KR20210096184A - 아데노신 수용체 길항제로서의 9-치환된 아미노 트리아졸로 퀴나졸린 유도체, 제약 조성물 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 많은 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)의 특정 9-치환된 아미노 트리아졸로 퀴나졸린 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (여기서 고리 A, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같음), 1종 이상의 이러한 화합물을 (단독으로 및 1종 이상의 다른 치료 활성제와 조합하여) 포함하는 제약 조성물, 및 그의 제조 방법, 및 A2a 및/또는 A2b 수용체의 길항제로서 단독으로 및 다른 치료제와 조합하여 사용하는 방법, 및 아데노신 A2a 수용체 및/또는 아데노신 A2b 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 다양한 질환, 상태 또는 장애의 치료에서의 그의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 A2a 및 A2b 아데노신 수용체 중 적어도 1종을 억제하는 신규 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 이러한 화합물(들) 및 염을 포함하는 조성물, 이러한 화합물의 합성 방법, 및 아데노신 A2a 수용체 및/또는 아데노신 A2b 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 다양한 질환, 상태, 또는 장애의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환, 상태, 및 장애는 암 및 면역-관련 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 및 PD-1 길항제를 포함하는 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 조합 요법에 관한 것이다.
아데노신은 아데닌 및 리보스 당 분자인 리보푸라노스로 구성된 퓨린 뉴클레오시드 화합물이다. 아데노신은 포유동물에서 자연 발생하며, 에너지 전달 (아데노신 트리포스페이트 및 아데노신 모노포스페이트로서) 및 신호 전달 (시클릭 아데노신 모노포스페이트로서)을 비롯한 다양한 생화학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 아데노신은 또한 심장 혈관확장을 비롯한 혈관확장과 연관된 과정에서 그의 원인이 되는 역할을 한다. 이는 또한 신경조정제로서 작용한다 (예를 들어, 수면을 촉진하는데 수반되는 것으로 생각됨). 이들 생화학적 과정에 수반되는 것에 더하여, 아데노신은 심실상성 빈맥 및 다른 적응증을 치료하기 위한 치료 항부정맥제로서 사용된다.
아데노신 수용체는 내인성 리간드로서 아데노신을 갖는 퓨린성 G 단백질-커플링된 수용체의 부류이다. 인간에서 4가지 유형의 아데노신 수용체는 A1, A2a, A2b, 및 A3으로 지칭된다. A1의 조정은 특히 신경계 장애, 천식, 및 심부전 및 신부전의 관리 및 치료를 위해 제안되었다. A3의 조정은 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 녹내장, 암, 졸중, 및 다른 적응증의 관리 및 치료를 위해 제안되었다. A2a 및 A2b 수용체의 조정도 또한 잠재적 치료 용도를 갖는 것으로 여겨진다.
중추 신경계에서, A2a 길항제는 항우울제 특성을 나타내고 인지 기능을 자극하는 것으로 여겨진다. A2a 수용체는 운동의 제어에 중요한 것으로 공지된 기저 신경절에 고밀도로 존재한다. 따라서, A2a 수용체 길항제는 우울증의 치료, 및 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨병, (알츠하이머병에서와 같은) 노인성 치매, 및 기질적 기원의 다양한 정신병으로 인한 운동 장애의 개선에 유용한 것으로 여겨진다.
면역계에서, 다양한 면역 세포 및 내피 세포 상에서 발현된 A2a 수용체 및 A2b 수용체를 통한 아데노신 신호전달은 염증 반응 동안 조직을 보호하는데 있어서 중요한 역할을 갖는 것으로 확립되었다. 이러한 방식으로 (및 다른 방식으로), 종양은 면역 기능을 억제하고 관용을 촉진함으로써 숙주 반응을 피하는 것으로 제시되었다. (예를 들어, 문헌 [Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193:399-441] 참조). 또한, A2a 및 A2b 세포 표면 아데노신 수용체는 다양한 종양 세포에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, A2a 및/또는 A2b 아데노신 수용체의 길항제는 새로운 부류의 유망한 종양학 치료제를 대표한다. 예를 들어, A2a 아데노신 수용체의 활성화는 자연 킬러 세포 세포독성의 억제, 종양-특이적 CD4+/CD8+ 활성의 억제, LAG-3 및 Foxp3+ 조절 T-세포의 생성의 촉진, 및 조절 T-세포의 억제의 매개를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 세포 유형에 의한 종양에 대한 면역 반응의 억제를 발생시킨다. 아데노신 A2a 수용체 억제는 또한 증진된 항종양 T 세포 반응을 통해 PD-1 억제제의 효능을 증가시키는 것으로 제시되었다. 각각의 이들 면역억제 경로는 종양이 숙주 반응을 회피하는 메카니즘으로서 확인되었기 때문에, A2a 및/또는 A2b 수용체의 길항제를 단독으로 또는 면역 억제를 완화시키도록 설계된 1종 이상의 다른 치료제와 함께 포함하는 암 면역치료 요법은 증진된 종양 면역요법을 생성할 수 있다. (예를 들어, 문헌 [P. Beavis, et al., Cancer Immunol. Res. DOI: 10.1158/2326-6066. CIR-14-0211, February 11, 2015; Willingham, SB., et al., Cancer Immunol. Res., 6(10), 1136-49; 및 Leone RD, et al., Cancer Immunol. Immunother., Aug 2018, Vol. 67, Issue 8, 1271-1284] 참조).
암 세포는 화학요법 및 방사선 요법으로 처리될 때 ATP를 종양 미세환경으로 방출하고, 이는 후속적으로 아데노신으로 전환된다. (문헌 [Martins, I., et al., Cell Cycle, vol. 8, issue 22, pp. 3723 to 3728] 참조). 이어서, 아데노신은 A2a 수용체에 결합하고, 상기 기재된 것과 같은 메카니즘을 통해 항종양 면역 반응을 둔화시킬 수 있다. 화학요법 또는 방사선 요법 동안 A2a 수용체 길항제를 투여하는 것은 종양-특이적 T-세포의 확장을 발생시키는 한편 동시에 종양-특이적 조절 T-세포의 유도를 방지하는 것으로 제안되었다. (Young, A., et al., Cancer Discovery (2014) 4:879-888).
A2a 수용체 길항제와 항종양 백신의 조합은 그의 상이한 작용 메카니즘의 관점에서 적어도 상가적 치료 효과를 제공할 것으로 여겨진다. 추가로, A2a 수용체 길항제는 체크포인트 차단제와 조합하여 유용할 수 있다. 예로서, PD-1 억제제 및 아데노신 A2a 수용체 억제제의 조합은 종양의 종양-특이적 이펙터 T-세포의 활성을 억제하는 능력을 완화시키는 것으로 생각된다. (예를 들어, 문헌 [Willingham, SB., et al., Cancer Immunol. Res.; 6(10), 1136-49; Leone, RD., et al., Cancer Immunol. Immunother., Aug 2018, Vol. 67, Issue 8, pp. 1271-1284; Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193:399-441; 및 Sitkovsky, MV., et al., (2014) Cancer Immunol. Res 2:598-605] 참조).
A2b 수용체는 다양한 세포 유형에서 발견되는 G 단백질-커플링된 수용체이다. A2b 수용체는 활성화를 위해 A2a를 비롯한 다른 아데노신 수용체 하위유형보다 더 높은 농도의 아데노신을 필요로 한다. (Fredholm, BB., et al., Biochem. Pharmacol. (2001) 61:443-448). A2b를 활성화시키는 상태가, 예를 들어 저산소증이 관찰된 종양에서 발견되었다. 따라서, A2b 수용체는 대량의 아데노신 방출과 연관된 병리생리학적 상태에서 중요한 역할을 할 수 있다. A2b 수용체-매개된 억제와 연관된 경로(들)는 잘 이해되지 않지만, (단독으로 또는 A2a 수용체와 함께) A2b 수용체의 억제는 T-세포 기능의 억제 및 혈관신생을 포함한 종양 미세환경에서의 아데노신의 종양발생촉진 기능을 차단할 수 있고, 따라서 이들 수용체의 억제에 의해 치료가능한 암의 유형을 확장시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
A2b 수용체는 주로 골수 세포 상에서 발현된다. 골수 유래 억제 세포 (MDSC) 상의 A2b 수용체의 결속은 시험관내에서 그의 확장을 발생시킨다 (Ryzhov, S. et al., J. Immunol. 2011, 187:6120-6129). MDSC는 T-세포 증식 및 항종양 면역 반응을 억제한다. A2b 수용체의 선택적 억제제 및 A2b 수용체 녹아웃은 종양 미세환경에서 MDSC를 증가시킴으로써 마우스 모델에서 종양 성장을 억제하는 것으로 제시되었다 (Iannone, R., et al., Neoplasia Vol. 13 No. 12, (2013) pp. 1400-1409; Ryzhov, S., et al., Neoplasia (2008) 10: 987-995). 따라서, A2b 수용체 억제는 골수 세포를 수반하는 다양한 암의 치료를 위한 매력적인 생물학적 표적이 되었다. A2b 수용체를 발현하는 암의 예는 공중 이용가능한 TCGA 데이터베이스의 분석을 통해 용이하게 수득될 수 있다. 이러한 암은 특히 폐암, 결장직장암, 두경부암, 및 자궁경부암을 포함하고, 이는 하기에 추가로 상세히 논의된다.
혈관신생은 종양 성장에서 중요한 역할을 한다. 혈관신생 과정은 다양한 인자에 의해 고도로 조절되고, 저산소증과 연관된 특정한 상황 하에 아데노신에 의해 촉발된다. A2b 수용체는 인간 미세혈관 내피 세포에서 발현되며, 여기서 이는 혈관신생 인자, 예컨대 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 발현을 조절하는데 있어서 중요한 역할을 한다. 특정 종양 유형에서, 저산소증은 A2b 수용체의 상향조절을 유발하는 것으로 관찰되었고, 이는 A2b 수용체의 억제가 종양 세포로의 산소 공급을 제한함으로써 종양 성장을 제한할 수 있음을 시사한다. 또한, 아데닐레이트 시클라제 활성화를 수반한 실험은 A2b 수용체가 특정 종양 세포에서 유일한 아데노신 수용체 하위유형임을 나타내며, 이는 A2b 수용체 길항제가 특정한 종양 유형에 대해 효과를 나타낼 수 있음을 시사한다. (예를 들어, 문헌 [Feoktistov, I., et al., (2003) Circ. Res. 92:485-492; 및 P. Fishman, P., et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193:399-441] 참조).
그의 유망하고 다양한 치료 잠재력의 관점에서, 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용하기 위한 A2a 및/또는 A2b 아데노신 수용체의 강력하고 선택적인 억제제에 대한 필요가 관련 기술분야에 남아있다. 본 발명은 이러한 필요 및 다른 필요를 다룬다.
한 측면에서, 본 발명은 놀랍고도 유리하게도 아데노신 A2a 수용체 및/또는 아데노신 A2b 수용체의 억제제인 것으로 확인된 화합물 (이하 본 발명의 화합물로 지칭됨)을 제공한다. 본 발명의 화합물은 구조 화학식 (I)에 따른 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖고,
여기서 고리 A, R1, 및 R2는 하기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제 중에 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 이러한 조성물은 임의로 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아데노신 A2a 수용체 및/또는 아데노신 A2b 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 상태, 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 동물 또는 인간)에게 치료 유효량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 아데노신 A2a 수용체 및/또는 아데노신 A2b 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이들 및 다른 측면 및 실시양태는 하기에 보다 충분히 기재된다.
각각의 하기 실시양태에 대해, 실시양태에서 명백하게 정의되지 않은 임의의 가변기는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다. 본원에 기재된 각각의 실시양태에서, 각각의 가변기는 달리 나타내지 않는 한 서로 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 구조 화학식 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖고,
여기서:
R1은 F, Cl, (C1-C6)알킬 및 O(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R2는 H, F, Cl, (C1-C6)알킬 및 O(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
고리 A는
로부터 선택되는 모이어티이고;
R3은 피라졸릴, 트리아졸릴 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 및 상기 트리아졸릴은 1 또는 2개의 R3A 기로 치환되고, 여기서 상기 피리디닐은 1, 2 또는 3개의 R3A 기로 치환되고,
여기서:
각각의 R3A는 독립적으로 (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)할로알킬, O(C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C4)알킬C(O)(C1-C3)알킬, (C1-C4)알킬CH(OH)(C1-C3)알킬, (C1-C4)알킬S(O)2(C1-C3)알킬, -(CH2)n(C3-C7)시클로알킬, 및 산소 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 및 상기 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 각각 비치환되거나, 또는 F, Cl, OH, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
RA1은 H, 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
RA2는 H, F, 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
RA3은 H, F, 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
RA4는 H 및 OH로부터 선택되고;
RA5는 H, F, 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 구조 화학식 (I.1) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖고,
여기서 고리 A, R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 구조 화학식 (I.2) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖고,
여기서 고리 A, R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
R1은 F, Cl 및 OCH3으로부터 선택되고;
R2는 H, F, Cl, CH3 및 OCH3으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
R1은 F이고;
R2는 H, F, Cl, CH3 및 OCH3으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
R1은 Cl이고;
R2는 H, F, Cl, CH3 및 OCH3으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
R1은 F이고;
R2는 OCH3이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
R1은 F이고;
R2는 F이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
R1은 F이고;
R2는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는
로부터 선택되는 모이어티이고,
여기서 R3, RA1, RA2, RA3 및 RA5는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 여기서 R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는
로부터 선택되는 모이어티이고,
여기서:
R3은
로부터 선택되고,
여기서:
각각의 R3A는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
각각의 RAa는 독립적으로 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 O(C1-C4)할로알킬로부터 선택되고;
RA1, RA2, RA3 및 RA5는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는
로부터 선택되는 모이어티이고,
여기서:
R3은
로부터 선택되고,
여기서:
각각의 R3A는
CH3,
로부터 선택되는 모이어티이고;
각각의 R3Aa는 독립적으로 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 O(C1-C4)할로알킬로부터 선택되고;
RA1, RA2, RA3 및 RA5는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
직전 상기 실시양태의 대안에서:
RA1은 H, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고;
RA2는 H, F, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고;
RA3은 H 및 F로부터 선택되고;
RA5는 H이다.
직전 상기 실시양태의 또 다른 대안에서:
RA1은 H 및 CH3으로부터 선택되고;
RA2는 H이고;
RA3은 H이고;
RA5는 H이다.
직전 상기 실시양태의 또 다른 대안에서:
RA1은 H이고;
RA2는 H이고;
RA3은 H이고;
RA5는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고, 여기서 R3 및 RA3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고,
여기서:
R3은
로부터 선택되고,
여기서:
각각의 R3A는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
각각의 R3Aa는 독립적으로 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 O(C1-C4)할로알킬로부터 선택되고;
RA3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고,
여기서:
R3은
로부터 선택되고,
여기서:
각각의 R3A는
CH3,
로부터 선택되는 모이어티이고;
각각의 R3Aa는 독립적으로 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 O(C1-C4)할로알킬로부터 선택되고;
RA3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
직전 상기 실시양태의 대안에서:
RA3은 H 및 F로부터 선택된다.
직전 상기 실시양태의 또 다른 대안에서:
RA3은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고, 여기서 R3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고,
여기서:
R3은
로부터 선택되고,
여기서:
각각의 R3A는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
각각의 R3Aa는 독립적으로 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 O(C1-C4)할로알킬로부터 선택되고;
R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고,
여기서:
R3은
로부터 선택되고,
여기서:
각각의 R3A는
CH3,
로부터 선택되는 모이어티이고;
각각의 R3Aa는 독립적으로 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 O(C1-C4)할로알킬로부터 선택되고;
R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고, 여기서 R3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고,
여기서:
R3은
로부터 선택되고,
여기서:
각각의 R3A는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
각각의 R3Aa는 독립적으로 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 O(C1-C4)할로알킬로부터 선택되고;
R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고,
여기서:
R3은
로부터 선택되고,
여기서:
각각의 R3A는
CH3,
로부터 선택되는 모이어티이고;
각각의 R3Aa는 독립적으로 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 O(C1-C4)할로알킬로부터 선택되고;
R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고, 여기서 R3, RA1, RA2 및 RA3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 여기서 R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고,
여기서:
R3은
로부터 선택되고,
여기서:
각각의 R3A는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
각각의 R3Aa는 독립적으로 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 O(C1-C4)할로알킬로부터 선택되고;
RA1, RA2 및 RA3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고,
여기서:
R3은
로부터 선택되고,
여기서:
각각의 R3A는
CH3,
로부터 선택되는 모이어티이고;
각각의 R3Aa는 독립적으로 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 O(C1-C4)할로알킬로부터 선택되고;
RA1, RA2 및 RA3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
직전 상기 실시양태의 대안에서:
RA1은 H, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고;
RA2는 H, F, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고;
RA3은 H 및 F로부터 선택된다.
직전 상기 실시양태의 또 다른 대안에서:
RA1은 H 및 CH3으로부터 선택되고;
RA2는 H이고;
RA3은 H이다.
직전 상기 실시양태의 또 다른 대안에서:
RA1은 H이고;
RA2는 H이고;
RA3은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고, 여기서 R3, RA1, RA2 및 RA3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 여기서 R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고,
여기서:
R3은
로부터 선택되고,
여기서:
각각의 R3A는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
각각의 R3Aa는 독립적으로 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 O(C1-C4)할로알킬로부터 선택되고;
RA1, RA2 및 RA3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고,
여기서:
R3은
로부터 선택되고,
여기서:
각각의 R3A는
CH3,
로부터 선택되는 모이어티이고;
각각의 R3Aa는 독립적으로 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 O(C1-C4)할로알킬로부터 선택되고;
RA1, RA2 및 RA3은 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
직전 상기 실시양태의 대안에서:
RA1은 H, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고;
RA2는 H, F, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고;
RA3은 H 및 F로부터 선택된다.
직전 상기 실시양태의 또 다른 대안에서:
RA1은 H 및 CH3으로부터 선택되고;
RA2는 H이고;
RA3은 H이다.
직전 상기 실시양태의 또 다른 대안에서:
RA1은 H이고;
RA2는 H이고;
RA3은 H이다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고, 여기서 R3, RA1, RA2, RA3 및 RA4는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 여기서 R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고,
여기서:
R3은
로부터 선택되고,
여기서:
각각의 R3A는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
각각의 R3Aa는 독립적으로 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 O(C1-C4)할로알킬로부터 선택되고;
RA1, RA2, RA3 및 RA4는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 화학식 (I), (I.1) 및 (I.2)에서:
고리 A는 모이어티:
이고,
여기서:
R3은
로부터 선택되고,
여기서:
각각의 R3A는
CH3,
로부터 선택되는 모이어티이고;
각각의 RAa는 독립적으로 (C1-C4)알킬, O(C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 및 O(C1-C4)할로알킬로부터 선택되고;
RA1, RA2, RA3 및 RA4는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고;
R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바 또는 상기 기재된 R1 및 R2의 대안적 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같다.
직전 상기 실시양태의 대안에서:
RA1은 H, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고;
RA2는 H, F, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고;
RA3은 H 및 F로부터 선택되고;
RA4는 H 및 OH로부터 선택된다.
직전 상기 실시양태의 대안에서:
RA1은 H이고;
RA2는 H이고;
RA3은 H이고;
RA4는 H 및 OH로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 표에서 예로서 본원에서 확인되는 그러한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 이러한 조성물은 임의로 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하는, 아데노신 A2a 수용체 및/또는 아데노신 A2b 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 상태, 또는 장애를 치료하는데 유용할 수 있는 의약 또는 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아데노신 A2a 수용체 및/또는 아데노신 A2b 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 상태, 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 동물 또는 인간)에게 치료 유효량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 아데노신 A2a 수용체 및/또는 아데노신 A2b 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 질환, 상태, 및 장애의 구체적인 비제한적 예는 본원에 기재되어 있다.
종양학
일부 실시양태에서, 질환, 상태 또는 장애는 암이다. PD-1 길항제 및/또는 A2a 및/또는 A2b 억제제가 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 유용할 것으로 생각되는 임의의 암은 단독요법으로서 또는 하기 논의된 다른 치료제와 조합된 이러한 실시양태에 의해 치료가능한 암으로서 고려된다. 높은 수준의 A2a 수용체 또는 A2b 수용체를 발현하는 암은 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 것으로 고려되는 암 중 하나이다. 높은 수준의 A2a 및/또는 A2b 수용체를 발현하는 암의 예는 더 캔서 게놈 아틀라스(The Cancer Genome Atlas) (TCGA) 데이터베이스를 참조하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 식별될 수 있다. 높은 수준의 A2a 수용체를 발현하는 암의 비제한적 예는 신장암, 유방암, 폐암 및 간암을 포함한다. 높은 수준의 A2b 수용체를 발현하는 암의 비제한적 예는 폐암, 결장직장암, 두경부암, 및 자궁경부암을 포함한다.
따라서, 한 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 암은 높은 수준의 A2a 수용체를 발현하는 암인, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 관련 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 암은 신장암 (또는 신암), 유방암, 폐암, 및 간암으로부터 선택된 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 암은 높은 수준의 A2b 수용체를 발현하는 암인, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 관련 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 암은 폐암, 결장직장암, 두경부암, 및 자궁경부암으로부터 선택된 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 (단독으로 또는 하기 기재된 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여) 투여하는 것에 의해 치료가능할 수 있는 암의 추가의 비제한적 예는 전립선암 (전이성 거세 저항성 전립선암을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 결장암, 직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 두부암, 경부암, 피부암 (흑색종 및 기저 암종 포함), 중피 내층의 암, 백혈구의 암 (림프종 및 백혈병 포함), 식도암, 유방암, 근육암, 결합 조직암, 폐암 (소세포 폐암, 비소세포 폐암, 및 폐 선암종을 포함을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 부신암, 갑상선암, 신장암, 또는 골암을 포함한다. 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 추가의 암은 교모세포종, 중피종, 신세포 암종, 위 암종, 육종, 융모막암종, 피부 기저세포 암종, 및 고환 정상피종, 및 카포시 육종을 포함한다.
CNS 및 신경계 장애
다른 실시양태에서, 질환, 상태 또는 장애는 중추 신경계 또는 신경계 장애이다. 이러한 질환, 상태 또는 장애의 비제한적 예는 운동 장애, 예컨대 진전, 운동완만, 보행 장애, 이상긴장증, 이상운동증, 지연성 이상운동증, 다른 추체외로 증후군, 파킨슨병, 및 파킨슨병과 연관된 장애를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 운동 장애를 유발하거나 악화시키는 약물의 영향을 예방하거나 감소시키는데 사용하기 위한 잠재력을 갖거나, 또는 잠재력을 갖는 것으로 여겨진다.
감염
다른 실시양태에서, 질환, 상태 또는 장애는 감염성 장애이다. 이러한 질환, 상태 또는 장애의 비제한적 예는 급성 또는 만성 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염, 또는 기생충 감염을 포함한다. 한 실시양태에서, 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스이다. 또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염은 시토메갈로바이러스이다.
면역 질환
다른 실시양태에서, 질환, 상태 또는 장애는 면역-관련 질환, 상태 또는 장애이다. 면역-관련 질환, 상태, 또는 장애의 비제한적 예는 다발성 경화증 및 박테리아 감염을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Safarzadeh, E. et al., Inflamm Res 2016 65(7):511-20; 및 Antonioli, L., et al., Immunol Lett S0165-2478(18)30172-X 2018] 참조).
추가의 적응증
A2a 및/또는 A2b 아데노신 수용체(들)의 억제에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 치료 또는 예방될 잠재력을 갖는 다른 질환, 상태, 및 장애도 또한 본 발명의 화합물 및 그의 염에 대한 후보 적응증이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유용할 수 있는 다른 질환, 상태 또는 장애의 비제한적 예는 종양 항원에 대한 과민 반응의 치료, 및 골수 이식 또는 말초 혈액 줄기 세포 이식과 관련된 1종 이상의 합병증의 호전을 포함한다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 골수 이식 또는 말초 혈액 줄기 세포 이식을 받은 대상체에게 종양 항원에 대한 지연형 과민 반응을 증가시키고/거나, 이식후 악성종양의 재발까지의 시간을 지연시키고/거나, 이식후 무재발 생존 시간을 증가시키고/거나, 이식후 장기간 생존을 증가시키기에 충분한 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
조합 요법
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (또는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약상 허용되는 조성물)을 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여 사용하는 방법을 제공한다. 이러한 추가의 작용제는 일부 아데노신 A2a 및/또는 A2b 수용체 활성을 가질 수 있거나, 또는 대안적으로, 이들은 별개의 작용 메카니즘을 통해 기능할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 본원에 기재된 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 호전에 1종 이상의 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있고, 여기서 약물의 조합은 함께 약물 단독보다 더 안전하거나 또는 더 효과적이다. 조합 요법은 상가적 또는 상승작용적 효과를 가질 수 있다. 이러한 다른 약물(들)은 이에 따라 통상적으로 사용되는 양으로, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 제약 조성물은 구체적 실시양태에서 이러한 다른 약물 및 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개별 용량으로 또는 단위 투여 형태로 함유할 수 있다. 그러나, 조합 요법은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 다른 약물이 상이한 또는 중첩 스케줄로 순차적으로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 더하여 1종 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있고, 이는 각각의 성분의 유효 용량에 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 또 다른 작용제와 조합되어 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 대 다른 작용제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 특정한 실시양태에서 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합물은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각 경우에, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 일반적으로 사용되어야 한다.
아데노신의 면역억제 역할을 고려하면, 본 발명에 따른 A2a 수용체 길항제, A2b 수용체 길항제, 및/또는 A2a/A2b 수용체 이중 길항제의 투여는 면역요법 예컨대 PD-1 길항제의 효능을 증진시킬 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-PD-1 항체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-PD-L1 항체이다.
상기 언급된 바와 같이, PD-1은 면역 조절 및 말초 관용의 유지에서 중요한 역할을 하는 것으로 인식된다. PD-1은 나이브 T-세포, B-세포 및 NKT-세포 상에서 중간 정도로 발현되고, 림프구, 단핵구 및 골수 세포 상에서 T-세포 및 B-세포 수용체 신호전달에 의해 상향조절된다 (Sharpe et al., Nature Immunology (2007); 8:239-245).
