CN112538078B - 一类抑制dhx33解旋酶的多环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类抑制DHX33解旋酶的多环化合物。特别地，本发明涉及式I所示的化合物或其药学上可接受的形式、包含其的药物组合物、其制备方法、及其用于预防和/或治疗DHX33相关疾病的医药用途。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及DHX33的小分子抑制剂、包含其的药物组合物、其制备方法、及其用于预防和/或治疗DHX33相关疾病的医药用途。
背景技术
DHX33属于含有DEAD/H盒的RNA解旋酶蛋白家族。其中的DEAD/H代表氨基酸的缩写Asp-Glu-Ala-Asp/His，这一序列连同其它多个保守性的氨基酸序列，出现在RNA解旋酶家族成员的蛋白序列中，高度参与核酸底物结合以及ATP水解。虽然这些家族成员共有这些相同的序列，但是每个RNA解旋酶都有各自特定的专一性和独特的生物功能。DHX33蛋白的分子量是72kDa，具有解旋核酸的功能，它利用ATP水解所释放的生物能来驱动改变RNA和蛋白质复合物的构象，进而参与多种RNA的代谢活动，具体地，从RNA转录、剪切、编辑、翻译到降解等一系列生物过程。DHX33的功能并不仅仅局限于对RNA分子的修饰，研究表明，除了解旋RNA双链之外，DHX33蛋白也参与到DNA的代谢。具体，DHX33蛋白可以解开DNA的双链结构，并在基因表达过程中起重要作用。在体外的酶反应体系中，DHX33蛋白还被发现可以解开DNA/RNA的杂合双链结构。
研究表明，DHX33通过结合在多种癌症相关的基因启动子，影响了DNA的甲基化状态，进而在基因组水平调控多种癌症基因的表达和肿瘤发展相关的信号通路，对细胞生长、增殖、迁移、凋亡、糖代谢等多种细胞活动有至关重要的作用。此外，发现DHX33可以感受外来双链RNA分子的侵入并在细胞的先天免疫中发挥重要作用。DHX33作为十分重要的细胞生长调控基因，在多种癌症中高度表达，比如肺癌、淋巴瘤、神经胶质母细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、肝癌等。多种癌症的发生发展依赖于DHX33蛋白的高度表达。DHX33的遗传敲除可以显著抑制RAS癌基因驱动的肺癌发生发展；体内和体外实验证实，抑制DHX33蛋白后，多种癌症如乳腺癌、结肠癌、脑胶质瘤、淋巴瘤等癌症的发生发展都受到明显抑制。
研究表明，DHX33的蛋白功能依赖于其解旋酶活力。DHX33的解旋酶活力缺失突变体不具有DHX33蛋白的功能，无法替代野生型DHX33基因的功能。目前针对DHX33作为靶点的小分子抑制剂较为稀少，因此迫切需要开发一类活性高、成药性好的DHX33抑制剂药物。
发明内容
本发明通过大量的研究，发现了一系列具有抑制DHX33的RNA解旋酶活性的小分子化合物，具有预防和/或治疗DHX33相关疾病(例如脑胶质母细胞瘤等癌症)的潜在价值。
第一方面，本发明提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的形式：
其中，
每个R1各自独立地选自卤素、氨基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基、-O-(C1-4亚烷基)-O-(C1-4烷基)、-C(＝O)-NH-(C1-4亚烷基)-N(C1-4烷基)2、或-C(＝O)-O-(C1-4烷基)，或者多个R1与其所连接的原子形成5-7元环；
R2选自氢、C1-4烷基或-(C1-4亚烷基)-O-(C1-4烷基)；
X1选自N或-CR6；
R6选自氢、卤素或C1-4烷基；
R3选自氢或C1-4烷基，或者R3与R2及其所连接的原子形成5-6元环；
X2选自N或-CR7；
R7选自氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
X3选自N或-CR4；
R4选自氢、卤素或C1-4烷基；
B选自噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯基或吡啶基；
每个R5各自独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-C(＝O)-O-(C1-4烷基)、苯基、苄基、吡啶基、-C(＝O)-NH2、或-NH-C(＝O)-(C1-4烷基)，所述苯基、苄基、吡啶基任选地被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2、3或4；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物和前药。
在一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的每个R1各自独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、硝基、氨基、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-O-(CH2)2-OCH3、-C(＝O)-NH-(CH2)2-N(CH3)2、-C(＝O)-NH-(CH2)3-N(CH3)2、-C(＝O)-OCH3、或-C(＝O)-OCH2CH3；
在一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的每个R1各自独立地选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、硝基、氨基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH2OH、-O-(CH2)2-OCH3、-C(＝O)-NH-(CH2)2-N(CH3)2、或-C(＝O)-OCH2CH3；
在一些更优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的每个R1各自独立地选自氟、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的m选自0、1、2或3。
在一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、-(CH2)2-OCH3或-CH2OCH3，或者R2与R3及其所连接的原子形成5-6元环。
在一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R2选自氢、甲基、乙基或-CH2OCH3。
在一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R6选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或异丙基。
在一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R6选自氢或甲基。
在一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R3选自氢、甲基、乙基或异丙基，或者R3与R2及其所连接的原子形成5-6元环。
在一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R3选自氢或甲基。
在一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R7选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基或三氟甲基。
在一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R7选自氢或甲基。
在一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R4选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或异丙基。
在一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的R4选自氢或甲基。
在一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的B选自
在一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的每个R5各自独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、-C(＝O)-OCH3、-C(＝O)-OCH2CH3、苯基、苄基、吡啶基、-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-CH3、或-NH-C(＝O)-CH2CH3。
在一些优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的每个R5各自独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、-C(＝O)-OCH3、苯基、苄基、吡啶基、-C(＝O)-NH2、或-NH-C(＝O)-CH3。
在一些更优选的实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的每个R5各自独立地选自氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、-C(＝O)-OCH3、或-NH-C(＝O)-CH3。
在一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式中的n选自0、1、2或3。
在一些实施方案中，本发明提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的形式：
其中，
每个R1各自独立地选自氟、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；
R2选自氢、甲基、乙基或-CH2OCH3；
X1选自N或-CR6；
R6选自氢或甲基；
R3选自氢或甲基；
X2选自N或-CR7；
R7选自氢或甲基；
X3选自N或-CR4；
R4选自氢或甲基；
B选自
