WO2024088343A1 - 一种芳基杂环类Kv1.3抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2024088343A1
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黄丹丹
王冬冬
张晓敏
孙伟杰
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上海深势唯思科技有限责任公司
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Definitions

  • the present invention relates to a Kv1.3 inhibitor and a preparation method and use thereof.
  • the inhibitor and a pharmaceutical composition containing the inhibitor can be used to prevent and/or treat diseases or conditions related to Kv1.3.
  • Kv1.3 channel is a voltage-gated potassium channel (Kv), which is highly expressed in macrophages, microglia, and effector memory T cells (TEM). Kv1.3 channel can regulate cell membrane potential and thus indirectly affect calcium signaling in TEM. Effector memory T cells mediate a variety of immune and inflammatory diseases, such as multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, type I diabetes, psoriasis, and asthma.
  • Kv voltage-gated potassium channel
  • TEM effector memory T cells
  • Peptide toxins with Kv1.3 inhibitory effects were isolated from scorpions and sea anemones.
  • Dalazatide (ShK-186) derived from unnatural amino acids showed certain therapeutic effects in the Phase Ib clinical trial for the treatment of psoriasis.
  • the poor subtype selectivity and the inability of peptide molecules to be taken orally limit the application of such molecules. Therefore, the development of highly selective, orally available small molecule Kv1.3 inhibitors has significant social and market value.
  • the present invention provides novel Kv1.3 channel (or Kv1.3) inhibitors, which can be used to prevent and/or treat diseases related to Kv1.3 channel (or Kv1.3).
  • the present invention provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or deuterated substance thereof:
  • A is selected from a 5-membered heteroaryl group containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S;
  • Z and T are independently selected from C and N;
  • X and Y are independently selected from CRaRb, NRc, O;
  • Ra and Rb are independently selected from H, OH, NH 2 , C 1-4 straight chain or branched alkyl, C 2-4 straight chain or branched alkenyl, C 2-4 straight chain or branched alkynyl, C 1-4 straight chain or branched alkyloxy, or Ra and Rb together with the carbon atoms to which they are attached form a C 3-7 cycloalkyl or a 3-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S;
  • Rc is selected from H, C 1-4 straight chain or branched chain alkyl, C 2-4 straight chain or branched chain alkenyl, C 3-7 cycloalkyl;
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are independently selected from H, F, Cl, Br, CN, C 1-4 straight chain or branched chain alkyl, C 2-4 straight chain or branched chain alkenyl, C 2-4 straight chain or branched chain alkynyl, C 1-4 straight chain or branched chain alkyloxy, C 2-4 straight chain or branched chain alkenyloxy, C 2-4 straight chain or branched chain alkynyloxy, and C 3-7 cycloalkyl;
  • the alkylene group is optionally substituted with OH;
  • R6 is selected from H, C1-4 straight chain or branched chain alkyl, C2-4 straight chain or branched chain alkenyl, C2-4 straight chain or branched chain alkynyl;
  • R 7 is independently selected from H, OH, NH 2 , C 1-4 straight or branched alkyl, C 2-4 straight or branched alkenyl, C 2-4 straight or branched alkynyl, C 1-4 straight or branched alkyloxy, C 1-4 straight or branched alkylene-OH, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S connected through C or N, aryl, 5-11 membered heteroaryl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S, and the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted by one or more independently selected from F, Cl, Br, OH, CN, NH 2 , ⁇ O, C 1-4 straight or branched alkyl, C 2-4 straight or branched alkenyl, C
  • n is selected from 1 or 2.
  • A is selected from a 5-membered heteroaryl group containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S;
  • Z and T are independently selected from C and N;
  • X and Y are independently selected from CRaRb, NRc, O;
  • Ra and Rb are independently selected from H, OH, NH 2 , C 1-4 straight chain or branched alkyl, C 2-4 straight chain or branched alkenyl, C 2-4 straight chain or branched alkynyl, C 1-4 straight chain or branched alkyloxy, or Ra and Rb together with the carbon atoms to which they are attached form a C 3-7 cycloalkyl or a 3-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S;
  • Rc is selected from H, C 1-4 straight chain or branched chain alkyl, C 2-4 straight chain or branched chain alkenyl, C 3-7 cycloalkyl;
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are independently selected from H, F, Cl, Br, CN, C 1-4 straight chain or branched chain alkyl, C 2-4 straight chain or branched chain alkenyl, C 2-4 straight chain or branched chain alkynyl, and C 3-7 cycloalkyl;
  • R1 is independently selected from F, Cl, Br, CN, C1-4 straight or branched alkyl, C2-4 straight or branched alkenyl, C2-4 straight or branched alkynyl, C3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S connected through C or N, aryl, 5-11 membered heteroaryl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S, C 5-7 membered cycloalkyl, 5-7 membered hetero-bridged cycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S, a 3-7 membered alkane ring and a 3-7 membered alkane ring ..., a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a
  • the alkylene group is optionally substituted with OH;
  • R6 is selected from H, C1-4 straight chain or branched chain alkyl, C2-4 straight chain or branched chain alkenyl, C2-4 straight chain or branched chain alkynyl;
  • R 7 is independently selected from H, OH, NH 2 , C 1-4 straight or branched alkyl, C 2-4 straight or branched alkenyl, C 2-4 straight or branched alkynyl, C 1-4 straight or branched alkyloxy, C 1-4 straight or branched alkylene-OH, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S connected through C or N, aryl, 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S, and the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted by one or more independently selected from F, Cl, Br, OH, CN, NH 2 , ⁇ O, C 1-4 straight or branched alkyl, C 2-4 straight or branched alkenyl, C
  • n is selected from 1 or 2.
  • X, Y, R 1 , m, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same definitions as in the compound of formula (I) above.
  • X and Y are CRaRb, and R1 , m, R2 , R3 , R4 , R5 , Ra and Rb are as defined above.
  • the present invention provides a compound represented by formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt or deuterated substance thereof:
  • R1 is selected from C1-4 straight or branched alkyl, C2-4 straight or branched alkenyl, C2-4 straight or branched alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S connected through C or N, phenyl, 5-11 membered heteroaryl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S, C 5-7 membered cycloalkyl, 5-7 membered hetero-bridged cycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S, a 3-7 membered alkane ring and a 3-7 membered alkane ring ..., a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring
  • the alkylene group is optionally substituted with OH;
  • C 1-4 straight chain or branched chain alkyl C 1-4 straight chain or branched chain alkylene-OH, C 1-4 straight chain or branched chain alkylene-NH 2 , C 2-4 straight chain or branched chain alkenylene-NH 2 , C 2-4 straight chain or branched chain alkynylene-NH 2 , C 1-4 straight chain or branched chain alkyloxy;
  • R6 is selected from H, C1-4 straight chain or branched chain alkyl, C2-4 straight chain or branched chain alkenyl, C2-4 straight chain or branched chain alkynyl;
  • R2 and R3 are independently selected from F, Cl, Br;
  • R4 and R5 are H.
  • R 1 is selected from C 1-4 straight chain or branched alkyl, C 2-4 straight chain or branched alkenyl, C 2-4 straight chain or branched alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S connected through C or N, phenyl, 5-11 membered heteroaryl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S, -C 1-4 straight chain or branched alkylene-R 7 , -OR 7 , -OC 1-4 straight chain or branched alkylene-R 7 , -SR 7 , -SC 1-4 straight chain or branched alkylene-R 7 , -N(R 6 )R 7 , -N(R 6 )-C 1-4 straight chain or branched alkylene-R 7 , -C(O)R 7 , -C(O)-C 1-4 straight chain or
  • R6 is selected from H, C1-4 straight chain or branched chain alkyl, C2-4 straight chain or branched chain alkenyl, C2-4 straight chain or branched chain alkynyl;
  • R2 and R3 are independently selected from F, Cl, Br;
  • R4 and R5 are H.
  • R1 is selected from C1-4 straight or branched alkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S connected through C or N, Pyridine, -C 1-4 straight chain or branched alkylene-R 7 , -OR 7 , -SR 7 , -SC 1-4 straight chain or branched alkylene-R 7 , -N(R 6 )R 7 , -C(O)R 7 , -N(R 6 )C(O)R 7 , -C(O)N(R 6 )R 7 , -N(R 6 )S(O) 2 R 7 , -S(O) 2 N(R 6 )R 7 ; the alkylene is optionally substituted by OH; the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Pyridine, optionally substituted by one or more groups independently selected from OH, CN
  • R6 is selected from H, C1-4 straight or branched alkyl
  • R7 is selected from C1-4 straight or branched alkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S connected through C or N, Pyridine, The alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Pyridine, optionally substituted by one or more groups independently selected from OH, CN, NH 2 , ⁇ O, C 1-4 straight chain or branched alkyl, C 1-4 straight chain or branched alkylene-OH, —C(O)OC 1-4 straight chain or branched alkyl, C(O)NHC 1-4 straight chain or branched alkyl;
  • R2 and R3 are independently selected from F, Cl, Br;
  • R4 and R5 are H.
  • R1 is a C1-4 straight or branched alkyl group substituted by one or more OH groups
  • R2 and R3 are independently selected from F, Cl, Br;
  • R4 and R5 are H.
  • R1 is a C1-4 straight or branched alkyl group substituted with one OH
  • R2 and R3 are Cl
  • R4 and R5 are H.
  • R1 is selected from C1-4 straight or branched alkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S connected through C or N, phenyl, 5-11 membered heteroaryl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S, C 5-7 membered cycloalkyl, 5-7 membered hetero-bridged cycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S, a 3-7 membered alkane ring and a 3-7 membered alkane ring ..., a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane
  • the alkylene group is optionally substituted with OH;
  • R 7 is selected from C 1-4 straight or branched alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S, phenyl, 5-11 membered heteroaryl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S; the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, heteroaryl are optionally substituted by one or more groups independently selected from OH, C 1-4 straight or branched alkyl, C 1-4 straight or branched alkylene-OH;
  • R2 and R3 are independently selected from F, Cl, Br;
  • R4 and R5 are H.
  • R7 is selected from C1-4 straight or branched alkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O connected through C or N; the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl is optionally substituted by one or more groups independently selected from OH, C1-4 straight or branched alkyl;
  • R2 and R3 are independently selected from F, Cl, Br;
  • R4 and R5 are H.
  • R7 is selected from C1-4 straight or branched alkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O connected through C or N; the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl is optionally substituted by one or more groups independently selected from OH, C1-4 straight or branched alkyl;
  • R2 and R3 are independently selected from F, Cl, Br;
  • R4 and R5 are H.
  • the present invention also provides a compound represented by formula III or a pharmaceutically acceptable salt or deuterated substance thereof:
  • R2 and R3 are independently selected from F, Cl, Br;
  • R4 and R5 are H.
  • R 1 is selected from C 1-4 straight or branched alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O connected through C or N; wherein: the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl is optionally substituted by one or more groups independently selected from F, Cl, Br, C 1-4 straight or branched alkyl, C 1-4 straight or branched alkylene-OH, C 1-4 straight or branched alkyloxy;
  • R2 and R3 are independently selected from F, Cl, Br;
  • R4 and R5 are H.
  • the present invention also provides a compound represented by formula IV or a pharmaceutically acceptable salt or deuterated product thereof:
  • R1 is selected from C1-4 straight or branched alkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S connected through C or N, phenyl, 5-11 membered heteroaryl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S, C 5-7 membered cycloalkyl, 5-7 membered hetero-bridged cycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S, a 3-7 membered alkane ring and a 3-7 membered alkane ring ..., a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane
  • the alkylene group is optionally substituted with OH;
  • R7 is selected from C1-4 straight or branched alkyl, C3-6 cycloalkyl, 1-3 cyclic heteroatoms independently selected from N, O, S and connected via C or N
  • the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, heteroaryl groups are optionally substituted by one or more groups independently selected from OH, C 1-4 straight or branched alkyl, C 1-4 straight or branched alkylene-OH;
  • R2 and R3 are independently selected from F, Cl, Br;
  • R4 and R5 are H.
  • R7 is selected from C1-4 straight or branched alkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O connected through C or N; the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl is optionally substituted by one or more groups independently selected from OH, C1-4 straight or branched alkyl;
  • R2 and R3 are independently selected from F, Cl, Br;
  • R4 and R5 are H.
  • R1 is selected from C1-4 straight or branched alkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N, O connected through C or N, phenyl, -C 1-4 straight or branched chain alkylene-R 7 , -C(O)R 7 , -OR 7 ; wherein: the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, optionally substituted by one or more groups independently selected from OH, CN, NH 2 , ⁇ O, F, Cl, Br, C 1-4 straight chain or branched chain alkyl, C 1-4 straight chain or branched chain alkylene-OH, C 1-4 straight chain or branched chain alkyloxy, -C(O)OC 1-4 straight chain or branched chain alkyl;
  • R7 is selected from C1-4 straight or branched alkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-2 ring heteroatoms independently selected from N and O connected through C or N; the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl is optionally substituted by one or more independently selected from OH, C1-4 straight or branched substituted with an alkyl group;
  • R2 and R3 are independently selected from F, Cl, Br;
  • R4 and R5 are H.
  • the present invention also provides compounds represented by formula V and formula V' or pharmaceutically acceptable salts and deuterated derivatives thereof:
  • R1 is the same or different and is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S connected via C or N, phenyl, 5-11 membered heteroaryl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S, C 5-7 membered cycloalkyl, 5-7 membered hetero-bridged cycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S, a 3-7 membered alkane ring and a 3-7 membered alkane ring ..., a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a 3-7 membered alkane ring, a
  • the alkylene group is optionally substituted with OH;
  • R7 is selected from C1-4 straight or branched alkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S, phenyl, 5-11 membered heteroaryl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, S; the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl, heteroaryl are optionally substituted by one or more groups independently selected from OH, C1-4 straight or branched alkyl, C1-4 straight or branched alkylene-OH;
  • R2 and R3 are independently selected from F, Cl, Br;
  • R4 and R5 are H.
  • R1 is the same or different and is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl, C3-6 cycloalkyl, 1-2 independently selected groups connected via C or N 3-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, phenyl is optionally substituted by one or more groups independently selected from OH, F, Cl, Br, C 1-4 straight or branched alkyl, C 1-4 straight or branched alkylene-OH, C 1-4 straight or branched alkyloxy;
  • R2 and R3 are independently selected from F, Cl, Br;
  • R4 and R5 are H.
  • R1 is the same or different and is independently selected from H, C1-4 straight or branched alkyl; wherein: the alkyl is optionally substituted by one or more groups independently selected from OH, F, Cl, Br, C1-4 straight or branched alkyl, C1-4 straight or branched alkylene-OH, C1-4 straight or branched alkyloxy;
  • R2 and R3 are independently selected from F, Cl, Br;
  • R4 and R5 are H.
  • the compound of the present invention is selected from the following compounds or pharmaceutically acceptable salts or deuterated derivatives thereof:
  • C1-4 alkyl specifically refers to the independently disclosed methyl (i.e., C1 alkyl), ethyl (i.e., C2 alkyl), propyl (i.e., C3 alkyl), butyl (i.e., C4 alkyl).
  • examples of the "C 3-6 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • examples of the "C 3-7 cycloalkyl group” include cycloheptyl in addition to the above.
  • examples of “3-6 membered heterocycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S” include, but are not limited to, ethylene oxide, ethylene thiol, aziridine, oxetane, N-heterocyclobutane, ⁇ -lactam ring, ⁇ -lactam ring, ⁇ -lactone, tetrahydrofuran, thiolane, pyrrolidine, pyrroline, dioxolane, oxazolidine, oxazoline, isoxazolidine, thiazolidine, isothiazolidine, thiazoline, imidazolidine, imidazoline, pyrazolidine, pyrazoline, tetrahydropyran, dihydropyran, pyran, piperidine, 1,4-dioxane, morpholine, piperazine, 1,4-oxazepine, 1,4-thiazepine, and
  • a 3-6 membered heterocycloalkyl group containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S and connected via C or N means that the heterocycloalkyl group is connected to other groups via its ring C or ring N.
  • examples of "3-7 membered heterocycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S" include, but are not limited to, azepane, oxirane, thiepane, and the like in addition to the above.
  • aryl include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, phenanthrenyl, benzonaphthyl, fluorenyl and the like.
  • examples of “5-membered heteroaryl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S” include, but are not limited to, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, pyrazole, imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, oxadiazole, thiadiazole, and the like.
  • examples of “5-11 membered heteroaryl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S” include, but are not limited to, pyridine, pyridine, pyrimidine, pyrimidine, pyridazine, pyridazine, pyrazine, pyrazine, triazine, benzazetidine, benzo ⁇ -lactam ring, benzo ⁇ -lactone, benzoxazolyl, benzofuran, benzothiophene, indole, indazole, isoindazole, benzimidazole, benzothiazole, benzisothiazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzotriazole, benzoxadiazole, benzothiadiazole, benzodioxane, benzomorpholine, benzopiperidine, benzopyran, and benzopyridine.
  • benzopyrimidine benzotriazine, benzazacyclohexanone, benzazacycloheptanone, pyridoazetidine, pyrido ⁇ -lactam ring, pyrido ⁇ -lactone, pyridooxadiazole, pyridofuran, pyridothiophene, pyridopyrrole, pyridopyrazole, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyridoisothiazole, pyridooxazole, pyridoisoxazole, pyridotriazole, pyridooxadiazole, pyridothiadiazole, pyridodioxane, pyridomorpholine, pyridopiperidine, pyridopyran, pyridopyridine, pyridopyrimidine, pyridotriazine
  • C 5-7 bridged cycloalkyl include, but are not limited to, bicyclo[1.1.1]pentane, bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane, bicyclo[2.1.1]hexane, bicyclo[3.1.1]heptane and the like.
  • examples of "5-7 membered heterobridged cycloalkyl containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S” include, but are not limited to, 2-oxabicyclo[2.2.2]octane, 2-oxabicyclo[2.1.1]hexane, 1-azabicyclo[2.2.1]heptane, 2-azabicyclo[2.2.1]heptane, 7-azabicyclo[2.2.1]heptane, 3,6-diazabicyclo[3.2.2]nonane, 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane, 3-aza-6 ...
  • examples of “a cyclocyclic ring composed of a 3-7 membered heteroalkyl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S and a 3-7 membered alkane ring” include but are not limited to pyrrolidinocyclopropane, pyrrolidinocyclobutane, pyrrolidinocyclopentane, tetrahydrofuranocyclopentane, piperidinocyclopropane, piperazinocyclopropane, piperazinocyclobutane, tetrahydropyranocyclopropane, tetrahydropyranocyclohexane, morpholineocyclopropane, morpholineocyclobutane, and the like.
  • examples of “a ring composed of a 3-7 membered heteroalkyl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S and a 3-7 membered heteroalkyl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S” include but are not limited to pyrrolidinooxetane, pyrrolidinoazetidine, pyrrolidinopyrrolidine, pyrrolidinotetrahydrofuran, tetrahydrofuranotetrahydrofuran, pyrrolidinotetrahydropyran, piperidinooxetane, piperidinoazetidine, piperidinopyrrolidine, piperidinopiperidine, piperazinopiperidine, piperazinopyrrolidine, morpholinooxetane, morpholinoazetidine, morpholinopyrrolidine, and the like.
  • examples of "a ring consisting of a benzene ring and a 3-7-membered heteroalkyl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S” include but are not limited to benzoxetane, benzotetrahydrofuran, benzopyrrolidine, isatin, 1,3-benzodioxole, 1,4-benzodioxane, benzopiperidine, benzopiperazine, 3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine, 2,3-dihydro-1,4-benzodithiazine, and the like.
  • examples of “a cyclic ring composed of a 5-7 membered heteroaromatic ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S and a 3-7 membered heteroalkyl ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from N, O, and S” include, but are not limited to, pyrrolidinothiophene, pyrrolidinofuran, pyrrolidinoimidazole, pyrrolidinopyrazole, pyrrolidinoisoxazole, pyrrolidinothiazole, pyrrolidinotriazole, piperazinimidazole, piperazinipyrazole, piperazinitriazole, piperazinitetrazolyl, piperidinothiazole, Oxazole, piperidothiazole, piperidoimidazole, piperidisoxazole, piperidopyrazole, piperidotriazolyl, pyrazolotetrahydrofuran,
  • the compounds of the present invention may be asymmetric, for example, having one or more stereocenters. All stereoisomers, such as enantiomers and diastereomers, are included within the scope of the present invention unless otherwise indicated.
  • compounds containing asymmetrically substituted carbon atoms may be separated in either optically active form or racemic form.
  • Various methods for preparing optically active forms are known in the art, for example, by resolving a racemic mixture or by stereoselective synthesis.
  • the present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds.
  • the compounds of the present invention can be prepared by reacting with non-toxic inorganic or organic acids to prepare pharmaceutically acceptable salts.
  • Inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrogen sulfate, boric acid, hemisulfuric acid, etc.; organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, heptanoic acid, undecanoic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, oxalic acid, malonic acid, adipic acid, lactic acid, malic acid, maleic acid, hippuric acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid,
  • the present invention also includes hydrates and solvates of the compounds.
  • the present invention also includes all forms of the compounds whose atoms are various isotopes.
  • Isotopes include all atoms with the same atomic number but different mass numbers.
  • isotopes of hydrogen include deuterium.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds.
  • “Prodrugs” refer to compounds obtained after structural modification of the compounds, which are inactive or less active outside the patient's body, but release the compounds through enzymatic or non-enzymatic conversion in the patient's body to exert their pharmacological effects.
  • the compounds of the present invention can be prepared by various methods disclosed in the literature.
  • the compounds of the present invention can be prepared by reacting in a suitable solvent, and a person skilled in the art of organic synthesis can easily select a suitable solvent that does not react substantially with reactants, intermediates or products.
  • the reaction can be carried out in a solvent or in a mixture of more than one solvent.
  • the compounds of the present invention can be prepared by reacting at a suitable temperature, for example, between the solidification temperature of the solvent and the boiling temperature of the solvent.
  • the method for preparing the compounds of the present invention involves protecting and deprotecting various chemical groups, and a person skilled in the art of organic synthesis can easily determine whether it is necessary to protect and deprotect chemical groups and select suitable protecting groups.
  • the reaction of preparing the compounds of the present invention can be monitored by any method known in the art, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy, infrared spectroscopy, mass spectrometry, chromatography, etc.
  • the following schemes 1-8 describe synthetic routes that can be used to synthesize compounds of the present invention, for example, compounds having a structure of formula I.
  • compounds 1-a, 1-b, and 1-c can be prepared by any method known in the art and/or commercially available.
  • PG refers to a protecting group.
  • protecting groups include methyl, allyl, acetyl, tert-butyloxycarbonyl, benzyl, or other protecting groups known in the art to be suitable as OH protecting groups.
  • Other substituents are defined herein.
  • 1-a can be obtained by a two-step reaction of phenolic hydroxyl protection and formylation to obtain 1-c;
  • 1-c can be obtained by Wittig reaction, nitromethane substitution, nitro reduction, intramolecular cyclization.
  • the product 1-g was obtained by reaction with methyloxonium tetrafluoroborate to obtain intermediate 1-h;
  • the intermediate 1-h reacts with ethyl carbazate to obtain 1-i, which is then chlorinated with a chlorinating agent (such as phosphorus oxychloride, oxalyl chloride, etc.) to obtain 1-j;
  • a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride, oxalyl chloride, etc.
  • 1-j can be obtained through Suzuki reaction or Stille reaction to obtain 1-k, or can be substituted with a hydroxyl or amino compound to obtain 1-k;
  • the intermediate 1-h can also be cyclized with a substituted acylhydrazine to obtain 1-k, and finally deprotected to obtain 1-i.
  • 1-h can be substituted by amino group to obtain 2-a, which can then react with bromoacetyl compounds to obtain 2-b, and finally deprotected to obtain 2-c.
  • 3-a reacts with trimethylsilyl cyanide to generate 3-a, which is hydrolyzed to obtain 3-b;
  • 3-c is obtained by nitrous acid diazotization and trifluoroacetic anhydride cyclization; 3-d is then reacted with a substituted alkyne, and finally deprotected to obtain 3-e.
  • 3-b can also be reduced to obtain 4-a, which is then reacted with potassium cyanate to close the ring and chlorinate to obtain 4-c;
  • 4-c can be obtained by Suzuki reaction and Stille reaction to obtain 4-d, or it can be substituted with a hydroxyl or amino compound to obtain 4-d; finally, deprotection is performed to obtain 4-e.
  • compounds 1-b and 5-a can be prepared by any method known in the art and/or purchased commercially.
  • 5-a reacts with cyclopentenone to obtain a common intermediate 5-b;
  • 5-b can react with a substituted ester to obtain 5-c, which is then reacted with methylhydrazine to undergo cyclization and deprotection to obtain 5-e.
  • 5-c can be cyclized with hydroxylamine hydrochloride to obtain 6-a, which is then deprotected to obtain 6-b.
  • 5-c can also react with ammonia water to obtain 7-a, which is then cyclized with phosphorus pentasulfide/tetrachlorobenzoquinone to obtain 7-b, which is then deprotected to obtain 7-c.
  • 5-b can be brominated to give 8-a, and then cyclized with substituted amine/formamide to give 8-b, and then deprotected to give 8-c.
  • 5-b can also react with a suitable silicon reagent to give enol silyl ether 9-a, and then cyclized with substituted chloroformaldehyde oxime to give 9-b, and then deprotected to give 9-c.
  • the intermediate 1-h can also react with hydrazine to obtain 1-m, and then react with carboxylic acid to obtain 1-n, and then cyclize to obtain 1-k, and finally deprotect to obtain the final product 1-l.
  • 1-h and aminoacetaldehyde dimethyl acetal undergo substitution and ring-closure reaction in two steps to obtain 10-b, which is then subjected to bromination reaction to obtain 10-c.
  • 10-c can be subjected to Suzuki reaction and Stille reaction to obtain 10-d, or it can be subjected to substitution with a hydroxyl- or amino-containing compound to obtain 10-d, and then deprotected to obtain the final product 10-e.
  • 1-h can also react with a thioamine acetyl compound to obtain 10-d, and then deprotected to obtain the final product 10-e.
  • 11-a and a hydroxy compound undergo Mitsunobu reaction to obtain 11-b, which is then deprotected to obtain intermediate 11-c; 11-c and 1-h undergo substitution reaction and triphosgene ring closure to obtain 11-f, which is then deprotected to obtain the final product 11-g; 1-i can undergo Mitsunobu reaction with a hydroxy compound to obtain 11-f, which is then deprotected to obtain the final product 11-g.
  • compound 12-c can be prepared by any method known in the art and/or commercially available.
  • 12-a reacts with triflate to obtain 12-b
  • 12-c reacts with 12-c to obtain 12-d through Suzuki reaction, and reacts with DMFDMA to obtain 12-e, and hydrazine hydrate ring closure and reduction in two steps to obtain 12-g; 12-g and hydroxyl compound undergo Mitsunobu reaction to obtain 12-h, and then deprotection to obtain the final product 12-i.
  • Intermediate 12-f can also be ring closure with substituted hydrazine to obtain 12-j, and then reduction and deprotection in two steps to obtain the final product 12-l.
  • the compounds of the present invention can inhibit Kv1.3. Therefore, according to another aspect of the present invention, the present invention provides a method for inhibiting Kv1.3. Method, using the compound of the present invention.
  • the present invention provides a method for preventing and/or treating Kv1.3-related diseases, wherein a therapeutic and/or preventive effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutical composition containing a compound of the present invention is administered to an individual in need thereof.
  • Kv1.3-related diseases include any disease that is directly and/or indirectly related to the expression and/or activity of Kv1.3, for example, a disease that is prevented and/or treated by inhibiting Kv1.3.
  • Kv1.3-related diseases include immune and inflammatory diseases, such as multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, type 1 diabetes, psoriasis and asthma, spondylitis, periodontitis; as well as obesity, type 2 diabetes, renal fibrosis, Alzheimer's disease, ischemic stroke, etc.
  • immune and inflammatory diseases such as multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, type 1 diabetes, psoriasis and asthma, spondylitis, periodontitis; as well as obesity, type 2 diabetes, renal fibrosis, Alzheimer's disease, ischemic stroke, etc.
  • the present invention provides use of the compound of the present invention in preparing a Kv1.3 inhibitor.
  • the present invention provides use of the compound of the present invention in preparing a medicament for preventing and/or treating a Kv1.3-related disease.
  • the compound of the present invention when used to prevent and/or treat Kv1.3-related diseases, the compound of the present invention can be administered in the form of a pharmaceutical composition. Therefore, according to another aspect of the present invention, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by various methods disclosed in the literature.
  • the compound or pharmaceutical composition of the present invention can be administered by a variety of routes, depending on the area where local or systemic treatment is needed and the area where treatment is needed.
  • it can be administered orally, parenterally (e.g., intravenous, arterial, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular injection or infusion), intracranial, such as intrathecal or intraventricular, transdermal, ocular, nasal, vaginal, rectal, pulmonary (e.g., by inhalation or blowing into powder or aerosol).
  • the pharmaceutical composition of the present invention is generally provided in the form of tablets, capsules or solutions. Tablets may contain a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier includes, but is not limited to, a diluent, a disintegrant, a binder, a lubricant, a colorant or a preservative. Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered by intravenous injection, intramuscular injection or subcutaneous injection. It is generally provided in a sterile aqueous solution or suspension or a lyophilized powder, and the appropriate pH and isotonicity are adjusted.
  • the effective amount of the compounds of the present invention can be determined according to the specific use of the treatment, the mode of administration, and the state of the individual in need, such as the patient. Those skilled in the art have the ability to determine the effective amount of the compounds of the present invention. Typical dosage ranges are, for example, 1 ⁇ g/kg/day to 1000 mg/kg/day.
  • the compounds of the present invention may be used in combination with one or more other drugs.
  • Other drugs include, but are not limited to, prednisone, methylprednisolone, ocrelizumab, natalizumab, alemtuzumab, beta interferon, glatiramer, fingolimod, dimethyl fumarate, desiroximet, teriflunomide, siponimod, cladribine, mesalamine, balasalazine, olsalazine, azathioprine, mercaptopurine, methotrexate, infliximab, adalimumab, golimumab, becelizumab, vedolizumab, ustekinumab, methotrexate, leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine, abatacept, adalimuma
  • Infliximab anakinra, becelizumab, etanercept, golimumab, infliximab, rituximab, salilumab, tocilizumab, baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, insulin glulisine, insulin lispro, insulin aspart, insulin glargine, insulin detemir, insulin degludec, fluticasone, budesonide, mometasone furoate, beclomethasone, ciclesonide, montelukast, zafirlukast, zileuton, salmeterol, omalizumab, mepolizumab, benralizumab, reslizumab, etc.
  • the hydrogen atom refinement process was obtained using isotropic calculations, and the hydrogen atoms on C-H were obtained by calculating hydrogenation, and the riding model was used to refine them.
  • the Flack constant of the single crystal of compound 2 is 0.087 (13), and C9 is an S configuration; the Flack constant of the single crystal of compound 3 is 0.073 (13), and C3 is an R configuration.
  • the molecular stereoscopic ellipsoid diagrams of compound 2/3 are shown in Figures 1 and 2.
