BR112021010427B1

BR112021010427B1 - Compostos derivados de amino triazolo quinazolina substituídos na posição 9 como antagonistas de receptores de adenosina, suas composições farmacêuticas e seus usos

Info

Publication number: BR112021010427B1
Application number: BR112021010427-5A
Authority: BR
Inventors: Matthew A. Larsen; Amjad Ali; Jared Cumming; Duane DeMong; Qiaolin Deng; Thomas H. Graham; Elisabeth Hennessy; Andrew J. Hoover; Ping Liu; Kun Liu; Umar Faruk Mansoor; Jianping Pan; Christopher W. Plummer; Aaron Sather; Uma SWAMINATHAN; Yonglian Zhang; Huijun Wang
Original assignee: Merck Sharp & Dohme Corp
Priority date: 2018-11-30
Filing date: 2019-11-26
Publication date: 2022-09-27
Also published as: JOP20210116A1; CO2021006888A2; PH12021551196A1; MX2021006329A; EA202191498A1; CA3120862A1; KR102653800B1; EP3886988A1; CN113329791A; KR20210096184A; SG11202105180PA; US20220220117A1; MA54298A; JP7241871B2; AU2019385905B2; NI202100043A; US11312719B2; BR112021010427A2; CA3120862C; DOP2021000104A

Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE AMINO TRIAZOLO QUINAZOLINA SUBSTITUÍDOS NA POSIÇÃO 9 COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE ADENOSINA, SUAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E SEUS USOS. Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece certos compostos de amino triazolo quinazolina substituídos na posição 9 da Fórmula estrutural (I): (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que, anel A, R1 e R2 são conforme definidos na presente invenção, composições farmacêuticas compreendendo um ou mais de tais compostos (sozinhos e em combinação com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos), e métodos para suas preparações e uso, sozinhos e em combinação com outros agentes terapêuticos, como antagonistas de receptores A2a e/ou A2b, e no tratamento de uma variedade de doenças, condições, ou distúrbios que são mediados, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina A2a e/ou receptor de adenosina A2b.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção diz respeito a novos compostos que inibem pelo menos um dos receptores de adenosina A2a e A2b, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e composições que compreendem tal(is) composto(s) e sais, métodos para a síntese de tais compostos e seu uso no tratamento de uma variedade de doenças, condições ou distúrbios que são mediados, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina A2a e/ou receptor de adenosina A2b. Tais doenças, condições e distúrbios incluem, mas não estão limitados a câncer e distúrbios relacionados à imunidade. A invenção adicionalmente diz respeito a terapias de combinação, incluindo, mas não se limitando a, uma combinação que compreende um composto da invenção e um antagonista de PD-1.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A adenosina é um composto nucleosídeo purínico compreendido por adenina e ribofuranose, uma molécula de açúcar ribose. A adenosina ocorre naturalmente em mamíferos e desempenha papéis importantes em vários processos bioquímicos, incluindo transferência de energia (como adenosina trifosfato e adenosina monofosfato) e transdução de sinal (como adenosina monofosfato cíclica). A adenosina também desempenha um papel causador nos processos associados à vasodilatação, incluindo a vasodilatação cardíaca. Ela também atua como um neuromodulador (por exemplo, acredita-se que esteja envolvida na promoção do sono). Além de seu envolvimento nesses processos bioquímicos, a adenosina é usada como um agente antiarrítmico terapêutico para tratar taquicardia supraventricular e outras indicações.

[003] Os receptores de adenosina são uma classe de receptores acoplados à proteína G purinérgica com a adenosina como ligante endógeno. Os quatro tipos de receptores de adenosina em humanos são referidos como A1, A2a, A2b e A3. A modulação de A1 foi proposta para o gerenciamento e tratamento de distúrbios neurológicos, asma e insuficiência cardíaca e renal, entre outros. A modulação de A3 foi proposta para o gerenciamento e tratamento da asma e doenças pulmonares obstrutivas crônicas, glaucoma, câncer, derrame e outras indicações. Acredita-se que a modulação dos receptores A2ae A2b têm potencial uso terapêutico.

[004] No sistema nervoso central, acredita-se que os antagonistas de A2a exibam propriedades antidepressivas e estimulem as funções cognitivas. Os receptores A2a estão presentes em alta densidade nos gânglios basais, conhecidos como sendo importantes no controle do movimento. Portanto, acredita-se que os antagonistas de receptor A2a sejam úteis no tratamento de depressão e para melhorar o comprometimento motor devido a doenças neurodegenerativas, como doença de Parkinson, demência senil (como na doença de Alzheimer) e em várias psicoses de origem orgânica.

[005] No sistema imunológico, a sinalização de adenosina através dos receptores A2a e A2b, expressa em uma variedade de células imunes e células endoteliais, tem se estabelecido como tendo um papel importante na proteção dos tecidos durante as respostas inflamatórias. Desta maneira (e de outras), os tumores mostraram evitar as respostas do hospedeiro, inibindo a função imunológica e promovendo tolerância. (Vide, por exemplo, Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193: 399-441). Além disso, verificou-se que os receptores de adenosina da superfície celular A2a e A2b são suprarregulados em várias células tumorais. Assim, os antagonistas dos receptores de adenosina A2a e/ou A2b representam uma nova classe de terapêutica oncológica promissora. Por exemplo, a ativação de receptores de adenosina A2a resulta na inibição da resposta imune a tumores por uma variedade de tipos de células, incluindo, mas não se limitando a: inibição da citotoxicidade de células natural killer, a inibição da atividade de CD4+/CD8+ específica de tumor, promoção da geração de células T reguladoras LAG-3 e Foxp3+ e mediação da inibição de células T reguladoras. A inibição do receptor de adenosina A2a também mostrou aumentar a eficácia dos inibidores de PD-1 por meio de respostas de células T antitumorais aprimoradas. Como cada uma dessas vias imunossupressoras foi identificada como um mecanismo pelo qual os tumores evitam as respostas do hospedeiro, um regime imunoterapêutico de câncer que inclui um antagonista dos receptores A2a e/ou A2b, sozinho ou em conjunto com um ou mais outros agentes terapêuticos projetados para mitigar imunossupressão, pode resultar em imunoterapia de tumor aprimorada. (Vide por exemplo, P. Beavis, et al., Cancer Immunol. Res. DOI: 10.1158/2326-6066. CIR-14-0211, 11 de fevereiro de 2015; Willingham, SB., Et al., Cancer Immunol. Res., 6(10), 1136-49; e Leone RD, et al., Cancer Immunol. Immunother., Agosto de 2018, Vol. 67, Edição 8, 12711284).

[006] As células cancerosas liberam ATP no microambiente tumoral quando tratadas com quimioterapia e radioterapia, que é posteriormente convertida em adenosina. (Vide Martins, I., et al., Cell Cycle, vol. 8, edição 22, pp. 3723 a 3728.) A adenosina pode então ligar-se aos receptores A2a e atenuar a resposta imune antitumoral através de mecanismos como os descritos acima. A administração de antagonistas do receptor A2a durante a quimioterapia ou radioterapia foi proposta para levar à expansão das células T específicas de tumor, enquanto simultaneamente evita a indução de células T reguladoras específicas de tumor. (Young, A., et al., Cancer Discovery (2014) 4: 879-888).

[007] Acredita-se que a combinação de um antagonista de receptor A2a com vacinas antitumorais fornece pelo menos um efeito terapêutico aditivo tendo em vista os seus diferentes mecanismos de ação. Além disso, os antagonistas de receptor A2a podem ser úteis em combinação com bloqueadores de ponto de verificação. A título de exemplo, acredita-se que a combinação de um inibidor de PD-1 e um inibidor de receptor de adenosina A2a mitiga a capacidade de tumores de inibir a atividade das células T efetoras específicas de tumor. (Vide, por exemplo, Willingham, SB., Et al., Cancer Immunol. Res.; 6(10), 1136-49; Leone, RD., Et al., Cancer Immunol. Immunother., Agosto de 2018, Vol. 67, Edição 8, pp. 1271-1284; Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193: 399-441; e Sitkovsky, MV., et al., (2014) Cancer Immunol. Res 2: 598-605).

[008] O receptor A2b é um receptor acoplado à proteína G encontrado em vários tipos de células. Os receptores A2b requerem concentrações mais altas de adenosina para ativação do que os outros subtipos de receptores de adenosina, incluindo A2a. (Fredholm, BB., Et al., Biochem. Pharmacol. (2001) 61: 443-448). Condições que ativam A2b foram encontradas, por exemplo, em tumores onde a hipóxia é observada. O receptor A2b pode, portanto, desempenhar um papel importante em condições fisiopatológicas associadas à liberação massiva de adenosina. Embora as vias associadas à inibição mediada pelo receptor A2b não sejam bem compreendidas, acredita-se que a inibição dos receptores A2b (sozinhos ou em conjunto com receptores A2a) pode bloquear funções pró- tumorigênicas de adenosina no microambiente tumoral, incluindo supressão da função das células T e da angiogênese, e assim expandir os tipos de câncer tratáveis pela inibição desses receptores.

[009] Os receptores A2b são expressos principalmente nas células mieloides. O envolvimento de receptores A2b em células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) resulta na sua expansão in vitro (Ryzhov, S. et al., J. Immunol. 2011, 187: 6120-6129). As MDSCs suprimem a proliferação de células T e as respostas imunes antitumorais. Os inibidores seletivos de receptores A2b e nocautes de receptor A2b mostraram inibir o crescimento de tumor em modelos de camundongo aumentando MDSCs no microambiente tumoral (Iannone, R., et al., Neoplasia Vol. 13 No. 987-995). Assim, a inibição do receptor A2b tornou-se um alvo biológico atraente para o tratamento de uma variedade de cânceres envolvendo células mieloides. Exemplos de cânceres que expressam receptores A2b podem ser facilmente obtidos através da análise do banco de dados TCGA disponível ao público. Esses cânceres incluem câncer de pulmão, colorretal, cabeça e pescoço e cervical, entre outros, e são discutidos em mais detalhes abaixo.

[010] A desempenha um papel importante no crescimento de tumor. O processo de angiogênese é altamente regulado por uma variedade de fatores e é desencadeado pela adenosina sob circunstâncias particulares associadas à hipóxia. O receptor A2b é expresso em células endoteliais microvasculares humanas, onde desempenha um papel importante na regulação da expressão de fatores angiogênicos como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Em certos tipos de tumor, foi observado que a hipóxia causa uma suprarregulação dos receptores A2b, sugerindo que a inibição dos receptores A2b pode limitar o crescimento de tumor, limitando o suprimento de oxigênio para as células tumorais. Além disso, os experimentos envolvendo a ativação de adenilato ciclase indicam que os receptores A2b são o único subtipo de receptor de adenosina em certas células tumorais, sugerindo que os antagonistas de receptor A2b podem exibir efeitos em determinados tipos de tumor. (Vide, por exemplo, Feoktistov, I., et al., (2003) Circ. Res. 92: 485-492; e P. Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193: 399-441).

[011] Em vista do seu potencial terapêutico promissor e variado, permanece uma necessidade na técnica de inibidores potentes e seletivos dos receptores de adenosina A2a e/ou A2b, para uso sozinho ou em combinação com outros agentes terapêuticos. A presente invenção aborda essa e outras necessidades.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[012] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos (doravante referidos como compostos da invenção) que, surpreendentemente e vantajosamente, verificaram-se como sendo inibidores de receptor de adenosina A2a e/ou de receptor de adenosina A2b. Os compostos da invenção têm uma estrutura em conformidade com a Fórmula estrutura (I):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A, R1, e R2 são conforme definidos abaixo.

[013] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Tais composições de acordo com a invenção podem opcionalmente incluir adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais, conforme descrito na presente invenção.

[014] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio que é mediado, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina A2a e/ou receptor de adenosina A2b em um indivíduo (por exemplo, um animal ou humano) em necessidade do mesmo, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sozinho ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Estes e outros aspectos e modalidades da invenção são descritos mais detalhadamente abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[015] Para cada uma das seguintes modalidades, qualquer variável não explicitamente definida na modalidade é conforme definido na Fórmula (I). Em cada uma das modalidades descritas na presente invenção, cada variável é selecionada independentemente uma da outra, a menos que indicado de outra maneira.

[016] Em uma modalidade, os compostos da invenção têm a Fórmula estrutural (I):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir de F, Cl, (C1-C6) alquila, e O(C1-C6) alquila; R2 é selecionado a partir de H, F, Cl, (C1-C6) alquila, e O(C1-C6) alquila; o anel A é uma porção selecionada a partir de:

R3 é selecionado a partir de pirazolila, triazolila e piridinila, em que a referida pirazolila e a referida triazolila, são substituídas com 1 ou 2 grupos R3A, e em que a referida piridinila é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R3A, em que: cada R3A é independentemente selecionado a partir de (C1-C6)alquila, O(C1- C6)alquila, (C1-C6) alquil-OH, (C1-C6) haloalquila, O(C1-C6) haloalquila, oxo, (C1-C4) alquilC(O)(C1-C3)alquila, (C1-C4) alquilCH(OH)(C1-C3) alquila, (C1-C4) alquilS(O)2(C1- C3) alquila,-(CH2)n(C3-C7) cicloalquila, e-(CH2)n heterocicloalquila monocíclica de 4-7 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, em que a referida (C3-C7)cicloalquila e a referida heterocicloalquila monocíclica de 4-7 membros são, cada uma, não substituída ou substituída com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, OH, (C1-C6)alquila, e (C1-C6) haloalquila; n é 0, 1 ou 2; RA1 é selecionado a partir de H, e (C1-C4) alquila; RA2 é selecionado a partir de H, F e (C1-C4) alquila; RA3 é selecionado a partir de H, F e (C1-C4) alquila; RA4 é selecionado a partir de H e OH; e RA5 é selecionado a partir de H, F e (C1-C4) alquila.

[017] Em outra modalidade, os compostos da invenção têm a Fórmula estrutural (I.1):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A, R1, e R2 são conforme definidos na Fórmula (I).

[018] Em outra modalidade, os compostos da invenção têm a Fórmula estrutural (I.2):

[019] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): R1 é selecionado a partir de F, Cl e OCH3; R2 é selecionado a partir de H, F, Cl, CH3 e OCH3.

[020] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): R1 é F; e R2 é selecionado a partir de H, F, Cl, CH3 e OCH3.

[021] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): R1 é Cl; e R2 é selecionado a partir de H, F, Cl, CH3 e OCH3.

[022] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): R1 é F; e R2 é OCH3.

[023] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): R1 é F; e R2 é F.

[024] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): R1 é F; e R2 é H.

[025] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é uma porção selecionada a partir de:

, em que R3, RA1, RA2, RA3, e RA5 são conforme definidos na Fórmula (I); e em que R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I) ou como definidos em qualquer uma das modalidades alternativas de R1 e R2 descritas acima.

[026] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é uma porção selecionada a partir de:

em que: R3 é selecionado a partir de

em que: cada R3A é conforme definido na Fórmula (I); cada RAa é independentemente selecionado a partir de (C1-C4) alquila, O(C1- C4) alquila, (C1-C4) haloalquila e O(C1-C4) haloalquila; RA1, RA2, RA3, e RA5 são conforme definidos na Fórmula (I); e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I) ou conforme definidos em qualquer uma das modalidades alternativas de R1 e R2 descritas acima.

[027] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é uma porção selecionada a partir de:

em que: R3 é selecionado a partir de

em que: cada R3A é uma porção selecionada a partir de:

cada R3Aa é independentemente selecionado a partir de (C1-C4) alquila, O(C1- C4) alquila, (C1-C4) haloalquila e O(C1-C4) haloalquila; RA1, RA2, RA3, e RA5 são conforme definidos na Fórmula (I); e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I) ou conforme definidos em qualquer uma das modalidades alternativas de R1 e R2 descritas acima.

[028] Em uma alternativa à modalidade imediatamente anterior: RA1 é selecionado a partir de H, CH3e CH2CH3; RA2 é selecionado a partir de H, F, CH3e CH2CH3; RA3 é selecionado a partir de H e F; e RA5 é H.

[029] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior: RA1 é selecionado a partir de H e CH3; RA2 é H; RA3 é H; e RA5 é H.

[030] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior: RA1 é H; RA2 é H; RA3 é H; e RA5 é H.

[031] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

, em que R3 e RA3 são conforme definidos na Fórmula (I); e em que R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I) ou conforme definidos em qualquer uma das modalidades alternativas de R1 e R2 descritas acima.

[032] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

em que: R3 é selecionado a partir de

em que: cada R3A é conforme definido na Fórmula (I); cada R3Aa é independentemente selecionado a partir de (C1-C4) alquila, O(C1- C4) alquila, (C1-C4) haloalquila e O(C1-C4) haloalquila; RA3 é conforme definido na Fórmula (I); e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I) ou conforme definidos em qualquer uma das modalidades alternativas de R1 e R2 descritas acima.

[033] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

em que: R3 é selecionado a partir de

em que: cada R3A é uma porção selecionada a partir de:

cada R3Aa é independentemente selecionado a partir de (C1-C4) alquila, O(C1- C4) alquila, (C1-C4) haloalquila e O(C1-C4) haloalquila; RA3 é conforme definido na Fórmula (I); e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I) ou conforme definidos em qualquer uma das modalidades alternativas de R1 e R2 descritas acima.

[034] Em uma alternativa à modalidade imediatamente anterior: RA3 é selecionado a partir de H e F.

[035] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior: RA3 é H.

[036] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

, em que R3 é conforme definido na Fórmula (I); e em que R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I) ou conforme definidos em qualquer uma das modalidades alternativas de R1 e R2 descritas acima.

[037] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

em que: R3 é selecionado a partir de

em que: cada R3A é conforme definido na Fórmula (I); cada R3Aa é independentemente selecionado a partir de (C1-C4) alquila, O(C1- C4) alquila, (C1-C4) haloalquila e O(C1-C4) haloalquila; e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I) ou conforme definidos em qualquer uma das modalidades alternativas de R1 e R2 descritas acima.

[038] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

, em que: R3 é selecionado a partir de

em que: cada R3A é uma porção selecionada a partir de:

cada R3Aa é independentemente selecionado a partir de (C1-C4) alquila, O(C1- C4) alquila, (C1-C4) haloalquila e O(C1-C4) haloalquila; e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I) ou conforme definidos em qualquer uma das modalidades alternativas de R1 e R2 descritas acima.

[039] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

[040] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

, em que: R3 é selecionado a partir de

[041] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

, em que: R3 é selecionado a partir de

em que: cada R3A é uma porção selecionada a partir de:

[042] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

, em que R3, RA1, RA2, e RA3 são conforme definidos na Fórmula (I); e em que R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I) ou conforme definido em qualquer uma das modalidades alternativas de R1 e R2 descritas acima.

[043] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

, em que: R3 é selecionado a partir de

em que: cada R3A é conforme definido na Fórmula (I); cada R3Aa é independentemente selecionado a partir de (C1-C4)alquila, O(C1- C4)alquila, (C1-C4)haloalquila e O(C1-C4)haloalquila; RA1, RA2, e RA3 são conforme definidos na Fórmula (I); e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I) ou conforme definidos em qualquer uma das modalidades alternativas de R1 e R2 descritas acima.

[044] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

, em que: R3 é selecionado a partir de

em que: cada R3A é uma porção selecionada a partir de:

cada R3Aa é independentemente selecionado a partir de (C1-C4) alquila, O(C1- C4) alquila, (C1-C4) haloalquila e O(C1-C4) haloalquila; RA1, RA2, e RA3 são conforme definidos na Fórmula (I); e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I) ou conforme definidos em qualquer uma das modalidades alternativas de R1 e R2 descritas acima.

[045] Em uma alternativa à modalidade imediatamente anterior: RA1 é selecionado a partir de H, CH3e CH2CH3; RA2 é selecionado a partir de H, F, CH3e CH2CH3; e RA3 é selecionado a partir de H e F.

[046] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior: RA1 é selecionado a partir de H e CH3; RA2 é H; e RA3 é H.

[047] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior: RA1 é H; RA2 é H; e RA3 é H.

[048] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

[049] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

em que:

R3 é selecionado a partir de em que: cada R3A é conforme definido na Fórmula (I); cada R3Aa é independentemente selecionado a partir de (C1-C4) alquila, O(C1- C4) alquila, (C1-C4) haloalquila e O(C1-C4) haloalquila; RA1, RA2, e RA3 são conforme definidos na Fórmula (I); e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I) ou conforme definidos em qualquer uma das modalidades alternativas de R1 e R2 descritas acima.

[050] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

, em que: R3 é selecionado a partir de

em que: cada R3A é uma porção selecionada a partir de:

[051] Em uma alternativa à modalidade imediatamente anterior: RA1 é selecionado a partir de H, CH3e CH2CH3; RA2 é selecionado a partir de H, F, CH3e CH2CH3; e RA3 é selecionado a partir de H e F.

[052] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior: RA1 é selecionado a partir de H e CH3; RA2 é H; e RA3 é H.

[053] Em outra alternativa da modalidade imediatamente anterior: RA1 é H; RA2 é H; e RA3 é H.

[054] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

, em que R3, RA1, RA2, RA3 e RA4 são conforme definidos na Fórmula (I); e em que R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I) ou conforme definidos em qualquer uma das modalidades alternativas de R1 e R2 descritas acima.

[055] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

em que: R3 é selecionado a partir de

em que: cada R3A é conforme definido na Fórmula (I); cada R3Aa é independentemente selecionado a partir de (C1-C4) alquila, O(C1- C4) alquila, (C1-C4) haloalquila e O(C1-C4) haloalquila; RA1, RA2, RA3 e RA4 são conforme definidos na Fórmula (I); e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I) ou conforme definidos em qualquer uma das modalidades alternativas de R1 e R2 descritas acima.

[056] Em outra modalidade, em cada uma das Fórmulas (I), (I.1) e (I.2): o anel A é a porção:

, em que: R3 é selecionado a partir de

em que: cada R3A é uma porção selecionada a partir de:

cada RAa é independentemente selecionado a partir de (C1-C4) alquila, O(C1- C4)alquila, (C1-C4) haloalquila e O(C1-C4) haloalquila; RA1, RA2, RA3 e RA4 são conforme definidos na Fórmula (I); e R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I) ou conforme definidos em qualquer uma das modalidades alternativas de R1 e R2 descritas acima.

[057] Em uma alternativa à modalidade imediatamente anterior: RA1 é selecionado a partir de H, CH3e CH2CH3; RA2 é selecionado a partir de H, F, CH3e CH2CH3; RA3 é selecionado a partir de H e F; e RA4 é selecionado a partir de H e OH.

[058] Em uma alternativa à modalidade imediatamente anterior: RA1 é H; RA2 é H; RA3 é H; e RA4 é selecionado a partir de H e OH.

[059] Em outra modalidade, os compostos da invenção compreendem aqueles compostos identificados na presente invenção como exemplos nas tabelas abaixo, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[060] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tais composições de acordo com a invenção podem opcionalmente incluir adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais, conforme descrito na presente invenção.

[061] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para a fabricação de um medicamento ou uma composição que pode ser útil para tratar doenças, condições ou distúrbios que são mediados, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina A2a e/ou pelo receptor de adenosina A2b, que compreende a combinação de um composto da invenção com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[062] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio que é mediado, pelo menos em parte, pelo receptor de adenosina A2a e/ou receptor de adenosina A2b em um indivíduo (por exemplo, um animal ou humano) em necessidade do mesmo, o referido método compreendendo administrar ao indivíduo em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz pelo menos um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sozinho ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Exemplos específicos não limitativos de tais doenças, condições e distúrbios são descritos na presente invenção.

Oncologia

[063] Em algumas modalidades, a doença, condição ou distúrbio é um câncer. Qualquer câncer ao qual um antagonista de PD-1 e/ou um inibidor de A2a e/ou A2b são considerados úteis pelos técnicos no assunto são contemplados como cânceres tratáveis por esta modalidade, seja como uma monoterapia ou em combinação com outros agentes terapêuticos discutidos abaixo. Os cânceres que expressam altos níveis de receptores A2a ou receptores A2b estão entre os cânceres contemplados como tratáveis pelos compostos da invenção. Exemplos de cânceres que expressam altos níveis de receptores A2a e/ou A2b podem ser discernidos pelos técnicos no assunto por referência ao banco de dados The Cancer Genome Atlas (TCGA). Exemplos não limitativos de cânceres que expressam altos níveis de receptores A2a incluem cânceres de rim, mama, pulmão e fígado. Exemplos não limitativos de cânceres que expressam altos níveis de receptor A2b incluem câncer de pulmão, colorretal, de cabeça e pescoço, e cervical.

[064] Assim, uma modalidade fornece um método para tratar câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, em que o referido câncer é um câncer que expressa um alto nível de receptor A2a. Uma modalidade relacionada fornece um método para tratar câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, em que o referido câncer é selecionado a partir de câncer de rim (ou renal), câncer de mama, câncer de pulmão e câncer de fígado.

[065] Outra modalidade fornece um método para tratar câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, em que o referido câncer é um câncer que expressa um alto nível de receptor A2b. Uma modalidade relacionada fornece um método para tratar câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, em que o referido câncer é selecionado a partir de câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer de cabeça e pescoço, e câncer cervical.

[066] Exemplos adicionais não limitativos de cânceres que podem ser tratáveis pela administração de um composto da invenção (sozinho ou em combinação com um ou mais agentes adicionais descritos abaixo) incluem cânceres da próstata (incluindo, mas não limitado a, câncer de próstata metastático resistente a castração), cólon, reto, pâncreas, colo do útero, estômago, endométrio, cérebro, fígado, bexiga, ovário, testículo, cabeça, pescoço, pele (incluindo melanoma e carcinoma basal), revestimento mesotelial, células de glóbulos brancos (incluindo linfoma e leucemia), esôfago, mama, músculo, tecido conjuntivo, pulmão (incluindo, mas não limitado a, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de não pequenas células e adenocarcinoma pulmonar), glândula adrenal, tireoide, rim ou osso. Cânceres adicionais tratáveis por um composto da invenção incluem glioblastoma, mesotelioma, carcinoma de células renais, carcinoma gástrico, sarcoma, coriocarcinoma, carcinoma basocelular cutâneo e seminoma testicular e sarcoma de Kaposi.

CNS e Distúrbios Neurológicos

[067] Em outras modalidades, a doença, condição ou distúrbio é um distúrbio do sistema nervoso central ou neurológico. Exemplos não limitativos de tais doenças, condições ou distúrbios incluem distúrbios de movimento, como tremores, bradicinesias, distúrbios da marcha, distonias, discinesias, discinesias tardias, outras síndromes extrapiramidais, doença de Parkinson e distúrbios associados à doença de Parkinson. Os compostos da invenção também têm o potencial, ou acredita-se que tenham o potencial, para uso na prevenção ou redução do efeito de fármacos que causam ou pioram tais distúrbios de movimento.

Infecções

[068] Em outras modalidades, a doença, condição ou distúrbio é um distúrbio infeccioso. Exemplos não limitativos de tais doenças, condições ou distúrbios incluem uma infecção viral aguda ou crônica, uma infecção bacteriana, uma infecção fúngica ou uma infecção parasitária. Em uma modalidade, a infecção viral é o vírus da imunodeficiência humana. Em outra modalidade, a infecção viral é citomegalovírus.

Doenças Imunológicas

[069] Em outras modalidades, a doença, condição ou distúrbio é uma doença, condição ou distúrbio relacionado à imunidade. Exemplos não limitativos de doenças, condições ou distúrbios relacionados à imunidade incluem esclerose múltipla e infecções bacterianas. (Vide, por exemplo, Safarzadeh, E. et al., Inflamm Res 2016 65(7): 511-20; e Antonioli, L., et al., Immunol Lett S0165-2478(18)30172-X 2018).

Indicações Adicionais

[070] Outras doenças, condições e distúrbios que têm o potencial de serem tratados ou prevenidos, no todo ou em parte, pela inibição do(s) receptor(es) de adenosina A2a e/ou A2b também são indicações candidatas aos compostos da invenção e sais dos mesmos. Exemplos não limitativos de outras doenças, condições ou distúrbios em que um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser úteis incluem o tratamento da reação de hipersensibilidade a um antígeno tumoral e a melhoria de uma ou mais complicações relacionadas ao transplante de medula óssea ou para um transplante de células-tronco de sangue periférico. Assim, em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar um indivíduo que recebe um transplante de medula óssea ou um transplante de células-tronco de sangue periférico, administrando ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, suficiente para aumentar a reação de hipersensibilidade de tipo retardado ao antígeno tumoral, para retardar o tempo de recidiva da malignidade pós-transplante, para aumentar o tempo de sobrevida livre de recidiva pós-transplante e/ou para aumentar a sobrevivência pós-transplante a longo prazo.

Terapia de Combinação

[071] Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para o uso de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto da invenção ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) em combinação com um ou mais agentes adicionais. Esses agentes adicionais podem ter alguma atividade de receptor de adenosina A2a e/ou A2b, ou, alternativamente, podem funcionar através de mecanismos de ação distintos. Os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, supressão ou melhora de doenças ou condições para as quais os compostos da invenção ou os outros fármacos descritos na presente invenção podem ter utilidade, onde a combinação dos fármacos juntos é mais segura ou eficaz do que qualquer um dos fármacos isoladamente. A terapia de combinação pode ter um efeito aditivo ou sinérgico. Tal(is) outro(s) fármaco(s) pode(m) ser administrado(s) em uma quantidade normalmente usada, portanto, simultaneamente ou sequencialmente com um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando um composto da invenção é usado simultaneamente com um ou mais outros fármacos, a composição farmacêutica pode, em modalidades específicas, conter tais outros fármacos e o composto da invenção ou seu sal farmaceuticamente aceitável em doses separadas ou na forma de dosagem unitária. No entanto, a terapia de combinação também pode incluir terapias nas quais o composto da invenção ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais outros fármacos são administrados sequencialmente, em cronogramas diferentes ou sobrepostos. É também contemplado que quando usados em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, os compostos da invenção e os outros ingredientes ativos possam ser usados em doses mais baixas do que quando cada um é usado isoladamente. Consequentemente, as composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[072] A razão em peso do composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada um será usada. Assim, por exemplo, quando um composto da invenção é usado em combinação com outro agente, a razão em peso do composto da presente invenção para o outro agente pode geralmente variar de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, em modalidades particulares de cerca de 200:1 a cerca de 1:200. Combinações de um composto da presente invenção e outros ingredientes ativos geralmente também estarão dentro da faixa supracitada, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo deve geralmente ser usada.

[073] Dado o papel imunossupressor da adenosina, a administração de um antagonista de receptor A2a, um antagonista de receptor A2b e/ou um antagonista duplo de receptor A2a/A2b de acordo com a invenção pode aprimorar a eficácia de imunoterapias, tais como antagonistas de PD-1. Assim, em uma modalidade, o agente terapêutico adicional compreende um anticorpo anti-PD-1. Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é um anticorpo anti-PD-L1.

[074] Como observado acima, PD-1 é reconhecida como tendo um papel importante na regulação imunológica e na manutenção da tolerância periférica. PD-1 é moderadamente expressa em células T, células B e células NKT imaturas e suprarregulada por células T e sinalização de receptor de células B em linfócitos, monócitos e células mieloides (Sharpe et al., Nature Immunology (2007); 8: 239-245).

[075] Dois ligantes conhecidos para PD-1, PD-L1 (B7-H1) e PD-L2 (B7-DC) são expressos em cânceres humanos que surgem em vários tecidos. Em grandes conjuntos de amostras de, por exemplo, cânceres de ovário, renal, colorretal, pancreático e hepático e em melanoma, foi demonstrado que a expressão de PD-L1 se correlacionou com mau prognóstico e reduziu a sobrevida global, independentemente do tratamento subsequente. (Dong et al., Nat Med. 8(8): 793-800 (2002); Yang et al., Invest Ophthamol Vis Sci. 49:2518-2525 (2008); Ghebeh et al., Neoplasia 8:190-198 (2006); Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104:3360-3365 (2007); Thompson et al., Cancer 5:206-211 (2006); Nomi et al., Clin. Cancer Research 13:2151-2157 (2007); Ohigashi et al., Clin. Cancer Research 11:2947-2953; Inman et al., Cancer 109:1499-1505 (2007); Shimauchi et al., Int. J. Cancer 121:2585-2590 (2007); Gao et al., Clin. Cancer Research 15:971-979 (2009); Nakanishi J., Cancer Immunol Immunother. 56:1173-1182 (2007); e Hino et al., Cancer 00:1-9 (2010)).

[076] Da mesma forma, a expressão de PD-1 em linfócitos infiltrantes de tumor foi encontrada para marcar células T disfuncionais em câncer de mama e melanoma (Ghebeh et al., BMC Cancer. 2008 8:5714-15 (2008); e Ahmadzadeh et al., Blood 114:1537-1544 (2009)) e correlacionada com mau prognóstico em câncer renal (Thompson et al., Clinical Cancer Research 15:1757-1761 (2007)). Assim, foi proposto que as células tumorais que expressam PD-L1 interajam com as células T que expressam PD-1 para atenuar a ativação de células T e para evitar a vigilância imunológica, contribuindo assim para uma resposta imunológica prejudicada contra o tumor.

[077] As terapias de ponto de verificação imunológico direcionadas ao eixo PD-1 resultaram em melhorias inovadoras na resposta clínica em múltiplos cânceres humanos (Brahmer, et al., N Engl J Med 2012, 366:2455-65; Garon et al., N Engl J Med 2015, 372:2018-28; Hamid et al., N Engl J Med 2013, 369:13444; Robert et al., Lancet 2014, 384:1109-17; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372:2521-32; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372:320-30; Topalian et al., N Engl J Med 2012, 366:2443-54; Topalian et al., J Clin Oncol 2014, 32:1020-30; e Wolchok et al., N Engl J Med 2013, 369:122-33).

[078] “Antagonista de PD-1” significa qualquer composto químico ou molécula biológica que bloqueia a ligação de PD-L1 expressa em uma célula cancerígena para PD-1 expressa em uma célula imune (célula T, célula B ou célula NKT) e, preferencialmente, também bloqueia ligação de PD-L2 expresso em uma célula cancerosa para PD-1 expressa em células imunes. Nomes alternativos ou sinônimos para PD-1 e seus ligantes incluem: PDCD1, PD1, CD279 e SLEB2 para PD-1; PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 e B7-H para PD-L1; e PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc e CD273 para PD-L2. Em qualquer um dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção em que um indivíduo humano está sendo tratado, o antagonista de PD-1 bloqueia a ligação de PD-L1 humano à PD- 1 humana e, preferencialmente, bloqueia a ligação de ambos os PD-L1 e PD-L2 humanos à PD-1 humana. As sequências de aminoácidos PD-1 humanos podem ser encontradas no NCBI Locus No.: NP 005009. As sequências de aminoácidos PD-L1 e PD-L2 humanos podem ser encontradas no NCBI Locus No.: NP_054862 e NP_079515, respectivamente.

[079] Antagonistas de PD-1 úteis em qualquer um dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem um anticorpo monoclonal (mAb), ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, que se liga especificamente à PD-1 ou ao PD-L1, e preferencialmente se liga especificamente à PD-1 humana ou PD-L1 humano. O mAb pode ser um anticorpo humano, um anticorpo humanizado ou um anticorpo quimérico e pode incluir uma região constante humana. Em algumas modalidades, a região constante humana é selecionada a partir do grupo que consiste em regiões constantes de IgGl, IgG2, IgG3 e IgG4 e, em modalidades preferenciais, a região constante humana é uma região constante de IgGl ou IgG4. Em algumas modalidades, o fragmento de ligação ao antígeno é selecionado a partir do grupo que consiste em fragmentos Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv e Fv. Exemplos de antagonistas de PD-1 incluem, mas não estão limitados a, pembrolizumabe (KEYTRUDA®, Merck and Co., Inc., Kenilworth, NJ, EUA). “Pembrolizumabe” (anteriormente conhecido como MK-3475, SCH 900475 e lambrolizumabe e, às vezes, referido como “pembro”) é um mAb IgG4 humanizado com a estrutura descrita em WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, páginas 161-162 (2013). Exemplos adicionais de antagonistas de PD-1 incluem nivolumabe (OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ, EUA), atezolizumabe (MPDL3280A; TECENTRIQ®, Genentech, San Francisco, CA, EUA), durvalumabe (IMFINZI®, Astra Zeneca Pharmaceuticals, LP, Wilmington, DE e avelumab (BAVENCIO®, Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha e Pfizer, Inc., Nova Iorque, NY).