每个R5各自独立地选自氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、-C(＝O)-OCH3、或-NH-C(＝O)-CH3；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2、3或4；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物和前药。
在一些实施方案中，上述式I化合物或其药学上可接受的形式为式Ia-1至式Ia-5化合物或其药学上可接受的形式：
其中B、R1、R5、m和n如式I中所定义。
本领域技术人员应当理解，本发明涵盖针对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。由一个实施方案中的技术特征或优选技术特征与另外的实施方案中的技术特征或优选技术特征组合得到的实施方案也包括在本发明的范围内。
第二方面，本发明还提供了如下化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药：
第三方面，本发明提供了具有式Ia-1结构的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1-1：式S-1化合物与氰乙酸反应，以生成式M-1化合物；
步骤1-2：式M-1化合物进行关环反应，以生成式M-2化合物；
步骤1-3：式S-2化合物与式S-3化合物反应，以生成式M-3化合物；
步骤1-4：式M-3化合物进行醛基化反应，以生成式M-4化合物；
步骤1-5：式M-2化合物与式M-4化合物反应，以生成式Ia-1化合物；
其中R1、R5、B、m和n如式I中所定义。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-1在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶液中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如二氯甲烷(DCM)、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、甲醇、乙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或醚类(例如乙二醇二甲醚(DME)、四氢呋喃(THF)、二噁烷)及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-1在适合的温度下进行，所述温度为0-80℃，优选25℃。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-2在适合的酸存在下进行，所述酸可选自盐酸、乙酸及其任意组合，优选乙酸。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-2在适合的温度下进行，所述温度为0-150℃，优选110℃。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-3在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶液中进行，所述有机溶剂可选自甲醇、乙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或醚类(例如乙二醇二甲醚(DME)、四氢呋喃(THF)、二噁烷)及其任意组合，优选四氢呋喃。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-3在适合的酸存在下进行，所述酸可选自盐酸、乙酸、对甲苯磺酸及其任意组合，优选对甲苯磺酸。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-3在适合的温度下进行，所述温度为0-150℃，优选40-80℃。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-4在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶液中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如二氯甲烷(DCM)、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、甲醇、乙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或醚类(例如乙二醇二甲醚(DME)、四氢呋喃(THF)、二噁烷)及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-4在适合的温度下进行，所述温度为0-150℃，优选60-100℃。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-5在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶液中进行，所述有机溶剂可选自甲醇、乙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或醚类(例如乙二醇二甲醚(DME)、四氢呋喃(THF)、二噁烷)及其任意组合，优选乙醇。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-5在适合的碱存在下进行，所述碱可选自哌啶、吡啶、三乙胺及其任意组合，优选哌啶。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-5在适合的温度下进行，所述温度为0-150℃，优选60-100℃。
第四方面，本发明提供了具有式Ia-5结构的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤2-1：式S-4化合物与式S-5化合物反应，以生成式M-6化合物；
步骤2-2：式M-6化合物进行醛基化反应，以生成式M-7化合物；
步骤2-3：式M-7化合物与式M-2化合物反应，以生成式Ia-5化合物；
其中R1、R5、B、m和n如式I中所定义。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-1在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶液中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如二氯甲烷(DCM)、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、甲醇、乙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或醚类(例如乙二醇二甲醚(DME)、四氢呋喃(THF)、二噁烷)及其任意组合，优选乙醇。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-1在适合的温度下进行，所述温度为0-150℃，优选60-100℃。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-2在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶液中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如二氯甲烷(DCM)、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、甲醇、乙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或醚类(例如乙二醇二甲醚(DME)、四氢呋喃(THF)、二噁烷)及其任意组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-2在适合的温度下进行，所述温度为0-150℃，优选60-100℃。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-3在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶液中进行，所述有机溶剂可选自甲醇、乙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或醚类(例如乙二醇二甲醚(DME)、四氢呋喃(THF)、二噁烷)及其任意组合，优选乙醇。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-3在适合的碱存在下进行，所述碱可选自哌啶、吡啶、三乙胺及其任意组合，优选哌啶。
在一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-3在适合的温度下进行，所述温度为0-150℃，优选60-100℃。
本发明的化合物的制备方法不限于上述制备方法。
第五方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种上述式I、式Ia-1至式Ia-5化合物或其药学上可接受的形式，以及一种或多种药学上可接受的载体。
第六方面，本发明提供了上述式I、式Ia-1至式Ia-5化合物或其药学上可接受的形式、或者上述药物组合物，其用作DHX33抑制剂，用于预防和/或治疗至少部分由DHX33介导的疾病或病症(例如脑胶质母细胞瘤等癌症)。
第七方面，本发明提供了上述具有式I、式Ia-1至式Ia-5化合物或其药学上可接受的形式或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由DHX33介导的疾病或病症(例如脑胶质母细胞瘤等癌症)的药物中的用途。
第八方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由DHX33介导的疾病或病症(例如脑胶质母细胞瘤等癌症)的方法，其包括以下步骤：将预防和/或治疗有效量的上述式I、式Ia-1至式Ia-5化合物或其药学上可接受的形式或者上述药物组合物施用于对其有需求的个体。
本发明不限于文中所述的特定实施方案；还应该理解，文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。
术语定义
除非另有说明，下列术语在本发明中的含义如下。