  • the crystal structure data of compound 2 are shown in Table 1, and the crystal structure data of compound 3 are shown in Table 2.
  • Example 3 The preparation method of Example 3 was used to prepare the product, except that 3-hydroxy-3-methylbutyric acid ethyl ester was replaced by cyclohexanecarboxylic acid methyl ester.
  • Example 3 The preparation method of Example 3 was used to prepare the product, except that 3-hydroxy-3-methylbutyric acid ethyl ester was replaced by 4-cyanobenzoic acid methyl ester.
  • Example 3 The preparation method of Example 3 was used to prepare the product, except that 3-hydroxy-3-methylbutyric acid ethyl ester was replaced by 1H-indazole-5-carboxylic acid methyl ester.
  • Example 3 The preparation method of Example 3 was used to prepare the product, except that 3-hydroxy-3-methylbutyric acid ethyl ester was replaced by isobutyric acid methyl ester.
  • Example 3 The preparation method of Example 3 was used to prepare the product, except that 3-hydroxy-3-methylbutyric acid ethyl ester was replaced by 3-cyanobenzoic acid methyl ester.
  • reaction solution was diluted with water (20 mL), extracted three times with ethyl acetate (10 mL), the organic phase was washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed by reduced pressure distillation.
  • reaction solution was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL).
  • the organic phase was washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure.
  • tert-butyl 4-(6-(2,3-dichloro-6-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazole-3-carbonyl)piperazine-1-carboxylate (26.0 mg, 0.05 mmol) was added to a mixed solvent of dichloromethane and trifluoroacetic acid (2.0 mL) in a ratio of 5:1. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the mixture was directly dried and the crude product was purified to obtain a white solid (2.1 mg, yield 11%). LCMS[M+H] + :381.8.
  • Example 3 The preparation method of Example 3 was used to prepare the product, except that 3-hydroxy-3-methylbutyric acid ethyl ester was replaced by 3,3,3-trifluoropropionic acid ethyl ester.
  • Example 3 The preparation method of Example 3 was used for preparation, except that 3-hydroxy-3-methylbutyric acid ethyl ester was replaced by ethyl pivalate.
  • Example 3 The preparation method of Example 3 was used to prepare the product, except that 3-hydroxy-3-methylbutyric acid ethyl ester was replaced by 2,2-difluoroacetic acid methyl ester.
  • the compound 4,5-dichloro-2-methoxyphenol (4.8 g, 24.87 mmol) was dissolved in pyridine (24.0 mL), and the compound diethylcarbamoyl chloride (6.75 g, 49.78 mmol) was added to the mixture at room temperature, and the mixture was stirred at 40°C for 16 hours.
  • the reaction solution was concentrated in vacuo to remove pyridine, and the residue was diluted with ethyl acetate and washed twice with brine.
  • the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the crude product was prepared to obtain a white solid (20.0 mg, yield 23%).
  • a pair of enantiomers was obtained by SFC separation (chromatographic column: CHIRALPAK AD-H 250 mm ⁇ 20 mm, 5 ⁇ m mobile phase: 40% EtOH (NH 4 OH 0.2%): 60% CO 2 ).
  • lithium hydroxide (6.0 mg, 0.24 mmol) was added to a mixed solution of tetrahydrofuran and water (5:1, 3.0 mL) of crude (S)-2-(3-(1-acetylpiperidin-4-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-6-yl)-3,4-dichlorophenylacetate (25.0 mg, 0.06 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, the mixture was directly spin-dried and purified by preparative purification to obtain a white solid (1.7 mg, yield: 7%).
  • the reaction solution was diluted with water (50 mL), extracted three times with dichloromethane (50 mL), the organic phases were combined, washed with brine (100 mL), and the obtained organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • Example 81 1-((R)-3-((S)-6-(2,3-dichloro-6-hydroxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)pyrrolidin-1-yl)ethan-1-one
  • Example 3 The preparation method of Example 3 was used to prepare the product, except that 3-hydroxy-3-methylbutyric acid ethyl ester was replaced by 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4-carboxylic acid ethyl ester.
  • 6-(6-(allyloxy)-2,3-dichlorophenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazole (6.5 g, 0.021 mol) was dissolved in acetonitrile (65 mL) at -10°C, and then N-bromosuccinimide (3.4 g, 0.019 mol) was added in batches. Then the temperature was maintained and stirred for 30 minutes.
  • 6-(6-(allyloxy)-2,3-dichlorophenyl)-3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazole 500.0 mg, 1.29 mmol
  • cyclopenten-1-ylboronic acid 360.1 mg, 3.22 mmol
  • sodium carbonate 273.1 mg, 2.58 mmol
  • tetrakistriphenylphosphine palladium 297.7 mg, 0.26 mol
  • 6-(6-(allyloxy)-2,3-dichlorophenyl)-3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazole 500.0 mg, 1.29 mmol
  • tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (799.4 mg, 2.58 mmol)
  • sodium carbonate (409.7 mg, 3.87 mmol)
  • tetrakistriphenylphosphine palladium (297.7 mg, 0.26 mol) were added to a reaction bottle containing dioxane and water (5 mL, 1 mL), and the mixture was stirred at 110°C for 16 hours.
  • reaction solution was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL).
  • the organic phase was washed with saturated brine (30 mL), and the obtained organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was prepared to obtain a white solid (4.8 mg, yield: 15%).
  • 4-Bromo-1-tert-butylpyrazole (3.0 g, 0.015 mol) was added to a three-necked reaction bottle containing tetrahydrofuran (30 mL), and n-butyl lithium (6.5 mL, 2.5 M n-hexane solution) was slowly added dropwise under nitrogen protection at -78 ° C. After the mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes, tributyltin chloride (5.3 g, 0.016 mol) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • 6-(6-(allyloxy)-2,3-dichlorophenyl)-3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazole (120.0 mg, 0.31 mmol), 1-(tert-butyl)-4-(tributyltin)-1H-pyrazole (255.5 mg, 0.62 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (71.2 mg, 0.06 mmol) were mixed in 1,4-dioxane and water (5 mL/0.5 mL), and the mixture was placed in an argon atmosphere and microwaved at 150°C for 1.5 hours.
  • Lawesson's reagent (1.9 g, 4.68 mmol) was added to a 15.0 mL toluene solution of tert-butyl (2-(4-isopropylpiperazine-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (1.1 g, 3.90 mmol) at 0°C, and the mixture was stirred at 70°C for 16 hours under nitrogen protection. After the reaction was completed, the reaction solution was diluted with water (50 mL) and extracted three times with ethyl acetate (50 mL).
  • tert-butyl (2-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-2-thioethyl)carbamate (700.0 mg, 2.32 mmol) was added to a solution of trifluoroacetic acid and dichloromethane (1:5, 6.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the mixture was directly dried to obtain a yellow oil (700.0 mg crude product, yield 80%).

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Abstract

一类新型Kv1.3通道（或Kv1.3）抑制剂，其可用于预防和/或治疗Kv1.3通道（或Kv1.3）相关的疾病，包括免疫和炎症类疾病，如多发性硬化症、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、I型糖尿病、牛皮癣和哮喘、脊椎炎、牙周炎；以及肥胖症、2型糖尿病、肾纤维化、阿尔茨海默病、缺血性中风等。

Description

一种芳基杂环类Kv1.3抑制剂及其制备方法和用途
本申请要求2022年10月28日向中国国家知识产权局提交的申请号为202211338806.2，发明名称为“一种芳基杂环类Kv1.3抑制剂及其制备方法和用途”的在先申请的优先权，该在先申请的内容全文引入本申请中。
技术领域
本发明涉及一种Kv1.3抑制剂及其制备方法和用途。所述抑制剂及包含其的药物组合物可用于预防和/或治疗Kv1.3相关的疾病或病症。
背景技术
Kv1.3通道(或Kv1.3)是一种电压门控钾离子通道(voltage-gated potassium channels，Kv)，在巨噬细胞、小神经胶质细胞、效应记忆T细胞(effector memory T cells，TEM)上高表达。Kv1.3通道能够调节细胞膜电势从而间接影响TEM中的钙信号传递。效应记忆T细胞介导了多种免疫和炎症类疾病，如多发性硬化症、炎症性肠病、类风湿性关节炎、I型糖尿病、牛皮癣和哮喘等。
自身免疫性疾病是由于自身免疫系统攻击正常的细胞和组织导致的一大类疾病。目前的治疗方案通常是抗炎或者免疫抑制剂类药物，只能缓解症状，并且有严重的毒副作用。研究表明，效应记忆T细胞和自身免疫类疾病的病因密切相关(Proceedings of the National Academy of Sciences,103,46(2006):17414-17419)。选择性抑制效应记忆T细胞的功能，可以用于治疗自身免疫性疾病，同时可以避免损害保护性免疫反应，降低治疗引起的副作用。效应记忆T细胞中大量表达Kv1.3，并且依赖其实现细胞功能。因此，选择性Kv1.3抑制剂有望成为低毒高效的自身免疫性疾病治疗药物。
从蝎子、海葵中分离得到了具有Kv1.3抑制作用的肽类毒素，用非天然氨基酸衍生化得到的Dalazatide(ShK-186)在治疗牛皮癣的Ib期临床中展现了一定的治疗效果，但是因为亚型选择性差和肽类分子无法口服的问题限制了该类分子的应用。因此，开发高选择性、可口服的小分子Kv1.3抑制剂，有重大的社会价值和市场价值。
发明内容
本发明提供了新型Kv1.3通道(或Kv1.3)抑制剂，其可用于预防和/或治疗Kv1.3通道(或Kv1.3)相关的疾病。
根据本发明的一个方面，本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代物：
其中，
A选自含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5元杂芳基；
Z、T独立地选自C、N；
X、Y独立地选自CRaRb、NRc、O；
Ra和Rb独立地选自H、OH、NH2、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链烷基氧基，或者Ra和Rb连同其所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基；
Rc选自H、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C3-7环烷基；
R2、R3、R4、R5独立地选自H、F、Cl、Br、CN、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链烷基氧基、C2-4直链或支链烯基氧基、C2-4直链或支链炔基氧基、C3-7环烷基；
R1彼此独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C3-7环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基、芳基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基、C5-7桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、苯环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂芳环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-O-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-SR7、-S-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)R7、-N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7-OR7、-C(O)R7-N(R6)R7、-S(O)2R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)N(R6)R7、-C(O)N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)S(O)2R7、-N(R6)S(O)2-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)2N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7；其中：
所述亚烷基任选地被OH所取代；
所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、桥环烷基、杂桥环烷基、并环任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C2-4直链或支链烯基、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、 C2-4直链或支链亚烯基-NH2、C2-4直链或支链亚炔基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)OC2-4直链或支链烯基、C(O)OC2-4直链或支链炔基、-C(O)R7、-S(O)2R7、-N(R6)R7、-N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)S(O)2R7、-N(R6)S(O)2-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)2N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)N(R6)R7、-C(O)N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-P(O)(R6)2、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-6元杂芳基的基团所取代，其中，取代C3-7环烷基、取代芳基、取代3-7元杂环烷基、取代5-6元杂芳基的取代基团选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C2-4直链或支链烯基、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C2-4直链或支链亚烯基-NH2、C2-4直链或支链亚炔基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基；所述环烷基、杂环烷基、杂芳基同一个环碳原子上的两个取代基连同其所连接的碳原子一起可任选地形成C3-6环烷基或含有1个选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基，所形成的环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C2-4直链或支链亚烯基-NH2、C2-4直链或支链亚炔基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基、C3-6环烷基或含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基的基团所取代；
R6选自H、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基；
R7独立地选自H、OH、NH2、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链烷基氧基，C1-4直链或支链亚烷基-OH、C3-7环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基、芳基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、OH、CN、NH2、＝O、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)OC2-4直链或支链烯基、C(O)OC2-4直链或支链炔基、C(O)NHC1-4直链或支链烷基、C(O)NHC2-4直链或支链烯基、C(O)NHC2-4直链或支链炔基的基团所取代；
m选自1或2。
在一些优选的实施方案中，所述式I化合物
其中，
A选自含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5元杂芳基；
Z、T独立地选自C、N；
X、Y独立地选自CRaRb、NRc、O；
Ra和Rb独立地选自H、OH、NH2、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链烷基氧基，或者Ra和Rb连同其所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基；
Rc选自H、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C3-7环烷基；
R2、R3、R4、R5独立地选自H、F、Cl、Br、CN、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C3-7环烷基；
R1彼此独立地选自F、Cl、Br、CN、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C3-7环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基、芳基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基、C5-7桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、苯环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂芳环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-O-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-SR7、-S-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)R7、-N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7-OR7、-C(O)R7-N(R6)R7、-S(O)2R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)N(R6)R7、-C(O)N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)S(O)2R7、-N(R6)S(O)2-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)2N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7；其中：
所述亚烷基任选地被OH所取代；
所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、桥环烷基、杂桥环烷基、并环任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C2-4直链或支链烯基、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C2-4直链或支链亚烯基-NH2、C2-4直链或支链亚炔基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或 支链烷基、C(O)OC2-4直链或支链烯基、C(O)OC2-4直链或支链炔基、-C(O)R7、-S(O)2R7、-N(R6)R7、-N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)S(O)2R7、-N(R6)S(O)2-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)2N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)N(R6)R7、-C(O)N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-P(O)(R6)2、C3-7环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基的基团所取代；所述环烷基、杂环烷基、杂芳基同一个环碳原子上的两个取代基连同其所连接的碳原子一起可任选地形成C3-6环烷基或含有1个选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基，所形成的环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C2-4直链或支链亚烯基-NH2、C2-4直链或支链亚炔基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基、C3-6环烷基或含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基的基团所取代；
R6选自H、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基；
R7独立地选自H、OH、NH2、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链烷基氧基，C1-4直链或支链亚烷基-OH、C3-7环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基、芳基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、OH、CN、NH2、＝O、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)OC2-4直链或支链烯基、C(O)OC2-4直链或支链炔基、C(O)NHC1-4直链或支链烷基、C(O)NHC2-4直链或支链烯基、C(O)NHC2-4直链或支链炔基的基团所取代；
m选自1或2。
在优选的实施方案中，选自
X、Y、R1、m、R2、R3、R4、R5的定义同前述式(I)化合物中的定义。
在进一步优选的实施方案中，X、Y为CRaRb，R1、m、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb的定义同前述式 (I)化合物中的定义。
在一个优选的实施方案中，本发明提供式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代物：
其中：
R1选自C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基、C5-7桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、苯环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂芳环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-O-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-SR7、-S-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)R7、-N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)N(R6)R7、-C(O)N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)S(O)2R7、-N(R6)S(O)2-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)2N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7；其中：
所述亚烷基任选地被OH所取代；
所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、桥环烷基、杂桥环烷基、并环任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C2-4直链或支链烯基、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)OC2-4直链或支链烯基、C(O)OC2-4直链或支链炔基、C(O)NHC1-4直链或支链烷基、C(O)NHC2-4直链或支链烯基、C(O)NHC2-4直链或支链炔基、-C(O)R7、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-6元杂芳基的基团所取代，其中，取代C3-7环烷基、取代芳基、取代3-7元杂环烷基、取代5-6元杂芳基的取代基团选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C2-4直链或支链亚烯基-NH2、C2-4直链或支链亚炔基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基；
R6选自H、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基；
R7选自C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)OC2-4直链或支链烯基、C(O)OC2-4直链或支链炔基、C(O)NHC1-4直链或支链烷基、C(O)NHC2-4直链或支链烯基、C(O)NHC2-4直链或支链炔基的基团所取代；
R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
R4和R5为H。
在本发明的一些优选实施方式中，所述式II化合物
其中：
R1选自C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-O-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-SR7、-S-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)R7、-N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)N(R6)R7、-C(O)N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)S(O)2R7、-N(R6)S(O)2-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)2N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7；所述亚烷基任选地被OH所取代；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)OC2-4直链或支链烯基、C(O)OC2-4直链或支链炔基、C(O)NHC1-4直链或支链烷基、C(O)NHC2-4直链或支链烯基、C(O)NHC2-4直链或支链炔基的基团所取代；
R6选自H、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基；
R7选自C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)OC2-4直链或支链烯基、C(O)OC2-4直链或支链炔基、C(O)NHC1-4直链或支链烷基、 C(O)NHC2-4直链或支链烯基、C(O)NHC2-4直链或支链炔基的基团所取代；
R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
R4和R5为H。
在进一步优选的实施方案中，式II中：
R1选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、吡啶、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-SR7、-S-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)R7、-C(O)R7、-N(R6)C(O)R7、-C(O)N(R6)R7、-N(R6)S(O)2R7、-S(O)2N(R6)R7；所述亚烷基任选地被OH所取代；所述烷基、环烷基、杂环烷基、吡啶、任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)NHC1-4直链或支链烷基的基团所取代；
R6选自H、C1-4直链或支链烷基；
R7选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、吡啶、所述烷基、环烷基、杂环烷基、吡啶、任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)NHC1-4直链或支链烷基的基团所取代；
R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
R4和R5为H。
在更优选的实施方案中，式II中：
R1为被一个或多个OH取代的C1-4直链或支链烷基；
R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
R4和R5为H。
在更优选的实施方案中，式II中：
R1为被一个OH取代的C1-4直链或支链烷基；
R2和R3为Cl；
R4和R5为H。
在本发明的另一些优选实施方式中，式(II)所示化合物
R1选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基、C5-7桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、苯环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂芳环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-O-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7；其中：
所述亚烷基任选地被OH所取代；
所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、桥环烷基、杂桥环烷基、并环任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、-C(O)R7、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基的基团所取代，其中，取代C3-7环烷基、取代3-7元杂环烷基的取代基团选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基；
R7选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH的基团所取代；
R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
R4和R5为H。
进一步优选的实施方案中，式(II)中：
R1选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、吡啶、含有1个O的环杂原子的5-7元杂桥环烷基、含有1个O的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、 -C(O)R7；其中：所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、吡啶、杂桥环烷基、并环任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、-C(O)R7、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-7元杂环烷基的基团所取代，其中，取代C3-7环烷基、取代3-7元杂环烷基的取代基团选自任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基；
R7选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4直链或支链烷基的基团所取代；
R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
R4和R5为H。
在更优选的实施方案中，式(II)中：
R1选自C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基；其中：所述环烷基、杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、-C(O)R7、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基的基团所取代，其中，取代C3-6环烷基、取代3-6元杂环烷基的取代基团选自任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基；
R7选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4直链或支链烷基的基团所取代；
R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
R4和R5为H。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明还提供式III所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代物：
其中：
R1选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、C5-7桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂桥环烷基；其中：所述烷基、环烷基、杂环烷基、桥环烷基、杂桥环烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、取 代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基的基团所取代，其中，取代C3-7环烷基、取代3-7元杂环烷基的取代基团选自任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基；
R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
R4和R5为H。
在进一步优选的实施方案中，式III中：
R1选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基；其中：所述烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基的基团所取代；
R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
R4和R5为H。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明还提供式IV所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代物：
其中：
R1选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基、C5-7桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、苯环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂芳环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-O-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7；其中：
所述亚烷基任选地被OH所取代；
所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、桥环烷基、杂桥环烷基、并环任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、-C(O)R7、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基的基团所取代，其中，取代C3-7环烷基、取代3-7元杂环烷基的取代基团选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基；
R7选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原 子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH的基团所取代；
R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
R4和R5为H。
在进一步优选的实施方案中，式IV中：
R1选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、吡啶、含有1个O环杂原子的5-7元杂桥环烷基、含有1个O环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-OR7；其中：所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、吡啶、杂桥环烷基、并环任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、-C(O)R7、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-7元杂环烷基的基团所取代，其中，取代C3-7环烷基、取代3-7元杂环烷基的取代基团选自任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基；
R7选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4直链或支链烷基的基团所取代；
R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
R4和R5为H。
在更优选的实施方案中，式IV中：
R1选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-OR7；其中：所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基的基团所取代；
R7选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4直链或支链 烷基的基团所取代；
R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
R4和R5为H。
在另一些优选实施方案中，本发明还提供式V和式V’所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代物：
其中：
式V和式V’中，R1相同或不同，独立的选自H、C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基、C5-7桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、苯环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂芳环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-O-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7；其中：
所述亚烷基任选地被OH所取代；
所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、桥环烷基、杂桥环烷基、并环任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、-C(O)R7、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基的基团所取代，其中，取代C3-7环烷基、取代3-7元杂环烷基的取代基团选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基；
R7选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH的基团所取代；
R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
R4和R5为H。
在进一步优选的实施方案中，式V和式V’中：
R1相同或不同，独立的选自H，C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立 地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基；其中：所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基任选地被一个或多个独立地选自OH、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基的基团所取代；
R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
R4和R5为H。
在更优选的实施方案中，式V和式V’中：
R1相同或不同，独立的选自H，C1-4直链或支链烷基；其中：所述烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基的基团所取代；
R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
R4和R5为H。
在优选的实施方案中，本发明的化合物选自如下化合物或其药学上可接受的盐、氘代物：


在本发明中，尽管取代基以基团组或范围公开，但本发明的基团组或范围特别指其所涵盖的每个具体的基团。例如，术语“C1-4烷基”特别指独立公开的甲基(即C1烷基)、乙基(即C2烷基)、丙基(即C3烷基)、丁基(即C4烷基)。
在本发明中，“C3-6环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本发明中，“C3-7环烷基”的实例除了以上之外，还包括环庚基。
在本发明中，“含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基”的实例包括但不限于环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、N杂环丁烷、α-内酰胺环、β-内酰胺环、β-内酯、四氢呋喃、硫杂环戊烷、吡咯烷、吡咯啉、二氧戊环、恶唑烷、恶唑啉、异恶唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻唑啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、四氢吡喃、二氢吡喃、吡喃、哌啶、1,4-二氧六环、吗啡啉、哌嗪、1,4-噁氮杂烷、1,4-硫氮杂烷等。
在本发明中，“通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基”是指所述杂环烷基通过其环C或环N连接到其他基团上。
在本发明中，“含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基”的实例除了以上之外，还包括但不限于氮杂环庚烷、环氧己烷、硫杂环庚烷等。
在本发明中，“芳基”的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、菲基、苯并萘基和芴基等。
在本发明中，“含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5元杂芳基”的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、恶二唑、噻二唑等。
在本发明中，“含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基”的实例除了以上之外，还包括但不限于吡啶、吡啶、嘧啶、嘧啶、哒嗪、哒嗪、吡嗪、吡嗪、三嗪、苯并氮杂环丁烷、苯并β-内酰胺环、苯并β-内酯、苯并恶二茂、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、异吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并三氮唑、苯并恶二唑、苯并噻二唑、苯并二氧六环、苯并吗啉、苯并哌啶、苯并吡喃、苯并吡啶、苯并嘧啶、苯并三嗪、苯并氮杂环己酮、苯并氮杂环庚酮、吡啶并氮杂环丁烷、吡啶并β-内酰胺环、吡啶并β-内酯、吡啶并恶二茂、吡啶并呋喃、吡啶并噻吩、吡啶并吡咯、吡啶并吡唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶并异噻唑、吡啶并恶唑、吡啶并异恶唑、吡啶并三氮唑、吡啶并恶二唑、吡啶并噻二唑、吡啶并二氧六环、吡啶并吗啉、吡啶并哌啶、吡啶并吡喃、吡啶并吡啶、吡啶并嘧啶、吡啶并三嗪、吡啶并氮杂环己酮、呋喃并吡咯、噻唑并嘧啶等。
在本发明中，“C5-7桥环烷基”的实例包括但不限于双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[2.1.1]己烷、双环[3.1.1]庚烷等。
在本发明中，“含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂桥环烷基”的实例包括但不限于2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、2-氧杂双环[2.1.1]己烷、1-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氮杂-6-氧杂双环[3.1.1]庚烷、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氮杂-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等。
在本发明中，“含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环”的实例包括但不限于吡咯烷并环丙烷、吡咯烷并环丁烷、吡咯烷并环戊烷、四氢呋喃并环戊烷、哌啶并环丙烷、哌嗪并环丙烷、哌嗪并环丁烷、四氢吡喃并环丙烷、四氢吡喃并环己烷、吗啉并环丙烷、吗啉并环丁烷等。
在本发明中，“含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环”的实例包括但不限于吡咯烷并氧杂环丁烷、吡咯烷并氮杂环丁烷、吡咯烷并吡咯烷、吡咯烷并四氢呋喃、四氢呋喃并四氢呋喃、吡咯烷并四氢吡喃、哌啶并氧杂环丁烷、哌啶并氮杂环丁烷、哌啶并吡咯烷、哌啶并哌啶、哌嗪并哌啶、哌嗪并吡咯烷、吗啉并氧杂环丁烷、吗啉并氮杂环丁烷、吗啉并吡咯烷等。
在本发明中，“苯环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环”的实例包括但不限于苯并氧杂环丁烷、苯并四氢呋喃、苯并吡咯烷、靛红、1,3-苯并二噁茂、1,4-苯并二恶烷、苯并哌啶、苯并哌嗪、3,4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪、2,3-二氢-1,4-苯并二噻嗪等。
在本发明中，“含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂芳环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环”的实例包括但不限于吡咯烷并噻吩、吡咯烷并呋喃、吡咯烷并咪唑、吡咯烷并吡唑、吡咯烷并异噁唑、吡咯烷并噻唑、吡咯烷并三氮唑、哌嗪并咪唑、哌嗪并吡唑、哌嗪并三氮唑、哌嗪并四氮唑、哌啶并噁唑、哌啶并噻唑、哌啶并咪唑、哌啶并异噁唑、哌啶并吡唑、哌啶并三氮唑、吡唑并四氢呋喃、吡唑并四氢吡喃、吗啉并咪唑、吗啉并吡唑、吗啉并噻吩、吗啉并噻唑、吗啉并噁唑、咪唑并二氢噻嗪、吡唑并二氢噻嗪、吡啶并吡咯烷、吡啶并哌啶、吡啶并哌嗪、吡啶并二恶烷、吡啶并四氢吡喃、嘧啶并吡咯烷、吡啶并四氢呋喃、嘧啶并哌嗪、嘧啶并哌啶、四氢苯并氮杂二氢苯并二氧杂环庚烷、四氢苯并二氮杂四氢苯并氧氮杂四氢苯并硫氮杂四氢吡啶并氮杂戊四唑、3,4-亚丙基二氧噻吩、四氢咪唑并氮杂四氢吡唑并氮杂等。
本发明的化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立构中心。所有的立体异构体，如对映体和非对映体，都包括在本发明的范围之内，除非另外指明。在本发明中，含有不对称取代的碳原子的化合物可以以任一种旋光性形式或外消旋形式被分离。本领域已知各种制备旋光性形式的方法，例如通过对外消旋混合物进行拆分或通过立体有择合成。
本发明还包括所述化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物可通过与无毒的无机或有机酸反应制备药学上可接受的盐。无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、硫酸氢、硼酸、半硫酸等；有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、十一烷酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、己二酸、乳酸、苹果酸、马来酸、马尿酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、抗坏血酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、十二烷基硫酸，以及各种氨基酸等。
本发明还包括所述化合物的水合物和溶剂合物。
本发明还包括所述化合物其原子为各种同位素的所有形式。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的所有原子。例如氢的同位素包括氘。
本发明还包括所述化合物的前药。“前药”是指所述化合物经结构修饰后得到的在患者体外无活性或活性较小、但在患者体内经酶或非酶的转化释放出所述化合物而发挥药效的化合物。
本领域技术人员可以理解，本发明的化合物可以通过文献中已披露的各种方法制备得到。可在合适的溶剂中反应以制备本发明的化合物，有机合成领域的技术人员可以容易地选择合适的溶剂，其基本上不与反应物、中间体或产物反应。可在一种溶剂中或一种以上的溶剂的混合物中进行反应。可在适宜的温度下反应以制备本发明的化合物，例如在溶剂的凝固温度至溶剂的沸点温度之间。制备本发明的化合物的方法涉及将各种化学基团保护和脱保护，有机合成领域的技术人员可以容易地确定是否需要对化学基团进行保护和脱保护以及选择合适的保护基团。可使用本领域已知的任何方法监测制备本发明化合物的反应，例如核磁共振波谱、红外光谱、质谱、色谱等。下面的方案1‐8描述了可用于合成本发明化合物，例如具有式I结构的化合物的合成路线。
如方案1中所示的化合物1-a、1-b、1-c可以通过本领域已知的任何方法制备和/或商业化购买获得。如方案1所示，PG是指保护基。保护基的非限制性实例包括甲基、烯丙基、乙酰基、叔丁氧羰基、苄基或本领域已知的适合作为OH保护基的其他保护基。其他取代基在本文中定义。如方案1所示，1-a可以经过酚羟基保护、甲酰化两步反应得到1-c；1-c经过Wittig反应、硝基甲烷取代、硝基还原、分子内环 化得到1-g；和甲基氧鎓四氟硼酸盐反应得到中间体1-h；
中间体1-h和肼基甲酸乙酯反应得到1-i，在经过氯化试剂(如三氯氧磷、草酰氯等)氯代得到1-j；1-j可以通过suzuki反应、Stille反应得到1-k，也可以通过与含羟基或氨基化合物进行取代得到1-k；中间体1-h也可以和取代的酰基肼关环得到1-k，最后经过脱保护得到1-i。
1-h可以经过氨基取代得到2-a，再和溴代乙酰基类化合物反应，关环得到2-b，最后脱保护得到2-c。
如方案2所示，1-g与三甲基氰硅烷反应生成3-a，水解得到3-b；经过亚硝酸重氮化、三氟乙酸酐环化得到3-c；再和取代的炔反应得到3-d，最后脱保护得到3-e。3-b也可以经过还原反应得到4-a，再和氰酸钾反应关环、氯代得到4-c；4-c可以通过suzuki反应、Stille反应得到4-d，也可以通过与含羟基或氨基化合物进行取代得到4-d；最后脱保护得到4-e。
如方案3中所示的化合物1-b、5-a可以通过本领域已知的任何方法制备和/或商业化购买获得。如方案3所示，5-a与环戊烯酮反应得到公共中间体5-b；5-b可以与取代酯反应得到5-c，再与甲基肼反应关环、脱保护得到5-e。5-c可以和盐酸羟胺关环得到6-a，再脱保护得到6-b。5-c还可以和氨水反应得到7-a，与五硫化二磷/四氯苯醌关环反应得到7-b，再脱保护得到7-c。
5-b可以经溴代反应得到8-a，再和取代胺/甲酰胺关环得到8-b，再脱保护得到8-c。5-b还可以与合适的硅试剂反应得到烯醇硅醚9-a，与取代的氯代甲醛肟反应关环得到9-b，再脱保护得到9-c。
如方案4中所示，中间体1-h也可以和肼反应得到1-m，再和羧酸反应得到1-n，关环得到1-k，最后经过脱保护得到终产物1-l。
如方案5所示，1-h和氨基乙醛缩二甲醇经取代、关环两步反应得到10-b，经溴代反应得到10-c；10-c可以通过suzuki反应、Stille反应得到10-d，也可以通过与含羟基或氨基化合物进行取代得到10-d，脱保护得到终产物10-e；1-h还可以和硫代胺乙酰基化合物反应得到10-d，脱保护得到终产物10-e。
如方案6所示，11-a和羟基化合物经过Mitsunobu反应得到11-b，脱保护得到中间体11-c；11-c和1-h经取代反应、三光气关环得到11-f，脱保护基得到终产物11-g；1-i可以和羟基化合物经过Mitsunobu反应得到11-f，再脱保护基得到终产物11-g。
如方案7中所示的化合物12-c可以通过本领域已知的任何方法制备和/或商业化购买获得。如方案7所示，12-a和三氟甲磺酸酯反应得到12-b，和12-c经suzuki反应得到12-d，和DMFDMA反应得到12-e，和水合肼关环、还原两步得到12-g；12-g和羟基化合物经过Mitsunobu反应得到12-h，再脱保护基得到终产物12-i。中间体12-f还可以和取代肼关环得到12-j，再经过还原、脱保护两步得到终产物12-l。
如方案8所示，12-d和丙酰溴反应得到13-a，和取代肼反应关环得到13-b和13-c；经过还原和脱保护两步反应得到13-f和13-g。
本发明的化合物能够抑制Kv1.3。因此，根据本发明的另一个方面，本发明提供一种抑制Kv1.3的方 法，使用本发明的化合物。
根据本发明的另一个方面，本发明提供一种预防和/或治疗Kv1.3相关疾病的方法，其中给予有需要的个体治疗和/或预防有效量的本发明的化合物或含有本发明化合物的药物组合物。Kv1.3相关疾病包括任何与Kv1.3的表达和/或活性直接和/或间接相关的疾病，例如，通过抑制Kv1.3得到预防和/或治疗的疾病。
Kv1.3相关疾病包括免疫和炎症类疾病，如多发性硬化症、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、I型糖尿病、牛皮癣和哮喘、脊椎炎、牙周炎；以及肥胖症、2型糖尿病、肾纤维化、阿尔茨海默病、缺血性中风等。
根据本发明的另一个方面，本发明提供本发明的化合物在制备Kv1.3抑制剂中的用途。
根据本发明的另一个方面，本发明提供本发明的化合物在制备用于预防和/或治疗Kv1.3相关疾病的药物中的用途。
当使用本发明的化合物预防和/或治疗Kv1.3相关疾病时，可以药物组合物的形式给予本发明的化合物。因此，根据本发明的另一个方面，本发明提供一种药物组合物，含有本发明的化合物和药学上可接受的载体。
本领域技术人员可以理解，本发明的药物组合物可以通过文献中已披露的各种方法制备得到。可通过多种途径给予本发明的化合物或药物组合物，取决于需要局部或全身治疗以及需要治疗的区域。例如，可通过口服、肠胃外(例如静脉、动脉、皮下、腹膜内、肌内注射或输注)、颅内例如鞘内或脑室内、透皮、眼、鼻、阴道、直肠、肺(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂)给药。
对于口服途径给药，本发明的药物组合物通常以片剂、胶囊剂或溶液的形式提供。片剂可以包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。所述载体包括但不限于稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂或防腐剂。胶囊剂包括硬胶囊剂和软胶囊剂。对于胃肠道外途径给药，本发明的药物组合物可以通过静脉内注射、肌内注射或皮下注射给药。其通常以无菌水溶液或混悬液或冻干粉末提供，并调节合适的pH和等渗性。
本发明化合物的有效量可根据治疗的具体用途、给予的方式、有需要的个体例如患者的状态来确定。本领域技术人员有能力确定本发明化合物的有效量。典型的剂量范围例如1μg/kg/天～1000mg/kg/天。
当预防和/或治疗Kv1.3相关疾病时，本发明的化合物可与一种或多种其他药物联合使用。其他药物包括但不限于泼尼松、甲基泼尼松龙、奥瑞珠单抗、那他珠单抗、阿仑单抗、β干扰素、格拉替雷、芬戈莫德、富马酸二甲酯、地罗西美、特立氟胺、西尼莫德、克拉屈滨、美沙拉敏、巴拉沙肼、奥沙拉嗪、硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤、英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、培塞利珠单抗、维多珠单抗、乌司奴单抗、甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、柳氮磺吡啶、阿巴西普、阿达木单抗、阿那白滞素、培塞利珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利西单抗、利妥昔单抗、沙利鲁单抗、托珠单抗、巴瑞替尼、托法替布、乌帕替尼、谷赖胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素、氟替卡松、布地奈德、糠酸莫米松、倍氯米松、环索奈德、孟鲁司特、扎鲁司特、齐留通、沙美特罗、奥马珠单抗、美泊利单抗、贝那利珠单抗、瑞利珠单抗等等。
附图说明
图1(S)-4-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)吡咯烷-2-酮的分子立体结构椭球图
图2(R)-4-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)吡咯烷-2-酮的分子立体结构椭球图
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。
中间体1. 3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-肼基-3,4-二氢-2H-吡咯
4-(烯丙氧基)-1,2-二氯苯(2)的合成：
将3,4-二氯苯酚(120.0g,0.74mol)和碳酸钾(253.9g,1.84mol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(1.5L)中，在0℃下分批加入烯丙基溴(106.9g,0.88mol)。将得到的混合物室温搅拌16小时。待反应完成后用水(1500mL)稀释，用乙酸乙酯(1500mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(1500mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩得到的残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到黄色固体(120.0g,收率为68％)。
6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯甲醛(3)的合成：
于-78℃下将4-(烯丙氧基)-1,2-二氯苯(120.0g,0.59mol)溶于四氢呋喃(1200mL)中，滴加正丁基锂(260.0mL,0.65mol,2.5M正己烷溶液)，滴加时间30分钟以上。然后在相同温度下加入N,N-二甲基甲酰胺(86.4g,1.18mol)，所得混合物再在相同温度下搅拌3小时。反应完成后用饱和氯化铵水溶液(1000mL)淬灭，用乙酸乙酯(3000mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(1500mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)洗脱得到淡黄色固体(139.5g,收率为86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.83(d,J＝9.1Hz,1H),7.25(d,J＝9.1Hz,1H),6.13–5.96(m,1H),5.46(m,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.31(m,J＝10.6,3.0,1.4Hz,1H),4.74(dt,J＝4.9,1.5Hz,2H).
