BR112021007372A2 - derivados de pirazol como compostos antagonistas de h4 - Google Patents

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Giles Albert Brown
Miles Stuart Congreve
Barry John Teobald
Charlotte FIELDHOUSE
Nigel Alan Swain
Mark Pickworth
Giovanni Bottegoni
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Abstract

DERIVADOS DE PIRAZOL COMO COMPOSTOS ANTAGONISTAS DE H4. As divulgações aqui se referem a novos compostos de fórmula (1): e sais dos mesmos, em que A; X; n; R1 e R2 são definidos na presente invenção e seu uso no tratamento, prevenção, melhoria, controle ou redução do risco de distúrbios associados aos receptores H4.

Description

“DERIVADOS DE PIRAZOL COMO COMPOSTOS ANTAGONISTAS DE H4”
[001] Este pedido se refere a novos compostos e seu uso como antagonistas do receptor H4 da histamina. Os compostos aqui descritos podem ser úteis no tratamento ou prevenção de doenças nas quais os receptores H4 estão envolvidos. O pedido é também dirigido a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e à fabricação e uso destes compostos e composições na prevenção ou tratamento de tais doenças nas quais os receptores H4 estão envolvidos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A histamina é uma amina biogênica de curta ação gerada nos mastócitos, onde é armazenada em grânulos citossólicos e liberada em resposta a vários estímulos imunológicos e não imunológicos. A liberação de histamina dos mastócitos tem sido tradicionalmente associada a sinais e sintomas leves a graves que caracterizam reações de hipersensibilidade, incluindo eritema, urticária, coceira, taquicardia, hipotensão, fibrilação ventricular, broncoespasmo e parada cardíaca e respiratória. Até o momento, inúmeras fontes adicionais foram identificadas, incluindo basófilos, neurônios e células cancerosas. Além de modular uma ampla gama de processos fisiológicos, a histamina está envolvida em condições patológicas, incluindo alergias e anafilaxia, asma e inflamação crônica, distúrbios autoimunes, cardiovasculares, neuropsiquiátricos e endócrinos, bem como câncer.
[003] A histamina exerce suas ações pleiotrópicas principalmente por meio da ligação a quatro tipos de receptores acoplados à proteína G (GPCRs), designados como H1-H4, que são expressos diferencialmente em vários tipos de células e exibem variações consideráveis entre as espécies. O receptor H2 é responsável pela secreção de ácido gástrico; o receptor H3 controla a liberação de histamina e outros neuromoduladores no sistema nervoso central (CNS) e o receptor H1 está associado à vigília e à resposta inflamatória.
[004] Identificado em 2000, o receptor H4 de alta afinidade exibe atividade constitutiva e é expresso principalmente, mas não exclusivamente em células do sistema imunológico, incluindo mastócitos, monócitos, células dendríticas, eosinófilos, basófilos, neutrófilos e células T. Esta descoberta levou à perspectiva atraente de um novo alvo de fármaco com potencial terapêutico em inflamação aguda e crônica, doença autoimune, defesa do hospedeiro e dor neuropática.
[005] O H4R compartilha apenas 40% de homologia com seu vizinho mais próximo, o H3R, e nem os antagonistas H2 nem H1 mostraram inibir a quimiotaxia de eosinófilos induzida por histamina. A histamina demonstrou inibir as respostas de cAMP induzidas por forscolina de uma maneira sensível à toxina pertussis (PTx), sugerindo que o H4R sinaliza via proteínas Gαi/o heterotriméricas. A expressão transitória do H4R em sistemas de células heterólogas (por exemplo, células HEK293) é um método amplamente usado para medir a sinalização e ligação do ligante H4 para gerar estimativas de potência funcional e afinidade do receptor, respectivamente.
[006] A descoberta de antagonistas de H4R que usa essas técnicas e seu estudo em vários modelos de doenças animais, incluindo asma, prurido crônico, dermatite, artrite reumatoide, ulcerogênese gástrica e colite, confirmou que o antagonismo de H4R leva a um profundo efeito anti-inflamatório e validou o benefício terapêutico para direcionar este receptor. O primeiro ensaio clínico de fase 2a do antagonista de H4R em pacientes que sofrem de dermatite atópica moderada a grave já foi realizado, confirmando ainda mais o H4 como um alvo passível de fármaco em pacientes.
[007] Apesar de uma série de ligantes de H4R publicados, permanece a necessidade de desenvolver novos antagonistas de H4R com boa qualidade de candidato a fármaco. Esses antagonistas devem apresentar excelente baixa potência nM e afinidade com total seletividade contra os receptores H1-H3. Eles não devem apresentar atividade agonista devido aos riscos associados à indução de respostas pró-inflamatórias e, idealmente, exibir um perfil farmacológico semelhante entre as espécies para sustentar PK/PD em vários modelos animais de doença. Eles devem ser metabolicamente estáveis, com excelente PK, não tóxicos e mostrar excelente especificidade de H4 em um amplo perfil de painel de segurança.
[008] O gene humano relacionado ao éter-a-go-go (hERG) codifica a subunidade formadora de poros do canal de potássio retificador retardado de ativação rápida (IKr), que desempenha um papel importante na repolarização ventricular e na determinação do intervalo QT do eletrocardiograma com intervalo QT sendo o tempo necessário para a despolarização e repolarização ventricular. É amplamente reconhecido que o hERG é altamente suscetível à inibição por uma ampla gama de compostos estruturalmente diversos. Quando a capacidade dos canais de conduzir corrente elétrica através da membrana celular é inibida ou comprometida pela aplicação de fármacos, isso pode resultar em um distúrbio potencialmente fatal denominado síndrome QT. Vários medicamentos com sucesso clínico no mercado têm a tendência de inibir o hERG e criar um risco concomitante de morte súbita, como efeito colateral, o que torna a inibição do hERG um importante antialvo que deve ser evitado durante o desenvolvimento do medicamento.
[009] Os compostos da invenção são antagonistas do receptor H4. Certos compostos têm uma baixa inibição de hERG, o que os torna particularmente benéficos.
A INVENÇÃO
[010] A presente invenção fornece compostos com atividade como antagonistas do receptor H4. Mais particularmente, a invenção fornece compostos que combinam o antagonismo do receptor H4 com baixa atividade de hERG.
[011] Consequentemente, em uma modalidade, a invenção fornece um composto da fórmula (1):
( ) n (1) ou um sal do mesmo, em que; X é CH ou N; n é 1 ou 2; R1 é selecionado a partir de H ou alquila C1-3, em que o grupo alquila C1-3 pode ser ciclizado de volta para o anel para o qual NHR1 é fixo para formar um segundo anel; R2 é H ou metila; e A representa um anel pirazol opcionalmente substituído.
[012] O anel A pode representar um anel pirazol opcionalmente substituído que está ligado ao anel contendo X por uma ligação de carbono-carbono.
[013] Compostos particulares incluem um composto de fórmula (1a): (1a) ou sais dos mesmos, em que A, X, R1 e R2 são conforme definidos acima.
[014] Compostos particulares também incluem compostos de fórmula (2a), (2b) e (2c): (2a); (2b); (2c); ou um sal do mesmo, em que A e X são como definidos acima.
[015] Isômeros particulares incluem compostos de fórmula (3a), (3b) e (3c):
(3a); (3b); (3c); ou um sal do mesmo, em que A e X são como definidos acima.
[016] Compostos particulares incluem um composto de fórmula (1b): (1b) ou um sal do mesmo, em que A, X, R1 e R2 são conforme definidos acima.
[017] Compostos particulares também incluem compostos de fórmula (2d) e (2e): (2d); (2e); ou um sal do mesmo, em que A e X são como definidos acima.
[018] Nos compostos aqui, R1 pode ser H ou alquila C1-3.
[019] Nos compostos aqui, R1 pode ser metila, etila, propila, isopropila ou ciclopropila.
[020] Nos compostos aqui, R1 pode ser alquila C1-3, em que o grupo alquila C1-3 é ciclizado de volta para o anel para o qual NHR1 é fixo para formar um segundo anel.
[021] Nos compostos aqui, R2 pode ser H ou metila.
[022] O anel A representa um anel pirazol opcionalmente substituído.
[023] O anel A pode representar um anel selecionado a partir de:
N N
H ; ; ou um tautômero do mesmo.
[024] O anel A pode representar um anel selecionado a partir de: ; ; ; em que R3 é selecionado a partir de H; um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 6 átomos de flúor; (CH2)mR6, em que m é 1 a 3 e R6 é selecionado a partir de CN, OH, alcóxi C1-C3 e um grupo SR8 ou formas oxidadas dos mesmos, em que R8 é alquila C1-C3; um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros opcionalmente substituído contendo 1 heteroátomo selecionado a partir de O e N, em que o substituinte opcional é CO2R7, em que R7 é alquila C1-3; em que R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de: um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 6 átomos de flúor; (CH2)pR9, em que p é 0 a 3 e R9 é selecionado a partir de CN, halo, OH, alcóxi C1-C3 e um grupo SR8 ou formas oxidadas dos mesmos, em que R8 é alquila C1-C3; ou R4 e R5 podem ser opcionalmente unidos para formar um anel fundido de 5 ou 6 membros; ou R4 e R3 podem ser opcionalmente unidos para formar um anel fundido de 5 ou 6 membros.
[025] Os compostos podem ser usados como antagonistas do receptor H4. Os compostos podem ser usados na fabricação de medicamentos. Os compostos ou medicamentos podem ser usados no tratamento, prevenção, melhoria, controle ou redução do risco de distúrbios inflamatórios, incluindo asma, prurido crônico, dermatite, artrite reumatoide, ulcerogênese gástrica e colite.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[026] A invenção se refere a novos compostos. A invenção também se refere ao uso de novos compostos como antagonistas do receptor H4. A invenção também se refere ao uso de novos compostos na fabricação de medicamentos para uso como antagonistas do receptor H4 ou para o tratamento da disfunção do sistema H4. A invenção se refere ainda a compostos, composições e medicamentos que são antagonistas seletivos do receptor H4.
[027] A invenção se refere ainda a compostos, composições e medicamentos úteis para o tratamento de inflamação aguda e crônica, doença autoimune, distúrbios de defesa do hospedeiro e dor neuropática.
[028] Os compostos da invenção incluem compostos de acordo com a fórmula (1): ( ) n (1) ou um sal do mesmo, em que; X é CH ou N; n é 1 ou 2; R1 é selecionado a partir de H ou alquila C1-3, em que o grupo alquila C1-3 pode ser ciclizado de volta para o anel para o qual NHR1 é fixo para formar um segundo anel; R2 é H ou metila; e
[029] A representa um anel pirazol opcionalmente substituído que está ligado ao anel contendo X por uma ligação de carbono-carbono.
[030] Nos compostos aqui descritos, X pode ser CH ou N. X pode ser CH. X pode ser N.
[031] Nos compostos aqui descritos, n pode ser 1 ou 2. n pode ser 1. n pode ser 2.
[032] Nos compostos aqui R1 pode ser H ou alquila C1-3. O grupo alquila C1-3 pode ser ciclizado de volta para o anel para o qual NHR1 é fixo para formar um segundo anel.
[033] Nos compostos aqui R2 pode ser H ou metila. R2 pode ser H. R2 pode ser metila.
[034] Compostos exemplificadores podem incluir ; ; ; em que A representa um anel pirazol opcionalmente substituído.
[035] Nos compostos aqui, A pode ser selecionado a partir de:
N N
H ; ; ou um tautômero do mesmo.
[036] O anel A pode representar um anel selecionado a partir de: ; ; ; em que R3 é selecionado a partir de H; um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 6 átomos de flúor; (CH2)mR6, em que m é 1 a 3 e R6 é selecionado a partir de CN, OH, alcóxi C1-C3 e um grupo SR8 ou formas oxidadas dos mesmos, em que R8 é alquila C1-C3; um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros opcionalmente substituído contendo 1 heteroátomo selecionado a partir de O e N, em que o substituinte opcional é CO2R7, em que R7 é alquila C1-3; em que R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de: um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 6 átomos de flúor; (CH2)pR9, em que p é 0 a 3 e R9 é selecionado a partir de CN, halo, OH, alcóxi C1-C3 e um grupo SR8 ou formas oxidadas dos mesmos, em que R8 é alquila C1-C3; ou R4 e R5 podem ser opcionalmente unidos para formar um anel fundido de 5 ou 6 membros; ou R4 e R3 podem ser opcionalmente unidos para formar um anel fundido de 5 ou 6 membros.
[037] Substituintes particulares para o anel A incluem um ou mais dentre metila, etila, isopropila, difluorometila, trifluorometila, 1,1,1-trifluoroetila, 1-hidroxietila, ciclopropila, ciclobutila, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxila, metóxi, tiometila, 1- metioxietila, cianometila, 1-cianoetila, oxetano, piperidina ou um anel fundido. O anel fundido pode ser um anel aromático de 6 membros. O anel fundido pode ser um anel alifático de 5 ou 6 membros. O substituinte piperidina pode ser carboxilato de 3 N- etila. Onde A é substituído por dois ou três grupos, cada substituinte pode ser igual ou diferente.
[038] Nos compostos aqui R3 pode ser selecionado a partir de H, metila, CF3, CF2H, etila, ciclopropila, ciclobutila, CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2CN, CH2CN, oxetano, etil-piperidina-carboxilato ou R4 e R3 pode ser unido para formar um anel fundido de 5 membros. R4 e R3 pode ser unido para formar um anel alifático fundido de 5 membros.
[039] Nos compostos aqui R4 ou R5 pode ser selecionado a partir de metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, propila, isopropila, CF3, CF2H, flúor, cloro, bromo, ciano, hidróxi, metóxi, tiometila ou R4 e R5 são unidos para formar um anel fundido de 5 ou 6 membros. R4 e R5 pode ser unido para formar um anel alifático ou aromático fundido de 5 ou 6 membros. R4 e R5 pode ser unido para formar um anel alifático fundido de 5 ou 6 membros. R4 e R5 pode ser unido para formar um anel aromático fundido de 5 ou 6 membros.
[040] Nos compostos aqui, A pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
N N
H Cl
N N
H CF3
N N N N H H
CF3
HN N
[041] Compostos exemplificadores podem incluir
() () n n ; ; () () n n ; em que n é 1 ou 2; R1 é selecionado a partir de H ou alquila C1-3, em que o grupo alquila C1-3 pode ser ciclizado de volta para o anel para o qual NHR1 é fixo para formar um segundo anel; e R2 é H ou metila.
[042] O composto pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: Exemplo 1-1 Exemplo 1-2 Exemplo 2-1 Exemplo 2-2 Exemplo 3-1 Exemplo 3-2 Exemplo 3-3 Exemplo 3-4 Exemplo 3-5
Exemplo 4-1 Exemplo 4-2 Exemplo 4-3
Exemplo 4-4 Exemplo 4-5 Exemplo 5-1
Exemplo 5-2 Exemplo 6-1 Exemplo 6-2
Exemplo 7-1 Exemplo 7-2 Exemplo 7-3
Exemplo 7-4 Exemplo 7-5 Exemplo 7-6
Exemplo 7-7 Exemplo 7-8 Exemplo 8-1
Exemplo 8-2 Exemplo 8-3 Exemplo 8-4
Exemplo 8-5 Exemplo 8-6 Exemplo 8-7
Exemplo 8-8 Exemplo 8-9 Exemplo 8-10 NH2
N N N N
NC N Exemplo 8-11 Exemplo 8-12 Exemplo 8-13 Exemplo 8-14 Exemplo 8-15 Exemplo 8-16 Exemplo 8-17 Exemplo 8-18 Exemplo 9-1 Exemplo 9-2 Exemplo 9-3 Exemplo 9-4 Exemplo 9-5 Exemplo 9-6 Exemplo 9-7 Exemplo 10-1 Exemplo 11-1 Exemplo 11-2
Exemplo 11-3 Exemplo 11-4 Exemplo 11-5
Exemplo 11-6 Exemplo 11-7 Exemplo 11-8
Exemplo 12-1 Exemplo 12-2 Exemplo 12-3
Exemplo 12-4 Exemplo 13-1 Exemplo 14-1
Exemplo 15-1 Exemplo 15-2 Exemplo 16-1
Exemplo 16-2 Exemplo 16-3 Exemplo 16-4
Exemplo 16-5 Exemplo 16-6 Exemplo 16-7
Exemplo 16-8 Exemplo 16-9 Exemplo 16-10
Exemplo 16-11 Exemplo 16-12 Exemplo 16-13
Exemplo 16-14 Exemplo 17-1 Exemplo 17-2
Exemplo 17-3 Exemplo 17-4 Exemplo 17-5
Exemplo 17-6 Exemplo 17-7 Exemplo 17-8
Exemplo 17-9 Exemplo 17-10 Exemplo 17-11
Exemplo 17-12 Exemplo 17-13 Exemplo 17-14
Exemplo 17-15 Exemplo 17-16 Exemplo 17-17 Exemplo 18-1 e sais dos mesmos.
[043] Exemplos específicos de compostos incluem aqueles com baixa atividade de hERG.
[044] Compostos particulares incluem: ; ; ; ; Definições
[045] Neste pedido, as seguintes definições se aplicam, a menos que indicado de outra forma.
[046] O termo “tratamento”, em relação aos usos de qualquer um dos compostos descritos neste documento, incluindo aqueles da fórmula (1) ou fórmula (1a), é usado para descrever qualquer forma de intervenção onde um composto é administrado a um sujeito que sofre de, ou está em risco de sofrer de, ou potencialmente em risco de sofrer da doença ou distúrbio em questão. Assim, o termo “tratamento” abrange tanto o tratamento preventivo (profilático) quanto o tratamento em que sintomas mensuráveis ou detectáveis da doença ou distúrbio estão sendo exibidos.
[047] O termo “quantidade terapêutica eficaz”, tal como usado na presente invenção (por exemplo, em relação aos métodos de tratamento de uma doença ou condição) se refere a uma quantidade do composto que é eficaz para produzir um efeito terapêutico desejado. Por exemplo, se a condição for dor, então a quantidade terapêutica eficaz é uma quantidade suficiente para fornecer um nível desejado de alívio da dor. O nível desejado de alívio da dor pode ser, por exemplo, a remoção completa da dor ou uma redução na gravidade da dor.
[048] O termo “grupo de hidrocarboneto não aromático” como em “grupo de hidrocarboneto não aromático C1-6” se refere a um grupo que consiste em átomos de carbono e hidrogênio e que não contém anéis aromáticos. O grupo hidrocarboneto pode ser totalmente saturado ou pode conter uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono ou ligações triplas de carbono-carbono, ou misturas de ligações duplas e triplas. O grupo hidrocarboneto pode ser um grupo de cadeia linear ou de cadeia ramificada ou pode consistir em ou conter um grupo cíclico. Assim, o termo hidrocarboneto não aromático inclui alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilalquila, cicloalquenila alquila e assim por diante.
[049] O termo “saturado” se refere a um grupo de hidrocarbonetos que não contém ligações duplas ou ligações triplas de carbono-carbono. O grupo hidrocarboneto saturado pode, portanto, ser um grupo alquila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilalquila, um grupo alquilcicloalquila ou um grupo alquilcicloalquilalquila. Exemplos de grupos de hidrocarbonetos saturados incluem ciclopropila, ciclobutila e ciclopropilmetila.
[050] Exemplos de anéis heterocíclicos saturados de 4 a 6 membros contendo 1 heteroátomo selecionado a partir de O e N incluem oxetano, azetidina, tetra- hidrofurano, pirolidina, tetra-hidropirano e piperidina.
[051] Na medida em que qualquer um dos compostos descritos tem centros quirais, a presente invenção se estende a todos os isômeros ópticos de tais compostos, seja na forma de racematos ou enantiômeros resolvidos. A invenção descrita na presente invenção se refere a todas as formas de cristal, solvatos e hidratos de qualquer um dos compostos divulgados de qualquer forma assim preparados. Na medida em que qualquer um dos compostos divulgados neste documento tem centros de ácido ou básico, tais como carboxilatos ou grupos amino, então todas as formas de sal dos referidos compostos estão incluídas aqui. No caso de usos farmacêuticos, o sal deve ser considerado um sal farmaceuticamente aceitável.
[052] Os sais ou sais farmaceuticamente aceitáveis que podem ser mencionados incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base. Tais sais podem ser formados por meios convencionais, por exemplo, por reação de um ácido livre ou uma forma de base livre de um composto com um ou mais equivalentes de um ácido ou base apropriado, opcionalmente em um solvente, ou em um meio em que o sal é insolúvel, seguido pela remoção do referido solvente, ou do referido meio, com o uso de técnicas padrão (por exemplo, a vácuo, por liofilização ou por filtração). Os sais também podem ser preparados trocando um contraíon de um composto na forma de um sal por outro contraíon, por exemplo, com o uso de uma resina de troca iônica adequada.
[053] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido derivados de ácidos minerais e ácidos orgânicos e sais derivados de metais como sódio, magnésio, potássio e cálcio.
[054] Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido formados com ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, aril sulfônico (por exemplo, benzenossulfônico, naftaleno-2-sulfônico, naftaleno-1,5-dissulfônico e p- toluenossulfônico), ascórbico (por exemplo, L-ascórbico), L-aspártico, benzoico, 4- acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfórico, canforossulfônico, (+)-(1S)-cânfor-10- sulfônico, cáprico, caproico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico,
etano-1,2-dissulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, gluco-heptônico, glucônico (por exemplo, D-glucônico), glucurônico (por exemplo, D-glucurônico), glutâmico (por exemplo, L-glutâmico), α- oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, hidriódico, isetiônico, láctico (por exemplo, (+)-L-láctico e (±)-DL-láctico), lactobiônico, maleico, málico (por exemplo, (-)-L-málico), malônico, (±)-DL-mandélico, metafosfórico, metanossulfônico, 1-hidróxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiônico, L-piroglutâmico, ácidos salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, tartárico (por exemplo, (+)-L-tartárico), tiociânico, undecilênico e valérico.
[055] Também englobados estão quaisquer solvatos dos compostos e seus sais. Os solvatos preferidos são solvatos formados pela incorporação na estrutura de estado sólido (por exemplo, estrutura de cristal) dos compostos da invenção de moléculas de um solvente não tóxico farmaceuticamente aceitável (referido abaixo como o solvente de solvatação). Exemplos de tais solventes incluem água, álcoois (tais como etanol, isopropanol e butanol) e dimetilsulfóxido. Os solvatos podem ser preparados recristalizando os compostos da invenção com um solvente ou mistura de solventes contendo o solvente de solvatação. Se um solvato foi ou não formado em qualquer dado caso, pode ser determinado submetendo cristais do composto a análise com o uso de técnicas bem conhecidas e padrão, tais como análise termogravimétrica (TGA), calorimetria de varredura diferencial (DSC) e cristalografia de raios-X.
[056] Os solvatos podem ser solvatos estequiométricos ou não estequiométricos. Os solvatos particulares podem ser hidratos e exemplos de hidratos incluem hemi-hidratos, mono-hidratos e di-hidratos. Para uma discussão mais detalhada sobre solvatos e os métodos usados para fabricá-los e caracterizá-los, consulte Bryn et al, Solid-State Chemistry of Drugs, Segunda Edição, publicado por SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
[057] O termo “composição farmacêutica” no contexto desta invenção significa uma composição compreendendo um agente ativo e compreendendo, adicionalmente, um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. A composição pode ainda conter ingredientes selecionados a partir de, por exemplo, diluentes, adjuvantes, excipientes, veículos, agentes conservantes, cargas, agentes desintegrantes, agentes umectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensão, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubrificantes e agentes dispersantes, dependendo da natureza do modo de administração e das formas de dosagem. As composições podem assumir a forma, por exemplo, de comprimidos, drágeas, pós, elixires, xaropes, preparações líquidas, incluindo suspensões, sprays, inalantes, comprimidos, pastilhas, emulsões, soluções, cápsulas amiláceas, grânulos, cápsulas e supositórios, bem como líquidos preparações para injeções, incluindo preparações de lipossomas.
[058] Os compostos da invenção podem conter uma ou mais substituições isotópicas e uma referência a um elemento particular inclui em seu escopo todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência a hidrogênio inclui em seu escopo 1H, 2H (D) e 3H (T). Da mesma forma, as referências a carbono e oxigênio incluem em seu escopo, respectivamente, 12C, 13C e 14C e 16O e 18O. De maneira análoga, uma referência a um determinado grupo funcional também inclui em seu escopo variações isotópicas, a menos que o contexto indique o contrário. Por exemplo, uma referência a um grupo alquila, como um grupo etila ou um grupo alcóxi, como um grupo metóxi, também abrange variações nas quais um ou mais dos átomos de hidrogênio no grupo está na forma de um isótopo de deutério ou trítio, por exemplo, como em um grupo etila no qual todos os cinco átomos de hidrogênio estão na forma isotópica de deutério (um grupo perdeuteroetila) ou um grupo metóxi em que todos os três átomos de hidrogênio estão na forma isotópica de deutério (um grupo trideuterometóxi). Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos.
[059] As dosagens terapêuticas podem ser variadas dependendo dos requisitos do paciente, da gravidade da condição a ser tratada e do composto a ser utilizado. A determinação da dosagem adequada para uma situação particular está ao alcance do versado na técnica. Geralmente, o tratamento é iniciado com as dosagens menores, que são menores do que a dose ótima do composto. Depois disso, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que o efeito ideal nas circunstâncias seja alcançado. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, se desejado.
[060] A magnitude de uma dose eficaz de um composto irá, é claro, variar com a natureza da gravidade da condição a ser tratada e com o composto particular e sua via de administração. A seleção de dosagens apropriadas está dentro da habilidade de um versado na técnica, sem sobrecarga indevida. Em geral, a faixa de dose diária pode ser de cerca de 10 μg a cerca de 30 mg por kg de peso corporal de um animal humano e não humano, de preferência, de cerca de 50 μg a cerca de 30 mg por kg de peso corporal de um ser humano e não humano animal humano, por exemplo, de cerca de 50 μg a cerca de 10 mg por kg de peso corporal de um animal humano e não humano, por exemplo, de cerca de 100 μg a cerca de 30 mg por kg de peso corporal de um animal humano e não humano, por exemplo, de cerca de 100 μg a cerca de 10 mg por kg de peso corporal de um animal humano e não humano e, com mais preferência, de cerca de 100 μg a cerca de 1 mg por kg de peso corporal de um animal humano e não humano. Métodos para a Preparação de Compostos da Fórmula (1)
[061] Os compostos da fórmula (1) podem ser preparados de acordo com métodos sintéticos bem conhecidos do versado na técnica e como aqui descrito.
[062] Consequentemente, em outra modalidade, a invenção fornece um processo para a preparação de um composto conforme definido na fórmula (1) acima,
cujo processo compreende:
[063] (A) a reação de um composto da fórmula (10): com um composto da fórmula (11): sob condições de SNAr ou condições de acoplamento catalisado por metal de transição; em que A, R1, R2, X e n são como definidos na fórmula (1) acima, e LG representa um grupo de saída adequado; ou (B) a reação de um composto da fórmula (12): com um composto da fórmula (13):
A M (13) sob condições de acoplamento catalisado por metal de transição ou sob condições de SNAr; em que A, R1, R2, X e n são como definidos na fórmula (1) acima, LG representa um grupo de saída adequado e M, que pode estar presente ou ausente, representa um metal ou não metal adequadamente substituído; ou (C) conversão de um composto da fórmula (1) em outro composto da fórmula (1).
[064] Na variante do processo (A), o composto de fórmula (10) pode reagir com o composto de fórmula (11) sob condições de SNAr. A reação de SNAr é tipicamente realizada com o uso de um excesso do composto de fórmula (11), ou uma quantidade estequiométrica do composto de fórmula (11) na presença de uma base que pode ser uma base de amina terciária, como TEA ou DIPEA ou uma base inorgânica como K2CO3, Cs2CO3 ou NaHCO3, opcionalmente em um solvente adequado, como H2O, MeCN, 1,4-dioxano, THF, MeOH, EtOH, IPA, BuOH, DMF, NMP ou DMSO, ou uma combinação de solventes adequados, a uma temperatura entre cerca da temperatura ambiente a cerca de 200 °C, usando aquecimento convencional ou opcionalmente por aquecimento com irradiação de micro-ondas, em um recipiente aberto ou opcionalmente em um recipiente selado, opcionalmente a uma pressão maior do que a pressão atmosférica, opcionalmente na presença de um aditivo como KF ou um sal de prata. Opcionalmente, o composto de fórmula (11) pode estar presente na reação como um sal de ácido, como um HCl, HBr ou um sal de TFA, opcionalmente na presença de uma base terciária, como TEA ou DIPEA. O grupo de saída LG no composto de fórmula (10) pode ser um halogênio, tal como F, Cl ou Br; um grupo alcoxila como OMe; um grupo arilóxi como pentafluorofenóxi; um grupo sulfenila como SMe, um grupo sulfinila como SOMe, um grupo sulfonila como SO2Me, um grupo sulfonilóxi como OTs, OMs, ONs ou OTf; ou um grupo de saída gerado pela reação de um grupo hidroxila com um reagente de acoplamento de peptídeo tal como BOP, PyBOP ou HATU.