术语“包含”、“包括”、“具有”或“含有”或其任何其它变体旨在涵盖非排他性或开放式的包含内容。例如，包含一系列元素的组合物、方法或装置不一定仅限于已明确列出的元素，而是可能还包含其它未明确列出的元素或上述组合物、方法或装置所固有的元素。
当数值范围的下限和上限被公开时，落入该范围中的任何数值或任何亚范围都表示被具体公开。特别地，本文中所公开的参数的每一个数值范围(例如，以“约a至b”，或同等的“大约a至b”，或同等的“约a-b”的形式)均应理解为涵盖其中的每一个数值和亚范围。例如，“C1-4”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每一个点值，如C2-4、C3-4、C1-2、C1-3、C1-4等，以及C1、C2、C3、C4等。又例如，“5-10元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每一个点值，例如5-6元、5-7元、5-8元、5-9元、6-7元、6-8元等，以及5、6、7、8、9、10元等。
术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分(或治疗剂)以及可选的一种或多种药学上可接受载体。术语“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的辅料，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。在本发明中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于：a)稀释剂；b)润滑剂；c)粘合剂；d)崩解剂；e)吸收剂、着色剂、调味剂和/或甜味剂；f)乳化剂或分散剂；和/或g)增强化合物的吸收的物质等。
上述药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以通过适合的途径给药，例如通过胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂给药。
上述给药途径可以通过适合的剂型来实现。在本发明中可使用的剂型包括但不限于：片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。
当口服给药时，可将上述药物组合物制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊剂、水溶液剂、水混悬剂等。
上述药物组合物还可以无菌注射剂的形式给药，包括无菌注射水或油混悬剂，或者无菌注射水或油溶液剂。其中，可使用的载体包括但不限于：水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
上述药物组合物可以包含0.01mg至1000mg的至少一种上述式I、式Ia-1至式Ia-5化合物或其药学上可接受的形式。
术语“至少部分由DHX33介导的疾病或病症”是指发病机理中至少包含一部分与DHX33有关的因素的疾病，例如脑胶质母细胞瘤等癌症。
术语“有效量”是指能够诱发细胞、组织、器官或生物体(例如个体)产生生物或医学反应，并且足以实现所需预防和/或治疗效果的剂量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可单次给药，可随时间分剂量给药，或可根据实际情况按比例减少或增加剂量后给药。可以理解的是，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据需要以及给药组合物或监督组合物的给药人员的专业判断而调整。
术语“对其有需求”是指医生或其它护理人员对个体需要或者将要从预防和/或治疗过程中获益的判断，该判断的得出基于医生或其它护理人员在其专长领域中的各种因素。
术语“个体”(或称受试者)是指人类或非人动物。本发明的个体包括患有疾病和/或病症的个体(患者)和正常的个体。本发明的非人动物包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物，例如鸟类、两栖类、爬行类等，和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
术语“治疗”是指减轻或消除所针对的疾病或病症。如果受试者接受了治疗量的本发明的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物，该受试者的至少一种指标和症状表现出可观察到的和/或可检测出的缓解和/或改善，则表明该受试者已被成功地“治疗”。可以理解的是，治疗不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。具体而言，“治疗”表示本发明的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物可以实现下列效果中的至少一种，例如：(1)在可能有疾病倾向，但尚未经历或显示疾病病理学或症状学的动物中防止疾病发生；(2)在正在经历或显示疾病病理学或症状学的动物中抑制疾病(即阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；(3)在正在经历或显示疾病病理学或症状学的动物中改善疾病(即逆转病理学和/或症状学)。
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的，本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括但不限于本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。适合的盐的综述参见，例如，Jusiak,Soczewinski,et al.,Remington’s Pharmaceutical Sciences[M],MackPublishing Company,2005和Stahl,Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[M],Wiley-VCH,2002。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
术语“药学上可接受的酯”是指对生物体基本上无毒性的，在生物体体内水解成本发明的化合物或其盐的酯。药学上可接受的酯通常包括但不限于本发明的化合物与药学上可接受的羧酸或磺酸形成的酯，此类酯又被称为羧酸酯或磺酸酯。
术语“异构体”是指因具有相同的原子数和原子类型而具有相同的分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明的化合物存在可能导致立体异构的不对称中心以及其它化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的，可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括但不限于通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。例如，溶剂化物包括但不限于水合物(包括半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等)、乙醇合物、丙酮合物等。
术语“氮氧化物”是指叔胺类或含氮(芳)杂环类化合物结构中的氮原子经氧化而形成的化合物。例如，式I化合物母核中的氮原子可以形成相应的氮氧化物。
术语“同位素标记物”是指将本发明的化合物中的特定原子替换为其同位素原子而形成的衍生化合物。除非另外指出，本发明的化合物包括H、C、N、O、F、P、S、Cl的各种同位素，例如但不限于2H(D)、3H(T)、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36S和37Cl。
术语“代谢物”是指本发明的化合物经代谢后形成的衍生化合物。关于代谢的进一步信息可参见Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics(9thed.)[M],McGraw-Hill International Editions,1996。本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的代谢物形式，即在施用本发明的化合物的个体体内形成的物质。化合物的代谢物可以通过所属领域的公知技术来鉴定，其活性可以通过试验来表征。
术语“前药”是指在施用于个体后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于个体时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域已知的，例如参见T.Higuchi,V.Stella,Pro-drugs as Novel DrugDelivery Systems[J],American Chemical Society,Vol.14,1975。此外，本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如在T.W.Greene,P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis[M],John Wiley&Sons,2006中描述的保护基。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除这些保护基。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烷基”是指直链或支链的脂肪族烃基。例如，本发明中所使用的术语“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基。例如，烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、或叔丁基等。烷基可以是任选取代的或未取代的。
