозгалужений або розгалужений С1-С6 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, гетероцикліл або арил, де НА, В5, Вб, В7, На, ВО і
В10 такі, як визначено вище і А являє собою необов'язково додатково заміщений арил.
Зо (02421 У деяких варіантах реалізації даного винаходу клас сполук формули 2.(І) являє собою сполуки, де Аг являє собою групу формули:
КЕ ІЙ ел о я й 4. або 1 апо 7 М ч в -к
ЕТ "ра
Ва і ВБЬ такі, як визначено вище, і В являє собою необов'язково додатково заміщений арил. 0243) У деяких варіантах реалізації даного винаходу клас сполук формули 2.(І) являє собою сполуки, де Аг являє собою групу формули:
Я Ак
У: У в А я й ре і ;/ або Е ; або - Я
Кй Ма
Ва являє собою водень, галоген, нітро, МНСОНА або МА5НАб і ВЬ являє собою водень, нітро,
МА5БАб, ОВ7 або АВАОМ-С1-С6 алкіл, де 4, В5, Вб, В7, В8 їі НО такі, як визначено вище і В являє собою необов'язково додатково заміщений феніл. (0244) Деякі сполуки (спол.) згідно з даним винаходом перераховані нижче: 1. М-(5-Бензолсульфоніл-1 Н-індазол-3-іл)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 2. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензамід; 3. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1 -іл)бензамід; 4. М-(5-Бензолсульфоніл-1 Н-індазол-3-іл)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-нітро-бензамід; 5. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-нітробензамід; б. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин- 1-іл)-2- нітробензамід; 7. 2-Аміно-М-(5-бензолсульфоніл-1 Н-індазол-3-іл)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензамід; 8. 2-Аміно-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метил-піперазин- 1- іл)бензамід; 9. 2-Аміно-М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метил-піперазин-1- іл)бензамід; 10. М-(5-Бензолсульфоніл-1 Н-індазол-З3-іл)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетра-гідропіран-4- іламіно)бензамід; 11. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 12. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід;
Зо 13. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-ізобутиламіно-4-(4-метилпіперазин- 1- іл)бензамід; 14. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-ізобутиламіно-4-(4-
метилпіперазин-1-іл)бензамід; 15. 2-Циклогексиламіно-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 16. 2-Циклогексиламіно-М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 17. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(4-гідроксициклогексил-аміно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 18. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(4-гідроксицикло-гексиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 19... М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-Кпіролідин-2- ілметил)аміно|бензамід; 20. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-
Кпіролідин-2-ілметил)аміно|бензамід; 21. М-І(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-Кпіперидин-
З-ілметил)аміно|бензамід; 22. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-
Кпіперидин-3-ілметил)аміно|бензамід; 23. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин- 1-іл)-2-К1- метилпіролідин-2-ілметил)аміно|бензамід; 24. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин- 1-іл)-2-((1- метилпіролідин-2-ілметил)аміно|бензамід; 25. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(піперидин-4- іламіно)бензамід; 26. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (піперидин-4-іламіно)бензамід; 27. М-І(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(піперидин-3- іламіно)бензамід; 28. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (піперидин-З3-іламіно)бензамід;
Зо 23. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідротіопіран-4-іламіно)бензамід; 30. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідротіопіран-4-іламіно)бензамід;
З1. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-Кфуран-2-ілметил)-аміно|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 32. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-Кфуран-2-ілметил)-аміно|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 33. 1Н-Пірол-2-карбонової кислоти (2-(5-бензолсульфоніл-1 Н-індазол-3З-ілкарбамоїл)-5-(4- метилпіперазин-1-іл)фенілі|амід;
ЗА. 1Н-Пірол-2-карбонової кислоти (2-(І5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 35. 1Н-Пірол-2-карбонової кислоти |2-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 36. (5)-Тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти (2-(5-бензолсульфоніл-1Н-індазол-3- ілкарбамоїл)-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 37. (5)-Тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти (2-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 38. (5)-Тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти (2-(5-(3,5-дифторбензол-сульфоніл)-1 Н- індазол-3З-ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніліамід; 39. 1Н-Пірол-З-карбонової кислоти (2-(5-бензолсульфоніл-1 Н-індазол-3З-ілкарбамоїл)-5-(4- метилпіперазин-1-іл)фенілі|амід; 40. 1Н-Пірол-3-карбонової кислоти (2-(І5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 41. 1 Н-Пірол-З-карбонової кислоти |2-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 42. М-І(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-ізобутуриламіно-4-(4-метилпіперазин-1- іл)бензамід; 43. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-ізобутуриламіно-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 60 ДА. 2-(Циклобутанкарбоніламіно)-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-
метилпіперазин-1-іл)бензамід; 45. 2-(Циклобутанкарбоніламіно)-М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 46. 2-(2-Аміноацетиламіно)-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 47. 2-(2-Аміноацетиламіно)-М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 48. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(2-метиламіноацетил-аміно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 49. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-(2-метиламіно-ацетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 50. 2-(2-диметиламіноацетиламіно)-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 51. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-З3-іл|-2-(2-диметиламіно-ацетиламіно)-4- (4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 52. 2-((5)-2-Амінопропіоніламіно)-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 53. 2-(5)-2-Амінопропіоніламіно)-М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 54. (5)-Піролідин-2-карбонової кислоти (|2-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 55. (5)-Піролідин-2-карбонової кислоти (2-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 56. Піперидин-2-карбонової кислоти (2-(5-(З-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 57. Піперидин-2-карбонової кислоти 1І2-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 58. Піперидин-3-карбонової кислоти (2-(5-(З-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід;
Зо 59. Піперидин-З-карбонової кислоти 1І2-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 60. Піперидин-4-карбонової кислоти (2-(5-(З-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 61. Піперидин-4-карбонової кислоти (|2-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 62. (В)-Тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти (|2-(5-(3,5-дифторбензол-сульфоніл)-1 Н- індазол-3З-ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніліамід; 63. Тетрагідрофуран-3З-карбонової кислоти (2-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 64. Тетрагідропіран-4-карбонової кислоти (2-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 65. Піридин-2-карбонової кислоти (2-(5-бензолсульфоніл-1Н-індазол-3З-ілкарбамоїл)-5-(4- метилпіперазин-1-іл)фенілі|амід; 66. Піридин-2-карбонової кислоти (2-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-ілкарбамоїл|- 5-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніліамід; 67. Піридин-2-карбонової кислоти (2-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 68. ЗН-Імідазол-4-карбонової кислоти (2-(5-бензолсульфоніл-1 Н-індазол-3-ілкарбамоїл)-5-(4- метилпіперазин-1-іл)фенілі|амід; 69. ЗН-Імідазол-4-карбонової кислоти (2-(І5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 70. ЗН-Імідазол-4-карбонової кислоти (2-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 71. 1-Метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (2-(5-бензолсульфоніл-1 Н-індазол-3- ілкарбамоїл)-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 72. 1-Метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (|2-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 73. 1-Метил-1Н-пірол-2-карбонової кислоти (2-(5-(3,5-дифторбензол-сульфоніл)-1 Н-індазол-
З-ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|амід; 60 74. Фуран-2-карбонової кислоти (2-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-З-ілкарбамоїл|-5-
(4-метилпіперазин-1-іл)фенілі|амід; 75. Фуран-2-карбонової кислоти (2-(І5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 76. 5-Метилізоксазол-4-карбонової кислоти (2-(5-бензолсульфоніл-1 Н-індазол-3- ілкарбамоїл)-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 77. 5-Метилізоксазол-4-карбонової кислоти (2-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3- ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл|амід; 78. 5-Метилізоксазол-4-карбонової кислоти (2-(5-(3,5-дифторбензол-сульфоніл)-1Н-індазол-