(E)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)丙烯酸乙酯(4)的合成：
在0℃下,向2-(二甲氧基磷酰基)乙酸乙酯(142.6g,0.73mol)的四氢呋喃(2000mL)溶液中加入氢化钠(29.1g,0.73mol,60％在矿物油中)，搅拌30分钟后加入6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯甲醛(139.5g,0.61mol)，0℃搅拌4小时。待反应完成后用水(2000mL)稀释，用乙酸乙酯(4000mL)萃取，有机相用饱和食盐水(2000mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到黄色色固体(170.0g,收率为79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝16.2Hz,1H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),7.17(d,J＝9.2Hz,1H),6.81(d,J＝16.2Hz,1H),6.13–6.00(m,1H),5.47–5.25(m,2H),4.74(dt,J＝5.2,1.5Hz,2H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-4-硝基丁酸乙酯(5)的合成：
于室温下，在含有硝基甲烷(2000mL)的反应瓶中加入(E)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)丙烯酸乙酯(170.0g,0.56mol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(103.1g,0.68mol)。反应混合物在60℃下搅拌16小时，待反应完成后用水(1000mL)稀释，用乙酸乙酯(3000mL)萃取，有机相用饱和食盐水(1000mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到浅黄色油状物(174.0g,收率为72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.06(d,J＝9.1Hz,1H),6.07(ddd,J＝15.9,10.6,5.2Hz,1H),5.41(d,J＝17.2Hz,1H),5.33(dd,J＝10.6,1.1Hz,1H),5.00(ddd,J＝19.0,13.0,7.5Hz,2H),4.69(d,J＝4.4Hz,3H),4.04–3.91(m,2H),2.89(dq,J＝17.6,8.7Hz,2H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H).
3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-4-氨基丁酸乙酯(6)的合成：
于室温下，在含有冰醋酸(2000mL)的反应瓶中加入3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-4-硝基丁酸乙酯(174.0g,0.48mol)和锌粉(314.2g,4.80mol)，将混合物在25℃下搅拌3小时。反应完成后过滤，滤饼用水乙酸乙酯洗涤2次，收集滤液减压浓缩，得到粗产品200.0g，不经纯化直接用于下一步。
LCMS[M+H]+:332.1.
4-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)吡咯烷-2-酮(7)的合成：
将3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-4-氨基丁酸乙酯粗品(200.0g,0.45mol)和碳酸钾(311.5g,2.26mol)加入甲醇(2000mL)中，在50℃搅拌3小时。反应结束后用水(1000mL)稀释，用乙酸乙酯(3000mL)萃取三次，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体(105.0g,收率为69％)。
LCMS[M+H]+:286.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),6.01(ddt,J＝17.2,10.4,5.0Hz,1H),5.44–5.35(m,1H),5.26(dd,J＝10.6,1.5Hz,1H),4.64(dd,J＝3.6,1.4Hz,2H),4.33(dd,J＝18.4,9.2Hz,1H),3.43(dt,J＝16.7,8.9Hz,2H),2.54(dd,J＝16.7,9.0Hz,1H),2.36(dd,J＝16.5,10.7Hz,1H).
3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(8)的合成：
将4-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)吡咯烷-2-酮(500.0mg,1.75mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入四氟硼酸三甲基氧鎓(311.6mg,2.11mmol)，将混合物在氮气保护下室温搅拌3小时。反应结束后，直接旋干混合物，所得粗品不经纯化直接用于下一步。
3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-肼基-3,4-二氢-2H-吡咯(9)的合成：
将3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(500mg,1.67mmol)和水合肼(267.0mg,6.67mmol,80％水溶液)的乙腈溶液(8.0mL)在室温下搅拌16小时。反应结束后通过减压蒸馏除去乙腈。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:20)纯化,得到白色固体(440.0mg,收率:88％)。
LCMS[M+H]+:299.9.
中间体2.(S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯
(S)-4-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)吡咯烷-2-酮(2)的制备：
取4-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)吡咯烷-2-酮(10g)通过手性制备纯化(梯度柱：CHIRALPAK IC250mm×4.6mm，5μm,流速：3mL/min,梯度：40％IPA(NH4OH 0.2％):60％CO2)。
SFC拆分得到的第一个化合物为化合物2(4.5g,收率45％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝4.51min。LC-MS:[M+H]+:286.0.
SFC拆分得到的第二个化合物为化合物3(4.3g,收率43％,)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝6.5min。LC-MS:[M+H]+:286.0.
化合物2和化合物3的单晶X射线衍射检测分析
单晶的制备：用乙酸乙酯/正己烷条件下，用溶剂扩散单晶生长法(solvent diffusion crystallization)，室温经过2天培养获得化合物2和化合物3的单晶。
单晶检测仪器型号：Bruker D8 Venture
仪器参数：
结构解析与精修过程：
采用SAINT程序对衍射数据进行积分还原后，采用SADABS程序对数据进行经验吸收校正；采用SHELXT2014通过直接法解析单晶结构，并采用最小二乘法对结构进行精修，氢原子精修过程采取各向同性计算处理获得，C-H上氢原子通过计算加氢获得，并采取骑式模型对其精修处理。化合物2单晶的Flack常数为0.087(13)，C9为S构型；化合物3单晶的Flack常数为0.073(13)，C3为R构型。化合物2/3的分子立体结构椭球图见附图1、附图2。化合物2晶体结构数据见表1、化合物3晶体结构数据见表2。
表1.化合物2的晶体数据

表2.化合物3的晶体数据
(S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(4)的合成：
将(S)-4-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)吡咯烷-2-酮(1.0g,3.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入四氟硼酸三甲基氧鎓(623.4mg,4.23mmol)，将混合物在氮气保护下室温搅拌3小时。反应结束后，直接旋干混合物，所得粗品不经纯化直接用于下一步。
中间体3. 1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼
1-(2-乙酰氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2)的合成：
将1H-吡唑-4-羧酸甲酯(600.0mg,4.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，分批加入氢化钠(666.6mg,16.65mmol,60％在矿物油中)，反应液在室温下搅拌20分钟，加入2-溴乙基乙酸酯(2.8g,16.65mmol)后继续在60℃下搅拌过夜。反应结束后通过减压冻干除去N,N-二甲基甲酰胺，所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化，得到白色固体(500.0mg,收率:49％)。
LC-MS:[M+H]+:213.1.
1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(3)的合成：
将1-(2-乙酰氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(500mg,2.35mmol)和水合肼(353.8g,8.84mmol,80％水溶液)的甲醇溶液(10.0mL)在60℃下搅拌12小时。通过减压蒸馏除去甲醇。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化，得到白色固体(200.0mg,收率:40％)。
LC-MS:[M+H]+:171.1.
实施例1-2(R)-3,4-二氯-2-(3-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚以及(S)-3,4-二氯-2-(3-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
(2-((3,4-二氯苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(2)的合成：
将3,4-二氯苯酚(44.0g,0.27mol)和碳酸钾(74.5g,0.54mol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(1L)中，在0℃搅拌下分批加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(54.0g,0.33mol)。将所得混合物室温搅拌16小时。待反应完成后用水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(500mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(600mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩得到的残余物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(15/1)洗脱得到无色油状物(65.1g,收率为82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(d,J＝2.8Hz,1H),6.88(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),5.17(s,2H),3.72(dd,J＝8.9,7.8Hz,2H),0.94(dd,J＝8.9,7.8Hz,2H),-0.01(d,J＝3.3Hz,9H).
2,3-二氯-6-((2-(三甲基硅烷)乙氧基)甲氧基)苯甲醛(3)的合成：
于-78℃下将(2-((3,4-二氯苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(10.0g,34.10mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中,滴加正丁基锂(15.0mL,36.00mmol,2.4M正己烷溶液),滴加时间30分钟以上。然后在相同温度下加入N,N-二甲基甲酰胺(5.0g,68.50mmol)再搅拌1小时，反应完成后用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(300mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱得到淡黄色固体(10.2g,收率为91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45(s,1H),7.54(d,J＝9.1Hz,1H),7.17(d,J＝9.1Hz,1H),5.30(s,2H),3.76(dd,J＝11.3,5.4Hz,2H),0.94(dd,J＝11.0,5.7Hz,2H),-0.00(s,9H).
(E)-3-(2,3-二氯-6-((2-(三甲基硅烷)乙氧基)甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯(4)的合成：
在0℃下，向2-(二甲氧基磷酰基)乙酸乙酯(6.7g,34.16mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入氢化钠(1.4g,35.00mmol,60％在矿物油中)，搅拌30min后加入2,3-二氯-6-((2-(三甲基硅烷)乙氧基)甲氧基)苯甲醛(9.2g,28.63mmol)，室温搅拌2.5小时。待反应完成后用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)洗脱得到白色固体(10.0g,收率为89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝16.2Hz,1H),7.34(d,J＝9.1Hz,1H),7.08(d,J＝9.1Hz,1H),6.76(d,J＝16.2Hz,1H),5.26(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),3.76–3.68(m,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),0.95–0.88(m,2H),-0.02–-0.04(m,9H).
3-(2,3-二氯-6-((2-(三甲基硅烷)乙氧基)甲氧基)苯基)-4-硝基丁酸乙酯(5)的合成：
于室温下，在含有硝基甲烷(50mL)的反应瓶中加入(E)-3-(2,3-二氯-6-((2-(三甲基硅烷)乙氧基)甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯(3.0g,7.67mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.4g,9.52mmol)。反应混合物在60℃下搅拌16小时，待反应完成后用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)洗脱得到浅黄色油状物(2.5g,收率为73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝9.1Hz,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,1H),5.25(s,2H),4.94–4.75(m,3H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.80–3.71(m,2H),2.86(d,J＝3.8Hz,2H),1.16(dd,J＝7.8,6.5Hz,3H),0.97–0.92(m,2H),0.00–-0.01(m,9H).
3-(2,3-二氯-6-((2-(三甲基硅烷)乙氧基)甲氧基)苯基)-4-胺基丁酸乙酯(6)的合成：
于室温下，在含有乙醇和水(50mL+10mL)的反应瓶中加入3-(2,3-二氯-6-((2-(三甲基硅烷)乙氧基)甲氧基)苯基)-4-硝基丁酸乙酯(5.1g,11.27mmol),铁粉(3.1g,56.36mmol)和氯化铵(5.9g，0.11mol)，将混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后过滤，滤液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到粗产品4.0g，不经纯化直接用于下一步。
LCMS[M+H]+:422.0.
4-(2,3-二氯-6-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-酮(7)的合成：
将3-(2,3-二氯-6-((2-(三甲基硅烷)乙氧基)甲氧基)苯基)-4-胺基丁酸乙酯(4.0g,9.46mmol)和碳酸钾(3.2g,23.19mmol)加入甲醇(30mL)中，在室温下搅拌2小时。反应结束后用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)洗脱得到淡黄色油状物(2.4g，两步收率为57％)。
LCMS[M+H]+:398.0.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝9.0Hz,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),6.61(s,1H),5.27(s,2H),4.64-4.50(m,1H),3.78-3.71(m,2H),3.63(dt,J＝29.9,8.8Hz,2H),2.78(dd,J＝17.0,8.3Hz,1H),2.61(dd,J＝17.0,10.8Hz,1H),0.98-0.92(m,2H),0.02(s,9H).
3,4-二氯-2-(5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-3-基)苯酚(8)的合成：
将4-(2,3-二氯-6-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-酮(200.0mg,0.53mmol)及三甲基氧鎓四氟硼酸盐(141.9mg,0.96mmol)溶于二氯甲烷(6.6mL)中,将混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物直接旋干得到无色油状物粗品330.0mg。不经过其他纯化，直接用于下一步。
LC-MS:[M+H]+:260.0.
(R)-3,4-二氯-2-(3-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚以及(S)-3,4-二氯-2-(3-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚的合成：
将粗品3,4-二氯-2-(5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-3-基)苯酚(330.0mg,约0.53mmol)及羟基乙酰肼(143.0mg,1.59mmol)溶于正丁醇(3.0mL)中,将混合物在70℃下搅拌3小时。再将混合物直接转移至微波管中，在微波加热160℃条件下反应2小时。反应冷却到室温后将混合物旋干，然后通过制备色谱分离得到消旋化合物31.0mg,为白色固体，收率19％。经SFC拆分得到一对对映异构体。
SFC手性拆分条件：
仪器设备：Thar Prep SFC 80
手性色谱柱：AD-H，250mm×20mm，5μm
流动性：CO2-EtOH(DEA),梯度:0～40％
总流速：40g/min
SFC手性分析条件：
仪器设备：Thar SFC X-5
手性色谱柱：AD-H，250mm×4.6mm，5μm
流动性：CO2-EtOH(DEA),梯度:0～40％
总流速：2.5mL/min
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例1，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝1.69min。
LC-MS:[M+H]+:299.9.
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.50(t,J＝5.0Hz,1H),5.03–4.89(m,1H),4.54(d,J＝4.7Hz,2H),4.26(t,J＝10.0Hz,1H),4.11(dd,J＝10.5,7.9Hz,1H),3.15–3.06(m,2H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例2，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝2.16min。
LC-MS:[M+H]+:299.9.
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.50(s,1H),5.01–4.91(m,1H),4.54(s,2H),4.26(t,J＝10.0Hz,1H),4.11(dd,J＝10.5,7.9Hz,1H),3.11(dd,J＝9.0,4.0Hz,2H).
实施例3. 3,4-二氯-2-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
3-羟基-3-甲基丁酰肼(2)的合成：
将3-羟基-3-甲基丁酸乙酯(2000.0mg,13.70mmol)和水合肼(1041.1mg,26.03mmol,80％水溶液)的乙醇溶液(15.0mL)在室温下搅拌12小时。反应结束后，向所得混合物中加入二氯甲烷(20.0mL)稀释，产品析出。过滤固体,得到白色固体(620.0mg,收率:34％)。
LCMS[M+H]+:133.1.
N'-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)-3-羟基-3-甲基丁酰肼(3)的合成：
将3-羟基-3-甲基丁酰肼(66.2mg,0.50mmol)和3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(50.0mg,0.17mmol)的二甲基亚砜(2.0mL)溶液在室温下搅拌12小时。反应完成后未经纯化直接用于下一步。
LCMS[M+H]+:400.1.
1-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-2-甲基丙烷-2-醇(4)的合成：
将N'-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)-3-羟基-3-甲基丁酰肼的二甲基亚砜溶液转移至微波管中,在微波150℃下搅拌1.5小时。反应结束后，通过减压冻干除去二甲基亚砜。所得粗产物 通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化,得到白色固体(30.0mg,收率:47％)。
LCMS[M+H]+:382.0.
3,4-二氯-2-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(5)的合成：
在室温下,向1-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-2-甲基丙烷-2-醇(25.0mg,0.07mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液加入四三苯基膦钯(7.6mg,0.01mmol)和硼氢化钠(3.7mg,0.10mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液，粗品经制备纯化后得白色固体(3.0mg,收率13％)。
LCMS[M+H]+:342.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.36(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),4.95–4.88(m,1H),4.22(t,J＝10.0Hz,1H),4.13–4.06(m,1H),3.10(d,J＝9.0Hz,2H),2.73(s,2H),1.23(s,3H),1.14(d,J＝10.3Hz,3H).
实施例4. 2-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-2-甲基丙腈
氰乙酰肼(2)的合成：
将氰乙酸甲酯(5.0g,50.51mmol)和水合肼(4.85g,121.25mmol,80％水溶液)的甲醇溶液(50.0mL)在室温下搅拌12小时。反应结束后，向所得混合物减压浓缩，加入二氯甲烷(20.0mL)稀释，产品析出。过滤固体，得到白色固体(4.4g,收率:88％)。
LCMS[M+H]+:100.1.
N'-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)-2-氰基乙酰肼(3)的合成：
将氰乙酰肼(297.0mg,3.00mmol)和3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(300.0mg,1.00mmol)的二甲基亚砜(2.0mL)溶液在室温下搅拌16小时。反应完成后得到产物的二甲基亚砜溶液，未经纯化直接用于下一步。
LCMS[M+H]+:367.0.
2-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-乙腈(4)的合成：
将N'-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)-2-氰基乙酰肼的丁醇液转移至微波管中，在微波150℃下搅拌0.5小时。反应结束后，通过减压冻干除去二甲基亚砜。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化，得到白色固体(139.7mg,收率:40％)。
LCMS[M+H]+:349.0.
2-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-2-异丁腈(5)的合成：
在0℃下,向2-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-乙腈(70.0mg,0.20mmol)的二甲基亚砜(0.5mL)溶液加入氢化钠(40mg,60％质量分数,1.0mmol)，混合物在室温下搅拌1小时后，重新降温至0℃，加入碘甲烷(142.0mg,1.0mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯(10mL)稀释反应液，冰水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化，得到白色固体(13.6mg,收率18％)。
LCMS[M+H]+:377.0.
2-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-2-甲基丙腈(6)的合成：
将化合物2-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-2-异丁腈(18.0mg,0.048mmol)溶于四氢呋喃溶液(2.0mL)中，向反应液中加入硼氢化钠(2.7mg,0.072mmol)和四三苯基膦钯(27.6mg,0.024mmol)，25℃反应2小时。反应液过滤，减压浓缩后制备分离得白色固体(2.0mg,收率为12％)。
LCMS[M+H]+:337.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.24(s,1H),4.54(t,J＝10.1Hz,1H),4.38(dd,J＝10.5,6.8Hz,1H),3.34(d,J＝10.4Hz,1H),3.20(d,J＝7.0Hz,1H),1.82(s,6H).
实施例5. 3,4-二氯-2-(3-环己基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例3的制备方法制备，将3-羟基-3-甲基丁酸乙酯替换为环己羧酸甲酯即可。
LCMS[M+H]+:352.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.97(t,J＝8.4Hz,1H),4.30(t,J＝9.9Hz,1H),4.08(dd,J＝10.2,7.4Hz,1H),3.09(dt,J＝15.9,7.0Hz,2H),2.80–2.74(m,1H),1.89(t,J＝12.2Hz,2H),1.75(s,2H),1.66(d,J＝12.3Hz,1H),1.54–1.43(m,2H),1.30(dt,J＝18.1,7.9Hz,3H).
实施例6. 4-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)苯甲腈
参照实施例3的制备方法制备，将3-羟基-3-甲基丁酸乙酯替换为4-氰基苯甲酸甲酯即可。
LCMS[M+H]+:371.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.08(ddd,J＝17.2,9.8,7.4Hz,1H),4.68(t,J＝10.0Hz,1H),4.40(dd,J＝10.3,7.1Hz,1H),3.32–3.25(m,1H),3.15(dd,J＝16.0,7.4Hz,1H).
实施例7. 2-(3-(1H-吲唑-5-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯酚
参照实施例3的制备方法制备，将3-羟基-3-甲基丁酸乙酯替换为1H-吲唑-5-羧酸甲酯即可。
LCMS[M+H]+:368.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),11.00(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.96(dd,J＝8.8,1.4,1H),7.65(d,J＝8.8,1H),7.38(d,J＝8.8,1H),6.87(d,J＝8.8,1H),5.12–5.05(m,1H),4.65(t,J＝9.9,1H),4.41(dd,J＝10.0,7.5,1H),3.24–3.14(m,2H).
实施例8. 3,4-二氯-2-(3-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例3的制备方法制备，将3-羟基-3-甲基丁酸乙酯替换为异丁酸甲酯即可。
LCMS[M+H]+:312.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.05–4.88(m,1H),4.27(t,J＝9.9Hz,1H),4.05(dd,J＝10.1,7.5Hz,1H),3.15–2.98(m,3H),1.24(t,J＝6.7Hz,6H).
实施例9. 3-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)苯甲腈
参照实施例3的制备方法制备，将3-羟基-3-甲基丁酸乙酯替换为3-氰基苯甲酸甲酯即可。
LCMS[M+H]+:371.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.28–8.21(m,2H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.64–7.54(m,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.12–5.03(m,1H),4.69(t,J＝10.0Hz,1H),4.43(dd,J＝10.3,7.3Hz,1H),3.29–3.13(m,2H).
实施例10.环丙基(4-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮
4-(2-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)肼-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2)的合成：
将3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(600.0mg,2.00mmol)和4-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.458g,6.00mmol)的正丁醇溶液(10.0mL)在70℃下搅拌3小时。反应结束后，所得混合物直接用于下一步反应，无需其他处理过程。
LCMS[M+H]+:511.0.
6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(3)的合成：
将4-(2-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)肼-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的正丁醇溶液(1.0g,1.96mmol,15mL正丁醇溶液)转移至微波管中，混合物在微波160℃下搅拌2小时。反应结束后，通过减压蒸馏除去正丁醇。所得粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化，得到白色固体(250.0mg,收率:33％)。
LCMS[M+H]+:392.9.
(4-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(4)的合成：
向6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑的二氯甲烷溶液(125.0mg,0.32mmol,3mL二氯甲烷溶液)中加入碳酸钾(88.0mg,0.64mmol)和环丙甲酰氯(50.0mg,0.48mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。有所得粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化，得到目标产物(45.0mg,收率:31％)。
LCMS[M+H]+:460.8.
环丙基(4-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)哌啶-1-基)甲酮(5)的合成：
在室温下,向(4-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(45.0mg,0.10mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中加入硼氢化钠(8.0mg,0.20mmol)和四三苯基膦钯(5mg,0.004mmol)，用氩气气球置换瓶中气体，混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液，粗品经制备纯化后得白色固体(5.0mg,收率11％)。
LCMS[M+H]+:420.8.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),5.16(dd,J＝16.6,8.8Hz,1H),4.54(t,J＝11.7Hz,1H),4.42(d,J＝12.0Hz,1H),4.35(d,J＝9.8Hz,1H),4.25(dd,J＝10.3,7.2Hz,1H),3.37–3.30(m,1H),3.22(dd,J＝8.8,5.1Hz,2H),3.16(td,J＝7.8,3.9Hz,1H),2.84(t,J＝12.4Hz,1H),2.10(t,J＝12.7Hz,1H),1.99(ddd,J＝13.2,7.9,3.7Hz,2H),1.83(dd,J＝25.1,12.5Hz,1H),1.67(dd,J＝16.1,10.7Hz,1H),0.86(t,J＝3.7Hz,2H),0.82–0.78(m,2H).
实施例11. 3,4-二氯-2-(3-(1-环丙基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(1-环丙基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(2)的合成：
向6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑的甲醇溶液(105.0mg,0.26mmol,3mL甲醇溶液)中加入醋酸(16.0mg,0.26mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(70.0mg,0.40mmol)，将混合物在室温下搅拌0.5小时。将混合物降温至0℃后加入氰基硼氢化钠(34.0mg,0.54mmol)，室温下继续搅拌16小时。反应结束后，反应液用水稀释(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。所得粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化得到目标产物(65.0mg,收率:54％)。
LCMS[M+H]+:432.8.
3,4-二氯-2-(3-(1-环丙基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(3)的合成：
在室温下,向6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(1-环丙基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(60.0mg,0.14mmol)的四氢呋喃(2.0mL)中加入硼氢化钠(11.0mg,0.28mmol)和四三苯基膦钯(8.0mg,0.007mmol)，用氩气气球置换瓶中气体，混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液，粗品经制备纯化后得白色固体(5.5mg,收率10％)。
LCMS[M+H]+:392.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),5.00–4.91(m,1H),4.28(t,J＝9.6Hz,1H),4.09–4.02(m,1H),3.07(dt,J＝15.9,7.0Hz,4H),2.80(s,1H),2.53(d,J＝8.7Hz,1H),2.47–2.35(m,1H),2.09–1.80(m,3H),1.69(s,2H),1.18(s,1H),0.48(s,3H).
实施例12.(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
N'-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)-2-羟基乙酰肼(2)的合成：
将3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(3.0g,0.01mol)和2-羟基乙酰肼(1.4g,0.02mol)的二甲基亚砜(30.0mL)溶液在室温下搅拌3小时。反应结束后，通过减压冻干除去溶剂。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化，得到无色油状液体(3.0g,收率:84％)。
LCMS[M+H]+:358.0.
(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)甲醇(3)的合成：
将N'-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)-2-羟基乙酰肼(3.0g,8.40mmol)的正丁醇溶液(30.0mL)在微波160℃条件下搅拌1小时。反应结束后，待反应液降至室温后，通过减压浓缩旋干溶剂，所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化，得到白色固体(1.0g,收率:35％)。
LCMS[M+H]+:340.0.
6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-甲醛(4)的合成：
将(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)甲醇(1.0g,2.94mmol)和碳酸氢钠(2.46g,29.29mmol)的二氯甲烷(25.0mL)溶液降至0℃，在0℃下向反应液中缓慢加入戴斯-马丁氧化剂(1.87g,4.41mmol)。然后反应液在室温下搅拌12小时。反应结束后，在0℃下向反应液中滴加饱和硫代硫酸钠水溶液来淬灭反应，再加入水(40.0mL)稀释，并用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取，合并有机相并用盐水(100.0mL)洗涤，并由无水硫酸钠干燥，有机相通过减压浓缩旋干溶剂，所得粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化，得到黄色固体(900.0mg,收率:91％)。
LCMS[M+H]+:338.0.