在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“亚烷基”是指直链或支链的二价饱和脂肪族烃基，其所连接的两个基团(或片段)既可以连接同一个碳原子，又可以连接不同的碳原子。例如，本文中所使用的术语“C1-4亚烷基”是指具有1-4个碳原子的亚烷基(如亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,2-亚丙基、1,3-亚丁基等)。亚烷基可以是任选取代的或未取代的。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“卤代烷基”是指被一或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基。例如，本发明中所使用的术语“C1-4卤代烷基”是指具有1至4个碳原子的卤代烷基。例如，卤代烷基包括但不限于-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2Cl等。卤代烷基可以是任选取代的或未取代的。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“羟基烷基”是指被一或多个(诸如1至3个)羟基取代的烷基。例如，本发明中所使用的术语“C1-4羟基烷基”是指具有1至4个碳原子的羟基烷基。例如，羟基烷基包括但不限于 等。羟基烷基可以是任选取代的或未取代的。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烷氧基”是指通过氧原子与分子的其余部分连接的烷基。例如，烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“卤代烷氧基”是指一价的直链或支链的卤代烷基-O-基团，其被至少一个选自氟、氯、溴和碘的原子取代，可以含有不饱和度，并且通过一个与氧原子相连的单键连接至其它基团，例如C1-4卤代烷氧基。例如，卤代烷氧基包括但不限于氟甲氧基(-OCH2F)、二氟甲氧基(-OCHF2)、三氟甲氧基(-OCF3)、1-氟乙氧基(-OCHFCH3)、2-氟乙氧基(-OCH2CH2F)、1,2-二氟乙氧基(-OCHFCH2F)、2,2-二氟乙氧基(-OCH2CHF2)、1,2,2-三氟乙氧基(-OCHFCHF2)、2,2,2-三氟乙氧基(-OCH2CF3)等。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的、单环或多环(诸如双环)的非芳香族烃基。例如，本发明中所使用的术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个碳原子的环烷基。例如，环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“羟基”是指-OH。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“氰基”是指-CN。
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“氨基”是指-NH2。
附图说明
图1示出用本发明的方法制备的重组DHX33蛋白经SDS-PAGE分离后，用考马斯亮蓝染色后的结果分析。
具体实施方式
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例中所使用的试剂或仪器均为可以通过市购获得的常规产品。未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行。本发明中所使用的术语“室温”是指20℃±5℃。在用于修饰某一数值或数值范围时，本发明中所使用的术语“约”是指包括该数值或数值范围以及该数值或数值范围的本领域技术人员可接受的误差范围，例如该误差范围为±10％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％等。
以下实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定。
核磁共振(NMR)的测定仪器使用Bruker 400MHz核磁共振仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)、六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标物质为四甲基硅烷(TMS)。
以下实施例中的核磁共振(NMR)数据中的缩写代表的含义如下：
s：单峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、dd：双二重峰、qd：四二重峰、ddd：双双二重峰、ddt：双双三重峰、dddd：双双双二重峰、m：多重峰、br：宽峰、J：偶合常数、Hz：赫兹、δ：化学位移。
全部化学位移(δ)值以百万分之一(ppm)的单位给出。
质谱(MS)的测定仪器使用Agilent 6120B质谱仪，离子源为电喷雾离子源(ESI)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150X 4.6mm，5μm，色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18，150X 4.6mm，5μm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200-300目硅胶为载体。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
化合物的合成
实施例1：化合物(E)-2-(3-(2-氰基-2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4,5-二甲基噻吩-3-腈(AB24329)的合成
(1)化合物3(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4,5-二甲基噻吩-3-腈)的合成
将化合物1(2-氨基-3-腈基-4,5-二甲基噻吩)(1.0g，6.57mmol，1.0eq)溶解于四氢呋喃(30mL)中，加入化合物2(2,5-己二酮)(1.2g，10.51mmol，1.6eq)、3A分子筛(2g)以及水合对甲苯磺酸(450mg，2.63mmol，0.4eq)。将反应物加热回流搅拌过夜。过滤固体物后浓缩，残余物用快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化获得黄色固体化合物3(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4,5-二甲基噻吩-3-腈)(650mg，产率：42.9％)。MS(ESI)m/z:231[M+H]+。TLC：石油醚/乙酸乙酯(10:1)；Rf(化合物1)＝0.2；Rf(化合物3)＝0.7。
(2)化合物4(2-(3-甲酰基-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4,5-二甲基呋喃-3-甲腈)的合成
在有氮气保护的条件下，于0℃将三氯氧磷(432mg，2.82mmol，1.0eq)逐滴加入二甲基甲酰胺(5mL)中，混合物于0℃搅拌30分钟，然后回温到室温。将溶解于2mL二甲基甲酰胺中的化合物3(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4,5-二甲基噻吩-3-腈)(650mg，2.82mmol，1.0eq)加入上述反应体系内。将混合物加热到100℃，在有氮气保护的条件下搅拌2个小时。待反应冷却后，将反应物倒入冰水，然后用30％NaOH溶液调节pH＝10。用乙酸乙酯萃取反应液，用盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物用快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化后获得黄色固体化合物4(2-(3-甲酰基-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4,5-二甲基呋喃-3-甲腈)(390mg，产率：52.5％)。MS(ESI)m/z:259[M+H]+。TLC：石油醚/乙酸乙酯(20:1)；Rf(化合物3)＝0.7；Rf(化合物4)＝0.5。
(3)化合物7(N-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-2-氰基乙酰胺)的合成
向溶于二甲基甲酰胺(20mL)的化合物5(4-甲氧基邻苯二胺)(2.0g，14.5mmol，1.1eq)的溶液中加入6(氰乙酸)(1.36g，15.95mmol，1.1eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI(3.34g，17.4mmol，1.2eq)和1-羟基苯三唑HOBT(1.96g，14.5mmol，1.0eq)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物通过快速柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝200/1-30/1)进行纯化以获得黑色固体化合物7(N-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-2-氰基乙酰胺)(1.3g，产率：43.7％)。MS(ESI)m/z:206[M+H]+。TLC：二甲基甲酰胺/甲醇(10:1)；Rf(化合物5)＝0.2；Rf(化合物7)＝0.4。
(4)化合物8(2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙腈)的合成
将化合物7(N-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-2-氰基乙酰胺)(490mg，2.38mmol，1.0eq)溶于乙酸(5mL)中，在110℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝50/1-1/1)进行纯化以获得黑色化合物8(2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙腈)(290mg，产率：64.8％)。MS(ESI)m/z:188[M+H]+。TLC：石油醚/乙酸乙酯(10:1)；Rf(化合物7)＝0.7；Rf(化合物8)＝0.75。1H NMR(DMSO-d6，400Hz):δ12.35(s,1H),7.44-7.31(m,1H),7.01(s,1H),6.80-6.74(m,1H),4.28(s,2H),3.73(s,3H)。