З-ілкарбамоїл|-5-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл|амід; 79. М-(5-Бензолсульфоніл-1 Н-індазол-3-іл)-2-бензоїламіно-4-(4-метил-піперазин- 1- іл)бензамід; 80. 2-Бензоїламіно-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метил-піперазин- 1- іл)бензамід; 81. 2-Бензоїламіно-М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин- 1-іл)бензамід; 82. М-(5-(3-Хлорбензолсульфоніл)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 83. М-(5-(3-Метоксибензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 84. М-(5-(3,5-Дихлорбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 85. М-(5-(3-Фтор-5-метоксибензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 86. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-2-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 87. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2-(тетрагідропіран-4- іламіно)бензамід; 88. 4-Фтор-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(тетрагідропіран-4- іламіно)бензамід; 89. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-фтор-2-(тетрагідро-піран-4-
Ко) іламіно)бензамід; 90. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-метокси-2-(тетрагідро-піран-4- іламіно)бензамід; 91. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-метокси-2-(тетра-гідропіран-4- іламіно)бензамід; 92. 4-диметиламіно-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-З-іл|-2-(тетра-гідропіран-4- іламіно)бензамід; 93... М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-диметиламіно-2-(тетрагідропіран- 4-іламіно)бензамід; 94. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-А-морфолін-4-іл-2-(тетра-гідропіран-4- іламіно)бензамід; 95... М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-морфолін-4-іл-2-(тетрагідропіран- 4-іламіно)бензамід; 96. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-4-піперазин-1-іл-2-(тетра-гідропіран-4- іламіно)бензамід; 97. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-4-піперазин-1-іл-2-(тетрагідропіран- 4-іламіно)бензамід; 98. 4-(4-Етилпіперазин-1-іл)-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 99. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4-етилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 100. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-пропілпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 101. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4-пропілпіперазин- 1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 102. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 103. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-ізопропіл-піперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 104. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метил-|1,4|діазепан-1-іл)-2- бо (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід;
105. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метил-(1,4|діазепан-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 106. 4-(4-Етил-|1,4)діазепан-1-іл)-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 107. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(4-етил-|1,4|діазепан-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 108. 4-(2-диметиламіноетокси)-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 109. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4--2-диметиламіно-етокси)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 110. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 111. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 112. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-4-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 113. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-4-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 114. 4-диметиламінометил-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 115. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4--диметиламінометил-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 116. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-4-піролідин-1-ілметил-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 117. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-піролідин-1-ілметил-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 118. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-піперидин-1-ілметил-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 119. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-піперидин-1-ілметил-2-
Зо (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 120. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-З3-іл|-А4-морфолін-4-ілметил-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 121. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-морфолін-4-ілметил-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 122. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(1-метилпіперидин-4-іламіно)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 123. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(1-метилпіперидин-4-іламіно)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 124. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2,4-біс-(тетрагідропіран-4- іламіно)бензамід; 125. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2,4-біс-(тетрагідро-піран-4- іламіно)бензамід; 126. 4-(2-диметиламіно-1-метилетиламіно)-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|- 2-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 127. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4--2-диметиламіно-1- метилетиламіно)-2-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 128. 4-(2-діетиламіно-1-метилетиламіно)-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 129. 4-(2-діеєтиламіно-1-метилетиламіно)-М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3- іл|-2-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 130. 4-(2-диметиламіноетиламіно)-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 131. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4--(2-диметиламіно-етиламіно)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 132... 4-(2-диметиламіноетил)метиламіно|-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 133. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(2-диметиламіно- етил)метиламіно)|-2-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 134. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-Ц2-(ізопропілметил- бо аміно)етил|метиламіно)-2-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід;
135. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-Ц2-(ізопропіл- метиламіно)етил|метиламіно)-2-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 136. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-4-(метил-(2-піперидин-1-ілетил)аміно|-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 137. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-Іметил-(2-піперидин- 1- ілетил)аміно|-2-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 138. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(метил-(2-морфолін-4-ілетил)аміно|-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 139. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-Іметил-(2-морфолін-4- ілетил)аміно)|-2-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 140. 4-(2-диметиламіноетил)етиламіно|-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 141. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(2-диметиламіно- етил)етиламіно|-2-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 142... 4-(З-диметиламінопропіл)метиламіно|-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|- 2-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 143. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-((З-диметиламіно- пропіл)метиламіно|-2-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 144. 4-(4-диметиламінопіперидин-1-іл)-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 145. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-диметиламіно-піперидин-1-іл)- 2-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 146. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 147. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 148. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(метил(1-метил-піролідин-З3-іл)аміно|- 2-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 149. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-Іметил(1-метил-піролідин-3-
Зо ілламіно|-2-(«тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 150. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-(2-метоксіетил-аміно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 151. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(2-метоксіетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 152. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(2-диметиламіно- етил)метиламіно|-2-(2-метоксіетиламіно)бензамід; 153. 4-(2-диметиламіноетил)-метиламіно|-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-2- (2-метоксіетиламіно)бензамід; 154. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-((З-диметиламіно- пропіл)метиламіно|-2-(2-метоксіетиламіно)бензамід; 155. 4-(З-диметиламінопропіл)-метиламіно|-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|- 2-(2-метоксіетиламіно)бензамід; 156. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(2-диметиламіно-1- метилетил)метиламіно)|-2-(2-метоксіетиламіно)бензамід; 157. А-(2-диметиламіно-1-метилетил)-метиламіно|-М-(5-(3-фторбензол-сульфоніл)-1 Н- індазол-З3-іл|-2-(2-метоксіетиламіно)бензамід; 158. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-(2-метокси-1-метилетиламіно)-4- (4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 159. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(2-метокси-1-метилетил-аміно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 160. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(2-диметиламіно- етил)метиламіно|-2-(2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 161. 4-(2-диметиламіноетил)-метиламіно|-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-2- (2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 162. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-((З-диметиламіно- пропіл)метиламіно|-2-(2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 163... 4-(З-диметиламінопропіл)уметиламіно|-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|- 2-(2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 164. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(2-диметиламіно-1- бо метилетил)метиламіно)|-2-(2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід;