[065] Alternativamente, na variante do processo (A), o composto de fórmula (10) pode ser reagido com o composto de fórmula (11) sob condições de acoplamento catalisado por metal de transição. A reação de acoplamento catalisada por metal de transição é tipicamente realizada com o uso do composto de fórmula (11) na presença de uma base inorgânica, tal como NaOtBu, KOtBu, K3PO4, K2CO3 ou Cs2CO3, em um solvente adequado, como 1,4-dioxano, THF, DME ou tolueno, ou uma combinação de solventes adequados, na presença de uma quantidade subestequiométrica de um catalisador de metal de transição, como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2 ou Pd(PPh3)4, opcionalmente na presença de uma quantidade subestequiométrica de um ligante de fosfina, como PPh3, PBu3, PtBu3, XPhos, Xantphos ou BINAP, a uma temperatura entre cerca da temperatura ambiente a cerca de 200 °C, com o uso de aquecimento convencional ou opcionalmente por aquecimento com irradiação de micro-ondas, em um recipiente aberto ou opcionalmente em um recipiente selado, opcionalmente a uma pressão maior do que a pressão atmosférica. O grupo de saída LG no composto de fórmula (10) pode ser um halogênio, como Cl, Br ou I, ou um grupo sulfonilóxi, como OTs, OMs, ONs ou OTf.
[066] Os compostos de fórmula (10) podem ser preparados pela reação mostrada no Esquema 1 abaixo: Acoplamento de metal de transição ou SNAr Esquema 1
[067] Assim, um composto de fórmula (14), em que X é conforme definido na fórmula (1) acima, e LG e LG1 podem ser iguais ou diferentes e representam grupos de saída adequados, podem reagir com um composto de fórmula (13), em que A é conforme definido na fórmula (1) acima, e M, que pode estar presente ou ausente, representa um composto adequadamente substituído metálico ou não metálico, sob condições de acoplamento catalisado por metal de transição ou sob condições de SNAr para formar um composto de fórmula (10). A reação de acoplamento catalisada por metal de transição ou a reação de SNAr é tipicamente realizada conforme descrito abaixo na variante do processo (B), e os compostos de fórmula (13) e fórmula (14) podem estar comercialmente disponíveis ou facilmente preparados por métodos padrão relatados na literatura publicada a partir de materiais de partida simples conhecidos do elemento versado na técnica. Ocasionalmente, devido à sua instabilidade, pode ser necessário gerar compostos de fórmula (13), onde M está presente, no local a baixas temperaturas, por exemplo, entre cerca de -78 °C e a temperatura ambiente, e reagir ainda mais em uma reação de acoplamento catalisada por metal de transição, sem seu isolamento prévio. Os detalhes de tais métodos são conhecidos na literatura publicada, por exemplo, conforme relatado por Oberli e Buchwald em Org. Lett., 2012, vol. 14, No. 17, p 4606.
[068] Alternativamente, os compostos de fórmula (10), em que X representa N e LG representa Cl, podem ser tipicamente preparados pela sequência de reações mostrada no Esquema 2 abaixo: Esquema 2
[069] Assim, um ácido carboxílico de fórmula (15) pode ser homologado para o beta-ceto éster correspondente (16), primeiro ativando-o por meio de uma série de métodos padrão conhecidos pelos versados na técnica, por exemplo, por reação com CDI em um solvente adequado, tal como MeCN e, em seguida, reagindo com um derivado de ácido malônico, como 3-etóxi-3-oxopropanoato de potássio, na presença de um ácido de Lewis, como MgCl2. Uma vez formado, o beta-cetoéster (16) pode ser ciclizado para o análogo de amino-hidroxipirimidina (17) por reação com guanidina, ou um sal de guanidina apropriado, na presença de uma base adequada, como KOtBu em um solvente adequado, como MeOH. O análogo de amino-hidroxipirimidina (17) assim formado pode então ser reagido com POCl3 na presença ou ausência de um solvente adequado para formar um composto de fórmula (18). Os compostos de fórmula (15) podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados por métodos padrão relatados na literatura publicada a partir de materiais de partida simples conhecidos do elemento versado na técnica.
[070] Os compostos de fórmula (11) podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados por métodos padrão relatados na literatura publicada a partir de materiais de partida simples conhecidos do elemento versado na técnica.
[071] Na variante do processo (B), o composto de fórmula (12) pode reagir com o composto de fórmula (13) sob condições de acoplamento catalisado por metal de transição. A reação de acoplamento catalisada por metal de transição é tipicamente realizada com o uso do composto de fórmula (13) em que M está presente. Por exemplo, quando M representa um ácido borônico -B(OH)2, ou um éster borônico, como -B(OMe)2, -B(OiPr)2 ou Bpin, ou um trialquilborato de lítio, como -B(OiPr)3Li, então a reação de acoplamento catalisada por metal de transição é tipicamente realizada na presença de uma base inorgânica, como NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 ou K3PO4, em um solvente adequado, como H2O, MeCN, 1,4-dioxano, THF, Et2O, DME, EtOH, IPA, DMF, NMP ou tolueno, ou uma combinação de solventes adequados, na presença de uma quantidade subestequiométrica de um catalisador de metal de transição, como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, ou um pré-catalisador de metal de transição, como XPhos Pd G2, opcionalmente na presença de uma quantidade subestequiométrica de um ligante de fosfina, como PPh3, PtBu3, PCy3 ou XPhos, a uma temperatura entre cerca da temperatura ambiente a cerca de 200 °C, usando aquecimento convencional ou opcionalmente por aquecimento com irradiação de micro-ondas, em um recipiente aberto ou opcionalmente em um recipiente selado, opcionalmente a uma pressão maior do que a pressão atmosférica. O grupo de saída LG no composto de fórmula (12) pode ser um halogênio, como Cl, Br ou I, ou um grupo sulfonilóxi, como OTs,
OMs ou OTf.
[072] Alternativamente, quando M representa um sal trifluoroborato BF3-, então a reação de acoplamento catalisada por metal de transição é tipicamente realizada na presença de uma base inorgânica, como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 or K3PO4, em um solvente adequado, como H2O, MeCN, 1,4-dioxano, THF, MeOH ou EtOH, ou uma combinação de solventes adequados, na presença de uma quantidade subestequiométrica de um catalisador de metal de transição, como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, opcionalmente na presença de uma quantidade subestequiométrica de um ligante de fosfina, como PPh3, PCy3 ou RuPhos a uma temperatura entre cerca da temperatura ambiente e cerca de 200 °C, usando aquecimento convencional ou opcionalmente por aquecimento com irradiação de micro-ondas, em um recipiente aberto ou opcionalmente em um recipiente selado, opcionalmente a uma pressão maior do que a pressão atmosférica. O grupo de saída LG no composto de fórmula (12) pode ser um halogênio, como Cl, Br ou I.
[073] Alternativamente, quando M representa um grupo de trialquilestanho, como SnMe3 ou SnBu3, então a reação de acoplamento catalisada por metal de transição é tipicamente realizada em um solvente adequado, tal como 1,4-dioxano, THF, DMF ou tolueno, ou uma combinação de solventes adequados, na presença de uma quantidade subestequiométrica de um metal de transição catalisador, como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)2Cl2 ou Pd(PPh3)4, opcionalmente na presença de uma base inorgânica, como K2CO3 ou CsF, opcionalmente na presença de um aditivo como LiCl, CuI, Bu4NBr ou Et4NCl, a uma temperatura entre cerca da temperatura ambiente a cerca de 200 °C, usando aquecimento convencional ou opcionalmente por aquecimento com irradiação de micro-ondas, em um recipiente aberto ou opcionalmente em um recipiente selado, opcionalmente a uma pressão maior do que a pressão atmosférica. O grupo de saída LG no composto de fórmula (12) pode ser um halogênio, como Cl, Br ou I.
[074] Alternativamente, quando M está ausente, então a reação de acoplamento catalisada por metal de transição é tipicamente realizada na presença de uma base inorgânica, como NaOtBu, KOtBu, K3PO4, K2CO3 ou Cs2CO3, em um solvente adequado, como 1,4-dioxano, THF, DME ou tolueno, ou uma combinação de solventes adequados, na presença de uma quantidade subestequiométrica de um catalisador de metal de transição, como Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)2Cl2 ou Pd(PPh3)4, opcionalmente na presença de uma quantidade subestequiométrica de um ligante de fosfina, como PPh3, PBu3, PtBu3, XPhos, Xantphos ou BINAP, a uma temperatura entre cerca da temperatura ambiente a cerca de 200 °C, usando aquecimento convencional ou opcionalmente por aquecimento com irradiação de micro-ondas, em um recipiente aberto ou opcionalmente em um recipiente selado, opcionalmente a uma pressão maior do que a pressão atmosférica . O grupo de saída LG no composto de fórmula (12) pode ser um halogênio, como Cl, Br ou I, ou um grupo sulfonilóxi, como OTs, OMs, ONs ou OTf.
[075] Alternativamente, quando M está ausente, então a reação de acoplamento catalisada por metal de transição é tipicamente realizada na presença de uma base inorgânica, como K3PO4, K2CO3 ou Cs2CO3, em um solvente adequado, como 1,4-dioxano, DMF, DMSO ou tolueno, ou uma combinação de solventes adequados, na presença de uma quantidade subestequiométrica de um catalisador de metal de transição, como CuI, opcionalmente na presença de um quantidade subestequiométrica de uma amina, como (S)-prolina ou trans-N1,N2-dimetilciclo- hexano-1,2-diamina a uma temperatura entre cerca da temperatura ambiente a cerca de 200 °C, usando aquecimento convencional ou opcionalmente por aquecimento com irradiação de micro-ondas, em um recipiente aberto ou opcionalmente em um recipiente selado, opcionalmente a uma pressão maior do que a pressão atmosférica. O grupo de saída LG no composto de fórmula (12) pode ser um halogênio, como Cl, Br ou I.
[076] Alternativamente, quando M está ausente, então a reação de acoplamento catalisada por metal de transição é tipicamente realizada na presença de uma base orgânica, como nBu4OAc, em um solvente adequado, como 1,4-dioxano, na presença de uma quantidade subestequiométrica de um pré-catalisador de metal de transição, como XPhos Pd G2, opcionalmente na presença de uma quantidade subestequiométrica de um ligante de fosfina tal como XPhos, a uma temperatura entre cerca da temperatura ambiente a cerca de 200 °C, usando aquecimento convencional ou opcionalmente por aquecimento com irradiação de micro-ondas, em um recipiente aberto ou opcionalmente em um recipiente selado, opcionalmente a uma pressão maior do que a pressão atmosférica. O grupo de saída LG no composto de fórmula (12) pode ser um halogênio, como Cl.
[077] Alternativamente, na variante do processo (B), o composto de fórmula (12) pode ser reagido com o composto de fórmula (13) sob condições de SNAr. A reação SNAr é tipicamente realizada com o uso do composto de fórmula (13) em que M está ausente, na presença de uma base de amina terciária, como TEA ou DIPEA ou uma base inorgânica, como K2CO3, Cs2CO3, KOtBu, ou NaH em um solvente adequado, como THF, DMF, H2O, DMSO ou NMP, ou uma combinação de solventes adequados, a uma temperatura entre cerca da temperatura ambiente a cerca de 200 °C, usando aquecimento convencional ou opcionalmente por aquecimento com irradiação de micro-ondas, em um recipiente aberto ou opcionalmente em um recipiente selado, opcionalmente a uma pressão maior do que a pressão atmosférica. O grupo de saída LG no composto de fórmula (12) pode ser um halogênio, tal como F, Cl ou Br; um grupo alcoxila como OMe; um grupo arilóxi como pentafluorofenóxi; um grupo sulfenila, como SMe, um grupo sulfinila, como SOMe, um grupo sulfonila, como SO2Me, ou um grupo sulfonilóxi, como OTs, OMs, ONs ou OTf.
[078] O composto de fórmula (12) pode ser preparado pela sequência de reações mostrada no Esquema 3 abaixo:
Acoplamento de metal de transição ou SNAr Esquema 3
[079] Assim, um composto de fórmula (14), em que X é conforme definido na fórmula (1) acima, e LG e LG1 podem ser iguais ou diferentes e representam grupos de saída adequados, pode ser reagido com um composto de fórmula (11), em que R1, R2 e n são conforme definidos na fórmula (1) acima, sob condições de SNAr ou sob condições de acoplamento catalisado por metal de transição para formar um composto de fórmula (12). A reação de SNAr ou a reação de acoplamento catalisada por metal de transição é tipicamente realizada como descrito acima na variante do processo (A).
[080] Na variante do processo (C), um composto da fórmula (1) pode ser convertido em outro composto da fórmula (1) por métodos bem conhecidos do elemento versado na técnica. Exemplos de procedimentos sintéticos para converter um grupo funcional em outro grupo funcional são apresentados em textos padrão, como March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley, 2013, (ISBN: 978-0-470-46259-1), Organic Syntheses, Online Edition, www.orgsyn.org, (ISSN 2333-3553) and Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471- 58283-2).
[081] Em muitas das reações descritas acima, pode ser necessário proteger um ou mais grupos para evitar que a reação ocorra em um local indesejável na molécula. Exemplos de grupos de proteção e métodos de proteção e desproteção de grupos funcionais podem ser encontrados em Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Quinta Edição, Editor: Peter G. M. Wuts, John Wiley, 2014, (ISBN: 9781118057483). Em particular, um grupo de proteção útil para a manipulação de compostos de fórmula (10) ou fórmula (12) inclui o grupo 2,5-dimetil-1H-pirrol; grupos de proteção úteis para a manipulação de compostos de fórmula (11) ou fórmula (12) incluem BOC e CBZ; e grupos de proteção úteis para a manipulação de compostos de fórmula (13) incluem SEM e THP.
[082] Os compostos feitos pelos métodos anteriores podem ser isolados e purificados por qualquer um de uma variedade de métodos bem conhecidos pelos versados na técnica e exemplos de tais métodos incluem recristalização e técnicas cromatográficas, tais como cromatografia em coluna (por exemplo, cromatografia flash), HPLC e SFC. Formulações Farmacêuticas
[083] Embora seja possível que o composto ativo seja administrado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação).
[084] Consequentemente, em outra modalidade da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da fórmula (1) como definido acima juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[085] A composição pode ser uma composição de comprimido.
[086] A composição pode ser uma composição em cápsula.
[087] O(s) excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) podem ser selecionados a partir de, por exemplo, veículos (por exemplo, um veículo sólido, líquido ou semissólido), adjuvantes, diluentes (por exemplo, diluentes sólidos, como cargas ou agentes de volume; e diluentes líquidos, como solventes e cossolventes), agentes de granulação, ligantes, auxiliares de fluxo, agentes de revestimento, agentes de controle de liberação (por exemplo, polímeros ou ceras retardantes ou desacelerantes de liberação), agentes ligantes, desintegrantes, agentes tamponantes, lubrificantes, conservantes, agentes antifúngicos e antibacterianos, antioxidantes, agentes tamponantes, agentes de ajuste de tonicidade, agentes espessantes, agentes aromatizantes, adoçantes, pigmentos, plastificantes, agentes mascaradores de sabor, estabilizadores ou quaisquer outros excipientes convencionalmente usados em composições farmacêuticas.
[088] O termo “farmaceuticamente aceitável”, tal como usado na presente invenção, significa compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de um sujeito (por exemplo, um sujeito humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação risco/benefício razoável. Cada excipiente também deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
[089] As composições farmacêuticas contendo compostos da fórmula (1) podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas, ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EUA.
[090] As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma adequada para administração oral, parenteral, tópica, intranasal, intrabrônquica, sublingual, oftálmica, ótica, retal, intravaginal ou transdérmica.
[091] As formas de dosagem farmacêutica adequadas para administração oral incluem comprimidos (revestidos ou não revestidos), cápsulas (casca dura ou mole), comprimidos ovais (caplets), pílulas, pastilhas, xaropes, soluções, pós, grânulos, elixires e suspensões, comprimidos sublinguais, cápsulas amiláceas ou adesivos, como emplastros bucais.
[092] As composições de comprimidos podem conter uma dosagem unitária de composto ativo juntamente com um diluente ou veículo inerte, tal como um açúcar ou álcool de açúcar, por exemplo; lactose, sacarose, sorbitol ou manitol; e/ou um diluente não derivado de açúcar, como carbonato de sódio, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, ou uma celulose ou um derivado do mesmo, como celulose microcristalina (MCC), metil celulose, etil celulose, hidroxipropil metil celulose e amidos, como amido de milho. Os comprimidos também podem conter ingredientes padrão como agentes de ligação e granulação, como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por exemplo, polímeros reticulados expansíveis, como carboximetilcelulose reticulada), agentes lubrificantes (por exemplo, estearatos), conservantes (por exemplo, parabenos), antioxidantes (por exemplo, BHT), agentes tamponantes (por exemplo, tampões de fosfato ou citrato) e agentes efervescentes, tais como misturas de citrato/bicarbonato. Esses excipientes são bem conhecidos e não precisam ser discutidos em detalhes aqui.
[093] Os comprimidos podem ser projetados para liberar a fármaco em contato com os fluidos estomacais (comprimidos de liberação imediata) ou para liberação de forma controlada (comprimidos de liberação controlada) por um período de tempo prolongado ou com uma região específica do trato GI.
[094] As composições farmacêuticas compreendem tipicamente de aproximadamente 1% (p/p) a aproximadamente 95%, de preferência, % (p/p) de ingrediente ativo e de 99% (p/p) a 5% (p/p) de um excipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, conforme definido acima) ou combinação de tais excipientes. De preferência, as composições compreendem de aproximadamente 20% (p/p) a aproximadamente 90% (p/p) de ingrediente ativo e de 80% (p/p) a 10% de um excipiente farmaceuticamente ou combinação de excipientes. As composições farmacêuticas compreendem de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, de preferência, de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ingrediente ativo. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser, por exemplo, na forma de dosagem unitária, tal como na forma de ampolas, frascos, supositórios,
seringas pré-cheias, drágeas, pós, comprimidos ou cápsulas.
[095] Os comprimidos e cápsulas podem conter, por exemplo, 0 a 20% de desintegrantes, 0 a 5% de lubrificantes, 0 a 5% de auxiliares de fluxo e/ou 0 a 99% (p/p) de cargas/ou agentes de volume (dependendo da dose de fármaco). Eles também podem conter 0 a 10% (p/p) de ligantes de polímero, 0 a 5% (p/p) de antioxidantes, 0 a 5% (p/p) de pigmentos. Os comprimidos de liberação lenta, além disso, podem conter tipicamente 0 a 99% (p/p) de polímeros de controle de liberação (por exemplo, retardador) (dependendo da dose). Os revestimentos de filme do comprimido ou cápsula contêm tipicamente 0 a 10% (p/p) de polímeros, 0 a 3% (p/p) de pigmentos e/ou 0 a 2% (p/p) de plastificantes.
[096] As formulações parenterais normalmente contêm 0 a 20% (p/p) de tampões, 0 a 50% (p/p) de cossolventes e/ou 0 a 99% (p/p) de Água para Injeção (WFI) (dependendo da dose e se liofilizado). As formulações para depósitos intramusculares também podem conter 0 a 99% (p/p) de óleos.
[097] As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas a um paciente em “embalagens para pacientes” contendo um curso completo de tratamento em uma única embalagem, geralmente uma embalagem tipo blister.
[098] Os compostos da fórmula (1) serão geralmente apresentados na forma de dosagem unitária e, como tal, irão conter tipicamente composto suficiente para fornecer um nível desejado de atividade biológica. Por exemplo, uma formulação pode conter de 1 nanograma a 2 gramas de ingrediente ativo, por exemplo, de 1 nanograma a 2 miligramas de ingrediente ativo. Dentro dessas faixas, subfaixas particulares de composto são 0,1 miligrama a 2 gramas de ingrediente ativo (mais geralmente de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo, 50 miligramas a 500 miligramas), ou 1 micrograma a 20 miligramas (por exemplo, 1 micrograma a 10 miligramas, por exemplo, 0,1 miligrama a 2 miligramas de ingrediente ativo).
[099] Para composições orais, uma forma de dosagem unitária pode conter de 1 miligrama a 2 gramas, mais tipicamente 10 miligramas a 1 grama, por exemplo, 50 miligramas a 1 grama, por exemplo, 100 miligramas a 1 grama, de composto ativo.
[0100] O composto ativo será administrado a um paciente com necessidade do mesmo (por exemplo, um paciente humano ou animal) em uma quantidade suficiente para atingir o efeito terapêutico desejado (quantidade eficaz). As quantidades precisas de composto administrado podem ser determinadas por um médico supervisor de acordo com procedimentos padrão.
EXEMPLOS
[0101] A invenção será agora ilustrada, mas não limitada, por referência às modalidades específicas descritas nos exemplos a seguir. EXEMPLOS 1-1 A 18-1
[0102] Os compostos dos Exemplos 1-1 a 18-1 mostrados na Tabela 1 abaixo foram preparados. Suas propriedades de NMR e LCMS e os métodos usados para prepará-los são apresentados na Tabela 3. Os materiais de partida para cada um dos Exemplos estão listados na Tabela 2.
[0103] Tabela 1 - Exemplos de compostos
Exemplo 1-1 Exemplo 1-2 Exemplo 2-1
Exemplo 3-1 Exemplo 3-2 Exemplo 2-2
Exemplo 3-3 Exemplo 3-4 Exemplo 3-5
Exemplo 4-1 Exemplo 4-2 Exemplo 4-3
Exemplo 4-4 Exemplo 4-5 Exemplo 5-1
Exemplo 5-2 Exemplo 6-1 Exemplo 6-2
Exemplo 7-1 Exemplo 7-2 Exemplo 7-3
Exemplo 7-4 Exemplo 7-5 Exemplo 7-6
Exemplo 7-7 Exemplo 7-8 Exemplo 8-1 Exemplo 8-2 Exemplo 8-3 Exemplo 8-4 Exemplo 8-5 Exemplo 8-6 Exemplo 8-7 Exemplo 8-8 Exemplo 8-9 Exemplo 8-10 NH2
N N N N NH
NC N Exemplo 8-11 Exemplo 8-12 Exemplo 8-13 Exemplo 8-14 Exemplo 8-15 Exemplo 8-16 Exemplo 8-17 Exemplo 8-18 Exemplo 9-1 Exemplo 9-2 Exemplo 9-3 Exemplo 9-4
Exemplo 9-5 Exemplo 9-6 Exemplo 9-7
Exemplo 10-1 Exemplo 11-1 Exemplo 11-2
Exemplo 11-3 Exemplo 11-4 Exemplo 11-5
Exemplo 11-6 Exemplo 11-7 Exemplo 11-8
Exemplo 12-1 Exemplo 12-2 Exemplo 12-3
Exemplo 12-4 Exemplo 13-1 Exemplo 14-1
Exemplo 15-1 Exemplo 15-2 Exemplo 16-1
Exemplo 16-2 Exemplo 16-3 Exemplo 16-4
Exemplo 16-5 Exemplo 16-6 Exemplo 16-7
Exemplo 16-8 Exemplo 16-9 Exemplo 16-10
Exemplo 16-11 Exemplo 16-12 Exemplo 16-13
Exemplo 16-14 Exemplo 17-1 Exemplo 17-2
Exemplo 17-3 Exemplo 17-4 Exemplo 17-5
Exemplo 17-6 Exemplo 17-7 Exemplo 17-8
Exemplo 17-9 Exemplo 17-10 Exemplo 17-11
Exemplo 17-12 Exemplo 17-13 Exemplo 17-14
Exemplo 17-15 Exemplo 17-16 Exemplo 17-17
Exemplo 18-1 Procedimentos gerais
[0104] Quando nenhuma das rotas preparativas é incluída, o intermediário relevante está disponível comercialmente. Reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. A temperatura ambiente (rt) se refere a aproximadamente 20 a 27 ºC. Os espectros de 1H NMR foram registrados a 400 MHz em um instrumento de Bruker ou Jeol. Os valores de deslocamento químico são expressos em partes por milhão (ppm), isto é, valores (δ). As seguintes abreviaturas são usadas para a multiplicidade dos sinais de NMR: s = singleto, br = largo, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, quint = quinteto, td = tripleto de dupletos, tt = tripleto de tripletos, qd = quarteto de dupletos, ddd = dupleto de dupleto de dupletos, ddt = dupleto de dupleto de tripletos, m = multipleto. As constantes de acoplamento são listadas como valores J, medidos em Hz. Os resultados de NMR e espectroscopia de massa foram corrigidos para contabilizar os picos de fundo. Cromatografia se refere à cromatografia em coluna realizada usando gel de sílica de malha de 60 a 120 e executada sob pressão de nitrogênio (cromatografia flash). A cromatografia em coluna realizada usando 'sílica básica' se refere ao uso de sílica gel Biotage® KP-NH. A cromatografia em coluna realizada sob condições de fase reversa usando 'sílica de C18' se refere ao uso de sílica gel Biotage® KP-C18. TLC para monitorar reações se refere a TLC executado usando a fase móvel especificada e o gel de sílica F254 como uma fase estacionária da Merck. As reações mediadas por micro-ondas foram realizadas em reatores de micro-ondas Biotage Initiator ou CEM Discover. Análise de LCMS
[0105] A análise de LCMS de compostos foi realizada sob condições de eletrospray com o uso dos instrumentos e métodos fornecidos nas tabelas abaixo:
Detector de Sistema Nome do Instrumento Detector LC Massa Matriz de Foto 1 Waters Acquity Classe H Detector SQ Diodo Matriz de Foto 2 Shimadzu Nexera LCMS-2020 Diodo Matriz de Foto 3 Agilent 1290 RRLC Agilent 6120 Diodo 4 Hewlett Packard HP 1100 G1315A DAD Micromass ZQ Matriz de Foto 5 LC Agilent 1260 Infinity Agilent 6120B Diodo
Nome Faixa Temp.
Vazã do Sistema Coluna Gradient Faixa de da o Métod Solvente usada e de UV mass coluna ml/mi o a °C n (A) acetato 95:5 em de amônio 5 0,01 min mM + ácido até 0,40 fórmico 0,1% min, em água 65:35 em 0,80 BEH C18 min, 2,1 x 50 45:55 200 a 100 a mm, 1,7 em 1,20 Ambient A 400 1200 0,55 µm ou min, e (B) ácido nm amu equivalent 0:100 fórmico 0,1% e em 2,50 em min até acetonitrila 3,30 min, 95:5 em 3,31 min até 4,00 min (A) acetato 98:2 em de amônio 2 0,01 min mM + ácido BEH C18 até 0,30 fórmico 0,1% 2,1 x 50 min, 200 a 100 a em água mm, 1,7 50:50 Ambient B 400 1200 0,55 µm ou em 0,60 e (B) ácido nm amu equivalent min, fórmico 0,1% e 25:75 em em 1,10 acetonitrila min,
Nome Faixa Temp.
Vazã do Sistema Coluna Gradient Faixa de da o Métod Solvente usada e de UV mass coluna ml/mi o a °C n 0:100 em 2,00 min até 2,70 min, 98:2 em 2,71 min até 3,00 min (A) acetato 100:0 a de amônio 20 0,01 min, mM em água 50:50 a 7,00 min, X-Bridge 0:100 a C18 4,6 x 9,00 min 200 a 60 a 150 mm, 5 até Ambient C 400 1000 1,00 µm ou 11,00 e nm amu (B) metanol equivalent min, e 100:0 a 11,01 min até 12,00 min (A) amônia 95:5 em 0,1% em 0,01 min, água 10:90 em 5,00 X-Bridge min, 5:95 C18 4,6 x em 5,80 200 a 60 a 50 mm, Ambient D min até 400 1000 1,00 (B) amônia 3,5 µm ou e 7,20 min, nm amu 0,1% em equivalent 95:5 em acetonitrila e 7,21 min até 10,00 min (A) 95:5 a bicarbonato 0,01 min, X-Bridge de amônio 5 10:90 a C18 4,6 x mM em água 5,0 min e 200 a 60 a 50 mm, Ambient E 5:95 a 400 1000 1,00 3,5 µm ou e 5,80 min nm amu (B) equivalent até 7,20 acetonitrila e min, 95: 5 a 7,21
Nome Faixa Temp.
Vazã do Sistema Coluna Gradient Faixa de da o Métod Solvente usada e de UV mass coluna ml/mi o a °C n min até 10,0 min (A) 2,5 l de água + 2,5 ml de solução de amônia 98:2 em 28% em 0,00 min água Gemini- até 0,10 230 a 130 a (B) 2,5 l de NX C-18, F min, 5:95 400 800 45 1,50 acetonitrila + 2,0 x 30 em 2,50 nm amu 135 ml de mm, 3 µm min até água + 2,5 ml 3,50 min de solução de amônia a 28% em água (A) 2,5 L de água + 2,5 mL de solução de 98:2 em amônia 28% 0,00 min em água Gemini- até 0,10 230 a 130 a B) 2,5 l de NX C-18, min, 5:95 G 400 800 45 1,50 acetonitrila + 2,0 x 30 em 8,40 nm amu 135 ml de mm, 3 µm min até água + 2,5 ml 10,00 de solução min de amônia a 28% em água (A) 2,5 l de água + 2,5 ml de solução 95:5 em de amônia 0,00 min, 28% em 5:95 em água Gemini- 2,00 min 190 a 150 a (B) 2,5 l de NX C-18, até 2,50 H 400 800 40 1,50 acetonitrila + 2,0 x 30 min, 95: nm amu 130 ml de mm, 3 µm 5 em água + 2,5 ml 2,60 min de solução até 3,0 de amônia a min 28% em água
Nome Faixa Temp.