(5)化合物(E)-2-(3-(2-氰基-2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4,5-二甲基噻吩-3-腈(AB24329)的合成
向溶于乙醇(1mL)的化合物8(2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙腈)(46mg，0.24mmol，1.0eq)的溶液中加入化合物4(2-(3-甲酰基-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4,5-二甲基呋喃-3-甲腈)(62mg，0.24mmol，1.0eq)和哌啶(20mg，0.24mmol，1.0eq)。将混合物加热回流并且搅拌1小时，完成之后将混合物冷却至室温并且过滤。收集固体并干燥以获得黄色固体化合物AB24329(E)-2-(3-(2-氰基-2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4,5-二甲基噻吩-3-腈(56mg，产率：55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.44(s,1H),6.95-6.81(m,3H),3.77(s,3H),2.42(s,3H),2.27(d,J＝20Hz,6H),2.09(s,3H)。
实施例2：化合物(E)-2-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氰基乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲基噻吩-3-腈(AB24277)的合成
(1)化合物10(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲基噻吩-3-腈)的合成
将化合物9(2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲腈)(2.5g，18.09mmol，1.0eq)溶解在50mL四氢呋喃中，加入化合物2(2,5-已二酮)(3.3g，28.94mmol，1.6eq)、3A分子筛(5.0g)以及水合对甲基苯磺酸(1.4g，7.23mmol，0.4eq)。将混合物加热回流并且搅拌过夜。将固体过滤，并且将滤液浓缩。残余物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化以得到白色化合物10(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲基噻吩-3-腈)(2.8g，产率：71.7％)。MS(ESI)m/z:217.0[M+H]+。TLC：石油醚/乙酸乙酯(10:1)；Rf(化合物9)＝0.2；Rf(化合物10)＝0.7。
(2)化合物11(2-(3-甲酰基-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲腈)的合成
在氮气存在的0℃条件下，将三氯氧磷(1.1g，6.93mmol，1.0eq)逐滴加入二甲基甲酰胺(30mL)中。将混合物在0℃条件下搅拌30分钟，随后加热到室温。将化合物10(2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲基噻吩-3-腈)(1.5g，6.93mmol，1.0eq)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)，然后把该溶液加入至上面制备的混合物中。将混合物在氮气存在的条件下加热到100℃，搅拌2小时。冷却后将溶液倒入冰水中，用30％的氢氧化钠水溶液碱化至pH 10。产物通过乙酸乙酯萃取，将合并后的有机层通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。产物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化以得到黄色固体化合物11(2-(3-甲酰基-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲腈)(1.0g，产率：63％)。MS(ESI)m/z:245.0[M+H]+。TLC：石油醚/乙酸乙酯(20:1)；Rf(化合物10)＝0.7；Rf(化合物11)＝0.5。
(3)化合物AB24277((E)-2-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氰基乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲基噻吩-3-腈)的合成
将化合物11(2-(3-甲酰基-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲腈)(100mg，0.41mmol，1.0eq)溶解在乙醇(8mL)中，加入化合物12(2-氰甲基苯并咪唑)(65mg，0.41mmol，1.0eq)和哌啶(35mg，0.41mmol，1.0eq)。将混合物加热回流并且搅拌1小时。反应结束后冷却到室温并过滤。将固体收集并且干燥得到黄色固体化合物AB24277(E)-2-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氰基乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-甲基噻吩-3-腈)(90mg，产率：57.3％)。MS(ESI)m/z:384[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.12(s,1H),7.59(s,1H),7.53(s,2H),7.17(s,2H),6.97(s,1H),2.34(s,3H),2.29(s,3H),2.08(s,3H)。
实施例3：化合物(E)-2-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氰基乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4,5-二甲基噻吩-3-腈(AB24264)的合成
以与实施例2相同的方式获得化合物AB24264(产率：79.1％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.53(s,2H),7.18(d,J＝3.1Hz,2H),6.96(s,1H),2.41(s,3H),2.30(s,3H),2.23(s,3H),2.09(s,3H)。
实施例4：化合物(E)-4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基]-2-氰基乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻吩-2-腈(AB24276)的合成
以与实施例2相同的方式获得化合物AB24276(产率：21.8％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.54-7.52(m,2H),7.19-7.17(m,2H),6.91(s,1H),2.28(s,3H),2.06(s,3H)。
实施例5：化合物(E)-4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氰基乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(AB24223)的合成
以与实施例2相同的方式获得化合物AB24223(产率：71.7％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),8.12(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,2H),7.16-7.14(m,2H),6.93(s,1H),2.46(s,3H),1.99(s,3H)。
实施例6：化合物(E)-2-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氰基乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(AB24227)的合成
以与实施例2相同的方式获得化合物AB24227(产率：92.5％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.16-8.13(m,2H),7.97-7.94(m,1H),7.78-7.76(m,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,2H),7.19(s,2H),6.99(s,1H),2.21(s,3H),2.00(s,3H)。
实施例7：化合物(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(2,5-二甲基-1-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基)丙烯腈(AB24233)的合成
以与实施例2相同的方式获得化合物AB24233(产率：74.6％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.12(s,1H),7.67(d,J＝4Hz,1H),7.53(s,2H),7.20-7.15(m,4H),6.91(s,1H),2.27(s,3H),2.06(s,3H)。
实施例8：化合物(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(2,5-二甲基-1-(对甲苯基)-1H-吡咯-3-基)丙烯腈(AB24237)的合成
以与实施例2相同的方式获得化合物AB24237(产率：56.5％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.50(s,2H),7.35(d,J＝7.0Hz,2H),7.22(d,J＝7.1Hz,2H),7.15(s,2H),6.89(s,1H),2.37(s,3H),2.19(s,3H),1.97(s,3H)。
实施例9：化合物(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(2,5-二甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-基)丙烯腈(AB24258)的合成