165. А-(2-диметиламіно-1-метилетил)-метиламіно|-М-(5-(3-фторбензол-сульфоніл)-1 Н- індазол-З3-іл|-2-(2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 166. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-диметиламінометил-2-(2-метокси- 1-метилетиламіно)бензамід; 167. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2-((5)-2-метокси-1- метилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 168. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2-((5)-2-метокси-1-метил-етиламіно)-4- (4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 169. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(2-диметиламіно- етил)метиламіно1|-2-((5)-2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 170... 4-(д2-диметиламіноетил)метиламіно|-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-2- ((5)-2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 171. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-((З-диметиламіно- пропіл)метиламіно|-2-((5)-2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 172. 4-(З-диметиламінопропіл)метиламіно|-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|- 2-((5)-2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 173. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(2-диметиламіно-1- метилетил)метиламіно)|-2-((5)-2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 174. А-(2-диметиламіно-1-метилетил)метиламіно|-М-(5-(3-фторбензол-сульфоніл)-1 Н- індазол-З-іл|-2-((5)-2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 175. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(А)-2-метокси-1- метилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 176. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(А)-2-метокси-1-метил-етиламіно)-4- (4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 177. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(2-диметиламіно- етил)метиламіно|-2-(В8)-2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 178. 4-(2-диметиламіноетил)метиламіно|-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-2- (8)-2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 179. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-((З-диметиламіно-
Зо пропіл)метиламіно|-2-(А)-2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 180. 4-(З-диметиламінопропіл)метиламіно|-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|- 2-(8)-2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 181. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(2-диметиламіно-1- метилетил)метиламіно|-2-((В)-2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 182. А-(2-диметиламіно-1-метилетил)метиламіно|-М-(5-(3-фторбензол-сульфоніл)-1 Н- індазол-З3-іл|-2-(В)-2-метокси-1-метилетиламіно)бензамід; 183. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-З-іл|-2-(2-метокси-1- метоксиметилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 184. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(2-метокси-1-метокси- метилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 185. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-(2-диметиламіно- етил)метиламіно|-2-(2-метокси-1-метоксиметилетиламіно)бензамід; 186. 4-(2-диметиламіноетил)метиламіно|-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-2- (2-метокси-1-метоксиметилетиламіно)бензамід; 187. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-((З-диметиламіно- пропіл)метиламіно|-2-(2-метокси-1-метоксиметилетиламіно)бензамід; 188... 4-(З-диметиламінопропіл)метиламіно |-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|- 2-(2-метокси-1-метоксиметилетиламіно)бензамід; 189. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(2-диметиламіно-1- метилетил)метиламіно)|-2-(2-метокси-1-метоксиметилетиламіно)бензамід; 190. А-(2-диметиламіно-1-метилетил)метиламіно|-М-(5-(3-фторбензол-сульфоніл)-1 Н- індазол-З3-іл|-2-(2-метокси-1-метоксиметилетиламіно)бензамід; 191... М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-2-(2-метокси-1,1-диметил-етиламіно)-4- (4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 192. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(2-метокси-1,1- диметилетиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 193. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-(В)-3-метокси-1-метил-пропіламіно)- 4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 194. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(А)-З3-метокси-1- бо метилпропіламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід;
195... М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-З3-іл|-2-(8)-1-метоксиметил-пропіламіно)-4- (4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 196. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2-((В)-1-метокси- метилпропіламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 197. 2-Фтор-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-6-(тетрагідропіран-4- іламіно)бензамід; 198. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-фтор-6-(тетрагідро-піран-4- іламіно)бензамід; 199. 2-Фтор-М-(5-(3-фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-6- (тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 200. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-фтор-4-(4-метил-піперазин-1-іл)- б-(тетрагідропіран-4-іламіно)бензамід; 201. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-3-«тетрагідропіран-4- іламіно)ізонікотинамід; 202. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-3-(тетрагідропіран-4- іламіно)ізонікотинамід; 203. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-3-(2-метокси-1-метилетил- аміно)ізонікотинамід; 204. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-З-іл|-3-(2-метокси-1- метилетиламіно)ізонікотинамід; 205. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-2-(тетрагідропіран-4- іламіно)нікотинамід; 206. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-2-(тетрагідропіран-4- іламіно)нікотинамід; 207. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)нікотинамід; 208. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідропіран-4-іламіно)нікотинамід; 209. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-3-К1 Н-пірол-2-карбоніл)- аміної|їзонікотинамід; 210. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-З3-іл|-3-(1 Н-пірол-2- карбоніл)аміної|ізонікотинамід; 211. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-2-К1 Н-пірол-2-карбоніл)- аміно|нікотинамід; 212. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-З3-іл|-2-(1 Н-пірол-2- карбоніл)аміно|нікотинамід; 213. 3-Аміно-М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-ізонікотинамід; 214. М-І(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-фтор-2-нітро-бензамід; 215. 2-Аміно-М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-4-(метил-(2-піперидин- 1- ілетил)аміно|бензамід; 216. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-4-((З-диметиламіно- пропіл)метиламіно|-2-ізобутиламінобензамід; 217. М-(5-(3,5-дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-3-іл|-4-(метил-(2-піперидин- 1- ілетил)аміно|-2-нітробензамід; 218. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-4-нітро-2-(тетрагідро-піран-4- іламіно)бензамід; 219. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-4-(4-піролідин-1-ілпіперидин- 1- карбоніл)бензамід; 220. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1Н-індазол-З-іл|-4-((В)-2-піролідин-1-
БО ілметилпіролідин-1-карбоніл)бензамід; 221. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З-іл|-4-((5)-2-піролідин-1- ілметилпіролідин-1-карбоніл)бензамід; 222. 1-Піперидин-4-іл-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (5-(3,5-дифторбензол-сульфоніл)-1 Н- індазол-З-іл|амід; 223. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-(2-фторетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 224. М-(5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-3-іл|-2-(2-фторетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід; 225. М-(5-Бензолсульфоніл-1 Н-індазол-3-іл)-2-(2-фторетиламіно)-4-(4-метил-піперазин-1- 60 іл)бензамід;
226. М-(5-(3,5-Дифторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-(2-фтор-1-фтор-метилетиламіно)- 4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 227. М-І5-(3-Фторбензолсульфоніл)-1 Н-індазол-З3-іл|-2-(2-фтор-1-фторметил-етиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід і 228. М-(5-Бензолсульфоніл-1 Н-індазол-3-іл)-2-(2-фтор-1-фторметилетиламіно)-4-(4- метилпіперазин-1-іл)бензамід. (02451 У даному винаході також запропонований спосіб одержання сполук формули 2.(І)
І0246| Синтез сполук формули 2.(І) описаний у патенті США Мо 8,114,865, виданому 14 лютого 2012 року, вміст якого повністю включений в даний опис за допомогою посилання.