PD-1에 대한 2종의 공지된 리간드인 PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC)는 다양한 조직에서 발생한 인간 암에서 발현된다. 예를 들어 난소암, 신암, 결장직장암, 췌장암, 및 간암의 대형 샘플 세트에서, 및 흑색종에서, PD-L1 발현은 후속 치료와 무관하게 불량한 예후와 상관되고 전체 생존을 감소시키는 것으로 제시되었다. (Dong et al., Nat Med. 8(8):793-800 (2002); Yang et al., Invest Ophthamol Vis Sci. 49: 2518-2525 (2008); Ghebeh et al., Neoplasia 8:190-198 (2006); Hamanishi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104: 3360-3365 (2007); Thompson et al., Cancer 5: 206-211 (2006) ; Nomi et al., Clin. Cancer Research 13:2151-2157 (2007); Ohigashi et al., Clin. Cancer Research 11: 2947-2953; Inman et al., Cancer 109: 1499-1505 (2007); Shimauchi et al., Int. J. Cancer 121:2585-2590 (2007); Gao et al., Clin. Cancer Research 15: 971-979 (2009); Nakanishi J., Cancer Immunol Immunother. 56: 1173- 1182 (2007); 및 Hino et al., Cancer 00: 1-9 (2010)).
유사하게, 종양 침윤 림프구 상에서의 PD-1 발현은 유방암 및 흑색종에서 기능장애 T-세포를 나타내고 (Ghebeh et al., BMC Cancer. 2008 8:5714-15 (2008); 및 Ahmadzadeh et al., Blood 114: 1537-1544 (2009)) 신암에서 불량한 예후와 상관되는 것으로 (Thompson et al., Clinical Cancer Research 15: 1757-1761(2007)) 밝혀졌다. 따라서, PD-L1 발현 종양 세포는 PD-1 발현 T-세포와 상호작용하여 T-세포 활성화를 감쇠시키고 면역 감시를 피함으로써, 종양에 대한 손상된 면역 반응에 기여하는 것으로 제안되었다.
PD-1 축을 표적화하는 면역 체크포인트 요법은 다중 인간 암에서의 임상 반응에서 획기적인 개선을 가져왔다 (Brahmer, et al., N Engl J Med 2012, 366: 2455-65; Garon et al., N Engl J Med 2015, 372: 2018-28; Hamid et al., N Engl J Med 2013, 369: 134-44; Robert et al., Lancet 2014, 384: 1109-17; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372: 2521-32; Robert et al., N Engl J Med 2015, 372: 320-30; Topalian et al., N Engl J Med 2012, 366: 2443-54; Topalian et al., J Clin Oncol 2014, 32: 1020-30; 및 Wolchok et al., N Engl J Med 2013, 369: 122-33).
"PD-1 길항제"는 면역 세포 (T-세포, B-세포 또는 NKT 세포) 상에서 발현된 PD-1에 암 세포 상에서 발현된 PD-L1이 결합하는 것을 차단하고, 바람직하게는 또한 면역-세포 발현된 PD-1에 암 세포 상에서 발현된 PD-L2가 결합하는 것을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 PD-1의 경우 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1의 경우 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2의 경우 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273을 포함한다. 인간 개체가 치료되는 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다의 결합을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 유전자좌 번호: NP 005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 유전자좌 번호: NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에 유용한 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. mAb는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. PD-1 길항제의 예는 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA)®, 머크 앤 캄파니, 인크.(Merck and Co., Inc.), 미국 뉴저지주 케닐워스)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "펨브롤리주맙" (이전에 MK-3475, SCH 900475 및 람브롤리주맙으로 공지되었고, 때때로 "펨브로"로 지칭됨)은 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)]에 기재된 구조를 갖는 인간화 IgG4 mAb이다. PD-1 길항제의 추가의 예는 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®, 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Company), 미국 뉴저지주 프린스턴), 아테졸리주맙 (MPDL3280A; 테센트릭(TECENTRIQ)®, 제넨테크(Genentech), 미국 캘리포니아주 샌프란시스코), 두르발루맙 (임핀지(IMFINZI)®, 아스트라 제네카 파마슈티칼스, 엘피(Astra Zeneca Pharmaceuticals, LP), 델라웨어주 윌밍톤), 및 아벨루맙 (바벤시오(BAVENCIO)®, 머크 카게아아(Merck KGaA), 독일 다름슈타트 및 화이자, 인크.(Pfizer, Inc.), 뉴욕주 뉴욕)을 포함한다.
인간 PD-1에 결합하고 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 모노클로날 항체 (mAb)의 예는 US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875, 및 US2011/0271358에 기재되어 있다.
인간 PD-L1에 결합하고 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 mAb의 예는 WO2013/019906, W02010/077634 A1 및 US8383796에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특정 항-인간 PD-L1 mAb는 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C, 및 WO2013/019906의 각각 서열식별번호: 24 및 서열식별번호: 21의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에서 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신, 예를 들어 불변 영역, 예컨대 이뮤노글로불린 분자의 Fc 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신 분자의 예는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특정 융합 단백질은 인간 PD-1에 결합하는 PD-L2-FC 융합 단백질인 AMP-224 (또한 B7-DCIg로도 공지됨)를 포함한다.
따라서, 한 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 PD-1 길항제는 공동으로 또는 순차적으로 투여된다.
이러한 실시양태에 따른 이러한 암의 구체적인 비제한적 예는 흑색종 (절제불가능한 또는 전이성 흑색종 포함), 두경부암 (재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포암 (HNSCC) 포함), 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 요로상피 암종, 위암, 자궁경부암, 원발성 종격 대-B-세포 림프종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 암, 비소세포 폐암, 간세포성 암종, 투명 세포 신장암, 결장직장암, 유방암, 편평 세포 폐암, 기저 암종, 육종, 방광암, 자궁내막암, 췌장암, 간암, 위장암, 다발성 골수종, 신암, 중피종, 난소암, 항문암, 담도암, 식도암 및 타액선암을 포함한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포암 (HNSCC), 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 요로상피 암종, 위암, 자궁경부암, 원발성 종격 대-B-세포 림프종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 암, 비소세포 폐암, 및 간세포성 암종으로부터 선택된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 PD-1 길항제이다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
펨브롤리주맙은 키트루다(KEYTRUDA)™에 대한 처방 정보 (머크 앤 캄파니, 인크., 미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션; 2014년 최초 미국 승인, 2018년 11월에 업데이트됨)에 기재된 바와 같이, 절제불가능한 또는 전이성 흑색종을 갖는 환자의 치료 및 재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포암 (HNSCC), 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 요로상피 암종, 위암, 자궁경부암, 원발성 종격 대-B-세포 림프종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 암, 비소세포 폐암, 및 간세포성 암종을 갖는 특정 환자의 치료에 대해 미국 FDA에 의해 승인되었다. 또 다른 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 펨브롤리주맙과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포암 (HNSCC), 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 요로상피 암종, 위암, 자궁경부암, 원발성 종격 대-B-세포 림프종, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 암, 비소세포 폐암, 및 간세포성 암종으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 흑색종, 비소세포 폐암, 두경부 편평 세포암 (HNSCC), 호지킨 림프종, 원발성 종격 대 B-세포 림프종, 요로상피 암종, 미소위성체 불안정성-높은 암, 위암, 메르켈 세포 암종, 간세포성 암종, 식도암 및 자궁경부암으로부터 선택된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 PD-1 길항제이다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아벨루맙이다.
또 다른 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 암은 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 두경부암, 방광암, 유방암, 위장암, 다발성 골수종, 간세포성암, 림프종, 신암, 중피종, 난소암, 식도암, 항문암, 담도암, 결장직장암, 자궁경부암, 갑상선암, 및 타액선암으로부터 선택된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 PD-1 길항제이다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 두르발루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아벨루맙이다.
한 실시양태에서, 절제불가능한 또는 전이성 흑색종의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 절제불가능한 또는 전이성 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포암 (HNSCC)의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HNSCC를 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 전형적 호지킨 림프종 (cHL)의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, cHL를 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 요로상피 암종의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 요로상피 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 위암의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 위암을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 자궁경부암의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 자궁경부암을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 원발성 종격 대-B-세포 림프종의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 원발성 종격 대-B-세포 림프종을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, MSI-H 암을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 비소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 비소세포 폐암을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
한 실시양태에서, 간세포성 암종의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PD-1 길항제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 간세포성 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 이러한 실시양태에서, 작용제는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 니볼루맙이다. 또 다른 이러한 실시양태에서, 작용제는 아테졸리주맙이다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 A2a 또는 A2b 수용체 억제제 이외의 적어도 1종의 면역조정제이다. 면역조정제의 비제한적 예는 CD40L, B7, B7RP1, 항-CD40, 항-CD38, 항-ICOS, 4-IBB 리간드, 수지상 세포암 백신, IL2, IL12, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFN-a/-13, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, 항-IL-10 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1) 억제제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 방사선을 포함한다. 이러한 방사선은 국부 방사선 요법 및 전신 방사선 요법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 적어도 1종의 화학요법제이다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하는데 고려되는 화학요법제의 비제한적 예는 페메트렉세드, 알킬화제 (예를 들어, 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 시클로포스파미드, 이소파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 및 우라실 머스타드; 아지리딘 예컨대 티오테파; 메탄술포네이트 에스테르 예컨대 부술판; 뉴클레오시드 유사체 (예를 들어, 겜시타빈); 니트로소 우레아 예컨대 카르무스틴, 로무스틴, 및 스트렙토조신; 토포이소머라제 1 억제제 (예를 들어, 이리노테칸); 백금 착물 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴; 생체환원성 알킬화제 예컨대 미토마이신, 프로카르바진, 다카르바진 및 알트레타민); 안트라시클린-기반 요법 (예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신); DNA 가닥-파괴제 (예를 들어, 블레오마이신); 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어, 암사크린, 닥티노마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 독소루비신, 에토포시드, 및 테니포시드); DNA 작은 홈 결합제 (예를 들어, 플리카미딘); 항대사물 (예를 들어, 폴레이트 길항제 예컨대 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트; 피리미딘 길항제 예컨대 플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, CB3717, 아자시티딘, 시타라빈, 및 플록수리딘; 퓨린 길항제 예컨대 메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 펜토스타틴; 아스파르기나제; 및 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제 예컨대 히드록시우레아); 튜불린 상호작용제 (예를 들어, 빈크리스틴, 에스트라무스틴, 빈블라스틴, 도세탁솔, 에포틸론 유도체, 및 파클리탁셀); 호르몬제 (예를 들어, 에스트로겐; 결합형 에스트로겐; 에티닐 에스트라디올; 디에틸스틸베스테롤; 클로르트리아니센; 이데네스트롤; 프로게스틴 예컨대 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론, 및 메게스트롤; 및 안드로겐 예컨대 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 및 메틸테스토스테론); 부신 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 및 프레드니솔론); 황체형성 호르몬 방출제 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 길항제 (예를 들어, 류프롤리드 아세테이트 및 고세렐린 아세테이트); 및 항호르몬 항원 (예를 들어, 타목시펜, 항안드로겐 작용제 예컨대 플루타미드; 및 항부신제 예컨대 미토탄 및 아미노글루테티미드)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 적어도 1종의 신호 전달 억제제 (STI)이다. 신호 전달 억제제의 비제한적 예는 BCR/ABL 키나제 억제제, 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 억제제, HER-2/neu 수용체 억제제, 및 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 (FTI)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 적어도 1종의 항감염제이다. 항감염제의 비제한적 예는 시토카인을 포함하며, 그의 비제한적 예는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 및 flt3 -리간드를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 시토메갈로바이러스 (CMV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 수두 대상포진 바이러스, 콕사키바이러스, 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 바이러스 감염 (예를 들어, 만성 바이러스 감염)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 감염성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 백신과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 감염성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 백신은, 예를 들어 항-HTV 백신을 포함한 항바이러스 백신이다. 사용이 고려되는 다른 항바이러스제는 항-HIV, 항-HPV, 항 HCV, 항 HSV 작용제 등을 포함한다. 다른 실시양태에서, 백신은 결핵 또는 말라리아에 대해 효과적이다. 또 다른 실시양태에서, 백신은 종양 백신 (예를 들어, 흑색종에 대해 효과적인 백신)이고; 종양 백신은 과립구-대식세포 자극 인자 (GM-CSF)를 발현하도록 형질감염된 유전자 변형된 종양 세포 또는 유전자 변형된 세포주를 비롯한 유전자 변형된 종양 세포 또는 유전자 변형된 세포주를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 백신은 1개 이상의 면역원성 펩티드 및/또는 수지상 세포를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 추가의 치료제를 투여하는 것에 의한 감염의 치료를 제공하며, 여기서 본 발명의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 추가의 치료제 둘 다를 투여한 후에 관찰되는 감염의 증상은 어느 하나의 단독 투여 후에 관찰되는 감염의 동일한 증상에 비해 개선된다. 일부 실시양태에서, 관찰되는 감염 증상은 바이러스 로드의 감소, CD4+ T 세포 수의 증가, 기회 감염의 감소, 생존 시간의 증가, 만성 감염의 근절, 또는 그의 조합일 수 있다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.
본원의 텍스트, 반응식, 실시예, 구조 화학식 및 임의의 표에서 충족되지 않은 원자가는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자 또는 원자들을 갖는 것으로 가정된다.
가변기가 본 발명의 임의의 모이어티 또는 임의의 화합물에서 1회 초과로 나타나는 경우에 (예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, N(R)2), 각 경우에서 그러한 가변기를 정의하는 모이어티의 선택은 국부 가변기 정의에서 달리 명시되지 않는 한 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "A2a 수용체 길항제" (동등하게, A2a 길항제) 및/또는 "A2b 수용체 길항제" (동등하게, A2b 길항제)는 본원에 기재된 절차에 따라 검정된 경우에, 각각 A2a 및/또는 A2b 수용체에 대해 약 1 μM 미만의 효력 (IC50)을 나타내는 화합물을 의미한다. 바람직한 화합물은 임의의 다른 아데노신 수용체 (예를 들어, A1 또는 A3)에 비해 A2a 수용체 및/또는 A2b 수용체를 길항작용하는 것에 대해 적어도 10-배의 선택성을 나타낸다.
본원에 기재된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 치료에서의 화합물의 사용은, 일반적으로 다른 부형제를 포함하는 제제의 성분으로서 존재하는 화합물의 양이, 용량 투여 사이의 시간 간격에 걸쳐 화합물의 적어도 1종의 제약 활성 형태의 적어도 치료 혈청 수준을 제공하고 유지하는 양의 분취량 및 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다.
조성물을 구성하는 성분의 수와 관련하여 사용된 어구 "적어도 1종", 예를 들어 "적어도 1종의 제약 부형제"는 명시된 군의 1종의 구성원이 조성물에 존재하고, 1종 초과가 추가적으로 존재할 수 있음을 의미한다. 조성물의 성분은 전형적으로 조성물에 첨가된 단리된 순수한 물질의 분취물이며, 여기서 조성물에 첨가된 단리된 물질의 순도 수준은 시약 유형에 대해 통상적으로 허용되는 순도 수준이다.
화합물 상의 치환기와 관련하여 사용되었는지 또는 제약 조성물의 성분과 관련하여 사용되었는지 관계없이, 어구 "하나 이상"은 "적어도 하나"와 동일함을 의미한다.
"공동으로" 및 "동시에" 둘 다는 그의 의미상 (1) 시간상 동시 (예를 들어, 동일한 시간); 및 (2) 상이한 시간이지만 공통 치료 스케줄의 과정 내를 포함한다.
"연속적으로"는 하나가 다른 것에 이어지는 것을 의미한다.
"순차적으로"는 각각의 추가의 작용제의 투여 사이에 발생하는 효능 기간을 기다린 치료제의 일련의 투여를 지칭하며; 즉, 하나의 성분의 투여 후에, 다음 성분은 제1 성분 후 유효 기간 후에 투여되고; 유효 기간은 제1 성분의 투여로부터 이익을 실현하기 위해 주어진 시간의 양이다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 본원에 기재된 질환 또는 상태를 치료 또는 억제하는데 효과적이고, 따라서 목적하는 치료, 호전, 억제 또는 예방 효과를 생성하는 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 조성물의 제공되는 양을 기재하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 중 1종 이상을 임의로 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 암을 치료하는데 있어서, "유효량" (또는 "치료 유효량")은, 예를 들어 상태를 앓고 있는 환자의 약역학적 마커의 분석 또는 임상 평가에 의해 결정될 수 있는 바와 같이, 예를 들어 상태를 관리, 완화, 호전, 또는 치료하거나, 또는 상태에 기인한 1종 이상의 증상을 완화, 호전, 감소, 또는 근절시키고/거나 상태를 장기간 안정화하는데 적합한 반응을 비롯하여, 질환, 상태, 또는 장애를 앓고 있는 환자에서 치료 반응을 발생시키는 본 발명의 적어도 1종의 화합물의 제공되는 양을 의미한다.
"환자" 및 "대상체"는 동물, 예컨대 포유동물 (예를 들어, 인간)을 의미하고, 바람직하게는 인간이다.
"전구약물"은, 예를 들어 본 발명의 화합물의 전구약물의 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로의 전환과 같은, 예를 들어 혈액 중 가수분해에 의해, 생체내에서 모 화합물로 신속하게 변환되는 화합물을 의미한다. 철저한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 이는 둘 다 본원에 참조로 포함되고; 본 발명의 범주는 본 발명의 신규 화합물의 전구약물을 포함한다.
용어 "치환된"은 모이어티 중 1개 이상이 치환기가 부가된 특정한 유형의 기질에 대한 치환기 (또는, 치환기의 목록이 구체적으로 열거되지 않은 경우 본 출원의 다른 곳에 명시된 치환기)로서 열거된 것을 의미하며, 단 이러한 치환은 기질에 제시된 결합 배위에서 원자에 대한 정상 원자가 규칙을 초과하지 않고, 궁극적으로 치환은 안정한 화합물을 제공하고, 즉 이러한 치환은 서로에 대해 같은자리 또는 이웃자리에 위치한 상호 반응성 치환기를 갖는 화합물을 제공하지 않고; 여기서 치환은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 제공한다.
모이어티에 의한 임의적인 치환이 기재된 경우에 (예를 들어, "임의로 치환된"), 상기 용어는 치환기가 존재하는 경우에, 명시된 기질에 대한 임의적인 치환기로서 나열된 열거된 (또는 디폴트) 모이어티 중 1개 이상이 디폴트 치환기에 의해 통상적으로 점유되는 결합 위치에서 기질 상에 존재할 수 있다는 것을 의미하며, 예를 들어 알킬 쇄 상의 수소 원자는 본원에 제시된 "치환된"의 정의에 따라 임의적인 치환기 중 1개에 의해 치환될 수 있다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착된 것을 의미한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 및 t-부틸을 포함한다.
"할로알킬"은 알킬 상의 1개 이상의 수소 원자 (각각의 이용가능한 수소 기까지 포함)가 할로겐 원자에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로 (Cl), 플루오로 (F), 브로모 (Br) 및 아이오도 (I)를 포함하는 것으로 의도된다. 클로로 (Cl) 및 플루오로 (F) 할로겐이 일반적으로 바람직하다.
"아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 아릴 기는, 동일하거나 상이할 수 있는, 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. "모노시클릭 아릴"은 페닐을 의미한다.
"헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 단독, 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐 (대안적으로 티오페닐로 지칭될 수 있음), 피리미디닐, 피리돈 (N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화 헤테로아릴 모이어티, 예컨대 예를 들어 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 등을 지칭한다. 용어 "모노시클릭 헤테로아릴"은 상기 기재된 바와 같은 헤테로아릴의 모노시클릭 버전을 지칭하고, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 기를 포함하며, 상기 고리 헤테로원자는 N, O 및 S, 및 그의 옥시드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자이다. 모노시클릭 헤테로아릴 모이어티의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴), 이미다졸릴, 및 트리아지닐 (예를 들어, 1,2,4-트리아지닐), 및 그의 옥시드를 포함한다.
"시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 완전 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 시클로알킬은 본원에 기재된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬은 본원에 기재된 시클로알킬 모이어티의 모노시클릭 버전을 지칭한다. 적합한 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. 멀티시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 [1.1.1]-비시클로펜탄, 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬" (또는 "헤테로시클릴")은 3 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 고리계 내의 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 단독, 또는 조합이다. 고리계에는 인접한 산소 및/또는 황 원자가 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로시클로알킬 기는 4, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로시클릴 고리 내의 임의의 -NH는 예컨대 예를 들어 -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 기 등으로 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호는 또한 본 발명의 일부로 간주된다. 헤테로시클릴은 본원에 기재된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 따라서, 용어 "옥시드"는, 본원에 기재된 일반 구조에서 가변기의 정의에 나타나는 경우에, 상응하는 N-옥시드, S-옥시드, 또는 S,S-디옥시드를 지칭한다. "헤테로시클릴"은 또한 =O가 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 대체한 고리를 포함한다 (즉, 헤테로시클릴은 고리 내에 카르보닐 기를 갖는 고리를 포함함). 이러한 =O 기는 본원에서 "옥소"로 지칭될 수 있다. 이러한 모이어티의 예는 피롤리디논 (또는 피롤리돈): 이다. 본원에 사용된 용어 "모노시클릭 헤테로시클로알킬"은 본원에 기재된 헤테로시클로알킬 모이어티의 모노시클릭 버전을 지칭하고, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기를 포함하며, 상기 고리 헤테로원자는 N, N-옥시드, O, S, S-옥시드, S(O), 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자이다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예는 피페리딜, 옥세타닐, 피롤릴, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 베타 락탐, 감마 락탐, 델타 락탐, 베타 락톤, 감마 락톤, 델타 락톤 및 피롤리디논, 및 그의 옥시드를 포함한다. 저급 알킬-치환된 옥세타닐의 비제한적 예는 모이어티: 를 포함한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 고리계에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자 상에 히드록실 기가 존재하지 않고, 또 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 상에도 N 또는 S 기가 존재하지 않음을 주목한다. 에서, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 부착된 -OH는 존재하지 않는다.
결합으로서의 선 은 일반적으로, 예를 들어 (R)- 및 (S)-입체화학을 함유하는 가능한 이성질체의 혼합물, 또는 그 중 어느 하나를 나타낸다. 예를 들어: 는 둘 다를 함유함을 의미한다.
본원에 사용된 파상선 은 화합물의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 고리계 내로 그려진 선, 예컨대, 예를 들어: 는 나타낸 선 (결합)이 치환가능한 고리 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있음을 나타낸다.
관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 결합의 말단 단부에 모이어티가 도시되지 않은 특정한 원자로부터 그려진 결합은, 달리 언급되지 않는 한, 그 결합을 통해 원자에 결합된 메틸 기를 나타낸다. 예를 들어:
본 발명의 1종 이상의 화합물은 또한 용매화물로서 존재할 수 있거나, 또는 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 중 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조 뿐만 아니라 물로부터의 제조를 기재한다. 수화물 (여기서 용매는 물 또는 수성계임) 등을 비롯한 용매화물 및 반용매화물의 유사한 제조가 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 주위 온도보다 높은 온도에서 목적하는 양의 목적하는 용매 (예를 들어, 유기 용매, 수성 용매, 물 또는 그의 2종 이상의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 역용매의 존재 또는 부재 하에 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리하는 것을 수반한다. 분석 기술, 예컨대 예를 들어 I.R. 분광분석법은 용매화물 (또는 물이 결정질 형태로 혼입된 경우에 수화물)로서 결정 중 용매 (물 포함)의 존재를 보여준다.
화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 합성 공정 또는 천연 공급원 또는 그의 조합으로부터 단리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 정제 공정 또는 공정들로부터, 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특징화되기에 충분한 순도로 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
본 발명은 또한 상용 기술에 의해 수득된 단리 및 정제된 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 전구약물의 다형체 형태는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성질체 형태 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체)로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 그의 모든 이성질체 형태를 순수한 형태 및 라세미 혼합물을 비롯한 2종 이상의 혼합물 둘 다로 포함한다.
유사한 방식으로, 달리 나타내지 않는 한, 호변이성질현상을 나타내는 화합물의 임의의 호변이성질체 형태의 구조적 표현을 제시하는 것은 화합물의 모든 이러한 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물, 그의 염, 및 그의 용매화물 및 전구약물이 상이한 호변이성질체 형태로 또는 이러한 형태 사이에서 평형으로 존재할 수 있는 경우에, 화합물의 모든 이러한 형태는 본 발명의 범주에 포괄되고 그 내에 포함된다. 이러한 호변이성질체의 예는 케톤/엔올 호변이성질체 형태, 이민-엔아민 호변이성질체 형태, 및 예를 들어 하기 모이어티와 같은 헤테로방향족 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
실시예에 나타나는 반응식이 1개 이상의 입체중심을 갖는 화합물을 이용하는 경우에, 입체중심은 하기 제시된 바와 같이 별표로 표시된다:
따라서, 상기 도시는 이성질체의 하기 쌍으로 이루어진다: (i) 트랜스-이성질체 ((2R,7aS)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민 (화합물 ABC-1) 및 ((2S,7aR)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민 (화합물 ABC-2); 및 (ii) 시스-이성질체 ((2R,7aR)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민 (화합물 ABC-3) 및 ((2S,7aS)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민 (화합물 ABC-4).
본 발명의 화합물 (본 발명의 화합물의 염 및 용매화물 및 그의 전구약물 포함)의 모든 입체이성질체, 예컨대 본 발명의 화합물에 존재하는 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것, 및 거울상이성질체 형태 (이는 심지어 비대칭 탄소의 부재 하에서도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체, 및 부분입체이성질체 형태를 포함한 것이 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 다른 이성질체가 실질적으로 없는 순수한 형태로 단리될 수 있거나, 또는 2종 이상의 입체이성질체의 혼합물로서 또는 라세미체로서 단리될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 단리된 거울상이성질체, 입체이성질체 쌍 또는 군, 회전이성질체, 호변이성질체, 또는 라세미체의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
부분입체이성질체 혼합물이 공지된 방법에 의해, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있는 경우에, 화합물의 단순한 구조 표현은 화합물의 모든 부분입체이성질체를 고려한다. 공지된 바와 같이, 거울상이성질체는 또한, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔의 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별적으로 단리된 부분입체이성질체를 상응하는 정제된 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다.
용어가 본원에 사용됨에 따라, 본 발명의 화합물의 염은, 산성 염이 무기 및/또는 유기 산으로 형성되든지, 염기성 염이 무기 및/또는 유기 염기로 형성되든지, 쯔비터이온성 특징을 포함하는 염이 형성되든지, 예를 들어, 화합물이 염기성 모이어티, 예를 들어 비제한적으로 질소 원자, 예를 들어, 아민, 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예를 들어 비제한적으로 카르복실산 둘 다를 함유하든지에 관계 없이, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 염기성 (또는 산성) 제약 화합물로부터의 제약상 유용한 염의 형성은, 예를 들어 문헌 [S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); 및 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 제약 제제를 제조하는데 사용하기에 일반적으로 안전한 것으로 인정되는 염, 및 현재 관련 기술분야의 통상의 기술 내에서 형성될 수 있고, 이후에 제약 제제의 제조에 사용하기에 "일반적으로 안전한 것으로 인정되는" 것으로 분류되는 것 (본원에서 "제약상 허용되는 염"으로 지칭됨)을 포함한 모든 이용가능한 염을 고려한다. 제약상 허용되는 산 부가염의 예는 아세테이트, 예컨대 트리플루오로아세테이트 염, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 메틸 술페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것), 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로도 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염기성 염의 예는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 알루미늄 염, 아연 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 벤자틴, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민에 의해 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐시클로헥실-아민, 콜린, 트로메타민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염기성 질소-함유 기는 암모늄 이온으로 전환되거나, 또는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아릴알킬 할라이드 (예를 들어 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 및 염기 염은 본 발명의 범주 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되고, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 범주의 목적상 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
"보호된" 것으로 불리는 화합물 내의 관능기는 보호된 화합물이 분자의 또 다른 영역을 변형시키는 것을 목표로 하는 특정한 반응 조건에 적용되는 경우에 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부반응을 배제하기 위해 기가 변형된 형태로 존재하는 것을 의미한다. 적합한 보호기는, 예를 들어 표준 교과서, 예를 들어 문헌 [T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조하여 공지되어 있다.