[080] Exemplos de anticorpos monoclonais (mAbs) que se ligam à PD-1 humana, e úteis nos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção, são descritos em US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875 e US2011/0271358.

[081] Exemplos de mAbs que se ligam a PD-L1 humana, e úteis nos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção, são descritos em WO2013/019906, W02010/077634 Al e US8383796. MAbs PD-L1 anti-humanos específicos úteis como o antagonista de PD-1 no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C e um anticorpo que compreende as regiões variáveis da cadeia pesada e de cadeia leve de SEQ ID NO:24 e SEQ ID NO:21, respectivamente, do WO2013/019906.

[082] Outros antagonistas de PD-1 úteis em qualquer um dos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem uma imunoadesina que se liga especificamente à PD-1 ou ao PD-L1 e, preferencialmente, se liga especificamente à PD-1 humana ou ao PD-L1 humano, por exemplo, uma proteína de fusão contendo a porção extracelular ou de ligação à PD-1 de PD-L1 ou PD-L2 fundida a uma região constante, como uma região Fc de uma molécula de imunoglobulina. Exemplos de moléculas de imunoadesina que se ligam especificamente à PD-1 são descritos em WO2010/027827 e WO2011/066342. Proteínas de fusão específicas úteis como o antagonista de PD-1 nos métodos de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem AMP-224 (também conhecida como B7-DCIg), que é uma proteína de fusão PD-L2-FC que se liga à PD-1 humana.

[083] Assim, uma modalidade fornece um método para tratar câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1 a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em tais modalidades, os compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e o antagonista de PD-1 são administrados concomitantemente ou sequencialmente.

[084] Exemplos específicos não limitativos de tais cânceres de acordo com esta modalidade incluem melanoma (incluindo melanoma irressecável ou metastático), câncer de cabeça e pescoço (incluindo câncer de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente ou metastático (HNSCC)), linfoma de Hodgkin clássico (cHL), carcinoma urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, linfoma primário de grandes células B do mediastino, câncer de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), câncer de pulmão de não pequenas células, carcinoma hepatocelular, câncer renal de células claras, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pulmão de células escamosas, carcinoma basal, sarcoma, câncer de bexiga, câncer endometrial, câncer de pâncreas, câncer de fígado, câncer gastrointestinal, mieloma múltiplo, câncer renal, mesotelioma, câncer de ovário, câncer anal, câncer do trato biliar, câncer de esôfago e câncer salivar.

[085] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade, em combinação com um antagonista de PD-1, em que o referido câncer é selecionado a partir de melanoma irressecável ou metastático, câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) recorrente ou metastático, linfoma de Hodgkin clássico (cHL), carcinoma urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, linfoma primário de grandes células B do mediastino, câncer de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), câncer de pulmão de não pequenas células e carcinoma hepatocelular. Em tal modalidade, o agente é um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[086] Pembrolizumabe é aprovado pelo FDA dos EUA para o tratamento de pacientes com melanoma irressecável ou metastático e para o tratamento de certos pacientes com câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) recorrente ou metastático, linfoma de Hodgkin clássico (cHL), carcinoma urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, linfoma primário de grandes células B do mediastino, câncer de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), câncer de pulmão de não pequenas células e carcinoma hepatocelular, conforme descrito nas informações de prescrição para KEYTRUDA™ (Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ USA; aprovação inicial nos EUA em 2014, atualizada em novembro de 2018). Em outra modalidade, é fornecido um método de tratamento de câncer compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade, em combinação com pembrolizumabe, em que o referido câncer é selecionado a partir de melanoma irressecável ou metastático, câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) recorrente ou metastático, linfoma de Hodgkin clássico (cHL), carcinoma urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, linfoma primário de grandes células B do mediastino, câncer de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), câncer de pulmão de não pequenas células e carcinoma hepatocelular.

[087] Em outra modalidade, é fornecido um método para tratar câncer que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1, em que o referido câncer é selecionado a partir de melanoma, câncer de pulmão de não pequenas células, câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC), linfoma de Hodgkin, linfoma mediastinal primário de células B grandes, carcinoma urotelial, câncer de alta instabilidade de microssatélites, câncer gástrico, carcinoma de células Merkel, carcinoma hepatocelular, câncer de esôfago e câncer cervical. Em tal modalidade, o agente é um antagonista de PD- 1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é durvalumabe. Em outra tal modalidade, o agente é avelumabe.

[088] Em outra modalidade, é fornecido um método para tratar câncer que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1, em que o referido câncer é selecionado a partir de melanoma, câncer de pulmão de não pequenas células, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de cabeça e pescoço, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer gastrointestinal, mieloma múltiplo, câncer hepatocelular, linfoma, câncer renal, mesotelioma, câncer de ovário, câncer de esôfago, câncer anal, câncer do trato biliar, câncer colorretal, câncer cervical, câncer de tireoide e câncer salivar. Em tal modalidade, o agente é um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é durvalumabe. Em outra tal modalidade, o agente é avelumabe.

[089] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de melanoma irressecável ou metastático que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[090] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer de células escamosas recorrente ou metastático de cabeça e pescoço (HNSCC), compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[091] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de linfoma de Hodgkin clássico (cHL), compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[092] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de carcinoma urotelial compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[093] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer gástrico compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[094] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer cervical compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[095] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento de linfoma primário de grandes células B do mediastino, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[096] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[097] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar câncer de pulmão de não pequenas células compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[098] Em uma modalidade, é fornecido um método para tratar carcinoma hepatocelular que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa em necessidade do mesmo, em combinação com um antagonista de PD-1. Em tal modalidade, o agente é pembrolizumabe. Em outra tal modalidade, o agente é nivolumabe. Em outra tal modalidade, o agente é atezolizumabe.

[099] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é pelo menos um imunomodulador diferente de um inibidor de receptor A2a ou A2b. Exemplos não limitativos de imunomoduladores incluem ligante de CD40L, B7, B7RP1, anti-CD40, anti-CD38, anti-ICOS, 4-IBB, vacina de células dendríticas contra câncer, IL2, IL12, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFN-a/-13, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, anti-IL-10 e inibidores de indolamina 2,3-dióxigenase 1 (IDO1).

[100] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional compreende radiação. Essa radiação inclui radioterapia localizada e radioterapia de corpo inteiro.

[101] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é pelo menos um agente quimioterápico. Exemplos não limitativos de agentes quimioterápicos contemplados para uso em combinação com os compostos da invenção incluem: pemetrexede, agentes alquilantes (por exemplo, mostardas de nitrogênio como clorambucila, ciclofosfamida, isofamida, mecloretamina, melfalano e mostarda de uracila; aziridinas como tiotepa; ésteres de metanossulfonato como bussulfano; análogos de nucleosídeo (por exemplo, gencitabina); nitrosoureias, como carmustina, lomustina e estreptozocina; inibidores de topoisomerase 1 (por exemplo, irinotecano); complexos de platina, como cisplatina, carboplatina e oxaliplatina; procarbazina, dacarbazina e altretamina); terapias baseadas em antraciclina (por exemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina); Agentes de quebra de fita de DNA (por exemplo, bleomicina); inibidores de topoisomerase II (por exemplo, amsacrina, dactinomicina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, doxorrubicina, etoposídeo e teniposídeo); Agentes de ligação a sulcos menores de DNA (por exemplo, plicamidina); antimetabólitos (por exemplo, antagonistas de folato, como metotrexato e trimetrexato; antagonistas de pirimidina, como fluorouracila, fluorodesoxiuridina, CB3717, azacitidina, citarabina e floxuridina; antagonistas de purina, como mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, pentostatina; asparginase; e inibidores de ribonucleotídeo redutase tal como hidroxiureia); agentes interativos de tubulina (por exemplo, vincristina, estramustina, vinblastina, docetaxol, derivados de epotilona, e paclitaxel); agentes hormonais (por exemplo, estrogênios; estrogênios conjugados; etinilestradiol; dietilestilbesterol; clortrianiseno; idenestrol; progestinas tal como caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona e megestrol; e andrógenos, tais como testosterona, propionato de testosterona, fluoximesterona e metiltestosterona); corticosteroides adrenais (por exemplo, prednisona, dexametasona, metilprednisolona e prednisolona); agentes de liberação de hormônio luteinizante ou antagonistas de hormônio de liberação de gonadotropina (por exemplo, acetato de leuprolida e acetato de gosserelina); e antígenos anti-hormonais (por exemplo, tamoxifeno, agentes antiandrogênicos, como flutamida; e agentes antiadrenais, como mitotano e aminoglutetimida).

[102] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é pelo menos um inibidor de transdução de sinal (STI). Exemplos não limitativos de inibidores de transdução de sinal incluem inibidores da quinase BCR/ABL, inibidores de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGF), inibidores de receptor HER- 2/neu e inibidores de farnesil transferase (FTIs).

[103] Em outra modalidade, o agente terapêutico adicional é pelo menos um agente anti-infeccioso. Exemplos não limitantes de agentes anti-infecciosos incluem citocinas, exemplos não limitantes os quais incluem fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) e um ligante de flt3.

[104] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma infecção viral (por exemplo, uma infecção viral crônica) incluindo, mas não se limitando a, vírus da hepatite C (HCV), vírus do papiloma humano (HPV), citomegalovírus (CMV), Vírus de Epstein-Barr (EBV), vírus da varicela zoster, coxsackievírus e vírus da imunodeficiência humana (HIV).

[105] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um distúrbio infeccioso, o referido método compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma vacina. Em algumas modalidades, a vacina é uma vacina antiviral, incluindo, por exemplo, uma vacina anti-HTV. Outros agentes antivirais contemplados para uso incluem agentes anti-HIV, anti-HPV, anti-HCV, anti-HSV e similares. Em outras modalidades, a vacina é eficaz contra tuberculose ou malária. Em ainda outras modalidades, a vacina é uma vacina tumoral (por exemplo, uma vacina eficaz contra o melanoma); a vacina tumoral pode compreender células tumorais geneticamente modificadas ou uma linha celular geneticamente modificada, incluindo células tumorais geneticamente modificadas ou uma linha celular geneticamente modificada que foi transfectada para expressar fator estimulador de granulócitos-macrófagos (GM-CSF). Em outra modalidade, a vacina inclui um ou mais peptídeos imunogênicos e/ou células dendríticas.

[106] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o tratamento de uma infecção pela administração de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico adicional, em que um sintoma da infecção observado após a administração de ambos os compostos da invenção (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e do agente terapêutico adicional é melhorado em relação ao mesmo sintoma de infecção observado após a administração isoladamente. Em algumas modalidades, o sintoma de infecção observado pode ser redução na carga viral, aumento na contagem de células T CD4+, diminuição nas infecções oportunistas, aumento do tempo de sobrevivência, erradicação da infecção crônica ou uma combinação dos mesmos.

DEFINIÇÕES

[107] Conforme usado na presente invenção, a menos que especificado de outra maneira, os seguintes termos têm os seguintes significados.

[108] Valências não satisfeitas no texto, esquemas, exemplos, fórmulas estruturais e quaisquer tabelas na presente invenção são assumidas como tendo um átomo ou átomos de hidrogênio em número suficiente para satisfazer as valências.

[109] Quando uma variável aparece mais de uma vez em qualquer porção ou em qualquer composto da invenção (por exemplo, arila, heterociclo, N(R)2), a seleção de porções que definem essa variável para cada ocorrência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências, a menos que especificado de outra maneira na definição da variável local.

[110] Tal como usado na presente invenção, a menos que especificado de outra maneira, o termo “antagonista de receptor A2a” (equivalentemente, antagonista A2a) e/ou “antagonista de receptor A2b” (equivalentemente, antagonista A2b) significa um composto que exibe uma potência (IC50) de menos de cerca de 1 μM em relação aos receptores A2a e/ou A2b, respectivamente, quando testado de acordo com os procedimentos descritos na presente invenção. Os compostos preferenciais exibem seletividade de pelo menos 10 vezes para antagonizar o receptor A2a e/ou o receptor A2b sobre qualquer outro receptor de adenosina (por exemplo, A1 ou A3).

[111] Como descrito na presente invenção, a menos que indicado o contrário, o uso de um composto no tratamento significa que uma quantidade do composto, geralmente apresentada como um componente de uma formulação que compreende outros excipientes, é administrada em alíquotas de uma quantidade, e em intervalos de tempo, que fornece e mantém pelo menos um nível sérico terapêutico de pelo menos uma forma farmaceuticamente ativa do composto ao longo do intervalo de tempo entre as administrações das doses.

[112] A frase “pelo menos um” usada em referência ao número de componentes que compreendem uma composição, por exemplo, “pelo menos um excipiente farmacêutico” significa que um membro do grupo especificado está presente na composição, e mais de um pode estar adicionalmente presente. Os componentes de uma composição são tipicamente alíquotas de material puro isolado adicionado à composição, em que o nível de pureza do material isolado adicionado à composição é o nível de pureza normalmente aceito para um reagente desse tipo.

[113] Quer seja usado em referência a um substituinte em um composto ou um componente de uma composição farmacêutica, a frase “um ou mais”, significa o mesmo que “pelo menos um”.

[114] “Concorrentemente” e “simultaneamente” ambos incluem em seu significado (1) simultaneamente no tempo (por exemplo, ao mesmo tempo); e (2) em momentos diferentes, mas dentro do curso de um cronograma de tratamento comum.

[115] “Consecutivamente” significa um seguindo o outro.

[116] “Sequencialmente” refere-se a uma administração em série de agentes terapêuticos que aguarda um período de eficácia ficar nítido entre a administração de cada agente adicional; isto quer dizer que após a administração de um componente, o próximo componente é administrado após um período de tempo efetivo após o primeiro componente; o período de tempo efetivo é a quantidade de tempo dada para a realização de um benefício da administração do primeiro componente.

[117] “Quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” destina-se a descrever o fornecimento de uma quantidade de pelo menos um composto da invenção ou de uma composição compreendendo pelo menos um composto da invenção que é eficaz no tratamento ou inibição de uma doença ou condição descrito na presente invenção, e assim produzir o efeito terapêutico, melhorador, inibidor ou preventivo desejado. Por exemplo, no tratamento de um câncer como descrito na presente invenção com um ou mais dos compostos da invenção, opcionalmente em combinação com um ou mais agentes adicionais, “quantidade eficaz” (ou “quantidade terapeuticamente eficaz”) significa, por exemplo, fornecer a quantidade de pelo menos um composto da invenção que resulta em uma resposta terapêutica em um paciente afetado pela doença, condição ou distúrbio, incluindo uma resposta adequada para gerenciar, aliviar, melhorar ou tratar a condição ou aliviar, melhorar, reduzir ou erradicar um ou mais sintomas atribuídos à condição e/ou estabilização de longo prazo da condição, por exemplo, como pode ser determinado pela análise de marcadores farmacodinâmicos ou avaliação clínica de pacientes afetados pela condição.

[118] “Paciente” e “indivíduo” significam um animal, tal como um mamífero (por exemplo, um ser humano) e é preferencialmente um ser humano.

[119] “Pró-fármaco” significa compostos que são rapidamente transformados, por exemplo, por hidrólise no sangue, in vivo no composto parental, por exemplo, a conversão de um pró-fármaco de um composto da invenção em um composto da invenção ou em um sal do mesmo. Uma discussão completa é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos incorporados na presente invenção por referência; o escopo desta invenção inclui pró-fármacos dos compostos novos desta invenção.

[120] O termo “substituído” significa que uma ou mais das porções enumeradas como substituintes (ou, onde uma lista de substituintes não é especificamente enumerada, os substituintes especificados em outro lugar neste pedido) para o tipo particular de substrato ao qual o referido substituinte está anexado, desde que tal substituição não exceda as regras de valência normais para o átomo na configuração de ligação apresentada no substrato, e que a substituição final forneça um composto estável, o que significa que tal substituição não fornece compostos com substituintes mutuamente reativos localizados geminais ou vicinais entre si; e em que a substituição fornece um composto suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza de uma mistura reacional.

[121] Quando a substituição opcional por uma porção é descrita (por exemplo, “opcionalmente substituído”), o termo significa que se os substituintes estiverem presentes, uma ou mais das porções enumeradas (ou padrão) listadas como substituintes opcionais para o substrato especificado podem estar presentes no substrato em uma posição de ligação normalmente ocupada pelo substituinte padrão, por exemplo, um átomo de hidrogênio em uma cadeia alquila pode ser substituído por um dos substituintes opcionais, de acordo com a definição de “substituído” apresentada na presente invenção.

[122] “Alquila” significa um grupo hidrocarboneto alifático, que pode ser linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 10 átomos de carbono. “(C1-C6) alquila” significa um grupo hidrocarboneto alifático, que pode ser linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferiores, tal como metila, etila ou propila, estão ligados a uma cadeia alquila linear. Exemplos não limitativos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, i-butila e t-butila.

[123] “Haloalquila” significa uma alquila como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio na alquila (até e incluindo cada grupo de hidrogênio disponível) são substituídos por um átomo de halogênio. Como apreciado por aqueles técnicos no assunto, “halo” ou “halogênio”, tal como usado na presente invenção, pretende incluir cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br) e iodo (I). Os halogênios cloro (Cl) e flúor (F) são geralmente preferenciais.

[124] “Arila” significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo de 6 a 14 átomos de carbono, preferencialmente de 6 a 10 átomos de carbono. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais “substituintes do sistema de anel” que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos na presente invenção. Exemplos não limitativos de grupos arila adequados incluem fenila e naftila. “Arila monocíclica” significa fenila.

[125] “Heteroarila” significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo de 5 a 14 átomos no anel, preferencialmente de 5 a 10 átomos no anel, em que um ou mais dos átomos do anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. As heteroarilas preferenciais contêm de 5 a 6 átomos no anel. A “heteroarila” pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, como definido na presente invenção. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome do radical de heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo de anel. Um átomo de nitrogênio de uma heteroarila pode ser opcionalmente oxidado no N-óxido correspondente. “Heteroarila” também pode incluir uma heteroarila como definido acima fundida a uma arila como definido acima. Exemplos não limitativos de heteroarilas adequadas incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila (que alternativamente pode ser referido como tiofenila), pirimidinila, piridona (incluindo piridonas N-substituídas), isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, óxindolila, imidazo [1,2-a] piridinila, imidazo [2,1-b] tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e afins. O termo “heteroarila” também se refere a porções de heteroarila parcialmente saturadas, tal como, por exemplo, tetrahidroisoquinolila, tetrahidroquinolila e afins. O termo “heteroarila monocíclica” refere-se a versões monocíclicas de heteroarila como descrito acima e inclui grupos heteroarila monocíclicas de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos de anel, os referidos heteroátomos de anel sendo independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, O, e S, e óxidos dos mesmos. O ponto de ligação à porção parental é para qualquer carbono de anel disponível ou heteroátomo de anel. Exemplos não limitativos de porções de heteroarila monocíclicas incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridazinila, piridinila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, piazolila, triazolila, tiadiazolila (por exemplo, 1,2,4-tiadiazolila), imidazolila e triazinila (por exemplo, 1,2,4-triazinila) e óxidos dos mesmos.

[126] “Cicloalquila” significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico totalmente saturado não aromático compreendendo de 3 a 10 átomos de carbono, preferencialmente de 3 a 6 átomos de carbono. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, como descrito na presente invenção. Cicloalquila monocíclica refere-se a versões monocíclicas das porções de cicloalquila descritas na presente invenção. Os exemplos não limitativos de cicloalquilas monocíclicas adequadas incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e afins. Exemplos não limitativos de cicloalquilas multicíclicas incluem [1.1.1]- biciclopentano, 1-decalinila, norbornila, adamantila e afins.

[127] “Heterocicloalquila” (ou “heterociclila”) significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico saturado não aromático que compreendendo de 3 a 10 átomos no anel, preferencialmente de 5 a 10 átomos no anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um outro elemento além do carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Não há átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Os grupos heterocicloalquila preferenciais contêm 4, 5 ou 6 átomos no anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome do radical de heterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo de anel. Qualquer -NH em um anel heterociclila pode existir protegido tal como, por exemplo, como um grupo-N(Boc), -N(CBz),-N(Tos) e afins; tais proteções também são consideradas parte desta invenção. A heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, como descrito na presente invenção. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclila pode ser opcionalmente óxidado no N-óxido, S-óxido ou S, S-dióxido correspondente. Assim, o termo “óxido”, quando aparece em uma definição de uma variável em uma estrutura geral descrita na presente invenção, refere-se ao N-óxido, S-óxido ou S, S-dióxido correspondente. “Heterociclila” também inclui anéis em que =O substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbono (isto é, heterociclila inclui anéis com um grupo carbonila no anel). Tais grupos =O podem ser referidos na presente invenção como “oxo”. Um exemplo de tal porção é a pirrolidinona (ou pirrolidona):

. Como usado na presente invenção, o termo “heterocicloalquila monocíclica” refere-se a versões monocíclicas das porções de heterocicloalquila descritas na presente invenção e incluem grupos de heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros compreendendo de 1 a 4 heteroátomos de anel, os referidos heteroátomos de anel sendo independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, N-óxido, O, S, S-óxido, S(O) e S(O)2. O ponto de ligação à porção parental é para qualquer carbono de anel disponível ou heteroátomo de anel. Exemplos não limitativos de grupos heterocicloalquila monocíclica incluem piperidila, oxetanila, pirrolila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotiofenila, beta lactama, gama lactama, delta lactama, beta lactona, gama lactona, delta lactona, e pirrolidinona e óxidos dos mesmos. Exemplos não limitativos de oxetanila substituída por alquila inferior incluem a porção:

[128] Nota-se que, em sistemas de anel contendo heteroátomo desta invenção, não há grupos hidroxila em átomos de carbono adjacentes a um N, O ou S, bem como não há nenhum grupo N ou S no carbono adjacente a outro heteroátomo.

, não há nenhum-OH ligado diretamente aos carbonos marcados 2 e 5.

[129] A linha

, como uma ligação, geralmente indica uma mistura de, ou qualquer um dos, isômeros possíveis, por exemplo, contendo estereoquímica (R)-e (S)-. Por exemplo:

significa contendo ambos

e

.

[130] A linha ondulada

, como usada na presente invenção, indica um ponto de ligação ao resto do composto. Linhas desenhadas nos sistemas de anel, tais como, por exemplo:

, indicam que a linha indicada (ligação) pode estar ligada a qualquer um dos átomos substituíveis do anel.

[131] “Oxo” é definido como um átomo de oxigênio que é duplamente ligado a um carbono do anel em uma cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, heterociclenila ou outro anel descrito na presente invenção, por exemplo,

[132] Como bem conhecido na técnica, uma ligação desenhada a partir de um átomo particular em que nenhuma porção é representada na extremidade terminal da ligação indica um grupo metila ligado através dessa ligação ao átomo, a menos que afirmado o contrário. Por exemplo:

representa

[133] Um ou mais compostos da invenção podem também existir como, ou ser opcionalmente convertidos em um solvato. A preparação de solvatos é geralmente conhecida. Assim, por exemplo, M. Caira et. al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) descreve a preparação dos solvatos do antifúngico fluconazol em acetato de etila, bem como a partir de água. Preparações similares de solvatos e hemissolvatos, incluindo hidratos (onde o solvente é água ou com base aquosa) e afins são descritos por E.C. van Tonder et. al., AAPS PharmSciTech 5(1), artigo 12 (2004); e A.L. Bingham, et. al., Chem. Commum., 603-604 (2001). Um processo típico, não limitativo, envolve a dissolução do composto inventivo nas quantidades desejadas do solvente desejado (por exemplo, um solvente orgânico, um solvente aquoso, ou água ou misturas de dois ou mais dos mesmos) a uma temperatura superior à temperatura ambiente e resfriamento da solução, com ou sem um antissolvente presente, a uma taxa suficiente para formar cristais que são então isolados por métodos padrão. Técnicas analíticas tais como, por exemplo, espectroscopia I.R., mostram a presença do solvente (incluindo água) nos cristais como um solvato (ou hidrato no caso em que a água é incorporada na forma cristalina).

[134] O termo “purificado”, “em forma purificada” ou “na forma isolada e purificada” para um composto refere-se ao estado físico de referido composto após ser isolado de um processo sintético ou fonte natural ou combinação dos mesmos. Assim, o termo “purificado”, “na forma purificada” ou “na forma isolada e purificada” para um composto refere-se ao estado físico de referido composto após ser obtido a partir de um processo ou processos de purificação descritos na presente invenção ou amplamente conhecidos pelo técnico no assunto e em pureza suficiente para ser caracterizada por técnicas analíticas padrão descritas na presente invenção ou amplamente conhecidas pelo técnico no assunto.

[135] Esta invenção também inclui os compostos da invenção na forma isolada e purificada obtida por técnicas de rotina. As formas polimórficas dos compostos da invenção e dos sais, solvatos e pró-fármacos dos mesmos devem ser incluídas na presente invenção. Certos compostos da invenção podem existir em diferentes formas isoméricas (por exemplo, enantiômeros, diastereoisômeros, atropisômeros). Os compostos inventivos incluem todas as formas isoméricas dos mesmos, tanto na forma pura como em misturas de dois ou mais, incluindo misturas racêmicas.

[136] De maneira similar, a menos que indicado o contrário, apresentar uma representação estrutural de qualquer forma tautomérica de um composto que exibe tautomerismo destina-se a incluir todas tais formas tautoméricas do composto. Por conseguinte, onde os compostos da invenção, seus sais e solvatos e pró-fármacos dos mesmos podem existir em formas tautoméricas diferentes ou em equilíbrio entre tais formas, todas essas formas do composto são abrangidas e incluídas no escopo da invenção. Exemplos de tais tautômeros incluem, mas não se limitam a, formas tautoméricas de cetona/enol, formas tautoméricas imina-enamina e, por exemplo, formas heteroaromáticas, tais como as seguintes porções:

[137] Quando um esquema de reação que aparece em um exemplo emprega um composto tendo um ou mais estereocentros, os estereocentros são indicados com um asterisco, conforme mostrado abaixo:

[138] Consequentemente, a representação acima consiste nos seguintes pares de isômeros: (I) Isômeros trans ((2R, 7aS)-2-metilhexahidro-1H-pirrolizin- 7a-il) metanamina (Composto ABC-1) e ((2S, 7aR)-2-metilhexahidro-1H- pirrolizin-7a-il) metanamina (Composto ABC-2); e (ii) Isômeros cis ((2R, 7aR)-2- metilhexa-hidro-1H-pirrolizin-7a-il) metanamina (Composto ABC-3) e ((2S, 7aS)- 2-metilhexahidro-1H-pirrolizin-7a-il) metanamina (Composto ABC-4).

[139] Todos os estereoisômeros dos compostos da invenção (incluindo sais e solvatos dos compostos inventivos e seus pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos presentes em um composto da invenção, e incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo em ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, estão contempladas dentro do escopo desta invenção. Os estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem ser isolados em uma forma pura, por exemplo, substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser isolados como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros ou como um racemato. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definido pelo IUPAC, Recomendações de 1974. O uso dos termos “sal”, “solvato”, “pró-fármaco” e afins destina-se a ser aplicado igualmente ao sal, solvatos e pró-fármacos de enantiômeros, pares ou grupos de estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros ou racêmicos dos compostos inventivos.

[140] Onde as misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos conhecidos, por exemplo, por cromatografia quiral e/ou cristalização fracionada, a representação estrutural simples do composto contempla todos os diastereômeros do composto. Como é conhecido, enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individualmente isolados aos enantiômeros puros correspondentes.

[141] Conforme o termo é empregado na presente invenção, sais dos compostos inventivos, sejam sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas, sais formados que incluem caráter zwitteriônico, por exemplo, onde um composto contém ambos, uma porção básica, por exemplo, mas não se limitando a, um átomo de nitrogênio, por exemplo, uma amina, piridina ou imidazol, e uma porção ácida, por exemplo, mas não se limitando a um ácido carboxílico, estão incluídos no escopo dos compostos inventivos descritos na presente invenção. A formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos (ou ácidos) é discutida, por exemplo, por S. Berge et. al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et. al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. Em seu site); e P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas revelações são incorporadas na presente invenção por referência.

[142] A presente invenção contempla todos os sais disponíveis, incluindo sais que são, geralmente, reconhecidos como seguros para uso na preparação de formulações farmacêuticas e aqueles que podem ser formados atualmente dentro do estado da técnica e são posteriormente classificados como sendo “reconhecidos, em geral, como seguros” para uso na preparação de formulações farmacêuticas, denominadas na presente invenção como “sais farmaceuticamente aceitáveis”. Exemplos de sais adicionais de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, acetatos, incluindo sais de trifluoroacetato, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforossulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos, bromidratos, hidroiodetos, 2- hidróxietanossulfonatos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, metil sulfatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tais como aqueles mencionados na presente invenção), tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) undecanoatos e afins.

[143] Exemplos de sais básicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, sais de amônio, sais de metais alcalinos, tais como sódio, lítio e sais de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio e magnésio, sais de alumínio, sais de zinco, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas), tais como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,N-bis(desidroabietil)etilenodiamina), N-metil-D- glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexil- amina, colina, trometamina e sais com aminoácidos, tais como arginina, lisina e afins. Grupos básicos contendo nitrogênio podem ser convertidos em um íon amônio ou quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos de metila, etila, propila e butila, brometos e iodetos), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila) e outros.

[144] Todos esses ácidos e sais de base pretendem ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os ácidos e sais de base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os fins do escopo da invenção.

[145] Um grupo funcional em um composto denominado “protegido” significa que o grupo está na forma modificada para impedir reações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto protegido é submetido a condições de reação particulares destinadas a modificar outra região da molécula. Os grupos de proteção adequados são conhecidos, por exemplo, como por referência a livros de texto padrão, como, por exemplo, T.W. Greene et. al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.

[146] Nos compostos da invenção, os átomos podem exibir suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos em um isótopo particular tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominantemente encontrado na natureza. A presente invenção destina-se a incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos da invenção. Por exemplo, diferentes formas isotópicas de hidrogênio (H) incluem o prótio (1H) e deutério (2H). Prótio é o isótopo de hidrogênio predominante encontrado na natureza. Enriquecer para deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas, tal como aumentar a meia vida in vivo ou reduzir requisitos de dosagem, ou pode fornecer um composto útil como um padrão para a caracterização de amostras biológicas. Os compostos enriquecidos isotopicamente da invenção podem ser preparados sem experimento indevido por técnicas convencionais bem conhecidas por aqueles técnicos no assunto ou por processos análogos àqueles descritos nos Esquemas e Exemplos da presente invenção usando reagentes e/ou intermediários enriquecidos isotopicamente apropriados.

[147] A presente invenção também engloba compostos marcados isotopicamente da presente invenção, os quais são estruturalmente idênticos àqueles recitados na presente invenção, mas, pelo fato de que uma porcentagem estatisticamente significativa de um ou mais átomos nessa forma do composto são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa do isótopo mais abundante geralmente encontrado na natureza, alterando assim a abundância de ocorrência natural desse isótopo presente em um composto da invenção. Exemplos de isótopos que podem ser preferencialmente incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, iodo, flúor e cloro, por exemplo, mas não se limitam a: 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, 123I e 125I. Será apreciado que outros isótopos também podem ser incorporados por meios conhecidos.

[148] Certos compostos marcados isotopicamente da invenção (por exemplo, aqueles marcados com 3H, 11C e 14C) são reconhecidos como sendo particularmente úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou composto usando uma variedade de técnicas conhecidas. Tritiado (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) os isótopos são particularmente preferenciais pela sua facilidade de preparação e detecção. Além disso, a substituição de um isótopo naturalmente abundante por um isótopo mais pesado, por exemplo, a substituição de prótio por deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e, portanto, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Os compostos marcados isotopicamente da invenção podem geralmente ser preparados seguindo procedimentos análogos aos revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos de reação abaixo, na presente invenção, substituindo um reagente marcado isotopicamente apropriado por um reagente não marcado isotopicamente, ou por reações bem conhecidas de um precursor apropriadamente preparado para o composto da invenção, que é especificamente preparado para tal reação de “marcação”. Tais compostos também estão incluídos na presente invenção.

[149] O termo “composição” se destina a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, e qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[150] O termo “composição farmacêutica”, como usado na presente invenção, abrange tanto a composição em massa quanto as unidades de dosagem individuais compostas por um, ou mais de um (por exemplo, dois), agentes farmaceuticamente ativos, tal como, por exemplo, um composto da presente invenção (opcionalmente em conjunto com um agente adicional, como descrito na presente invenção), juntamente com quaisquer excipientes farmaceuticamente inativos. Como será apreciado por aqueles técnicos no assunto, excipientes são qualquer constituinte que adapte a composição a uma rota de administração particular ou auxilie o processamento de uma composição em uma forma de dosagem sem o próprio exercer um efeito farmacêutico ativo. A composição em massa e cada unidade de dosagem individual podem conter quantidades fixas do supracitado, ou mais de um, agentes farmaceuticamente ativos. A composição em massa é o material que ainda não foi formado em unidades de dosagem individuais.

[151] Será apreciado que as formulações farmacêuticas da invenção podem compreender mais de um composto da invenção (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), por exemplo, a combinação de dois ou três compostos da invenção, cada um presente em tal composição por adição à formulação da quantidade desejada do composto em uma forma farmaceuticamente pura e aceitável. Será apreciado também que na formulação de composições da invenção, uma composição possa compreender, além de um ou mais dos compostos da invenção, um ou mais outros agentes que também têm atividade farmacológica, como descrito na presente invenção.

[152] Embora as formulações da invenção possam ser empregadas na forma em massa, será apreciado que, para a maioria das aplicações, as formulações inventivas serão incorporadas em uma forma de dosagem adequada para administração a um paciente, cada forma de dosagem compreendendo uma quantidade da formulação selecionada que contém uma quantidade eficaz do um ou mais compostos da invenção. Exemplos de formas de dosagem adequadas incluem, mas não se limitam a, formas de dosagem adaptadas para: (i) administração oral, por exemplo, um líquido, gel, pó, composição farmacêutica sólida ou semissólida que é carregada em uma cápsula ou pressionada em um comprimido e pode compreender adicionalmente um ou mais revestimentos que modificam suas propriedades de liberação, por exemplo, revestimentos que conferem liberação retardada ou formulações que possuem propriedades de liberação prolongada; (ii) uma forma de dosagem adaptada para administração intramuscular (IM), por exemplo, uma solução ou suspensão injetável, e que pode ser adaptada para formar um depósito com propriedades de liberação prolongada; (iii) uma forma de dosagem adaptada para administração intravenosa (IV), por exemplo, uma solução ou suspensão, por exemplo, como uma solução IV ou um concentrado a ser injetado em uma bolsa de solução salina IV; (iv) uma forma de dosagem adaptada para administração através de tecidos da cavidade oral, por exemplo, um comprimido de dissolução rápida, uma pastilha, uma solução, um gel, um sachê ou um conjunto de agulhas adequado para fornecer administração intramucosa; (v) uma forma de dosagem adaptada para administração através da mucosa da cavidade nasal ou respiratória superior, por exemplo, uma solução, suspensão ou formulação de emulsão para dispersão no nariz ou vias aéreas; (vi) uma forma de dosagem adaptada para administração transdérmica, por exemplo, um emplastro, creme ou gel; (vii) uma forma de dosagem adaptada para administração intradérmica, por exemplo, um conjunto de microagulhas; e (viii) uma forma de dosagem adaptada para entrega via mucosa retal ou vaginal, por exemplo, um supositório.

[153] Para preparar composições farmacêuticas compreendendo compostos da invenção, geralmente os compostos da invenção serão combinados com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Esses excipientes conferem à composição propriedades que a tornam mais fácil de manusear ou processar, por exemplo, lubrificantes ou auxiliares de prensagem em medicamentos em pó destinados a serem comprimidos, ou adaptar a formulação a uma rota de administração desejada, por exemplo, excipientes que fornecem uma formulação para administração oral, por exemplo, por meio de absorção a partir do trato gastrointestinal, administração transdérmica ou transmucosa, por exemplo, por meio de ‘emplastro’ adesivo na pele ou administração bucal, ou injeção, por exemplo, vias de administração intramuscular ou intravenosa. Estes excipientes são denominados coletivamente na presente invenção “um veículo”. Normalmente, as formulações podem compreender até cerca de 95 por cento do ingrediente ativo, embora possam ser preparadas formulações com maiores quantidades.