Фармакологія (0247) Короткі форми та скорочення, що використовуються в даному описі, мають наступні значення: Кі - Кюрі; ДМСО - диметилсульфоксид; ІЮ - ідентифікаційний номер; КОа - кілодальтон; мкКі - мікрокюрі; мг - міліграм; мкг - мікрограм; мл - мілілітр; мкл - мікролітр; М - молярний; мМ - мілімолярний; мкМ - мікромолярний; нМ - наномолярний.
Скринінг молекул (0248) Методи скринінгу рівнів накопичення транскриптів, геномних локусів і дослідження активності протеїнкіназ ВОБ51, АК, ТКА, ТІКВ, ТКС або будь-якої кінази, зазначеної в даному описі, або їх комбінацій, можуть бути здійснені з використанням способів, відомих фахівцю в даній області техніки. Дослідження кіназ можуть бути здійснені шляхом забезпечення субстрату для екстракту білка, що містить ВОБ51, АЇ К, ТКА, ТІКВ, ТКС або будь-якої кінази, зазначеної в даному описі. Секвенування локуса ВОБ51, АЇК, ТІКА, ТиКВ, ТКС або будь-якої кінази, зазначеної в даному описі, може бути здійснене з використанням, наприклад, повного «5Ппоїдип»-секвенування генома або цільового секвенування локуса ВОБ51, АЇІ К, ТКА, ТиКВ, ТиКО або будь-якої кінази, зазначеної в даному описі, наприклад шляхом цільової ампліфікації локуса або ділянки, перекривного з локусом повністю або частково, з використанням методик ПЛР, відомих фахівцю в даній області техніки, і праймерів, одержаних засобами, відомими фахівцю в даній області техніки, після чого секвенують будь-які генеровані амплікони. Молекулярні зміни можуть бути визначені шляхом секвенування нового покоління (МОБ, англ.: пехі депегаїйоп ведшиепсіпо), реакцій ампліфікації ДНК методом кількісної полімеразної ланцюгової реакції зі
Зо зворотною транскрипцією (ДРОВА), флуоресцентною гібридизацією іп 5йи (РІЗН, англ.
Поогезсепсе іп зйи Нубгіаіганйоп) й/або імуногістохімії (ІГХ) та включають перебудови генів, однонуклеотидні поліморфізми (ЗМР, англ.: віпдіє-писіеоїіде роїутогрпізтв), вставки, делеції, варіанти сплайсингу, ампліфікації генів й аберрантна експресія РНК/білка. (02491 Варіації числа копій (СМУв), точкові мутації (ЗМР5/5ММ5), вставки, делеції, генні перебудови, надекспресія РНК/білка та конститутивне фосфорилювання є вимірюваними змінами, які можуть призвести до онкогенного перетворення КОБ1, АЇ К, ТІКА, ТІКВ, ТКС або будь-якої кінази, зазначеної в даному описі, такої як порушення регуляції, підвищувальна регуляція або понижувальна регуляція до і включаючи понижувальну регуляцію до повної втрати активності. Тест, заснований на ДНК, дозволяє визначити СММ5, 5МР»5, вставки, делеції та перебудови генів. Тест, заснований на РНК, дозволяє визначити надекспресію, недостатню експресію (до повної відсутності експресії включно) або неправильну експресію МРНК РОБ,
АЇ К, ТІКА, ТІКВ, ТКС або будь-якої кінази, зазначеної в даному описі, і множину альтерацій, що визначається в тесті, заснованому на ДНК. Тести, засновані на білках, дозволяють визначити надекспресію, недостатню експресію (до повної відсутності експресії включно) або неправильну експресію білка ВОБ51, АЇ К, ТІКА, ТІКВ, ТІКС або будь-якої кінази, зазначеної в даному описі; конститутивне фосфорилювання, конститутивне дефосфорилювання або неправильне фосфорилювання білка КОБ1, АЇ К, ТІКА, ТІКВ, ТКС або будь-якої кінази, зазначеної в даному описі; і підвищення, зниження (до повної втрати включно) кіназної активності або змінений характер кіназної активності ВОБ51, АЇК, ТКА, ТКВ, ТКС або будь-якої кінази, зазначеної в даному описі.
І0250| Одержання складу і лікарських форм, що містять М-(5-(3,5- дифторбензил)-1Н- індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензамід. 02511 Тверді желатинові капсули, що містять 50 мг, 100 мг і 200 мг М-(5-(3,5-дифторбензил)- 1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду одержували наступним чином. (02521 Необхідні кількості активного інгредієнта та допоміжних речовин зважують в зоні зважування в сховищі. Масу М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)- 2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду і манітолу коректували згідно з необхідною активністю активного компонента лікарської форми. (1) Вручну попередньо змішують М-(5-(3,5- бо дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-
іламіно)бензамід і колоїдний діоксид кремнію у поліетиленовій (ПЕ) ємності. (2) Одержану на стадії 1 суміш пропускають через сито з розміром комірок 0,500 мм разом з порцією прежелатинізованого крохмалю та манітолу, і одержані матеріали збирають у блендері. (3)
Одержану на стадії 2 суміш додатково перемішують протягом приблизно 20 хвилин при 20-25 об/хв. (4) Прежелатинізований крохмаль та стеарат магнію змішують і пропускають через сито з розміром комірок 0,500 мм. (5) Одержаний на стадії 4 матеріал змішують з матеріалами зі стадії
З та перемішують протягом приблизно 20 хвилин при 20-25 об/хв. (6) Суміш, одержану на стадії 5, поміщають в тверді желатинові капсули з використанням машини автоматичного заповнення капсул. Ілюстративні склади капсул, що містять 50 мг, 100 мг або 200 мг М-І5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензаміду представлені нижче. 0253) Склад капсул 50 мг з ілюстративної партії
Склад партії Кількість в
Компоненти Функція 50 мг (6000 капсулі капсул 50 мг (4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н- й й З00 г 50 мг - . і і інгредієнт піран-4-іламіно)бензамід ковзанню речовина (0254) Склад капсул 100 мг з ілюстративної партії
Склад партії Кількість в
Компоненти Функція 100 мг (3600 капсулі капсул 100 мг
М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4- Активний 360,0 г 100,00 мг (4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н- інгредієнт піран-4-іламіно)бензамід ковзанню агент (0255) Склад капсул 200 мг з ілюстративної партії
Склад партії Кількість в
Компоненти Функція 200 мг (4100 капсулі капсул 200 мг (4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н- й й 820,00 г 200,00 мг - . і і інгредієнт піран-4-іламіно)бензамід ковзанню речовина
(0256| Дослідження із збільшенням доз М-І(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду проводили на пацієнтах-людях з прогресуючими солідними пухлинами. М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензамід вводили перорально один раз на добу в режимі 4 дні введення, З дні перерва протягом З тижнів, після цього робили перерву на 7 днів, у безперервних циклах по 28 днів (Схема А); один раз на добу в безперервних циклах по 28 днів (Схема В); і один раз на добу в режимі 4 дні введення, З дні перерви без проміжків у безперервних циклах по 28 днів (Схема С). Кожний рівень доз випробовували мінімум на З пацієнтах. Кінцеві точки включають безпеку, фармакокінетику і відповідь пухлини за критеріями оцінювання відповіді в солідних пухлинах (ВЕСІБ5Т, англ.: гезропзе емаїЇйайоп спіепа іп зоїїй їптогв5).