본 발명의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소-농축된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
본 발명은 또한, 화합물의 형태에서 통계적으로 유의한 백분율의 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 가장 풍부한 동위원소의 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되어 본 발명의 화합물에 존재하는 그러한 동위원소의 자연 발생 존재비를 변경시킨다는 사실을 제외하고는, 본원에 언급된 것과 구조적으로 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포괄한다. 본 발명의 화합물에 우선적으로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 아이오딘, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 비제한적으로: 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 다른 동위원소는 또한 공지된 수단에 의해 혼입될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H, 11C 및 14C로 표지된 것)은 다양한 공지된 기술을 사용하는 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 특히 유용한 것으로 인식된다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 자연적으로 풍부한 동위원소를 보다 무거운 동위원소로 치환하는 것, 예를 들어, 경수소를 중수소 (즉, 2H)로 치환하는 것은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점 (예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로, 하기 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 하기 절차에 의해, 비-동위원소 표지된 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 치환하는 것에 의해, 또는 이러한 "표지화" 반응을 위해 구체적으로 제조된 본 발명의 화합물에 대한 적절하게 제조된 전구체의 널리 공지된 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 또한 본 발명에 포함된다.
용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물, 및 명시된 성분의 명시된 양으로의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 임의의 제약상 불활성 부형제와 함께, 1종 또는 1종 초과 (예를 들어, 2종)의 제약 활성제, 예컨대 예를 들어 본 발명의 화합물 (임의로 본원에 기재된 바와 같은 추가의 작용제와 함께)로 구성된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포괄한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 부형제는 그 자체로 활성 제약 효과를 발휘하지 않으면서 조성물을 특정한 투여 경로에 적합화하거나 또는 조성물의 투여 형태로의 가공을 보조하는 임의의 구성성분이다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 고정량의 상기 언급된 1종 또는 1종 초과의 제약 활성제를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 아직 개별 투여 단위로 형성되지 않은 물질이다.
본 발명의 제약 제제는 본 발명의 1종 초과의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염), 예를 들어 2 또는 3종의 본 발명의 화합물의 조합물을 포함할 수 있으며, 각각은 제제에 목적하는 양의 화합물을 제약상 허용되는 순수한 형태로 첨가하는 것에 의해 이러한 조성물 중에 존재하는 것으로 인지될 것이다. 또한, 본 발명의 조성물을 제제화하는데 있어서, 조성물은 본 발명의 화합물 중 1종 이상에 더하여, 본원에 기재된 바와 같은, 또한 약리학적 활성을 갖는 1종 이상의 다른 작용제를 포함할 수 있음이 인지될 것이다.
본 발명의 제제는 벌크 형태로 사용될 수 있지만, 대부분의 적용을 위해 본 발명의 제제는 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 혼입될 것이며, 각각의 투여 형태는 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유하는 선택된 제제의 양을 포함하는 것으로 인지될 것이다. 적합한 투여 형태의 예는 (i) 경구 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 캡슐 내에 로딩되거나 정제로 압축되고, 그의 방출 특성을 변형시키는 1종 이상의 코팅, 예를 들어 지연 방출을 부여하는 코팅 또는 연장 방출 특성을 갖는 제제를 추가적으로 포함할 수 있는 액체, 겔, 분말, 고체 또는 반고체 제약 조성물; (ii) 근육내 투여 (IM)에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 주사액 또는 현탁액, 및 연장 방출 특성을 갖는 데포를 형성하도록 적합화될 수 있는 투여 형태; (iii) 정맥내 투여 (IV)에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 IV 용액 또는 염수 IV 백 내로 주사될 농축물로서의 용액 또는 현탁액; (iv) 구강의 조직을 통한 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 점막내 투여를 제공하는데 적합한 신속 용해 정제, 로젠지, 용액, 겔, 사쉐 또는 바늘 어레이; (v) 비강 또는 상기도강의 점막을 통한 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 코 또는 기도에서의 분산을 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼 제제; (vi) 경피 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 패치, 크림 또는 겔; (vii) 피내 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 미세바늘 어레이; 및 (viii) 직장 또는 질 점막을 통한 전달에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 좌제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제조하기 위해, 일반적으로 본 발명의 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합될 것이다. 이들 부형제는 조성물에 취급 또는 가공을 보다 용이하게 하는 특성을 부여하거나 (예를 들어 정제화가 의도되는 분말화된 의약에서 윤활제 또는 압축 보조제), 또는 제제를 목적하는 투여 경로에 적합화하는 특성을 부여한다 (예를 들어 위장관으로부터의 흡수를 통한 경구 투여, 예를 들어 접착성 피부 "패치"를 통한 경피 또는 경점막 투여, 또는 협측 투여, 또는 주사, 예를 들어 근육내 또는 정맥내 투여 경로를 위한 제제를 제공하는 부형제). 이들 부형제는 본원에서 집합적으로 "담체"로 지칭된다. 전형적으로 제제는 최대 약 95 퍼센트의 활성 성분을 포함할 수 있지만, 보다 많은 양을 갖는 제제가 제조될 수 있다.
제약 조성물은 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 다양한 투여 방식에 적합화될 수 있으며, 그의 예는, 예를 들어 정제화, 캡슐화, 또는 직접 투여에 사용될 수 있는 분말, 분산성 과립, 미니-정제, 비드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 액체 형태 제제는, 예를 들어 비경구 주사, 비강내 투여, 또는 일부 다른 점막으로의 투여를 위해 의도되는 제제의 제조에 사용될 수 있으나 이에 한정되지는 않는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다양한 점막으로의 투여를 위해 제조된 제제는 또한 이러한 투여를 위해 이를 적합화하는 추가의 성분, 예를 들어 점도 개질제를 포함할 수 있다.
예를 들어, 흡입을 통한 또는 비점막을 통한 투여에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있고, 이는 제약상 허용되는 추진제, 예를 들어 불활성 압축 기체, 예를 들어 질소와 조합될 수 있다. 또한, 사용 직전에, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여를 위한 현탁액 또는 용액으로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 고체 형태의 예는 동결 건조 제제 및 고체 흡수성 매질에 흡착된 액체 제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 액체, 좌제, 크림, 발포체, 겔, 또는 신속 용해 고체 형태로부터 경피로 또는 경점막으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 또한 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 관련 기술분야에 공지된 임의의 것 중 경피 패치, 예를 들어 제약 활성 화합물을 포함하는 매트릭스 또는 제약 활성 화합물의 고체 또는 액체 형태를 포함하는 저장소를 포함하는 패치를 포함하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다는 것이 인지될 것이다.
상기 언급된 제약상 허용되는 담체 및 다양한 조성물의 제조 방법의 예는 문헌 [A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에서 찾아볼 수 있다.
바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어 목적하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여 요법의 결정은 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 편의상, 총 1일 투여량은 필요에 따라 분할되어 하루 동안 여러 부분으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면, 아데노신 A2a 및/또는 A2b 수용체의 길항작용은 이러한 요법을 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 달성된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 (본원에 기재됨)를 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 본 발명의 제약 제제는 본 발명의 1종 초과의 화합물 또는 그의 염, 예를 들어 본 발명의 2 또는 3종의 화합물의 조합물, 또는 추가적으로 또는 대안적으로, 본원에 기재된 것과 같은 또 다른 활성제를 포함할 수 있는 것으로 인지될 것이며, 각각은 제약상 허용되는 순수한 형태로 단리된 화합물 또는 그의 염 (또는 적용가능한 경우에 작용제)의 목적하는 양을 제제에 첨가하는 것에 의해 존재한다.
상기 언급된 바와 같이, A2a 및/또는 A2b 수용체의 길항작용을 일으키기 위한 본 발명의 화합물의 투여는 바람직하게는 화합물을 투여 형태, 예를 들어 유효량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 (예를 들어, 본 발명의 1, 2 또는 3종, 또는 1 또는 2종, 또는 1종, 및 통상적으로 1종의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상기 기재된 투여 형태 중 하나에 혼입된 제약 제제 내로 혼입시킴으로써 달성된다. 제약상 활성인 화합물, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 안전하고 효과적인 투여를 결정하는 방법은, 예를 들어 표준 문헌에 기재된 바와 같이, 예를 들어 문헌 ["Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physician's Desk Reference, 56th Edition, 2002 (published by Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), 또는 the Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003 (published by Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742)]에 기재된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고; 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량 및 빈도는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 본 발명의 화합물은 1,000 mg 이하의 총 1일 투여량으로 투여될 수 있으며, 이는 1회 1일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 24시간 기간당 다중 용량, 예를 들어 1일에 2 내지 4회 용량으로 분할될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지할 바와 같이, 본 발명의 화합물 (또는 화합물들)에 대한 적절한 투여량 수준은 일반적으로 1일에 환자 체중 kg당 약 0.01 내지 500 mg일 것이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 1일에 약 0.01 내지 250 mg/kg, 1일에 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 1일에 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서 투여량은 1일에 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있거나, 또는 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 이용하는 치료 프로토콜이 환자의 필요에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 프로토콜의 변형으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치료 주기 동안 연속적이 아닌 불연속적으로 투여될 수 있다.
일반적으로, 투여되는 형태가 어떠한 것이든, 투여되는 투여 형태는 소정량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 함유할 것이며, 이는 적합한 기간, 예컨대 적어도 2시간, 보다 바람직하게는 적어도 4시간 또는 그 초과 동안 일부 형태의 화합물의 치료상 유효한 혈청 수준을 제공할 것이다. 일반적으로, 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 치료상 유효한 혈청 수준을 제공하는 제약 조성물의 투여량은 치료가 투여되는 동안의 기간 전반에 걸쳐 연속적으로 최소의 치료상 유효한 혈청 수준을 충족시키거나 또는 이를 초과하는 혈청 수준을 제공하도록 시간상 이격될 수 있다. 인지될 바와 같이, 투여되는 투여 형태는 또한 제약 활성 화합물에 대한 연장 방출 기간을 제공하는 형태일 수 있고, 이는 보다 긴 기간 동안 치료 혈청 수준을 제공하여 덜 빈번한 투여 간격을 필요로 할 것이다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 추가의 제약 활성 성분을 혼입할 수 있거나, 또는 치료를 제공하는 과정에서 추가적으로 필요하거나 요구될 수 있는 다른 제약 활성제와 동시에, 공동으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 인지될 바와 같이, 투여되는 투여 형태는 또한 제약 활성 화합물에 대한 연장 방출 기간을 제공하는 형태일 수 있고, 이는 보다 긴 기간 동안 치료 혈청 수준을 제공하여 덜 빈번한 투여 간격을 필요로 할 것이다.
제조 실시예
본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여 하기 반응식 및 구체적 예 또는 그의 변형에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 그 자체가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으나 상세하게 언급되지 않은 변형을 사용하는 것이 또한 가능하다. 본 발명에 청구된 화합물을 제조하기 위한 일반적 절차는 하기 반응식 및 설명을 검토함으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이해되고 인지될 수 있다.
일반 반응식 1
유형 G1.6의 화합물의 합성을 위한 하나의 일반적 전략은 일반 반응식 1에 제시된 4-단계 절차를 통한 것이며, 여기서 R4는 화학식 (I)에서의 고리 A에 상응하고, 여기서 R1, R2, 및 고리 A는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다. 제1 단계에서, 아미노 벤조니트릴 G1.1을 용매, 예컨대 디클로로메탄 및 피리딘의 조합 중에서 1-(이소시아네이토메틸)-2,4-디메톡시벤젠으로 처리하여 중간체 우레아 G1.2를 형성할 수 있다. 제2 단계에서, 이들 우레아를 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 트리페닐포스핀, 사브로민화탄소 및 트리에틸아민의 존재 하에 상응하는 카르보디이미드 G1.3으로 탈수시킬 수 있다. 제3 단계에서, 카르보디이미드 G1.3을 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 아세트산의 존재 하에 유형 G1.4의 히드라지드로 처리하는 것은 유형 G1.5의 생성물을 생성한다. 제4 단계에서, G1.4의 2,4-디메톡시벤질 기를 산성 조건 하에 제거하여 유형 G1.6의 생성물을 제공하며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피, 정제용 역상 HPLC 및/또는 키랄 SFC에 의해 정제할 수 있다.
일반 반응식 2
유형 G2.5의 화합물의 합성을 위한 하나의 일반적 전략은 일반 반응식 2에 제시된 3-단계 절차를 통한 것이며, 여기서 RA(n)은 화학식 (I)에서의 RA1, RA2, RA3 및 RA5에 상응하고, 여기서 R1, R2, R3 및 RA(n) (RA1, RA2, RA3 및 RA5로서)은 화학식 (I)에 정의된 바와 같다. 제1 단계에서, 보호된 시클릭 아민 G2.1을 산으로의 주의깊게 제어된 처리를 통해 비보호된 아민 G2.2로 전환시킬 수 있다. 용매 또는 염산의 부재 하에 MeOH 또는 DCM의 존재 하에 포름산과 같은 산을 사용할 수 있다. 제2 단계에서, 유형 G2.2의 중간체를 아릴 브로마이드 G2.3과의 전이-금속 촉매된 C-N 커플링 반응을 통해 유형 G2.4의 중간체로 전환시킬 수 있다. 반응은 팔라듐 촉매 예컨대 tert-부틸 X-Phos 제3 세대 전촉매, 염기 예컨대 소듐 tert-부톡시드, 및 용매 예컨대 THF를 사용하여 탈산소화 조건 하에 적절한 온도에서 수행된다. 제3 단계에서, G2.4의 2,4-디메톡시벤질 기를 산성 조건 하에 제거하여 유형 G2.5의 생성물을 제공하며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피, 정제용 역상 HPLC 및/또는 키랄 SFC에 의해 정제할 수 있다.
일반 반응식 3
유형 G3.6의 화합물의 합성을 위한 하나의 일반적 전략은 일반 반응식 3에 제시된 4-단계 절차를 통한 것이며, 여기서 R4는 화학식 (I)에서의 고리 A에 상응하고, R1, R2 및 고리 A는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다. 제1 단계에서, 아미노 벤조산 G3.1을 용매, 예컨대 EtOH 중에서 수성 HCl의 존재 하에 시안아미드로 처리하여 아미노 퀴나졸린 G3.2로 전환시킬 수 있다. 제2 단계에서, G3.2를 용매 예컨대 아세토니트릴 중에서 옥시염화인(V)으로 처리하고, 이어서 1,2,4-트리아졸과 커플링시켜 유형 G3.2의 중간체를 유형 G3.3의 중간체로 전환시킬 수 있다. 제3 단계에서, 유형 G3.3의 중간체를 용매, 예컨대 THF 중에서 히드라지드 G3.4로 처리하여 유형 G3.5의 생성물을 제공할 수 있다. 제4 단계에서, 유형 G3.5의 중간체는 순수한 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (BSA) 중에서 가열시 재배열되어 유형 G3.6의 생성물을 형성할 수 있다. 유형 G3.6의 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피, 정제용 역상 HPLC 및/또는 키랄 SFC에 의해 정제될 수 있다.
일반 반응식 4
유형 G4.5의 화합물의 합성을 위한 하나의 일반적 전략은 일반 반응식 4에 요약된 3-단계 절차를 통한 것이며, 여기서 R1, R2, R3, RA1, RA2 및 RA3은 화학식 (I)에 정의되어 있다. 헤테로아릴 시클로헥산올 G4.1을 데스-마르틴 퍼아이오디난을 사용한 산화를 통해 상응하는 시클로헥사논 G4.2로 전환시킬 수 있다. 제2 단계에서, 유형 G4.2의 중간체를 저온에서 R3-Li G4.3으로 처리하여 유형 G4.4의 생성물을 제공할 수 있다. 제3 단계에서, G2.4의 2,4-디메톡시벤질 기를 DDQ로 제거하여 유형 G4.5의 생성물을 제공할 수 있고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피, 정제용 역상 HPLC 및/또는 키랄 SFC에 의해 정제할 수 있다.
실험
실험에 사용된 약어는 하기를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다:
일반적 실험 정보:
달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 자기적으로 교반하고, 불활성 분위기, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행하였다.
달리 나타내지 않는 한, 하기 기재된 실험에서 사용된 디에틸 에테르는 피셔 ACS 인증된 물질이고, BHT로 안정화되었다.
달리 나타내지 않는 한, "탈기된"은 일반적으로 압력을 정규화하기 위해 유출구 니들을 사용하여 10 내지 15분 동안 용액을 통해 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 버블링함으로써, 산소가 제거된 용매를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, "농축된"은 회전 증발기 또는 진공 펌프를 사용하여 용액 또는 혼합물로부터 용매를 증발시키는 것을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, "증발된"은 회전 증발기 또는 진공 펌프를 사용한 증발을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 실리카 겔 크로마토그래피는 칼럼으로서 상업적으로 입수가능한 카트리지를 사용하여 이스코(ISCO)®, 아날로직스(Analogix)®, 또는 바이오타지(Biotage)® 자동화 크로마토그래피 시스템 상에서 수행하였다. 칼럼은 통상적으로 고정상으로서 실리카 겔로 충전되었다. 역상 정제용 HPLC 조건은 실험 섹션의 마지막에 찾아볼 수 있다. 수용액을 진백(Genevac)® 증발기 상에서 농축시키거나, 동결건조시켰다.
달리 나타내지 않는 한, 양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼 및 양성자-탈커플링 탄소 핵 자기 공명 (13C{1H} NMR) 스펙트럼은 주위 온도에서 400, 500, 또는 600 MHz 브루커 또는 배리안 NMR 분광계 상에서 기록하였다. 모든 화학적 이동 (δ)은 백만분율 (ppm)로 보고하였다. 양성자 공명은 CDCl3, DMSO-d6, 및 MeOD-d4를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는 NMR 용매 중 잔류 경수소를 참조하였다. 탄소 공명은 NMR 용매의 탄소 공명을 참조한다. 데이터는 하기와 같이 나타낸다: 화학적 이동, 다중도 (br = 넓음, br s = 넓은 단일선, s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중선의 이중선, ddd = 이중선의 이중선의 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선), 헤르츠 (Hz) 단위의 커플링 상수 (J), 적분값.
중간체 1: rac-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올
DMF (3.40 ml) 중 4-브로모-1H-피라졸 (1.00 g, 6.80 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (2.22 g, 6.80 mmol) 및 2,2,3-트리메틸옥시란 (820 mg, 9.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 5-100% EtOAc를 사용하여 정제하여 rac-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올을 수득하였다. LCMS (C8H13BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 233, 235.
하기 표 1의 중간체를 중간체 1과 유사한 방식으로 적절한 피라졸 및 에폭시드로부터 제조하였다.
표 1
중간체 11: 1-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올
단계 1: (1-히드록시시클로부틸)메틸 메탄술포네이트
0℃에서의 DCM (260 mL) 중 1-(히드록시메틸)시클로부탄-1-올 (9.00 g, 88.0 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (17.2 ml, 123 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (7.0 mL, 90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (1-히드록시시클로부틸)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다.
단계 2: 1-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올
0℃에서의 DMF (60 ml) 중 4-브로모-1H-피라졸 (7.70 g, 52.4 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 2.30 g, 57.6 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 DMF (20 ml) 중 (1-히드록시시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 (13.1 g, 72.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (70 mL)로 켄칭한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-30% EtOAc를 사용하여 정제하여 1-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올을 수득하였다. LCMS (C8H11BrN2O) (ES, m/z): 231, 233 [M+H]+.
중간체 12: 4-브로모-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-1H-피라졸
단계 1: (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 메탄술포네이트
중간체 12의 합성의 단계 1을 적절한 출발 물질로부터 중간체 11의 합성의 단계 1과 유사하게 수행하여 (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다.
단계 2: 4-브로모-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-1H-피라졸
DMF (114 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (5.04 g, 34.3 mmol)의 용액에 (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 메탄술포네이트 (6.18 g, 34.3 mmol) 및 탄산세슘 (15.6 g, 48.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물에 DCM (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 정제하여 4-브로모-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-1H-피라졸을 수득하였다. LCMS (C8H11BrN2O) (ES, m/z): 231, 233 [M+H]+.
하기 표 2에 제시된 중간체 13을 중간체 12와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 2
중간체 14: (1s,3s)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올
단계 1: 4-브로모-1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸
8 mL 바이알에 들은 DMF (2.6 mL) 중 2-브로모-5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄 (0.500 g, 2.59 mmol) 및 4-브로모-1H-피라졸 (0.761 g, 5.18 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.07 g, 7.77 mmol) 및 18-크라운-6 (0.137 g, 0.518 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 가열하였다. 5분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 추가의 4-브로모-1H-피라졸 (400 mg, 2.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (25 mL)와 물 (25mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 2개의 수성층을 합하고, EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 4-브로모-1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸을 수득하였다. LCMS (C9H12BrN2O2) (ES, m/z): 259, 261 [M+H]+.
단계 2: 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로부타논
디옥산 (2.6 mL) 중 4-브로모-1-(5,8-디옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피라졸 (270 mg, 1.042 mmol) 및 PPTS (131 mg, 0.521 mmol)의 용액에 물 (2.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 85℃에서 95시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 층을 분리한 다음, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 정제하여 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로부타논을 수득하였다. LCMS (C7H8BrN2O) (ES, m/z): 215, 217 [M+H]+.
단계 3: (1s,3s)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올
디에틸 에테르 (3.5 ml) 중 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로부타논 (129 mg, 0.600 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 교반 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M, 0.240 ml, 0.720 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 빙조가 소진되도록 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 20% 수성 시트르산 사이에 분배하고, 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-60% EtOAc를 사용하여 정제하여 (1s,3s)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올을 수득하였다. LCMS (C8H12BrN2O) (ES, m/z): 231, 233 [M+H]+.
중간체 15: 4-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸
반응 바이알에 4-브로모-1H-피라졸 (1.50 g, 10.2 mmol), 4-아이오도테트라히드로-2H-피란 (2.16 g, 10.2 mmol), 탄산칼륨 (1.41 g, 10.2 mmol) 및 DMF (15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 4-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸을 수득하였다. LCMS (C8H11BrN2O) (ES, m/z): 231, 233 [M+H]+.
중간체 16: 4-브로모-5-메틸-1-트리틸-1H-피라졸 및 4-브로모-3-메틸-1-트리틸-1H-피라졸의 혼합물
200 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-3-메틸-1H-피라졸 (1.00 g, 6.21 mmol) 및 THF (62.1 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. 혼합물에 NaH (0.311 g, 7.76 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 30분에 걸쳐 천천히 가온하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 혼합물에 트리틸 클로라이드 (1.90 g, 6.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (60 mL)로 켄칭하고, EtOAc (60 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-25% EtOAc를 사용하여 정제하여 4-브로모-3-메틸-1-트리틸-1H-피라졸 및 4-브로모-5-메틸-1-트리틸-1H-피라졸을 위치이성질체의 혼합물로서 수득하였다. LCMS (C23H19BrN2) (ES, m/z): 425, 427 [M+Na]+.
중간체 17: 4-브로모-3-(디플루오로메틸)-1-트리틸-1H-피라졸
DCM (4 mL) 중 4-브로모-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸 (250 mg, 1.27 mmol), 트리틸 클로라이드 (460 mg, 1.65 mmol) 및 피리딘 (201 mg, 2.54 mmol)의 교반 혼합물에 DMAP (15.5 mg, 0.127 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL) 및 수성 포화 NH4Cl (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 4-브로모-5-(디플루오로메틸)-1-트리틸-1H-피라졸을 수득하였다. LCMS (C23H17BrF2N2) (ES, m/z): 461, 463 [M+Na]+.
중간체 18: 4-브로모-3-(디플루오로메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸 및 4-브로모-5-(디플루오로메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸의 혼합물
DMF (60 ml) 중 4-브로모-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸 (240 mg, 1.218 mmol)의 용액에 탄산세슘 (595 mg, 1.828 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-일 메탄술포네이트 (329 mg, 1.828 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 질소 하에 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-90% EtOAc를 사용하여 정제하여 4-브로모-3-(디플루오로메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸 및 4-브로모-5-(디플루오로메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸의 혼합물을 수득하였다.
중간체 19: 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올
단계 1: 메틸 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트
DMF (20 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (2.00 g, 13.6 mmol)의 용액에 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (1.76 mL, 13.6 mmol)에 이어서 탄산세슘 (8.87 g, 27.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 합한 여과물을 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 정제하여 메틸 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트를 수득하였다. LCMS (C8H11BrN2O2) (ES, m/z): 247, 249 [M+H]+.
단계 2: 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올
EtOH (35 ml) 중 메틸 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로파노에이트 (1.74 g, 7.04 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.799 g, 21.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켜 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올을 수득하였다. LCMS (C7H11BrN2O) (ES, m/z): 219, 221 [M+H]+.
하기 표 3에서의 중간체 20을 중간체 19의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 3
중간체 21: 1-(4-브로모-3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
단계 1: 1-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
중간체 21의 합성의 단계 1을 적절한 출발 물질로부터 중간체 1의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 수행하여 1-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 수득하였다.
단계 2: 1-(4-브로모-3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
DCM (86 mL) 중 1-(3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (1.55 g, 8.60 mmol)의 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (1.23 g, 4.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-90% EtOAc를 사용하여 정제하여 1-(4-브로모-3-시클로프로필-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 수득하였다. LCMS (C10H15BrN2O) (ES, m/z): 259, 261 [M+H]+.
중간체 22: 4-브로모-1-에틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1H-피라졸
단계 1: (4-브로모-1-에틸-1H-피라졸-3-일)메탄올
중간체 22의 합성의 단계 1을 적절한 출발 물질로부터 중간체 21의 합성의 단계 2와 유사한 방식으로 수행하여 (4-브로모-1-에틸-1H-피라졸-3-일)메탄올을 수득하였다. LCMS (C6H9BrN2O) (ES, m/z): 205, 207 [M+H]+.