以与实施例2相同的方式获得化合物AB24258(产率：31.6％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.17(s,1H),8.10-8.08(m,1H),7.58-7.54(m,3H),7.19(s,2H),6.93(s,1H),2.29(s,3H),2.08(s,3H)。
实施例10：化合物(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(2,5-二甲基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)丙烯腈(AB24259)的合成
以与实施例2相同的方式获得化合物AB24259(产率：56.2％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝4.4Hz,2H),8.15(s,1H),7.53-7.49(m,4H),7.19-7.17(m,2H),6.95(s,1H),2.26(s,3H),2.05(s,3H)。
实施例11：化合物(E)-N-(4-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氰基乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯基)乙酰胺(AB24267)的合成
以与实施例2相同的方式获得化合物AB24267(产率：77.9％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.23(s,1H),7.74(d,J＝8Hz,2H),7.58(s,2H),7.31-7.29(m,4H),6.91(s,1H),2.23(s,3H),2.06(s,3H),1.99(s,3H)。
实施例12：化合物(E)-2-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氰基乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基噻吩-3-腈(AB24270)的合成
以与实施例2相同的方式获得化合物AB24270(产率：82.3％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.13(s,1H),7.55(s,2H),7.33(s,1H),7.19(s,2H),6.98(s,1H),2.47(s,3H),2.31(s,3H),2.09(s,3H)。
实施例13：化合物(E)-2-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氰基乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4,5-二甲基噻吩-3-羧酸甲酯(AB24273)的合成
以与实施例2相同的方式获得化合物AB24273(产率：65.7％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.09(s,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,2H),7.16(s,2H),6.88(s,1H),3.56(s,3H),2.36(s,3H),2.21(d,J＝11.0Hz,6H),1.97(s,3H)。
实施例14：化合物(E)-5-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氰基乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲基噻吩-2,4-二腈(AB24274)的合成
以与实施例2相同的方式获得化合物AB24274(产率：76.9％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.14(s,1H),7.55(s,2H),7.21(s,2H),7.01(s,1H),2.48(s,3H),2.35(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例15：化合物(E)-2-(3-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-氰基乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)噻吩-3-腈(AB24278)的合成
以与实施例2相同的方式获得化合物AB24278(产率：82.6％)，1H NMR(DMSO-d6,400Hz):δ12.85(s,1H),8.13(s,1H),7.95(d,J＝5.8Hz,1H),7.61(d,J＝5.8Hz,1H),7.59–7.45(m,2H),7.18(s,2H),6.99(s,1H),2.29(s,3H),2.08(s,3H)。
实施例16：化合物(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(2,5-二甲基-1-(4-甲基噻吩-3-基)-1H-吡咯-3-基)丙烯腈(AB24279)的合成
以与实施例2相同的方式获得化合物AB24279(产率：80.9％)，1H NMR(DMSO-d6,400Hz):δ12.74(s,1H),8.14(s,1H),7.71(s,1H),7.53(s,1H),7.45(s,2H),7.17(s,2H),6.93(s,1H),2.17(s,3H),1.95(s,3H),1.86(s,3H)。
实施例17：化合物(E)-2-(3-(2-氰基-2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(AB24307)的合成
向溶于2mL乙醇的化合物8(2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙腈)(84mg，0.45mmol，1.0eq)的溶液中加入化合物13(2-(3-甲酰基-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯甲腈)(100mg，0.45mmol，1.0eq)和哌啶(39mg，0.45mmol，1.0eq)。将混合物加热回流并且搅拌1小时，完成之后，将混合物冷却至室温并过滤。收集固体，干燥得到黄色固体化合物AB24307(E)-2-(3-(2-氰基-2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基]乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苄腈(100mg，产率：47.6％)。MS(ESI)m/z:394[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400Hz):δ12.68(s,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.96(s,1H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),7.45(s,1H),7.10-6.97(m,2H),6.81(s,1H),3.78(s,3H),2.20(s,3H),1.99(s,3H)。
实施例18：化合物(E)-2-(3-(2-氰基-2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基噻吩-3-腈(AB24321)的合成
以与实施例17相同的方式获得化合物AB24321(产率：55.1％)，1H NMR(DMSO-d6,400Hz):δ12.70(s,1H),8.05(s,1H),7.45(s,1H),7.33(s,1H),6.96(s,2H),6.80(s,1H),3.77(s,3H),2.52(s,3H),2.29(s,3H),2.09(s,3H)。
实施例19：化合物(E)-2-(3-(2-氰基-2-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4,5-二甲基噻吩-3-羧酸甲酯(AB24322)的合成
以与实施例17相同的方式获得化合物AB24322(产率：52.0％)，1H NMR(DMSO-d6,400Hz):δ12.58(s,1H),8.03(s,1H),7.42(s,1H),7.00(s,1H),6.87(s,1H),6.80(s,1H),3.77(s,3H),3.57(s,3H),2.38(s,3H),2.22(d,J＝14.8Hz,6H),1.98(s,3H)。
实施例20：化合物(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(3,5-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)丙烯腈(AB24285)的合成
(1)化合物16(3,5-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑)的合成
化合物14(3-(三氟甲基)苯肼盐酸盐)(1.0g，4.7mmol，1.0eq)溶解于乙醇(15mL)，加入化合物15(乙酰丙酮)(471mg，4.7mmol，1.0eq)。将混合物加热回流3小时。浓缩后，将残余物溶解于水(20mL)，用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)。有机层干燥过滤浓缩。残余物用快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化获得黄色固体粉末化合物16(3,5-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑)(900mg，产率：79.7％)。MS(ESI)m/z:241[M+H]+。TLC：石油醚/乙酸乙酯(3:1)；Rf(化合物14)＝0.3；Rf(化合物16)＝0.6。
(2)化合物17(3,5-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醛)的合成