І0257| Схема А дозволяла оцінити дози, що підвищували, перорально вводимого М-(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензаміду після щоденного введення (натщесерце) в режимі 4 дні введення, З дні перерви протягом З тижнів, після чого перерва на 7 днів, у безперервних циклах по 28 днів.
Збільшення дози проводили згідно зі стандартною схемою «3 - 3». (0258) Схема В дозволяла оцінити дози, що підвищували, перорально вводимого М-(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензаміду після щоденного введення (після їжі) без перерв у безперервних циклах по 28 днів.
І0259| Схема С дозволяла оцінити дози, що підвищували, перорально вводимого М-(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензаміду після щоденного введення (після їжі) в режимі 4 дні введення, З дні перерва протягом 4 тижнів без перерви, у безперервних циклах по 28 днів. (0260) Пацієнти для кожної схеми введення та для кожної дози
А
61111711 лвобмиме///// | 7777777777173111117121 в'Ї7771117171777171111111гоомим//// | 7777777777171171311СсС21С
ІО261| Діагноз раку у пацієнтів і відповідні молекулярні зміни
АЇ К перебудова
МесІ с ВОБ51 6 перебудов 8 1 делеція 8 1 збільшення числа копій
ТІКА перебудова 1 сво ВО5Б1 делеція 1
АЇ К мутація 2
Нейробластома ВО5І1 перебудова 1
ТІКА надекспресія 1 (262 Фармакокінетичний профіль М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду в рівноважному стані у пацієнтів при дозуванні за Схемою А
ОО магім? о ВОЮ мг/м?
ОО мг/м! 0000 Я ВО мим
От 10 мг/м кофе ї сей пе о нн -й -й Хм га пити н ее Й т 2 й Шин що Шин -- Тжечткя " Н - р Н ша т : о х 100 : : 4 5
Час ідоба)
(263) Введення М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду пацієнтам при схемі введення А дозволило підвищити приблизну дозу пропорційним чином до доз, що складають 800 мг/м7. Середній період напіввиведення у плазмі склав 17-44 години після введення. Найбільше часті несприятливі явища (зазвичай ступені 1-2), які вважали можливо зв'язаними з лікуванням, включали нудоту, парестезію, блювоту, діарею, астенію, міальгію, артралгію та дисгевзію. Спостерігався один випадок несприятливого явища, можливо зв'язаного з лікуванням, ступеня З - астенії. о Парестезя. 77777771 1560), 1777 00) 17777171 1501 о Головнийбіль.//////7777777777111111 62) 00) 1777771 62 оПірекся 77777771 62) 00) 1111116 о оДистевзія.д/ 77777771 62) 00) 177777 602
Результати (0264| Пацієнти з недрібноклітинним раком легенів (М5СІ С) (М-4). 02651 У жінки 46 років з перебудовою в БОБ, 5/р 2 цикли хіміотерапії, була досягнута повна відповідь після 2 циклів М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду (400 мг/мг/добу, Схема С). Повна відповідь триває (пацієнтка зараз проходить цикл 2). (0266) У жінки 63 років з метастатичною аденокарциномою, перебудова в АЇК, 5/р 4 цикли хіміотерапії, кризотиніб, була досягнута часткова відповідь після 4 циклів М-(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензаміду (1200 мг/мг/добу, Схема А). Часткова відповідь триває (пацієнтка зараз проходить цикл 10).
І0267| У жінки 44 років з метастатичним захворюванням (метастази ЦНС), перебудова в
ВО51, 5/р З цикли хіміотерапії, ерлотиніб, 5/р хірургічне втручання/зовнішня променева терапія головного мозку, була досягнута часткова відповідь після 2 циклів М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н- індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду (1200 мг/м"/добу, Схема А). У пацієнтки проявлялася часткова відповідь, і вона триває (пацієнтка на даний час проходить цикл 9). 02681) У чоловіка 63 років, перебудова в БОБ, 5/р З цикла хіміотерапії, досягалася часткова відповідь після 1 цикла М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|- 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду (400 мг/м"/добу, Схема С). Часткова відповідь триває
Зо (пацієнт на даний час проходить цикл 3). (0269) Колоректальний рак (СВО) (М-1). 02791 У чоловіка 75 років з метастатичним СВС, перебудова ТКА, 5/р З цикли хіміотерапії, цетуксимаб, досягалася часткова відповідь після 1 цикла М-(5-(3,5- дифторбензил)-1Н-індазол-
З-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду (1600 мг/м, Схема А).
Часткова відповідь продовжувалася протягом 4 циклів, після чого хвороба прогресувала.
І0271| Нейробластома (МВ) (МА-1). (0272) У чоловіка 22 років з метастатичною МВ, мутація в АГК, 5/р 4 цикли хіміотерапії, досягалася часткова відповідь після 12 циклів М-(5-(3,5-дифторбензил)- 1Н-індазол-З-іл|-4-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)дбензаміду (починали з 200 мг/м7/добу і далі збільшували дозу до 1200 мг/м"/добу, Схема А). Часткова відповідь триває (пацієнт зараз проходить цикл 21).