단계 2: rac-4-브로모-1-에틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1H-피라졸
DCM (27 mL) 중 (4-브로모-1-에틸-1H-피라졸-3-일)메탄올 (570 mg, 2.78 mmol)의 교반 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (468 mg, 5.56 mmol)을 첨가하고, 이어서 4-메틸벤젠술폰산 (중합체 지지됨) (239 mg, 1.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하고, 용리액으로서 헥산 중 0-60% EtOAc로 정제하여 rac-4-브로모-1-에틸-3-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)-1H-피라졸을 수득하였다. LCMS (C11H17BrN2O2) (ES, m/z): 289, 291 [M+H]+.
중간체 23: rac-4-브로모-1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸
단계 1: rac-(1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸 메탄술포네이트
0℃에서의 DCM (150 mL) 중 rac-(1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메탄올 (8.00 g, 43.0 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (8.38 mL, 60.1 mmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (4.02 mL, 51.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 40분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 rac-(1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. LCMS (C11H20O5S) (ES, m/z): 287 [M+Na]+.
단계 2: rac-4-브로모-1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸
0℃에서의 DMF (60 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (5.40 g, 36.7 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 1.62 g, 40.4 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 rac-(1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸 메탄술포네이트 (10.7 g, 40.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 질소 하에 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-30% EtOAc를 사용하여 정제하여 rac-4-브로모-1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸 (중간체 23)을 수득하였다. LCMS (C13H19BrN2O2) (ES, m/z): 315, 317 [M+H]+.
중간체 24 및 중간체 25: 1-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
1-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 7)의 혼합물을 SFC (키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies) IG 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 15% (MeOH, 0.1% NH4OH 개질제 함유) 사용)로 분리하여 1-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 24, 제1 용리 피크) 및 1-(4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 25, 제2 용리 피크)을 수득하였다.
중간체 24의 경우: LCMS (C13H19BrN2O2) (ES, m/z): 233, 235 [M+H]+.
중간체 25의 경우: LCMS (C8H13BrN2O) (ES, m/z): 233, 235 [M+H]+.
하기 표 4에서의 중간체 26 및 중간체 27을 중간체 24 및 중간체 25의 제조와 유사한 방식으로 라세미 혼합물 중간체 1의 SFC 분리에 의해 제조하였다.
표 4
중간체 28: rac-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-온
MeCN (30 mL) 중 2-브로모시클로부타논 (16.2 g, 109 mmol)의 용액에 4-브로모-1H-피라졸 (8.00 g, 54.4 mmol) 및 탄산칼륨 (30.1 g, 218 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (워터스 선파이어 (Waters SunFire) C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/물 (0.1% TFA 개질제 함유) 사용)에 의해 정제하여 rac-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로부타논을 수득하였다. LCMS (C7H7BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 215, 217.
중간체 29: 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄-1-올
메틸마그네슘 브로마이드 (0.248 ml, 0.744 mmol, 디에틸 에테르 중 3 M)를 THF (2 mL) 중 rac-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로부타논 (중간체 28) (80.0 mg, 0.372 mmol)의 교반 혼합물에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl (2 mL)로 켄칭하고, 목적 층을 EtOAc (2 x 20 mL)를 사용하여 혼합물로부터 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 30% EtOAc를 사용하여 정제하여 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올을 수득하였다. LCMS (C8H11BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 231, 233.
중간체 30: rac-4-브로모-1-(2,2-디메톡시시클로부틸)-1H-피라졸
MeOH (5 mL) 중 트리메톡시메탄 (592 mg, 5.58 mmol) 및 rac-2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로부타논 (중간체 28) (600 mg, 2.79 mmol)의 교반 혼합물에 4-메틸벤젠술폰산 수화물 (53.1 mg, 0.279 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 28℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-10% EtOAc를 사용하여 정제하여 rac-4-브로모-1-(2,2-디메톡시시클로부틸)-1H-피라졸을 수득하였다. LCMS (C9H13BrN2O2) (ES, m/z) [M+H]+: 261, 263.
중간체 31: rac-4-브로모-5-메틸-1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸 및 rac-4-브로모-3-메틸-1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸의 혼합물
THF (10.2 mL) 중 rac-(1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메탄올 (1.00 g, 5.37 mmol), 4-브로모-5-메틸-1H-피라졸 (0.864 g, 5.37 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.41 g, 5.37 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (1.09 g, 5.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-80% EtOAc를 사용하여 정제하여 rac-4-브로모-5-메틸-1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸 및 rac-4-브로모-3-메틸-1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸의 혼합물을 수득하였다. LCMS (C14H21BrN2O2) (ES, m/z): 329, 331 [M+H]+.
중간체 32: rac-4-브로모-1-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸
DCM (45 mL) 중 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄올 (중간체 5) (3.00 g, 13.0 mmol)의 교반 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (2.4 mL, 26 mmol)에 이어서 4-메틸벤젠술폰산 (중합체-결합됨, 2.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 C18 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 물 중 0-100% MeCN을 사용하여 정제하여 rac-4-브로모-1-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸을 수득하였다. LCMS (C13H19BrN2O2) (ES, m/z): 315, 317 [M+H]+.
중간체 33: 1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
단계 1: 2-메틸-1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-니트로-1H-피라졸 (15.0 g, 133 mmol), 탄산세슘 (64.8 g, 199 mmol) 및 DMF (195 mL)를 첨가하였다. 혼합물에 2,2-디메틸옥시란 (23.6 mL, 265 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-80% EtOAc를 사용하여 정제하여 2-메틸-1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올을 수득하였다. LCMS (C7H11N3O3) (ES, m/z): 186 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
500 mL 플라스크에 2-메틸-1-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 (18.8 g, 102 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 (1.08 g, 1.01 mmol) 및 EtOAc (300 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 탈기하고 질소로 재충전하였다 (3x). 혼합물을 탈기하고 풍선으로부터의 수소로 재충전하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)® (규조토)를 통해 여과하였다. 여과물의 용매를 증발시켜 1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 수득하였다. LCMS (C7H13N3O) (ES, m/z): 156 [M+H]+.
중간체 34: 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올
단계 1: 에틸 2-메틸-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트
DMF (50 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (3.00 g, 26.5 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (5.69 g, 29.2 mmol)의 교반 혼합물에 K2CO3 (11.00 g, 80.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르 중 5-20% EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 2-메틸-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트를 수득하였다. LCMS (C9H13N3O4) (ES, m/z): 228 [M+H]+.
단계 2: 2-메틸-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올
EtOH (50 mL) 중 에틸 2-메틸-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (3.00 g, 13.2 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (0.999 g, 26.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켜 2-메틸-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일) 프로판-1-올을 수득하였다.
단계 3: 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올
중간체 34의 합성의 단계 3을 중간체 33의 합성의 단계 2와 유사한 방식으로 출발 물질로서 2-메틸-2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일) 프로판-1-올을 사용하여 수행하여 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올을 수득하였다. LCMS (C7H13N3O) (ES, m/z): 156 [M+H]+.
중간체 35: 2-아미노-5-플루오로-4-메톡시벤조니트릴
단계 1: 2-브로모-4-플루오로-5-메톡시아닐린
EtOAc (3.5 L) 중 4-플루오로-3-메톡시아닐린 (350.0 g, 2.48 mol)의 용액을 0-5℃에서 냉각시켰다. 혼합물에 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (14.0 kg, 2.90 mol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 15℃로 가온하고, 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (2 x 1.5 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-100% EtOAc를 사용하여 정제하여 2-브로모-4-플루오로-5-메톡시아닐린을 수득하였다. LCMS (C7H7BrFNO) (ES, m/z): 220, 222 [M+H]+.
단계 2: 2-아미노-5-플루오로-4-메톡시벤조니트릴
DMF (2.1 L) 중 2-브로모-4-플루오로-5-메톡시아닐린 (300 g, 1.36 mol)의 용액에 Zn(CN)2 (327 g, 2.78 mol) 및 Pd (PPh3)4 (90.0 g, 0.0778 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 탈기시키고 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 교반하고, 질소 하에 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙수 (4 L)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (3 L, 2 L, 1 L)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (2 L, 1.5 L)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-100% EtOAc를 사용하여 정제하여 2-아미노-5-플루오로-4-메톡시벤조니트릴을 수득하였다. LCMS (C8H7FN2O) (ES, m/z): 167 [M+H]+.
중간체 36: 2-아미노-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 2-브로모-5-클로로-4-플루오로아닐린 (1.00 g, 4.46 mmol), 시안화구리(I) (0.472 g, 4.90 mmol) 및 NMP (8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브에서 180℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트® (규조토)를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켜 2-아미노-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴을 수득하였다 (LCMS (C7H4ClFN2) (ES, m/z): 171 [M+H]+.
중간체 37: 2-((((2,4-디메톡시벤질)이미노)메틸렌)아미노)-5-플루오로-4-메톡시벤조니트릴
단계 1: 1-(2-시아노-4-플루오로-5-메톡시페닐)-3-(2,4-디메톡시벤질)우레아
20 mL 바이알에 2-아미노-5-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (중간체 35) (817 mg, 4.92 mmol), DCM (6 mL) 및 피리딘 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 혼합물에 1-(이소시아네이토메틸)-2,4-디메톡시벤젠 (1425 mg, 7.380 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH (3 x 3 mL)로 세척하여 1-(2-시아노-4-플루오로-5-메톡시페닐)-3-(2,4-디메톡시벤질)우레아를 수득하였다.
단계 2: 2-((((2,4-디메톡시벤질)이미노)메틸렌)아미노)-5-플루오로-4-메톡시벤조니트릴
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-시아노-4-플루오로-5-메톡시페닐)-3-(2,4-디메톡시벤질)우레아 (1.16 g, 3.22 mmol), 트리페닐포스핀 (1.69 g, 6.44 mmol), 트리에틸아민 (1.80 ml, 12.9 mmol) 및 DCM (25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 0℃에서 냉각시켰다. 혼합물에 DCM (5 mL) 중 사브로민화탄소 (2.14 g, 6.44 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 후, 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-70% EtOAc를 사용하여 정제하여 2-((((2,4-디메톡시벤질)이미노)메틸렌)아미노)-5-플루오로-4-메톡시벤조니트릴을 수득하였다. LCMS (C18H16FN3O3) (ES, m/z) [M+Na]+: 364.
하기 표 5의 중간체를 중간체 37의 것과 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 출발 물질로부터 제조하였다.
표 5
중간체 43: 1-(tert-부틸) 3-에틸 (R)-피페리딘-1,3-디카르복실레이트
DCM (2 L) 중 (R)-에틸 피페리딘-3-카르복실레이트 (200.0 g, 1270 mmol), 트리에틸아민 (257.5 g, 2540 mmol) 및 DMAP (15.5 g, 130 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시켰다. 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (305.4 g, 1400 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기 층을 수성 포화 중탄산나트륨 (3 x 1 L)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켜 1-(tert-부틸) 3-에틸 (R)-피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 수득하였다.
하기 표 6에서의 중간체 44를 중간체 43의 것과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 6
중간체 45: 1-(tert-부틸) 3-메틸 5-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트
단계 1: 5-메틸피페리딘-3-카르복실산
20℃에서의 MeOH (100 mL) 중 5-메틸니코틴산 (10 g, 72.9 mmol) 및 진한 수성 HCl (0.599 mL, 7.29 mmol)의 교반 혼합물에 산화백금 (IV) (1.67 g, 7.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징한 다음, 수소를 사용하여 50 psi로 가압하였다. 혼합물을 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켜 5-메틸피페리딘-3-카르복실산을 수득하였다.
단계 2: 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피페리딘-3-카르복실산
20℃에서의 MeCN (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.84 ml, 25.1 mmol) 및 5-메틸피페리딘-3-카르복실산 (3.00 g, 21.0 mmol)의 교반 혼합물에 중탄산나트륨 (7.04 g, 84.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 진한 수성 HCl을 사용하여 pH 5로 조정하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켜 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피페리딘-3-카르복실산을 수득하였다. LCMS (C12H21NO4) (ES, m/z) [M+H]+: 244.
단계 3: 1-(tert-부틸) 3-메틸 5-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트
0℃에서의 DCM (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피페리딘-3-카르복실산 (5.00 g, 20.5 mmol)의 교반 혼합물에 트리메틸실릴-디아조메탄 (15.4 mL, 30.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 1-tert-부틸 3-메틸 5-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C13H23NO4) (ES, m/z) [M+H]+: 258.
중간체 46: 1-(tert-부틸) 3-메틸 4-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트
단계 1: 메틸 4-메틸피페리딘-3-카르복실레이트
중간체 46의 합성의 단계 1을 적절한 출발 물질로부터 중간체 45의 합성의 단계 1과 유사한 방식으로 수행하여 메틸 4-메틸피페리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C8H15NO2) (ES, m/z) [M+H]+: 158.
단계 2: 1-(tert-부틸) 3-메틸 4-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트
중간체 46의 합성의 단계 2를, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-30% EtOAc를 사용하여 정제한 것을 제외하고는 적절한 출발 물질로부터 중간체 45의 합성의 단계 2와 유사한 방식으로 수행하여 1-(tert-부틸) 3-메틸 4-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트를 수득하였다.
중간체 47: rac,시스-1-(tert-부틸) 3-에틸-5-플루오로피페리딘-1,3-디카르복실레이트 및 rac,트랜스-1-(tert-부틸) 3-에틸-5-플루오로피페리딘-1,3-디카르복실레이트의 혼합물
rac, 시스-1-(tert-부틸) 3-에틸-5-플루오로피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (2.00 g, 7.26 mmol)가 들은 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 EtOH (73 mL)를 첨가하였다. 혼합물에 소듐 tert-부톡시드 (7.26 mL, 14.5 mmol) (THF 중 2 M 용액)를 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 10 ml의 부피로 농축시켰다. 혼합물에 EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (60 mL)에 용해시키고, 물 (3 x 20mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 rac,시스-1-(tert-부틸) 3-에틸-5-플루오로피페리딘-1,3-디카르복실레이트 및 rac,트랜스-1-(tert-부틸) 3-에틸-5-플루오로피페리딘-1,3-디카르복실레이트의 혼합물을 수득하였다.
중간체 48 및 49: 메틸 (3S,6R)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 및 메틸 (3R,6S)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-카르복실레이트
100 mL 플라스크에 1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (4.66 g, 30.0 mmol), 메틸 2-메틸렌-5-옥소헥사노에이트1 (3.12 g, 20.0 mmol) 및 LiBF4 (1.88 g, 20.0 mmol)를 채웠다. 플라스크에 TFE (31.2 mL)를 첨가하였다. 플라스크에 질소 유입구를 갖는 환류 응축기를 장착하였다. 혼합물을 환류에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 탄소 상 10% 팔라듐 (0.639 g, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소의 분위기 하에 두고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 0-4% MeOH를 사용하여 정제하여 시스 상대 입체화학을 갖는 라세미체를 수득하였다. 라세미 혼합물을 키랄 SFC (키랄 테크놀로지스 AD-H 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 15% (MeOH, 0.1% NH4OH 개질제 함유) 사용)에 의해 분해하여 메틸 (3S,6R)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (중간체 48, 제1 용리 피크) 및 메틸 (3R,6S)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (중간체 49, 제2 용리 피크)를 수득하였다.
중간체 48의 경우: LCMS (C15H25N3O3) (ES, m/z): 296 [M+H]+. 중간체 49의 경우: LCMS (C15H25N3O3) (ES, m/z): 296 [M+H]+. 1Bizet, V.; Lefebvre, V.; Baudoux, J.; Lasne, M.; Boulange, A.; Leleu, S.; Franck, X.; Rouden, J. Eur. J. Org. Chem. 2011, 4170.
하기 표 7의 중간체를, 이들 화합물이 SFC 분리에 의해 분해되지 않은 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 단리되었다는 것을 제외하고는 중간체 48 및 중간체 49와 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 출발 물질로부터 제조하였다.
표 7
중간체 52: 에틸 6-에틸-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-2-옥소피페리딘-3-카르복실레이트
단계 1: 디에틸 2-(3-옥소펜틸)말로네이트
디에틸 말로네이트 (10.0 g, 62.4 mmol), 펜트-1-엔-3-온 (5.78 g, 68.7 mmol) 및 탄산칼륨 (0.863 g, 6.24 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 순수한 디에틸 2-(3-옥소펜틸) 말로네이트인 여과물을 수득하였다. LCMS (C12H20O5) (ES, m/z): 245 [M+H]+. 조 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: rac-디에틸 2-(3-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)펜틸)말로네이트
DCM (129 mL) 중 1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 33) (2.00 g, 12.9 mmol)의 교반 용액에 디에틸 2-(3-옥소펜틸)말로네이트 (6.93 g, 28.4 mmol) 및 AcOH (0.077 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 소듐 시아노보로히드라이드 (1.62 g, 25.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 수성 HCl (150 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켜 rac-디에틸 2-(3-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)펜틸)말로네이트를 수득하였다. LCMS (C19H33N3O5) (ES, m/z): 384 [M+H]+.
단계 3: 에틸 6-에틸-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-2-옥소피페리딘-3-카르복실레이트
톨루엔 (22 mL) 중 rac-디에틸 2-(3-((1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)펜틸)말로네이트 (1.70 g, 4.43 mmol)의 용액에 AcOH (0.530 mL, 8.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 정제하여 에틸 6-에틸-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-2-옥소피페리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C17H27N3O4) (ES, m/z): 338 [M+H]+.
중간체 53: 에틸 3-히드록시시클로헥산카르복실레이트
THF (20 mL) 중 에틸 3-옥소시클로헥산카르복실레이트 (2.00 g, 11.7 mmol)의 용액에 THF (10 mL) 중 수소화붕소나트륨 (0.889 g, 23.5 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 10-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 에틸 3-히드록시시클로헥산카르복실레이트를 수득하였다.
중간체 54: tert-부틸 (R)-3-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
EtOH (1.6 L) 중 (R)-1-tert-부틸 3-에틸 피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (320.0 g, 1243 mmol) 및 히드라진 수화물 (311.3 g, 6217 mmol)의 용액을 교반하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C11H21N3O3) (ES, m/z): 244 [M+H]+.
하기 표 8의 중간체를 중간체 54의 것과 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 출발 물질로부터 제조하였다.
표 8
중간체 67: (R)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르보히드라지드
단계 1: 에틸 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르복실레이트
40 mL 반응 바이알에 에틸 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (1.00 g, 6.36 mmol) 및 THF (15 mL)를 채웠다. 혼합물에 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (4.96 mL, 48.0 mmol)에 이어서 tBuXPhos-Pd G3 (2.02 g, 2.54 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (4.61 g, 48.0 mmol)를 첨가하였다. 질소를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. 바이알을 밀봉하고, 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (40 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트® (규조토)를 통해 여과하였다. 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 에틸 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C12H19N3O2) (ES, m/z): 238 [M+H]+.
단계 2: (R)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르보히드라지드
둥근 바닥 플라스크에 에틸 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (7.72 g, 32.5 mmol) 및 EtOH (77 mL)를 채웠다. 혼합물에 히드라진 수화물 (31.7 mL, 651 mmol)을 첨가하였다. 둥근 바닥 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켜 (R 및 S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르보히드라지드 (중간체 67)를 수득하였다. 라세미 혼합물을 키랄 SFC 분리 (키랄 테크놀로지스 AD-H 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 40% (MeOH, 0.25% DEA 개질제 함유) 사용)에 의해 분해하여 각각 중간체 67a 및 중간체 67b에 상응하는 제1 용리 피크로서의 (R 또는 S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르보히드라지드 및 제2 용리 피크로서의 (S 또는 R)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르보히드라지드를 수득하였다. LCMS (C10H17N5O) (ES, m/z): 224 [M+H]+.
하기 표 9의 중간체 68을 SFC 분리를 수행하지 않은 것을 제외하고는 중간체 67의 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 따라서, 화합물을 이성질체의 혼합물로서 단리시켰다.
표 9
중간체 69: tert-부틸 (R)-3-(히드라진카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (2.00 g, 9.29 mmol) 및 THF (18.6 mL)를 첨가하였다. 혼합물에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.96 g, 12.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF (10 mL) 중 히드라진 수화물 (0.447 g, 13.9 mmol)의 교반 혼합물로 25분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켜 (R)-tert-부틸 3-(히드라진카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C10H19N3O3) (ES, m/z): 230 [M+H]+.
하기 표 9A의 중간체를 중간체 60의 제조와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 9A
중간체 74: 벤질 3-플루오로-3-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (70 mL) 중 히드라진 수화물 (0.155 mL, 7.11 mmol), 1-((벤질옥시)카르보닐)-3-플루오로피페리딘-3-카르복실산 (2.00 g, 7.11 mmol) 및 DIPEA (5.02 ml, 28.4 mmol)의 교반 용액에 트리프로필 포스폰산 무수물 (EtOAc 중 50% v/v 용액, 6.38 mL, 14.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켜 벤질 3-플루오로-3-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C14H18FN3O3) (ES, m/z): 296 [M+H]+.
중간체 75 및 중간체 76: tert-부틸 (2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (7 mL) 중 rac,시스-tert-부틸 5-(히드라진카르보닐)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 66) (5.00 g, 19.4 mmol)의 용액에 AcOH (0.556 ml, 9.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물에 2-((((2,4-디메톡시벤질)이미노)메틸렌)아미노)-5-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (중간체 37) (6.63 g, 19.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하고, 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc로 정제하여 라세미 tert-부틸 (2R,5S 및 2S,5R)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 라세미 혼합물을 키랄 SFC (키랄 테크놀로지스 AD-H 50 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 35% EtOH 사용)에 의해 분해하여 tert-부틸 (2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 75, 제1 용리 피크) 및 tert-부틸 (2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 76, 제2 용리 피크)를 수득하였다.
하기 표 10의 중간체를 중간체 75 및 중간체 76과 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 출발 물질로부터 제조하였다.
표 10
중간체 79-81: tert-부틸 (3S,5R 또는 3R,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3R,5S 또는 3S,5R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3R,5R 및 3S,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
중간체 79-81을 중간체 75 및 중간체 76의 제조에 사용된 것과 유사한 방식으로 중간체 37 및 중간체 58로부터 제조하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (3S,5R 및 3R,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (제1 용리 피크, 중간체 79 및 중간체 80의 혼합물) 및 tert-부틸 (3R,5R 및 3S,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (제2 용리 피크, 중간체 81)를 수득하였다. 중간체 81의 경우: LCMS (C29H34F2N6O5) (ES, m/z): 585 [M+H]+. 중간체 79 및 중간체 80의 혼합물을 키랄 SFC (키랄 테크놀로지스 AD-H 50 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 35% MeOH 사용)에 의해 분해하여 tert-부틸 (3S,5R 또는 3R,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 79, 제1 용리 피크) 및 tert-부틸 (3R,5S 또는 3S,5R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 80, 제2 용리 피크)를 수득하였다. 중간체 79의 경우: LCMS (C29H34F2N6O5) (ES, m/z): 585 [M+H]+. 중간체 80의 경우: LCMS (C29H34F2N6O5) (ES, m/z): 585 [M+H]+.
중간체 82: (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
단계 1: (R)-tert-부틸 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
40 mL 바이알에 (R)-tert-부틸 3-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 54) (596 mg, 2.45 mmol), DCM (7 mL) 및 AcOH (0.070 ml, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 2-((((2,4-디메톡시벤질)이미노)메틸렌)아미노)-5-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (중간체 37) (836 mg, 2.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용액을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 용리액으로서 헥산 중 0-80% EtOAc로 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C29H35FN6O5) (ES, m/z) [M+H]+: 567.
단계 2: (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
20 mL 바이알에 (R)-tert-부틸 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.40 g, 2.47 mmol) 및 포름산 (4 mL)을 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 2 M 수성 탄산칼륨 (75 mL)으로 세척하였다. 혼합물을 추가의 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켜 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 82)을 수득하였다. LCMS (C24H27FN6O3) (ES, m/z) [M+H]+: 467.
하기 표 11의 중간체를 중간체 82의 제조에 사용된 것과 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 출발 물질로부터 합성하였다. 중간체 89의 합성의 경우, 포름산 중의 탈보호 단계 (단계 2)가 필요하지 않았다.
표 11
중간체 90 및 중간체 91: (S 또는 R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 (R 또는 S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
단계 1: rac-벤질 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (25 mL) 중 rac-벤질 3-플루오로-3-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 74) (1.73 g, 5.86 mmol)의 교반 용액에 AcOH (0.201 mL, 3.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 2-((((2,4-디메톡시벤질)이미노)메틸렌)아미노)-5-플루오로-3-메톡시벤조니트릴 (중간체 38) (2.00 g, 5.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 이소헥산 중 EtOAc를 사용하여 정제하여 rac-벤질 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C32H32F2N6O5) (ES, m/z): 619 [M+H]+.
단계 2: (S 또는 R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 (R 또는 S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
200 mL 둥근 바닥 플라스크에 rac-벤질 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 3.23 mmol), 10% Pd/C (800 mg, 3.23 mmol) 및 MeOH (50 mL)를 채웠다. 혼합물을 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® (규조토)를 통해 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 0-8% MeOH (0.2% NH4OH 함유)를 사용하여 정제하여 라세미 혼합물을 수득하였으며, 이를 키랄 SFC 분리 (키랄 테크놀로지스, IC 20 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 50% (EtOH, 0.2% DEA 개질제 함유) 사용)에 의해 분해하여 (S 또는 R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (제1 용리 피크, 중간체 90) 및 (R 또는 S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (제2 용리 피크, 중간체 91)을 수득하였다. 중간체 90의 경우: LCMS (C24H26F2N6O3) (ES, m/z): 485 [M+H]+. 중간체 91의 경우: LCMS (C24H26F2N6O3) (ES, m/z): 485 [M+H]+.
중간체 92: (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-7-메톡시-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
단계 1: tert-부틸 (R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (25 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 54) (1.52 g, 6.25 mmol)의 용액에 AcOH (0.201 mL, 3.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2-((((2,4-디메톡시벤질)이미노)메틸렌)아미노)-5-플루오로-3-메톡시벤조니트릴 (중간체 38) (2.00 g, 5.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 이소헥산 중 EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C29H35FN6O5) (ES, m/z): 567 [M+H]+.
단계 2: (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-7-메톡시-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.12 g, 3.74 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (10 mL, 40.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 0-8% MeOH (0.2% NH4OH 함유)를 사용하여 정제하여 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-7-메톡시-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 92)을 수득하였다. LCMS (C24H27FN6O3) (ES, m/z): 467 [M+H]+.
하기 표 12의 중간체를 중간체 92의 제조에 사용된 것과 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 출발 물질로부터 제조하였다.
표 12
하기 표 12A의 중간체를 중간체 92의 제조의 단계 2에 사용된 것과 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 출발 물질로부터 제조하였다.