Vazã do Sistema Coluna Gradient Faixa de da o Métod Solvente usada e de UV mass coluna ml/mi o a °C n (A) acetato de amônio 98:2 em 5mM e ácido 0,01 min fórmico 0,1% até 0,5 em água min, BEH C18 10:90 2,1 x 50 em 5,0 200 a 60 a Ambient I mm, 1,7 min, 5:95 400n 1000 0,45 e (B) ácido µm ou em 6,0 m amu fórmico 0,1% equivalent min até em e 7,0 min, acetonitrila 98:2 em 7,01 min até 8,0 min (A) acetato 90:10 a de amônio 20 0,01 min, mM em água 10:90 a 5,00 min, X-Bridge 0:100 a C18 4,6 x 7,00 min 200 a 60 a 150 mm, 5 até Ambient 400 1000 1,00 J µm ou 11,00 e nm amu (B) Metanol equivalent min, e 90:10 a 11,01 min até 12,00 min (A) ácido 95:5 em trifluoroacétic 0,01 min, o 0,1% em 50:50 água em 5,0 YMC min, Triart C18 10:90 (4,6 x 150 em 8,0 200 a 100 a Ambient mm), 5 µm min, 400 1200 1,00 K e (B) ou 0:100 nm amu acetonitrila equivalent em 10,0 100% e min até 11,0 min, 95:5 em 11,01 min até
Nome Faixa Temp. Vazã do Sistema Coluna Gradient Faixa de da o Métod Solvente usada e de UV mass coluna ml/mi o a °C n 12,0 min
[0106] Os dados de LCMS na seção experimental e nas Tabelas 2 e 3 são fornecidos no formato: (Sistema de instrumento, Método): Íon massa, tempo de retenção, comprimento de onda de detecção de UV. Purificação de Composto
[0107] A purificação final dos compostos foi realizada por HPLC de fase reversa preparativa, HPLC quiral ou SFC quiral com o uso dos instrumentos e métodos detalhados abaixo, onde os dados são fornecidos no seguinte formato: Técnica de purificação: [fase (descrição da coluna, comprimento da coluna × diâmetro interno, tamanho de partícula), vazão do solvente, gradiente - dado como % da fase móvel B na fase móvel A (ao longo do tempo), fase móvel (A), fase móvel (B)] Purificação de HPLC preparativa: Sistema binário Shimadzu LC-20AP com detector de UV SPD-20A Sistema de HPLC semi-preparativo Gilson com bomba 321, manipulador de líquidos GX-271 e Gilson 171 DAD controlado com software Gilson Trilution Purificação por HPLC quiral: Sistema binário Shimadzu LC-20AP com detector de UV SPD-20A Purificação por SFC quiral: Waters SFC 200 Método de purificação A
[0108] HPLC de preparação: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 ml/min, gradiente 0% a 50% (ao longo de 18 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% a 0% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM + amônia 0,1% em água, (B): acetonitrila:metanol (50: 50)]. Método de Purificação B
[0109] HPLC de preparação: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 µm), 15 ml/min, gradiente 0% a 15% (ao longo de 21 min), 15% a 15% (ao longo de 3 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% a 0% (ao longo de 2 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM + amônia 0,1% em água, (B): acetonitrila 100%]. Método de Purificação C
[0110] HPLC de preparação: [Fase reversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 ml/min, gradiente 40% a 60% (ao longo de 8,7 min), 60% (ao longo de 0,5 min), 60% a 100% (ao longo de 0,2 min), 100% (ao longo de 1 min), 100% a 40% (ao longo de 0,2 min), 40% (ao longo de 0,9 min), fase móvel (A): 2,5 l de água + 5 ml de solução de amônia a 28% em água, (B): acetonitrila 100%]. Método de Purificação D
[0111] HPLC de preparação: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 50 mm, 5 µm), 65 ml/min, gradiente 0% a 25% (ao longo de 30 min), 25% a 25% (ao longo de 1 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% a 0% (ao longo de 5 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM + amônia 0,1% em água, (B): acetonitrila 100%]. Método de Purificação E
[0112] HPLC de preparação: [Fase reversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 ml/min, gradiente 60% a 100% (ao longo de 8,7 min), 100% (ao longo de 1,7 min), 100% a 60% (ao longo de 0,2 min), 60% (ao longo de 0,9 min), fase móvel (A): 2,5 l de água + 5 ml de solução de amônia a 28% em água, (B): acetonitrila 100%]. Método de Purificação F
[0113] HPLC de preparação: [Fase reversa (Kromasil eternity C-18, 250 × 21,2 mm, 5 µm), 15 ml/min, gradiente 7% a 20% (ao longo de 27 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% a 7% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): ácido trifluoroacético 0,1% em água, (B): acetonitrila 100%]. Método de Purificação G
[0114] HPLC de preparação: [Fase reversa (X-BRIDGE C-8, 150 × 19 mm, 5 µm), 16 mlL/min, gradiente 0% a 25% (ao longo de 20 min), 25% a 25% (ao longo de 3 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% a 0% (ao longo de 5 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM + amônia 0,1% em água, (B): acetonitrila 100%]. Método de Purificação H
[0115] HPLC de preparação: [Fase reversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 ml/min, gradiente 40% a 70 % (ao longo de 8,7 min), 70 % (ao longo de 0,5 min), 70 % a 100% (ao longo de 0,2 min), 100% (ao longo de 1 min), 100% a 40% (ao longo de 0,2 min), 40% (ao longo de 0,9 min), fase móvel (A): 2,5 l de água + 5 ml de solução de amônia a 28% em água, (B): acetonitrila 100%]. Método de Purificação I
[0116] HPLC de preparação: [Fase reversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 ml/min, gradiente 5 % a 95 % (ao longo de 8,7 min), 95 % (ao longo de 0,5 min), 95 % a 100% (ao longo de 0,2 min), 100% (ao longo de 1 min), 100% a 5 % (ao longo de 0,2 min), 5 % (ao longo de 0,9 min), fase móvel (A): 2,5 l de água + 5 ml de solução de amônia a 28% em água, (B): acetonitrila 100%]. Método de Purificação J
[0117] HPLC de preparação: [Fase reversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 ml/min, gradiente 5 % a 35 % (ao longo de 8,7 min), 35 % (ao longo de 0,5 min), 35 % a 100% (ao longo de 0,2 min), 100% (ao longo de 1 min), 100% a 5 % (ao longo de 0,2 min), 5 % (ao longo de 0,9 min), fase móvel (A): 2,5 l de água + 5 ml de solução de amônia a 28% em água, (B): acetonitrila 100%]. Método de Purificação K
[0118] HPLC de preparação: [Fase reversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 ml/min, gradiente 60% a 100% (ao longo de 8,7 min), 100% (ao longo de 1,7 min), 100% a 60% (ao longo de 0,2 min), 60% (ao longo de 0,9 min), fase móvel (A): 2,5 l de água + 5 ml de solução de amônia a 28% em água, (B): acetonitrila 100%]. Método de Purificação L
[0119] HPLC de preparação: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 10 ml/min, gradiente 0% a 20% (ao longo de 30 min), 20% a 20% (ao longo de 9 min), 100% (ao longo de 3 min), 100% a 0% (ao longo de 8 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM + amônia 0,1% em água, (B): acetonitrila 100%]. Método de Purificação M
[0120] HPLC de preparação: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 µm), 13 ml/min, gradiente 0% a 35% (ao longo de 18 min), 100% (ao longo de 3 min), 100% a 0% (ao longo de 4 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM + amônia 0,1% em água, (B): acetonitrila 100%]. Método de Purificação N
[0121] HPLC quiral: [Fase normal (CHIRALPAK IG, 250 × 21 mm, 5 µm), 18 ml/min, isocrático (A: B) 70: 30 (ao longo de 40 min), fase móvel (A): dietilamina 0,1% em hexano, (B): 0,1% de dietilamina em isopropanol: metanol (50: 50)]. Método de Purificação O
[0122] HPLC de preparação: [Fase reversa (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 µm), 15 ml/min, gradiente 10% - 35% (ao longo de 20 min), 35% (ao longo de 3 min), 100% (ao longo de 2 min), 100% - 10% (ao longo de 3 min), fase móvel (A): bicarbonato de amônio 5 mM + amônia 0,1% em água, (B): acetonitrila:metanol (1: 1)]. Método de Purificação P
[0123] SFC: [(CHIRALPAK IC, 250 × 21 mm, 5 µm), 80 ml/min, Isocrática (A: B) 65: 35 (ao longo de 23 min), fase móvel (A): CO2 líquido 100%, (B): 0,1% de dietilamina em isopropanol: acetonitrila (50: 50)]. Método de Purificação Q
[0124] HPLC de preparação: [Fase reversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 ml/min, gradiente 30 % a 60% (ao longo de 8,7 min), 60% (ao longo de 0,5 min), 60% a 100% (ao longo de 0,2 min), 100% (ao longo de 1 min), 100% a 30 % (ao longo de 0,2 min), 30 % (ao longo de 0,9 min), fase móvel (A): 2,5 l de água + 5 ml de solução de amônia a 28% em água, (B): acetonitrila 100%]. Abreviações CDI = carbonildi-imidazol DAST = trifluoreto de dietilamino enxofre DCM = diclorometano DIPEA = N,N-di-isopropiletilamina ESI = ionização por eletrospray EtOAc = acetato de etila h = hora(s) H2O = água HCl = cloreto de hidrogênio, ácido clorídrico HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho IPA = propan-2-ol LC = cromatografia líquida MeCN = acetonitrila MeOH = metanol min(s) = minuto(s) MS = espectrometria de massa nm = nanômetro(s) NMR = ressonância magnética nuclear POCl3 = oxicloreto de fósforo RT = temperatura ambiente sat. = saturado SFC = cromatografia de fluido supercrítico TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético THF = tetra-hidrofurano
TLC = cromatografia de camada fina Síntese de Intermediários: Rota 1 Procedimento típico para a preparação de pirazóis, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 12, 5-bromo-3-(difluorometil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol Intermediário 11 Intermediário 12
[0125] Para uma solução de 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol- 3-carbaldeído (Intermediário 11) (800 mg, 2,60 mmol) dissolvido em DCM (8,7 ml) e resfriado a 0 °C foi adicionado trifluoreto de dietilamino enxofre (0,86 ml, 6,51 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi então agitada a 0 °C durante 23 horas, permitindo que aquecesse lentamente até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então resfriada bruscamente a 0 °C pela adição de solução saturada de bicarbonato de sódio e a mistura resultante foi extraída com o uso de DCM (x 2). As fases orgânicas combinadas foram filtradas através de um separador de fases e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi então purificado com o uso de cromatografia em coluna (sílica, 0 a 50% de diclorometano em éter de petróleo) para produzir 5-bromo- 3-(difluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (Intermediário 12) (716 mg, 84%).
[0126] Os dados para Intermediário 12 estão na Tabela 2. Rota 2 Procedimento típico para a preparação de pirazóis, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 15, ácido 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico
Intermediário 14 Intermediário 15
[0127] 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (Intermediário 14) (1,50 g, 7,21 mmol) foi dissolvido em MeOH (15 ml) e NaOH aquoso (2 M, 10 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação resultante foi agitada a 70 ºC durante 14 h, em seguida, concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (5 ml), acidificado com HCl aquoso (1 M) para pH = 2 a 3 e extraído com acetato de etila (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto que foi triturado com pentano (decantando o solvente) e seco sob alto vácuo para produzir ácido 3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-carboxílico (Intermediário 15) (1,30 g, 100%) como um sólido.
[0128] Os dados para o Intermediário 15 estão na Tabela 2. Rota 3 Procedimento típico para a preparação de pirazóis, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 22, 4-etil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol Intermediário 20 Intermediário 22 Intermediário 21
[0129] Suspensão de hidreto de sódio em óleo mineral (60%, 624 mg, 15,6 mmol) foi adicionada em pequenos incrementos a uma solução de 4-etil-1H-pirazol (Intermediário 20) (1,0 g, 10,4 mmol) em THF (5,2 ml), pré-resfriado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 45 min antes da adição gota a gota de (2- (clorometóxi)etil)trimetilsilano (Intermediário 21) (2,0 ml, 11,4 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, então resfriada bruscamente a 0 °C pela adição de água e extraída em acetato de etila. A camada aquosa foi ainda extraída com o uso de acetato de etila (x 2), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, filtradas através de um separador de fases e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com o uso de cromatografia em coluna (sílica, 0 a 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir 4-etil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol, (Intermediário 22) (1,50 g, 63%).
[0130] Os dados para o Intermediário 22 estão na Tabela 2. Rota 4 Procedimento típico para a preparação de pirimidinas, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 26, (R)-(1-(6-cloro-2-(2,5-dimetil-1H- pirrol-1-il)pirimidin-4-il) pirrolidin-3-il)(metil) carbamato de terc-butila Intermediário 25 Intermediário 3 Intermediário 1 Tolueno Intermediário 26
[0131] Uma mistura de 4,6-dicloropirimidin-2-amina (Intermediário 1) (18,54 g, 113 mmol), hexano-2,5-diona (Intermediário 25) (26,5 ml, 226 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (215 mg, 1,13 mmol) em tolueno seco (500 ml) foi aquecida em refluxo sob condições de Dean & Stark durante 17 h (de um dia para o outro). A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, filtradas através de um separador de fases e concentradas. O resíduo foi então filtrado através de um tampão de sílica, lavando com DCM e concentrado para produzir 4,6-dicloro-2-(2,5- dimetil-1H-pirrol-1-il)pirimidina (24,9 g, 91%).
[0132] 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,19 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 2,42 (s, 6H).
[0133] A uma solução de 4,6-dicloro-2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)pirimidina
(3,0 g, 12,4 mmol) dissolvida em DCM (20 ml) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (6,48 ml, 37,2 mmol) seguido por (R)-metil(pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 3) (2,61 g, 13,0 mmol) dissolvido em DCM (20 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h, então resfriada bruscamente pela adição de HCl aquoso (1 M) e extraída com o uso de DCM (x 2). As fases orgânicas combinadas foram filtradas através de um separador de fases e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi então purificado com o uso de cromatografia em coluna (sílica, 0 a 25% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir (R)-(1- (6-cloro-2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il) (metil)carbamato de terc-butila (Intermediário 26) (3,87 g, 77%).
[0134] Os dados para o Intermediário 26 estão na Tabela 2. Rota 5 Procedimento típico para a preparação de pirazóis, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 31, ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico
O O O i) NaH, DMF LiOH
O O OH HN N ii) MeI N N THF / H2O N N Intermediate30 Intermediário 30 Intermediário Intermediate31 31
[0135] 5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de Etila (Intermediário 30) (2,0 g, 0,01 mol) foi dissolvido em DMF (15 ml) e suspensão de hidreto de sódio em óleo mineral (60%, 1,5 g, 0,03 mol) foi adicionada em porções sob nitrogênio a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 h, em seguida, iodeto de metila (3,6 g, 0,02 mol) foi adicionado gota a gota sob nitrogênio e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi particionado entre H2O (25 ml) e EtOAc (15 ml). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (3 x 15 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, malha de 60 a 120, gel de sílica, 0 a 3% de MeOH em DCM) para produzir 1,5-dimetil-1H-pirazol- 3-carboxilato de etila (2,0 g, 96%) como uma goma.
[0136] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 169 (M+H)+ (ESI +ve), a 1,42 min, 230 nm.
[0137] 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (2,0 g, 0,01 mol) e LiOH.H2O (1,4 g, 0,03 mol) foram tomados em THF (5 ml) e água (2 ml) e agitados a 0 °C por 1 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (25 ml) e EtOAc (15 ml), e o extrato orgânico foi descartado. A camada aquosa foi acidificada para pH 1 a 2 usando HCl aquoso (1 M) e a mistura resultante foi extraída novamente com EtOAc (3 x 15 ml). Os extratos combinados foram secos (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (Intermediário 31) (1,3 g, 81%) como uma goma.
[0138] Os dados para o Intermediário 31 estão na Tabela 2. Rota 6 Procedimento típico para a preparação de pirazóis, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 36, ácido 1-(difluorometil)-4-metil-1H-pirazol-3- carboxílico Intermediário 35 Intermediário 33 Intermediário 36
[0139] 4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 33) (1,0 g, 6,49 mmol) foi dissolvido em DMF: H2O (9,0 ml: 1,0 ml) e K2CO3 (3,58 g, 25,9 mmol) e 2- cloro-2,2-difluoroacetato de sódio (Intermediário 35) (3,94 g, 25,9 mmol) foram adicionados a 0 ºC e, em seguida, a mistura foi aquecida a 130 °C durante 20 min. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e água gelada foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) e a camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, malha de 60 a 120, gel de sílica, 25% de EtOAc em hexanos) para produzir 1-(difluorometil)-4-metil-1H- pirazol-3-carboxilato de etila (325 mg, 25%) como um sólido.
[0140] LCMS (Sistema 3, Método D): m/z 205 (M+H) + (ESI +ve), a 3,77 min, 202 nm.
[0141] 1-(difluorometil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (325 mg, 1,59 mmol) foi dissolvido em MeOH: H2O (9: 1, 10 ml), LiOH.H2O (334 mg, 7,96 mol) foi adicionado 0 ºC e a mistura de reação foi agitada à RT de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e foi adicionada água gelada. A mistura foi neutralizada com HCl aquoso diluído e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados para produzir ácido 1- (difluorometil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (Intermediário 36) (251 mg, 96%) como um sólido.
[0142] Os dados para o Intermediário 36 estão na Tabela 2. Rota 7 Procedimento típico para a preparação de pirazóis, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 63, 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1-il) piperidina-1-carboxilato de etila
Intermediário 60 Micro-ondas Intermediário 61 Intermediário 62 1,4-Dioxano Intermediário 8 Intermediário 63
[0143] 3-Oxopiperidina-1-carboxilato de terc-Butila (Intermediário 60) (1,30 g, 6,53 mmol) foi dissolvido em metanol (20 ml), e NaBH4 (750 mg, 19,6 mmol) foi adicionado em porções a 0 ºC. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, depois particionada entre H2O (50 ml) e EtOAc (20 ml). A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 x 20 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, malha de 60 a 120 sílica gel, 0 a 50% de EtOAc em hexanos) para produzir 3- hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 76%) como um sólido. LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 202 (M+H)+ (ESI +ve), a 1,50 min, 202 nm.
[0144] 3-Hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-Butila (1,00 g, 4,98 mmol) e TEA (2,1 ml, 14,9 mmol) foram dissolvidos em DCM (15 ml) a 0 ºC, cloreto de metanossulfonila (850 mg, 7,45 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 ºC e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi então particionada entre H2O (50 ml) e DCM (20 ml), e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com DCM (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, malha de 60 a 120 gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em hexanos) para produzir 3-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,03 g, 94%) como uma goma.
[0145] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 280 (M+H)+ (ESI +ve), a 1,61 min, 202 nm.
[0146] 4-Bromo-1H-pirazol (Intermediário 61) (526 mg, 3,58 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml), suspensão de hidreto de sódio em óleo mineral (60%, 260 mg, 6,45 mmol) foi adicionada a 0 ºC e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. 3-((metilsulfonil) oxi) piperidina-1-carboxilato de terc-Butila (1,00 g, 3,58 mmol) como uma solução em DMF (5 ml) foi adicionado gota a gota a 0 ºC e a mistura foi agitada a 120 ºC durante 1 h usando aquecimento por micro-ondas. A mistura de reação foi particionada entre H2O (50 ml) e EtOAc (20 ml) e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, malha de 60 a 120 gel de sílica, 0 a 3% de MeOH em DCM) para produzir3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il) piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,10 g, 93%) como uma goma.
[0147] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 274/276 (M-56 + H) + (ESI +ve), a 1,82 min, 230 nm.
[0148] 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il) piperidina-1-carboxilato de terc-Butila (700 mg, 2,12 mmol) foi dissolvido em solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 15 ml) a 0 ºC e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo, em seguida, foi triturado com éter dietílico (2 x 10 ml) para produzir sal cloridrato de 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina (400 mg, 71%) como um sólido.
[0149] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 230/232 (M+H) + (ESI +ve), a 2,54 min, 230 nm.
[0150] Sal de cloridrato de 3-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il) piperidina (500 mg, 2,17 mmol) e TEA (0,90 ml, 6,52 mmol) foram dissolvidos em DCM (15 ml) a 0 ºC e cloroformato de etila (Intermediário 62) (350 mg, 3,26 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 ºC. A mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente, em seguida, particionada entre H2O (20 ml) e DCM (10 ml). A camada aquosa foi ainda extraída DCM (2 x 10 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, malha de 60 a 120 gel de sílica, 0 a 2% de MeOH em DCM) para produzir 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il) piperidina-1-carboxilato de etila (400 mg, 61%) como uma goma.
[0151] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 302/304 (M+H) + (ESI +ve), a 1,67 min, 233 nm.
[0152] 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de etila (400 mg, 1,32 mmol), bis (pinacolato)diboro (Intermediário 8) (400 mg, 1,59 mmol) e acetato de potássio (450 mg, 4,63 mmol) foram dissolvidos em DMSO (5 ml) sob nitrogênio e a solução resultante foi desgaseificada durante 15 min. Complexo de [1,1′- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) diclorometano (CAS: 95464-05-4) (378 mg, 0,46 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A mistura de reação foi então particionada entre H2O (25 ml) e EtOAc (15 ml), e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (2 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, malha de 60 a 120 sílica gel, 0 a 2% de MeOH em DCM) para produzir 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 -dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol-1-il) piperidina-1-carboxilato de etila (Intermediário 63) (200 mg, 43%) como uma goma.
[0153] Os dados para o Intermediário 63 estão na Tabela 2. Rota 8
Procedimento típico para a preparação de pirazóis, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 71, 4-bromo-3-etil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol Intermediário 70 Intermediário 69 Intermediário 71
[0154] 4-bromo-3-etil-1H-pirazol (Intermediário 69) (500 mg, 2,8 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (5 ml) e 3,4-di-hidropirano (Intermediário 70) (482 mg, 5,7 mmol) foi adicionado. Ácido trifluoroacético (2 a 3 gotas) foi então adicionado e a mistura resultante foi agitada à RT durante 24 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi particionado entre acetato de etila (25 ml) e água (15 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, malha de 60 a 120, 0 a 20% de acetato de etila em hexano) para produzir 4-bromo-3-etil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (Intermediário 71) (700 mg, 97%) como uma goma.
[0155] Os dados para o Intermediário 71 estão na Tabela 2. Rota 9 Procedimento típico para a preparação de pirrolidinas, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 88, cloridrato de metil(3- metilpirrolidin-3-il) carbamato de benzila
Intermediário 87 Intermediário 86 Tolueno 1,4-Dioxano Intermediário 88
[0156] 3-Amino-3-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-Butila (Intermediário 86) (600 mg, 3,00 mmol) foi dissolvido em THF (8 ml) e uma solução de NaHCO3 (504 mg, 6,00 mmol) em água (8 ml) foi adicionada. A mistura foi resfriada a 0 ºC e cloroformato de benzila (Intermediário 87) como uma solução em tolueno (50%, 1,1 ml, 3,30 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 25 ºC por 2 h. A mistura de reação foi então dividida entre H2O (30 ml) e acetato de etila (20 ml), e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etila (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por trituração com pentano para produzir terc-butil 3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilpirrolidina-1-carboxilato (900 mg, 90%) como uma goma.
[0157] LCMS (Sistema 3, Método D): m/z 333 (MH)-(ESI -ve), a 4,68 min, 202 nm.
[0158] 3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc- Butila (900 mg, 2,69 mmol) foi dissolvido em THF (15 ml) e a solução foi resfriada a 0 ºC. Suspensão de hidreto de sódio em óleo mineral (60%, 323 mg, 8,08 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 0 ºC por 30 min. Iodeto de metila (573 mg, 4,04 mmol) foi adicionado a 0 ºC e a mistura de reação resultante foi agitada a 25 ºC por 4 h. A mistura foi então particionada entre H2O (40 ml) e EtOAc (25 ml), e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por trituração com pentano para produzir 3- (((benziloxi)carbonil)(metil)amino)-3-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (910 mg, 97%) como uma goma.
[0159] LCMS (Sistema 3, Método D): m/z 349 (M+H)+ (ESI +ve), a 5,05 min, 202 nm.
[0160] 3-(((benziloxi)carbonil)(metil)amino)-3-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-Butila (900 mg, 2,59 mmol) foi dissolvido 1,4-dioxano (5 ml) e resfriado a 0 ºC. Solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 10 ml) foi adicionada sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada e o sal do produto bruto foi purificado por trituração com pentano (2 x 2 ml) para produzir cloridrato de metil(3-metilpirrolidin-3-il)carbamato de benzila (Intermediário 88) (640 mg, 100%) como uma goma.
[0161] Os dados para o Intermediário 88 estão na Tabela 2. Rota 10 Procedimento típico para a preparação de pirazóis, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 111, ácido 4-(difluorometil)-1-(4-metóxi-benzil)-1H- pirazol-3-carboxílico Intermediário 110 Água Intermediário 109 Intermediário 111
[0162] 4-formil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 109) (1 g, 5,95 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml), seguido pela adição de 1-(clorometil)-4- metoxibenzeno (Intermediário 110) (1,02 g, 6,54 mmol) à temperatura ambiente. A isto foi então adicionado carbonato de potássio (904 mg, 6,54 mmol) e iodeto de potássio (10 mg) e a reação foi agitada a 80 °C durante 16 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (250 ml) e EtOAc (500 ml) e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, malha de 60 a 120 gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em Hexano) para produzir 4-formil-1-(4-metóxi-benzil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (1,0 g, 58%).
[0163] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 289 (M+H)+ (ESI +ve), a 1,61 min, 275 nm.
[0164] 4-formil-1-(4-metóxi-benzil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (0,8 g, 2,77 mmol) foi dissolvido em DCM (8 ml). A mistura de reação foi resfriada a -70 °C e a esta foi então adicionado gota a gota trifluoreto de dietilamino enxofre (1,11 g, 6,94 mmol). A mistura de reação foi então deixada aquecer à RT e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi particionada entre NaHCO3 aquoso saturado (250 ml) e EtOAc (500 ml). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 150 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, malha de 60 a 120, sílica gel, 0 a 18% de EtOAc em Hexano) para produzir 4-(difluorometil)-1- (4-metóxi-benzil)-1H-pirazol-3- carboxilato de etila (0,8 g, 93%).
[0165] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 311 (M+H)+ (ESI +ve), a 1,71 min, 230 nm.
[0166] 4-(difluorometil)-1-(4-metóxi-benzil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (0,8 g, 2,58 mmol) foi dissolvido em THF (4 ml) e MeOH (4 ml). A esta mistura adicionou-se NaOH aquoso (2 M, 6,45 ml, 12,9 mmol) e agitou-se à RT durante 16 h. O solvente orgânico foi removido a vácuo e a solução resultante foi resfriada a 10 °C. A mistura de reação foi acidificada a pH 2 usando HCl 6 M aquoso e o precipitado resultante foi coletado por filtração e seco a vácuo para produzir ácido 4- (difluorometil)-1-(4-metóxi-benzil)-1H-pirazol-3-carboxílico (Intermediário 111) (0,7 g,
96%).
[0167] Os dados para o Intermediário 111 estão na Tabela 2. Rota 11 Procedimento típico para a desproteção parcial de pirimidinas, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 118, (R)-(1-(2-amino-6-(4-fluoro-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila Intermediário 117 Intermediário 118
[0168] Uma mistura de (R)-(1-(2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-6-(4-fluoro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato terc-butila (Intermediário 117) (226 mg, 0,39 mmol), cloridrato de hidroxilamina (268 mg, 3,86 mmol) e trietilamina (0,06 ml, 0,42 mmol) em etanol (8 ml) e água (4 ml) foi aquecida a 100 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, passados através de um separador de fase e concentrados para produzir (R)-(1-(2-amino-6-(4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il) pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (Intermediário 118) (189 mg, 96%) como uma goma.
[0169] Os dados para o Intermediário 118 estão na Tabela 2. Rota 12 Procedimento típico para a preparação de pirazóis, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 121, ácido 4-(metiltio)-1H-pirazol-3-carboxílico iPentilnitrila Intermediário 121 Intermediário 120
[0170] 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 120) (4,00 g, 2,57 mmol) foi dissolvido em ACN (40,0ml), em seguida, nitrito de isopentila (10,39ml) foi adicionado seguido pela adição de dissulfeto de dimetila (6,87 ml, 7,73 mmol) gota a gota sob nitrogênio a 0 °C e agitada durante 1 hora. Em seguida, a reação foi aquecida a 80 °C com agitação durante 16 horas. Uma vez que o consumo completo do material de partida foi alcançado, a mistura de reação foi resfriada a cerca de 15 °C e particionada entre H2O (100 ml) e EtOAc (50 ml), a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 50 ml); todas as camadas orgânicas combinadas, secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (malha de 60 a 120) e gradiente de 0 a 50% de EtOAc em hexanos. Solvente destilado para produzir 4- (metiltio)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (3,0 g, 62,5%) como uma goma amarela.
[0171] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 187 (M+H)+ (ESI +ve), a 1,39 min, 230 nm.
[0172] 4-(metiltio)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (3,5 g, 1,87 mmol) foi dissolvido em metanol (25 ml), seguido pela adição de solução aquosa de NaOH 2N (28 ml, 5,63 mmol) gota a gota e agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, diluída com água gelada (pequena quantidade), acidificada com HCl diluído e a suspensão resultante foi agitada por mais 20 a 30 min. O composto sólido foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob pressão reduzida para produzir ácido 4-(metiltio)-1H-pirazol-3-carboxílico (2,5 g, 84,17%) como um sólido branco.
[0173] Os dados para o Intermediário 121 estão na Tabela 2. Rota 13 Procedimento típico para a preparação de pirazóis, conforme exemplificado pela preparação do Intermediário 127, Ácido 4-metóxi-5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran- 2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico.
N-iodosuccinimida 3,4-D-hidropiran Intermediário 30 Intermediário 127
[0174] 5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 30) (4,00 g, 25,9 mmol), foi dissolvido em DCM (100 ml), seguido pela adição de N-Iodo succinimida (7,09 g, 31,1 mmol) em porções e agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi particionada entre H2O (60 ml) e EtOAc (30 ml), a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 30 ml); as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (malha de 60 a 120, gel de sílica, 0 a 4% metanol em DCM) para 4-iodo-5-metil-1H-pirazol-3- carboxilato de etila (6,80 g, 93,53%) como uma goma incolor.