І0273| В даному дослідженні М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4- метилпіперазин- 1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду провели оцінювання 25 пацієнтів з З-ма різними схемами введення.
І0274| Спостерігали повну відповідь у пацієнта, що має недрібноклітинний рак легенів (МС С), з молекулярною зміною в КО51. Спостерігали 5 часткових відповідей (З з них тривали більше » 9 циклів) при множині типів пухлин (М5СІ С, САС і МВ) у пацієнтів з молекулярними змінами в ТКА, БОБ і АЇ К; більше того, у 2 пацієнтів був пролонгований стабільний стан (115 циклів) з МОСІ С й аденокарциномою підшлункової залози. (0275) М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2 Н- піран-4-іламіно)дбензамід добре переносився при всіх протестованих схемах введення, включаючи періодичне та безперервне щоденне введення.
І0276| Найбільше поширеними несприятливими явищами (в основному ступеня 1-2), що вважаються можливо пов'язаними з лікарським засобом, були нудота, парестезія, блювота, діарея, астенія, міальгія, артралгія та дисгевзія.
І0277| Спостерігали лише 1 можливо зв'язану несприятливим явищем зі ступенем » 3: астенію (ступінь З в одного пацієнта).
І(0278| Про обмежуючі застосування лікарського засобу щодо токсичності, випадки переривання досліджень через несприятливі явища або пов'язані з лікарським засобом серйозних сприятливих явищах не повідомлялося.
І0279| Схему А припиняли при дозі 1600 мг/м"/добу через причину досягнення плато впливу
М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4- іламіно)бензаміду і даних, представлених раніше. (02801 М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2 Н- піран-4-іламіно)бензамід добре переносився при всіх протестованих схемах введення (як при періодичному, так і при щоденному безперервному введенні). Більшість несприятливих явищ мали ступінь х 2. (02811) Спостерігали тільки 1 можливо пов'язане з лікарським засобом несприятливе явище ступеня х»3: астенія (1200 мг/м, Схема А), яка зменшувалася при зменшенні дози до 800 мг/мг/добу. (02821) Про випадки дозолімітуючої токсичності, переривання досліджень через несприятливі явища або пов'язаних з лікарським засобом побічних несприятливих явищ (ЗАЕ5) не повідомлялося при жодній схемі введення.
Зо 02831 Дія М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З3-іл|-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро- 2Н-піран-4-іламіно)бензаміду дозволила підвищити приблизну дозу пропорційним чином до доз, що складають 800 мг/м, з середнім періодом напіввиведення у плазмі, що складає від 17 до 44 годин. (0284) Респонденти проявляли тенденцію до більш високого впливу, ніж ті, хто не отримував лікування зазначеним засобом, в цілому циклі введення в Схемі А. (0285) Термін «що містить» («що включає») в контексті даного опису є синонімом до термінів «що включає», «що містить» або «що характеризується», є включаючим і відкритим і не виключає наявність додаткових, неперелічених елементів або стадій способу. (0286) Термін «дикого типу» в контексті даного опису відноситься до білка, послідовності нуклеїнової кислоти, алелі, локусу або рівня активності білка в нехворій клітині здорового індивідуума щодо розглянутого захворювання. Наприклад, рівень активності ВО51 дикого типу відповідає рівню активності ВО51 в здоровій клітині індивідуума, в якого немає пов'язаних з
ВО51 або передхворобливих станів.
І0287| Всі числа, що виражають кількості інгредієнтів, умови реакції і т.п., що використовуються в даному описі, потрібно розуміти як у всіх випадках модифіковані терміном «приблизно». Відповідно, якщо не зазначено зворотне, числові параметри, викладені в даному документі, є приблизними і можуть варіюватися в залежності від бажаних властивостей, які мають бути отримані. У будь-якому випадку та не в якості спроби обмежити застосування доктрини еквівалентів щодо об'єму будь-яких претензій у будь-якому додатку, при заяві пріоритету даної заявки кожний числовий параметр має бути витлумачений в якості числа значущих цифр і звичайних підходів округлення.
І0288| У наведеному вище описі розкриті декілька способів і матеріалів згідно з даним винаходом. Даний винахід допускає модифікації в способах і матеріалах, а також зміни в способах виготовлення й обладнанні. Такі модифікації стануть очевидними фахівцям в даній області техніки при розгляді даного опису або здійснення даного винаходу, розкритого в даному описі, на практиці. Отже, не передбачається, що даний винахід обмежений конкретними варіантами реалізації розкритими в даному описі, але він охоплює всі модифікації й альтернативні варіанти, що входять в даний об'єм і сутність даного винаходу.
ІЇО289| Повний зміст всіх посилань, згаданих у даному описі, включаючи, але не бо обмежуючись ними, опубліковані та неопубліковані заявки, патенти і посилання на літературу, бо включені в даний опис за допомогою посилання і тим самим складають частину даного опису.
Якщо вміст публікацій і патентів або заявок на патенти, включених за допомогою посилання, суперечить даному опису, передбачається, що даний опис заміщує та/або має переважну силу щодо будь-якого суперечного матеріалу.

Claims (8)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування раку у пацієнта, де зазначений пацієнт має щонайменше одне злиття в цільовому гені, вибраному з ВО51, МТАКІ, МАК і МТАКЗ, що включає введення зазначеному пацієнту, що страждає від раку, від 200 до 1600 мг/м? М-(5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-З-іл|- 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі, де зазначений рак вибраний з недрібноклітинного раку легенів, колоректального раку, нейробластоми, раку підшлункової залози та метастазів центральної нервової системи (ЦНО).
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений щонайменше один цільовий ген являє собою ВОЗ5 1.
З. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений щонайменше один цільовий ген вибраний з групи, що складається з МТАКІ, МАК і МТ АКЗ.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений рак вибраний з групи, що складається з недрібноклітинного раку легенів, нейробластоми, раку підшлункової залози і колоректального раку.
5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений рак вибраний з групи, що складається з недрібноклітинного раку легенів, нейробластоми і колоректального раку.
б. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений рак є недрібноклітинним раком легенів.
7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що доза М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл(|-4- (4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі знаходиться в межах від приблизно 200 мг/м? до приблизно 1000 мг/м.
8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що доза М-(5-(3,5-дифторбензил)-1 Н-індазол-З-іл(|-4- Зо (4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі вибрана з приблизно 200 мг/м, приблизно 300 мг/м, приблизно 400 мг/м, приблизно 500 мг/м, приблизно 600 мг/м-, приблизно 700 мг/м: і приблизно 800 мг/м.