표 12A
중간체 104: rac-N'-(2-아미노-6-플루오로-8-메톡시퀴나졸린-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르보히드라지드
단계 1: 2-아미노-6-플루오로-8-메톡시퀴나졸린-4-올
EtOH (1.5 mL) 중 2-아미노-5-플루오로-3-메톡시벤조산 (278 mg, 1.50 mmol)의 교반 혼합물에 시안아미드 (158 mg, 3.75 mmol) 및 염산 (325 μL, 1.95 mmol) (6 M, 수성)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 2-아미노-6-플루오로-8-메톡시퀴나졸린-4-올을 수득하였다. LCMS (C9H8FN3O2) (ES, m/z): 210 [M+H]+.
단계 2: 6-플루오로-8-메톡시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴나졸린-2-아민
POCl3 (295 μL, 3.16 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중 1,2,4-트리아졸 (524 mg, 7.59 mmol), 2-아미노-6-플루오로-8-메톡시퀴나졸린-4-올 (264.7 mg, 1.265 mmol) 및 DIPEA (553 μL, 3.16 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세척하면서 셀라이트® (규조토)를 통해 여과하여 6-플루오로-8-메톡시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴나졸린-2-아민을 수득하였다. LCMS (C11H9FN6O) (ES, m/z): 261 [M+H]+.
단계 3: rac-N'-(2-아미노-6-플루오로-8-메톡시퀴나졸린-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르보히드라지드
20 mL 반응 바이알에 6-플루오로-8-메톡시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)퀴나졸린-2-아민 (41.1 mg, 0.158 mmol), (R 및 S)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르보히드라지드 중간체 67) (38.8 mg, 0.174 mmol), THF (1 mL) 및 DIPEA (138 μl, 0.790 mmol)를 채웠다. 혼합물을 교반하고, 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켜 rac-N'-(2-아미노-6-플루오로-8-메톡시퀴나졸린-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르보히드라지드를 수득하였다. LCMS (C19H23FN8O2) (ES, m/z): 415 [M+H]+.
하기 표 13의 중간체를 거울상이성질체적으로 순수한 히드라지드인 중간체 67b를 사용한 것을 제외하고는 중간체 104와 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 13
중간체 113-116: 1-(4-((2R 또는 2S,5S 또는 5R)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((2S 또는 2R,5R 또는 5S)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((2S 또는 2R,5S 또는 5R)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((2R 또는 2S,5R 또는 5S)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
단계 1: 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-6-에틸-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-2-온
디옥산 (7 mL) 중 6-에틸-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-2-옥소피페리딘-3-카르보히드라지드 (중간체 64) (270 mg, 0.835 mmol)의 용액에 AcOH (0.024 mL, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2-((((2,4-디메톡시벤질)이미노)메틸렌)아미노)-5-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (중간체 37) (285 mg, 0.835 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH를 사용하여 정제하여 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-6-에틸-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-2-온을 수득하였다. LCMS (C33H39FN8O5) (ES, m/z): 647 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-((2R 또는 2S,5S 또는 5R)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((2S 또는 2R,5R 또는 5S)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((2S 또는 2R,5S 또는 5R)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((2R 또는 2S,5R 또는 5S)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
THF (4.9 mL) 중 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-6-에틸-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-2-온 (320 mg, 0.495 mmol)의 용액에 THF 중 보란 (1.0 M, 2.47 mL, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭한 다음, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/물 (0.1% TFA 함유) 사용)에 의해 정제하여 상응하는 부분입체이성질체의 2종의 라세미 혼합물을 수득하였다. 각각의 라세미체를 키랄 SFC에 의해 분해하였다.
제1 용리 라세미체를 키랄 SFC 분리 (키랄 테크놀로지스, AS-H, 21 x 250mm 칼럼, 공용매로서 50% (IPA + 0.2% DIPA) 사용)에 의해 분해하여 각각 중간체 113 및 중간체 114에 상응하는 1-(4-((2R 또는 2S,5S 또는 5R)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (제1 용리 피크) 및 1-(4-((2S 또는 2R,5R 또는 5S)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (제2 용리)을 수득하였다. 중간체 113의 경우: LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 634 [M+H]+. 중간체 114의 경우: LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 634 [M+H]+.
제2 용리 라세미체를 키랄 SFC 분리 (AS-H, 21 x 250mm 칼럼, 공용매로서 50% (IPA + 0.2% DIPA) 사용)에 의해 분해하여 각각 중간체 115 및 중간체 116에 상응하는 1-(4-((2S 또는 2R,5S 또는 5R)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (제1 용리 피크) 및 1-(4-((2R 또는 2S,5R 또는 5S)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (제2 용리 피크)을 수득하였다. 중간체 115의 경우: LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 634 [M+H]+. 중간체 116의 경우: LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 634 [M+H]+.
중간체 117: (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민의 혼합물
단계 1: (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(5-메틸-1-트리틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(3-메틸-1-트리틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민의 혼합물
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 82) (500 mg, 1.07 mmol) 및 THF (6.7 mL)를 채웠다. 혼합물에 4-브로모-5-메틸-1-트리틸-1H-피라졸 및 4-브로모-3-메틸-1-트리틸-1H-피라졸 (중간체 16)의 혼합물 (865 mg, 2.14 mmol)에 이어서 tBuXPhos-Pd G3 (412 mg, 4.29 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (412 mg, 4.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 통해 질소를 10분 동안 버블링하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 셀라이트® (규조토) 및 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 무수 MgSO4로 토핑된 셀라이트® (규조토)를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-20% MeOH를 사용하여 정제하여 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(5-메틸-1-트리틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(3-메틸-1-트리틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민의 혼합물을 수득하였다. LCMS (C47H45FN8O3) (ES, m/z): 789 [M+H]+.
단계 2: (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민의 혼합물
MeOH (7.2 mL) 중 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(3-메틸-1-트리틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민의 혼합물 (565 mg, 0.716 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 HCl의 4 M 용액 (1.79 mL, 7.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물에 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 분리하고, 수성 층을 추가의 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켜 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민의 혼합물을 수득하였다. LCMS (C28H31FN8O3) (ES, m/z): 547 [M+H]+.
하기 표 14의 중간체를 중간체 117의 제조에 사용된 것과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 14
중간체 120 및 중간체 121: N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3R,6S 또는 3S, 6R)-6-메틸-1-(1-((1R,2R 또는 1S,2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3R,6S 또는 3S, 6R)-6-메틸-1-(1-((1S,2S 또는 1R,2R)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
THF (4 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3R,6S 또는 3S,6R)-6-메틸피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 95) (150 mg, 0.312 mmol)의 용액이 들은 반응 바이알에 4-브로모-1-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸 (중간체 32) (177 mg, 0.562 mmol)에 이어서 tBuXPhos-Pd G3 (124 mg, 0.156 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (105 mg, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 폭기하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물에 추가의 4-브로모-1-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸 (중간체 32) (88.5 mg, 0.281 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (62 mg, 0.078 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (52.5 mg, 0.547 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 용리액으로서 DCM 중 4% MeOH를 사용하여 정제하여 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 키랄 SFC 분리 (ID 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 50% (MeOH ACN 1:1+0.2% DIPA 함유) 사용)에 의해 분해하여 각각 중간체 120 및 중간체 121에 상응하는 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3R,6S 또는 3S,6R)-6-메틸-1-(1-((1R,2R 또는 1S,2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (제1 용리 피크, 중간체 120) 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3R,6S 또는 3S, 6R)-6-메틸-1-(1-((1S,2S 또는 1R,2R)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (제4 용리 피크, 중간체 121)을 수득하였다. (주: 피크 2 및 3은 불량한 분리를 가짐). 중간체 120의 경우: LCMS (C38H47FN8O5) (ES, m/z): 715 [M+H]+. 중간체 121의 경우: LCMS (C38H47FN8O5) (ES, m/z): 715 [M+H]+.
중간체 122 및 중간체 123: 1-(4-((3R,5S 및 3R,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((3R,5R 및 3S,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
THF (2 mL) 중 소듐 tert-부톡시드 (300 mg, 3.12 mmol), 1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 4) (274 mg, 1.25 mmol) 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(5-메틸피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 85) (300 mg, 0.624 mmol)의 교반 혼합물에 tBuXPhos-Pd G3 (149 mg, 0.187 mmol)을 글로브 박스 내에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 용리액으로서 DCM 중 10% MeOH를 사용하여 정제하여 각각 중간체 122 및 중간체 123에 상응하는 2종의 부분입체이성질체: 1-(4-((3R,5S 및 3R,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((3R,5R 및 3S,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 수득하였다. 중간체 122의 경우, LCMS (C32H39FN8O4) (ES, m/z): 619 [M+H]+. 중간체 123의 경우, LCMS (C32H39FN8O4) (ES, m/z): 619 [M+H]+.
중간체 124: (R)-5-(4-(3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)펜탄-2-온
THF (2 mL) 중 소듐 tert-부톡시드 (66.5 mg, 0.692 mmol), (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 82) (89.0 mg, 0.190 mmol), 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄올 (중간체 29) (40.0 mg, 0.173 mmol)의 교반 혼합물에 tBuXPhos-Pd G3 (41.3 mg, 0.0520 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 용리액으로서 EtOAc를 사용하여 정제하여 개환된 생성물 (R)-5-(4-(3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)펜탄-2-온을 수득하였다. LCMS (C32H37FN8O4) (ES, m/z): 617 [M+H]+.
중간체 125: 2-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-온
단계 1: N-(2,4-디메톡시벤질)-2-((3R)-1-(1-(2,2-디메톡시시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
THF (4 mL) 중 소듐 tert-부톡시드 (177 mg, 1.84 mmol), (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 82) (236 mg, 0.506 mmol), 4-브로모-1-(2,2-디메톡시시클로부틸)-1H-피라졸 (중간체 30) (120 mg, 0.460 mmol)의 교반 혼합물에 tBuXPhos-Pd G3 (110 mg, 0.138 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 질소 하에 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석한 다음, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-100% EtOAc를 사용하여 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-2-((3R)-1-(1-(2,2-디메톡시시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민을 수득하였다. LCMS (C33H39FN8O5) (ES, m/z): 647 [M+H]+.
단계 2: 2-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-온
N-(2,4-디메톡시벤질)-2-((3R)-1-(1-(2,2-디메톡시시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (130 mg, 0.201 mmol) 및 포름산 (2 mL)의 혼합물을 교반하고, 40℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 pH=8로 조정하였다. 혼합물을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 용리액으로서 EtOAc를 사용하여 정제하여 2-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-온을 수득하였다. LCMS (C22H23FN8O2) (ES, m/z): 451 [M+H]+.
중간체 126 및 중간체 127: rac-(1R 또는 1S,3R 또는 3S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올 및 rac-(1S 또는 1R,3S 또는 3R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올
단계 1: 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)시클로헥산-1-올
DCM (30 mL) 중 3-히드록시시클로헥산카르보히드라지드 (중간체 65) (0.556 g, 3.52 mmol)의 교반 혼합물에 AcOH (0.084 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 용액에 2-((((2,4-디메톡시벤질)이미노)메틸렌)아미노)-5-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (중간체 37) (1.00 g, 2.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 35℃에서 10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 10-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)시클로헥산올을 수득하였다. LCMS (C25H28FN5O4) (ES, m/z) [M+H]+: 482.
단계 2: 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)시클로헥산-1-온
DCM (10 mL) 중 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)시클로헥산올 (780 mg, 1.62 mmol)의 교반 용액에 DMP (1.37 g, 3.24 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 10-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)시클로헥사논을 수득하였다. LCMS (C25H26FN5O4) (ES, m/z) [M+H]+: 480.
단계 3: 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올
THF (3 mL) 중 4-브로모-1-에틸-1H-피라졸 (621 mg, 3.55 mmol)의 교반 용액에 n-부틸리튬 (1.42 mL, 3.55 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물에 THF (3 mL) 중 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)시클로헥사논 (340 mg, 0.709 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 10-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)을 수득하였다. LCMS (C30H34FN7O4) (ES, m/z) [M+H]+: 576.
단계 4: rac-(1R 또는 1S,3R 또는 3S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올 및 rac-(1S 또는 1R,3S 또는 3R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올
DCM (4 mL) 및 물 (2 mL) 중 3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산올 (180 mg, 0.313 mmol)의 용액에 DDQ (106 mg, 0.469 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, Na2SO3 (2 M 수용액, 5 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (워터스 엑스브리지 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/물 (10 mM NH4HCO3개질제 함유) 사용)에 의해 정제하여 각각 중간체 126 및 중간체 127에 상응하는 2종의 부분입체이성질체 rac-(1R 또는 1S,3R 또는 3S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올 및 rac-(1S 또는 1R,3S 또는 3R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올을 수득하였다. 중간체 126의 경우: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426. 중간체 127의 경우: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426.
중간체 128: (2S,3S 및 2R,3R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올
MeCN (20 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (2.00 g, 13.6 mmol) 및 탄산세슘 (13.3 g, 40.8 mmol)의 혼합물에 시스-2,3-디메틸옥시란 (2.38 ml, 27.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 정제하여 (2S,3S 및 2R,3R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올을 수득하였다. LCMS (C7H11BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 219, 221.
하기 표 15의 중간체를 중간체 128과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 15
중간체 136: 에틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트
DMF (10 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (0.500 g, 3.40 mmol)의 교반 혼합물에 K2CO3 (1.18 g, 8.50 mmol) 및 에틸 3-브로모프로파노에이트 (0.924 g, 5.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 여과하고, 여과물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 3-25% EtOAc를 사용하여 정제하여 에틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트를 수득하였다. LCMS (C8H11BrN2O2) (ES, m/z) [M+H]+: 247, 249.
하기 표 16의 중간체를 중간체 136의 제조에 사용된 것과 유사한 방식으로 적절한 피라졸 및 알킬 할라이드 또는 메실레이트로부터 제조하였다.
표 16
중간체 145: rac-1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올
Et2O (22 mL) 중 1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)프로판-2-온 (중간체 141) (2.00 g, 9.85 mmol)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드의 3 M 용액 (9.85 mL, 29.6 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC (MeCN/물, 0.05% TFA 함유)에 의해 정제하여 rac-1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올을 수득하였다. LCMS (C8H13BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 233, 235.
중간체 146: 1-((5-메틸-2-페닐-1,3-디옥산-5-일)메틸)-4-니트로-1H-피라졸
THF (20 mL) 중 (5-메틸-2-페닐-1,3-디옥산-5-일)메탄올 (4.00 g, 19.2 mmol)의 용액에 4-니트로-1H-피라졸 (2.61 g, 23.1 mmol), 트리페닐포스핀 (10.1 g, 38.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 DCM (20 mL) 중 DIAD (5.83 g, 28.8 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 0-30% EtOAc를 사용하여 정제하여 1-((5-메틸-2-페닐-1,3-디옥산-5-일)메틸)-4-니트로-1H-피라졸을 수득하였다. LCMS (C15H17N3O4) (ES, m/z) [M+H]+: 304.
하기 표 17의 중간체를 중간체 146의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 피라졸 및 알콜로부터 제조하였다.
표 17
중간체 148: rac-3-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-올
EtOH (25.9 ml) 중 3-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-온 (중간체 138) (1.27 g, 5.18 mmol)의 현탁액에 수소화붕소나트륨 (0.588 g, 15.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL) 및 수성 수산화칼륨 (1 M, 20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켜 3-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-올을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (C9H15BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 247, 249.
하기 표 18의 중간체를 중간체 148의 제조에 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 케톤 또는 에스테르 함유 피라졸로부터 제조하였다.
표 18
중간체 153: 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올
THF (4 mL) 중 에틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.405 mmol) (중간체 136)의 용액에 디에틸 에테르 중 MeMgBr의 3 M 용액 (1.35 mL, 4.05 mmol)을 질소 분위기 하에 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 25% EtOAc를 사용하여 정제하여 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올을 수득하였다. LCMS (C8H13BrN2O) (ES, m/z) [M+H]+: 233, 235.
중간체 154: 4-브로모-1-((라세미, 안티)-3-((rac-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-2-일)-1H-피라졸
DCM (100 mL) 중 중간체 129 (9.40 g, 42.9 mmol)의 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (19.6 mL, 215 mmol) 및 PPTS (10.8 g, 42.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 정제하여 rac-4-브로모-1-((2S,3R)-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-2-일)-1H-피라졸을 수득하였다. LCMS (C12H19BrN2O2) (ES, m/z) [M+H]+: 303, 305.
하기 표 19의 중간체를 중간체 154의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 19
중간체 156: rac-3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-올
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 10% Pd/C (200 mg, 0.188 mmol), 3-메틸-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 (중간체 151) (750 mg, 3.76 mmol) 및 EtOH (31.4 mL)를 채웠다. 혼합물을 배기시켜 탈기하고 질소로 재충전하였다 (3x). 이어서, 혼합물을 배기시키고 풍선으로부터의 수소로 재충전하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켜 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-올을 수득하였다. LCMS (C8H15N3O) (ES, m/z) [M+H]+: 170.
하기 표 20의 중간체를 중간체 156의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 니트로-피라졸로부터 제조하였다.
표 20
중간체 165: tert-부틸 (1-(4-((2S,5R 및 2R,5S)-5-(히드라진카르보닐)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트
단계 1: 메틸 (3R,6S 및 3S,6R)-1-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-카르복실레이트
20 mL 바이알에 tert-부틸 (1-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (중간체 157) (85.0 mg, 0.334 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (106 mg, 0.501 mmol) 및 DCE (1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 혼합물에 메틸 2-메틸렌-5-옥소헥사노에이트 (0.063 ml, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 혼합물에 1 M 수성 KOH (3 mL), 물 (3 mL) 및 DCM (3 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 상 분리기로 수집하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (1 mL) 및 물 (0.4 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 정제하여 메틸 (3R,6S 및 3S,6R)-1-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C20H34N4O4) (ES, m/z) [M+H]+: 395.
단계 2: tert-부틸 (1-(4-((2S,5R 및 2R,5S)-5-(히드라진카르보닐)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트
20 mL 바이알에 메틸 (3R,6S 및 3S,6R)-1-(1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (99.1 mg, 0.251 mmol), EtOH (1 mL) 및 히드라진 수화물 (0.175 ml, 3.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 tert-부틸 (1-(4-((2S,5R 및 2R,5S)-5-(히드라진카르보닐)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트를 수득하였다. LCMS (C19H34N6O3) (ES, m/z) [M+H]+: 395.
하기 표 21의 중간체를 중간체 165의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 아미노-피라졸로부터 제조하였다.
표 21
중간체 171: 1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-3-카르보히드라지드
단계 1: 메틸 4-메틸-2-메틸렌-5-옥소펜타노에이트
DCM (201 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 (6.04 ml, 50.3 mmol) 및 DMAP (6.76 g, 55.3 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 프로피온알데히드 (5.41 ml, 75 mmol) 및 L-프롤린 (5.79 g, 50.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL), 1 M 수성 HCl (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 0-2.5% MeOH를 사용하여 정제하여 메틸 4-메틸-2-메틸렌-5-옥소펜타노에이트를 수득하였다.
단계 2: 메틸 (3R,5R 및 3S,5S)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-3-카르복실레이트
1-(4-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 163) (1.43 g, 8.45 mmol)을 MeOH (25.6 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (6.51 g, 30.7 mmol)에 이어서 메틸 4-메틸-2-메틸렌-5-옥소펜타노에이트 (1.20 mL, 7.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 (소듐 트리아세톡시보로히드라이드가 용액이 될 때까지) 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 수성 수산화나트륨 (30.7 mL, 30.7 mmol)으로 켄칭하고, 48시간 동안 교반되도록 하였다. MeOH를 증발시키고, 혼합물에 DCM (30 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, DCM 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 메틸 (3R,5R 및 3S,5S)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C16H27N3O3) (ES, m/z) [M+H]+: 310.
단계 3: 메틸 (3S,5R 및 3R,5S)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 및 메틸 (3R,5R 및 3S,5S)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-3-카르복실레이트의 혼합물
메틸 (3R,5R 및 3S,5S)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (1.39 g, 4.49 mmol)를 MeOH (35.9 ml) 중에서 포타슘 tert-부톡시드 (1.01 g, 8.98 mmol)와 함께 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 층을 바이오타지 이솔루트(Biotage Isolute)® 상 분리기를 사용하여 분리하고, DCM 층을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 메틸 (3S,5R 및 3R,5S)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 및 메틸 (3R,5R 및 3S,5S)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-3-카르복실레이트의 혼합물을 수득하였다. LCMS (C16H27N3O3) (ES, m/z) [M+H]+: 310.
단계 4: (3R,5S 및 3S,5R)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-3-카르보히드라지드 및 (3R,5R 및 3S,5S)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-3-카르보히드라지드
에탄올 (15.3 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물 (1.18 g, 3.81 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (1.87 mL, 38.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켜 (3R,5S 및 3S,5R)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-3-카르보히드라지드 및 (3R,5R 및 3S,5S)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸피페리딘-3-카르보히드라지드를 수득하였다. LCMS (C15H27N5O2) (ES, m/z) [M+H]+: 310.
중간체 172 및 중간체 173: N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3R,5S 및 3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3S,5S 및 3R,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(5-메틸피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 85) (2.52 g, 5.24 mmol)을 키랄 SFC 분리 (페노메넥스 룩스(Phenomenex Lux)-3 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 20% MeOH (0.1% NH4OH 함유) 사용)로 처리하여 rac-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (피크 2 및 3의 조합) 및 rac-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3S,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (피크 1 및 4의 조합)을 수득하였다. LCMS (C25H29FN6O3) (ES, m/z) [M+H]+: 481.
중간체 174 및 중간체 175: N-(2,4-디메톡시벤질)-7,9-디플루오로-2-((3R,5S 및 3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-7,9-디플루오로-2-((3S,5S 및 3R,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
단계 1: tert-부틸 (3R,5S 및 3S,5R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,5S 및 3R,5R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 3-(히드라진카르보닐)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 56) (1.56 g, 6.07 mmol), 1,4-디옥산 (20 mL) 및 아세트산 (0.174 mL, 3.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 이 교반 혼합물에 2-((((2,4-디메톡시벤질)이미노)메틸렌)아미노)-3,5-디플루오로벤조니트릴 (중간체 41) (2.00 g, 6.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (3R,5S 및 3S,5R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (제1 용리) 및 tert-부틸 (3S,5S 및 3R,5R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (제2 용리)를 수득하였다. LCMS (C29H34F2N6O4) (ES, m/z) [M+H]+: 569.
단계 2: N-(2,4-디메톡시벤질)-7,9-디플루오로-2-((3R,5S 및 3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-7,9-디플루오로-2-((3S,5S 및 3R,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
단계 1로부터의 tert-부틸 (3R,5S 및 3S,5R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,5S 및 3R,5R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 중간체 82의 합성과 유사한 방식으로 포름산을 사용하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-7,9-디플루오로-2-((3R,5S 및 3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 174) 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-7,9-디플루오로-2-((3S,5S 및 3R,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 175) (LCMS (C24H26F2N6O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469)으로 전환시켰다.
하기 표 22의 중간체를 중간체 174의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 히드라지드 및 카르보디이미드로부터 제조하였다.
표 22
중간체 178: (R)-8-(디플루오로메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
단계 1: 2-아미노-4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤조니트릴
NMP (4 mL) 중 2-브로모-5-(디플루오로메톡시)-4-플루오로아닐린 (1.40 g, 5.47 mmol) 및 시안화아연 (1.28 g, 10.9 mmol)의 혼합물에 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (0.699 g, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브 반응기에서 질소 하에 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 염수 (60 mL)를 첨가하고, 혼합물을 석유 에테르:에틸 아세테이트 (3:1) (3 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 25% EtOAc를 사용하여 정제하여 2-아미노-4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤조니트릴을 수득하였다.
단계 2: 메틸 (2-시아노-5-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)카르바메이트
메틸 카르보노클로리데이트 (3.04 g, 32.2 mmol) 중 2-아미노-4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤조니트릴 (500 mg, 2.47 mmol)의 용액을 교반하고, 질소 분위기 하에 75℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (2-시아노-5-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)카르바메이트를 수득하였다.
단계 3: (R)-tert-부틸-3-(8-(디플루오로메톡시)-9-플루오로-5-히드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
NMP (4 mL) 중 메틸 (2-시아노-5-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐)카르바메이트 (400 mg, 1.537 mmol)의 용액에 (R)-tert-부틸 3-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (411 mg, 1.691 mmol) (중간체 54)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 170℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-30% EtOAc를 사용하여 정제하여 (R)-tert-부틸-3-(8-(디플루오로메톡시)-9-플루오로-5-히드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C20H22F3N5O4) (ES, m/z) [M+H]+: 454.
단계 4: tert-부틸-3-(8-(디플루오로메톡시)-5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
MeCN (10 mL) 중 tert-부틸-3-(8-(디플루오로메톡시)-9-플루오로-5-히드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 2.21 mmol)의 용액에 DBU (0.831 mL, 5.51 mmol), PyBroP (1.34 g, 2.87 mmol) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (0.553 g, 3.31 mmol)을 질소 분위기 하에 90℃에서 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 tert-부틸-3-(8-(디플루오로메톡시)-5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C29H33F3N6O5) (ES, m/z) [M+H]+: 603.
단계 5: (R)-8-(디플루오로메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
DCM (7 mL) 중 tert-부틸-3-(8-(디플루오로메톡시)-5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 1.16 mmol)의 용액에 TFA (0.7 mL)를 질소 분위기 하에 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3 (15 mL)으로 희석하고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 0-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 (R)-8-(디플루오로메톡시)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민을 수득하였다. LCMS (C24H25F3N6O3) (ES, m/z) [M+H]+: 503.
실시예 1: (R)-1-(3-(3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 82) (100 mg, 0.214 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (68.1 mg, 0.086 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (82 mg, 0.86 mmol)를 채웠다. 혼합물에 THF (1.4 mL) 중 1-(3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 2) (94 mg, 0.429 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 폭기하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, DCM으로 세척하였다. 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 (R)-1-(3-(3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 수득하였다. LCMS (C21H26FN9O2) (ES, m/z): 458 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.15 (ddt, J = 10.9, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.86 (td, J = 12.5, 2.7 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.10 (d, J = 2.4 Hz, 6H).
하기 표 15의 본 발명의 실시예 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 출발 아릴 할라이드 및 아민 중간체로부터 제조하였다.
표 15
실시예 40: 1-((4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올
단계 1: N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3R,6S 또는 3S,6R)-6-메틸-1-(1-((1-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
THF (12 ml) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3R,6S 또는 3S,6R)-6-메틸피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 95) (600 mg, 1.25 mmol)의 용액이 들은 반응 바이알에 rac-4-브로모-1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸 (중간체 23) (590 mg, 1.87 mmol)에 이어서 tBuXPhos-Pd G3 (298 mg, 0.375 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (420 mg, 4.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 통해 질소를 10분 동안 버블링하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 추가의 tBuXPhos-Pd G3 (149 mg, 0.188 mmol)에 이어서 소듐 tert-부톡시드 (210 mg, 2.19 mmol)를 첨가하였다. 질소를 혼합물을 통해 추가로 10분 동안 버블링하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-40% EtOAc:EtOH (3:1)를 사용하여 정제하였다. 수득된 잔류물을 추가로 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 용리액으로서 DCM 중 4% MeOH를 사용하여 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3R,6S 또는 3S,6R)-6-메틸-1-(1-((1-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민을 수득하였다. LCMS (C38H47FN8O5) (ES, m/z): 715 [M+H]+.
