CN102171204A - 8位取代异喹啉衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下式(1)所示的化合物或其盐。式(1)所示的化合物或其盐具有IKKβ抑制活性等，在IKKβ相关性疾病或症状的预防和/或治疗等中是有用的。式(1)中，D1、A1、D2、R1、D3和R2分别如本说明书中所定义。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的在8位具有取代的异喹啉衍生物以及以该衍生物作为有效成分的药物组合物。
背景技术
核因子κB(NF-κB)是一种对基因(该基因涉及与生物体生存相关的反应)的表达进行调节的转录因子。作为接受该NF-κB的表达调节的基因，已知有包括肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1、IL-6等炎症性细胞因子、环氧合酶-2(COX-2)、诱导型NO合成酶(iNOS)、以及ICAM和VCAM等细胞粘附分子的多种炎症性因子的基因。
另一方面，已知有多种刺激会诱导NF-κB的活化，作为一例，可以举出IL-1、TNF-α等炎症性细胞因子；细菌脂多糖(LPS)等菌体产物；病毒；紫外光、γ射线照射等各种应力；T细胞分裂素等的刺激。
据认为，NF-κB与包括风湿性关节炎(非专利文献1)、血管形成(非专利文献2)、动脉硬化(非专利文献3)、内毒素休克和败血症(非专利文献4)、炎症性肠疾病(非专利文献5)、缺血再灌注损伤(非专利文献6)以及肺炎(非专利文献7)在内的伴有多种炎症的病况相关。另外，迄今为止的研究显示出NF-κB在癌症的起因和发生中承担了重要作用(非专利文献8)。
在无刺激的细胞内，NF-κB与作为抑制蛋白的IκB结合，形成配合物而存在于细胞质中。通过该配合物的形成，NF-κB被限制在细胞质中，其向核的移动受到抑制。若细胞受到刺激，则IκB的特异氨基酸残基(IκBα的情况下为丝氨酸32和36)受到磷酸化，进一步被多泛素化之后，被蛋白酶体所分解(非专利文献9)。由IκB中游离出的NF-κB迅速移动到核内，进行目的基因转录的活化。
IκB的磷酸化通过IκB激酶(IKK)来进行。IKK是具有IKKα(也称为IKK1)和IKKβ(也称为IKK2)催化剂亚单位的激酶配合物(非专利文献10和11)。IKK受到磷酸化而活化，作为该磷酸化酶，已知有MEKK1、MEKK3、NF-κB诱导激酶(NIK)等。
据认为，通过使IκB稳定存在来抑制NF-κB的活化对于自身免疫疾病和其他疾病的治疗是有效的手段，这一观点已得到支持。例如，在由风湿性关节炎患者中采集的滑膜细胞中，若IκB过量表达，则TNF-α、IL-6和IL-8的表达降低(非专利文献12)。另外，对于在T细胞中表达有抗分解性IκB的转基因小鼠，其对于胶原蛋白诱导性关节炎显示出抗性(非专利文献13)。
关于IκB的稳定化，已有报告指出其在对基于IKK的IκB的磷酸化进行抑制的方面是有效的(非专利文献14)。在来自风湿性关节炎患者的滑膜细胞中，NF-κB被炎症性细胞因子所活化，但若在滑膜细胞中表达缺失了激酶活性的IKKβ，则即使在炎症性细胞因子的刺激下IκB也可稳定存在，NF-κB的活化受到抑制，因而在NF-κB的活化中，IKKβ的激酶活性起到了中心作用(非专利文献14)。
因而，藉由IKK的活性抑制来抑制NF-κB的活化这一点在自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管病和癌症的治疗中是有效的。
作为抑制IKK活性的化合物，例如公开了β-咔啉衍生物(专利文献1)、氨基噻吩衍生物(专利文献2)、咪唑衍生物(专利文献3)、吲哚衍生物(专利文献4)、氨基吡啶衍生物(专利文献5)、苯氨基苯基嘧啶衍生物(专利文献6)、吡唑并喹唑啉衍生物(专利文献7)和吲唑衍生物(专利文献8)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2004/092167号小册子
专利文献2：国际公开第2003/010158号小册子
专利文献3：国际公开第2002/030423号小册子
专利文献4：国际公开第2001/030774号小册子
专利文献5：国际公开第2002/044153号小册子
专利文献6：国际公开第2002/046171号小册子
专利文献7：国际公开第2002/060386号小册子
专利文献8：国际公开第2006/002434号小册子
非专利文献
非专利文献1：Nature Immunol.，2001，2，p.771-773
非专利文献2：Nature，1995，376，p.517-519
非专利文献3：J.Clin.Inv.，1996，97，p.1715-1722
非专利文献4：J.Clin.Inv.，1997，100，p.972-985
非专利文献5：Gut，2007，56，p.524-533
非专利文献6：Nature Medicine，1998，4，p.698-704
非专利文献7：Trends Pharmacol.Sci.，1997，18，p.46-50
非专利文献8：Nature Rev.Cancer，2002，2，p.301-310
非专利文献9：Genes & Development，1995，9(22)，p.2723-2735
非专利文献10：Nature，1997，388，p.548-554
非专利文献11：Cell，1997，90(2)，p.373-383
非专利文献12：Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1999，96，p.5668-5673
非专利文献13：J.Immunol.，1999，163，p.1577-1583
非专利文献14：J.Immunol.，2001，166，p.2705-2711
发明内容
本发明所要解决的课题在于提供一种具有优异的IKK活性抑制作用、尤其具有优异的IKKβ活性抑制作用、在NF-κB相关性疾病或症状的预防或治疗中有用的化合物。本发明进一步的课题在于提供含有该化合物的药物组合物。
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，下式(1)所示的化合物具有优异的IKKβ抑制活性，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述内容。
<1>下述通式(1)所示的化合物或其盐：
[式(1)中，
D1表示单键、-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，此处，R11表示氢原子、或可具有取代基的烷基；
A1表示单键、可具有取代基的亚烷基、或选自下式(1a-1)～(1a-6)中的任意2价基团：
(式(1a-1)～(1a-6)中，
n1为0、1或2的整数；
n2为2或3的整数；
n3为1或2的整数；
R12和R13相同或不同，各自独立地表示氢原子、羟基、或可具有取代基的烷基；
X1表示-N(R14)-、-O-或-S-，此处，R14表示氢原子、或可具有取代基的烷基；
v表示与D1的键合；
w表示与D2的键合)；
D2表示单键、可具有取代基的亚烷基、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-C(O)-N(R15)-、-C(S)-N(R15)-或-E-C(O)-，
此处，
E表示可具有取代基的亚烷基，
R15表示氢原子或烷基；
R1表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的饱和杂环基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳烷基、甲脒基、或选自下式(1b-1)～(1b-4)的任意基团：
(式(1b-1)～(1b-4)中，
m1为0、1或2的整数；
m2为1或2的整数；
m3为0、1或2的整数；
X2表示-N(R14)-、-O-或-S-，此处，R14表示氢原子、或可具有取代基的烷基；
D11表示可具有取代基的亚烷基；
D12表示单键、可具有取代基的亚烷基、-C(O)-、-S(O)2-或-C(O)-N(R15)-，此处，R15表示氢原子或烷基；
R16、R18和R19相同或不同，各自独立地表示氢原子、或可具有取代基的烷基；
R17表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、或可具有取代基的芳烷基；
x表示与D2的键合；
但是，R17表示氢原子的情况下，D12表示单键)；
并且，
D1表示单键的情况下，A1表示上述式(1a-5)或(1a-6)的2价基团；
D1表示-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的情况下，A1表示单键、可具有取代基的亚烷基、或选自上述式(1a-1)～(1a-4)中的任意2价基团，此处，A1表示单键的情况下，D2表示可具有取代基的亚烷基、或-E-C(O)-；
R1表示可具有取代基的氨基的情况下，D2表示可具有取代基的亚烷基、或-E-C(O)-；
D3表示单键、-N(R21)-、-O-、-N(R21)-C(O)-或-S-，此处，R21表示氢原子、或可具有取代基的烷基；
R2表示可具有取代基的烷基、或下式(2a-1)：
(式(2a-1)中，
Q表示可具有取代基的芳基；
y表示与D3的键合；
R23、R24以及R25相同或不同，各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的芳烷基、或下式(2b-1)：
(式(2b-1)中，
D21表示单键或可具有取代基的亚烷基；
D22表示单键、可具有取代基的亚烷基、-C(O)-、-S(O)2-或-C(O)-N(R28)-；
R26、R27和R28相同或不同，各自独立地表示氢原子、或可具有取代基的烷基；
z表示与Q的键合；
但是，在D22表示单键的情况下，R27表示氢原子))]；
<2>如上述<1>所述的化合物或其盐，其中，D1表示单键、-N(R11)-、-O-或-S-，此处，R11的含义同上；
<2-2>如上述<1>所述的化合物或其盐，其中，D1表示-N(R11)-，此处，R11的含义同上；
<3>如上述<1>或<2>所述的化合物或其盐，其中，A1表示可具有取代基的亚烷基、或选自式(1a-1)～(1a-5)的任意2价基团[式(1a-1)～(1a-5)中，n1、n2、X1、R12、R13、R14、v和w的含义同上]；
<4>如上述<1>或<2>所述的化合物或其，其中，A1表示选自式(1a-1)～(1a-3)和(1a-5)的任意2价基团[式(1a-1)～(1a-3)和(1a-5)中，n1、n2、R12、R13、v和w的含义同上]；
<4-2>如上述<1>或<2>所述的化合物或其盐，其中，A1表示式(1a-1)[式(1a-1)中，n1、R12、R13、v和w的含义同上]；
<4-3>如上述<1>或<2>所述的化合物或其盐，其中，A1表示式(1a-2)[式(1a-2)中，n1、R12、R13、v和w的含义同上]；
<4-4>如上述<1>或<2>所述的化合物或其盐，其中，A1表示式(1a-5)[式(1a-5)中，n2、R12、R13、v和w的含义同上]；
<4-5>如上述<1>或<2>所述的化合物或其盐，其中，A1表示下式(1a-1-1)：
[式(1a-1-1)中，R12、R13、v和w的含义同上]；
<4-6>如上述<1>或<2>所述的化合物或其盐，其中，A1表示下式(1a-2-1)：
[式(1a-2-1)中，R12、R13、v和w的含义同上]；
<4-7>如上述<1>或<2>所述的化合物或其盐，其中，A1表示下式(1a-5-1)：
[式(1a-5-1)中，R12、R13、v和w的含义同上]；
<5>如上述<1>～<4-3>的任一项所述的化合物或其盐，其中，n1为0或1的整数；
(需要说明的是，在如“上述<1>～<4-3>”、“上述<1>～<5>”那样以引用的项编号的范围表示、在其范围内配置有<4-2>等具有分枝编号的项的情况下，其意味着也引用<4-2>等具有分枝编号的项。在下文中也同样。)
<6>如上述<1>～<5>的任一项所述的化合物或其盐，其中，D2表示可具有取代基的亚烷基、-C(O)-或-S(O)2-；
<7>如上述<1>～<5>的任一项所述的化合物或其盐，其中，D2表示-C(O)-或-S(O)2-；
<8>如上述<1>～<7>的任一项所述的化合物或其盐，其中，R1表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳烷基、或者可具有取代基的芳基；
<8-2>如上述<1>～<7>的任一项所述的化合物或其盐，其中，R1表示可具有取代基的芳基；
<8-3>如上述<1>～<7>的任一项所述的化合物或其盐，其中，R1表示可具有取代基的烷基；
<9>如上述<1>～<7>的任一项所述的化合物或其盐，其中，R1表示选自式(1b-1)～(1b-4)的任意2价基团[式(1b-1)～(1b-4)中，m1、m2、m3、X2、D11、D12、R14、R15、R16、R17、R18、R19和x的含义同上]；
<10>如上述<1>～<9>的任一项所述的化合物或其盐，其中，D3表示单键、-O-或-N(R21)-C(O)-，此处，R21的含义同上；
<11>如上述<1>～<10>的任一项所述的化合物或其盐，其中，D3表示单键；
<12>如上述<1>～<11>的任一项所述的化合物或其盐，其中，R2表示式(2a-1)[式(2a-1)中，Q、y、R23、R24、R25、D21、D22、R26、R27、R28和z的含义同上]；
<13>如上述<1>～<12>的任一项所述的化合物或其盐，其中，式(2a-1)中的Q表示单环式芳香族基团；
<13-2>如上述<1>～<12>的任一项所述的化合物或其盐，其中，式(2a-1)中的Q表示可具有取代基的苯基、可具有取代基的吡啶基、或可具有取代基的苯硫基；
<13-3>如上述<1>～<12>的任一项所述的化合物或其盐，其中，式(2a-1)中的Q表示可具有取代基的苯基；
<13-4>如上述<1>～<12>的任一项所述的化合物或其盐，其中，式(2a-1)中的Q表示可具有取代基的吡啶基；
<14>选自下述组的化合物或其盐。
<15>一种药物组合物，其含有上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分；
<16>如上述<15>所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗NF-κB相关性疾病或症状；
<16-2>如上述<15>所述的药物组合物，其用于通过抑制NF-κB活化通路来预防和/或治疗NF-κB相关性疾病或症状；
<17>如上述<15>所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗IKKβ相关性疾病或症状；
<17-2>如上述<15>所述的药物组合物，其用于通过抑制IKKβ来预防和/或治疗IKKβ相关性疾病或症状；
<17-3>如上述<15>所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗IKK相关性疾病或症状；
<17-4>如上述<15>所述的药物组合物，其用于通过抑制IKK来预防和/或治疗IKK相关性疾病或症状；
<18>如上述<15>所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗TNF-α相关性疾病或症状；
<18-2>如上述<15>所述的药物组合物，其用于通过抑制TNF-α的产生来预防和/或治疗TNF-α相关性疾病或症状；
<19>如上述<15>所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的风湿性关节炎；
<20>如上述<15>所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的自身免疫疾病；
<21>如上述<15>所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的炎症性疾病；
<22>如上述<15>所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的心血管病。
<23>如上述<15>所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的癌症；
<24>如上述<15>所述的药物组合物，其用于对哺乳动物中确认到急性或慢性炎症反应的疾病或症状进行预防和/或治疗；
<25>一种IKKβ抑制剂，其含有上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其盐作为有效成分；
<25-2>一种NF-κB活化通路抑制剂，其含有上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其盐作为有效成分；
<25-3>IKK抑制剂，其含有上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其盐作为有效成分；
<25-4>一种TNF-α生成抑制剂，其含有上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其盐作为有效成分；
<26>一种抑制IKKβ的方法，该方法中包括如下步骤：将上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药；
<26-2>一种抑制NF-κB活化通路的方法，该方法中包括如下步骤：将上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药；
<26-3>一种抑制IKK的方法，该方法包括如下步骤：将上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药；
<26-4>一种抑制TNF-α的产生的方法，该方法包括如下步骤：将上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药；
<27>一种NF-κB相关性疾病或症状的预防和/或治疗方法，该方法包括如下步骤：将上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药；
<28>一种IKKβ相关性疾病或症状的预防和/或治疗方法，该方法包括如下步骤：将上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药；
<28-2>一种IKK相关性疾病或症状的预防和/或治疗方法，该方法包括如下步骤：将上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药；
<28-3>一种TNF-α相关性疾病或症状的预防和/或治疗方法，该方法包括如下步骤：将上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药；
<29>对哺乳动物中确认到急性或慢性炎症反应的疾病或症状进行预防和/或治疗的方法，该方法包括如下步骤：将上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药；
<29-2>对哺乳动物的风湿性关节炎进行预防和/或治疗的方法，该方法包括如下步骤：将上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药；
<29-3>对哺乳动物的自身免疫疾病进行预防和/或治疗的方法，该方法包括如下步骤：将上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药；
<29-4>对哺乳动物的炎症性疾病进行预防和/或治疗的方法，该方法包括如下步骤：将上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药；
<29-5>对哺乳动物的心血管病进行预防和/或治疗的方法，该方法包括如下步骤：将上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药；
<29-6>对哺乳动物的癌症进行预防和/或治疗的方法，该方法包括如下步骤：将上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药；
<30>如上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于预防和/或治疗NF-κB相关性疾病或症状；
<30-2>如上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于预防和/或治疗IKKβ相关性疾病或症状；
<30-3>如上述<1>～<14>的任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于预防和/或治疗TNF-α相关性疾病或症状；
<31>下式(2a)所示的化合物或其盐：
[式(2a)中，
R3表示氢原子、或可具有取代基的烷基；
R4表示氢原子、可具有取代基的烷基、或可具有取代基的芳烷基；
R5表示卤原子]；
<31-2>如上述<31>所述的化合物或其盐，其中，R3表示氢原子。
<31-3>如上述<31>或<31-2>所述的化合物或其盐，其中，R4表示可具有取代基的烷基。
<31-4>如上述<31>或<31-2>所述的化合物或其盐，其中，R4表示甲基。
<31-5>如上述<31>～<31-4>的任一项所述的化合物或其盐，其中，R5表示溴原子。
<32>下式(2b)所示的化合物或其盐：
[式(2b)中，
R4表示氢原子、可具有取代基的烷基、或可具有取代基的芳烷基；
R5表示卤原子]。
<32-2>如上述<32>所述的化合物或其盐，其中，R4表示可具有取代基的烷基。
<32-3>如上述<32>或<32-2>所述的化合物或其盐，其中，R4表示甲基。
<32-4>如上述<32>～<32-3>的任一项所述的化合物或其盐，其中，R5表示溴原子。
“式(1)所示的化合物或其盐”(在下文中有时仅记载为“本发明的化合物”)具有优异的IKKβ抑制活性。另外，本发明的化合物具有TNF-α生成抑制活性。进一步地，本发明的化合物具有抗炎作用。其结果，本发明的化合物具有NF-κB活化的抑制作用，在施用至人或动物的情况下，其对于NF-κB相关性疾病和症状(例如自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管病和癌症等)的预防和/或治疗是有用的，具有安全性高的特征。
附图说明
图1示出了在试验例5中基于方法A的实施例1-N-6化合物对小鼠胶原蛋白诱发关节炎模型的作用。图中，横轴表示实验天数，纵轴表示临床评分。
图2示出了在试验例5中基于方法B的实施例2-N-100化合物在小鼠胶原蛋白诱发关节炎模型中的作用(其中，仅示出了给药量为10mg/kg和30mg/kg的结果)。图中，横轴表示实验天数，纵轴表示临床评分。
图3示出了基于试验例6的实施例3-NP-24化合物在大鼠的链球菌细胞壁(SCW)诱发的关节炎模型中的作用。图中，横轴表示实验天数，纵轴表示踝关节的厚度。
具体实施方式
下面对本发明进行具体说明。
本说明书中，只要不特别声明，“卤原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。作为优选的卤原子，可以举出氯原子、溴原子或碘原子。在本发明的一个实施方式中，作为卤原子更优选氯原子或溴原子、特别优选氯原子。在本发明的其他方式中，也有更优选氟原子的情况。
本说明书中，“烷基”是直链状、支链状、环状、或者是它们的组合的饱和烃基，作为优选的烷基，可以举出低级烷基。
本说明书中，“低级”意味着构成某一官能团的碳原子数为1～6个。低级烷基之中，特别优选碳原子数为1～3个的烷基。对于具有烷基部分的其他取代基(例如烷氧基等)的该烷基部分，也同样地优选低级烷基部分，作为低级烷基部分特别优选碳原子数为1～3个的烷基部分。
作为碳原子数为1～3个的烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基等作为适宜的例子。
作为碳原子数为4～6个的烷基，可以举出例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、正戊基、环戊基、环丙基乙基、环丁基甲基、正己基、环己基、环丙基丙基、环丁基乙基或环戊基甲基等作为适宜的例子。作为特别优选的烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
本说明书中，“烷氧基”是上述烷基与氧原子键合而成的结构，可以举出例如直链状、支链状、环状、或是它们的组合的饱和烷氧基，优选低级烷氧基。低级烷氧基中，特别优选碳原子数为1～4个的烷氧基。
作为碳原子数为1～4个的烷氧基，可以举出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基或环丙基甲氧基等作为适当的例子，作为碳原子数为5或6个的烷氧基，可以举出例如正戊基氧基、环戊基氧基、环丙基乙氧基、环丁基甲氧基、正己氧基、环己氧基、环丙基丙氧基、环丁基乙氧基或环戊基甲氧基等作为适当的离子。
本说明书中，“亚烷基”是由饱和烃形成的二价基团，其为直链状、支链状、环状或它们的组合，例如是由碳原子数为1～6个的饱和烃构成的二价基团。在一个方式中，优选碳原子数为1～3个的亚烷基，在其他方式中，也优选碳原子数为4～6个的亚烷基。优选直链状的亚烷基或支链状的亚烷基，特别优选直链状的亚烷基。
作为亚烷基，可以举出例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或六亚甲基等作为适当的例子。作为特别优选的烷基，可以举出例如亚甲基、亚乙基或三亚甲基。
本说明书中，“芳基”为由芳香族烃衍生出的取代基，可以举出例如单环式芳香族基团或稠合多环式芳香族基团，例如可以举出由以下的芳环中除去任意的氢原子而衍生出的1价的取代基。
作为芳环，可以举出例如单环式芳香环或稠合多环式芳香环等。
本说明书中，在单环式芳香环或稠合多环式芳香环中也包含部分不饱和的单环或稠合二环式的碳环和杂环等。芳环可以为芳香族烃环，也可以含有1个以上(如1～3个)例如选自由氮原子、硫原子和氧原子组成的组中的1种或2种以上的杂原子作为碳原子以外的成环原子。
作为该单环式芳香环，可以举出例如单环式芳香族烃环或者含有1个或2个以上杂原子的单环式芳香族杂环等，例如可以举出苯环或者含有1个或2个以上杂原子的5或6元环的芳香族杂环。作为5或6元环芳香族杂环，具体地说，可以举出噻吩、吡啶、呋喃、噻唑、噁唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、吡咯、咪唑、哒嗪、异噻唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑或呋咱等作为适当的例子。
作为该稠合多环式芳香环，例如可以举出稠合多环式芳香族烃环或者含有1个或2个以上杂原子的稠合多环式芳香族杂环等。作为稠合多环式芳香族烃环，例如可以举出碳原子数为9～14个的2环或3环式芳香族烃环，作为具体例，可以举出例如萘、1，2，3，4-四氢萘、茚、2，3-二氢茚(1，2-二氢化茚)、芴、菲、9，10-二氢菲或蒽等作为适当的例子。
作为稠合多环式芳香族杂环，可以举出含有1个以上(例如1～4个)杂原子的9～14元、优选9或10元的稠合多环式芳香族杂环等，作为具体例，可以举出例如苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、苯并噻吩、2，3-二氢苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、喹啉、异喹啉、1，2-二氢异喹啉、3，4-二氢异喹啉、1，2--二氢喹啉、3，4-二氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、吲哚、二氢吲哚、喹喔啉、菲啶、吩噻嗪、吩噁嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、邻苯二甲酰亚胺或噻吨等作为适当的例子。
本说明书中，对于作为芳基的单环式芳香族基团，可以举出例如从上述单环式芳香环除去任意1个氢原子而成的1价基团，作为具体例，可以举出苯基、噻吩基(2-或3-噻吩基)、吡啶基(2-、3-或4-吡啶基)、呋喃基(2-或3-呋喃基)、噻唑基(2-、4-或5-噻唑基)、噁唑基(2-、4-或5-噁唑基)、吡唑基(1-、3-或4-吡唑基)、2-吡嗪基、嘧啶基(2-、4-或5-嘧啶基)、吡咯基(1-、2-或3-吡咯基)、咪唑基(1-、2-或4-咪唑基)、哒嗪基(3-或4-哒嗪基)、3-异噻唑基、3-异噁唑基、1，2，4-噁二唑-5-基或1，2，4-噁二唑-3-基等作为适当的例子。
本说明书中，对于作为芳基的稠合多环式芳香族基团，可以举出例如从由2～4个(优选2或3个)环构成的上述稠合多环式芳香环中除去任意1个氢原子而成的1价基团，作为具体例，可以举出例如1-萘基、2-萘基、1-茚基、2-茚基、2，3-二氢茚-1-基、2，3-二氢茚-2-基、2-蒽基、吲唑基(3-、4-、5-、6-或7-吲唑基)、喹啉基(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)、异喹啉基(1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基)、1，2-二氢异喹啉基或1，2，3，4-四氢异喹啉基(取代位置与异喹啉基同样)、吲哚基(1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基)、异氮杂茚基(1-、2-、4-或5-异氮杂茚基)、酞嗪基(1-、5-或6-酞嗪基)、喹喔啉基(2-、3-或5-喹喔啉基)、苯并呋喃基(2-、3-、4-、5-或6-苯并呋喃基)、2，3-二氢苯并呋喃-1-基、2，3-二氢苯并呋喃-2-基、2，3-二氢苯并噻吩-1-基、2，3-二氢苯并噻吩-2-基、苯并噻唑基(2-、4-、5-或6-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(1-、2-、4-、5-或6-苯并咪唑基)、芴基(1-、2-、3-或4-芴基)或噻吨基等作为适当的例子。
本说明书中，“芳氧基”为上述芳基通过氧原子进行键合的基团。芳氧基的芳基部分优选为单环式芳香族基团，作为芳氧基，可以示例出例如苯氧基、2-噻吩基氧基、3-噻吩基氧基、2-吡啶氧基、3-吡啶氧基、4-吡啶氧基、2-呋喃基氧基、3-呋喃基氧基、2-噻唑基氧基、4-噻唑基氧基、5-噻唑基氧基、2-噁唑基氧基、4-噁唑基氧基、5-噁唑基氧基、1-吡唑基氧基、3-吡唑基氧基、4-吡唑基氧基、2-吡嗪基氧基、2-嘧啶基氧基、4-嘧啶基氧基、5-嘧啶基氧基、1-吡咯基氧基、2-吡咯基氧基、3-吡咯基氧基、1-咪唑基氧基、2-咪唑基氧基、4-咪唑基氧基、3-哒嗪基氧基、4-哒嗪基氧基、3-异噻唑基氧基、3-异噁唑氧基、1，2，4-噁二唑-5-基氧基、或者1，2，4-噁二唑-3-基氧基等。特别优选苯氧基、2-噻吩基氧基、3-噻吩基氧基、2-呋喃基氧基、3-呋喃基氧基、2-吡啶氧基、3-吡啶氧基、4-吡啶氧基等。
本说明书中，“芳烷基”为取代有芳基的烷基(芳烷基)，此处，芳烷基的烷基部分与上述烷基相同，芳基部分与上述芳基相同。芳烷基的芳基部分优选单环式芳香族基团。
作为芳烷基，可以示例出例如苄基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻唑基甲基、4-噻唑基甲基、5-噻唑基甲基、2-噁唑基甲基、4-噁唑基甲基、5-噁唑基甲基、1-吡唑基甲基、3-吡唑基甲基、4-吡唑基甲基、2-吡嗪基甲基、2-嘧啶基甲基、4-嘧啶基甲基、5-嘧啶基甲基、1-吡咯基甲基、2-吡咯基甲基、3-吡咯基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基、3-哒嗪基甲基、4-哒嗪基甲基、3-异噻唑基甲基、3-异噁唑甲基、1，2，4-噁二唑-5-基甲基或1，2，4-噁二唑-3-基甲基等。在一个实施方式中，特别优选苄基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基等。
另外，作为芳烷基，可以示例出例如2-苯基乙基、2-(2-噻吩基)乙基、2-(3-噻吩基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、2-(2-呋喃基)乙基、2-(3-呋喃基)乙基、2-(2-噻唑基)乙基、2-(4-噻唑基)乙基、2-(5-噻唑基)乙基、2-(2-噁唑基)乙基、2-(4-噁唑基)乙基、2-(5-噁唑基)乙基、2-(1-吡唑基)乙基、2-(3-吡唑基)乙基、2-(4-吡唑基)乙基、2-(2-吡嗪基)乙基、2-(2-嘧啶基)乙基、2-(4-嘧啶基)乙基、2-(5-嘧啶基)乙基、2-(1-吡咯基)乙基、2-(2-吡咯基)乙基、2-(3-吡咯基)乙基、2-(1-咪唑基)乙基、2-(2-咪唑基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、2-(3-哒嗪基)乙基、2-(4-哒嗪基)乙基、2-(3-异噻唑基)乙基、2-(3-异噁唑)乙基、2-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基或2-(1，2，4-噁二唑-3-基)乙基等。在一个实施方式中，特别优选2-苯基乙基、2-(2-噻吩基)乙基、2-(3-噻吩基)乙基、2-(2-呋喃基)乙基、2-(3-呋喃基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基或2-(4-吡啶基)乙基。
另外，进一步地，作为芳烷基，还可以示例出1-苯基乙基、1-(2-噻吩基)乙基、1-(3-噻吩基)乙基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(3-吡啶基)乙基、1-(4-吡啶基)乙基、1-(2-呋喃基)乙基、1-(3-呋喃基)乙基、1-(2-噻唑基)乙基、1-(4-噻唑基)乙基、1-(5-噻唑基)乙基、1-(2-噁唑基)乙基、1-(4-噁唑基)乙基、1-(5-噁唑基)乙基、1-(1-吡唑基)乙基、1-(3-吡唑基)乙基、1-(4-吡唑基)乙基、1-(2-吡嗪基)乙基、1-(2-嘧啶基)乙基、1-(4-嘧啶基)乙基、1-(5-嘧啶基)乙基、1-(1-吡咯基)乙基、1-(2-吡咯基)乙基、1-(3-吡咯基)乙基、1-(1-咪唑基)乙基、1-(2-咪唑基)乙基、1-(4-咪唑基)乙基、1-(3-哒嗪基)乙基、1-(4-哒嗪基)乙基、1-(3-异噻唑基)乙基、1-(3-异噁唑)乙基、1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基或1-(1，2，4-噁二唑-3-基)乙基等。在一个实施方式中，特别优选1-苯基乙基、1-(2-噻吩基)乙基、1-(3-噻吩基)乙基、1-(2-呋喃基)乙基、1-(3-呋喃基)乙基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(3-吡啶基)乙基、1-(4-吡啶基)乙基。
本说明书中，“饱和杂环基”为含有杂原子作为环的构成成分的饱和环基，例如可以举出单环性饱和杂环基，优选含有1～2个杂原子、更优选含有1个杂原子。另外，该单环性饱和杂环基例如为3～7元环，特别优选5或6元环。具体地说，作为饱和杂环基，可以举出四氢吡喃基(3-或4-四氢吡喃基)、3-四氢呋喃基、哌啶基(3-或4-哌啶基)、3-吡咯烷基、四氢噻喃基(3-或4-四氢噻喃基)、3-四氢硫代呋喃基、吗啉代基(2-或3-吗啉代基)等作为适当的例子。可以举出吗啉代基作为特别优选的例子。
本说明书中，“氨基”为-NH2基。
本说明书中，作为可具有取代基的烷基中的取代基，例如可以举出羟基、卤原子、羧基、氰基、饱和杂环基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氨基等作为适当的例子，更优选羟基或卤原子。
作为可具有取代基的烷基，例如优选为选自在上述作为烷基的适当例的基础上加上三氟甲基、二氟甲基、羟基甲基和2-羟基乙基而成的组中的1种基团，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟基甲基或2-羟基乙基，特别优选甲基。
本说明书中，作为可具有取代基的烷氧基中的取代基，例如可以举出与上述的可具有取代基的烷基中的取代基相同的取代基，特别优选1个以上的卤原子。
作为带取代的烷氧基，例如优选带有1个以上卤原子的任意取代的烷氧基，更优选带有1个以上卤原子的任意取代的碳原子数为1～4个的烷氧基。在取代有2个以上卤原子的情况下，该卤原子可以相同也可以不同。作为可具有取代基的烷氧基，例如优选为选自在上述的碳原子数为1～6个的烷氧基的适当例的基础上加上单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基而成的组中的1种基团，特别优选选自在上述的碳原子数为1～6个的烷氧基的适当例的基础上加上三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基而成的组中的1种基团。
本说明书中，作为可具有取代基的亚烷基中的取代基，例如优选为选自在与上述的可具有取代基的烷基中的取代基相同的取代基的基础上加上三氟甲基、二氟甲基、羟基甲基和2-羟基乙基而成的组中的1种基团，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟基甲基或2-羟基乙基，特别优选甲基。
本说明书中，可具有取代基的芳基和可具有取代基的芳氧基中的取代基与上述的可具有取代基的烷基中的取代基相同。
本说明书中，可具有取代基的芳烷基中的取代基例如与上述的可具有取代基的烷基中的取代基相同。
本说明书中，作为可具有取代基的芳烷基，例如在一个方式中优选为作为上述芳烷基的适当例。另外，在其他方式中，有时也优选在形成上述芳烷基的芳环的构成元素中的碳原子上取代有烷基、烷氧基、氨基、羟基、氰基或卤原子的示例。具体地说，可以举出4-甲基苯基甲基、4-甲氧基苯基甲基、4-氨基苯基甲基、4-羟苯基甲基、4-氟苯基甲基、5-甲基-2-呋喃基甲基、4-甲基-2-呋喃基甲基、5-甲基-3-呋喃基甲基、5-甲基-2-吡咯基甲基、4-甲基-2-吡咯基甲基、5-甲基-3-吡咯基甲基、5-甲基-2-噻吩基甲基、4-甲基-2-噻吩基甲基或5-甲基-3-噻吩基甲基等。进而在其他方式中，有时也优选在形成芳烷基的芳环的构成元素中的氮原子上取代有烷基或者烷氧基的示例。具体地说，可以举出1-甲基-2-吡咯基甲基、1-乙基-2-吡咯基甲基或1-甲基-3-吡咯基甲基等。
本说明书中，可具有取代基的饱和杂环基团中的取代基例如与上述的可具有取代基的烷基中的取代基相同。
本说明书中，作为可具有取代基的饱和杂环基，例如优选为上述作为饱和杂环基的适当例。
本说明书中，作为可具有取代基的氨基，可以举出-NH2基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基等。进一步地，作为可具有取代基的氨基，还可以举出取代有1或2个可具有取代基的烷基的氨基、取代有1或2个可具有取代基的芳基的氨基、取代有可具有取代基的芳基和可具有取代基的烷基的氨基等。
作为可具有取代基的氨基的更具体的示例，可以举出例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲氨基、乙基(甲基)氨基、二乙基氨基、甲基(正丙基)氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、环丙基磺酰基氨基等。
下面对式(1)所示的化合物(也仅称为“式(1)的化合物”)的结构进行详细叙述。
式(1)的化合物中，D1表示单键、-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，优选单键、-N(R11)-、-O-或-S-，更优选单键、-N(R11)-或-O-；在一个方式中特别优选-N(R11)-，在其他方式中有时特别优选-O-。进一步在其他方式中，有时也优选-S(O)-或-S(O)2-。
R11表示氢原子、或可具有取代基的烷基，在一个方式中，优选氢原子。在其他方式中，优选低级烷基，更优选碳原子数为1～3个的烷基，进一步优选甲基或乙基，特别优选甲基。
A1表示单键、可具有取代基的亚烷基或选自下式(1a-1)～(1a-6)中的任意2价基团；
优选可具有取代基的亚烷基或选自式(1a-1)～(1a-6)中的任意2价基团。在一个方式中，更优选式(1a-1)、(1a-2)或(1a-5)，进一步优选式(1a-1)或(1a-2)，特别优选式(1a-1)。在其他方式中，有时也优选式(1a-2)。进一步在其他方式中，有时更优选式(1a-3)、(1a-4)或(1a-6)，进一步优选式(1a-3)或(1a-4)，特别优选式(1a-3)。在其他方式中，有时也优选式(1a-4)。
作为A1的优选例，可以举出下式(1a-1-1)、(1a-2-1)或(1a-5-1)：
(式(1a-1-1)、(1a-2-1)和(1a-5-1)中，R12、R13、v以及w的含义同上)，在一个方式中，更优选式(1a-1-1)。在其他方式中，有时更优选式(1a-2-1)。进一步在其他方式中，有时更优选式(1a-5-1)。
D1表示单键时，A1为式(1a-5)或(1a-6)，优选为式(1a-5)。
D1表示-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的情况下，A1表示单键、可具有取代基的亚烷基、或选自上述式(1a-1)～(1a-4)中的任意2价基团。
A1表示单键的情况下，D2表示可具有取代基的亚烷基或-E-C(O)-。
R1表示可具有取代基的氨基的情况下，D2表示可具有取代基的亚烷基或-E-C(O)-。
n1为0、1或者2的整数，优选0或1，在一个方式中，特别优选为0。在其他方式中，有时优选为1。
n2为2或3的整数，在一个方式中，优选为2。在其他方式中，有时优选为3。
n3为1或2的整数，在一个方式中，优选为1。在其他方式中，有时优选为2。
R12和R13各自独立地表示氢原子、羟基、或可具有取代基的烷基，优选氢原子或可具有取代基的烷基，在一个方式中，更优选氢原子。在其他方式中，有时优选可具有取代基的烷基。作为可具有取代基的烷基，优选例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基等，更优选甲基。
X1表示-N(R14)-、-O-或-S-，优选-N(R14)-或-O-，在一个方式中，更优选-O-或-S-，特别优选-O-。在其他方式中，有时优选为-N(R14)-。
R14表示氢原子、或可具有取代基的烷基，在一个方式中，优选为氢原子。在其他方式中，有时优选为可具有取代基的烷基。作为R14中的可具有取代基的烷基，例如优选碳原子数为1～3个的烷基。
v表示与D1的键合，w表示与D2的键合。
D2表示单键、可具有取代基的亚烷基、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-C(O)-N(R15)-、-C(S)-N(R15)-或-E-C(O)-，优选单键、可具有取代基的亚烷基，在一个方式中，更优选可具有取代基的亚烷基。作为可具有取代基的亚烷基，优选碳原子数为1～3个的直链状或支链状亚烷基，例如可以举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基等，优选亚甲基和亚乙基。在其他方式中，有时优选为单键。进一步在其他方式中，有时优选-C(O)-、-S(O)2-或-E-C(O)-，更优选-C(O)-。在其他方式中，有时优选-S(O)2-。
R15表示氢原子或烷基，优选氢原子。
E表示可具有取代基的亚烷基，作为亚烷基，优选碳原子数为1～4个直链状或支链状的亚烷基，更优选碳原子数为1～3个的亚烷基。作为亚烷基，例如可以举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基等，优选亚甲基和亚乙基。
R1表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的饱和杂环基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基、甲脒基、或选自下式(1b-1)～(1b-4)的任意基团；
优选氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的饱和杂环基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基、或选自式(1b-1)～(1b-4)的任意基团，更优选可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳烷基、可具有取代基的芳基、或选自式(1b-1)～(1b-4)的任意基团。在一个方式中，更优选可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳烷基或可具有取代基的芳基，特别优选可具有取代基的烷基。在其他方式中，有时优选可具有取代基的芳烷基。进一步在其他方式中，有时优选可具有取代基的芳基。作为可具有取代基的烷基，可以举出上述的作为可具有取代基的烷基的适当例子，优选碳原子数为1～6个的烷基，更优选碳原子数为1～4个的烷基。作为烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、三氟甲基等。作为可具有取代基的芳烷基可以举出上述的作为可具有取代基的芳烷基的适当例子，例如可以举出取代有芳基的碳原子数为1～3个的烷基。作为芳烷基，可以举出例如苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基等。作为可具有取代基的芳基，可以举出上述的作为可具有取代基的芳基的适宜例子，例如可以举出苯基、噻吩基(2-或3-噻吩基)、吡啶基(2-、3-或4-吡啶基)、呋喃基(2-或3-呋喃基)、萘基(1-或2-萘基)、喹啉基(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)或他们的取代体，优选为苯基或吡啶基(2-、3-或4-吡啶基)，在一个方式中，特别优选为苯基。在其他方式中，有时优选为吡啶基。
在其他方式中，R1优选为氢原子、可具有取代基的饱和杂环基、或选自式(1b-1)～(1b-4)的任意基团；在一个方式中，更优选为可具有取代基的饱和杂环基、或式(1b-1)或(1b-3)。在其他方式中，有时优选为式(1b-2)或(1b-4)。作为可具有取代基的饱和杂环基，可以举出吗啉代基(2-或3-吗啉代基)、氮杂环丁基(2-或3-氮杂环丁基)、哌啶基(2-、3-或4-哌啶基)、吡咯烷基(2-或3-吡咯烷基)等。在其他方式中，有时优选为氢原子。
m1为0、1或2的整数，在一个方式中，优选为0或1，更优选为1。在其他方式中，有时优选为2。
m2为1或2的整数，优选为1。
m3为0、1或2的整数，优选为0或1。
X2表示-N(R14)-、-O-或-S-，优选-O-或-S-，特别优选-O-。
D11表示可具有取代基的亚烷基，作为亚烷基，优选碳原子数为1～4个的直链状或支链状的亚烷基，更优选碳原子数为1～3的亚烷基。作为亚烷基，例如可以举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基等，优选亚甲基和亚乙基。
D12表示单键、可具有取代基的亚烷基、-C(O)-、-S(O)2-或-C(O)-N(R15)-，在一个方式中，优选为单键或可具有取代基的亚烷基。在其他方式中，优选-C(O)-或-S(O)2-，特别优选-C(O)-。进一步在其他方式中，有时优选-S(O)2-。
R16、R18和R19相同或不同，各自独立地表示氢原子、或可具有取代基的烷基，在一个方式中，优选为氢原子。在其他方式中，有时优选为可具有取代基的烷基。作为可具有取代基的烷基，例如可以举出碳原子数为1～3个的烷基，优选甲基、乙基或正丙基，更优选为甲基。
R17表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳烷基、或可具有取代基的芳基，优选氢原子、可具有取代基的烷基、或可具有取代基的芳基，更优选可具有取代基的烷基、或可具有取代基的芳基。作为可具有取代基的烷基，优选碳原子数为1～6个的烷基，更优选碳原子数为1～4个的烷基。例如，作为烷基，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、三氟甲基等。作为可具有取代基的芳基，可以举出例如苯基、噻吩基(2-或3-噻吩基)、吡啶基(2-、3-或4-吡啶基)、呋喃基(2-或3-呋喃基)、萘基(1-或2-萘基)、喹啉基(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)等或它们的取代体，优选苯基或吡啶基(2-、3-或4-吡啶基)。
x表示与D2的键合。
R17表示氢原子的情况下，D12表示单键。
D3表示单键、-N(R21)-、-O-、-N(R21)-C(O)-或-S-，优选单键、-O-或-N(R21)-C(O)-，更优选单键或-N(R21)-C(O)-，在一个方式中，特别优选单键。在其他方式中，有时优选-N(R21)-C(O)-。
R21表示氢原子、或可具有取代基的烷基，在一个方式中，优选为氢原子。在其他方式中，有时优选为可具有取代基的烷基。作为可具有取代基的烷基，可以举出例如碳原子数为1～3个的烷基，优选甲基、乙基或正丙基，更优选甲基。
R2表示可具有取代基的烷基、或下式(2a-1)所示的基团；
在一个方式中，优选为式(2a-1)。在其他方式中，有时优选为可具有取代基的烷基。作为可具有取代基的烷基，可以举出上述的作为可具有取代基的烷基的适当例子，优选碳原子数为1～6个的烷基，更优选碳原子数为1～3个的烷基。
Q表示可具有取代基的芳基，作为芳基可以举出上述的作为芳基的适当例子，在一个方式中，优选为单环式芳香族基团。在其他方式中，有时优选为稠合多环式芳香族基团等。作为单环式芳香族基团，可以举出例如苯基、噻吩基(2-或3-噻吩基)、吡啶基(2-、3-或4-吡啶基)、或者呋喃基(2-或3-呋喃基)，在一个方式中，特别优选为苯基。在其他方式中，有时优选为吡啶基。进一步在其他方式中，有时优选为噻吩基。
作为稠合多环式芳香族基团，可以举出例如1-萘基、2-萘基、喹啉基(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)、异喹啉基(1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基)、吲唑基(3-、4-、5-、6-或7-吲唑基)、吲哚基(2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基)等。此外在其他方式中，可以举出吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、喹唑啉基、或者喹啉基，在一个方式中优选为吡咯基。进一步地，在其他方式中，有时优选为吡唑基。
y表示与D3的键合。
R23、R24和R25相同或不同，各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的氨基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的芳烷基、或下式(2b-1)的基团；
R23、R24以及R25之中，优选任意1或2个为氢原子，在一个方式中，特别优选任意2个为氢原子。在其他方式中，有时优选任意1个为氢原子。在其他方式中，有时R23、R24和R25中的任意一个均不是氢原子。作为R23、R24和R25，优选为卤原子、氰基、可具有取代基的烷基、可具有取代基的烷氧基、可具有取代基的氨基、或式(2b-1)的基团，在一个方式中，特别优选为卤原子或氰基。在其他方式中，也可以优选为可具有取代基的烷氧基、或可具有取代基的氨基。进一步地，在其他方式中，有时优选为式(2b-1)的基团。
作为取代有R23、R24以及R25的Q，可以举出例如苯基、2-、3-或4-甲基苯基、2-、3-或4-三氟甲基苯基、2-、3-或4-甲烷磺酰基苯基、2-、3-或4-氰基苯基、2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氯苯基、2-、3-或4-甲氧基苯基、2-、3-或4-氨基苯基、2-、3-或4-羟苯基、2-、3-或4-羟基甲基苯基、2-、3-或4-氨基甲基苯基、2-、3-或4-氰基甲基苯基、2-、3-或4-(2-氰基乙基)苯基、2-、3-或4-乙酰基苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、3，4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氰基-3-甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、4-氨基-3-氰基苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-氰基苯基、5-氰基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基或者6-氟吡啶-3-基等。进一步地，可以举出2-氰基吡啶-3-基、4-氰基吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、2-氰基吡啶-4-基、3-氰基吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、4-氟吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、2-氟吡啶-4-基、3-氟吡啶-4-基、2-甲基吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、3-甲基吡啶-4-基、2-二氟甲基吡啶-3-基、4-二氟甲基吡啶-3-基、5-二氟甲基吡啶-3-基、6-二氟甲基吡啶-3-基、2-二氟甲基吡啶-4-基、3-二氟甲基吡啶-4-基、2-乙基吡啶-3-基、4-乙基吡啶-3-基、5-乙基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基、2-乙基吡啶-4-基、3-乙基吡啶-4-基、4-、5-、6-或7-吲唑基、或3-、4-或5-吡唑基等。
D21表示单键或可具有取代基的亚烷基，在一个方式中，优选为单键。在其他方式中，有时优选为可具有取代基的亚烷基。作为可具有取代基的亚烷基，可以举出碳原子数为1～3个的亚烷基。作为亚烷基，可以举出例如亚甲基、亚乙基或三亚甲基等。
D22表示单键、可具有取代基的亚烷基、-C(O)-、-S(O)2-或-C(O)-N(R28)-，优选为单键、可具有取代基的亚烷基、-C(O)-或-S(O)2-，在一个方式中，更优选为-C(O)-或-S(O)2-。在其他方式中，有时优选为单键。
R26、R27和R28相同或不同，各自独立地表示氢原子、或可具有取代基的烷基，在一个方式中，优选为氢原子。在其他方式中，有时优选为可具有取代基的烷基。作为可具有取代基的烷基，优选碳原子数为1～6个的烷基，更优选碳原子数为1～4个的烷基。作为烷基，可以举出例如甲基、乙基、环丙基等。
z表示与Q的键合。
D22表示单键的情况下，R27表示氢原子。
对于本发明的化合物中各取代基的组合，只要本发明的化合物具有所期望的IKKβ抑制活性就没有特别限定，例如可以举出具有以下取代基组合的化合物或其盐作为优选的例子。
〔1〕R2表示带取代的苯基或带取代的吡啶基的式(1)的化合物或其盐；
〔2〕D3表示单键、R2表示带取代的苯基或带取代的吡啶基的式(1)的化合物或其盐；
〔3〕D3表示单键、R2表示带取代的苯基的式(1)的化合物或其盐；
〔4〕D3表示单键、R2表示带取代的吡啶基的式(1)的化合物或其盐；
〔5〕D1表示-N(R11)-、-O-或-S-的式(1)的化合物或其盐；
〔6〕D1表示-N(R11)-的式(1)的化合物或其盐；
〔7〕D1表示-O-的式(1)的化合物或其盐；
〔8〕D1表示-S-的式(1)的化合物或其盐；
〔9〕A1表示式(1a-1)、(1a-2)或(1a-5)的2价基团的式(1)的化合物或其盐；
〔10〕A1表示式(1a-1)或(1a-2)的2价基团的式(1)的化合物或其盐；
〔11〕D2表示-C(O)-、-S(O)2-或-C(O)-N(R15)-的式(1)的化合物或其盐；
〔12〕A1表示式(1a-1)、(1a-2)或(1a-5)的2价基团；D2表示-C(O)-、-S(O)2-或-C(O)-N(R15)-的式(1)的化合物或其盐；
〔13〕R2表示带取代的苯基或带取代的吡啶基；D1表示-N(R11)-、-O-或-S-的式(1)的化合物或其盐；
〔14〕R2表示带取代的苯基或带取代的吡啶基；D1表示-N(R11)-、-O-或-S-；A1表示式(1a-1)、(1a-2)或(1a-5)的2价基团的式(1)的化合物或其盐。
作为本发明的化合物，例如可举出下面的物质，但并不限于这些。
本发明的化合物存在具有一个以上的不对称中心的情况，还具有基于这样的不对称中心存在光学对映体或非对映异构体等空间异构体的情况。纯粹形态的空间异构体、空间异构体的任意混合物或外消旋体等均包含在本发明的范围中。在一个方式中，从制造的容易性的方面考虑也可以优选外消旋体等的混合物。另外，在本发明的化合物具有烯烃性双键的情况下、或具有环状结构的情况下，具有存在两个以上的空间异构体的情况，纯粹形态的任意的空间异构体或空间异构体的任意混合物也均包含在本发明的范围中。进一步地，本发明的化合物也具有以互变异构体的形式存在的情况，互变异构体的存在对于本领域技术人员来说是显而易见的，互变异构体也均包含在本发明的范围中。
本说明书中，“式(1)所示的化合物”通常理解为式(1)所示的游离状的化合物。
式(1)所示的化合物也具有以盐的形式存在的情况，这样的盐也包含在本发明的范围中。对盐的形态没有特别限定，通常形成酸加成盐。根据取代基的种类也有形成碱加成盐的情况。
作为盐优选可药用盐。用于形成可药用盐的酸和碱的种类对本领域技术人员来说是公知的，例如可以举出Berge等人在J.Pharm.Sci.，1977，p.1-19中所记载的盐等。
例如，作为酸加成盐，可以举出例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐等无机酸盐；乙酸盐、三氟乙酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐和对甲苯磺酸盐等有机酸盐。
例如，在一个以上的取代基含有酸性部分的情况下，作为碱加成盐，可以举出例如，钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；三乙胺盐、吡啶盐、普鲁卡因盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟基甲基)氨基甲烷盐这样的有机胺盐；以及精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐、丝氨酸盐、甘氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等氨基酸加成盐等。
本发明的化合物可以为无水合物。另外，在一个方式中，本发明的化合物优选为水合物。
在一个方式中，本发明的化合物优选为溶剂合物。在其他方式中，有时优选为非溶剂合物。
本发明的化合物可以为结晶也可以为非晶质。上述结晶可以为单一结晶也可以为2个以上的结晶形的混合物。或者可以为结晶与非晶质的任意混合物。
在一个方式中，优选“式(1)所示的化合物”既不是水合物也不是溶剂合物(有时将该合物称为“游离状的化合物”)。在其他方式中，有时优选“式(1)所示的化合物”为水合物或溶剂合物中的任一种。
在一个方式中，优选“式(1)所示的化合物的盐”既不是水合物也不是溶剂合物。在其他方式中，有时也优选“式(1)所示的化合物的盐”为水合物或溶剂合物中的任一种。进一步地，作为优选例可举出作为这些物质的结晶的例子。
在一个方式中，上述本发明的化合物优选为结晶。
另外，本发明的化合物的前药也包含在本发明的范围内。
在由本发明的化合物制备其前药的情况下，例如可以通过如下方法制造：使用相应的卤化物等前药化试剂，基于常规方法向本发明的化合物的选自羟基和氨基中的1个以上任意基团上导入可适宜构成前药的基团，然后根据希望基于适当的常规方法进行分离精制，从而制造其前药。此外，也可以使用相应的醇或胺等前药化试剂，基于常规方法向本发明的化合物中的羧基上导入可适当构成前药的基团来制造本发明的化合物的前药。在制造本发明的前药时，可以利用存在于后述的式(2)所示的化合物中的保护基团。