(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(5)的合成：
在室温下,向6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-甲醛(70.0mg,0.21mmol)，硫酸铜(3.3mg,0.02mmol)，吡咯烷-3-醇(43.3mg,0.50mmol)和碳酸钙(45.6mg,0.46mmol)的乙腈(5.0mL)溶液加入叔丁基过氧化氢(41.0mg,0.46mmol,70％水溶液)，混合物在50℃下搅拌12小时。反应结束后，加入水(8.0mL)稀释，并用乙酸乙酯(8.0mL×2)萃取，合并有机相并用盐水(10.0mL)洗涤，并由无水硫酸钠干燥，有机相通过减压浓缩旋干溶剂，所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:12.5)纯化,得到目标产物(40.0mg,收率:46％)。
LCMS[M+H]+:423.0.
(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(6)的合成：
在室温下,向(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(40.0mg,0.09mmol)和硼氢化钠(5.4mg,0.14mmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液加入四三苯基膦钯(10.9mg,0.01mmol)，用氩气气球置换瓶中气体，混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤,旋干滤液,粗品经制备纯化后得白色固体(4.2mg,收率12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),5.09–4.94(m,2H),4.46(dd,J＝20.1,10.2Hz,1H),4.34(d,J＝25.2Hz,1H),4.24–4.18(m,1H),4.13–3.86(m,2H),3.62–3.44(m,2H),3.29–3.21(m,1H),3.11–3.02(m,1H),2.01–1.80(m,2H).
实施例13.(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮
4-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2)的合成：
向6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-甲醛的乙腈溶液(100.0mg,0.30mmol,3mL乙腈溶液)中加入1-甲酸哌嗪叔丁酯(110.0mg,0.60mmol)，碳酸钙(33.0mg,0.33mmol)和无水硫酸铜(4.0mg,0.02mmol)，将混合物在室温下加入叔丁基过氧化氢(29.0mg,0.33mmol)，在氮气保护下50℃继续搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，反复萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝20:1)纯化得到目标产物(50.0mg,收率:32％)。
LCMS[M+H]+:522.1.
4-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3)的合成：
在室温下,向4-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50.0mg,0.10mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中分别加入硼氢化钠(8.0mg,0.20mmol)和四三苯基膦钯(2.0mg,0.0017mmol)，用氩气气球置换瓶中气体，混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液，粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝20:1)纯化得到目标产物(26.0mg,收率54％)。
LCMS[M+H]+:481.8.
(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮(4)的合成：
在室温下,将4-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(26.0mg,0.05mmol)加入到二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶剂(2.0mL)中，比例为5：1。混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，直接旋干混合物，所得粗品经制备纯化后得白色固体(2.1mg,收率11％)。LCMS[M+H]+:381.8.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.24–5.17(m,1H),4.67(d,J＝20.0Hz,2H),4.59–4.53(m,1H),4.44(dd,J＝11.7,7.6Hz,1H),3.98(d,J＝5.2Hz,2H),3.37(d,J＝19.3Hz,6H).
实施例14.(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮
在室温下,将(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮(15.0mg,0.04mmol)加入到二氯乙烷(2.0mL)中，在室温下加入丙酮(9.0mg,0.16mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时后降温至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(25.0mg,0.12mmol)，继续在室温下搅拌16小时。反应结束后，用乙酸乙酯(5mL)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，反复萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。所得粗品经制备纯化后得白色固体(2.6mg,收率20％)。LCMS[M+H]+:423.8.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.86(s,1H),5.24–5.16(m,1H),4.86–4.72(m,1H),4.56(t,J＝10.6Hz,1H),4.48–4.41(m,1H),3.61(d,J＝6.6Hz,4H),3.34(s,2H),3.23(s,2H),1.41(d,J＝6.6Hz,6H),1.31(d,J＝18.1Hz,1H).
实施例15. 3,4-二氯-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例3的制备方法制备，将3-羟基-3-甲基丁酸乙酯替换为3,3,3-三氟丙酸乙酯即可。
LCMS[M+H]+:352.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.40(d,J＝8.8,1H),6.86(d,J＝8.8,1H),4.99(t,J＝8.7,1H),4.30(t,J＝10.1,1H),4.09(dd,J＝10.4,7.6,1H),4.05–3.95(m,2H),3.24–3.17(m,1H),3.12–3.04(m,1H).
实施例16. 2-(3-叔丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯酚
参照实施例3的制备方法制备，将3-羟基-3-甲基丁酸乙酯替换为特戊酸乙酯即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.07–4.89(m,1H),4.38(t,J＝9.9Hz,1H),4.14(dd,J＝10.2,7.4Hz,1H),3.04(ddd,J＝23.5,15.8,9.0Hz,2H),1.30(s,9H).
实施例17. 3,4-二氯-2-(3-(哌啶-4-基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
4-(2-肼基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2)的合成：
将4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g,0.01mol)和水合肼(0.7g,0.02mol,80％水溶液)的乙醇(20.0mL)溶液在80℃下搅拌16小时。反应结束后，待反应物降至室温，过滤固体，并用二氯甲烷洗涤固体，得到粗品。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化,得到白色固体(1.6g,收率:83％)。
LCMS[M+H-56]+:202.2.
4-(2-(2-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)肼基)-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3)的合成：
将3-(6-烯丙氧基)-2,3-二氯苯基-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(600.0mg,1.99mmol)和4-(2-肼基-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(771.5mg,2.99mmol)的二氯甲烷溶液(2.0mL)在25℃下搅拌16小时。反应结束后，通过减压蒸馏除去二氯甲烷。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:20)纯化,得到白色固体(1.0g,收率:95％)。
LCMS[M+H]+:525.1.
6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(哌啶-4-基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮唑(4)的合成：
将4-(2-(2-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)肼基)-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g,1.89mmol)的正丁醇(10mL)溶液在微波160℃条件下搅拌1小时。反应结束后，通过减压浓缩旋干溶剂，所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:15)纯化,得到白色固体(400.0mg,收率:52％)。
LCMS[M+H]+:407.1.
3,4-二氯-2-(3-(哌啶-4-基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(5)的合成：
在室温下,向6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(哌啶-4-基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮唑(40.0mg,0.09mmol)和聚甲基氢硅氧烷(43.7mg,0.19mmol)，氯化锌(1.2mg,0.008mmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液加入四三苯基膦钯(4.5mg,0.004mmol)，用氩气气球置换瓶中气体，混合物在25℃下搅拌12小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液，粗品经制备后得白色固体(5.1mg,收率13％)。LCMS[M+H]+:407.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),5.04-5.00(m,1H),4.38-4.37(m,1H),4.16-4.15(m,1H),3.44–3.09(m,5H),2.93–2.73(m,4H),2.06–1.97(m,1H),1.81-1.78(m,2H),1.38-1.36(m,2H).
实施例18. 3,4-二氯-2-(3-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮唑(2)的合成：
在0℃下,向6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(哌啶-4-基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮唑(150.0mg,0.36mmol)和丙酮(64.2mg,1.10mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中分批加入醋酸硼氢化钠(234.1mg,1.10mmol)，混合物在40℃下搅拌2小时。反应结束后，将所得溶液直接湿法上样，通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化，得到白色固体(100.0mg,收率:60％)。
LCMS[M+H]+:449.1.
3,4-二氯-2-(3-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(3)的合成：
在室温下,向6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮唑(100.0mg,0.22mmol)和硼氢化钠(12.6mg,0.33mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液加入四三苯基膦钯(25.7mg,0.02mmol)，用氩气气球置换瓶中气体，混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液，粗品经制备后得白色固体(5.8mg,收率6.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.99-4.95(m,1H),4.21(t,J＝9.9Hz,1H),4.01(dd,J＝10.1,7.6Hz,1H),3.17–2.98(m,6H),2.62(d,J＝6.3Hz,2H),2.45-2.44(m,1H),1.73(d,J＝13.5Hz,2H),1.37–1.27(m,2H),1.07(d,J＝6.6Hz,6H),1.00-0.99(m,1H).
实施例19. 1-((6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇
1-((6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(2)的合成：
将化合物6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-甲醛(192.1mg,0.57mmol)和吡咯烷-3-醇(45.0mg,0.52mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，0℃下向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(164.2mg,0.77mmol)，混合物于室温下搅拌16小时。反应液用水(30mL)稀释，二氯甲烷(30mL)萃取三次，有机相合并，用食盐水(80mL)洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化得到淡黄色固体(120.0mg,收率为57％)。
LCMS[M+H]+:409.0.
1-((6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(3)的合成：
将化合物1-((6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(100.0mg,0.24mmol)溶于四氢呋喃溶液(10mL)中,向反应液中加入硼氢化钠(13.9mg,0.37mmol)和四三苯基膦钯(56.5mg,0.049mmol)，室温反应2小时。反应液蒸干制备分离得白色固体(15.6mg,收率为17％)。
LCMS[M+H]+:369.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.15(s,1H),7.39(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),4.95(dd,J＝17.2,9.2Hz,1H),4.73(s,1H),4.28–4.15(m,2H),4.08–4.01(m,1H),3.70(ddd,J＝17.0,13.9,4.7Hz,2H),3.18–3.01(m,2H),2.73–2.58(m,2H),2.46–2.32(m,2H),1.98(dt,J＝14.2,7.3Hz,1H),1.54(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H).
实施例20. 3,4-二氯-2-(3-(吗啉代甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例19的制备方法制备，将吡咯烷-3-醇替换为吗啡啉即可。
LCMS[M+H]+:369.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.02–4.93(m,1H),4.27(t,J＝10.2Hz,1H),4.08(dd,J＝10.7,7.3Hz,1H),3.66–3.50(m,6H),3.17(dd,J＝15.9,10.2Hz,1H),3.01(dd,J＝15.9,7.4Hz,1H),2.36(d,J＝4.5Hz,4H).
实施例21.(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)(吗啉基)甲酮
参照实施例12的制备方法制备，将吡咯烷-3-醇替换为吗啡啉即可。
LCMS[M+H]+:383.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.05–4.95(m,1H),4.45(dd,J＝11.3,9.9Hz,1H),4.39–4.27(m,2H),4.22(dd,J＝11.6,7.1Hz,1H),3.70–3.61(m,6H),3.28–3.22(m,1H),3.07(dd,J＝16.2,7.2Hz,1H).
实施例22. 3,4-二氯-2-(3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(2)的合成：
在0℃下,向6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑(150.0mg,0.38mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(114.0mg,1.14mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液加入醋酸硼氢化钠(242.5mg,1.14mmol)，混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液，所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:20)纯化，得到白色固体(150.0mg,收率:82％)。
LCMS[M+H]+:476.8.
3,4-二氯-2-(3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(3)的合成：
在室温下,向6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(150.0mg,0.31mmol)和硼氢化钠(17.9mg,0.47mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液加入四三苯基膦钯(60.5mg,0.05mmol)，用氩气气球置换瓶中气体，混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液，粗品经制备后得白色固体(53.0mg,收率39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,1H),5.04-4.99(m,1H),4.36(t,J＝9.9Hz,1H),4.13-4.08(m,1H),3.99-3.97(m,2H),3.60(d,J＝12.4Hz,2H),3.43-3.41(m,1H),3.32(t,J＝11.3Hz,2H),3.14-3.01(m,5H),2.22(t,J＝12.9Hz,2H),1.97(d,J＝12.4Hz,4H),1.73-1.61(m,2H).
实施例23. 3,4-二氯-2-(3-(1-对甲苯基)哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
在室温下，向6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮唑(200.0mg,0.50mmol)和1-溴-4-甲基苯(86.9mg,0.50mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(46.5mg,0.05mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(28.1mg,0.05mmol)和叔丁醇钠(97.7mg,1.02mmol)，混合物在氩气氛围下于80℃搅拌16小时。待反应完成后加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷:甲醇＝10:1洗脱得到粗品，经制备后得白色固体(1.2mg,收率0.53％)。LCMS[M+H]+:443.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.40(d,J＝8.8,1H),7.02(d,J＝8.2,2H),6.86(d,J＝8.6,2H),5.00–4.95(m,1H),4.31(s,1H),4.09(s,1H),3.65(s,2H),3.14(d,J＝5.5,1H),3.05(d,J＝7.4,1H),2.92(s,1H),2.74(t,J＝11.1,2H),2.19(s,3H),2.02–1.96(m,2H),1.84–1.78(m,2H).
实施例24. 3,4-二氯-2-(3-(1-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例23的制备方法制备，将1-溴-4-甲基苯替换为1-溴-4-三氟甲基苯即可。
LCMS[M+H]+:497.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,2H),7.47(d,J＝8.8,2H),7.31(d,J＝8.7,1H),7.07(d,J＝8.7,2H),6.80(d,J＝8.8,1H),5.19(s,1H),4.39(t,J＝9.9,1H),4.27(dd,J＝10.3,7.2,1H),4.01–3.91(m,2H),3.23(dd,J＝8.8,4.2,2H),3.21–2.99(m,2H),2.20–1.94(m,5H).
实施例25. 3,4-二氯-2-(3-(二氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例3的制备方法制备，将3-羟基-3-甲基丁酸乙酯替换为2,2-二氟乙酸甲酯即可。
LCMS[M+H]+:320.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.46–7.20(m,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.09–5.03(m,1H),4.43(t,J＝10.2Hz,1H),4.15(dd,J＝10.7,6.8Hz,1H),3.30–3.25(m,1H),3.07–3.01(m,1H).
实施例26. 3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-甲氧基苯酚
4,5-二氯苯-1,2-二醇(2)的合成：
将化合物邻苯二酚(19.5g,177.1mmol)溶于乙醚溶液(80.0mL)中，0℃下向混合物中缓慢加入化合物磺酰氯(21.9g,162.3mmol)，混合物于氮气保护室温下搅拌1小时。反应液真空浓缩，浓缩物经石油醚打浆过滤得灰色固体(23.0g,收率为73％)。
LCMS[M+H]+:176.9.
4,5-二氯-2-甲氧基苯酚(3)的合成：
将化合物4,5-二氯苯-1,2-二醇(100mg,0.56mmol)和碳酸钾(77.22mg,0.56mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(2.0mL)中，0℃下向混合物中碘甲烷(21.9mg,0.15mmol)，混合物于下50℃搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯稀释并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:2)纯化得到淡黄色固体(60.0mg,收率为56％)。
LCMS[M+H]+:190.9.
4,5-二氯-2-甲氧基苯基二乙基氨基甲酸酯(4)的合成：
将化合物4,5-二氯-2-甲氧基苯酚(4.8g,24.87mmol)溶于吡啶(24.0mL)中，室温下向混合物中加入化合物二乙基氨基甲酰氯(6.75g,49.78mmol)，混合物于40℃下搅拌16小时。反应液真空浓缩除去吡啶，剩余物用乙酸乙酯稀释并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得到淡黄色固体(5.4g,收率为74％)。
LCMS[M+H]+:291.9.
3,4-二氯-2-甲酰基-6-甲氧基苯基二乙基氨基甲酸酯(5)的合成：
将化合物4,5-二氯-2-甲氧基苯基二乙基氨基甲酸酯(5.40g,18.50mmol)溶于四氢呋喃(108.0mL)中，-65℃下向混合物中加入正丁基锂(1.42g,22.20mmol)，混合物在氮气保护下于-65℃下搅拌30分钟。-65℃下向混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺溶液(2.03g,27.75mmol)，混合物在氮气保护下于-65℃下再搅拌1小时。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，混合物用乙酸乙酯萃取三次并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化得到淡黄色固体(2.2g,收率为37％)。
LCMS[M+H]+:319.8.
(E)-3-(2,3-二氯-6-((二乙基氨基甲酰基)氧基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(6)的合成：
将化合物2-(二甲氧基磷酰基)乙酸乙酯(2.03g,10.35mmol)溶于四氢呋喃(44.0mL)中，0℃下向混合物中加入氢化钠(0.25g,6.25mmol,60％在矿物油中)，混合物于0℃下搅拌30分钟。0℃下向混合物中加入化合物3,4-二氯-2-甲酰基-6-甲氧基苯基二乙基氨基甲酸酯(2.2g,6.90mmol)，混合物于室温下搅拌1小时。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，混合物用乙酸乙酯萃取三次并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化得到白色固体(2.2g,收率为81％)。
LCMS[M+H]+:389.9.
3-(2,3-二氯-6-((二乙基氨基甲酰基)氧基)-5-甲氧基苯基)-4-硝基丁酸乙酯(7)的合成：
将化合物(E)-3-(2,3-二氯-6-((二乙基氨基甲酰基)氧基)-5-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(1.7g,4.40mmol)溶于硝基甲烷(17.0mL)中，室温下向混合物中加入化合物四甲基胍(100.0mg,0.88mmol)，混合物于50℃下搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯稀释并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得到淡黄色固体(0.8g,收率为41％)。
LCMS[M+H]+:450.8.
4-氨基-3-(2,3-二氯-6-((二乙基氨基甲酰基)氧基)-5-甲氧基苯基)丁酸乙酯(8)的合成：
将化合物3-(2,3-二氯-6-((二乙基氨基甲酰基)氧基)-5-甲氧基苯基)-4-硝基丁酸乙酯(240.0mg,0.53mmol)溶于冰醋酸(5.0mL)中，室温下向混合物中加入锌粉(347.9mg,5.32mmol)，混合物于室温下搅拌16小时。反应液过滤并用甲醇洗涤滤饼，所得滤液真空浓缩，用饱和碳酸钠水溶液调pH至8，混合物用乙酸乙酯萃取三次并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到无色油状液体(200.0mg,收率为89％)。
LCMS[M+H]+:421.1.
3,4-二氯-6-甲氧基-2-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯基二乙基氨基甲酸酯(9)的合成：
将化合物4-氨基-3-(2,3-二氯-6-((二乙基氨基甲酰基)氧基)-5-甲氧基苯基)丁酸乙酯(600mg,1.42mmol)溶于甲醇(12.0mL)中，室温下向混合物中加入碳酸钾(590.5mg,4.27mmol)，混合物于室温下搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯稀释并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到白色固体(450.0mg,收率为84％)。
LCMS[M+H]+:375.0.
3,4-二氯-6-甲氧基-2-(5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-3-基)苯基二乙基氨基甲酸酯(10)的合成：
将化合物3,4-二氯-6-甲氧基-2-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯基二乙基氨基甲酸酯(600.0mg,1.60mmol)溶于二氯甲烷(12.0mL)中，室温下向混合物中加入化合物四氟硼酸三甲氧鎓(283.8mg,1.92mmol)，混合物于30℃下搅拌3小时。反应液真空浓缩得到白色固体(600.0mg,收率为96％)。
LCMS[M+H]+:389.0.
3,4-二氯-6-甲氧基-2-(5-(2-丙酰基肼基)-3,4-二氢-2H-吡咯-3-基)苯基二乙基氨基甲酸酯(11)的合成：
将化合物3,4-二氯-6-甲氧基-2-(5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯-3-基)苯基二乙基氨基甲酸酯(600.0mg,1.54mmol)溶于二氯甲烷溶液(12.0mL)中，室温下向混合物中加入丙酰肼(407.4mg,4.62mmol)，混合物于室温下搅拌16小时。反应液真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到无色油状液体(650.0mg,收率为95％)。
LCMS[M+H]+:444.9.
3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-甲氧基苯基二乙基氨基甲酸酯(12)的合成：
将化合物3,4-二氯-6-甲氧基-2-(5-(2-丙酰基肼基)-3,4-二氢-2H-吡咯-3-基)苯基二乙基氨基甲酸酯(650.0mg,1.46mmol)溶于正丁醇溶液(13.0mL)中，混合物于150℃微波辐射下搅拌1.5小时。反应液真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝5:1)纯化得到白色固体(460.0mg,收率为74％)。LCMS[M+H]+:427.0.
3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-甲氧基苯酚(13)的合成：
将化合物3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-甲氧基苯基二乙基氨基甲酸酯(25.0mg,0.059mmol)溶于二甲基亚砜溶液(2.5mL)中,向反应液中加入氢氧化钾(16.4mg,0.29mmol),混合物于100℃下反应4小时。反应液用乙酸乙酯稀释并用食盐水洗涤两次,所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩,所得粗产品通过制备分离得白色固体(4.1mg,收率为21％)。
LCMS[M+H]+:328.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),7.22(s,1H),4.97–4.90(m,1H),4.21(t,J＝9.8Hz,1H),4.05–3.99(m,1H),3.82(s,3H),3.12–3.05(m,2H),2.67(d,J＝7.6Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例27. 3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-甲基苯酚
3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-羟基苯基二乙基氨基甲酸酯(2)的合成：
将化合物3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-甲氧基苯基二乙基氨基甲酸酯(480.0mg,1.12mmol)溶于二氯乙烷溶液(10.0mL)中，室温下向混合物中加入三溴化硼(562.8mg,2.25mmol)，混合物于室温下搅拌1小时。反应液用冰水淬灭，并用饱和的碳酸氢钠水溶液调pH至8，混合物用乙酸乙酯萃取三次并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝7:1)纯化得到灰色固体(300.0mg,收率为65％)。
LCMS[M+H]+:413.0.
4,5-二氯-2-((二乙基氨基甲酰基)氧基)-3-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯基三氟甲磺酸酯(3)的合成：
将化合物3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-羟基苯基二乙基氨基甲酸酯(100.0mg,0.24mmol)和4-二甲氨基吡啶(14.8mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，0℃下向混合物中N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(172.9mg,0.48mmol)和三乙胺(10.1mg,0.1mmol)，混合物于下室温下搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯稀释并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝7:1)纯化得到无色油状液体(60.0mg,收率为45％)。
LCMS[M+H]+:544.7.
3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-甲基苯基二乙基氨基甲酸酯(4)的合成：
将化合物4,5-二氯-2-((二乙基氨基甲酰基)氧基)-3-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯基三氟甲磺酸酯(50.0mg,0.092mmol)和三甲基环三硼氧烷(13.8mg,0.11mmol)溶于二氧六环(5.0mL)中，室温下向混合物中加入化合物四三苯基膦钯(5.30mg,0.0046mmol)和磷酸钾(29.2mg,0.14mmol)，混合物于氮气保护下，在100℃下搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯稀释并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝14:1)纯化得到淡黄色固体(30.0mg,收率为80％)。
LCMS[M+H]+:410.9.
3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-甲基苯酚(5)的合成：
将化合物3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-甲基苯基二乙基氨基甲酸酯(30.0mg,0.073mmol)溶于二甲基亚砜溶液(3.0mL)中，向反应液中加入氢氧化钾(20.5mg,0.37mmol),混合物于100℃下反应6小时。反应液用乙酸乙酯稀释并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产品通过制备分离得白色固体(0.9mg,收率为4％)。
LCMS[M+H]+:312.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(s,1H),5.03–4.94(m,1H),4.23(t,J＝9.9Hz,1H),4.00(dd,J＝10.1,7.4Hz,1H),3.08(dt,J＝15.8,6.9Hz,2H),2.67(d,J＝7.5Hz,2H),2.16(s,3H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例28. 3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-异丙基苯酚
3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-(丙-1-烯-2-基)苯基二乙基氨基甲酸酯(2)的合成：
将化合物4,5-二氯-2-((二乙基氨基甲酰基)氧基)-3-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯基三氟甲磺酸酯(80.0mg,0.15mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(123.3mg,0.73mmol)溶于二氧六环(8.0mL)中,室温下向混合物中加入化合物四三苯基膦钯(33.9mg,0.029mmol)和磷酸钾(155.7mg,0.73mmol),混合物于氮气保护下，在100℃微波反应仪中加热搅拌30分钟。反应液用水稀释,用乙酸乙酯萃取三次并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝14:1)纯化得到黄色油状物(40.0mg,收率为62％)。LCMS[M+H]+:436.8.
3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-异丙基苯基二乙基氨基甲酸酯(3)的合成：
将化合物3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-(丙-1-烯-2-基)苯基二乙基氨基甲酸酯(30.0mg,0.073mmol)溶于二氯甲烷溶液(6.0mL)中,向反应液中加入二氧化铂(20.5mg,0.37mmol),混合物于25℃下搅拌6小时。反应液通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤滤饼，收集滤液真空浓缩得黄色油状物(25.0mg,收率为83％)。
LCMS[M+H]+:438.9.
3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-异丙基苯酚(4)的合成：
将化合物3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-异丙基苯基二乙基氨基甲酸酯(25.0mg,0.057mmol)溶于二甲基亚砜溶液(2.5mL)中,向反应液中加入氢氧化钾(16.0mg,0.28mmol),混合物于100℃下反应1小时。反应液用水稀释,用乙酸乙酯萃取三次并用食盐水洗涤两次，所 得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产品通过制备分离得白色固体(4.0mg,收率为4％)。LCMS[M+H]+:339.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(s,1H),5.02–4.92(m,1H),4.19(t,J＝10.0Hz,1H),3.98(dd,J＝10.0,7.4Hz,1H),3.20(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),3.13–2.97(m,2H),2.63(q,J＝7.6Hz,2H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H),1.08(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例29/30.(S)-3,4,6-三氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚以及(R)-3,4,6-三氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
1-(烯丙氧基)-2,4,5-三氯苯(2)的合成：
将2,4,5-三氯苯酚(10.0g,50.65mmol)和碳酸钾(14.1g,102.02mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(150.0mL)中，在0℃下分批加入烯丙基溴(7.4g,61.16mmol)。将得到的混合物室温搅拌16小时。待反应完成后用水(150.0mL)稀释，用乙酸乙酯(150.0mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(150.0mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩得到的残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到黄色固体(10.0g,收率为83％)。
2-(烯丙氧基)-3,5,6-三氯苯甲醛(3)的合成：
于-78℃下将1-(烯丙氧基)-2,4,5-三氯苯(500.0mg,2.12mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL)中，滴加正丁基锂(1.0mL,2.54mmol,2.5M正己烷溶液)，滴加时间30分钟以上。滴加完成后搅拌30分钟，然后在相同温度下加入N,N-二甲基甲酰胺(198.0mg,2.54mmol)，所得混合物再在相同温度下搅拌2小时。反应完成后用饱和氯化铵水溶液(10.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(30.0mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(15.0mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)洗脱得到目标产物(370.0mg,收率为47％)。
(E)-3-(2-(烯丙氧基)-3,5,6-三氯苯基)丙烯酸乙酯(4)的合成：
在0℃下,向2-(二甲氧基磷酰基)乙酸乙酯(412.0mg,2.10mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(112.0mg,2.80mmol,60％在矿物油中)，0℃搅拌30分钟后加入2-(烯丙氧基)-3,5,6-三氯苯甲醛(370mg,1.40mmol)，室温搅拌4小时。待反应完成后用水(10.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20.0mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到黄色色固体(370.0mg,收率为79％)。
3-(2-(烯丙氧基)-3,5,6-三氯苯基)-4-硝基丁酸乙酯(5)的合成：
于室温下,在含有硝基甲烷(5.0mL)的反应瓶中加入(E)-3-(2-(烯丙氧基)-3,5,6-三氯苯基)丙烯酸乙酯(370.0mg,1.11mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(201.0mg,1.33mmol)。反应混合物在60℃下搅拌16小时。待反应完成后用水(10.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL)萃取，有机相用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到浅黄色油状物(270.0mg,收率为62％)。
3-(2-(烯丙氧基)-3,5,6-三氯苯基)-4-氨基丁酸乙酯(6)的合成：
于室温下，在含有冰醋酸(5.0mL)的反应瓶中加入3-(2-(烯丙氧基)-3,5,6-三氯苯基)-4-硝基丁酸乙酯(270.0mg,0.68mmol)和锌粉(445.0mg,6.80mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次，收集滤液减压浓缩，得到粗产品300mg，不经纯化直接用于下一步。
LCMS[M+H]+:365.9.
4-(2-(烯丙氧基)-3,5,6-三氯苯基)吡咯烷-2-酮(7)的合成：
将3-(2-(烯丙氧基)-3,5,6-三氯苯基)-4-氨基丁酸乙酯粗品(300.0mg,0.82mmol)和碳酸钾(565.0mg,4.09mmol)加入到甲醇(7.0mL)中，在室温下搅拌16小时。反应结束后用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。用硅胶柱层析纯化(石油醚/:乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体(150.0mg,收率为86％)。
LCMS[M+H]+:320.0.
3-(2-(烯丙氧基)-3,5,6-三氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(8)的合成：
将4-(2-(烯丙氧基)-3,5,6-三氯苯基)吡咯烷-2-酮(150.0mg,0.47mmol)和四氟硼酸三甲基氧鎓(84.0mg,0.56mmol)加入到二氯甲烷(3.0mL)中，在30℃下氮气保护搅拌3小时。反应完成后直接减压浓缩，得到粗产品170mg，不经纯化直接用于下一步。
LCMS[M+H]+:333.8.
N'-(3-(2-(烯丙氧基)-3,5,6-三氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)丙酰肼(9)的合成：
将3-(2-(烯丙氧基)-3,5,6-三氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(170.0mg,0.51mmol)和丙酰肼(135.0mg,1.53mmol)加入到二氯甲烷(3.0mL)中，在室温下搅拌16小时。反应完成后直接减压浓缩。用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到白色固体(150.0mg,收率为90％)。
LCMS[M+H]+:389.8.
6-(2-(烯丙氧基)-3,5,6-三氯苯基)-3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(10)的合成：
将化合物N'-(3-(2-(烯丙氧基)-3,5,6-三氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)丙酰肼(150.0mg,0.40mmol)溶于正丁醇(3.0mL)中，将混合物直接加入微波管中，在150℃下反应20分钟，反应结束后，冷却至室温。旋干后得到粗品，通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到白色固体(80.0mg,收率为95％)。LCMS[M+H]+:286.0.
(S)-3,4,6-三氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚以及(R)-3,4,6-三氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(11/12)的合成：
在室温下,向6-(2-(烯丙氧基)-3,5,6-三氯苯基)-3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(80.0mg,0.21mmol)的四氢呋喃(2.0mL)中加入硼氢化钠(16.0mg,0.43mmol)和四三苯基膦钯(12.0mg,0.01mmol)，用氩气气球置换瓶中气体，混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液，粗品经制备后得白色固体(20.0mg,收率23％)。经SFC拆分(色谱柱:CHIRALPAK AD-H250mm×20mm，5μm流动项:40％EtOH(NH4OH 0.2％):60％CO2)得到一对对映异构体。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例29，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝2.19min。
LC-MS:[M+H]+:331.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),7.17(s,1H),5.35–5.28(m,1H),4.34(t,J＝10.4Hz,1H),4.08(dd,J＝10.8,7.3Hz,1H),3.25(s,1H),3.07(dd,J＝16.3,7.5Hz,1H),2.68(q,J＝7.6Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例30，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝2.9min。
LC-MS:[M+H]+:331.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(s,1H),5.34–5.28(m,1H),4.34(t,J＝10.5Hz,1H),4.08(dd,J＝10.8,7.3Hz,1H),3.23(s,1H),3.08(d,J＝8.8Hz,1H),2.68(d,J＝7.6Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例31. 3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-氟苯酚
2-(4,5-二氯-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂硼烷(2)的合成：
将1-溴-4,5-二氯-2-氟苯(200.0mg,0.82mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液在-10℃下搅拌5分钟，然后将异丙基氯化镁(0.5mL,2M四氢呋喃溶液)滴入混合物中，在-10℃下搅拌1小时，然后滴入异丙醇频哪醇硼酸酯(181.1mg,0.98mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，滴毕自然升温至室温，继续搅拌1小时。待反应完成后用水(20.0mL)稀释，用乙酸乙酯(30.0mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(50.0mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩得到的残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)洗脱得到白色固体(100.0mg,收率为41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝5.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),1.36(s,12H).