단계 2: 1-((4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올
반응 바이알에 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3R,6S 또는 3S,6R)-6-메틸-1-(1-((1-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (1.40 g, 2.22 mmol) 및 TFA (1.65 mL, 22.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 6% (MeOH 중 7 M 암모니아 용액)를 사용하여 정제하여 1-((4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올 (실시예 40)을 수득하였다. LCMS (C24H29FN8O2) (ES, m/z): 481 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.36-3.20 (m, 3H), 2.11 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 2.02 (p, J = 10.7, 9.6 Hz, 2H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.55 (dq, J = 19.0, 9.6 Hz, 1H), 1.37-1.20 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96-0.82 (m, 2H).
하기 표 16의 본 발명의 실시예 화합물을 실시예 40의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 출발 아릴 할라이드 및 중간체 95로부터 제조하였다.
표 16
실시예 48 및 실시예 49: (R 또는 S)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올 및 (S 또는 R)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올
단계 1: (R 또는 S)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올 및 (S 또는 R)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올
실시예 48 및 실시예 49의 합성의 단계 1을 실시예 40의 합성의 단계 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 95 및 중간체 1을 사용하여 수행하였다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 SFC (키랄 테크놀로지스 AD-H 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 55% (IPA + 0.2% DIPA) 사용)에 의해 정제하여 (R 또는 S)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올 및 (S 또는 R)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올에 상응하는 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1의 경우, LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 633 [M+H]+. 피크 2의 경우, LCMS (C33H41FN8O4) (ES, m/z): 633 [M+H]+.
단계 2: (R 또는 S)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올 및 (S 또는 R)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올
실시예 48 및 실시예 49의 합성의 단계 2를 실시예 40의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였으며, 여기서 피크 1을 (R 또는 S)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올 (실시예 48)로 전환시키고, 피크 2를 (S 또는 R)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸부탄-2-올 (실시예 49)로 전환시켰다.
실시예 48의 경우: LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 4.02 (m, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.45 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.00 (m, 3H), 1.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.01 (s, 3H).
실시예 49의 경우: LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.03 (m, 1 H), 4.00 (s, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.18-2.00 (m, 3H), 1.78 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.14 (s, 3 H), 1.11 (m, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H).
실시예 50 및 실시예 51: 1-((4-((2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올 및 1-((4-((2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올
단계 1: N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3S,6R 또는 3R,6S)-6-메틸-1-(3-메틸-1-((1-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3S,6R 또는 3R,6S)-6-메틸-1-(5-메틸-1-((1-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
반응 바이알에 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3S,6R 또는 3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 96) (240 mg, 0.499 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (119 mg, 0.150 mmol), rac-4-브로모-3-메틸-1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸 (중간체 31) (329 mg, 0.999 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (288 mg, 3.00 mmol) 및 THF (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하였다. 혼합물을 교반하고, 100℃에서 19시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 용리액으로서 DCM 중 4% (MeOH 중 7 M 암모니아)를 사용하여 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3S,6R 또는 3R,6S)-6-메틸-1-(3-메틸-1-((1-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3S,6R 또는 3R,6S)-6-메틸-1-(5-메틸-1-((1-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민의 혼합물을 수득하였다.
단계 2: 1-((4-((2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올 및 1-((4-((2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올
N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3S,6R 또는 3R,6S)-6-메틸-1-(3-메틸-1-((1-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3S,6R 또는 3R,6S)-6-메틸-1-(5-메틸-1-((1-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민의 혼합물 (12.0 mg, 0.0186 mmol)에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 용리액으로서 DCM 중 4% (MeOH 중 7 M 암모니아)에 이어서 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 정제하여 1-((4-((2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올 (실시예 50) 및 1-((4-((2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올 (실시예 51)을 수득하였다.
실시예 50의 경우: LCMS (C25H31FN8O2) (ES, m/z): 495 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.57-3.43 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 3H), 2.04 (q, J = 9.7 Hz, 3H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 51의 경우: LCMS (C25H31FN8O2) (ES, m/z): 495 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.98-7.91 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27 (s, 2 H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.45 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.15 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 2.11-1.97 (m, 3H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
하기 표 17의 본 발명의 실시예 화합물을 실시예 50 및 실시예 51에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 출발 아릴 할라이드 및 중간체 96으로부터 제조하였다.
표 17
실시예 54: 1-((4-((3R,5S 또는 3S,5R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올
단계 1: N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-((3R,5S 또는 3S,5R)-5-플루오로-1-(1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
THF (1.5 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-((3R,5S 또는 3S,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 99) (80.0 mg, 0.165 mmol)의 용액이 들은 반응 바이알에 4-브로모-1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸 (중간체 23) (83.0 mg, 0.260 mmol)에 이어서 tBuXPhos-Pd G3 (39.3 mg, 0.0500 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (47.6 mg, 0.495 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 플러싱하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-40% EtOAc:EtOH (3:1)를 사용하여 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-((3R,5S 또는 3S,5R)-5-플루오로-1-(1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민을 수득하였다. LCMS (C37H44F2N8O5) (ES, m/z): 719 [M+H]+.
단계 2: 1-((4-((3R,5S 또는 3S,5R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올
TFA (1.2 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-((3R,5S 또는 3S,5R)-5-플루오로-1-(1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (105 mg, 0.146 mmol)의 혼합물을 교반하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 용리액으로서 DCM 중 5% (MeOH 중 7 M 암모니아)를 사용하여 정제하여 1-((4-((3R,5S 또는 3S,5R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올을 수득하였다. LCMS (C23H26F2N8O2) (ES, m/z): 485 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.90 (dtt, J = 48.1, 9.9, 4.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.71 (dq, J = 10.3, 7.2, 5.2 Hz, 2H), 2.17 - 1.92 (m, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.57 (dq, J = 18.2, 9.1 Hz, 2H).
하기 표 18의 본 발명의 실시예 화합물을 실시예 54의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 출발 아릴 할라이드 및 중간체 99로부터 제조하였다.
표 18
실시예 57: 1-((4-((1R,5R 또는 1S,5S)-1-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올
단계 1: N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((1R,5R 또는 1S,5S)-3-(1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
THF (1.5 mL) 중 2-((1R,5R 또는 1S,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 97) (60.0 mg, 0.129 mmol)의 용액이 들은 반응 바이알에 4-브로모-1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸 (중간체 23) (61.1 mg, 0.194 mmol)에 이어서 tBuXPhos-Pd G3 (30.8 mg, 0.039 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (43.4 mg, 0.452 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 통해 질소를 10분 동안 버블링하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 용리액으로서 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((1R,5R 또는 1S,5S)-3-(1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민을 수득하였다. LCMS (C37H43FN8O5) (ES, m/z): 699 [M+H]+.
단계 2: 1-((4-((1R,5R 또는 1S,5S)-1-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트
N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((1R,5R 또는 1S,5S)-3-(1-((1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로부틸)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (59 mg, 0.084 mmol) 및 TFA (1.0 mL)의 혼합물을 교반하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 용리액으로서 DCM 중 8% (MeOH 중 7 M 암모니아)를 사용하여 정제하였다. 수득된 잔류물을 추가로 정제용 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/H2O, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 정제하여 1-((4-((1R,5R 또는 1S,5S)-1-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄-1-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트)를 수득하였다. LCMS (C23H25FN8O2) (ES, m/z): 465 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.75 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
하기 표 19의 실시예 58을 실시예 57의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 97 및 적절한 출발 아릴 할라이드로부터 제조하였다.
표 19
실시예 59: 9-플루오로-2-((3S,5R 또는 3R,5S)-5-플루오로-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
단계 1: N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-((3S,5R 또는 3R,5S)-5-플루오로-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
반응 바이알에 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-((3S,5R 또는 3R,5S)-5-플루오로피페리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 100) (50.0 mg, 0.103 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (24.6 mg, 0.0310 mmol), 4-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸 (중간체 15) (23.9 mg, 0.103 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (59.5 mg, 0.619 mmol) 및 THF (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 혼합물을 교반하고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% (EtOAc 중 30% MeOH)를 사용하여 정제하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-((3S,5R 또는 3R,5S)-5-플루오로-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민을 수득하였다.
단계 2: 9-플루오로-2-((3S,5R 또는 3R,5S)-5-플루오로-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
반응 바이알에 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-((3S,5R 또는 3R,5S)-5-플루오로-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (85.0 mg, 0.130 mmol)을 첨가하고, TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/H2O, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 정제하여 9-플루오로-2-((3S,5R 또는 3R,5S)-5-플루오로-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민을 수득하였다. LCMS (C23H26F2N8O2) (ES, m/z): 485 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.95 (dt, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 4.32 (dq, J = 11.0, 6.1, 5.6 Hz, 1H), 4.13-3.95 (m, 4H), 3.78 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.46 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.82-2.59 (m, 2H), 2.12-1.92 (m, 4H).
실시예 60 및 실시예 61: (R 또는 S)-1-(4-(3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)아제판-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 (S 또는 R)-1-(4-(3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)아제판-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 rac-2-(아제판-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 83) (100 mg, 0.208 mmol) 및 THF (1.3 mL)를 채웠다. 혼합물에 1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 4) (91.0 mg, 0.420 mmol)에 이어서 tBuXPhos-Pd G3 (66.1 mg, 0.0830 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (80.0 mg, 0.832 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 통해 질소를 10분 동안 버블링하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 고체를 여과에 의해 제거하고, DCM으로 세척하였다. 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 TFA (802 μL, 10.4 mmol) 중에 용해시키고, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/H2O, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 정제하여 라세미 생성물을 수득하였다. 라세미 혼합물을 키랄 SFC 분리 (키랄 테크놀로지스 OJ-H 21 x250 mm 칼럼, 공용매로서 25% (이소프로판올, 0.1% NH4OH 개질제 함유) 사용)에 의해 분해하여 (R 또는 S)-1-(4-(3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)아제판-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 60, 제1 용리 피크) 및 (S 또는 R)-1-(4-(3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)아제판-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 61, 제2 용리 피크)을 수득하였다.
실시예 60의 경우: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 14.3, 3.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 14.3, 10.0 Hz, 1H), 3.45 (dq, J = 9.7, 5.0, 4.6 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.0, 6.1 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 13.3, 7.6, 5.1 Hz, 1H), 2.07-1.82 (m, 3H), 1.71 (s, 1H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.03 (d, J = 3.5 Hz, 6H).
실시예 61의 경우: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 14.4, 3.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 14.2, 10.2 Hz, 1H), 3.45 (dt, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.24 (dd, J = 13.6, 5.5 Hz, 2H), 2.08-1.84 (m, 3H), 1.71 (s, 1H), 1.50 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 3.4 Hz, 6H).
하기 표 20의 본 발명의 실시예 화합물을 실시예 60 및 실시예 61의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 출발 아민 및 아릴 할라이드로부터 제조하였으며, 여기서 상응하는 최종 화합물의 생성된 이성질체 혼합물을 SFC에 의해 분리하였다.
표 20
실시예 68 및 실시예 69: 1-(4-((3R,5S 또는 3S,5R)-3-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((3S,5R 또는 3R,5S)-3-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
단계 1: rac-1-(4-((3R,5S 또는 3S,5R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
40 mL 바이알에 rac-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-((3R,5S 또는 3S,5R)-5-플루오로피페리딘-3-일)-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 102) (736 mg, 1.52 mmol), 1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 4) (998 mg, 4.56 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (965 mg, 1.22 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (876 mg, 9.11 mmol) 및 THF (15.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 교반하고, 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc:EtOH (3:1)를 사용하여 정제하여 rac-1-(4-((3R,5S 또는 3S,5R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 수득하였다. LCMS (C31H36F2N8O4) (ES, m/z): 623 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-((3R,5S 또는 3S,5R)-3-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((3S,5R 또는 3R,5S)-3-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
20 mL 바이알에 rac-1-(4-((3R,5S 또는 3S,5R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (550 mg, 0.883 mmol) 및 TFA (8.83 mL, 115 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물에 MeOH를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물의 용매를 증발시켰다. 라세미 혼합물을 키랄 SFC 분리 (키랄 테크놀로지스 AS-H 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 15% (MeOH, 0.1% NH4OH 개질제 함유) 사용)에 의해 분해하여 1-(4-((3R,5S 또는 3S,5R)-3-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 68, 제1 용리 피크) 및 1-(4-((3S,5R 또는 3R,5S)-3-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 69, 제2 용리 피크)을 수득하였다.
실시예 68의 경우: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 4.94 (dtt, J = 48.3, 10.3, 4.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.66 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.58 (td, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 1.92 (p, J = 11.3 Hz, 1H), 1.04 (s, 6H).
실시예 69의 경우: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 4.95 (ddt, J = 48.3, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.74 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.58 (dt, J = 10.3, 5.2 Hz, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.04 (s, 6H).
하기 표 21의 본 발명의 실시예 화합물을 실시예 68 및 실시예 69의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 102 및 적절한 출발 아릴 할라이드로부터 제조하였으며, 여기서 상응하는 최종 화합물의 생성된 이성질체 혼합물을 SFC에 의해 분리하였다.
표 21
실시예 74 및 실시예 75: 1-(4-((3R,5R 또는 3S,5S)-3-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((3S,5S 또는 3R,5R)-3-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
단계 1: rac-1-(4-((3R,5R 또는 3S,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
20 mL 바이알에 rac-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-((3R,5R 또는 3S,5S)-5-플루오로피페리딘-3-일)-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 102) (434 mg, 0.896 mmol), 1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 4) (589 mg, 2.69 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (569 mg, 0.717 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (517 mg, 5.37 mmol) 및 THF (9.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 교반하고, 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 30-50% EtOAc:EtOH (3:1)를 사용하여 정제하여 rac-1-(4-((3R,5R 또는 3S,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 수득하였다. LCMS (C31H36F2N8O4) (ES, m/z): 623 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-((3R,5R 또는 3S,5S)-3-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((3S,5S 또는 3R,5R)-3-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
rac-1-(4-((3R,5R 또는 3S,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (439 mg, 0.705 mmol)이 들은 20 mL 바이알에 TFA (7.05 mL, 92.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물에 MeOH를 첨가하였다. 혼합물을 여과한 다음, 여과물의 용매를 증발시켰다. 라세미 혼합물을 키랄 SFC 분리 (키랄 테크놀로지스 AS-H 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 15% (MeOH, 0.1% NH4OH 개질제 함유) 사용)에 의해 분해하여 1-(4-((3R,5R 또는 3S,5S)-3-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 74, 제1 용리 피크) 및 1-(4-((3R,5R 또는 3S,5S)-3-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 75, 제2 용리 피크)을 수득하였다.
실시예 74의 경우: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 46.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.69-3.48 (m, 3H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.14 (dt, J = 40.9, 11.8 Hz, 1H), 1.04 (s, 6H).
실시예 75의 경우: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 47.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.67-3.50 (m, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.14 (dt, J = 40.8, 12.8 Hz, 1H), 1.04 (s, 6H).
하기 표 22의 본 발명의 실시예 화합물을 실시예 74 및 실시예 75의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 103 및 적절한 출발 아릴 할라이드로부터 제조하였으며, 여기서 상응하는 최종 화합물의 생성된 이성질체 혼합물을 SFC에 의해 분리하였다.
표 22
실시예 80 및 실시예 81: 1-(4-((3R,5R 또는 3S,5S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((3S,5S 또는 3R,5R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
단계 1: rac-1-(4-((3R,5R 또는 3S,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
실시예 80 및 실시예 81의 단계 1을 실시예 74 및 실시예 75의 단계 1과 유사한 방식으로 중간체 101 및 중간체 4를 사용하여 수행하여 rac-1-(4-((3R,5R 또는 3S,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 수득하였다. LCMS (C31H36F2N8O4) (ES, m/z): 623 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-((3R,5R 또는 3S,5S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((3S,5S 또는 3R,5R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
실시예 80 및 실시예 81의 단계 2를 실시예 74 및 실시예 75의 단계 2와 유사한 방식으로 수행하였으며, 여기서 rac-1-(4-((3R,5R 또는 3S,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 상응하는 최종 화합물의 라세미 혼합물로 전환시켰다. 라세미 혼합물을 키랄 SFC 분리 (키랄 테크놀로지스 OJ-H 21 x250 mm 칼럼, 공용매로서 25% (MeOH, 0.2% DIPA 개질제 함유) 사용)에 의해 분해하여 1-(4-((3R,5R 또는 3S,5S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 80, 제1 용리 피크) 및 1-(4-((3S,5S 또는 3R,5R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 81, 제2 용리 피크)을 수득하였다.
실시예 80의 경우: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 46.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 3.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.11 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.31-2.12 (m, 1H), 1.16 (s, 6H).
실시예 81의 경우: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 47.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.11 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 36.0, 12.9 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.30-2.12 (m, 1H), 1.16 (s, 6H).
실시예 82 및 실시예 83: (1R 또는 1S,2R 또는 2S)-2-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로펜탄-1-올 및 (1S 또는 1R,2S 또는 2R)-2-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로펜탄-1-올
단계 1: (1R 또는 1S,2R 또는 2S)-2-(4-((R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로펜탄-1-올 및 (1S 또는 1R,2S 또는 2R)-2-(4-((R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로펜탄-1-올
THF (3.0 mL) 중 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 82) (150 mg, 0.322 mmol)의 용액이 들은 반응 바이알에 2-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로펜탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (중간체 6) (184 mg, 0.514 mmol)에 이어서 tBuXPhos-Pd G3 (77.0 mg, 0.0960 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (93.0 mg, 0.965 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 통해 질소를 10분 동안 버블링하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-40% EtOAc:EtOH (3:1)를 사용하여 정제하여 생성물의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 SFC 분리 (키랄 테크놀로지스 OJ-H 21 x250 mm 칼럼, 공용매로서 30% MeOH 사용)에 의해 정제하여 (1R 또는 1S,2R 또는 2S)-2-(4-((R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로펜탄-1-올 및 (1S 또는 1R,2S 또는 2R)-2-(4-((R)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로펜탄-1-올에 상응하는 피크 1 및 피크 2를 수득하였다. 피크 1의 경우, LCMS (C33H39FN8O4) (ES, m/z): 631 [M+H]+. 피크 2의 경우, LCMS (C33H39FN8O4) (ES, m/z): 631 [M+H]+.
단계 2: (1R 또는 1S,2R 또는 2S)-2-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로펜탄-1-올 및 (1S 또는 1R,2S 또는 2R)-2-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로펜탄-1-올
실시예 82 및 실시예 83의 단계 2를 실시예 40의 단계 2와 유사한 방식으로 수행하였으며, 여기서 단계 1로부터 수득한 피크 1 및 피크 2를 각각 실시예 82 및 실시예 83의 최종 화합물인 (1R 또는 1S,2R 또는 2S)-2-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로펜탄-1-올 및 (1S 또는 1R,2S 또는 2R)-2-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로펜탄-1-올로 전환시켰다.
실시예 82의 경우: LCMS (C24H29FN8O2) (ES, m/z): 481 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.36 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.38 (tt, J = 7.5, 3.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.07 (m, 3H), 1.99 - 1.73 (m, 7H), 0.88 (s, 3H).
실시예 83의 경우: LCMS (C24H29FN8O2) (ES, m/z): 481 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 2.95 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 11.2, 4.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.10 (m, 3H), 2.00 - 1.74 (m, 7H), 0.88 (s, 3H).
하기 표 23의 본 발명의 실시예 화합물을 적절한 중간체 및 출발 물질로부터 실시예 82 및 실시예 83의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 각 경우에, SFC 분리를 제1 단계로부터 형성된 중간체 혼합물에 대해 수행하였다. 이들 중간체를 단리하기 위한 SFC 조건은 제2 단계로부터 형성된 상응하는 최종 생성물과 함께 제시된다.
표 23
실시예 88: (1R 또는 1S,2R 또는 2S)-2-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄-1-올
TFA (0.3 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3R,6S 또는 3S,6R)-6-메틸-1-(1-((1R 또는 1S,2R 또는 2S)-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 120) (5.0 mg, 7.0 μmol)의 혼합물을 60℃에서 25분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 DCM 중 5% (MeOH 중 7 M 암모니아)로 용리시키면서 정제하여 (1R 또는 1S,2R 또는 2S)-2-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄-1-올을 수득하였다. LCMS (C24H29FN8O2) (ES, m/z): 481 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.32 (d, J =11.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 89: (1S 또는 1R,2S 또는 2R)-2-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄-1-올
실시예 89를 중간체 121로부터 실시예 88과 유사한 방식으로 제조하여 (1S 또는 1R,2S 또는 2R)-2-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄-1-올을 수득하였다. LCMS (C24H29FN8O2) (ES, m/z): 481 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.22 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 1.96 (m, 4H), 1.94 - 1.62 (m, 6H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 90 및 91: 1-(4-((3R,5S 또는 3S,5R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((3S,5R 또는 3R,5S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
DCM (2 mL) 중 rac-1-(4-((3S,5R 또는 3R,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 122) (150 mg, 0.242 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 라세미 혼합물을 정제하고, 키랄 SFC (페노메넥스 룩스-2 4.6 x 150 mm 칼럼, 공용매로서 0-40% (EtOH, 0.05% DEA 함유) 사용)에 의해 분해하여 각각 실시예 90 및 실시예 91에 상응하는 1-(4-((3R,5S 또는 3S,5R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (제1 용리 피크) 및 1-(4-((3S,5R 또는 3R,5S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (제2 용리 피크)을 수득하였다.
실시예 90의 경우: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.66 (d, J =10.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J =10.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J =7.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.38 (br d, J =9.0 Hz, 1H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.69 (t, J =11.6 Hz, 1H), 2.32-2.13 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.36 (q, J =12.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 6H), 1.00 (d, J =6.6 Hz, 3H).
실시예 91의 경우: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 7.68 (d, J =10.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J =19.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J =7.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.42 (br d, J =10.3 Hz, 1H), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.77 (t, J =11.6 Hz, 1H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.99 (br d, J =6.6 Hz, 1H), 1.40 (q, J =12.5 Hz, 1H), 1.19-1.09 (m, 7H), 1.02 (d, J =6.6 Hz, 3H).
실시예 92: rac-1-(4-((3R,5R 또는 3S,5S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
DCM (2 mL) 중 1-(4-((3R,5R 및 3S,5S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 123) (20 mg, 0.032 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 45℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/물 (개질제로서 0.1% TFA 함유) 사용)에 의해 정제하여 1-(4-((3R,5R 및 3S,5S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 수득하였다. LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.02-7.90 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.27-7.15 (m, 1H), 4.22 (br d, J =11.2 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.11 (t, J =11.0 Hz, 1H), 2.54 (br d, J =13.7 Hz, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.17 (s, 6H), 1.11 (d, J =6.8 Hz, 3H).
실시예 93: (R)-5-(4-(3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)펜탄-2-온
DCM (0.5 mL) 중 TFA (0.5 mL)의 교반 혼합물에 (R)-5-(4-(3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)펜탄-2-온 (중간체 124) (28.0 mg, 0.0450 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 50℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/물 (개질제로서 0.1% TFA 함유) 사용)에 의해 정제하여 (R)-5-(4-(3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)펜탄-2-온을 수득하였다. LCMS (C23H27FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 467. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.90 (d, J=10.96 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.19 (d, J=7.45 Hz, 1 H), 4.62 (br s, 1 H), 4.05 (t, J=6.80 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.67 - 3.78 (m, 1 H), 3.39 (br d, J=11.84 Hz, 1 H), 2.95 (t, J=11.18 Hz, 1 H), 2.60 - 2.74 (m, 1 H), 2.44 (t, J=7.02 Hz, 2 H), 2.28 (br d, J=9.21 Hz, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 2.02 (quin, J=7.02 Hz, 2 H), 1.81 - 1.95 (m, 3 H).
실시예 94 및 95: (S 또는 R)-5-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)펜탄-2-올 및 (R 또는 S)-5-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)펜탄-2-올
THF (2 mL) 중 (R)-5-(4-(3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)펜탄-2-온 (실시예 93) (15.0 mg, 0.0320 mmol)의 교반 혼합물에 NaBH4 (2.4 mg, 0.064 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl (2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/물 (개질제로서 0.1% TFA 함유) 사용)에 의해 정제하여 각각 실시예 94 및 실시예 95에 상응하는 (S 또는 R)-5-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)펜탄-2-올 및 (R 또는 S)-5-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)펜탄-2-올을 수득하였다.
실시예 94의 경우: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.94 (d, J =10.83 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.25 (d, J =7.63 Hz, 1 H), 4.19 (br t, J =7.10 Hz, 2 H), 4.08-4.00 (m, 4 H), 3.78-3.66 (m, 2 H), 3.57 (br s, 2 H), 3.36 (t, J =1.68 Hz, 1 H), 2.40 (br s, 1 H), 2.16-1.85 (m, 5 H), 1.48-1.36 (m, 2 H), 1.17 (d, J =6.26 Hz, 3 H).
실시예 95의 경우: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 469. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.95 (d, J =10.68 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.24 (d, J =7.78 Hz, 1 H), 4.11 (t, J =6.87 Hz, 3 H), 4.03 (s, 4 H), 3.84-3.62 (m, 3 H), 3.48-3.37 (m, 5 H), 3.31 (br s, 1 H), 3.19 (s, 1 H), 2.33 (s, 1 H), 2.02-1.77 (m, 5 H), 1.41 (br d, J =5.80 Hz, 2 H), 1.16 (d, J =6.10 Hz, 3 H).
실시예 96 및 실시예 97: rac-(1r,4s 또는 1r,4r)-4-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-올 및 rac-(1r,4r 또는 1r,4s)-4-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-올
단계 1: 4-니트로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸
DCM (80 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (5.00 g, 31.6 mmol), PPh3 (12.4 g, 47.4 mmol) 및 4-니트로-1H-피라졸 (4.29 g, 37.9 mmol)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (18.2 g, 79.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 10-25% EtOAc를 사용하여 정제하여 4-니트로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸을 수득하였다. LCMS (C11H15N3O4) (ES, m/z) [M+H]+: 254.
단계 2: 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-아민
MeOH (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 중 4-니트로-1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸 (5.50 g, 21.7 mmol)의 교반 혼합물에 10% Pd/C (0.462 g, 4.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 2회 퍼징하고, 수소의 분위기 하에 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 20-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-아민을 수득하였다. LCMS (C11H17N3O2) (ES, m/z) [M+H]+: 224.