[0175] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 281 (M+H)+ (ESI +ve), a 1,49 min, 229 nm
[0176] 4-iodo-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (3,10 g, 11,1 mmol) e 3,4-dihidro-2H-pirano (1,39 g, 16,6 mmol) foram dissolvidos em DCM (50,0 ml), seguido por adição de p-toluenossulfonato de piridínio (0,28 g, 1,11 mmol) em porções e agitado durante 16 horas a 40 °C. A mistura de reação foi particionada entre H2O (50 ml) e EtOAc (20 ml), a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 20 ml), todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e o solvente foi removido em vácuo para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (malha de 60 a 120, gel de sílica, 0 a 2% de metanol em DCM) para produzir 4-iodo-5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3- carboxilato de etila (3,20 g, 79,40%) como um sólido branco.
[0177] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 365 (M+H)+ (ESI +ve), a 1,73 min, 235 nm
[0178] 4-iodo-5-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (3,20 g, 8,80 mmol) e CuI (0,50 g, 2,64 mmol) foram adicionados à solução de metóxido de sódio recentemente preparada (30,0 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas a 80 °C. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado. A mistura de reação concentrada foi despejada em água (20 ml) e acidificada pela adição de solução de HCl 1N (pH ~ 4,0) e extraída com 10% de MeOH em DCM (3 x 30 ml), todas as camadas orgânicas combinadas, secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir Ácido 4-metóxi-5-metil-1-(tetra-hidro- 2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico (2,45 g, 100% p/p) como uma goma amarela.
[0179] Os dados para o Intermediário 127 estão na Tabela 2. Procedimentos Sintéticos Gerais: Rota A Procedimento típico para a preparação de pirimidinas, conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 1-1, (R)-4-(3-(metilamino) pirrolidin-1-il)-6- (1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina
Intermediário 2 Intermediário 3 Intermediário 1 1,4-Dioxano 1,4-Dioxano
[0180] 4,6-Dicloropirimidin-2-amina (Intermediário 1) (250 mg, 1,52 mmol), 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Intermediário 2) (354 mg, 1,82 mmol) e K3PO4 (970 mg, 4,50 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (5 ml) e água (0,5 ml) sob nitrogênio e desgaseificados por 20 min. Em seguida, complexo de diclorometano [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (CAS: 95464-05-4) (124 mg, 0,15 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura resultante foi agitada a 90 oC por 16 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (25 ml) e EtOAc (15 ml), e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, malha de 60 a 120, gel de sílica, 0 a 6% de MeOH em DCM) para produzir 4-cloro-6-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (75 mg, 25%) como um sólido.
[0181] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 196 (M+H)+ (ESI +ve), a 1,38 min, 240 nm.
[0182] 4-cloro-6-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (75 mg, 0,38 mmol) e (R)- metil(pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 3) (76 mg, 0,38 mmol) foram dissolvidos em trietilamina (3 ml) e agitados a 90 oC por 16 h. A mistura de reação foi concentrada e, em seguida, particionada entre H2O (25 ml) e EtOAc (15 ml). A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 15 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto,
que foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, malha de 60 a 120, gel de sílica, 0 a 3% de MeOH em DCM) para produzir (R)-(1-(2-amino-6-(1H-pirazol-5- il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila(75 mg, 54%) como um sólido.
[0183] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 360 (M+H)+ (ESI +ve), a 1,44 min, 220 nm.
[0184] (R)-(1-(2-amino-6-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-Butila (75 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 2 ml) sob nitrogênio em 0 oC e agitado por 3 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e triturada com éter dietílico (2 x 5 ml) para produzir o produto bruto, que foi purificado pelo Método de purificação A para produzir (R)-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-6-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina, Exemplo 1-1 (21 mg, 39%) como uma goma incolor.
[0185] Os dados para Exemplo 1-1 estão na Tabela 3. Rota B Procedimento típico para a preparação de pirimidinas, conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 1-2, Dicloridrato de (R)-4-(1-metil-1H-- pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina Intermediário 5 Intermediário 3 Intermediário 1 Intermediário 4 1,4-Dioxano 1,4-Dioxano Exemplo 1-2
[0186] 4,6-Dicloropirimidin-2-amina (Intermediário 1) (5,5 g, 33,5 mmol) e (R)- metil (pirrolidin-3-il) carbamato de terc-butila (Intermediário 3) (7,3 g, 40,2 mmol), foram dissolvidos em trietilamina (13 ml) e a solução resultante foi agitada a 90 °C durante 3 h. Durante o processo de reação, o produto precipitou e foi filtrado, lavado com água e seco a vácuo para produzir (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il) pirrolidin- 3-il)(metil)carbamato de terc-butila(Intermediário 4) (10,1 g, 92%) como um sólido esbranquiçado.
[0187] Os dados para o Intermediário 4 estão na Tabela 2.
[0188] (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil) carbamato de terc-Butila (Intermediário 4) (150 mg, 0,46 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Intermediário 5) (115 mg, 0,55 mmol) e K2CO3 (126 mg, 0,92 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (5 ml) e água (2 ml) sob nitrogênio e desgaseificados por 20 min. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (CAS: 95464-05-4) (26 mg, 0,02 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada a 90 oC por 16 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (25 ml) e EtOAc (15 ml), e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, malha de 60 a 120 gel de sílica, 0 a 3% de MeOH em DCM) para produzir (R)-(1-(2-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (100 mg, 58%) como uma goma.
[0189] LCMS (Sistema 1, Método A): m/z 374 (M+H)+ (ESI +ve), a 1,40 min, 296 nm.
[0190] (R)-(1-(2-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)(metil) carbamato de terc-Butila (100 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 4 ml) sob nitrogênio e agitado à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada e, em seguida, triturada com éter dietílico (2 x 10 ml) para produzir Dicloridrato de (R)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(3- (metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, Exemplo 1-2 (59 mg, 81%) como um sólido.
[0191] Os dados para Exemplo 1-2 estão na Tabela 3. Rota C Procedimento típico para a preparação de pirimidinas, conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 2-1, (R)-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(3- (metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina Intermediário 6 Intermediário 4 Exemplo 2-1 1,4-Dioxano
[0192] (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-Butila (Intermediário 4) (150 mg, 0,45 mmol), 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Intermediário 6) (114 mg, 0,54 mmol) e K3PO4 (291 mg, 0,13 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (12 ml) e água (3 ml) sob nitrogênio e desgaseificados por 20 min. Em seguida, complexo de diclorometano [1,1′-bis (difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (CAS: 95464-05-4) (37 mg, 0,04 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada a 90 oC por 16 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (40 ml) e EtOAc (25 ml), e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (3 x 25 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada de fase normal, 2% a 4% de MeOH em DCM) para produzir (R)-(1-(2-amino-6-(1-metil-1H- pirazol-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (169 mg, 99%) como um sólido.
[0193] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 374 (M+H)+ (ESI +ve), a 3,31 min, 254 nm.
[0194] (R)-(1-(2-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (169 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em uma mistura de TFA (2 ml) e DCM (4 ml) sob nitrogênio e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e, em seguida, triturada com pentano (2 x 2 ml) para produzir o produto bruto, que foi purificado pelo Método de purificação B para produzir (R)-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2- amina, Exemplo 2-1 (94 mg, 76%) como um sólido.
[0195] Os dados para Exemplo 2-1 estão na Tabela 3. Rota D Procedimento típico para a preparação de pirimidinas, conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 2-2, Dicloridrato de (R)-4-(1- (difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina Intermediário 8 Intermediário 4 Intermediário 7 1,4-Dioxano 1,4-Dioxano 1,4-Dioxano Exemplo 2-2
[0196] Uma mistura de complexo de diclorometano [1,1′-bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (II) (CAS: 95464-05-4) (61 mg, 0,08 mmol), bis(pinacolato)diboro (Intermediário 8) (267 mg, 1,05 mmol), 3-bromo-1- (difluorometil)-1H-pirazol (Intermediário 7) (148 mg, 0,75 mmol) e acetato de potássio
(294 mg, 3 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 ml) foi aquecida a 110 oC e mantida a essa temperatura de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada e o produto foi usado diretamente na próxima etapa de síntese sem isolamento ou purificação adicional. Rendimento assumido de 100%.
[0197] LCMS (Sistema 4, Método F): m/z 245 (M+H)+ (ESI +ve), a 0,14 min, 254 nm.
[0198] Uma mistura de carbonato de potássio (138 mg, 1,0 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (CAS: 95464-05-4) (58 mg, 0,05 mmol), 1-(difluorometil)-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (183 mg, 0,75 mmol, rendimento assumido da etapa anterior) e (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (Intermediário 4) (164 mg, 0,50 mmol) em 1,4- dioxano (2,2 ml) e água (0,26 ml) foi aquecida a 110 oC e mantida a essa temperatura de um dia para o outro. A mistura de reação foi então particionada entre EtOAc (5 ml) e água (5 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi ainda extraída com EtOAc (3 x 5 ml) e todas as fases orgânicas foram combinadas e concentradas para produzir o produto bruto, que foi purificado pelo Método de purificação C para produzir (R)-(1- (2-amino-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (83 mg, 41%) como um sólido.
[0199] LCMS (Sistema 4, Método F): m/z 410 (M+H)+ (ESI +ve), a 2,06 min, 254 nm.
[0200] (R)-(1-(2-amino-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-Butila (83 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml), solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 0,25 ml, 1,01 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada à RT de um dia para o outro. Após este tempo, o precipitado branco foi isolado para produzir dicloridrato de 4-[1-(difluorometil)pirazol- 3-il]-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il] pirimidin-2-amina, Exemplo 2-2 (69 mg, 98%).
[0201] Os dados para Exemplo 2-2 estão na Tabela 3.
Rota E Procedimento típico para a preparação de pirimidinas, conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 3-1, (R)-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(3- (metilamino) pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina Intermediário 9 1,4-Dioxano Intermediário 4 Exemplo 3-1 1,4-Dioxano
[0202] (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-Butila (Intermediário 4) (1,0 g, 3,0 mmol), 3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Intermediário 9) (1,06 g, 3,63 mmol) e K3PO4 (1,90 g, 9,0 mol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (16 ml) e água (4 ml) sob nitrogênio e desgaseificados por 20 min. Em seguida, complexo de diclorometano [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (CAS: 95464-05-4) (245 mg, 0,3 mol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada a 90 oC por 16 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (50 ml) e EtOAc (30 ml) e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (alumina neutra de fase normal, 9% de MeOH em DCM) para produzir ((3R)-1-(2- amino-6-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (1,2 g, 86%) como um sólido.
[0203] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 458 (M+H)+ (ESI +ve), a 3,96 min, 313 nm.
[0204] ((3R)-1-(2-amino-6-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-
il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (1,2 g, 0,26 mmol) foi dissolvido em DCM (20 ml) e resfriado a 0 °C. Solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 25 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura de reação resultante foi agitada a 25 oC por 2 h. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi coevaporado de tolueno (2 × 30 ml) para produzir o produto bruto, que foi purificado pelo Método de purificação D para produzir (R)-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino) pirrolidin-1-il)pirimidin- 2-amina, Exemplo 3-1 (520 mg, 73%) como um sólido.
[0205] Os dados para Exemplo 3-1 estão na Tabela 3. Rota F Procedimento típico para a preparação de pirimidinas, conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 3-3, (R)-4-(3-(difluorometil)-1H-pirazol-5- il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina Intermediário 4 Intermediário 12 Intermediário 13 1,4-Dioxano Exemplo 3-3
[0206] A um frasco de micro-ondas purgado com nitrogênio foi adicionado 5- bromo-3-(difluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (Intermediário 12) (100 mg, 0,31 mmol) dissolvido em THF (0,40 ml) e a solução foi resfriada a -78 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Solução de n-butil-lítio em hexanos (2,5 M, 0,13 ml, 0,34 mmol) foi então adicionada gota a gota à solução antes da adição gota a gota de borato de tri-isopropila (Intermediário 13) (0,08 ml, 0,34 mmol). A mistura de reação foi então agitada a -78 °C durante 1 h. K3PO4 aquoso (0,5 M, 0,79 ml, 0,40 mmol) foi então adicionado à mistura de reação seguido por (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (Intermediário 4) (70 mg, 0,21 mmol) e pré-catalisador XPhos Pd G2 (CAS: 1310584-14-5) (7 mg, 0,009 mmol). O frasco de micro-ondas foi então selado e aquecido a 40 °C (aquecimento convencional) com agitação durante 18 h. A mistura de reação foi adicionada a uma solução de água (20 ml) e NH4Cl aquoso saturado (0,4 ml) e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi então extraída novamente com o uso de acetato de etila (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram filtrados através de um separador de fase e concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo purificado com o uso de cromatografia em coluna (sílica básica, 0 a 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o produto bruto (37 mg) como um sólido. O sólido foi ainda purificado pelo Método de purificação E para produzir (R)-(1-(2-amino-6-(3- (difluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (9 mg, 5%).
[0207] LCMS (Sistema 4, Método F): m/z 540 (M+H)+ (ESI +ve), a 2,70 min, 254 nm.
[0208] Para uma solução de (R)-(1-(2-amino-6-(3-(difluorometil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (8 mg, 0,01 mmol) dissolvido em 1,4-dioxano (0,55 ml) foi adicionada solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 0,05 ml, 0,22 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h, depois concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi coevaporado de tolueno. O produto bruto foi então purificado com o uso de cromatografia em coluna de fase reversa (sílica C18, 0 a 10% de MeCN em 0,2% de NH3 em água) para produzir (R)-4-(3-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)-6-(3- (metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, Exemplo 3-3 (2 mg, 47%).
[0209] Os dados para Exemplo 3-3 estão na Tabela 3.
Rota G Procedimento típico para a preparação de pirimidinas, conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 3-4, ditrifluoroacetato de (R)-4-(3- (difluorometil)-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina Intermediário 17 Intermediário 15 Intermediário 16 Intermediário 3 1,4-Dioxano Exemplo 3-4
[0210] Ácido 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (Intermediário 15) (1,30 g, 7,20 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (20 ml), CDI (1,40 g, 8,66 mmol) foi adicionado em porções e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. 3-etóxi-3-oxopropanoato de potássio (Intermediário 16) (1,22 g, 7,20 mmol) e MgCl2 (823 mg, 7,20 mmol) foram então adicionados e a mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h. A mistura foi concentrada a vácuo, o resíduo foi particionado entre H2O (40 ml) e EtOAc (30 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 30 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado por trituração com pentano (decantando o solvente) e seco sob alto vácuo para produzir 3-oxo-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5- il) propanoato de etila (1,20 g, 67%) como uma goma.
[0211] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 249 (MH)- (ESI -ve), a 4,47 min, 241 nm.
[0212] 3-oxo-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)propanoato de etila (1,20 g,
4,80 mmol) e cloridrato de guanidina (Intermediário 17) (1,37 g, 14,4 mmol) foram dissolvidos em metanol (20 ml) sob nitrogênio a 0 ºC e agitados durante 10 min. Terc- butóxido de Potássio (806 mg, 7,20 mmol) foi adicionado lentamente sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura de reação resultante foi agitada a 60 ºC por 16 h. O solvente orgânico foi removido a vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por trituração com pentano (decantação do solvente) e seco sob alto vácuo para produzir 2-amino-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-ol (2,0 g, bruto) como uma goma.
[0213] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 246 (M+H)+ (ESI +ve), a 3,47 min, 237 nm.
[0214] Uma mistura de 2-amino-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4- ol (2,0 g, 8,16 mmol) e POCI3 (5 ml) foi agitada a 0 ºC por 18 h. A mistura de reação foi vertida sobre uma mistura de gelo e NaHCO3 aquoso, então particionada entre H2O (50 ml) e EtOAc (40 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 40 ml) e as camadas orgânicas foram todas combinadas, secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada neutra de fase normal, 20% a 30% de MeOH em DCM) para produzir 4-cloro-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (350 mg, 16%) como uma goma.
[0215] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 264/266 (M+H)+ (ESI +ve), a 4,57 min, 239 nm.
[0216] 4-cloro-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (200 mg, 0,76 mmol) foi dissolvido em trietilamina (5 ml) e (R)-metil(pirrolidin-3-il) carbamato de terc-butila (Intermediário 3) (228 mg, 1,14 mmol) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada a 90 ºC por 6 h, em seguida, particionada entre H2O (40 ml) e EtOAc (30 ml) e as fases foram separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 30 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (alumina ativada neutra de fase normal, 5% a 10% de MeOH em EtOAc) para produzir (R)-(1-(2-amino-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (315 mg, 97%) como uma goma.
[0217] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 428 (M+H)+ (ESI +ve), a 4,13 min, 243 nm.
[0218] (R)-(1-(2-amino-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (310 mg, 0,73 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 ml) e a solução foi resfriada a 0 ºC. Solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 8 ml) foi adicionada e a mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 7 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi triturado com pentano (2 x 3 ml) para produzir o produto bruto como um sal de HCl. O sal de HCl bruto foi purificado pelo Método de purificação F para produzir sal de ditrifluoroacetato de (R)-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-6-(3-(trifluorometil)-1H - pirazol-5-il)pirimidin-2-amina, Exemplo 3-4 (60 mg, 19%) como uma goma.
[0219] Os dados para Exemplo 3-4 estão na Tabela 3. Rota H Procedimento típico para a preparação de pirimidinas, conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 4-1, (R)-4-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(3- (metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina
Intermediário 19 Intermediário 3 Intermediário 1 1,4-Dioxano Exemplo 4-1
[0220] 4,6-Dicloropirimidin-2-amina (Intermediário 1) (250 mg, 1,52 mmol), 4- metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (Intermediário 19) (443 mg, 1,52 mmol) e K2CO3 (629 mg, 4,56 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (5 ml) e água (5 ml) sob nitrogênio e desgaseificados por 20 min. Em seguida, complexo de diclorometano [1,1′-bis (difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (CAS: 95464-05-4) (124 mg, 0,15 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada a 90 oC por 16 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (40 ml) e EtOAc (25 ml), e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Al2O3 ativado de fase normal, 30% de acetato de etila em hexanos) para produzir 4-cloro-6-(4-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran- 2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (255 mg, 57%) como um sólido.
[0221] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 294 (M+H)+ (ESI +ve), a 3,53 min, 234 nm.
[0222] 4-cloro-6-(4-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin- 2-amina (255 mg, 0,87 mmol) e (R)-metil(pirrolidin-3-il) carbamato de terc-butila
(Intermediário 3) foi dissolvido em TEA (4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura de reação resultante foi aquecida a 130 ºC em um micro-ondas CEM e agitado a essa temperatura por 12 h. A mistura de reação foi então particionada entre H2O (25 ml) e EtOAc (15 ml), e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, alumina ativada neutra, 1 a 2% de MeOH em DCM) para produzir ((3R)- 1-(2-amino-6-(4-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (101 mg, 25%) como uma goma.
[0223] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 458 (M+H)+ (ESI +ve), a 3,98 min, 278 nm.
[0224] ((3R)-1-(2-amino-6-(4-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5- il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em DCM (5 ml), TFA (0,5 ml) foi adicionado a 0 ºC sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi triturado com pentano (2 x 2 ml) para produzir o produto bruto, que foi purificado pelo Método de purificação G para produzir (R)-4-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, Exemplo 4-1 (17 mg, 28%) como um sólido.
[0225] Os dados para Exemplo 4-1 estão na Tabela 3. Rota I Procedimento típico para a preparação de pirimidinas, conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 4-2, (R)-4-(4-etil-1H-pirazol-5-il)-6-(3- (metilamino) pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina
Intermediário 4 Intermediário 22 Intermediário 13 1,4-Dioxano Exemplo 4-2
[0226] A um frasco de micro-ondas purgado com nitrogênio foi adicionado 4- etil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (Intermediário 22) (500 mg, 2,21 mmol) dissolvido em THF (2,9 ml) e a solução foi resfriada a -78 °C. A esta solução foi então adicionada solução de n-butil-lítio em hexanos (2,5 M, 0,97 ml, 2,43 mmol), gota a gota ao longo de um período de 10 minutos, seguido por borato de tri-isopropila (Intermediário 13) (0,56 ml, 2,43 mmol) adicionado de uma maneira semelhante gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 1 h, em seguida K3PO4 (0,5 M, 5,74 ml, 2,87 mmol) foi adicionado, seguido por (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (Intermediário 4) (217 mg, 0,66 mmol) e pré-catalisador XPhos Pd G2 (CAS: 1310584-14-5) (52 mg, 0,04 mmol). O frasco de micro-ondas foi então selado e aquecido a 40 °C (aquecimento convencional) com agitação durante 19 h. A mistura de reação foi adicionada a uma solução de água (49 ml) e NH4Cl aquoso saturado (1 ml) e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi então extraída novamente com o uso de acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram então filtrados através de um separador de fase, concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado com o uso de cromatografia em coluna (sílica, 0 a 100% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer (R)-(1-(2-amino-6-(4-etil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5- il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (87 mg, 25%).
[0227] LCMS (Sistema 4, Método F): m/z 518 (M+H)+ (ESI +ve), a 2,58 min, 254 nm.
[0228] Para uma solução de (R)-(1-(2-amino-6-(4-etil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (87 mg, 0,17 mmol) dissolvido em 1,4-dioxano (4 ml) foi adicionada solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 1,26 ml, 5,04 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min, depois concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi coevaporado de tolueno. O resíduo foi purificado pelo Método de purificação H para produzir (R)-4-(4-etil-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1- il)pirimidin-2-amina, Exemplo 4-2 (16 mg, 33%).
[0229] Os dados para Exemplo 4-2 estão na Tabela 3. Rota J Procedimento típico para a preparação de pirimidinas, conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 4-3, (R)-4-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-6-(3- (metilamino) pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina Intermediário 26 Intermediário 24 Intermediário 13 Exemplo 4-3
[0230] A um frasco de micro-ondas purgado com nitrogênio foi adicionado 4- cloro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (Intermediário 24) (646 mg, 2,78 mmol) dissolvido em THF (3,7 ml). A solução foi resfriada a -78 °C e solução de n-butil-lítio em hexanos (2,5 M, 1,22 ml, 3,05 mmol) foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 10 minutos antes da adição de borato de tri-isopropila (Intermediário 13) (0,7 ml, 3,05 mmol), adicionado de uma maneira semelhante gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 1 hora. K3PO4 aquoso (0,5 M, 7,22 ml, 3,61 mmol) foi então adicionado à mistura de reação seguido por (R)-(1-(6-cloro-2-(2,5- dimetil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (Intermediário 26) (338 mg, 0,83 mmol) e pré-catalisador XPhos Pd G2 (CAS: 1310584-14-5) (66 mg, 0,08 mmol). O frasco de micro-ondas foi então selado e aquecido a 40 °C convencionalmente com agitação durante 1,5 h. A mistura de reação foi adicionada a uma solução de água (49 ml) e NH4Cl aquoso saturado (1 ml) e extraída com o uso de acetato de etila (50 ml). A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etila (2 x 50 ml) e as fases orgânicas combinadas foram filtradas através de um separador de fases e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi então purificado com o uso de cromatografia em coluna (sílica, 0 a 25% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir (R)-(1-(6-(4-cloro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5-il)-2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (440 mg, 87%).
[0231] LCMS (Sistema 4, Método F): m/z 602/604 (M+H)+ (ESI +ve), a 3,13 min, 254 nm.
[0232] Para uma solução de (R)-(1-(6-(4-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-pirazol-5-il)-2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (50 mg, 0,08 mmol) dissolvido em MeCN (0,83 ml) foi adicionado HCl aquoso (4 M, 1,25 ml, 5 mmol) A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h e a 40 °C durante 2 h. Uma reação idêntica na mesma escala foi executada em paralelo, pelo que a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. As duas misturas de reação foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado de tolueno para remover traços de água e, em seguida, purificado pelo Método de purificação I para produzir (R)-4-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino) pirrolidin-1- il)pirimidin-2-amina, Exemplo 4-3 (3,7 mg, 8%).
[0233] Os dados para Exemplo 4-3 estão na Tabela 3. Rota K Procedimento típico para a preparação de pirimidinas, conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 4-4, (R)-4-(4-metóxi-1H-pirazol-5-il)-6-(3- (metilamino) pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina Intermediário 26 Exemplo 4-4 1,4-dioxano Intermediário 28
[0234] O 1,4-dioxano foi desgaseificado passando uma corrente de nitrogênio pelo líquido por 15 min. Um frasco de micro-ondas de 5 ml contendo uma barra de agitação foi lavado com uma corrente de nitrogênio por 5 min, e então fechado. Ao frasco de micro-ondas foi adicionado (nesta ordem): (R)-(1-(6-cloro-2-(2,5-dimetil-1H- pirrol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (Intermediário 26) (107 mg, 0,26 mmol), 4-metóxi-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (Intermediário 28) (102 mg, 0,45 mmol), acetato de tetrabutilamônio (198 mg, 0,66 mmol) (muito higroscópico!), XPhos (CAS: 564483-18-7) (13 mg, 0,03 mmol) e pré-catalisador XPhos Pd G2 (CAS: 1310584-14-5) (9 mg, 0,01 mmol). O frasco foi brevemente lavado novamente com uma corrente de nitrogênio e o 1,4-dioxano desgaseificado (3 ml) foi adicionado. O frasco foi selado e aquecido com agitação a 100 °C em uma placa de aquecimento durante 66 h. A reação foi repetida em uma escala semelhante e as duas soluções de reação foram combinadas com o uso de acetato de etila e concentradas em sílica flash (10 ml) a vácuo. O pó resultante foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 20% a 60% de EtOAc em iso-hexano) para produzir (R)-(1-(2-(2,5-dimetil-1H- pirrol-1-il)-6-(4-metóxi-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (197 mg, 63%) como um óleo.
[0235] LCMS (Sistema 5, Método H): m/z 598 (M+H)+ (ESI +ve), a 2,21 min, 205 nm.
[0236] Uma mistura de ácido trifluoroacético (2,7 ml) e água (0,3 ml) foi preparada e adicionada a (R)-(1-(2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-6-(4-metóxi-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (197 mg, 0,33 mmol) para produzir uma solução, que foi agitada à RT sob uma atmosfera de nitrogênio durante 24 h. A solução vermelha escura/preta foi diluída com um volume igual de tolueno e concentrada a vácuo. O resíduo foi coevaporado de tolueno para produzir um óleo escuro que solidificou lentamente em repouso para produzir um sólido vermelho/preto. O sólido foi purificado pelo Método de purificação J para produzir (R)-4-(4-metóxi-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino) pirrolidin-1- il)pirimidin-2-amina Exemplo 4-4 (17 mg, 17%) como um sólido.
[0237] Os dados para Exemplo 4-4 estão na Tabela 3. Rota L Procedimento típico para a preparação de pirimidinas, conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 7-1, Dicloridrato de (R)-4-(3,4-dimetil-1H- pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina
Intermediário 13 - 78 ºC à RT Intermediário 37 Intermediário 44 Intermediário 21 Intermediário 38 1,4-Dioxano Intermediário 4 1,4-Dioxano Exemplo 7-1
[0238] 3,4-Dimetil-1H-pirazol (496 mg, 5,0 mmol) foi dissolvido em THF (20 ml), suspensão de hidreto de sódio em óleo mineral (60%, 400 mg, 10 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada a 0 °C durante 1 h. (2-(Clorometóxi) etil)trimetilsilano (Intermediário 21) (1,15 ml, 6,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi particionada entre água (25 ml) e EtOAc (40 ml) e a fase aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (fase normal SiO2, 0% a 100% de EtOAc em iso- hexano) para produzir uma mistura de ~ 1:1 de 3,4-dimetil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol e 4,5-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- pirazol (Intermediário 44) (1100 mg, 97%) como um óleo.
[0239] Os dados para o Intermediário 44 estão na Tabela 2.
[0240] Uma solução de uma mistura de ~ 1:1 de 3,4-dimetil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol e 4,5-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- pirazol (Intermediário 44) (453 mg, 2,0 mmol) dissolvida em THF (10 ml) foi resfriada a -78 °C. A esta solução foi adicionada solução de n-butil-lítio em hexanos (2,5 M, 2,0 ml, 5,0 mmol) e a mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 1 h. À mistura de reação foi então adicionado borato de tri-isopropila (Intermediário 13) (1,21 ml, 6,0 mmol) como uma solução em THF (1 ml) a -78 °C, e a mistura resultante foi agitada durante 1 h, em seguida, deixada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro. 2,3-Dimetilbutano-2,3-diol (Intermediário 38) (355 mg, 3,0 mmol) foi adicionado seguido por ácido acético (0,34 ml, 6,0 mmol) adicionado 10 minutos depois e a mistura resultante foi agitada por mais 10 min. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado para produzir uma mistura regioisomérica de 3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol e 4,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol como um óleo, que foi usado diretamente na reação seguinte.
[0241] LCMS (Sistema 4, Método F): m/z 252 (ácido borônico - 18)+ (ES+), a 2,72 min, 254 nm.