UAA201607296A 2014-02-20 2015-02-19 Сполуки для лікування пацієнтів з ros1-мутантними раковими клітинами UA118773C2 (uk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461942287P 2014-02-20 2014-02-20
US201462052994P 2014-09-19 2014-09-19
US201462055450P 2014-09-25 2014-09-25
US201462069999P 2014-10-29 2014-10-29
PCT/EP2015/053544 WO2015124697A1 (en) 2014-02-20 2015-02-19 Compounds for treating patients with ros1 mutant cancer cells

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA118773C2 true UA118773C2 (uk) 2019-03-11

Family

ID=52544499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201607296A UA118773C2 (uk) 2014-02-20 2015-02-19 Сполуки для лікування пацієнтів з ros1-мутантними раковими клітинами

Country Status (20)

Country Link
US (4) US10231965B2 (uk)
EP (2) EP3834827A1 (uk)
JP (1) JP6636933B2 (uk)
KR (2) KR20160117611A (uk)
CN (1) CN106029073A (uk)
AU (1) AU2015220832B2 (uk)
BR (1) BR112016015818A2 (uk)
CA (1) CA2933623C (uk)
CL (1) CL2016001507A1 (uk)
EA (1) EA033457B1 (uk)
ES (1) ES2856231T3 (uk)
IL (1) IL246544B (uk)
MX (1) MX2016010519A (uk)
NL (1) NL301111I2 (uk)
PH (1) PH12016501394A1 (uk)
PL (1) PL3107541T3 (uk)
SG (1) SG11201605816TA (uk)
TW (1) TWI672141B (uk)
UA (1) UA118773C2 (uk)
WO (1) WO2015124697A1 (uk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103965200B (zh) 2008-09-22 2016-06-08 阵列生物制药公司 作为trk激酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物
LT3372605T (lt) 2008-10-22 2022-02-10 Array Biopharma, Inc. Pakeistieji pirazolo[1,5-a]pirimidino junginiai, kaip trk kinazės inhibitoriai
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
KR102132405B1 (ko) 2010-05-20 2020-07-09 어레이 바이오파마 인크. Trk 키나제 저해제로서의 매크로시클릭 화합물
SG11201506514QA (en) 2013-02-19 2015-09-29 Ono Pharmaceutical Co Trk-INHIBITING COMPOUND
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
RS64122B1 (sr) 2014-11-16 2023-05-31 Array Biopharma Inc Kristalni oblik (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogensulfata
AU2015355220B2 (en) 2014-12-02 2020-02-27 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of neuroblastoma
US20170356918A1 (en) * 2014-12-03 2017-12-14 Ignyta, Inc. Multiplexed immunohistochemistry assays for diagnosis and treatment of cancer
TN2017000502A1 (en) 2015-06-01 2019-04-12 Loxo Oncology Inc Methods of diagnosing and treating cancer
LT3322706T (lt) 2015-07-16 2021-03-10 Array Biopharma, Inc. Pakeistieji pirazolo[1,5-a]piridino junginiai, kaip ret kinazės inhibitoriai
BR112018008357A2 (pt) 2015-10-26 2018-11-27 Array Biopharma Inc mutações de ponto em câncer resistente a inibidor de trk e métodos relacionados às mesmas
WO2017106492A1 (en) * 2015-12-18 2017-06-22 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of cancer
AU2017246554B2 (en) 2016-04-04 2022-08-18 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
WO2017176744A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
HRP20230704T1 (hr) 2016-05-18 2023-10-27 Loxo Oncology, Inc. Priprava (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida
CN109153669B (zh) 2016-05-24 2021-12-24 内尔维阿诺医学科学有限公司 苯甲酰胺类化合物的新晶型
CN109689056A (zh) * 2016-08-01 2019-04-26 亚尼塔公司 用于治疗癌症的组合
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CA3049136C (en) 2017-01-18 2022-06-14 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
AU2018302170B2 (en) * 2017-07-19 2024-02-29 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions comprising entrectinib
US10180422B1 (en) 2017-08-22 2019-01-15 Scripps Health Methods of treating a neuroendocrine tumor
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
EP3697390A1 (en) * 2017-10-17 2020-08-26 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions and dosage forms
US20190247398A1 (en) 2017-10-26 2019-08-15 Array Biopharma Inc. Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
US11524963B2 (en) 2018-01-18 2022-12-13 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
US20210023086A1 (en) 2018-03-29 2021-01-28 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers
AU2019314302A1 (en) 2018-07-31 2021-01-28 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions and formulations of (S)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoro propan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
US11964988B2 (en) 2018-09-10 2024-04-23 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
US20220041579A1 (en) 2018-12-19 2022-02-10 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901228A (fr) 1943-01-16 1945-07-20 Deutsche Edelstahlwerke Ag Système d'aimant à entrefer annulaire
JPS6041489A (ja) 1983-08-12 1985-03-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規生理活性物質ｋ―２５２
AU2882699A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Watson Pharmaceuticals, Inc. Stabilizing composition for pharmaceutical dosage forms
JP2002275068A (ja) 2001-03-16 2002-09-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd アポトーシス誘導剤
JP2005508337A (ja) 2001-09-27 2005-03-31 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
WO2003051847A1 (en) 2001-12-19 2003-06-26 Smithkline Beecham P.L.C. (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors
FR2836915B1 (fr) 2002-03-11 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2004007676A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Combination therapy for the treatment of neoplasms
JP4648703B2 (ja) 2002-09-05 2011-03-09 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 医薬としての新規なアミノインダゾール誘導体及びこれらを含む医薬組成物
BR0316606A (pt) 2002-12-12 2005-10-11 Aventis Pharma Sa Derivados de aminoindazóis e sua utilização como inibidores de quinases
TW200423938A (en) 2003-02-21 2004-11-16 Wyeth Corp 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-alkoxy-3-quinolinecarbonitriles for the treatment of ischemic injury
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7186863B2 (en) 2003-05-23 2007-03-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sertraline compositions
CA2537812C (en) 2003-09-26 2013-01-22 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
DK1675961T3 (da) 2003-10-24 2009-02-23 Oncalis Ag Fremgangsmåde til identifikation og/eller validering af receptortyrosinkinaseinhibitorer