4,5-二氯-2-氟苯酚(3)的合成：
将1M氢氧化钠(0.4g,10.20mmol)水溶液加入到2-(4,5-二氯-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂硼烷(1.0g,3.40mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，将混合物冷却至0℃，然后将双氧水(0.3g,10.20mmol)加入到混合物中，升温至25℃搅拌4小时。待反应完成后用亚硫酸氢钠(10.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(50.0mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(50.0mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩得到的残余物无需纯化直接用于下一步。
LC-MS:[M+H]+:179.0.
1-(烯丙氧基)-4,5-二氯-2-氟苯(4)的合成：
将4,5-二氯-2-氟苯酚(1.0g,5.50mmol)和碳酸钾(1.9g,13.75mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，在0℃下分批加入烯丙基溴(1.0g,8.25mmol)。混合物于25℃下搅拌16小时。待反应完成后用水(20.0mL)稀释，用乙酸乙酯(100.0mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(100.0mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩得到的残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱得到黄色固体(0.8g,收率为65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝10.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),6.04(ddd,J＝22.5,10.6,5.4Hz,1H),5.42(dd,J＝17.3,1.6Hz,1H),5.31(dd,J＝10.5,1.3Hz,1H),4.70(d,J＝5.4Hz,2H).
2-(烯丙氧基)-5,6-二氯-3-氟苯甲醛(5)的合成：
于-78℃下将1-(烯丙氧基)-4,5-二氯-2-氟苯(550.0mg,2.49mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL)中，滴加正丁基锂(1.0mL,2.61mmol,2.5M正己烷溶液)，滴加时间3分钟以上。滴加完成后搅拌30分钟，然后在相同温度下加入N,N-二甲基甲酰胺(363.7mg,4.98mmol)，所得混合物再在相同温度下搅拌2小时。反应完成后用饱和氯化铵水溶液(10.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(30.0mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(15.0mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化，用石油醚:乙酸乙酯(15:1)洗脱得到目标产物(500.0mg,收率为80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),6.18–5.96(m,1H),5.43(dd,J＝17.3,1.6Hz,1H),5.33(dd,J＝10.5,1.3Hz,1H),4.76(d,J＝5.3Hz,2H).
(E)-3-(2-(烯丙氧基)-5,6-二氯-3-氟苯基)丙烯酸乙酯(6)的合成：
在0℃下,向2-(二甲氧基磷酰基)乙酸乙酯(406.4mg,2.07mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入氢化钠(82.9mg,2.07mmol,60％在矿物油中)，0℃搅拌30分钟后加入2-(烯丙氧基)-5,6-二氯-3-氟苯甲醛(430.0mg,1.73mmol)，继续搅拌3小时。待反应完成后用水(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(30.0mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(50.0mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)洗脱得到黄色固体(550.0mg,收率为94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝16.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),6.53(dd,J＝16.4,0.7Hz,1H),6.07–5.94(m,1H),5.39(dd,J＝17.3,1.6Hz,1H),5.32–5.24(m,1H),4.68(dd,J＝4.1,1.2Hz, 2H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).
3-(2-(烯丙氧基)-5,6-二氯-3-氟苯基)-4-硝基丁酸乙酯(7)的合成：
于室温下,在含有硝基甲烷(10.0mL)的反应瓶中加入(E)-3-(2-(烯丙氧基)-5,6-二氯-3-氟苯基)丙烯酸乙酯(550.0mg,1.72mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(314.8mg,2.07mmol)。反应混合物在60℃下搅拌3小时。待反应完成后减压浓缩，得到的粗品用水(10.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL)萃取，有机相用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)洗脱得到浅黄色油状物(500.0mg,收率为64％)。
LC-MS:[M+Na]+:401.8.
3-(2-(烯丙氧基)-5,6-二氯-3-氟苯基)-4-氨基丁酸乙酯(8)的合成：
于室温下，在含有冰醋酸(5.0mL)的反应瓶中加入3-(2-(烯丙氧基)-5,6-二氯-3-氟苯基)-4-硝基丁酸乙酯(250.0mg,0.66mmol)和锌粉(430.1mg,6.58mmol)，将混合物在25℃下搅拌16小时。反应完成后过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤2次，收集滤液减压浓缩，得到粗产品200mg，不经纯化直接用于下一步。LC-MS:[M+H]+:350.0.
4-(2-(烯丙氧基)-5,6-二氯-3-氟苯基)吡咯烷-2-酮(9)的合成：
将3-(2-(烯丙氧基)-5,6-二氯-3-氟苯基)-4-氨基丁酸乙酯粗品(400.0mg,1.14mmol)和碳酸钾(472.9mg,3.43mmol)加入到甲醇(10.0mL)中，在25℃下搅拌3小时。反应结束后用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相用饱和实验室(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)洗脱，得到黄色固体(260.0mg,收率为63％)。
LC-MS:[M+H]+:304.0.
3-(2-(烯丙氧基)-5,6-二氯-3-氟苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(10)的合成：
将4-(2-(烯丙氧基)-5,6-二氯-3-氟苯基)吡咯烷-2-酮(260.0mg,0.85mmol)和四氟硼酸三甲基氧鎓(139.1mg,0.94mmol)加入到二氯甲烷(3.0mL)中，在30℃下氮气保护搅拌3小时。反应完成后直接减压浓缩，得到粗产品，不经纯化直接用于下一步。
LC-MS:[M+H]+:318.0.
N'-(3-(2-(烯丙氧基)-5,6-二氯-3-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)丙酰肼(11)的合成：
将3-(2-(烯丙氧基)-5,6-二氯-3-氟苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(260.0mg,0.82mmol)和丙酰肼(216.0mg,2.45mmol)加入到二氯甲烷(3.0mL)中，在25℃下搅拌16小时。反应完成后直接减压浓缩。用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)洗脱，得到白色固体(140.0mg,收率为38％)。
LC-MS:[M+H]+:374.0.
6-(2-(烯丙氧基)-5,6-二氯-3-氟苯基)-3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(12)的合成：
将化合物N'-(3-(2-(烯丙氧基)-5,6-二氯-3-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)丙酰肼(120.0mg)溶于正丁醇(3.0mL)中，将混合物直接加入微波管中，在150℃下反应30分钟，反应结束后，冷却至室温。旋干后得到粗品，通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到白色固体(80.0mg,收率为70％)。
LC-MS:[M+H]+:356.1.
3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-6-氟苯酚(13)的合成：
在室温下,向6-(2-(烯丙氧基)-5,6-二氯-3-氟苯基)-3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(80.0mg,0.22mmol)的四氢呋喃(2.0mL)中加入硼氢化钠(12.7mg,0.34mmol)和四三苯基膦钯(25.9mg,0.02mmol)，用氩气气球置换瓶中气体，混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液,粗品经制备后得白色固体(5.1mg,收率7％)。
LC-MS:[M+H]+:316.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),4.91(dd,J＝12.2,4.7Hz,1H),4.37(t,J＝10.1Hz,1H),4.00(dd,J＝10.8,7.0Hz,1H),3.30(d,J＝11.2Hz,1H),2.95(dd,J＝16.5,7.4Hz,1H),2.69(q,J＝7.5Hz,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例32.(S)-3,4-二氯-2-(3-(2-羟基乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
3-羟基丙酰肼(2)的合成：
将3-羟基丙酸甲酯(5.0g,0.048mol)和水合肼(6.0g,0.14mol,80％水溶液)的甲醇溶液(50.0mL)在60℃下搅拌12小时。反应结束后，向所得混合物中加入二氯甲烷(20.0mL)稀释，产品析出。过滤固体，得到白色固体(2.5g,收率:50％)。
LC-MS:[M+H]+:105.2.
(S)-N’-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)-3-羟基丙酰肼(3)的合成：
将3-羟基丙酰肼(208.0mg,1.99mmol)和(S)-3-(6-烯丙氧基)-2,3-二氯苯基-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(200.0mg,0.66mmol)的二甲基亚砜(2.0mL)溶液在25℃下搅拌12小时。反应结束后，通过减压冻干除去二甲基亚砜。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化，得到白色固体(150.0mg, 收率:60％)。
LC-MS:[M+H]+:372.1.
(S)-2-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)乙烷-1-醇(4)的合成：
将(S)-N’-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)-3-羟基丙酰肼(150.0mg,0.41mmol)转移至微波管中，加入正丁醇溶液(3.0mL)，在微波150℃下搅拌1小时。反应结束后，通过减压蒸馏除去正丁醇。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化，得到白色固体(80.0mg,收率:56％)。
LC-MS:[M+H]+:354.2.
(S)-3,4-二氯-2-(3-(2-羟基乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(5)的合成：
在室温下，向(S)-2-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)乙烷-1-醇(80.0mg,0.22mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液加入四三苯基膦钯(130.4mg,0.11mmol)和硼氢化钠(13.8mg,0.36mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液，粗品经制备后得白色固体(10.5mg,收率14％)。
LC-MS:[M+H]+:314.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),7.40(d,J＝8.8,1H),6.87(d,J＝8.8,1H),4.98–4.88(m,1H),4.83(t,J＝5.3,1H),4.23(t,J＝9.9,1H),4.08(dd,J＝10.2,8.0,1H),3.68(dd,J＝11.9,6.4,2H),3.10(d,J＝9.0,2H),2.81(t,J＝6.6,2H).
实施例33.(S)-3,4-二氯-2-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酰肼替换为四氢-2H-吡喃-4-甲酰肼即可。
LCMS[M+H]+:354.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.02–4.90(m,1H),4.28(t,J＝9.8Hz,1H),4.06(dd,J＝10.1,7.5Hz,1H),3.91(dd,J＝8.3,3.6Hz,2H),3.45–3.39(m,2H),3.12 (dd,J＝15.8,10.0Hz,1H),3.06–2.98(m,2H),1.87–1.67(m,4H).
实施例34.(S)-3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酰肼替换为丙酰肼即可。
LCMS[M+H]+:298.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.97(dd,J＝17.5,8.5Hz,1H),4.21(t,J＝9.8Hz,1H),4.03(dd,J＝10.1,7.8Hz,1H),3.14–3.03(m,2H),2.67(q,J＝7.6Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例35.(S)-3,4-二氯-2-(3-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
(S)-4-(2-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)肼-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2)的合成：
将(S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(125.0mg,0.42mmol)和4-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(305.2mg,1.25mmol)的正丁醇溶液(2.0mL)在70℃下搅拌3小时。反应结束后，得到目标产物的正丁醇溶液(约200mg,收率:94％)，直接用于下一步反应。
LC-MS:[M+H]+:511.1.
(S)-4-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3)的合成：
将(S)-4-(2-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)肼-1-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的正丁醇溶液(200.0mg,0.39mmol,2.0mL正丁醇溶液)转移至微波管中，混合物在微波160℃下搅拌2小时。反应结束后，通过减压蒸馏除去正丁醇。所得粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化，得到白色固体(140mg,收率:73％)。
LC-MS:[M-Boc+H]+:393.1.
(S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(4)的合成：
将(S)-4-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120.0mg,0.24mmol)的三氟乙酸(1.0mL)和二氯甲烷(2.0mL)溶液在室温下搅拌2小时。反应结束后，通过减压蒸馏除去溶剂。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化，得到白色固体(30.0mg,收率:31％)。
LC-MS:[M+H]+:393.1.
(S)-3,4-二氯-2-(3-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(5)的合成：
在室温下,向(S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(24.0mg,0.06mmol)，聚甲基氢硅氧烷(27.1mg,0.12mmol)和氯化锌(0.8mg,0.005mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液加入四三苯基膦钯(2.8mg,0.002mmol)，用氩气气球置换瓶中气体，混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液，粗品经制备纯化后得白色固体(2.1mg,收率10％)。LC-MS:[M+H]+:353.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),5.00–4.92(m,1H),4.26(t,J＝9.8Hz,1H),4.07(dd,J＝9.9,7.7Hz,1H),3.19(d,J＝9.4Hz,2H),3.12–3.04(m,2H),3.01(d,J＝4.4Hz,1H),2.81(t,J＝11.1Hz,2H),1.95(t,J＝12.1Hz,2H),1.82–1.71(m,2H).
实施例36.(S)-3,4-二氯-2-(3-(1-异丙基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
在室温下，向(S)-3,4-二氯-2-(3-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(21.2mg,0.06mmol)的甲醇和二氯甲烷的混合溶液(体积比1:1,3.0mL)中加入三乙胺(6.0mg,0.06mmol)，搅拌5分 钟后，加入丙酮(7.0mg,0.12mmol)，在室温下搅拌1小试后将温度降至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(39.0mg,0.18mmol)，将混合物在室温下反应2小时。液质监测反应结束后，用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，反复萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得残余物，经制备纯化后得白色固体(6.9mg,收率:29％)。
LC-MS:[M+H]+:395.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.97(t,J＝8.6Hz,1H),4.27(t,J＝9.8Hz,1H),4.07(dd,J＝10.0,7.6Hz,1H),3.13–2.96(m,5H),2.89–2.81(m,1H),2.54(d,J＝3.7Hz,1H),2.48(s,1H),1.98(t,J＝12.5Hz,2H),1.85–1.74(m,2H),1.07(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例37.(S)-1-(4-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮
(S)-2-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯乙酸酯(2)的合成：
在室温下，向(S)-3,4-二氯-2-(3-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(21.2mg,0.06mmol)的二氯甲烷溶液(3.0mL)中加入乙酸酐(12.0mg,0.12mmol)，在室温下搅拌10分钟后将温度降至0℃，加入醋酸钠(15mg,0.18mmol)，将混合物在0℃下反应1小时。液质监测反应结束后，直接旋干后得白色固体，直接用于下一步。
LC-MS:[M+H]+:436.1.
(S)-1-(4-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-酮(3)的合成：
在室温下，向粗品(S)-2-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯乙酸酯(25.0mg,0.06mmol)的四氢呋喃和水的混合溶液(5:1,3.0mL)中加入氢氧化锂(6.0mg,0.24mmol)，在室温下搅拌1小时，液质监测反应结束后，直接旋干后经制备纯化后得白色固体(1.7mg,收率: 7％)。
LC-MS:[M+H]+:395.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.01–4.92(m,1H),4.30(dd,J＝20.4,10.9Hz,2H),4.07(s,1H),3.85(d,J＝10.3Hz,1H),3.08(ddd,J＝23.3,21.4,9.9Hz,4H),2.72(t,J＝11.4Hz,1H),2.01(s,3H),1.95–1.83(m,2H),1.72–1.62(m,1H),1.54–1.45(m,1H).
实施例38.(S)-5-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酰肼替换为1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼即可。
LCMS[M+H]+:377.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.01(d,J＝9.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝9.5Hz,1H),5.26(dd,J＝16.2,8.0Hz,1H),4.62(t,J＝9.6Hz,1H),4.53–4.47(m,1H),3.64(s,3H),3.36(d,J＝8.9Hz,2H).
实施例39.(S)-4-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酸甲酯替换为1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯即可。LCMS[M+H]+:377.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,0H),7.81(d,J＝7.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),6.71(d,J＝1.8Hz,1H),5.10–5.00(m,1H),4.63(t,J＝10.0Hz,1H),4.33(dd,J＝10.3,7.0Hz,1H),3.45(s,3H),3.25(d,J＝10.2Hz,1H),3.11(dd,J＝16.2,7.3Hz,1H).
实施例40.(S)-3,4-二氯-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酰肼替换为1-甲基吡唑-4-甲酰肼即可。
LCMS[M+H]+:350.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.26(s,1H),7.87(s,1H),7.38(d,J＝8.8,1H),6.85(d,J＝8.8,1H),5.10–5.01(m,1H),4.43(t,J＝9.9,1H),4.19(dd,J＝10.1,7.4,1H),3.88(s,3H),3.14(dt,J＝15.8,6.9,2H).
实施例41.(S)-2-(3-(1H-吲唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯酚
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酸甲酯替换为1H-吲唑-4-羧酸甲酯即可。
LCMS[M+H]+:386.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H),10.76(s,1H),8.63(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝6.9Hz,1H),7.41(dd,J＝15.9,8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.12(t,J＝8.7Hz,1H),4.68(t,J＝9.9Hz,1H),4.41(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),3.28(d,J＝10.2Hz,1H),3.18(d,J＝7.4Hz,1H).
实施例42.(S)-2-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯酚
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酰肼替换为6-氨基尼古丁酰肼即可。
LCMS[M+H]+:362.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.41(s,1H),8.22(s,1H),7.94(s,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(t,J＝9.5Hz,2H),5.12–5.03(m,1H),4.66(t,J＝10.0Hz,1H),4.44–4.32(m,1H),3.35(dd,J＝16.1,10.0Hz,1H),3.23(dd,J＝16.3,7.4Hz,1H).
实施例43.(S)-2-(3-(2-氨基吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯酚
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酰肼替换为2-氨基异尼古丁酰肼即可。
LCMS[M+H]+:362.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.13(s,1H),7.99(d,J＝5.3Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(dd,J＝7.6,2.2Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.19(s,2H),5.13–5.04(m,1H),4.59(t,J＝10.0Hz,1H),4.30(dd,J＝10.2,7.0Hz,1H),3.26(dd,J＝16.0,10.2Hz,1H),3.12(dd,J＝16.0,7.4Hz,1H).
实施例44.(S)-3,4-二氯-2-(3-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基) 苯酚
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酰肼替换为1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-甲酰肼即可。
LCMS[M+H]+:380.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.24(s,1H),7.89(d,J＝0.4,1H),7.41(d,J＝8.8,1H),6.87(d,J＝8.8,1H),5.06(s,1H),4.93(t,J＝5.3,1H),4.45(t,J＝10.0,1H),4.21–4.14(m,3H),3.76(q,J＝5.5,2H),3.24–3.16(m,1H),3.10(d,J＝7.6,1H).
实施例45.(S)-2-(3-(氮杂环丁烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯酚
3-(肼羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2)的合成：
将1-(叔丁基)-3-甲基氮杂环丁烷-1,3-二羧酸酯(3.0g,0.014mol)和水合肼(2.5g,0.062mol,80％水溶液)的甲醇溶液(30.0mL)在50℃下搅拌16小时。通过减压蒸馏除去甲醇。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化，得到白色固体(2g,收率:67％)。
(S)-3-(2-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)肼-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3)的合成：
将3-(肼羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(648.3mg,2.99mmol)和(S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(300.0mg,0.99mmol)的二甲基亚砜(10.0mL)溶液在室温下搅拌16小时。反 应结束后，通过减压冻干除去二甲基亚砜。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化，得到白色固体(250.0mg,收率:51％)。
LC-MS:[M+H]+:483.1.
(S)-3-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(4)的合成：
将(S)-3-(2-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)肼-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(250.0mg,0.51mmol)转移至微波管中，加入正丁醇溶液(3.0mL)，在微波150℃下搅拌30分钟。反应结束后，通过减压蒸馏除去正丁醇。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化,得到白色固体(100.0mg,收率:41％)。
LC-MS:[M+H]+:365.2.
(S)-3-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5)的合成：
在室温下,向(S)-3-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(100.0mg,0.20mmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液加入四三苯基膦钯(123.8mg,0.10mmol)和硼氢化钠(12.1mg,0.32mmol)，混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，通过减压蒸馏除去溶剂。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:5)纯化，得到目标产物(80.0mg,收率87％)。LC-MS:[M+H]+:425.2.
(S)-2-(3-(氮杂环丁烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯酚(6)的合成：
在室温下，将(S)-3-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(60.0mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷/三氟乙酸＝3:1(3.0mL)的混合溶剂中，混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液，粗品经制备后得白色固体(5.0mg,收率10％)。LC-MS:[M+H]+:325.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,0.33H),7.39(d,J＝8.8,1H),6.87(d,J＝8.9,1H),5.00–4.94(m, 1H),4.26(q,J＝9.8,1H),4.03(dd,J＝15.8,8.1,2H),3.91–3.77(m,4H),3.10(t,J＝8.9,3H).
实施例46.(S)-2-(3-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯酚
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酸甲酯替换为1H-吡唑-4-羧酸甲酯即可。
LCMS[M+H]+:336.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),10.82–10.40(m,1H),8.17(ddd,J＝103.5,75.2,55.7,2H),7.35(d,J＝8.8,1H),6.81(d,J＝8.7,1H),5.01(s,1H),4.42(t,J＝10.0,1H),4.16(dd,J＝10.1,7.4,1H),3.11(dd,J＝24.1,8.9,2H).
实施例47-48. 3,4-二氯-2-((S)-3-((S)-吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚以及3,4-二氯-2-((S)-3-((R)-吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
3-(2-((S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2)的合成：
将化合物(S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(600.0mg,2.00mmol)和3-(肼羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(920.6mg,4.00mmol)溶于二甲基亚砜溶液(6mL)中，25℃反应16小时。待反应完成后，反应液真空冻干，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得白色固体(800.0mg,收率为80％)。
LC-MS:[M+H]+:497.0.
3-((S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3)以及(S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(3’)的合成：
将化合物3-(2-((S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(600.0mg,1.20mmol)溶于正丁醇(6mL)中，将混合物于150℃微波下搅拌30分钟。待反应完成后，反应液真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到白色固体，为目标产物(3)(200.0mg,收率为35％)。LC-MS:[M+H]+:479.0.
另外，柱层析过程同时得到白色固体，为目标产物(3’)(300.0mg,收率为66％)。LC-MS:[M+H]+:379.0.3-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4)的合成：
将化合物3-((S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200.0mg,0.42mmol)溶于四氢呋喃溶液(20mL)中，向反应液中加入硼氢化钠(23.6mg,0.62mmol)和四三苯基膦钯(96.2mg,0.083mmol)，室温反应2小时。待反应完成后，反应液真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得白色固体(120.0mg,收率为65％)。
LC-MS:[M+H]+:439.0.
3,4-二氯-2-((6S)-3-(吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(5)的合成：
将化合物3-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100.0mg,0.23mmol)溶于三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶液(3:1,4mL)中，室温反应2小时。待反应完成后，反应液蒸干制备分离得白色固体(50.0mg,收率为65％)。
LC-MS:[M+H]+:339.0.
3,4-二氯-2-((6S)-3-((S)-吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚以及3,4-二氯-2-((6S)-3-((R)-吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚的制备：
3,4-二氯-2-((6S)-3-(吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(50.0mg,0.15mmol)经手性制备(色谱柱:CHIRALPAK IC 250mm 20mm,5μm,流动相:40％IPA(NH4OH 0.2％))得到一对对映异构体。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例47(10.1mg,收率20％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝6.75min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),4.99–4.90(m,1H),4.22(t,J＝9.8Hz,1H),4.11–4.03(m,1H),3.67–3.37(m,1H),3.34–3.25(m,1H),3.20–3.12(m,1H),3.08(d,J＝8.9Hz,2H),2.93–2.85(m,2H),2.08(dt,J＝13.8,8.2Hz,1H),1.93(dt,J＝19.8,7.2Hz,1H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例48(11.9mg,收率24％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝9.0min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),4.95(dd,J＝17.3,8.9Hz,1H),4.27(t,J＝9.9Hz,1H),4.07(dd,J＝10.0,7.7Hz,1H),3.55–3.48(m,1H),3.44–3.37(m,1H),3.23(dd,J＝11.1,7.2Hz,1H),3.11(dtt,J＝15.7,10.5,5.2Hz,4H),2.23(td,J＝13.3,7.7Hz,1H),1.97(td,J＝15.0,7.5Hz,1H).
实施例49. 3,4-二氯-2-((6S)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
在室温下，向3,4-二氯-2-((6S)-3-(吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(15.0mg,0.04mmol)的二氯甲烷的溶液(2.0mL)中加入多聚甲醛(12.0mg,0.40mmol)，将混合物在室温下搅拌0.5小时后，降温至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(28.0mg,0.13mmol)，混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，直接旋干混合物，粗品经制备纯化后得白色固体(3.0mg,收率:20％)。
LC-MS:[M+H]+:353.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),5.00(dd,J＝15.6,7.6Hz,1H),4.32(t,J＝9.9Hz,1H),4.16–4.09(m,1H),3.93(d,J＝7.1Hz,1H),3.70(d,J＝29.7Hz,1H),3.48–3.36(m,1H),3.18(t,J＝8.8Hz,2H),2.91(d,J＝17.5Hz,3H),2.51(s,1H),2.35(dd,J＝27.3,9.3Hz,2H).
实施例50-51.(S)-3-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯以及(R)-3-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯
3-((S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯(2)的合成：
将化合物(6S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(380.0mg,1.00mmol)和碳酸钾(415.4mg,3.00mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冰浴下向混合物中缓慢滴加氯甲酸甲酯(303.0mg,3.21mmol)，混合物于室温下搅拌16小时。反应液用水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL)萃取三次，合并有机相，用食盐水(100mL)洗涤，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化得到淡黄色固体(200.0mg,收率为46％)。
LC-MS:[M+H]+:437.0.
3-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯(3)的合成：
将化合物3-((S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯(200.0mg,0.46mmol)溶于四氢呋喃溶液(10mL)中，向反应液中加入硼氢化钠(26.0mg,0.69mmol)和四三苯基膦钯(105.7mg,0.091mmol)，室温反应2小时。反应液蒸干制备分离得白色固体(30.0mg,收率为17％)。
LC-MS:[M+H]+:397.0.
(S)-3-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯以及(R)-3-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的制备：
3-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯(30.0mg,0.076mmol)经手性制备(色谱柱:CHIRALPAK IC 250mm 20mm,5μm,流动相:40％EtOH(NH4OH0.2％))得到一对对映异构体。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例50(11.7mg,收率39％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝6.24min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.99(dd,J＝17.4,7.9Hz,1H),4.27(t,J＝9.9Hz,1H),4.06(t,J＝8.5Hz,1H),3.69(dd,J＝13.0,8.6Hz,1H),3.59(s,3H),3.57–3.42(m,3H),3.37(d,J＝8.4Hz,1H),3.17–3.01(m,2H),2.25(s,1H),2.16–2.07(m,1H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例51(11.4mg,收率38％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝8.08min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),5.02–4.93(m,1H),4.27(t,J＝9.9Hz,1H),4.06(dd,J＝10.1,7.5Hz,1H),3.70(d,J＝6.1Hz,1H),3.59(s,3H),3.50(td,J＝13.8,6.0Hz,3H),3.40–3.35(m,1H),3.09(dt,J＝15.7,6.9Hz,2H),2.25(d,J＝5.5Hz,1H),2.11–2.01(m,1H).
实施例52-53.(R)-4-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-2-酮以及(S)-4-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-2-酮
5-氧代吡咯烷-3-甲酰肼(2)的合成：
将5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(1.0g,7.00mmol)和水合肼(1.05g,41.02mmol,80％水溶液)的乙醇溶液(10.0mL)在80℃下搅拌12小时。通过减压蒸馏除去乙醇。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化，得到白色固体(500.0mg,收率:50％)。
LC-MS:[M+H]+:144.2.
N'-((S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰肼(3)的合成：
将5-氧代吡咯烷-3-甲酰肼(178.8mg,1.24mmol)和(S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(125.0mg,0.41mmol)的二甲基亚砜(2.0mL)溶液在室温下搅拌12小时。反应结束后，通过减压冻干除去二甲基亚砜。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化，得到白色固体(80.0mg,收率:46％)。
LC-MS:[M+H]+:411.1.
4-((S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-2-酮(4)的合成：
将N'-((S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰肼(80.0mg,0.19mmol)加入微波管中并加入正丁醇(3.0mL)，在微波150℃下搅拌1小时。反应结束后，通过减压蒸馏除去正丁醇。所得粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到白色固体(50.0mg,收率:65％)。
LC-MS:[M+H]+:393.1.
4-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-2-酮(5)的合成：
在室温下,向4-((S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-2-酮(50.0mg,0.12mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液加入四三苯基膦钯(73.4mg,0.06mmol)和硼氢化 钠(7.2mg,0.19mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液，粗品经制备后得白色固体(10.5mg,收率12％)。
LC-MS:[M+H]+:353.1.
(R)-4-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-2-酮以及(S)-4-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-2-酮的制备：
4-(S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-2-酮(45.0mg,0.12mmol)经手性制备(色谱柱:CHIRALPAK IC 250mm 20mm,5μm,流动相:CO2-MeOH(NH4OH 0.2％))得到一对对映异构体。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例52(10.5mg,收率23％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝2.22min。
LC-MS:[M+H]+:353.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.77(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.97(m,1H),4.24(t,J＝9.9Hz,1H),4.04(dd,J＝10.1,7.5Hz,1H),3.77(dd,J＝15.6,7.9Hz,1H),3.63(t,J＝8.9Hz,1H),3.43(dd,J＝9.5,6.5Hz,1H),3.10(m,2H),2.56(dd,J＝16.4,9.2Hz,1H),2.44(dd,J＝16.4,7.7Hz,1H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例53(10.2mg,收率23％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝3.08min。
LC-MS:[M+H]+:353.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),7.77(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.98(t,J＝8.6Hz,1H),4.24(d,J＝9.9Hz,1H),4.03(dd,J＝10.1,7.5Hz,1H),3.78(m,1H),3.61(d,J＝8.6Hz,1H),3.42(dd,J＝9.5,6.6Hz,1H),3.07(m,2H),2.56(m,1H),2.45(m,1H).
实施例54-55. 3,4-二氯-2-((S)-3-((S)-四氢呋喃-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚以及3,4-二氯-2-((S)-3-((R)-四氢呋喃-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例52-53的制备方法制备，将5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯替换为四氢呋喃-3-羧酸甲酯即可。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例54，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝2.89min。
LC-MS:[M+H]+:340.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.97(m,1H),4.26(m,1H),4.06–3.98(m,2H),3.86(m,1H),3.80–3.73(m,2H),3.57–3.50(m,1H),3.09(m,2H), 2.30–2.22(m,1H),2.17–2.09(m,1H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例55，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝3.70min。
LC-MS:[M+H]+:340.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.96(m,1H),4.25(m,1H),4.07–3.98(m,2H),3.87(m,1H),3.77(m,2H),3.53(m,1H),3.16–3.01(m,2H),2.31–2.22(m,1H),2.10(m,1H).
实施例56-57.(R)-4-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)哌啶-2-酮以及(S)-4-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)哌啶-2-酮
参照实施例52-53的制备方法制备，将5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯替换为2-氧哌啶-4-甲酸甲酯即可。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例56，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝2.40min。
LC-MS:[M+H]+:407.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),5.12–5.03(m,1H),4.23(t,J＝10.0Hz,1H),4.14(dd,J＝10.4,7.5Hz,1H),3.26–3.22(m,2H),3.15(d,J＝9.3Hz,2H),3.08(d,J＝10.2Hz,1H),2.83–2.74(m,2H),2.30–2.20(m,1H),1.88–1.78(m,1H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例57，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝3.01min。
LC-MS:[M+H]+:407.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.19(dd,J＝9.1,7.5Hz,1H),4.38(t,J＝10.0Hz,1H),4.25(dd,J＝10.4,7.3Hz,1H),3.38–3.34(m,2H),3.28(t,J＝8.4Hz,2H),3.20(d,J＝10.7Hz,1H),2.95–2.84(m,2H),2.41–2.30(m,1H),2.06–1.94(m,1H).