[154] As composições farmacêuticas podem ser sólidas, semissólidas ou líquidas. As preparações na forma sólida podem ser adaptadas a uma variedade de modos de administração, exemplos dos quais incluem, mas não se limitam a, pós, grânulos dispersíveis, minicomprimidos, esferas, que podem ser usados, por exemplo, para comprimidos, encapsulamento ou administração direta. As preparações na forma líquida incluem, mas não se limitam a, soluções, suspensões e emulsões que, por exemplo, mas não exclusivamente, podem ser empregadas na preparação de formulações destinadas a injeção parenteral, administração intranasal ou administração a alguma outra membrana mucosa. As formulações preparadas para administração a várias membranas mucosas também podem incluir componentes adicionais adaptando-as para tal administração, por exemplo, modificadores de viscosidade.

[155] Preparações de aerossol, por exemplo, adequadas para administração por meio de inalação ou por meio de mucosa nasal, podem incluir soluções e sólidos na forma de pó, que podem estar em combinação com um propelente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um gás inerte comprimido, por exemplo, nitrogênio. Também estão incluídas as preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes do uso, em uma suspensão ou solução, por exemplo, para administração oral ou parental. Exemplos de tais formas sólidas incluem, mas não se limitam a, formulações liofilizadas e formulações líquidas adsorvidas em um meio absorvente sólido.

[156] Os compostos da invenção também podem ser entregues transdermicamente ou transmucosalmente, por exemplo, a partir de um líquido, supositório, creme, espuma, gel ou forma sólida de rápida dissolução. Será apreciado que as composições transdérmicas também podem assumir a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser fornecidas em uma forma de dosagem unitária que inclui um emplastro transdérmico como qualquer um conhecido no estado da técnica, por exemplo, um emplastro que incorpora ou uma matriz compreendendo o composto farmaceuticamente ativo ou um reservatório que compreende uma forma sólida ou líquida do composto farmaceuticamente ativo.

[157] Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para várias composições mencionadas acima podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.

[158] Preferencialmente, a preparação farmacêutica está em uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, as preparações subdivididas em doses unitárias de tamanho adequado contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir o propósito desejado.

[159] A dosagem real empregada pode variar dependendo das necessidades do paciente e da gravidade da condição a ser tratada. A determinação do regime de dosagem adequado para uma situação particular está ao alcance do técnico no assunto. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, se preciso.

[160] De acordo com a presente invenção, o antagonismo dos receptores de adenosina A2a e/ou A2b é realizado pela administração a um paciente em necessidade de tal terapia de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[161] Em algumas modalidades, é preferencial que o composto seja administrado na forma de uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção, ou um sal do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável (descrito na presente invenção). Será apreciado que as formulações farmaceuticamente da invenção podem compreender mais de um composto da invenção, ou um sal do mesmo, por exemplo, a combinação de dois ou três compostos da invenção, ou, adicionalmente ou alternativamente, outro agente ativo, tais como aqueles descritos na presente invenção, cada um presente adicionando à formulação a quantidade desejada do composto ou um sal do mesmo (ou agente, quando aplicável) que foi isolado em uma forma farmaceuticamente aceitável pura.

[162] Como mencionado acima, a administração de um composto da invenção para efetuar o antagonismo dos receptores A2a e/ou A2b é preferencialmente realizada incorporando o composto em uma formulação farmacêutica incorporada em uma forma de dosagem, por exemplo, uma das formas de dosagem descritas acima compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da invenção (por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, e geralmente 1 composto da invenção), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Métodos para determinar a administração segura e eficaz dos compostos que são farmaceuticamente ativos, por exemplo, um composto da invenção, são conhecidos por aqueles técnicos no assunto, por exemplo, como descrito na literatura padrão, por exemplo, como descrito no “Physicians’ Desk Reference” (PDR), e.g., edição de 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, EUA), o Physician's Desk Reference, 56^ Edição, 2002 (publicado pela Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), ou o Physician's Desk Reference, 57^ Edição, 2003 (publicado pela Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742); cujas revelações são incorporadas na presente invenção por referência às mesmas. A quantidade e frequência de administração dos compostos da invenção e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão reguladas de acordo com o julgamento do médico assistente, considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente, bem como a gravidade dos sintomas a serem tratados. Os compostos da invenção podem ser administrados em uma dosagem diária total de até 1.000 mg, que pode ser administrada em uma dose diária ou pode ser dividida em doses múltiplas por um período de 24 horas, por exemplo, duas a quatro doses por dia.

[163] Como aqueles técnicos no assunto irão apreciar, um nível de dosagem apropriado para um composto (ou compostos) da invenção será geralmente de cerca de 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal do paciente por dia, que pode ser administrado em doses únicas ou múltiplas. Um nível de dosagem adequado pode ser cerca de 0,01 a 250 mg/kg por dia, cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 a 50 mg/kg por dia. Dentro deste intervalo, a dosagem pode ser de 0,05 a 0,5, 0,5 a 5 ou 5 a 50 mg/kg por dia. Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos ou cápsulas contendo 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, ou podem ser administrados uma ou duas vezes por dia.

[164] Os técnicos no assunto apreciarão que os protocolos de tratamento que utilizam pelo menos um composto da invenção podem ser variados de acordo com as necessidades do paciente. Assim, os compostos da invenção usados nos métodos da invenção podem ser administrados em variações dos protocolos descritos acima. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser administrados descontinuamente em vez de continuamente durante um ciclo de tratamento.

[165] Em geral, em qualquer forma administrada, a forma de dosagem administrada conterá uma quantidade de pelo menos um composto da invenção, ou um sal do mesmo, que proporcionará um nível sérico terapeuticamente eficaz do composto em alguma forma por um período de tempo adequado, tal como pelo menos 2 horas, mais preferencialmente pelo menos quatro horas ou mais. Em geral, como é conhecido no estado da técnica, as dosagens de uma composição farmacêutica que fornecem um nível sérico terapeuticamente eficaz de um composto da invenção podem ser espaçadas no tempo para fornecer um nível sérico que atinja ou exceda o nível sérico terapeuticamente eficaz mínimo em uma base contínua ao longo o período durante o qual o tratamento é administrado. Como será apreciado, a forma de dosagem administrada também pode estar em uma forma que fornece um período de liberação prolongado para o composto farmaceuticamente ativo que irá fornecer um nível de soro terapêutico por um período mais longo, necessitando de intervalos de dosagem menos frequentes. Como mencionado acima, uma composição da invenção pode incorporar componentes farmaceuticamente ativos adicionais ou ser administrada simultaneamente, contemporaneamente ou sequencialmente com outros agentes farmaceuticamente ativos, como possa ser adicionalmente necessário ou desejado no decurso do tratamento. Como será apreciado, a forma de dosagem administrada também pode estar em uma forma que fornece um período de liberação prolongado para o composto farmaceuticamente ativo que irá fornecer um nível sérico terapêutico por um período mais longo, necessitando de intervalos de dosagem menos frequentes.

Exemplos Preparativos

[166] Os compostos da presente invenção podem ser prontamente preparados de acordo com os seguintes esquemas reacionais e exemplos, ou modificações dos mesmos, usando matérias-primas prontamente disponíveis, reagentes e procedimentos sintéticos convencionais. Nestas reações, também é possível fazer uso de variantes que são elas próprias conhecidas pelos técnicos no assunto, mas não são mencionadas em detalhe. Os procedimentos gerais para preparar os compostos reivindicados nesta invenção podem ser prontamente compreendidos e apreciados por um técnico no assunto a partir da visualização dos seguintes Esquemas e descrições. ESQUEMA GERAL 1

[167] Uma estratégia geral para a síntese de compostos do tipo G1.6 é por meio do procedimento de quatro etapas mostrado no Esquema Geral 1, em que R4 corresponde a um anel A na Fórmula (I) e em que R1, R2 e o anel A são como definidos na Fórmula (I). Na primeira etapa, os amino benzonitrilos G1.1 pode ser tratado com 1-(isocianatometil)-2,4-dimetóxibenzeno em solventes, tal como a combinação de diclorometano e piridina para formar ureias intermediárias G1.2. Na segunda etapa, essas ureias podem ser desidratadas nas carbodiimidas correspondentes G1.3 na presença de trifenilfosfina, tetrabrometo de carbono e trietilamina em um solvente tal como o diclorometano. Na terceira etapa, o tratamento de carbodiimidas G1.3 com uma hidrazida do tipo G1.4 na presença de ácido acético em um solvente, tais como diclorometano ou dioxano, produz produtos do tipo G1.5. Na quarta etapa, o grupo 2,4-dimetóxibenzila de G1.4 é removido sob condições ácidas para fornecer produtos do tipo G1.6, que pode ser purificado por cromatografia em sílica gel, HPLC de fase reversa preparativa e/ou SFC quiral. ESQUEMA GERAL 2

[168] Uma estratégia geral para a síntese de compostos do tipo G2.5 é por meio do procedimento de três etapas mostrado no Esquema Geral 2, em que RA(n) corresponde a RA1, RA2, RA3, e RA5 na Fórmula (I) e em que R1, R2, R3 e RA(n) (como RA1, RA2, RA3 e RA5) são como definidos na Fórmula (I). Na primeira etapa, aminas cíclicas protegidas G2.1 podem ser convertidas em aminas desprotegidas G2.2 através de tratamento cuidadosamente controlado com ácido. Podem ser usados ácidos, tal como ácido fórmico na ausência de solvente ou ácido clorídrico na presença de MeOH ou DCM. Na segunda etapa, intermediários do tipo G2.2 podem ser convertidos em intermediários do tipo G2.4 através de uma reação de acoplamento C-N catalisada por metal de transição com brometos de arila G2.3. A reação é realizada sob condições desóxigenadas com catalisadores de paládio, tal como, Pré-catalisador de terceira geração X-Phos terc-butila, uma base tal como o terc-butóxido de sódio e um solvente tal como THF, à temperatura apropriada. Na terceira etapa, o grupo 2,4-dimetóxibenzila de G2.4 é removido sob condições ácidas para fornecer produtos do tipo G2.5, que podem ser purificados por cromatografia em sílica gel, HPLC de fase reversa preparativa e/ou SFC quiral. ESQUEMA GERAL 3

[169] Uma estratégia geral para a síntese de compostos do tipo G3.6 é por meiode um procedimento de quatro etapas mostrado no Esquema Geral 3, em que R4 corresponde a um anel A na Fórmula (I) e em que R1, R2 e o anel A são como definidos na Fórmula (I). Na primeira etapa, os ácidos aminobenzoicos G3.1 podem ser convertidos em amino quinazolinas G3.2 por meio do tratamento com cianamida na presença de HCl aquoso em um solvente tal como EtOH. Na segunda etapa, intermediários do tipo G3.2 podem ser convertidos em intermediários do tipo G3.3 através do acoplamento com 1,2,4-triazol, seguindo o tratamento de G3.2 com óxicloreto de fósforo (V) em um solvente tal como acetonitrila. Na terceira etapa, intermediários do tipo G3.3 podem ser tratados com hidrazidas G3.4 em um solvente tal como THF, para fornecer produtos do tipo G3.5. Na quarta etapa, intermediários do tipo G3.5 podem ser submetidos a um rearranjo após o aquecimento em N,O-Bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) pura para formar produtos do tipo G3.6. Produtos do tipo G3.6 podem ser purificados por cromatografia em sílica gel, HPLC de fase reversa preparativa e/ou SFC quiral. ESQUEMA GERAL 4

[170] Uma estratégia geral para a síntese de compostos do tipo G4.5 é por meio de um procedimento de três etapas descrito no Esquema Geral 4, em que R1, R2, R3, RA1, RA2 e RA3 são definidos na Fórmula (I). Heteroarila ciclohexanol G4.1 pode ser convertido na ciclohexanona correspondente G4.2 por meio de óxidação com periodinano de Dess-Martin. Na segunda etapa, intermediários do tipo G4.2 podem ser submetidos a tratamento com um R3-Li G4.3 em baixa temperatura, para fornecer produtos do tipo G4.4. Na terceira etapa, o grupo 2,4-dimetóxibenzila de G2.4 pode ser removido com DDQ para fornecer produtos do tipo G4.5, que pode ser purificado por cromatografia em sílica gel, HPLC de fase reversa preparativa e/ou SFC quiral.

Experimentos

[171] As abreviações usadas nos experimentos podem incluir, mas não estão limitadas ao seguinte:

Informações experimentais gerais:

[172] A menos que indicado o contrário, todas as reações foram agitadas magneticamente e realizadas sob uma atmosfera inerte, tais como nitrogênio ou argônio.

[173] A menos que indicado o contrário, o éter dietílico usado nos experimentos descritos abaixo era um material certificado Fisher ACS e estabilizado com BHT.

[174] A menos que indicado o contrário, “desgaseificado” se refere a um solvente do qual o oxigênio foi removido, geralmente fazendo borbulhar um gás inerte, tais como nitrogênio ou argônio, através da solução por 10 a 15 minutos com uma agulha de saída para normalizar a pressão.

[175] A menos que indicado o contrário, “concentrado” significa evaporar o solvente de uma solução ou mistura usando um evaporador rotativo ou bomba de vácuo.

[176] A menos que notado o contrário, “evaporado” significa evaporação usando um evaporador rotativo ou bomba de vácuo

[177] A menos que notado o contrário, a cromatografia em sílica gel foi desempenhada em um sistema de cromatografia automatizado ISCO®, Analogix® ou Biotage® usando um cartucho disponível comercialmente como coluna. As colunas geralmente eram preenchidas com sílica gel como fase estacionária. As condições de HPLC preparativo de fase reversa podem ser encontradas no final da seção de experimento. As soluções aquosas foram concentradas em um evaporador Genevac® ou foram liofilizadas.

[178] A menos que indicado o contrário, espectros de ressonância magnética nuclear de próton (1H NMR) e espectros de ressonância magnética nuclear de carbono desacoplada por próton (13C{1H} NMR) foram registrados em espectrômetros Bruker ou Varian de 400 MHz ou 600 MHz à temperatura ambiente. Todos os desvios químicos (δ) foram relatados em partes por milhão (ppm). As ressonâncias de prótons foram referenciadas ao prótio residual no solvente de NMR, que pode incluir, mas não se limita a, CDCl3, DMSO-d6, e MeOD-d4. As ressonâncias de carbono são referenciadas às ressonâncias de carbono do solvente NMR. Os dados são representados da seguinte forma: deslocamento químico, multiplicidade (br = amplo, br s = singleto amplo, s = singleto, d = dupleto, dd = dupleto de dupleto, ddd = dupleto de dupleto de dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto), constantes de acoplamento (J) em Hertz (Hz), integração. Intermediário 1: rac -3-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol

[179] Para uma solução agitada de 4-bromo-1H-pirazol (1,00 g, 6,80 mmol) em DMF (3,40 mL) foi adicionado carbonato de césio (2,22 g, 6,80 mmol) e 2,2,3- trimetilóxirano (820 mg, 9,52 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 90°C por 4 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 5-100% em hexanos como eluente para proporcionar rac-3-(4- bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol. LCMS (C8H13BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 233, 235.

[180] Os intermediários na Tabela 1 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à de Intermediário 1 a partir do pirazol e epóxido apropriados. TABELA 1

Intermediário 11: 1-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutan-1-ol Etapa 1: (l-hidróxiciclobutil)metanossulfonato de metila

[181] A uma solução agitada de 1-(hidróximetil)ciclobutan-1-ol (9,00 g, 88,0 mmol) em DCM (260 mL) a 0°C foi adicionada trietilamina (17,2 mL, 123 mmol) seguida por cloreto de metanossulfonila (7,0 mL, 90 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 10 min. A mistura foi então esquentada à temperatura ambiente e agitada por 15 min. A mistura foi então particionada com água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrado e evaporado para proporcionar (1-hidróxiciclobutil)metanossulfonato de metila. Etapa 2: 1-((4-bromo-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutan-1-ol

[182] Para uma solução de 4-bromo-1H-pirazol (7,70 g, 52,4 mmol) em DMF (60 mL) a 0°C foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 2,30 g, 57,6 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0°C sob nitrogênio por 30 min. À mistura foi adicionada uma solução de (1-hidróxiciclobutil) metanossulfonato de metila (13,1 g, 72,8 mmol) em DMF (20 mL). A mistura foi agitada e aquecida à 90°C por 16 h. A mistura resultante foi resfriada com água (70 mL), em seguida extraída com EtOAc três vezes. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 30% em éter de petróleo como eluente para proporcionar 1-((4-bromo-1H-pirazol-1-il) metil) ciclobutan-1-ol. LCMS (C8H11BrN2O) (ES, m/z): 231, 233 [M+H]+. Intermediário 12: 4-bromo-1-((3-metiloxetan-3-il)-metil)-1 H-pirazol Etapa 1: (3-metiloxetan-3-il)metanossulfonato de metila

[183] A etapa 1 da síntese de Intermediário 12 foi conduzida de maneira semelhante à etapa 1 da síntese de Intermediário 11 a partir dos materiais de partida apropriados para proporcionar (3-metiloxetan-3-il)metanossulfonato de metila. Etapa 2: 4-bromo-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1 H-pirazol

[184] Para uma solução de 4-bromo-1H-pirazol (5,04 g, 34,3 mmol) em DMF (3,40 mL) foi adicionado (3-metiloxetan-3-il) metanossulfonato de metila (6,18 g, 34,3 mmol) e carbonato de césio (15,6 g, 48,0 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 60°C por 6 h. Os solventes foram evaporados. Ao resíduo foi adicionado DCM (100 mL) e a mistura foi filtrada. Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 100% em hexano para proporcionar o 4-bromo-1-((3-metiloxetan-3- il)metil)-1H-pirazol. LCMS (C8H11BrN2O) (ES, m/z): 231, 233 [M+H]+.

[185] Intermediário 13, mostrado na Tabela 2 a seguir, foi preparado de uma maneira semelhante à de Intermediário 12 a partir dos materiais de partida apropriados. TABELA 2

Intermediário 14: (1 s, 3s)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutanol Etapa 1: 4-bromo-1-(5,8-dioxaspiro[3.4]octan-2-il)-1 H-pirazol

[186] Para uma solução de 2-bromo-5,8-dioxaspiro[3.4]octano (0,500 g, 2,59 mmol) e 4-bromo-1H-pirazol (0,761 g, 5,18 mmol) em DMF (2,6 mL) em um tubo de 8 mL foi adicionado carbonato de potássio (1,07 g, 7,77 mmol) e 18- coroa-6 (0,137 g, 0,518 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 90°C. Após 5 min, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e à mistura foi adicionado mais 4-bromo-1H-pirazol (400 mg, 2,72 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 90°C por 48 h. A mistura foi, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e particionada entre EtOAc (25 mL) e água (25 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura. As duas camadas aquosas foram combinadas e extraídas com EtOAc (15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura duas vezes, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 50% em hexanos para proporcionar o 4-bromo-1-(5,8-dioxaspiro[3.4] octan-2-il)-1H-pirazol. LCMS (C9H12BrN2O2) (ES, m/z): 259, 261 [M+H]+. Etapa 2: 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)ciclobutanona

[187] Para uma solução de 4-bromo-1-(5,8-dioxaspiro[3.4]octan-2-il)-1H- pirazol (270 mg, 1,042 mmol) e PPTS (131 mg, 0,521 mmol) em dioxano (2,6 mL) foi adicionado água (2,6 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 85°C por 95 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 100% em hexano para proporcionar 3-(4-bromo-1H-pirazol- 1-il) ciclobutanona. LCMS (C7H8BrN2O) (ES, m/z): 215, 217 [M+H]+. Etapa 3: (1s, 3s)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutanol

[188] Uma solução de 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)ciclobutanona (129 mg, 0,600 mmol) em éter dietílico (3,5 ml) foi resfriado a 0°C. À mistura agitada foi adicionado brometo de metilmagnésio (3 M em éter dietílico, 0,240 mL, 0,720 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada por 16 h, permitindo que o banho de gelo expirasse. A mistura foi particionada entre EtOAc e ácido cítrico aquoso a 20% e agitada por 2 h. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 60% em hexanos como eluente para proporcionar (1s, 3s)-3-(4-bromo-1H- pirazol-1-il)-1-metilciclobutanol. LCMS (C8H12BrN2O) (ES, m/z): 231, 233 [M+H]+. Intermediário 15: 4-bromo-1-(tetrahidro-2 H-piran-4-il)-1 H-pirazol

[189] A um tubo de reação foi adicionado 4-bromo-1H-pirazol (1,50 g, 10,2 mmol), 4-iodotetrahidro-2H-pirano (2,16 g, 10,2 mmol), carbonato de potássio (1,41 g, 10,2 mmol) e DMF (15 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 100°C por 16 h. A mistura foi purificada por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 50% em éter de petróleo como eluente, para proporcionar 4-bromo-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H—pirazol. LCMS (C8HnBrN2O) (ES, m/z): 231, 233 [M+H]+. Intermediário 16: mistura de 4-bromo-5-metil-1-tritil-1 H-pirazol e 4- bromo-3-metil-1-tritil-1 H-pirazol

[190] À um balão de fundo redondo de 200 mL foi adicionado 4-bromo-3- metil-1H-pirazol (1,00 g, 6,21 mmol) e THF (62,1 mL). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada a 0°C. À mistura foi adicionado NaH (0,311 g, 7,76 mmol) em porções. A mistura foi esquentada lentamente até à temperatura ambiente ao longo de 30 min. A mistura foi então resfriada até 0°C e à mistura foi adicionado cloreto de tritila (1,90 g, 6,83 mmol). A mistura foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada com água (60 mL) e diluída com EtOAc (60 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 25% em hexanos como eluente para proporcionar 4- bromo-3-metil-1-tritil-1H-pirazol e 4-bromo-5-metil-1-tritil-1H-pirazol como uma mistura de regioisômeros. LCMS (C23H19BrN2) (ES, m/z): 425, 427 [M+Na]+. Intermediário 17: 4-bromo-3-(difluorometil)-1-tritil-1 H-pirazol

[191] Para uma mistura agitada de 4-bromo-5-(difluorometil)-1H-pirazol (250 mg, 1,27 mmol), cloreto de tritila (460 mg, 1,65 mmol) e piridina (201 mg, 2,54 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado DMAP (15,5 mg, 0,127 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi lavada com água (5 mL) e NH4Cl aquoso saturado (5 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 50% em éter de petróleo como eluente para proporcionar o 4-bromo-5-(difluorometil)-1-tritil- 1H-pirazol. LCMS (C23H17BrF2N2) (ES, m/z): 461, 463 [M+Na]+. Intermediário 18: mistura de 4-bromo-3-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2 H - piran-4-il)-1 H-pirazol e 4-bromo-5-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol

[192] Para uma solução de 4-bromo-5-(difluorometil)-1H-pirazol (240 mg, 1,218 mmol) em DMF (60 ml) foram adicionados carbonato de césio (595 mg, 1,828 mmol) e tetrahidro-2H-piran-4-il metanossulfonato (329 mg, 1,828 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 80°C sob nitrogênio por 3 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc três vezes. A camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura, seca sobre MgSO4 anidro e filtrada. Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 90% em hexanos como eluente para proporcionar uma mistura de 4-bromo-3-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol e 4-bromo- 5-(difluorometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol. Intermediário 19: 2-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol Etapa 1: Metil 2-(4-bromometil-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoato

[193] Para uma solução de 4-bromo-1H-pirazol (2,00 g, 13,6 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado 2-bromo-2-metilpropanoato de metila (1,76 mL, 13,6 mmol) seguido por carbonato de césio (8,87 g, 27,2 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 18 h. A mistura foi filtrada e o bolo do filtro foi lavado com DCM. Os filtrados combinados foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 10% em hexanos como eluente para proporcionar 2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoato de metila. LCMS (C8H11BrN2O2) (ES, m/z): 247, 249 [M+H]+. Etapa 2: 2-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-1-ol

[194] Para uma solução de metil 2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanoato (1,74 g, 7,04 mmol) em EtOH (35 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (0,799 g, 21,1 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi diluída em DCM (50 mL), lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi evaporado para proporcionar 2-(4-bromo- 1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-1-ol. LCMS (C7H11BrN2O) (ES, m/z): 219, 221 [M+H]+.

[195] Intermediário 20 na Tabela 3 a seguir foi preparado de uma maneira semelhante à descrita para a síntese de Intermediário 19 a partir dos materiais de partida apropriados. TABELA 3

Intermediário 21: 1-(4-bromo-3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan- 2-ol Etapa 1: 1-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

[196] A etapa 1 da síntese do Intermediário 21 foi conduzida de maneira semelhante à usada na síntese do Intermediário 1 a partir dos materiais de partida apropriados para proporcionar 1-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol. Etapa 2: 1-(4-bromo-3-ciclopropil-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

[197] Para uma solução de 1-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan- 2-ol (1,55 g, 8,60 mmol) em DCM (86 mL) foi adicionado 1,3-dibromo-5,5- dimetil-hidantoína (1,23 g, 4,30 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Os solventes foram evaporados, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a10 a 90% em hexanos para proporcionar 1-(4-bromo-3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol. LCMS (C10H15BrN2O) (ES, m/z): 259, 261 [M+H]+. Intermediário 22: 4-bromo-1-etil-3-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)- 1H-pirazol Etapa 1: (4-bromo-1-etil-1 H-pirazol-3-il)metanol

[198] A etapa 1 da síntese do Intermediário 22 foi conduzida de maneira análoga à etapa 2 da síntese do Intermediário 21 a partir dos materiais de partida apropriados para proporcionar (4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)metanol. LCMS (C6H9BrN2O) (ES, m/z): 205, 207 [M+H]+. Etapa 2: rac-4-bromo-1-etil-3-(((tetrahidro-2 H-pirano-2-il)óxi)metil)-1 H – pirazol

[199] Para uma solução agitada de (4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)metanol (570 mg, 2,78 mmol) em DCM (27 mL) foi adicionado 3,4-dihidro-2H-pirano (468 mg, 5,56 mmol), seguido pela adição de ácido 4-metilbenzenossulfônico (com suporte de polímero) (239 mg, 1,39 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi carregado diretamente em uma coluna de sílica gel e purificado com EtOAc a 0 a 60% em hexano como eluente para proporcionar rac-4-bromo-1-etil-3-(((tetrahidro-2H-pirano-2- il)óxi)metil)-1H-pirazol. LCMS (C11H17BrN2O2) (ES, m/z): 289, 291 [M+H]+. Intermediário 23:rac-4-bromo-1-((1-((tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol Etapa 1: rac -(1-((tetrahidro-2 H-pirano-2-il)óxi)ciclobutil)metanossulfonato de metila

[200] Para uma solução agitada de rac-(1-((tetrahidro-2H-pirano-2- il)óxi)ciclobutil)metanol (8,00 g, 43,0 mmol) em DCM (150 mL) a 0°C foi adicionada trietilamina (8,38 mL, 60,1 mmol) seguida por cloreto de metanossulfonila (4,02 mL, 51,5 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 10 min e depois esquentada à temperatura ambiente e agitada por 40 min. A mistura foi, em seguida, particionada com água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrado e evaporado para proporcionar rac-(1-((tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)ciclobutil)metanossulfonato de metila, LCMS (C11H20O5S) (ES, m/z): 287 [M+Na]+. Etapa 2: rac-4-bromo-1-((1-((tetrahidro-2 H-pirano-2-il)óxi)ciclobutil)metil)- 1H-pirazol

[201] Para uma solução de 4-bromo-1H-pirazol (5,40 g, 36,7 mmol) em DMF (60 mL) a 0°C foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 1,62 g, 40,4 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0°C sob nitrogênio por 1 h. À mistura foi adicionado rac-(1-((tetrahidro-2H-pirano-2-il)óxi)ciclobutil) metanossulfonato de metila (10,7 g, 40,4 mmol). A mistura foi agitada e aquecida à 90°C sob nitrogênio por 16 h. A mistura resultante foi resfriada com água (200 mL), em seguida extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguida de salmoura. A camada de DCM foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 30% em éter de petróleo como eluente para proporcionar rac-4-bromo-1-((1-((tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol (Intermediário 23). LCMS (C13H19BrN2O2) (ES, m/z): 315, 317 [M+H]+. Intermediário 24 e Intermediário 25: 1-(4-bromo-3-metil-1 H-pirazol-1-il)- 2-metilpropan-2-ol e 1-(4-bromo-5-metil-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

[202] A mistura de 1-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 7) foi separado por SFC (coluna de Chiral Technologies IG 21 x 250 mm com 15% (MeOH com 0,1% de NH4OH como modificador) como cossolvente) para proporcionar 1-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 24, primeiro pico de eluição) e 1-(4-bromo-5-metil-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 25, segundo pico de eluição).

[203] Para o Intermediário 24: LCMS (C13H19BrN2O2) (ES, m/z): 233, 235 [M+H]+.

[204] Para Intermediário 25: LCMS (C8H13BrN2O) (ES, m/z): 233, 235 [M+H]+.

[205] O Intermediário 26 e o Intermediário 27 na Tabela 4 a seguir foram preparados de uma maneira análoga à preparação do Intermediário 24 e Intermediário 25 por separação SFC do Intermediário 1 da mistura racêmica. TABELA 4

Intermediário 28: rac -2(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclobutan-1-ona

[206] Para uma solução de 2-bromociclobutanona (16,2 g, 109 mmol) em MeCN (30 mL) foi adicionado 4-bromo-1H-pirazol (8,00 g, 54,4 mmol) e carbonato de potássio (30,1 g, 218 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 10 h. A mistura foi filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna Waters SunFire C18 OBD Prep, 19 mm X 100 mm MeCN/água (com modificador de TFA 0,1%) como eluente) para proporcionar rac-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)ciclobutanona. LCMS (C7H7BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 215, 217. Intermediário 29: 2-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutan-1-ol

[207] Brometo de metilmagnésio (0,248 ml, 0,744 mmol, 3 M em éter dietílico) foi adicionado a uma mistura agitada de rac-2-(4-bromo-1H-pirazol-1- il) ciclobutanona (Intermediário 28) (80,0 mg, 0,372 mmol) em THF (2 mL) a- 78°C, e a mistura foi agitada a essa temperatura por 3 h. A reação foi resfriada com NH4Cl saturado aquoso (2 mL) e a camada desejada foi extraída a partir da mistura com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas. O resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa em sílica gel com EtOAc a 30% em éter de petróleo como eluente para proporcionar 2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)metilciclobutanol. LCMS (C8H11BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 231, 233. Intermediário 30: rac-4-bromo-1-(2,2-dimetóxiciclobutil)-1 H-pirazol

[208] Para uma mistura agitada de trimetóximetano (592 mg, 5,58 mmol) e rac-2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)ciclobutanona (Intermediário 28) (600 mg, 2,79 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado hidrato de ácido 4- metilbenzenossulfônico (53,1 mg, 0,279 mmol). A mistura foi agitada a 28°C por 12 h. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 10% em éter de petróleo como eluente para proporcionar o rac-4-bromo-1-(2,2-dimetilciclobutil)-1H-pirazol. LCMS (C9H13BrN2O2) (ES, m/z) [M+H]+: 261, 263. Intermediário 31: mistura de rac-4-bromo-5-metil-1-((1-((tetrahidro-2H- pirano-2-il)óxi)ciclobutil)metil-1 H-pirazol e rac-4-bromo-3-metil-1-((1- ((tetrahidro-2 H-pirano-2-il)óxi)ciclobutil)metil)-1 H-pirazol

[209] Para uma solução agitada de rac-(1-((tetrahidro-2H-pirano-2-il)óxi) ciclobutil)metanol (1,00 g, 5,37 mmol), 4-bromo-5-metil-1H-pirazol (0,864 g, 5,37 mmol) e trifenilfosfina (1,41 g, 5,37 mmol) em THF (10,2 mL) foi adicionado diisopropil diazeno-1,2-dicarbóxilato (1,09 g, 5,37 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 60°C por 16 h. Os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 80% em hexano para proporcionar uma mistura de rac-4-bromo-5-metil-1-((1-((tetrahidro-2H- pirano-2-il)óxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol e rac-4-bromo-3-metil-1-((1- ((tetrahidro-2H-pirano-2-il)óxi) ciclobutil)metil)-1H-pirazol. LCMS (C14H21BrN2O2) (ES, m/z): 329, 331 [M+H]+. Intermediário 32:rac-4-bromo-1-(2-((tetrahidro-2 H-pirano-2- il)óxi)ciclopentil)-1 H-pirazol

[210] Para uma solução agitada de il)ciclopentanol (Intermediário 5) (3,00 g, 13,0 mmol) em DCM (45 mL) foi adicionado 3,4-dihidro-2H-pirano (2,4 mL, 26 mmol), seguido por ácido 4- metilbenzenossulfônico (ligado ao polímero, 2,0 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia C18 em fase reversa com MeCN a 0 a 100% em água como eluente para proporcionar rac-4- bromo-1-((2-((tetrahidro-2H-pirano-2-il)óxi)ciclopentil)-1H-pirazol. LCMS (C13H19BrN2O2) (ES, m/z): 315, 317 [M+H]+. Intermediário 33: 1-(4-amino-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropano-2-ol Etapa 1: 2-metil-1-(4-nitro-1 H-pirazol-1-il)propano-2-ol

[211] A um balão de fundo redondo de 500 mL foi adicionado 4-nitro-1H- pirazol (15,0 g, 133 mmol), carbonato de césio (64,8 g, 199 mmol) e DMF (195 mL). À mistura foi adicionado 2,2-dimetilóxirano (23,6 mL, 265 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C por 16 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e lavada com EtOAc. Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 80% em hexanos, produzindo 2-metil-1-(4-nitro-1H-pirazol-1-il) propano-2-ol. LCMS (C7H11N3O3) (ES, m/z): 186 [M+H]+. Etapa 2: 1-(4-amino-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropano-2-ol

[212] A um frasco de 500 mL foi adicionado 2-metil-1-(4-nitro-1H-pirazol-1- il) propano-2-ol (18,8 g, 102 mmol), paládio a 10% sobre carbono (1,08 g, 1,01 mmol) e EtOAc (300 mL). A mistura foi desgaseificada sob vácuo e reabastecida com nitrogênio três vezes. A mistura foi desgaseificada e reabastecida com hidrogênio de um balão. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 21 h. A mistura foi filtrada através de Celite® (terra de diatomácea). Os solventes do filtrado foram evaporados, produzindo 1-(4-amino-1H-pirazol-1-il)- 2-metilpropano-2-ol. LCMS (C7H13N3O) (ES, m/z): 156 [M+H]+. Intermediário 34: 2-(4-amino-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropano-2-ol Etapa 1: etil 2-metil-2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanoato

[213] Para uma mistura agitada de 4-nitro-1H-pirazol (3,00 g, 26,5 mmol) e etil 2-bromo-2-metilpropanoato (5,69 g, 29,2 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado K2CO3 (11,00 g, 80,00 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 80°C por 10 h. A mistura foi resfriada, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 5 a 20% em éter de petróleo como eluente para proporcionar o etil 2-metil-2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanoato. LCMS (C9H13N3O4) (ES, m/z): 228 [M+H]+. Etapa 2: 2-metil-2-(4-nitro-1 H-pirazol-1-il)propano-1-ol

[214] Para uma mistura agitada 2-metil-2-(4-nitro-1H-pirazol-1-il) propanoato de etila (3,00 g, 13,2 mmol) em EtOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (0,999 g, 26,4 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi diluída com água (40 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e os solventes do filtrado foram evaporados para proporcionar 2-metil-2-(4-nitro-1H- pirazol-1-il) propano-1-ol. Etapa 3: 2-(4-amino-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropano-2-ol

[215] A etapa 3 da síntese do Intermediário 34 foi conduzida de maneira semelhante à da etapa 2 da síntese do Intermediário 33, usando 2-metil-2-(4- nitro-1H-pirazol-1-il) propano-1-ol como material de partida, para proporcionar 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropano-1-ol. LCMS (C7H13N3O) (ES, m/z): 156 [M+H]+. Intermediário 35: 2-amino-5-fluoro-4-metóxibenzonitrila Etapa 1: 2-bromo-4-fluoro-5-metóxianilina

[216] Uma solução de 4-fluoro-3-metóxianilina (350,0 g, 2,48 mol) em EtOAc (3,5 L) foi resfriada a 0 a 5°C. À mistura foi adicionado tetra-n-tribrometo de butilamônio (14,0 kg, 2,90 mol) em porções. A mistura foi esquentada a 15°C e agitada a essa temperatura por 1 h. A mistura foi ajustada para pH 8 com Na2CO3 aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 1,5 L) e secas com Na2SO4 anidro. Os sólidos foram removidos por filtração e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 100% em éter de petróleo como eluente para proporcionar 2- bromo-4-fluoro-5-metóxianilina. LCMS (C7H7BrFNO) (ES, m/z): 220, 222 [M+H]+. Etapa 2: 2-amino-5-fluoro-4-metóxibenzonitrila

[217] Para uma solução de 2-bromo-4-fluoro-5-metóxianilina (300 g, 1,36 mol) em DMF (2,1 L) foi adicionado Zn(CN)2 (327 g, 2,78 mol) e Pd (PPh3)4 (90,0 g, 0,0778 mol). A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com nitrogênio. A mistura foi agitada e aquecida a 130°C por 1 h sob nitrogênio. A mistura foi vertida em água gelada (4 L). A mistura foi extraída com EtOAc (3L, 2L, 1L), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2L, 1,5L). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 100% em éter de petróleo para proporcionar 2-amino- 5-fluoro-4-metóxibenzonitrila. LCMS (C8H7FN2O) (ES, m/z): 167 [M+H]+. Intermediário 36: 2-amino-4-cloro-5-fluorobenzonitrila

[218] A um tubo de micro-ondas de 20 mL foi adicionado 2-bromo-5-cloro- 4-fluoroanilina (1,00 g, 4,46 mmol), cianeto de cobre (I) (0,472 g, 4,90 mmol) e NMP (8 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 180°C em um micro-ondas por 1 h. A mistura foi diluída com éter dietílico (100 mL) e filtrada através de Celite® (terra de diatomácea). O filtrado foi lavado com água (3 x 100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados, para proporcionar 2-amino-4-cloro-5- fluorobenzonitrila (LCMS (C7H4ClFN2) (ES, m/z): 171 [M+H]+. Intermediário 37: 2-((((2,4-dimetóxibenzil)imino)metileno)amino)-5- fluoro-4-metóxibenzonitrila Etapa 1: 1-(2-ciano-4-fluoro-5-metóxifenil)-3-(2,4-dimetóxibenzil)ureia

[219] À um tubo de 20 mL foi adicionado 2-amino-5-fluoro-4- metóxibenzonitrila (Intermediário 35) (817 mg, 4,92 mmol), DCM (6 mL) e piridina (1 mL). A mistura foi agitada. À mistura foi adicionado 1- (isocianatometil)-2,4-dimetóxibenzeno (1425 mg 7,380 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 40°C por 16 h. Os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados com MeOH (3 x 3 mL), para proporcionar 1-(2-ciano-4-fluoro-5- metóxifenil)-3-(2,4-dimetóxibenzil)ureia. Etapa 2: 2-((((2,4-Dimetóxibenzil)imino)metileno)amino)-5-fluoro-4- metóxibenzonitrila

[220] A um balão de fundo redondo de 100 mL foi adicionado 1-(2-ciano-4- fluoro-5-metóxifenil)-3-(2,4-dimetóxibenzil) ureia (1,16 g, 3,22 mmol), trifenilfosfina (1,69 g, 6,44 mmol ), trietilamina (1,80 mL, 12,9 mmol) e DCM (25 mL). A mistura foi agitada e resfriada a 0°C. À mistura foi adicionada uma solução de tetrabrometo de carbono (2,14 g, 6,44 mmol) em DCM (5 mL) gota a gota. Após 30 min, a mistura foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 70% em hexanos como eluente para proporcionar DCM como eluente para proporcionar 2-((((2,4- dimetóxibenzil)imino)metileno)amino)-5-fluoro-4-metóxibenzonitrila. LCMS (C18H16FN3O3) (ES, m/z) [M+Na]+: 364.