FR2871158A1 (fr) 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
WO2006080450A1 (ja) 2005-01-27 2006-08-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Igf-1r阻害剤
WO2006111035A1 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Oncalis Ag Method for the identification of possibly harmful receptor tyrosine kinase (rtk) mutations and of inhibitors or medication directed against rtk mutantstitle
KR20080015409A (ko) 2005-05-16 2008-02-19 아스트라제네카 아베 티로신 키나제 억제제로서 유용한 피라졸릴아미노피리미딘 유도체
WO2007017497A2 (en) 2005-08-09 2007-02-15 Johannes Gutenberg-Universität Mainz Staurosporine derivatives for treating non-small cell lung cancer
CA2633584A1 (en) 2005-12-20 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activators
DE102006030479A1 (de) 2006-07-01 2008-03-20 Merck Patent Gmbh Indazolderivate
DK2041138T3 (da) 2006-07-07 2014-08-11 Bristol Myers Squibb Co Pyrroltriazinkinase-inhibitorer
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
UA100846C2 (uk) 2006-12-08 2013-02-11 Айерем Елелсі Сполуки та композиція як інгібітори протеїнкінази
KR20090092317A (ko) 2006-12-11 2009-08-31 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
EP2120932B1 (en) 2006-12-20 2014-07-09 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Indazole derivatives as kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP2173338A1 (en) 2007-07-06 2010-04-14 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
PL2176231T3 (pl) 2007-07-20 2017-04-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Podstawione pochodne indazolu aktywne jako inhibitory kinazy
PL2183254T3 (pl) 2007-08-29 2017-10-31 Methylgene Inc Inhibitory aktywności białkowej kinazy tyrozynowej
LT3372605T (lt) 2008-10-22 2022-02-10 Array Biopharma, Inc. Pakeistieji pirazolo[1,5-a]pirimidino junginiai, kaip trk kinazės inhibitoriai
CN102924479A (zh) 2011-08-09 2013-02-13 山东鲁北药业有限公司 一种星孢菌素类衍生物的半合成方法
JP2015508644A (ja) 2012-02-08 2015-03-23 インサイト ジェネティクス インコーポレイテッド 癌の診断および治療のためのｒｏｓ１の融合体に関する方法および組成物
DK2822953T5 (en) 2012-03-06 2017-09-11 Pfizer Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
NZ703124A (en) 2012-05-23 2016-07-29 Nerviano Medical Sciences Srl Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
WO2014068402A2 (en) 2012-09-28 2014-05-08 Oncoethix Sa Pharmaceutical formulation containing thienotriazolodiazepine compounds
WO2014093750A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Glaxosmithkline Llc Method of administration and treatment
DE102013012850A1 (de) * 2013-08-02 2015-02-05 Sew-Eurodrive Gmbh & Co Kg Elektromotor mit Rotorwelle und Gehäuseteil
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
RS59286B1 (sr) 2014-05-15 2019-10-31 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea kao inhibitor trka kinaze
US20170114415A1 (en) * 2014-05-30 2017-04-27 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy
KR20170016858A (ko) 2014-06-13 2017-02-14 온코에틱스 게엠베하 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용하는 비소세포성 폐암 및/또는 소세포성 폐암의 치료 방법
AU2015355220B2 (en) 2014-12-02 2020-02-27 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of neuroblastoma
US20170356918A1 (en) 2014-12-03 2017-12-14 Ignyta, Inc. Multiplexed immunohistochemistry assays for diagnosis and treatment of cancer
AU2016270321B2 (en) 2015-05-29 2020-09-10 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with RTK mutant cells
TN2017000502A1 (en) 2015-06-01 2019-04-12 Loxo Oncology Inc Methods of diagnosing and treating cancer
BR112018008357A2 (pt) 2015-10-26 2018-11-27 Array Biopharma Inc mutações de ponto em câncer resistente a inibidor de trk e métodos relacionados às mesmas
WO2017106492A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of cancer
AU2018302170B2 (en) 2017-07-19 2024-02-29 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions comprising entrectinib
EP3697390A1 (en) 2017-10-17 2020-08-26 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions and dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
EA201691151A1 (ru) 2017-01-30
US20150283132A1 (en) 2015-10-08
US20190282564A1 (en) 2019-09-19
SG11201605816TA (en) 2016-08-30
TWI672141B (zh) 2019-09-21
US10561651B2 (en) 2020-02-18
CN106029073A (zh) 2016-10-12
EA033457B1 (ru) 2019-10-31
PL3107541T3 (pl) 2021-09-20
IL246544A0 (en) 2016-08-31
EP3107541B1 (en) 2020-12-23
AU2015220832B2 (en) 2020-02-27
MX2016010519A (es) 2016-11-16
CA2933623C (en) 2022-05-17
CL2016001507A1 (es) 2017-02-10
US20180333412A1 (en) 2018-11-22
EP3834827A1 (en) 2021-06-16
NL301111I2 (nl) 2021-09-27
ES2856231T3 (es) 2021-09-27
TW201613593A (en) 2016-04-16
JP6636933B2 (ja) 2020-01-29
PH12016501394A1 (en) 2017-02-20
US20170007599A1 (en) 2017-01-12
JP2017506255A (ja) 2017-03-02
WO2015124697A1 (en) 2015-08-27
BR112016015818A2 (pt) 2017-08-08
US10682348B2 (en) 2020-06-16
EP3107541A1 (en) 2016-12-28
CA2933623A1 (en) 2015-08-27
IL246544B (en) 2019-12-31
KR102634514B1 (ko) 2024-02-07
KR20160117611A (ko) 2016-10-10
NZ722405A (en) 2021-03-26
US10231965B2 (en) 2019-03-19
KR20220165787A (ko) 2022-12-15
NL301111I1 (uk) 2021-06-23
AU2015220832A2 (en) 2016-09-08
AU2015220832A1 (en) 2016-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA118773C2 (uk) Сполуки для лікування пацієнтів з ros1-мутантними раковими клітинами
AU2021202962B2 (en) Isoindolinone inhibitors of the MDM2-p53 interaction having anticancer activity
JP6254169B2 (ja) ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物
JP6234444B2 (ja) チエノピリミジン類
JP2019501222A (ja) Ｅｇｆｒチロシンキナーゼの臨床的に重要な変異体の選択的阻害薬
CN103370318A (zh) 取代的咪唑并哒嗪
ES2545135T3 (es) Imidazopiridinas sustituidas y compuestos intermedios de las mismas
EA028317B1 (ru) Арил- и гетероарил-конденсированные лактамы для лечения видов рака, ассоциированных с активностью белка ezh2
JP2019504826A (ja) ヘテロ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インドール−４−オン類
CN103582632A (zh) 取代的苯并咪唑
JP2015531361A (ja) 過剰増殖性疾患の治療に有用な置換インダゾール−ピロロピリミジン
TW202237607A (zh) 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途
NZ722405B2 (en) Compounds for treating patients with ros1 mutant cancer cells
CN103649087B (zh) 取代的咪唑并吡啶及其中间体
TW201348240A (zh) 噻吩并嘧啶