实施例58-59. 3,4-二氯-2-((S)-3-((S)-哌啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚以及3,4-二氯-2-((S)-3-((R)-哌啶-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例47-48的制备方法制备，将3-(肼羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替换为3-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯即可。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例58，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝3.95min。
LC-MS:[M+H]+:353.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,1H),4.97(s,1H),4.29(s,1H),4.14–4.03(m,1H),3.28(s,1H),3.08(s,4H),2.91(s,1H),2.77–2.61(m,1H),1.98(s,1H),1.65(d,J＝9.7Hz,2H),1.54(s,1H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例59，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝3.99min。
LC-MS:[M+H]+:353.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.94(dd,J＝16.9,8.9Hz,1H),4.26(t,J＝9.8Hz,1H),4.11–4.02(m,1H),3.30(s,1H),3.06(dt,J＝15.6,11.4Hz,3H),2.93–2.78(m,2H),2.67(t,J＝11.0Hz,1H),1.95(d,J＝8.4Hz,1H),1.62(d,J＝10.7Hz,2H),1.43(d,J＝11.3Hz,1H).
实施例60-61. 2-((S)-3-((1S,2R,4R)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯酚以及2-((S)-3-((1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯酚
参照实施例52-53的制备方法制备，将5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯替换为endo-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯即可。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例60，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝2.38min。
LC-MS:[M+H]+:366.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.94(t,J＝8.6Hz,1H),4.65(t,J＝4.0Hz,1H),4.57(s,1H),4.28(t,J＝10.0Hz,1H),4.03(dd,J＝10.4,7.4Hz,1H),3.17(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),3.13–3.00(m,2H),1.97(dd,J＝11.2,5.7Hz,1H),1.90(dd,J＝11.9,9.0Hz,1H),1.64–1.49(m,4H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例61，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝2.92min。
LC-MS:[M+H]+:353.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.01–4.89(m,1H),4.64(dd,J＝12.9,8.9Hz,2H),4.24(t,J＝10.0Hz,1H),4.05(dd,J＝10.4,7.5Hz,1H),3.19–3.14(m,1H),3.13–2.98(m,2H),2.06–1.97(m,1H),1.89(dd,J＝11.9,9.1Hz,1H),1.64–1.48(m,4H).
实施例62-63. 2-((S)-3-((1R,2R,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯酚以及2-((S)-3-((1S,2S,4R)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯酚
参照实施例52-53的制备方法制备，将5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯替换为exo-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯即可。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例62，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝3.073min。
LC-MS:[M+H]+:366.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.94(t,J＝8.6Hz,1H),4.65(t,J＝4.0Hz,1H),4.57(s,1H),4.27(t,J＝10.0Hz,1H),4.03(dd,J＝10.4,7.4Hz,1H),3.17(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),3.12–3.00(m,2H),1.93(ddd,J＝20.9,12.0,7.8Hz,2H),1.63–1.48(m,4H).通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例63，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝3.074min。
LC-MS:[M+H]+:353.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.02–4.88(m,1H),4.64(dd,J＝13.0,9.0Hz,2H),4.24(t,J＝10.0Hz,1H),4.05(dd,J＝10.4,7.6Hz,1H),3.19–3.14(m,1H),3.13–2.98(m,2H),2.04–1.97(m,1H),1.89(dd,J＝11.9,9.1Hz,1H),1.64–1.47(m,4H).
实施例64-65. 3,4-二氯-2-((S)-3-((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚以及3,4-二氯-2-((S)-3-((R)-3-甲基四氢呋喃-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例52-53的制备方法制备，将5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯替换为3-甲基四氢呋喃-3-甲酸甲酯即可。通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例64，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝3.28min。
LC-MS:[M+H]+:354.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),5.19(s,1H),4.43(d,J＝9.9Hz,1H),4.34–4.24(m,1H),4.13(d,J＝8.7Hz,1H),3.98(t,J＝7.2Hz,2H),3.76(d,J＝8.7Hz,1H),3.25(d,J＝10.3Hz,1H),3.17(d,J＝7.1Hz,1H),2.50(d,J＝12.5Hz,1H),2.14–2.06(m,1H),1.49(s,3H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例65，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝4.11min。
LC-MS:[M+H]+:354.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),5.17(d,J＝9.8Hz,1H),4.42(t,J＝10.0Hz,1H),4.30(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),4.13(d,J＝8.6Hz,1H),3.98(dd,J＝7.6,6.7Hz,2H),3.76(d,J＝8.6Hz,1H),3.28–3.22(m,1H),3.16(dd,J＝16.2,7.4Hz,1H),2.56–2.45(m,1H),2.09(dt,J＝12.9,6.6Hz,1H),1.49(s,3H).
实施例66.(S)-2-(3-(2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯酚
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酸甲酯替换为2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羧酸甲酯即可。
LCMS[M+H]+:352.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),7.39(d,J＝8.8,1H),6.86(d,J＝8.8,1H),5.04–4.97(m,1H),4.58(s,1H),4.36(t,J＝10.0,1H),4.13–4.08(m,1H),3.88(dd,J＝11.8,5.7,2H),3.16–3.06(m,2H),2.24(dd,J＝12.9,5.1,2H),1.77(dd,J＝9.4,6.6,2H).
实施例67.(S)-3,4-二氯-2-(3-环戊基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酸甲酯替换为环戊烷甲酸甲酯即可。
LCMS[M+H]+:338.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.97(t,J＝8.6Hz,1H),4.23(t,J＝9.9Hz,1H),4.02(dd,J＝10.1,7.4Hz,1H),3.12(ddd,J＝15.8,8.9,3.5Hz,2H),3.01(dd,J＝15.7,7.8Hz,1H),2.02–1.93(m,2H),1.80–1.56(m,6H).
实施例68-69. 3,4-二氯-2-((S)-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚以及3,4-二氯-2-((S)-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例52-53的制备方法制备，将5-氧代吡咯烷-3-甲酰肼替换为四氢-2H-吡喃-3-甲酰肼即可。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例68，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝2.69min。
LC-MS:[M+H]+:354.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.95(t,J＝8.6Hz,1H),4.29(t,J＝9.9Hz,1H),4.09(dd,J＝10.1,7.6Hz,1H),3.93(dd,J＝11.0,2.8Hz,1H),3.83(d,J＝11.3Hz,1H),3.46(t,J＝10.7Hz,1H),3.38(dd,J＝11.1,8.3Hz,1H),3.14–3.03(m,2H),3.01–2.95(m,1H),2.02(d,J＝13.1Hz,1H),1.82–1.74(m,1H),1.68–1.56(m,2H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例69，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝3.54min。
LC-MS:[M+H]+:354.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.9Hz,1H),4.95(t,J＝8.7Hz,1H),4.30(t,J＝9.9Hz,1H),4.07(dd,J＝10.2,7.5Hz,1H),4.00(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),3.84(d,J＝11.1Hz,1H),3.45(t,J＝10.8Hz,1H),3.39(dd,J＝11.0,3.2Hz,1H),3.14–3.02(m,2H),2.98(dd,J＝7.9,3.9Hz,1H),2.01(s,1H),1.80–1.72(m,1H),1.68–1.58(m,2H).
实施例70-71. 3,4-二氯-2-((S)-3-((1s,3R)-3-羟基环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚以及3,4-二氯-2-((S)-3-((1r,3S)-3-羟基环丁基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例52-53的制备方法制备，将5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯替换为3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯即可。通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例70，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝4.31min。
LC-MS:[M+H]+:340.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),5.17(t,J＝8.4Hz,1H),4.35(d,J＝10.5Hz,1H),4.29–4.19(m,2H),3.26–3.06(m,3H),2.73(ddd,J＝11.4,7.0,3.7Hz,2H),2.32–2.12(m,2H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例71，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝4.56min。
LC-MS:[M+H]+:340.0.
实施例72-73. 2-((6S)-3-((1S)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯酚以及2-((6S)-3-((1R)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)-3,4-二氯苯酚
参照实施例52-53的制备方法制备，将5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯替换为3-氧杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯即可。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例72，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝4.35min。
LC-MS:[M+H]+:351.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.96(dd,J＝13.3,5.5Hz,1H),4.26(t,J＝9.8Hz,1H),4.06(dd,J＝10.0,7.5Hz,1H),4.00(d,J＝8.2Hz,1H),3.87(d,J＝8.2Hz,1H),3.78(dt,J＝8.5,5.5Hz,2H),3.08(dt,J＝15.8,6.9Hz,2H),2.18(ddd,J＝7.8,4.8,2.6Hz,1H),1.25(d,J＝4.8Hz,1H),0.91(t,J＝4.8Hz,1H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例73，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝5.04min。
LC-MS:[M+H]+:351.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.95(td,J＝9.5,4.7Hz,1H),4.27(t,J＝9.8Hz,1H),4.05(dd,J＝10.0,7.5Hz,1H),3.99(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(d,J＝8.3Hz,1H),3.81(d,J＝8.4Hz,1H),3.76(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),3.08(dt,J＝15.8,6.9Hz,2H),2.19(ddd,J＝7.9,4.9,2.7Hz,1H),1.22–1.19(m,1H),0.91(t,J＝4.9Hz,1H).
实施例74-75.(S)-3,4-二氯-2-(3-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚以及(R)-3,4-二氯-2-(3-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例52-53的制备方法制备，将5-氧代吡咯烷-3-甲酰肼替换为4-甲氧基苯甲酰肼、(S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯替换为3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯即可。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例74，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝2.49min。
LC-MS:[M+H]+:375.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.09–5.03(m,1H),4.58(t,J＝9.8Hz,1H),4.30(dd,J＝9.9,7.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.26–3.19(m,1H),3.10(dd,J＝15.9,7.8Hz,1H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例75，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝4.62min。
LC-MS:[M+H]+:375.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝8.9Hz,2H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.09–5.03(m,1H),4.56(t,J＝9.8Hz,1H),4.31(dd,J＝10.1,7.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.23–3.18(m,1H),3.14–3.08(m,1H).
实施例76-77.(S)-3,4-二氯-2-(3-(3-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚以及(R)-3,4-二氯-2-(3-(3-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例52-53的制备方法制备，将5-氧代吡咯烷-3-甲酰肼替换为3-甲氧基苯甲酰肼、(S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯替换为3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯即可。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例76，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝2.67min。
LC-MS:[M+H]+:375.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),7.45–7.38(m,3H),7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(dt,J＝7.1,2.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),5.10–5.01(m,1H),4.62(t,J＝9.9Hz,1H),4.33(dd,J＝10.1,7.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.24(dd,J＝15.9,10.2Hz,1H),3.12(dd,J＝15.9,7.5Hz,1H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例77，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝3.47min。
LC-MS:[M+H]+:375.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.40(dd,J＝12.1,5.2Hz,4H),7.03(dt,J＝7.1,2.2Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.15–4.92(m,1H),4.64(t,J＝9.9Hz,1H),4.33(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.18(ddd,J＝23.4,15.9,8.9Hz,2H).
实施例78-79.(S)-3,4-二氯-2-(3-(1-环己基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚以及(R)-3,4-二氯-2-(3-(1-环己基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(1-环己基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑(2)的合成：
在0℃下,向6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑(150.0mg,0.38mmol)和环己酮(112.5mg,1.14mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液加入醋酸硼氢化钠(242.5mg,1.14mmol)，混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液，所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:20)纯化，得到白色固体(150.0mg,收率:83％)。
LC-MS:[M+H]+:475.2.
3,4-二氯-2-(3-(1-环己基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(3)的合成：
在室温下,向6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(1-环己基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑(150.0mg,0.32mmol)和硼氢化钠(18.2mg,0.48mmol)的四氢呋喃(2.0mL)溶液加入四三苯基膦钯(60.5mg,0.05mmol)，用氩气气球置换瓶中气体，混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液，粗品经制备后得白色固体(56.0mg,收率41％)。
LC-MS:[M+H]+:435.1.
(S)-3,4-二氯-2-(3-(1-环己基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚以及(R)-3,4-二氯-2-(3-(1-环己基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚的制备：
3,4-二氯-2-(3-(1-环己基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(30.0mg,0.07mmol)经手性制备(色谱柱:CHIRALPAK IC 250mm 20mm,5μm,流动相:40％EtOH(NH4OH 0.2％))得到一 对对映异构体。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例78(2.3mg,收率7.6％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝2.69min。
LC-MS:[M+H]+:435.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.95-4.92(m,1H),4.27(t,J＝9.8Hz,1H),4.05(dd,J＝10.0,7.6Hz,1H),3.16-3.00(m,5H),2.55-2.52(m,3H),1.99-1.93(m,2H),1.86-1.72(m,6H),1.58(d,J＝12.5Hz,1H),1.33-1.24(m,4H),1.07-1.05(m,1H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例79(7.3mg,收率14％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝3.22min。
LC-MS:[M+H]+:435.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.99-4.95(m,1H),4.28-4.26(m,1H),4.07(dd,J＝10.1,7.4Hz,1H),3.49-3.45(m,3H),3.19-3.07(m,5H),2.17-2.10(m,2H),2.00-1.99(m,4H),1.83(d,J＝13.0Hz,2H),1.62(d,J＝12.7Hz,1H),1.47-1.27(m,4H),1.16-1.09(m,1H).
实施例80. 3,4-二氯-2-((S)-3-((R)-1-异丙基吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
(R)-3-(肼羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2)的合成：
将(R)-1-(叔丁基)-3-甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯(5.0g,0.02mol)和水合肼(3.2g,0.08mol,80％水溶液)的乙醇溶液(100.0mL)在80℃下搅拌3小时。通过减压蒸馏除去乙醇。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化,得到白色固体(2.2g,收率:44％)。
LC-MS:[M+H]+:174.2.
(R)-3-(2-((S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3)的合成：
将化合物(S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(800.0mg,2.66mmol)和(R)-3-(肼羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1841.4mg,7.99mmol)溶于二甲基亚砜溶液(10mL)中，25℃反应16小时。待反应完成后，反应液真空冻干，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得白色固体(1200.0mg,收率为90％)。
LC-MS:[M+H]+:497.2.
(S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-((R)-吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮唑(4)的合成：
将化合物(R)-3-(2-((S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)肼-1-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(600.0mg,1.20mmol)溶于正丁醇(6mL)中，将混合物于150℃微波下搅拌30分钟。待反应完成后，反应液真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到白色固体(370.0mg,收率为40％)。
LC-MS:[M+H]+:379.2.
(S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-((R)-1-异丙基吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮唑(5)的合成：
将化合物(S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-((R)-吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮唑(400.0mg,1.05mmol)溶于二氯甲烷溶液(5mL)中，向反应液中加入丙酮(1.2g,20.66mmol)，室温下搅拌2小时。之后将反应混合液降于0℃，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(447.0mg,2.1mmol)，所得混合物室温搅拌过夜。待反应完成后，反应液真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲 醇＝10:1)得到白色固体(300.0mg,收率为67％)。
LC-MS:[M+H]+:421.2.
3,4-二氯-2-((S)-3-((R)-1-异丙基吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(6)的合成：
将化合物(S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-((R)-1-异丙基吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮唑(140.0mg,0.33mmol)溶于四氢呋喃溶液(20mL)中,向反应液中加入聚甲基氢硅氧烷(147.8mg,0.66mmol),氯化锌(4.1mg,0.029mmol)和四三苯基膦钯(15.3mg,0.013mmol),室温反应2小时。待反应完成后,反应液真空浓缩,所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到白色固体(19.5mg,收率为15％)。
LC-MS:[M+H]+:381.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.17(s,1H),7.40(d,J＝8.8,1H),6.87(d,J＝8.8,1H),4.97(t,J＝8.0,1H),4.27(dd,J＝12.2,7.7,1H),4.05(dd,J＝10.1,7.7,1H),3.52–3.46(m,0H),3.16–3.06(m,1H),2.81(dd,J＝17.4,9.8,0H),2.65(dd,J＝12.0,5.8,1H),2.24–2.17(m,1H),2.04(dd,J＝13.1,7.1,1H),1.08(dd,J＝6.2,2.7,6H).
实施例81. 1-((R)-3-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮
1-((R)-3-((S)-6-(6-烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮(2)的合成：
将化合物(S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-((R)-吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮唑(150.0mg,0.39mmol)和三乙胺(80.0mg,0.79mmol)溶于二氯甲烷溶液(2mL)中，将反应液降至0℃，向其中滴加醋酸酐(60.5mg,0.59mmol)，室温下搅拌1小时。待反应完成后加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩。所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到白色固体(100.0mg,收率为60％)。
LC-MS:[M+H]+:421.2.
1-((R)-3-((S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮(3)的合成：
将化合物1-((R)-3-((S)-6-(6-烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮(100.0mg,0.23mmol)溶于四氢呋喃溶液(3mL)中，向反应液中加入聚甲基氢硅氧烷(105.6mg,0.47mmol)，氯化锌(2.9mg,0.021mmol)和四三苯基膦钯(10.9mg,0.0094mmol)，室温反应2小时。待反应完成后，反应液真空浓缩，粗品经制备得白色固体(15.0mg,收率为16％)。
LC-MS:[M+H]+:381.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),7.42(d,J＝8.8,1H),6.89(d,J＝8.8,1H),5.10–5.00(m,1H),4.52–4.44(m,1H),4.30–4.22(m,1H),3.95–3.69(m,2H),3.67–3.60(m,1H),3.56–3.42(m,2H),3.39–3.32(m,1H),3.28–3.19(m,1H),2.43–2.29(m,1H),2.23–2.06(m,1H),1.96(s,3H).
实施例82. 3,4-二氯-2-((S)-3-((R)-1-(1-异丙基哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例80的制备方法制备，将丙酮替换为1-异丙基哌啶-4-酮即可。
LCMS[M+H]+:463.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),5.04–4.98(m,1H),4.66(s,2H),4.32(t,J＝9.6Hz,1H),4.17–4.11(m,1H),3.80(s,3H),3.52(t,J＝12.5Hz,4H),3.31(s,1H),3.18(d,J＝7.8Hz,2H),3.00(d,J＝8.2Hz,2H),2.36(d,J＝12.2Hz,2H),2.21(s,1H),1.93(d,J＝12.4Hz,2H),1.25(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例83. 3,4-二氯-2-((S)-3-((R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例80的制备方法制备，将丙酮替换为四氢-4H-吡喃-4-酮即可。
LCMS[M+H]+:423.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.02–4.92(m,1H),4.30–4.22(m,1H),4.10–4.00(m,1H),3.82(d,J＝11.5Hz,2H),3.46–3.40(m,1H),3.27 (d,J＝11.5Hz,2H),3.15–2.96(m,3H),2.69–2.65(m,1H),2.63–2.55(m,2H),2.21(ddd,J＝22.8,11.2,4.6Hz,2H),2.04–1.97(m,1H),1.75(d,J＝11.8Hz,2H),1.37(d,J＝12.7Hz,2H).
实施例84.(S)-3,4-二氯-2-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酸甲酯替换为2-甲基异烟酸甲酯即可。
LCMS[M+H]+:361.1.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.55(d,J＝5.2,1H),7.70–7.65(m,2H),7.39(d,J＝8.8,1H),6.85(d,J＝8.8,1H),5.09(s,1H),4.69(t,J＝10.0,1H),4.46–4.40(m,1H),3.28(d,J＝5.9,1H),3.18(d,J＝7.5,1H),2.53(s,3H).
实施例85.(S)-3,4-二氯-2-(3-(1,1-二氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酸甲酯替换为2,2-二氟丙酸酯即可。
LCMS[M+H]+:333.8.
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),5.14–4.99(m,1H),4.42(t,J＝10.2Hz,1H),4.16(dd,J＝10.7,6.9Hz,1H),3.29–3.21(m,1H),3.04(dd,J＝16.1,7.0Hz,1H),2.12(t,J＝19.2Hz,3H).
实施例86.(S)-3,4-二氯-2-(3-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酰肼替换为2,2,2-三氟乙酰肼即可。
LCMS[M+H]+:338.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),5.09(tt,J＝10.0,6.6Hz,1H),4.51(t,J＝10.3Hz,1H),4.20(dd,J＝10.8,6.5Hz,1H),3.38(d,J＝10.4Hz,1H),3.08(dd,J＝16.4,6.6Hz,1H).
实施例87.(S)-3,4-二氯-2-(3-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酸甲酯替换为3,3,3-三氟丙酸乙酯即可。
LCMS[M+H]+:352.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.41(d,J＝8.8,1H),6.86(d,J＝8.8,1H),4.99(t,J＝8.7,1H),4.30(t,J＝10.0,1H),4.09(dd,J＝10.5,7.5,1H),4.01(dd,J＝11.1,3.5,2H),3.25–3.18(m,1H),3.09(dd,J＝15.9,7.7,1H).
实施例88. 3,4-二氯-2-(3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例3的制备方法制备，将3-羟基-3-甲基丁酸乙酯替换为2,2,6,6-四甲基哌啶-4-甲酸乙酯即可。
LCMS[M+H]+:408.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),5.02–4.90(m,1H),4.31(t,J＝9.8Hz,1H),4.16–4.05(m,1H),3.36(t,J＝12.6Hz,1H),3.11(d,J＝9.1Hz,2H),1.89(dd,J＝23.0,13.1Hz,2H),1.53(t,J＝13.1Hz,2H),1.32(s,6H),1.24(s,6H).
实施例89. 3,4-二氯-2-(3-(2,2-二甲基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
(Z)-4-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2)的合成：
将(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(5.6g,16.50mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液降温至0℃，分批加入氢化钠(5.8g,145mmol,60％在矿物油中)并在0℃搅拌1小时。缓慢加入2,2-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g,11.00mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，所得反应混合物室温搅拌过夜。待反应完成后加水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)洗脱得到无色油状产物(1g,收率:35％)。
4-甲酰基-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3)的合成：
将(Z)-4-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g,4.90mmol)的乙腈(115mL)溶液降温至0℃，加入1M HCl水溶液(5.75mL)，并在0℃下搅拌反应5小时。待反应完成后加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到目标产物(0.5g,收率:42％)。
1-(叔丁氧羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-羧酸(4)的合成：
将4-甲酰基-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(900.0mg,3.71mmol)溶于叔丁醇(5.4mL)和2-甲基-2-丁烯(10.8mL)，降温至0℃，滴加亚氯酸钠(3.3g,37.1mmol)和磷酸二氢钠(3.6g,30mmol)的水溶液(6mL)，所得混合物在室温下搅拌4小时。待反应完成后加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到白色固体产物(500.0mg,收率:52％)。
4-(2-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)肼-1-羰基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5)的合成：
将1-(叔丁氧羰基)-2,2-二甲基哌啶-4-羧酸(146.2mg,0.56mmol),3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-肼基-3,4-二氢-2H-吡咯(170.0mg,0.56mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(151.9mg,0.79mmol)和4-二甲氨基吡啶(6.92mg,0.056mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，混合物在室温下搅 拌12小时。待反应完成后加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤,并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到白色固体产物(30.0mg,收率:9％)。
LC-MS:[M+H]+:539.3.
4-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6)的合成：
将4-(2-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)肼-1-羰基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(90.0mg,0.16mmol)转移至微波管中，加入正丁醇(3.0mL)，在微波160℃下搅拌3小时。反应结束后，通过减压蒸馏除去正丁醇。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:20)纯化，得到白色固体(30.0mg,收率:34％)。
LC-MS:[M+H]+:521.3.
4-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(7)的合成：
将化合物4-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(30.0mg,0.057mmol)溶于四氢呋喃溶液(2mL)中，向反应液中加入聚甲基氢硅氧烷(25.5mg,0.11mmol)，氯化锌(0.7mg,0.0051mmol)和四三苯基膦钯(2.6mg,0.0023mmol),25℃反应2小时。待反应完成后，反应液真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得白色固体(10.0mg,收率为36％)。
LC-MS:[M+H]+:481.3.
3,4-二氯-2-(3-(2,2-二甲基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(8)的合成：
将化合物4-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-2,2-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.0mg,0.02mmol)的二氯甲烷/三氟乙酸(3mL/1mL)溶液在室温下搅拌2小时。反应结束后，反应液真空浓缩，粗品经制备后得白色固体(3.9mg,收率49％)。
LC-MS:[M+H]+:381.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.40(d,J＝8.8,1H),6.88(d,J＝9.0,1H),5.01–4.88(m,1H),4.29(q,J＝9.6,1H),4.07(dd,J＝17.9,8.2,1H),3.25–3.16(m,2H),3.14–3.03(m,3H),2.00(dd,J＝30.6,15.0,2H),1.72(dd,J＝24.5,12.5,2H),1.31(d,J＝8.1,6H),1.23(s,1H).
实施例90-91.(S)-3,4-二氯-2-(3-环戊基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚以及(R)-3,4-二氯-2-(3-环戊基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚
3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-胺(2)的合成：
在室温下,将3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(10.0g,33.33mmol)和2,2-二甲氧基乙-1-胺(4.2g,39.92mmol)加入甲醇(100.0mL)中，所得溶液在70℃下搅拌4小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，所得粗产物不经纯化直接用于下一步。
LC-MS:[M+H]+:373.0.
6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(3)的合成：
在室温下,将上一步所得的粗产物溶于甲酸(100mL)，然后将所得混合物在130℃下搅拌4小时。反应结束后，减压浓缩除去甲酸，所得的残余物用饱和的碳酸氢钠水溶液(200.0mL)稀释，用乙酸乙酯(500.0mL)萃取3次，合并有机相用饱和氯化钠(200.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法进行分离(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到目标产物(8.1g,66％)。
LC-MS:[M+H]+:308.9.
6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(4)的合成：
于-10℃下将6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(6.5g,0.021mol)溶于乙腈(65mL)中，然后分批加入N-溴化丁二酰亚胺(3.4g,0.019mol)。然后保持温度搅拌30分钟，反应完成后用硫代硫酸钠溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)洗脱得到淡黄色固体(2.4g,收率为25％)。
LC-MS:[M+H]+:386.7.
3,4-二氯-2-(3-(环戊-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚(5)的合成：
于室温下,在含有二氧六环和水(5mL,1mL)的反应瓶中加入6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(500.0mg,1.29mmol)，环戊烯-1-基硼酸(360.1mg,3.22mmol)，碳酸钠(273.1mg,2.58mmol)和四三苯基膦钯(297.7mg,0.26mol)，将混合物在110℃下搅拌16小时。待反应完成后加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)洗脱得到类白色固体(150mg,收率为33％)。
LC-MS:[M+H]+:335.0.
3,4-二氯-2-(3-环戊基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚(6)的合成：
将3,4-二氯-2-(3-(环戊-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚(150.0mg,0.45mol)和二氧化铂(75.0mg)加入到甲醇(10mL)中，于氢气氛围下25℃搅拌1小时。反应结束后过滤，滤液减压浓缩制备得到目产物(50mg,收率为98％)。
LC-MS:[M+H]+:336.9.
(S)-3,4-二氯-2-(3-环戊基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚以及(R)-3,4-二氯-2-(3-环戊基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚的制备：
3,4-二氯-2-(3-环戊基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚(50.0mg,0.14mmol)经手性制备(色谱柱:CHIRALPAK IC 250mm 20mm,5μm,流动相:40％EtOH(NH4OH 0.2％))得到一对对映异构体。通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例90(10.7mg,收率21.4％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝3.26min。
LC-MS:[M+H]+:336.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,1H),6.68(s,1H),4.87–4.78(m,1H),4.21(t,J＝9.8Hz,1H),4.08–4.02(m,1H),3.03(d,J＝8.7Hz,2H),2.99–2.94(m,1H),1.95(s,2H),1.69(s,2H),1.58(dd,J＝11.5,6.8Hz,2H),1.51(d,J＝10.8Hz,2H)..
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例91(11.6mg,收率23.2％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝6.36min。
LC-MS:[M+H]+:336.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.58(s,1H),4.85–4.75(m,1H),4.16(t,J＝9.6Hz,1H),4.08–3.99(m,1H),2.96(dd,J＝15.2,7.6Hz,3H),1.95(d,J＝7.4Hz,2H),1.58(ddd,J＝34.9,30.8,17.5Hz,6H).
实施例92-93.(S)-3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚以及(R)-3,4-二氯-2-(3-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚
参照实施例90-91的制备方法制备，将环戊烯-1-基硼酸替换为4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼杂硼烷即可。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例92，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝2.92min。
LC-MS:[M+H]+:296.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.57(s,1H),4.79(p,J＝8.8Hz,1H),4.13(t,J＝9.6Hz,1H),4.06–3.98(m,1H),3.07–2.91(m,2H),2.53(d,J＝7.6Hz,2H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例93，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝4.07min。
LC-MS:[M+H]+:296.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(dd,J＝51.5,28.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.57(s,1H),4.79(t,J＝9.0Hz,1H),4.12(t,J＝9.6Hz,1H),4.06–4.00(m,1H),3.00(ddd,J＝25.1,15.3,9.1Hz,2H),2.52(s,2H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例94-95.(S)-3,4-二氯-2-(3-(1-异丙基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚以及(R)-3,4-二氯-2-(3-(1-异丙基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚
4-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2)的合成：
于室温下,在含有二氧六环和水(5mL,1mL)的反应瓶中加入6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(500.0mg,1.29mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(799.4mg,2.58mmol)，碳酸钠(409.7mg,3.87mmol)和四三苯基膦钯(297.7mg,0.26mol)，将混合物在110℃下搅拌16小时。待反应完成后加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到白色固体(210mg,收率28％)。
LC-MS:[M+H]+:449.8.
4-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3)的合成：
将4-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(300.0mg,0.66mmol)和二氧化铂(75.0mg)加入到甲醇(10mL)中，于氢气氛围下在25℃搅拌2小时。反应结束后过滤，滤液减压浓缩得到白色固体(230mg，收率64％)。
LC-MS:[M+H]+:451.9.
3,4-二氯-2-(3-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚(4)的合成：
将化合物4-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260.0mg,0.57mmol)溶于二氯甲烷：三氟乙酸＝3：1的溶液(4.0mL)中，混合物于室温下搅拌1小时。反应液蒸干得到白色固体(230.0mg,收率为95％)。
LC-MS:[M+H]+:351.9.
3,4-二氯-2-(3-(1-异丙基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚(5)的合成：
将化合物3,4-二氯-2-(3-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚3(230.0mg,0.65mmol)和丙酮(379.2mg,6.53mmol)溶于甲醇(10.0mL)中，混合物于0℃下搅拌30分钟。之后在0℃下向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(123.1mg,0.58mmol)，混合物于50℃下搅拌2小时。反应液用二氯甲烷萃取三次并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝3:2)纯化得到白色固体(80.0mg,收率为29％)。
LC-MS:[M+H]+:394.0.