对于本发明化合物的前药，只要其代谢物发挥出所期望的药理效果就没有特别限定，例如可以举出在本发明的化合物中在选自羟基、氨基和羧基的1个以上的任意基团上导入构成前药的基团而成的化合物。作为能够导入至羟基和氨基而构成前药的基团，可以举出例如酰基和烷氧基羰基，作为优选的例子，可以举出乙酰基、丙酰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基等，在一个方式中，特别优选乙氧基羰基。在其他方式中，也可以分别优选乙酰基、丙酰基或甲氧基羰基。作为能够导入至羧基而构成前药的基团，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基和二乙基氨基，作为优选的例子，可以举出乙基、正丙基、异丙基等，在一个方式中，特别优选乙基。在其他方式中，有时优选正丙基或异丙基。
下面对式(2a)所示的化合物(也简单称为“式(2a)的化合物”)的结构进行详细叙述。
在式(2a)的化合物中，R3表示氢原子、或可具有取代基的烷基，优选为氢原子。在其他方式中，优选为低级烷基，更优选碳原子数为1～3个的烷基，进一步优选甲基或乙基，特别优选甲基。
R4表示氢原子、可具有取代基的烷基、或可具有取代基的芳烷基，优选可具有取代基的烷基、或可具有取代基的芳烷基，更优选可具有取代基的烷基。在其他方式中有时优选可具有取代基的芳烷基。进一步在其他方式中有时优选为氢原子。
R5表示卤原子，优选为溴原子、氯原子或氟原子，更优选为溴原子或氯原子，进一步优选为溴原子。在其他方式中，有时优选为氯原子。
下面对式(2b)所示的化合物(也简单称为“式(2b)的化合物”)的结构进行详细叙述。
式(2b)的化合物中，R4表示氢原子、可具有取代基的烷基、或可具有取代基的芳烷基，优选为可具有取代基的烷基、或可具有取代基的芳烷基，更优选为可具有取代基的烷基。在其他方式中，有时优选为可具有取代基的芳烷基。进一步在其他方式中，有时优选为氢原子。
R5表示卤原子，优选为溴原子、氯原子或氟原子，更优选为溴原子、氯原子，进一步优选为溴原子。在其他方式中，有时优选为氯原子。
式(2a)或式(2b)所示的化合物通常分别理解为式(2a)或式(2b)所示的游离状的化合物。
此外，式(2a)或式(2b)所示的化合物也有以盐的形式存在的情况，这样的盐也包含在本发明的范围中。盐的形态可以取与式(1)所示的化合物同样的形态。
式(2a)或式(2b)所示的化合物或其盐可以为无水合物。另外，在一个方式中，式(2a)或式(2b)所示的化合物或其盐优选为水合物。
在一个方式中，式(2a)或式(2b)所示的化合物或其盐优选为溶剂合物。在其他方式中，有时优选为非溶剂合物。
式(2a)或式(2b)所示的化合物或其盐可以为结晶也可以为非晶质。上述结晶可以为单一结晶也可以为2种以上的结晶形的混合物。或者也可以为结晶与非晶质的任意混合物。
在一个方式中，优选“式(2a)或式(2b)所示的化合物”既不是水合物也不是溶剂合物(有时将该化合物称为“游离状的化合物”)。在其他方式中，有时优选“式(2a)或式(2b)所示的化合物”为水合物或溶剂合物的任意一种。
在一个方式中，优选“式(2a)或式(2b)所示的化合物的盐”既不是水合物也不是溶剂合物。在其他方式中，有时也优选“式(2a)或式(2b)所示的化合物的盐”为水合物或溶剂合物的任意一种。进一步地，作为优选例可举出作为这些物质的结晶的例子。
在一个方式中，优选上述的式(2a)或式(2b)所示的化合物或其盐为结晶。
另外，式(2a)或式(2b)所示的化合物或其盐的前药也包含在本发明的范围内。关于式(2a)或式(2b)所示的化合物或其盐的前药的形态和制法，可以采取与式(1)所示的化合物或其盐同样的形态和制法。
制造方法
本发明的化合物例如可利用下述方法进行制造，其制造方法并不限于下述方法。
下述制造方法中，各反应的反应时间没有特别限定，在各反应中，只要在得到了所期望的产率的时刻终止反应即可。利用后述的分析手段，可以容易地对反应的进行状态进行追踪。
下述制造方法中，可以根据需要，例如在氮气流下或氩气流下等惰性气体气氛下来进行各反应。
另外，下述制造方法中的各反应中，在需要利用保护基进行保护及其后的脱保护的情况下，可以适当参照后述的方法来进行。
作为下述制造方法中所用的保护基，可以举出针对羧基(-COOH)的保护基、针对羟基(-OH)的保护基、针对甲酰基(-CHO)的保护基、以及针对氨基(-NH2)的保护基等。
作为针对羧基的保护基，例如可以举出：碳原子数为1～4个的烷基、碳原子数为2～4个的链烯基、取代有碳原子数为1～4个的烷氧基的碳原子数为1～4个的烷基、取代有1～3个卤原子的碳原子数为1～4个的烷基等，具体可以举出甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、甲氧基乙基和三氯乙基等。
作为针对羟基的保护基，例如可以举出：碳原子数为1～4个的烷基、碳原子数为2～4个的链烯基、取代有碳原子数为1～4个烷氧基的碳原子数为1～4个的烷基、取代有1～3个卤原子的碳原子数为1～4个的烷基、取代有3个相同或者不同的碳原子数为1～4个的烷基或苯基的甲硅烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、炔丙基和三甲基甲硅烷基乙基等，具体地说，可以举出甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、甲氧基甲基(MOM)基、甲氧基乙基(MEM)基、三氯乙基、苯基、甲基苯基、氯苯基、苄基、甲基苄基、氯苄基、二氯苄基、氟苄基、三氟甲基苄基、硝基苄基、甲氧基苄基、N-甲基氨基苄基、N，N-二甲氨基苄基、苯甲酰甲基、三苯甲基、1-乙氧基乙基(EE)基、四氢吡喃基(THP)基、四氢呋喃基、炔丙基、三甲基甲硅烷基(TMS)基、三乙基甲硅烷基(TES)基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)基、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)基、乙酰基(Ac)基、新戊酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基(Alloc)基和2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)基等。
作为针对甲酰基的保护基，可以举出例如乙缩醛基等，具体地说，可以举出二甲基乙缩醛等。
作为针对氨基的保护基，可以举出例如苄基、甲基苄基、氯苄基、二氯苄基、氟苄基、三氟甲基苄基、硝基苄基、甲氧基苯基、N-甲基氨基苄基、N，N-二甲氨基苄基、苯甲酰甲基、乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)基、叔丁氧基羰基(Boc)基、1-甲基-1-(4-联苯)乙氧基羰基(Bpoc)基、9-芴基甲氧基羰基、苄氧基甲基(BOM)基和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)基等。
下述制造方法中，可以在制造工序的中途或者最终阶段，与制造工序同时或依次对所导入的保护基进行脱保护，由此转换为目的化合物。保护-脱保护反应可以基于公知的方法、例如基于Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)所记载的方法等来进行，脱保护例如可利用下述(1)～(6)的方法等来实施。
(1)酸性条件下的脱保护反应。例如，在有机溶剂(二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇或苯甲醚等)中，在有机酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等)、路易斯酸(三溴化硼、三氟化硼、溴化铝或氯化铝等)或无机酸(盐酸、氢溴酸或硫酸等)或者它们的混合物(氢溴酸/乙酸等)之类的酸的存在下，在-10～100℃的温度进行。也有添加乙硫醇、或者1，2-乙二硫醇等作为添加剂的方法。作为酸的用量，优选相对于原料化合物为1～100摩尔当量。反应时间例如通常为0.1小时以上、优选为0.5～48小时，由于可利用薄层色谱法(TLC)、高速液体色谱法(HPLC)等来追踪反应进程，因而可以在目的化合物获得了所期望的产率时适当终止反应。
(2)基于碱性水解的脱保护反应。例如，通过在极性溶剂等反应溶剂中与碱进行反应来进行。作为碱，可以举出例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠或叔丁醇钾等碱金属碱；以及三乙胺等有机碱等。对于碱的用量，相对于1摩尔反应物，在碱金属碱的情况下，通常为1～20摩尔当量，优选为例如1～10摩尔当量；另外，在有机碱的情况下，例如为1摩尔当量～大过量。反应溶剂通常为不妨碍反应的惰性介质，优选为极性溶剂。作为极性溶剂，可以举出例如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环等，根据需要可以将它们混合进行使用。反应温度例如选择-10℃～溶剂的回流温度为止的适当温度。反应时间通常为0.5～72小时以上，优选例如为1～48小时。使用有机碱的情况下的反应时间例如为5小时～14天。
(3)基于加氢分解的脱保护反应。例如，在溶剂[醚系(四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷或二乙醚等)、醇系(甲醇或乙醇等)、苯系(苯或甲苯等)、酮类(丙酮或甲基乙基酮等)、腈系(乙腈等)、酰胺系(二甲基甲酰胺等)、酯系(乙酸乙酯等)、水、乙酸、或它们中任意2种以上的混合溶剂等]中，在催化剂(钯碳粉末、氧化铂(PtO2)、活化镍等)的存在下，在常压或加压下的氢气、甲酸铵、或者肼水合物等氢源存在下，在-10～100℃的温度进行。
(4)甲硅烷基的脱保护反应。例如在可与水混合的有机溶剂(四氢呋喃、或者乙腈等)中，使用四正丁基氟化铵等，在-10～60℃的温度进行。
(5)使用金属的脱保护反应。例如，在酸性溶剂(乙酸、pH4.2～7.2的缓冲液或它们的溶液与四氢呋喃等有机溶剂的混合液)中，在粉末锌的存在下，在施加超声波或不施加超声波的条件下，在-10～60℃的温度进行。
(6)使用金属络合物的脱保护反应。例如，在有机溶剂(二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环或乙醇等)、水或它们的混合溶剂中，在捕捉剂(氢化三丁基锡、三乙基硅烷、双甲酮、吗啉、二乙胺或吡咯烷等)、有机酸(乙酸、甲酸或2-乙基己酸等)和/或有机酸盐(2-乙基己酸钠或2-乙基己酸钾等)的存在下，在膦系试剂(三苯基膦等)的存在下或非存在下，使用金属络合物[四(三苯基膦)钯(O)、二氯化双(三苯基膦)钯(II)、乙酸钯(II)或氯化三(三苯基膦)铑(I)等]，在-10～60℃的温度进行。
作为本发明的化合物的制造方法，下面示例出制造方法1和2。
(制造方法1)
式(1)的化合物可以利用反应路线1所示的反应路线进行制造。需要说明的是，下述反应路线中，“Step”意味着工序，例如，“Step1-1”为工序1-1。
工序1-1
本发明的化合物可以如下制造：在反应路线1中，对式(2)[式(2)中，D1a、A1a、D2a、R1a、D3a以及R2a分别与D1、A1、D2、R1、D3以及R2含义相同。]的化合物进行脱保护反应，由此来制造本发明的化合物(工序1-1)。
需要说明的是，在式(2)化合物中的D1a、A1a、D2a、R1a、D3a以及R2a分别为与式(1)化合物中的D1、A1、D2、R1、D3以及R2相同的基团的情况下，不需要工序1-1。
对于该脱保护反应，如上所述，可以基于公知的方法、例如基于Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)所记载的方法等来进行。
利用酸来进行脱保护反应时，可以参考上述的“酸性条件下的脱保护反应”的条件来进行。例如，在对具有Boc基的式(2)的化合物进行脱Boc化来制造式(1)的化合物的情况下，作为反应所用的溶剂，可以示例出无溶剂、水、醇、乙腈或1，4-二氧六环等醚系溶剂、或者它们的混合溶剂。此外，作为酸，可以举出无机酸或有机酸，作为具体例可以举出例如盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、甲磺酸或磷酸等，优选可举出盐酸。作为酸的用量，优选相对于1摩尔式(2)的化合物使用1～100摩尔当量。反应优选在室温至溶剂的回流温度的范围进行，更优选在室温～80℃进行。也可以使用三氟乙酸对具有Boc基的式(2)的化合物进行脱Boc化来制造式(1)的化合物。这种情况下，例如，可以单独使用三氟乙酸、或者以三氟乙酸与水或二氯甲烷的混合溶剂体系的形式使用三氟乙酸。反应可以在0～100℃的温度范围、优选在室温～50℃来进行。对于三氟乙酸，优选相对于1摩尔式(2)的化合物使用1～100摩尔当量。
反应后，在与式(1)的化合物所用的酸形成盐而成为固体的情况下，可以利用常规方法对其进行分离、精制，从而得到式(1)的化合物的盐。另外，反应后，在式(1)的化合物在反应后成为酸加成体的情况下，可以利用常规方法对其进行中和，得到游离碱体(游离体)，其后也可进一步得到所期望的酸加成体。
在式(2)的化合物中，D1a表示-S(O)-或-S(O)2-的化合物例如可以基于下述的(1-1-i)或(1-1-ii)的方法对式(2)的化合物中D1a表示-S-的化合物(化合物1-1U)进行氧化来制造。
(1-1-i)在惰性溶剂中，使用氧化剂对化合物1-1U进行氧化，从而可以得到D1a表示-S(O)-的式(2)的化合物。作为惰性溶剂，可以举出例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、叔丁醇、乙酸或者三氟乙酸、水或它们的混合溶剂。作为氧化剂，可以举出例如过碘酸钠、3-氯过苯甲酸或过氧化氢等。对于氧化剂，优选相对于1摩尔原料化合物使用0.3～2摩尔当量。反应时间优选为0.1小时～48小时。
(1-1-ii)在惰性溶剂中使用氧化剂对化合物1-1U进行氧化，由此可以得到D1a表示-S(O)2-的式(2)的化合物。可以使用与上述(1-1-i)中同样的惰性溶剂、氧化剂来实施。但是，对于氧化剂，优选相对于1摩尔原料化合物使用2摩尔当量以上。
在式(2)的化合物中，在R1a表示上述式(1b-1)～(1b-4)的任意基团的情况下，可以基于下述(1-2-i)～(1-2-iv)的任意方法分别由式(2)的化合物中R1a表示下式(1b-5)～(1b-8)的任意基团的化合物(化合物1-2U)进行制造：
(式(1b-5)～(1b-8)中，D11、R16、R18、R19、X2、m1、m2以及m3的含义同上，x表示与D2a的键合)。
此处，式(2)的化合物中R1a表示式(1b-1)、(1b-2)、(1b-3)或(1b-4)的基团的化合物可以分别由式(2)的化合物中R1a表示式(1b-5)、(1b-6)、(1b-7)或(1b-8)的基团的化合物进行制造。
(1-2-i)式(1b-1)～(1b-4)的基团中的D12表示可具有取代基的亚烷基的式(2)的化合物例如可以使用烷基卤化物(氯化物、溴化物、碘化物等)来得到。反应通常可在碱存在下进行。作为碱，例如优选无机碱，可示例出碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠，特别优选碳酸钾。对于卤化物，优选相对于1摩尔化合物1-2U使用1摩尔当量以上，更优选使用2～10摩尔当量以上。作为所使用的反应溶剂，例如可以举出单独使用水、甲醇或乙醇等醇溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、丙酮、2-丁酮、二甲基亚砜或乙腈等惰性溶剂；或者它们的混合溶剂，优选举出水、N，N-二甲基甲酰胺或丙酮。反应温度例如为-10℃以上，优选为0～200℃。反应时间通常为0.5小时以上，优选为2～36小时。
也可以利用还原氨基化反应使对应于所导入的取代基的醛或酮与化合物1-2U发生偶联，由此制造R1a表示式(1b-1)～(1b-4)的任意基团的式(2)的化合物。作为还原氨基化的方法，例如可以举出文献[新实验化学讲座第4版(日本化学会编、丸善株式会社出版)、20卷、300-302页、“还原氨基化反应”]所记载的方法、或者基于该文献记载的参考文献的方法。优选的是，在溶剂中使还原剂作用于原料化合物进行偶联。作为还原剂，例如可以举出硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、硼-二甲硫醚络合物、硼-吡啶络合物、硼-三乙胺络合物、硼-四氢呋喃络合物、三乙基硼氢化锂等氢化金属还原剂，优选举出硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。通常，相对于1摩尔化合物1-2U，例如使用0.1摩尔当量以上、优选1～20摩尔当量的还原剂，使用1摩尔当量以上、优选2～10摩尔当量的相对应的醛或酮。作为溶剂，可以举出例如甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环等醚类；二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤代烃类；或N，N-二甲基甲酰胺等，优选举出甲醇、四氢呋喃、或者1，2-二氯乙烷。反应温度为0℃以上、优选为10℃～溶剂的回流温度的温度。反应时间为0.1小时以上、优选为0.5～30小时。
(1-2-ii)对于式(1b-1)～(1b-4)的基团中的D12表示-C(O)-的式(2)的化合物，可以基于文献[新实验化学讲座第4版(日本化学会编、丸善株式会社出版)、22卷、137-151页、“酰胺和酰亚胺”]所记载的方法或该文献记载的参考文献，使具有羧基(-COOH)的化合物与化合物1-2U发生酰胺化反应来进行制造。即，可以在惰性溶剂中、在广泛用于羧酰胺键的形成的适当的缩合剂的存在下、利用公知的方法，使与式(1b-1)～(1b-4)中的R17相对应的羧酸(即市售或可制备的R17-COOH)与化合物1-2U进行反应。作为缩合剂，可以举出例如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二酰胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺等，也可以根据情况使用1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三唑等作为添加剂。作为惰性溶剂，可以举出例如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤系烃或N，N-二甲基甲酰胺等，也可以混合使用两种以上的有机溶剂。对于羧酸和缩合剂，相对于1摩尔化合物1-2U，分别通常以1摩尔当量以上、优选1～10摩尔当量的量进行使用，反应温度为0℃以上、优选例如为0～100℃。反应时间为0.1小时以上、优选为例如0.1～48小时。
或者，也可以在惰性溶剂中，在碱存在下，使对应于式(1b-1)～(1b-4)中的R17的羧酰氯或混合酸酐与化合物1-2U发生偶联，由此来制造R1a表示式(1b-1)～(1b-4)的任意基团的式(2)的化合物。作为惰性溶剂，可以举出例如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤系烃或乙腈等。作为碱，可以举出例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等有机碱或碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。对于碱、羧酰氯或混合酸酐，相对于1摩尔化合物1-2U，分别可以以通常为1～6摩尔当量、优选为1.1～3.3摩尔当量的量使用。反应温度为-10～100℃、优选为0～50℃的程度。反应时间优选为0.1～48小时。
(1-2-iii)
式(2)的化合物中，在式(1b-1)～(1b-4)中的D12表示-S(O)2-的情况下，可以基于文献[新实验化学讲座第4版(日本化学会编、丸善株式会社出版)、22卷、137-151页、“酰胺和酰亚胺”]所记载的方法或该文献记载的参考文献，在惰性溶剂中，在碱存在下使化合物1-2U与对应于式(1b-1)～(1b-4)中的R17的磺酰氯或磺酸酐进行偶联，从而制造R1a表示式(1b-1)～(1b-4)的任意基团的式(2)的化合物。作为惰性溶剂，可以举出例如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤系烃或乙腈，特别优选举出二氯甲烷。作为碱，可以举出例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等有机碱、或者碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱，优选举出三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶。对于碱和磺酰氯，相对于1摩尔化合物1-2U，分别可使用通常1～10摩尔当量、优选1.1～5摩尔当量的量。反应温度为-10～40℃、优选为0～30℃程度。反应时间优选为0.1～48小时。
(1-2-iv)在式(2)的化合物中，在式(1b-1)～(1b-4)中的D12表示-C(O)-N(R15)-的情况下，可以按照基于文献[新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、14卷、1628-1644页、“脲类”]或文献[新实验化学讲座第4版(日本化学会编、丸善株式会社出版)、20卷、360-361页、“脲类”]所记载的方法或该文献记载的参考文献的方法，在惰性溶剂中，在碱存在下或不存在下使对应于式(1b-1)～(1b-4)中的R17的异氰酸酯与化合物1-2U进行偶联，从而制造R1a表示式(1b-1)～(1b-4)的基团的式(2)的化合物。作为惰性溶剂，可以举出例如二氯甲烷、三氯甲烷等卤系烃、或者乙腈，作为碱，可以举出例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等有机碱；或者碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。对于碱和异氰酸酯，相对于1摩尔化合物1-2U，分别可使用通常1～10摩尔当量、优选1.1～3.3摩尔当量的量。反应温度为-10～40℃、优选为0～30℃的程度。反应时间优选为0.1～48小时。
对于式(2)的化合物中R2a表示上述式(2a-1)；且R23、R24和R25中的1个以上表示上述式(2b-1)的化合物(化合物1-3T)，其可以通过下述(1-3-i)～(1-3-iv)所示的方法由式(2)的化合物中R2a表示式(2a-1)；且R23、R24和R25的1个以上表示下式(2b-2)的化合物(化合物1-3U)进行制造：
(式(2b-2)中，D21、R26以及z的含义同上)。
(1-3-i)化合物1-3T中，D22表示可具有取代基的亚烷基的情况下，可以按照与上述(1-2-i)相同的方法由化合物1-3U进行制造。
(1-3-ii)化合物1-3T中，D22表示-C(O)-的情况下，可以按照与上述(1-2-ii)相同的方法由化合物1-3U进行制造。
(1-3-iii)化合物1-3T中，D22表示-S(O)2-的情况下，可以按照与上述(1-2-iii)相同的方法由化合物1-3U进行制造。
(1-3-iv)化合物1-3T中，D22表示-C(O)-N(R28)-的情况下，可以按照与上述(1-2-iv)相同的方法由化合物1-3U进行制造。
工序1-2
式(2)的化合物中，D1a表示单键、-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；A1a表示上述式(1a-1)～(1a-5)的任意2价基团；D2a表示单键、-S(O)2-、-C(O)-N(R15)-或-E-C(O)-的情况下(其中，D1a表示单键的情况下，A1a表示式(1a-5)的2价基团；D1a表示-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的情况下，A1a表示式(1a-1)～(1a-4)的任意2价基团)，可以由式(3)的化合物进行制造[式(3)中，A1b表示下式(1a-7)～(1a-11)的任意基团：
D1a、D3a、R2a、R12、R13、X1、n1和n2的含义同上，v表示与D1a的键合。]。
此处，式(2)的化合物中，A1a表示式(1a-1)、(1a-2)、(1a-3)、(1a-4)或(1a-5)的基团的化合物可以分别由式(3)的化合物中A1b表示式(1a-7)、(1a-8)、(1a-9)、(1a-10)或(1a-11)的基团的化合物进行制造。
对于式(2)的化合物中D2a表示-C(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-C(O)-N(R15)-、-C(S)-N(R15)-或-E-C(O)-的化合物，可以按照下述(1-4-i)～(1-4-v)的任意方法由式(3)的化合物与市售或可制备的下式(1-2a)的化合物进行制造：
Y1-D2c-R1a (1-2a)
(式(1-2a)中，Y1表示卤原子或羟基，D2c表示-C(O)-、-S(O)2-、-C(S)-或-E-C(O)-，R1a的含义同上。但是，D2c表示亚烷基、-E-C(O)-或S(O)2-的情况下，Y1表示卤原子)。
(1-4-i)式(2)的化合物中D2a表示亚烷基或E-C(O)-的情况下，可以按照与上述(1-2-i)相同的方法由式(3)的化合物与式(1-2a)的化合物、或市售或可制备的下式(1-2b)的化合物进行制造：
Y2-C(O)-D2d-R1a (1-2b)
(式(1-2b)中，Y2表示氢原子或烷基，D2d表示亚烷基或-E-C(O)-，R1a的含义同上。)。
(1-4-ii)对于式(2)的化合物中D2a表示-C(O)-的化合物，可以按照与上述(1-2-ii)相同的方法由式(3)的化合物与市售或可制备的式(1-2a)的化合物进行制造。在式(1-2a)的化合物中Y1表示羟基、D2c表示-C(O)-的情况下，式(1-2a)的化合物为羧酸，该羧酸可直接用于基于(1-2-ii)的方法的反应，也可以制成对应的酸酐后用于基于(1-2-ii)的方法的反应。
(1-4-iii)对于式(2)的化合物中D2a表示-S(O)2-的化合物，可以按照与上述(1-2-iii)相同的方法由式(3)的化合物与市售或可制备的式(1-2a)的化合物进行制造。
(1-4-iv)对于式(2)的化合物中D2a表示-C(O)-N(R15)-或-C(S)-N(R15)-、且R15表示氢原子的化合物，可以按照与上述(1-2-iv)相同的方法由式(3)的化合物与市售或可制备(例如可按照文献[新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、14卷、1490-1508页、“异氰酸酯类”、“硫代异氰酸酯类”]所记载的方法、或者基于该文献记载的参考文献的方法进行制备)的下式(1-2c)或(1-2d)的化合物进行制造。
O＝C＝N-(R1a) (1-2c)
S＝C＝N-(R1a) (1-2d)
(1-4-v)对于式(2)的化合物中D2a表示-C(S)-的化合物，可以按照例如文献[新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、14卷、1827-1828页、“硫代羧酰胺的合成”]所记载的方法或该文献记载的参考文献所记载的方法由式(3)的化合物进行制造。例如可以举出在溶剂中使式(3)的化合物与对应的硫代羧酸酯在碱存在下进行反应的方法。或者也可以举出按照文献[新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、14卷、1817-1821页、“硫代羰基化合物”]所记载的方法或该文献记载的参考文献所记载的方法由式(2)的化合物中D2a表示-C(O)-的化合物进行制造的方法。
需要说明的是，在式(2)的化合物中D2a表示单键、R1a表示氢原子的化合物的情况下，不需要工序1-2。
工序1-2-1
对于式(2)的化合物中D2a表示-E-C(O)-的化合物，可以由式(3-1)[式(3-1)中，D1a的含义同上，A1d表示上述式(1a-1)～(1a-5)的任意2价基团(其中D1a表示单键的情况下，A1d表示式(1a-5)的2价基团；D1a表示-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的情况下，A1d表示式(1a-1)～(1a-4)的任意2价基团)、D2b表示-E-C(O)-OH]的化合物出发，基于例如文献[新实验化学讲座第4版(日本化学会编、丸善株式会社出版)、22卷、137-151页、“酰胺和酰亚胺”]所记载的方法和该文献记载的参考文献所记载的方法，与市售或可制备的氨基化试剂进行酰胺化反应，从而进行制造。作为氨基化试剂的例子可以举出甲胺等伯胺类；二甲胺、吡咯烷等仲胺类。
工序1-2-2
对于式(3-1)的化合物，可以基于上述(1-2-i)的方法使式(3)的化合物与市售或可制备的下式(1-2-2a)的化合物、或市售或可制备的下式(1-2-2b)的化合物进行偶联后，使G1脱保护来进行制造：
Y3-E-C(O)-O-G1 (1-2-2a)
(式(1-2-2a)中，Y3表示卤原子，G1表示氢原子或羧基的保护基)；
H-C(O)-E-C(O)-O-G1 (1-2-2b)
(式(1-2-2b)中，G1的含义同上。)。
但是，在G1表示氢的情况下，不需要脱保护。
工序1-3
对于式(3)的化合物，可以通过对式(4)的化合物的G2基进行脱保护来制造[式(4)中，A1c表示下式(1a-12)～(1a-16)的任意基团：
D1a、D3a、R2a、R12、R13、X1、n1、n2和v的含义同上，G2表示氨基的保护基。其中，D1a表示单键的情况下，A1c表示式(1a-16)的2价基团；D1a表示-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的情况下，A1c表示式(1a-12)～(1a-15)的任意2价基团]。
此处，对于式(3)的化合物中A1b表示式(1a-7)、(1a-8)、(1a-9)、(1a-10)或(1a-11)的基团的化合物，可以分别由式(4)的化合物中A1c表示(1a-12)、(1a-13)、(1a-14)、(1a-15)或(1a-16)的基团的化合物进行制造。
例如，在G2表示Boc基的情况下，作为由式(4)的化合物进行脱Boc化来制造式(3)的化合物的方法，可以使用上述的“酸性条件下的脱保护反应”。
工序1-4
对于式(4)的化合物，可以通过使式(5)[式(5)中，D3a和R2a的含义同上]的化合物与市售或可制备的下式(1a-17)～(1a-21)的任意化合物进行偶联来制造。
(式(1a-17)～(1a-21)中，Y4表示HN(R11)-、HO-或HS-，R12、R13、X1、n1、n2和G2的含义同上。)
即，对于式(4)的化合物中D1a表示-N(R11)-的化合物，可以通过在惰性溶剂中，在钯催化剂、磷化合物和碱的存在下，使式(5)的化合物与作为式(1a-17)～(1a-20)的任意化合物且Y4表示HN(R11)-的化合物、或式(1a-21)的化合物进行反应来制造(例如基于Buchwald，S.L.；J.Org.Chem.，2000，p.1158以及Buchwald，S.L.；Organic Letters，2000，p.1101)。作为惰性溶剂的例子，可以举出四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺，优选1，4-二氧六环和甲苯。作为钯催化剂的例子，例如可以直接在反应体系中加入四(三苯基膦)钯、四(甲基二苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、二氯双(三邻甲苯基膦)钯、二氯双(三环己基膦)钯、二氯双(三乙基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、氯化双(乙腈)钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯等市售的催化剂，也可以添加由乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯等与任意的配位体另行制备、分离的催化剂。此外，可以通过将乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯等与任意的配位体进行混合来制备据认为在反应体系中实际上参与反应的催化剂。钯的价数可以为0也可以为+2。特别可以举出三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、乙酸钯(II)等作为优选的例子。作为磷化合物，可举出三呋喃基膦、三(邻甲苯基)膦、三(环己基)膦、三(叔丁基)膦、二环己基苯基膦、1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁、2-二环己基膦基-2’-二甲氨基-1，1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)、三(叔丁基)膦等膦配位体。或者还可示例出2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯、2-二环己基-2’，4’，6’-三异丙基联苯、1，2，3，4，5-五甲基-1’-(二叔丁基膦基)二茂铁)等，优选举出2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽、三(叔丁基)膦等。作为钯催化剂与磷化合物的组合，可以举出例如三(二亚苄基丙酮)二钯与2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘等作为优选的例子。所使用的钯催化剂的当量数可以为等量也可以为催化剂量，优选相对于原料化合物为0.01mol％以上，特别是更优选为0.10～50.0mol％。作为碱，可以举出例如叔丁醇钠、碳酸铯、磷酸钾等。例如，通常对于式(1a-17)～(1a-21)所示的任意化合物来说，相对于1摩尔式(5)的化合物优选为1摩尔当量以上，更优选为1～5摩尔当量。反应温度选择室温～溶剂的回流温度为止的适当温度，优选为室温～200℃。反应时间可以举出为0.1小时以上、优选为0.1小时～48小时。
对于式(4)的化合物中D1a表示-O-的化合物，可以通过在惰性溶剂中，在钯催化剂、磷化合物和碱的存在下使式(5)的化合物与式(1a-17)～(1a-20)的任意化合物中Y4表示HO-的化合物进行反应来制造(例如基于Buchwald，S.L.；J.Org.Chem.，2000，p.1158以及Buchwald，S.L.；Organic Letters，2000，p.1101)。作为惰性溶剂的例子，可以举出例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；或者甲苯。作为钯催化剂，可以举出上述的钯催化剂，例如乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)等。作为磷化合物，可以举出例如2-(二叔丁基膦基)联苯、消旋-2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘、2-(二叔丁基膦基)-2’-二甲氨基-1，1’-联萘等。此外，作为碱，可以举出例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾等。作为钯催化剂与磷化合物的组合，例如可以举出乙酸钯与消旋-2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘等作为优选的例子。通常对于式(1a-17)～(1a-20)所示的任意化合物来说，相对于1摩尔式(5)的化合物，优选使用1摩尔当量以上，更优选使用1～5摩尔当量。反应温度选择室温～溶剂的回流温度为止的适当温度。反应时间优选为0.1小时～48小时。
对于式(4)的化合物中D1a表示-S-的化合物，可以通过在惰性溶剂中，在钯催化剂、磷化合物和碱的存在下使式(5)的化合物与式(1a-17)～(1a-20)的任意化合物中Y4表示HS-的化合物进行反应来制造(例如，基于Hartwing et al.；J.Am.Chem.Soc.，2000，p.2180)。作为惰性溶剂，可举出甲苯、二甲苯或己烷等烃类溶剂；二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷或三氯甲烷等卤系烃溶剂；四氢呋喃、二氧六环或二甘醇二甲醚等醚系溶剂等。作为钯催化剂，可以举出上述的钯催化剂，例如乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯等。作为磷化合物，可以举出上述的磷化合物，可以举出Josiphos配体(二茂铁双膦配体)等作为适当的例子。对于钯催化剂的用量，相对于原料化合物可以为等量也可以为催化剂量，相对于原料化合物优选为0.01mol％以上、特别是更优选为0.10～50.0mol％。此外，作为碱，可以举出例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯等。例如，通常对于式(1a-17)～(1a-20)所示的任意化合物来说，相对于1摩尔式(5)的化合物例如优选使用1摩尔当量以上，更优选使用1～5摩尔当量。反应温度选择室温～溶剂的回流温度为止的适当温度。反应时间优选为0.1小时～48小时。
对于式(4)的化合物中D1a表示-S(O)-或-S(O)2-的化合物，可以通过基于上述(1-1-i)或(1-1-ii)的方法对式(4)的化合物中D1a表示-S-的化合物进行氧化而得到。
工序1-4-1
作为另外的方法，式(4)的化合物中D1a表示-N(R11)-或-O-的化合物可以通过使式(5-1)[式(5-1)中，D1b表示-N(R11)H或-OH，D3a和R2a的含义同上]的化合物与下式(1a-22)～(1a-25)中的任意化合物进行偶联来制造。
[式(1a-22)～(1a-25)中，Y5表示卤原子、羟基、甲烷磺酰氧基(OMs)基、对甲苯磺酰氧基(OTs)基、链烯基、炔基或Ra-C(O)-(此处，Ra表示氢原子或烷基)，R12、R13、X1、G2和n1的含义同上。]
即，对于式(4)的化合物中D1a表示-N(R11)-的化合物，可以按照与上述(1-2-i)相同的方法由式(5-1)中D1b表示-N(R11)H的化合物与式(1a-22)～(1a-25)的任意化合物中Y5表示卤原子、OMs基、OTs基或Ra-C(O)-的化合物进行制造。此处，在Y5表示卤原子、OMs或OTs的情况下，式(1a-22)～(1a-25)的任意化合物中，Y5以游离状态与D1a键合；在Y5表示Ra-C(O)-的情况下，式(1a-22)～(1a-25)的任意化合物中，Y5中的羰基部分转换为亚甲基，与D1a键合。
此外，作为另外的方法，对于式(4)的化合物中D1a表示-N(R11)-的化合物，可以通过使式(5-1)的化合物中D1b表示-N(R11)H的化合物与式(1a-22)～(1a-25)的任意化合物中Y5表示链烯基或炔基的化合物在适当的金属催化剂和配位体的存在下进行偶联来制造(例如，基于Thomas，E.M.；Matthias，B.；Chem.Rev.，1998，p.673)。在该偶联后所得到的化合物具有不饱和键的情况下，可以进行通常使用的还原反应(例如，基于文献[新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、15-II卷、333-448页、“接触氢化添加”]或文献[新实验化学讲座第4版(日本化学会编、丸善株式会社出版)、26卷、159-266页、“还原概论(還元一般)”]所记载的方法。)。
对于式(4)的化合物中D1a表示-O-的化合物，可以由式(5-1)的化合物中D1b表示-OH的化合物和式(1a-22)～(1a-25)的任意化合物中Y5表示羟基的化合物利用光延反应进行制造(例如，基于Mitsunobu，O.；SYNTHESIS，1981，p.1)。即，可以通过在有机溶剂中，在三苯基膦、三丁基膦等膦类和偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二氨甲酰、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶、N，N，N’，N”-四异丙基氨甲酰等偶氮化合物的存在下，使式(5-1)的化合物与式(1a-22)～(1a-25)的任意化合物中Y5表示羟基的化合物进行反应来制造。作为有机溶剂，可以示例出二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类；二氯甲烷等卤素系溶剂；苯、甲苯、二甲苯等苯类，可以根据需要将它们混合进行使用。对于膦类的用量，相对于1摩尔式(5-1)的化合物通常为1～10摩尔当量、优选为1.5～5摩尔当量。对于偶氮化合物的用量，相对于1摩尔式(5-1)的化合物通常为1～10摩尔当量、优选为1.5～5摩尔当量。对于式(1a-22)～(1a-25)的化合物，相对于式(5-1)的化合物例如通常为1～10倍摩尔、优选为1.5～5倍摩尔。对于反应温度，通常在-20℃至溶剂的回流温度的范围进行是适当的，优选例如为0℃～60℃。反应时间通常为1小时～3天、优选为3～24小时。
作为另外的方法，对于式(4)的化合物中D1a表示-O-的化合物，可以通过使式(5-1)的化合物中D1b表示-OH的化合物与式(1a-22)～(1a-25)的任意化合物中Y5表示链烯基或炔基的化合物在适当的金属催化剂和配位体的存在下进行偶联来制造(例如基于Francisco，A.et al.；Chem.Rev.，2004，p.3079、或Ian，C.S.et al.；J.Am.Chem.Soc.，2003，p.8696)。在该偶联后所得到的化合物具有不饱和键的情况下，可以进行通常所用的还原反应(例如，基于文献[新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、15-II卷、333-448页、“接触氢化添加”或文献[新实验化学讲座第4版(日本化学会编、丸善株式会社出版)、26卷、159-266页、“还原概论”]所记载的方法)。
工序1-2-3
对于式(2)的化合物，可以按照与工序1-4-1相同的方法由式(5-1)的化合物与市售或可另外制备的下式(1-2-3a)的化合物进行制造。
Y5-A1d-D2a-R1a (1-2-3a)
[式(1-2-3a)中，A1d表示可具有取代基的亚烷基、或选自下式(1a-1a)～(1a-4a)的任意2价基团，Y5、D2a和R1a的含义同上：
(式(1a-1a)～(1a-4a)中，R12、R13、X1和n1的含义同上，v表示与Y5的键合，w表示与D2a的键合。)]
作为式(1-2-3a)的化合物的制备法，例如可以举出如下方法：基于工序1-2的方法，对式(1a-22)～(1a-25)的任意化合物进行烷基化、酰胺化、磺酰胺化、脲化等，从而导入与-D2a-R1a相对应的部分进行制造。此时，可以根据需要进行保护基的导入和脱保护。
工序1-4-2
对于式(5-1)的化合物，可以通过基于工序1-4的方法使式(5)的化合物与市售或可制备的下式(1-4-2a)或(1-4-2b)的化合物进行偶联后使G3a或G3b脱保护来进行制造：
H-N(R11)-G3a (1-4-2a)
(式中，R11的含义同上，G3a表示氢原子或氨基的保护基)
H-O-G3b (1-4-2b)
(式中，G3b表示氢原子或氧原子的保护基)。但是，在G3a或G3b表示氢原子的情况下，不需要脱保护工序。
工序1-2-4
对于式(2)的化合物，也可以通过基于工序1-4的方法使式(5)的化合物与市售或可另外制备的下式(1-2-4a)的化合物进行反应来制造。
Y6-A1e-D2a-R1a (1-2-4a)
[式(1-2-4a)中，Y6表示氢原子、HN(R11)-、HO-或HS-，A1e表示可具有取代基的亚烷基、或选自式(1a-1b)～(1a-6b)的任意2价基团：
(式(1a-1b)～(1a-6b)中，v表示与Y6的键合，w表示与D2a的键合，R12、R13、X1、n1和n2的含义同上)，D2a和R1a的含义同上。但是，Y6表示氢原子的情况下，A1e表示式(1a-5b)或(1a-6b)的2价基团；Y6表示HN(R11)-、HO-或HS-的情况下，A1e表示选自式(1a-1b)～(1a-4b)的任意2价基团。]
作为式(1-2-4a)的化合物的制备法，例如，可以通过基于工序1-2的方法使下式(1a-26)～(1a-30)的任意化合物进行烷基化、酰胺化、磺酰胺化、脲化等来导入与-D2a-R1a相对应的部分从而进行制造：
(式(1a-26)～(1a-30)中，Y6、R12、R13、X1、n1和n2的含义同上)。此时，可以根据需要进行保护基的导入、脱保护。
工序1-5
对于式(5)的化合物，可以由式(6)[式(6)中，E1表示氢原子、对甲苯磺酰基(Ts)基、甲烷磺酰基(Ms)基或三氟甲烷磺酰基(Tf)基]的化合物进行制造。
对于式(5)的化合物中D3a表示单键的化合物，可以通过式(6)的化合物与市售或可制备的有机硼酸化合物或有机硼酸酯化合物的Suzuki反应来进行制造(例如，基于文献(宫浦等、Journal Of Organometallic Chemistry，2000，611，p.392))。作为该Suzuki反应中所用的钯催化剂，可以示例出四(三苯基膦)钯、四(甲基二苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、双(三邻甲苯基膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三乙基膦)二氯化钯、乙酸钯、氯化钯、双(乙腈)氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、或者双(二苯基膦基二茂铁)二氯化钯等。另外可以使用由乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯等与任意的配位体所制备的催化剂。作为钯的价数，可举出0价或+2价。作为钯的配位体，可以示例出三呋喃基膦、三(邻甲苯基)膦、三(环己基)膦、三(叔丁基)膦、二环己基苯基膦、1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁、2-二环己基膦基-2’-二甲氨基-1，1’-联苯、2-二环己基膦基-2’，4’，7’-三异丙基联苯或2-(二叔丁基膦基)联苯等膦系配位体、或者咪唑基-2-亚基卡宾类等非膦配位体等。
对于该Suzuki反应中所用的钯催化剂的量，相对于原料化合物(式(6)的化合物)优选为0.01mol％以上、更优选为0.1～50mol％。作为该Suzuki反应中所用的碱，可以示例出碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、氟化钾、磷酸钾、乙酸钾、三乙胺、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或甲醇锂等。
作为该Suzuki反应中所用的惰性溶剂，可以示例出甲苯、二甲苯或己烷等烃类溶剂；二氯甲烷或三氯甲烷等卤系烃溶剂；二甲基亚砜等亚砜系溶剂；二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂；四氢呋喃、二氧六环或二甘醇二甲醚等醚系溶剂；甲醇、乙醇或叔丁醇等醇系溶剂；乙腈等腈系溶剂；丙酮或环己酮等酮类溶剂；乙酸乙酯等酯系溶剂；或者吡啶等杂环系溶剂等。此外，可以将两种以上的有机溶剂混合使用。另外，作为溶剂系统，可以为水-有机溶剂的二相系、或者为含水有机溶剂或有机溶剂的均一系。
反应温度根据原料化合物、催化剂、碱、溶剂的种类等的不同而不同，例如为0～150℃，优选为室温～120℃。
此外，作为另外的方法，对于式(5)的化合物中D3a表示单键的化合物，可以通过式(6)的化合物与市售或可制备的有机锡化合物的Stille反应进行制造(例如基于文献(Angew.Chem.Int.Ed.Engl，1986，p.508))。
对于式(5)的化合物中D3a表示-N(R21)-的化合物，可以通过基于工序1-4的方法使式(6)的化合物与市售或可制备的氨基化试剂进行偶联来制造。作为氨基化试剂，可以举出伯烷基胺、仲烷基胺、芳基胺等。
对于式(5)的化合物中D3a表示-O-的化合物，可以通过在惰性溶剂中，在钯催化剂、磷化合物和碱的存在下使式(6)的化合物中E1表示氢原子的化合物与市售或可制备的芳基卤或芳基三氟甲磺酸酯进行反应来制造；或者可以通过在惰性溶剂中，在钯催化剂、磷化合物和碱的存在下使式(6)的化合物中E1表示Ts、Ms或Tf的化合物与具有羟基的醚化剂进行反应来制造(例如基于Buchwald，S.L.；J.Org.Chem.，2000，p.1158、Buchwald，S.L.；Organic Letters，2000，p.1101)。作为惰性溶剂的例子，可以举出例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂或甲苯。作为钯催化剂，可以举出例如乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯等。作为磷化合物，可以举出例如2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘、2-(二叔丁基膦基)-2’-二甲氨基-1，1’-联萘。此外，作为碱，可以举出例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾等。作为醚化剂，可以举出甲醇、乙醇等醇类、或者苯酚类。
对于式(5)的化合物中D3a表示-S-的化合物，可以按照与工序1-4相同的方法由式(6)的化合物中E1表示Ts、Ms、或者Tf的化合物与具有硫醇基的所期望的化合物进行制造。作为具有硫醇基的化合物，可以举出例如乙硫醇等烷基硫醇类或苯硫酚类等。
工序1-5-1
式(5)的化合物中D3a表示-N(R21)-C(O)-的化合物可以由式(7)[式(7)中，D3b表示-N(R21)-H，此处，R21的含义同上]的化合物进行制造。即，可以按照与上述(1-2-ii)相同的方法由式(7)的化合物与市售或可制备的所期望的具有羧基(-COOH)的化合物、羧酰氯或混合酸酐进行制造。
作为另外的方法，对于式(5)的化合物中D3a表示-N(R21)-的化合物，可以基于上述工序1-4的方法使式(7)的化合物与市售或可制备的所期望的芳基卤或芳基三氟甲磺酸酯进行偶联来制造。
工序1-5-2
式(7)的化合物可由式(6)的化合物进行制造。即，基于工序1-4的方法使式(6)的化合物与市售或可制备的下式(1-5-2a)的化合物进行偶联后，进行G4的脱保护，由此来进行制造。
H-N(R21)-G4 (1-5-2a)
(式(1-5-2a)中，R21的含义同上，G4表示氢原子或氨基的保护基。)
工序1-6
式(6)的化合物可由式(8)的化合物进行制造。即，作为适宜的例子可以举出如下公知的方法：在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等适当的碱的存在下，使对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲烷磺酸酐或N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)等发生反应。作为反应溶剂，可以举出各种有机溶剂，可以举出三氯甲烷、二氯甲烷等作为适当的例子。反应温度通常选择-20℃～100℃为止的适当的温度，优选例如为-10℃～80℃。反应时间通常为1小时～3天、优选为3～24小时。
对于式(8)的化合物，例如可按照后述的参考例1-1～1-5进行制造。
(制造方法2)
对于上述式(2)[式(2)中，D1a、A1a、D2a、R1a、D3a和R2a的含义同上]的化合物，也可以利用反应路线2所示的反应路线进行制造。
对于式(2)的化合物，可以适当进行与制造方法1中的(1-1-i)～(1-1-ii)、(1-2-i)～(1-2-iv)、(1-3-i)～(1-3-iv)或(1-4-i)～(1-4-v)相同的方法来制造。
另外，可以基于制造方法1中的工序1-1的方法由式(2)的化合物来制造式(1)的化合物。
工序2-1
对于式(2)的化合物，可以按照与制造方法1中的工序1-5相同的方法由式(9)[式(9)中，D1a、A1a、D2a、R1a和E1的含义同上]的化合物进行制造。
工序2-1-1
对于式(2)的化合物中D3a表示-N(R21)-C(O)-的化合物，可以按照与制造方法1中的工序1-5-1相同的方法由式(10-1)[式(10-1)中，D3b表示-N(R21)-H，D1a、A1a、D2a、R1a和R21的含义同上]的化合物进行制造。
作为另外的方法，对于式(2)的化合物中D3a表示-N(R21)-的化合物，可以按照与制造方法1中的工序1-5-1相同的方法由式(10-1)的化合物进行制造。
工序2-1-2
对于式(10-1)的化合物，可以按照与制造方法1中的工序1-5-2相同的方法由式(9)的化合物进行制造。
工序2-2
对于式(9)的化合物，可以按照与制造方法1中的工序1-6相同的方法由式(10)[式(10)中，D1a、A1a、D2a和R1a的含义同上]的化合物进行制造。
工序2-3
对于式(10)的化合物，可以通过对式(11)[式(10)中，D1a、A1a、D2a以及R1a的含义同上，E2表示氢原子或羟基的保护基]的化合物进行脱保护来制造。
例如，在E2表示苄基、通过脱苄基化来制造式(10)的化合物的情况下，使用上述“基于加氢分解的脱保护反应”。例如可以举出在醇、乙酸乙酯或1，4-二氧六环等醚系溶剂中或它们的混合溶剂中进行实施的方法，作为催化剂，例如可以举出钯碳粉末。可以举出在0～100℃、优选10～80℃进行反应的方法。但是，在E2为氢原子的情况下，不需要工序2-3。
工序2-4
对于式(11)的化合物，可以按照与制造方法1中的工序1-2相同的方法由式(12)[式(12)中，D1a、A1b和E2的含义同上]的化合物进行制造。
工序2-4-1
对于式(11)的化合物中D2a表示-E-C(O)-的化合物，可以按照制造方法1中的工序1-2-1的方法由式(12-1)[式(12-1)中，D1a、A1b、D2b和E2的含义同上]的化合物进行制造。
工序2-4-2
对于式(12-1)的化合物，可以按照与制造方法1中的工序1-2-2相同的方法由式(12)的化合物进行制造。
工序2-5
对于式(12)的化合物，可以按照与制造方法1中的工序1-3相同的方法由式(13)[式(13)中，D1a、A1c和E2的含义同上]的化合物进行制造。
工序2-6
对于式(13)的化合物，可以按照基于制造方法1中的工序1-4的方法由式(14)[式(14)中，E2的含义同上]的化合物进行制造。
工序2-6-1
作为另外的方法，对于式(13)的化合物中D1a表示-N(R11)-或O-的化合物，可以按照与制造方法1中的工序1-4-1相同的方法由式(14-1)[式(14-1)中，D1b表示-N(R11)H或-OH，E2的含义同上]的化合物进行制造。
工序2-4-3
进一步作为另外的方法，也可以通过针对式(14-1)的化合物使用基于制造方法1中的工序1-2-3的方法来制造式(11)的化合物。
工序2-6-2
对于式(14-1)的化合物，可以按照与制造方法1中的工序1-4-2相同的方法由式(14)[式(14)中，E2的含义同上]的化合物进行制造。
工序2-4-4
此外，作为另外的方法，也可以通过针对式(14)的化合物使用基于制造方法1中的工序1-2-4的方法来制造式(11)的化合物。
工序2-7
式(14)的化合物可以通过对式(8)的化合物的羟基进行保护来制造。羟基的保护反应可以基于公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)所记载的方法等来进行。作为羟基的保护基，可以使用上述的羟基的保护基，例如甲基、叔丁基、MOM基、MEM基、THP基、苄基、TBDMS基等。特别是对于式(14)的化合物中E2为甲基的化合物，可以通过以下记载的参考例1-1～1-4中所示的方法进行制造。
(制造方法3)
式(2a)和式(2b)所示的化合物可以通过反应路线3所示的反应路线进行制造。需要说明的是，下述反应路线中，“Step”意味着工序，例如，“Step3-1-1”为工序3-1-1。
式(2a)和式(2b)中的R5为溴原子或氯原子的情况下，以下的反应路线3所示的制造方法为特别优选的制造方法。
反应路线3
工序3-1-1
对于式(2a)的化合物，在反应路线3中，可以按照与制造方法1中的(1-2-i)相同的方法由式(IM2)[式(IM2)中，R4、R5的含义同上]的化合物与市售或可制备的下式(3-1a)或(3-1b)的化合物进行制造：
Y7-R3 (3-1a)
(式(3-1a)中，Y7表示卤原子，R3的含义同上)
H-C(O)-R3 (3-1b)
(式(3-1b)中，R3的含义同上)。需要说明的是，在式(2a)的化合物中R3为氢原子的情况下，不需要工序3-1-1。
例如作为式(3-1a)的化合物，可以使用市售的碘甲烷(TCI)。另外，作为式(3-1b)的化合物，可以使用市售的乙醛(TCI)。
工序3-1-2
对于式(2b)的化合物，在反应路线3中，可以基于例如文献[新实验化学讲座第5版(日本化学会编、丸善株式会社出版)、17卷、425-427页、“接触脱氢反应”]记载的方法和该文献记载的参考文献所记载的方法由式(IM2)[式(IM2)中，R4、R5的含义同上]的化合物进行制造。
工序3-2
对于式(IM2)的化合物，在反应路线3中，可以通过在适当的酸溶剂中对式(IM3)[式(IM3)中，R4、R5的含义同上]的化合物和甲酰胺进行加热来制造(例如基于Whaley，W.M.；Govindachari，T.R.；Org.React.，1951，6，p.74)。作为酸溶剂的例子，可以举出例如盐酸、三氟乙酸、甲酸等。
工序3-3
对于式(IM3)的化合物，在反应路线3中，可以基于例如文献[新实验化学讲座第5版(日本化学会编、丸善株式会社出版)、14卷、352-357页、“腈的还原反应”]所记载的方法和该文献记载的参考文献所记载的方法由式(IM4)[式(IM4)中，R4、R5的含义同上]的化合物进行制造。
工序3-4
对于式(IM4)的化合物，在反应路线3中，可以基于例如文献[新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、14卷、1433-1439页、“基于金属氰化物或者氰化氢的取代”]或文献[新实验化学讲座第5版(日本化学会编、丸善株式会社出版)、14卷、517-519页、“腈类的合成”]所记载的方法和该文献记载的参考文献所记载的方法，使式(IM5)[式(IM5)中，R4、R5的含义同上]的化合物与适当的氰化剂进行取代反应来进行制造。作为氰化剂的例子可以举出氰化钠、氰化钾等。
工序3-5
对于式(IM5)的化合物，在反应路线3中，可以基于例如文献[新实验化学讲座第5版(日本化学会编、丸善株式会社出版)、13卷、393-406页、“由C-O键生成C-Cl、C-Br键”]所记载的方法和该文献记载的参考文献所记载的方法由式(IM6)[式(IM6)中，R4、R5的含义同上]的化合物进行制造。
工序3-6
对于式(IM6)的化合物，在反应路线3中，可以基于例如文献[新实验化学讲座第5版(日本化学会编、丸善株式会社出版)、14卷、1-18页、“基于还原反应的合成”]所记载的方法和该文献记载的参考文献所记载的方法由式(IM7)[式(IM7)中，R4、R5的含义同上]的化合物进行制造。
工序3-7
对于式(IM7)的化合物，在反应路线3中，可以基于例如文献[新实验化学讲座第5版(日本化学会编、丸善株式会社出版)、15卷、78-87页、“基于甲酰基化、羰基化的合成”]所记载的方法和该文献记载的参考文献所记载的方法由式(IM8)[式(IM8)中，R4、R5的含义同上]的化合物进行制造。
工序3-8
对于式(IM8)的化合物，在反应路线3中，可以基于例如文献[新实验化学讲座第5版(日本化学会编、丸善株式会社出版)、14卷、241-249页、“始于芳基卤的合成”]所记载的方法和该文献记载的参考文献所记载的方法由式(IM9)[式(IM9)中，R6表示卤原子，R4、R5的含义同上]的化合物与市售或可制备的下式(3-8a)进行制造：
R4-O-M4 (3-8a)
(式(3-8a)中，M4表示有机金属原子，R4的含义同上)。