[0242] Uma mistura de carbonato de potássio (276 mg, 2,0 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (CAS: 95464-05-4) (116 mg, 0,10 mmol), uma mistura regioisomérica de 3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol e 4,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol (352 mg, 1,0 mmol) e (R)- (1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (Intermediário 4) (328 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (2,2 ml) e água (0,10 ml) foi aquecida a 110 oC e mantida a essa temperatura de um dia para o outro. A mistura de reação foi então particionada entre DCM (5 ml) e água (5 ml), e a fase aquosa foi extraída adicionalmente com DCM (3 x 5 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado pelo Método de purificação K para produzir (R)-(1-(2-amino-6-(4,5-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4- il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila ou (R)-(1-(2-amino-6-(3,4-dimetil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila ou uma mistura de ambos os isômeros (6 mg, 1%).
[0243] LCMS (Sistema 4, Método F): m/z 518 (M+H)+ (ES+), a 2,55 min, 254 nm.
[0244] (R)-(1-(2-amino-6-(4,5-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol- 3-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila ou (R)-(1-(2-amino-6- (3,4-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila ou uma mistura de ambos os isômeros (6 mg, 0,01 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml) e solução de HCl em 1,4-dioxano foi adicionado (4 M, 0,01 ml, 0,0400 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e o precipitado resultante foi removido por filtração para produzir (R)-4- (3,4-dimetil-1Hdicloridrato de -pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2- amina, Exemplo 7-1 (3 mg, 72%).
[0245] Os dados para Exemplo 7-1 estão na Tabela 3. Rota M Procedimento típico para a preparação de pirimidinas, conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 11-1, ((R)-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6- (3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina Intermediário 80 Intermediário 4 Exemplo 11-1 1,4-Dioxano
[0246] (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (Intermediário 4) (1,0 g, 3,00 mmol), 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Intermediário 80) (0,87 g, 3,90 mmol), K2CO3 (1,65 g, 12,0 mmol) e água (4,0 ml) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (16,0 ml) sob nitrogênio e desgaseificados por 20 min. Triciclo-hexilfosfina (0,12 g, 0,4 mmol) e tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (CAS: 51364-51-3) (274 mg, 0,32 mmol) foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitada a 90 oC por 12 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O (40 ml) e EtOAc (25 ml), e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Al2O3 ativado de fase normal, 0% a 10% de MeOH em DCM) para produzir (R)-(1-(2-amino-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (1,0 g, 86%) como um sólido.
[0247] LCMS (Sistema 3, Método D): m/z 388 (M+H)+ (ESI +ve), a 3,53 min, 202 nm.
[0248] (R)-(1-(2-amino-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (1,0 g, 2,58 mmol) foi dissolvido em DCM (20 ml), TFA (5 ml) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi triturado com pentano (2 x 10 ml). O resíduo foi purificado pelo Método de purificação L para fornecer ((R)-4-(1,3-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-6-(3-(metilamino) pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, Exemplo 11-1 (500 mg, 68%) como um sólido.
[0249] Os dados para Exemplo 11-1 estão na Tabela 3. Rota N Procedimento típico para a preparação de pirimidinas, conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 11-7, 4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3- metil-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina
Intermediário 80 Intermediário 88 Intermediário 1 1,4-Dioxano Intermediário 89 Micro-ondas Exemplo 11-7
[0250] 4,6-Dicloropirimidin-2-amina (Intermediário 1) (500 mg, 3,06 mmol), 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Intermediário 80) (0,68 g, 3,07 mmol) e NaHCO3 (0,967 g, 9,20 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano (10 ml) e água (2 ml) sob nitrogênio e a mistura resultante foi desgaseificada por 20 min. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (CAS: 95464-05-4) (0,355 g, 0,306 mmol) foi adicionado sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura resultante foi agitada a 50 a 70 °C durante 12 h. A mistura de reação foi então dividida entre H2O (40 ml) e EtOAc (40 ml), e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Al2O3 ativado de fase normal, 20% de acetato de etila em hexano) para produzir 4-cloro-6-(1,3- dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 89) (250 mg, 22%) como um sólido.
[0251] Os dados para o Intermediário 89 estão na Tabela 2.
[0252] Cloridrato de metil(3-metilpirrolidin-3-il) carbamato de benzila (Intermediário 88) (222 mg, 0,78 mmol) e 4-cloro-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-amina (Intermediário 89) foram dissolvidos em N-metil-2-pirrolidinona (8 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e fluoreto de potássio (156 mg, 2,68 mmol) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada a 160 °C durante 4 h com o uso de um micro-ondas CEM. A mistura foi então dividida entre H2O (35 ml) e EtOAc (25 ml), e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Al2O3 ativado neutro de fase normal, 2% a 6% de MeOH em EtOAc) para produzir (1-(2-amino-6-(1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilpirrolidin-3-il) (metil) carbamato de benzila (190 mg, 49%) como um sólido.
[0253] LCMS (Sistema 3, Método E): m/z 436 (M+H)+ (ESI +ve), a 3,83 min, 247 nm.
[0254] (1-(2-amino-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)-3- metilpirrolidin-3-il)(metil)carbamato de benzila (190 mg, 0,44 mmol) foi dissolvido em MeOH (15 ml) e hidróxido de paládio a 10% sobre carbono (50 % de umidade, 100 mg) foi adicionado. O recipiente foi então purgado com hidrogênio e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio a 25 °C durante 6 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, lavando o catalisador com MeOH, e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto, que foi triturado com pentano (2 x 2 ml) para remover impurezas não polares. O produto foi purificado pelo Método de purificação M seguido pelo Método de purificação N para produzir 4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3-metil-3- (metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, Exemplo 11-7 Isômero 1 (19 mg, 15%) como um sólido e 4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1- il)pirimidin-2-amina, Exemplo 11-7 Isômero 2 (20 mg, 15%) como um sólido.
[0255] Os dados para Exemplo 11-7 Isômero 2 estão na Tabela 3. Rota O Procedimento típico para a preparação de pirimidinas conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 11-8, 4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(octa-hidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-amina
Intermediário 90 Intermediário 89 Micro-ondas Exemplo 11-8
[0256] 4-cloro-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (Intermediário 89) (150 mg, 0,672 mmol) foi dissolvido em MeCN:TEA (1: 1, 10 ml) e octa-hidro-1H- pirrolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 90) (228 mg, 1,01 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 120 °C durante 6 h com o uso de um micro-ondas CEM. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Neutral Al2O3, 0% a 10% de MeOH: DCM) para produzir 6-(2-amino-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il) octa-hidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido (150 mg, 54%).
[0257] LCMS (Sistema 3, Método D): m/z 414 (M+H)+ (ESI +ve), a 3,75 min, 254 nm.
[0258] 6-(2-amino-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)octa-hidro-1H- pirrolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 3,63 mmol) foi dissolvido DCM (10 ml) e TFA (2 ml) foi adicionado a 0 °C. A mistura resultante foi agitada por 1 h em temperatura ambiente, em seguida, concentrada a vácuo e o resíduo foi triturado com pentano (2 x 10 ml) para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pelo Método de purificação O seguido pelo Método de purificação P para produzir 4- (1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(octa-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2- amina, Exemplo 11-8 Isômero 1 (20 mg, 18%) e 4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(octa- hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-amina, Exemplo 11-8 Isômero 2 (10 mg, 9%).
[0259] Os dados para Exemplo 11-7 Isômero 1 e Isômero 2 estão na Tabela
3.
Rota P Procedimento típico para a preparação de piridinas, conforme exemplificado pela preparação do Exemplo 14-1, Dicloridrato de (R)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4- (3-(metilamino)pirrolidin-1-il) piridin-2-amina Intermediário 3 1,4-Dioxano Intermediário 99 Exemplo 15-2 Tolueno
[0260] Para um frasco de micro-ondas purgado com nitrogênio contendo XPhos (CAS: 564483-18-7) (93 mg, 0,19 mmol), 4-cloro-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il) piridin-2-amina (Intermediário 99) (210 mg, 0,94 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (CAS: 51364-51-3) (86 mg, 0,09 mmol) e (R)- metil(pirrolidin-3-il) carbamato (Intermediário 3) (208 mg, 1,04 mmol) foi adicionado tolueno (5 ml). O recipiente de reação foi purgado com nitrogênio e terc-butóxido de sódio (272 mg, 2,83 mmol) foi adicionado. O recipiente foi então selado e aquecido convencionalmente a 110 °C durante 16 h. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (5 ml) e água (5 ml) e a fase aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc (3 x 5 ml). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (fase normal SiO2, 0% a 10% de MeOH em DCM) para produzir o produto bruto que foi posteriormente purificado pelo Método de purificação Q para produzir (R)-(1-(2-amino-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-4- il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butila (5 mg, 1%) como um óleo.
[0261] LCMS (Sistema 4, Método F): m/z 387 (M+H)+ (ES+), a 2,07 min, 254 nm.
[0262] (R)-(1-(2-amino-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)pirrolidin-3- il)(metil)carbamato de terc-butila (5 mg, 0,010 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml), solução de HCl em 1,4-dioxano (4 M, 0,01 ml, 0,06 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à RT de um dia para o outro. Após este tempo, o precipitado branco foi filtrado para produzir (R)-6-(1,5-dimetil-1Hdicloridrato de -pirazol-4-il)-4-(3- (metilamino) pirrolidin-1-il) piridin-2-amina, Exemplo 14-1 (3 mg, 78%).
[0263] Tabela 2 - Intermediários Tabela 2 Número Rota Intermediári intermediári Nome Sintétic Dados os usados o a Comercialmen 4,6-Dicloropirimidin-2- 1 - - te disponível, amina CAS: 56-05-3 Comercialmen 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- te disponível, 2 dioxaborolan-2-il)-1H- - - CAS: 844501- pirazol 71-9 Comercialmen (R)-metil (pirrolidin-3-il) te disponível, 3 - - carbamato de terc-Butila CAS: 392338- 15-7
LCMS (Sistema 2, (R)-(1-(2-amino-6- B Método E): cloropirimidin-4-il)pirrolidin- 4 1e3 m/z 328 3-il)(metil)carbamato de (Etapa (M+H)+ (ES+), terc-Butila 1) a 3,77 min, 240 nm 1-Metil-5-(4,4,5,5- Comercialmen tetrametil-1,3,2- te disponível, 5 - - dioxaborolan-2-il)-1H- CAS: 847818- pirazol 74-0 1-Metil-3-(4,4,5,5- Comercialmen tetrametil-1,3,2- te disponível, 6 - - dioxaborolan-2-il)-1H- CAS: pirazol 1020174-04-2 Comercialmen 3-bromo-1-(difluorometil)- te disponível, 7 - - 1H-pirazol CAS: 1224194-42-6 Comercialmen te disponível, 8 Bis(pinacolato)diboro - - CAS: 73183- 34-3 9 3-Metil-1-(tetra-hidro-2H- - - Comercialmen piran-2-il)-5-(4,4,5,5- te disponível, tetrametil-1,3,2- CAS: dioxaborolan-2-il)-1H- 1486485-62-4 pirazol 3-ciclopropil-1-(tetra-hidro- Comercialmen 2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5- te disponível, 10 tetrametil-1,3,2- - - CAS: dioxaborolan-2-il)-1H- 1486485-57-7 pirazol Comercialmen te disponível, Alichem 5-Bromo-1-((2- (China) Co. 11 (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- - - Ltd. pirazol-3-carbaldeído Código do produto: 049000432 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 6,62 (t, J = 5-Bromo-3-(difluorometil)- 54,9 Hz, 1H), 1-((2- 6,59 (s, 1H), 12 1 11 (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 5,49 (s, 1H), pirazol 3,65 - 3,56 (m, 2H), 0,95 - 0,86 (m, 2H), 0,01 - -0,05 (m, 9H). Comercialmen te disponível, 13 Borato de tri-isopropila - - CAS: 5419-55- 6 Comercialmen 3-(trifluorometil)-1H- te disponível, 14 pirazol-5-carboxilato de - - CAS: 129768- etila 30-5
LCMS (Sistema 2, Ácido 3-(trifluorometil)-1H- Método E): 15 2 14 pirazol-5-carboxílico m/z 179 (MH)- (ES-), a 2,47 min, 230 nm Comercialmen 3-etóxi-3-oxopropanoato te disponível, 16 - - de potássio CAS: 6148-64- 7 17 Cloridrato de guanidina - - Comercialmen te disponível, CAS: 50-01-1 Comercialmen (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato te disponível, 18 - - de terc-Butila CAS: 122536- 77-0 4-Metil-1-(tetra-hidro-2H- Comercialmen piran-2-il)-5-(4,4,5,5- te disponível, 19 tetrametil-1,3,2- - - CAS: dioxaborolan-2-il)-1H- 1492954-33-2 pirazol Comercialmen te disponível, 20 4-etil-1H-pirazol - - CAS: 17072- 38-7 Comercialmen (2- te disponível, 21 (Clorometóxi)etil)trimetilsil - - CAS: 76513- ano 69-4 1H NMR (400
MHz, Clorofórmio-d) δ 7,36 (s, 1H), 7,33 - 7,31 (m, 1H), 5,34 (s, 4-Etil-1-((2- 2H), 3,57 - 22 (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 3 20 e 21 3,48 (m, 2H), pirazol 2,54 - 2,44 (m, 2H), 1,22-1,14 (m, 3H), 0,92 - 0,83 (m, 2H), - 0,01 - -0,09 (m, 9H). Comercialmen te disponível, 23 4-cloro-1H-pirazol - - CAS: 15878- 00-9 1H NMR (400
MHz, Clorofórmio-d) δ 7,58 - 7,50 4-cloro-1-((2- (m, 1H), 7,47 - 24 (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 3 23 e 21 7,41 (m, 1H), pirazol 5,36 (s, 2H), 3,59 - 3,47 (m, 2H), 0,95 - 0,83 (m, 2H), - 0,03 (s, 9H).
Comercialmen 25 Hexano-2,5-diona - - te disponível, CAS: 110-13-4
LCMS (R)-(1-(6-cloro-2-(2,5- (Sistema 4, dimetil-1H-pirrol-1- Método F): 26 il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3- 4 1, 25 e 3 m/z 406/408 il)(metil)carbamato de terc- (M+H)+ (ES+), Butila a 2,72 min, 254 nm Comercialmen te disponível, 27 4-metóxi-1H-pirazol - - CAS: 14884- 01-6
LCMS (Sistema 5, 4-metóxi-1-((2- Método H): 28 (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 3 27 e 21 m/z 229 pirazol (M+H)+ (ES+), a 1,47 min, 205 nm Comercialmen Ácido 4-Metil-1H-pirazol-5- te disponível, 29 - - carboxílico CAS: 82231- 51-4 Comercialmen 5-metil-1H-pirazol-3- te disponível, 30 - - carboxilato de Etila CAS: 4027-57- 0
LCMS (Sistema 1, Método B): ácido 1,5-Dimetil-1H- 31 5 29 m/z 141 pirazol-3-carboxílico (M+H)+ (ESI +ve), a 1,23 min, 235 nm Comercialmen ácido 1-(difluorometil)-5- te disponível, 32 metil-1H-pirazol-3- - - CAS: carboxílico 1004643-64-4 Comercialmen 4-metil-1H-pirazol-3- te disponível, 33 - - carboxilato de Etila CAS: 06/12/6076
LCMS ácido 1,4-Dimetil-1H- (Sistema 2, 34 5 33 pirazol-3-carboxílico Método E): m/z 141
(M+H)+ (ESI +ve), a 1,49 min, 237 nm Comercialmen 2-cloro-2,2-difluoroacetato te disponível, 35 - - de sódio CAS: 1895-39- 2
LCMS (Sistema 3, ácido 1-(difluorometil)-4- Método D): 36 metil-1H-pirazol-3- 6 33 e 35 m/z 177 carboxílico (M+H)+ (ESI +ve), a 1,12 min, 202 nm Comercialmen te disponível, 37 3,4-Dimetil-1H-pirazol - - CAS: 2820-37- 3 Comercialmen 38 2,3-Dimetilbutano-2,3-diol - - te disponível, CAS: 76-09-5 Comercialmen te disponível, 39 4-cloro-3-metil-1H-pirazol - - CAS: 15878- 08-7 Comercialmen te disponível, 40 3-etil-4-metil-1H-pirazol - - CAS: 7231-33- 6 Comercialmen 3-Iodo-1,4,5,6-tetra- te disponível, 41 - - hidrociclopenta[c]pirazol CAS: 1426424-00-1 Comercialmen 42 Borato de trimetila - - te disponível, CAS: 121-43-7 Comercialmen 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3- te disponível, 43 - - dioxolan-2-il)-1H-indazol CAS: 937366- 55-7 1H NMR (400 MHz, Mistura de 3,4-dimetil-1- L clorofórmio-d) ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- δ 7,26, 7,24 (2 44 1H-pirazol e 4,5-dimetil-1- 37 e 21 (Etapa x s, 1H), 5,37, ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1) 5,29 (2 x s, 1H-pirazol 2H), 3,56 - 3,50 (m, 2H),
2,24, 2,20 (2 x s, 3H), 2,01 - 1,98 (m, 3H), 0,93 - 0,84 (m, 2H), -0,02, - 0,03 (2 x s, 9H).
LCMS (Sistema 4, (R)-(1-(2-amino-6- B Método F): cloropirimidin-4-il)pirrolidin- 45 1 e 18 m/z 314/316 3-il) carbamato de terc- (Etapa (M+H) + (ES Butila 1) +), a 1,86 min, 254 nm
LCMS Mistura de 4-cloro-3-metil- (Sistema 4, 1-((2- Método F): (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 46 3 39 e 21 m/z 189/191 pirazol e 4-cloro-5-metil-1- (M-SiMe2+H)+ ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- (ES+), a 3,08 1H-pirazol min, 254 nm Comercialmen 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- te disponível, 47 dioxaborolan-2-il)-1H- - - CAS: 269410- pirazol 08-4 1-Metil-4-(4,4,5,5- Comercialmen tetrametil-1,3,2- te disponível, 48 - - dioxaborolan-2-il)-1H- CAS: 761446- pirazol 44-0 Comercialmen 1-Etil-4-(4,4,5,5-tetrametil- te disponível, 49 1,3,2-dioxaborolan-2-il)- - - CAS: 847818- 1H-pirazol 70-6 1-Ciclopropil-4-(4,4,5,5- Comercialmen tetrametil-1,3,2- te disponível, 50 - - dioxaborolan-2-il)-1H- CAS: pirazol 1151802-22-0 1-Ciclobutil-4-(4,4,5,5- Comercialmen tetrametil-1,3,2- te disponível, 51 - - dioxaborolan-2-il)-1H- CAS: pirazol 1002309-48-9 1-(Difluorometil)-4- Comercialmen (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- te disponível, 52 - - dioxaborolan-2-il)-1H- CAS: pirazol 1206640-82-5 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- Comercialmen 53 dioxaborolan-2-il)-1- - - te disponível, (trifluorometil)-1H-pirazol CAS:
1046831-98-4 Comercialmen 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- te disponível, 54 dioxaborolan-2-il)-1-(2,2,2- - - CAS: trifluoroetil)-1H-pirazol 1049730-42-8 Comercialmen 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil- te disponível, 55 1,3,2-dioxaborolan-2-il)- - - CAS: 1H-pirazol-1-il) etan-1-ol 1040377-08-9 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5- Comercialmen tetrametil-1,3,2- te disponível, 56 - - dioxaborolan-2-il)-1H- CAS: 847818- pirazol 71-7 1-(Oxetan-3-il)-4-(4,4,5,5- Comercialmen tetrametil-1,3,2- te disponível, 57 - - dioxaborolan-2-il)-1H- CAS: pirazol 1339890-99-1 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil- Comercialmen 1,3,2-dioxaborolan-2-il)- te disponível, 58 - - 1H-pirazol-1-il) CAS: propanonitrila 1022092-33-6 Comercialmen 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil- te disponível, 59 1,3,2-dioxaborolan-2-il)- - - CAS: 1H-pirazol-1-il) acetonitrila 1093307-35-7 Comercialmen 3-Oxopiperidina-1- te disponível, 60 - - carboxilato de terc-Butila CAS: 98977- 36-7 Comercialmen te disponível, 61 4-Bromo-1H-pirazol - - CAS: 2075-45- 8 Comercialmen 62 Cloroformato de etila - - te disponível, CAS: 541-41-3
LCMS (Sistema 2, 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil- Método E): 1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 60, 61, 62 e 63 7 m/z 350 1H-pirazol-1-il) piperidina- 8 (M+H)+ (ESI 1-carboxilato de etila +ve), a 4,14 min, 202 nm Comercialmen Cloridrato de azetidin-3- te disponível, 64 il(metil)carbamatode terc- - - CAS: 943060- butila 59-1 65 (1-(2-amino-6- B 1 e 64 LCMS cloropirimidin-4-il)azetidin- (Sistema 4, 3-il)(metil) carbamato de (Etapa Método F): terc-Butila 1) m/z 258/260 (M-56+H) + (DIPEA (ES+), a 1,97 usado min, 254 nm em vez de TEA) 3-Metil-4-(4,4,5,5- Comercialmen tetrametil-1,3,2- te disponível, 68 - - dioxaborolan-2-il)-1H- CAS: 936250- pirazol 20-3 Comercialmen te disponível, 69 4-bromo-3-etil-1H-pirazol - - CAS: 15802- 79-6 Comercialmen 70 3,4-Diidro-2H-pirano - - te disponível, CAS: 110-87-2 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 1,22 - 1,29 (m, 3H), 1,50 - 4-bromo-3-etil-1-(tetra- 1,75 (m, 4H), 71 hidro-2H-piran-2-il)-1H- 8 69 e 70 1,97 - 2,06 (m, pirazol 2H), 2,58 - 2,79 (m, 2H), 3,99 - 4,16 (m, 2H), 5,23 - 5,32 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
LCMS 3-etil-1-(tetra-hidro-2H- (Sistema 2,
D piran-2-il)-4-(4,4,5,5- Método E): 72 tetrametil-1,3,2- 71 e 8 m/z 307 (Etapa dioxaborolan-2-il)-1H- (M+H)+ (ESI 1) pirazol +ve), a 4,47 min, 202 nm 3-Isopropil-4-(4,4,5,5- Comercialmen tetrametil-1,3,2- te disponível, 73 - - dioxaborolan-2-il)-1H- CAS: pirazol 1983152-92-6 3-Ciclopropil-4-(4,4,5,5- Comercialmen tetrametil-1,3,2- te disponível, 74 - - dioxaborolan-2-il)-1H- CAS: 957345- pirazol 32-3
Comercialmen 4-Bromo-3-(difluorometil)- te disponível, 75 - - 1H-pirazol CAS: 1451392-65-6
LCMS (Sistema 1, 4-Bromo-3-(difluorometil)- Método B): 76 1-(tetra-hidro-2H-piran-2- 8 75 e 70 m/z 281/283 il)-1H-pirazol (M+H)+ (ESI +ve), a 1,70 min, 270 nm
LCMS 3-(Difluorometil)-1-(tetra- (Sistema 1,
D hidro-2H-piran-2-il)-4- Método B): 77 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 76 e 8 m/z 329 (Etapa dioxaborolan-2-il)-1H- (M+H)+ (ESI 1) pirazol +ve), a 1,88 min, 228 nm Comercialmen 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- te disponível, 78 dioxaborolan-2-il)-3- - - CAS: (trifluorometil)-1H-pirazol 1218790-40-9 3,5-Dimetil-1-(tetra-hidro- Comercialmen 2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5- te disponível, 79 tetrametil-1,3,2- - - CAS: dioxaborolan-2-il)-1H- 1126779-11-0 pirazol 1,3-Dimetil-4-(4,4,5,5- Comercialmen tetrametil-1,3,2- te disponível, 80 - - dioxaborolan-2-il)-1H- CAS: pirazol 1046832-21-6 3-etil-1-metil-4-(4,4,5,5- Comercialmen tetrametil-1,3,2- te disponível, 81 - - dioxaborolan-2-il)-1H- CAS: pirazol 1619991-78-4 3-Ciclopropil-1-metil-4- Comercialmen (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- te disponível, 82 - - dioxaborolan-2-il)-1H- CAS: pirazol 1257637-82-3 1-Metil-4-(4,4,5,5- Comercialmen tetrametil-1,3,2- te disponível, 83 - - dioxaborolan-2-il)-3- CAS: (trifluorometil)-1H-pirazol 1218790-53-4 Comercialmen 4-bromo-1-metil-1H- te disponível, 84 - - pirazol-3-carbonitrila CAS: 287922- 71-8 85 4-bromo-1-(difluorometil)- - - Comercialmen
3-metil-1H-pirazol te disponível, CAS: 1215295-92-3 Comercialmen 3-Amino-3-metilpirrolidina- te disponível, 86 - - 1-carboxilato de terc-butila CAS: 1158758-59-8 Comercialmen 87 Cloroformato de benzila - - te disponível, CAS: 501-53-1
LCMS (Sistema 3, Cloridrato de metil(3- Método C): 88 metilpirrolidin-3- 9 86 e 87 m/z 249 il)carbamato de benzila (M+H)+ (ESI +ve), a 7,99 min, 202 nm
LCMS (Sistema 3,
M 4-cloro-6-(1,3-dimetil-1H- Método E): 89 pirazol-4-il)pirimidin-2- m/z 224/226 (Etapa amina (M+H)+ (ESI 1) +ve), a 2,79 min, 254 nm Comercialmen octa-hidro-1H-pirrolo[3,4- te disponível, 90 b]piridina-1-carboxilato de - - CAS: 159877- terc-butila 36-8 1,5-Dimetil-4-(4,4,5,5- Comercialmen tetrametil-1,3,2- te disponível, 91 - - dioxaborolan-2-il)-1H- CAS: pirazol 1036991-40-8 Comercialmen 4-bromo-1-metil-1H- te disponível, 92 - - pirazol-5-carbonitrila CAS: 327099- 80-9 Comercialmen 4-bromo-1-(difluorometil)- te disponível, 93 - - 5-metil-1H-pirazol CAS: 1243250-04-5 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- Comercialmen dioxaborolan-2-il)-5,6- te disponível, 94 - - dihidro-4H-pirrolo [1,2-b] CAS: pirazol 1314138-13-0 1,3,5-Trimetil-4-(4,4,5,5- Comercialmen tetrametil-1,3,2- te disponível, 95 - - dioxaborolan-2-il)-1H- CAS: 844891- pirazol 04-9
Comercialmen te disponível, 98 4,6-Dicloropiridin-2-amina - - CAS: 116632- 24-7
LCMS (Sistema 2, Método E): 4-cloro-6-(1,5-dimetil-1H- 99 Q 98 e 91 m/z 223/225 pirazol-4-il) piridin-2-amina (M+H)+ (ESI +ve), a 3,00 min, 234 nm. Comercialmen 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- te disponível, 100 dioxaborolan-2-il) - - CAS: ciclopent-2-en-1-ona 1370008-65-3 Comercialmen te disponível, 101 3-etil-1H-pirazol - - CAS: 13808- 71-4
LCMS (Sistema 4, Método F): 3-Etil-1-((2- m/z 169 (M- 102 (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 3 101 e 21 SiMe2+ H)+ pirazol (ES+), a 2,39 min, 200-400 nm Comercialmen (S)-metil(pirrolidin-3-il) te disponível, 103 - - carbamato de terc-Butila CAS: 169750- 01-0 Comercialmen N,3-Dimetilpirrolidin-3- te disponível, 104 - - amina CAS: 685879- 85-0 Comercialmen Azetidin-3-ilcarbamato de te disponível, 105 - - terc-butila CAS: 91188- 13-5 Comercialmen Dicloridrato de N,3- te disponível, 106 - - dimetilazetidin-3-amina CAS: 2170250-39-0 Comercialmen hexa-hidropirrolo[3,4- te disponível, 107 b]pirrol-1(2H)-carboxilato - - CAS: 185693- de terc-Butila 02-1 108 (4aR, 7aR)-octa-hidro-1H- - - Comercialmen pirrolo[3,4-b]piridina-1- te disponível, carboxilato de terc-Butila CAS: 186201- 89-8 Comercialmen 4-formil-1H-pirazol-3- te disponível, 109 - - carboxilato de etila CAS: 179692- 09-2 Comercialmen 1-(clorometil)-4- 110 - - te disponível, metoxibenzeno CAS: 824-94-2
LCMS (Sistema 1, Ácido 4-(Difluorometil)-1- Método B): 111 (4-metóxi-benzil)-1H - 10 109 e 110 sem íon com pirazol-3-carboxílico massa, a 1,50 min, 235 nm. Comercialmen 4-(trifluorometil)-1H- te disponível, 112 pirazol-3-carboxilato de - - CAS: 934758- etila 94-8
LCMS (Sistema 2, 1-(tetra-hidro-2H-piran-2- Método E): 113 il)-4-(trifluorometil)-1H- 8 112 e 70 m/z 293 pirazol-3-carboxilato (M+H)+ (ES+), a 4,21 min, 202 nm
LCMS (Sistema 2, 1-(tetra-hidro-2Hácido - Método E): 114 piran-2-il)-4-(trifluorometil)- 2 113 m/z 265 1H-pirazol-3-carboxílico (M+H)+ (ES+), a 1,82 min, 202 nm Comercialmen te disponível, 115 4-Fluoro-1H-pirazol - - CAS: 35277- 02-2 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 0,02 (s, 9H), 4-Fluoro-1-((2- 0,84 - 0,94 (m, 116 (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 3 115 2H), 3,48 - pirazol 3,56 (m, 2H), 5,29 - 5,34 (m, 2H), 7,36 - 7,39 (m, 1H),
7,42 - 7,45 (m, 1H). (R)-(1-(2-(2,5-dimetil-1H- LCMS pirrol-1-il)-6-(4-fluoro-1-((2- (Sistema 4,
K (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- Método F): 117 pirazol-5-il)pirimidin-4- 116 e 26 m/z 586 (Etapa il)pirrolidin-3- (M+H)+ (ES+), 1) il)(metil)carbamato de terc- a 3,12 min, Butila 254 nm (R)-(1-(2-amino-6-(4- LCMS fluoro-1-((2- (Sistema 5, (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- Método H): 118 pirazol-5-il)pirimidin-4-il) 11 117 m/z 508 pirrolidin-3- (M+H)+ (ES+), il)(metil)carbamato terc- a 1,84 min, Butila 205 nm Comercialmen azetidin-3-il (metil) te disponível, 119 - - carbamato de terc-Butila CAS: 577777- 20-9 Comercialmen Ácido 4-bromo-1Hpirazol- te disponível, 120 - - 3-carboxílico, CAS: 13745- 17-0
LCMS (Sistema 1, Método B): Ácido 4-(metiltio)-1H- 121 12 m/z 159 pirazol-3-carboxílico (M+H)+ (ES+), a 1,22 min, 230 nm Comercialmen Ácido 4,5-Dimetil-1H- te disponível, 122 - - pirazol-3-carboxílico CAS: 89831- 40-3 Comercialmen 3-Metil-4-(trifluorometil)- te disponível, 123 - - 1H-pirazol CAS: 864239- 61-2 Mistura 1:1 de 3-metil-4-
LCMS (trifluorometil)-1-((2- (Sistema 4, (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- Método F): 124 pirazol e 5-metil-4- 3 123 sem íon com (trifluorometil)-1-((2- massa, a (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- 2,59min, 254 pirazol nm 125 Ácido 4-fluoro-5-metil-1H- - - Comercialmen pirazol-3-carboxílico te disponível, CAS: 681034- 58-2 Comercialmen Ácido 4-cloro-5-metil-1H- te disponível, 126 - - pirazol-3-carboxílico CAS: 29400- 84-8
LCMS (Sistema LCMS 2, Ácido 4-metóxi-5-metil-1- Método E): 127 (tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 13 30 m/z 241 1H-pirazol-3-carboxílico (M+H)+ (ES+), a 1,71 min, 232 nm Comercialmen 3-(Difluorometil)-4-metil- te disponível, 128 - - 1H-pirazol CAS: 1245772-27-3
LCMS (Sistema Ácido (3-(difluorometil)-4- LCMS 2, metil-1-(tetra-hidro-2H- Método E): 129 14 128 piran-2-il)-1H-pirazol-5- m/z 261 il)borônico (M+H)+ (ES+), a 3,06 min, 234 nm Comercialmen 4-Metil-3- te disponível, 130 - - trifluorometilpirazol CAS: 153085- 14-4
LCMS (Sistema 4-metil-3-(trifluorometil)-1- LCMS 4, 131 ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 3 130 Método F): 1H-pirazol sem íon com massa, a 2,68 min, 254 nm Comercialmen Ácido 5-etil-4-fluoro-1H- te disponível, 132 - - pirazol-3-carboxílico CAS: 681034- 63-9 Comercialmen te disponível, 133 3-cloro-4-metil-1H-pirazol - - CAS: 134589- 56-3 3-cloro-4-metil-1-((2- LCMS 134 3 133 (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- (Sistema pirazol contém algum LCMS 4, regioisômero Método F): sem íon com massa, a 2,57 min, 254 nm Comercialmen Ácido 4,5-dicloro-1H- te disponível, 135 - - pirazol-3-carboxílico CAS: 115964- 19-7 Comercialmen Ácido 5-cloro-4-metil-1H- te disponível, 136 - - pirazol-3-carboxílico CAS: 1934369-17-1
[0264] Tabela 3 - Exemplos de compostos Tabela 3
M
L étodo
CMS Sintético M
S x. No e étodo de H istema ados me Intermed Isolament NMR e LCMS º. iários o Métod
U o sado
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ (R) 1,70 - -4-(3- 1,91 S /z 260 (metilamin (m, istema (M+H) o) A 1H), + 2 pirrolidin-1- R 1,97 - (ES+), -1 il)-6-(1H- 1 P HPLC 2,19 Ma 1,69 pirazol-5- ,2e3 (m, étodo min, il)pirimidin- 1H), E 240 2-amina 2,33 nm (s, 3H), 2,94 - 3,78 (m, 5H), 5,95 (br. s,
2H), 6,28 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,67 (br. s, 1H), 13,05 (br. s, 1H) Um próton permu tável não observ ado.