단계 3: 메틸 1-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-카르복실레이트
TFE (15 mL) 중 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-아민 (2.14 g, 9.60 mmol) 및 리튬 테트라플루오로보레이트 (0.600 g, 6.40 mmol)의 교반 혼합물에 에틸 2-메틸렌-5-옥소헥사노에이트 (1.00 g, 5.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (무수 Na2SO4), 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물에 MeOH (15 mL) 및 10% Pd/C (0.068 g, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 2회 퍼징하고, 수소의 분위기 하에 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 10-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 에틸 1-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C20H31N3O4) (ES, m/z) [M+H]+: 378.
단계 4: 1-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-카르보히드라지드
EtOH (10 mL) 중 1-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-카르복실레이트 (450 mg, 1.192 mmol)의 교반 혼합물에 히드라진 수화물 (382 mg, 11.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 1-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-카르보히드라지드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (C18H29N5O3) (ES, m/z) [M+H]+ 364.
단계 5: rac-2-((3R,6S 또는 3S,6R)-1-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
40 mL 바이알에 1-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-카르보히드라지드 (351 mg, 0.967 mmol) 및 DCM (2 mL)을 채웠다. 이 혼합물에 AcOH (0.025 mL, 0.44 mmol)에 이어서 2-((((2,4-디메톡시벤질)이미노)메틸렌)아미노)-5-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (중간체 37) (300 mg, 0.879 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 35℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 10-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 시스 부분입체이성질체, 2-((3R,6S 및 3S,6R)-1-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민을 수득하였다. LCMS (C36H43FN8O5) (ES, m/z) [M+H]+ 687.
단계 6: 4-(4-((2S,5R 및 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)시클로헥사논
DCM (2 mL) 중 2-((3R,6S 및 3S,6R)-1-(1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (40.0 mg, 0.0580 mmol)의 교반 혼합물에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 용리액으로서 EtOAc를 사용하여 정제하여 rac-4-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)시클로헥사논을 수득하였다. LCMS (C25H29FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+ 493.
단계 7: (1r,4s 또는 1r,4r)-4-(4-((2S,5R 및 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-올 및 (1r,4r 또는 1r,4s)-4-(4-((2S,5R 및 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-올
THF (5 mL) 중 rac-4-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)시클로헥사논 (18 mg, 0.037 mmol)의 교반 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.122 mL, 0.365 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/물 (0.1% TFA 개질제 함유) 사용)에 의해 정제하여 실시예 96 및 실시예 97에 상응하는 (1r,4s 또는 1r,4r)-4-(4-((2S,5R 및 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-올 및 (1r,4r 또는 1r,4s)-4-(4-((2S,5R 및 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-올을 수득하였다.
실시예 96의 경우: 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J =11.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.85-3.97 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 1H), 2.46-2.48 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 2H), 1.90-2.13 (m, 5H), 1.73-1.84 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.20 (d, J =6.8 Hz, 3H). LCMS (C26H33FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+ 509.
실시예 97의 경우: 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J =11.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.21 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.06-4.25 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84-3.98 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 1H), 2.48-2.50 (m, 1H), 2.10-2.32 (m, 3H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.80-1.82 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.21 (d, J =6.8 Hz, 3H). LCMS (C26H33FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+ 509.
실시예 98 및 99: (1S 또는 1R,2S 또는 2R)-2-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄-1-올 및 (1R 또는 1S,2R 또는 2S)-2-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄-1-올
THF (1.00 ml) 중 메틸마그네슘 브로마이드 (0.318 ml, 0.955 mmol, 디에틸 에테르 중 3 M)의 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. 혼합물에 THF (1.0 mL) 중 2-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부타논 (중간체 125) (86.0 mg, 0.191 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (3 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 용리액으로서 DCM 중 10% MeOH를 사용하여 정제하였다. 이성질체 혼합물을 SFC (OJ-3 100 x 4.6 mm 칼럼, 공용매로서 5-40% (MeOH, 0.05% DEA 함유) 사용)에 의해 정제하여 각각 실시예 98 및 실시예 99에 상응하는 (1S 또는 1R,2S 또는 2R)-2-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄-1-올 (제1 용리 피크) 및 (1R 또는 1S,2R 또는 2S)-2-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로부탄-1-올 (제2 용리 피크)을 수득하였다.
실시예 98의 경우: LCMS (C23H27FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 467. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.98 (d, J =10.68 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.15 (d, J =7.48 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.78 (br s, 2 H), 4.48-4.34 (m, 1 H), 4.05-3.96 (m, 3 H), 3.81-3.73 (m, 1 H), 3.72-3.62 (m, 1 H), 3.42-3.31 (m, 2 H), 2.98 (t, J =11.06 Hz, 1 H), 2.76-2.59 (m, 1 H), 2.52-2.38 (m, 1 H), 2.33-2.15 (m, 3 H), 2.06-1.77 (m, 5 H), 1.42 (s, 3H).
실시예 99의 경우: LCMS (C23H27FN8O2) (ES, m/z) [M+H]+: 467. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.98 (d, J =10.68 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.15 (d, J =7.48 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.78 (br s, 2 H), 4.48-4.34 (m, 1 H), 4.05-3.96 (m, 3 H), 3.81-3.73 (m, 1 H), 3.72-3.62 (m, 1 H), 3.42-3.31 (m, 2 H), 2.98 (t, J =11.06 Hz, 1 H), 2.76-2.59 (m, 1 H), 2.52-2.38 (m, 1 H), 2.33-2.15 (m, 3 H), 2.06-1.77 (m, 5 H), 1.42 (s, 3 H).
실시예 100: (R)-9-플루오로-7-메톡시-2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
BSA (2 mL, 8.18 mmol)를 N'-(2-아미노-6-플루오로-8-메톡시퀴나졸린-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-카르보히드라지드 (중간체 104) (25.0 mg, 0.0600 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 클로로포름/이소프로판올-3:1 (5 mL)로 희석하고, 수성 중탄산나트륨 (포화, 5 mL)으로 세척하고, 유기 층을 상 분리기 칼럼 (25 mL)을 사용하여 수집하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/물 (0.1% TFA 개질제 함유) 사용)에 의해 정제하였다. 라세미 혼합물을 키랄 SFC 분리 (OJ-H 칼럼 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 20% (MeOH, 0.25% DMEA 개질제 함유) 사용)에 의해 분해하여 (R 또는 S)-9-플루오로-7-메톡시-2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (실시예 100, 제1 용리 피크)을 수득하였다. LCMS (C19H21FN8O) (ES, m/z): 397 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.83 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 2H).
하기 표 24의 본 발명의 실시예 화합물을, 출발 물질이 거울상이성질체적으로 순수하여 이들 실시예에 대해 SFC 분리를 수행하지 않은 것을 제외하고는 실시예 100과 유사한 방식으로 적절한 중간체로부터 제조하였다.
표 24
실시예 109: 1-(4-((2S,5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
단계 1: 1-(4-((2S,5R)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (3R,6S)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-카르보히드라지드 (중간체 61) (1.00 g, 3.39 mmol), 2-((((2,4-디메톡시벤질)이미노)-메틸렌)아미노)-5-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (중간체 37) (1.21 g, 3.55 mmol) 및 DCM (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 정제하여 1-(4-((2S,5R)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 수득하였다. LCMS (C32H39FN8O4) (ES, m/z): 619 [M+H]+. 단계 1의 생성물의 절대 배위는 신뢰도를 갖는 진동 원편광 이색성 (VCD) 분광분석법을 사용하여 (2S,5R)인 것으로 확신을 가지고 할당되었다. 실험 데이터를 (2S,5R) 배위를 갖는 생성물의 계산된 VCD 및 IR 스펙트럼과 비교하여 분석하였다. 생성물의 실험적 VCD 스펙트럼은 1000-1500 cm-1의 영역에서 계산된 (2S,5R) 스펙트럼과 잘 매칭되어, (2S,5R)이 할당되었다.
단계 2: 1-(4-((2S,5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
20 mL 바이알에 1-(4-((2S,5R)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (962 mg, 1.56 mmol) 및 TFA (7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물에 1 M 수성 HCl (50 mL) 및 DCM (50 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 세척한 다음, 여과하였다. 이어서, 수성 층의 pH를 10 M 수성 NaOH를 사용하여 ~pH 10으로 조정하였다. 수성층을 DCM 중 10% MeOH (2 x100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 1-(4-((2S,5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 109)을 수득하였다. LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 11.1, 5.8 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 4.4 Hz, 9H).
하기 표 25의 본 발명의 실시예 화합물을 적절한 히드라지드 및 카르보디이미드 중간체로부터 실시예 109의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
표 25
실시예 114-117:1-(4-((2R 또는 2S,5R 또는 5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((2S 또는 2R,5R 또는 5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((2S 또는 2R,5S 또는 5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((2R 또는 2S,5S 또는 5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
단계 1: 1-(4-(5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일) 2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
2 드램 바이알에 1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-카르보히드라지드 (중간체 63) (133 mg, 0.431 mmol) 및 2-((((2,4-디메톡시벤질)이미노)메틸렌)아미노)-5-플루오로-3-메톡시벤조니트릴 (중간체 38) (140 mg, 0.410 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 디옥산 (1.6 mL) 및 아세트산 (24 μL, 0.41 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 교반한 다음, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x 10 mL) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-100% EtOAc를 사용하여 정제하여 1-(4-(5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 라세미 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. LCMS (C33H42FN8O4) (ES, m/z): 633 [M+H]+
단계 2: 1-(4-((2R 또는 2S,5R 또는 5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((2S 또는 2R,5R 또는 5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((2S 또는 2R,5S 또는 5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((2R 또는 2S,5S 또는 5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
20 mL 바이알에 1-(4-(5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (80 mg, 0.126 mmol)에 이어서 TFA (0.13 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/물, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 4종의 이성질체를 키랄 SFC 분리 (IC, 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 35% (2-프로판올, 0.1% NH4OH 개질제 함유) 사용)에 의해 분해하여 1-(4-((2R 또는 2S,5R 또는 5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 114, 제1 용리 피크) 및 1-(4-((2S 또는 2R,5R 또는 5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 115, 제2 용리 피크) 및 1-(4-((2S 또는 2R,5S 또는 5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 116, 제3 용리 피크) 및 1-(4-((2R 또는 2S,5S 또는 5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 117, 제4 용리 피크)을 수득하였다.
실시예 114의 경우: LCMS (C24H32FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (br s, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (d, J = 12.0 Hz, 3H).
실시예 115의 경우: LCMS (C24H32FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (br s, 2H), 7.40 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.93 (d, J = 11.8 Hz, 3H).
실시예 116의 경우: LCMS (C24H32FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (br s, 2H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 4.41 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.24-1.10 (m, 2H), 1.04 (m, 6H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 117의 경우: LCMS (C24H32FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (br s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 1H), 1.24 - 1.10 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
하기 표 26의 본 발명의 실시예 화합물을 적절한 히드라지드 및 카르보디이미드 중간체로부터 실시예 114-117의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 생성된 이성질체 혼합물을 SFC 분리에 의해 분해하였다.
표 26
실시예 129 및 실시예 130: (R)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(3-메틸-1-((메틸술포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 (R)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(5-메틸-1-((메틸술포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
단계 1: (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(3-메틸-1-((메틸티오)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(5-메틸-1-((메틸티오)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민의 혼합물
1-드램 바이알에 디옥산 (7.0 mL) 중 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 117) (391 mg, 0.715 mmol) 및 (클로로메틸)(메틸)술판 (359 μL, 4.29 mmol)의 혼합물을 채웠다. 혼합물에 탄산세슘 (466 mg, 1.43 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 교반하고, 75℃에서 60시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 혼합물을 상 분리기에 부었다. DCM 층을 수집하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(3-메틸-1-((메틸티오)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(5-메틸-1-((메틸티오)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민의 혼합물을 수득하였다. LCMS (C30H35FN8O3S) (ES, m/z): 607 [M+H]+.
단계 2: (R)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(3-메틸-1-((메틸술포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 (R)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(5-메틸-1-((메틸술포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민
(R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(3-메틸-1-((메틸티오)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 및 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(5-메틸-1-((메틸티오)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민의 혼합물 (328 mg, 0.541 mmol)을 아세톤 (4 mL) 및 물 (1.35 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물에 옥손® (포타슘 퍼옥시모노술페이트, 665 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 아세톤을 제거하고, 물 및 DCM으로 희석하고, 유기 층을 상 분리기를 통해 수집하였다. 유기 층을 농축시켰다. 생성된 잔류물에 TFA (2.08 mL, 27.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, DCM 층을 상 분리기를 통해 수집하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/물 (0.1% TFA 개질제 함유) 사용)에 의해 정제하여 (R)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(3-메틸-1-((메틸술포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민, TFA (실시예 129, 제1 용리 피크) 및 (R)-9-플루오로-8-메톡시-2-(1-(5-메틸-1-((메틸술포닐)메틸)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민, TFA (실시예 130, 제2 용리 피크)를 수득하였다.
실시예 129의 경우: LCMS (C21H25FN8O3S) (ES, m/z): 489 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.87 (m, 3H).
실시예 130의 경우: LCMS (C21H25FN8O3S) (ES, m/z): 489 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.97-1.71 (m, 3H).
하기 표 27의 본 발명의 실시예 화합물을 실시예 129 및 실시예 130의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 중간체 및 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 27
실시예 133: (S 또는 R)-1-(4-(3-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
단계 1: (S 또는 R)-1-(4-(3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
반응 바이알에 THF (3 mL) 중 (S 또는 R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 90) (78 mg, 0.161 mmol), 1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 4) (52.9 mg, 0.241 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (38.4 mg, 0.048 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (93 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 10분 동안 플러싱하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 0-8% MeOH (0.2% NH4OH 함유)를 사용하여 정제하여 (S 또는 R)-1-(4-(3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 수득하였다. LCMS (C31H36F2N8O4) (ES, m/z): 623 [M+H]+.
단계 2: (S 또는 R)-1-(4-(3-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
8 mL 섬광 바이알에 (S 또는 R)-1-(4-(3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (70.0 mg, 0.112 mmol) 및 TFA (750 μL, 9.73 mmol)를 채웠다. 혼합물을 교반하고, 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/H2O, 0.05% TFA 함유)에 의해 정제하여 (S 또는 R)-1-(4-(3-(5-아미노-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2 메틸프로판-2-올 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다. LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.68-3.47 (m, -1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 1H), 2.84-2.65 (m, 1H), 2.45-2.18 (m, 2H), 1.99 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 2.7 Hz, 6H).
하기 표 28의 실시예 134를 실시예 133의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 91 및 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
표 28
실시예 135: 1-(4-((2R 또는 2S,5S 또는 5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
TFA (50.5 mg, 0.443 mmol) 중 1-(4-((2R 또는 2S,5S 또는 5R)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 113) (28.0 mg, 0.0440 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 정제용 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/H2O, 0.1% TFA 함유)에 의해 정제하여 1-(4-((2R 또는 2S,5S 또는 5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올을 수득하였다. LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.97-7.89 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.08-3.92 (m, 5H), 3.72-3.57 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 1H), 2.31-2.14 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 2H), 1.18 (s, 6H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 136: 1-(4-((2S 또는 2R,5S 또는 5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
실시예 136을 실시예 135의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 114로부터 제조하였다. LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.93 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.07-3.93 (m, 5H), 3.69-3.58 (m, 2H), 2.51-2.37 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 137: 1-(4-((2S 또는 2R,5S 또는 5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
실시예 137을 실시예 135의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 115로부터 제조하였다. LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 20.7 Hz, 3H), 3.98 (d, J = 12.7 Hz, 4H), 3.72-3.54 (m, 2H), 2.56 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 2.21-2.07 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.19 (s, 6H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 138: 1-(4-((2S 또는 2R,5S 또는 5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-에틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
실시예 138을 실시예 135의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 중간체 116으로부터 제조하였다. LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.74-3.54 (m, 2H), 2.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 1H), 1.59-1.42 (m, 1H), 1.18 (s, 6H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 139: rac-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-2-온
단계 1: rac-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-2-온
20 mL 바이알에 rac-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-2-온 (중간체 89) (0.102 g, 0.212 mmol), 1-(4-아이오도-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (0.172 g, 0.646 mmol), 아이오딘화구리(I) (42.7 mg, 0.224 mmol), 인산칼륨 (267 mg, 1.26 mmol) 및 무수 DMF (2.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하였다. 혼합물에 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.046 mL, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/H2O (0.1% TFA 함유) 사용)에 의해 정제하여 rac-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-2-온을 수득하였다. LCMS (C31H35FN8O5) (ES, m/z): 619 [M+H]+.
단계 2: rac-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-2-온
20 mL 바이알에 rac-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-2-온 (11.9 mg, 0.0192 mmol) 및 TFA (0.26 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/H2O (0.1% TFA 함유) 사용)에 의해 정제하여 rac-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-2-온을 수득하였다. LCMS (C22H25FN8O3) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.79 (br s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99-3.93 (m, 5H), 3.86-3.76 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).
실시예 140 및 실시예 141: (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)모르폴리노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)모르폴리노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
단계 1: (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)모르폴리노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)모르폴리노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 혼합물
20 mL 바이알에 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(모르폴린-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 87) (49.4 mg, 0.105 mmol), 1-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 7)의 혼합물 (31.0 mg, 0.133 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (33.5 mg, 0.0422 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (60.8 mg, 0.633 mmol) 및 무수 THF (1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 폭기하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 100℃에서 수분 동안 가열한 다음, 23℃로 냉각시키고, 추가의 THF (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 추가량의 1-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 7)의 혼합물 (42.5 mg, 0.182 mmol) 및 tBuXPhos-Pd G3 (33.5 mg, 0.0422 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM 및 MeOH로 희석하고, 셀라이트® (규조토)를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc:EtOH (3:1)를 사용하여 정제하여 (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)모르폴리노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)모르폴리노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 혼합물을 수득하였다. LCMS (C31H37FN8O5) (ES, m/z): 621 [M+H]+.
단계 2: (R)-1-(4-(2-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)모르폴리노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 (R)-1-(4-(2-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)모르폴리노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
4 mL 바이알에 (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)모르폴리노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)모르폴리노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 혼합물 (4.6 mg, 0.0074 mmol) 및 TFA (0.10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 50분 동안 교반하고 가열하였다. 개별 바이알에 (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)모르폴리노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)모르폴리노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 혼합물 (35.6 mg, 0.0574 mmol) 및 TFA (0.78 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 교반하고, 50℃에서 50분 동안 가열하였다. 2개의 반응 바이알의 내용물을 합하고, 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 현탁시키고, 여과하였다. 여과물을 잔류물로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 키랄 SFC 분리 (키랄 테크놀로지스 OJ-H 21 x250 mm 칼럼, 공용매로서 15% (MeOH, 0.1% NH4OH 개질제 함유) 사용)로 처리하여 (R)-1-(4-(2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)모르폴리노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 140)을 피크 1 및 제2 피크로서 수득하였다. 제2 피크는 불순물을 함유하였고, 따라서 SFC (키랄 테크놀로지스 AS-H 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 20% (MeOH, 0.1% NH4OH 개질제 함유) 사용)에 의해 정제하여 (R)-1-(4-(2-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)모르폴리노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 141)을 수득하였다.
실시예 140의 경우: LCMS (C22H27FN8O3) (ES, m/z): 471 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.80 (br s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (td, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.72 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
실시예 141의 경우: LCMS (C22H27FN8O3) (ES, m/z): 471 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.79 (br s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92-3.82 (m, 3H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 11.5, 10.0 Hz, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.87 (td, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 3H).
실시예 142-145: (R 또는 S)-2-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드 및 (S 또는 R)-2-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드 및 (R 또는 S)-2-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드 및 (S 또는 R)-2-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드
단계 1: 2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드 및 2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드의 혼합물
20 mL 바이알에 rac-2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드 (중간체 88) (100 mg, 0.194 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (154 mg, 0.194 mmol), 1-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 7)의 혼합물 (140 mg, 0.598 mmol) 및 건조 THF (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 4분 동안 폭기하였다. 혼합물에 소듐 tert-부톡시드 (112 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중에 현탁시키고, 셀라이트® (규조토)와 혼합하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-70% EtOAc:EtOH (3:1)를 사용하여 정제하여 rac-2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드 및 rac-2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드의 혼합물을 수득하였다. LCMS (C31H37FN8O6S) (ES, m/z): 669 [M+H]+.
단계 2: (R 또는 S)-2-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드 및 (S 또는 R)-2-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드 및 (R 또는 S)-2-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드 및 (S 또는 R)-2-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드
20 mL 바이알에 rac-2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드 및 rac-2-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드의 혼합물 (48.1 mg, 0.0719 mmol) 및 TFA (0.96 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 잔류물로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH 중에 현탁시키고, 여과하였다. 여과물을 잔류물로 농축시키고, 이를 SFC (키랄 테크놀로지스 AS-H 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 20% (MeOH, 0.1% NH4OH 개질제 함유) 사용)에 의해 정제하여 4개의 피크를 수득하였으며, 이를 농축시켰다. 각각의 피크를 후속적으로 정제용 역상 HPLC (워터스 선파이어 C18 OBD 정제용 칼럼, 19 mm X 100 mm, 용리액으로서 MeCN/H2O (0.1% TFA 함유) 사용)에 의해 개별적으로 정제하여 각각 실시예 142 (SFC 피크 1), 실시예 143 (SFC 피크 2), 실시예 144 (SFC 피크 3) 및 실시예 145 (SFC 피크 4)에 상응하는 최종 화합물, (R 또는 S)-2-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드, 및 (S 또는 R)-2-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드, 및 (R 또는 S)-2-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드, 및 (S 또는 R)-2-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-4-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)티오모르폴린 1,1-디옥시드를 수득하였다.
실시예 142의 경우: LCMS (C22H27FN8O4S) (ES, m/z): 519 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.88 (br s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 10.3, 3.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87-3.76 (m, 3H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
실시예 143의 경우: LCMS (C22H27FN8O4S) (ES, m/z): 519 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.88 (br s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 10.3, 3.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.87-3.76 (m, 3H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
실시예 144의 경우: LCMS (C22H27FN8O4S) (ES, m/z): 519 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.86 (br s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 3H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
실시예 145의 경우: LCMS (C22H27FN8O4S) (ES, m/z): 519 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.86 (br s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 3H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).
실시예 146 및 실시예 147: (1R 또는 1S,3R 또는 3S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올 및 (1S 또는 1R,3S 또는 3R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올
중간체 124 (70.0 mg, 0.170 mmol)를 키랄 SFC (AD 250 x 30 mm 칼럼, 공용매로서 MeOH (0.1% NH4OH 개질제) 사용)에 의해 분해하여 (1R 또는 1S,3R 또는 3S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올 (실시예 146, 제1 용리 피크) 및 (1S 또는 1R,3S 또는 3R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올 (실시예 147, 제2 용리 피크)을 수득하였다.
실시예 146의 경우: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426. 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ (ppm) 7.81 (s, 1H), 7.59-7.70 (m, 2H), 6.91 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.88-3.99 (m, 3H), 2.89-3.01 (m, 1H), 2.75 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 2.39 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.97-2.13 (m, 2H), 1.88 (br dd, J=9.9, 3.3 Hz, 1H), 1.58-1.77 (m, 2H), 1.50-1.55 (m, 1H), 1.42-1.49 (m, 3H).
실시예 147의 경우: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426. 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ (ppm) 7.71-7.87 (m, 2H), 7.64 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.96-7.18 (m, 1H), 4.20 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.97 (br d, J=13.2 Hz, 3H), 2.89-3.05 (m, 1H), 2.73 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 2.40 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 1.99-2.13 (m, 2H), 1.91 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 1.62-1.79 (m, 2H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.47 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 148 및 실시예 149: (1S 또는 1R,3R 또는 3S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올 및 (1S 또는 1R,3R 또는 3S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올
중간체 125 (50.0 mg, 0.120 mmol)를 키랄 SFC (AD 250 x 30 mm 칼럼, 공용매로서 IPA (0.1% NH4OH 개질제) 사용)에 의해 분해하여 (1S 또는 1R,3R 또는 3S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올 (실시예 148, 제1 용리 피크) 및 (1S 또는 1R,3R 또는 3S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올 (실시예 149, 제2 용리 피크)을 수득하였다.
실시예 148의 경우: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426. 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ (ppm) 7.78-7.94 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.01-7.23 (m, 1H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.99 (br s, 3H), 3.46-3.56 (m, 1H), 2.38 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 1.92-2.25 (m, 4H), 1.63-1.85 (m, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 149의 경우: LCMS (C21H24FN7O2) (ES, m/z) [M+H]+: 426. 1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ (ppm) 7.81 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 4.09-4.20 (m, 2H), 3.96 (br s, 3H), 3.51 (br s, 1H), 2.38 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 1.96-2.24 (m, 4H), 1.59-1.85 (m, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 150: (1R,3R 또는 1S,3S)-3-(5-아미노-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올
단계 1: 에틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 2,6-디-tert-부틸피리딘 (11.1 ml, 49.4 mmol), 에틸 3-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트 (6.32 ml, 35.3 mmol) 및 DCE (70.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 0℃에서 냉각시켰다. 혼합물에 Tf2O의 THF 중 1 M 용액 (45.8 mL, 45.8 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물에 1:1 DCM:헥산 (20 mL)을 첨가하고, 고체가 침전되었다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 필터 케이크를 1:1 DCM:헥산으로 세척하였다. 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 정제하여 에틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2: 에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 아세트산칼륨 (3.96 g, 40.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.660 g, 0.808 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (8.21 g, 32.3 mmol) 및 에틸 3-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (7.08 mL, 26.9 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 질소로 재충전하였다 (3x). 플라스크에 DMA (40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (150 mL)가 들은 플라스크에 부었다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 물 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-30% EtOAc를 사용하여 정제하여 에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C15H25BO4) (ES, m/z) [M+H]+: 281.
단계 3: 에틸 (R 또는 S)-3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트
100 mL 플라스크에 Pd(dppf)Cl2 (0.708 g, 0.968 mmol), K3PO4 (15.4 g, 72.6 mmol), 에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (7.12 g, 25.4 mmol) 및 1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 4) (5.30 g, 24.2 mmol)을 첨가하였다. 플라스크에 디옥산 (60 mL) 및 물 (12 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 무수 황산나트륨으로 토핑된 셀라이트® (규조토)를 통해 여과하였다. 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-70% EtOAc를 사용하여 정제하여 라세미체를 수득하였다. 라세미체를 키랄 SFC (ES 인더스트리즈(Industries) CCA 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 15% (MeOH, NH4OH 개질제 함유) 사용)에 의해 분해하여 에틸 (R 또는 S)-3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (제1 용리 피크)를 수득하였다. LCMS (C16H24N2O3) (ES, m/z) [M+H]+: 293.