(S)-3,4-二氯-2-(3-(1-异丙基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚以及(R)-3,4-二氯-2-(3-(1-异丙基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚的制备：
3,4-二氯-2-(3-(1-异丙基哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚(80.0mg,0.20mmol)经手性制备(色谱柱:CHIRALPAK AD-H 250mm×20mm，5μm流动相:40％EtOH(NH4OH 0.2％):60％CO2)得到一对对映异构体。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例94(13.1mg,收率16％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝2.51min。
LC-MS:[M+H]+:394.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.56(s,1H),4.75(d,J＝8.8Hz,1H),4.11(dd,J＝21.2,8.8Hz,2H),3.02(d,J＝8.4Hz,1H),2.94(d,J＝9.8Hz,1H),2.79(dd,J＝11.2,6.8Hz,2H),2.72–2.64(m,1H),2.45(s,1H),2.15(dd,J＝11.6,9.4Hz,2H),1.82(d,J＝14.8Hz,2H),1.47(td,J＝12.1,3.7Hz,2H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例95(11.3mg,收率14％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝3.27min。
LC-MS:[M+H]+:394.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),7.44–7.38(m,1H),7.05(s,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),5.00–4.83(m,1H),4.39(t,J＝9.9Hz,1H),4.14(dd,J＝10.1,7.2Hz,1H),3.47(dd,J＝23.1,16.7Hz,3H),3.28–3.21(m,1H),3.14(dd,J＝16.1,7.1Hz,1H),3.01(dd,J＝26.8,14.6Hz,3H),2.13(t,J＝13.3Hz,2H),1.82(dd,J＝25.1,12.9Hz,2H),1.25(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例96. 3,4-二氯-2-(3-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚
在室温下,向6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(35.0mg,0.09mmol)的二氧六环和水(体积比10:1)的混合溶液(3.0mL)中加入(4-甲氧基苯基)硼酸(16.0mg,0.11mmol),加入碳酸钠(29.0mg,0.27mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(13mg,0.02mmol)，将混合物在150℃微波反应仪中搅拌10分钟。反应结束后，反应液用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残余物经制备后得白色固体(4.8mg,收率:15％)。
LC-MS:[M+H]+:375.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),5.23(tt,J＝10.2,6.4Hz,1H),4.75(t,J＝10.2Hz,1H),4.49(dd,J＝10.9,6.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.60(dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),3.42(dd,J＝17.3,6.2Hz,1H).
实施例97. 3,4-二氯-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚
参照实施例96的制备方法制备，将(4-甲氧基苯基)硼酸替换为1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑即可。
LC-MS:[M+H]+:349.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.84(s,1H),7.61(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.32–5.21(m,1H),4.72(t,J＝9.9Hz,1H),4.48(dd,J＝10.5,6.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.58(d,J＝10.4Hz,1H),3.46(d,J＝6.7Hz,1H).
实施例98. 2-(3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)-3,4-二氯苯酚
1-(叔丁基)-4-(三丁基锡基)-1H-吡唑(2)的合成：
将4-溴-1-叔丁基吡唑(3.0g,0.015mol)加入到含有四氢呋喃(30mL)的三口反应瓶中，于-78℃氮气保护下缓慢滴加正丁基锂(6.5mL,2.5M正己烷溶液)，混合物于-78℃搅拌30分钟后，加入三丁基氯化锡(5.3g,0.016mol)，反应混合物于室温下搅拌16小时。待反应完成后用氯化铵水溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩得到的残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱得到无色油状物(2.8g,收率39％)。
2-(3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)-3,4-二氯苯酚(5)的合成：
将6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(120.0mg,0.31mmol)，1-(叔丁基)-4-(三丁基锡基)-1H-吡唑(255.5mg,0.62mmol)和四三苯基膦钯(71.2mg,0.06mmol)混合于1,4二氧六环和水(5mL/0.5mL)中，将混合物置于氩气氛围中150℃微波反应1.5小时。待反应完成后用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩得到的残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝5:1)洗脱，得到粗产品再经制备纯化得到白色固体(5.2mg,收率4％)。
LC-MS:[M+H]+:390.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),7.69(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(s,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.88(d,J＝8.7Hz,1H),4.44(t,J＝9.8Hz,1H),4.20(dd,J＝9.7,7.9Hz,1H),3.09(d,J＝8.9Hz,2H),1.52(s,9H).
实施例99. 2-(3-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)-3,4-二氯苯酚
将2-(3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)-3,4-二氯苯酚(10.0mg)加入100mL反应瓶中，加入浓盐酸(10mL)，所得溶液在100℃下搅拌48小时。反应完成后减压浓缩残余物经制备纯化得到白色固体(3.0mg,收率为37％)。
LC-MS:[M+H]+:335.0.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ12.97(s,1H),11.17–10.52(m,1H),7.86(s,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.87(p,J＝8.8Hz,1H),4.38(t,J＝9.7Hz,1H),4.19(dd,J＝9.6,8.0Hz,1H),3.11–3.00(m,2H).
实施例100. 3,4-二氯-2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚
(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-硫代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2)的合成：
在0℃下向(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g,3.90mmol)的15.0mL甲苯溶液中加入劳森试剂(1.9g,4.68mmol)，将混合物在氮气保护下70℃搅拌16小时。反应结束后，用水(50mL)稀释反应液，乙酸乙酯(50mL)萃取三次。合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂。所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到目标产物(1.0g,收率:86％)。
LC-MS:[M+H]+:302.0.
2-氨基-1-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙烷-1-硫酮(3)的合成：
在室温下,将(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-硫代乙基)氨基甲酸叔丁酯(700.0mg,2.32mmol)加入三氟乙酸和二氯甲烷(1:5，6.0mL)的溶液中，将混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，直接旋干混合物得到黄色油状(700.0mg粗品,收率80％)。
LC-MS:[M+H]+:202.0.
6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(4)的合成：
在室温下,将2-氨基-1-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙烷-1-硫酮(450.0mg,2.24mmol)加入到3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(200.0mg,0.67mmol)的二氯甲烷(5.0mL)的溶液中，将混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，直接旋干混合物，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得到目标产物(80.0mg,收率:28％)。
LC-MS:[M+H]+:434.9.
3,4-二氯-2-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-6-基)苯酚(5)的合成：
在室温下,6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(80.0mg,0.18mmol)和硼氢化钠(14.0mg,0.35mmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液加入四三苯基膦钯(21.0mg,0.02mmol)，用氩气气球置换瓶中气体，混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤，旋干滤液，粗品经制备后得白色固体(15.5mg,收率22％)。
LC-MS:[M+H]+:394.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(s,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),5.01(s,1H),4.55(t,J＝10.1Hz,1H),4.18(dd,J＝10.2,6.1Hz,1H),3.78(d,J＝7.0Hz,6H),3.29–3.00(m,5H),1.26(t,J＝9.6Hz,6H).
实施例101. 3,4-二氯-2-(3-吗啉代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
2-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)肼-1-羧酸乙酯(2)的合成：
将化合物3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(5.0g,0.02mol)和肼羧酸乙酯(2.6g,0.03mol)的二甲基亚砜(50.0mL)溶液在25℃下搅拌16小时。反应结束后，通过减压冻干溶剂，所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:12)纯化得到黄色油状物(6.0g,收率为97％)。
LC-MS:[M+H]+:371.8.
6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(3)的合成：
向2-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)肼-1-羧酸乙酯(6.0g,0.02mol)的乙醇(60.0mL)溶液中加入乙醇钠(11.0g,0.16mmol,20％wt乙醇溶液)，将混合物于80℃下搅拌2天。反应液结束后，等待反应液降至室温，然后向反应液中加水(200.0mL)稀释，经乙酸乙酯(300.0mL)萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水(500.0mL)洗涤两次，真空浓缩并干燥有机相。所得粗产物加入二氯甲烷(20.0mL)溶解，缓慢搅拌溶液并加入石油醚(100.0mL)，有大量固体析出，过滤固体并用石油醚洗涤滤饼，干燥滤饼得到棕色固体(3.4g,收率为65％)。
LC-MS:[M+H]+:325.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,1H),5.81(ddd,J＝22.5,10.6,5.3Hz,1H),5.26–5.14(m,2H),4.85(tt,J＝10.0,6.9Hz,1H),4.57(d,J＝4.6Hz,2H),3.92(t,J＝9.9Hz,1H),3.61(dd,J＝10.0,6.6Hz,1H),3.07(dd,J＝16.4,10.5Hz,1H),2.83(dd,J＝16.4,7.1Hz,1H).
6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(4)的合成：
将化合物6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(1.0g,3.1mmol)溶于三氯氧磷(5mL)中，混合物于130℃下搅拌16小时。反应液倒入冰水中淬灭，用饱和的碳酸氢钠水溶液调pH至8～9，混合物经乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥 并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:4)纯化得到棕色固体(70.0mg,收率为6％)。
LC-MS:[M+H]+:344.0.
4-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吗啉(5)的合成：
将化合物6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(70.0mg,0.20mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，向混合物中加入吗啡啉(176.9mg,2.03mmol)，将混合物于150℃下搅拌16小时。反应液加水稀释，经乙酸乙酯萃取三次,，饱和食盐水洗涤两次后，真空浓缩并干燥，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到白色固体(30.0mg,收率为37％)。
LC-MS:[M+H]+:395.0.
3,4-二氯-2-(3-吗啉代-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(6)的合成：
将化合物4-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吗啉(30.0mg,0.076mmol)溶于四氢呋喃溶液(5mL)中，向反应液中加入硼氢化钠(4.3mg,0.11mmol)和四三苯基膦钯(17.5mg,0.015mmol)，25℃反应2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液蒸干制备分离得白色固体(2.0mg,收率为7％)。
LC-MS:[M+H]+:355.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.91(dd,J＝17.2,9.1Hz,1H),4.23(t,J＝9.6Hz,1H),4.01(dd,J＝9.6,7.6Hz,1H),3.73–3.62(m,4H),3.20–3.13(m,4H),3.00(dd,J＝9.0,3.6Hz,2H).
实施例102. 3,4-二氯-2-(3-((1-异丙基哌啶-4-基)氧代)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
4-((6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2)的合成：
将化合物4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(87.5mg,0.44mmol)溶于四氢呋喃(20.0mL)中,0℃下向混合物中加入氢化钠(17.3mg,0.44mmol,60％在矿物油中)，混合物于0℃下搅拌30分钟。之后，在0℃下向混合物中加入6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(100mg,0.29mmol)，混合物于65℃下搅拌24小时。反应液用二氯甲烷萃取三次并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物未经纯化，直接投下一步。
LC-MS:[M+H]+:508.8.
6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(哌啶-4-氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(3)的合成：
将化合物4-((6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)氧代)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.39mmol)溶于二氯甲烷:三氟乙酸＝3:1的溶液(4.0mL)中,混合物于室温下搅拌1小时。反应液蒸干制备分离得到白色固体(90.0mg,收率为56％)。
LC-MS:[M+H]+:409.1.
6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-((1-异丙基哌啶-4-基)氧代)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(4)的合成：
将化合物6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-(哌啶-4-氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(90mg,0.22mmol)和丙酮(25.5mg,0.44mmol)溶于二氯甲烷(9.0mL)中，0℃下向混合物中加入三乙胺(44.5mg,0.44mmol)，混合物于0℃下搅拌30分钟。之后，在0℃下向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(93.2mg,0.44mmol)，混合物于室温下搅拌2小时。反应液用二氯甲烷萃取三次并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝3:2)纯化得到黄色油状液体(50.0mg,收率为50％)。
LC-MS:[M+H]+:450.9.
3,4-二氯-2-(3-((1-异丙基哌啶-4-基)氧代)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(5)的合成：
将化合物6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-((1-异丙基哌啶-4-基)氧代)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(50.0mg,0.11mmol)溶于四氢呋喃溶液(9.0mL)中，向反应液中加入硼氢化钠(6.3mg,0.17mmol)和四三苯基膦钯(25.6mg,0.022mmol)，室温反应2小时。反应液通过滤膜过滤，所得滤液蒸干制备分离得白色固体(18.9mg,收率为41％)。
LC-MS:[M+H]+:411.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.8,3.5Hz,1H),6.89(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),5.12–4.93(m,2H),4.19(t,J＝18.6Hz,1H),3.99(dd,J＝16.8,9.6Hz,1H),3.56–3.44(m,2H),3.35(d,J＝6.1Hz,1H),3.29–3.05(m,4H),2.43(d,J＝11.4Hz,1H),2.27(s,1H),2.17–2.05(m,1H),1.90(s,1H),1.26(dd,J＝6.6,3.4Hz,6H).
实施例103-104.(S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮以及(R)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮
4-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-羰基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-2(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2)的合成：
将化合物6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(600.0mg,1.84mmol)和4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.17g,5.81mmol)溶于四氢呋喃溶液(10.0mL)中，室温下向混合物中加入氰基亚甲基三正丁基膦(1.33g,5.52mmol)，混合物在氮气保护下，于150℃微波加热搅拌40分钟。反应液用乙酸乙酯萃取三次并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩， 所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到淡黄色固体(650.0mg,收率为69％)。
LC-MS:[M+H]+:508.8.
6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-2-(哌啶-4-基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(3)的合成：
将4-(6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-羰基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-2(5H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(650.0mg,1.28mmol)溶于二氯甲烷:三氟乙酸＝3:1的混合溶液(12.0mL)中，混合物于室温下搅拌1小时。反应液蒸干制备分离得到白色固体(300.0mg,收率为57％)。
LC-MS:[M+H]+:409.0.
6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(4)的合成：
将化合物6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-2-(哌啶-4-基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(300.0mg,0.73mmol)和丙酮(127.7mg,2.20mmol)溶于二氯甲烷(12.0mL)中，0℃下向混合物中加入三乙胺(148.3mg,1.47mmol)，混合物于0℃下搅拌30分钟。之后，在0℃下向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(466.0mg,2.20mmol)，混合物于室温下搅拌2小时。反应液用二氯甲烷萃取三次并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝5:1)纯化得到黄色油状液体(200.0mg,收率为60％)。
LC-MS:[M+H]+:450.9.
6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(5)的合成：
将化合物6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(150.0mg,0.33mmol)溶于四氢呋喃溶液(15.0mL)中，向反应液中加入硼氢化钠(18.9mg,0.50 mmol)和四三苯基膦钯(76.8mg,0.066mmol)，室温反应2小时。反应液通过滤膜过滤，所得滤液蒸干制备分离得淡红色固体(34.3mg,收率为25％)。
LC-MS:[M+H]+:410.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.20(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.77(t,J＝8.6Hz,1H),3.96–3.87(m,2H),3.72(dd,J＝9.8,7.2Hz,1H),3.10–3.03(m,1H),2.95(dd,J＝16.2,7.7Hz,3H),2.90–2.83(m,1H),2.39(t,J＝11.1Hz,2H),1.96–1.83(m,2H),1.77(s,2H),1.02(d,J＝6.6Hz,6H).
(S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮以及(R)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮的制备：
6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(34.3mg,0.084mmol)经手性制备(色谱柱:CHIRALPAK AD-H 250mm×20mm，5μm流动相:40％EtOH(NH4OH 0.2％):60％CO2)得到一对对映异构体。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例103(9.6mg,收率28％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝4.412min。
LC-MS:[M+H]+:410.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.81–4.72(m,1H),3.93(t,J＝9.7Hz,1H),3.87–3.78(m,1H),3.72(dd,J＝9.8,7.1Hz,1H),3.06(dd,J＝16.3,10.1Hz,1H),2.98–2.84(m,3H),2.75(dt,J＝13.2,6.5Hz,1H),2.25(t,J＝11.5Hz,2H),1.87–1.69(m,4H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例104(10.6mg,收率31％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝4.403min。
LC-MS:[M+H]+:410.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.82–4.71(m,1H),3.93(t,J＝9.7Hz,1H),3.89–3.80(m,1H),3.72(dd,J＝9.9,7.1Hz,1H),3.06(dd,J＝16.3,10.1Hz,1H),2.98–2.86(m,3H),2.77(dt,J＝13.0,6.5Hz,1H),2.28(t,J＝11.4Hz,2H),1.81(ddd,J＝29.4,19.0,3.1Hz,4H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例105. 6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-2-(哌啶-4-基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮
将化合物6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-2-(哌啶-4-基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(100.0mg,0.24mmol)溶于四氢呋喃溶液(10.0mL)中，向反应液中加入硼氢化钠(13.9mg,0.37mmol)和四三苯基膦钯(56.5mg,0.049mmol),室温反应2小时。反应液通过滤膜过滤，所得滤液蒸干制备分离得白色固体(9.3mg,收率为10％)。
LC-MS:[M+H]+:369.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14–9.13(m,1H),8.35(s,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.81–4.70(m,1H),4.20–4.09(m,1H),3.93(t,J＝9.7Hz,1H),3.74(dd,J＝9.8,7.3Hz,1H),3.25(d,J＝11.2Hz,2H),3.10–2.96(m,2H),2.91(dd,J＝20.9,8.7Hz,2H),1.89(dt,J＝23.8,10.9Hz,4H).
实施例106.(S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-2-乙基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮
(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(2)的合成：
在室温下向(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g,11.40mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入三苯基膦(4.5g,17.10mmol)和乙醇(0.79g,17.10mmol)，将混合物降温至0℃后加入偶氮二甲酸二异丙酯(3.5g,17.10mmol)。混合物在50℃下搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加水(50.0mL)，并用乙酸乙酯(50.0mL)萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。通过减压浓缩旋干溶剂，所得粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化，得到淡黄色固体(4.0g,收率:80％)。
LC-MS:[M+H-Boc]+:191.0.
1-乙基肼-1-甲酸叔丁酯(3)的合成：
将(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g,12.00mmol)和水合肼(1.15g,28.75mmol,80％水溶液)的甲醇(40.0mL)溶液在室温下搅拌12小时。反应结束后过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得到白色固体(1.4g,收率为74％)。
LC-MS:[M+H-56]+:105.0.
(S)-2-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)-1-乙基肼-1-甲酸叔丁酯(4)的合成：
在(S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(350.0mg,1.17mmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液中加入1-乙基肼-1-甲酸叔丁酯(1878.0mg,11.70mmol)，将混合物在室温条件下搅拌16小时。反应结束后，通过减压浓缩旋干溶剂，所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化，得到白色固体(350.0mg,收率:82％)。
LC-MS:[M+H]+:428.0.
(S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-(2-乙基肼基)-3,4-二氢-2H-吡咯(5)的合成：
将(S)-2-(3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)-1-乙基肼-1-甲酸叔丁酯(350.0mg,0.81mmol)加入到二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶剂(5:1，6.0mL)中，将混合物在室温条件下搅拌2小时。反应结束后，通过减压浓缩旋干溶剂，所得粗产品(350.0mg,收率:80％)直接用于下一步。
LC-MS:[M+H]+:328.0.
(S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-2-乙基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(6)的合成：
将(S)-3-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-5-(2-乙基肼基)-3,4-二氢-2H-吡咯(200.0mg,0.61mmol)和三乙胺 (308.0mg,3.01mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液在冰浴下降温至0℃。然后向上述混合物中缓慢加入三光气(163.0mg,0.55mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应液中加水(20.0mL)，并用乙酸乙酯(20.0mL)萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。通过减压浓缩旋干溶剂，所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化，得到白色固体(80.0mg,收率:47％)。
LC-MS:[M+H]+:353.9.
(S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-2-乙基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(7)的合成：
在室温下,向(S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-2-乙基-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮(80.0mg,0.23mmol)和硼氢化钠(17.0mg,0.45mmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液加入四三苯基膦钯(13mg,0.01mmol)，用氩气气球置换瓶中气体，混合物在25℃下搅拌2小时。反应结束后，用有机相滤膜过滤,旋干滤液,粗品经制备后得白色固体(20.0mg,收率29％)。
LC-MS:[M+H]+:314.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.77(t,J＝7.6Hz,1H),3.93(t,J＝9.7Hz,1H),3.74–3.69(m,1H),3.67–3.62(m,2H),3.09–3.02(m,1H),2.94(dd,J＝16.3,7.6Hz,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例107.(S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮
参照实施例106的制备方法制备，将乙醇替换为2,2-二氟乙烷-1-醇即可。
LC-MS:[M+H]+:349.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.25(tt,J＝55.0,3.7Hz,1H),4.83–4.76(m,1H),4.07(dd,J＝15.0,11.4Hz,2H),3.98(t,J＝9.8Hz,1H),3.73(dd,J＝9.9,7.0Hz,1H),3.10(dd,J＝16.5,10.2Hz,1H),2.95(dd,J＝16.5,7.5Hz,1H).
实施例108.(S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮
参照实施例106的制备方法制备，将乙醇替换为四氢-2H-吡喃-4-醇即可。
LC-MS:[M+H]+:370.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.77(dt,J＝17.2,8.7Hz,1H),4.12(td,J＝11.3,5.6Hz,1H),3.93(dd,J＝17.1,7.4Hz,3H),3.73(dd,J＝9.7,7.2Hz,1H),3.42(t,J＝11.9Hz,2H),3.01(ddd,J＝24.1,16.3,9.0Hz,2H),1.92–1.77(m,2H),1.69(s,2H).
实施例109-110.(S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-2-((S)-四氢呋喃-3-基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮以及(S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基)-2,5,6,7-四氢-3H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-酮
参照实施例106的制备方法制备，将乙醇替换为3-羟基四氢呋喃、并将得到的消旋体经手性制备(色谱柱:CHIRALPAK AD-H 250mm×20mm，5μm流动相:40％EtOH(NH4OH 0.2％):60％CO2)得到一对对映异构体。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例109，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝3.26min。
LC-MS:[M+H]+:355.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.83–4.70(m,2H),3.98–3.85(m,3H),3.82–3.68(m,3H),3.01(dt,J＝16.4,7.5Hz,2H),2.22–2.05(m,2H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例110，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝4.23min。
LC-MS:[M+H]+:355.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),4.82–4.69(m,2H),3.97–3.86(m,3H),3.81–3.65(m,3H),3.11–2.92(m,2H),2.23–2.08(m,2H).
实施例111.(S)-3,4-二氯-2-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例32的制备方法制备，将3-羟基丙酸甲酯替换为2-(三氟甲基)异烟酸甲酯即可。
LCMS[M+H]+:414.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.89(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.15(d,J＝5.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.14–5.06(m,1H),4.78(t,J＝10.0Hz,1H),4.48(dd,J＝10.3,7.2Hz,1H),3.20(dd,J＝16.1,7.5Hz,2H).
实施例112. 3,4-二氯-2-(2-乙基-2,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑-5-基)苯酚
3-氧代环戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(2)的合成：
在0℃下，向1,3-环戊二酮(10.0g,0.10mol)的四氢呋喃(150.0mL)溶液中加入三乙胺(20.5g,0.20mol)。搅拌10分钟后，向混合物中缓慢滴加三氟甲磺酸酐(34.5g,0.12mol)维持温度在0℃，滴加完成后，将混合物升温至室温搅拌3小时，TLC检测反应完成后，在30℃下减压浓缩混合物的溶剂，残余物湿法上样/洗脱剂(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)洗脱，所得产品在30℃减压浓缩大部分溶剂直接用于下一步。
3-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)环戊-2-烯-1-酮(3)的合成：
在(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)硼酸(10.0g,0.04mol)的混合溶液(二氧六环:水＝5:1,300mL)中加入3-氧代环戊-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(20.0g,0.09mol)，碳酸钾(16.2g,0.12mol)和四三苯基膦钯(5.2g,0.004mol)。将混合物氮气保护，于80℃下搅拌16小时。反应结束后，用水(100.0mL)稀释，用乙酸乙酯(100.0mL)萃取两次，合并有机相用饱和食盐水(200.0mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩得到的残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)洗脱后得目标产物(4.0g,收率为34％)。
LC-MS:[M+H]+:257.0.
(E)-3-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-5-((二甲氨基)亚甲基)环戊-2-烯-1-酮(4)的合成：
在室温下将3-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)环戊-2-烯-1-酮(1.2g,4.67mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(16.0mL)溶液中，将混合物在110℃下搅拌3小时。反应结束后，直接旋干混合物得到粗品直接用于下一步。
LC-MS:[M+H]+:312.0.
5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2,4-二氢环戊[c]吡唑(5)的合成：
向(E)-3-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-5-((二甲氨基)亚甲基)环戊-2-烯-1-酮(1.0g,3.22mmol)和肼的盐酸盐(0.9g,13.13mmol)的乙醇(20.0mL)溶液中加入三乙胺至pH＝8。在80℃下搅拌1小时。反应结束后，通过减压浓缩旋干滤液，所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得到白色固体(400.0mg,收率为44％)。
LC-MS:[M+H]+:281.0.
5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑(6)的合成：
在5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2,4-二氢环戊[c]吡唑(200.0mg,0.72mmol)的醋酸(5.0mL)溶液中加入二氧化铂(100.0mg,0.5w％)，将混合物在氢气氛室温条件下搅拌48小时。反应结束后过滤，滤液减压浓缩，所得粗产品灰色固体(130.0mg,收率:65％)直接用于下一步。
LC-MS:[M+H]+:283.0.
5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2-乙基-2,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑(7)的合成：
将5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑(90.0mg,0.32mmol)加入到二氧六环(3.0mL)中，向混合物中加入乙醇(146.0mg,3.20mmol)和氰基亚甲基三正丁基膦(384.0mg,1.59mmol)，将混合物在微波150℃条件下搅拌0.5小时。反应结束后，通过减压浓缩旋干溶剂，所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:20)纯化，得到白色固体(30.0mg,收率:61％)。
LC-MS:[M+H]+:311.0.
3,4-二氯-2-(2-乙基-2,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑-5-基)苯酚(8)的合成：
在室温下,向5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-2-乙基-2,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑(30.0mg,0.10mmol)的二氯乙烷(2.0mL)溶液加入三溴化硼(121.0mg,0.48mmol)，将混合物在50℃下搅拌3小时。反应结束后，用冰水(10.0mL)淬灭反应后，用乙酸乙酯(10.0mL)萃取两次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。通过减压浓缩旋干溶剂，旋干溶剂，粗品经制备后得白色固体(5.4mg,收率19％)。
LC-MS:[M+H]+:296.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),7.33(s,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.54(t,J＝9.1Hz,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.06(dd,J＝14.6,9.3Hz,1H),2.97(dd,J＝14.1,8.9Hz,1H),2.74(dd,J＝14.3,9.3Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例113-114. 3,4-二氯-2-(3-乙基-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑-5-基)苯酚以及3,4-二氯-2-(3-乙基-1-甲基-1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑-5-基)苯酚
3-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-5-丙酰基环戊-2-烯-1-酮(2)的合成：
在-78℃下，将正丁基锂(0.45g,7.05mmol)缓慢滴入二异丙胺(0.71g,7.05mmol)的四氢呋喃溶液(40.0mL)中，混合物于-78℃下搅拌1小时。接着在-78℃下向以上溶液中加入化合物3-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)环戊-2-烯-1-酮(0.45g,1.75mmol)，混合物于-78℃下再搅拌1小时。最后在-78℃下向以上溶液中加入丙酰溴(0.97g,7.05mmol)，混合物于室温下再搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯萃取三次并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:二氯甲烷＝1:1)纯化得到黄色油状液体(500.0mg,收率为34％)。
LC-MS:[M+H]+:312.8.
5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-3-乙基-2-甲基-2,4-二氢环戊[c]吡唑以及5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-3-乙基-1-甲基-1,4-二氢环戊[c]吡唑(3/3’)的合成：
将化合物3-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-5-丙酰基环戊-2-烯-1-酮(300mg,0.96mmol)和甲基肼的硫酸盐(690.4mg,4.79mmol)溶于甲醇(12.0mL)中，室温下向混合物中加入对甲苯磺酸(364.4mg,1.92mmol)和氢氧化钠(191.6mg,4.79mmol)，混合物于65℃下搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯萃取三次并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得到黄色固体，为3和3’的混合物(220.0mg,收率为71％)。
LC-MS:[M+H]+:322.9.
5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-3-乙基-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑以及5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-3-乙基-1-甲基-1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑(4/4’)的合成：
将化合物5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-3-乙基-1-甲基-1,4-二氢环戊[c]吡唑和5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-3-乙基-2-甲基-2,4-二氢环戊[c]吡唑(220.0mg,0.68mmol)溶于二氯甲烷溶液(22.0mL)中，向反应液中加入二氧化铂(108.2mg,0.48mmol)，氢气气氛下室温反应16小时。反应液通过滤膜过滤，所粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到淡黄色固体，为4和4’的混合物(180.0mg,收率为81％)。LC-MS:[M+H]+:324.9.
3,4-二氯-2-(3-乙基-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑-5-基)苯酚以及3,4-二氯-2-(3-乙基-1-甲基-1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑-5-基)苯酚(5/5’)的合成：
将化合物5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-3-乙基-2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑和5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-3-乙基-1-甲基-1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑(200.0mg,0.61mmol)溶于二氯乙烷溶液(8.0mL)中，向反应液中加入三溴化硼(770.2mg,3.07mmol)，混合物于50℃下反应6小时。反应液用冰水淬灭，经饱和碳酸氢钠水溶液调PH至8，混合物用乙酸乙酯萃取三次并用食盐水洗涤两次，所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产品通过制备分离得白色固体，为化合物5(实施例113)(5.3mg,收率为3％)。LC-MS:[M+H]+:311.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.53(dd,J ＝18.1,9.0Hz,1H),3.65(s,3H),3.05–2.93(m,2H),2.76(dd,J＝13.7,9.2Hz,1H),2.70–2.63(m,1H),2.58(d,J＝7.6Hz,2H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H).
另外，还得到白色固体，为化合物5’(实施例114)(30.0mg,收率为16％)。
LC-MS:[M+H]+:311.0.
实施例115-116.(S)-3,4-二氯-2-(3-乙基-1-甲基-1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑-5-基)苯酚以及(R)-3,4-二氯-2-(3-乙基-1-甲基-1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑-5-基)苯酚：
3,4-二氯-2-(3-乙基-1-甲基-1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑-5-基)苯酚(30.0mg,0.097mmol)经手性制备经手性制备(色谱柱:CHIRALPAK AD-H 250mm×20mm，5μm流动相:40％EtOH(NH4OH 0.2％):60％CO2)得到一对对映异构体。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例115(11.9mg,收率40％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝5.551min。
LC-MS:[M+H]+:311.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.71(dd,J＝17.7,8.9Hz,1H),3.60(s,3H),3.06(dd,J＝14.7,8.8Hz,1H),2.85(ddd,J＝24.1,14.1,9.0Hz,2H),2.69(dd,J＝13.3,9.1Hz,1H),2.47–2.41(m,2H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例116(12.5mg,收率42％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝5.528min。
LC-MS:[M+H]+:311.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.71(dd,J＝17.8,8.9Hz,1H),3.60(s,3H),3.06(dd,J＝14.7,8.8Hz,1H),2.85(ddd,J＝24.0,14.0,8.9Hz,2H),2.69(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),2.44(q,J＝7.6Hz,2H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例117-118(S)-3,4-二氯-2-(1-乙基-1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑-5-基)苯酚和(R)-3,4-二氯-2-(1-乙基-1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑-5-基)苯酚
5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-1-乙基-1,4-二氢环戊[c]吡唑(2)的合成：
向(E)-3-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-5-((二甲氨基)亚甲基)环戊-2-烯-1-酮(300.0mg,0.96mmol)和盐酸乙肼(463.0mg,4.80mmol)的乙醇(5.0mL)溶液中加入三乙胺至pH＝8。将混合物在80℃下搅拌1小时。反应结束后,通过减压浓缩旋干滤液,所得粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到白色固体(70.0mg,收率为14％)。
LC-MS:[M+H]+:309.0.