例如作为式(3-8a)的化合物，可以使用市售的甲醇钠(WAKO)。
式(IM9)的化合物可以使用市售的物质。例如，可以使用1，3，5-三溴苯(TCI)、1，3-二溴-5-氟苯(TCI)、1，3-二溴-5-氯苯(TCI)、1-溴-3-氯-5-氟苯(TCI)。
本发明的化合物具有IKKβ的抑制活性。
本发明的化合物通过IKK的活性抑制来抑制NF-κB的活化，从而能够抑制表达受NF-κB调节的基因的表达。因而能够例如抑制炎症性细胞因子(TNF-α、IL-1等)的产生，抑制这些细胞因子所参与的对各种细胞的炎症反应。因而，本发明的化合物具有IKKβ的抑制活性、IKK的抑制活性、NF-κB活化通路抑制活性、TNF-α生成抑制活性等，在IKKβ、IKK、NF-κB、TNF-α等相关性疾病或症状的预防或治疗中是有用的。此外，本发明的化合物作为IKKβ抑制剂、IKK抑制剂、NF-κB活化通路抑制剂、TNF-α生成抑制剂等也是有用的。
本发明化合物的这些以及其他药理学活性可以利用标准的试验方法、例如下文记载的方法进行测定。
作为可用于IKKβ的活性测定的IKKβ，可以举出例如，公知的人类IKKβ(Accession No.NP_001547)、或者具有在该人类IKKβ的氨基酸序列中取代、缺失或添加了1个或者2个以上的氨基酸而得到的序列并具有IKKβ活性的IKKβ变异体，在一个方式中，更优选为人类IKKβ(Accession No.NP_001547)。在其他方式中，也有优选具有在人类IKKβ的氨基酸序列中取代、缺失或添加了1个或者2个以上的氨基酸而得到的序列并具有IKKβ活性的IKKβ变异体的情况。此外，也可以使用市售的IKKβ(例如，CarnaBiosciences，日本)，按照已经由Kishore等人公开的方法(J.B.C.，2003，278，p.32861-32871)来测定IKKβ活性。作为后述的试验例1中记载的IKKβ活性抑制能力的测定中所使用的IKKβ，优选使用采用杆状病毒的表达体系所获得的在人类IKKβ的氨基酸残基的N末端标记有组氨酸标签的融合蛋白。
本发明化合物对IKKβ活性的抑制活性(IKKβ抑制活性)和对IKK活性的抑制活性(IKK抑制活性)可以如下求出：例如如后述的试验例1记载的方法所述，在启动酶反应前添加待测化合物，然后测定底物的磷酸化量。
若IKK被活化，则IκB被磷酸化，磷酸化后的IκB经泛素化而在蛋白酶体中分解。刺激依赖性的IκB的分解可以利用例如国际公开第2004/089913号小册子中公开的方法进行测定。本发明化合物的IκBα分解抑制活性可以如下求出：在对细胞施予刺激之前添加待测化合物，然后测定分解的IκBα。
若细胞受到作为内毒素的细菌脂多糖(LPS)等的炎症性刺激，则会产生TNF-α等炎症性细胞因子，已知IKK是参与其中的。对于炎症性细胞因子的产生，可以通过国际公开第2004/089913号小册子中已经公开的方法进行测定。所使用的细胞可以为人或动物的原代培养细胞，也可以如本说明书的试验例2记载的方法那样为THP-1细胞等的培养细胞株。此外，也可以如本说明书的试验例3所记载的方法那样将血液用于该测定中。本发明化合物的炎症性细胞因子产生抑制活性可以如下求出：在对细胞或血液施予炎症性刺激前添加待测化合物，然后测定所产生的炎症性细胞因子量。
向动物施予LPS会诱导TNF-α的急速产生。该模型用于对期待具有TNF-α生成抑制能力的药剂进行在体(invivo)评价。对于TNF-α生成抑制活性，具体地说，可以按照例如本说明书的试验例4记载的方法以及已经由Kishore等人公开的方法(J.B.C.，2003，278，p.32861-32871)进行评价。所使用的动物并不限于小鼠、大鼠。本发明化合物的在体TNF-α生成抑制活性可以如下求出：在对动物施予LPS之前施予待测化合物，其后测定所产生的炎症性细胞因子量来求得。
作为TNF-α相关性疾病，可以举出风湿性关节炎、强直性脊椎炎、克罗恩氏病、巨细胞动脉炎、风湿性多发性肌痛症、色素性紫癜性苔癣样皮炎、结节病、韦格内肉芽肿、脓皮病、白塞综合症、TNF受体相关性周期性综合症、SAPHO综合症、高安病、肌炎、斯蒂尔病、结节性动脉周围炎、复发性多软骨炎、硬皮病等(C.LACOIN等人，欧州风湿病学会议(EULAR)2008年，THU0470)。
本发明的化合物具有IKKβ活性的抑制活性，在IKKβ和NF-κB相关性疾病和症状的预防和治疗中是有用的。这类疾病或症状的示例有例如Burke等人(Curr.Opin.Drug Discov.Devel.，2003，6，p.720-728)指出的风湿性关节炎、变形性关节病、炎症性大肠炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、移植后的排斥预防、癌症、缺血再灌注损伤、糖尿病、病毒感染、心脏病等，但并不限于这些。
作为这类疾病和症状，可以举出例如自身免疫疾病、炎症性疾病、心血管病、癌症、确认有急性或慢性炎症反应的疾病，更具体地说，可以举出例如：全身性过敏症、过敏反应、药物过敏、虫叮过敏、食物过敏、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、回肠炎、肠炎、阴道炎、牛皮癣、皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触皮炎、色素性紫癜性苔癣样皮炎、荨麻疹、脉管炎、脊椎关节症(包括强直性脊椎炎)、硬皮病、脓皮病、SAPHO综合症、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏症肺疾病、风湿性关节炎、斯蒂尔病、巨细胞动脉炎、风湿性多发性肌痛症、牛皮癣关节炎、全身性红斑性狼疮、I型糖尿病、肾小球肾炎、移植排斥(包括同种移植排斥和移植物抗宿主病)、动脉硬化症、肌炎、缺血再灌注损伤、外伤性脑损伤、脑循环障碍、闭合性头部外伤、帕金森氏病、多发性固化症、阿兹海默氏症、脑炎、髓膜炎、骨质疏松症、痛风、肝炎、肾炎、胆囊疾病、败血症、结节病、结膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺疾病、静脉窦炎和白塞综合症；乳房、皮肤、前列腺、颈部、子宫、卵巢、睾丸、膀胱、肺、肝脏、喉头、口腔、结肠和胃肠管(例如食道、胃、胰腺)、脑、甲状腺、血液和淋巴系的癌症；韦格内肉芽肿、脉管形成或新生血管形成发挥作用的疾病、肥胖症、II型糖尿病、X综合症、胰岛素抗性、高血糖症、高尿酸血症、高胰岛素血症、恶液质、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常症、混合性血脂异常、高甘油三脂血症、神经性食欲不振、贪食症、菌血症、败血性休克急性心力衰竭、低血压症、高血压症、心绞痛、心肌梗塞、心肌症、充血性心功能不全、动脉硬化症、冠状动脉疾病、再狭窄和血管狭窄症、结节性动脉周围炎、高安病、TNF受体相关性周期性综合症、复发性多软骨炎、免疫疾病；以及这些疾病的相关性症状。
本发明的化合物在风湿性关节炎的预防和/或治疗中是有用的，这一点例如可以通过对小鼠胶原蛋白诱发关节炎模型施予待测化合物来进行确认(参照试验例5)。小鼠胶原蛋白诱发关节炎模型显示出与人类慢性类风湿性关节炎同样的生化学的和病理学特征，出于试验的目的其广泛用于对人类慢性类风湿性关节炎的疾病机理和潜在疗法(Staines等；B r.J.Rheumatol.，1994，33，p.798-807以及Feldmann等，Annu.Rev.Immunol.，1996，14，p.397-440)。可以如下确认有用性：将待测化合物以0.01-1000mg/kg、优选0.1-100mg/kg的给药量向小鼠胶原蛋白诱发关节炎模型经口给药、静脉内给药、或者腹腔内给药，通过四肢的肿涨及组织学评价进行确认。
本发明的化合物在患者的骨质疏松症的预防和/或治疗(包括骨质缺损的预防和治疗以及骨再生)中是有用的，这一点可通过例如将待测化合物施用至骨质疏松症模型中来进行确认。骨质疏松症是广泛用于被发现有骨量减少的多种疾病或症状的术语，其中包括原发性骨质疏松症(例如，闭经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症和幼年性骨质疏松症)以及继发性骨质疏松症。继发性骨质疏松症的示例有慢性疾病(例如慢性肾脏病、肝功能衰竭、胃肠的吸收不良、慢性运动不足、以及包括慢性类风湿性关节炎、变形性关节炎、牙周病和无菌性关节松弛的慢性炎症性疾病)、内分泌功能不全相关性疾病(例如糖尿病、甲状腺功能亢进症、上皮小体机能亢进症、性功能不全症和下垂体功能减退症)、药剂和材料(例如皮质激素、肝磷脂、抗痉挛药、酒精和免疫抑制剂)相关性症状、以及血液学障碍(例如转移性疾病、骨髓肿瘤、白血病、Gaucher′s病和贫血症)。有报告指出，对IκB直接进行抑制或对NF-κB通路进行间接抑制的至少任意一种方式对于骨质疏松症和变形性关节炎的治疗是有用的(国际公开第2003/104219号小册子、国际公开第2003/103658号小册子、国际公开第2003/029242号小册子、国际公开第2003/065972号小册子和国际公开第99/65495号小册子)，另外有报告指出，在上述的小鼠胶原蛋白诱发关节炎模型中，观察到软骨和骨的破坏，IKK抑制因子对该模型中的软骨和骨质缺损具有抑制作用(McIntyre et al.；Arthritis &Rheumatism，2003，48(9)，p.2652-2659)。可以如下确认有用性：将待测化合物以0.01-1000mg/kg、优选0.1-100mg/kg的给药量向模型动物经口给药、静脉内给药或腹腔内给药，通过骨密度、骨强度、骨代谢标记等的测定进行确认。
本发明的化合物对于脑循环障碍的预防和/或治疗是有用的，这一点可通过例如对小鼠脑缺血模型(Herrmann等；Nature Medicine，2005，11，p.1322-1329)施用待测化合物进行确认。可以如下确认有用性：将待测化合物以0.01-1000mg/kg、优选0.1-100mg/kg的给药量向模型动物经口给药、静脉内给药或腹腔内给药，通过梗塞部的体积等的测定进行确定。
本发明的化合物对于II型糖尿病的预防和/或治疗是有用的，这一点可通过例如对小鼠胰岛素抗性糖尿病模型(Arkan等；Nature Medicine，2005，11，p.191-198)施用待测化合物进行确认。可以如下确认有用性：将待测化合物以0.01-1000mg/kg、优选0.1-100mg/kg的给药量向模型动物经口给药、静脉内给药或腹腔内给药，通过血中的葡萄糖浓度、血浆中的胰岛素浓度的测定进行确认。
本发明的化合物对于癌症的预防和/或治疗是有用的，这一点例如可通过对紫外线照射诱发皮肤癌症的小鼠模型或癌症细胞移植免疫缺陷小鼠模型(Orengo、I.F.et al.；Arch.Dermatol.，2002，138(6)，p.823-824以及Clin.Cancer Res.，2006(12)，p.5887-5894)等施用待测化合物来进行确认。可以如下确认有效性：将待测化合物以0.01-1000mg/kg、优选0.1-100mg/kg的给药量向模型动物经服给药、静脉内给药或腹腔内给药，通过观察癌症组织的消长进行确认。
本发明的化合物作为药物有效成分是有用的，这一点例如可通过进行代谢试验来确认。作为代谢试验，可以举出血中稳定性试验法(由人或者其他动物种的肝微粒体中或S9部分的化合物代谢速度来预测体内代谢清除率的方法(参照Shou，W.Z.et al.，J.Mass Spectrom.，40(10)，pp.1347-1356，2005；Li，C.et al.，Drug Metab.Dispos.，34(6)，901-905，2006)等)、代谢分子种试验法、反应性代谢物试验法等。通过使用这些方法中的任意一种或两种以上的方法来明确化合物的代谢特性，从而可确认其作为药物有效成分的有用性。
对于本发明化合物的酶抑制选择性可以如下评价：使用市售的各种激酶，在适于各酶的反应条件下测定基于化合物的抑制作用，从而进行评价。例如，可以使用市售的ROCK I(Carna Biosciences，日本)和
KinEASETM-STK S2试剂盒(CISBio Bioassays美国)，在化合物存在下，依照产品所附的方法对酶活性进行测定，从而可评价化合物对ROCK I的抑制作用。同样地，对于JAK2、PKCθ，均可以通过使用市售的JAK2(Carna Biosciences，日本)和
KinEASETM-TK试剂盒(CISBio Bioassays美国)的组合、PKCθ(Carna Biosciences、日本)和KinEASETM-STK S1试剂盒(CISBio Bioassays美国)的组合，采用与ROCK I相同的方法对抑制作用进行评价。通过对如此测定的针对各种激酶的抑制作用以及针对IKKβ的抑制作用进行比较，可以对化合物的酶抑制选择性进行评价。
另外，本发明还提供了上述的疾病或症状的预防和/或治疗方法，该方法包括对需要所述预防和/或治疗的哺乳动物施予安全且有效量的上述式(1)所示的化合物或其可药用盐。进一步地，也可以将对上述疾病或症状的预防和/或治疗有效的药物组合物、化合物组合使用。此外，对于作为上述预防和/或治疗方法的对象的哺乳动物，作为优选的例子可以举出人；狗、猫等宠物或伴侣动物；或者家畜。
本说明书中，所谓对疾病或症状进行“治疗”包括：针对疾病或症状的1种以上生物学症候，防止其恶化、延迟其进展、进行改善、进行治愈、进行缓解、进行减轻、对可能成为其原因的1种以上生物级联进行阻止。另外，本说明书中，所谓对疾病或症状进行“预防”包括：针对疾病或症状的1种以上生物学症候，实质上减少其可能性和/或严重度、以及延迟其开始。
另外，本发明还提供以本发明的化合物作为有效成分的药物组合物。该药物组合物可以针对哺乳动物(优选人；狗、猫等宠物或伴侣动物；或家畜)中的上述疾病或症状单独使用或与其他一种以上的预防或治疗药合用或组合使用。
作为可以与本发明的药物组合物合用或组合使用的药剂，可以举出例如：免疫抑制剂，具体例如他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、霉酚酸酯等、以及含有它们的制剂；作为慢性类风湿性关节炎的治疗药使用的疾病修饰型抗风湿药及代谢拮抗药，具体例如金制剂、布西拉明、氯苯扎利、羟氯喹、D-青霉胺、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、咪唑立宾、来氟米特等、以及含有它们的制剂；作为生物学制剂的针对白细胞介素(IL)-1、IL-6或肿瘤坏死因子(TNF)-α等细胞因子的受体拮抗药、抗细胞因子抗体制剂、抗细胞因子受体抗体制剂、或者针对这些细胞因子的可溶性受体制剂，具体例如阿那白滞素、英夫利昔单抗、Tocilizumab、依那西普等、以及含有它们的制剂；甾体制剂，具体例如地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、氟替卡松、倍氯米松等、以及含有它们的制剂；作为慢性支气管哮喘的治疗药使用的支气管扩张药，具体例如作为肾上腺素β2刺激剂的沙美特罗、沙丁胺醇；作为抗胆碱药的异丙托品等；以及含有它们的制剂；过敏性疾病的治疗药，例如作为黄嘌呤衍生药的茶碱等以及含有它们的制剂；作为抗过敏药的非索非那定、依匹斯汀、西替利嗪、酮替芬、色甘酸钠、吡嘧司特等以及含有它们的制剂；作为白三烯拮抗药的扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特等以及含有它们的制剂；作为白三烯生物合成抑制剂的弃白通(Zileuton)等以及含有它们的制剂；非类固醇系抗炎药(NSAIDs)，具体例如丙酸衍生物(例如阿米洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡布洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚布洛芬、酮基布洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸以及硫恶洛芬等)以及含有它们的制剂；乙酸衍生物(例如吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、Oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美汀、齐多美辛和佐美酸等)以及含有它们的制剂；灭酸衍生物(例如氟灭酸、甲氯灭酸、甲灭酸、尼氟灭酸和托灭酸等)以及含有它们的制剂；联苯羧酸衍生物(例如二氟苯水杨酸和氟苯乙酰水杨酸等)以及含有它们的制剂；昔康(例如伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康等)以及含有它们的制剂；水杨酸酯(盐)(例如乙酰水杨酸和水杨酸偶氮磺胺吡啶等)以及含有它们的制剂；吡唑啉酮(例如阿扎丙宗、Bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟基保泰松和保泰松)等以及含有它们的制剂；以及环氧合酶-2抑制剂(例如塞来考昔和罗非考昔等)以及含有它们的制剂；细胞质型磷脂酶A2α(cPLA2α)抑制剂以及含有它们的制剂；其他的IKK抑制剂以及含有它们的制剂；抗肿瘤药，具体例如硼替佐米、卡培他滨、吉西他滨、伊立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸、紫杉烷(例如紫杉醇和多烯紫杉醇等)、铂制剂(例如顺铂、碳铂以及奥沙利铂等)、蒽环(例如阿霉素和去甲氧正定霉素等)、米托蒽醌、地塞米松、长春新碱、依托泊苷、泼尼松、萨力多胺、曲妥珠单抗、替莫唑胺；美法仑、苯丁酸氮芥及环磷酰胺等烷基化剂以及含有它们的制剂；抗糖尿病剂，具体例如胰岛素或胰岛素类似物、磺酰基脲(例如格列本脲、Meglinatide、甲苯磺丁脲和格列吡嗪等)以及含有它们的制剂；双胍(例如二甲双胍)以及含有它们的制剂；α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)以及含有它们的制剂；噻唑啉酮化合物(例如罗格列酮、曲格列酮、环格列酮、匹格列酮和恩格列酮等)以及含有它们的制剂。此外，也可以使用采用与放射线疗法合用或组合的本发明的化合物作为有效成分的药物组合物。
对于本发明的化合物或其可药用盐，可使用本领域技术人员公知的手法将其有效量直接制成药物组合物、或与可药用载体混合制成药物组合物。这样的载体例如可以为羧甲基纤维素等悬浮化剂，或者根据情况可以为纯净水、生理盐水等，也可以使用其他的公知载体。作为一例，可将本发明的化合物或可药用盐悬浮或溶解在含有0.5％羧甲基纤维素的纯净水中，制成药物组合物进行使用。
作为本发明的药物组合物的剂型，可以举出例如片剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、悬浮剂、胶囊剂、注射剂等，这些制剂可以使用本领域技术人员公知的手法采用各自对应的各种载体来进行制造。例如，作为口服剂的载体，可以举出赋形剂、粘合剂、润滑剂、流动性促进剂、着色剂等。
本发明的药物组合物为注射剂等非口服剂的情况下，作为稀释剂，通常可使用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、丙二醇、聚乙二醇等。根据需要可以进一步加入杀菌剂、防腐剂、稳定剂、等渗剂、无痛化剂等。
当将本发明的药物组合物施用至哺乳类、例如人时，可以采用片剂、散剂、颗粒剂、悬浮剂、胶囊剂的剂型进行口服给药，另外可以采用包括点滴的注射剂以及栓剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂或喷雾的剂型进行非口服给药。其给药量根据适应症、给药方式、患者的年龄、体重、症状程度等的不同而不同，可示例出通常成人每天分1～5次给药0.001～2000mg。给药期间通常为数日～2个月的连日给药，但可以根据患者的症状同时增减每天的给药量和给药期间。
实施例
下面利用实施例和试验例(下文称为“实施例等”)对本发明进行更具体的说明，但本发明的范围并不限于以下的实施例等。
在实施例等中，薄层色谱法(TLC)使用预制硅胶(Precoated silica gel)60F254(Merck公司制造，产品编号5715-1M)。利用三氯甲烷∶甲醇(1∶0～1∶1)、乙腈∶乙酸∶水(200∶1∶1～100∶4∶4)、或乙酸乙酯∶己烷(1∶0～0∶1)进行展开后，照射UV(254nm或365nm)，通过利用碘溶液、高锰酸钾水溶液、磷钼酸(乙醇溶液)、茚三酮或二硝基苯肼的盐酸溶液等的显色进行确认。
有机溶剂的干燥使用无水硫酸镁或者无水硫酸钠。
柱色谱法中，在记载为“Quad”的方法中使用Quad 1纯化系统(Biotage社制造)，柱根据试样量使用1根或数根该社制造的KP-Sil-12M、40S或40M中的任意管柱。另外，在记载为“山善”的方法中，使用Multi Prep YFLC(山善社制造)，柱使用该社制造Ultra Pack Si-40A、40B或40D中的任意柱。此外，在记载为“MORITEX”的方法中，使用MORITEX社制造的2ch平行精制装置“Purif-α2(50F)”，柱使用该社制造的PurifPack-Si系列。
快速柱色谱使用硅胶60N(球状、中性、40～100μm、关东化学社制造)。
制备型薄层色谱法(下文简写为“PTLC”)中，根据试样量使用1张或数张20×20cm、层厚2mm、带有浓缩带(4cm)的PLC板硅胶60 F254(Merck公司制造，产品编号13793-1M)来进行。
关于HPLC精制，使用日本Waters社制造的制备精制装置，柱使用Develosil C-30-UG-5(野村化学社制造)等，洗脱液使用含有0.1％乙酸的水-乙腈溶剂。
“手性体的分离”中的HPLC装置使用岛津LC6A系统(岛津制作所制造)。分离柱使用Chiralcel OJ-RH(20mmI.D×250mm)(Daicel社制造)。洗脱时，在流速为10mL/分钟、使用A液＝水、B液＝乙腈作为溶剂、B液为70％的条件下进行。使用HPLC进行精制的情况下，只要不特别声明，则通过冷冻干燥法去除溶剂，得到目的化合物。在核磁共振光谱(NMR)的测定中，使用Gemini-300(FT-NMR，Varian社)或AL-300(FT-NMR，JEOL社制造)。没有特别记载时溶剂使用氘代氯仿，化学位移使用四甲基硅烷(TMS)作为内标并以δ(ppm)表示，并且，结合常数以J(Hz)表示。
对于“LCMS”，使用液相色谱质谱(LC-MS)测定质谱。分析时分别使用以下所示的(A)、(B)和(C)的装置。
(A)作为质谱仪的单四极杆质谱仪；使用UPLC/SQD系统[Waters社制造]，通过电喷雾电离(ESI)法进行测定。液体色谱法装置使用Waters社制造的Acquity UltraPerformance LC系统。分离柱使用ACQUITYUPLC BEH C182.1×50mm 1.7μm[Waters社制造]。洗脱一般在下述条件下进行测定：流速为0.6mL/分钟，使用A液＝水[含有0.1％(v/v)乙酸]、B液＝乙腈[含有0.1％(v/v)乙酸]，从0分钟到2.0分钟用B液以5～90％(v/v)进行线性梯度洗脱、从2.0分钟到2.5分钟用B液以90～98％(v/v)进行线性梯度洗脱。
(B)作为质谱仪使用Platform-LC型质谱仪[Micromass社制造]，通过电喷雾电离(ESI)法进行测定。液体色谱法装置使用GILSON社制造的装置。分离柱使用Develosil C30-UG-5(50×4.6mm)(野村化学社制造)。洗脱一般在下述条件下进行测定：流速为2mL/分钟，溶剂使用A液＝水[含有0.1％(v/v)乙酸]、B液＝乙腈[含有0.1％(v/v)乙酸]，从0分钟到4分钟用B液以5～98％(v/v)进行线性梯度洗脱、其后直到6分钟用B液以98％进行洗脱。
(C)作为质谱仪使用MicromassZMD型质谱仪(Waters社制造)，通过电喷雾电离(ESI)法进行测定。液体色谱法装置使用Waters社制造的装置。分离柱使用Develosil C30-UG-5(50×4.6mm)(野村化学社制造)。洗脱一般在下述条件下进行测定：流速为2mL/分钟，溶剂使用A液＝水[含有0.1％(v/v)乙酸]、B液＝乙腈[含有0.1％(v/v)乙酸]，从0分钟到4分钟用B液以5～98％(v/v)进行线性梯度洗脱、其后直到5分钟用B液保持在98％，从5分钟到5.01分钟用B液以98～5％(v/v)进行线性梯度洗脱、直到7.3分钟用B液保持在5％。
在以下的实施例中，例如“实施例化合物1-N-1”表示“实施例1-N-1”中的最终生成物：3-(8-(哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈。
表中符号的含义如下所示。
“EXP.”：表示实施例编号。
“exp.”：表示参考例编号。
“SM1”和“SM2”：表示起始物质。在起始物质为实施例化合物的情况下以“EXP.实施例编号”来表示，为中间体化合物的情况下以“IM.中间体编号”来表示。(例如“IM.Br-1”表示中间体Br-1)。“SM2”中使用简写符号的情况下，表示与后述表中所示的各简写符号相对应的化合物。例如，“表1-N”中的EXP1-N-3中以“SM1”和“SM2”记载的起始物质分别相当于“中间体Br-1”和“sa3”。在起始原料为一种的情况下，仅表示该起始物质。
“ST”：表示下述通式Qn1～26、Qn1-1、Qn1-2、Qn8-1、Qn1P～10P、Qo1～14、Qo1-1～10、Qo2-1～6、Qo9-1或Qs1～2的任意一种所示的结构。以下各通式中，J表示与“表co中”的“co1”等所示的简写符号相对应的结构，Ar表示与“表Ar”中的“Ar1”等所示的简写符号相对应的结构。
“LCMS”：表示液相色谱质谱的数据(m/z)。具体地说，包括以下的“method”、“RTime”和“mass”。
“method”：表示LCMS条件。条件记载为“A”表示使用上述的“LCMS”装置(A)。同样地，条件记载为“B”表示使用上述的“LCMS”装置(B)。同样地，条件记载为“C”表示使用上述的“LCMS”装置(C)。另外，条件栏中表示为“D”的情况下，其记录的是使用JEOL-JMS-SX102(日本电子社制造)，利用快原子轰击质谱法(FAB-MS)测定的质谱数据。
“RTime”：表示LCMS中的保持时间(分钟)。
“mass”：表示质谱的数据(MH+或MH-)(其中记载为“N.D.”的意味着未检测出分子离子峰)。对于“mass”项目中的m/z的值，只要不特别声明，表示的是质子化分子离子(MH+)的值。
“Ref.”：表示参照制造方法的实施例。例如，Ref.栏中记载为“EXP.1-N-2”的情况下，表示的是可基于实施例1-N-2中所示的制造方法进行合成。另外，记载为“EXP.1-N-1(a)”的情况下，表示的是可基于实施例1-N-1中的工序a所示的制造方法进行合成。Ref.栏为斜线的情况下，该实施例在本文中有记述。
“Spl.”：表示所使用的试剂的制造来源。有时采用以下的简写符号表示制造商：
东京化成社制造：TCI；Aldrich社制造：Ald；SigmaAldrich社制造：sAld；关东化学社制造：KANTO；和光纯药社制造：WAKO；Lancaster社制造：LANC；Maybridge社制造：MAYB；Acros社制造：Acros；Nacalai Tesque社制造：nakalai；Alfa Aesar社制造：AAesar；Avocado社制造：Avocado；FluoroChem社制造：Fchem；Argonaut社制造：Argonaut；ABCR社制造：ABCR；Matrix社制造：Matrix；Array BioPharma社制造：Array；Oakwood社制造：Oak；AstaTech社制造：Ast；Enamin社制造：Ena；Apollo社制造：Apollo；CNH Technologies社制造：CNH；AMRI社制造：AMRI；Tyger社制造：Tyger；Watanabe社制造：Wata；Fluka社制造：Fluka；NEOSYSTEM社制造：NEO；Novabiochem社制造：Nova；BACHEM社制造：BACHEM；FRONTIER社制造：FRON；Combi-Blocks社制造：Combi；Strem社制造：Strem；LifeChemicals社制造：Life；J&W Pharmalab社制造：J&W；PrincetonBio社制造：Princeton；Bionet社制造：Bionet；Otava社制造：Otava；Synchem社制造：Synchem；Asymchem社制造：Asym；Varian社制造：Varian；NeoMPS社制造：NeoMPS；Tront社制造：Tront；ChemBridge社制造：Chemb；Synthonix社制造：Syn；ACB Blocks社制造：ACBB；Labotest社制造：Labo；Focus社制造：Focus；Hande Sciences社制造：Hande；ASDI社制造：ASDI；BolonMolecular社制造；Boron。
另外，文中和表中的简写符号表示下述含义：
n：正；i：异；s：仲；t：叔；c：环；Me：甲基；Et：乙基；Pr：丙基；Bu：丁基；Pen：戊基；Hex：己基；Hep：庚基；Ph：苯基；Bn：苄基；Py：吡啶基；Indan：二氢茚基；Ac：乙酰基；CHO：甲酰基；COOH：羧基；NO2：硝基；DMA：二甲氨基；NH2：氨基；CF3：三氟甲基；F：氟；Cl：氯；Br：溴；CF3：三氟甲基；OMe：甲氧基；OH：羟基；TFA：三氟乙酰基；SO2：磺酰基；CO：羰基；THF：四氢呋喃；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；TsOH：对甲苯磺酸；Tf2O：三氟甲烷磺酸酐。
各取代基前所附的数字表示取代位置。在芳香环的简写符号前的带有连字符的数字表示该芳香环的取代位置。化合物名称或结构式中所记载的(S)表示作为对象的不对称碳原子为S构型；若记载为(R)则表示为R构型。另外，在未以(R)或(S)对具有不对称碳原子的化合物进行表示的情况下，表示该化合物为(R)体和(S)体以任意比例混合存在的混合物。作为该化合物，可以为(R)体和(S)体的外消旋混合物。
本说明书中，只要不特别声明，如本领域技术人员所知，符号
表示在纸面的对侧(即α-构型)键合，符号
表示在纸面的前侧(即β-构型)键合，符号表示任意为α-构型或β-构型、或者为它们的混合物，符号表示α-构型和β-构型的混合物。
在表中所示的实施例化合物的合成工序中需要进行脱保护的情况下，基于公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons刊(2007年版)所记载的方法等来进行。
参考例1-1(3-溴-5-甲氧基苯基)甲醇(中间体1)
在冰浴下，向3-溴-5-甲氧基苯甲醛(22g)的乙醇(80mL)、THF(20mL)混合溶液中加入NaBH4(3.85g；WAKO)，室温下搅拌3小时。注入至冰水(300mL)中后，加入乙酸乙酯(300mL)进行萃取，利用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)对有机层进行清洗后，将有机层干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(22.05g)。
(中间体1 Rf(TLC)＝0.6(Hex∶EtOAc＝1∶1))
对于3-溴-5-甲氧基苯甲醛，可以基于J.Org.Chem.，2004，69，p.8982和美国专利第2004/198736号说明书所记载的方法由1，3，5-三溴苯进行制造。
参考例1-2 1-溴-3-(溴甲基)-5-甲氧基苯(中间体2)
在冰浴下向中间体1(22.05g)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入三苯基膦(28g；KANTO)，搅拌10分钟左右后，加入N-溴代丁二酰亚胺(20g；TCI)，室温下搅拌13小时30分钟。减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)对残渣进行精制，得到标题化合物(23.94g)。
(中间体2 Rf(TLC)＝0.8(Hex∶EtOAc＝3∶1))
参考例1-3 2-(3-溴-5-甲氧基苯基)乙腈(中间体3)
室温下向中间体2(16.3g)的DMSO(100mL)溶液中加入氰化钠(3.4g；WAKO)，在40℃搅拌1小时40分钟。向反应混合液中加入乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、水(150mL)进行萃取，利用饱和食盐水(300mL)进行清洗后，对有机层进行干燥，然后减压下蒸馏除去溶剂。利用柱色谱法(山善；正己烷/乙酸乙酯)对残渣进行精制，得到标题化合物(11.37g)。
(中间体3 Rf(TLC)＝0.4(Hex∶EtOAc＝3∶1))
参考例1-4 8-溴-6-甲氧基异喹啉(中间体6)
[工序a]2-(3-溴-5-甲氧基苯基)乙胺(中间体4)
室温下向中间体3的THF(36.8mL)溶液中加入硼烷-四氢呋喃络合物(1M、73.6mL)，在80℃回流搅拌2小时。向反应混合溶液中加入甲醇(26mL)、1N盐酸(26mL)，于室温搅拌1小时。利用1N氢氧化钠水溶液进行中和后，加入乙酸乙酯(100mL)进行萃取，对有机层进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(8.76g)。
(中间体4 Rf(TLC)＝0.1(CH3Cl∶MeOH＝10∶1))
[工序b]8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(中间体5)
在50℃向中间体4(4.33g)的甲酸(50mL)溶液中加入多聚甲醛(660mg；WAKO)，在该状态下搅拌13小时30分钟。减压下蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷(100mL)、1N氢氧化钠水溶液(100mL)进行萃取，进一步利用二氯甲烷对水层进行萃取。合并有机层，干燥后在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(4.49g)。
(中间体5 LCMS：242.1(MH+)；保持时间：0.66分钟；LCMS条件：A)
[工序c]8-溴-6-甲氧基-异喹啉(中间体6)
向中间体5(1.99g)的甲苯(60mL)溶液中加入硫酸钠(2.8g)和二氧化锰(7.1g；Ald)，在140℃搅拌24小时。利用硅藻土进行过滤后，加入2N盐酸，用乙醚进行清洗。利用5N氢氧化钠水溶液中和后，利用二氯甲烷萃取，得到标题化合物(698mg)。
(中间体6 LCMS：238.0(MH+)；保持时间：3.64分钟；LCMS条件：A)
1H-NMR(DMSO)；δ(ppm)3.94(3H，s)，7.44(1H，d，J＝2.2Hz)，7.66(1H，d，J＝2.2Hz)，7.76(1H，d，5.9Hz)，8.53(1H，d，5.9Hz)，9.29(1H，s)
参考例1-5 8-溴异喹啉-6-醇(中间体7)
在130℃对中间体6(30g)的氢溴酸(180mL)溶液搅拌38小时。室温下搅拌10分钟左右后，加入水(300mL)滤除沉淀，进行干燥，从而得到标题化合物(21g)。
(中间体7 LCMS：224.0(MH+)；保持时间：0.63分钟；LCMS条件：A)
参考例1-6-1 8-溴异喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(中间体8)
室温下向中间体7(10g)的三氯甲烷(130mL)溶液中加入三乙胺(18mL；WAKO)、N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺(N-phenylbis(trifluoromethanesulfonimide)(14g；TCI)，在40℃搅拌12小时30分钟。室温下搅拌10分钟左右后，利用饱和食盐水进行清洗，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(山善；正己烷/乙酸乙酯)对残渣进行精制，得到标题化合物(10.2g)。
(中间体8 LCMS：356.0(MH+)；保持时间：4.62分钟；LCMS条件：B)
参考例1-6-2 6-(苄氧基)-8-溴异喹啉(中间体9)
向中间体7(500mg)的甲苯(30mL)溶液中加入苯甲醇(0.25mL；Ald)、三苯基膦(1.29g)、TMAD(850mg；Ald)，室温下搅拌13小时。对反应混合溶液进行过滤，减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(山善；正己烷/乙酸乙酯)对残渣进行精制，得到标题化合物(186mg)。
(中间体9 LCMS：314.1(MH+)；保持时间：1.71分钟；LCMS条件：A)
参考例1-6-3 8-溴异喹啉-6-基4-甲苯磺酸酯(中间体10)
室温下向中间体7(100mg)与对甲苯磺酰氯(66mg；WAKO)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(0.137mL)，在该状态下搅拌15小时。利用二氯甲烷稀释后，用水清洗，对有机层进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(山善；正己烷/乙酸乙酯)对残渣进行精制，得到标题化合物(92.9mg)。
(中间体10 LCMS：377.8(MH+)；保持时间：1.81分钟；LCMS条件：A)
参考例Br-1 3-(8-溴异喹啉-6-基)苯甲腈(中间体Br-1)
室温下向中间体8(3.9g)、3-氰基苯基硼酸(有时简写为sbo1；1.6g；WAKO)、PdCl2dppf·CH2Cl2(1.78g；TCI)的THF(200mL)溶液中加入碳酸钠(3.5g)的水溶液(50mL)，在该状态下搅拌6.5小时。向反应混合溶液中加入乙酸乙酯(300mL)以及饱和食盐水、水，进行萃取后，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(2.1g)。
(中间体Br-1 LCMS：309.0(MH+)；保持时间：1.71分钟；LCMS条件：A)
参考例Br-2～7
基于参考例Br-1的方法，以中间体8为原料，进行参考例Br-2～7的合成，来合成中间体Br-2～7(表Br)。表Br中，Ar栏表示下述通式QBr中的“Ar”，与各简写符号相对应的结构示于后述的表Ar中。此外，表Br中，SM1栏表示与参考例Br-1中所用的3-氰基苯基硼酸(有时简写为sbo1)相对应的各参考例中使用的化合物。另外，对于各参考例中制造的化合物，其参考例编号为中间体编号。例如，参考例Br-2中得到的化合物为中间体Br-2。表Br中，“exp.”和“LCMS”如上所述，“sbo1”和“Ar1”等简写符号表示分别对应于后述的表sbo和表Ar中的各简写符号的化合物或基团。
[化67]
[表1]
[表Br]
参考例N-2 1-(乙基磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-2)
在0℃向1-苄基哌啶-4-基氨基甲酸酯(5.09g)的二氯甲烷(90mL)溶液中加入三乙胺(10mL)，随后滴加乙基磺酰氯(有时简写为sso10；3.2mL；TCI)，缓慢地升温至室温同时搅拌整夜。向反应混合溶液中加入1N盐酸(90mL；WAKO)搅拌10分钟左右后，利用三氯甲烷萃取，对有机层进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制。在氮气气氛下向该生成物的甲醇(90mL)溶液中加入氢氧化钯(20wt％、Wet-型、5g；NECHEM)。将反应容器用氢置换，室温下搅拌整夜，使反应容器恢复至氮气气氛下，滤除残渣，减压下蒸馏除去溶剂，进行干燥，得到标题化合物(3.32g)。
(中间体N-2 LCMS：193.1(MH+)；保持时间：0.28分钟；LCMS条件：A)
参考例N-1 1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-1)
参考例N-3 1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-3)
对于中间体N-1和N-3，通过分别使用甲基磺酰氯(有时简写为sso1)、环丙基磺酰氯(有时简写为sso4)代替参考例N-2的工序中所记载的乙基磺酰氯来进行合成。
参考例N-4(4-氨基哌啶-1-基)(6-甲基吡啶-3-基)甲酮(中间体N-4)
向1-苄基哌啶-4-基氨基甲酸酯(5.33g)、6-甲基烟酸(有时简写为sco100；4.0g；Ald)、HOAt(4.0g；Wata)、WSC·HCl(5.7g；Wata)的二氯甲烷(98mL)溶液中加入三乙胺(14mL；WAKO)，室温下搅拌整夜。向反应混合溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)进行萃取后，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制。在氮气气氛下向该生成物的甲醇(90mL)溶液中添加钯碳(10wt％、PE-型、3.45g；NECHEM)。对反应容器进行氢置换，室温下搅拌整夜，使反应容器恢复至氮气气氛下，滤除残渣，减压下蒸馏除去溶剂，进行干燥，得到标题化合物(4.05g)。
(中间体N-4 LCMS：220.5(MH+)；保持时间：0.28分钟；LCMS条件：A)
参考例N-5(4-氨基哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(中间体N-5)
参考例N-6 5-(4-氨基哌啶-1-羰基)2-氰基吡啶(picolinonitrile)(中间体N-6)
参考例N-7(4-氨基哌啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮(中间体N-7)
参考例N-8 1-(4-氨基哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酮(中间体N-8)
对于中间体N-5、N-6、N-7和N-8，可以通过分别使用环丙烷甲酸(有时简称为sco2)、6-氰基烟酸(有时简称为sco6)、烟酸(有时简称为sco28)、甲氧基乙酸(有时简称为sco96)代替参考例N-4的工序中所记载的6-甲基烟酸来进行合成。
参考例N-9 1-(4-氨基哌啶-1-基)乙酮(中间体N-9)
参考例N-10 1-(4-氨基哌啶-1-基)-1-丙酮(中间体N-10)
对于中间体N-9和N-10，可以通过分别使用乙酸酐(有时简称为sco1)、丙酰氯(TCI)代替参考例N-2的工序中记载的乙基磺酰氯来进行合成。
参考例N-11
1-(环丁基甲基磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-11)
向(溴甲基)环丁烷(0.8mL；Ald)中加入亚硫酸钠(1.3g；WAKO)、乙醇(3.9mL)、水(5.8mL)，在100℃搅拌2小时后，减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中依次加入甲苯(10mL)、DMF(20μL)、亚硫酰氯(1.9mL；TCI)，在110℃搅拌5小时后，减压下蒸馏除去溶剂。通过使用残渣代替参考例N-2的工序中记载的乙基磺酰氯来得到标题化合物。
参考例N-12 1-(环丙基甲基磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-12)
参考例N-13 1-((四氢呋喃-2-基)甲基磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-12)
对于中间体N-12和N-13，通过分别使用(溴甲基)环丙烷、溴甲基四氢呋喃代替参考例N-11的工序中记载的(溴甲基)环丁烷来进行合成。
参考例N-14
3-(4-氨基哌啶-1-基磺酰基)丙基乙酸酯(中间体N-14)
[工序a]1-(3-碘丙基磺酰基)哌啶-4-基氨基甲酸苄基酯(中间体N-14-1)
在0℃向1-苄基哌啶-4-基氨基甲酸酯(1.2g)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入三乙胺(3mL)，接下来滴加3-氯丙烷磺酰氯(4.3mL；TCI)，缓慢地升温至室温同时搅拌整夜。向反应混合溶液中加入1N盐酸(90mL；WAKO)，搅拌10分钟左右后，利用三氯甲烷萃取，对有机层进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制。将该精制的化合物中的100mg溶解于丙酮(10mL)中，加入碘化钠(KANTO；44mg)，室温下搅拌12小时。进一步加入碘化钠(KANTO；44mg)在40℃搅拌24小时，然后加入碘化钠(KANTO；132mg)在60℃搅拌24小时。将反应混合溶液冷却至室温后，使用桐山漏斗滤除残渣，得到标题化合物(64mg)。
(LCMS：467.2(MH+)；保持时间：1.68分钟；LCMS条件：A)
[工序b]苄基1-(3-吗啉代丙基磺酰基)哌啶-4-基氨基甲酸酯(中间体N-14-2)
向中间体N-14-1(15mg)的乙腈(0.5mL)溶液中加入吗啉(22μL)、碳酸钠(27mg)，在80℃搅拌12小时。向反应混合溶液中加入水，利用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(13mg)。
(LCMS：426.3(MH+)；保持时间：1.03分钟；LCMS条件：A)
[工序c]3-(4-氨基哌啶-1-基磺酰基)丙基乙酸酯
在氮气气氛下向中间体N-14-2(13mg)的甲醇(150μL)溶液中加入钯/碳(10wt％、Wet-型、6mg；NECHEM)。对反应容器进行氢置换，室温下搅拌整夜，使反应容器恢复至氮气气氛下，滤除残渣，减压下蒸馏除去溶剂，进行干燥，得到标题化合物(8.1mg)。
(LCMS：292.3(MH+)；保持时间：0.25分钟；LCMS条件：A)
参考例N-18 1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-18)
参考例N-25 1-(3-(二甲基氨基)丙基磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-25)
对于中间体N-18和N-25，通过分别使用1-甲基哌嗪、二甲胺代替参考例N-14的工序中记载的吗啉来进行合成。
参考例N-15
3-(4-氨基哌啶-1-基磺酰基)丙基乙酸酯(中间体N-15)
向中间体N-14-1(15mg)的DMF(1mL)溶液中加入乙酸钾(12mg)，在80℃搅拌15小时。向反应混合溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂。基于参考例N-14的工序c所记载的方法由该生成物得到标题化合物。
(LCMS：265.2(MH+)；保持时间：0.27分钟；LCMS条件：A)
参考例N-16
4-(4-氨基哌啶-1-基磺酰基)丁腈(中间体N-16)
向中间体N-14-1(15mg)的DMSO(1mL)溶液中加入氰化钠(6mg)，在80℃搅拌1小时。向反应混合溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂。基于参考例N-14的工序c所记载的方法由该生成物中得到标题化合物(2.3mg)。
(LCMS：232.2(MH+)；保持时间：0.27分钟；LCMS条件：A)
参考例N-17
1-(氟甲基磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-17)
在0℃向1-苄基哌啶-4-基氨基甲酸酯(5.09g)的二氯甲烷(90mL)溶液中加入三乙胺(10mL)，接着滴加甲烷磺酰氯(可简写为sbo1；3mL；TCI)，缓慢地升温至室温同时搅拌整夜。向反应混合溶液中加入1N盐酸(90mL；WAKO)搅拌10分钟左右，然后利用三氯甲烷萃取，对有机层进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制。将该精制化合物中的200mg溶解于THF(4mL)中，在-78℃滴加至由二异丙胺(0.2mL；WAKO)、正丁基锂(1.6M，1mL；KANTO)制备的LDA的THF(5mL)溶液中。搅拌30分钟后，滴加N-氟苯磺酰亚胺(320mg)的THF(3mL)溶液，缓慢地升温至室温同时搅拌整夜。向反应混合溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制。基于参考例N-14的工序c所记载的方法由该精制物得到标题化合物(10mg)。
(LCMS：197.2(MH+)；保持时间：0.27分钟；LCMS条件：A)
参考例N-19
1-(2-(二甲基氨基)乙基磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-19)
在0℃向1-苄基哌啶-4-基氨基甲酸酯(2.2g)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入三乙胺(3.4mL)，接下来滴加2-氯乙基磺酰氯(2.6mL；TCI)，缓慢地升温至室温同时搅拌整夜。向反应混合溶液中加入1N盐酸(90mL；WAKO)，搅拌10分钟左右，然后用三氯甲烷萃取，对有机层进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制。将该精制化合物中的30mg溶解于甲醇(1mL)中，加入二甲胺(2M，0.2mL；Ald)，在微波照射下在100℃搅拌2小时后，减压下蒸馏除去溶剂。基于参考例N-14的工序c所记载的方法由该残渣得到标题化合物。
(LCMS：236.2(MH+)；保持时间：0.27分钟；LCMS条件：A)
参考例N-20 1-(2-吗啉代乙基磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-20)
参考例N-21 1-(2-(二乙基氨基)乙基磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-21)
参考例N-22 1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-22)
参考例N-23 1-(2-(哌啶-1-基)乙基磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-23)
对于中间体N-20、N-21、N-22和N-23，通过分别使用吗啉、二乙胺、吡咯烷、哌啶代替参考例N-19的工序中记载的二甲胺来进行合成。
参考例N-24
4-氨基-N-甲基哌啶-1-磺酰胺(中间体N-24)
在0℃向1-苄基哌啶-4-基氨基甲酸酯(580mg)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(1.5mL)，接下来滴加氯磺酸(290μL；TCI)，室温下搅拌4小时后，减压下蒸馏除去溶剂。向该残渣中加入苯(32mL)、五氯化磷(0.7g；WAKO)，在80℃搅拌1.5小时。将反应混合溶液冷却至室温后，加入1N氢氧化钠水溶液(10mL)，利用二氯甲烷进行萃取，对有机层进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(山善；己烷/乙酸乙酯)对残渣进行精制。将该精制化合物中的30mg溶解于二氯甲烷(0.4mL)中，加入3，5-二甲基吡啶(0.4mL；WAKO)、甲胺(2M，70μL；Ald)，室温下搅拌24小时。向反应混合溶液中加入1N盐酸(2mL；WAKO)搅拌10分钟左右，然后利用二氯甲烷进行萃取，对有机层进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。基于参考例N-14的工序c所记载的方法由该残渣得到标题化合物。
(LCMS：194.1(MH+)；保持时间：0.27分钟；LCMS条件：A)
参考例N-26 1-(吗啉代磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-26)
参考例N-27 4-氨基-N，N-二甲基哌啶-1-磺酰胺(中间体N-27)
参考例N-28 4-氨基-N-乙基哌啶-1-磺酰胺(中间体N-28)
参考例N-29 4-氨基-N-异丙基哌啶-1-磺酰胺(中间体N-29)
参考例N-30 1-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-30)
参考例N-31 1-(哌啶-1-基磺酰基)哌啶-4-胺(中间体N-31)
参考例N-32叔丁基4-(4-氨基哌啶-1-基磺酰基)哌嗪-1-甲酸酯(中间体N-32)
对于中间体N-26、N-27、N-28、N-29、N-30、N-31和N-32，通过分别使用吗啉、二甲胺、乙胺、异丙胺、1-甲基哌嗪、哌啶、1-(叔丁氧基羰基)哌嗪代替参考例N-24的工序中记载的甲胺来进行合成。
参考例Tf-1 8-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(中间体Tf-1)
[工序a]6-甲氧基-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺(中间体Tf-1-1)
通过采用与实施例1-N-1中的工序a相同的方法由中间体6(2g)和中间体N-1来得到标题化合物(1.09g)。
(中间体Tf-1-1 LCMS：336.4(MH+)；保持时间：0.84分钟；LCMS条件：A)
[工序b]8-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-醇(中间体Tf-1-2)
在氮气气氛下于0度向中间体Tf-1-1(1.0g)的二氯甲烷溶液中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M、44.7ml；TCI)，恢复至室温后，于50度搅拌一夜。加入甲醇后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.8g)。
(中间体Tf-1-2 LCMS：322.2(MH+)；保持时间：0.79分钟；LCMS条件：A)
[工序c]6-甲氧基-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺
通过对中间体Tf-1-2(1.8g)施用与参考例1-6-1相同的方法来得到标题化合物(0.62g)。
(中间体Tf-1 LCMS：454.3(MH+)；保持时间：1.50分钟；LCMS条件：A)
参考例Tf-2 N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-6-甲氧基异喹啉-8-胺(中间体Tf-2)
参考例Tf-3
N-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-6-甲氧基异喹啉-8-胺(中间体Tf-3)
对于中间体Tf-2和Tf-3，通过分别使用中间体N-2、中间体N-3代替参考例Tf-1的工序中所记载的中间体N-1来进行合成。
实施例1-N-1 3-(8-(哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
[工序a]叔丁基4-(6-(3-氰基苯基)异喹啉-8-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(中间体1-N-1)
在氮气气氛下，向中间体Br-1(1.7g)、4-氨基-1-N-Boc-哌啶(有时简称为sa1；2.2g；WAKO)、Pd2(dba)3(1.0g；Ald)、BINAP(1.36g；Ald)的甲苯溶液中加入叔丁醇钠(1.58g；TCI)，在80℃搅拌8小时。室温下搅拌10分钟左右，然后对反应混合溶液进行过滤，减压下浓缩。利用柱色谱法(山善；己烷/乙酸乙酯)对残渣进行精制，得到标题化合物(1.2g)。
(中间体1-N-1 LCMS：429.4(MH+)；保持时间：1.48分钟；LCMS条件：A)
[工序b]3-(8-(哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
在50℃对中间体1-N-1(1.2g)的盐酸-甲醇溶液(10％、20mL；TCI)搅拌2.5小时。室温下搅拌10分钟左右，然后加入乙醚，滤除沉淀，进行干燥，得到标题化合物(997mg)。
(LCMS：329.3(MH+)；保持时间：0.77分钟；LCMS条件：A)
实施例1-N-22 3-(8-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
在氮气气氛下向中间体Br-1(24.7mg)、N-(3-氨基丙基)咪唑(有时简称为sa22；40.1mg；TCI)、Pd2(dba)3(14.7mg)、BINAP(19.9mg)的甲苯溶液中加入叔丁醇钠(23.1mg)，在80℃搅拌8小时。室温下搅拌10分钟左右，然后对反应混合溶液进行过滤，蒸馏除去溶剂。利用制备HPLC对残渣进行精制，从而得到标题化合物(6.0mg)。
(LCMS：354.2(MH+)；保持时间：2.29分钟；LCMS条件：B)
实施例1-o-1 3-(8-(哌啶-4-基氧)异喹啉-6-基)苯甲腈
[工序a]叔丁基4-(6-(3-氰基苯基)异喹啉-8-基氧)哌啶-1-甲酸酯(中间体1-o-1)
在氮气气氛下向中间体Br-1(300mg)、4-羟基-1-N-Boc-哌啶(有时简称为soh1；604mg；Ald)、Pd(OAc)2(44.9mg；WAKO)、1，1’-联萘-2-基二叔丁基膦(94.6mg；Strem)的甲苯溶液中加入碳酸铯(958mg；Ald)，在70℃搅拌整夜。室温下搅拌10分钟左右，然后对反应混合溶液进行过滤，减压下浓缩。利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(256mg)。
(中间体1-o-1 LCMS：430.5(MH+)；保持时间：1.70分钟；LCMS条件：A)
[工序b]3-(8-(哌啶-4-基氧)异喹啉-6-基)苯甲腈
基于实施例1-N-1的工序b所记载的方法由中间体1-o-1(256mg)得到标题化合物(186mg)。
(LCMS：330.0(MH+)；保持时间：0.85分钟；LCMS条件：A)
实施例1-o-39 3-(8-(环丙基甲氧基)异喹啉-6-基)苯甲腈
向中间体Br-1(24.7mg)、环丙基甲醇(有时简称为soh39；29.4mg；Ald)、Pd(OAc)2(11.1mg)、1，1’-联萘-2-基二叔丁基膦(26.0mg)的1，4-二氧六环溶液中加入碳酸铯(52.7mg)，在80℃搅拌21小时。对反应混合溶液进行硅藻土过滤，然后浓缩。将残渣溶解于二氯甲烷(250μL)，加入至SCX树脂(300mg；Varian)中，振动搅拌3小时。将反应液过滤后，利用二氯甲烷、甲醇对SCX树脂进行清洗，然后加入2M氨甲醇溶液进行洗提，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(11.0mg)。
(LCMS：301.3(MH+)；保持时间：1.50分钟；LCMS条件：A)
实施例1-s-1 3-(8-(哌啶-4-基硫代)异喹啉-6-基)苯甲腈
[工序a]叔丁基4-(6-(3-氰基苯基)异喹啉-8-基硫代)哌啶-1-甲酸酯(中间体1-s-1)
在氮气气氛下向中间体Br-1(187mg)、4-巯基-1-N-Boc-哌啶(有时简称为ssh1；132mg；中间体1-s-1)、Pd2(dba)3(55.5mg)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(70.1mg；Ald)的1，4-二氧六环溶液中加入二异丙基乙胺(211μL；TCI)，在80℃搅拌整夜。室温下搅拌10分钟左右，然后对反应混合溶液进行过滤，减压下浓缩。利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(136mg)。
(中间体1-s-1 LCMS：446.4(MH+)；保持时间：5.28分钟；LCMS条件：B)
[工序b]3-(8-(哌啶-4-基硫代)异喹啉-6-基)苯甲腈
基于实施例1-N-1的工序b记载的方法由中间体1-s-1(136mg)得到标题化合物(90.5mg)。
(LCMS：346.2(MH+)；保持时间：1.01分钟；LCMS条件：A)
实施例1-N-3～62、1-o-2～56、1-s-2