将三氯氧磷(400mg，2.63mmol，0.7eq)在氮气存在的条件下加到0℃的二甲基甲酰胺(10mL)中。将混合物在0℃搅拌30分钟后再加热到室温。将溶解在10mL的二甲基甲酰胺中的化合物16(3,5-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑)(900mg，3.75mmol，1.0eq)加入上述反应体系中。将混合物加热到100℃并且在氮气条件下搅拌1小时。待反应物冷却后，把全部反应物倒入冰水中，用30％的氢氧化钠调节pH到10。混合物用乙酸乙酯萃取后，用盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物用快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化，得到黄色固体粉末化合物17(3,5-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醛)(320mg，产率：31.8％)。MS(ESI)m/z:269[M+H]+。TLC：石油醚/乙酸乙酯(3:1)；Rf(化合物16)＝0.6；Rf(化合物17)＝0.4。
(3)化合物AB24285((E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(3,5-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)丙烯腈)的合成
将化合物17(3,5-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醛)(100mg，0.37mmol，1.0eq)溶解于乙醇(2.0mL)中，加入化合物12(2-氰甲基苯并咪唑)(59mg，0.37mmol，1.0eq)和哌啶(32mg，0.371mmol，1.0eq)。将混合物加热回流并且搅拌1小时。反应完成后冷却到室温过滤浓缩。固体物收集干燥后获得黄色固体粉末AB24285((E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(3,5-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)丙烯腈)(40mg，产率：26.3％)。MS(ESI)m/z:408[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.11(s,1H),7.80(s,3H),7.75–7.61(m,5H),7.55-7.40(m,4H),7.22(s,4H),2.37(s,6H),2.01(s,1H),1.80(s,1H)。
实施例21：化合物(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(3,5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)丙烯腈(AB24284)的合成
以与实施例20相同的方式获得AB24284(产率：50％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),8.45(s,1H),7.78(s,1H),7.58–7.39(m,6H),7.32(d,J＝6.6Hz,2H),2.48(s,6H)。
实施例22：化合物(E)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(3,5-二甲基-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)丙烯腈(AB24290)的合成
以与实施例20相同的方式获得AB24290(产率：20％)，1H NMR(400MHz,dmso)δ8.21(s,2H),7.82(s,1H),7.75–7.35(m,20H),7.21-7.19(m,8H),7.05(s,1H),6.92(s,1H),2.37(s,6H),2.00(s,3H),1.79(s,3H)。
实施例23：化合物AB24332((E)-2-(3-(2-氰基-2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基噻吩-3-腈)的合成
将化合物18(2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙腈)(50mg，0.22mmol，1eq)溶解于2mL乙醇中，加入化合物19(2-(3-甲酰基-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基噻吩-3-甲腈)(54mg，0.22mmol，1eq)和两滴哌啶，然后将混合物加热回流搅拌2个小时。待反应完成后，将混合物冷却到室温并过滤，收集固体物，干燥后获得黄色固体化合物AB24332((E)-2-(3-(2-氰基-2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基噻吩-3-腈)(45mg，产率：45.4％)。MS(ESI)m/z:452[M+H+]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.89(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(s,1H),6.98(s,1H),2.52(s,3H),2.31(s,3H),2.09(s,3H)。
实施例24：化合物(E)-2-(3-(2-氰基-2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基噻吩-3-腈(AB24330)的合成
以与实施例23相同的方式获得AB24330(产率：69.8％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.13(s,1H),7.54(s,1H),7.33(s,2H),7.04-6.97(m,2H),2.53(s,3H),2.31(s,3H),2.10(s,3H)。
实施例25：化合物(E)-2-(3-(2-氰基-2-(6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基噻吩-3-腈(AB24340)的合成
以与实施例23相同的方式获得AB24340(产率：69.6％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.34(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(s,1H),2.53(s,3H),2.31(s,3H),2.10(s,3H)。
实施例26：化合物AB24331((E)-2-(3-(2-氰基-2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4,5-二甲基噻吩-3-腈)的合成
将化合物18(2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙腈)(50mg，0.222mmol，1eq)溶解于2mL乙醇中，加入化合物4(2-(3-甲酰基-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈)(68mg，0.222mmol，1eq)和两滴哌啶。将混合物加热回流搅拌2个小时。反应完成后，将混合物冷却到室温并过滤。收集黄色固体物，干燥后获得AB24331((E)-2-(3-(2-氰基-2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4,5-二甲基噻吩-3-腈)(74mg，产率：71.8％)。MS(ESI)m/z:466.25[M+H+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),7.90(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(s,1H),2.42(s,3H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),2.10(s,3H)。
实施例27：化合物(E)-2-(3-(2-氰基-2-(6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4,5-二甲基噻吩-3-腈(AB24339)的合成
以与实施例26相同的方式获得AB24339(产率：73.7％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.61-7.55(m,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),2.42(s,3H),2.28(d,J＝25.2Hz,6H),2.10(s,3H)。
实施例28：化合物AB24343((Z)-2-(3-(2-氰基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基噻吩-3-腈)的合成
(1)化合物21((5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲醇)的合成
将化合物20(5-甲氧基吲哚-2-羧酸)(2g，10.5mmol，1eq)溶解于无水四氢呋喃THF(20mL)中，在0℃的条件下，缓慢加入氢化铝锂(0.438g，11.05mmol，1.05eq)，将混合物于室温搅拌5个小时。将反应物冷却到0℃，加入5mL的NaOH溶液，于25℃搅拌5min。反应物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后浓缩。残余物用快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5:1至2:1)纯化，获得化合物21((5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲醇)(956mg，产率：51.4％)。TLC：石油醚/乙酸乙酯(1/1)；Rf(化合物20)＝0.3；Rf(化合物21)＝0.6；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.30–7.16(m,1H),7.03(s,1H),6.84(d,J＝8.9Hz,1H),6.33(s,1H),4.79(s,2H),3.84(s,3H)。