5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-1-乙基-1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑(3)的合成：
在5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-1-乙基-1,4-二氢环戊[c]吡唑(70.0mg,0.23mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入二氧化铂(35.0mg,0.5w％),将混合物在室温条件下搅拌16小时。反应结束后,将过滤得到的滤液减压浓缩,所得粗产品灰色固体(50.0mg,收率:71％)直接用于下一步。
LC-MS:[M+H]+:311.0.
3,4-二氯-2-(1-乙基-1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑-5-基)苯酚(4)的合成：
在室温下,向5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-1-乙基-1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑(160.0mg,0.51mmol)的二氯乙烷(5.0mL)溶液加入三溴化硼(644.0mg,2.57mmol),将混合物在50℃下搅拌3小时。反应结束后,用冰水(10.0mL)淬灭反应后并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7左右,用乙酸乙酯(10.0mL)萃取两次,合并有机相并用无水硫酸钠干燥。粗品经制备纯化后得白色固体(40.0mg,收率26％)。
LC-MS:[M+H]+:297.0.
(S)-3,4-二氯-2-(1-乙基-1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑-5-基)苯酚和(R)-3,4-二氯-2-(1-乙基-1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑-5-基)苯酚(5/6)的制备：
3,4-二氯-2-(1-乙基-1,4,5,6-四氢环戊[c]吡唑-5-基)苯酚(40.0mg,0.13mmol)经手性制备经手性制备(色谱柱:CHIRALPAK AD-H 250mm×20mm，5μm流动相:40％EtOH(NH4OH 0.2％):60％CO2)得到一对对映异构体。
通过SFC拆分得到的第一个化合物编号为实施例117(14.2mg,收率36％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝1.78min。
LC-MS:[M+H]+:297.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(s,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(p,J＝8.7Hz,1H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),3.09(dd,J＝14.4,8.5Hz,1H),2.90(dd,J＝12.9,8.6Hz,2H),2.72(dd,J＝13.3,9.2Hz,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).
通过SFC拆分得到的第二个化合物编号为实施例118(16.0mg,收率40％)，其通过SFC分析色谱条件分析，RT＝2.19min。
LC-MS:[M+H]+:297.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(s,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(p,J＝8.7Hz,1H),3.99(q,J＝7.3Hz,2H),3.09(dd,J＝14.2,8.8Hz,1H),2.90(dd,J＝13.3,8.5Hz,2H),2.72(dd,J＝13.6,9.5Hz,1H),1.31(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例119 3,4-二溴-2-(3-((S)-四氢呋喃-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
2,3-二溴-6-甲氧基苯甲醛(2)的合成：
在室温下向2,3-二溴-6-氟苯甲醛(5.0g,17.86mmol)的甲醇溶液(60.0mL)中加入甲醇钠的甲醇溶液(7.14mL,35.71mmol,5M的甲醇溶液),混合物在50℃下搅拌3小时。反应结束后,待反应降至室温,用水(100.0mL)稀释,用乙酸乙酯(200.0mL)萃取两次,合并有机相用饱和食盐水(100.0mL)洗涤,并用无水硫酸钠干燥。过滤后,滤液减压浓缩。所得粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化,得到白色固体(3.7g,收率:71％)。
LC-MS:[M+H]+:292.7.
(E)-3-(2,3-二溴-6-甲氧苯基)丙烯酸乙酯(3)的合成：
在0℃下,向2-(二甲氧基磷酰基)乙酸乙酯(3.0g,15.21mmol)的四氢呋喃(80.0mL)溶液中加入氢化钠(0.6g,15.21mmol,60％在矿物油中),搅拌30分钟后加入2,3-二溴-6-甲氧基苯甲醛(3.7g,12.67mmol),0℃搅拌2小时。待反应完成后用水(100.0mL)稀释,用乙酸乙酯(200.0mL)萃取,有机相用饱和食盐水(100.0mL)洗涤,并用无水硫酸钠干燥,过滤后,滤液减压浓缩,所得粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:8)纯化,得到白色固体(4.2g,收率:91％)。
LC-MS:[M+H]+:362.7.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝16.1Hz,1H),7.76–7.71(m,1H),7.13(d,J＝9.1Hz,1H),6.67(d,J＝16.1Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
3-(2,3-二溴-6-甲氧苯基)-4-硝基丁酸乙酯(4)的合成：
在室温下,向含有硝基甲烷(40.0mL)的反应瓶中加入(E)-3-(2,3-二溴-6-甲氧苯基)丙烯酸乙酯(4.2g,11.60mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.1g,13.92mmol)。反应混合物在60℃下搅拌16小时,待反应完成后用水(50.0mL)稀释,用乙酸乙酯(100mL)萃取,有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤,并用无水硫酸钠干燥过滤后,滤液减压浓缩,所得粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:8)纯化,得到无色油状物(3.9g,收率:79％)。
LC-MS:[M+H+Na]+:445.7.
4-氨基-3-(2,3-二溴-6-甲氧苯基)丁酸乙酯(5)的合成：
于室温下,向含有冰醋酸(41.7mL)的反应瓶中加入3-(2,3-二溴-6-甲氧苯基)-4-硝基丁酸乙酯(3.9g,9.22mmol)和锌粉(6.0g,92.20mmol),将混合物在50℃下搅拌2小时。反应完成后过滤,滤饼用甲醇洗涤,收集滤液减压浓缩,得到无色油状物(3.6g,收率100％),不经纯化直接用于下一步。
LC-MS:[M+H]+:393.7.
4-(2,3-二溴-6-甲氧苯基)吡咯烷-2-酮(6)的合成：
将4-氨基-3-(2,3-二溴-6-甲氧苯基)丁酸乙酯(3.6g,9.16mmol)和碳酸钾(6.3g,45.80mmol)加入甲醇(100.0mL)中,混合物在50℃搅拌4小时。反应结束后用水(100.0mL)稀释,用乙酸乙酯(200.0mL)萃取三次,合并有机相,然后用无水硫酸钠干燥。过滤后,滤液减压浓缩,所得粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化,得到无色油状物(0.5g,收率:16％)。
LC-MS:[M+H]+:347.7.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(s,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,1H),4.41–4.30(m,1H),3.82(s,3H),3.44(t,J＝9.3Hz,1H),3.30(d,J＝8.5Hz,1H),2.49–2.42(m,1H),2.34(dd,J＝16.6,10.7Hz,1H).
3-(2,3-二溴-6-甲氧苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(7)的合成：
将4-(2,3-二溴-6-甲氧苯基)吡咯烷-2-酮(500.0mg,1.44mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中,加入四氟硼酸三甲基氧鎓(255.7mg,1.73mmol),将混合物在氮气保护下室温搅拌3小时。反应结束后,得目标产物的二氯甲烷溶液(约520.0mg,100％)不经纯化直接用于下一步。
LC-MS:[M+H]+:361.9.
(R)-N'-(3-(2,3-二溴-6-甲氧苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)四氢呋喃-3-甲酰肼(8)的合成：
在室温下,向3-(2,3-二溴-6-甲氧苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(520.0mg,1.44mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入(R)-四氢呋喃-3-甲酰肼(224.7mg,1.73mmol),所得混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后,反应液通过减压浓缩,所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:15)纯化,得到白色固体(560.0mg,收率:85％)。
LC-MS:[M+H]+:459.8.
(S)-6-(2,3-二溴-6-甲氧苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(9)的合成：
将(R)-N'-(3-(2,3-二溴-6-甲氧苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)四氢呋喃-3-甲酰肼(560.0mg,1.22mmol)的正丁醇(11.2mL)溶液在微波160℃条件下搅拌0.5小时。反应结束后,等待反应液降至室温,通过减压浓缩旋干溶剂,所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化,得到白色固体(400.0mg,收率:74％)。
LC-MS:[M+H]+:441.9.
3,4-二溴-2-(3-((S)-四氢呋喃-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚(10)的合成：
在室温下,将(S)-6-(2,3-二溴-6-甲氧苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑(200.0mg,0.45mmol)和吡啶盐酸盐(262.0mg,2.27mmol)加入到反应瓶中溶液中,加入吡啶助溶(0.2mL),将所得混合物在150℃下搅拌8小时。反应结束后,加水(5.0mL)稀释,乙酸乙酯(10.0mL)萃取三次合并有机相,然后用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,所得粗产物经制备后得到淡黄色固体(7.2mg,收率:4％)。
LC-MS:[M+H]+:427.8.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),5.07–4.95(m,1H),4.23(t,J＝9.8Hz,1H),4.07–3.95(m,2H),3.87(dt,J＝8.2,5.7Hz,1H),3.81–3.72(m,2H),3.58–3.48(m,1H),3.07(ddd,J＝23.8,15.9,9.0Hz,2H),2.31–2.20(m,1H),2.18–2.05(m,1H).
实施例120(S)-4-溴-3-氯-2-(3-(四氢呋喃-3-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-6-基)苯酚
参照实施例119的制备方法制备，将2,3-二溴-6-氟苯甲醛替换为3-溴-2-氯-6-氟苯甲醛即可。
LCMS[M+H]+:384.1.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),5.18(dd,J＝12.3,4.7Hz, 1H),4.38–4.27(m,1H),4.20(dd,J＝10.0,7.1Hz,1H),4.04(dtd,J＝25.8,8.2,4.9Hz,2H),3.93–3.81(m,2H),3.68–3.58(m,1H),3.20(t,J＝9.0Hz,2H),2.37(dd,J＝8.3,4.4Hz,1H),2.23–2.13(m,1H).
实施例121(S)-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮
(S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧酸丁酯(2)的合成：
将(S)-6-(6-(烯丙氧基)-2,3-二氯苯基)-3-溴-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑(150.0mg,0.38mmol)和双乙腈二氯化钯(20.0mg,0.07mmol),1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(96.2mg,0.15mmol),N,N-二异丙基乙胺(149.8mg,1.15mmol)的正丁醇:乙腈溶液(3/3mL)在一氧化碳氛围下于100℃下搅拌12小时。通过减压蒸馏除去溶剂。所得粗产物通过硅胶色谱法(甲醇:二氯甲烷＝1:10)纯化,得到白色固体(20.0mg,收率:14％)。
LC-MS:[M+H]+:369.1.
(S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(3)的合成：
将(S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧酸丁酯(20.0mg,0.05mmol)和氢氧化锂(11.3mg,0.27mmol)的四氢呋喃:水溶液(2/0.4mL)溶液在25℃下搅拌16小时。反应液用1M盐酸溶液调至pH＝3～4,用乙酸乙酯萃取三次并用食盐水洗涤两次,所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩,所得粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到白色固体(15.0mg,收率为88％)。
LC-MS:[M+H]+:313.1.
(S)-(6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮(4)的合成：
将化合物(S)-6-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(15.0mg,0.04mmol)和1-异丙基哌嗪(6.1mg,0.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中,室温下向混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(12.3mg,0.09mmol)和N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(20.0mg, 0.05mmol),混合物于室温下搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯稀释并用食盐水洗涤两次,所得有机相经无水硫酸钠干燥并真空浓缩,粗品经制备得到白色固体(1.0mg,收率为5％)。
LC-MS:[M+H]+:423.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(s,1H),7.37(d,J＝8.7,1H),7.32(s,1H),6.84(d,J＝8.8,1H),4.85–4.79(m,1H),4.34(t,J＝10.3,2H),4.21–4.15(m,2H),3.08–3.02(m,4H),2.46(d,J＝5.5,5H),0.97(d,J＝6.5,6H).
实施例122依据合成路线以及实施例的制备方法，制备得到如下的化合物。
实施例123活性测试
1.化合物对Kv1.X抑制活性测试
1.1细胞培养
稳定表达Kv1.X(Kv1.1、Kv1.2、Kv1.3、Kv1.4、Kv1.5)钾通道的HEK293细胞在含有10％胎牛血清以及800μg/mL的G418(遗传霉素)的DMEM培养基中培养，培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。
1.2记录所用液体
细胞外液包含40mM NaCl，3.5mM KCl，1mM MgCl2·6H2O，2mM CaCl2·2H2O，10mM D-Glucose，10mM HEPES，1.25mM NaH2PO4·2H2O，NaOH调节pH＝7.4；细胞内液包含20mM KCl，115mM K-Aspartic，1mM MgCl2·6H2O，5mM EGTA，10mM HEPES，2mM Na2-ATP，KOH调节pH＝7.2。
1.3膜片钳检测
膜片钳记录全细胞Kv1.X钾电流的电压刺激方案如下：当形成全细胞封接后细胞膜电压钳制于-80mV，阶跃至+40mV，维持500ms。每隔30s重复采集数据，观察药物对Kv1.X电流的作用。试验数据由EPC-10放大器(HEKA)进行采集并储存于PatchMaster(HEKA)软件中。
用微电极拉制仪将毛细玻璃管拉制成记录电极。在倒置显微镜下操纵微电极操纵仪将记录电极接触到细胞上，给予负压抽吸，形成GΩ封接。形成GΩ封接后进行快速电容补偿，然后继续给予负压，吸破细胞膜，形成全细胞记录模式。然后进行慢速电容的补偿并记录膜电容及串联电阻。不给予漏电补偿。
当全细胞记录的Kv1.X电流稳定后开始给药，每个药物浓度作用至5min(或者电流至稳定)后检测下一个浓度，每一个测试化合物检测多个浓度。将铺有细胞的盖玻片置于倒置显微中的记录浴槽中，测试化合物以及不含化合物的外液利用重力灌流的方法从低浓度到高浓度依次流经记录浴槽从而作用于细胞，在记录中利用真空泵进行液体交换。每一个细胞在不含化合物的外液中检测到的电流作为自己的对照组。每个浓度至少使用三个细胞独立重复检测三次。所有电生理试验在室温下进行。
1.4数据分析
(1)Kv1.1，Kv1.2，Kv1.5-Steady state current
首先将每一个药物浓度作用后的电流和空白对照电流归一化然后计算每一个药物浓度对应的抑制率
(2)Kv1.3，Kv1.4-Peak current
首先将每一个药物浓度作用后的电流峰值和空白对照电流峰值标准化然后计算每一个药物浓度对应的抑制率并对每一个浓度抑制率计算平均数(Mean)，标准差(SD)和标准误(SE)。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
用以上方程计算每种化合物的IC50值，并对剂量依赖效应进行非线性拟合，其中IC50为半抑制浓度。IC50的计算以及曲线拟合利用GraphPad Prism软件完成。
2.化合物对hERG的抑制活性测试
2.1细胞培养
稳定表达hERG的CHO细胞培养于直径35mm的细胞培养皿中，置于37℃，5％CO2的培养箱培养，每48小时按1:5比例进行传代，培养基配方：90％F12(Invitrogen)，10％胎牛血清(Gibco)，100g/mL G418(Invitrogen)和100g/mL Hygromycin B(Invitrogen)。试验当天，吸走细胞培养液，用细胞外液淋洗一遍后加入0.25％Trypsin-EDTA(Invitrogen)溶液，在室温下消化3-5分钟。吸走消化液，用细胞外液重悬后将细胞转移到用于电生理记录的实验皿中备用。
2.2电生理记录过程
稳定表达hERG钾通道的CHO细胞，在室温下用全细胞电压钳技术记录hERG钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(BF150-86-10，Sutter)经拉制仪拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为2-5MΩ左右，将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp软件通过电脑控制和记录，采样频率为10kHz，滤波频率为2kHz。在得到全细胞记录后，细胞钳制在-100mV，诱发hERG钾电流(IhERG)的步阶电压从-100mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-50mV，持续1s后回到-100mV。每5s给予此电压刺激，确定hERG钾电流稳定后(1分钟)开始给药过程。化合物每个测试浓度至少给予1分钟至作用稳态或最长3分钟，每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。
2.3数据处理
数据分析处理采用pClamp，GraphPad Prism 8和Excel软件。不同化合物浓度对hERG钾电流(-50mV时诱发的hERG尾电流峰值)的抑制程度用以下公式计算：
Inhibition％＝[1–(I/Io)]×100％
其中，Inhibition％代表化合物对hERG钾电流的抑制百分率，I和Io分别表示在加药后和加药前hERG钾电流的幅度。
化合物IC50使用GraphPad Prism 8软件通过以下方程拟合计算得出：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，X为供试品检测浓度的Log值，Y为对应浓度下抑制百分率，Bottom和Top分别为最小和最大抑制百分率。
3.实验结果
本发明的化合物对Kv1.3钾通道有抑制活性，IC50小于100nM，例如具体见下表1。
表1.本发明化合物对Kv1.3的IC50(nM)值


本发明的化合物对Kv1.1、Kv1.2、Kv1.4、Kv1.5、hERG通道没有抑制活性，IC50均大于10μM，例如具体见下表2。
表2.本发明化合物对Kv1.1、Kv1.2、Kv1.4、Kv1.5、hERG抑制的IC50(nM)值
因此，本发明的化合物为选择性Kv1.3抑制剂，不仅具有优异的活性，还具有优异的选择性。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

  1. 式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代物：
    其中，
    A选自含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5元杂芳基；
    Z、T独立地选自C、N；
    X、Y独立地选自CRaRb、NRc、O；
    Ra和Rb独立地选自H、OH、NH2、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链烷基氧基，或者Ra和Rb连同其所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基；
    Rc选自H、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C3-7环烷基；
    R2、R3、R4、R5独立地选自H、F、Cl、Br、CN、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链烷基氧基、C2-4直链或支链烯基氧基、C2-4直链或支链炔基氧基、C3-7环烷基；
    R1彼此独立地选自F、Cl、Br、CN、＝O、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C3-7环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基、芳基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基、C5-7桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、苯环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂芳环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-O-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-SR7、-S-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)R7、-N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7-OR7、-C(O)R7-N(R6)R7、-S(O)2R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)N(R6)R7、-C(O)N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)S(O)2R7、-N(R6)S(O)2-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)2N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7；其中：
    所述亚烷基任选地被OH所取代；
    所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、桥环烷基、杂桥环烷基、并环任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、 Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C2-4直链或支链烯基、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C2-4直链或支链亚烯基-NH2、C2-4直链或支链亚炔基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)OC2-4直链或支链烯基、C(O)OC2-4直链或支链炔基、-C(O)R7、-S(O)2R7、-N(R6)R7、-N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)S(O)2R7、-N(R6)S(O)2-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)2N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)N(R6)R7、-C(O)N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-P(O)(R6)2、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-6元杂芳基的基团所取代，其中，取代C3-7环烷基、取代芳基、取代3-7元杂环烷基、取代5-6元杂芳基的取代基团选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C2-4直链或支链烯基、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C2-4直链或支链亚烯基-NH2、C2-4直链或支链亚炔基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基；所述环烷基、杂环烷基、杂芳基同一个环碳原子上的两个取代基连同其所连接的碳原子一起可任选地形成C3-6环烷基或含有1个选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基，所形成的环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C2-4直链或支链亚烯基-NH2、C2-4直链或支链亚炔基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基、C3-6环烷基或含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基的基团所取代；
    R6选自H、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基；
    R7独立地选自H、OH、NH2、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链烷基氧基，C1-4直链或支链亚烷基-OH、C3-7环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基、芳基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、OH、CN、NH2、＝O、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)OC2-4直链或支链烯基、C(O)OC2-4直链或支链炔基、C(O)NHC1-4直链或支链烷基、C(O)NHC2-4直链或支链烯基、C(O)NHC2-4直链或支链炔基的基团所取代；
    m选自1或2。
  2. 如权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代物：
    其中，
    A选自含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5元杂芳基；
    Z、T独立地选自C、N；
    X、Y独立地选自CRaRb、NRc、O；
    Ra和Rb独立地选自H、OH、NH2、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链烷基氧基，或者Ra和Rb连同其所连接的碳原子一起形成C3-7环烷基或含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基；
    Rc选自H、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C3-7环烷基；
    R2、R3、R4、R5独立地选自H、F、Cl、Br、CN、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C3-7环烷基；
    R1彼此独立地选自F、Cl、Br、CN、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C3-7环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基、芳基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基、C5-7桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、苯环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂芳环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-O-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-SR7、-S-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)R7、-N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7-OR7、-C(O)R7-N(R6)R7、-S(O)2R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)N(R6)R7、-C(O)N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)S(O)2R7、-N(R6)S(O)2-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)2N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7；其中：所述亚烷基任选地被OH所取代；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、桥环烷基、杂桥环烷基、并环任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C2-4直链或支链烯基、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C2-4直链或支链亚烯基-NH2、C2-4直链或支链亚炔基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)OC2-4直链或支链烯基、C(O)OC2-4直链或支链炔基、-C(O)R7、-S(O)2R7、-N(R6)R7、-N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)C(O)-C1-4 直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)S(O)2R7、-N(R6)S(O)2-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)2N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)N(R6)R7、-C(O)N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-P(O)(R6)2、C3-7环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基的基团所取代；所述环烷基、杂环烷基、杂芳基同一个环碳原子上的两个取代基连同其所连接的碳原子一起可任选地形成C3-6环烷基或含有1个选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基，所形成的环烷基或杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C2-4直链或支链亚烯基-NH2、C2-4直链或支链亚炔基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基、C3-6环烷基或含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基的基团所取代；
    R6选自H、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基；
    R7独立地选自H、OH、NH2、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链烷基氧基，C1-4直链或支链亚烷基-OH、C3-7环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基、芳基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、OH、CN、NH2、＝O、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)OC2-4直链或支链烯基、C(O)OC2-4直链或支链炔基、C(O)NHC1-4直链或支链烷基、C(O)NHC2-4直链或支链烯基、C(O)NHC2-4直链或支链炔基的基团所取代；
    m选自1或2。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代物，其特征在于，选自
  4. 如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代物，其特征在于，X、Y为CRaRb。
  5. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代物，其特征在于，所述化合物具有式(II)所示结构：
    其中：
    R1选自C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基、C5-7桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、苯环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂芳环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-O-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-SR7、-S-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)R7、-N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)N(R6)R7、-C(O)N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)S(O)2R7、-N(R6)S(O)2-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)2N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7；其中：
    所述亚烷基任选地被OH所取代；
    所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、桥环烷基、杂桥环烷基、并环任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C2-4直链或支链烯基、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)OC2-4直链或支链烯基、C(O)OC2-4直链或支链炔基、C(O)NHC1-4直链或支链烷基、C(O)NHC2-4直链或支链烯基、C(O)NHC2-4直链或支链炔基、-C(O)R7、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-6元杂芳基的基团所取代，其中，取代C3-7环烷基、取代芳基、取代3-7元杂环烷基、取代5-6元杂芳基的取代基团选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C2-4直链或支链亚烯基-NH2、C2-4直链或支链亚炔基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基；
    R6选自H、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基；
    R7选自C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)OC2-4直链或支链烯基、C(O)OC2-4直链或支链炔基、C(O)NHC1-4直链或支链烷基、C(O)NHC2-4直链或支链烯基、C(O)NHC2-4直链或支链炔基的基团所取代；
    R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
    R4和R5为H。
  6. 如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代物，其特征在于，式II中，
    R1选自C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-O-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-SR7、-S-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)R7、-N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)C(O)R7、-N(R6)C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)N(R6)R7、-C(O)N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)S(O)2R7、-N(R6)S(O)2-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)2N(R6)-C1-4直链或支链亚烷基-R7；所述亚烷基任选地被OH所取代；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)OC2-4直链或支链烯基、C(O)OC2-4直链或支链炔基、C(O)NHC1-4直链或支链烷基、C(O)NHC2-4直链或支链烯基、C(O)NHC2-4直链或支链炔基的基团所取代；
    R6选自H、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基；
    R7选自C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、C1-4直链或支链烷基、C2-4直链或支链烯基、C2-4直链或支链炔基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C2-4直链或支链亚烯基-OH、C2-4直链或支链亚炔基-OH、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)OC2-4直链或支链烯基、C(O)OC2-4直链或支链炔基、C(O)NHC1-4直链或支链烷基、C(O)NHC2-4直链或支链烯基、C(O)NHC2-4直链或支链炔基的基团所取代；
    R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
    R4和R5为H；
    优选，式II中，
    R1选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原 子的3-6元杂环烷基、吡啶、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-SR7、-S-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-N(R6)R7、-C(O)R7、-N(R6)C(O)R7、-C(O)N(R6)R7、-N(R6)S(O)2R7、-S(O)2N(R6)R7；所述亚烷基任选地被OH所取代；所述烷基、环烷基、杂环烷基、吡啶、任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)NHC1-4直链或支链烷基的基团所取代；
    R6选自H、C1-4直链或支链烷基；
    R7选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、吡啶、所述烷基、环烷基、杂环烷基、吡啶、任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、C(O)NHC1-4直链或支链烷基的基团所取代；
    R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
    R4和R5为H；
    进一步优选，式II中，
    R1为被一个或多个OH取代的C1-4直链或支链烷基；
    R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
    R4和R5为H；
    更优选，式II中，
    R1为被一个OH取代的C1-4直链或支链烷基；
    R2和R3为Cl；
    R4和R5为H。
  7. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代物，其特征在于，所述化合物具有式(II)所示结构：
    其中：
    R1选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基、C5-7桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、苯环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂芳环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-O-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7；其中：
    所述亚烷基任选地被OH所取代；
    所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、桥环烷基、杂桥环烷基、并环任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、-C(O)R7、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基的基团所取代，其中，取代C3-7环烷基、取代3-7元杂环烷基的取代基团选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基；
    R7选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH的基团所取代；
    R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
    R4和R5为H；
    优选，式(II)中：
    R1选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、吡啶、含有1个O的环杂原子的5-7元杂桥环烷基、含有1个O的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-C(O)R7；其中：所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、吡啶、杂桥环烷基、并环任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、-C(O)R7、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-7元杂环 烷基的基团所取代，其中，取代C3-7环烷基、取代3-7元杂环烷基的取代基团选自任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基；
    R7选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4直链或支链烷基的基团所取代；
    R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
    R4和R5为H；
    更优选，式(II)中：
    R1选自C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基；其中：所述环烷基、杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、-C(O)R7、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基的基团所取代，其中，取代C3-6环烷基、取代3-6元杂环烷基的取代基团选自任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基；
    R7选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4直链或支链烷基的基团所取代；
    R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
    R4和R5为H。
  8. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代物，其特征在于，所述化合物具有式III所示结构：
    其中：
    R1选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、C5-7桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂桥环烷基；其中：所述烷基、环烷基、杂环烷基、桥环烷基、杂桥环烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基的基团所取代，其中，取代C3-7环烷基、取代3-7元杂环烷基的取代基团选自任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基；
    R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
    R4和R5为H；
    优选，式III中：
    R1选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基；其中：所述烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基的基团所取代；
    R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
    R4和R5为H。
  9. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代物，其特征在于，所述化合物具有式IV所示结构：
    其中：
    R1选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基、C5-7桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、苯环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂芳环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-O-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7；其中：
    所述亚烷基任选地被OH所取代；
    所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、桥环烷基、杂桥环烷基、并环任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、-C(O)R7、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基的基团所取代，其中，取代C3-7环烷基、取代3-7元杂环烷基的取代基团选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基；
    R7选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH的基团所取代；
    R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
    R4和R5为H；
    优选，式IV中：
    R1选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、吡啶、含有1个O环杂原子的5-7元杂桥环烷基、含有1个O环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-OR7；其中：所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、吡啶、杂桥环烷基、并环任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、-C(O)R7、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-7元杂环烷基的基团所取代，其中，取代C3-7环烷基、取代3-7元杂环烷基的取代基团选自任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基；
    R7选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4直链或支链烷基的基团所取代；
    R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
    R4和R5为H；
    更优选，式IV中：
    R1选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-OR7；其中：所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基的基团所取代；
    R7选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基；所述烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4直链或支链烷基的基团所取代；
    R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
    R4和R5为H。
  10. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代物，其特征在于，所述化合物具有式V或式V’所示结构：
    式V或式V’中，R1相同或不同，独立的选自H、C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基、C5-7桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂桥环烷基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与3-7元烷烃环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、苯环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-7元杂芳环与含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂烷环共同组成的并环、-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-OR7、-O-C1-4直链或支链亚烷基-R7、-C(O)R7、-C(O)-C1-4直链或支链亚烷基-R7；其中：
    所述亚烷基任选地被OH所取代；
    所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基、桥环烷基、杂桥环烷基、并环任选地被一个或多个独立地选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基、-C(O)OC1-4直链或支链烷基、-C(O)R7、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-7元杂环烷基的基团所取代，其中，取代C3-7环烷基、取代3-7元杂环烷基的取代基团选自OH、CN、NH2、＝O、F、Cl、Br、任选被一个或多个独立地选自F、Cl、Br的基团所取代的C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链亚烷基-NH2、C1-4直链或支链烷基氧基；
    R7选自C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、含有1-3个独立地选自N、O、S的环杂原子的5-11元杂芳基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选地被一个或多个独立地选自OH、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH的基团所取代；
    R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
    R4和R5为H；
    优选，式V或式V’中：
    R1相同或不同，独立的选自H，C1-4直链或支链烷基、C3-6环烷基、通过C或N连接的含有1-2个独立地选自N、O的环杂原子的3-6元杂环烷基、苯基；其中：所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基任选地被 一个或多个独立地选自OH、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基的基团所取代；
    R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
    R4和R5为H；
    更优选，式V或式V’中：
    R1相同或不同，独立的选自H，C1-4直链或支链烷基；其中：所述烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、F、Cl、Br、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链亚烷基-OH、C1-4直链或支链烷基氧基的基团所取代；
    R2和R3独立地选自F、Cl、Br；
    R4和R5为H。
  11. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代物，其特征在于，选自如下化合物：


  12. 一种药物组合物，其特征在于，其含有如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代物，以及药学上可接受的载体。
  13. 一种预防和/或治疗Kv1.3相关疾病的方法，其特征在于，给予有需要的个体治疗和/或预防有效量的如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代物，或如权利要求12所述的药物组合物。
    优选地，所述疾病包括免疫和炎症类疾病，如多发性硬化症、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、I型糖尿病、牛皮癣和哮喘、脊椎炎、牙周炎；以及肥胖症、2型糖尿病、肾纤维化、阿尔茨海默病、缺血性中风等。
  14. 如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代物在制备用于预防和/或治疗Kv1.3相关疾病的药物中的用途。
    优选地，所述疾病包括免疫和炎症类疾病，如多发性硬化症、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、I型糖尿病、牛皮癣和哮喘、脊椎炎、牙周炎；以及肥胖症、2型糖尿病、肾纤维化、阿尔茨海默病、缺血性中风等。
PCT/CN2023/126822 2022-10-28 2023-10-26 一种芳基杂环类Kv1.3抑制剂及其制备方法和用途 WO2024088343A1 (zh)

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CN114728177A (zh) * 2019-10-07 2022-07-08 D·E·萧尔研究有限责任公司 作为Kv1.3钾Shaker通道阻滞剂的芳基杂二环化合物
CN114746151A (zh) * 2019-10-07 2022-07-12 D·E·萧尔研究有限责任公司 作为Kv1.3钾Shaker通道阻断剂的芳基杂环化合物
CN114828963A (zh) * 2019-10-07 2022-07-29 D·E·萧尔研究有限责任公司 作为Kv1.3钾SHAKER通道阻滞剂的芳基杂二环化合物

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