단계 4: 에틸 (1R,3R 또는 1S,3S)-3-히드록시-3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-카르복실레이트
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 (R 또는 S)-3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (933 mg, 3.19 mmol), 코발트 (II) 아세틸아세토네이트 수화물 (220 mg, 0.798 mmol) 및 THF (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물에 페닐실란 (1.18 mL, 9.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 공기 중에 개방하여 실온에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물에 THF 중 TBAF (6.38 mL, 6.38 mmol)의 1 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 트랜스-부분입체이성질체 에틸 (1R,3R 또는 1S,3S)-3-히드록시-3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS (C16H26N2O4) (ES, m/z) [M+H]+: 311.
단계 5: (1R,3R 또는 1S,3S)-3-히드록시-3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-카르보히드라지드
20 mL 바이알에 에틸 (1R,3R 또는 1S,3S)-3-히드록시-3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-카르복실레이트 (190 mg, 0.612 mmol), EtOH (1.5 mL) 및 히드라진 수화물 (0.210 ml, 3.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 (1R,3R 또는 1S,3S)-3-히드록시-3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-카르보히드라지드를 수득하였다. LCMS (C14H24N2O4) (ES, m/z) [M+H]+: 297.
단계 6: (1R,3R 또는 1S,3S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올
상기 반응식에서 별표 (*)는 키랄 중심을 나타낸다. 20 mL 바이알에 (1R,3R 또는 1S,3S)-3-히드록시-3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-카르보히드라지드 (70.0 mg, 0.236 mmol), 2-((((2,4-디메톡시벤질)이미노)메틸렌)아미노)-5-플루오로-3-메톡시벤조니트릴 (105 mg, 0.307 mmol), 디옥산 (0.5 mL) 및 AcOH (7 μl, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc:EtOH (3:1)를 사용하여 정제하여 (1R,3R 또는 1S,3S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올을 수득하였다. LCMS (C32H39N7O5) (ES, m/z) [M+H]+: 602.
단계 7: (1R,3R 또는 1S,3S)-3-(5-아미노-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올
20 mL 바이알에 DDQ (30.3 mg, 0.133 mmol) 및 DCM (1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. 혼합물에 물 (0.05 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 DCM (1 mL) 중 용액으로서 (1R,3R 또는 1S,3S)-3-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올 (53.5 mg, 0.089 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1 M 수성 KOH (20 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 0-100% EtOAc:EtOH (3:1)를 사용하여 정제하였다. 생성물을 추가로 키랄 SFC (키랄 테크놀로지스 OJ-H 21 x250 mm 칼럼, 공용매로서 20% (MeOH, NH4OH 개질제 함유) 사용)에 의해 정제하여 (1R,3R 또는 1S,3S)-3-(5-아미노-7-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-1-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-올 (실시예 150)을 수득하였다. LCMS (C23H29N7O3) (ES, m/z) [M+H]+: 452. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 1H), 2.22 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.98-1.84 (m, 3H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.16-0.89 (m, 9H).
실시예 151: (R)-2-(4-(3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올
20 mL 바이알에 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 82) (400 mg, 0.857 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (330 mg, 3.43 mmol), 4-브로모-1-(2-메틸-1-((테트라히드로-2H)-피란-2-일)옥시)프로판-2-일)-1H-피라졸 (중간체 151) (520 mg, 1.72 mmol), tBuXPhos-Pd G3 (272 mg, 0.343 mmol) 및 THF (5.7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, 밀봉하고, 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 물 (10 mL) 및 DCM (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 유기 층을 상 분리기로 수집하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물에 TFA (3.8 mL, 49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물에 DCM (10 mL) 및 MeOH 중 암모니아의 7 M 용액 (1.07 mL, 7.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼에 의해 용리액으로서 DCM 중 0-40%의 MeOH를 사용하여 정제하여 (R)-2-(4-(3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1-올 (실시예 151)을 수득하였다. LCMS (C22H27FN8O2) (ES, m/z): 455 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 26.2, 11.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.66 (dt, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H), 3.57-3.46 (m, 1H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.30-2.02 (m, 3H), 1.59 (s, 6H).
하기 표 29의 본 발명의 실시예 화합물을 실시예 151의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 출발 아릴 할라이드 및 아민 중간체로부터 제조하였다.
표 29
실시예 157 및 실시예 158: 1-(4-((3R,5S 또는 3S,5R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 및 1-(4-((3S,5R 또는 3R,5S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올
교반 막대가 구비된 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 rac, 시스-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(5-메틸피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 83) (400 mg, 0.832 mmol) 및 THF (5.20 mL)를 채웠다. 혼합물에 1-(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (중간체 24) (388 mg, 1.67 mmol)에 이어서 tBuXPhos-Pd G3 (264 mg, 0.333 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (320 mg, 3.33 mmol)를 첨가하였다. 질소를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. 이어서, 바이알을 새로운 마개로 밀봉하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 포화 염화암모늄 (1 mL)으로 켄칭하고, 셀라이트를 첨가하였다. 2상 혼합물을 무수 MgSO4로 토핑된 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물의 용매를 농축시켰다. 생성된 잔류물을 TFA (3.2 mL, 42 mmol) 중에 용해시키고, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추가로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 0-20% MeOH를 사용하여 정제하였다. 이어서, 정제된 생성물을 키랄 SFC 분리 (키랄 테크놀로지스 AD-H 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 30% (IPA, 0.1% NH4OH 개질제 함유) 사용)로 처리하여 1-(4-((3R,5S 또는 3S,5R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 157, 제1 용리 피크) 및 1-(4-((3S,5R 또는 3R,5S)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-5-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (실시예 158, 제2 용리 피크)을 수득하였다.
실시예 157의 경우: LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.46 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.38 (q, J = 12.3 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 158의 경우: LCMS (C24H31FN8O2) (ES, m/z): 483 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.38 (q, J = 12.4 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
하기 표 30의 본 발명의 실시예 화합물을 실시예 157 및 실시예 158의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 적절한 출발 아민 및 아릴 할라이드로부터 제조하였으며, 여기서 상응하는 최종 화합물의 생성된 이성질체 혼합물을 SFC에 의해 분리하였다.
표 30
실시예 228-231: (2S,3S 또는 2R,3R)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 및 (2S,3S 또는 2R,3R)-3-(4-((2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 및 (2R,3R 또는 2S,3S)-3-(4-((2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 및 (2R,3R 또는 2S,3S)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올
단계 1: (2S,3S 및 2R,3R)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올의 부분입체이성질체의 혼합물.
DMF (10 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-((3R,6S 및 3S,6R)-6-메틸-1-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 177) (530 mg, 0.970 mmol)의 용액에 시스-2,3-디메틸옥시란 (846 μl, 9.70 mmol) 및 탄산세슘 (1.26 g, 3.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 125℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추가로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 0-20% MeOH를 사용하여 정제하여 (2S,3S 및 2R,3R)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올의 부분입체이성질체의 중간체 혼합물을 수득하였다.
단계 2: (2S,3S 또는 2R,3R)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 및 (2S,3S 또는 2R,3R)-3-(4-((2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 및 (2R,3R 또는 2S,3S)-3-(4-((2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 및 (2R,3R 또는 2S,3S)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올
20 mL 바이알에 3-(4-(5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 (475 mg, 0.768 mmol) 및 TFA (1.77 mL 23.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, MeOH 중 암모니아의 7 M 용액 (1.10 mL, 7.68 mmol)으로 켄칭하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeOH로 헹구고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 현탁시키고, 여과하여 나머지 암모늄 염을 제거하였다. 여과물을 실리카 겔 칼럼 상에 DCM 중 0-15% MeOH로 용리시키면서 직접 로딩하여 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 키랄 SFC 분리 (페노메넥스 룩스-2 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 45% (MeOH, 0.1% NH4OH 개질제 함유) 사용)에 적용하여 실시예 228 및 실시예 229 (피크 1), (2R,3R 또는 2S,3S)-3-(4-((2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 (실시예 230, 피크 2) 및 (2R,3R 또는 2S,3S)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 (실시예 231, 피크 3)의 혼합물을 수득하였다. 피크 1에서 수득된 혼합물을 SFC 분리 (키랄 테크놀로지스 AS-H 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 20% (MeOH, 0.1% NH4OH 개질제 함유) 사용)에 의해 추가로 정제하여 (2S,3S 또는 2R,3R)-3-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 (실시예 228, 피크 1) 및 (2S,3S 또는 2R,3R)-3-(4-((2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올 (실시예 229, 피크 2)을 수득하였다.
실시예 228의 경우: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.10 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 21.4 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 229의 경우: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.98 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.10 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.72 (s, 1H), 1.43-1.30 (m, 3H), 1.03 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 3.0 Hz, 3H).
실시예 230의 경우: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 3H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 22.2 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.38-1.31 (m, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95-0.89 (m, 3H).
실시예 231의 경우: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.10 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 21.8 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 5.0 Hz, 3H).
하기 표 31의 본 발명의 실시예 화합물을 적절한 출발 물질 및 중간체로부터 실시예 228-231의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였으며, 여기서 상응하는 최종 화합물의 생성된 이성질체 혼합물을 SFC에 의해 분리하였다.
표 31
실시예 242 및 실시예 243: (R 또는 S)-3-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-올 및 (S 또는 R)-3-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-올
단계 1: (R)-3-(4-(3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-온
교반 막대가 구비된 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 (R)-N-(2,4-디메톡시벤질)-9-플루오로-8-메톡시-2-(피페리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-아민 (중간체 82) (100 mg, 0.214 mmol) 및 THF (1.3 mL)를 채웠다. 혼합물에 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-온 (중간체 137) (99.0 mg, 0.429 mmol)에 이어서 tBuXPhos-Pd G3 (85.0 mg, 0.107 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (82.0 mg, 0.857 mmol)를 첨가하였다. 질소를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. 이어서, 바이알을 새로운 마개로 밀봉하고, 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 물 (10 mL) 및 DCM (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 유기 층을 수집하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물에 TFA (826 μL, 10.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 혼합물에 MeOH 중 암모니아의 7 M 용액 (1.53 mL, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 생성된 용액을 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 5-30% MeOH를 사용하여 정제하여 (R)-3-(4-(3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-온을 수득하였다. LCMS (C23H27FN8O2) (ES, m/z): 467 [M+H]+.
단계 2: (R 또는 S)-3-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-올 및 (S 또는 R)-3-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-올
EtOH (1 mL) 중 (R)-3-(4-(3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-온 (49.0 mg, 0.105 mmol)의 용액에 NaBH4 (11.9 mg, 0.315 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물에 DCM을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물의 용매를 증발시켜 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 SFC 키랄 분리 (키랄 테크놀로지스 IA 21 x 250 mm 칼럼, 공용매로서 45% (MeOH, 0.1% NH4OH 개질제 함유) 사용)에 적용하여 (R 또는 S)-3-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-올 (실시예 242, 피크 1) 및 (S 또는 R)-3-(4-((R)-3-(5-아미노-9-플루오로-8-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부탄-2-올 (실시예 243, 피크 2)을 수득하였다.
실시예 242의 경우: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (dd, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.24-7.07 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 3.97 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.62 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.82 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.80 (d, J = 40.9 Hz, 3H), 1.48-1.42 (m, 3H), 1.42-1.34 (m, 3H), 0.73 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 3H).
실시예 243의 경우: LCMS (C23H29FN8O2) (ES, m/z): 469 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 7.93-7.83 (m, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.01-3.95 (m, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.82 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.90-1.67 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 0.76-0.67 (m, 3H).
하기 표 32의 본 발명의 실시예 화합물을 적절한 출발 아민 및 아릴 할라이드로부터 실시예 242 및 실시예 243의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였으며, 여기서 상응하는 최종 화합물의 생성된 이성질체 혼합물을 SFC에 의해 분리하였다.
표 32
실시예 248 및 실시예 249: 2-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1,3-디올 및 2-(4-((2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-아미노-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1,3-디올
단계 1: 2-(4-(5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1,3-디올
DMF (1 mL) 중 1-(1-(1,3-디히드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸피페리딘-3-카르보히드라지드 (105 mg, 0.336 mmol) (중간체 166)의 용액에 질소의 분위기 하에 50℃에서 AcOH (9.63 μl, 0.168 mmol), 2-((((3,4-디메틸벤질)이미노)메틸렌)아미노)-3,5-디플루오로벤조니트릴 (중간체 37) (100 mg, 0.336 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC에 의해 용리액으로서 DCM 중 10% MeOH를 사용하여 정제하여 2-(4-(5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1,3-디올을 수득하였다. LCMS (C31H36F2N8O4) (ES, m/z): 623 [M+H]+.
단계 2: 2-(4-(5-(5-아미노-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시-2-메틸프로필 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DCM (2 mL) 중 2-(4-(5-(5-((2,4-디메톡시벤질)아미노)-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1,3-디올 (60 mg, 0.096 mmol)의 용액에 TFA (2.0 mL, 26 mmol)를 질소 분위기 하에 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 2-(4-(5-(5-아미노-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시-2-메틸프로필 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 어떠한 추가 정제도 없이 사용하였다. LCMS (C24H25F5N8O3) (ES, m/z): 569 [M+H]+.
단계 3: 2-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1,3-디올 및 2-(4-((2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-아미노-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1,3-디올
MeOH (2 mL) 중 2-(4-(5-(5-아미노-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시-2-메틸프로필 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (40 mg, 0.070 mmol)의 용액에 Na2CO3 (7.5 mg, 0.070 mmol)을 질소 분위기 하에 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 SFC 키랄 분리 (키랄팩 AD-3 4.6 x 150 mm 칼럼, 공용매로서 5-40% (MeOH, 0.05% DEA 개질제 함유))에 적용하여 2-(4-((2S,5R 또는 2R,5S)-5-(5-아미노-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1,3-디올 (실시예 248, 피크 1) 및 2-(4-((2R,5S 또는 2S,5R)-5-(5-아미노-7,9-디플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]퀴나졸린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-1,3-디올 (실시예 249, 피크 2)을 수득하였다.
실시예 248의 경우: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.71 (br dd, J =1.3, 6.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.64 (br dd, J =3.8, 6.1 Hz, 1H), 3.41 (br d, J =8.2 Hz, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.73 (br dd, J =3.1, 12.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.03 (d, J =6.7 Hz, 3H).
실시예 249의 경우: LCMS (C22H26F2N8O2) (ES, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ = 7.84 (br s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (br s, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 4H), 3.78 (br s, 1H), 3.55 (br s, 1H), 2.22 (br s, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.87 (br d, J =10.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.31 (s, 2H), 1.16 (d, J =6.6 Hz, 3H).
하기 표 33의 본 발명의 실시예 화합물을 적절한 출발 히드라지드로부터 실시예 248 및 실시예 249의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였으며, 여기서 상응하는 최종 화합물의 생성된 이성질체 혼합물을 SFC에 의해 분리하였다.
표 33
생물학적 검정
하기 표에 제시된 본 발명의 각각의 화합물에 대해 보고된 IC50 값을 하기 기재된 방법에 따라 측정하였다.
A2a 수용체 친화도 결합 검정은 다양한 농도의 본 발명의 화합물의 존재 하에, 인간 A2a 아데노신 수용체를 재조합적으로 발현하는 HEK293 또는 CHO 세포로부터 제조된 막에 대한 A2a 아데노신 수용체에 대해 높은 친화도를 갖는 삼중수소화 리간드의 결합의 양을 측정하였다. 각각의 검정에서, 본 발명의 시험 화합물을 100% DMSO 중에 가용화시키고, 100% DMSO 중에 추가로 희석하여, 최종 검정 농도가 화합물 10 μM 또는 1% DMSO를 초과하지 않도록 전형적으로 반-로그 간격으로 10-포인트 적정을 생성하였다.
방사성리간드 결합을 사용한 A2a 결합 친화도의 측정 (보스톤/에보텍)
148 μL (5 μg/mL) 막 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), Cat. No. RBHA2aM400UA) 및 2 μL의 시험될 본 발명의 화합물 (시험 화합물)을 96-웰 폴리프로필렌 검정 플레이트의 개별 웰로 옮기고, 실온에서 15 내지 30분 동안 인큐베이션하였다. [3H] SCH58261 ((7-(2-페닐에틸)-5-아미노-2-(2-푸릴)-피라졸로-[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘))을 검정 완충제 (50 mM 트리스 pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.005% 트윈20) 중에 4 nM의 농도로 희석하고, 50 μL를 검정 플레이트의 각 웰로 옮겼다. 총 및 비-특이적 결합을 규정하기 위해, 각각 1% DMSO 및 1 μM ZM241385 (토크리스 바이오사이언스(Tocris Bioscience), Cat. No. 1036)를 함유하는 웰을 또한 포함시켰다. 검정 플레이트를 실온에서 60분 동안 교반하면서 인큐베이션하였다. 필터메이트 하베스터(FilterMate Harvester)® (퍼킨 엘머)를 사용하여, 검정 플레이트의 내용물을 유니필터-96(UniFilter-96)® PEI 코팅된 플레이트 (퍼킨 엘머 Cat. No. 6005274 또는 6005277)를 통해 여과하였다. 검정 플레이트의 내용물을 5초 동안 흡인한 다음, 내용물을 빙냉 세척 완충제 (50 mM 트리스-HCl pH 7.4, 150 mM NaCl)로 3회 세척하고 흡인하고, 진공 매니폴드로 플레이트를 30초 동안 건조되도록 함으로써 여과를 달성하였다. 필터 플레이트를 55℃에서 적어도 1시간 동안 인큐베이션하고, 건조되도록 하였다. 필터 플레이트의 바닥을 백킹 테이프로 밀봉하였다. 40 μL 울티마 골드™ (퍼킨 엘머, Cat. No. 6013329)를 필터 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 플레이트의 상단을 탑실-A 플러스(TopSeal-A PLUS)® 투명 플레이트 씰 (퍼킨 엘머, Cat. No. 6050185)로 밀봉하였다. 플레이트를 적어도 20분 동안 인큐베이션한 다음, 각 웰에 남아있는 방사능의 양을 탑카운트(TopCount)® (퍼킨 엘머) 섬광 계수기를 사용하여 결정하였다. 총 및 비-특이적 결합에 대해 정규화한 후, 각각의 화합물 농도에서의 퍼센트 효과를 계산하였다. 레벤버그-마쿼트 알고리즘에 기초한 4-파라미터 로지스틱 피트를 사용하여 퍼센트 효과 대 로그 화합물 농도의 플롯을 전자적으로 분석하여 IC50 값을 생성하였다.
A2b 결합 친화도의 측정
인간 A2b 아데노신 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 보고된 친화도를 방사성리간드 여과 결합 검정을 사용하여 실험적으로 결정하였다. 본 검정은 인간 A2b 아데노신 수용체를 재조합적으로 발현하는 HEK293 세포 (퍼킨 엘머, Cat. No. ES-013-C)로부터 제조된 막에 대한, 본 발명의 화합물의 존재 및 부재 하에서의, 삼중수소화된 상품 A2b 수용체 길항제의 결합의 양을 측정한다.
검정을 수행하기 위해, 시험될 본 발명의 화합물을 먼저 100% DMSO 중에 가용화시키고, 100% DMSO 중에 추가로 희석하여, 최종 검정 농도가 화합물 10 μM 또는 1% DMSO를 초과하지 않도록 전형적으로 반-로그 간격으로 10-포인트 적정을 생성하였다. 148 μL (135 μg/mL) 막 및 2 μL 시험 화합물을 96-웰 폴리프로필렌 검정 플레이트의 개별 웰로 옮기고, 실온에서 15 내지 30분 동안 교반하면서 인큐베이션하였다. 삼중수소화된 방사성리간드를 검정 완충제 (마그네슘 및 칼슘 무함유 포스페이트 완충 염수, pH 7.4; 지이 헬스케어 라이프 사이언시스, Cat. No. SH30256.01) 중에 14 nM의 농도로 희석한 다음, 용액 50 μL를 검정 플레이트의 각 웰로 옮겼다. 총 및 비-특이적 결합을 규정하기 위해, 각각 1% DMSO 및 20 μM N-에틸카르복스아미도아데노신 (토크리스 바이오사이언스, Cat. No. 1691)을 함유하는 웰을 또한 포함시켰다. 검정 플레이트의 웰을 실온에서 60분 동안 교반하면서 인큐베이션한 다음, 필터메이트 하베스터® (퍼킨 엘머) 또는 유사한 장비를 사용하여 유니필터-96® PEI 코팅된 플레이트 (퍼킨 엘머 Cat. No. 6005274 또는 6005277)를 통해 여과하였다. 검정 플레이트의 내용물을 5초 동안 흡인한 다음, 내용물을 빙냉 세척 완충제 (0.0025% Brij58로 보충된 검정 완충제)로 3회 세척하고 흡인하고, 진공 매니폴드로 플레이트를 30초 동안 건조되도록 함으로써 여과를 달성하였다. 필터 플레이트를 55℃에서 적어도 1시간 동안 인큐베이션하고, 건조되도록 하였다. 이어서 필터 플레이트의 바닥을 백킹 테이프로 밀봉하였다. 40 μL 울티마 골드™ (퍼킨 엘머, Cat. No. 6013329)를 필터 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 플레이트의 상단을 탑실-A 플러스® 투명 플레이트 씰 (퍼킨 엘머, Cat. No. 6050185)로 밀봉하였다. 이어서 플레이트를 적어도 20분 동안 인큐베이션한 다음, 각 웰에 남아있는 방사능의 양을 탑카운트® (퍼킨 엘머) 섬광 계수기를 사용하여 결정하였다. 총 및 비-특이적 결합에 대해 정규화한 후, 각각의 화합물 농도에서의 퍼센트 효과를 계산하였다. 레벤버그-마쿼트 알고리즘에 기초한 4-파라미터 로지스틱 피트를 사용하여 퍼센트 효과 대 로그 화합물 농도의 플롯을 전자적으로 분석하여 IC50 값을 생성하였다.
cAMP 세포-기반 검정에서 A2A 및 A2B 길항작용의 측정
인간 A2A 및 A2B 아데노신 수용체를 길항하는 화합물의 능력을 세포내 시클릭 AMP 수준의 변화를 측정하는 키트 (란스(LANCE) cAMP 384 키트, 퍼킨 엘머, Cat. No. AD0264)를 사용하여 결정하였다. 앞서 회수 배지 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), Cat. No. 12648-010) 중에 동결시킨 인간 A2A 또는 A2B 수용체를 재조합적으로 발현하는 HEK293 세포를 해동시키고, 자극 완충제 (HBSS (하이클론(Hyclone) SH 30268.01), 5 mM HEPES (깁코(Gibco) 15630-106), 200 nM 롤리프람 (토크리스(Tocris), Cat. No. 0905) 및 1.5% (V/v) BSA 안정화제 (키트 성분) 중에 희석하였다. 세포 현탁액을 200 x g에서 10분 동안 원심분리한 다음, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 647 항-cAMP 항체의 1:10,000 희석물이 보충된 자극 완충제 중에 6.0 x105개 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 랩사이트 에코(Labcyte Echo) 550 음향 분배기를 사용하여 DMSO 중에 용해된 시험 화합물 최대 25 nL를 건조 옵티플레이트(Optiplate)-384 플레이트 (퍼킨 엘머, Cat. No. 6008289)의 웰로 옮겼다. 모든 후속 액체 첨가는 다중채널 피펫터를 사용하여 수행하였다. 다음에, 세포 현탁액 5 μL를 옵티플레이트-384의 웰에 첨가하고, 가습 환경에서 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음, A2A 및 A2B 각각에 대해 300 nM 또는 600 nM 아데노신 (시그마 Cat. No. A9251) 5 μL를 첨가하고, 가습 환경에서 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이 때, 검출 믹스를 제조업체 프로토콜에 따라 검출 완충제 중에 란스 Eu-W8044 표지된 스트렙타비딘과 비오틴-cAMP를 합함으로써 준비하였다. 검출 믹스 10 μL를 옵티플레이트-384의 각각의 웰에 첨가하고, 이를 플레이트 씰로 덮어 주위 조건 하에 2시간 동안 인큐베이션한 후, 엔비전(Envision) (퍼킨 엘머, 매사추세츠주 월섬) 다중모드 플레이트 판독기를 사용하여 플레이트를 판독하였다. 데이터를 최소 효과는 0.25% (v/v) DMSO의 존재 하의 자극으로 규정하고, 최대 효과는 1 μM ZM241385 (케이만(Cayman), Cat. No. 1036)의 존재 하의 자극으로 규정함으로써 정규화하였다. 퍼센트 효과 데이터 대 화합물 농도의 로그의 곡선 피팅은 4-파라미터 농도 반응 곡선 피팅 알고리즘을 사용하여 IC50 값을 계산하였다. 시험된 화합물 농도는 10,000, 3,333, 1,111, 370.4, 123.4, 41.2, 13.7, 4.6, 1.5 및 0.5 nM (잔류 DMSO 0.25%)이었다.
Claims (17)
- 구조 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서:
R1은 F, Cl, (C1-C6)알킬 및 O(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R2는 H, F, Cl, (C1-C6)알킬 및 O(C1-C6)알킬로부터 선택되고;
고리 A는
로부터 선택되는 모이어티이고;
R3은 피라졸릴, 트리아졸릴 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 및 상기 트리아졸릴은 1 또는 2개의 R3A 기로 치환되고, 여기서 상기 피리디닐은 1, 2 또는 3개의 R3A 기로 치환되고,
여기서:
각각의 R3A는 독립적으로 (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)할로알킬, O(C1-C6)할로알킬, 옥소, (C1-C4)알킬C(O)(C1-C3)알킬, (C1-C4)알킬CH(OH)(C1-C3)알킬, (C1-C4)알킬S(O)2(C1-C3)알킬, -(CH2)n(C3-C7)시클로알킬, 및 산소 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C7)시클로알킬 및 상기 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 각각 비치환되거나, 또는 F, Cl, OH, (C1-C6)알킬, 및 (C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
RA1은 H, 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
RA2는 H, F, 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
RA3은 H, F, 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
RA4는 H 및 OH로부터 선택되고;
RA5는 H, F, 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,
R1은 F, Cl 및 OCH3으로부터 선택되고;
R2는 H, F, Cl, CH3 및 OCH3으로부터 선택되는 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 두경부암, 전형적 호지킨 림프종, 요로상피 암종, 위암, 자궁경부암, 원발성 종격 대-B-세포 림프종, 미소위성체 불안정성-높은 암, 비소세포 폐암, 간세포성 암종, 투명 세포 신장암, 결장직장암, 유방암, 편평 세포 폐암, 기저 암종, 육종, 방광암, 자궁내막암, 췌장암, 간암, 위장암, 다발성 골수종, 신암, 중피종, 난소암, 항문암, 담도암, 식도암, 타액선암 및 전립선암 및 전이성 거세 저항성 전립선암으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또 다른 치료제와 조합되어 투여되는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 PD-1 길항제인 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 펨브롤리주맙 니볼루맙, 아테졸리주맙, 던발루맙 및 아벨루맙으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 펨브롤리주맙인 방법.
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