基于实施例1-N-1、1-N-22、1-o-1、1-o-39或1-s-1的方法来合成实施例1-N-3～62、实施例1-o-2～56和实施例1-s-2的化合物(表1-N、1-o和1-s)。此时，在需要进行脱保护的情况下，使用例如实施例1-N-1的工序b所记载的方法。表1-N、1-o和1-s中，X栏和Ar栏分别表示下述通式Q1中的“X”和“Ar”，“SM1”、“SM2”、“LCMS”和“Ref”如上所述，“a1”、“Ar1”、“sa1”、“oh1”、“soh1”、“sh1”和“ssh1”等简写符号分别表示与后述的表a、表Ar、表sa、表oh、表soh、表sh和表ssh中的各简写符号相对应的化合物或基团。
[化68]
对于表1-o中的实施例化合物1-o-24、31、41～44和49～51，最后通过制备HPLC进行了精制。
[表2]
[表1-N]
[表3]
[表4]
| 1-N-44 | IM.Br-4 | sa4 | a4 | Ar4 | A | 0.84 | 319.0 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-45 | IM.Br-5 | sa3 | a3 | Ar7 | B | 2.52 | 320.2 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-46 | IM.Br-5 | sa5 | a5 | Ar7 | B | 2.06 | 308.3 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-47 | IM.Br-3 | sa6 | a6 | Ar3 | C | 2.64 | 291.0 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-48 | IM.Br-6 | sa6 | a6 | Ar8 | B | 0.43 | 319.3 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-49 | IM.Br-2 | sa1 | a1 | Ar2 | A | 0.91 | 338.0 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-50 | IM.Br-2 | sa4 | a4 | Ar2 | A | 0.89 | 310.0 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-51 | IM.Br-4 | sa1 | a1 | Ar4 | A | 0.83 | 347.4 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-52 | IM.Br-4 | sa3 | a3 | Ar4 | A | 0.81 | 333.4 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-53 | IM.Br-4 | sa15 | a15 | Ar4 | A | 0.83 | 347.4 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-54 | IM.Br-4 | sa17 | a17 | Ar4 | A | 0.79 | 333.4 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-55 | IM.Br-4 | sa13 | a13 | Ar4 | A | 0.89 | 361.4 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-56 | IM.Br-4 | sa33 | a33 | Ar4 | A | 0.87 | 361.4 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-57 | IM.Br-4 | sa34 | a34 | Ar4 | A | 0.94 | 361.4 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-58 | IM.Br-4 | sa5 | a5 | Ar4 | A | 0.83 | 321.4 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-59 | IM.Br-4 | sa35 | s35 | Ar4 | A | 0.89 | 335.4 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-60 | IM.Br-4 | sa36 | a36 | Ar4 | A | 0.90 | 335.4 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-61 | IM.Br-7 | sa1 | a1 | Ar41 | A | 0.87 | 347.4 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-62 | IM.Br-7 | sa4 | a4 | Ar41 | A | 0.87 | 319.4 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-63 | IM.Br-8 | sa1 | a1 | Ar192 | A | 0.25 | 319.3 | EXP.1-N-1(a) |
| 1-N-64 | IM.Br-9 | sa1 | a1 | Ar186 | A | 0.25 | 319.3 | EXP.1-N-1(a) |
[表5]
[表6]
[表1-o]
[表7]
[表8]
[表9]
[表1-s]
实施例2-N-1 3-(8-(1-乙酰基哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
室温下向实施例化合物1-N-1(60mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三乙胺(103μL)、乙酸酐(有时简称为sco1；28μL；WAKO)，搅拌11小时。向反应混合溶液中加入甲醇后，减压下进行浓缩，利用硅胶柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)进行精制，得到标题化合物(69.1mg)。
(LCMS：371.4(MH+)；保持时间：1.09分钟；LCMS条件：A)
实施例2-N-23-(8-(1-(环丙基羰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
室温下向实施例化合物1-N-1(20mg)、HOAt(14mg；TCI)、WSC(29mg；TCI)的DMF(2mL)溶液中加入三乙胺(35μL)、环丙烷甲酸(有时简称为sco2；12.8mg；TCI)，室温下搅拌12.5小时。向反应混合溶液中加入乙酸乙酯以及饱和食盐水、水进行萃取后，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(17.5mg)。
(LCMS：397.4(MH+)；保持时间：1.15分钟；LCMS条件：A)
实施例2-N-3 3-(8-(1-(2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
向实施例化合物1-N-1(10.0mg)的DMF(0.6mL)溶液中加入PS-DCC树脂(N-环己基碳二亚胺-N’-丙氧基甲基聚苯乙烯；35.0mg；Nova)、HOAt(6.2mg)、三乙胺(15.4μL)、2-甲基苯甲酸(有时简称为sco3；4.6mg；TCI)，在氮气气氛下于室温振荡14小时。对反应液进行过滤，利用DMF(0.25mL×2)对残渣进行清洗。将滤液与清洗液混合，加入MP-碳酸酯树脂(大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯碳酸酯；50mg；Argonaut)振荡1小时，然后加入MP-碳酸酯树脂(50mg)振荡1小时，进一步加入MP-碳酸酯树脂(50mg)振荡14小时。对其进行过滤，加入SCX(300mg)振荡2小时。对反应混合物进行过滤，利用二氯甲烷(3mL)、甲醇(4mL)对残渣进行清洗。接着用4当量氨甲醇溶液(4mL；Ald)进行清洗，将该清洗液浓缩。使用真空泵进行干燥，得到标题化合物(9.5mg)。
(LCMS：447.1(MH+)；保持时间：1.30分钟；LCMS条件：A)
实施例2-N-4 N-(2-(4-(6-(3-氰基苯基)异喹啉-8-基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)甲烷磺酰胺
向实施例化合物1-N-1(10.0mg)的DMF(0.6mL)溶液中加入PS-DCC树脂(N-环己基碳二亚胺-N’-丙氧基甲基聚苯乙烯；35.0mg；Nova)、HOAt(6.2mg)、三乙胺(15.4μL)、2-(甲基磺酰胺)苯甲酸(有时简称为sco4；9.0mg；Matrix)，在氮气气氛下在室温振荡14小时。对其进行过滤，加入SCX(300mg)振荡2小时。对反应混合物进行过滤，利用二氯甲烷(3mL)、甲醇(4mL)对残渣进行清洗。接下来，利用4当量氨甲醇溶液(4mL；Ald)进行清洗，对该清洗液进行浓缩。使用真空泵进行干燥，得到标题化合物(3.5mg)。
(LCMS：526.2(MH+)；保持时间：1.24分钟；LCMS条件：A)
实施例2-N-5 3-(8-(1-(3-羟基丙酰)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
向实施例化合物1-N-1(10.0mg)的DMF(0.6mL)溶液中加入PS-DCC树脂(35.0mg)、HOAt(6.2mg)、三乙胺(15.4μL)、3-羟基丙酸(有时简称为sco5；4.0mg；TCI)，在氮气气氛下于室温振荡14小时。对反应液进行过滤，利用DMF(0.25mL×2)对残渣进行清洗。将滤液与清洗液混合，加入MP-碳酸酯树脂(50mg)振荡1小时后，加入MP-碳酸酯树脂(50mg)振荡1小时。进一步加入MP-碳酸酯树脂(50mg)和PS-异氰酸酯树脂(聚苯乙烯异氰酸甲酯；50mg；Ald)振荡14小时。对其进行过滤，加入SCX(300mg)振荡2小时。对反应混合物进行过滤，利用二氯甲烷(3mL)、甲醇(4mL)对残渣进行清洗。接下来，利用4当量氨甲醇溶液(4mL)进行清洗，对该清洗液进行浓缩。使用真空泵进行干燥，得到标题化合物(5.3mg)。
(LCMS：401.2(MH+)；保持时间：1.02分钟；LCMS条件：A)
实施例2-N-6～113、201～293、301～320、401～402、501～511、601～620、701～713、801～804和901～990、2-o-1～257、2-s-1～6
基于实施例2-N-1～5的方法合成实施例2-N-6～113、201～293、301～320、401～402、501～511、601～620、701～713、801～804和901～990、2-o-1～257以及2-s-1～6的化合物(表2-N、2-o和2-s)。
在表2-N、2-o和2-s中，ST栏表示上述通式所示的结构，J栏和Ar栏分别表示ST栏中记载的通式中的“J”和“Ar”，“ST”、“SM1”、“SM2”、“LCMS”和“Ref”如上所述，“co1”、“Ar1”和“sco1”等简写符号表示分别于后述的表co、表Ar和表sco中的各简写符号相对应的化合物或基团。表中的缩略语表示上述或后述图中所示的各缩略语的化合物或基团。
表2-N、2-o和2-s中也存在例如实施例2-o-33、2-o-34、2-o-52、2-o-76、2-o-88、2-o-89、2-o-99、2-o-100、2-o-120、2-o-128～132、2-o-158、2-o-160、2-o-170～172、2-o-181、2-o-189、2-o-191～193、2-o-210、2-o-211、2-o-221、2-o-222等最终通过制备HPLC进行精制的化合物。
另外，EXP.4-N-3、4-N-4、4-N-5和4-N-7分别表示后述的实施例化合物4-N-3、4-N-4、4-N-5和4-N-7。
实施例4-NP-419、420、435～458、469～471、497～507、511、517
基于实施例2-N-1～5的方法合成实施例4-NP-419、420、435～458、469～471、497～507、511以及517的化合物(表2-N2)。表2-N2中，ST栏表示上述通式所示的结构，J栏和Ar栏分别表示ST栏中记载的通式中的“J”和“Ar”，“ST”、“SM1”、“SM2”、“LCMS”和“Ref”如上所述，“co1”、“Ar1”和“sco1”等简写符号分别表示与后述的表co、表Ar和表sco中的各简写符号相对应的化合物或基团。表中的缩略语表示上述或后述图中所示的各缩略语的化合物或基团。表中的化合物中也存在最终通过制备HPLC进行精制的化合物。
[表10]
[表2-N]
[表11]
| 2-N-20 | EXP.1-N-1 | sco20 | Qn1 | co20 | Ar1 | A | 1.28 | 491.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-21 | EXP.1-N-1 | sco21 | Qn1 | co21 | Ar1 | A | 1.28 | 491.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-22 | EXP.1-N-1 | sco22 | Qn1 | co22 | Ar1 | A | 1.25 | 463.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-23 | EXP.1-N-1 | sco23 | Qn1 | co23 | Ar1 | A | 1.28 | 463.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-24 | EXP.1-N-1 | sco24 | Qn1 | co24 | Ar1 | A | 1.26 | 463.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-25 | EXP.1-N-1 | sco25 | Qn1 | co25 | Ar1 | A | 1.33 | 476.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-26 | EXP.1-N-1 | sco26 | Qn1 | co26 | Ar1 | A | 1.32 | 476.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-27 | EXP.1-N-1 | sco27 | Qn1 | co27 | Ar1 | A | 1.32 | 476.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-28 | EXP.1-N-1 | sco28 | Qn1 | co28 | Ar1 | A | 1.06 | 434.4 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-29 | EXP.1-N-1 | sco29 | Qn1 | co29 | Ar1 | A | 1.19 | 526.2 | EXP.2-N-4 |
| 2-N-30 | EXP.1-N-1 | sco30 | Qn1 | co30 | Ar1 | A | 1.17 | 526.2 | EXP.2-N-4 |
| 2-N-31 | EXP.1-N-1 | sco31 | Qn1 | co31 | Ar1 | A | 1.27 | 433.5 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-32 | EXP.1-N-1 | sco32 | Qn1 | co32 | Ar1 | A | 1.12 | 463.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-33 | EXP.1-N-1 | sco33 | Qn1 | co33 | Ar1 | A | 1.31 | 476.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-34 | EXP.1-N-1 | sco34 | Qn1 | co34 | Ar1 | A | 1.32 | 463.4 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-35 | EXP.1-N-1 | sco35 | Qn1 | co35 | Ar1 | A | 1.40 | 479.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-36 | EXP.1-N-1 | sco36 | Qn1 | co36 | Ar1 | A | 1.43 | 477.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-37 | EXP.1-N-1 | sco37 | Qn1 | co37 | Ar1 | A | 1.09 | 434.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-38 | EXP.1-N-1 | sco38 | Qn1 | co38 | Ar1 | A | 1.05 | 434.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-39 | EXP.1-N-1 | sco39 | Qn1 | co39 | Ar1 | A | 1.04 | 435.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-40 | EXP.1-N-1 | sco40 | Qn1 | co40 | Ar1 | A | 1.05 | 435.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-41 | EXP.1-N-1 | sco41 | Qn1 | co41 | Ar1 | A | 1.08 | 435.2 | EXP.2-N-2 |
[表12]
| 2-N-42 | EXP.1-N-1 | sco42 | Qn1 | co42 | Ar1 | B | 2.29 | 473.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-43 | EXP.1-N-1 | sco43 | Qn1 | co43 | Ar1 | A | 0.98 | 437.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-44 | EXP.1-N-1 | sco44 | Qn1 | co44 | Ar1 | A | 0.93 | 437.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-45 | EXP.1-N-1 | sco45 | Qn1 | co45 | Ar1 | A | 1.12 | 440.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-46 | EXP.1-N-1 | sco46 | Qn1 | co46 | Ar1 | A | 1.25 | 439.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-47 | EXP.1-N-1 | sco47 | Qn1 | co47 | Ar1 | A | 1.28 | 439.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-48 | EXP.1-N-1 | sco48 | Qn1 | co48 | Ar1 | A | 1.19 | 423.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-49 | EXP.1-N-1 | sco49 | Qn1 | co49 | Ar1 | A | 1.21 | 423.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-50 | EXP.1-N-1 | sco50 | Qn1 | co50 | Ar1 | A | 1.13 | 459.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-51 | EXP.1-N-1 | sco51 | Qn1 | co51 | Ar1 | A | 1.19 | 468.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-52 | EXP.1-N-1 | sco52 | Qn1 | co52 | Ar1 | A | 1.05 | 448.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-53 | EXP.1-N-1 | sco53 | Qn1 | co53 | Ar1 | A | 1.17 | 452.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-54 | EXP.1-N-1 | sco54 | Qn1 | co54 | Ar1 | A | 0.95 | 449.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-55 | EXP.1-N-1 | sco55 | Qn1 | co55 | Ar1 | A | 1.15 | 468.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-56 | EXP.1-N-1 | sco56 | Qn1 | co56 | Ar1 | A | 1.17 | 464.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-57 | EXP.1-N-1 | sco57 | Qn1 | co57 | Ar1 | A | 1.07 | 448.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-58 | EXP.1-N-1 | sco58 | Qn1 | co58 | Ar1 | A | 0.92 | 449.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-59 | EXP.1-N-1 | sco59 | Qn1 | co59 | Ar1 | A | 1.09 | 462.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-60 | EXP.1-N-1 | sco60 | Qn1 | co60 | Ar1 | A | 1.15 | 468.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-61 | EXP.1-N-1 | sco61 | Qn1 | co61 | Ar1 | A | 1.24 | 502.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-62 | EXP.1-N-1 | sco62 | Qn1 | co62 | Ar1 | A | 1.21 | 501.9 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-63 | EXP.1-N-1 | sco63 | Qn1 | co63 | Ar1 | B | 2.24 | 449.3 | EXP.2-N-2 |
[表13]
| 2-N-64 | EXP.1-N-1 | sco64 | Qn1 | co64 | Ar1 | A | 0.10 | 450.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-65 | EXP.1-N-1 | sco65 | Qn1 | co65 | Ar1 | A | 1.13 | 448.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-66 | EXP.1-N-1 | sco66 | Qn1 | co66 | Ar1 | A | 1.20 | 452.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-67 | EXP.1-N-1 | sco67 | Qn1 | co67 | Ar1 | A | 1.10 | 448.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-68 | EXP.1-N-1 | sco68 | Qn1 | co68 | Ar1 | A | 1.15 | 452.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-69 | EXP.1-N-1 | sco69 | Qn1 | co69 | Ar1 | A | 1.18 | 468.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-70 | EXP.1-N-1 | sco70 | Qn1 | co70 | Ar1 | A | 0.98 | 450.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-71 | EXP.1-N-1 | sco71 | Qn1 | co71 | Ar1 | A | 0.92 | 449.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-72 | EXP.1-N-1 | sco72 | Qn1 | co72 | Ar1 | A | 1.16 | 446.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-73 | EXP.1-N-1 | sco73 | Qn1 | co73 | Ar1 | A | 1.00 | 462.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-74 | EXP.1-N-1 | sco74 | Qn1 | co74 | Ar1 | A | 1.19 | 468.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-75 | EXP.1-N-1 | sco75 | Qn1 | co75 | Ar1 | A | 0.90 | 449.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-76 | EXP.1-N-1 | sco76 | Qn1 | co76 | Ar1 | A | 1.31 | 502.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-77 | EXP.1-N-1 | sco77 | Qn1 | co77 | Ar1 | A | 1.18 | 464.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-78 | EXP.1-N-1 | sco78 | Qn1 | co78 | Ar1 | A | 0.99 | 450.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-79 | EXP.1-N-1 | sco79 | Qn1 | co79 | Ar1 | A | 1.16 | 492.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-80 | EXP.1-N-1 | sco80 | Qn1 | co80 | Ar1 | A | 1.34 | 502.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-81 | EXP.1-N-1 | sco81 | Qn1 | co81 | Ar1 | A | 1.39 | 502.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-82 | EXP.1-N-1 | sco82 | Qn1 | co82 | Ar1 | A | 1.34 | 502.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-83 | EXP.1-N-1 | sco83 | Qn1 | co83 | Ar1 | A | 1.27 | 502.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-84 | EXP.1-N-1 | sco84 | Qn1 | co84 | Ar1 | A | 1.38 | 502.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-85 | EXP.1-N-1 | sco85 | Qn1 | co85 | Ar1 | A | 1.32 | 502.1 | EXP.2-N-3 |
[表14]
| 2-N-86 | EXP.1-N-1 | sco86 | Qn1 | co86 | Ar1 | A | 1.34 | 502.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-87 | EXP.1-N-1 | sco87 | Qn1 | co87 | Ar1 | A | 1.39 | 510.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-88 | EXP.1-N-1 | sco88 | Qn1 | co88 | Ar1 | A | 1.05 | 462.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-89 | EXP.1-N-1 | sco89 | Qn1 | co89 | Ar1 | A | 1.09 | 462.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-90 | EXP.1-N-1 | sco90 | Qn1 | co90 | Ar1 | A | 1.24 | 462.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-91 | EXP.1-N-1 | sco91 | Qn1 | co91 | Ar1 | A | 1.19 | 411.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-92 | EXP.1-N-1 | sco92 | Qn1 | co92 | Ar1 | A | 0.96 | 448.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-93 | EXP.1-N-1 | sco93 | Qn1 | co93 | Ar1 | A | 1.25 | 263.6 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-94 | EXP.1-N-1 | sco94 | Qn1 | co94 | Ar1 | A | 1.20 | 466.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-95 | EXP.1-N-1 | sco95 | Qn1 | co95 | Ar1 | A | 1.16 | 466.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-96 | EXP.1-N-1 | sco96 | Qn1 | co96 | Ar1 | A | 1.07 | 401.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-97 | EXP.1-N-1 | sco97 | Qn1 | co97 | Ar1 | A | 0.98 | 387.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-98 | EXP.1-N-1 | sco98 | Qn1 | co98 | Ar1 | A | 1.14 | 429.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-99 | EXP.1-N-1 | sco99 | Qn1 | co99 | Ar1 | A | 1.12 | 429.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-100 | EXP.1-N-1 | sco100 | Qn1 | co100 | Ar1 | A | 1.09 | 448.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-101 | EXP.1-N-1 | sco170 | Qn1 | co170 | Ar1 | A | 1.29 | 470.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-102 | EXP.1-N-1 | sco229 | Qn1 | co229 | Ar1 | A | 0.88 | 440.5 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-103 | EXP.1-N-1 | sco231 | Qn1 | co231 | Ar1 | A | 0.87 | 412.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-104 | EXP.1-N-1 | sco235 | Qn1 | co235 | Ar1 | A | 0.82 | 442.5 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-105 | EXP.1-N-1 | sco210 | Qn1 | co210 | Ar1 | A | 0.87 | 442.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-106 | EXP.1-N-1 | sco218 | Qn1 | co218 | Ar1 | A | 0.82 | 386.4 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-107 | EXP.1-N-1 | sco177 | Qn1 | co177 | Ar1 | A | 0.90 | 400.1 | EXP.2-N-2 |
[表15]
[表16]
| 2-N-218 | EXP.1-N-51 | sco112 | Qn1 | co112 | Ar4 | A | 1.46 | 501.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-219 | EXP.1-N-51 | sco113 | Qn1 | co113 | Ar4 | A | 1.43 | 483.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-220 | EXP.1-N-51 | sco114 | Qn1 | co114 | Ar4 | A | 1.57 | 533.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-221 | EXP.1-N-51 | sco115 | Qn1 | co115 | Ar4 | A | 1.51 | 533.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-222 | EXP.1-N-51 | sco116 | Qn1 | co116 | Ar4 | A | 1.53 | 533.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-223 | EXP.1-N-51 | sco117 | Qn1 | co117 | Ar4 | A | 1.56 | 587.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-224 | EXP.1-N-51 | sco118 | Qn1 | co118 | Ar4 | A | 1.39 | 487.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-225 | EXP.1-N-51 | sco119 | Qn1 | co119 | Ar4 | A | 1.41 | 505.2 | EXP.2-N-5 |
| 2-N-226 | EXP.1-N-51 | sco120 | Qn1 | co120 | Ar4 | A | 1.39 | 487.2 | EXP.2-N-5 |
| 2-N-227 | EXP.1-N-51 | sco121 | Qn1 | co121 | Ar4 | A | 1.51 | 537.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-228 | EXP.1-N-51 | sco122 | Qn1 | co122 | Ar4 | A | 1.46 | 503.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-229 | EXP.1-N-51 | sco123 | Qn1 | co123 | Ar4 | A | 1.48 | 547.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-230 | EXP.1-N-51 | sco124 | Qn1 | co124 | Ar4 | A | 1.53 | 537.2 | EXP.2-N-5 |
| 2-N-231 | EXP.1-N-51 | sco125 | Qn1 | co125 | Ar4 | A | 1.45 | 505.2 | EXP.2-N-5 |
| 2-N-232 | EXP.1-N-51 | sco126 | Qn1 | co126 | Ar4 | A | 1.59 | 553.2 | EXP.2-N-5 |
| 2-N-233 | EXP.1-N-51 | sco127 | Qn1 | co127 | Ar4 | A | 1.49 | 547.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-N-234 | EXP.1-N-51 | sco128 | Qn1 | co128 | Ar4 | A | 1.46 | 501.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-235 | EXP.1-N-51 | sco129 | Qn1 | co129 | Ar4 | A | 1.49 | 501.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-236 | EXP.1-N-51 | sco130 | Qn1 | co130 | Ar4 | A | 1.42 | 527.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-237 | EXP.1-N-51 | sco131 | Qn1 | co131 | Ar4 | A | 1.27 | 541.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-238 | EXP.1-N-51 | sco132 | Qn1 | co132 | Ar4 | A | 1.34 | 511.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-239 | EXP.1-N-51 | sco133 | Qn1 | co133 | Ar4 | A | 1.33 | 511.2 | EXP.2-N-3 |
[表17]
| 2-N-240 | EXP.1-N-51 | sco134 | Qn1 | co134 | Ar4 | A | 1.38 | 5112 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-241 | EXP.1-N-51 | sco135 | Qn1 | co135 | Ar4 | A | 1.27 | 5112 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-242 | EXP.1-N-51 | sco136 | Qn1 | co136 | Ar4 | A | 1.32 | 5412 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-243 | EXP.1-N-51 | sco137 | Qn1 | co137 | Ar4 | A | 1.30 | 5412 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-244 | EXP.1-N-51 | sco138 | Qn1 | co138 | Ar4 | A | 1.51 | 5252 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-245 | EXP.1-N-51 | sco139 | Qn1 | co139 | Ar4 | A | 1.36 | 4992 | EXP.2-N-5 |
| 2-N-246 | EXP.1-N-51 | sco140 | Qn1 | co140 | Ar4 | A | 1.46 | 5092 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-247 | EXP.1-N-51 | sco141 | Qn1 | co141 | Ar4 | A | 1.47 | 495.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-248 | EXP.1-N-51 | sco142 | Qn1 | co142 | Ar4 | A | 1.38 | 4952 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-249 | EXP.1-N-51 | sco143 | Qn1 | co143 | Ar4 | A | 1.37 | 495.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-250 | EXP.1-N-51 | sco144 | Qn1 | co144 | Ar4 | A | 1.35 | 5452 | EXP.2-N-5 |
| 2-N-251 | EXP.1-N-51 | sco145 | Qn1 | co145 | Ar4 | A | 1.40 | 5172 | EXP.2-N-5 |
| 2-N-252 | EXP.1-N-51 | sco145 | Qn1 | co146 | Ar4 | A | 1.34 | 5262 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-253 | EXP.1-N-51 | sco147 | Qn1 | co147 | Ar4 | A | 1.39 | 5262 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-254 | EXP.1-N-51 | sco148 | Qn1 | co148 | Ar4 | A | 1.64 | 5522 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-255 | EXP.1-N-51 | sco149 | Qn1 | co149 | Ar4 | A | 1.35 | 5262 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-256 | EXP.1-N-51 | sco150 | Qn1 | co150 | Ar4 | A | 1.33 | 5392 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-257 | EXP.1-N-51 | sco151 | Qn1 | co151 | Ar4 | A | 1.76 | 5793 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-258 | EXP.1-N-51 | sco152 | Qn1 | co152 | Ar4 | A | 1.32 | 5012 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-259 | EXP.1-N-51 | sco153 | Qn1 | co153 | Ar4 | A | 1.27 | 503.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-260 | EXP.1-N-51 | sco154 | Qn1 | co154 | Ar4 | A | 1.25 | 485.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-261 | EXP.1-N-51 | sco155 | Qn1 | co155 | Ar4 | A | 1.24 | 4852 | EXP.2-N-5 |
[表18]
| 2-N-262 | EXP.1-N-51 | sco156 | Qn1 | co156 | Ar4 | A | 1.49 | 617.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-263 | EXP.1-N-51 | sco157 | Qn1 | co157 | Ar4 | A | 1.19 | 522.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-264 | EXP.1-N-51 | sco158 | Qn1 | co158 | Ar4 | A | 1.19 | 527.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-265 | EXP.1-N-51 | sco159 | Qn1 | co159 | Ar4 | A | 1.14 | 512.2 | EXP.2-N-5 |
| 2-N-266 | EXP.1-N-51 | sco160 | Qn1 | co160 | Ar4 | A | 1.19 | 522.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-267 | EXP.1-N-51 | sco161 | Qn1 | co161 | Ar4 | A | 1.33 | 528.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-268 | EXP.1-N-51 | sco162 | Qn1 | co162 | Ar4 | A | 1.51 | 534.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-269 | EXP.1-N-51 | sco163 | Qn1 | co163 | Ar4 | A | 1.47 | 516.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-270 | EXP.1-N-51 | sco164 | Qn1 | co164 | Ar4 | A | 1.4 | 539.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-271 | EXP.1-N-51 | sco165 | Qn1 | co165 | Ar4 | A | 1.48 | 531.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-272 | EXP.1-N-51 | sco166 | Qn1 | co166 | Ar4 | A | 1.64 | 579.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-273 | EXP.1-N-51 | sco167 | Qn1 | co167 | Ar4 | A | 1.54 | 549.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-274 | EXP.1-N-51 | sco168 | Qn1 | co168 | Ar4 | A | 1.58 | 541.2 | EXP.2-N-5 |
| 2-N-275 | EXP.1-N-51 | sco169 | Qn1 | co169 | Ar4 | A | 1.21 | 503.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-276 | EXP.1-N-51 | sco171 | Qn1 | co171 | Ar4 | A | 1.64 | 527.4 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-277 | EXP.1-N-51 | sco172 | Qn1 | co172 | Ar4 | A | 1.31 | 500.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-278 | EXP.1-N-51 | sco173 | Qn1 | co173 | Ar4 | A | 1.27 | 477.4 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-279 | EXP.1-N-51 | sco174 | Qn1 | co174 | Ar4 | A | 1.43 | 475.4 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-280 | EXP.1-N-51 | sco175 | Qn1 | co175 | Ar4 | A | 1.40 | 533.4 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-281 | EXP.1-N-48 | sco1 | Qn1 | co1 | Ar2 | A | 1.24 | 380.0 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-282 | EXP.1-N-49 | sco2 | Qn1 | co2 | Ar2 | A | 1.35 | 405.8 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-283 | EXP.1-N-49 | sco100 | Qn1 | co100 | Ar2 | A | 1.26 | 457.0 | EXP.2-N-2 |
[表19]
| 2-N-264 | EXP.1-N-34 | sco1 | Qn1 | co1 | Ar3 | A | 0.74 | 347.1 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-285 | EXP.1-N-34 | sco38 | Qn1 | co38 | Ar3 | A | 0.85 | 410.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-286 | EXP.1-N-34 | sco53 | Qn1 | co53 | Ar3 | A | 0.95 | 428.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-287 | EXP.1-N-34 | sco43 | Qn1 | co43 | Ar3 | A | 0.82 | 413.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-288 | EXP.1-N-34 | sco92 | Qn1 | co92 | Ar3 | A | 0.74 | 424.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-289 | EXP.1-N-34 | sco235 | Qn1 | co235 | Ar3 | A | 0.68 | 418.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-290 | EXP.1-N-34 | sco28 | Qn1 | co28 | Ar3 | A | 0.80 | 410.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-291 | EXP.1-N-34 | sco2 | Qn1 | co2 | Ar3 | A | 0.93 | 373.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-292 | EXP.1-N-51 | sco231 | Qn1 | co231 | Ar4 | A | 0.90 | 373.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-293 | EXP.1-N-51 | sco100 | Qn1 | sc100 | Ar4 | A | 1.30 | 477.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-301 | EXP.1-N-4 | sco1 | Qn2 | co1 | Ar1 | A | 0.98 | 343.4 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-302 | EXP.1-N-4 | sco2 | Qn2 | co2 | Ar1 | A | 1.11 | 369.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-303 | EXP.1-N-4 | sco28 | Qn2 | co28 | Ar1 | A | 1.04 | 406.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-304 | EXP.1-N-4 | sco100 | Qn2 | co100 | Ar1 | A | 1.10 | 420.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-305 | EXP.1-N-4 | sco74 | Qn2 | co74 | Ar1 | A | 1.24 | 440.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-306 | EXP.1-N-4 | sco76 | Qn2 | co76 | Ar1 | A | 1.35 | 474.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-307 | EXP.1-N-4 | sco52 | Qn2 | co52 | Ar1 | A | 1.04 | 420.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-308 | EXP.1-N-4 | sco53 | Qn2 | co53 | Ar1 | A | 1.14 | 424.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-309 | EXP.1-N-4 | sco69 | Qn2 | co69 | Ar1 | A | 1.22 | 440.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-310 | EXP.1-N-4 | sco68 | Qn2 | co68 | Ar1 | A | 1.17 | 424.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-311 | EXP.1-N-4 | sco72 | Qn2 | co72 | Ar1 | A | 1.24 | 420.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-312 | EXP.1-N-4 | sco66 | Qn2 | co66 | Ar1 | A | 1.25 | 424.2 | EXP.2-N-3 |
[表20]