(2)化合物22((5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯)的合成
将化合物21((5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲醇)(356mg，2.03mmol，1.0eq)和三乙胺TEA(410mg，4.06mmol，2eq)溶解于四氢呋喃(5mL)中，加入苯甲酰氯(430g，3.05mmol，1.5eq)。将混合物于室温搅拌反应10分钟，然后用水合碳酸氢钠淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩后获得化合物22((5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯)(478mg，产率：83.7％)，无需进一步纯化而直接用于下一步骤。TLC：石油醚/乙酸乙酯(3/1)；Rf(化合物21)＝0.2；Rf(化合物22)＝0.7；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.95(d,J＝7.7Hz,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),6.42(s,1H),5.38(s,2H),3.68(s,3H)。
(3)化合物23(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙腈)的合成
将化合物22((5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯)(250mg，0.89mmol，1.0eq)溶解于乙腈(3mL)，加入氰化钾(116mg，1.78mmol，2.0eq)。将混合物于80℃搅拌24小时，待反应完成后，冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥、浓缩，残余物用快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3:1至1:1)纯化，获得化合物23(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙腈)(30mg，产率：18.1％)。TLC：石油醚/乙酸乙酯(3/1)；Rf(化合物22)＝0.25；Rf(化合物23)＝0.5；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.41–7.12(m,1H),7.03(s,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.41(s,1H),3.90(s,2H),3.85(s,3H)。
(4)化合物AB24343((Z)-2-(3-(2-氰基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基噻吩-3-腈)的合成
将化合物23(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙腈)(30mg，0.16mmol，1eq)溶解于乙醇(1mL)，加入化合物19(2-(3-甲酰基-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基噻吩-3-甲腈)(39mg，0.16mmol，1eq)和两滴哌啶。将混合物加热回流搅拌2个小时，待反应完成后，冷却到室温，过滤收集固体物，干燥后获得黄色固体化合物AB24343((Z)-2-(3-(2-氰基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙烯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基噻吩-3-腈)(20mg，产率：30.3％)。MS(ESI)m/z:413.05[M+H+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),7.68(s,1H),7.29(s,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.86(s,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(s,1H),3.70(s,3H),2.49(s,3H),2.24(s,3H),2.06(s,3H)。
药理活性测试
重组RNA解旋酶DHX33的制备
蛋白质的分离纯化参见Wang X,Ge W,and Zhang Y.Recombinant DHX33 ProteinPossesses Dual DNA/RNA Helicase Activity.Biochemistry.2019；58(4):250-8。将RNA解旋酶基因(小鼠DHX33基因)克隆到pET32M-3C载体的BamH I/Not I酶切位点之间。然后将质粒转化到大肠杆菌菌株BL-21pLysS(DE3)中，加入0.5mM异丙基1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(IPTG)，在16℃诱导重组蛋白表达16小时。将细胞沉淀并重悬于细胞裂解缓冲液[50mMTris-HCl(pH7.2)，150mM NaCl，1％Triton X-100和添加有蛋白酶抑制剂的50mM咪唑]中。然后将细胞超声处理并以13000rpm的转速离心25分钟。将上清液与Tris缓冲液平衡的镍-次氮基三乙酸珠温育，然后充分洗涤。然后用Tris缓冲液中的300mM咪唑洗脱提纯的蛋白质，然后在4℃下对不含咪唑的Tris缓冲液透析过夜。
DHX33解旋酶活力分析
将解旋酶活性反应成分添加到96孔不透明白色板中。方法概述如下：将中性抗生物素蛋白(neutravidin)以10μg/mL(100μL/孔)的终浓度在4℃下包被在96孔板上过夜。随后将中性抗生物素蛋白包被的板用100μL的0.1％(w/v)BSA(溶于常规PBS中)在22℃封闭2小时。洗涤后，加入由两条寡DNA单链(一条单链的序列为生物素标记的5'-GCTGACCCTGCTCCCAATCGTAATCTATAG-3'；另一条单链的序列为DIG标记的5'-CGATTGGGAGCAGGGTCAGC-3')所退火产生的DNA双链体[2.5ng，退火反应在含1M NaCl的浓度为1M的PBS(pH7.0)中进行]，并在22℃温育4小时。加入90μL反应混合物后开始解旋酶反应[纯化的全长DHX33蛋白0.25μg，溶解于25mM 4-MOPS(pH 7.0)，5mM ATP，2mM DTT，3mMMnCl2和100μg/mL BSA]。在37℃下反应60分钟。洗涤后，每个孔用封闭溶液[10％(w/v)BSA在0.1M马来酸和0.15M NaCl(pH7.5)中]培育30分钟，然后与20μL抗体溶液一起温育(抗-DIG-AP，Roche，在封闭缓冲液中)30分钟。用100μL检测缓冲液[0.1M Tris-HCl和0.1M NaCl(pH9.5)]洗涤后，然后将1μL化学发光底物(CSPD-0.25mM)加入各孔，并将板在17℃温育5分钟。然后将板拍干并在37℃下温育30分钟。通过发光多孔板读数器(Enspire，PerkinElmer)对每个孔中剩余的DIG-AP标记物对照计数10分钟。
细胞半抑制浓度(EC50)测定
将DHX33过表达的癌症细胞株U251-MG细胞以1×104/100ul/孔铺到96孔板上。等待细胞贴壁完全，将化合物以5nM、10nM、25nM、50nM、100nM、250nM、500nM、1000nM、2000nM的浓度添加到细胞培养基中，用多通道排枪混合均匀。等待化合物和细胞温育时间达到48小时后，用CCK-8试剂(上海翊圣生物科技有限公司)按照标准流程添加到96孔板的培养基中，温育2个小时后，用酶标仪读板(OD＝450nm)，将实验重复三次，并绘制化合物在不同浓度下的抑制曲线，计算化合物的细胞半抑制浓度(EC50)。
细胞培养及来源
U251-MG细胞购自中科院细胞库。用含有10％胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺以及链霉素和青霉素的MEM培养基培养，生长条件设定为37℃、5％CO2带有湿度的细胞培养箱中。细胞每隔3天传代一次，传代10次之后丢弃不用。
试验结果及分析
图1示出用上述方法制备的重组DHX33蛋白经SDS-PAGE分离后，用考马斯亮蓝染色后的结果分析。图中箭头指示的是目的重组DHX33蛋白(含有硫氧还原蛋白标签)，目的条带的分子量在90kDa。
使用一系列浓度的化合物(浓度范围设定为1nM、5nM、10nM、20nM、50nM、100nM、250nM、500nM)进行体外的重组DHX33蛋白解旋酶活力测定。对照化合物的结构式如表2中所示。本发明的化合物对DHX33蛋白的解旋酶活力的半抑制浓度如表1所示。从表1可以看出，本发明的化合物对DHX33蛋白的解旋酶活力具有显著的抑制作用。
表1：化合物对DHX33蛋白的解旋酶活力抑制性分析
| 化合物 | IC50(nM) |
| 对照化合物 | 450 |
| AB24264 | 280 |
| AB24270 | 40 |
| AB24321 | 10 |
| AB24259 | 140 |
| AB24322 | 120 |
表2：化合物对U251-MG的半抑制浓度分析
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由表2可以看出，本发明的化合物对DHX33过表达的癌症细胞株U251-MG细胞具有明显的抑制作用。
Claims (4)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自如下化合物或其药学上可接受的盐：
2.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求2所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗由DHX33介导的疾病或病症的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，所述疾病为癌症。
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