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ 2,23 - 2,40 (R) (m, -4-(1-Metil- 2H), 1HDicloridr S S /z 274 2,56 - ato de - ólido istema (M+H) B 2,63 + pirazol-5- isolado 2 (m, il)-6-(3- da etapa (ES+), -2 1 3H), (metilamin de Ma 2,01 ,3e5 3,64 - o) desproteç étodo min, 3,73 pirrolidin-1- ão E 202 (m, il)pirimidin- nm 1H), 2-amina 3,81 - 3,96 (m, 4H), 4,06 (s, 3H), 6,47 (s,
1H), 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,33 - 9,61 (m, 2H), 9,78 (br. s, 1H), 12,89 (br. s, 1H) m próton permu tável não observ ado.
H
NMR (400 MHz, (R) DMSO -4-(1-Metil- -d6) δ S /z 274 1H-pirazol- 1,65 - istema (M+H) C + 3-il)-6-(3- 1,84 3
R (metilamin (m, (ES+), -1 4 P HPLC o) 1H), Ma 1,91 e6 pirrolidin-1- 1,93 - étodo min, il)pirimidin- 2,09 D 202 2-amina (m, nm 1H), 2,29 (s, 3H), 3,02 -
3,24 (m, 2H), 3,24 - 3,62 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,93 (br. s, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H) Um próton permu tável não observ ado.
H Dic
NMR loridrato de (400 (R)-4-(1- S MHz, S /z 310 (Difluorom ólido DMSO istema (M+H) etil)-1H- D + isolado -d6) δ 4 pirazol-3- da etapa 2,25 - (ES+), -2 il)-6-(3- 7 de 2,44 Ma 2,32 (metilamin ,8e4 desproteç (m, étodo min, o) ão 2H), G 254 pirrolidin-1- 2,56 - nm il)pirimidin- 2,65 2-amina (m, 3H),
3,64 - 3,78 (m, 1H), 3,79 - 4,03 (m, 4H), 6,83 - 6,89 (m, 1H), 7,48 - 7,53 (m, 1H), 7,97 (t, J = 57,8 Hz, 1H), 8,51 - 8,56 (m, 1H), 9,29 - 9,87 (m, 2H), 12,24 - 12,44 (m, 1H) Dois próton s permu táveis não observ ados. (R) S -4-(3-Metil- E H istema /z 274 1H-pirazol- R NMR 3 (M+H) -1 5-il)-6-(3- 4 P HPLC (400 +
(metilamin e9 MHz, M(ES+), o) Metan étodo a 1,99 pirrolidin-1- ol-d4) D min, il) δ 1,81 240 pirimidin-2- - 2,02 nm amina (m, 1H), 2,16 - 2,36 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 3,33 - 3,44 (m, 2H), 3,46 - 3,58 (m, 1H), 3,59 - 3,83 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,57 (s, 1H) Quatr o próton s permu táveis não observ ados.
Dic loridrato de D H S S /z 300 (R)-4-(3- NMR ólido istema (M+H) Ciclopropil- ( (400 + isolado 4 1H-pirazol- Etapas 2 MHz, da etapa (ES+), -2 5-il)-6-(3- e 3) DMSO de Ma 2,45 (metilamin -d6) δ desproteç étodo min, o)pirrolidin- 1 0,71 - ão G 254 1- 0e4 0,77 nm il)pirimidin- (m,
2-amina 2H), 0,99 - 1,06 (m, 2H), 1,96 - 2,05 (m, 1H), 2,31 - 2,42 (m, 1H), 2,55 - 2,64 (m, 4H), 3,78 - 3,96 (m, 5H), 6,59 - 6,64 (m, 1H), 6,85 - 6,90 (m, 1H), 9,35 - 9,89 (m, 2H), 12,07 - 12,18 (m, 1H) Três próton s permu táveis não observ ados. (R) F C S -3 -4-(3- romatogr H istema /z 310
(Difluorom 1 afia RP NMR 4 (M+H) etil)-1H- 2, 13 e 4 (400 + pirazol-5- MHz, M(ES+), il)-6-(3- Metan étodo a 2,46 (metilamin ol-d4) G min, o) δ 2,20 254 pirrolidin-1- - 2,47 nm il)pirimidin- (m, 2-amina 1H), 2,47 - 2,68 (m, 1H), 2,71 - 2,87 (m, 3H), 3,78 - 4,20 (m, 5H), 6,71 - 6,79 (m, 1H), 6,87 - 7,21 (m, 1H), 7,29 - 7,41 (m, 1H).
uatro próton s permu táveis não observ ados. Dit S
G rifluoroacet H istema /z 328 ato de (R)- R NMR 2 (M+H) 1 + -4 4-(3- P HPLC (400 5, 16, 17 (Metilamin MHz, M(ES+), e3 o) Metan étodo a 2,70 pirrolidin-1- ol-d4) E min, il)-6-(3- δ 2,21 243 (trifluorome - 2,66 nm til)-1H- (m, pirazol-5- 2H), il)pirimidin- 2,81 2-amina (s, 3H), 3,70 - 4,16 (m, 5H), 6,76 (s, 1H), 7,52 (s, 1H) Seis próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) (R) δ 1,76 -4-(3- - 1,99 S /z 314 Aminopirrol G (m, istema (M+H) idin-1-il)-6- + 1H), 2 (3- R 1 2,07 - (ES+), -5 (trifluorome P HPLC 5, 16, 17 2,34 Ma 2,60 til)-1H- e 18 (m, étodo min, pirazol-5- 1H), E 202 il)pirimidin- 3,40 - nm 2-amina 3,88 (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 7,14
(s, 1H) Cinco próton s permu táveis não observ ados. Um próton obscur ecido pelo pico do solven te.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 1,91 - 2,05 (m, 1H), (R) 2,24 - -4-(4-Metil- S /z 274 2,35 1H-pirazol- istema (M+H) H (m, + 5-il)-6-(3- 2 R 4H), (metilamin (ES+), -1 1 P HPLC 2,49 o) Ma 2,26 , 19 e 3 (s, pirrolidin-1- étodo min, 3H), il)pirimidin- E 241 3,40 - 2-amina nm 3,83 (m, 5H), 6,16 (s, 1H), 7,48 (s, 1H) Quatr o próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,83 - 1,97 (m, 1H), 2,17 - (R) 2,29 -4-(4-etil- S /z 288 (m, 1H-pirazol- istema (M+H) I 1H), + 5-il)-6-(3- 4 R 2,42 (metilamin (ES+), -2 2 P HPLC (s, o) Ma 3,21 2, 13 e 4 3H), pirrolidin-1- étodo min, 2,79 il)pirimidin- G 254 (q, J = 2-amina nm 7,5 Hz, 2H), 3,32 - 3,42 (m, 2H), 3,44 - 3,55 (m, 1H), 3,57 - 3,81 (m, 2H), 6,12 (s,
1H), 7,48 (s, 1H) Quatr o próton s permu táveis não observ ados
H
NMR (400 MHz, clorofó rmio- d) δ 1,74 - 2,00 (m, 1H), 2,10 - 2,25 (R) /z (m, -4-(4-cloro- S294/29 1H), 1H-pirazol- J istema 6 2,49 5-il)-6-(3- 4 (M+H) R (s, + (metilamin 2 -3 P HPLC 3H), o) 4, 13 e M(ES+), 3,00 - pirrolidin-1- 26 étodo a 2,51 3,93 il)pirimidin- G min, (m, 2-amina 254 5H), nm 4,88 (br. S, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,51 - 7,61 (m, 1H) Dois próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, Óxido de Deutér io) δ 2,29 - 2,42 (m, 1H), 2,53 - 2,67 (m, 1H), (R) 2,83 -4-(4- (s, S /z 290 metóxi-1H- 3H), istema (M+H) pirazol-5- K + 3,74 - 4 il)-6-(3- R 3,89 (ES+), -4 (metilamin 2 P HPLC (m, Ma 2,15 o) 8 e 26 3H), étodo min, pirrolidin-1- 3,95 G 254 il)pirimidin- (s, nm 2-amina 3H), 4,02 - 4,11 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,68 (s, 1H).
uatro próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 1,76 - 1,94 (m, 1H), 2,15 - G 2,27 (R) (m, -4-(3- 2 1H), S /z 260 Aminopirrol 9, 16, 17 B 2,31 istema (M+H) idin-1-il)-6- e 18 ase livre (s, 2 + (4-metil- gerada a 3H), (ES+), -5 1H-pirazol- T partir do 3,42 - Ma 1,90 5- FA/DCM sal TFA 3,83 étodo min, il)pirimidin- usado na (m, E 240 2-amina etapa 5H), nm final 6,12 (s, 1H)), 7,45 (s, 1H) Cinco próton s permu táveis não observ ados. (R) G -4-(1,5- H S /z 288 Dimetil- 3 NMR istema (M+H) 1Hdiformat 1, 16, 17 (400 + 2 o de - e3 R MHz, (ES+), -1 pirazol-3- P HPLC Metan Ma 2,06 il)-6-(3- T ol-d4) étodo min, (metilamin FA/DCM δ 2,37 E 226 o) usado na (s, nm pirrolidin-1- etapa 3H),
il)pirimidin- final 2,45 - 2-amina 2,64 (m, 2H), 2,75 - 2,84 (m, 3H), 3,53 - 3,59 (m, 1H), 3,63 - 3,72 (m, 1H), 3,72 - 4,11 (m, 6H), 6,53 - 6,58 (m, 1H), 6,78 (s, 1H) Cinco próton s permu táveis não observ ados.
(R) H
G -4-(1- NMR (Difluorom (400 3 S /z 324 etil)-5- MHz, 2, 16, 17 istema (M+H) metil-1H- DMSO + e3 3 pirazol-3- R -d6) δ (ES+), -2 il)-6-(3- P HPLC 1,68 - T Ma 2,59 (metilamin 1,86 FA/DCM étodo min, o) (m, usado na D 240 pirrolidin-1- 1H), etapa nm il)pirimidin- 1,92 - final 2-amina 2,10 (m,
1H), 2,29 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,01 - 3,26 (m, 2H), 3,38 - 3,64 (m, 3H), 6,07 (br. s, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,85 (t, J = 57,9 Hz, 1H) Um próton permu tável não observ ado.
G (R) H -4-(1,4- NMR 3 S /z 288 Dimetil-1H- (400 4, 16, 17 istema (M+H) pirazol-3- MHz, + e3 2 il)-6-(3- R Metan (ES+), -1 (metilamin P HPLC ol-d4) T Ma 2,21 o) δ 1,85 FA/DCM étodo min, pirrolidin-1- - 2,01 usado na E 241 il)pirimidin- (m, etapa nm 2-amina 1H), final 2,19 -
2,32 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 3,34 - 3,43 (m, 2H), 3,47 - 3,59 (m, 1H), 3,60 - 3,80 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,17 (s, 1H), 7,43 (s, 1H) Três próton s permu táveis não observ ados.
(R) H
G -4-(1- NMR (Difluorom (400 3 S /z 324 etil)-4- MHz, 6, 16, 17 istema (M+H) metil-1H- Metan + e3 3 pirazol-3- R ol-d4) (ES+), -2 il)-6-(3- P HPLC δ 1,84 T Ma 2,60 (metilamin - 2,00 FA/DCM étodo min, o) (m, usado na E 214 pirrolidin-1- 1H), etapa nm il)pirimidin- 2,20 - final 2-amina 2,35 (m,
4H), 2,43 (s, 3H), 3,35 - 3,84 (m, 5H), 6,26 (s, 1H), 7,44 (t, J = 59,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H) Três próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, Dic metan loridrato de ol-d4) (R)-4-(3,4- δ 2,18 Dimetil-1H- S S /z 288 L - 2,30 pirazol-5- ólido istema (M+H) (m, + il)-6-(3- isolado 4 3 6H), (metilamin da etapa (ES+), -1 7, 21, 2,32 - o) de Ma 2,96 13, 38 e 2,69 pirrolidin-1- desproteç étodo min, 4 (m, il)pirimidin- ão G 254 2H), 2 nm 2,75 - - 2,90 amina (m, 3H), 3,76 - 4,15 (m,
5H), 6,30 - 6,41 (m, 1H) eis próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 2,24 - 2,44 (m, 4H), 2,46 - (R) 2,65 /z -4-(4-cloro- (m, S308/31 3-metil-1H- L 1H), istema 0 pirazol-5- 2,77 - 4 (M+H) il)-6-(3- 3 R 2,86 + -2 (metilamin 9, 21, P HPLC (m, M(ES+), o) 13, 38 e 3H), étodo a 3,13 pirrolidin-1- 4 3,73 - G min, il)pirimidin- 4,15 254 2-amina (m, nm 5H), 6,80 - 6,89 (m, 1H) Quatr o próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, clorofó rmio- d) δ 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,82 - 1,93 (m, 1H), 2,13 - (R) 2,21 -4-(3-etil-4- (m, S /z 302 metil-1H- L 1H), istema (M+H) pirazol-5- 2,23 + 4 il)-6-(3- 4 R (s, (ES+), -3 (metilamin 0, 21, P HPLC 3H), Ma 3,45 o) 13, 38 e 2,49 étodo min, pirrolidin-1- 4 (s, G 254 il)pirimidin- 3H), nm 2-amina 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,21 - 3,75 (m, 5H), 4,78 (br. s, 2H), 6,02 (s, 1H) ois próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 2,22 - 2,54 (m, 1H), Dic 2,55 - loridrato de 2,75 (R)-4-(3- L (m, (Metilamin S 3H), S /z 300 o)pirrolidin- 4 ólido 2,78 - istema (M+H) 1-il)-6- 1, 21, 42 isolado 2,95 4 + (2,4,5,6- e4 da etapa (m, (ES+), -4 tetra- de 7H), Ma 2,62 hidrociclop 3 desproteç 3,73 - étodo min, enta[c]pira 8 ão 4,15 G 254 zol-3- ausente (m, nm il)pirimidin- 5H), 2-amina 6,17 - 6,21 (m, 1H) Seis próton s permu táveis não observ ados. (R)
D -4- S H S /z 310 (2HDiclorid ólido NMR istema (M+H) ( + rato de - isolado (400 4 Etapas 2 Indazol-3- da etapa MHz, (ES+), -5 e 3) il)-6-(3- de Metan Ma 3,47 (metilamin desproteç ol-d4) étodo min, 4 o) ão δ 2,33 G 254 3e4 pirrolidin-1- - 2,48 nm il)pirimidin- (m, 2-amina 1H), 2,54 - 2,71 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,75 - 4,18 (m, 5H), 6,65 (s, 1H), 7,32 - 7,51 (m, 1H), 7,57 - 7,68 (m, 1H), 7,82 - 7,94 (m, 1H), 8,36 - 8,51 (m, 1H) Seis próton s permu táveis não observ ados. Dic
S S loridrato de H /z 274 I ólido istema (R)-4-(3- NMR (M+H) isolado 4 + Aminopirrol (400 4 da etapa -6 idin-1-il)-6- MHz, (ES+), 4, 13 e de M (3,4- metan a 2,49 45 desproteç étodo dimetil-1H- ol-d4) min, ão G pirazol-5- δ 2,26 254 il)pirimidin- (s, nm 2-amina 3H), 2,30 (s, 3H), 2,44 - 2,67 (m, 2H), 3,82 - 3,95 (m, 3H), 4,02 - 4,12 (m, 2H), 6,33, 6,29 (2 x s, 1H).
ete próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 Dic MHz, /z loridrato de metan S S294/29 (R)-4-(3- ol-d4) I ólido istema 6 Aminopirrol δ 2,18 isolado 4 (M+H) idin-1-il)-6- - 2,33 + 4 da etapa -7 (4-cloro-3- (m, 6, 13 e de M(ES+), metil-1H- 1H), 45 desproteç étodo a 2,53 pirazol-5- 2,35 ão G min, il)pirimidin- (s, 254 2-amina 3H), nm 2,47 - 2,66 (m, 1H),
3,73 - 4,19 (m, 5H), 6,81, 6,86 (2 x s, 1H).
ete próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 1,17 - 1,28 (m, 3H), (R) 1,77 - -4-(3- 1,93 S /z 288
L Aminopirrol (m, istema (M+H) idin-1-il)-6- 1H), 4 + 4 R (3-etil-4- 2,15 - (ES+), -8 0, 21, P HPLC metil-1H- 2,28 Ma 2,91 13, 38 e pirazol-5- (m, étodo min, 45 il)pirimidin- 4H), G 254 2-amina 2,61 - nm 2,71 (m, 2H), 3,17 - 3,30 (m, 1H), 3,44 - 3,58 (m, 1H),
3,60 - 3,81 (m, 3H), 6,11 (s, 1H). Cinco próton s permu táveis não observ ados
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ 1,65 - 1,83 (m, 1H), 1,94 -
C (R) 2,09 -4-(3- (m, S /z 260 4 (Metilamin 1H), istema (M+H) e 47 + o) 2,29 2
R pirrolidin-1- (s, (ES+), -1 H P HPLC il)-6-(1H- 3H), Ma 1,70 Cl/dioxa pirazol-4- 3,09 - étodo min, no usado il)pirimidin- 3,25 E 239 na etapa 2-amina (m, nm final 2H), 3,38 - 3,64 (m, 3H), 5,84 (br. s, 2H), 6,04 (s, 1H), 7,77 -
8,37 (m, 2H), 12,98 (br. s, 1H) Um próton permu tável não observ ado.
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ 1,62 - 1,83 (m, 1H), 1,94 - 2,09 (R) (m, -4-(1-Metil- 1H), S /z 274 1H-pirazol- 2,29 istema (M+H) C + 4-il)-6-(3- (s, 2
R (metilamin 3H), (ES+), -2 4 P HPLC o) 3,07 - Ma 1,85 e 48 pirrolidin-1- 3,26 étodo min, il)pirimidin- (m, E 202 2-amina 2H), nm 3,36 - 3,60 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,83 (br. s, 2H), 5,99 (s, 1H),
7,88 (s, 1H), 8,13 (s, 1H) Um próton permu tável não observ ado.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 1,49 - 1,55 (m, 3H), 2,22 - 2,66 Dic (m, loridrato de D 2H), (R)-4-(1- S S /z 288 2,78 - etil-1H - ( ólido istema (M+H) 2,85 + pirazol-4- Etapas 2isolado 4 (m, il)-6-(3- e 3) da etapa (ES+), -3 3H), (metilamin de Ma 2,24 3,73 - o)pirrolidin- 4 desproteç étodo min, 4,13 1- 9e4 ão G 254 (m, il)pirimidin- nm 5H), 2-amina 4,24 - 4,33 (m, 2H), 6,49 - 6,56 (m, 1H), 8,15 - 8,18 (m, 1H), 8,48 -
8,54 (m, 1H) Cinco próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ 0,91 - 1,10 (m, 4H), 1,65 - 1,83 (m, (R) 1H), -4-(1- 1,93 - S /z 300 Ciclopropil- 2,09 istema (M+H) 1H-pirazol- C + (m, 2 4-il)-6-(3- R 1H), (ES+), -4 (metilamin 4 P HPLC 2,29 Ma 2,09 o) e 50 (s, étodo min, pirrolidin-1- 3H), E 202 il)pirimidin- 3,06 - nm 2-amina 3,59 (m, 5H), 3,68 - 3,80 (m, 1H), 5,83 (br. s, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,87
(s, 1H), 8,23 (s, 1H) Um próton permu tável não observ ado.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 1,81 - 2,00 (m, 3H), 2,16 - 2,30 (m, (R) C 1H), -4-(1- 2,38 - S /z 314 Ciclobutil- 4 2,64 istema (M+H) 1H-pirazol- e 51 + (m, 2 4-il)-6-(3- R 7H), (ES+), -5 (metilamin H P HPLC 3,29 - Ma 2,38 o) Cl/dioxa 3,42 étodo min, pirrolidin-1- no usado (m, E 202 il)pirimidin- na etapa 3H), nm 2-amina final 3,45 - 3,80 (m, 3H), 6,12 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,21 (s, 1H) Três próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ 1,65 - 2,13 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), (R) C 3,13 - -4-(1- 3,25 (Difluorom S /z 310 4 (m, etil)-1H- istema (M+H) e 52 2H), + pirazol-4- 2 R 3,39 - il)-6-(3- (ES+), -6 H P HPLC 3,66 (metilamin Ma 2,26 Cl/dioxa (m, o)pirrolidin- étodo min, no usado 3H), 1- E 202 na etapa 5,95 il)pirimidin- nm final (br. S, 2-amina 2H), 6,18 (s, 1H), 7,84 (t, J = 59,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,67 (s, 1H) Dic D S S loridrato de ólido H istema /z 328 -7 (R)-4-(3- ( isolado NMR 4 (M+H) (Metilamin Etapas 2 da etapa (400 + o) e 3) de MHz, M(ES+), pirrolidin-1- desproteç DMSO étodo a 2,74 il)-6-(1- 5 ão -d6) δ G min, (trifluorome 3e4 2,19 - 254 til)-1H- 2,45 nm pirazol-4- (m, il)pirimidin- 2H), 2-amina 2,56 - 2,66 (m, 3H), 3,61 - 3,73 (m, 1H), 3,76 - 4,02 (m, 4H), 6,74 - 6,87 (m, 1H), 8,80 - 8,90 (m, 1H), 9,21 - 9,69 (m, 3H), 13,40 - 13,57 (m, 1H) Dois próton s permu táveis não observ ados.
Dic D S S loridrato de ólido H istema /z 342 -8 (R)-4-(3- ( isolado NMR 4 (M+H) (Metilamin Etapas 2 da etapa (400 + o) e 3) de MHz, M(ES+), pirrolidin-1- desproteç Metan étodo a 2,54 il)-6-(1- 5 ão ol-d4) G min, (2,2,2- 4e4 δ 2,19 254 trifluoroetil) - 2,67 nm -1H- (m, pirazol-4- 2H), il)pirimidin- 2,79 - 2-amina 2,86 (m, 3H), 3,74 - 4,13 (m, 5H), 5,06 - 5,16 (m, 2H), 6,54 - 6,62 (m, 1H), 8,24 - 8,27 (m, 1H), 8,58 - 8,63 (m, 1H) Cinco próton s permu táveis não observ ados. (R) -2-(4-(2- H S /z 304 Amino-6- NMR istema (M+H) C + (3- (400 2
R (metilamin MHz, (ES+), -9 4 P HPLC o)pirrolidin- Metan Ma 1,69 e 55 1- ol-d4) étodo min, il)pirimidin- δ 1,82 E 242 4-il)-1H- - 2,03 nm pirazol-1-il) (m, etan-1-ol 1H), 2,18 - 2,32 (m, 1H), 2,43 - 2,49 (m, 3H), 3,33 - 3,56 (m, 3H), 3,58 - 3,78 (m, 2H), 3,91 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 6,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,18 (s, 1H) Quatr o próton s permu táveis não observ ados. (R) C S
R -4-(1-(2- H istema /z 318 -10 P HPLC metoxietil)- 4 NMR 2 (M+H)
1H-pirazol- e 56 (400 +
4-il)-6-(3- MHz, M(ES+), (metilamin DMSO étodo a 1,96 o)pirrolidin- -d6) δ E min, 1- 1,70 - 254 il)pirimidin- 1,87 nm 2-amina (m, 1H), 1,95 - 2,14 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,18 - 3,26 (m, 4H), 3,39 - 3,57 (m, 4H), 3,69 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,86 (br. s, 2H), 6,01 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,14 (s, 1H) Um próton permu tável não observ ado.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 1,84 - 2,01 (m, 1H), 2,17 - 2,33 (m, 1H), 2,46 (s, (R) 3H), -4-(3- 3,33 - (Metilamin 3,80 S /z 316 o) (m, istema (M+H) C + pirrolidin-1- 5H), 2
R il)-6-(1- 4,99 - (ES+), -11 4 P HPLC (oxetan-3- 5,12 Ma 1,84 e 57 il)-1H- (m, étodo min, pirazol-4- 4H), E 202 il)pirimidin- 5,52 - nm 2-amina 5,66 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) Três próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 2,01 - 2,15 (m, 1H), 2,30 - 2,45 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), (R) 3,07 -3-(4-(2- (t, J = Amino-6- 6,4 S /z 313 (3- Hz, istema (M+H) (metilamin C + 2H), 2 o) R 3,51 - (ES+), -12 pirrolidin-1- 4 P HPLC 3,74 Ma 1,89 il)pirimidin- e 58 (m, étodo min, 4-il)-1H- 4H), E 240 pirazol-1-il) 3,76 - nm propanonitr 3,85 ila (m, 1H), 4,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,26 (s, 1H) Três próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 2,17 - 2,43 (m, 1H), 2,45 - 2,68 (m, Trif 1H), luoroacetat 2,82 o de (R)-2- (s, (4-(2- 3H), S /z 299 amino-6- 3,71 - istema (M+H) (3- C + 4,12 2 (metilamin R (m, (ES+), -13 o) 4 P HPLC 5H), Ma 1,88 pirrolidin-1- e 59 5,47 étodo min, il)pirimidin- (s, E 202 4-il)-1H - 2H), nm pirazol-1- 6,53 il)acetonitril (s, a 1H), 8,23 (s, 1H), 8,53 (s, 1H) Três próton s permu táveis não observ ados. 3- C R S -14 (4-(2- P HPLC H istema /z 415 amino-6- 4 NMR 2 (M+H) ((R)-3- e 63 (400 +
(metilamin MHz, M(ES+), o) K DMSO étodo a 2,59 pirrolidin-1- 2CO 3 -d6) δ E min, il)pirimidin- usado 1,11 - 202 4-il)-1H- como 1,26 nm pirazol-1- base na (m, il)piperidin Etapa 1 3H), a-1- 1,44 - carboxilato 1,63 de etila (m, 1H), 1,72 - 1,83 (m, 2H), 1,94 - 2,21 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,83 - 2,99 (m, 1H), 3,09 - 3,26 (m, 3H), 3,41 - 3,62 (m, 3H), 3,84 - 3,95 (m, 1H), 3,99 - 4,31 (m, 4H), 5,84 (br. s, 2H), 6,03
(s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,26 (s, 1H) Um próton permu tável não observ ado.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 2,12 - 2,69 (m, 2H), 3,76 - Dic 4,21 loridrato de D (m, (R)-4-(3- S S /z 314 5H), Aminopirrol ólido istema (M+H) ( 6,66 - + idin-1-il)-6- isolado 4 Etapas 2 6,72 (1- da etapa (ES+), -15 e 3) (m, (trifluorome de Ma 2,40 1H), til)-1H- desproteç étodo min, 5 8,45 - pirazol-4- ão G 254 3 e 45 8,50 il)pirimidin- nm (m, 2-amina 1H), 9,01 - 9,08 (m, 1H) Seis próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 2,78 (s, 3H), 4,22 - 4,51 D (m, Dit 3H), rifluoroacet ( 4,53 - ato 4-(3- Etapas 2 S 4,73 S /z 314 (Metilamin e 3) ólido (m, istema (M+H) o) azetidin- isolado 2H), 4 + 1-il)-6-(1- 5 da etapa 6,51 (ES+), -16 (trifluorome 3 e 65 de (s, Ma 2,66 til)-1H- desproteç 1H), étodo min, pirazol-4- T ão 8,39 - G 254 il)pirimidin- FA/DCM 8,49 nm 2-amina usado na (m, Etapa 3 1H), 8,98 - 9,08 (m, 1H) Cinco próton s permu táveis não observ ados. Dic loridrato de D H S S /z 274 (R)-4-(3- NMR ólido istema (M+H) Aminopirrol ( (400 + isolado 4 idin-1-il)-6- Etapas 2 MHz, da etapa (ES+), -17 (1-etil-1H- e 3) Metan de Ma 1,93 pirazol-4- ol-d4) desproteç étodo min, il)pirimidin- 4 δ 1,52 ão G 254 2 9 e 45 (t, J = nm - 7,3 amina Hz, 3H), 2,12 - 2,38 (m, 1H), 2,40 - 2,64 (m, 1H), 3,74 - 3,95 (m, 3H), 3,97 - 4,18 (m, 2H), 4,28 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 6,49 - 6,54 (m, 1H), 8,17 - 8,21 (m, 1H), 8,51 - 8,58 (m, 1H) Seis próton s permu táveis não observ ado.