[221] Os intermediários na Tabela 1 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à do Intermediário 37 a partir dos intermediários e materiais de partida apropriados. TABELA 5

Intermediário 43: 1-( terc -butil)3-etil( R )-piperidina-1,3-dicarbóxilato

[222] Uma solução de (R)-etil piperidina-3-carbóxilato (200,0 g, 1270 mmol), trietilamina (257,5 g, 2540 mmol) e DMAP (15,5 g, 130 mmol) em DCM (2 L) foi resfriada a 0°C. À mistura foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (305,4 g, 1400 mmol) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (3 x 1 L). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas, e os solventes do filtrado foram evaporados para proporcionar 1-(terc-butil)3-etil(R)-piperidina-1,3-dicarbóxilato.

[223] O Intermediário 44 na Tabela 6 a seguir foi preparada de uma maneira semelhante à do Intermediário 43 a partir dos materiais de partida apropriados. TABELA 6

Intermediário 45: 1-( terc -butil) 3-metil 5-metilpiperidina-1,3-dicarbóxilato Etapa 1: Ácido 5-metilpiperidin-3-carboxílico

[224] A uma mistura agitada de ácido 5-metilnicotínico (10g, 72,9 mmol) e HCl aquoso concentrado (0,599 mL, 7,29 mmol) em MeOH (100 mL) a 20°C foi adicionado óxido de platina (IV) (1,67 g, 7,29 mmol). A mistura foi desgaseificada e purgada com nitrogênio e em seguida pressurizada a 50 psi (344,7 kPa) com hidrogênio. A mistura foi agitada por 10 h. A mistura foi filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados para proporcionar o 5-metilpiperidin-3-ácido carboxílico. Etapa 2: 1-(terc-butóxicarbonil)-5-metilpiperidin-3-ácido carboxílico

[225] Para uma mistura agitada de dicarbonato de di-terc-butila (5,84 mL, 25,1 mmol) e 5-metilpiperidin-3-ácido carboxílico (3,00 g, 21,0 mmol) em MeCN (20 mL) e água (20 mL) a 20°C foi adicionado bicarbonato de sódio (7,04 g, 84,0 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 5 h. A mistura foi diluída com água (20 mL), ajustada com HCl aquoso concentrado para pH 5 e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, e os solventes do filtrado foram evaporados para proporcionar 1-(terc- butóxicarbonil)-5-metilpiperidin-3-ácido carboxílico. LCMS (C12H21NO4) (ES, m/z) [M+H]+: 244. Etapa 3: 1-( terc -butil) 3-metil 5-metilpiperidina-1,3-dicarbóxilato

[226] Para uma mistura agitada de 1-(terc-butóxicarbonil)-5-metilpiperidin- 3-ácido carboxílico (5,00 g, 20,5 mmol) em DCM (10 mL) e MeOH (10 mL) a 0°C foi adicionado trimetilsilil-diazometano (15,4 mL, 30,8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Os solventes foram evaporados para proporcionar 1-terc-butil 3-metil 5-metilpiperidina-1,3-dicarbóxilato. LCMS (C13H23NO4) (ES, m/z) [M+H]+: 258. Intermediário 46: 1-( terc -butil) 3-metil 4-metilpiperidina-1,3-dicarbóxilato Etapa 1: Metil 4-metilpiperidina-3-carbóxilato

[227] A etapa 1 da síntese do Intermediário 46 foi conduzido de maneira semelhante à da etapa 1 da síntese do Intermediário 45 a partir dos materiais de partida apropriados para proporcionar metil 4-metilpiperidina-3-carbóxilato. LCMS (C8H15NO2) (ES, m/z) [M+H]+: 158. Etapa 2: 1-( terc -butil) 3-metil 4-metilpiperidina-1,4-dicarbóxilato

[228] A etapa 2 da síntese do Intermediário 46 foi conduzido de maneira semelhante à etapa 2 da síntese do Intermediário 45 a partir dos materiais de partida apropriados, com a exceção de que o material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 30% em éter de petróleo como eluente para fornecer 1-(terc-butil) 3-metil 4-metilpiperidina-1,4-dicarbóxilato. Intermediário 47: mistura de rac, cis-1-(terc-butil) 3-etil-5-piperidina-1,3- dicarbóxilato e rac, trans -1-( terc-butil) 3-etil-5-fluoropiperidina-1,3- dicarbóxilato

[229] A um balão de fundo redondo de 250 mL contendo rac, cis-1-(terc- butil) 3-etil-5-fluoropiperidina-1,3-dicarbóxilato (2,00 g, 7,26 mmol) foi adicionado EtOH (73 mL). À mistura foi adicionado terc-butóxido de sódio (7,26 mL, 14,5 mmol) (solução 2 M em THF) gota a gota com agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi concentrada até cerca de 10 mL de volume. À mistura foi adicionado EtOAc (10 mL). Os solventes foram evaporados. O resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc (60 mL) e lavado com água (3 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e os solventes foram evaporados para proporcionar uma mistura de rac, cis-1- (terc-butil) 3-etil-5-fluoropiperidina-1,3-dicarbóxilato e rac, trans-1-(terc-butil) 3-etil-5-fluoropiperidina-1,3-dicarbóxilato. Intermediário 48 e 49: metil (3S, 6R)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1 H- pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carbóxilato e metil (3R,6S)-1-(1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1 H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carbóxilato

[230] Um frasco de 100 mL foi carregado com 1-(4-amino-1H-pirazol-1-il)- 2-metilpropano-2-ol (4,66 g, 30,0 mmol), metil 2-metileno-5-oxohexanoato1 (3,12 g, 20,0 mmol) e LiBF4 (1,88 g, 20,0 mmol). Ao frasco foi adicionado TFE (31,2 mL). O frasco foi equipado com um condensador de refluxo, que tinha uma entrada para nitrogênio. A mistura foi aquecida em refluxo por 48 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, e à mistura foi adicionado paládio a 10% sobre carbono (0,639 g, 6,00 mmol). A mistura foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada à temperatura ambiente por 6 h. A mistura foi filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com MeOH a 0 a 4% em DCM como eluente, produzindo o racemato com estereoquímica relativa cis. A mistura racêmica foi resolvida por SFC quiral (coluna Chiral Technologies AD-H 21 x 250 mm com 15% (MeOH com 0,1% de NH4OH modificador) como cossolvente), para proporcionar metil (3S, 6R)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6- metilpiperidina-3-carbóxilato (Intermediário 48, primeiro pico de eluição) e metil (3R, 6S)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3- carbóxilato (Intermediário 49, segundo pico de eluição).

[231] Para o Intermediário 48: LCMS (C15H25N3O3) (ES, m/z): 296 [M+H]+. Para o Intermediário 49: LCMS (C15H25N3O3) (ES, m/z): 296 [M+H]+. 1Bizet, V.; Lefebvre, V.; Baudoux, J.; Lasne, M.; Boulange, A.; Leleu, S.; Franck, X.; Rouden, J. EUR. J. Org. Chem. 2011, 4170.

[232] Os intermediários na Tabela 7 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à do Intermediário 48 e Intermediário 49 a partir dos intermediários e materiais de partida apropriados, com a exceção de que esses compostos foram isolados como misturas racêmicas de diastereômeros que não foram resolvidos por separação SFC. TABELA 7

Intermediário 52: etil 6-etil-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)- 2-oxopiperidina-3-carbóxilato Etapa 1: dietil 2-(3-oxopentil)malonato

[233] Uma mistura de malonato dietílico (10,0 g, 62,4 mmol), pent-1-en-3- ona (5,78 g, 68,7 mmol), carbonato de potássio (0,863 g, 6,24 mmol) foi agitada à temperatura ambiente em um tubo de ensaio selado por 3 dias. A mistura resultante foi filtrada para fornecer o filtrado, que é puro dietil 2-(3-oxopentil) malonato. LCMS (C12H20O5) (ES, m/z): 245 [M+H]+. O material bruto foi usado sem purificação adicional. Etapa 2: rac-dietil 2-(3-((1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4- il)amino)pentil)malonato

[234] Para uma solução agitada de 1-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol (Intermediário 33) (2,00 g, 12,9 mmol) em DCM (129 mL) foi adicionado dietil 2-(3-oxopentil) malonato (6,93 g, 28,4 mmol) e AcOH (0,077 mL, 1,3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. À mistura foi adicionado cianoborohidreto de sódio (1,62 g, 25,8 mmol) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min adicionais. A mistura foi resfriada com solução aquosa de HCl a 1 M (150 mL). A camada foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtrado, e os solventes do filtrado foram evaporados para proporcionar rac-dietil 2-(3-((1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il)amino)pentil)malonato. LCMS (C19H33N3O5) (ES, m/z): 384 [M+H]+. Etapa 3: etil 6-etil-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-2- oxopiperidina-3-carbóxilato

[235] Para uma solução de rac-dietil 2-(3-((1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il) amino)pentil)malonato (1,70 g, 4,43 mmol) em tolueno (22 mL) foi adicionado AcOH (0,530 mL, 8,87 mmol). A mistura foi agitada a 90°C por 2 dias. A mistura foi, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 100% em hexanos como eluente para proporcionar etil 6-etil-1-(1- (2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-2-oxopiperidina-3-carbóxilato. LCMS (C17H27N3O4) (ES, m/z): 338 [M+H]+. Intermediário 53: etil 3-hidróxiciclohexanocarbóxilato

[236] À uma solução de etil 3-oxociclohexanocarbóxilato (2,00 g, 11,7 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada uma solução de borohidreto de sódio (0,889 g, 23,5 mmol) em THF (10 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 2 h. À mistura foi adicionada água (10 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 10 a 50% em éter de petróleo como eluente para proporcionar etil 3-hidróxiciclohexanocarbóxilato. Intermediário 54: terc -butil (R )-3-(hidrazinocarbonil)piperidina-1- carbóxilato

[237] A solução de (R)-1-terc-butil 3-etil piperidina-1,3-dicarbóxilato (320,0 g, 1243 mmol) e hidrato de hidrazina (311,3 g, 6217 mmol) em EtOH (1,6 L) foi agitado e aquecido a 80°C por 16 h. Os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com DCM para proporcionar terc-butil (R)-3-(hidrazinocarbonil)piperidina-1-carbóxilato. LCMS (C11H21N3O3) (ES, m/z): 244 [M+H]+.

[238] Os intermediários na Tabela 8 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à do Intermediário 54 a partir dos intermediários e materiais de partida apropriados. TABELA 8

Intermediário 67:(R )-1-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piperidina-3- carbohidrazida Etapa 1: etil 1-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piperidina-3-carbóxilato

[239] Um tubo de reação foi carregado com etil 1-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piperidina-3-carbóxilato (1,00 g, 6,36 mmol) e THF (15 mL). À mistura foi adicionado 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (4,96 mL, 48,0 mmol), seguido por tBuXPhos-Pd G3 (2,02 g, 2,54 mmol) e terc-butóxido de sódio (4,61 g, 48,0 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 10 min. O tubo foi selado e aquecido a 65°C por 24 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc (40 mL). A mistura foi filtrada através de Celite® (terra de diatomácea). Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com MeOH a 0 a 10% em DCM para proporcionar etil 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina-3- carbóxilato. LCMS (C12H19N3O2) (ES, m/z): 238 [M+H]+. Etapa 2: (R )-1-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piperidina-3-carbohidrazida

[240] Um balão de fundo redondo foi carregado com etil 1-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piperidina-3-carbóxilato (7,72 g, 32,5 mmol) e EtOH (77 mL). À mistura foi adicionado hidrato de hidrazina (31,7 mL, 651 mmol). O balão de fundo redondo foi equipado com um refluxo condensador, e a mistura foi aquecida a 80°C por 16 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados para proporcionar (R e S)-1-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piperidina-3-carbohidrazida (Intermediário 67). A mistura racêmica foi resolvida por separação quiral por SFC (coluna Chiral Technologies AD-H 21 x 250 mm com 40% (MeOH com 0,1% de DEA modificador) como cossolvente para proporcionar (R ou S)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina-3-carbohidrazida como o primeiro pico de eluição e (S ou R)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina- 3-carbohidrazida como o segundo pico de eluição correspondente ao Intermediário 67a e Intermediário 67b, respectivamente. LCMS (C10H17N5O) (ES, m/z): 224 [M+H]+.

[241] O Intermediário 68 na Tabela 9 a seguir foi preparado de uma maneira semelhante à do Intermediário 67, com a exceção de que nenhuma separação SFC foi conduzida. Assim, o composto foi isolado como uma mistura de isômeros. TABELA 9

Intermediário 69: terc-butil (R)-3-(hidrazinocarbonil)pirrolidina-1- carbóxilato

[242] À um balão de fundo redondo de 100 mL foi adicionado (R)-1-(terc- butóxicarbonil)pirrolidina-3-ácido carboxílico (2,00 g, 9,29 mmol) e THF (18,6 mL). À mistura foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (1,96 g 12,1 mmol). A mistura foi aquecida a 60°C por 30 min. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e transferida para uma mistura agitada de hidrato de hidrazina (0,447 g, 13,9 mmol) em THF (10 mL) gota a gota ao longo de 25 min. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi resfriada com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 60 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas, e os solventes do filtrado foram evaporados para proporcionar (R)-terc-butil 3-(hidrazinocarbonil)pirrolidina-1-carbóxilato. LCMS (C10H19N3O3) (ES, m/z): 230 [M+H]+.

[243] Os intermediários na Tabela 9A foram preparados de uma maneira semelhante à preparação do Intermediário 60. Tabela 9A

Intermediário 74: Benzil 3-fluoro-3-(hidrazinocarbonil)piperidina-1- carbóxilato hidrato de hidrazina

[244] Para uma solução agitada de hidrato de hidrazina (0,155 mL, 7,11 mmol), 1-((benzilóxi)carbonil)-3-fluoropiperidina-3-ácido carboxílico (2,00 g, 7,11 mmol) e DIPEA (5,02 mL, 28,4 mmol) em DCM (70 mL) foi adicionado anidrido tripropilfosfônico (solução a 50% v/v em EtOAc, 6,38 mL, 14,2 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura reacional foi resfriada pela adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi agitada por 5 min, a camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e os solventes do filtrado foram evaporados para proporcionar benzil 3-fluoro-3-(hidrazinocarbonil)piperidina-1-carbóxilato. LCMS (C14H18FN3O3) (ES, m/z): 296 [M+H]+. Intermediário 75 e Intermediário 76: terc-butil (2R,5S ou 2S,5R)-5-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 2-metilpiperidina-1-carbóxilato e terc-butil (2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 2-metilpiperidina-1-carbóxilato

[245] Uma solução de rac, cis-terc-butil 5-(hidrazinocarbonil)-2- metilpiperidina-1-carbóxilato (Intermediário 66) (5,00 g, 19,4 mmol) em DCM (7 mL) foi adicionado AcOH (0,556 mL, 9,72 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado 2-((((2,4- dimetóxibenzil)imino)metileno)amino)-5-fluoro-4-metóxibenzonitrila (Intermediário 37) (6,63 g, 19,4 mmol). A mistura foi agitada por 60 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi carregado diretamente em uma coluna de sílica gel e purificado com EtOAc a 0 a 100% em hexano como eluente para fornecer o terc- butil (2R, 5S e 2S, 5R)-5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidina-1-carbóxilato. A mistura racêmica foi resolvida por SFC quiral (coluna Chiral Technologies AD-H 50 x 250 mm, com EtOH a 35% como cossolvente) para proporcionar terc-butil (2R, 5S ou 2S, 5R)-5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c] quinazolin-2-il)-2-metilpiperidina-1-carbóxilato (Intermediário 75, primeiro pico de eluição) e terc-butil (2S, 5R ou 2R, 5S)-5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)- 9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidina-1- carbóxilato (Intermediário 76, segundo pico de eluição).

[246] Os intermediários na Tabela 10 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à do Intermediário 75 e Intermediário 76 a partir dos intermediários e materiais de partida apropriados. TABELA 10

Intermediários 79-81: terc -butil (3 S ,5 R ou 3 R ,5 S )-3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 5-fluoropiperidina-1-carbóxilato e terc -butil (3 R ,5 S ou 3 S ,5 R )-3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 5-fluoropiperidina-1-carbóxilato e terc-butil (3 R ,5 R e 3 S ,5 S )-3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 5-fluoropiperidina-1-carbóxilato

[247] Os Intermediários 79 a 81 foram preparados a partir do Intermediário 37 e Intermediário 58 de uma maneira semelhante à usada para a preparação do Intermediário 75 e Intermediário 76. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 100% em hexano como eluente para proporcionar terc-butil (3S,5R e 3R,5S)-3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 5-fluoropiperidina-1-carbóxilato (primeiro pico de eluição, mistura do Intermediário 79 e Intermediário 80) e terc-butil (3R, 5R e 3S, 5S)-3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazol [1,5-c]quinazolin-2-il)-5- fluoropiperidina-1-carbóxilato (segundo pico de eluição, Intermediário 81) Para o Intermediário 81: LCMS (C29H34F2N6O5) (ES, m/z): 585 [M+H]+. A mistura do Intermediário 79 e Intermediário 80 foi resolvida por SFC quiral (coluna Chiral Technologies AD-H 50 x 250 mm com MeOH a 35% como cossolvente) para proporcionar terc-butil (3S, 5R ou 3R, 5S)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidina-1- carbóxilato (Intermediário 79, primeiro pico de eluição) e terc-butil (3R, 5S ou 3S, 5R)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil) amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidina-1-carbóxilato (Intermediário 80, segundo pico de eluição). Para o Intermediário 79: LCMS (C29H34F2N6O5) (ES, m/z): 585 [M+H]+. Para o Intermediário 80: LCMS (C29H34F2N6O5) (ES, m/z): 585 [M+H]+. Intermediário 82: (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2- (piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina Etapa 1: (R)-terc -butil 3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidina-1-carbóxilato

[248] À um tubo de 40 mL foi adicionado (R)-terc-butil 3- (hidrazinocarbonil)piperidina-1-carbóxilato (Intermediário 54) (596 mg, 2,45 mmol), DCM (7 mL) e AcOH (0,070 mL, 1,2 mmol). À mistura foi adicionado 2- ((((2,4-dimetóxibenzil)imino)metileno)amino)-5-fluoro-4-metóxibenzonitrila (Intermediário 37) (836 mg, 2,45 mmol). A mistura foi agitada por 16 h. A solução foi carregada em uma coluna de sílica gel e purificada com EtOAc a 0 a 80% em hexano como eluente para proporcionar (R)-terc-butil 3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)piperidina-1-carbóxilato LCMS (C29H35FN6O5) (ES, m/z) [M+H]+: 567. Etapa 2: (R)-N -(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

[249] A um tubo de 20 mL foi adicionado (R)-terc-butil 3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)piperidina-1-carbóxilato (1,40 g, 2,47 mmol) e ácido fórmico (4 mL). A solução foi agitada por 16 h. A mistura foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com carbonato de potássio aquoso a 2 M (75 mL). A mistura foi extraída com DCM adicional (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e os solventes foram evaporados para proporcionar (R)-N- (2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina (Intermediário 82). LCMS (C24H27FN6O3) (ES, m/z) [M+H]+: 467.

[250] Os intermediários na Tabela 11 a seguir foram sintetizados de uma maneira semelhante à usada na preparação do Intermediário 82 a partir dos intermediários e materiais de partida apropriados. Para a síntese de Intermediário 89, a etapa de desproteção em ácido fórmico (etapa 2) não foi necessária. TABELA 11

Intermediário 90 e Intermediário 91: (S ou R)-N -(2,4-dimetóxibenzil)-9- fluoro-2-(3-fluoropiperidin-3-il)-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina e (R ou S)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-2-(3-fluoropiperidin-3-il)-7- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina Etapa 1: rac-benzil 3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-3-fluoropiperidina-1-carbóxilato

[251] Para uma solução agitada de rac-benzil 3-fluoro-3- (hidrazinocarbonil)piperidina-1-carbóxilato (Intermediário 74) (1,73 g, 5,86 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado AcOH (0,201 mL, 3,52 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 min. À mistura foi adicionado 2- ((((2,4-dimetóxibenzil)imino)metileno)amino)-5-fluoro-3-metóxibenzonitrila (Intermediário 38) (2,00 g, 5,86 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 40°C por 16 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (100 mL) e em seguida lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc em isohexano como eluente para proporcionar rac-benzil 3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-3-fluoropiperidina-1-carbóxilato. LCMS (C32H32F2N6O5) (ES, m/z): 619 [M+H]+. Etapa 2: (S ou R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-2-(3-fluoropiperidin-3-il)- 7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina e (R ou S )-N-(2,4- dimetóxibenzil)-9-fluoro-2-(3-fluoropiperidin-3-il)-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina

[252] Um balão de fundo redondo de 200 mL foi carregado com rac-benzil 3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-3-fluoropiperidina-1-carbóxilato (2,00 g, 3,23 mmol), Pd/C a 10% (800 mg, 3,23 mmol) e MeOH (50 mL). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 h. A mistura foi filtrada através de Celite® (terra de diatomácea) e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com MeOH a 0 a 8% em DCM (com NH4OH a 0,2%) como eluente para se proporcionar uma mistura racêmica que foi resolvida por separação quiral por SFC (Chiral Technologies, coluna IC 20 x 250 mm com 50% (EtOH com 0,2% de DEA modificador) como cossolvente) para proporcionar (S ou R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-2-(3-fluoropiperidin-3-il)- 7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (primeiro pico de eluição, (Intermediário 90) e (R ou S)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-2-(3- fluoropiperidin-3-il)-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (segundo pico de eluição, Intermediário 91). Para o Intermediário 90: LCMS (C24H26F2N6O3) (ES, m/z): 485 [M+H]+. Para o Intermediário 91: LCMS (C24H26F2N6O3) (ES, m/z): 485 [M+H]+. Intermediário 92: (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-7-metóxi-2- (piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina Etapa 1: terc-butil (R)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidina-1-carbóxilato

[253] À uma solução de terc-butil (R)-3-(hidrazinocarbonil)piperidina-1- carbóxilato (Intermediário 54) (1,52 g, 6,25 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado AcOH (0,201 mL, 3,52 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 min. A esta mistura foi adicionado 2-((((2,4- dimetóxibenzil)imino)metileno)amino)-5-fluoro-3-metóxibenzonitrila (Intermediário 38) (2,00 g, 5,86 mmol). A mistura foi agitada por 16 h. A mistura foi diluída com DCM (100 mL), lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, os sólidos foram removidos por filtração e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc em isohexano como eluente para proporcionar terc-butil (R)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9- fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidina-1-carbóxilato. LCMS (C29H35FN6O5) (ES, m/z): 567 [M+H]+. Etapa 2: (R)-N -(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-7-metóxi-2-(piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

[254] A uma solução de terc-butil (R)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9- fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidina-1-carbóxilato (2,12 g, 3,74 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (10 mL, 40,0 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com MeOH a 0 a 8% em DCM (com NH4OH a 0,2%) como eluente para proporcionar (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-7-metóxi-2-(piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (Intermediário 92). LCMS (C24H27FN6O3) (ES, m/z): 467 [M+H]+.

[255] Os intermediários na Tabela 8 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à usada na preparação do Intermediário 92 a partir dos intermediários e materiais de partida apropriados. TABELA 12

[256] Os intermediários na Tabela 12A a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à usada na etapa 2 da preparação do Intermediário 92 a partir dos intermediários e materiais de partida apropriados. Tabela 12A

Intermediário 104: rac - N ,-(2-amino-6-fluoro-8-metóxiquinazolin-4-il)-1-(1- metil-1 H-pirazol-4-il)piperidina-3-carbohidrazida Etapa 1: 2-amino-6-fluoro-8-metóxiquinazolin-4-ol

[257] À uma mistura agitada de 2-amino-5-fluoro-3-ácido metóxibenzoico (278 mg, 1,50 mmol) em EtOH (1,5 mL) foi adicionado cianamida (158 mg, 3,75 mmol) e ácido clorídrico (325 μL, 1,95 mmol) (6 M, aquoso). A mistura foi aquecida em refluxo por16 h. A mistura foi resfriada. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob alto vácuo para proporcionar 2-amino-6-fluoro-8- metóxiquinazolin-4-ol. LCMS (C9H8FN3O2) (ES, m/z): 210 [M+H]+. Etapa 2: 6-fluoro-8-metóxi-4-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)quinazolin-2-amina

[258] POCI3 (295 μL, 3,16 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 15 min a uma mistura agitada 1,2,4-triazol (524 mg, 7,59 mmol), 2-amino-6-fluoro- 8-metóxiquinazolin-4-ol (264,7 mg, 1,265 mmol) e DIPEA (553 μL, 3,16 mmol) em acetonitrila (1,0 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada e aquecida a 40°C por 3 h e depois à temperatura ambiente por16 h. A mistura foi filtrada através de Celite® (terra de diatomácea), lavada com acetonitrila e éter dietílico para proporcionar 6-fluoro-8-metóxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)quinazolin- 2-amina. LCMS (C11H9FN6O) (ES, m/z): 261 [M+H]+. Etapa 3: rac-N,-(2-amino-6-fluoro-8-metóxiquinazolin-4-il)-1-(1-metil-1 H- pirazol-4-il)piperidina-3-carbohidrazida

[259] Um tubo de 20 mL foi carregado com 6-fluoro-8-metóxi-4-(1H-1,2,4- triazol-1-il)quinazolin-2-amina (41,1 mg, 0,158 mmol), (R e S)-1-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piperidina-3-carbohidrazida Intermediário 67) (38,8 mg, 0,174 mmol), THF (1 mL) e DIPEA (138 μl, 0,790 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 50°C por 4 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (10 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrado, e os solventes do filtrado foram evaporados para proporcionar rac-N'-(2-amino-6-fluoro-8-metóxiquinazolin-4-il)-1-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piperidina-3-carbohidrazida. LCMS (C19H23FN8O2) (ES, m/z): 415 [M+H]+.

[260] Os intermediários Tabela 13 a seguir foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados de uma maneira semelhante ao Intermediário 104, com a exceção de que a hidrazida enantiopura, Intermediário 67b, foi usada. TABELA 13

Intermediários 113-116: 1-(4-((2 R ou 2 S, 5 S ou 5 R )-5-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]tríazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 2-etilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-((2S ou 2R, 5R ou 5 S )-5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-((2S ou 2R, 5S ou 5R)-5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol e 1-(4-((2 R ou 2 S, 5 R ou 5 S )-5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)- 9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1 H - pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol Etapa 1 3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-6-etil-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1 H - pirazol-4-il)piperidin-2-ona

[261] Para uma solução de 6-etil-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol- 4-il)-2-oxopiperidina-3-carbohidrazida (Intermediário 64) (270 mg, 0,835 mmol) em dioxano (7 mL) foi adicionado AcOH (0,024 mL, 0,42 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A esta mistura foi adicionado 2- ((((2,4-dimetóxibenzil)imino)metileno) amino)-5-fluoro-4-metóxibenzonitrila (Intermediário 37) (285 mg, 0,835 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc:EtOH 3:1 a 0 a 100% em hexano como eluente para proporcionar 3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-6-etil-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il)piperidin-2-ona. LCMS (C33H39FN8O5) (ES, m/z): 647 [M+H]+. Etapa 2: 1-(4-((2R ou 2S, 5S ou 5R)-5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1 H - pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-((2S ou 2R, 5R ou 5S)-5-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 2-etilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-((2S ou 2R, 5S ou 5 R )-5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4- ((2R ou 2S, 5R ou 5S)-5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

[262] Para a solução de 3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-6-etil-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)- 1H-pirazol-4-il)piperidin-2-ona (320 mg, 0,495 mmol) em THF (4,9 mL) foi adicionado borano em THF (1,0 M, 2,47 mL, 2,47 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 h. A mistura reacional foi resfriada com MeOH e, em seguida, os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (Waters SunFire C18 OBD Prep Column, 19 mm X 100 mm com MeCN/água (com 0,1% de TFA) como eluente) para proporcionar duas misturas racêmicas dos diastereisômeros correspondentes. Cada racemato foi resolvido por SFC quiral.

[263] O primeiro racemato de eluição foi resolvido por separação quiral por SFC (Chiral Technologies, AS-H, coluna de 21 x 250 mm com 50% (IPA 0,2% de DIPA) como cossolvente) para proporcionar 1-(4-((2R ou 2S, 5S ou 5R)-5-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 2-etilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (primeiro pico de eluição) e 1-(4-((2S ou 2R, 5R ou 5S)-5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro- 8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol (segunda eluição) correspondendo ao Intermediário 113 e Intermediário 114, respectivamente. Para o Intermediário 113: LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 634 [M+H]+. Para o Intermediário 114: LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 634 [M+H]+.

[264] O segundo racemato de eluição foi resolvido por separação quiral por SFC (AS-H, coluna de 21 x 250 mm com 50% (IPA + 0,2% DIPA) como cossolvente) para proporcionar 1-(4-((2S ou 2R, 5S ou 5R)-5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (primeiro pico de eluição) e 1-(4-((2R ou 2S, 5R ou 5S)-5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (segundo pico de eluição), correspondendo ao Intermediário 115 e Intermediário 116, respectivamente. Para o Intermediário 115: LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 634 [M+H]+. Para o Intermediário 116: LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 634 [M+H]+. Intermediário 117: mistura de (R )-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8- metóxi-2-(1-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina e (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(5- metil-1 H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina Etapa 1: mistura de (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(5- metil-l-tritil-l H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina e (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(3-metil-1-tritil-1 H- pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

[265] Um frasco de micro-ondas de 20 mL foi carregado com (R)-N-(2,4- dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(piperidin-3-il)-[l,2,4] triazol [l,5-c] quinazolin-5-amina (Intermediário 82) (500 mg, l,07 mmol) e THF (6,7 mL). À mistura foi adicionada a mistura de 4-bromo-5-metil-l-tritil-lH-pirazol e 4- bromo-3-metil-l-tritil-lH-pirazol (Intermediário 16) (865 mg, 2,l4 mmol), seguido por tBuXPhos-Pd G3 (4l2 mg, 4,29 mmol) e terc-butóxido de sódio (4l2 mg, 4,29 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura por l0 min. A mistura foi agitada e aquecida a 90°C por l6 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado Celite® (terra de diatomácea) e NH4Cl aquoso saturado. A mistura foi agitada vigorosamente durante 5 min. A mistura foi filtrada através de Celite® (terra de diatomácea) coberta com MgSO4 anidro e lavado com DCM. Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com MeOH a 0 a 20% em DCM como eluente para se proporcionar a mistura de (R)-N-(2,4- dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(5-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina e (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9- fluoro-8-metóxi-2-(1-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina. LCMS (C47H45FN8O3) (ES, m/z): 789 [M+H]+. Etapa 2: Mistura de (R )-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(3- metil-1 H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina e (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(5-metil-1 H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

[266] Para uma solução agitada da mistura de (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9- fluoro-8-metóxi-2-(1-(3-metil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina e (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8- metóxi-2-(1-(5-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina (565 mg, 0,716 mmol) em MeOH (7,2 mL) foi adicionado à solução de HCl em dioxano a 4M (1,79 mL, 7,16 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL). À mistura foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL). A mistura bifásica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM adicional (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtrado, e os solventes do filtrado foram evaporados para proporcionar a mistura de (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2- (1-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina e (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(5-metil-1H-pirazol- 4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina. LCMS (C28H31FN8O3) (ES, m/z): 547 [M+H]+.