| 2-N-313 | EXP.1-N-4 | sco17 | Qn2 | co17 | Ar1 | A | 1.24 | 430.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-314 | EXP.1-N-4 | sco18 | Qn2 | co18 | Ar1 | A | 1.25 | 430.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-315 | EXP.1-N-4 | sco97 | Qn2 | co97 | Ar1 | A | 0.94 | 359.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-316 | EXP.1-N-4 | sco6 | Qn2 | co6 | Ar1 | A | 1.19 | 431.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-317 | EXP.1-N-4 | sco16 | Qn2 | co16 | Ar1 | A | 1.22 | 430.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-318 | EXP.1-N-50 | sco2 | Qn2 | co2 | Ar2 | A | 1.00 | 373.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-319 | EXP.1-N-50 | sco1 | Qn2 | co1 | Ar2 | A | 1.16 | 352.0 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-320 | EXP.1-N-39 | sco1 | Qn2 | co1 | Ar3 | A | 0.71 | 319.0 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-401 | EXP.1-N-44 | sco100 | Qn2 | co100 | Ar4 | A | 1.14 | 438.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-402 | EXP.1-N-44 | sco6 | Qn2 | co6 | Ar4 | A | 1.24 | 449.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-501 | EXP.1-N-27 | sco1 | Qn3 | co1 | Ar1 | A | 1.01 | 357.4 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-502 | EXP.1-N-28 | sco1 | Qn4 | co1 | Ar1 | A | 1.00 | 357.4 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-503 | EXP.1-N-2 | sco1 | Qn5 | co1 | Ar1 | A | 1.04 | 371.4 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-504 | EXP.1-N-12 | sco1 | Qn6 | co1 | Ar1 | A | 1.07 | 385.4 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-505 | EXP.1-N-12 | sco2 | Qn6 | co2 | Ar1 | A | 1.20 | 411.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-506 | EXP.1-N-12 | sco28 | Qn6 | co28 | Ar1 | A | 1.10 | 448.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-507 | EXP.1-N-12 | sco229 | Qn6 | co229 | Ar1 | A | 1.42 | 554.4 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-508 | EXP.1-N-5 | sco1 | Qn7 | co1 | Ar1 | A | 0.99 | 345.4 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-509 | EXP.1-N-6 | sco1 | Qn8 | co1 | Ar1 | A | 1.07 | 357.1 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-510 | EXP.1-N-6 | sco218 | Qn8 | co218 | Ar1 | A | 0.83 | 372.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-511 | EXP.1-N-40 | sco1 | Qn6 | co1 | Ar3 | A | 0.82 | 361.1 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-601 | EXP.2-N-102 | sco1 | Qn9 | co1 | Ar1 | A | 1.05 | 482.3 | EXP.2-N-1 |
[表21]
| 2-N-602 | EXP.2-N-102 | sco28 | Qn9 | co28 | Ar1 | A | 1.13 | 545.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-603 | EXP.2-N-102 | sco2 | Qn9 | co2 | Ar1 | A | 1.16 | 508.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-604 | EXP.2-N-102 | sco38 | Qn9 | co38 | Ar1 | A | 1.09 | 545.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-605 | EXP.2-N-102 | sco52 | Qn9 | co52 | Ar1 | A | 1.08 | 559.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-606 | EXP.2-N-102 | sco40 | Qn9 | co40 | Ar1 | A | 1.08 | 546.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-607 | EXP.2-N-102 | sco43 | Qn9 | co43 | Ar1 | A | 1.04 | 548.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-605 | EXP.2-N-102 | sco92 | Qn9 | co92 | Ar1 | A | 0.99 | 559.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-609 | EXP.2-N-102 | sco235 | Qn9 | co235 | Ar1 | A | 0.93 | 553.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-610 | EXP.2-N-103 | sco1 | Qn10 | co1 | Ar1 | A | 1.03 | 454.2 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-611 | EXP.2-N-103 | sco28 | Qn10 | co28 | Ar1 | A | 1.08 | 517.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-612 | EXP.2-N-103 | sco2 | Qn10 | co2 | Ar1 | A | 1.19 | 480.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-613 | EXP.2-N-103 | sco38 | Qn10 | co38 | Ar1 | A | 1.07 | 517.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-614 | EXP.2-N-103 | sco52 | Qn10 | co52 | Ar1 | A | 1.04 | 531.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-615 | EXP.2-N-103 | sco40 | Qn10 | co40 | Ar1 | A | 1.09 | 518.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-616 | EXP.2-N-103 | sco43 | Qn10 | co43 | Ar1 | A | 1.02 | 520.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-617 | EXP.2-N-103 | sco92 | Qn10 | co92 | Ar1 | A | 0.98 | 531.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-618 | EXP.2-N-103 | sco235 | Qn10 | co235 | Ar1 | A | 0.91 | 525.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-619 | EXP.1-N-49 | sco231 | Qn1 | co231 | Ar2 | A | 0.97 | 421.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-620 | EXP.2-N-619 | sco2 | Qn10 | co2 | Ar2 | A | 1.26 | 489.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-701 | EXP.2-N-104 | sco1 | Qn11 | co1 | Ar1 | A | 1.07 | 484.2 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-702 | EXP.2-N-104 | sco28 | Qn11 | co28 | Ar1 | A | 1.09 | 547.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-703 | EXP.2-N-104 | sco40 | Qn11 | co40 | Ar1 | A | 1.07 | 548.2 | EXP.2-N-2 |
[表22]
| 2-N-704 | EXP.2-N-104 | sco92 | Qn11 | co92 | Ar1 | A | 0.99 | 561.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-705 | EXP.2-N-111 | sco1 | Qn12 | co1 | Ar1 | A | 1.15 | 512.1 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-706 | EXP.2-N-111 | sco100 | Qn12 | co100 | Ar1 | B | 2.94 | 589.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-707 | EXP.2-N-111 | sco2 | Qn12 | co2 | Ar1 | A | 1.23 | 538.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-708 | EXP.2-N-111 | sco44 | Qn12 | co44 | Ar1 | A | 1.09 | 578.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-709 | EXP.2-N-111 | sco216 | Qn12 | co216 | Ar1 | A | 0.96 | 578.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-710 | EXP.2-N-111 | sco92 | Qn12 | co92 | Ar1 | A | 1.10 | 589.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-711 | EXP.2-N-111 | sco172 | Qn12 | co172 | Ar1 | A | 1.31 | 623.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-712 | EXP.2-N-111 | sco97 | Qn12 | co97 | Ar1 | A | 1.08 | 628.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-713 | EXP.2-N-111 | sco176 | Qn12 | co176 | Ar1 | A | 0.95 | 610.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-801 | EXP.4-N-4 | sco1 | Qn15 | co1 | Ar1 | A | 0.85 | 440.1 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-802 | EXP.4-N-3 | sco1 | Qn16 | co1 | Ar1 | A | 0.84 | 470.1 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-803 | EXP.4-N-5 | sco1 | Qn17 | co1 | Ar1 | A | 0.83 | 470.1 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-804 | EXP.4-N-7 | sco1 | Qn18 | co1 | Ar1 | A | 0.88 | 426.1 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-901 | EXP.1-N-51 | sco94 | Qn1 | co94 | Ar4 | A | 1.33 | 484.4 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-902 | EXP.1-N-51 | sco95 | Qn1 | co95 | Ar4 | A | 1.30 | 484.4 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-903 | EXP.1-N-51 | sco181 | Qn1 | co181 | Ar4 | A | 1.42 | 494.4 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-904 | EXP.1-N-51 | sco182 | Qn1 | co182 | Ar4 | A | 1.42 | 494.4 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-905 | EXP.1-N-51 | sco183 | Qn1 | co183 | Ar4 | A | 1.96 | 577.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-906 | EXP.1-N-51 | sco184 | Qn1 | co184 | Ar4 | A | 1.47 | 564.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-907 | EXP.1-N-51 | sco185 | Qn1 | co185 | Ar4 | A | 1.35 | 501.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-908 | EXP.1-N-51 | sco186 | Qn1 | co186 | Ar4 | A | 1.50 | 523.2 | EXP.2-N-3 |
[表23]
| 2-N-909 | EXP.1-N-51 | sco187 | Qn1 | co187 | Ar4 | A | 1.27 | 503.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-910 | EXP.1-N-51 | sco188 | Qn1 | co188 | Ar4 | A | 1.22 | 497.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-911 | EXP.1-N-51 | sco189 | Qn1 | co189 | Ar4 | A | 1.20 | 511.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-912 | EXP.1-N-51 | sco190 | Qn1 | co190 | Ar4 | A | 1.29 | 497.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-913 | EXP.1-N-51 | sco191 | Qn1 | co191 | Ar4 | A | 1.25 | 485.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-914 | EXP.1-N-51 | sco192 | Qn1 | co192 | Ar4 | A | 1.22 | 485.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-915 | EXP.1-N-51 | sco193 | Qn1 | co193 | Ar4 | A | 1.29 | 536.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-916 | EXP.1-N-51 | sco194 | Qn1 | co194 | Ar4 | A | 1.48 | 555.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-917 | EXP.1-N-44 | sco53 | Qn2 | co53 | Ar4 | A | 1.25 | 442.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-918 | EXP.1-N-44 | sco52 | Qn2 | co52 | Ar4 | A | 1.14 | 438.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-919 | EXP.1-N-44 | sco50 | Qn2 | co50 | Ar4 | A | 1.23 | 449.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-920 | EXP.1-N-44 | sco68 | Qn2 | co68 | Ar4 | A | 1.29 | 442.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-921 | EXP.1-N-44 | sco66 | Qn2 | co66 | Ar4 | A | 1.36 | 442.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-922 | EXP.1-N-44 | sco6 | Qn2 | co6 | Ar4 | A | 1.34 | 458.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-923 | EXP.1-N-44 | sco76 | Qn2 | co76 | Ar4 | A | 1.45 | 492.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-924 | EXP.1-N-44 | sco89 | Qn2 | co89 | Ar4 | A | 1.16 | 452.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-925 | EXP.1-N-44 | sco94 | Qn2 | co94 | Ar4 | A | 1.28 | 456.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-926 | EXP.1-N-44 | sco95 | Qn2 | co95 | Ar4 | A | 1.26 | 456.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-927 | EXP.1-N-44 | sco93 | Qn2 | co93 | Ar4 | A | 1.33 | 516.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-928 | EXP.1-N-44 | sco17 | Qn2 | co17 | Ar4 | A | 1.35 | 448.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-929 | EXP.1-N-44 | sco18 | Qn2 | co18 | Ar4 | A | 1.35 | 448.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-930 | EXP.1-N-51 | sco97 | Qn1 | co97 | Ar4 | A | 1.12 | 405.4 | EXP.2-N-2 |
[表24]
| 2-N-931 | EXP.1-N-51 | sco5 | Qn1 | co5 | Ar4 | A | 1.10 | 419.4 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-932 | EXP.1-N-44 | sco195 | Qn2 | co195 | Ar4 | A | 1.41 | 466.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-933 | EXP.1-N-44 | sco1 | Qn2 | co1 | Ar4 | A | 1.10 | 361.3 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-934 | EXP.1-N-44 | sco96 | Qn2 | co96 | Ar4 | A | 1.13 | 391.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-935 | EXP.1-N-44 | sco196 | Qn2 | co196 | Ar4 | A | 1.15 | 405.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-936 | EXP.1-N-44 | sco197 | Qn2 | co197 | Ar4 | A | 1.20 | 405.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-937 | EXP.1-N-44 | sco198 | Qn2 | co198 | Ar4 | A | 1.11 | 403.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-938 | EXP.1-N-44 | sco98 | Qn2 | co98 | Ar4 | A | 1.17 | 419.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-939 | EXP.1-N-44 | sco99 | Qn2 | co99 | Ar4 | A | 1.15 | 419.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-940 | EXP.1-N-44 | sco199 | Qn2 | co199 | Ar4 | A | 1.11 | 405.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-941 | EXP.1-N-51 | sco96 | Qn1 | co96 | Ar4 | A | 1.18 | 419.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-942 | EXP.1-N-51 | sco98 | Qn1 | co98 | Ar4 | A | 1.26 | 447.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-943 | EXP.1-N-51 | sco99 | Qn1 | co99 | Ar4 | A | 1.22 | 447.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-944 | EXP.1-N-44 | sco97 | Qn2 | co97 | Ar4 | A | 1.04 | 377.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-945 | EXP.1-N-62 | sco1 | Qn2 | co1 | Ar41 | A | 1.08 | 361.4 | EXP.2-N-1 |
| 2-N-946 | EXP.1-N-62 | sco68 | Qn2 | co68 | Ar41 | A | 1.28 | 442.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-947 | EXP.1-N-62 | sco53 | Qn2 | co53 | Ar41 | A | 1.23 | 442.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-948 | EXP.1-N-62 | sco66 | Qn2 | co66 | Ar41 | A | 1.35 | 442.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-949 | EXP.1-N-62 | sco56 | Qn2 | co56 | Ar41 | A | 1.25 | 454.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-950 | EXP.1-N-62 | sco93 | Qn2 | co93 | Ar41 | A | 1.31 | 518.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-951 | EXP.1-N-62 | sco94 | Qn2 | co94 | Ar41 | A | 1.26 | 456.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-952 | EXP.1-N-62 | sco95 | Qn2 | co95 | Ar41 | A | 1.24 | 456.4 | EXP.2-N-3 |
[表25]
| 2-N-953 | EXP.1-N-62 | sco89 | Qn2 | co89 | Ar41 | A | 1.15 | 452.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-954 | EXP.1-N-62 | sco2 | Qn2 | co2 | Ar41 | A | 1.17 | 375.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-955 | EXP.1-N-61 | sco253 | Qn1 | co253 | Ar41 | A | 1.17 | 449.4 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-956 | EXP.1-N-61 | sco254 | Qn1 | co254 | Ar41 | A | 1.42 | 498.4 | EXP.2-N-2 |
| 2-N-957 | EXP.1-N-62 | sco96 | Qn2 | co96 | Ar41 | A | 1.15 | 391.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-958 | EXP.1-N-62 | sco98 | Qn2 | co98 | Ar41 | A | 1.18 | 419.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-959 | EXP.1-N-62 | sco99 | Qn2 | co99 | Ar41 | A | 1.17 | 419.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-960 | EXP.1-N-62 | sco201 | Qn2 | co201 | Ar41 | A | 1.31 | 389.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-961 | EXP.1-N-62 | sco97 | Qn2 | co97 | Ar41 | A | 1.05 | 377.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-962 | EXP.1-N-61 | sco53 | Qn1 | co53 | Ar41 | A | 1.33 | 470.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-963 | EXP.1-N-61 | sco66 | Qn1 | co66 | Ar41 | A | 1.37 | 470.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-964 | EXP.1-N-61 | sco56 | Qn1 | co56 | Ar41 | A | 1.36 | 482.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-965 | EXP.1-N-61 | sco94 | Qn1 | co94 | Ar41 | A | 1.37 | 484.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-966 | EXP.1-N-61 | sco201 | Qn1 | co201 | Ar41 | A | 1.37 | 417.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-967 | EXP.1-N-61 | sco97 | Qn1 | co97 | Ar41 | A | 1.15 | 405.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-968 | EXP.1-N-61 | sco98 | Qn1 | co98 | Ar41 | A | 1.29 | 447.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-969 | EXP.1-N-61 | sco99 | Qn1 | co99 | Ar41 | A | 1.26 | 447.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-970 | EXP.1-N-61 | sco96 | Qn1 | co96 | Ar41 | A | 1.21 | 419.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-971 | EXP.1-N-61 | sco255 | Qn1 | co255 | Ar41 | A | 1.26 | 433.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-972 | EXP.1-N-61 | sco256 | Qn1 | co256 | Ar41 | A | 1.26 | 433.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-973 | EXP.1-N-61 | sco257 | Qn1 | co257 | Ar41 | A | 1.43 | 429.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-974 | EXP.1-N-61 | sco258 | Qn1 | co258 | Ar41 | A | 1.24 | 461.5 | EXP.2-N-3 |
[表26]
| 2-N-975 | EXP.1-N-61 | sco259 | Qn1 | co259 | Ar41 | A | 1.25 | 445.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-976 | EXP.1-N-61 | sco53 | Qn1 | co53 | Ar18 | A | 1.25 | 452.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-977 | EXP.1-N-61 | sco66 | Qn1 | co66 | Ar18 | A | 1.30 | 452.4 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-978 | EXP.1-N-61 | sco56 | Qn1 | co56 | Ar18 | A | 1.29 | 464.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-979 | EXP.1-N-61 | sco94 | Qn1 | co94 | Ar18 | A | 1.30 | 466.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-980 | EXP.1-N-61 | sco201 | Qn1 | co201 | Ar18 | A | 1.29 | 399.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-981 | EXP.1-N-61 | sco97 | Qn1 | co97 | Ar18 | A | 1.08 | 387.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-982 | EXP.1-N-61 | sco98 | Qn1 | co98 | Ar18 | A | 1.21 | 429.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-983 | EXP.1-N-61 | sco99 | Qn1 | co99 | Ar18 | A | 1.19 | 429.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-984 | EXP.1-N-61 | sco96 | Qn1 | co96 | Ar18 | A | 1.14 | 401.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-985 | EXP.1-N-61 | sco255 | Qn1 | co255 | Ar18 | A | 1.18 | 415.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-986 | EXP.1-N-61 | sco256 | Qn1 | co256 | Ar18 | A | 1.18 | 415.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-987 | EXP.1-N-61 | sco257 | Qn1 | co257 | Ar18 | A | 1.35 | 411.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-988 | EXP.1-N-61 | sco258 | Qn1 | co258 | Ar18 | A | 1.17 | 443.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-989 | EXP.1-N-61 | sco259 | Qn1 | co259 | Ar18 | A | 1.19 | 427.5 | EXP.2-N-3 |
| 2-N-990 | EXP.1-N-62 | sco50 | Qn2 | co50 | Ar41 | A | 1.26 | 449.4 | EXP.2-N-3 |
[表27]
[表2-o]
[表28]
| 2-o-20 | EXP.1-o-1 | sco211 | Qo1 | co211 | Ar1 | A | 0.92 | 443.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-21 | EXP.1-o-1 | sco212 | Qo1 | co212 | Ar1 | A | 0.99 | 471.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-22 | EXP.1-o-1 | sco213 | Qo1 | co213 | Ar1 | A | 0.96 | 485.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-23 | EXP.1-o-1 | sco28 | Qo1 | co28 | Ar1 | A | 1.17 | 435.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-24 | EXP.1-o-1 | sco37 | Qo1 | co37 | Ar1 | A | 1.24 | 435.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-25 | EXP.1-o-1 | sco76 | Qo1 | co76 | Ar1 | A | 1.63 | 503.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-26 | EXP.1-o-1 | sco100 | Qo1 | co100 | Ar1 | A | 1.17 | 449.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-27 | EXP.1-o-1 | sco74 | Qo1 | co74 | Ar1 | A | 1.35 | 469.0 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-28 | EXP.1-o-1 | sco75 | Qo1 | co75 | Ar1 | A | 0.99 | 450.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-29 | EXP.1-o-1 | sco6 | Qo1 | co6 | Ar1 | A | 1.29 | 460.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-30 | EXP.1-o-1 | sco53 | Qo1 | co53 | Ar1 | A | 1.25 | 453.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-31 | EXP.1-o-1 | sco38 | Qo1 | co38 | Ar1 | A | 1.12 | 435.0 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-32 | EXP.1-o-1 | sco68 | Qo1 | co68 | Ar1 | A | 1.29 | 453.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-33 | EXP.1-o-1 | sco214 | Qo1 | co214 | Ar1 | A | 1.31 | 453.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-34 | EXP.1-o-1 | sco77 | Qo1 | co77 | Ar1 | A | 1.35 | 465.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-35 | EXP.1-o-1 | sco215 | Qo1 | co215 | Ar1 | A | 1.38 | 483.0 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-36 | EXP.1-o-1 | sco249 | Qo1 | co249 | Ar1 | A | 1.26 | 449.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-37 | EXP.1-o-1 | sco31 | Qo1 | co31 | Ar1 | A | 1.40 | 434.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-38 | EXP.1-o-1 | sco8 | Qo1 | co8 | Ar1 | A | 1.51 | 448.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-39 | EXP.1-o-1 | sco11 | Qo1 | co11 | Ar1 | A | 1.45 | 452.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-40 | EXP.1-o-1 | sco23 | Qo1 | co23 | Ar1 | A | 1.46 | 464.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-41 | EXP.1-o-1 | sco17 | Qo1 | co17 | Ar1 | A | 1.39 | 459.3 | EXP.2-N-3 |
[表29]
| 2-o-42 | EXP.1-o-1 | sco26 | Qo1 | co26 | Ar1 | A | 1.53 | 477.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-43 | EXP.1-o-1 | sco92 | Qo1 | co92 | Ar1 | A | 1.09 | 449.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-44 | EXP.1-o-1 | sco216 | Qo1 | co216 | Ar1 | A | 1.04 | 438.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-45 | EXP.1-o-1 | sco97 | Qo1 | co97 | Ar1 | A | 1.19 | 388.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-46 | EXP.1-o-1 | sco96 | Qo1 | co96 | Ar1 | A | 1.15 | 402.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-47 | EXP.1-o-1 | sco217 | Qo1 | co217 | Ar1 | A | 1.05 | 430.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-48 | EXP.1-o-1 | sco218 | Qo1 | co218 | Ar1 | A | 0.87 | 387.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-49 | EXP.1-o-1 | sco219 | Qo1 | co219 | Ar1 | A | 0.93 | 415.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-50 | EXP.1-o-1 | sco220 | Qo1 | co220 | Ar1 | A | 0.93 | 457.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-51 | EXP.1-o-1 | sco221 | Qo1 | co221 | Ar1 | A | 0.90 | 441.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-52 | EXP.1-o-1 | sco222 | Qo1 | co222 | Ar1 | B | 2.37 | 457.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-53 | EXP.1-o-1 | sco223 | Qo1 | co223 | Ar1 | A | 1.13 | 416.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-54 | EXP.1-o-1 | sco224 | Qo1 | co224 | Ar1 | A | 1.29 | 456.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-55 | EXP.1-o-1 | sco225 | Qo1 | co225 | Ar1 | A | 1.32 | 470.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-56 | EXP.1-o-1 | sco98 | Qo1 | co98 | Ar1 | A | 1.18 | 430.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-57 | EXP.1-o-1 | sco99 | Qo1 | co98 | Ar1 | A | 1.15 | 430.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-58 | EXP.1-o-1 | sco226 | Qo1 | co226 | Ar1 | A | 1.70 | 538.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-59 | EXP.1-o-1 | sco227 | Qo1 | co227 | Ar1 | A | 1.39 | 484.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-60 | EXP.1-o-1 | sco228 | Qo1 | co228 | Ar1 | A | 1.06 | 416.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-61 | EXP.1-o-1 | sco229 | Qo1 | co229 | Ar1 | A | 0.96 | 441.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-62 | EXP.1-o-1 | sco230 | Qo1 | co230 | Ar1 | A | 0.91 | 455.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-63 | EXP.1-o-1 | oco231 | Qo1 | co231 | Ar1 | A | 0.93 | 413.2 | EXP.2-N-2 |
[表30]
| 2-o-64 | EXP.1-o-1 | sco232 | Qo1 | co232 | Ar1 | A | 0.94 | 427.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-65 | EXP.1-o-1 | sco252 | Qo1 | co252 | Ar1 | A | 0.93 | 427.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-66 | EXP.1-o-6 | sco1 | Qo2 | co1 | Ar1 | A | 1.07 | 344.1 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-67 | EXP.1-o-6 | sco39 | Qo2 | co39 | Ar1 | A | 1.01 | 408.2 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-68 | EXP.1-o-6 | sco41 | Qo2 | co41 | Ar1 | A | 1.20 | 408.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-69 | EXP.1-o-6 | sco40 | Qo2 | co40 | Ar1 | A | 1.10 | 408.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-70 | EXP.1-o-6 | sco44 | Qo2 | co44 | Ar1 | A | 0.97 | 410.2 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-71 | EXP.1-o-6 | sco43 | Qo2 | co43 | Ar1 | A | 1.04 | 410.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-72 | EXP.1-o-6 | sco233 | Qo2 | co233 | Ar1 | A | 1.22 | 395.2 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-73 | EXP.1-o-6 | sco207 | Qo2 | co207 | Ar1 | A | 1.23 | 410.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-74 | EXP.1-o-6 | sco234 | Qo2 | co234 | Ar1 | A | 1.20 | 410.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-75 | EXP.1-o-6 | sco235 | Qo2 | co235 | Ar1 | A | 0.89 | 415.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-76 | EXP.1-o-6 | sco210 | Qo2 | co210 | Ar1 | A | 0.95 | 415.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-77 | EXP.1-o-6 | sco28 | Qo2 | co28 | Ar1 | A | 1.08 | 407.2 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-78 | EXP.1-o-6 | sco76 | Qo2 | co76 | Ar1 | A | 1.49 | 475.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-79 | EXP.1-o-6 | sco53 | Qo2 | co53 | Ar1 | A | 1.24 | 425.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-80 | EXP.1-o-6 | sco100 | Qo2 | co100 | Ar1 | A | 1.13 | 421.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-81 | EXP.1-o-6 | sco74 | Qo2 | co74 | Ar1 | A | 1.33 | 441.0 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-82 | EXP.1-o-6 | sco75 | Qo2 | co75 | Ar1 | A | 0.94 | 422.0 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-83 | EXP.1-o-6 | sco6 | Qo2 | co6 | Ar1 | A | 1.25 | 432.0 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-84 | EXP.1-o-6 | sco38 | Qo2 | co38 | Ar1 | A | 1.09 | 407.0 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-85 | EXP.1-o-6 | sco68 | Qo2 | co68 | Ar1 | A | 1.25 | 425.0 | EXP.2-N-3 |
[表31]
| 2-o-86 | EXP.1-o-6 | sco236 | Qo2 | co236 | Ar1 | A | 1.28 | 455.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-87 | EXP.1-o-6 | sco215 | Qo2 | co215 | Ar1 | A | 1.34 | 455.0 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-88 | EXP.1-o-6 | sco214 | Qo2 | co214 | Ar1 | A | 1.27 | 425.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-89 | EXP.1-o-6 | sco77 | Qo2 | co77 | Ar1 | A | 1.32 | 437.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-90 | EXP.1-o-5 | sco31 | Qo2 | co31 | Ar1 | A | 1.36 | 406.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-91 | EXP.1-o-6 | sco8 | Qo2 | co8 | Ar1 | A | 1.46 | 420.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-92 | EXP.1-o-6 | sco11 | Qo2 | co11 | Ar1 | A | 1.40 | 424.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-93 | EXP.1-o-6 | sco23 | Qo2 | co23 | Ar1 | A | 1.39 | 436.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-94 | EXP.1-o-6 | sco17 | Qo2 | co17 | Ar1 | A | 1.33 | 431.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-95 | EXP.1-o-6 | sco26 | Qo2 | co26 | Ar1 | A | 1.46 | 449.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-96 | EXP.1-o-6 | sco237 | Qo2 | co237 | Ar1 | A | 1.26 | 457.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-97 | EXP.1-o-6 | sco92 | Qo2 | co92 | Ar1 | A | 0.97 | 421.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-98 | EXP.1-o-6 | sco238 | Qo2 | co238 | Ar1 | A | 0.97 | 421.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-99 | EXP.1-o-6 | sco239 | Qo2 | co239 | Ar1 | A | 0.99 | 435.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-100 | EXP.1-o-6 | sco216 | Qo2 | co216 | Ar1 | A | 0.91 | 410.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-101 | EXP.1-o-6 | sco240 | Qo2 | co240 | Ar1 | A | 0.97 | 411.2 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-102 | EXP.1-o-6 | sco241 | Qo2 | co241 | Ar1 | A | 0.95 | 412.2 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-103 | EXP.1-o-6 | sco242 | Qo2 | co242 | Ar1 | A | 0.88 | 424.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-104 | EXP.1-o-6 | sco243 | Qo2 | co243 | Ar1 | A | 0.89 | 427.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-105 | EXP.1-o-6 | sco97 | Qo2 | co97 | Ar1 | A | 1.10 | 359.8 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-106 | EXP.1-o-6 | sco244 | Qo2 | co244 | Ar1 | A | 1.00 | 374.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-107 | EXP.1-o-6 | sco245 | Qo2 | co245 | Ar1 | A | 1.48 | 496.3 | EXP.2-N-2 |
[表32]