Dic D S S loridrato de ólido H istema /z 328 (R)-4-(3- ( isolado NMR 4 (M+H) -18 + Aminopirrol Etapas 2 da etapa (400 idin-1-il)-6- e 3) de MHz, M(ES+),
(1-(2,2,2- desproteç Metan étodo a 2,22 trifluoroetil) 5 ão ol-d4) G min, -1H- 4 e 45 δ 2,13 254 pirazol-4- - 2,36 nm il)pirimidin- (m, 2-amina 1H), 2,42 - 2,67 (m, 1H), 3,73 - 3,97 (m, 3H), 3,98 - 4,20 (m, 2H), 5,06 - 5,16 (m, 2H), 6,54 - 6,59 (m, 1H), 8,23 - 8,27 (m, 1H), 8,57 - 8,63 (m, 1H) Seis próton s permu táveis não observ ados. (R) S -4-(5-Metil- C H istema /z 274 1H-pirazol- R NMR 2 (M+H) -1 4-il)-6-(3- 4 P HPLC (400 +
(metilamin e 68 MHz, M(ES+), o) Metan étodo a 2,73 pirrolidin-1- ol-d4) E min, il)pirimidin- δ 1,81 244 2-amina - 1,99 nm (m, 1H), 2,17 - 2,30 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,33 - 3,39 (m, 2H), 3,42 - 3,55 (m, 1H), 3,56 - 3,80 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 7,91 (s, 1H) Quatr o próton s permu táveis não observ ados. (R) E S -4-(5-etil- H istema /z 288 1H-pirazol- 4 NMR 2 (M+H) R + 4-il)-6-(3- e 72 (400 -2 P HPLC (metilamin MHz, M(ES+), o) K Metan étodo a 2,88 pirrolidin-1- 2CO3 ol-d4) E min,
il)pirimidin- usado δ 1,26 202 2-amina como (t, J = nm base na 7,6 Etapa 1 Hz, 3H), 1,83 - 1,99 (m, 1H), 2,16 - 2,32 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 3,00 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,33 - 3,41 (m, 2H), 3,44 - 3,55 (m, 1H), 3,57 - 3,84 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 7,89 (s, 1H) Quatr o próton s permu táveis não observ ados. (R) C R S
-3 -4-(5- P HPLC H istema /z 302 isopropil- 4 NMR 3 (M+H) 1H-pirazol- e 73 (400 + 4-il)-6-(3- MHz, M(ES+), (metilamin K Metan étodo a 2,25 o) 2CO3 ol-d4) D min, pirrolidin-1- usado δ 1,24 254 il)pirimidin- como - 1,39 nm 2-amina base na (m, Etapa 1 6H), 1,83 - 2,02 (m, 1H), 2,17 - 2,35 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,34 - 3,86 (m, 6H), 5,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) Quatr o próton s permu táveis não observ ados. Dit rifluoroacet H S /z 300 ato de (R)- NMR istema (M+H) C + 4-(5- (400 3
R ciclopropil- MHz, (ES+), -4 4 P HPLC 1H-pirazol- Metan Ma 2,08 e 74 4-il)-6-(3- ol-d4) étodo min, (metilamin δ 0,84 E 214 o)pirrolidin- - 0,97 nm
1- (m, il)pirimidin- 2H), 2 1,06 - - 1,18 amina (m, 2H), 2,03 - 2,18 (m, 1H), 2,20 - 2,43 (m, 1H), 2,44 - 2,68 (m, 1H), 2,77 - 2,86 (m, 3H), 3,71 - 4,11 (m, 5H), 6,42 - 6,56 (m, 1H), 8,06 (s, 1H) Seis próton s permu táveis não observ ados. Trif E
S luoroacetat H /z 310 istema o de (R)-4- 4 NMR (M+H) 2 + (5- e 77 R (400 -5 (difluorome P HPLC MHz, (ES+),
M til)-1H- D Metan a 2,05 étodo pirazol-4- CM ol-d4) min,
E il)-6-(3- ausente δ 2,23 202
(metilamin na etapa - 2,43 nm o) 2 (m, pirrolidin-1- 1H), il)pirimidin- 2,46 - 2-amina 2,66 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,62 - 4,16 (m, 5H), 6,43 (s, 1H), 7,02 (t, J = 53,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H) Seis próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (R) (400 -4-(3- MHz, (Metilamin S /z 328
DMSO o) istema (M+H) C -d6) δ + pirrolidin-1- 3 R 1,67 - il)-6-(5- (ES+), -6 4 P HPLC 1,85 (trifluorome Ma 2,36 e 78 (m, til)-1H- étodo min, 1H), pirazol-4- D 202 1,93 - il)pirimidin- nm 2,09 2-amina (m, 1H), 2,28
(s, 3H), 3,12 - 3,27 (m, 2H), 3,38 - 3,68 (m, 3H), 5,85 - 5,97 (m, 3H), 8,29 (s, 1H), 12,88 - 14,45 (br. s, 1 H) Um próton permu tável não observ ado.
H
NMR (400 MHz, (R) Metan -4-(3- ol-d4) S /z 260 Aminopirrol δ 1,80 istema (M+H) C + idin-1-il)-6- - 1,94 2
R (5-metil- (m, (ES+), -7 4 P HPLC 1H-pirazol- 1H), Ma 2,56 5 e 68 4- 2,14 - étodo min, il)pirimidin- 2,29 E 202 2-amina (m, nm 1H), 2,52 (s, 3H), 3,40 -
3,84 (m, 5H), 5,96 (s, 1H)), 7,92 (s, 1H) Cinco próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 1,87 - 2,00 (m, 1H), Dic 2,21 - loridrato de 2,41 (R)-4-(3,5- S /z 288 (m, Dimetil-1H- istema (M+H) C 7H), + pirazol-4- 3 R 2,47 il)-6-(3- (ES+), 0-1 4 P HPLC (s, (metilamin Ma 1,94 e 79 3H), o) étodo min, 3,35 - pirrolidin-1- D 242 3,57 il)pirimidin- nm (m, 2 3H), 3,58 - 3,80 (m, 2H), 5,84 (s, 1H) Quatr o próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ 1,66 - 1,82 (m, 1H), 1,94 - 2,09 (m, 1H), 2,30 Dic (s, loridrato de 3H), (R)-4-(1,3- 2,39 S /z 288 Dimetil-1H- (s, istema (M+H) M + pirazol-4- 3H), 3
R il)-6-(3- 3,04 - (ES+), 1-1 4 P HPLC (metilamin 3,25 Ma 2,01 e 80 o) (m, étodo min, pirrolidin-1- 2H), D 245 il)pirimidin- 3,38 - nm 2 3,58 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,72 - 5,89 (m, 3H), 8,03 (s, 1H) Um próton permu tável não observ ado.
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ 1,16 - 1,25 (m, 3H), 2,17 - 2,46 (m, 2H), 2,55 - 2,65 Dic (m, loridrato de 3H), (R)-4-(3- D 2,78 - S S /z 302 etil-1-metil- 2,90 ólido istema (M+H) 1H - ( (m, + isolado 4 pirazol-4- Etapas 2 2H), da etapa (ES+), 1-2 il)-6-(3- e 3) 3,61 - de Ma 2,38 (metilamin 3,72 desproteç étodo min, o) 8 (m, ão G 254 pirrolidin-1- 1e4 1H), nm il)pirimidin- 3,76 - 2-amina 3,94 (m, 7H), 6,07 - 6,10 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,27 - 9,69 (m, 2H), 12,62 (br. s, 1H) Dois próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ 0,76 - 0,87 (m, 2H), 0,94 - 1,03 (m, 2H), Dic 2,03 - loridrato de 2,16 (R)-4-(3- D S (m, S /z 314 Ciclopropil- ólido 1H), istema (M+H) 1-metil-1H ( + isolado 2,24 - 4 -pirazol-4- Etapas 2 da etapa 2,45 (ES+), 1-3 il)-6-(3- e 3) de (m, Ma 2,47 (metilamin desproteç 2H), étodo min, o)pirrolidin- 8 ão 2,56 - G 254 1- 2e4 2,65 nm il)pirimidin- (m, 2-amina 3H), 3,62 - 3,74 (m, 1H), 3,78 - 3,97 (m, 7H), 6,41 (s, 1H), 8,49 (s, 1H),
9,21 - 9,71 (m, 2H), 12,77 (br. s, 1H) Dois próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ 2,25 – 2,44 (m, Dic 2H), loridrato de 2,53 – (R)-4-(1- 2,62
D Metil-3- S (m, S /z 342 (trifluorome ólido 3H), istema (M+H) ( + til)-1H- isolado 3,54 – 4 Etapas 2 pirazol-4- da etapa 3,96 (ES+), 1-4 e 3) il)-6-(3- de (m, Ma 2,72 (metilamin desproteç 5H), étodo min, 8 o)pirrolidin- ão 4,02 G 254 3e4 1- (s, nm il)pirimidin- 3H), 2-amina 6,12 – 6,22 (m, 1H), 8,61 – 8,67 (m, 1H), 9,46 – 9,69 (m,
2H), 9,87 – 9,99 (m, 1H), 13,09 – 13,21 (m, 1H) m próton permu tável não observ ado.
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ 2,23 - 2,44 Dic (m, loridrato de 2H), (R)-4-(2- 2,56 - Amino-6- S S /z 299 2,65 (3- ólido istema (M+H) D (m, + (metilamin isolado 4 3H), o)pirrolidin- da etapa (ES+), 1-5 8 3,58 - 1- de Ma 2,35 4, 8 e 4 3,72 il)pirimidin- desproteç étodo min, (m, 4-il)-1- ão G 254 1H), metil-1H - nm 3,73 - pirazol-3- 3,96 carbonitrila (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 8,73
(s, 1H), 9,08 - 9,62 (m, 2H), 13,20 (br. s, 1H) Dois próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ 2,22 - 2,45 (m, Dic 2H), loridrato de 2,58 - (R)-4-(1- S 2,66 S /z 324 (difluorome ólido (m, istema (M+H) til)-3-metil- D + isolado 3H), 4 1H-pirazol- da etapa 3,63 - (ES+), 1-6 4-il)-6-(3- 8 de 3,75 Ma 2,46 (metilamin 5, 8 e 4 desproteç (m, étodo min, o) ão 1H), G 254 pirrolidin-1- 3,78 - nm il)pirimidin- 3,99 2-amina (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 7,91 (t, J = 59,0 Hz, 1H),
8,89 (s, 1H), 9,18 - 9,67 (m, 2H), 12,81 (br. s, 1H) Dois próton s permu táveis não observ ados e CH3 aromá tico sob
DMSO pico.
H
NMR (400 MHz, Metan Isô ol-d4) mero 2: 4- δ 1,31 (1,3- (s, S /z 302 Dimetil-1H- 3H), R istema (M+H) pirazol-4- N 1,86 - + P HPLC 2 il)-6-(3- 2,00 seguido (ES+), 1-7 metil-3- 1 (m, por HPLC Ma 2,92 (metilamin , 80 e 88 1H), Quiral étodo min, o) 2,01 - E 202 pirrolidin-1- 2,14 nm il)pirimidin- (m, 2-amina 1H), 2,38 (s, 3H), 2,44 (s, 3H),
3,34 - 3,70 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 5,92 (s, 1H), 7,92 (s, 1H) Três próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 1,46 - 1,57 Isô (m, mero 1: 4- 1H), (1,3- S /z 314 1,60 - Dimetil-1H- R istema (M+H) O 1,71 + pirazol-4- P HPLC 3 (m, il)-6-(octa- seguido (ES+), 1-8 8 1H), hidro-6H- por SFC Ma 2,33 9 e 90 1,74 - pirrolo[3,4- Quiral étodo min, 1,86 b]piridin-6- D 254 (m, il)pirimidin- nm 2H), 2-amina 2,37 - 2,50 (m, 4H), 2,59 - 2,72 (m, 1H), 2,89 -
3,01 (m, 1H), 3,38 - 3,72 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 5,94 (s, 1H), 7,92 (s, 1H) Três próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) Isô δ 1,43 mero 2: 4- - 1,56 (1,3- (m, S /z 314 Dimetil-1H- R 1H), istema (M+H) O + pirazol-4- P HPLC 1,60 - 3 il)-6-(octa- seguido 1,71 (ES+), 1-8 8 hidro-6H- por SFC (m, Ma 2,32 9 e 90 pirrolo[3,4- Quiral 1H), étodo min, b]piridin-6- 1,72 - D 254 il)pirimidin- 1,86 nm 2-amina (m, 2H), 2,30 - 2,53 (m, 4H), 2,57 - 2,73
(m, 1H), 2,84 - 3,02 (m, 1H), 3,34 - 3,73 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 5,93 (s, 1H), 7,91 (s, 1H) Três próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, Metan Dic E ol-d4) loridrato de δ 1,92 (R)-4-(1,5- S /z 288 4 - 2,07 Dimetil-1H- istema (M+H) e 91 (m, + pirazol-4- 2 R 1H), il)-6-(3- (ES+), 2-1 D P HPLC 2,24 - (metilamin Ma 1,94 CM 2,39 o) étodo min, ausente (m, pirrolidin-1- E 213 na etapa 1H), il)pirimidin- nm 2 2,49 - 2 2,60 (m, 6H), 3,42 - 3,59 (m,
3H), 3,61 - 3,80 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,97 (s, 1H), 7,78 (s, 1H) Três próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ Dic 2,21 - loridrato de 2,46 (R)-4-(2- (m, Amino-6- S 2H), S /z 299 (3- ólido 2,55 - istema (M+H) D + (metilamin isolado 2,65 4 o)pirrolidin- da etapa (m, (ES+), 2-2 9 1- de 3H), Ma 2,31 2, 8 e 4 il)pirimidin- desproteç 3,73 - étodo min, 4-il)-1- ão 4,03 G 254 metil-1H - (m, nm pirazol-5- 5H), carbonitrila 4,13 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 8,49 (s,
1H), 9,15 - 9,75 (m, 2H), 13,28 (br. s, 1H) Dois próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ 2,19 - 2,46 (m, Dic 2H), loridrato de 2,56 - (R)-4-(1- 2,63 (Difluorom S S /z 324 (m, etil)-5- ólido istema (M+H) D 3H), + metil-1H- isolado 4 2,66 pirazol-4- da etapa (ES+), 2-3 9 (s, il)-6-(3- de Ma 2,54 3, 8 e 4 3H), (metilamin desproteç étodo min, 3,61 - o) ão G 254 3,73 pirrolidin-1- nm (m, il)pirimidin- 1H), 2-amina 3,77 - 3,98 (m, 4H), 6,23 - 6,35 (m, 1H), 7,99 (t, J =
57,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,27 - 9,78 (m, 2H), 12,84 (br. s, 1H) Dois próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ (R) 2,20 - -4-(5,6- 2,44 Diidro- (m,
D 4HDicloridr S 2H), S /z 300 ato de - ólido 2,56 - istema (M+H) ( + pirrolo [1,2- isolado 2,71 4 Etapas 2 b] pirazol- da etapa (m, (ES+), 2-4 e 3) 3-il)-6-(3- de 5H), Ma 2,20 (metilamin desproteç 3,15 - étodo min, 9 o)pirrolidin- ão 3,26 G 254 4e4 1- (m, nm il)pirimidin- 2H), 2-amina 3,61 - 3,73 (m, 1H), 3,74 - 3,96 (m, 4H),
4,12 - 4,23 (m, 2H), 5,96 - 6,03 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,18 - 9,43 (m, 1H), 9,54 (br. s, 1H), 12,75 (br. s, 1H) Dois próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, (R) Metan -4-(3- ol-d4) S /z 302 (metilamin δ 1,83 istema (M+H) o) C + - 2,00 2 pirrolidin-1- R (m, (ES+), 3-1 il)-6-(1,3,5- 4 P HPLC 1H), Ma 2,03 trimetil-1H- e 95 2,17 - étodo min, pirazol-4- 2,31 E 202 il)pirimidin- (m, nm 2-amina 4H), 2,37 (s, 3H), 2,43
(s, 3H), 3,32 - 3,41 (m, 2H), 3,43 - 3,53 (m, 1H), 3,55 - 3,81 (m, 5H), 5,78 (s, 1H) Três próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 MHz, Metan (R) ol-d4) -6-(1,5- δ 2,29 Dimetil- - 2,38 S S /z 287 1HDicloridr (m, ólido istema (M+H) ato de - P 1H), + isolado 4 pirazol-4- 2,49 da etapa (ES+), 4-1 il)-4-(3- 9 (s, de Ma 2,76 (metilamin 9e3 3H), desproteç étodo min, o) 2,52 - ão G 254 pirrolidin-1- 2,62 nm il) piridin-2- (m, amina 1H), 2,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H),
3,83 - 3,98 (m, 4H), 4,00 - 4,08 (m, 1H), 5,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H) inco próton s permu táveis não observ ados.
H
NMR (400 (R) MHz, -4-(3-etil- Metan 1H-pirazol- S ol-d4) S /z 288 5-il)-6-(3- F ólido δ 2,23 istema (M+H) (metilamin isolado - 2,30 4 + o) 1 da etapa (m, (ES+), 5-1 pirrolidin-1- 02, 13 e de 5H), Ma 2,71 il)pirimidin- 4 desproteç 2,37 - étodo min, 2-amina ão 2,52 G 254 - (m, nm amina 2H), 2,55 - 2,68 (m, 1H),
2,83 - 2,91 (m, 2H), 3,73 - 4,14 (m, 5H), 5,49 (s, 1H), 6,33 (s, 1H)
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 2,37 (s, 4- 3H), (3- 3,65 - S /z 314 (Metilamin 3,74 G istema (M+H) o) azetidin- (m, + 2 1-il)-6-(3- R 1H), 1 (ES+), 5-2 (trifluorome P HPLC 3,79 - 5, 16, 17 Ma 2,60 til)-1H- 3,87 e 119 étodo min, pirazol-5- (m, E 243 il)pirimidin- 2H), nm 2-amina 4,22 - 4,30 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 7,12 (s, 1H) (S) S -4-(4-Metil- H H istema /z 274 1H-pirazol- NMR 2 (M+H) R + 5-il)-6-(3- 1 (400 6-1 P HPLC (metilamin , 19 e MHz, M(ES+), o) 103 Metan étodo a 2,01 pirrolidin-1- ol-d4) E min,
il)pirimidin- δ 2,23 241 2-amina - 2,42 nm ditrifluoroa (m, cetato 1H), 2,36 (s, 3H), 2,46 - 2,66 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,76 - 3,93 (m, 2H), 3,96 - 4,12 (m, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,67 (s, 1H)
H
NMR (400 Dit MHz,
H rifluoroacet Metan ato de 4- ol-d4) 1 /z 288 (4-Metil- δ 1,59 S , 19 e (M+H) 1H-pirazol- (d, J = istema + 104 5-il)-6-(3- R 7,0 1 (ES+), 6-2 metil-3- P HPLC Hz, H a 1,88 (metilamin 3H), M Cl/dioxa min, o) 2,24 - étodo I no usado 240 pirrolidin-1- 2,44 na etapa nm il)pirimidin- (m, final 2-amina 1H), 2,37 (d, J = 5,9 Hz,
3H), 2,46 - 2,55 (m, 1H), 2,77 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 3,78 - 4,12 (m, 4H), 6,32 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H)
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 2,34 Dit (s, rifluoroacet 3H), ato de 4- S /z 260 2,79 (4-Metil- H istema (M+H) (s, + 1H-pirazol- 2 R 3H), 5-il)-6-(3- 1 (ES+), 6-3 P HPLC 4,19 - (metilamin , 19 e Ma 2,05 4,52 o)azetidin- 119 étodo min, (m, 1- E 202 3H), il)pirimidin- nm 4,53 - 2-amina 4,75 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 7,66 (s, 1H)
H
NMR (400 MHz, Metan Difl ol-d4) uoroacetat δ 2,34 o 4-(3- (s, S /z 246 Aminoazeti 3H), H istema (M+H) din-1-il)-6- 4,22 - + 2 (4-metil- R 4,43 1 (ES+), 6-4 1H-pirazol- P HPLC (m, , 19 e Ma 1,92 5- 3H), 105 étodo min, il)pirimidin- 4,53 - E 202 2 4,76 nm - (m, amina 2H), 6,16 (s, 1H), 7,66 (s, 1H)
H
NMR (400 MHz, Metan Dit H ol-d4) rifluoroacet δ 1,74 ato de 4- 1 (s, /z 274 (4-Metil- S , 19 e 3H), (M+H) 1H-pirazol- istema + 106 2,34 5-il)-6-(3- R 2 (s, (ES+), 6-5 metil-3- P HPLC H 3H), a 2,15 (metilamin M Cl/dioxa 2,79 min, o) azetidin- étodo no usado (s, 240 1- E na etapa 3H), nm il)pirimidin- final 4,20 - 2-amina 4,61 (m, 4H), 6,17 (s, 1H),
7,67 (s, 1H)
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ 1,73 - 1,78 (m, 1H), 1,98 - 2,03 (m, 1H), 2,29 (s, 4- 3H), (Hexa- 2,59 - hidropirrolo 2,67 /z 286
S [3,4-b] H (m, (M+H) istema + pirrol-5 1H), R 3 (1H)-il)-6- 1 2,74 - (ES+), 6-6 P HPLC (4-metil- , 19 e 2,89 a 4,46
M 1H-pirazol- 107 (m, min, étodo J 5- 2H), 304 il)pirimidin- 2,90 - nm 2-amina 3,00 (m, 1H), 3,16 - 3,92 (m, 5H), 4,07 - 4,48 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,12
(s, 1H), 7,43 (s, 1H)
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 1,77 – 2,06 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,78 – Dit 3,02 rifluoroacet H (m, ato de 4- 1H), (4-Metil- 1 /z 300 3,02 – S 1H-pirazol- , 19 e (M+H) 3,15 istema + 5-il)-6- 108 R (m, 3 ((4aR, (ES+), 6-7 P HPLC 1H), 7aR)-octa- H a 3,76 3,35 – M hidro-6H- Cl/dioxa min, 3,46 étodo J pirrolo[3,4- no usado 254 (m, b]piridin-6- na etapa nm 1H), il)pirimidin- final 3,59 – 2-amina 3,76 (m, 1H), 3,84 – 4,20 (m, 4H), 6,32 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H) Dit R S 6-8 rifluoroacet G P HPLC H istema /z 308 ato de (R)- NMR 2 (MH)- 4-(4- 1 (400 (ES-), (Difluorom 11, 16, MHz, Ma 2,27 etil)-1H- 17 e 3 Metan étodo min, pirazol-5- ol-d4) E 238 il)-6-(3- T δ 2,20 nm (metilamin FA e - 2,36 o)pirrolidin- TfOH, (m, 1- micro- 1H), il)pirimidin- ondas 80 2,45 - 2-amina °C usado 2,59 na etapa (m, final 1H), 2,79 (s, 3H), 3,62 - 3,89 (m, 3H), 3,89 - 4,05 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,37 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H) Difl uoroacetat H
G o de (R)-4- NMR (3- (400 S /z 328 1 (Metilamin MHz, istema (M+H) 14, 16, + o) Metan 2 17 e 3 R pirrolidin-1- ol-d4) (ES+), 6-9 P HPLC il)-6-(4- δ 2,21 Ma 2,33
T (trifluorome - 2,43 étodo min, FA/DCM til)-1H- (m, E 236 usado na pirazol-5- 1H), nm etapa il)pirimidin- 2,47 - final 2 2,65
- (m, amina 1H), 2,81 (s, 3H), 3,72 - 3,89 (m, 2H), 3,93 - 4,11 (m, 3H), 6,47 (s, 1H), 8,43 (s, 1H)
H
NMR (400 MHz, Óxido de Deutér io) δ Dit 2,27 - rifluoroacet 2,47 ato de (R)- (m, S /z 278 4-(4- I 1H), istema (M+H) Fluoro-1H- + 2,52 - 4 pirazol-5- ( R 2,68 (ES+), 6-10 il)-6-(3- Etapa 3) P HPLC (m, Ma 2,26 (metilamin 1H), étodo min, o)pirrolidin- 1 2,84 G 254 1- 18 (s, nm il)pirimidin- 3H), 2-amina 3,77 - 3,95 (m, 2H), 3,97 - 4,16 (m, 3H), 6,53
(s, 1H), 7,84 (d, J = 4,4 Hz, 1H)
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) Dic δ 2,16 loridrato de - 2,36 (R)-4-(3- S (m, S /z 280 aminopirrol I ólido 1H), istema (M+H) idin-1-il)-6- + isolado 2,42 - 4 (4-cloro- 1 da etapa 2,65 (ES+), 6-11 1H-pirazol- 8 e 24 de (m, Ma 2,14 5- desproteç 1H), étodo min, il)pirimidin- ão 3,49 - G 254 2 4,20 nm - (m, amina 5H), 6,82 (s, 1H), 8,01 (s, 1H)
H (R) NMR -4-(4- (400 /z bromo-1H- MHz, S338/34 pirazol-3- G Metan istema 0 il)-6-(3- ol-d4) 3 (M+H) R + (metilamin 3 δ 1,96 6-12 P HPLC o) , 16, 17 (brs, M(ES+), pirrolidin-1- e 120 1H), étodo a 4,49 il)pirimidin- 2,28 K min, 2-amina (brs, 240 1H), nm 2,46 (s,
3H), 3,33- 3,41 (m, 2H), 3,54 (brs, 1H), 3,67- 3,76 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,71 (s, 1H)
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 2,38 (s, 3H), 4- 3,70- /z (4-bromo- S G 3,75 324/32 1H-pirazol- istema (m, 6 3-il)-6-(3- 2 3 R 1H), (M+H) (metilamin + 6-13 , 16, 17 P HPLC 3,83- o)azetidin- M e 119 3,86 (ES+), 1- étodo (m, a 2,18 il)pirimidin- E 2H), min, 2-amina 4,26- 215nm 4,30 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,70 (brs, 1H) (R) G R S 6-14 -4-(3- P HPLC H istema /z 306
(metilamin 3 NMR 1 (M+H) o) , 16, 17 (400 + pirrolidin-1- e 121 MHz, M(ES+), il)-6-(4- Metan étodo I a 2,14 (metiltio)- ol-d4) min, 1H-pirazol- δ 1,95 220nm 3- (1H, il)pirimidin- s), 2-amina 2,27 (1H, s), 2,41 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,39 (2H, m), 3,51- 3,54 (1H, s), 3,68- 3,75 (2H, m), 6,72 (1H, s), 7,66 (1H, s)
H 4- NMR (4,5- (400
S dimetil-1H- MHz, /z 274 G istema pirazol-3- Metan (M+H) 2 + il)-6-(3- R ol-d4) 3 7-1 (metilamin P HPLC δ 2,24 (ES+), , 16, 17 M o)azetidin- (s, a 2,12 e 122 étodo 1- 6H), min,
E il)pirimidin- 2,39 241nm 2-amina (s, 3H), 3,73
(brs, 1H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,01 (brs, 1H)
H
NMR Difl (400 uoroacetat MHz, o de (R)-4- Metan (5-metil-4- ol-d4) (trifluorome δ 2,24 S /z 342 til)-1H- - 2,64 istema (M+H) I + pirazol-3- (m, 4
R il)-6-(3- 5H), (ES+), 7-2 4 P HPLC (metilamin 2,80 M a , 13, 124 o)pirrolidin- (s, étodo 2,99mi 1- 3H), G n, 254 il)pirimidin- 3,70 - nm 2 4,10 - (m, amina 5H), 6,43 (s, 1H) Difl uoroacetat H o de (R)-4- NMR S /z 292 (4-fluoro-5- G (400 istema (M+H) metil-1H- MHz, 2 +
P pirazol-3- 3 DMSO 7-3 R HPLC (ES+), il)-6-(3- , 16, 17 -d6 + M a 2,16 (metilamin e 125 Óxido étodo min, o)pirrolidin- de E 239nm 1- Deutér il)pirimidin- io) δ
2 2,30 - (s, amina 3H), 2,39 (brs, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,85 - 3,72 (m, 3H), 3,93 (brs, 2H), 6,31 (s, 1H)
H
NMR (400 Dic MHz, loridrato de Metan (S)-4-(4- ol-d4) cloro-3- S δ 2,24 S /z 308 metil-1H- G ólido - 2,64 istema pirazol-5- isolado (m, 4 M+H)+ il)-6-(3- 1 da etapa 5H), (ES+), 7-4 (metilamin 6, 17, de 2,80 Ma 2,29 o) 103 e desproteç (s, étodo min, pirrolidin-1- 126 ão 3H), G 254 il)pirimidin- 3,70 - nm 2 4,10 - (m, amina 5H), 6,43 (s, 1H) 4- (4-cloro-5- H S /z 294
G metil-1H- NMR istema pirazol-3- (400 2 M+H)+ 1 R il)-6-(3- MHz, (ES+), 7-5 6, 17, P HPLC (metilamin DMSO Ma 2,35 119 e o) azetidin- -d6) δ étodo min, 126 1- 2,10 E 241 il)pirimidin- (s, nm
2-amina 3H), 2,66 (s, 3H), 4-1-4- 3 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,31 (brs, 1H), 8,47 (brs, 1H), 9,75 (brs, 1H), 11,98 (brs, 1H), 14,13 (s, 1H)
H
NMR Difl (400 uoroacetat MHz, o de 4-(3- DMSO S /z 280 aminoazeti G -d6) δ istema din-1-il)-6- 14,10 2 M+H)+ (4-cloro-5- 1 R (s, (ES+), 7-6 metil-1H- 6, 17, P HPLC 1H), Ma 2,09 pirazol-3- 105 e 11,95 étodo min, il)pirimidin- 126 (s, E 202 2 1H), nm - 8,48 amina (s, 3H), 7,29
(s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,1- 4,3 (m, 3H), 2,32 (s, 3H).