[267] Os intermediários na Tabela 14 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à usada para a preparação do Intermediário 117, a partir dos materiais de partida apropriados. TABELA 14

Intermediário 120 e Intermediário 121: N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8- metóxi-2-((3R,6S ou 3S,6R)-6-metil-1-(1-((1 R,2R ou 1S,2S)-2-((tetrahidro-2H- piran-2-il)óxi)ciclopentil)-1 H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina e N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3R,6S ou 3 S ,6 R )-6-metil-1-(1-((1 S ,2 S ou 1R ,2 R )-2-((tetrahidro-2 H-piran-2- il)óxi)ciclopentil)-1 H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 5-amina

[268] Para um tubo de reação contendo uma solução de N-(2,4- dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3R,6S ou 3S,6R)-5-fluoropiperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-5-amina (Intermediário 95) (150 mg, 0,312 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado 4-bromo-1-((2-((tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)ciclopentil)-1H-pirazol (Intermediário 32) (177 mg, 0,562 mmol) seguido por tBuXPhos-Pd G3 (124 mg, 0,156 mmol) e terc-butóxido de sódio (105 mg, 1,09 mmol). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 10 min. A mistura foi agitada e aquecida a 90°C por 16 h. À mistura foi adicionado 4-bromo-1-(2- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)óxi)ciclopentil)-1H-pirazol adicional (Intermediário 32) (88,5 mg, 0,281 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (62 mg, 0,078 mmol) e terc-butóxido de sódio (52,5 mg, 0,547 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 100°C por 16 h. A mistura foi purificada por TLC preparativa em sílica gel com MeOH a 4% em DCM como eluente para proporcionar uma mistura de isômeros. A mistura foi resolvida por separação quiral por SFC (coluna ID 21 x 250 mm com 50% (MeOH com ACN 1:1 com 0,2% de DIPA) como cossolvente) para proporcionar N-(2,4- dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3R,6S ou 3S,6R)-6-metil-1-(1-((1R,2R ou 1S,2S)-2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)óxi)ciclopentil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (primeiro pico de eluição, Intermediário 120) e N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3R,6S ou 3S,6R)-6-metil-1-(1-((1S,2S ou 1R,2R)-2-((tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)ciclopentil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 5-amina (quarto pico de eluição, Intermediário 121), correspondendo a Intermediário 120 e Intermediário 121, respectivamente. (NOTA: os picos 2 e 3 tiveram separação pobre). Para o Intermediário 120: LCMS (C38H47FN8O5) (ES, m/z): 715 [M+H]+. Para o Intermediário 121: LCMS (C38H47FN8O5) (ES, m/z): 715 [M+H]+. Intermediário 122 e Intermediário 123: 1-(4-((3R, 5S e 3R, 5S)-3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazol [1,5-c]quinazolin-2-il)-5- metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-((3R, 5R e 3S, 5S)- 3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

[269] Para uma mistura agitada de terc-butóxido de sódio (300 mg, 3,12 mmol), 1-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 4) (274 mg, 1,25 mmol) e N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(5-metilpiperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c] quinazolin-5-amina (Intermediário 85) (300 mg, 0,624 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado tBuXPhos-Pd G3 (149 mg, 0,187 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio em uma glove box. A mistura foi agitada e aquecida a 100 ° C por 14 h. A mistura foi purificada por TLC preparativa em sílica gel com MeOH a 10% em DCM como eluente para proporcionar os dois diastereômeros: 1-(4-((3R,5S e 3R,5S)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol e 1-(4-((3R, 5R e 3S, 5S)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidin-1-il)-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, correspondendo ao Intermediário 122 e Intermediário 123, respectivamente. Para o Intermediário 122, LCMS (C32H39FN8O4) (ES, m/z): 619 [M+H]+. Para o Intermediário 123, LCMS (C32H39FN8O4) (ES, m/z): 619 [M+H]+. Intermediário 124: (R )-5-(4-(3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)-amino)-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1- il)pentan-2-ona

[270] Para uma mistura agitada de terc-butóxido de sódio (66,5 mg, 0,692 mmol), (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (Intermediário 82) (89,0 mg, 0,190 mmol), 2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutanol (Intermediário 29) (40,0 mg, 0,173 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado tBuXPhos-Pd G3 (41,3 mg, 0,0520 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 80°C por 12 h. A mistura foi resfriada, diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com água (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa em sílica gel com EtOAc como eluente, proporcionando o produto de anel aberto (R)-5-(4-(3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-pentan-2-ona. LCMS (C32H37FN8O4) (ES, m/z): 617 [M+H]+. Intermediário 125:2-(4-(( R )-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)ciclobutan-2- ona Etapa 1: N -(2,4-dimetóxibenzil)-2-((3 R )-1-(1-(2,2-dimetóxiciclobutil)-1 H - pirazol-4-il)piperidin-3-il)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina

[271] Para uma mistura agitada de terc-butóxido de sódio (177 mg, 1,84 mmol), (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (Intermediário 82) (236 mg, 0,506 mmol), 4-bromo-1-(2,2-dimetóxiciclobutil)-1H-pirazol (Intermediário 30) (120 mg, 0,460 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado tBuXPhos-Pd G3 (110 mg, 0,138 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 80°C por 12 h sob nitrogênio. A mistura foi resfriada com EtOAc (10 mL) e em seguida lavada com água (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 100% em éter de petróleo como eluente para proporcionar N-(2,4- dimetóxibenzil)-2-((3R)-1-(1-(2,2-dimetóxiciclobutil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3- il)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina. LCMS (C33H39FN8O5) (ES, m/z): 647 [M+H]+. Etapa 2: 2-(4-(( R )-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolina-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)ciclobutan-2-ona

[272] Uma mistura de N-(2,4-dimetóxibenzil)-2-((3R)-1-(1-(2,2- dimetóxiciclobutil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (130 mg, 0,201 mmol) e ácido fórmico (2 mL) foi agitado e aquecido a 40°C por 15 h. A mistura foi resfriada e ajustada a pH = 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado. À mistura foi extraída com DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por TLC preparativa em sílica gel com EtOAc como eluente para proporcionar 2-(4-((R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1, 5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutan-1-ona. LCMS (C22H23FN8O2) (ES, m/z): 451 [M+H]+. Intermediário 126 e intermediário 127: rac-(1R ou 1S,3R ou 3S)-3-(5- amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil-1 H - pirazol-4-il)ciclohexan-1-ol e (1S ou 1R, 3S ou 3R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)ciclohexan-1-ol Etapa 1:3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-9-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)ciclohexan-1-ol

[273] A uma mistura agitada de 3-hidróxiciclohexanocarbohidrazida (Intermediário 65) (0,556 g, 3,52 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado AcOH (0,084 mL, 1,5 mmol). À solução foi adicionado 2-((((2,4- dimetóxibenzil)imino)metileno)amino)-5-fluoro-4-metóxibenzonitrila (Intermediário 37) (1,00 g, 2,93 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 35°C por 10 h. A mistura foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 10 a 50% em éter de petróleo como eluente para proporcionar 3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)ciclohexanol. LCMS (C25H28FN5O4) (ES, m/z) [M+H]+: 482. Etapa 2:3-(5-((2,4-Dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-9-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)ciclohexan-1-ona

[274] Para uma solução agitada de 3-(5-((2,4-dimetóxibenzil) amino)-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il) ciclohexanol (780 mg, 1,62 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado DMP (1,37 g, 3,24 mmol) a 0°C. A mistura foi esquentada à temperatura ambiente e agitada por 3 h. A mistura foi resfriada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) e a mistura foi filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 10 a 50% em éter de petróleo para proporcionar 3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)ciclohexanol. LCMS (C25H26FN5O4) (ES, m/z) [M+H]+: 480. Etapa 3;3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)ciclohexan-1-ol

[275] Para uma solução agitada de 4-bromo-1-etil-1H-pirazol (621 mg, 3,55 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado n-butil-lítio (1,42 mL, 3,55 mmol, 2,5 M em hexano) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 20 min. À mistura foi adicionada uma solução de 3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)ciclohexanona (340 mg, 0,709 mmol) em THF (3 mL) a -78°C, e a mistura foi agitada a esta temperatura por 1 h. A mistura foi resfriada com NH4Cl aquoso saturado (5 mL) e extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 10 a 50% em éter de petróleo como eluente para proporcionar 3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il). LCMS (C30H34FN7O4) (ES, m/z) [M+H]+: 576. Etapa 4: rac -(1R ou 1S ,3 R ou 3 S )-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)ciclohexan-1-ol e (1S ou 1R, 3 S ou 3 R )-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)ciclohexan-1-ol

[276] Para uma solução de 3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil-1H-pirazol-4- il)ciclohexanol (180 mg, 0,313 mmol) em DCM (4 mL) e água (2 mL) foi adicionado DDQ (106 mg, 0,469 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min. A mistura foi diluída com DCM (10 mL) e foi lavada com Na2SO3 (solução aquosa a 2 M, 5 mL) e salmoura (2 x 10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna Waters XBridge C18 OBD Prep, 19 mm X 100 mm com MeCN/água (com NH4HCO3 modificador a 10 mM) como eluente) para proporcionar dois diastereoisômeros rac-(1R ou 1S, 3R ou 3S)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil- 1H-pirazol-4-il)ciclohexan-1-ol e rac-(1S ou 1R, 3S ou 3R)-3-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)ciclohexan- 1-ol, correspondendo a Intermediário 126 e Intermediário 127, respectivamente. Para o Intermediário 126: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426. Para o Intermediário 127: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426. Intermediário 128: (2S, 3S e 2R, 3R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol

[277] Para uma mistura de 4-bromo-1H-pirazol (2,00 g, 13,6 mmol) e carbonato de césio (13,3 g, 40,8 mmol) em MeCN (20 mL) foi adicionado cis-2,3- dimetilóxirano (2,38 ml, 27,2 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 80°C por 16 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi diluído com DCM e lavado com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 100% em hexanos como eluente para proporcionar (2S, 3S e 2R, 3R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol. LCMS (C7H11BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 219, 221.

[278] Os intermediários na Tabela 15 a seguir foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados de uma maneira semelhante ao Intermediário 128. TABELA 15

Intermediário 136: etil 3-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il) propanoato

[279] A uma mistura agitada de 4-bromo-1H-pirazol (0,500 g, 3,40 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (1,18 g, 8,50 mmol) e etil 3- bromopropanoato (0,924 g, 5,10 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 60°C por 8 h. A mistura foi diluída com água (30 mL), filtrada e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com 3-25% de EtOAc em éter de petróleo como eluente para proporcionar etil 3-(4-bromo-1H-pirazol-1- il) propanoato. LCMS (C8H11BrN2O2) (ES, m/z) [M+H]+: 247, 249.

[280] Os intermediários na Tabela 16 a seguir foram preparados a partir do pirazol apropriado e haleto de alquila ou mesilato de uma maneira semelhante à usada na preparação do Intermediário 136. TABELA 16

Intermediário 145: rac -1-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol

[281] Para uma solução de 1-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)propan-2-ona (Intermediário 141) (2,00 g, 9,85 mmol) em Et2O (22 mL) foi adicionado uma solução de brometo de etilmagnésio a 3 M (9,85 mL, 29,6 mmol) gota a gota a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada a 0°C por 1 h, depois esquentada à temperatura ambiente e agitado por 15 h. A mistura foi resfriada com cloreto de amônio aquoso saturado (50 mL), diluída com EtOAc (50 mL) e água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/água com 0,05% de TFA) para proporcionar rac-1-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol. LCMS (C8H13BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 233, 235. Intermediário 146: 1-((5-metil-2-fenil-1,3-dioxan-5-il)metil)-4-nitro-1 H – pirazol

[282] À uma solução de (5-metil-2-fenil-1,3-dioxan-5-il)metanol (4,00 g, 19,2 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado 4-nitro-1H-pirazol (2,61 g, 23,1 mmol), trifenilfosfina (10,1 g, 38,4 mmol). À mistura foi adicionado lentamente DIAD (5,83 g, 28,8 mmol) em DCM (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 h. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 30% em éter de petróleo para proporcionar 1-((5-metil-2-fenil-1,3-dioxan-5-il)metil)-4-nitro-1H-pirazol. LCMS (C15H17N3O4) (ES, m/z) [M+H]+: 304.

[283] O intermediário na Tabela 17 a seguir foi preparado a partir do pirazol e álcool apropriados de uma maneira semelhante à descrita para a síntese do Intermediário 146. TABELA 17

Intermediário 148: rac-3-(4-bromo-3-metil-1 H-pirazol-1-il)-3-metilbutan- 2-ol

[284] Para uma suspensão de 3-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-3- metilbutan-2-ona (Intermediário 138) (1,27 g, 5,18 mmol) em EtOH (25,9 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (0,588 g, 15,5 mmol). A mistura foi agitada por 16 h. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (50 mL) e hidróxido de potássio aquoso (a 1 M, 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrado e o solvente do filtrado foi evaporado para proporcionar 3-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-3-metilbutan-2-ol, que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS (C9H15BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 247, 249.

[285] Os intermediários na Tabela 18 a seguir foram preparados a partir da cetona ou éster apropriado contendo pirazol de uma maneira semelhante à descrita na preparação do Intermediário 148. TABELA 18

Intermediário 153: 4-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol

[286] Para uma solução de etil 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)propanoato (100 mg, 0,405 mmol) (Intermediário 136) em THF (4 mL) foi adicionada uma solução MeMgBr a 3M em éter dietílico (1,35 mL, 4,05 mmol) a 15°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 15°C por 1 h. A mistura foi resfriada a 0°C, diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc (2 x 5 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa em sílica gel com EtOAc a 25% em éter de petróleo como eluente para proporcionar 4-(4- bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol. LCMS (C8H13BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 233, 235. Intermediário 154: 4-bromo-1-((racêmico, anti)-3-((rac-tetrahidro-2H- piran-2-il)óxi)butan-2-il)-1 H-pirazol

[287] A uma solução do Intermediário 129 (9,40 g, 42,9 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado 3,4-di-hidro-2H-pirano (19,6 mL, 215 mmol) e PPTS (10,8 g, 42,9 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi diluída com DCM (15 mL), lavada com NaHCO3 aquoso saturado e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc a 0 a 100% em éter de petróleo como eluente para proporcionar rac-4-bromo-1-((2S, 3R)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il) óxi)butan-2-il)-1H-pirazol. LCMS (C12H19BrN2O2) (ES, m/z) [M+H]+: 303, 305.

[288] O intermediário na Tabela 19 a seguir foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados de uma maneira semelhante à descrita para a síntese do Intermediário 154. TABELA 19

Intermediário 156: rac- 3-(4-amino-1 H-pirazol-1-il)-3-metilbutan-2-ol

[289] Um balão de fundo redondo de 100 mL foi carregado com Pd/C a 10% (200 mg, 0,188 mmol), 3-metil-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol (Intermediário 151) (750 mg, 3,76 mmol) e EtOH (31,4 mL). A mistura foi desgaseificada por evacuação e preenchimento com nitrogênio três vezes. A mistura foi, em seguida, evacuada e reabastecida com hidrogênio de um balão. A mistura foi agitada por 3 h. A mistura foi filtrada através de Celite, e os solventes do filtrado foram evaporados para proporcionar 3-(4-amino-1H- pirazol-1-il)-3-metilbutan-2-ol. LCMS (C8H15N3O) (ES, m/z) [M+H]+: 170.

[290] Os intermediários na Tabela 20 a seguir foram preparados a partir do nitro-pirazol apropriado de uma maneira semelhante à descrita para a preparação do Intermediário 156. TABELA 20

Intermediário 165: terc-butil (1-(4-((2S,5R e 2R,5S)-5-(hidrazinocarbonil)-2- metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-il)carbamato

Etapa 1: metil (3R,6S e 3S,6R)-1-(1-(2-((terc-butóxicarbonil)amino)-2- metilpropil)-1 H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carbóxilato

[291] A um tubo de 20 mL foi adicionado terc-butil (1-(4-amino-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropan-2-il) carbamato (Intermediário 157) (85,0 mg, 0,334 mmol), triacetóxiboro-hidreto de sódio (106 mg, 0,501 mmol) e DCE (1,5 mL). A mistura foi agitada. À mistura foi adicionado 2-metileno-5-oxohexanoato de metila (0,063 ml, 0,40 mmol). Após 20 minutos, à mistura foi adicionado KOH aquoso 1 M (3 mL), água (3 mL) e DCM (3 mL). A camada orgânica foi coletada com um separador de fases. Os solventes foram evaporados. Ao resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (1 mL) e água (0,4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h. À mistura foi adicionada água (20 mL). A mistura foi extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 100% de EtOAc em hexanos como eluente para proporcional metil (3R6S e 3S,6R)-1- (1-(2-((terc-butóxicarbonil)amino)-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6- metilpiperidina-3-carbóxilato. LCMS (C20H34N4O4) (ES, m/z) [M+H]+: 395. Etapa 2: terc-butil (1-(4-((2 S ,5 R e 2R,5S )-5-(hidrazinocarbonil)-2- metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-il)carbamato

[292] À um tubo de 20 mL foi adicionado metil (3R,6S e 3S,6R)-1-(1-(2- ((terc-butóxicarbonil)amino)-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3- carbóxilato (99,1 mg, 0,251 mmol), EtOH (1 mL) e hidrato de hidrazina (0,175 mL, 3,77 mmol). A mistura foi aquecida a 90 °C durante 16 h. Os solventes foram evaporados para proporcionar terc-butil (1-(4-((2S,5R e 2R,5S)-5- (hidrazinocarbonil)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2- il)carbamato. LCMS (C19H34N6O3) (ES, m/z) [M+H]+: 395.

[293] Os intermediários na Tabela 21 a seguir foram preparados a partir da amina-pirazol apropriado de uma maneira semelhante à descrita para a preparação do Intermediário 165. TABELA 21

Intermediário 171: 1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il)-5- metilpiperidina-3-carbohidrazida

Etapa 1: metil 4-metil-2-metileno-5-oxopentanoato

[294] Uma solução de 2-(bromometil) acrilato de metila (6,04 mL, 50,3 mmol) e DMAP (6,76 g, 55,3 mmol) em DCM (201 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura foram adicionados propionaldeído (5,41 mL, 75 mmol) e L-prolina (5,79 g, 50,3 mmol). A mistura foi agitada a 23°C por 48 horas. A mistura foi lavada com água (200 mL), HCl aquoso a 1 M (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 2,5% de MeOH em DCM como eluente para proporcionar metil 4-metil-2-metileno-5-oxopentanoato. Etapa 2: metil (3R,5R e 3S,5S)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metil-1 H- pirazol-4-il)-5-metilpiperidina-3-carbóxilato

[295] 1-(4-amino-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 163) (1,43 g, 8,45 mmol) foi dissolvido em MeOH (25,6 mL). À mistura foi adicionado triacetóxiboro-hidreto de sódio (6,51 g, 30,7 mmol), seguido por metil 4-metil-2-metileno-5-oxopentanoato (1,20 mL, 7,68 mmol). A mistura foi agitada durante 5 min (até o triacetóxiboro-hidreto de sódio entrar em solução). A mistura foi resfriada com hidróxido de sódio aquoso 1 M (30,7 mL, 30,7 mmol) e deixada a agitar durante 48 h. O MeOH foi evaporado e à mistura foi adicionado DCM (30 mL). As camadas foram separadas e a camada de DCM foi seca com MgSO4 anidro, filtrada, e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 10% de MeOH em DCM para proporcionar metil (3R,5R e 3S,5S)-1-(1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-5-metilpiperidina-3-carbóxilato. LCMS (C16H27N3O3) (ES, m/z) [M+H]+: 310. Etapa 3: Mistura de metil (3S,5R e 3R,5S)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5- metil-1 H-pirazol-4-il)-5-metilpiperidina-3-carbóxilato e metil (3R,5R e 3S, 5S)-1- (1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il)-5-metilpiperidina-3- carbóxilato

[296] Metil (3R,5R e 3S,5S)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metil-1 H - pirazol-4-il)-5-metilpiperidina-3-carbóxilato (1,39 g, 4,49 mmol) foi agitado em MeOH (35,9 ml) com potássio terc-butóxido (1,01 g, 8,98 mmol) durante 18 h a 60 °C. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM e resfriado com NH4Cl aquoso saturado. As camadas foram separadas usando um separador de fase Biotage Isolute® e a camada de DCM foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 10% de MeOH em DCM para proporcionar uma mistura de metil (3S,5R e 3R,5S)-1-(1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il)-5-metilpiperidina-3-carbóxilato e metil (3 R ,5 R e 3S,5S )-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metil-1 H-pirazol-4-il)-5- metilpiperidina-3-carbóxilato. LCMS (C16H27N3O3) (ES, m/z) [M+H]+: 310. Etapa 4: (3R, 5S e 3S,5R)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metil-1H-pirazol- 4-il)-5-metilpiperidina-3-carbohidrazida e (3R,5R e 3S,5S)-1-(1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-5-metilpiperidina-3-carbohidrazida

[297] A uma solução do produto da etapa 3 (1,18 g, 3,81 mmol) em etanol (15,3 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (1,87 mL, 38,1 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 80 °C por16 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados para proporcionar (3R,5S e 3S,5R)-1- (1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-5-metilpiperidina-3- carbohidrazida e (3R,5R e 3S,5S)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metil-1H- pirazol-4-il)-5-metilpiperidina-3-carbohidrazida LCMS (C15H27N5O2) (ES, m/z) [M+H]+: 310. Intermediário 172 e Intermediário 173: N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8- metóxi-2-((3 R ,5 S e 3 S ,5 R )-5-metilpiperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 5-amina e N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3 S ,5 S e 3 R ,5 R )-5- metilpiperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

[298] N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(5-metilpiperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c] quinazolin-5-amina (Intermediário 85) (2,52 g, 5,24 mmol) foi submetido a separação SFC quiral (coluna Phenomenex Lux-3 21 x 250 mm com 20% de MeOH (com NH4OH a 0,1%) como cossolvente) para proporcionar rac-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3R, 5S)-5-metilpiperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (combinação dos picos 2 e 3) e rac-N- (2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3S,5S)-5-metilpiperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (combinação dos picos 1 e 4). LCMS (C25H29FN6O3) (ES, m/z) [M+H]+: 481. Intermediário 174 e Intermediário 175: N-(2,4-dimetóxibenzil)-7,9- difluoro-2-((3 R ,5 S e 3 S ,5 R )-5-metilpiperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina e N-(2,4-dimetóxibenzil)-7,9-difluoro-2-((3S,5S e 3R,5R)-5- metilpiperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

Etapa 1: terc-butil (3R,5S e 3S,5R)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-7,9- difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidina-1-carbóxilato e terc -butil (3 S ,5 S e 3R,5R )-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-7,9-difluoro- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidina-1-carbóxilato

[299] A um balão de fundo redondo de 100 mL foi adicionado terc-butil 3- (hidrazinocarbonil)-5-metilpiperidina-1-carbóxilato (Intermediário 56) (1,56 g, 6,07 mmol), 1,4-dioxano (20 mL) e ácido acético (0,174 mL, 3,04 mmol). A mistura foi agitada. A esta mistura em agitação adicionou-se 2-((((2,4- dimetóxibenzil)imino)metileno)amino)-3,5-difluorobenzonitrilo (Intermediário 41) (2,00 g, 6,07 mmol). A mistura foi agitada a 75 °C por 16 h. A mistura foi purificada por cromatografia em sílica gel com 0 a 50% de EtOAc em hexanos como eluente para proporcionar terc-butil (3R,5S e 3S,5R)-3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-7,9-difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5- metilpiperidina-1-carbóxilato (primeira eluição) e terc-butil (3S,5S e 3R,5R)-3-(5- ((2,4-dimetóxibenzil)amino)-7,9-difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5- metilpiperidina-1-carbóxilato (segunda eluição). LCMS (C29H34F2N6O4) (ES, m/z) [M+H]+: 569. Etapa 2: N -(2,4-dimetóxibenzil)-7,9-difluoro-2-((3 R ,5 S e 3S,5R )-5- metilpiperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina e N -(2,4- dimetóxibenzil)-7,9-difluoro-2-((3 S ,5 S e 3R,5R )-5-metilpiperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

[300] terc-butil (3R,5S e 3S,5R)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-7,9- difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidina-1-carbóxilato e terc-butil (3S,5S e 3R,5R)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-7,9-difluoro- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidina-1-carbóxilato da Etapa 1 foi convertido em N-(2,4-dimetóxibenzil)-7,9-difluoro-2-((3R,5S e 3S,5R)-5- metilpiperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina(Intermediário 174) e N-(2,4-dimetóxibenzil)-7,9-difluoro-2-((3S,5S e 3R,5R)-5-metilpiperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (Intermediário 175) (LCMS (C24H26F2N6O2) (ES, m/z) [MH]: 469) com ácido fórmico de maneira semelhante à síntese de Intermediário 82.

[301] Os intermediários na Tabela 22 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à descrita para a síntese de Intermediário 174 a partir da hidrazida e carbodiimida apropriadas. TABELA 22

Intermediário 178: (R )-8-(difluorometóxi)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro- 2-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina Etapa 1: 2-amino-4-(difluorometóxi)-5-fluorobenzonitrila

[302] À uma mistura de 2-bromo-5-(difluorometóxi)-4-fluoroanilina (1,40 g, 5,47 mmol) e cianeto de zinco (1,28 g, 10,9 mmol) em NMP (4 mL) foi adicionado bis (tri-terc-butilfosfina) paládio(0) (0,699 g, 1,37 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 160 °C sob nitrogênio por 1 h em um reator de micro-ondas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente. À mistura foi adicionada salmoura (60 mL) e a mistura foi extraída com éter de petróleo: acetato de etila (3:1) (3 x 25 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 25% de EtOAc em éter de petróleo para proporcionar 2-amino-4-(difluorometóxi)-5- fluorobenzonitrila. Etapa 2: metil (2-ciano-5-(difluorometóxi)-4-fluorofenil) carbóxilato

[303] Uma solução de 2-amino-4-(difluorometóxi)-5-fluorobenzonitrila (500 mg, 2,47 mmol) em carbonocloridato de metila (3,04 g, 32,2 mmol) foi agitada e aquecida a 75 °C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 15 h. A mistura foi resfriada, diluída com água (10 mL), extraída com EtOAc (3 x 20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para proporcionar metila (2-ciano-5-(difluorometóxi)-4-fluorofenil) carbamato. Etapa 3(R)-terc -butil-3-(8-(difluorometóxi)-9-fluoro-5-hidróxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidina-1-carbóxilato

[304] À uma solução de metil (2-ciano-5-(difluorometóxi)-4-fluorofenil) carbamato (400 mg, 1,537 mmol) em NMP (4 mL) foi adicionado (R)-terc-butil 3- (hidrazinocarbonil)piperidina-1-carbóxilato (411 mg, 1,691 mmol) (Intermediário 54). A mistura foi agitada e aquecida a 170 °C por 30 min. A mistura foi resfriada, diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 30% de EtOAc em hexanos como eluente para proporcionar (R)-terc-butil-3-(8-(difluorometóxi)-9-fluoro-5-hidróxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidina-1-carbóxilato. LCMS (C20H22F3N5O4) (ES, m/z) [M+H]+: 454. Etapa 4: terc-butil-3-(8-(difluorometóxi)-5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9- fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidina-1-carbóxilato

[305] Para uma solução de terc-butil-3-(8-(difluorometóxi)-9-fluoro-5- hidróxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidina-1-carbóxilato (1,00 g, 2,21 mmol) em MeCN (10 mL) foi adicionado DBU (0,831 mL, 5,51 mmol), PyBroP (1,34 g, 2,87 mmol) e (2,4-dimetóxifenil) metanamina (0,553 g, 3,31 mmol) a 90 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 90 °C durante 12 h. Os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 50% de EtOAc em hexanos como eluente para proporcionar terc-butil-3-(8-(difluorometóxi)-5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidina- 1-carbóxilato. LCMS (C29H33F3N6O5) (ES, m/z) [M+H]+: 603. Etapa 5: (R )-8-(difluorometóxi)-N -(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-2- (piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

[306] Para uma solução de terc-butil-3-(8-(difluorometóxi)-5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidina- 1-carbóxilato (700 mg, 1,16 mmol) em DCM (7 mL) foi adicionado TFA (0,7 mL) a 15 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 15 °C por 2 h. A mistura foi resfriada, diluída com NaHCO3 (15 mL), extraído com DCM (3 x 20 mL), seco sobre Na2SO 4 anidro, e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 50% de EtOAc em éter de petróleo como eluente para proporcionar (R)-8-(difluorometóxi)-N- (2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-2-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 5-amina. LCMS (C24H25F3N6O3) (ES, m/z) [M+H]+: 503. Exemplo 1: (R )-1-(3-(3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidina-1-il)-1 H -1,2,4-triazolo-1-il)-2-metilpropan-2-ol

[307] Um tubo de micro-ondas de 5 mL foi carregado com (R)-N-(2,4- dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina (Intermediário 82) (100 mg, 0,214 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (68,1 mg, 0,086 mmol) e terc-butóxido de sódio (82 mg, 0,86 mmol). À mistura foi adicionado 1-(3-bromo-1H-1,2,4-triazolo-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 2) (94 mg, 0,429 mmol) em THF (1,4 mL). A mistura foi aspergida com nitrogênio durante 10 min. A mistura foi agitada e aquecida a 90 °C por 16 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e os sólidos foram removidos por filtração e lavados com DCM. Os solventes do filtrado foram evaporados. Ao resíduo resultante foi adicionado TFA (0,5 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 50 °C durante 3 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (Coluna Waters SunFire C18 OBD Prep, 19 mm X 100 mm MeCN/H2O com 0,1% de TFA como eluente) para proporcionar (R)-1-(3-(3-(5-amino-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-1,2,4- triazolo-1-il)-2-metilpropan-2-ol. LCMS (C21H26FN9O2) (ES, m/z): 458 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 7,89 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 4H), 3,91 (s, 2H), 3,15 (ddt, J = 10,9, 6,7, 3,4 Hz, 1H), 3,11 - 3,04 (m, 1H), 2,86 (td, J = 12,5, 2,7 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,92 - 1,77 (m, 2H), 1,75 - 1,63 (m, 1H), 1,10 (d, J = 2,4 Hz, 6H).

[308] Os compostos de exemplo da invenção na Tabela 15 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 1, a partir do haleto de arila de partida apropriado e intermediários de amina. TABELA 15

Exemplo 40: 1-((4-((2 S ,5 R ou 2 R ,5 S )-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol Etapa 1: N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3R,6S ou 3S,6R)-6- metil-1-(1-((1-((( RS )-tetrahidro-2 H-piran-2-il)óxi)ciclobutil)metil)-1 H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

[309] Para um tubo de reação contendo uma solução de N-(2,4- dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3R,6S ou 3S,6R)-6-metilpiperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (Intermediário 95) (600 mg, 1,25 mmol) em THF (12 ml) foi adicionado rac-4-bromo-1-((1-((tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol (Intermediário 23) (590 mg, 1,87 mmol) seguido por tBuXPhos-Pd G3 (298 mg, 0,375 mmol) e sódio terc-butóxido (420 mg, 4,37 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 10 min. A mistura foi agitada e aquecida a 90 °C durante 4 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado mais tBuXPhos-Pd G3 (149 mg, 0,188 mmol) seguido por sódio terc-butóxido (210 mg, 2,19 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura por mais 10 min. A mistura foi agitada e aquecida a 90 °C durante 18 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, os solventes foram evaporados. O resíduo foi particionado entre DCM e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 anidro e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 40% de EtOAc:EtOH (3:1) em hexano como eluente. O resíduo obtido foi purificado adicionalmente por TLC preparativa em sílica gel com 4% de MeOH em DCM como eluente para proporcionar N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2- ((3R,6S ou 3S,6R)-6-metil-1-(1-((1-(((RS)-tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina. LCMS (C38H47FN8O5) (ES, m/z): 715 [M+H]+. Etapa 2: 1-((4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol

[310] À um tubo de reação foi adicionado N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro- 8-metóxi-2-((3R,6S ou 3S,6R)-6-metil-1-(1-((1-(((RS)-tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina(1,40 g, 2,22 mmol) e TFA (1,65 mL, 22,2 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 60 °C durante 1 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com 6% (solução de amônia a 7 M em MeOH) em DCM como eluente para proporcionar 1-((4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H- pirazol-1-il) metil)ciclobutan-1-ol (Exemplo 40). LCMS (C24H29FN8O2) (ES, m/z): 481 [M+H]+. 1H, (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,87 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,73 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,36 - 3,20 (m, 3H), 2,11 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 2,02 (p, J = 10,7, 9,6 Hz, 2H), 1,89 - 1,69 (m, 2H), 1,55 (dq, J = 19,0, 9,6 Hz, 1H), 1,37 - 1,20 (m , 2H), 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 - 0,82 (m, 2H).

[311] Os compostos de exemplo da invenção na Tabela 16 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à descrita para a preparação do Exemplo 40 a partir do haleto de arila de partida apropriado e do Intermediário 95. TABELA 16

Exemplo 48 e Exemplo 49: (R ou S)-3-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H - pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol e (S ou R)-3-(4-((2S,5R ou 2R, 5S)-5-(5-amino-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H - pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol Etapa 1: (R ou S)-3-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H - pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol e (S ou R)-3-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol

[312] Etapa 1 da síntese de Exemplo 48 e Exemplo 49 foi conduzido com Intermediário 95 e Intermediário 1 de uma maneira semelhante à descrita na etapa 1 da síntese de Exemplo 40. A mistura diastereomérica resultante foi purificada por SFC (coluna Chiral Technologies AD-H 21 x 250 mm com 55% (IPA+ 0,2% DIPA) como cossolvente), para proporcionar o pico 1 e o pico 2 correspondendo a (R ou S)-3-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c] quinazolin-2-il)- 2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol e (S ou R)-3-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilbutan-2-ol. Para o pico 1, LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 633 [M+H]+. Para o pico 2, LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 633 [M+H]+. Etapa 2: (R ou S)-3-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilbutan-2-ol e (S ou R)-3-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilbutan-2-ol

[313] Etapa 2 da síntese de Exemplo 48 e Exemplo 49 foi conduzido de uma maneira semelhante à descrita na etapa 2 do Exemplo 40, onde o pico 1 foi convertido em (R ou S)-3-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilbutan-2-ol (Exemplo 48) e o pico 2 foi convertido em (S ou R)-3-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2- metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol (Exemplo 49).

[314] Para o Exemplo 48: LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,99 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,14 (s, 1H), 4,02 (m, 1 H), 4,00 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,45 (dd, J = 11,6, 3,8 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 11,3, 4,0 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,18 - 2,00 (m, 3H), 1,78 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,01 (s, 3H).

[315] Para o Exemplo 49: LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,99 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,03 (m, 1 H), 4,00 (s, 4H), 3,74 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,44 (dd, J = 11,6, 3,9 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 11,0, 4,2 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,18 - 2,00 (m, 3H), 1,78 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,14 (s, 3 H), 1,11(m, J = 6,9 Hz, 3H), 1,02 (s, 3H). Exemplo 50 e Exemplo 51: 1-((4-((2 R ,5 S ou 2 S ,5 R )-5-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]tríazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperídin-1-il)-3-metil-1 H - pirazol-1-il)metil)ciclobutan-1-ol e 1-((4-((2 R ,5 S ou 2 S ,5 R )-5-(5-amino-9-fluoro- 8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-5-metil-1 H - pirazol-1-il)metil)ciclobutan-1-ol Etapa 1: N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3S6R ou 3R,6S)-6- metil-1-(3-metil-1-((1-((( RS )-tetrahidro-2 H-piran-2-il)óxi)ciclobutil)metil)-1 H - pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina e N-(2,4- dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3 S 6 R, ou 3 R ,6 S )-6-metil-1-(5-metil-1-((1- (((RS )-tetrahidro-2 H-piran-2-il)óxi)ciclobutil)metil)-1 H-pirazol-4-il)piperidin-3- il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

[316] A um tubo de reação foi adicionado N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro- 8-metóxi-2-((3S,6R ou 3R,6S)-6-metilpiperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina (Intermediário 96) (240 mg, 0,499 mmol, tBuXPhos-Pd G3 (119 mg, 0,150 mmol), rac-4-bromo-3-metil-1-((1-((tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol (Intermediário 31) (329 mg, 0,999 mmol), sódio terc-butóxido (288 mg, 3,00 mmol) e THF (5 mL). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 5 min. A mistura foi agitada e aquecida a 100 °C por 19 h. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por TLC preparativa em sílica gel com 4% (amônia a 7 M em MeOH) em DCM como eluente para proporcionar uma mistura N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3S,6R ou 3R,6S)-6-metil-1-(3-metil-1-((1-(((RS)-tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina e N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3S,6R ou 3R,6S)-6-metil-1-(5-metil-1-((1-(((RS)-tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina. Etapa 2: 1-((4-((2 R ,5 S ou 2 S ,5 R )-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3- metil-1 H-pirazol-1- il) metil)ciclobutan-1-ol e 1-((4-((2 R ,5 S ou 2 S ,5 R )-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-5-metil-1 H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol

[317] Para a mistura de N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3S,6R ou 3R,6S)-6-metil-1-(3-metil-1-((1-(((RS)-tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina e N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3S,6R ou 3R,6S)-6-metil-1-(5-metil-1-((1-(((RS)-tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina (12,0 mg, 0,0186 mmol) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 60 °C por 1 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa em sílica gel com 4% (amônia a 7M em MeOH) em DCM como eluente seguido por HPLC de fase reversa (coluna Waters SunFire C18 OBD Prep, 19 mm X 100 mm MeCN/água com 0,1% de TFA modificador como eluente) para proporcionar 1-((4-((2R,5S ou 2S,5R)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol-1- il) metil) ciclobutan-1-ol (Exemplo 50) e 1-((4-((2R, 5S ou 2S,5R)-5-(5-amino-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-5- metil-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutan-1-ol (Exemplo 51).