| 2-o-108 | EXP.1-o-6 | sco223 | Qo2 | co223 | Ar1 | A | 1.01 | 388.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-109 | EXP.1-o-6 | sco224 | Qo2 | co224 | Ar1 | A | 1.20 | 428.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-110 | EXP.1-o-6 | sco227 | Qo2 | co227 | Ar1 | A | 1.22 | 442.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-111 | EXP.1-o-6 | sco98 | Qo2 | co98 | Ar1 | A | 1.05 | 402.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-112 | EXP.1-o-6 | sco99 | Qo2 | co99 | Ar1 | A | 1.04 | 402.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-113 | EXP.1-o-6 | sco226 | Qo2 | co226 | Ar1 | A | 1.61 | 510.2 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-114 | EXP.1-o-6 | sco227 | Qo2 | co227 | Ar1 | A | 1.28 | 456.3 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-115 | EXP.1-o-6 | sco228 | Qo2 | co228 | Ar1 | A | 0.97 | 388.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-116 | EXP.1-o-6 | sco218 | Qo2 | co218 | Ar1 | A | 0.82 | 359.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-117 | EXP.1-o-6 | sco246 | Qo2 | co246 | Ar1 | A | 0.82 | 373.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-118 | EXP.1-o-6 | sco219 | Qo2 | co219 | Ar1 | A | 0.94 | 387.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-119 | EXP.1-o-6 | sco229 | Qo2 | co229 | Ar1 | A | 1.45 | 413.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-120 | EXP.1-o-6 | sco230 | Qo2 | co230 | Ar1 | A | 0.87 | 427.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-121 | EXP.1-o-6 | sco230 | Qo2 | co230 | Ar1 | A | 0.81 | 385.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-122 | EXP.1-o-3 | sco1 | Qo3 | co1 | Ar1 | A | 1.08 | 358.4 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-123 | EXP.1-o-3 | sco215 | Qo3 | co215 | Ar1 | A | 1.29 | 469.0 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-124 | EXP.1-o-3 | sco44 | Qo3 | co44 | Ar1 | A | 0.91 | 424.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-125 | EXP.1-o-3 | sco39 | Qo3 | co39 | Ar1 | A | 0.99 | 422.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-126 | EXP.1-o-3 | sco97 | Qo3 | co97 | Ar1 | A | 0.94 | 374.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-128 | EXP.1-o-76 | sco1 | Qo5 | co1 | Ar1 | A | 0.98 | 402.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-129 | EXP.1-o-76 | sco28 | Qo5 | co28 | Ar1 | A | 0.99 | 465.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-130 | EXP.1-o-76 | sco44 | Qo5 | co44 | Ar1 | A | 0.89 | 468.0 | EXP.2-N-2 |
[表33]
| 2-o-131 | EXP.1-o-76 | sco219 | Qo5 | co219 | Ar1 | A | 0.8 | 445.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-132 | EXP.1-o-76 | sco97 | Qo5 | co97 | Ar1 | A | 0.92 | 418.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-133 | EXP.1-o-13 | sco1 | Qo5 | co1 | Ar1 | A | 1.08 | 372.2 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-134 | EXP.1-o-13 | sco247 | Qo6 | co247 | Ar1 | A | 1.28 | 453.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-135 | EXP.1-o-13 | sco249 | Qo5 | co249 | Ar1 | A | 1.35 | 423.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-136 | EXP.1-o-13 | sco250 | Qo6 | co250 | Ar1 | A | 1.02 | 424.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-137 | EXP.1-o-13 | sco240 | Qo6 | co240 | Ar1 | A | 1.08 | 439.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-138 | EXP.1-o-11 | sco1 | Qo7 | co1 | Ar1 | A | 1.16 | 386.2 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-139 | EXP.1-o-12 | sco1 | Qo8 | co1 | Ar1 | A | 1.32 | 386.4 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-140 | EXP.1-o-15 | sco1 | Qo9 | co1 | Ar1 | A | 1.08 | 358.0 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-141 | EXP.1-o-15 | sco44 | Qo9 | co44 | Ar1 | A | 1.09 | 424.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-142 | EXP.1-o-15 | sco210 | Qo9 | co210 | Ar1 | B | 2.32 | 429.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-143 | EXP.1-o-15 | sco216 | Qo9 | co216 | Ar1 | B | 2.28 | 424.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-144 | EXP.1-o-15 | sco219 | Qo9 | co219 | Ar1 | A | 0.91 | 401.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-145 | EXP.1-o-18 | sco1 | Qo10 | co1 | Ar1 | B | 2.91 | 388.3 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-146 | EXP.1-o-18 | sco44 | Qo10 | co44 | Ar1 | B | 2.55 | 454.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-147 | EXP.1-o-10 | sco1 | Qo11 | co1 | Ar1 | A | 0.98 | 346.1 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-148 | EXP.1-o-7 | sco44 | Qo12 | co44 | Ar1 | A | 1.07 | 452.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-149 | EXP.1-o-7 | sco97 | Qo12 | co97 | Ar1 | A | 1.05 | 402.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-150 | EXP.1-o-8 | sco1 | Qo13 | co1 | Ar1 | A | 1.13 | 386.2 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-151 | EXP.1-o-8 | sco44 | Qo13 | co44 | Ar1 | A | 1.03 | 452.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-152 | EXP.2-o-19 | sco1 | Qo1-1 | co1 | Ar1 | A | 1.23 | 485.3 | EXP.2-N-1 |
[表34]
| 2-o-153 | EXP.2-o-19 | sco44 | Qo1-1 | co44 | Ar1 | A | 1.13 | 551.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-154 | EXP.2-o-20 | sco1 | Qo1-2 | co1 | Ar1 | A | 1.12 | 485.2 | EXP.2-N-1 |
| 2o 155 | EXP.2-o-20 | sco44 | Qo1-2 | co44 | Ar1 | A | 1.05 | 551.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-156 | EXP.2-o-21 | sco1 | Qo1-3 | co1 | Ar1 | B | 3.16 | 513.3 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-157 | EXP.2-o-21 | sco44 | Qo1-3 | co44 | Ar1 | B | 2.84 | 579.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-158 | EXP.2-o-22 | sco219 | Qo1-4 | co219 | Ar1 | A | 1.15 | 570.0 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-159 | EXP.2-o-22 | sco44 | Qo1-4 | co44 | Ar1 | A | 1.13 | 593.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-160 | EXP.2-o-22 | sco97 | Qo1-4 | co97 | Ar1 | A | 1.25 | 543.2 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-161 | EXP.2-o-22 | sco2 | Qo1-4 | co2 | Ar1 | A | 1.34 | 553.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-162 | EXP.2-o-36 | soo1 | Qo1-5 | co1 | Ar1 | A | 1.25 | 491.2 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-163 | EXP.2-o-36 | sco44 | Qo1-5 | co44 | Ar1 | A | 1.26 | 557.7 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-164 | EXP.2-o-48 | sco44 | Qo1-6 | co44 | Ar1 | A | 1.03 | 495.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-165 | EXP.2-o-48 | sco219 | Qo1-6 | co219 | Ar1 | A | 0.96 | 472.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-166 | EXP.2-o-48 | sco39 | Qo1-6 | co39 | Ar1 | A | 1.09 | 493.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-167 | EXP.2-o-48 | sco207 | Qo1-6 | co207 | Ar1 | A | 1.17 | 495.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-168 | EXP.2-o-48 | sco216 | Qo1-6 | co216 | Ar1 | A | 0.98 | 495.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-169 | EXP.2-o-48 | sco217 | Qo1-6 | co217 | Ar1 | A | 1.02 | 486.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-170 | EXP.2-o-48 | sco97 | Qo1-6 | co97 | Ar1 | A | 1.04 | 445.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-171 | EXP.2-o-48 | sco2 | Qo1-6 | co2 | Ar1 | A | 1.17 | 455.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-172 | EXP.2-o-48 | sco49 | Qo1-6 | co40 | Ar1 | A | 1.23 | 481.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-173 | EXP.2-o-61 | sco1 | Qo1-7 | co1 | Ar1 | A | 1.14 | 483.3 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-174 | EXP.2-o-61 | sco28 | Qo1-7 | co28 | Ar1 | A | 1.17 | 546.0 | EXP.2-N-2 |
[表35]
| 2-o-175 | EXP.2-o-61 | sco39 | Qo1-7 | co39 | Ar1 | A | 1.07 | 547.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-176 | EXP.2-o-61 | sco44 | Qo1-7 | co44 | Ar1 | A | 1.01 | 549.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-177 | EXP.2-o-61 | sco2 | Qo1-7 | co2 | Ar1 | A | 1.2 | 509.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-178 | EXP.2-o-61 | sco219 | Qo1-7 | co219 | Ar1 | A | 0.96 | 526.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-179 | EXP.2-o-61 | sco97 | Qo1-7 | co97 | Ar1 | A | 1.06 | 499.0 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-180 | EXP.2-o-63 | sco44 | Qo1-8 | co44 | Ar1 | A | 1.02 | 521.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-181 | EXP.2-o-63 | sco28 | Qo1-8 | co28 | Ar1 | A | 1.25 | 518.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-182 | EXP.2-o-63 | sco1 | Qo1-8 | co1 | Ar1 | B | 2.79 | 455.2 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-183 | EXP.2-o-64 | sco44 | Qo1-9 | co44 | Ar1 | A | 1.03 | 535.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-184 | EXP.2-o-65 | sco44 | Qo1-10 | co44 | Ar1 | A | 0.97 | 535.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-185 | EXP.2-o-65 | sco39 | Qo1-10 | co39 | Ar1 | A | 1.05 | 533.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-186 | EXP.2-o-65 | sco97 | Qo1-10 | co97 | Ar1 | A | 1.00 | 485.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-187 | EXP.2-o-65 | sco4 | Qo1-10 | co4 | Ar1 | A | 1.09 | 532.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-188 | EXP.2-o-75 | sco1 | Qo2-1 | co1 | Ar1 | A | 1.06 | 457.1 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-189 | EXP.2-o-75 | sco44 | Qo2-1 | co44 | Ar1 | A | 1.01 | 523.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-190 | EXP.2-o-76 | sco1 | Qo2-2 | co1 | Ar1 | A | 1.07 | 457.1 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-191 | EXP.2-o-76 | sco44 | Qo2-2 | co44 | Ar1 | A | 1.03 | 523.1 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-192 | EXP.2-o-76 | sco219 | Qo2-2 | co219 | Ar1 | A | 0.98 | 500.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-193 | EXP.2-o-76 | sco97 | Qo2-2 | co97 | Ar1 | A | 1.05 | 473.1 | EXP.2-N-3 |
| 2-o-194 | EXP.2-o-116 | sco44 | Qo2-3 | co44 | Ar1 | A | 0.91 | 467.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-195 | EXP.2-o-116 | sco219 | Qo2-3 | co219 | Ar1 | A | 0.83 | 444.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-196 | EXP.2-o-116 | sco97 | Qo2-3 | co97 | Ar1 | A | 0.9 | 417.1 | EXP.2-N-5 |
[表36]
| 2-o-197 | EXP.2-o-116 | sco2 | Qo2-3 | co2 | Ar1 | A | 1.02 | 427.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-198 | EXP.2-o-116 | sco39 | Qo2-3 | co39 | Ar1 | A | 0.95 | 465.0 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-199 | EXP.2-o-116 | sco28 | Qo2-3 | co28 | Ar1 | A | 0.98 | 464.0 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-200 | EXP.2-o-116 | sco207 | Qo2-3 | co207 | Ar1 | A | 1.04 | 467.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-201 | EXP.2-o-116 | sco216 | Qo2-3 | co216 | Ar1 | A | 0.85 | 467.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-202 | EXP.2-o-116 | sco49 | Qo2-3 | co49 | Ar1 | A | 1.07 | 453.0 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-203 | EXP.2-o-115 | sco217 | Qo2-3 | co217 | Ar1 | A | 0.89 | 458.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-204 | EXP.2-o-117 | sco44 | Qo2-4 | co44 | Ar1 | A | 0.92 | 481.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-205 | EXP.2-o-117 | sco219 | Qo2-4 | co219 | Ar1 | A | 0.86 | 458.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-206 | EXP.2-o-117 | sco2 | Qo2-4 | co2 | Ar1 | A | 1.09 | 441.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-207 | EXP.2-o-117 | sco39 | Qo2-4 | co39 | Ar1 | A | 0.96 | 479.0 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-208 | EXP.2-o-117 | sco28 | Qo2-4 | co28 | Ar1 | A | 1.02 | 478.0 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-209 | EXP.2-o-117 | sco49 | Qo2-4 | co49 | Ar1 | A | 1.12 | 467.0 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-210 | EXP.2-o-117 | sco97 | Qo2-4 | co97 | Ar1 | A | 1.00 | 431.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-211 | EXP.2-o-117 | sco216 | Qo2-4 | co216 | Ar1 | A | 0.95 | 481.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-212 | EXP.2-o-119 | sco1 | Qo2-5 | co1 | Ar1 | A | 1.05 | 455.2 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-213 | EXP.2-o-121 | sco1 | Qo2-6 | co1 | Ar1 | A | 0.97 | 427.2 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-214 | EXP.2-o-121 | sco28 | Qo2-6 | co28 | Ar1 | A | 1.02 | 490.2 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-215 | EXP.2-o-121 | sco44 | Qo2-6 | co44 | Ar1 | A | 0.93 | 493.2 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-216 | EXP.2-o-121 | sco92 | Qo2-6 | co92 | Ar1 | A | 0.94 | 504.2 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-217 | EXP.2-o-121 | sco240 | Qo2-6 | co240 | Ar1 | A | 0.95 | 494.2 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-218 | EXP.2-o-142 | sco1 | Qo9-1 | co1 | Ar1 | A | 1.14 | A71.1 | EXP.2-N-1 |
[表37]
| 2-o-219 | EXP.2-o-142 | sco44 | Qo9-1 | co44 | Ar1 | A | 1.00 | 537.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-220 | EXP.2-o-142 | sco219 | Qo9-1 | co219 | Ar1 | A | 0.89 | 514.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-221 | EXP.1-o-55 | sco1 | Qo1 | co1 | Ar3 | A | 0.86 | 348.0 | EXP.2-N-1 |
| 2-o-222 | EXP.1-o-55 | sco44 | Qo1 | co44 | Ar3 | A | 0.81 | 414.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-223 | EXP.1-o-55 | sco37 | Qo1 | co37 | Ar3 | A | 0.90 | 411.0 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-224 | EXP.1-o-55 | sco5 | Qo1 | co5 | Ar3 | A | 0.90 | 425.1 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-225 | EXP.1-o-55 | sco76 | Qo1 | co76 | Ar3 | A | 1.17 | 479.0 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-226 | EXP.1-o-55 | sco74 | Qo1 | co74 | Ar3 | A | 1.00 | 445.0 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-227 | EXP.1-o-55 | sco40 | Qo1 | co40 | Ar3 | A | 0.84 | 412.1 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-228 | EXP.1-o-55 | sco41 | Qo1 | co41 | Ar3 | A | 0.87 | 412.0 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-229 | EXP.1-o-55 | sco207 | Qo1 | co207 | Ar3 | A | 0.93 | 414.1 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-230 | EXP.1-o-55 | sco3 | Qo1 | co3 | Ar3 | A | 0.96 | 374.0 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-231 | EXP.1-o-55 | sco4 | Qo1 | co4 | Ar3 | A | 0.87 | 411.0 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-232 | EXP.1-o-55 | sco39 | Qo1 | co39 | Ar3 | A | 0.82 | 412.0 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-233 | EXP.1-o-55 | sco43 | Qo1 | co43 | Ar3 | A | 0.81 | 414.1 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-234 | EXP.1-o-55 | sco216 | Qo1 | co216 | Ar3 | A | 0.72 | 414.1 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-235 | EXP.1-o-55 | sco92 | Qo1 | co92 | Ar3 | A | 0.82 | 425.1 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-236 | EXP.1-o-55 | sco219 | Qo1 | co219 | Ar3 | A | 0.70 | 391.1 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-237 | EXP.1-o-55 | sco97 | Qo1 | co97 | Ar3 | A | 0.78 | 364.0 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-238 | EXP.1-o-55 | sco210 | Qo1 | co210 | Ar3 | A | 0.69 | 419.1 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-239 | EXP.1-o-55 | sco235 | Qo1 | co235 | Ar3 | A | 0.68 | 419.1 | EXP.2-N-4 |
| 2-o-240 | EXP.1-o-55 | sco235 | Qo1 | co235 | Ar3 | A | 0.68 | 389.1 | EXP.2-N-2 |
[表38]
| 2-o-241 | EXP.2-o-239 | sco44 | Qo1-11 | co44 | Ar3 | A | 0.74 | 527.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-242 | EXP.2-o-239 | scc219 | Qo1-11 | co219 | Ar3 | A | 0.66 | 504.0 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-243 | EXP.2-o-238 | sco44 | Qo1-1 | co44 | Ar3 | A | 0.75 | 527.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-244 | EXP.2-o-238 | sco219 | Qo1-1 | co219 | Ar3 | A | 0.69 | 504.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-245 | EXP.2-o-238 | sco97 | Qo1-1 | co97 | Ar3 | A | 0.72 | 477.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-246 | EXP.2-o-238 | sco2 | Qo1-1 | co2 | Ar3 | A | 0.88 | 487.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-247 | EXP.2-o-240 | sco44 | Qo1-8 | co44 | Ar3 | A | 0.87 | 497.0 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-248 | EXP.2-o-240 | sco219 | Qo1-8 | co219 | Ar3 | A | 0.66 | 474.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-249 | EXP.2-o-240 | sco97 | Qo1-8 | co97 | Ar3 | A | 0.71 | 447.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-250 | EXP.2-o-240 | sco2 | Qo1-8 | co2 | Ar3 | A | 0.85 | 457.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-251 | EXP.2-o-240 | sco39 | Qo1-8 | co39 | Ar3 | A | 0.76 | 495.1 | EXP.2-N-5 |
| 2-o-252 | EXP.1-o-56 | sco3 | Qo2 | co3 | Ar4 | A | 1.30 | 388.3 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-253 | EXP.1-o-56 | sco39 | Qo2 | co39 | Ar4 | A | 1.14 | 425.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-254 | EXP.1-o-56 | sco214 | Qo2 | co214 | Ar4 | A | 1.37 | 443.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-255 | EXP.1-o-56 | sco5 | Qo2 | co5 | Ar4 | A | 1.26 | 439.0 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-256 | EXP.1-o-56 | sco76 | Qo2 | co76 | Ar4 | A | 1.56 | 493.2 | EXP.2-N-2 |
| 2-o-257 | EXP.1-o-2 | sco1 | Qo14 | co1 | Ar1 | A | 1.16 | 372.4 | EXP.2-N-1 |
[表39]
[表2-s]
[表40]
表2-N2
[表41]
| 4-NP-441 | EXP.1-N-63 | sco201 | Qn1 | co201 | Ar192 | A | 0.86 | 389.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-442 | EXP.1-N-64 | sco201 | Qn1 | co201 | Ar186 | A | 0.77 | 389.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-443 | EXP.1-N-65 | sco201 | Qn1 | co201 | Ar161 | A | 0.73 | 403.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-444 | EXP.1-N-63 | sco257 | Qn1 | co257 | Ar192 | A | 0.92 | 401.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-445 | EXP.1-N-64 | sco257 | Qn1 | co257 | Ar186 | A | 0.82 | 401.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-446 | EXP.1-N-65 | sco257 | Qn1 | co257 | Ar161 | A | 0.78 | 415.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-447 | EXP.1-N-63 | sco262 | Qn1 | co262 | Ar192 | A | 0.99 | 415.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-448 | EXP.1-N-64 | sco262 | Qn1 | co262 | Ar186 | A | 0.9 | 415.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-449 | EXP.1-N-65 | sco262 | Qn1 | co262 | Ar161 | A | 0.85 | 429.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-450 | EXP.1-N-63 | sco263 | Qn1 | co263 | Ar192 | A | 1.05 | 429.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-451 | EXP.1-N-64 | sco263 | Qn1 | co263 | Ar186 | A | 0.97 | 429.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-452 | EXP.1-N-65 | sco263 | Qn1 | co263 | Ar161 | A | 0.91 | 443.5 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-453 | EXP.1-N-63 | sco2 | Qn1 | co2 | Ar192 | A | 0.83 | 387.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-454 | EXP.1-N-64 | sco2 | Qn1 | co2 | Ar186 | A | 0.73 | 387.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-455 | EXP.1-N-65 | sco2 | Qn1 | co2 | Ar161 | A | 0.69 | 401.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-456 | EXP.1-N-63 | sco7 | Qn1 | co7 | Ar192 | A | 0.79 | 375.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-457 | EXP.1-N-64 | sco7 | Qn1 | co7 | Ar186 | A | 0.69 | 375.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-458 | EXP.1-N-65 | sco7 | Qn1 | co7 | Ar161 | A | 0.65 | 389.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-469 | EXP.1-N-63 | sco1 | Qn1 | co1 | Ar192 | A | 0.71 | 361.4 | EXP.2-N-1 |
| 4-NP-470 | EXP.1-N-64 | sco1 | Qn1 | co1 | Ar186 | A | 0.61 | 361.4 | EXP.2-N-1 |
| 4-NP-471 | EXP.1-N-65 | sco1 | Qn1 | co1 | Ar161 | A | 0.58 | 375.4 | EXP.2-N-1 |
| 4-NP-497 | EXP.1-N-66 | sco260 | Qn2 | co260 | Ar192 | A | 0.84 | 361.3 | EXP.2-N-3 |
[表42]
| 4-NP-498 | EXP.1-N-66 | sco2 | Qn2 | co2 | Ar192 | A | 0.78 | 359.3 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-499 | EXP.1-N-66 | sco257 | Qn2 | co257 | Ar192 | A | 0.87 | 373.3 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-500 | EXP.1-N-67 | sco7 | Qn2 | co7 | Ar186 | A | 0.66 | 347.3 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-501 | EXP.1-N-67 | sco260 | Qn2 | co260 | Ar186 | A | 0.74 | 361.3 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-502 | EXP.1-N-67 | sco2 | Qn2 | co2 | Ar186 | A | 0.69 | 359.3 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-503 | EXP.1-N-67 | sco257 | Qn2 | co257 | Ar186 | A | 0.78 | 373.3 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-504 | EXP.1-N-68 | sco7 | Qn2 | co7 | Ar161 | A | 0.65 | 361.3 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-505 | EXP.1-N-68 | sco260 | Qn2 | co260 | Ar161 | A | 0.72 | 375.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-506 | EXP.1-N-68 | sco2 | Qn2 | co2 | Ar161 | A | 0.68 | 373.3 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-507 | EXP.1-N-68 | sco257 | Qn2 | co257 | Ar161 | A | 0.76 | 387.4 | EXP.2-N-3 |
| 4-NP-511 | EXP.1-N-67 | sco1 | Qn2 | co1 | Ar186 | A | 0.57 | 333.3 | EXP.2-N-1 |
| 4-NP-517 | EXP.1-N-68 | sco1 | Qn2 | co1 | Ar161 | A | 0.56 | 347.3 | EXP.2-N-1 |
实施例3-N-13-(8-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
室温下向实施例化合物1-N-1(30mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙胺(52μL)、甲烷磺酰氯(有时简写为sso1；12μL；TCI)，室温下搅拌23.5小时。进一步加入三乙胺(52μL)、甲烷磺酰氯(24μL)，室温下搅拌13.5小时。向反应混合溶液中加入三氯甲烷和水进行萃取后，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(8.3mg)。
(LCMS：329.3(MH+)；保持时间：0.77分钟；LCMS条件：A)
实施例3-N-2 3-(8-(1-(2，6-二氯吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
向实施例化合物1-N-1(10.0mg)的DCM(1.8mL)溶液中加入三乙胺(15.4μL)、2，6-二氯吡啶-3-磺酰氯(有时简称为sso2；7.0；J&W)，在氮气气氛下于室温振荡14小时。对其进行过滤，加入SCX(300mg)振荡2小时。对反应混合物进行过滤，利用二氯甲烷(3mL)、甲醇(4mL)对残渣进行清洗。接下来，利用4当量氨甲醇溶液(4mL)进行清洗，对该清洗液进行浓缩。使用真空泵进行干燥，得到标题化合物(6.9mg)。
(LCMS：538.1(MH+)；保持时间：1.54分钟；LCMS条件：A)
实施例3-N-3～24、103～114、201～209、301～302、401～411、501～520和601～674、3-o-1～42、3-s-1～3
基于实施例3-N-1或3-N-2的方法合成实施例3-N-3～24、103～114、201～209、301～302、401～411、501～520和601～674、3-o-1～42以及3-s-1～3的化合物(表3-N、3-o和3-s)。表3-N、3-o和3-s中，ST栏表示上述通式所示的结构，J栏和Ar栏分别表示ST栏中记载的通式中的“J”和“Ar”，“ST”、“SM1”、“SM2”、“LCMS”和“Ref”如上所述，“so1”、“Ar1”和“sso1”等简写符号分别表示与后述的表so、表Ar和表sso中的各简写符号相对应的化合物或基团。表中的缩略语表示上述或后述图中所示的各缩略语的化合物或基团。
表3-N、3-o和3-s中也存在例如实施例化合物3-o-11、13、19、22、28、37、39等最终通过制备HPLC进行精制的化合物
另外，EXP.4-N-4、4-N-5和4-N-7分别表示后述的实施例化合物4-N-4、4-N-5和4-N-7。
实施例4-NP-1～24、27～30、33～35、37～50、73、421～422、459～468、474～484、508～510、512～516、518～522和526～531
基于实施例3-N-1或3-N-2的方法合成实施例4-NP-1～24、27～30、33～35、37～50、73、421～422、459～468、474～484、508～510、512～516、518～522和526～531的化合物(表3-N2)。表3-N2中，ST栏表示上述通式所示的结构，J栏和Ar栏分别表示ST栏中记载的通式中的“J”和“Ar”，“ST”、“SM1”、“SM2”、“LCMS”和“Ref”如上所述，“so1”、“Ar1”和“sso1”等简写符号分别表示与后述的表so、表Ar和表sso中的各简写符号相对应的化合物或基团。表中的缩略语表示上述或后述图中所示的各缩略语的化合物或基团。表中的化合物中也存在最终通过制备HPLC而进行精制的化合物。
[表43]
[表3-N]
[表44]
| 3-N-20 | EXP.1-N-1 | sso20 | Qn1 | so20 | Ar1 | A | 1.51 | 535.2 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-21 | EXP.1-N-1 | sso21 | Qn1 | so21 | Ar1 | A | 1.62 | 553.2 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-22 | EXP.1-N-1 | sso22 | Qn1 | so22 | Ar1 | A | 1.42 | 500.2 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-23 | EXP.2-N-75 | sso1 | Qn1 | so30 | Ar1 | A | 1.22 | 605.1 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-24 | EXP.2-N-107 | sso1 | Qn1-2 | so1 | Ar1 | A | 1.10 | 478.1 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-103 | EXP.1-N-3 | sso1 | Qn1 | so1 | Ar4 | A | 1.24 | 425.1 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-104 | EXP.1-N-3 | sso23 | Qn1 | so23 | Ar4 | A | 1.39 | 567.2 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-105 | EXP.1-N-3 | sso24 | Qn1 | so24 | Ar4 | A | 1.58 | 595.1 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-106 | EXP.1-N-3 | sso25 | Qn1 | so25 | Ar4 | A | 1.78 | 623.1 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-107 | EXP.1-N-3 | sso26 | Qn1 | so26 | Ar4 | A | 1.62 | 539.1 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-108 | EXP.1-N-3 | sso27 | Qn1 | so27 | Ar4 | A | 1.45 | 547.2 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-109 | EXP.1-N-3 | sso28 | Qn1 | so28 | Ar4 | A | 1.43 | 547.2 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-110 | EXP.1-N-3 | sso29 | Qn1 | so29 | Ar4 | A | 1.72 | 589.1 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-111 | EXP.2-N-619 | sso1 | Qn10 | so1 | Ar2 | A | 1.28 | 499.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-112 | EXP.1-N-34 | sso7 | Qn1 | so7 | Ar3 | A | 1.02 | 446.0 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-113 | EXP.1-N-34 | sso1 | Qn1 | so1 | Ar3 | A | 0.83 | 383.0 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-114 | EXP.1-N-51 | sso1 | Qn1 | so1 | Ar4 | A | 1.24 | 425.1 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-201 | EXP.1-N-4 | sso1 | Qn2 | so1 | Ar1 | A | 1.10 | 379.4 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-202 | EXP.1-N-4 | sso2 | Qn2 | so2 | Ar1 | A | 1.19 | 393.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-203 | EXP.1-N-4 | sso3 | Qn2 | so3 | Ar1 | A | 1.26 | 407.3 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-204 | EXP.1-N-4 | sso8 | Qn2 | so8 | Ar1 | A | 1.42 | 455.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-205 | EXP.1-N-4 | sso6 | Qn2 | so6 | Ar1 | A | 1.23 | 442.2 | EXP.3-N-1 |
[表45]
| 3-N-206 | EXP.1-N-4 | sso4 | Qn2 | so4 | Ar1 | A | 1.21 | 405.1 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-207 | EXP1-N-4 | sso5 | Qn2 | so5 | Ar1 | A | 1.36 | 441.1 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-208 | EXP.1-N-50 | sso1 | Qn2 | so1 | Ar2 | B | 3.23 | 388.1 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-209 | EXP.1-N-39 | sso1 | Qn2 | so1 | Ar3 | B | 2.10 | 355.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-301 | EXP.1-N-44 | sso1 | Qn2 | so1 | Ar4 | A | 1.18 | 397.0 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-302 | EXP.1-N-44 | sso4 | Qn2 | so4 | Ar4 | A | 1.29 | 423.1 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-401 | EXP.1-N-27 | sso1 | Qn3 | so1 | Ar1 | A | 1.01 | 393.4 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-402 | EXP.1-N-28 | sso1 | Qn4 | so1 | Ar1 | A | 1.08 | 393.4 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-403 | EXP.1-N-2 | sso1 | Qn5 | so1 | Ar1 | A | 1.15 | 407.4 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-404 | EXP.1-N-12 | sso1 | Qn6 | so1 | Ar1 | A | 1.18 | 421.5 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-405 | EXP.1-N-12 | sso2 | Qn6 | so2 | Ar1 | A | 1.22 | 435.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-406 | EXP.1-N-12 | sso3 | Qn6 | so3 | Ar1 | A | 1.31 | 449.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-407 | EXP.1-N-12 | sso8 | Qn6 | so8 | Ar1 | A | 1.42 | 497.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-408 | EXP.1-N-12 | sso6 | Qn6 | so6 | Ar1 | A | 1.29 | 484.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-409 | EXP.1-N-40 | sso1 | Qn6 | so1 | Ar3 | A | 0.90 | 397.1 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-410 | EXP.1-N-5 | sso1 | Qn7 | so1 | Ar1 | A | 1.04 | 381.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-411 | EXP.1-N-6 | sso1 | Qn8 | so1 | Ar1 | A | 1.22 | 393.3 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-501 | EXP.2-N-102 | sso1 | Qn9 | so1 | Ar1 | A | 1.14 | 518.3 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-502 | EXP.2-N-102 | sso3 | Qn9 | so3 | Ar1 | A | 1.26 | 546.2 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-503 | EXP.2-N-102 | sso6 | Qn9 | so6 | Ar1 | A | 1.26 | 581.2 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-504 | EXP.2-N-102 | sso9 | Qn9 | so9 | Ar1 | A | 1.17 | 584.2 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-505 | EXP.2-N-103 | sso1 | Qn10 | so1 | Ar1 | A | 1.09 | 490.1 | EXP.3-N-1 |