H
NMR (400 MHz,
DMSO -d6) δ 1,60 - Dic 1,77 loridrato de (m, 4-(4-cloro- 5H), 5-metil-1H- 2,32 pirazol-3- S S /z 334 G (s, 3H) il)-6- ólido istema (M+H) 2,79 - + ((4aR,7aR) isolado 4 1 2,91 -octa- da etapa (ES+), 7-7 6, 17, (m, hidro-6H- de M a 108 e 2H), pirrolo[3,4- desproteç étodo 2,96mi 126 3,22 - b]piridin-6- ão G n, 254 3,14 il)pirimidin- nm (m, 2 1H), - 3,62 - amina 4,05 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 7,46 (s,
1H), 8,42 (s, 1H), 9,10 - 9,30 (m, 1H), 10,06 (s, 1H), 11,99 (s, 1H), 14,23 (s, 1H).
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) (R) 1,97
G -3-(2- (brs, amino-6- 1H), S /z 290 3 (3- 2,22 istema , 16, 17 (metilamin (s, 2 M+H)+ e 127 R o) 3H), (ES+), 7-8 P HPLC pirrolidin-1- 2,30 Ma 1,95
B il)pirimidin- (m, étodo min, Br3 4-il)-5- 1H), E 202 etapa metil-1H- 2,48 nm final pirazol-4-ol (s, 3H), 3,2- 3,8 (m, 5H) 6,29 (s, 1H) (R) S -4-(4- G H istema /z 304 metóxi-5- R NMR 2 7-9 metil-1H- 3 P HPLC (400 M+H)+ pirazol-3- , 16, 17 MHz, M(ES+), il)-6-(3- e 127 DMSO étodo a 2,03
(metilamin -d6) δ E min, o)pirrolidin- B 1,78 202 1- Br3 etapa (s, nm il)pirimidin- final 1H), 2-amina 2,02 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,20- 3,58 (m, 5H), 3,73 (s, 3H), 5,86 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 12,45 (s, 1H)
H
NMR Difl (400 uoroacetat MHz, o de (R)-4- Metan (3- ol-d4) (difluorome S /z 324 δ til)-4-metil- istema 2,33- 1H-pirazol- H 2 M+H)+ R 2,34 5-il)-6-(3- (ES+), 7-10 P HPLC (m, (metilamin 1 Ma 2,51 1H), o)pirrolidin- ,3 e 129 étodo min, 2,43 1- E 245 (s, il)pirimidin- nm 3H), 2 2,61 - (brs, amina 1H), 2,85 (s,
3H), 3,89- 4,08 (m, 5H), 6,38 (s, 1H), 6,77 (t, J = 55,2 Hz, 1H)
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 2,35 (s, Difl 3H), uoroacetat 2,81 o de 4-(3- (s, (difluorome 3H), S /z 310 til)-4-metil- 4,28- H istema 1H-pirazol- 4,33 2 M+H)+ 5-il)-6-(3- R (m, 1 (ES+), 7-11 (metilamin P HPLC 1H), , 119 e Ma 2,13 o) azetidin- 4,42 129 étodo min, 1- (brs, E 245 il)pirimidin- 2H), nm 2 4,66 - (brs, amina 2H), 6,23 (s, 1H), 7,08 (t, J = 53,4 Hz, 1H) Dic F S S loridrato de ólido H istema /z 341 7-12 (R)-4-(4- 4 isolado NMR 4 metil-3- , 13 e da etapa (400 M+H)+ (trifluorome 131 de MHz, M(ES+), til)-1H- desproteç Metan étodo a 3,26 pirazol-5- ão ol-d4) G min, il)-6-(3- δ 2,16 254 (metilamin - 2,36 nm o)pirrolidin- (m, 1- 3H), il)pirimidin- 2,42 - 2 2,67 - (m, amina 2H), 3,65 (s, 3H), 3,71 - 4,20 (m, 5H), 6,85 (s, 1H)
H
NMR (400 MHz,
DMSO Difl -d6) δ uoroacetat 13,76 o de(R)-4- (s, (5-etil-4- 1H), S /z 304 fluoro-1H- 11,99 G istema pirazol-3- (s, 2 M+H)+ il)-6-(3- R 1H), 3 (ES+), 7-13 (metilamin P HPLC 9,07 , 16, 17 Ma 2,44 o) (s, e 132 étodo min, pirrolidin-1- 1H), E 202 il)pirimidin- 8,96 nm 2 (s, - 1H), amina 8,39 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,32
(d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,91 - 3,71 (m, 6H), 2,70 (dd, J = 17,5, 8,9 Hz, 5H), 2,29 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
H
NMR (400 MHz, Dic Metan loridrato de ol-d4) (R)-4-(3- δ 2,20 cloro-4- - 2,30 S S /z 308 metil-1H- (s, F ólido istema pirazol-5- 4H), isolado 4 M+H)+ il)-6-(3- 2,35 - 4 da etapa (ES+), 7-14 (metilamin 2,65 , 13 e de Ma 2,82 o) (m, 134 desproteç étodo min, pirrolidin-1- 2H), ão G 254 il)pirimidin- 2,81 nm 2 (s, - 3H), amina 3,76 - 4,15 (m, 4H), 6,36 (s, 1H) (R) G R S
7-15 -4-(4,5- P HPLC H istema /z 328 dicloro-1H- 3 NMR 2 pirazol-3- , 16, 17 (400 M+H)+ il)-6-(3- e 135 MHz, M(ES+), (metilamin Metan étodo a 2,81 o) ol-d4) E min, pirrolidin-1- δ 1,89 245 il)pirimidin- (brs, nm 2-amina 1H), 2,21 (brs, 1H), 2,40 (s, 3H,) 3,25- 3,8 (m, 5H), 6,44 (s, 1H)
H
NMR (400 MHz, 4- Metan (4, 5- ol-d4) S /z 314 dicloro-1H- G δ 2,78 istema pirazol-3- (s, 2 M+H)+ il)-6-(3- 1 R 3H), (ES+), 7-16 (metilamin 6, 17, P HPLC 4,18- Ma 2,71 o) azetidin- 119 e 4,20 étodo min, 1- 135 (m, E 245 il)pirimidin- 3H), nm 2-amina 4,47 (brs, 2H), 6,46 (s, 1H) Dic S S
G loridrato de ólido H istema /z 324 (R)-4-(4- isolado NMR 4 3 7-17 cloro-3- da etapa (400 M+H)+ , 16, 17 metóxi-1H- de MHz, M(ES+), e 136 pirazol-5- desproteç Metan étodo a 2,71 il)-6-(3- ão ol-d4) G min, (metilamin δ 2,05 254 o) - 2,60 nm pirrolidin-1- (m, il)pirimidin- 3H), 2 2,69 - (s, amina 3H), 3,43 - 3,82 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,62 (s, 1H)
H
NMR (400 MHz, Metan ol-d4) δ 2,37 (4H, Difl s), uoroacetat 2,58- o de (R)-6- 2,63 /z 273 (4-metil- (1H, S 1H-pirazol- H m), istema M+H)+ 5-il)-4-(3- R 2,85 08 (ES+), 8-1 (metilamin 3 P HPLC (3H, a 1,91 o) ,19 e 98 s), M min, pirrolidin-1- 3,75 étodo J 254 il) piridin-2 (3H, nm - s), amina 3,96 (1H, s), 4,05- 4,07 (1H, m), 5,81 (1H, s),
6,47 (1H, s), 7,67 (1H, s)
ATIVIDADE BIOLÓGICA
EXEMPLO A Ensaio de cAMP Gi funcional do antagonista de H4
[0265] As células HEKf foram infectadas de um dia para o outro com o uso de baculovírus expressando o receptor H4 humano, então centrifugadas a 1.200 rpm por 5 min, congeladas em meio de congelamento de células (Sigma) e armazenadas a - 150 °C. No dia do ensaio, as células foram descongeladas e ressuspensas em HBSS com 500 nM de IBMX para atingir uma densidade de 1.500 células/poço. Os ligantes de H4 foram preparados em DMSO e estampados por dispensador acústico LabCyte ECHO a 25 nl em placas de baixo volume. As células de 10 µl/poço foram semeadas na presença de forscolina 1 µM, submetidas a centrifugação a 1.200 rpm por 1 min e incubadas por 30 min antes da adição de reagentes de detecção de Cisbio cAMP para um volume total de 20 µl/poço. Para o ensaio do antagonista, as células foram pré- incubadas com ligantes antagonistas de H4 por 30 min antes da adição da concentração de EC80 de histamina e mais 30 min de incubação. Após a adição do reagente de detecção e agitação à temperatura ambiente por 60 min, o acúmulo de cAMP foi medido usando HTRF em um leitor de placas PheraStar. Os valores de EC50 foram gerados com o uso de uma equação de ajuste logístico de 4 parâmetros para quantificar as potências agonistas. Os valores de afinidade do antagonista funcional foram gerados com o uso da equação de Cheng-Prusoff para calcular um valor de pKb usando os dados do ensaio do antagonista. Ensaio de Redistribuição de Massa Dinâmica Funcional do Antagonista de H4
[0266] As células HEKf foram infectadas com o uso de baculovírus expressando o receptor H4 humano, plaqueadas em placas de EPIC revestidas com fibronectina a uma densidade de 10.000 células/poço e incubadas de um dia para o outro a 37 °C. O meio nas células foi alterado para 30 µl de HBSS com HEPES 20 mM por poço e 30 nl de DMSO foram adicionados por poço por dispensação acústica LabCyte ECHO. Após 2 h de equilíbrio à temperatura ambiente, 30 nl de ligantes de H4 preparados em DMSO foram marcados por dispensação acústica LabCyte ECHO em placas de EPIC semeadas e a redistribuição de massa dinâmica celular foi monitorada com o uso de um leitor de placas Corning EPIC. Após a medição de 45 min, 30 nl/poço de histamina de EC80 foi adicionado e monitorado para obter dados de ensaio de antagonista. Respostas corrigidas de linha de base máximas em pm foram usadas para gerar curvas de resposta de concentração. Os valores de EC50 foram gerados com o uso de uma equação de ajuste logístico de 4 parâmetros para quantificar as potências agonistas. Os valores de afinidade do antagonista funcional foram gerados com o uso da equação de Cheng-Prusoff para calcular um valor de pKb usando os dados do ensaio do antagonista. Ensaio de hERG Os dados do ensaio de hERG foram determinados por Metrion Biosciences, Cambridge, Reino Unido, com o uso dos protocolos experimentais detalhados abaixo:
[0267] Uma linhagem de células de ovário de hamster chinês (CHO) expressando de forma estável o gene relacionado a éter-á-go-go humano foi cultivada e passada sob condições de cultura padrão. As células foram preparadas para ensaios com o uso de protocolos de dissociação projetados para otimizar a saúde celular, o rendimento e o selo e a qualidade do ensaio. As amostras de teste foram fornecidas como soluções de estoque 10 mM em DMSO 100%. Todo o manuseio da amostra e diluições em série foram realizados em recipientes de vidro e placas revestidas com vidro. Uma concentração de trabalho superior de 30 μM foi preparada a partir da solução de estoque de amostra de 10 mM com o uso de uma diluição de 1:333 vezes em solução de registro externa (0,3% de DMSO v/v). No ensaio de concentração única, as amostras de teste foram selecionadas a 30 μM contra um mínimo de três células separadas. No ensaio pIC50, as amostras de teste foram rastreadas a 1, 3, 10 e 30 μM contra um mínimo de três células separadas. Cada curva de resposta de concentração de quatro pontos foi construída usando adições cumulativas de amostras duplas de cada concentração para a mesma célula.
[0268] Todos os experimentos foram realizados na plataforma de patch clamp automatizada QPatch gigaseal. A composição das soluções de registro externas e internas para os experimentos QPatch é mostrada na Tabela A abaixo. Todas as soluções foram filtradas (0,2 μm) antes de cada experimento.
[0269] Tabela A: A composição das soluções externas e internas (em mM) usadas no estudo de hERG Solução Solução Constituinte Intracelular Intracelular (mM) (mM) NaCl - 140 KCl 70 2 KF 60 - HEPES 10 10 MgCl2 - 1 CaCl2 - 2 Glicose - 5 EGTA 5 - MgATP 5 - pH 7,2 (KOH) 7,4 (NaOH)
[0270] Todos os registros foram feitos na configuração convencional de célula inteira e realizados em temperatura ambiente (~ 21 °C) usando chips padrão de orifício único (Rchip 1,5 - 4 MΩ). A resistência em série (4 a 15 MΩ) foi compensada em > 80%. As correntes foram induzidas a partir de um potencial de retenção de -90 mV com o uso do protocolo de tensão “+40/-40” padrão da indústria, conforme mostrado na Figura A abaixo de; isto foi aplicado a uma frequência de estímulo de 0,1 Hz.
Potencial de Membrana (mV) Tempo (ms) , Figura A: Esquema do protocolo de voltagem QPatch usado para o ensaio hERG.
[0271] Ao atingir a configuração de célula inteira, o veículo (0,3% de DMSO v/v em solução de gravação externa) foi aplicado a cada célula em duas adições de bólus com um período de gravação de dois minutos entre cada adição para permitir que gravações estáveis sejam alcançadas. Após o período do veículo, ou: i) Para o ensaio de concentração única - uma única concentração da amostra de teste foi aplicada a 30 μM como cinco adições em bólus por concentração de teste em intervalos de dois minutos; ou ii) Para o ensaio de pIC50 - quatro concentrações de amostra de teste foram aplicadas de 1 μM a 30 μM como duas adições de bólus por concentração de teste em intervalos de dois minutos; e então os efeitos na amplitude da corrente de cauda de hERG foram medidos durante o período de registro de quatro minutos. Para cada varredura do protocolo de voltagem, a corrente da membrana e as propriedades passivas das células individuais foram registradas pelo software de ensaio QPatch (versão 5.0). A amplitude de pico da corrente de cauda externa eliciada durante o pulso de teste para -40 mV foi medida em relação à corrente de fuga instantânea medida durante a etapa inicial de pré-pulso para -40 mV. Para fins de controle de qualidade, a amplitude de corrente mínima para o ensaio é > 200 pA de pico de corrente de saída, medida no final do período do veículo. O software de análise QPatch calcula a corrente de pico média para as últimas três varreduras no final de cada período de aplicação de concentração e os dados são exportados para Excel e interrogados com o uso de um conjunto de bioinformática desenvolvido em execução no Pipeline Pilot (Biovia, EUA). O modelo calcula a inibição percentual para cada período de aplicação de concentração de teste como a redução na corrente de pico média ou carga em relação ao valor medido no final do período de controle (isto é, veículo). Os valores de inibição percentual de cada célula são usados para construir curvas de resposta à concentração empregando um ajuste logístico de quatro parâmetros com níveis de inibição de 0 e 100% fixados em concentrações muito baixas e muito altas, respectivamente, e um fator de inclinação de Hill livre. OA IC50 (concentração inibidora de 50%) e o coeficiente de Hill são então determinados, mas apenas os dados de células com inclinações de Hill dentro de 0,5 > nH < 2,0 são incluídos. Os dados de IC50 relatados abaixo representam a média de pelo menos três células separadas (N ≥ 3) Por convenção, uma amostra de teste que não consegue atingir um bloco > 40% na concentração superior produzirá um valor de IC50 ambíguo devido a um ajuste pobre ou irrestrito. Neste caso, um valor de IC50 arbitrário é retornado o qual é unidade de 0,5 log acima da concentração mais alta testada. Por exemplo, se uma amostra não consegue demonstrar uma inibição média de > 40% do bloco em uma concentração superior de 30 μM, então um valor de IC50 de 100 μM é relatado, ou seja, pIC50 ≤ 4,0.
[0272] Para compostos contendo uma pirrolidina amina, a grande maioria dos exemplos foram preparados como enantiômeros únicos com estereoquímica (R). Alguns compostos, no entanto, foram preparados como racematos e, em seguida, os enantiômeros foram separados usando as técnicas de HPLC quiral ou SFC quiral. Para esses compostos, a atribuição de isômero (Isômero 1, Isômero 2) é baseada no tempo de retenção do composto usando a técnica de separação que foi realizada na etapa final de separação quiral. Por implicação, isso poderia ser HPLC quiral ou tempo de retenção SFC quiral, e isso irá variar de composto para composto.
[0273] Tabela 4 - Atividade de H4 e de hERG Tabela 4 Atividade Antagonista de Atividade de hERG H4 H4 cAMP H4 DMR hERG hERG Ex. nº. fpKb fpKb % de inibição a pIC50 humano humano 30 µM Tioperamida 1 7,2 6,5 - - JNJ-7777120 2 8,0 8,5 ≤ 4,0 - JNJ-39758979 3 8,1 8,5 ≤ 4,0 - Toreforant 4 7,7 7,9 5,5 89 PF-3893787 5 9,1 9,1 5,1 67 Composto 61 6 9,0 9,1 5,2 - Composto 48 7 8,1 9,0 - 55 1-1 7,3 - ≤ 4,0 - 1-2 6,1 - - - 2-1 7,4 - ≤ 4,0 - 2-2 7,3 - - 99 3-1 8,1 - - <1 3-2 7,0 - - 39 3-3 7,3 - - - 3-4 7,2 - - 45 3-5 7,0 - - 19 4-1 8,9 9,3 ≤ 4,0 14 4-2 8,0 - - 25 4-3 8,9 8,9 - 34 4-4 7,1 - - 14 4-5 8,0 8,6 - 18 5-1 6,4 - - - 5-2 6,4 - - 71 6-1 7,7 - - 12 6-2 7,4 - - 94 7-1 8,2 7,7 - 14 7-2 9,6 - - 39 7-3 7,5 7,7 - - 7,4 8,2 - - 16 7-5 - - - - 7-6 6,4 - - - 7-7 8,7 - - 30 7-8 6,9 - - - 8-1 7,0 - ≤ 4,0 -
8-2 7,5 8,9 - 13 8-3 7,4 - - 12 8-4 7,3 7,7 - 54 8-5 6,6 - - 77 8-6 7,7 - 5,2 - 8-7 8,5 8,4 4,5 49 8-8 6,4 - - 44 8-9 6,2 - - - 8-10 6,9 6,9 ≤ 4,0 - 8-11 6,3 - - - 8-12 6,1 - - - 8-13 6,7 - - - 8-14 6,1 - - - 8-15 8,6 - ≤ 4,0 44 8-16 9,1 8,8 <4 33 8-17 7,3 - - 10 8-18 6,3 - - - 9-1 8,1 8,4 ≤ 4,0 - 9-2 7,9 - - 12 9-3 7,8 7,8 - 24 9-4 7,6 - - 17 9-5 7,4 - - - 9-6 8,2 8,6 - 18 9-7 7,8 8,0 - 12 10-1 7,3 7,4 - 21 11-1 7,9 8,6 ≤ 4,0 2 11-2 7,1 7,1 - 20 11-3 6,3 - - 34 11-4 6,5 - - 46 11-5 6,1 - - - 11-6 8,2 8,4 - 90 11-7 Isômero 2 6,2 - - - 11-8 Isômero 1 6,6 - - 28 11-8 Isômero 2 7,9 8,1 - 34 12-1 8,1 8,6 ≤ 4,0 - 12-2 6,6 - - 14 12-3 7,8 8,2 - 47 12-4 6,8 - - 1 13-1 7,7 8,3 - 7 14-1 7,7 7,9 - - 15-1 8,5 - - 68 15-2 - 8,0 - - 16-1 7,5 - - 32 16-2 7,3 - - 9 16-3 8,1 - - - 16-4 6,4 - - -
16-5 7,7 - - - 16-6 6,2 - - - 16-7 - 8,2 ≤ 4,0 - 16-8 - 7,6 - - 16-9 - 7,7 - - 16-10 7,9 - - 21 16-11 8,1 - - 27 16-12 9,4 9,9 - 45 16-13 - 8,3 - - 16-14 - 7,6 - - 17-1 - 8,8 ≤ 4,5 - 17-2 8,3 - - 39 17-3 - 8,4 - - 17-4 - 8,3 - 39 17-5 - 9,1 4,6 - 17-6 - 7,9 - - 17-7 - 7,5 - 38 17-8 - 7,4 - - 17-9 - 8,4 - - 17-10 9,6 - - 57 17-11 - 8,5 - - 17-12 8,8 - - 60 17-13 - 7,3 - - 17-14 10,2 - - 44 17-15 10,3 - - 75 17-16 - 8,2 - - 17-17 - 8,3 - 49 18-1 - 9,2 - -
1 Changlu Liu et al, J Pharmacol Exp Ther., 299, (2001), 121-130. 2 Jennifer D.
Venable et al, J.
Med.
Chem., 48, (2005), 8289-8298. 3 Brad M.
Savall et al, J.
Med.
Chem., 57, (2014), 2429−2439. 4 Robin L Thurmond et al, Ann Pharmacol Pharm., 2, (2017), 1-11. 5 Charles E.
Mowbray et al, Bioorg.
Med.
Chem.
Lett., 21, (2011), 6596–6602. 6 Rogier A.
Smits et al, Bioorg.
Med.
Chem.
Lett., 23, (2013), 2663–2670. 7 Chan-Hee Park et al, J.
Med.
Chem., 61, (2018), 2949−2961.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula (1): ( ) n (1) ou um sal do mesmo, em que: X é CH ou N; n é 1 ou 2; R1 é selecionado a partir de H ou alquila C1-3, em que o grupo alquila C1-3 pode ser ciclizado de volta para o anel para o qual NHR1 é anexado para formar um segundo anel; R2 é H ou metila; e A representa um anel pirazol opcionalmente substituído que está ligado ao anel contendo X por uma ligação de carbono-carbono.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X é N.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é H ou metila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é um composto de fórmula (2a), (2b) ou (2c): (2a); (2b); (2c);
ou um sal do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que é um composto de fórmula (3a), (3b) ou (3c): (3a); (3b); (3c); ou um sal do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é um composto de fórmula (2d) ou (2e): N H2
N X
A N N H2 (2d); (2e); ou um sal do mesmo.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que A é um anel de pirazol opcionalmente substituído selecionado a partir de: ; ; ; em que R3 é selecionado a partir de H; um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 6 átomos de flúor; (CH2)mR6, em que m é 1 a 3 e R6 é selecionado a partir de CN, OH, alcóxi C1-C3 e um grupo SR8 ou formas oxidadas dos mesmos, em que R8 é alquila C1-C3; um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros opcionalmente substituído contendo 1 heteroátomo selecionado a partir de O e N, em que o substituinte opcional é CO2R7, em que R7 é alquila C1-3; em que R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de: um grupo hidrocarboneto não aromático C1-6 opcionalmente substituído com 1 a 6 átomos de flúor; (CH2)pR9, em que p é 0 a 3 e R9 é selecionado a partir de CN, halo, OH, alcóxi C1-C3 e um grupo SR8 ou formas oxidadas dos mesmos, em que R8 é alquila C1-C3; ou R4 e R5 podem ser opcionalmente unidos para formar um anel fundido de 5 ou 6 membros; ou R4 e R3 podem ser opcionalmente unidos para formar um anel fundido de 5 ou 6 membros.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é selecionado a partir de H, metila, CF3, CF2H, etila, ciclopropila, ciclobutila, CH2CF3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH2CN, CH2CN, oxetano, etil- piperidina-carboxilato ou R4 e R3 são unidos para formar um anel alifático fundido de 5 membros.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 ou R5 é selecionado a partir de metila, etila, ciclopropila, ciclobutila, propila, isopropila, CF3, CF2H, flúor, cloro, bromo, ciano, metóxi ou R4 e R5 são unidos para formar um anel fundido de 5 ou 6 membros ou R4 e R3 são unidos para formar um anel alifático fundido de 5 membros.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que A é selecionado a partir do grupo que consiste em:
CF3
N N
H
.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que A é: ; ; ; ou .
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: Exemplo 1-1 Exemplo 1-2 Exemplo 2-1
Exemplo 3-1 Exemplo 3-2 Exemplo 2-2
Exemplo 3-3 Exemplo 3-4 Exemplo 3-5
Exemplo 4-1 Exemplo 4-2 Exemplo 4-3
Exemplo 4-4 Exemplo 4-5 Exemplo 5-1
Exemplo 5-2 Exemplo 6-1 Exemplo 6-2
Exemplo 7-1 Exemplo 7-2 Exemplo 7-3
Exemplo 7-4 Exemplo 7-5 Exemplo 7-6
Exemplo 7-7 Exemplo 7-8 xemplo 8-1 Exemplo 8-2 Exemplo 8-3 Exemplo 8-4 Exemplo 8-5 Exemplo 8-6 Exemplo 8-7 NH2
N N
N N
HO N Exemplo 8-8 Exemplo 8-9 Exemplo 8-10 Exemplo 8-11 Exemplo 8-12 Exemplo 8-13 Exemplo 8-14 Exemplo 8-15 Exemplo 8-16 Exemplo 8-17 Exemplo 8-18 Exemplo 9-1 Exemplo 9-2 Exemplo 9-3 Exemplo 9-4
Exemplo 9-5 Exemplo 9-6 Exemplo 9-7
Exemplo 10-1 Exemplo 11-1 Exemplo 11-2
Exemplo 11-3 Exemplo 11-4 Exemplo 11-5
Exemplo 11-6 Exemplo 11-7 Exemplo 11-8
Exemplo 12-1 Exemplo 12-2 Exemplo 12-3
Exemplo 12-4 Exemplo 13-1 Exemplo 14-1
Exemplo 15-1 Exemplo 15-2 Exemplo 16-1
Exemplo 16-2 Exemplo 16-3 Exemplo 16-4
Exemplo 16-5 Exemplo 16-6 Exemplo 16-7
Exemplo 16-8 Exemplo 16-9 Exemplo 16-10
Exemplo 16-11 Exemplo 16-12 Exemplo 16-13
Exemplo 16-14 Exemplo 17-1 Exemplo 17-2
Exemplo 17-3 Exemplo 17-4 Exemplo 17-5
Exemplo 17-6 Exemplo 17-7 Exemplo 17-8
Exemplo 17-9 Exemplo 17-10 Exemplo 17-11 Exemplo 17-12 Exemplo 17-13 Exemplo 17-14 Exemplo 17-15 Exemplo 17-16 Exemplo 17-17 Exemplo 18-1 ou um sal do mesmo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é: .
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é: .
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é:
.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é: .
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é: .
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que tem atividade de receptor H4.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que exibe baixa atividade de hERG.
21. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
22. Composto ou composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em medicina.
23. Composto ou composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de distúrbios inflamatórios, incluindo asma, prurido crônico, dermatite, artrite reumatoide, ulcerogênese gástrica e colite.
24. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou da composição, como definida na reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios inflamatórios.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que os distúrbios inflamatórios incluem asma, prurido crônico, dermatite, artrite reumatoide, ulcerogênese gástrica e colite.
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