[318] Para o Exemplo 50: LCMS (C25H31FN8O2) (ES, m/z): 495 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,18 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,74 (s, 1H), 3,57 - 3,43 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,36 - 2,26 (m, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 3H), 2,04 (q, J = 9,7 Hz, 3H), 1,84 - 1,73 (m, 1H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[319] Para o Exemplo 51: LCMS (C25H31FN8O2) (ES, m/z): 495 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27 (s, 2 H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.45 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.15 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

[320] Os compostos de exemplo da invenção na Tabela 17 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à descrita para o Exemplo 50 e Exemplo 51 a partir do haleto de arila de partida apropriado e Intermediário 96. TABELA 17

Exemplo 54: 1-((4-((3 R ,5 S ou 3 S ,5 R )-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol Etapa 1: N -(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-2-((3 R ,5 S ou 3 S ,5 R )-5-fluoro-1-(1- ((1-((tetrahidro-2 H-piran-2-il)óxi)ciclobutil) metil)-1 H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- 8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

[321] Para um tubo de reação contendo uma solução de N-(2,4- dimetóxibenzil)-9-fluoro-2-((3R,5S ou 3S,5R)-5-fluoropiperidin-3-il)-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina(Intermediário 99) (80,0 mg, 0,165 mmol) em THF (1,5 mL) foi adicionado 4-bromo-1-((1-((tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol (Intermediário 23) (83,0 mg, 0,260 mmol) seguido por tBuXPhos-Pd G3 (39,3 mg, 0,0500 mmol) e sódio terc-butóxido (47,6 mg, 0,495 mmol). A mistura foi enxaguada com nitrogênio por 10 min. A mistura foi agitada e aquecida a 90 °C durante 2 h. Os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 40% de EtOAc:EtOH (3:1) em hexanos como eluente para proporcionar N-(2,4- dimetóxibenzil)-9-fluoro-2-((3R,5S ou 3S,5R)-5-fluoro-1-(1-((1-((tetrahidro-2H- piran-2-il)óxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina. LCMS (C37H44F2N8O5) (ES, m/z): 719 [M+H]+. Etapa 2: 1-((4-((3 R ,5 S ou 3 S ,5 R )-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,[4] iazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol

[322] Uma mistura de N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-2-((3R,5S ou 3S,5R)- 5-fluoro-1-(1-((1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)óxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina(105 mg, 0,146 mmol)em TFA (1,2 mL) foi agitada e aquecida a 60 °C durante 1 h. A mistura foi concentrada. O resíduo era purificado por TLC preparativa em sílica gel com 5% (amônia a 7M em MeOH) em DCM como eluente para proporcionar 1-((4- ((3R, 5S ou 3S,5R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclobutan-1-ol. LCMS (C23H26F2N8O2) (ES, m/z): 485 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,96 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (t, J = 3,8 Hz, 2H), 5,91 (s, 2H), 4,90 (dtt, J = 48,1, 9,9, 4,7 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,74 - 3,64 (m, 2H), 3,42 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,71 (dq, J = 10,3, 7,2, 5,2 Hz, 2H), 2,17 - 1,92 (m, 3H), 1,88 - 1,73 (m, 2H), 1,57 (dq, J = 18,2, 9,1 Hz, 2H).

[323] Os compostos de exemplo da invenção na Tabela 18 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à descrita para a preparação do Exemplo 54 a partir do haleto de arila de partida apropriado e do Intermediário 99. TABELA 18

Exemplo 57: 1-((4-((1 R ,5 R ou 1S ,5 S )-1-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1 H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol Etapa 1: N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((1 R,5R ou 1S,5S)-3-(1- ((1-((tetrahidro-2 H-piran-2-il)óxi)ciclobutil)metil)-1 H-pirazol-4-il)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

[324] Para um tubo de reação contendo uma solução de 2-((1R,5R ou 1S,5S)-3-azabiciclo[3.1.0] hexan-1-il)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (Intermediário 97) (60,0 mg, 0,129 mmol) em THF (1,5 mL) foi adicionado 4-bromo-1-((1-((tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)ciclobutil) metil)-1H-pirazol (Intermediário 23) (61,1 mg, 0,194 mmol) seguido por tBuXPhos-Pd G3 (30,8 mg, 0,039 mmol) e sódio terc-butóxido (43,4 mg, 0,452 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 10 min. A mistura foi agitada e aquecida a 90 °C durante 18 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados, e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa em sílica gel com 5% de MeOH em DCM como eluente para proporcionar N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((1R,5R ou 1S,5S)-3-(1-((1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)óxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol-4-il)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina. LCMS (C37H43FN8O5) (ES, m/z): 699 [M+H]+. Etapa 2: 1-((4-((1 R ,5 R ou 1S ,5 S )-1-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1 H-pirazol-1- il)metil)ciclobutan-1-ol 2,2,2-trifluoroacetato

[325] Uma mistura de N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((1R,5R ou 1S,5S)-3-(1-((1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)óxi)ciclobutil)metil)-1H-pirazol-4-il)- 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina(59 mg, 0,084 mmol) e TFA (1,0 mL) foi agitado e aquecido a 60 °C por 1 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa em sílica gel com 8% (amônia a 7M em MeOH) em DCM como eluente. O resíduo obtido foi purificado adicionalmente por HPLC de fase reversa preparativa (Coluna Waters SunFire C18 OBD Prep, 19 mm X 100 mm MeCN/H2O com 0,1% de TFA modificador como eluente) para proporcionar 1-((4-((1R,5R ou 1S,5S)-1-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1H- pirazol-1-il)metil)ciclobutan-1-ol 2,2,2-trifluoroacetato). LCMS (C23H25FN8O2) (ES, m/z): 465 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,96 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,20 (dd, J = 8,8, 3,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 1H), 2,13 - 2,04 (m, 3H), 1,75 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 1,58 (d, J = 4,9 Hz, 1H).

[326] Exemplo 58 na Tabela 19 a seguir foi preparada de uma maneira semelhante à descrita para a preparação de Exemplo 57 a partir de Intermediário 97 e o haleto de arila de partida apropriado. TABELA 19

Exemplo 59: 9-fluoro-2-((3S,5R ou 3R,5S)-5-fluoro-1-(1-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amino Etapa 1: N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-2-((3S,5R ou 3R,5S)-5-fluoro-1-(1- (tetrahidro-2 H-piran-4-il)-1 H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amino

[327] A um tubo de reação foi adicionado N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro- 2-((3S,5R ou 3R,5S)-5-fluoropiperidin-3-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina (Intermediário 100) (50,0 mg, 0,103 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (24,6 mg, 0,0310 mmol), 4-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (Intermediário 15) (23,9 mg, 0,103 mmol), sódio terc-butóxido (59,5 mg, 0,619 mmol) e THF (1 mL). A mistura foi enxaguada com nitrogênio por 5 min. A mistura foi agitada e aquecida a 100 °C durante 4 h. Os solventes foram evaporados, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 100% (30% de MeOH em EtOAc) em hexanos, produzindo N-(2,4-dimetóxibenzil)-9- fluoro-2-((3S,5R ou 3R,5S)-5-fluoro-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina. Etapa 2: 9-fluoro-2-((3S,5R ou 3R,5S)-5-fluoro-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1 H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amino

[328] A um tubo de reação foi adicionado N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro- 2-((3S,5R ou 3R,5S)-5-fluoro-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4- il)piperidin-3-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina(85,0 mg, 0,130 mmol) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 60 °C durante 1 h. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (Coluna Waters SunFire C18 OBD Prep, 19 mm X 100 mm MeCN/H2O com 0,1% de TFA como modificador como eluente), para proporcionar 9-fluoro-2-((3S,5R ou 3R,5S)-5-fluoro-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina. LCMS (C23H26F2N8O2) (ES, m/z): 485 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol- d4) δ 7,93 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,95 (dt, J = 10,3, 5,4 Hz, 1H), 4,32 (dq, J = 11,0, 6,1, 5,6 Hz, 1H), 4,13 — 3,95 (m, 4H), 3,78 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 3,65 - 3,52 (m, 2H), 3,46 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,82 - 2,59 (m, 2H), 2,12 - 1,92 (m, 4H). Exemplo 60 e Exemplo 61: (R ou S)-1-(4-(3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]tπazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)azepan-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan- 2-ol e (S ou R )-1-(4-(3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)azepan-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

[329] Um tubo de micro-ondas de 5 mL foi carregado com rac-2-(azepan-3- il)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina(Intermediário 83) (100 mg, 0,208 mmol) e THF (1,3 mL). À mistura foi adicionado 1-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 4) (91,0 mg, 0,420 mmol), seguido por tBuXPhos-Pd G3 (66,1 mg, 0,0830 mmol) e terc-butóxido de sódio (80,0 mg, 0,832 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura durante 10 min. A mistura foi agitada e aquecida a 90 °C por 12 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, os sólidos foram removidos por filtração e lavados com DCM. Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi dissolvido em TFA (802 μL, 10,4 mmol) e aquecido a 50 °C durante 3 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Waters SunFire C18 OBD Prep Column, 19 mm X 100 mm MeCN/H2O com 0,1% de TFA modificador como eluente) para produzir o produto racêmico. A mistura reacional foi resolvida por separação SFC quiral (coluna Chiral Technologies OJ-H 21 x250 mm com 25% (isopropanol com 0,1% de NH4OH modificador) como cossolvente), para proporcionar (R ou S)-1-(4-(3- (5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)azepan-1-il)- 1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Exemplo 60, primeiro pico de eluição) e (S ou R)-1-(4-(3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)azepan-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Exemplo 61, segundo pico de eluição).

[330] Para o Exemplo 60: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 26,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,75 (dd, J = 14,3, 3,9 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 14,3, 10,0 Hz, 1H), 3,45 (dq, J = 9,7, 5,0, 4,6 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 14,0, 6,1 Hz, 1H), 3,23 (ddd, J = 13,3, 7,6, 5,1 Hz, 1H), 2,07 - 1,82 (m, 3H), 1,71 (s, 1H), 1,58 - 1,45 (m, 2H), 1,03 (d, J = 3,5 Hz, 6H).

[331] Para o Exemplo 61: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,75 (dd, J = 14,4, 3,8 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 14,2, 10,2 Hz, 1H), 3,45 (dt, J = 9,5, 4,9 Hz, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,24 (dd, J = 13,6, 5,5 Hz, 2H), 2,08 - 1,84 (m, 3H), 1,71 (s, 1H), 1,50 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,03 (d, J = 3,4 Hz, 6H).

[332] Os compostos de exemplo da invenção na Tabela 20 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à descrita para a preparação de Exemplo 60 e Exemplo 61 a partir da amina de partida apropriada e haleto de arila, onde a mistura isomérica resultante dos compostos finais correspondentes foram separados por SFC. TABELA 20

Exemplo 68 e Exemplo 69: 1-(4-((3 R ,5 S ou 3 S ,5 R )-3-(5-amino-9-fluoro-7- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-((3S,5R ou 3R,5S)-3-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol Etapa 1: rac-1-(4-((3R,5S ou 3S,5R)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9- fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1 H - pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

[333] À um tubo de 40 mL foi adicionado rac-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9- fluoro-2-((3R,5S ou 3S,5R)-5-fluoropiperidin-3-il)-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina (Intermediário 102) (736 mg, 1,52 mmol), 1-(4-bromo-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 4) (998 mg, 4,56 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (965 mg, 1,22 mmol), sódio terc-butóxido (876 mg, 9,11 mmol) e THF (15,0 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio por 5 min. A mistura foi agitada e aquecida a 80 °C durante 6 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (3:1) em hexanos como eluente para proporcionar rac-1-(4-((3R,5S ou 3S,5R)-3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 5-fluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol. LCMS (C31H36F2N8O4) (ES, m/z): 623 [M+H]+. Etapa 2: 1-(4-((3 R ,5 S ou 3 S ,5 R )-3-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol e 1-(4-((3 S ,5 R ou 3 R ,5 S )-3-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

[334] À um tubo de 20 mL foi adicionado rac-1-(4-((3R,5S ou 3S,5R)-3-(5- ((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (550 mg, 0,883 mmol) e TFA (8,83 mL, 115 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 50 °C por 2 h. Os solventes foram evaporados. Ao resíduo resultante foi adicionado MeOH e a mistura foi filtrada. Os solventes do filtrado foram evaporados. A mistura reacional foi resolvida por separação SFC quiral (coluna Chiral Technologies ASH 21 x 250 mm com 15% (MeOH com 0,1% de NH4OH modificador) como cossolvente) para proporcionar 1-(4-((3R,5S ou 3S,5R)-3-(5-amino-9-fluoro-7- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol (Exemplo 68, primeiro pico de eluição) e 1-(4-((3S,5R ou 3R,5S)-3-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5- fluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Exemplo 69, segundo pico de eluição).

[335] Para o Exemplo 68: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 2H), 7,43 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 11,0, 2,6 Hz, 1H), 4,94 (dtt, J = 48,3, 10,3, 4,8 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,78 - 3,71 (m, 1H), 3,66 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,40 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,58 (td, J = 10,4, 5,2 Hz, 1H), 1,92 (p, J = 11,3 Hz, 1H), 1,04 (s, 6H).

[336] Para o Exemplo 69: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 11,1, 2,7 Hz, 1H), 4,95 (ddt, J = 48,3, 10,4, 5,2 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,74 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,40 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,58 (dt, J = 10,3, 5,2 Hz, 1H), 1,97 - 1,89 (m, 1H), 1,04 (s, 6H).).

[337] Os compostos de exemplo da invenção na Tabela 21 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à descrita para a preparação de Exemplo 68 e Exemplo 69 a partir de Intermediário 102 e o haleto de arila de partida apropriado, em que a mistura isomérica resultante dos compostos finais correspondentes foram separados por SFC. TABELA 21

Exemplo 74 e Exemplo 75: 1-(4-((3R,5R ou 3S,5S)-3-(5-amino-9-fluoro-7- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-((3S,5S ou 3R,5R)-3-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol Etapa 1: rac-1-(4-((3R,5R ou 3S,5S)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9- fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1 H - pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

[338] À um tubo de 20 mL foi adicionado rac-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9- fluoro-2-((3R,5R ou 3S,5S)-5-fluoropiperidin-3-il)-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina(Intermediário 102) (434 mg, 0,896 mmol), 1-(4-bromo-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 4) (589 mg, 2,69 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (569 mg, 0,717 mmol), sódio terc-butóxido (517 mg, 5,37 mmol) e THF (9,0 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio por 5 min. A mistura foi agitada e aquecida a 80 °C durante 6 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 30 a 50% de EtOAc:EtOH (3:1) em hexano como eluente, produzindo rac-1-(4-(((3R,5R ou 3S,5S)-3-(5-(((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 5-fluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol. LCMS (C31H36F2N8O4) (ES, m/z): 623 [M+H]+. Etapa 2: 1-(4-((3 R ,5 R ou 3 S ,5 S )-3-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol e 1-(4-((3 S ,5 S ou 3 R ,5 R )-3-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,[4] iazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

[339] Para um tubo de 20 mL contendo rac-1-(4-((3R,5R ou 3S,5S)-3-(5- ((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (439 mg, 0,705 mmol) foi adicionado TFA (7,05 mL, 92,0 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 50 °C por 2 h. Os solventes foram evaporados. Ao resíduo foi adicionado MeOH. A mistura foi filtrada e, em seguida, os solventes do filtrado foram evaporados. A mistura reacional foi resolvida por separação SFC quiral (coluna Chiral Technologies AS-H 21 x 250 mm com 15% (MeOH com 0,1 % de NH4OH modificador) como cossolvente), produzindo 1-(4-((3R,5R ou 3S,5S)-3-(5-amino- 9-fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)- 1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Exemplo 74, primeiro pico de eluição) e 1- (4-((3R,5R ou 3S,5S)-3-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Exemplo 75, segundo pico de eluição).

[340] Para o Exemplo 74: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (s, 2H), 7,43 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 46,5 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,69 - 3,48 (m, 3H), 2,97 - 2,89 (m, 1H), 2,90 - 2,79 (m, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,14 (dt, J = 40,9, 11,8 Hz, 1H), 1,04 (s, 6H).

[341] Para o Exemplo 75: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (s, 2H), 7,43 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 47,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,67 - 3,50 (m, 3H), 2,97 - 2,90 (m, 1H), 2,90 - 2,79 (m, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,14 (dt, J = 40,8, 12,8 Hz, 1H), 1,04 (s, 6H).

[342] Os compostos de exemplo da invenção na Tabela 22 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à descrita para a preparação do Exemplo 74 e Exemplo 75 a partir de Intermediário 103 e o haleto de arila de partida apropriado, em que a mistura isomérica resultante dos compostos finais correspondentes foram separados por SFC. TABELA 22

Exemplo 80 e Exemplo 81: 1-(4-((3R,5R ou 3S,5S)-3-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-2-il)-5-fluoropiperidina-1-il)-1 H-pirazol- 1-il)-2-metilpropano-2-ol e 1-(4-((3 S ,5 S ou 3 R ,5 R )-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-2-il)-5-fluoropiperidina-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropano-2-ol Etapa 1: rac-1-(4-((3R,5R ou 3S,5S)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1 H - pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

[343] Etapa 1 de Exemplo 80 e Exemplo 81 foi conduzido de maneira semelhante à etapa 1 do Exemplo 74 e Exemplo 75, com Intermediário 101 e Intermediário 4 para proporcionar rac-1-(4-((3R,5R ou 3S,5S)-3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 5-fluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol. LCMS (C31H36F2N8O4) (ES, m/z): 623 [M+H]+. Etapa 2: 1-(4-((3 R ,5 R ou 3 S ,5 S )-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-2-il)-5-fluoropiperidina-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropano-2-ol e 1-(4-((3S,5S ou 3R,5R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-2-il)-5-fluoropiperidina-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropano-2-ol

[344] Etapa 2 de Exemplo 80 e Exemplo 81 foi conduzido de maneira semelhante à etapa 2 do Exemplo 74 e Exemplo 75, onde rac-1-(4-((3R,5R ou 3S,5S)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol é convertido na mistura reacional dos compostos finais correspondentes. A mistura reacional foi resolvida por separação SFC quiral (coluna Chiral Technologies OJ-H 21 x250 mm com 25% (MeOH com 0,2% de DIPA modificador) como cossolvente), para proporcionar 1-(4-((3R,5R ou 3S,5S)-3-(5-amino-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Exemplo 80, primeiro pico de eluição) e 1-(4- ((3S,5S ou 3R,5R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 2-il)-5-fluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Exemplo 81, segundo pico de eluição).

[345] Para o Exemplo 80: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 46,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 3,84 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,74 - 3,62 (m, 1H), 3,11 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,08 - 2,95 (m, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,31 - 2,12 (m, 1H), 1,16 (s, 6H).

[346] Para o Exemplo 81: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 47,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,85 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 1H), 3,73 - 3,60 (m, 1H), 3,11 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 36,0, 12,9 Hz, 1H), 2,59 (s, 1H), 2,30 - 2,12 (m, 1H), 1,16 (s, 6H). Exemplo 82 e Exemplo 83: (1R ou 1S,2R ou 2S)-2-(4-((R)-3-(5-amino-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1- il)-1-metilciclopentano-1-ol e (1S ou 1R, 2 S ou 2 R )-2-(4-(( R )-3-(5-amino-9-fluoro- 8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-1- metilciclopentano-1-ol Etapa 1: (1R ou 1S,2R ou 2S)-2-(4-((R)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1- il)-1-metilciclopentano-1-ol e (1S ou 1R, 2 S ou 2 R )-2-(4-(( R )-3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-1-metilciclopentano-1-ol

[347] Para um tubo de reação contendo uma solução de (R)-N-(2,4- dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina (Intermediário 82) (150 mg, 0,322 mmol) em THF (3,0 mL) foi adicionado 2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclopentanol 2,2,2- trifluoroacetato (Intermediário 6) (184 mg, 0,514 mmol) seguido por tBuXPhos- Pd G3 (77,0 mg, 0,0960 mmol) e sódio terc-butóxido (93,0 mg, 0,965 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 10 min. A mistura foi agitada e aquecida a 90 °C por 4 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 40% de EtOAc:EtOH (3:1) em hexano como eluente, produzindo uma mistura diastereomérica de produtos. A mistura foi purificada por separação SFC (coluna Chiral Technologies OJ-H 21 x250 mm com 30% de MeOH como cossolvente), produzindo pico 1 e pico 2 correspondendo a (1R ou 1S2R ou 2S)-2-(4-((R)-3-(5- ((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclopentano-1-ol e (1S ou 1R2S ou 2R)- 2-(4-((R)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclopentano-1-ol. Para o pico 1, LCMS (C33H39FN8O4) (ES, m/z): 631 [M+H]+. Para o pico 2, LCMS (C33H39FN8O4) (ES, m/z): 631 [M+H]+. Etapa 2: (1R ou 1S,2R ou 2S)-2-(4-((R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-1- metilciclopentan-1-ol e (1S ou 1R,2S ou 2R)-2-(4-((R)-3-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-1- metilciclopentan-1-ol

[348] Etapa 2 de Exemplo 82 e Exemplo 83 foi conduzido de maneira semelhante à etapa 2 do Exemplo 40, onde o pico 1 e o pico 2 obtidos na etapa 1 foram convertidos em (1R ou 1S2R ou 2S)-2-(4-((R)-3-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-1- metilciclopentano-1-ol e (1S ou 1R2S ou 2R)-2-(4-((R)-3-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-1- metilciclopentano-1-ol, que são os compostos finais de Exemplo 82 e Exemplo 83, respectivamente.

[349] Para o Exemplo 82: LCMS (C24H29FN8O2) (ES, m/z): 481 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,97 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 4,36 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,68 (dd, J = 11,5, 3,6 Hz, 1H), 3,38 (tt, J = 7,5, 3,8 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,67 (td, J = 11,3, 4,4 Hz, 1H), 2,40 - 2,07 (m, 3H), 1,99 - 1,73 (m, 7H), 0,88 (s, 3H).

[350] Para o Exemplo 83: LCMS (C24H29FN8O2) (ES, m/z): 481 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,97 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,35 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,74 - 3,64 (m, 1H), 3,43 - 3,31 (m, 2H), 2,95 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,67 (td, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 2,39 - 2,10 (m, 3H), 2,00 - 1,74 (m, 7H), 0,88 (s, 3H).

[351] Os compostos de exemplo da invenção na Tabela 23 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à descrita para a preparação do Exemplo 82 e Exemplo 83 a partir dos intermediários e matérias-primas de partida apropriados. Em cada caso, uma separação SFC foi conduzida na mistura intermediária formada a partir da primeira etapa. As condições SFC para isolar esses intermediários são mostradas com os produtos finais correspondentes formados a partir da segunda etapa. TABELA 23

Exemplo 88: (1R ou 1S,2R ou 2S)-2-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H - pirazol-1-il)ciclopentano-1-ol

[352] A mistura de N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3R,6S ou 3S,6R)-6-metil-1-(1-((1R ou 1S,2R ou 2S)-2-((tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)ciclopentil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 5-amina (Intermediário 120) (5,0 mg, 7,0 μmol) em TFA (0,3 mL) foi aquecido a 60 °C por 25 min. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado de TLC preparativa em sílica gel de eluição com 5% (amônia a 7M em MeOH) em DCM para proporcionar (1R ou 1S2R ou 2S)-2-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H- pirazol-1-il)ciclopentano-1-ol. LCMS (C24H29FN8O2) (ES, m/z): 481 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,99 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,74 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,47-3,41 (m, 1H), 3,32 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,16 - 2,08 (m, 3H), 2,08 - 2,00 (m, 2H), 1,90 - 1,71 (m, 4H), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 89: (1S ou 1R,2S ou 2R)-2-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H - pirazol-1-il)ciclopentano-1-ol

[353] Exemplo 89 foi preparado a partir do Intermediário 121 de uma maneira semelhante ao Exemplo 88 para proporcionar (1S ou 1R,2S ou 2R)-2-(4- ((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)ciclopentano-1-ol. LCMS (C24H29FN8O2) (ES, m/z): 481 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,99 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,27 - 4,15 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,79 - 3,67 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 11,5, 4,2 Hz, 1H), 3,37 - 3,28 (m, 1H), 3,22 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,34 - 2,21 (m, 1H), 2,19 - 1,96 (m, 4H), 1,94 - 1,62 (m, 6H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 90 e 91: 1-(4-((3R,5S ou 3S,5R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol e 1-(4-((3 S ,5 R ou 3 R ,5 S )-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

[354] A uma solução de rac-1-(4-((3S,5R ou 3R,5S)-3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 5-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 122) (150 mg , 0,242 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura foi agitada a 50 °C por 10 h. A mistura foi concentrada. A mistura reacional foi purificada e resolvida por SFC quiral (coluna Phenomenex Lux-2 4,6 x 150 mm com 0 a 40% (EtOH com 0,05% DEA) como cossolvente), para produzir 1-(4- ((3R,5S ou 3S,5R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 2-il)-5-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (primeiro pico de eluição) e 1-(4-((3S,5R ou 3R,5S)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol (segundo pico de eluição), correspondendo ao Exemplo 90 e Exemplo 91, respectivamente.

[355] Para o Exemplo 90: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469. 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ = 7,66 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=10,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,81 - 3,71 (m, 1H), 3,38 (br d, J=9,0 Hz, 1H), 3,32 - 3,22 (m, 2H), 2,69 (t, J=11,6 Hz, 1H), 2,32 - 2,13 (m, 2H), 2,02 - 1,89 (m, 1H), 1,36 (q, J=12,5 Hz, 1H), 1,14 (s, 6H), 1,00 (d, J=6,6 Hz, 3H).

[356] Para Exemplo 91: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ = 7,68 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 19,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,84 - 3,76 (m, 1H), 3,42 (br d, J= 10,3 Hz, 1H), 3,34 - 3,26 (m, 2H), 2,77 (t, J= 11,6 Hz, 1H), 2,32 - 2,20 (m, 2H), 1,99 (br d, J= 6,6 Hz, 1H), 1,40 (q, J= 12,5 Hz, 1H), 1,19 - 1,09 (m, 7H), 1,02 (d, J= 6,6 Hz, 3H). Exemplo 92: rac-1-(4-((3R,5R ou 3S,5S)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

[357] Para uma solução de 1-(4-((3R,5R e 3S,5S)-3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 5-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 123) (20 mg, 0.032 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 45 °C por 5 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna Waters SunFire C18 OBD Prep, 19 mm X 100 mm com MeCN/água (com 0,1% de TFA como modificador) como eluente), para produzir 1-(4-((3R,5R e 3S,5S)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol. LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469. 1H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ = 8,02 - 7,90 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 1H), 4,22 (br d, J=11,2 Hz, 1H), 4,13 - 4,07 (m, 2H), 4,00 (s, 4H), 3,78 - 3,65 (m, 2H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 3,11 (t, J=11,0 Hz, 1H), 2,54 (br d, J=13,7 Hz, 1H), 2,27 - 2,14 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,17 (s, 6H), 1,11 (d, J=6,8 Hz, 3H). Exemplo 93: (R )-5-(4-(3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)pentano-2-ona

[358] A uma mistura agitada de TFA (0,5 mL) em DCM (0,5 mL) foi adicionado (R)-5-(4-(3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)pentano-2-ona (Intermediário 124) (28,0 mg, 0,0450 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 50 °C por 15 h. A mistura foi resfriada e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (Waters SunFire C18 OBD Prep Column, 19 mm X 100 mm com MeCN/água (com 0,1% de TFA como modificador) como eluente), para produzir (R)-5-(4-(3-(5-amino-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il) pentano-2-ona. LCMS (C23H27FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 467. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,90 (d, J= 10,96 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,19 (d, J= 7,45 Hz, 1 H), 4,62 (br s, 1 H), 4,05 (t, J= 6,80 Hz, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 3,67 - 3,78 (m, 1 H), 3,39 (br d, J= 11,84 Hz, 1 H), 2,95 (t, J= 11,18 Hz, 1 H), 2,60 - 2,74 (m, 1 H), 2,44 (t, J= 7,02 Hz, 2 H), 2,28 (br d, J= 9,21 Hz, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 2,02 (quin, J= 7,02 Hz, 2 H), 1,81 - 1,95 (m, 3 H). Exemplo 94 e 95: (S ou R)-5-(4-((R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)pentano-2-ol e (R ou S)-5-(4-((R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo [1,5-c]quinazolin- 2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)pentano-2-ol

[359] Para uma mistura agitada de (R)-5-(4-(3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il) pentano-2- ona (Exemplo 93) (15,0 mg, 0,0320 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado NaBH4 (2,4 mg, 0,064 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C por 3 h. A mistura de reação foi resfriada com HCl aquoso 1 M (2 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e, em seguida, os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Coluna Waters SunFire C18 OBD Prep, 19 mm X 100 mm com MeCN/água (com 0,1% TFA como modificador) como eluente), para proporcionar (S ou R)-5-(4-((R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)pentano-2-ol e (R ou S)-5-(4-((R)- 3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1- il)-1H-pirazol-1-il)pentan-2-ol, correspondendo ao Exemplo 94 e Exemplo 95, respectivamente.

[360] Para o Exemplo 94: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,94 (d, J= 10,83 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,25 (d, J= 7,63 Hz, 1 H), 4,19 (br t, J= 7,10 Hz, 2 H), 4,08 - 4,00 (m, 4 H), 3,78 - 3,66 (m, 2 H), 3,57 (br s, 2 H), 3,36 (t, J= 1,68 Hz, 1 H), 2,40 (br s, 1 H), 2,16 - 1,85 (m, 5 H), 1,48 - 1,36 (m, 2 H), 1,17 (d, J= 6,26 Hz, 3 H).

[361] Para o Exemplo 95: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,95 (d, J= 10,68 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,24 (d, J= 7,78 Hz, 1 H), 4,11 (t, J= 6,87 Hz, 3 H), 4,03 (s, 4 H), 3,84 - 3,62 (m, 3 H), 3,48 - 3,37 (m, 5 H), 3,31 (br s, 1 H), 3,19 (s, 1 H), 2,33 (s, 1 H), 2,02 - 1,77 (m, 5 H), 1,41 (br d, J= 5,80 Hz, 2 H), 1,16 (d, J= 6,10 Hz, 3 H).3 H). Exemplo 96 e Exemplo 97: rac-(1 r,4s ou 1 r,4r)-4-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5- amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin- 1-il)-1 H-pirazol-1-il)-1-metilciclohexan-1-ol e rac-(1 r,4r ou 1 r,4s)-4-(4-((2S,5R ou 2 R ,5 S )-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2- metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-1-metilciclohexan-1-ol Etapa 1: 4-nitro-1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-1 H-pirazol

[362] Para uma mistura agitada de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ol(5,00 g, 31,6 mmol), PPh3 (12,4 g, 47,4 mmol), e 4-nitro-1H-pirazol (4,29 g, 37,9 mmol) em DCM (80 mL) foi adicionado di-terc-butil diazeno-1,2-dicarbóxilato (18,2 g, 79,0 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a 25 °C por 10 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel com 10 a 25% de EtOAc em éter de petróleo como eluente para proporcionar 4-nitro- 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirazol. LCMS (C11H15N3O4) (ES, m/z) [M+H]+: 254. Etapa 2: 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-1 H-pirazol-4-amina

[363] Para uma mistura agitada de 4-nitro-1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- il)-1H-pirazol (5,50 g, 21,7 mmol) em MeOH (50 mL) e EtOAc (50 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (0,462 g, 4,34 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio duas vezes e foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 6 h. A mistura foi filtrada e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 20 a 50% de EtOAc em éter de petróleo como eluente para proporcionar 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-1H- pirazol-4-amina. LCMS (C11H17N3O2) (ES, m/z) [M+H]+: 224. Etapa 3: metil 1-(1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-1 H-pirazol-4-il)-6- metilpiperidina-3-carbóxilato

[364] Para uma mistura agitada de 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-1H- pirazol-4-amina (2,14 g, 9,60 mmol) e tetrafluoroborato de lítio (0,600 g, 6,40 mmol) em TFE (15 mL) foi adicionado etil 2-metileno-5-oxohexanoato (1,00 g, 5,88 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 80 °C durante 10 h. A mistura foi resfriada, diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4 anidro), filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. Ao resíduo resultante foi adicionado MeOH (15 mL) e Pd/C a 10% (0,068 g, 0,64 mmol). A mistura foi desgaseificada e purgada com nitrogênio duas vezes e foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 10 h. A mistura foi filtrada e, em seguida, o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com 10 a 50% de EtOAc em éter de petróleo como eluente para proporcionar etil 1-(1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirazol-4- il)-6-metilpiperidina-3-carbóxilato. LCMS (C20H31N3O4) (ES, m/z) [M+H]+: 378. Etapa 4 1-(1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-1 H-pirazol-4-il)-6- metilpiperidina-3-carbohidrazida

[365] Para uma mistura agitada de 1-(1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-1H- pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carbóxilato (450 mg, 1,192 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (382 mg, 11,92 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 80 °C durante 10 h. A mistura foi concentrada para proporcionar 1-(1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirazol-4-il)-6- metilpiperidina-3-carbohidrazida, que foi utilizada sem purificação adicional. LCMS (C18H29N5O3) (ES, m/z) [M+H]+ 364. Etapa_5^_raç-2-((3Ri6S_ou_3Si6R)-1-(1-(1t4-dÍoxaspÍro[4i5]deçan-8-il)-1H- pirazol-4-il)-6-metilpiperidin-3-il)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

[366] Um tubo de 40 mL foi carregado com 1-(1-(1,4-dioxaspiro[4.5] deca- 8-il)-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carbohidrazida (351 mg, 0,967 mmol) e DCM (2 mL). A esta mistura foi adicionado AcOH (0,025 mL, 0,44 mmol) seguido por 2-(((((2,4-dimetóxibenzil)imino)metileno)amino)-5-fluoro-4- metóxibenzonitrila (Intermediário 37) (300 mg, 0,879 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 35 °C durante 16 h. A mistura foi em seguida concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 10 a 50% de EtOAc em éter de petróleo como eluente para proporcionar o diastereômero cis, 2-((3R,6S e 3S,6R)-1-(1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirazol-4-il)-6- metilpiperidin-3-il)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina. LCMS (C36H43FN8O5) (ES, m/z) [M+H]+ 687. Etapa 6: 4-(4-((2 S ,5 R e 2 R ,5 S )-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1- il)ciclohexanone

[367] Para uma mistura agitada de 2-((3R,6S e 3S,6R)-1-(1-(1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidin-3-il)-N-(2,4- dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (40,0 mg, 0,0580 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura foi agitada por 10 h. A mistura foi concentrada. Ao resíduo foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 5 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa em sílica gel com EtOAc como eluente para proporcionar rac-4- (4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)ciclohexanono. LCMS (C25H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+ 493. Etapa 7: (1 r,4s ou 1 r,4r)-4-(4-((2S,5R e 2R,5S)-5-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1- il)-1-metilciclohexan-1-ol e (1 r,4r ou 1 r,4s)-4-(4-((2S,5R e 2R,5S)-5-(5-amino-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H - pirazol-1-il)-1-metilciclohexan-1-ol

[368] Para uma mistura agitada de rac-4-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino- 9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H- pirazol-1-il)ciclohexanono (18 mg, 0,037 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,122 mL, 0,365 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C por 12 h. A mistura reacional foi resfriada com NH4Cl aquoso (5 mL) e extraída com EtOAc (2 x 5 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (Waters SunFire C18 OBD Prep Column, 19 mm X 100 mm com MeCN/água (com 0,1% de TFA modificador) como eluente) para proporcionar (1r,4s ou 1r,4r)-4-(4-((2S,5R e 2R,5S)-5-(5- amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin- 1-il)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclohexan-1-ol e (1r,4r ou 1r,4s)-4-(4-((2S,5R e 2R, 5S)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c] quinazolin-2-il)-2- metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclohexan-1-ol, correspondendo ao Exemplo 96 e Exemplo 97.