[表46]
| 3-N-506 | EXP.2-N-103 | sso3 | Qn10 | so3 | Ar1 | A | 1.24 | 518.2 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-507 | EXP.2-N-103 | sso6 | Qn10 | so6 | Ar1 | A | 1.23 | 553.1 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-508 | EXP.2-N-103 | sso9 | Qn10 | so9 | Ar1 | A | 1.13 | 556.2 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-509 | EXP.2-N-292 | sso1 | Qn10 | so1 | Ar4 | B | 2.94 | 508.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-510 | EXP.2-N-104 | sso1 | Qn11 | so1 | Ar1 | A | 1.13 | 520.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-511 | EXP.2-N-104 | sso6 | Qn11 | so6 | Ar1 | A | 1.15 | 583.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-512 | EXP.2-N-104 | sso9 | Qn11 | so9 | Ar1 | A | 1.16 | 586.3 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-513 | EXP.2-N-111 | sso1 | Qn12 | so1 | Ar1 | A | 1.33 | 548.1 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-514 | EXP.2-N-111 | sso6 | Qn12 | so6 | Ar1 | A | 1.35 | 611.1 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-515 | EXP.2-N-111 | sso9 | Qn12 | so9 | Ar1 | A | 1.20 | 614.1 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-516 | EXP.2-N-112 | sso1 | Qn13 | so1 | Ar1 | B | 2.91 | 518.3 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-517 | EXP.2-N-113 | sso1 | Qn14 | so1 | Ar1 | B | 2.77 | 504.3 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-518 | EXP.4-N-4 | sso1 | Qn15 | so1 | Ar1 | A | 0.89 | 476.1 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-519 | EXP.4-N-5 | sso1 | Qn17 | so1 | Ar1 | A | 0.92 | 506.0 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-520 | EXP.4-N-7 | sso1 | Qn18 | so1 | Ar1 | A | 0.97 | 462.0 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-601 | EXP.1-N-3 | sso37 | Qn1 | so37 | Ar4 | A | 2.11 | 513.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-602 | EXP.1-N-44 | sso38 | Qn2 | so38 | Ar4 | A | 1.55 | 502.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-603 | EXP.1-N-44 | sso13 | Qn2 | so13 | Ar4 | A | 1.48 | 484.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-604 | EXP.1-N-44 | sso14 | Qn2 | so14 | Ar4 | A | 1.50 | 484.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-605 | EXP.1-N-44 | sso15 | Qn2 | so15 | Ar4 | A | 1.51 | 484.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-606 | EXP.1-N-44 | sso16 | Qn2 | so16 | Ar4 | A | 1.57 | 473.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-607 | EXP.1-N-44 | sso17 | Qn2 | so17 | Ar4 | A | 1.55 | 477.3 | EXP.3-N-2 |
[表47]
| 3-N-608 | EXP.1-N-44 | sso18 | Qn2 | so18 | Ar4 | A | 1.53 | 489.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-609 | EXP.1-N-44 | sso20 | Qn2 | so20 | Ar4 | A | 1.59 | 525.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-610 | EXP.1-N-44 | sso39 | Qn2 | so39 | Ar4 | A | 1.67 | 528.2 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-611 | EXP.1-N-44 | sso40 | Qn2 | so40 | Ar4 | A | 1.55 | 498.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-612 | EXP.1-N-44 | sso41 | Qn2 | so41 | Ar4 | A | 1.60 | 518.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-613 | EXP.1-N-44 | sso2 | Qn2 | so2 | Ar4 | A | 1.30 | 411.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-614 | EXP.1-N-3 | sso38 | Qn1 | so38 | Ar4 | A | 1.55 | 530.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-615 | EXP.1-N-3 | sso13 | Qn1 | so13 | Ar4 | A | 1.48 | 512.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-616 | EXP.1-N-3 | sso14 | Qn1 | so14 | Ar4 | A | 1.50 | 512.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-617 | EXP.1-N-3 | sso15 | Qn1 | so15 | Ar4 | A | 1.50 | 512.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-618 | EXP.1-N-3 | sso16 | Qn1 | so16 | Ar4 | A | 1.61 | 501.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-619 | EXP.1-N-3 | sso17 | Qn1 | so17 | Ar4 | A | 1.57 | 505.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-620 | EXP.1-N-3 | sso18 | Qn1 | so18 | Ar4 | A | 1.56 | 517.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-621 | EXP.1-N-3 | sso20 | Qn1 | so20 | Ar4 | A | 1.60 | 553.3 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-622 | EXP.1-N-62 | sso46 | Qn1 | so46 | Ar41 | A | 1.57 | 531.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-623 | EXP.1-N-52 | sso1 | Qn19 | so1 | Ar4 | A | 1.20 | 411.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-624 | EXP.1-N-52 | sso2 | Qn19 | so2 | Ar4 | A | 1.25 | 425.5 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-625 | EXP.1-N-52 | sso42 | Qn19 | so42 | Ar4 | A | 1.35 | 439.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-626 | EXP.1-N-52 | sso4 | Qn19 | so4 | Ar4 | A | 1.29 | 437.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-627 | EXP.1-N-52 | sso3 | Qn19 | so3 | Ar4 | A | 1.33 | 439.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-628 | EXP.1-N-60 | sso1 | Qn20 | so1 | Ar4 | A | 1.17 | 413.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-629 | EXP.1-N-60 | sso2 | Qn20 | so2 | Ar4 | A | 1.23 | 427.4 | EXP.3-N-2 |
[表48]
| 3-N-630 | EXP.1-N-60 | sso4 | Qn20 | so4 | Ar4 | A | 1.29 | 439.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-631 | EXP.1-N-53 | sso1 | Qn21 | so1 | Ar4 | A | 1.22 | 425.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-632 | EXP.1-N-53 | sso2 | Qn21 | so2 | Ar4 | A | 1.27 | 439.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-633 | EXP.1-N-53 | sso42 | Qn21 | so42 | Ar4 | A | 1.37 | 453.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-634 | EXP.1-N-53 | sso4 | Qn21 | so4 | Ar4 | A | 1.31 | 451.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-635 | EXP.1-N-55 | sso1 | Qn22 | so1 | Ar4 | A | 1.29 | 439.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-636 | EXP.1-N-55 | sso2 | Qn22 | so2 | Ar4 | A | 1.34 | 453.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-637 | EXP.1-N-55 | sso42 | Qn22 | so42 | Ar4 | A | 1.44 | 467.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-638 | EXP.1-N-59 | sso2 | Qn23 | so2 | Ar4 | A | 1.28 | 427.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-639 | EXP.1-N-58 | sso1 | Qn7 | so1 | Ar4 | A | 1.12 | 399.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-640 | EXP.1-N-58 | sso4 | Qn7 | so4 | Ar4 | A | 1.23 | 425.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-641 | EXP.1-N-57 | sso1 | Qn24 | so1 | Ar4 | A | 1.25 | 439.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-642 | EXP.1-N-54 | sso4 | Qn25 | so4 | Ar4 | A | 1.31 | 437.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-643 | EXP.1-N-54 | sso3 | Qn25 | so3 | Ar4 | A | 1.36 | 439.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-644 | EXP.1-N-59 | sso1 | Qn23 | so1 | Ar4 | A | 1.22 | 413.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-645 | EXP.1-N-55 | sso4 | Qn22 | so4 | Ar4 | A | 1.38 | 465.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-646 | EXP.1-N-59 | sso4 | Qn23 | so4 | Ar4 | A | 1.33 | 439.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-647 | EXP.1-N-56 | sso1 | Qn26 | so1 | Ar4 | A | 1.20 | 439.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-648 | EXP.1-N-56 | sso4 | Qn26 | so4 | Ar4 | A | 1.31 | 465.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-649 | EXP.1-N-51 | sso42 | Qn1 | so42 | Ar4 | A | 1.40 | 456.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-650 | EXP.1-N-51 | sso43 | Qn1 | so43 | Ar4 | A | 1.60 | 479.4 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-651 | EXP.1-N-51 | sso44 | Qn1 | so44 | Ar4 | A | 1.47 | 493.4 | EXP.3-N-1 |
[表49]
| 3-N-652 | EXP.1-N-51 | sso45 | Qn1 | so45 | Ar4 | A | 1.46 | 487.4 | EXP.3-N-1 |
| 3-N-653 | EXP.1-N-60 | sso42 | Qn20 | so42 | Ar4 | A | 1.28 | 441.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-654 | EXP.1-N-60 | sso3 | Qn20 | so3 | Ar4 | A | 1.26 | 441.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-655 | EXP.1-N-53 | sso3 | Qn21 | so3 | Ar4 | A | 1.34 | 453.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-656 | EXP.1-N-55 | sso3 | Qn22 | so3 | Ar4 | A | 1.40 | 467.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-657 | EXP.1-N-58 | sso10 | Qn7 | so10 | Ar4 | A | 1.18 | 413.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-658 | EXP.1-N-58 | sso42 | Qn7 | so42 | Ar4 | A | 1.23 | 427.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-659 | EXP.1-N-57 | sso10 | Qn24 | so10 | Ar4 | A | 1.28 | 453.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-660 | EXP.1-N-57 | sso42 | Qn24 | so42 | Ar4 | A | 1.37 | 467.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-661 | EXP.1-N-57 | sso4 | Qn24 | so4 | Ar4 | A | 1.32 | 465.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-662 | EXP.1-N-54 | sso47 | Qn25 | so47 | Ar4 | A | 1.43 | 453.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-663 | EXP.1-N-59 | sso42 | Qn23 | so42 | Ar4 | A | 1.34 | 441.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-664 | EXP.1-N-59 | sso47 | Qn23 | so47 | Ar4 | A | 1.42 | 455.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-665 | EXP.1-N-56 | sso10 | Qn26 | so10 | Ar4 | A | 1.21 | 453.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-666 | EXP.1-N-51 | sso3 | Qn1 | so3 | Ar4 | A | 1.35 | 453.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-667 | EXP.1-N-62 | sso2 | Qn2 | so2 | Ar41 | A | 1.29 | 411.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-668 | EXP.1-N-62 | sso4 | Qn2 | so4 | Ar41 | A | 1.31 | 423.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-669 | EXP.1-N-61 | sso3 | Qn1 | so3 | Ar41 | A | 1.40 | 453.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-670 | EXP.1-N-61 | sso47 | Qn1 | so47 | Ar41 | A | 1.51 | 467.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-671 | EXP.1-N-61 | sso42 | Qn1 | so42 | Ar41 | A | 1.42 | 453.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-672 | EXP.1-N-61 | sso48 | Qn1 | so48 | Ar41 | A | 1.51 | 467.4 | EXP.3-N-2 |
| 3-N-673 | EXP.1-N-61 | sso49 | Qn1 | so49 | Ar41 | A | 1.49 | 502.4 | EXP.3-N-2 |
[表50]
[表3-o]
[表51]
| 3-o-20 | EXP.1-o-15 | sso4 | Qo9 | so4 | Ar1 | A | 1.33 | 420.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-o-21 | EXP.1-o-18 | sso1 | Qo10 | so1 | Ar1 | B | 3.33 | 424.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-o-22 | EXP.1-o-10 | sso1 | Qo11 | so1 | Ar1 | A | 1.13 | 382.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-o-23 | EXP.1-o-2 | sso1 | Qo14 | so1 | Ar1 | A | 1.25 | 408.4 | EXP.3-N-1 |
| 3-o-24 | EXP.1-o-7 | sso1 | Qo12 | so1 | Ar1 | A | 1.19 | 422.1 | EXP.3-N-2 |
| 3-o-25 | EXP.1-o-8 | sso1 | Qo13 | so1 | Ar1 | A | 1.23 | 422.1 | EXP.3-N-1 |
| 3-o-26 | EXP.2-o-19 | sso1 | Qo1-1 | so1 | Ar1 | A | 1.35 | 521.3 | EXP.3-N-1 |
| 3-o-27 | EXP.2-o-20 | sso1 | Qo1-2 | so1 | Ar1 | A | 1.26 | 521.0 | EXP.3-N-1 |
| 3-o-28 | EXP.2-o-22 | sso1 | Qo1-4 | so1 | Ar1 | A | 1.37 | 563.1 | EXP.3-N-2 |
| 3-o-29 | EXP.2-o-36 | sso1 | Qo1-5 | so1 | Ar1 | A | 1.30 | 527.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-o-30 | EXP.2-o-61 | sso1 | Qo1-7 | so1 | Ar1 | A | 1.23 | 519.3 | EXP.3-N-1 |
| 3-o-31 | EXP.2-o-63 | sso9 | Qo1-8 | so9 | Ar1 | A | 1.16 | 557.1 | EXP.3-N-1 |
| 3-o-32 | EXP.2-o-75 | sso1 | Qo2-1 | so1 | Ar1 | A | 1.18 | 493.0 | EXP.3-N-1 |
| 3-o-33 | EXP.2-o-76 | sso1 | Qo2-2 | so1 | Ar1 | A | 1.29 | 493.0 | EXP.3-N-1 |
| 3-o-34 | EXP.2-o-117 | sso1 | Qo2-4 | so1 | Ar1 | A | 1.09 | 451.0 | EXP.3-N-2 |
| 3-o-35 | EXP.2-o-119 | sso1 | Qo2-5 | so1 | Ar1 | A | 1.13 | 491.2 | EXP.3-N-2 |
| 3-o-36 | EXP.2-o-121 | sso34 | Qo2-6 | so34 | Ar1 | A | 1.18 | 526.1 | EXP.3-N-2 |
| 3-o-37 | EXP.2-o-121 | sso9 | Qo2-6 | so9 | Ar1 | A | 1.11 | 529.2 | EXP.3-N-2 |
| 3-o-38 | EXP.2-o-142 | sso1 | Qo9-1 | so1 | Ar1 | A | 1.24 | 507.2 | EXP.3-N-1 |
| 3-o-39 | EXP.1-o-55 | sso1 | Qo1 | so1 | Ar3 | A | 0.97 | 384.0 | EXP.3-N-1 |
| 3-o-40 | EXP.2-o-239 | sso1 | Qo1-11 | so1 | Ar3 | A | 0.86 | 497.0 | EXP.3-N-2 |
| 3-o-41 | EXP.2-o-238 | sso1 | Qo1-1 | so1 | Ar3 | A | 0.87 | 497.0 | EXP.3-N-2 |
| 3-o-42 | EXP.1-o-56 | sso4 | Qo2 | so4 | Ar4 | A | 1.43 | 424.2 | EXP.3-N-1 |
[表52]
[表3-s]
[表53]
[表3-N2]
[表54]
[表55]
| 4-NP-39 | EXP.1-N-61 | sso57 | Qn1 | so57 | Ar41 | A | 1.51 | 522.3 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-40 | EXP.1-N-61 | sso61 | Qn1 | so61 | Ar41 | A | 1.34 | 451.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-41 | EXP.1-N-61 | sso58 | Qn1 | so58 | Ar41 | A | 1.43 | 559.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-42 | EXP.1-N-61 | sso59 | Qn1 | so59 | Ar41 | A | 1.43 | 522.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-43 | EXP.1-N-61 | sso60 | Qn1 | so60 | Ar41 | A | 1.10 | 491.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-44 | EXP.1-N-62 | sso62 | Qn2 | so62 | Ar41 | A | 1.45 | 451.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-45 | EXP.1-N-62 | sso61 | Qn2 | so61 | Ar41 | A | 1.33 | 423.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-46 | EXP.1-N-62 | sso54 | Qn2 | so54 | Ar41 | A | 1.38 | 463.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-47 | EXP.1-N-51 | sso55 | Qn1 | so55 | Ar4 | A | 1.54 | 493.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-48 | EXP.1-N-51 | sso41 | Qn1 | so41 | Ar4 | A | 1.34 | 451.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-49 | EXP.1-N-51 | sso52 | Qn1 | so52 | Ar4 | A | 1.39 | 522.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-50 | EXP.1-N-51 | sso59 | Qn1 | so59 | Ar4 | A | 1.41 | 522.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-73 | EXP.1-N-51 | sso63 | Qn1 | so63 | Ar4 | A | 1.55 | 467.4 | EXP.3-N-1 |
| 4-NP-421 | EXP.1-N-66 | sso1 | Qn2 | so1 | Ar192 | A | 0.73 | 369.2 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-422 | EXP.1-N-66 | sso2 | Qn2 | so2 | Ar192 | A | 0.83 | 383.3 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-459 | EXP.1-N-63 | sso42 | Qn1 | so42 | Ar192 | A | 0.96 | 425.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-460 | EXP.1-N-64 | sso42 | Qn1 | so42 | Ar186 | A | 0.86 | 425.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-461 | EXP.1-N-65 | sso42 | Qn1 | so42 | Ar161 | A | 0.81 | 439.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-462 | EXP.1-N-63 | sso63 | Qn1 | so63 | Ar192 | A | 1.07 | 439.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-463 | EXP.1-N-64 | sso63 | Qn1 | so63 | Ar186 | A | 0.97 | 439.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-464 | EXP.1-N-65 | sso63 | Qn1 | so63 | Ar161 | A | 0.9 | 453.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-465 | EXP.1-N-63 | sso64 | Qn1 | so64 | Ar192 | A | 0.98 | 437.4 | EXP.3-N-2 |
[表56]
[表57]
| 4-NP-518 | EXP.1-N-68 | sso1 | Qn2 | so1 | Ar161 | A | 0.66 | 383.2 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-519 | EXP.1-N-68 | sso2 | Qn2 | so2 | Ar151 | A | 0.7 | 397.3 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-520 | EXP.1-N-68 | sso42 | Qn2 | so42 | Ar151 | A | 0.83 | 411.3 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-521 | EXP.1-N-58 | sso4 | Qn2 | so4 | Ar161 | A | 0.73 | 409.3 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-522 | EXP.1-N-68 | sso64 | Qn2 | so64 | Ar161 | A | 0.82 | 423.3 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-526 | EXP.1-N-63 | sso3 | Qn1 | so3 | Ar192 | A | 0.95 | 425.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-527 | EXP.1-N-65 | sso62 | Qn1 | so62 | Ar161 | A | 0.9 | 465.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-528 | EXP.1-N-63 | sso62 | Qn1 | so62 | Ar192 | A | 1.17 | 465.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-529 | EXP.1-N-65 | sso55 | Qn1 | so55 | Ar161 | A | 0.99 | 479.4 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-530 | EXP.1-N-63 | sso44 | Qn1 | so44 | Ar192 | A | 1.04 | 465.3 | EXP.3-N-2 |
| 4-NP-531 | EXP.1-N-64 | sso44 | Qn1 | so44 | Ar186 | A | 0.93 | 465.3 | EXP.3-N-2 |
实施例4-N-1 3-(8-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
[工序a]叔丁基2-(4-(6-(3-氰基苯基)异喹啉-8-基氨基)哌啶-1-基)乙基氨基甲酸酯(中间体4-N-1)
室温下向实施例化合物1-N-1(30mg)、叔丁基正(2-氧乙基)氨基甲酸酯(24mg；Ald)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液中加入三乙胺(52μL)、三乙酰氧基氢化硼酸钠(32mg；Ald)，室温下搅拌16小时。向反应混合溶液中加入三氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取后，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(40.3mg)。
[工序b]3-(8-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
基于实施例1-N-1的工序b所记载的方法由中间体4-N-1(40.3mg)得到标题化合物(28.5mg)。
(LCMS：372.4(MH+)；保持时间：0.70分钟；LCMS条件：A)
实施例4-N-2 3-(8-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
基于实施例4-N-1的工序a所记载的方法由实施例化合物1-N-1(20mg)和3-吡啶甲醛(10μL；WAKO)得到标题化合物(8.8mg)。
(LCMS：420.5(MH+)；保持时间：0.87分钟；LCMS条件：A)
实施例4-N-3 3-(8-(1-(吗啉-3-基甲基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
[工序a]叔丁基3-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸酯(中间体4-N-3-1)
在冰浴下，向吗啉-3，4-二甲酸4-叔丁酯(300mg；Ast)、二异丙基乙胺(560μL；WAKO)的THF(8mL)溶液中加入氯碳酸乙酯(149μL；TCI)，室温下搅拌1.5小时。在室温下加入四氢硼酸钠(197mg；WAKO)，搅拌15分钟后，在冰浴下加入甲醇(1.2mL)，室温下搅拌2小时。将反应混合溶液在减压下浓缩，加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取后，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(209mg)。
(中间体4-N-3-1 Rf(TLC)＝0.4(CH3Cl∶MeOH＝10∶1))
[工序b]叔丁基3-甲酰基吗啉-4-甲酸酯(中间体4-N-3-2)
在-78℃，向DMSO(82μL)和二氯甲烷(5mL)中加入草酰氯(60μL；WAKO)，保持该状态搅拌15分钟后，加入中间体4-N-3-1(100mg)的二氯甲烷(2mL)溶液。在-78℃搅拌1小时。加入二异丙基乙胺(320μL)，缓慢地恢复至室温同时搅拌2.5小时。在减压下对反应混合溶液进行浓缩，加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水进行清洗后，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(101mg)。
(中间体4-N-3-2Rf(TLC)＝0.5(CH3Cl∶MeOH＝10∶1))
[工序c]叔丁基3-((4-(6-(3-氰基苯基)异喹啉-8-基氨基)哌啶-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(中间体4-N-3-3)
基于实施例4-N-1的工序a所记载的方法，由实施例化合物1-N-1(30mg)和中间体4-N-3-2(40mg)得到标题化合物(31mg)。
(中间体4-N-3-3 LCMS：528.1(MH+)；保持时间：1.06分钟；LCMS条件：A)
[工序d]3-(8-(1-(吗啉-3-基甲基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
基于实施例1-N-1的工序b所记载的方法由中间体4-N-3-3(31mg)得到标题化合物(22mg)。
(LCMS：428.1(MH+)；保持时间：0.83分钟；LCMS条件：A)
实施例4-N-4 3-(8-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
[工序a]叔丁基3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(中间体4-N-4-1)
向1-(二苯基甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷(500mg；Oak)的甲醇(7mL)溶液中加入盐酸-甲醇溶液(10％、0.5mL)后，在氮气气氛下加入20％氢氧化钯/活性炭(15mg；WAKO)，在氢气气氛下于室温搅拌17.5小时。过滤不溶物，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于三氯甲烷、甲醇的混合溶剂中，流通过碳酸氢钠柱之后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于乙腈(5mL)中，室温下加入二碳酸二叔丁酯(520mg；WAKO)的乙腈(3mL)溶液，室温下搅拌14小时。进一步加入二碳酸二叔丁酯(100mg)，搅拌2小时后，向反应混合溶液中加入三氯甲烷(20mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)进行萃取，然后对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂。利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(237mg)。
(中间体4-N-4-1 Rf(TLC)＝0.4(CH3Cl∶MeOH＝10∶1))
[工序b]叔丁基3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸酯(中间体4-N-4-2)
基于实施例4-N-3的工序b所记载的方法，由中间体4-N-4-1(118mg)得到标题化合物(118mg)。
(中间体4-N-4-2 Rf(TLC)＝0.5(CH3Cl∶MeOH＝10∶1))
[工序c]叔丁基3-((4-(6-(3-氰基苯基)异喹啉-8-基氨基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(中间体4-N-4-3)
基于实施例4-N-1的工序a所记载的方法由实施例化合物1-N-1(50mg)和中间体4-N-4-2(50mg)得到标题化合物(45mg)。
(中间体4-N-4-3 LCMS：498.1(MH+)；保持时间：1.04分钟；LCMS条件：A)
[工序d]3-(8-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
基于实施例1-N-1的工序b所记载的方法由中间体4-N-4-3(45mg)得到标题化合物(34mg)。
(LCMS：398.1(MH+)；保持时间：0.68分钟；LCMS条件：A)
实施例4-N-5 3-(8-(1-(吗啉-2-基甲基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
[工序a]叔丁基2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸酯(中间体4-N-5-1)
基于实施例4-N-3的工序a所记载的方法由4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-甲酸(300mg；NeoMPS)得到标题化合物(199.6mg)。
(中间体4-N-5-1 Rf(TLC)＝0.4(CH3Cl∶MeOH＝10∶1))
[工序b]叔丁基2-甲酰基吗啉-4-甲酸酯(中间体4-N-5-2)
基于实施例4-N-3的工序b所记载的方法由中间体4-N-5-1(199mg)得到标题化合物(229mg)。
(中间体4-N-5-2 Rf(TLC)＝0.5(CH3Cl∶MeOH＝10∶1))
[工序c]叔丁基2-((4-(6-(3-氰基苯基)异喹啉-8-基氨基)哌啶-1-基)甲基)吗啉-4-甲酸酯(中间体4-N-5-3)
基于实施例4-N-1的工序a所记载的方法由实施例化合物1-N-1(50mg)和中间体4-N-5-2(89mg)得到标题化合物(68mg)。
(中间体4-N-5-3 LCMS：528.1(MH+)；保持时间：1.06分钟；LCMS条件：A)
[工序d]3-(8-(1-(吗啉-2-基甲基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
基于实施例1-N-1的工序b所记载的方法由中间体4-N-5-3(68mg)得到标题化合物(54mg)。
(LCMS：428.1(MH+)；保持时间：0.71分钟；LCMS条件：A)
实施例4-N-6 3-(8-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
室温下向实施例化合物1-N-1(30mg)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(64μL；Ald)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸钾(52mg；WAKO)，在50℃搅拌12.5小时。室温下搅拌10分钟左右，然后用乙酸乙酯(6mL)稀释，依次用水、饱和食盐水清洗后，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入三氯甲烷，过滤不溶物，得到标题化合物(18.6mg)。
(LCMS：373.4(MH+)；保持时间：0.79分钟；LCMS条件：A)
实施例4-N-7 3-(8-(1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
[工序a]叔丁基3-氧氮杂环丁烷-1-甲酸酯(中间体4-N-7-1)
室温下向1-Boc-3-(羟基)氮杂环丁烷(500mg；CNH)的三乙胺(4mL)溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(2.2g；Ald)的DMSO(10mL)溶液，在50℃搅拌2.5小时。室温下搅拌10分钟左右后，将反应混合液注入至冰水(40mL)中，用乙酸乙酯(40mL)萃取，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(305mg)。
[工序b]叔丁基3-(4-(6-(3-氰基苯基)异喹啉-8-基氨基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(中间体4-N-7-2)
向实施例化合物1-N-1中加入三氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取后，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂得到残渣(17mg)，室温下向上述残渣(17mg)、中间体4-N-7-1(25mg)、乙酸(30μL)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙酰氧基氢化硼酸钠(33mg)，室温下搅拌13小时。向反应混合溶液中加入三氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取，然后对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(12.9mg)。
(中间体4-N-7-2 LCMS：484.1(MH+)；保持时间：1.06分钟；LCMS条件：A)
[工序c]3-(8-(1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
基于实施例1-N-1的工序b所记载的方法由中间体4-N-7-2(12.9mg)得到标题化合物(8.9mg)。
(LCMS：384.1(MH+)；保持时间：0.81分钟；LCMS条件：A)
实施例4-N-8 3-(8-(1，4’-联哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
[工序a]叔丁基4-(6-(3-氰基苯基)异喹啉-8-基氨基)-1，4’-联哌啶-1’-甲酸酯(中间体4-N-8-1)
基于实施例4-N-7的工序b所记载的方法由实施例化合物1-N-1(15mg)和1-BOC-4-哌啶酮(18mg；WAKO)得到标题化合物(3.8mg)。
(中间体4-N-7-2 LCMS：512.1(MH+)；保持时间：1.34分钟；LCMS条件：A)
[工序b]3-(8-(1，4’-联哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
将中间体4-N-8-1(3.8mg)溶解于95％TFA水溶液中，室温下静置2小时。蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(5.2mg)。
(LCMS：412.1(MH+)；保持时间：0.65分钟；LCMS条件：A)
实施例4-N-9 3-(8-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
室温下向实施例化合物4-N-7(10mg)、三乙酰氧基氢化硼酸钠(13mg)的乙腈(2mL)溶液中加入甲醛水溶液(37％wt.；45μL；Ald)、三乙胺(8μL)，室温下搅拌15小时。向反应混合溶液中加入三氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取后，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(3.3mg)。
(LCMS：398.1(MH+)；保持时间：0.88分钟；LCMS条件：A)
实施例4-N-10 3-(8-(1-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
基于实施例4-N-9所记载的方法由实施例化合物4-N-5(10mg)得到标题化合物(6.3mg)。
(LCMS：442.2(MH+)；保持时间：0.79分钟；LCMS条件：A)
实施例4-N-11 3-(8-(1-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
[工序a]2-(4-(6-(3-氰基苯基)异喹啉-8-基氨基)哌啶-1-基)乙酸(中间体4-N-11-1)
室温下向实施例化合物1-N-1(30mg)、乙醛酸(6.9M在水中；21μL；TCI)、三乙胺(52μL)的甲醇(3mL)溶液中加入氰基三氢硼酸钠(15mg；TCI)，室温下搅拌15小时。向反应混合溶液中加入水(0.2mL)，减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲醇和二乙醚，过滤沉淀，进行干燥，得到标题化合物(43mg)。
(中间体4-N-11-1 LCMS：387.1(MH+)；保持时间：0.83分钟；LCMS条件：A)
[工序b]3-(8-(1-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
基于实施例2-N-2所记载的方法由中间体4-N-11-1(20mg)和吡咯烷(7.3mg；TCI)得到标题化合物(4.7mg)。
(LCMS：440.1(MH+)；保持时间：0.89分钟；LCMS条件：A)
实施例4-N-123-(8-(1-(2-吗啉代-2-氧乙基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
基于实施例2-N-2所记载的方法由中间体4-N-11-1(20mg)和吗啉(9.0mg；Ald)得到标题化合物(8.4mg)。
(LCMS：456.1(MH+)；保持时间：0.87分钟；LCMS条件：A)
实施例4-o-1～13
基于实施例4-N-1的工序a的方法合成实施例4-o-1～13的化合物(表4-o)。表4-o中，ST栏表示上述通式所示的结构，J栏和Ar栏分别表示ST栏中记载的通式中的“J”和“Ar”，“ST”、“SM1”、“SM2”、“LCMS”和“Ref”如上所述，“ch202”、“Ar1‘和”sch202“等简写符号分别表示与后述的表ch、表Ar、表sch和表ch中的各简写符号相对应的化合物或基团。表中的缩略语表示上述或后述图中所示的各缩略语的化合物或基团。
表4-o中，实施例4-o-1、3、8和13最终利用制备HPLC进行了精制。
[表58]
[表4-o]
实施例5-N-1 4-(6-(3-氰基苯基)异喹啉-8-基氨基)哌啶-1-甲酰胺
向实施例化合物1-N-1(30mg)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(52μL)、4-二甲基氨基吡啶(1mg)、三甲基甲硅烷基异氰酸酯(有时简称为son1；99μL；TCI)，室温下搅拌16.5小时。向反应混合溶液中加入二乙醚，过滤不溶物，减压下浓缩滤液。利用制备HPLC对残渣进行精制，得到标题化合物(2.2mg)。
(LCMS：372.4(MH+)；保持时间：0.98分钟；LCMS条件：A)
实施例5-N-24-(6-(3-氰基苯基)异喹啉-8-基氨基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺
向实施例化合物1-N-1(20mg)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(35μL)、异氰酸乙酯(有时简称为son2；10mg；TCI)，室温下搅拌13.5小时。向反应混合溶液中加入二氯甲烷和水进行萃取后，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(15.9mg)。
(LCMS：400.5(MH+)；保持时间：1.07分钟；LCMS条件：A)
实施例5-N-15
4-(6-(6-甲基吡啶-3-基)异喹啉-8-基氨基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺
向实施例化合物1-N-63(15mg)的DMF溶液中加入三乙胺(48μL)、异氰酸丙酯(有时简称为son7；8.9mg；TCI)，室温下搅拌12.5小时。蒸馏除去反应混合溶液的溶剂后，将残渣溶解于三氯甲烷(0.7ml)、甲醇(0.3ml)中，加入SCX(500mg)振荡1小时。对反应混合物进行过滤，利用三氯甲烷(3.5mL)、甲醇(4mL)对残渣进行清洗。接下来利用2当量氨甲醇溶液(4mL)进行清洗，对该清洗液进行浓缩。使用真空泵进行干燥，得到标题化合物(12.8mg)。
(LCMS：404.3(MH+)；保持时间：0.86分钟；LCMS条件：A)
实施例5-N-3～32和5-o-1～10
基于实施例5-N-1、5-N-2和5-N-15的方法合成实施例5-N-3～32和5-o-1～10的化合物(表5-N和5-o)。表5-N和5-o中，ST栏表示上述通式所示的结构，J栏和Ar栏分别表示ST栏中记载的通式中的“J”和“Ar”，“ST”、“SM1”、“SM2”、“LCMS”和“Ref”如上所述，“on1”、“Ar1”和“son1”等简写符号分别表示与后述的表on、表Ar和表son中的各简写符号相对应的化合物或基团。表中的缩略语表示上述或后述图中所示的各缩略语的化合物或基团。
[表59]
[表5-N]
[表60]
| 5-N-21 | EXP.1-N-63 | son9 | Qn1 | on9 | Ar192 | A | 0.85 | 404.3 | EXP.5-N-15 |
| 5-N-22 | EXP.1-N-64 | son9 | Qn1 | on9 | Ar186 | A | 0.76 | 404.3 | EXP.5-N-15 |
| 5-N-23 | EXP.1-N-65 | son9 | Qn1 | on9 | Ar161 | A | 0.72 | 418.3 | EXP.5-N-15 |
| 5-N-24 | EXP.1-N-63 | son10 | Qn1 | on10 | Ar192 | A | 0.98 | 430.3 | EXP.5-N-15 |
| 5-N-25 | EXP.1-N-64 | son10 | Qn1 | on10 | Ar186 | A | 0.88 | 430.3 | EXP.5-N-15 |
| 5-N-26 | EXP.1-N-65 | son10 | Qn1 | on10 | Ar161 | A | 0.83 | 444.3 | EXP.5-N-15 |
| 5-N-27 | EXP.1-N-63 | son3 | Qn1 | on3 | Ar192 | A | 1.05 | 444.3 | EXP.5-N-15 |
| 5-N-28 | EXP.1-N-64 | son3 | Qn1 | on3 | Ar186 | A | 0.96 | 444.3 | EXP.5-N-15 |
| 5-N-29 | EXP.1-N-65 | son3 | Qn1 | on3 | Ar161 | A | 0.91 | 458.4 | EXP.5-N-15 |
| 5-N-30 | EXP.1-N-63 | son2 | Qn1 | on2 | Ar192 | A | 0.78 | 390.3 | EXP.5-N-15 |
| 5-N-31 | EXP.1-N-64 | son2 | Qn1 | on2 | Ar186 | A | 0.69 | 390.3 | EXP.5-N-15 |
| 5-N-32 | EXP.1-N-65 | son2 | Qn1 | on2 | Ar161 | A | 0.66 | 404.3 | EXP.5-N-15 |
[表61]
[表5-o]
实施例6-o-1 3-(8-(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基氧)异喹啉-6-基)苯甲腈
在氮气气氛下，向实施例化合物1-o-1(15mg)、3-碘吡啶(22.8mg；TCI)、Pd2(dba)3(55.5mg)、BINAP(9.2mg)的甲苯溶液中加入叔丁醇钠(10.7mg)，在70℃搅拌整夜。室温下搅拌10分钟左右，然后对反应混合溶液进行过滤，减压下浓缩。利用制备HPLC对残渣进行精制，从而得到标题化合物(0.8mg)。
(LCMS：407.0(MH+)；保持时间：1.12分钟；LCMS条件：A)
实施例6-o-23-(8-(1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基氧)异喹啉-6-基)苯甲腈
在氮气气氛下，向实施例化合物1-o-1(15mg)、5-溴嘧啶(17.6mg；Ald)、Pd2(dba)3(55.5mg)、BINAP(9.2mg)的甲苯溶液中加入叔丁醇钠(10.7mg)，在70℃搅拌整夜。室温下搅拌10分钟左右，然后对反应混合溶液进行过滤，减压下浓缩。利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，然后适量加入盐酸-甲醇溶液(10％；TCI)，室温下搅拌10分钟左右，其后加入乙醚，滤除沉淀，进行干燥，得到标题化合物(7.0mg)。