[369] Para o Exemplo 96: 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, J=11,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,22 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,18 - 4,29 (m, 1H), 4,01 (s, 4H), 3,85 - 3,97 (m, 2H), 3,63 - 3,65 (m, 1H), 2,46 -2,48(m, 1H), 2,15 - 2,30 (m, 2H), 1,90 - 2,13 (m, 5H), 1,73 - 1,84 (m, 2H), 1,60 a 1,72 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,20 (d, J=6,8 Hz, 3H). LCMS (C26H33FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+ 509.

[370] Para o Exemplo 97: 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8,01 (s, 1H), 7,91 (d, J=11,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,06 - 4,25 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 - 3,98 (m, 2H), 3,65 -3,68(m, 1H), 2,48 -2,50(m, 1H), 2,10 - 2,32 (m, 3H), 2,02 -2,08 (m, 2H), 1,87 - 1,96 (m, 2H), 1,80 a 1,82 (m, 2H), 1,56 - 1,67 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,21 (d, J=6,8 Hz, 3H). LCMS (C26H33FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+ 509. Exemplo 98 e 99: (1S ou 1R, 2S ou 2R)-2-(4-((R)-3-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4] triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-1- metilciclobutan-1-ol e (1R ou 1S,2R ou 2S)-2-(4-((R)-3-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-1- metilciclobutan-1-ol

[371] Uma mistura de brometo de metilmagnésio (0,318 ml, 0,955 mmol, 3 M em éter dietílico) em THF (1,00 ml) foi resfriado a 0 °C. À mistura foi adicionado 2-(4-((R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo [1,5-c]quinazolin-2- il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)ciclobutanono (Intermediário 125) (86,0 mg, 0,191 mmol) em THF (1,0 mL) A mistura foi agitada a 0 °C por 5 h. À mistura foi adicionada água (3 mL) e, em seguida, a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa em sílica gel com 10% de MeOH em DCM como eluente. A mistura isomérica foi purificada por SFC (coluna OJ-3 100 x 4,6 mm com 5-40% (MeOH com 0,05% DEA) como cossolvente) para proporcionar (1S ou 1R, 2S ou 2R)-2-(4-((R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-1-metilciclobutan-1-ol (primeiro pico de eluição) e (1R ou 1S,2R ou 2S)-2-(4-((R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-1- metilciclobutan-1-ol (segundo pico de eluição) correspondente a Exemplo 98 e Exemplo 99, respectivamente.

[372] Para o Exemplo 98: LCMS (C23H27FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 467. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,98 (d, J= 10,68 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,15 (d, J= 7,48 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 5,78 (br s, 2 H), 4,48 - 4,34 (m, 1 H), 4,05 - 3,96 (m, 3 H), 3,81 - 3,73 (m , 1 H), 3,72 - 3,62 (m, 1 H), 3,42 - 3,31 (m, 2 H), 2,98 (t, J= 11,06 Hz, 1 H), 2,76 - 2,59 (m, 1 H), 2,52 - 2,38 (m, 1 H), 2,33 - 2,15 (m, 3 H), 2,06 - 1,77 (m, 5 H), 1,42 (s, 3H).

[373] Para o Exemplo 99: LCMS (C23H27FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 467. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7,98 (d, J= 10,68 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,15 (d, J= 7,48 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 5,78 (br s, 2 H), 4,48 - 4,34 (m, 1 H), 4,05 - 3,96 (m, 3 H), 3,81 - 3,73 (m , 1 H), 3,72 - 3,62 (m, 1 H), 3,42 - 3,31 (m, 2 H), 2,98 (t, J= 11,06 Hz, 1 H), 2,76 - 2,59 (m, 1 H), 2,52 - 2,38 (m, 1 H), 2,33 - 2,15 (m, 3 H), 2,06 - 1,77 (m, 5 H), 1,42 (s, 3 H). Exemplo 100: (R )-9-fluoro-7-metóxi-2-(1-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c ]quinazolin-5-amina

[374] BSA (2 mL, 8,18 mmol) foi adicionado a N’-(2-amino-6-fluoro-8- metóxiquinazolin-4-il)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidina-3-carbohidrazida (Intermediário 104) (25,0 mg, 0,0600 mmol), e a mistura foi agitada a 120 °C durante 2 h. Os solventes foram em seguida evaporados. O resíduo resultante foi diluído com clorofórmio/isopropanol - 3:1 (5 mL), lavado com bicarbonato de sódio aquoso (saturado, 5 mL) e a camada orgânica coletada usando uma coluna separadora de fase (25 mL) e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Coluna Waters SunFire C18 OBD Prep, 19 mm X 100 mm MeCN/água (com 0,1% de TFA modificador) como eluente). A mistura reacional foi resolvida por separação SFC quiral (coluna OJ-H coluna de 21 x 250 mm com 20% (MeOH com 0,25% de DMEA modificador) como cossolvente) para proporcionar (R ou S)-9-fluoro-7-metóxi-2-(1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (Exemplo 100, primeiro pico de eluição). LCMS (C19H21FN8O) (ES, m/z): 397 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (s, 2H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 11,5, 3,7 Hz, 1H), 3,32 - 3,30 (m, 1H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 2,83 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 2,20 - 2,12 (m, 1H), 1,88 - 1,81 (m, 1H), 1,80 - 1,74 (m, 2H).

[375] Os exemplos de compostos da invenção na Tabela 24 a seguir foram preparados a partir dos intermediários apropriados de uma maneira semelhante ao Exemplo 100, com a exceção de que os materiais de partida eram enantiopuros, portanto, nenhuma separação SFC foi conduzida para esses exemplos. TABELA 24

Exemplo 109:1-(4-((2 S ,5 R )-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol Etapa 1: 1-(4-((2 S ,5 R )-5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

[376] A um balão de fundo redondo de 100 mL foi adicionado (3R,6S)-1-(1- (2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carbohidrazida (Intermediário 61) (1,00 g, 3,39 mmol), 2-((((2,4-dimetóxibenzil) imino)- metileno)amino)-5-fluoro-4-metóxibenzonitrila (Intermediário 37) (1,21 g, 3,55 mmol) e DCM (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 100% de EtOAc em hexano como eluente, produzindo 1-(4-((2S,5R)-5-(5-((2,4-)dimetóxibenzil)amino) -9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol. LCMS (C32H39FN8O4) (ES, m/z): 619 [M+H]+. A configuração absoluta do produto da Etapa 1 foi atribuída a ser (2S,5R) usando espectroscopia de dicroísmo circular vibracional (VCD) com confiança. A análise foi feita comparando os dados experimentais com os espectros VCD e IV calculados do produto que possui o (2S,5R) configuração. O espectro VCD experimental do produto é compatível com o calculado (2S,5R) espectro sobre a região de 1000 a 1500 cm-1, resultando em uma atribuição de (2S,5R). Etapa 2: 1-(4-((2 S ,5 R )-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

[377] À um tubo de 20 mL foi adicionado 1-(4-((2S,5R)-5-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (962 mg, 1,56 mmol) e TFA (7 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 50 °C durante 1 h. A mistura foi em seguida concentrada. Ao resíduo resultante foi adicionado HCl aquoso 1 M (50 mL) e DCM (50 mL). A camada aquosa foi lavada com DCM (2 x 50 mL) e, em seguida, filtrada. O pH da camada aquosa foi em seguida ajustado para ~ pH 10 com NaOH aquoso 10 M. A camada aquosa foi extraída com 10% de MeOH em DCM (2 x100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 10% de MeOH em DCM, produzindo 1-(4-((2S,5R)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol (Exemplo 109). LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,69 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,20 (dt, J = 11,1, 5,8 Hz, 1H), 3,10 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,70 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,03 (d, J = 4,4 Hz, 9H).

[378] Os compostos de exemplo da invenção na Tabela 25 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à descrita para a preparação do Exemplo 109 a partir dos intermediários hidrazida e carbodiimida apropriados. TABELA 25

Exemplos 114-117: 1-(4-((2R ou 2S,5R ou 5S)-5-(5-amino-9-fluoro-7- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1 H - pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-((2S ou 2R,5R ou 5S)-5-(5-amino-9-fluoro- 7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1 H - pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-((2 S ou 2 R ,5 S ou 5 R )-5-(5-amino-9-fluoro- 7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1 H - pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-((2R ou 2S,5S ou 5R)-5-(5-amino-9-fluoro- 7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1 H - pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol Etapa 1: 1-(4-(5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il) 2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1 H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol

[379] A um tubo de 2 dram foi adicionado 1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3- metil-1H-pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carbohidrazida (Intermediário 63) (133 mg, 0,431 mmol) e 2-((((2,4-dimetóxibenzil)imino)metileno)amino)-5- fluoro-3-metóxibenzonitrila(Intermediário 38) (140 mg, 0,410 mmol). À mistura foi adicionado dioxano (1,6 mL) e ácido acético (24 μL, 0,41 mmol) e, em seguida, a mistura foi agitada e, em seguida, aquecida a 60 °C por 2 h. A mistura foi em seguida deixada resfriar lentamente até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 10 mL) e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com 10 a 100% de EtOAc em hexanos para proporcionar 1-(4-(5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol como uma mistura de diastereômeros racêmicos. LCMS (C33H42FN8O4) (ES, m/z): 633 [M+H]+. Etapa 2: 1-(4-((2 R ou 2 S ,5 R ou 5 S )-5-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1 H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-((2S ou 2R,5R ou 5S)-5-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1 H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-((2 S ou 2 R ,5 S ou 5 R )-5-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1 H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-((2R ou 2S,5S ou 5R)-5-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1 H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol

[380] À um tubo de 20 mL foi adicionado 1-(4-(5-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (80 mg, 0,126 mmol) seguido por TFA (0,13 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 50 °C durante 2 h. A mistura foi em seguida concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (coluna Waters SunFire C18 OBD Prep, 19 mm X 100 mm com MeCN/água com 0,1% de TFA como eluente) para proporcionar o produto como uma mistura de diastereômeros. Os quatro isômeros foram resolvidos por separação SFC quiral (IC, coluna de 21 x 250 mm com 35% (2-Propanol com 0,1% NH4OH modificador) como cossolvente) para proporcionar 1-(4-((2R ou 2S,5R ou 5S)-5-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol (Exemplo 114, primeiro pico de eluição) e 1-(4-((2S ou 2R,5R ou 5S)-5-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Exemplo 115, segundo pico de eluição) e 1-(4-((2S ou 2R,5S ou 5R)-5-(5-amino-9-fluoro-7- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Exemplo 116, terceiro pico de eluição) e 1-(4- ((2R ou 2S,5S ou 5R)-5-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2- ol (Exemplo 117, quarto pico de eluição).

[381] Para o Exemplo 114: LCMS (C24H32FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (br s, 2H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 11,1, 2,7 Hz, 1H), 4,75 (br s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,37 - 3,31 (m, 1H), 3,23 - 3,16 (m, 1H), 2,18 - 2,15 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 2,09 - 1,94 (m, 2H), 1,70 - 1,59 (m, 1H), 1,25 - 1,10 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,95 (d, J = 12,0 Hz, 3H).

[382] Para o Exemplo 115: LCMS (C24H32FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,61 (br s, 2H), 7,40 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 11,0, 2,1 Hz, 1H), 4,75 (br s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,38 - 3,30 (m, 1H), 3,19 - 3,12 (m, 1H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,09 - 1,94 (m, 2H), 1,72 - 1,65 (m, 1H), 1,25 - 1,10 (m, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,93 (d, J = 11,8 Hz, 3H).

[383] Para o Exemplo 116: LCMS (C24H32FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (br s, 2H), 7,41 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 4,41 (br s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 3,13 - 3,09 (m, 1H), 2,18 - 2,11 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,00 - 1,84 (m, 2H), 1,75 - 1,66 (m, 1H), 1,24 - 1,10 (m, 2H), 1,04 (m, 6H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[384] Para o Exemplo 117: LCMS (C24H32FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (br s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 1H), 1.24 - 1.10 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

[385] Os exemplos de compostos da invenção na Tabela 26 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à descrita para a preparação dos Exemplos 114-117 a partir dos intermediários hidrazida e carbodiimida apropriados. As misturas isoméricas resultantes foram resolvidas por separação SFC. TABELA 26

Exemplo 129 e Exemplo 130: (R)-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(3-metil-1- ((metilsulfonil)metil)-1 H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina e(R )-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(5-metil-1- ((metilsulfonil)metil)-1 H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina Etapa 1: mistura de (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(3- metil-1-((metilthio)metil)-1 H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amino e (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(5- metil-1-((metilthio)metil)-1 H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina

[386] Um tubo de 1 dram foi carregado com a mistura de (R)-N-(2,4- dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina e (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8- metóxi-2-(1-(5-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina (Intermediário 117) (391 mg, 0,715 mmol) e (clorometil)(metil)sulfano (359 μL, 4,29 mmol) em dioxano (7,0 mL). À mistura foi adicionado carbonato de césio (466 mg, 1,43 mmol) e, em seguida, a mistura foi agitada e aquecida a 75 °C durante 60 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e DCM. A mistura foi vertida para um separador de fases. A camada de DCM foi coletada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com 0 a 10% de MeOH em DCM como eluente para proporcionar a mistura de (R)-N-(2,4- dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(3-metil-1-((metiltio) metil)-1H-pirazol- 4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c] quinazolin-5-amina e (R)-N-(2,4- dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(5-metil-1-((metiltio) metil)-1H-pirazol- 4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c] quinazolin-5-amina. LCMS (C30H35FN8O3S) (ES, m/z): 607 [M+H]+. Etapa 2: (R )-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(3-metil-1-((metilsulfonil)metil)-1 H - pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina e (R )-9- fluoro-8-metóxi-2-(1-(5-metil-1-((metilsulfonil)metil)-1 H-pirazol-4-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina

[387] A mistura de (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(3- metil-1-((metiltio)metil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina e (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(5- metil-1-((metiltio)metil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina (328 mg, 0,541 mmol) foi dissolvido em acetona (4 mL) e água (1,35 mL). À mistura foi adicionado Oxone® (peróximonossulfato de potássio, 665 mg, 1,08 mmol). A mistura foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada para remover a acetona, diluída com água e DCM, e a camada orgânica foi coletada por meio de um separador de fases. A camada orgânica foi concentrada. Ao resíduo resultante foi adicionado e TFA (2,08 mL, 27,0 mmol), e a mistura foi agitada e aquecida a 50 °C durante 16 h. A mistura foi em seguida diluída com água e DCM, e a camada de DCM foi coletada por meio de um separador de fases e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (Waters SunFire C18 OBD Prep Column, 19 mm X 100 mm, MeCN/água (com 0,1% de TFA modificador) como eluente) para proporcionar (R)-9-fluoro-8-metóxi-2-(1-(3- metil-1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina, TFA (Exemplo 129, primeiro pico de eluição) e (R)-9- fluoro-8-metóxi-2-(1-(5-metil-1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)piperidin- 3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c] quinazolin-5-amina, TFA, (Exemplo 130, segundo pico de eluição).

[388] Para o Exemplo 129: LCMS (C21H25FN8O3S) (ES, m/z): 489 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,87 (m, 3H).

[389] Para o Exemplo 130: LCMS (C21H25FN8O3S) (ES, m/z): 489 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (dd, J = 10,9, 3,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,48 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,97 - 1,71 (m, 3H).

[390] Os exemplos de compostos da invenção na Tabela 27 a seguir preparados de uma maneira semelhante à descrita para a preparação do Exemplo 129 e Exemplo 130 a partir dos intermediários apropriados e materiais de partida comercialmente disponíveis. TABELA 27

Etapa 1: (S ou R )-1-(4-(3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-3-fluoropiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

[391] A um tubo de reação foi adicionado (S ou R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)- 9-fluoro-2-(3-fluoropiperidin-3-il)-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5- amina (Intermediário 90) (78 mg, 0,161 mmol), 1-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol (Intermediário 4) (52,9 mg, 0,241 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (38,4 mg, 0,048 mmol) e sódio terc-butóxido (93 mg, 0,97 mmol) em THF (3 mL). A mistura foi enxaguada com nitrogênio por 10 min. A mistura foi agitada e aquecida a 90 °C por 16 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 8% de MeOH em DCM (com 0,2% de NH4OH) como eluente para proporcionar (S ou R)-1-(4-(3-(5-((2,4- dimetóxibenzil))amino)-9-fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 3-fluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol. LCMS (C31H36F2N8O4) (ES, m/z): 623 [M+H]+. Etapa 2: (S ou R)-1-(4-(3-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-3-fluoropiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

[392] Um tubo de cintilação de 8 mL foi carregado com (S ou R)-1-(4-(3-(5- ((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 2-il)-3-fluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (70,0 mg, 0,112 mmol) e TFA (750 μL, 9,73 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 40 °C durante 2 h. A mistura foi em seguida resfriada e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (Coluna Waters SunFire C18 OBD Prep, 19 mm X 100 mm MeCN/H2O com 0,05% de TFA como eluente) para proporcionar (S ou R)-1-(4-(3-(5-amino-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-3-fluoropiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)- 2metilpropan-2-ol 2,2,2-trifluoroacetato. LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (s, 2H), 7,48 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 11,1, 2,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,68 - 3,47 (m, -1H), 3,45 - 3,42 (m, 1H), 3,22 - 3,08 (m, 1H), 2,84 - 2,65 (m, 1H), 2,45 - 2,18 (m, 2H), 1,99 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,80 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 1,03 (d, J = 2,7 Hz, 6H).

[393] O Exemplo 134 na Tabela 28 a seguir foi preparado a partir do Intermediário 91 e os materiais de partida apropriados de uma maneira semelhante à descrita para a preparação do Exemplo 133. TABELA 28

Exemplo 135: 1-(4-((2R ou 2S,5S ou 5R)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

[394] Uma mistura de 1-(4-((2R ou 2S, 5S ou5R)-5-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c] quinazolin-2-il)- 2-etilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 113) (28,0 mg, 0,0440 mmol) em TFA (50,5 mg, 0,443 mmol) foi aquecido a 60 °C durante 1 h. Os solventes foram evaporados e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (coluna Waters SunFire C18 OBD Prep, 19 mm X 100 mm MeCN/H2O com 0,1% de TFA como eluente) para proporcionar 1- (4-((2R ou 2S,5S ou 5R)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c] quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol.: LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,97 - 7,89 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,08 - 3,92 (m, 5H), 3,72 - 3,57 (m, 2H), 2,52 - 2,38 (m, 1H), 2,31 - 2,14 (m, 2H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,75 - 1,56 (m, 2H), 1,18 (s, 6H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Exemplo 136: 1-(4-((2S ou 2R,5S ou 5R)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

[395] Exemplo 136 foi preparado a partir de Intermediário 114 de uma maneira semelhante à descrita para a preparação de Exemplo 135. LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,93 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,07 — 3,93 (m, 5H), 3,69 - 3,58 (m, 2H), 2,51 - 2,37 (m, 1H), 2,32 - 2,15 (m, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,74 - 1,58 (m, 2H), 1,17 (s, 6H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 137: 1-(4-((2S ou 2R,5S ou 5R)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

[396] Exemplo 137 foi preparado a partir de Intermediário 115 de uma maneira semelhante à descrita para a preparação de Exemplo 135. LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,11 (s, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 20,7 Hz, 3H), 3,98 (d, J = 12,7 Hz, 4H), 3,72 - 3,54 (m, 2H), 2,56 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 20,5 Hz, 1H), 2,21 - 2,07 (m, 1H), 1,98 - 1,82 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,56 - 1,43 (m, 1H), 1,19 (s, 6H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 138: 1-(4-((2S ou 2R,5S ou 5R)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-etilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

[397] Exemplo 138 foi preparado a partir de Intermediário 116 de uma maneira semelhante à descrita para a preparação de Exemplo 135. LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 2.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 1H), 1.18 (s, 6H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H). Exemplo 139: rac-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-2-ona Etapa 1 rac-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4- il)piperidin-2-ona

[398] A um tubo de 20 mL foi adicionado rac-3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)piperidin-2-1 (Intermediário 89) (0,102 g, 0,212 mmol), 1-(4-iodo-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropan-2-ol (0,172 g, 0,646 mmol), iodeto de cobre (I) (42,7 mg, 0,224 mmol), fosfato de potássio (267 mg, 1,26 mmol) e DMF anidro ( 2,1 mL). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 5 min. À mistura foi adicionado N1,N2- dimetiletano-1,2-diamina (0,046 mL, 0,43 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 100 °C durante 2 h. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa (coluna Waters SunFire C18 OBD Prep, 19 mm X 100 mm com MeCN/H2O (com 0,1% de TFA) como eluente), para proporcionar rac-3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-2-ona. LCMS (C31H35FN8O5) (ES, m/z): 619 [M+H]+. Etapa 2: rac-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 2-il)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-2-ona

[399] À um tubo de 20 mL foi adicionado rac-3-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)piperidin-2-ona(11,9 mg, 0,0192 mmol) e TFA (0,26 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 50 °C por 1 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa (Coluna Waters SunFire C18 OBD Prep, 19 mm X 100 mm com MeCN/H2O (com 0,1% de TFA) como eluente) para proporcionar rac-3-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il)piperidin-2-ona. LCMS (C22H25FN8O3) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,79 (br s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,99 - 3,93 (m, 5H), 3,86 - 3,76 (m, 2H), 2,28 - 2,16 (m, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). Exemplo 140 e Exemplo 141: (R )-1-(4-(2-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)morfolino)-3-metil-1 H - pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)morfolino)-5-metil-1 H - pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol Etapa 1: Mistura de (R )-1-(4-(2-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)morfolino)-3-metil-1 H-pirazol-1-il)- 2-metilpropan-2-ol e (R )-1-(4-(2-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)morfolino)-5-metil-1 H-pirazol-1-il)- 2-metilpropan-2-ol

[400] A um tubo de 20 mL foi adicionado (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9- fluoro-8-metóxi-2-(morfolin-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (Intermediário 87) (49,4 mg, 0,105 mmol), uma mistura de 1-(4-bromo-3-metil- 1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol (Intermediário 7) (31,0 mg, 0,133 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (33,5 mg, 0,0422 mmol), terc-butóxido de sódio (60,8 mg, 0,633 mmol) e THF anidro (1,5 mL). A mistura foi aspergida com nitrogênio. A mistura foi em seguida agitada e aquecida a 100°C por vários minutos, em seguida resfriada a 23°C e THF adicional (1 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada e aquecida a 80°C por 14 h. Quantidades adicionais da mistura de 1-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)- 2-metilpropan-2-ol e 1-(4-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 7) (42,5 mg, 0,182 mmol) e tBuXPhos-Pd G3 (33,5 mg, 0,0422 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada e aquecida a 80°C por 8 h. A mistura foi diluída com DCM e MeOH e filtrada através de Celite® (terra de diatomácea). O filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (3:1) em hexanos como eluente para proporcionar uma mistura de (R)-1-(4-(2-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)morfolino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e (R)-1-(4-(2-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)morfolino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol. LCMS (C31H37FN8O5) (ES, m/z): 621 [M+H]+. Etapa 2: (R )-1-(4-(2-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)morfolino)-3-metil -1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e (R )-1- (4-(2-)5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)morfolino)-5-metil-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol

[401] A um tubo de 4 mL foi adicionada a mistura de (R)-1-(4-(2-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)morfolino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol e (R)-1-(4-(2-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)morfolino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (4,6 mg, 0,0074 mmol) e TFA (0,10 mL). A mistura foi agitada a 23°C por 2 h. A mistura foi em seguida agitada e aquecida a 50°C por 50 min. A um tubo separado foi adicionada a mistura de (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)morfolino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol e (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)morfolino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)- 2-metilpropan-2-ol (35,6 mg, 0,0574 mmol) e TFA (0,78 mL), e esta mistura foi agitada e aquecida a 50°C por 50 min. O conteúdo dos dois tubos de reação foi combinado e concentrado para um resíduo. O resíduo foi suspenso em MeOH e filtrado. O filtrado foi concentrado para um resíduo. O resíduo resultante foi submetido a separação quiral por SFC (coluna Chiral Technologies OJ-H 21 x 250 mm com 15% (MeOH com 0,1% de NH4OH modificador) como cossolvente), para proporcionar (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)morfolino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol (Exemplo 140) como pico 1 e um segundo pico. O segundo pico continha uma impureza e, portanto, foi purificado por SFC (coluna Chiral Technologies AS-H 21 x 250 mm com 20% (MeOH com 0,1% de NH4OH modificador) como cossolvente), produzindo (R)-1-(4-(2-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)morfolino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)- 2-metilpropan-2-ol (Exemplo 141).

[402] Para o Exemplo 140: LCMS (C22H27FN8O3) (ES, m/z): 471 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,80 (br s, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 10,0, 2,5 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (td, J = 11,1, 2,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,07 - 2,97 (m, 2H), 2,72 (td, J = 11,5, 3,1 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).

[403] Para o Exemplo 141: LCMS (C22H27FN8O3) (ES, m/z): 471 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,79 (br s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 9,7, 2,6 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,92- 3,82 (m, 3H), 3,25 - 3,20 (m, 1H), 3,11 (dd, J = 11,5, 10,0 Hz, 1H), 2,96 - 2,90 (m, 1H), 2,87 (td, J = 11,3, 3,1 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,06 (s, 3H). Exemplos 142-145: (R ou S )-2-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3-metil-1 H - pirazol-4-il)tiomorfolina 1,1-dióxido e (S ou R)-2-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3-metil-1 H - pirazol-4-il)tiomorfolina 1,1-dióxido e (R ou S)-2-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metil-1 H - pirazol-4-il)tiomorfolina 1,1-dióxido e (S ou R)-2-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metil-1 H - pirazol-4-il)tiomorfolina 1,1-dióxido Etapa 1: mistura de 2-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3-metil-1 H - pirazol-4-il)tiomorfolina 1,1-dióxido e 2-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro- 8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5- metil-1 H-pirazol-4-il)tiomorfolina 1,1-dióxido

[404] A um tubo de 20 mL foi adicionado rac-2-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)tiomorfolina 1,1 -dióxido (Intermediário 88) (100 mg, 0,194 mmol), tBuXPhos- Pd G3 (154 mg, 0,194 mmol), uma mistura de 1-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 7) (140 mg, 0,598 mmol) e THF seco (3 mL). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 4 min. À mistura foi adicionado terc-butóxido de sódio (112 mg, 1,16 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 80°C por 18 h. A mistura foi concentrada. O resíduo resultante foi suspenso em DCM, misturado com Celite® (terra de diatomácea) e filtrado. O filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 70% de EtOAc:EtOH (3:1) em hexanos como eluente, produzindo uma mistura de rac-2- (5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3-metil-1H-pirazol-4- il)tiomorfolina 1,1-dióxido e rac-2-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5- metil-1H-pirazol-4-il)tiomorfolina 1,1-dióxido. LCMS (C31H37FN8O6) (ES, m/z): 669 [M+H]+. Etapa 2: (R ou S )-2-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3-metil-1 H-pirazol-4- il)tiomorfolina 1,1-dióxido e (S ou R )-2-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3-metil-1 H - pirazol-4-il)tiomorfolina 1,1-dióxido e (R ou S)-2-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metil-1 H - pirazol-4-il)tiomorfolina 1,1-dióxido e (S ou R)-2-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metil-1 H - pirazol-4-il)tiomorfolina 1,1-dióxido

[405] À um tubo de 20 mL foi adicionada a mistura de rac-2-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)tiomorfolina 1,1-dióxido e rac-2-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metil-1H-pirazol-4- il)tiomorfolina 1,1-dióxido (48,1 mg, 0,0719 mmol) e TFA (0,96 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 50°C por 1 h. A mistura foi concentrada para um resíduo. O resíduo resultante foi suspenso em MeOH e filtrado. O filtrado foi concentrado para um resíduo que foi purificado por SFC (coluna Chiral Technologies AS-H 21 x 250 mm com 20% (MeOH com 0,1% de NH4OH modificador) como cossolvente) para proporcionar quatro picos que foram concentrados. Cada pico foi subsequentemente purificado individualmente por HPLC de fase reversa preparativa (coluna Waters SunFire C18 OBD Prep, 19mm X 100mm com MeCN/H2O (com 0,1% de TFA) como eluente) para proporcionar os compostos finais, (R ou S)-2-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)tiomorfolina 1,1- dióxido, e (S ou R)-2-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-3-metil-1H-pirazol-4- il)tiomorfolina 1,1-dióxido, e (R ou S)-2-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metil-1H- pirazol-4-il)tiomorfolina 1,1-dióxido, e (S ou R)-2-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-4-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-5-metil-1H- pirazol-4-il)tiomorfolina 1,1-dióxido, correspondendo a Exemplo 142 (SFC pico 1), Exemplo 143 (SFC pico 2), Exemplo 144 (SFC pico 3) e Exemplo 145 (SFC pico 4), respectivamente.

[406] Para o Exemplo 142: LCMS (C22H27FN8O4S) (ES, m/z): 519 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,88 (br s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 10,3, 3,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,87 - 3,76 (m, 3H), 3,72 - 3,65 (m, 1H), 3,65 - 3,53 (m, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 1H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).

[407] Para o Exemplo 143: LCMS (C22H27FN8O4S) (ES, m/z): 519 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,88 (br s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 10,3, 3,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,87 - 3,76 (m, 3H), 3,72 - 3,65 (m, 1H), 3,65 - 3,53 (m, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 1H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).

[408] Para o Exemplo 144: LCMS (C22H27FN8O4S) (ES, m/z): 519 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,86 (br s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,87 - 3,78 (m, 3H), 3,64 - 3,54 (m, 3H), 3,51 - 3,35 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).

[409] Para o Exemplo 145: LCMS (C22H27FN8O4S) (ES, m/z): 519 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,86 (br s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,87 - 3,78 (m, 3H), 3,64 - 3,54 (m, 3H), 3,51 - 3,35 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 3H). Exemplo 146 e Exemplo 147: (1R ou 1S,3R ou 3S)-3-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)ciclohexan- 1-ol e (1S ou 1R, 3S ou 3R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)ciclohexan-1-ol

[410] Intermediário 124 (70,0 mg, 0,170 mmol) foi resolvido por SFC quiral (coluna AD 250 x 30mm com MeOH (0,1% de NH4OH modificador) como cossolvente) para proporcionar (1R ou 1S,3R ou 3S)-3-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)ciclohexan- 1-ol (Exemplo 146, primeiro pico de eluição) e (1S ou 1R,3S ou 3R)-3-(5-amino- 9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil-1H-pirazol-4- il)ciclohexan-1-ol (Exemplo 147, segundo pico de eluição).

[411] Para o Exemplo 146: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ (ppm) 7,81 (s, 1H), 7,59-7,70 (m, 2H), 6,91 (br d, J= 7,9 Hz, 1H), 4,20 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 3,88-3,99 (m, 3H), 2,89-3,01 (m, 1H), 2,75 (br d, J= 13,2 Hz, 1H), 2,39 (br d, J= 12,3 Hz, 1H), 1,97-2,13 (m, 2H), 1,88 (br dd, J= 9,9, 3,3 Hz, 1H), 1,58-1,77 (m, 2H), 1,50 a 1,55 (m, 1H), 1,42-1,49 (m, 3H).

[412] Para o Exemplo 147: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ (ppm) 7,71-7,87 (m, 2H), 7,64 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 6,967,18 (m, 1H), 4,20 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 3,97 (br d, J= 13,2 Hz, 3H), 2,89-3,05 (m, 1H), 2,73 (br d, J= 12,7 Hz, 1H), 2,40 (br d, J= 12,7 Hz, 1H), 1,99-2,13 (m, 2H), 1,91 (br d, J= 13,2 Hz, 1H), 1,62-1,79 (m, 2H), 1,52-1,59 (m, 1H), 1,47 (t, J= 7,5 Hz, 3H). Exemplo 148 e Exemplo 149: (1S ou 1R,3R ou 3S)-3-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)ciclohexan- 1-ol e (1S ou 1R,3R ou 3S)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)ciclohexan-1-ol

[413] Intermediário 125 (50,0 mg, 0,120 mmol) foi resolvido por SFC quiral (coluna AD 250 x 30mm com IPA (0,1% de NH4OH modificador) como cossolvente) para proporcionar (1S ou 1R,3R ou 3S)-3-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil-1H-pirazol-4-il)ciclohexan- 1-ol (Exemplo 148, primeiro pico de eluição) e (1S ou 1R,3R ou 3S)-3-(5-amino- 9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-etil-1H-pirazol-4- il)ciclohexan-1-ol (Exemplo 149, segundo pico de eluição).

[414] Para o Exemplo 148: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ (ppm) 7,78-7,94 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,01-7,23 (m, 1H), 4,14 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,99 (br s, 3H), 3,46-3,56 (m, 1H), 2,38 (br d, J= 14,0 Hz, 1H), 1,92-2,25 (m, 4H), 1,63-1,85 (m, 3H), 1,42 (t, J= 7,2 Hz, 3H).

[415] Para o Exemplo 149: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ (ppm) 7,81 (br s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,11 (br s, 1H), 4,09-4,20 (m, 2H), 3,96 (br s, 3H) , 3,51 (br s, 1H), 2,38 (br d, J= 13,6 Hz, 1H), 1,96-2,24 (m, 4H), 1,59-1,85 (m, 3H), 1,42 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Exemplo 150: (1R,3R ou 1S,3S)-3-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexan-1-ol Etapa 1: etil 3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)ciclohex-3-eno-1-carbóxilato

[416] A um balão de fundo redondo de 100 mL foi adicionado 2,6-di-terc- butilpiridina (11,1 mL, 49,4 mmol), etil 3-oxociclohexano-1-carbóxilato (6,32 mL, 35,3 mmol) e DCE (70,5 mL). A mistura foi agitada e resfriada a 0°C. À mistura foi adicionada uma solução à 1M em THF de Tf2O (45,8 mL, 45,8 mmol), gota a gota ao longo de 5 min. A mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi esquentada à temperatura ambiente. Após 2h, a mistura foi concentrada. Ao resíduo resultante foi adicionado DCM:hexanos 1:1 (20 mL) e sólidos precipitaram. Os sólidos foram removidos por filtração. A torta de filtro foi lavada com DCM:hexanos 1:1. Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 100% de EtOAc em hexanos como eluente, produzindo etil 3-(((trifluorometil) sulfonil) óxi) ciclohex-3-eno-1-carbóxilato. Etapa 2: etil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) ciclohex-3-eno-1- carbóxilato

[417] A um balão de fundo redondo de 100 mL foi adicionado acetato de potássio (3,96 g, 40,4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,660 g, 0,808 mmol), bis(pinacolato)diboro (8,21 g, 32,3 mmol) e etil 3- (((trifluorometil)sulfonil)óxi)ciclohex-3-eno-1-carbóxilato (7,08 mL, 26,9 mmol). O frasco foi evacuado e reabastecido com nitrogênio três vezes. Ao frasco foi adicionado DMA (40 mL). A mistura foi agitada e aquecida a 90°C por 16 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi vertida para um frasco contendo éter dietílico (150 mL). A mistura foi agitada por 15 min. Os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi lavado com água (3 x 100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 30% de EtOAc em hexanos como eluente para proporcionar etil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) ciclohex-3- eno-1-carbóxilato. LCMS (C15H25BO4) (ES, m/z) [M+H]+: 281. Etapa 3: etil (R ou S)-3-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il) ciclohex- 3-eno-1-carbóxilato

[418] À um frasco de 100 mL foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (0,708 g, 0,968 mmol), K3PO4 (15,4 g, 72,6 mmol), etil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il) ciclohex-3-eno-1-carbóxilato (7,12 g, 25,4 mmol), e 1-(4-bromo-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 4) (5,30 g, 24,2 mmol). Ao frasco foi adicionado dioxano (60 mL) e água (12 mL). A mistura foi aspergida com nitrogênio por 5 min. A mistura foi agitada e aquecida a 90°C por 2 h. A mistura foi diluída em EtOAc (10 mL) e filtrada através de Celite® (terra de diatomácea) coberta com sulfato de sódio anidro. Os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 70% de EtOAc em hexanos como eluente, para proporcionar o racemato. O racemato foi resolvido por SFC quiral (coluna ES Industries CCA 21 x 250 mm, 15% (MeOH com NH4OH modificador) como cossolvente) para proporcionar etil (R ou S)-3- (1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il) ciclohex-3-eno-1-carbóxilato (primeiro pico de eluição). LCMS (C16H24N2O3) (ES, m/z) [M+H]+: 293. Etapa 4: etil (1R, 3R ou 1S, 3S)-3-hidróxi-3-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il)ciclohexano-1-carbóxilato

[419] A um balão de fundo redondo de 250 mL foi adicionado (R ou S)-3-(1- (2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il) ciclohex-3-eno-1-carbóxilato (933 mg, 3,19 mmol), hidrato de acetilacetonato de cobalto (II) (220 mg, 0,798 mmol) e THF (50 mL). À mistura foi adicionado fenilsilano (1,18 mL, 9,57 mmol) e a mistura foi agitada, aberta ao ar, à temperatura ambiente por 5 dias. À mistura foi adicionada uma solução de TBAF a 1M (0,257 mL, 6,38 mmol) em THF. A mistura foi agitada por 15 min. Os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 10% de MeOH em DCM como eluente, para proporcionar o trans-diastereoisômero etil (1R,3R ou 1S,3S)-3-hidróxi-3-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexano-1- carbóxilato. LCMS (C16H26N2O4) (ES, m/z) [M+H]+: 311. Etapa 5: (1R, 3R ou 1S, 3S)-3-hidróxi-3-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il)ciclohexano-1-carbohidrazida

[420] À um tubo de 20 mL foi adicionado etil (1R, 3R ou 1S, 3S)-3-hidróxi-3- (1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexano-1-carbóxilato (190 mg, 0,612 mmol), EtOH (1,5 mL) e hidrato de hidrazina (0,210 mL, 3,67 mmol). A mistura foi aquecida a 90°C por 24 h. Os solventes foram evaporados para proporcionar (1R,3R ou 1S,3S)-3-hidróxi-3-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il)ciclohexano-1-carbohidrazida. LCMS (C14H24N2O4) (ES, m/z) [M+H]+: 297. Etapa 6: (1R,3R ou 1S,3S)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4- il)ciclohexan-1-ol

[421] Os asteriscos (*) no esquema acima indicam centros quirais. À um tubo de 20 mL foi adicionado (1R,3R ou 1S,3S)-3-hidróxi-3-(1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il)ciclohexano-1-carbohidrazida (70,0 mg, 0,236 mmol), 2-((((2,4-dimetóxibenzil)imino)metileno)amino)-5-fluoro-3- metóxibenzonitrila (105 mg, 0,307 mmol), dioxano (0,5 mL) e AcOH (7 μL, 0,12 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 65°C por 2 h. Os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 100% de EtOAc:EtOH (3:1) em hexanos como eluente para proporcionar (1R, 3R ou 1S, 3S)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4- il)ciclohexan-1-ol. LCMS (C32H39N7O5) (ES, m/z) [M+H]+: 602. Etapa 7: (1R ,3 R ou 1S ,3 S )-3-(5-amino-7-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il)ciclohexan-1-ol

[422] À um tubo de 20 mL foi adicionado DDQ (30,3 mg, 0,133 mmol) e DCM (1,0 mL). A mistura foi resfriada a 0°C. À mistura foi adicionada água (0,05 mL). À mistura foi adicionado (1R,3R ou 1S,3S)-3-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-7- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H- pirazol-4-il)ciclohexan-1-ol (53,5 mg, 0,089 mmol) como uma solução em DCM (1 mL). A mistura foi agitada por 4 h. À mistura foi adicionado KOH aquoso a 1M (20 mL), e em seguida a mistura foi extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 100% de EtOAc: EtOH (3:1) em hexano como eluente. O produto foi purificado adicionalmente por SFC quiral (coluna Chiral Technologies OJ-H 21 x 250 mm, com 20% (MeOH com NH4OH modificador) como cossolvente) para proporcionar (1R,3R ou 1S,3S)-3-(5-amino-7-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-1-(1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4- il)ciclohexan-1-ol (Exemplo 150). LCMS (C23H29N7O3) (ES, m/z) [M+H]+: 452. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,10 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,48 - 3,40 (m, 1H), 2,22 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,98 - 1,84 (m, 3H), 1,73 - 1,58 (m, 3H), 1,16 - 0,89 (m, 9H). Exemplo 151: (R)-2-(4-(3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]tríazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropano-1-ol

[423] A um tubo de 20 mL foi adicionado (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9- fluoro-8-metóxi-2-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (Intermediário 82) (400 mg, 0,857 mmol), terc-butóxido de sódio (330 mg, 3,43 mmol), 4-bromo-1-(2-metil-1-((tetrahidro-2H-piran-2-il) óxi)propan-2-il)-1H- pirazol (Intermediário 151) (520 mg, 1,72 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (272 mg, 0,343 mmol) e THF (5,7 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio por 5 min, selada e aquecida a 105°C por 16 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente. À mistura adicionou-se água (10 mL) e DCM (10 mL). A mistura foi agitada por 10 min e filtrada. A camada orgânica foi coletada com um separador de fases. Os solventes foram evaporados. Ao resíduo resultante foi adicionado TFA (3,8 mL, 49 mmol) e a mistura foi aquecida a 50°C por 3 h. Os solventes foram evaporados e ao resíduo resultante foi adicionado DCM (10 mL) e uma solução de amônia a 7M em MeOH (1,07 mL, 7,52 mmol). A mistura foi agitada por 1 h. A mistura foi lavada com água e em seguida salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e os solventes do filtrado foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por coluna de cromatografia em sílica gel com 0 a 40% de MeOH em DCM como eluente para proporcionar (R)-2-(4-(3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-1-ol (Exemplo 151). LCMS (C22H27FN8O2) (ES, m/z): 455 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (s, 1H), 7,92 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 12,0, 3,5 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 26,2, 11,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,66 (dt, J = 9,9, 5,9 Hz, 1H), 3,57 - 3,46 (m, 1H), 2,51 - 2,39 (m, 1H), 2,30 - 2,02 (m, 3H), 1,59 (s, 6H).

[424] Os compostos de exemplo da invenção na Tabela 29 a seguir foram preparados a partir do haleto de arila de partida apropriado e intermediários de amina de uma maneira semelhante à descrita para a preparação do Exemplo 151. TABELA 29

Exemplo 157 e Exemplo 158: 1-(4-((3 R ,5 S ou 3 S ,5 R )-3-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol e 1-(4-((3S,5R ou 3R,5S)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol

[425] Um tubo de micro-ondas de 20 mL equipado com uma barra de agitação foi carregado com rac, cis-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2- (5-metilpiperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (Intermediário 83) (400 mg, 0,832 mmol) e THF (5,20 mL). À mistura foi adicionado 1-(4-bromo- 3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 24) (388 mg, 1,67 mmol), seguido por tBuXPhos-Pd G3 (264 mg, 0,333 mmol) e terc-butóxido de sódio (320 mg, 3,33 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 10 min. O tubo foi em seguida selado com uma tampa nova e aquecido a 90°C por 16 h. A reação foi resfriada, resfriada com cloreto de amônio saturado (1 mL) e Celite foi adicionada. A mistura bifásica foi filtrada sobre Celite coberta com MgSO4 anidro e os solventes do filtrado foram concentrados. O resíduo resultante foi dissolvido em TFA (3,2 mL, 42 mmol) e aquecido a 50°C por 3 h. A mistura reacional foi resfriada, diluída com DCM e resfriada com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura bifásica foi separada e a fase aquosa foi adicionalmente extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram concentrados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 20% de MeOH em DCM como eluente. O produto purificado foi, em seguida, submetido a separação quiral por SFC (coluna Chiral Technologies AD-H 21 x 250 mm com 30% (IPA com 0,1% de NH4OH modificador) como cossolvente), para proporcionar 1-(4-((3R,5S ou 3S,5R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol (Exemplo 157, primeiro pico de eluição) e 1-(4-((3S,5R ou 3R,5S)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-5- metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Exemplo 158, segundo pico de eluição).

[426] Para o Exemplo 157: LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,46 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,16 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,94 (s, 1H), 1.38 (q, J = 12,3 Hz, 1H), 1,03 (d, J = 3,1 Hz, 6H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Para o Exemplo 158: LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,16 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,96 (s, 1H), 1,38 (q, J = 12,4 Hz, 1H), 1,03 (d, J = 3,1 Hz, 6H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[427] Os compostos de exemplo da invenção na Tabela 30 a seguir foram preparados a partir da amina de partida apropriada e haleto de arila de uma maneira semelhante à descrita para a preparação de Exemplo 157 e Exemplo 158, onde a mistura isomérica resultante dos compostos finais correspondentes foram separados por SFC. TABELA 30

Exemplo 228-231: (2S,3S ou 2R,3R)-3-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H - pirazol-1-il)butan-2-ol e (2S,3S ou 2R,3R)-3-(4-((2R,5S ou 2S,5R)-5-(5-amino-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H - pirazol-1-il)butan-2-ol e (2R,3R ou 2S,3S)-3-(4-((2R,5S ou 2S,5R)-5-(5-amino-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H - pirazol-1-il)butan-2-ol e (2R,3R ou 2S,3S)-3-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9- fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H - pirazol-1-il)butan-2-ol

[428] Etapa 1: Mistura de diastereoisômeros de (2S,3S e 2R,3R)-3-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol.

[429] Para a solução de N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2-((3R,6S e 3S,6R)-6-metil-1-(1H-pirazol-4-il)piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-5-amina (Intermediário 177) (530 mg, 0,970 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado cis-2,3-dimetilóxirano (846 μl, 9,70 mmol) e carbonato de césio (1,26 g, 3,88 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 125°C por 5 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e a mistura foi diluída com água (20 mL) e acetato de etila (20 mL). A mistura bifásica foi separada e a fase aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etila (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com água (2 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com 0 a 20% de MeOH em DCM como eluente para proporcionar a mistura intermediária de diastereoisômeros de (2S,3S e 2R,3R)-3-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5- (5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol. Etapa 2: (2S,3S ou 2R,3R)-3-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1- il)butan-2-ol e (2S,3S ou 2R,3R)-3-(4-((2R,5S ou 2S,5R)-5-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1- il)butan-2-ol e (2R,3R ou 2S,3S)-3-(4-((2R,5S ou 2S,5R)-5-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1- il)butan-2-ol e (2R,3R ou 2S,3S)-3-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1- il)butan-2-ol

[430] À um tubo de 20 mL foi adicionado 3-(4-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 2-metilpiperidina-1-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol (475 mg, 0,768 mmol) e TFA (1,77 mL, 23,0 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 50°C por 3 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL) e resfriado com uma solução de amônia a 7M em MeOH (1,10 mL, 7,68 mmol). A mistura foi agitada por 20 horas. A mistura foi filtrada, ao enxaguar os sólidos com MeOH, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi suspenso em DCM e filtrado para remover os sais de amônio restantes. O filtrado foi carregado diretamente em uma coluna de sílica gel, eluindo com 0 a 15% de MeOH em DCM para proporcionar uma mistura de isômeros. A mistura foi submetida à separação quiral por SFC (coluna Phenomenex Lux-2 21 x 250 mm com 45% (MeOH com 0,1% NH4OH modificador) como cossolvente), para proporcionar uma mistura do Exemplo 228 e Exemplo 229 (pico 1), (2R,3R ou 2S,3S)-3-(4-((2R,5S ou 2S,5R)-5-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)butan-2-ol (Exemplo 230, pico 2) e (2R,3R ou 2S,3S)-3-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5- (5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2- metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol (Exemplo 231, pico 3). A mistura obtida no pico 1 foi purificada adicionalmente por separação por SFC (coluna Chiral Technologies AS-H 21 x 250 mm com 20% (MeOH com 0,1% NH4OH modificador) como cossolvente), para proporcionar (2S,3S ou 2R,3R)-3-(4- ((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)butan-2-ol (Exemplo 228, pico 1) e (2S,3S ou 2R,3R)-3-(4-((2R, 5S ou 2S,5R)-5-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)butan- 2-ol (Exemplo 229, pico 2).

[431] Para o Exemplo 228: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,88 - 3,78 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,19 (s, 1H), 3,10 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 21,4 Hz, 3H), 1,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,1 Hz, 3H).

[432] Para o Exemplo 229: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,98 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 3,83 (s, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,19 (s, 1H), 3,10 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,72 (s, 1H), 1,43 - 1,30 (m, 3H), 1,03 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 3,0 Hz, 3H).

[433] Para o Exemplo 230: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,77 - 4,64 (m, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 3H), 3,88 - 3,78 (m, 1H), 3,71 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 6,4, 4,4 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 22,2 Hz, 3H), 1,70 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,38 - 1,31 (m, 3H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,95 - 0,89 (m, 3H).

[434] Para o Exemplo 231: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,19 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,15 - 4,03 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,19 (s, 1H), 3,10 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 21,8 Hz, 3H), 1,70 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 5,0 Hz, 3H).

[435] Os exemplos de compostos da invenção na Tabela 31 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à descrita para a preparação de Exemplo 228-231 a partir das matérias-primas apropriadas e intermediários, onde a mistura isomérica resultante dos compostos finais correspondentes foi separada por SFC. TABELA 31

Exemplo 242 e Exemplo 243: (R ou S)-3-(4-((R)-3-(5-amino-9-fluoro-8- metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-3- metilbutan-2-ol e (S ou R )-3-(4-(( R )-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-metilbutan- 2-ol

Etapa 1: (R )-3-(4-(3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-metilbutan-2-ona

[436] Um tubo de micro-ondas de 5 mL equipado com uma barra de agitação foi carregado com (R)-N-(2,4-dimetóxibenzil)-9-fluoro-8-metóxi-2- (piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-amina (Intermediário 82) (100 mg, 0,214 mmol) e THF (1,3 mL). À mistura foi adicionado 3-(4-bromo-1H-pirazol- 1-il)-3-metilbutan-2-ona (Intermediário 137) (99,0 mg, 0,429 mmol), seguido por tBuXPhos-Pd G3 (85,0 mg, 0,107 mmol) e terc-butóxido de sódio (82,0 mg, 0,857 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 10 min. O tubo foi, em seguida, selado com uma tampa nova e aquecido a 105°C por 16 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e à mistura foi adicionada água (10 mL) e DCM (10 mL). A mistura foi agitada por 10 min e filtrada. A camada orgânica foi coletada e concentrada. Ao resíduo resultante foi adicionado TFA (826 μL, 10,7 mmol), e a mistura foi aquecida a 50°C por 3 h. Os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (5 mL), e à mistura foi adicionada uma solução de amônia a 7M em MeOH (1,53 mL, 10,7 mmol). A mistura foi agitada por 30 min e filtrada. Os sólidos foram lavados com metanol. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em DCM e a solução resultante foi lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com 5-30% de MeOH em DCM como eluente para proporcionar LCMS de (R)-3-(4-(3-(5-amino- 9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol- 1-il)-3-metilbutan-2-ona (C23H27FN8O2) (ES, m/z): 467 [M+H]+. Etapa 2: (R ou S)-3-(4-((R)-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-metilbutan-2-ol e (S ou R )-3-(4- ((R )-3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2- il)piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-metilbutan-2-ol

[437] À uma solução de (R)-3-(4-(3-(5-amino-9-fluoro-8-metóxi- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-3-metilbutan- 2-ona (49,0 mg, 0,105 mmol) em EtOH (1 mL) foi adicionado NaBH4 (11,9 mg, 0,315 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Os solventes foram evaporados. Ao resíduo resultante foi adicionado DCM e a mistura foi lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados para proporcionar uma mistura de isômeros. A mistura foi submetida à separação quiral por SFC (coluna Chiral Technologies IA 21 x 250 mm com 45% (MeOH com 0,1% de NH4OH modificador) como cossolvente), para proporcionar (R ou S)-3-(4-((R)-3- (5-amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)- 1H-pirazol-1-il)-3-metilbutan-2-ol (Exemplo 242, pico 1) e (S ou R)-3-(4-((R)-3-(5- amino-9-fluoro-8-metóxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)piperidin-1-il)-1H- pirazol-1-il)-3-metilbutan-2-ol (Exemplo 243, pico 2).

[438] Para o Exemplo 242: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (dd, J = 10,9, 2,3 Hz, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,24 - 7,07 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 3,97 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,62 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,82 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 2,15 (s, 1H), 1,80 (d, J = 40,9 Hz, 3H), 1,48 - 1,42 (m, 3H), 1,42 - 1,34 (m, 3H), 0,73 (dd, J = 6,1, 2,3 Hz, 3H).

[439] Para o Exemplo 243: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 - 7,83 (m, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,62 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,82 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,15 (s, 1H), 1,90 - 1,67 (m, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 0,76 - 0,67 (m, 3H).

[440] Os compostos de exemplo da invenção na Tabela 32 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à descrita para a preparação de Exemplo 242 e Exemplo 243 a partir da amina de partida apropriada e haleto de arila, onde a mistura isomérica resultante dos compostos finais correspondentes foram separados por SFC. TABELA 32

Exemplo 248 e Exemplo 249: 2-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-7,9- difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1- il)-2-metilpropano-1,3-diol e 2-(4-((2R,5S ou 2S,5R)-5-(5-amino-7,9-difluoro- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropano-1,3-diol

Etapa 1:2-(4-(5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-7,9-difluoro- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2- metilpropan-2 diol

[441] Para uma solução de 1-(1-(1,3-dihidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H- pirazol-4-il)-6-metilpiperidina-3-carbohidrazida (105 mg, 0,336 mmol) (Intermediário 166) em DMF (1 mL) foi adicionado AcOH (9,63 μl, 0,168 mmol), 2-((((3,4-dimetilbenzil)imino)metileno)amino)-3,5-difluorobenzonitrila (Intermediário 37) (100 mg, 0,336 mmol) a 50°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada e aquecida a 50°C por 16 h. A mistura foi resfriada, diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e os solventes foram evaporados. O resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa em sílica gel com 10% de MeOH em DCM como eluente para proporcionar 2-(4-(5-(5-((2,4- dimetóxibenzil)amino)-7,9-difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2- metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropano-1,3-diol. LCMS (C31H36F2N8O4) (ES, m/z): 623 [M+H]+. Etapa 2: 2-(4-(5-(5-amino-7,9-difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)- 2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-hidróxi-2-metilpropil 2,2,2- trifluoroacetato

[442] Para uma solução de 2-(4-(5-(5-((2,4-dimetóxibenzil)amino)-7,9- difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropano-1,3-diol (60 mg, 0,096 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (2,0 mL, 26 mmol) a 10°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 10°C por 16 h. Os solventes foram evaporados para proporcionar o produto bruto de 2-(4-(5-(5-amino-7,9-difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-3-hidróxi-2-metilpropil 2,2,2- trifluoroacetato, que foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. LCMS (C24H25F5N8O3) (ES, m/z): 569 [M+H]+. Etapa 3: 2-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-7,9-difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropano-1,3-diol e 2-(4-((2 R ,5 S ou 2 S ,5 R )-5-(5-amino-7,9-difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropano-1,3-diol

[443] Para uma solução de 2-(4-(5-(5-amino-7,9-difluoro- [1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-3- hidróxi-2-metilpropil 2,2,2-trifluoroacetato (40 mg, 0,070 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado Na2CO3 (7,5 mg, 0,070 mmol) a 10°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 10°C por 1 h. Os solventes foram evaporados para proporcionar uma mistura de isômeros. A mistura foi submetida para separação quiral por SFC (coluna Chiralpak AD-3 4,6 x 150 mm com 5-40% (MeOH com 0,05% de DEA modificador) como cossolvente), para proporcionar 2-(4-((2S,5R ou 2R,5S)-5-(5-amino-7,9-difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin- 2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropano-1,3-diol (Exemplo 248, pico 1) e 2-(4-((2R,5S ou 2S,5R)-5-(5-amino-7,9-difluoro-[1,2,4]triazolo[1,5- c]quinazolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropano-1,3-diol (Exemplo 249, pico 2).

[444] Para o Exemplo 248: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ = 7,71 (br dd, J= 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,38 - 7,26 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 4H), 3,64 (br dd, J= 3,8, 6,1 Hz, 1H), 3,41 (br d, J= 8,2 Hz, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 2H), 1,98 (s, 1H), 1,73 (br dd, J= 3,1, 12,7 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,03 (d, J= 6,7 Hz, 3H).

[445] Para o Exemplo 249: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, metanol-d4) δ = 7,84 (br s, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 7,36 (br s, 1H), 3,93 - 3,79 (m, 4H), 3,78 (br s, 1H), 3,55 (br s, 1H), 2,22 (br s, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 1,87 (br d, J=10,1 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,31 (s, 2H), 1,16 (d, J=6,6 Hz, 3H).

[446] Os compostos de exemplo da invenção na Tabela 33 a seguir foram preparados de uma maneira semelhante à descrita para a preparação do Exemplo 248 e Exemplo 249 a partir da hidrazida de partida apropriada, onde a mistura isomérica resultante dos compostos finais correspondentes foram separados por SFC. TABELA 33

ENSAIOS BIOLÓGICOS

[447] Os valores de IC50 reportados para cada um dos compostos da invenção mostrados na tabela abaixo foram medidos de acordo com os métodos descritos abaixo.

[448] O ensaio de ligação de afinidade ao receptor A2a mediu a quantidade de ligação de um ligante tritiado com alta afinidade para o receptor de adenosina A2a a membranas feitas a partir de células HEK293 ou CHO que expressam de maneira recombinante o receptor de adenosina A2a humano, na presença de concentrações variáveis de um composto da invenção. Em cada ensaio, os compostos testados da invenção foram solubilizados em DMSO a 100% e diluídos adicionalmente em DMSO a 100% para gerar, normalmente, uma titulação de 10 pontos em intervalos de meio log tal que as concentrações finais do ensaio não excedessem 10 μM de composto ou DMSO a 1%.

Medição da afinidade de ligação A2a usando ligação radioligante

[449] Membranas de 148 μL (5 μg/mL) (Perkin Elmer, Cat. N° RBHA2aM400UA) e 2 μL de compostos da invenção a serem testados (composto de teste) foram transferidos para poços individuais de uma placa de ensaio de polipropileno de 96 poços e incubados por 15 a 30 minutos à temperatura ambiente. [3H] SCH58261 ((7-(2-feniletil)-5-amino-2-(2-furil)-pirazolo-[4,3-e]- 1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidina)) foi diluída em tampão de ensaio (Tris a 50 mM pH 7,4, MgCl2 a 10 mM, 0,005% de Tween20) a uma concentração de 4 nM e 50 μL transferidos para cada poço da placa de ensaio. Para definir a ligação total e não específica, os poços contendo DMSO 1% e 1 μM ZM241385 (Tocris Bioscience, Cat. No. 1036) respectivamente, também foram incluídos. A placa de ensaio foi incubada à temperatura ambiente por 60 minutos com agitação. Usando um FilterMate Harvester® (Perkin Elmer), o conteúdo da placa de ensaio foi filtrado através de uma placa revestida UniFilter-96® PEI (Perkin Elmer Cat. No. 6005274 ou 6005277). A filtração foi alcançada aspirando o conteúdo da placa de ensaio por 5 segundos, em seguida lavando e aspirando o conteúdo três vezes com tampão de lavagem resfriado com gelo (50 mM de Tris-HCl pH 7,4, 150 mM de NaCl) e permitindo que o coletor de vácuo secasse a placa por 30 segundos. A placa de filtro foi incubada por pelo menos 1 hora a 55°C e deixada para secar. O fundo da placa de filtro foi selado com fita de proteção. 40 μL Ultima Gold ™ (Perkin Elmer, Cat. No. 6013329) foi adicionado a cada poço da placa de filtro e o topo da placa foi selado com selo de placa transparente TopSeal-A PLUS® (Perkin Elmer, Cat. No. 6050185). A placa foi incubada por pelo menos 20 minutos e em seguida, a quantidade de radioatividade restante em cada poço foi determinada usando um contador de cintilação TopCount® (Perkin Elmer). Após a normalização para ligação total e não específica, o efeito percentual em cada concentração de composto foi calculado. O gráfico do efeito percentual versus o log da concentração do composto foi analisado eletronicamente usando um ajuste logístico de 4 parâmetros com base no algoritmo de Levenberg-Marquardt para gerar valores de IC50.

Medição da afinidade de ligação A2b

[450] A afinidade reportada dos compostos da invenção para o receptor de adenosina A2b humano foi determinada experimentalmente usando um ensaio de ligação por filtração de radioligante. Este ensaio mede a quantidade de ligação de um antagonista do receptor A2b proprietário tritiado, na presença e ausência de um composto da invenção, a membranas feitas a partir de células HEK293 que expressam de maneira recombinante o receptor de adenosina A2b humano (Perkin Elmer, Cat. No. ES-013-C).

[451] Para realizar o ensaio, os compostos da invenção a serem testados foram primeiro solubilizados em DMSO a 100% e diluídos adicionalmente em DMSO a 100% para gerar, tipicamente, uma titulação de 10 pontos em intervalos de meio log tal que as concentrações finais do ensaio não excedessem 10 μM de composto ou DMSO a 1%. Membranas de 148 μL (135 μg/mL) e 2 μL de compostos de teste foram transferidos para poços individuais de uma placa de ensaio de polipropileno de 96 poços e incubados por 15 a 30 minutos à temperatura ambiente com agitação. O radioligante tritiado foi diluído a uma concentração de 14 nM em tampão de ensaio (solução salina tamponada com fosfato sem magnésio e cálcio, pH 7,4; GE Healthcare Life Sciences, Cat. No. SH30256.01) e, em seguida, 50 μL da solução foram transferidos para cada poço da placa de ensaio. Para definir a ligação total e não específica, os poços contendo DMSO 1% e 20 μM N-etilcarboxamidoadenosina (Tocris Bioscience, Cat. No. 1691) respectivamente, também foram incluídos. Os poços da placa de ensaio foram incubados à temperatura ambiente por 60 minutos com agitação, em seguida, filtrados usando um FilterMate Harvester® (Perkin Elmer) ou equipamento semelhante através de uma placa revestida com PEI UniFilter-96® (Perkin Elmer Cat. No. 6005274 ou 6005277). A filtragem foi alcançada aspirando o conteúdo da placa de ensaio por 5 segundos, em seguida, lavando e aspirando o conteúdo três vezes com tampão de lavagem resfriado com gelo (tampão de ensaio suplementado com Brij58 a 0,0025%) e permitindo que o coletor de vácuo secasse a placa por 30 segundos . A placa de filtro foi incubada por pelo menos 1 hora a 55°C e deixada para secar. O fundo da placa de filtro foi em seguida selado com fita de proteção. 40 μL Ultima Gold ™ (Perkin Elmer, Cat. No. 6013329) foi adicionado a cada poço da placa de filtro e o topo da placa foi selado com selo de placa transparente TopSeal-A PLUS® (Perkin Elmer, Cat. No. 6050185). As placas foram em seguida incubadas por pelo menos 20 minutos e em seguida, a quantidade de radioatividade restante em cada poço foi determinada usando um contador de cintilação TopCount® (Perkin Elmer). Após a normalização para ligação total e não específica, o efeito percentual em cada concentração de composto foi calculado. O gráfico do efeito percentual versus o log da concentração do composto foi analisado eletronicamente usando um ajuste logístico de 4 parâmetros com base no algoritmo de Levenberg- Marquardt para gerar valores de IC50.

Medição de antagonismo de A2a e A2b em ensaio baseado em Células Camp

[452] A habilidade dos compostos de antagonizar receptores de adenosina humanos A2A e A2B foi determinada usando um kit para medir alterações nos níveis de AMP cíclico intracelular (LANCE cAMP 384 Kit, Perkin Elmer, Cat. No. AD0264). Células HEK293 que expressam de maneira recombinante receptores A2A ou A2B humanos, previamente congelados em Meio de Recuperação (Life Technologies, Cat. No. 12648-010) foram descongelados e diluídos em tampão de estimulação (HBSS (Hyclone SH 30268,01), HEPES a 5 mM (Gibco 15630 a 106), rolipram a 200 nM (Tocris, Cat. No. 0905), e 1,5% (V/v) estabilizante BSA (componente do kit). A suspensão de células foi centrifugada a 200 x g por 10 min e, em seguida, ressuspensa em tampão de estimulação, suplementado com uma diluição de 1:10.000 de anticorpo anti-cAMP Alexa Fluor 647, a uma densidade de 6,0x105 células/mL. Um dispensador acústico Labcyte Echo 550 foi usado para transferir até 25 nL do composto de teste dissolvido em DMSO nos poços de uma placa Optiplate-384 seca (Perkin Elmer, Cat. No. 6008289). Todas as adições líquidas subsequentes foram realizadas usando um pipetador multicanal. A seguir, 5 μL da suspensão de células foram adicionados aos poços do Optiplate-384 e incubados por 30 min. a 37°C e 5% de CO2 em um ambiente umidificado. Após este tempo, 5 μL de adenosina a 300 nM ou 600 nM (Sigma Cat. No. A9251) para A2A e A2B respectivamente foi adicionado e incubado por 30 minutos a 37°C e 5% de CO2 em um ambiente umidificado. Desta vez, a mistura de detecção foi preparada combinando a estreptavidina marcada com LANCE Eu- W8044 e cAMP de Biotina no tampão de detecção de acordo com o protocolo do fabricante. 10 μL da mistura de detecção foram adicionados a cada poço do Optiplate-384 que foi coberto com um selo de placa e incubado em condições ambientais por 2 horas antes da leitura da placa usando um leitor de placa multimodo Envision (Perkin Elmer, Waltham, MA). Os dados foram normalizados definindo o efeito mínimo como estimulação na presença de 0,25% de DMSO (v/v) e o efeito máximo como estimulação na presença de 1 μM de ZM241385 (Cayman, Cat. No. 1036). O ajuste de curva dos dados de efeito percentual versus o log da concentração de composto usou um algoritmo de ajuste de curva de resposta de concentração de 4 parâmetros para calcular os valores de IC50. As concentrações de composto testadas foram 10.000, 3.333, 1.111, 370,4, 123,4, 41,2, 13,7, 4,6, 1,5 e 0,5 nM com DMSO residual a 0,25%.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta uma fórmula estrutural (I):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir de F, Cl (C1-C6) alquila e O(C1-C6) alquila; R2 é selecionado a partir de H, F, Cl, (C1-C6) alquila, e O(C1-C6) alquila; o anel A é uma porção selecionada a partir de:

R3 é selecionado a partir de pirazolila, triazolila e piridinila, em que a referida pirazolila e a referida triazolila são substituídas com 1 ou 2 grupos R3A e em que a referida piridinila é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R3A, em que: cada R3A é independentemente selecionado a partir de (C1-C6) alquila, O(C1- C6) alquila, (C1-C6) alquil-OH, (C1-C6) haloalquila, O(C1-C6) haloalquila, oxo, (C1-C4) alquilC(O)(C1-C3) alquila, (C1-C4) alquilCH(OH)(C1-C3) alquila, (C1-C4)alquilS(O)2(C1- C3) alquila, -(CH2)n(C3-C7) cicloalquila e -(CH2)n heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados a partir de oxigênio e nitrogênio, em que o referido (C3-C7) cicloalquila e a referida heterocicloalquila monocíclica de 4 a 7 membros são cada um não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, OH, (C1-C6) alquila e (C1-C6) haloalquila; n é 0, 1 ou 2; RA1 é selecionado a partir de H, e (C1-C4) alquila; RA2 é selecionado a partir de H, F e (C1-C4) alquila; RA3 é selecionado a partir de H, F e (C1-C4) alquila; RA4 é selecionado a partir de H e OH; e RA5 é selecionado a partir de H, F e (C1-C4) alquila.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado a partir de F, Cl e OCH3; e R2 é selecionado a partir de H, F, Cl, CH3 e OCH3.

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: o anel A é uma porção selecionada a partir de:

, em que: R3 é selecionado de

em que: cada R3A é uma porção selecionada a partir de:

cada R3Aa é independentemente selecionado a partir de (C1-C4) alquila, O(C1- C4) alquila, (C1-C4) haloalquila e O(C1-C4) haloalquila.

4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: o anel A é a porção:

em que: R3 é selecionado de

em que: cada R3A é uma porção selecionada a partir de:

5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: o anel A é a porção:

, em que: R3^,N R'N'N^ R3 é selecionado a partir de ,

em que: cada R3A é uma porção selecionada a partir de:

6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: o anel A é a porção:

, em que: R3 é selecionado a partir de

em que: cada R3A é uma porção selecionada a partir de:

7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: o anel A é a porção:

em que: R3 é selecionado a partir de

em que: cada R3A é uma porção selecionada a partir de:

8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: o anel A é a porção:

, em que: R3 é selecionado a partir de

em que: cada R3A é uma porção selecionada a partir de:

e cada R3Aa é independentemente selecionado a partir de (C1-C4) alquila, O(C1-C4) alquila, (C1-C4) haloalquila e O(C1-C4) haloalquila.

9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: o anel A é a porção:

, em que: R3 é selecionado a partir de ,

em que: cada R3A é uma porção selecionada a partir de:

cada RAa é independentemente selecionado a partir de (C1-C4) alquila, O(C1- C4) alquila, (C1-C4) haloalquila e O(C1-C4) haloalquila.

10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de:

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta uma fórmula estrutural (I.1):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1é selecionado a partir de F, Cl e OCH3; R2 é O(C1-C6)alquila; o anel A é

R3 é selecionado a partir de pirazolila, triazolila e piridinila, em que a referida pirazolila e a referida triazolila são substituídas com 1 ou 2 grupos R3A, e em que a referida piridinila é substituída com 1, 2 ou 3 grupos R3A, em que: cada R3A é independentemente selecionado a partir de CH3 ,

RA1 é selecionado a partir de H, e (C1-C4)alquila; RA2 é selecionado a partir de H, F e (C1-C4)alquila; RA3 é selecionado a partir de H, F e (C1-C4)alquila; e RA5 é selecionado a partir de H, F e (C1-C4)alquila.

12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que cada um dentre RA2, RA3 e RA5é H.

13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que RA1é (C1-C4)alquila.

14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R2é OCH3.

15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R3 é pirazolila.

16. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R3 é pirazolila, em que a referida pirazolila é substituída com

17. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R1 é F.

18. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que RA1 é CH3.

19. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que RA1é (C1-C4)alquila.

20. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R2 é OCH3.

21. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R3é pirazolila.

22. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a referida pirazolila é substituída com

23. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R1 é F.

24. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que RA1 é CH3.

25. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 24, caracterizado pelo fato de ser:

26. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 24, caracterizado pelo fato de ser:

27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é:

29. Uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar câncer.

30. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é selecionado a partir de melanoma, câncer de cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin clássico, carcinoma urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, linfoma primário de grandes células B do mediastino, câncer com alta instabilidade de microssatélites, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma hepatocelular, câncer de rim de células claras, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pulmão de células escamosas, carcinoma basal, sarcoma, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de pâncreas, câncer de fígado, câncer gastrointestinal, mieloma múltiplo, câncer renal, mesotelioma, câncer de ovário, câncer anal, câncer do trato biliar, câncer de esôfago, câncer salivar e câncer de próstata e câncer de próstata metastático resistente à castração.

31. Uso de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de pulmão de células não pequenas, câncer colorretal, câncer de pâncreas, câncer de cabeça e pescoço e câncer cervical.

32. Uso de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o referido composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulado para ser usado em combinação com um agente terapêutico adicional.

33. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico adicional é um antagonista de PD-1.

34. Uso de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico adicional é selecionado a partir de pembrolizumabe, nivolumabe, atezolizumabe, durvalumabe e avelumabe.

35. Uso de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico adicional é pembrolizumabe.

36. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 33, caracterizado pelo fato de que o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é:

37. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

38. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser:

39. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser:

ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

40. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser:

41. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser:

ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

42. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser:

43. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser:

ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

44. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser:

45. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 37 a 44 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

46. Uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 37 a 44, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar câncer.

47. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é selecionado a partir de melanoma, câncer de cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin clássico, carcinoma urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, linfoma primário de grandes células B do mediastino, câncer de alta instabilidade de microssatélites, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma hepatocelular, câncer de rim de células claras, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pulmão de células escamosas, carcinoma basal, sarcoma, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de pâncreas, câncer de fígado, câncer gastrointestinal, mieloma múltiplo, câncer renal, mesotelioma, câncer de ovário, câncer anal, câncer do trato biliar, câncer de esôfago, câncer salivar e câncer de próstata e câncer de próstata metastático resistente à castração.

48. Uso de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o referido composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulado para ser usado em combinação com um agente terapêutico adicional.

49. Uso de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico adicional é um antagonista de PD-1.

50. Uso de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico adicional é selecionado a partir de pembrolizumabe, nivolumabe, atezolizumabe, durvalumabe e avelumabe.

51. Uso de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que o referido agente terapêutico adicional é pembrolizumabe.