(LCMS：408.3(MH+)；保持时间：1.23分钟；LCMS条件：A)
实施例6-o-3 3-(8-(1-(吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基氧)异喹啉-6-基)苯甲腈
基于实施例6-o-1所记载的方法由实施例化合物1-o-6(15mg)和3-碘吡啶(24.6mg；TCI)得到标题化合物(3.6mg)。
(LCMS：379.0(MH+)；保持时间：1.09分钟；LCMS条件：A)
实施例7-o-1 3-(6-(3-氰基苯基)异喹啉-8-基氧)氮杂环丁烷-1-甲脒(carboximidamide)
室温下，对加入了实施例化合物1-o-6(15mg)、5-叔丁基(1H-吡唑-1-基)甲烷二亚基二(氨基甲酸)酯(14.9mg；ADVANCE CHEMTECH)、三乙胺(11.2μL；WAKO)的乙腈溶液搅拌3天。向反应混合溶液中加入三氯甲烷和水进行萃取后，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂。利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制后，加入适量盐酸-甲醇溶液(10％；TCI)，在50℃搅拌2小时。室温下搅拌10分钟左右，然后加入乙醚，滤除沉淀，进行干燥，得到标题化合物(14.3mg)。
(LCMS：344.1(MH+)；保持时间：0.85分钟；LCMS条件：A)
实施例1-NP-1 N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-6-(3-异丙基苯基)异喹啉-8-胺
[工序a]6-(苄氧基)N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺(中间体1-NP-1-1)
基于实施例1-N-1的工序a所记载的方法由中间体9(700mg)和中间体N-2(846mg)得到标题化合物(759mg)。
(中间体1-NP-1-1 LCMS：426.3(MH+)；保持时间：1.11分钟；LCMS条件：A)
[工序b]8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(中间体1-NP-1-2)
在氮气气氛下，向中间体1-NP-1-1(750mg)的甲醇(10mL)、THF(5mL)溶液中加入钯碳(10wt％、PE-型、230mg；NECHEM)，在氢气气氛下于室温搅拌15.5小时。利用氮气进行置换后，用硅藻土对不溶物进行过滤，减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入二氯甲烷(30mL)、N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺(691mg)、三乙胺(2.2mL)，在50℃搅拌13小时。室温下搅拌10分钟左右，然后减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(260mg)。
(中间体1-NP-1-2LCMS：468.2(MH+)；保持时间：1.51分钟；LCMS条件：A)
[工序c]N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-6-(3-异丙基苯基)异喹啉-8-胺
室温下向中间体1-NP-1-2(16.4mg)、3-异丙基苯基硼酸(有时简称为sbo9；23mg)、PdCl2dppf·CH2Cl2(94.3mg)的THF(0.72mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(0.6M、0.18mL)，在60℃搅拌17小时。对反应混合溶液用硅藻土过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于二氯甲烷(1mL)、甲醇(1mL)中，加入SCX树脂(150mg)，振动搅拌5小时。对反应液过滤后，利用二氯甲烷(1mL×4)、甲醇(1mL×4)对SCX树脂进行清洗，然后加入2M氨甲醇溶液(0.5mL×3)进行洗提，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(10.2mg)。
(LCMS：438.2(MH+)；保持时间：1.59分钟；LCMS条件：A)
实施例1-NP-2～1-NP-43
基于实施例1-NP-1的方法合成实施例1-NP-2～1-NP-43(表1-NP)。此时，需要进行脱保护的情况下，使用例如实施例1-N-1的工序b所记载的方法等来进行。表1-NP中，ST栏表示上述通式所示的结构，Ar栏表示ST栏中所记载的通式中的“Ar”。另外，在表1-NP中，SM1栏表示与实施例1-NP-1的工序a中所用的中间体N-2相对应的、各实施例中所用的化合物，SM2栏表示与实施例1-NP-1的工序c中所用的3-异丙基苯基硼酸(有时简称为sbo9)相对应的、各实施例中所用的化合物。例如，在实施例1-NP-15中，对于中间体9，作为“SM1”使用中间体N-7，实施实施例1-NP-1的工序a，作为“SM2”使用3-甲基硼酸(有时简称为sbo19)，实施实施例1-NP-1的工序c。表1-NP中，“LCMS”如上所述，“Ar9”和“sbo9”等简写符号分别表示与后述的表Ar和表sbo中的各简写符号相对应的化合物或基团。
表1-NP中的实施例化合物中也存在通过柱色谱法进行精制的化合物。
[表62]
[表1-NP]
[表63]
| 1-NP-21 | IM.N-7 | sbo16 | Qn7P | Ar16 | A | 1.08 | 415.1 |
| 1-NP-22 | IM.N-7 | sbo22 | Qn7P | Ar22 | A | 0.82 | 413.1 |
| 1-NP-23 | IM.N-7 | sbo23 | Qn7P | Ar23 | A | 0.93 | 439.1 |
| 1-NP-24 | IM.N-7 | sbo14 | Qn7P | Ar14 | A | 0.69 | 438.1 |
| 1-NP-25 | IM.N-7 | sbo5 | Qn7P | Ar7 | A | 0.88 | 439.1 |
| 1-NP-26 | IM.N-7 | sbo25 | Qn7P | Ar25 | A | 1.13 | 409.1 |
| 1-NP-27 | IM.N-7 | sbo18 | Qn7P | Ar18 | A | 1.09 | 434.1 |
| 1-NP-28 | IM.N-7 | sbo2 | Qn7P | Ar2 | A | 1.26 | 443.1 |
| 1-NP-29 | sa1 | sbo25 | Qn1-1 | Ar25 | A | 0.81 | 304.3 |
| 1-NP-30 | sa1 | sbo19 | Qn1-1 | Ar19 | A | 0.90 | 318.3 |
| 1-NP-31 | sa1 | sbo17 | Qn1-1 | Ar17 | A | 0.84 | 334.3 |
| 1-NP-32 | sa1 | sbo11 | Qn1-1 | Ar11 | A | 0.77 | 346.4 |
| 1-NP-33 | sa1 | sbo2 | Qn1-1 | Ar2 | A | 0.93 | 338.3 |
| 1-NP-34 | sa1 | sbo74 | Qn1-1 | Ar74 | A | 0.93 | 338.3 |
| 1-NP-36 | sa6 | sbo18 | Qn1-1 | Ar18 | A | 0.77 | 329.3 |
| 1-NP-37 | sa6 | sbo16 | Qn1-1 | Ar16 | A | 0.74 | 310.2 |
| 1-NP-38 | sa6 | sbo25 | Qn8-1 | Ar25 | A | 0.79 | 290.3 |
| 1-NP-39 | sa6 | sbo18 | Qn8-1 | Ar18 | A | 0.79 | 315.3 |
| 1-NP-40 | sa6 | sbo16 | Qn8-1 | Ar16 | A | 0.71 | 296.2 |
| 1-NP-41 | sa6 | sbo19 | Qn8-1 | Ar19 | A | 0.89 | 304.3 |
| 1-NP-42 | sa6 | sbo17 | Qn8-1 | Ar17 | A | 0.83 | 320.3 |
| 1-NP-43 | sa6 | sbo2 | Qn8-1 | Ar2 | A | 0.94 | 324.3 |
实施例1-oP-2(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-(6-苯基异喹啉-8-基氧)哌啶-1-基)甲酮
[工序a]6-(苄氧基)-8-(哌啶-4-基氧)异喹啉(中间体1-oP-2-1)
基于实施例1-o-1的工序a和b所记载的方法，由中间体9(700mg)和1-BOC-4-羟基哌啶(soh1；1.35g；Ald)得到标题化合物(443mg)。
(中间体1-oP-2-1 LCMS：335.0(MH+)；保持时间：0.86分钟；LCMS条件：A)
[工序b](4-(6-(苄氧基)异喹啉-8-基氧)哌啶-1-基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲酮(中间体1-oP-2-2)
基于实施例2-N-2所记载的方法由中间体1-oP-1-1(443mg)和1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(有时简称为sco44；275mg；MAYB)来得到标题化合物(400mg)。
(中间体1-oP-2-2LCMS：443.1(MH+)；保持时间：1.00分钟；LCMS条件：A)
[工序c]8-(1-(1-甲基-1H-咪唑e-5-羰基)哌啶-4-基氧)异喹啉-6-基三氟甲烷磺酸酯(中间体1-oP-2-3)
基于实施例1-NP-1的工序b所记载的方法由中间体1-oP-2-2(400mg)得到标题化合物(150mg)。
(中间体1-oP-2-3LCMS：485.0(MH+)；保持时间：1.31分钟；LCMS条件：A)
[工序d](1-甲基-1H-咪唑-5-基)(4-(6-苯基异喹啉-8-基氧)哌啶-1-基)甲酮
基于实施例1-NP-1的工序c所记载的方法由中间体1-oP-2-3(10mg)以及苯基硼酸(有时简称为sbo25；TCI)得到标题化合物(5.7mg)。
(LCMS：413.1(MH+)；保持时间：1.02分钟；LCMS条件：A)
实施例1-oP-1～43
基于实施例1-oP-2的方法合成实施例1-oP-1～43的化合物(表1-oP)。此时，需要进行脱保护的情况下，使用例如实施例1-N-1的工序b所记载的方法等来进行。表1-oP中，ST栏表示上述通式所示的结构，Ar栏表示ST栏中所记载的通式中的“Ar”。另外，SM1栏表示与实施例1-oP-2的工序a中所用的1-BOC-4羟基哌啶(有时简称为soh1)相对应的、各实施例中所用的化合物，SM2栏表示与实施例1-oP-2的工序d中所用的苯基硼酸(有时简称为sbo25)相对应的、各实施例中所用的化合物。例如，在实施例1-oP-17中，对于中间体9，作为“SM1”使用1-BOC-3羟基氮杂环丁烷(有时简称为soh6)来进行实施例1-oP-2的工序a、接下来进行实施例1-oP-2的工序b、c，之后，作为“SM2”使用3-甲基硼酸(有时简称为sbo19)来进行实施例1-oP-2的工序d。表1-oP中，“LCMS”如上所述。表中的缩略语表示后述图中所示的各缩略语的化合物或基团。
表1-oP中，实施例1-oP-14利用柱色谱法进行精制，实施例1-oP-12、13、35～37和41最终利用制备HPLC进行精制。
[表64]
[表1-oP]
[表65]
| 1-oP-13 | soh1 | sbo24 | QoP1 | Ar24 | A | 0.87 | 432.0 |
| 1-oP-14 | soh6 | sbo12 | QoP2 | Ar12 | A | 0.87 | 400.1 |
| 1-oP-15 | soh6 | sbo35 | QoP2 | Ar35 | A | 1.43 | 491.1 |
| 1-oP-16 | soh6 | sbo17 | QoP2 | Ar17 | A | 1.08 | 415.1 |
| 1-oP-17 | soh6 | sbo19 | QoP2 | Ar19 | A | 1.16 | 399.1 |
| 1-oP-18 | soh6 | sbo27 | QoP2 | Ar27 | A | 1.42 | 461.1 |
| 1-oP-19 | soh6 | sbo25 | QoP2 | Ar25 | A | 1.05 | 385.0 |
| 1-oP-20 | soh6 | sbo28 | QoP2 | Ar28 | A | 0.87 | 375.0 |
| 1-oP-21 | soh6 | sbo13 | QoP2 | Ar13 | A | 1.12 | 403.0 |
| 1-oP-22 | soh6 | sbo2 | QoP2 | Ar2 | A | 1.23 | 419.0 |
| 1-oP-23 | soh6 | sbo10 | QoP2 | Ar10 | A | 1.31 | 453.0 |
| 1-oP-24 | soh6 | sbo29 | QoP2 | Ar29 | A | 0.88 | 463.0 |
| 1-oP-25 | soh6 | sbo11 | QoP2 | Ar11 | A | 0.99 | 427.1 |
| 1-oP-26 | soh6 | sbo30 | QoP2 | Ar30 | A | 0.76 | 428.1 |
| 1-oP-27 | soh6 | sbo31 | QoP2 | Ar31 | A | 0.84 | 442.0 |
| 1-oP-28 | soh6 | sbo18 | QoP2 | Ar18 | A | 1.04 | 410.0 |
| 1-oP-31 | soh6 | sbo22 | QoP2 | Ar22 | A | 0.69 | 389.0 |
| 1-oP-32 | soh6 | sbo16 | QoP2 | Ar16 | A | 0.96 | 391.0 |
| 1-oP-33 | soh6 | sbo4 | QoP2 | Ar4 | A | 1.11 | 428.0 |
| 1-oP-34 | soh6 | sbo32 | QoP2 | Ar32 | A | 0.70 | 387.0 |
| 1-oP-35 | soh6 | sbo33 | QoP2 | Ar33 | A | 1.24 | 464.9 |
| 1-oP-36 | soh6 | sbo34 | QoP2 | Ar34 | A | 0.99 | 410.0 |
[表66]
| 1-oP-37 | soh6 | sbo35 | QoP2 | Ar35 | A | 0.85 | 401.0 |
| 1-oP-38 | soh6 | sbo36 | QoP2 | Ar36 | A | 0.94 | 391.0 |
| 1-oP-39 | soh6 | sbo37 | QoP2 | Ar37 | A | 0.99 | 416.0 |
| 1-oP-40 | soh6 | sbo38 | QoP2 | Ar38 | A | 1.14 | 424.9 |
| 1-oP-41 | soh6 | sbo39 | QoP2 | Ar39 | B | 2.52 | 428.1 |
| 1-oP-42 | soh6 | sbo23 | QoP2 | Ar23 | B | 2.12 | 415.2 |
| 1-oP-43 | soh6 | sbo40 | QoP2 | Ar40 | A | 0.84 | 429.0 |
实施例2-NP-1 4-(8-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
[工序a]8-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基4-甲苯磺酸酯(中间体2-NP-1-1)
在氮气气氛下于室温向中间体10(576mg)、中间体N-5(308mg)、Pd2(dba)3(280mg)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(354mg)的二氧六环溶液中加入碳酸铯(1.5g)，在80℃搅拌15小时。室温下搅拌10分钟左右，之后进行过滤，减压下蒸馏除去溶剂。利用柱色谱法(三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(785mg)。
(中间体2-NP-1-1 LCMS：466.2(MH+)；保持时间：3.22分钟；LCMS条件：B)
[工序b]4-(8-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲腈
向中间体2-NP-1-1(20mg)、乙酸钯(10mg；Ald)的叔丁醇(3mL)溶液中加入2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(20mg)、磷酸钾(34mg)、4-氰基苯基硼酸(有时简称为sbo18；25mg；WAKO)，进一步加入叔丁醇(3mL)。在氮气气氛下于110℃回流搅拌20小时。室温下搅拌10分钟左右，然后蒸馏除去溶剂，溶解于乙酸乙酯(5.4mL)、甲醇(0.6mL)中，进行过滤，然后在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于二氯甲烷(2mL)、甲醇(2mL)中，加入SCX树脂(150mg)，振动搅拌3小时。将反应液过滤后，利用二氯甲烷(3mL×2)、甲醇(3mL×2)对SCX树脂进行清洗，然后加入2M氨甲醇溶液(0.5mL×3)进行洗提，蒸馏除去溶剂。利用制备HPLC对残渣进行精制，得到标题化合物(1.3mg)。
(LCMS：397.2(MH+)；保持时间：1.18分钟；LCMS条件：A)
实施例2-NP-2～58
基于实施例2-NP-1的方法合成实施例2-NP-2～58的化合物(表2-NP)。此时，在需要进行脱保护的情况下，使用例如实施例1-N-1的工序b所记载的方法等来进行。表2-NP中，ST栏表示上述通式所示的结构，Ar栏表示ST栏中所记载的通式中的“Ar”。另外，SM1栏表示与实施例2-NP-1的工序a中所用的中间体N-5相对应的、各实施例中所用的化合物，SM2栏表示与实施例2-NP-1的工序b中所用的4-氰基苯基硼酸(有时简称为sbo18)相对应的、各实施例中所用的化合物。例如，在实施例2-NP-24中，对于中间体10，作为“SM1”使用中间体N-4来进行实施例2-NP-1的工序a之后，作为“SM2”使用苯基硼酸(有时简称为sbo25)来进行实施例2-NP-1的工序b。表2-NP中，“LCMS”如上所述，“Ar16”和“sbo16”等简写符号分别表示与后述的表Ar和表sbo中的各简写符号相对应的化合物或基团。
在表2-NP中的实施例化合物中，也存在利用柱色谱法进行精制的化合物以及最终利用制备HPLC进行精制的化合物。
[表67]
[表2-NP]
[表68]
| 2-NP-20 | IM.N-5 | sbo18 | Qn5P | Ar18 | A | 1.19 | 397.2 |
| 2-NP-21 | IM.N-5 | sbo13 | Qn5P | Ar13 | A | 1.28 | 390.1 |
| 2-NP-22 | IM.N-5 | sbo5 | Qn5P | Ar5 | A | 1.50 | 458.1 |
| 2-NP-23 | IM.N-5 | sbo4 | Qn5P | Ar4 | B | 2.99 | 415.2 |
| 2-NP-24 | IM.N-4 | sbo25 | Qn4P | Ar25 | A | 1.14 | 423.1 |
| 2-NP-25 | IM.N-4 | sbo19 | Qn4P | Ar19 | A | 1.23 | 437.1 |
| 2-NP-26 | IM.N-4 | sbo9 | Qn4P | Ar9 | A | 1.39 | 465.1 |
| 2-NP-27 | IM.N-4 | sbo68 | Qn4P | Ar68 | A | 1.06 | 462.0 |
| 2-NP-28 | IM.N-4 | sbo12 | Qn4P | Ar12 | A | 0.93 | 438.1 |
| 2-NP-29 | IM.N-4 | sbo21 | Qn4P | Ar21 | A | 1.04 | 465.1 |
| 2-NP-30 | IM.N-4 | sbo69 | Qn4P | Ar69 | A | 1.02 | 462.1 |
| 2-NP-31 | IM.N-4 | sbo70 | Qn4P | Ar70 | A | 1.21 | 459.0 |
| 2-NP-32 | IM.N-4 | sbo71 | Qn4P | Ar71 | A | 1.31 | 475.0 |
| 2-NP-33 | IM.N-4 | sbo20 | Qn4P | Ar20 | A | 1.10 | 466.0 |
| 2-NP-34 | IM.N-4 | sbo24 | Qn4P | Ar24 | A | 0.99 | 442.0 |
| 2-NP-35 | IM.N-4 | sbo65 | Qn4P | Ar65 | A | 1.07 | 454.1 |
| 2-NP-36 | IM.N-4 | sbo23 | Qn4P | Ar23 | B | 2.54 | 453.3 |
| 2-NP-37 | IM.N-4 | sbo14 | Qn4P | Ar14 | A | 0.74 | 452.1 |
| 2-NP-38 | IM.N-4 | sbo5 | Qn4P | Ar7 | B | 2.34 | 453.3 |
| 2-NP-42 | IM.N-1 | sbo19 | Qn1P | Ar19 | A | 1.31 | 396.0 |
| 2-NP-43 | IM.N-1 | sbo68 | Qn1P | Ar68 | A | 1.12 | 421.0 |
| 2-NP-44 | IM.N-1 | sbo12 | Qn1P | Ar12 | A | 0.96 | 397.0 |
[表69]
| 2-NP-45 | IM.N-1 | sbo21 | Qn1P | Ar21 | A | 1.10 | 424.0 |
| 2-NP-46 | IM.N-1 | sbo69 | Qn1P | Ar69 | A | 1.09 | 421.0 |
| 2-NP-47 | IM.N-1 | sbo70 | Qn1P | Ar70 | A | 1.29 | 418.0 |
| 2-NP-48 | IM.N-1 | sbo71 | Qn1P | Ar71 | A | 1.37 | 433.9 |
| 2-NP-49 | IM.N-1 | sbo16 | Qn1P | Ar16 | A | 1.14 | 388.0 |
| 2-NP-50 | IM.N-1 | sbo64 | Qn1P | Ar64 | A | 1.23 | 401.9 |
| 2-NP-51 | IM.N-1 | sbo24 | Qn1P | Ar24 | A | 0.99 | 401.0 |
| 2-NP-52 | IM.N-1 | sbo65 | Qn1P | Ar65 | A | 1.07 | 413.0 |
| 2-NP-53 | IM.N-1 | sbo66 | Qn1P | Ar66 | A | 1.10 | 413.0 |
| 2-NP-54 | IM.N-1 | sbo67 | Qn1P | Ar67 | A | 0.78 | 383.0 |
| 2-NP-55 | IM.N-1 | sbo23 | Qn1P | Ar23 | B | 2.43 | 412.2 |
| 2-NP-56 | IM.N-1 | sbo14 | Qn1P | Ar14 | A | 0.82 | 411.2 |
| 2-NP-57 | IM.N-1 | sbo5 | Qn1P | Ar7 | B | 2.42 | 412.2 |
| 2-NP-58 | IM.N-1 | sbo25 | Qn1P | Ar25 | A | 1.19 | 382.0 |
实施例3-NP-1 N-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)-6-间甲苯基异喹啉-8-胺
室温下向中间体8(50mg)、3-甲基苯基硼酸(有时简称为sbo19；20.9mg；Ald)、PdCl2dppf·CH2C12(22.9mg)的THF(2.8mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(0.6M；0.7mL)，该状态下搅拌6.5小时。将反应混合溶液用硅藻土过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于二氯甲烷(1mL)、甲醇(1mL)中，加入SCX树脂(700mg)，振动搅拌3小时。对反应液进行过滤后，利用二氯甲烷、甲醇对SCX树脂进行清洗，然后加入2M氨甲醇溶液进行洗提，蒸馏除去溶剂。室温下向残渣与中间体N-3(40.9mg)、Pd2(dba)3(18.3mg)、BINAP(24.9mg)的二氧六环溶液中加入叔丁醇钠(28.8mg)，在80℃搅拌8小时。室温下搅拌10分钟左右，然后对反应混合溶液进行过滤，减压下蒸馏除去溶剂，利用Quad进行精制。将残渣溶解于二氯甲烷(1mL)、甲醇(1mL)中，加入SCX树脂(300mg)振动搅拌3小时。过滤反应液后，利用二氯甲烷、甲醇对SCX树脂进行清洗，然后加入2M氨甲醇溶液进行洗提，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(28.4mg)。
实施例3-NP-2～149
基于实施例3-NP-1的方法合成实施例3-NP-2～149的化合物(表3-NP)。此时，在需要进行脱保护的情况下，使用例如实施例1-N-1的工序b所记载的方法等来进行。表3-NP中，SM1栏表示与实施例3-NP-1中所用的中间体N-3相对应的、各实施例中所用的化合物，SM2栏表示与实施例3-NP-1中所用的3-甲基苯基硼酸(有时简称为sbo19)相对应的、各实施例中所用的化合物。例如，在实施例3-NP-24中，对于中间体9，作为“SM1”使用中间体N-2、作为“SM2”使用4-氰基-3-氟硼酸(有时简称为sbo41)来进行实施例3-NP-1的工序。表3-NP中，“LCMS”如上所述，“Ar19”和“sbo19”等简写符号分别表示与后述的表Ar和表sbo中的各简写符号相对应的化合物或基团。
表3-NP中的实施例化合物中也存在利用柱色谱法进行精制的化合物和/或最终利用制备HPLC进行精制的化合物。
实施例4-NP-25、26、31、32、36、51～72、74～82、86、87、95～97、99、100、109、128、130～134、145、162～167、186、187、216、408和409
基于实施例3-NP-1的方法合成实施例4-NP-25、26、31、32、36、51～72、74～82、86、87、95～97、99、100、109、128、130～134、145、162～167、186、187、216、408和409的化合物(表3-NP2)。此时，在需要进行脱保护的情况下，使用例如实施例1-N-1的工序b所记载的方法等来进行。表3-NP2中，SM1、SM2、ST、Ar、LCMS栏分别与表3-NP同样。表3-NP2中的实施例化合物中，也存在利用柱色谱法进行精制的化合物和/或最终利用制备HPLC进行精制的化合物。
[表70]
[表3-NP]
[表71]
| 3-NP-20 | IM.N-3 | sbo18 | Qn3P | Ar18 | A | 1.24 | 433.1 |
| 3-NP-21 | IM.N-3 | sbo2 | Qn3P | Ar2 | A | 1.45 | 442.0 |
| 3-NP-22 | IM.N-3 | sbo25 | Qn3P | Ar25 | A | 1.26 | 408.3 |
| 3-NP-23 | IM.N-3 | sbo4 | Qn3P | Ar4 | A | 1.34 | 451.2 |
| 3-NP-24 | IM.N-2 | sbo41 | Qn2P | Ar41 | A | 1.28 | 439.1 |
| 3-NP-25 | IM.N-4 | sbo41 | Qn4P | Ar41 | A | 1.16 | 466.2 |
| 3-NP-26 | IM.N-3 | sbo41 | Qn3P | Ar41 | A | 1.31 | 451.3 |
| 3-NP-27 | IM.N-5 | sbo41 | Qn5P | Ar41 | A | 1.24 | 415.2 |
| 3-NP-28 | IM.N-4 | sbo42 | Qn4P | Ar42 | A | 1.10 | 476.2 |
| 3-NP-29 | IM.N-2 | sbo42 | Qn2P | Ar42 | A | 1.20 | 449.2 |
| 3-NP-30 | IM.N-3 | sbo42 | Qn3P | Ar42 | A | 1.22 | 461.2 |
| 3-NP-31 | IM.N-5 | sbo42 | Qn5P | Ar42 | A | 1.16 | 425.2 |
| 3-NP-32 | IM.N-4 | sbo43 | Qn4P | Ar43 | A | 1.17 | 462.2 |
| 3-NP-33 | IM.N-2 | sbo43 | Qn2P | Ar43 | A | 1.27 | 435.2 |
| 3-NP-34 | IM.N-3 | sbo43 | Qn3P | Ar43 | A | 1.31 | 447.2 |
| 3-NP-35 | IM.N-5 | sbo43 | Qn5P | Ar43 | A | 1.24 | 411.2 |
| 3-NP-36 | IM.N-4 | sbo44 | Qn4P | Ar44 | A | 1.18 | 466.2 |
| 3-NP-37 | IM.N-2 | sbo44 | Qn2P | Ar44 | A | 1.30 | 439.1 |
| 3-NP-38 | IM.N-3 | sbo44 | Qn3P | Ar44 | A | 1.34 | 451.1 |
| 3-NP-39 | IM.N-5 | sbo44 | Qn5P | Ar44 | A | 1.25 | 415.2 |
| 3-NP-40 | IM.N-6 | sbo44 | Qn6P | Ar44 | A | 1.28 | 477.1 |
| 3-NP-41 | IM.N-4 | sbo45 | Qn4P | Ar45 | A | 0.96 | 463.2 |
[表72]
| 3-NP-42 | IM.N-2 | sbo45 | Qn2P | Ar45 | A | 1.07 | 436.1 |
| 3-NP-43 | IM.N-3 | sbo45 | Qn3P | Ar45 | A | 1.09 | 448.1 |
| 3-NP-44 | IM.N-3 | sbo46 | Qn3P | Ar46 | A | 1.47 | 469.3 |
| 3-NP-45 | IM.N-2 | sbo46 | Qn2P | Ar46 | A | 1.42 | 457.3 |
| 3-NP-46 | IM.N-4 | sbo47 | Qn4P | Ar47 | A | 1.22 | 493.4 |
| 3-NP-47 | IM.N-3 | sbo47 | Qn3P | Ar47 | A | 1.39 | 478.3 |
| 3-NP-48 | IM.N-4 | sbo48 | Qn4P | Ar48 | A | 1.39 | 508.4 |
| 3-NP-49 | IM.N-3 | sbo48 | Qn3P | Ar48 | A | 1.54 | 493.3 |
| 3-NP-50 | IM.N-2 | sbo48 | Qn2P | Ar48 | A | 1.50 | 481.3 |
| 3-NP-51 | IM.N-4 | sbo49 | Qn4P | Ar49 | A | 1.30 | 456.4 |
| 3-NP-52 | IM.N-3 | sbo49 | Qn3P | Ar49 | A | 1.44 | 441.4 |
| 3-NP-53 | IM.N-2 | sbo49 | Qn2P | Ar49 | A | 1.41 | 429.4 |
| 3-NP-54 | IM.N-5 | sbo49 | Qn5P | Ar49 | A | 1.37 | 404.4 |
| 3-NP-55 | IM.N-4 | sbo50 | Qn4P | Ar50 | A | 1.16 | 472.4 |
| 3-NP-56 | IM.N-3 | sbo50 | Qn3P | Ar50 | A | 1.31 | 457.3 |
| 3-NP-57 | IM.N-2 | sbo50 | Qn2P | Ar50 | A | 1.28 | 445.4 |
| 3-NP-58 | IM.N-5 | sbo50 | Qn5P | Ar50 | A | 1.24 | 420.4 |
| 3-NP-59 | IM.N-2 | sbo63 | Qn2P | Ar63 | A | 1.43 | 457.4 |
| 3-NP-60 | IM.N-3 | sbo63 | Qn3P | Ar63 | A | 1.48 | 469.4 |
| 3-NP-61 | IM.N-2 | sbo52 | Qn2P | Ar52 | A | 1.27 | 435.4 |
| 3-NP-62 | IM.N-2 | sbo53 | Qn2P | Ar53 | A | 1.44 | 489.4 |
| 3-NP-63 | IM.N-2 | sbo54 | Qn2P | Ar54 | A | 1.41 | 489.4 |
[表73]
[表74]
| 3-NP-86 | IM.N-2 | sbo78 | Qn2P | Ar78 | A | 1.29 | 456.4 |
| 3-NP-87 | IM.N-2 | sbo79 | Qn2P | Ar79 | A | 1.40 | 458.4 |
| 3-NP-88 | IM.N-2 | sbo81 | Qn2P | Ar81 | A | 1.26 | 451.4 |
| 3-NP-89 | IM.N-3 | sbo80 | Qn3P | Ar80 | A | 1.35 | 456.4 |
| 3-NP-90 | IM.N-3 | sbo81 | Qn3P | Ar81 | A | 1.29 | 463.4 |
| 3-NP-91 | IM.N-1 | sbo50 | Qn1P | Ar50 | A | 1.22 | 430.4 |
| 3-NP-92 | IM.N-1 | sbo62 | Qn1P | Ar62 | A | 1.31 | 446.4 |
| 3-NP-93 | IM.N-1 | sbo44 | Qn1P | Ar44 | A | 1.28 | 425.4 |
| 3-NP-94 | IM.N-1 | sbo56 | Qn1P | Ar56 | A | 1.13 | 435.4 |
| 3-NP-95 | IM.N-1 | sbo53 | Qn1P | Ar53 | A | 1.41 | 475.4 |
| 3-NP-96 | IM.N-1 | sbo42 | Qn1P | Ar42 | A | 1.15 | 435.5 |
| 3-NP-97 | IM.N-8 | sbo50 | Qn8P | Ar50 | A | 1.13 | 424.5 |
| 3-NP-98 | IM.N-8 | sbo62 | Qn8P | Ar62 | A | 1.23 | 440.4 |
| 3-NP-99 | IM.N-8 | sbo81 | Qn8P | Ar81 | A | 1.09 | 431.5 |
| 3-NP-100 | IM.N-8 | sbo56 | Qn8P | Ar56 | A | 1.04 | 429.5 |
| 3-NP-101 | IM.N-8 | sbo53 | Qn8P | Ar53 | A | 1.32 | 469.4 |
| 3-NP-102 | IM.N-8 | sbo42 | Qn8P | Ar42 | A | 1.09 | 429.5 |
| 3-NP-103 | IM.N-2 | sbo82 | Qn2P | Ar82 | A | 1.26 | 444.4 |
| 3-NP-104 | IM.N-2 | sbo83 | Qn2P | Ar83 | A | 1.43 | 474.4 |
| 3-NP-105 | IM.N-2 | sbo84 | Qn2P | Ar84 | A | 1.36 | 455.4 |
| 3-NP-106 | IM.N-3 | sbo83 | Qn3P | Ar83 | A | 1.50 | 486.4 |
| 3-NP-107 | IM.N-3 | sbo84 | Qn3P | Ar84 | A | 1.39 | 467.3 |
[表75]
| 3-NP-108 | IM.N-3 | sbo85 | Qn3P | Ar85 | A | 1.43 | 470.4 |
| 3-NP-109 | IM.N-1 | sbo84 | Qn1P | Ar84 | A | 1.26 | 441.3 |
| 3-NP-110 | IM.N-1 | sbo41 | Qn1P | Ar41 | A | 1.26 | 425.4 |
| 3-NP-111 | IM.N-8 | sbo44 | Qn8P | Ar44 | A | 1.18 | 419.4 |
| 3-NP-112 | IM.N-8 | sbo52 | Qn8P | Ar52 | A | 1.21 | 415.5 |
| 3-NP-113 | IM.N-8 | sbo41 | Qn8P | Ar41 | A | 1.17 | 419.4 |
| 3-NP-114 | IM.N-1 | sbo18 | Qn1P | Ar18 | A | 1.60 | 479.4 |
| 3-NP-115 | IM.N-2 | sbo86 | Qn2P | Ar86 | A | 1.47 | 493.4 |
| 3-NP-116 | IM.N-1 | sbo87 | Qn1P | Ar87 | A | 1.32 | 441.3 |
| 3-NP-117 | IM.N-2 | sbo87 | Qn2P | Ar87 | A | 1.38 | 455.3 |
| 3-NP-118 | IM.N-3 | sbo87 | Qn3P | Ar87 | A | 1.43 | 467.3 |
| 3-NP-119 | IM.N-1 | sbo20 | Qn1P | Ar20 | A | 1.19 | 425.4 |
| 3-NP-120 | IM.N-2 | sbo20 | Qn2P | Ar20 | A | 1.25 | 439.4 |
| 3-NP-121 | IM.N-1 | sbo60 | Qn1P | Ar60 | A | 1.10 | 442.4 |
| 3-NP-122 | IM.N-2 | sbo88 | Qn2P | Ar88 | A | 1.35 | 455.4 |
| 3-NP-123 | IM.N-2 | sbo89 | Qn2P | Ar89 | A | 1.19 | 454.4 |
| 3-NP-124 | IM.N-2 | sbo47 | Qn2P | Ar47 | A | 1.33 | 465.4 |
| 3-NP-125 | IM.N-1 | sbo81 | Qn1P | Ar81 | A | 1.15 | 437.4 |
| 3-NP-126 | IM.N-9 | sbo41 | Qn9P | Ar41 | A | 1.17 | 389.4 |
| 3-NP-127 | IM.N-9 | sbo18 | Qn9P | Ar18 | A | 1.00 | 371.4 |
| 3-NP-128 | IM.N-9 | sbo42 | Qn9P | Ar42 | A | 0.99 | 399.4 |
| 3-NP-129 | IM.N-9 | sbo56 | Qn9P | Ar56 | A | 0.96 | 399.4 |
[表76]
| 3-NP-130 | IM.N-9 | sbo20 | Qn9P | Ar20 | A | 1.05 | 389.4 |
| 3-NP-131 | IM.N-9 | sbo81 | Qn9P | Ar81 | A | 1.03 | 401.4 |
| 3-NP-132 | IM.N-9 | sbo50 | Qn9P | Ar50 | A | 1.04 | 394.4 |
| 3-NP-133 | IM.N-9 | sbo60 | Qn9P | Ar60 | A | 0.94 | 406.4 |
| 3-NP-134 | IM.N-9 | sbo43 | Qn9P | Ar43 | A | 1.09 | 385.4 |
| 3-NP-135 | IM.N-9 | sbo53 | Qn9P | Ar53 | A | 1.28 | 439.4 |
| 3-NP-136 | IM.N-9 | sbo44 | Qn9P | Ar44 | A | 1.13 | 389.4 |
| 3-NP-137 | IM.N-9 | sbo46 | Qn9P | Ar46 | A | 1.25 | 405.4 |
| 3-NP-138 | IM.N-10 | sbo41 | Qn10P | Ar41 | A | 1.25 | 403.4 |
| 3-NP-139 | IM.N-10 | sbo18 | Qn10P | Ar18 | A | 1.10 | 385.4 |
| 3-NP-140 | IM.N-10 | sbo42 | Qn10P | Ar42 | A | 1.07 | 413.4 |
| 3-NP-141 | IM.N-10 | sbo56 | Qn10P | Ar56 | A | 1.02 | 413.4 |
| 3-NP-142 | IM.N-10 | sbo20 | Qn10P | Ar20 | A | 1.14 | 403.4 |
| 3-NP-143 | IM.N-10 | sbo81 | Qn10P | Ar81 | A | 1.14 | 415.4 |
| 3-NP-144 | IM.N-10 | sbo50 | Qn10P | Ar50 | A | 1.15 | 408.4 |
| 3-NP-145 | IM.N-10 | sbo60 | Qn10P | Ar60 | A | 1.04 | 420.4 |
| 3-NP-146 | IM.N-10 | sbo43 | Qn10P | Ar43 | A | 1.21 | 399.4 |
| 3-NP-147 | IM.N-10 | sbo90 | Qn10P | Ar90 | A | 1.03 | 386.4 |
| 3-NP-148 | IM.N-10 | sbo53 | Qn10P | Ar53 | A | 1.39 | 453.4 |
| 3-NP-149 | IM.N-10 | sbo44 | Qn10P | Ar44 | A | 1.21 | 403.4 |
[表77]
[表3-NP2]
[表78]
| 4-NP-65 | IM.N-3 | sbo15 | Qn3P | Ar15 | A | 1.3 | 426.4 |
| 4-NP-66 | IM.N-3 | sbo17 | Qn3P | Ar17 | A | 1.27 | 438.4 |
| 4-NP-67 | IM.N-3 | sbo93 | Qn3P | Ar93 | A | 1.24 | 452.5 |
| 4-NP-68 | IM.N-3 | sbo86 | Qn3P | Ar86 | A | 1.36 | 456.4 |
| 4-NP-69 | IM.N-3 | sbo82 | Qn3P | Ar82 | A | 1.28 | 456.4 |
| 4-NP-70 | IM.N-3 | sbo89 | Qn3P | Ar89 | A | 1.23 | 466.4 |
| 4-NP-71 | IM.N-3 | sbo70 | Qn3P | Ar70 | A | 1.36 | 444.4 |
| 4-NP-72 | IM.N-2 | sbo92 | Qn2P | Ar92 | A | 1.26 | 444.4 |
| 4-NP-74 | IM.N-11 | sbo4 | Qn11P | Ar4 | A | 1.56 | 479.4 |
| 4-NP-75 | IM.N-11 | sbo41 | Qn11P | Ar41 | A | 1.57 | 479.4 |
| 4-NP-76 | IM.N-1 | sbo95 | Qn1P | Ar95 | A | 1.17 | 425.3 |
| 4-NP-77 | IM.N-2 | sbo95 | Qn2P | Ar95 | A | 1.24 | 439.4 |
| 4-NP-78 | IM.N-3 | sbo95 | Qn3P | Ar95 | A | 1.27 | 451.4 |
| 4-NP-79 | IM.N-12 | sbo4 | Qn12P | Ar4 | A | 1.43 | 465.3 |
| 4-NP-80 | IM.N-17 | sbo4 | Qn17P | Ar4 | A | 1.34 | 443.3 |
| 4-NP-81 | IM.N-13 | sbo4 | Qn13P | Ar4 | A | 1.38 | 495.3 |
| 4-NP-82 | IM.N-13 | sbo18 | Qn13P | Ar18 | A | 1.30 | 477.3 |
| 4-NP-86 | IM.N-1 | sbo98 | Qn1P | Ar98 | A | 1.17 | 425.3 |
| 4-NP-87 | IM.N-2 | sbo98 | Qn2P | Ar98 | A | 1.28 | 439.3 |
| 4-NP-95 | IM.N-15 | sbo4 | Qn15P | Ar4 | A | 1.19 | 469.5 |
| 4-NP-96 | 1M.N-16 | sbo4 | Qn16P | Ar4 | A | 1.35 | 478.4 |
| 4-NP-97 | IM.N-14 | sbo4 | Qn14P | Ar4 | A | 1.05 | 538.5 |
[表79]
| 4-NP-99 | IM.N-2 | sbo106 | Qn2P | Ar106 | A | 1.24 | 465.2 |
| 4-NP-109 | IM.N-1 | sbo96 | Qn1P | Ar96 | A | 0.96 | 408.3 |
| 4-NP-100 | IM.N-2 | sbo107 | Qn2P | Ar107 | A | 1.35 | 444.2 |
| 4-NP-128 | IM.N-18 | sbo4 | Qn18P | Ar4 | A | 1.03 | 551.3 |
| 4-NP-130 | IM.N-19 | sbo4 | Qn19P | Ar4 | A | 1.00 | 482.3 |
| 4-NP-131 | IM.N-20 | sbo4 | Qn20P | Ar4 | A | 1.11 | 524.3 |
| 4-NP-132 | IM.N-21 | sbo4 | Qn21P | Ar4 | A | 1.15 | 510.3 |
| 4-NP-133 | IM.N-22 | sbo4 | Qn22P | Ar4 | A | 1.10 | 508.3 |
| 4-NP-134 | IM.N-23 | sbo4 | Qn23P | Ar4 | A | 1.15 | 522.3 |
| 4-NP-145 | IM.N-24 | sbo4 | Qn24P | Ar4 | A | 1.31 | 440.2 |
| 4-NP-162 | IM.N-25 | sbo4 | Qn25P | Ar4 | A | 1.10 | 496.2 |
| 4-NP-163 | IM.N-26 | sbo4 | Qn26P | Ar4 | A | 1.34 | 469.2 |
| 4-NP-164 | IM.N-27 | sbo4 | Qn27P | Ar4 | A | 1.39 | 454.4 |
| 4-NP-165 | IM.N-28 | sbo4 | Qn28P | Ar4 | A | 1.40 | 454.2 |
| 4-NP-166 | IM.N-29 | sbo4 | Qn29P | Ar4 | A | 1.48 | 468.2 |
| 4-NP-167 | IM.N-30 | sbo4 | Qn30P | Ar4 | A | 1.07 | 509.2 |
| 4-NP-186 | IM.N-31 | sbo4 | Qn31P | Ar4 | A | 1.61 | 494.0 |
| 4-NP-187 | IM.N-32 | sbo4 | Qn32P | Ar4 | A | 1.04 | 495.2 |
| 4-NP-216 | IM.N-2 | sbo175 | Qn2P | Ar175 | A | 1.35 | 456.4 |
| 4-NP-408 | IM.N-9 | sbo186 | Qn9P | Ar186 | A | 0.64 | 361.3 |
| 4-NP-409 | IM.N-4 | sbo186 | Qn4P | Ar186 | A | 0.73 | 438.3 |
实施例4-NP-8
5-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)烟腈
室温下向中间体Tf-2(20mg)、3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(有时简称为sbo96；29.0mg；FRON)、PdCl2dppf·CH2Cl2(4.0mg)的THF(2.0mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(0.1M；0.5mL)，在60℃搅拌15小时。将反应混合溶液利用硅藻土过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(18.3mg)。
(LCMS：422.3(MH+)；保持时间：1.09分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-113
N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)异喹啉-8-胺
室温下向中间体Tf-2(20mg)、1-甲基-1H-吲唑-5-硼酸(有时简称为sbo118；15.1mg；Syn)、PdCl2dppf·CH2Cl2(7.0mg)、碳酸钠(13.6mg)的THF(2.0mL)溶液中加入水(0.5mL)，在80℃搅拌17.5小时。将反应混合溶液用硅藻土过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于二氯甲烷(1mL)、甲醇(1mL)中，加入SCX树脂(200mg)，振动搅拌3小时。将反应液过滤后，利用二氯甲烷、甲醇对SCX树脂进行清洗，然后加入2M氨甲醇溶液进行洗提，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(19.5mg)。
(LCMS：450.3(MH+)；保持时间：1.13分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-83～85、92～94、101～127、135、136、138～144、146、147、149～156、160、161、169～180、182、185、188～202、204～214、217～227、231～244、248～260、264～275、278～297、301～303、307、309～311、313～330、332～347、349～357、359、361～394、404、406、407、410～418、430～434、472和473
基于实施例4-NP-113的方法合成实施例4-NP-83～85、92～94、101～127、135、136、138～144、146、147、149～156、160、161、169～180、182、185、188～202、204～214、217～227、231～244、248～260、264～275、278～297、301～303、307、309～311、313～330、332～347、349～357、359、361～394、404、406、407、410～418、430～434、472和473的化合物(表4-NP)。此时，在需要进行脱保护的情况下，使用例如实施例1-N-1的工序b所记载的方法等来进行。表4-NP中，SM1栏表示与实施例4-NP-113中所用的中间体Tf-2相对应的、各实施例中所用的化合物，SM2栏表示与实施例4-NP-113中所用的1-甲基-1H-吲唑-5-硼酸(有时简称为sbo118)相对应的、各实施例中所用的化合物。例如，在实施例4-NP-83中，作为“SM1”使用中间体Tf-2、作为“SM2”使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)烟腈(有时简称为sbo96)，来进行实施例4-NP-113的工序。表4-NP中，“LCMS”如上所述，“Ar19”和“sbo19”等简写符号分别表示与后述的表Ar和表sbo中的各简写符号相对应的化合物或基团。
表4-NP中的实施例化合物中，也存在利用柱色谱法进行精制的化合物和/或最终利用制备HPLC进行精制的化合物。
另外，还存在通过使用1，4-二氧六环来代替实施例4-NP-113的方法中的THF、在80～90度进行反应而合成的化合物，例如下述实施例化合物4-NP-355、356、365、366、367、368等。
[表80]
[表4-NP]
[表81]
| 4-NP-106 | Tf-2 | sbo113 | Qn2P | Ar113 | A | 1.23 | 440.3 |
| 4-NP-107 | Tf-2 | sbo114 | Qn2P | Ar114 | A | 1.26 | 451.3 |
| 4-NP-108 | Tf-2 | sbo115 | Qn2P | Ar115 | A | 1.29 | 446.3 |
| 4-NP-110 | Tf-2 | sbo73 | Qn2P | Ar73 | A | 1.13 | 415.2 |
| 4-NP-111 | Tf-2 | sbo116 | Qn2P | Ar116 | A | 1.29 | 449.2 |
| 4-NP-112 | Tf-2 | sbo117 | Qn2P | Ar117 | A | 1.35 | 433.2 |
| 4-NP-113 | Tf-2 | sbo118 | Qn2P | Ar118 | A | 1.13 | 450.3 |
| 4-NP-114 | Tf-2 | sbo119 | Qn2P | Ar119 | A | 1.19 | 447.3 |
| 4-NP-115 | Tf-2 | sbo120 | Qn2P | Ar120 | A | 0.91 | 439.3 |
| 4-NP-116 | Tf-2 | sbo121 | Qn2P | Ar121 | A | 1.01 | 453.3 |
| 4-NP-117 | Tf-2 | sbo122 | Qn2P | Ar122 | A | 0.86 | 439.3 |
| 4-NP-118 | Tf-2 | sbo123 | Qn2P | Ar123 | A | 0.98 | 453.3 |
| 4-NP-119 | Tf-2 | sbo124 | Qn2P | Ar124 | A | 0.95 | 457.3 |
| 4-NP-120 | Tf-2 | sbo125 | Qn2P | Ar125 | A | 1.09 | 454.3 |
| 4-NP-121 | Tf-2 | sbo126 | Qn2P | Ar126 | A | 0.83 | 386.3 |
| 4-NP-122 | Tf-2 | sbo127 | Qn2P | Ar127 | A | 0.76 | 494.4 |
| 4-NP-123 | Tf-2 | sbo128 | Qn2P | Ar128 | A | 0.91 | 400.3 |
| 4-NP-124 | Tf-2 | sbo129 | Qn2P | Ar129 | A | 1.1 | 437.2 |
| 4-NP-125 | Tf-2 | sbo130 | Qn2P | Ar130 | A | 1.04 | 430.4 |
| 4-NP-126 | Tf-2 | sbo131 | Qn2P | Ar131 | A | 1.29 | 494.4 |
| 4-NP-127 | Tf-2 | sbo132 | Qn2P | Ar132 | A | 1.14 | 466.5 |
| 4-NP-135 | Tf-2 | sbo134 | Qn2P | Ar134 | A | 1.13 | 425.3 |
[表82]
| 4-NP-136 | Tf-2 | sbo135 | Qn2P | Ar135 | A | 1.12 | 429.3 |
| 4-NP-138 | Tf-2 | sbo136 | Qn2P | Ar136 | A | 0.92 | 451.1 |
| 4-NP-139 | Tf-2 | sbo137 | Qn2P | Ar137 | A | 1.33 | 466.3 |
| 4-NP-140 | Tf-1 | sbo90 | Qn1P | Ar90 | B | 2.78 | 407.8 |
| 4-NP-141 | Tf-1 | sbo123 | Qn1P | Ar123 | B | 2.57 | 439.3 |
| 4-NP-142 | Tf-1 | sbo130 | Qn1P | Ar130 | B | 2.74 | 416.1 |
| 4-NP-143 | Tf-1 | sbo73 | Qn1P | Ar73 | A | 1.10 | 401.2 |
| 4-NP-144 | Tf-1 | sbo118 | Qn1P | Ar118 | A | 1.15 | 436.3 |
| 4-NP-146 | Tf-1 | sbo192 | Qn1P | Ar192 | A | 0.87 | 397.2 |
| 4-NP-147 | Tf-2 | sbo192 | Qn2P | Ar192 | A | 0.94 | 411.2 |
| 4-NP-149 | Tf-1 | sbo22 | Qn1P | Ar22 | A | 0.89 | 386.0 |
| 4-NP-150 | Tf-1 | sbo194 | Qn1P | Ar194 | A | 1.26 | 428.3 |
| 4-NP-151 | Tf-1 | sbo195 | Qn1P | Ar195 | A | 1.30 | 462.2 |
| 4-NP-152 | Tf-1 | sbo186 | Qn1P | Ar186 | A | 0.76 | 397.2 |
| 4-NP-153 | Tf-1 | sbo157 | Qn1P | Ar157 | A | 1.16 | 411.2 |
| 4-NP-154 | Tf-1 | sbo158 | Qn1P | Ar158 | A | 1.14 | 411.2 |
| 4-NP-155 | Tf-1 | sbo147 | Qn1P | Ar147 | A | 1.15 | 417.2 |
| 4-NP-156 | Tf-1 | sbo196 | Qn1P | Ar196 | A | 0.68 | 481.2 |
| 4-NP-160 | Tf-1 | sbo148 | Qn1P | Ar148 | A | 0.69 | 398.2 |
| 4-NP-161 | Tf-1 | sbo300 | Qn1P | Ar300 | A | 0.74 | 399.2 |
| 4-NP-169 | Tf-1 | sbo111 | Qn1P | Ar111 | A | 1.27 | 437.4 |
| 4-NP-170 | Tf-1 | sbo139 | Qn1P | Ar139 | A | 0.94 | 397.2 |
[表83]
| 4-NP-171 | Tf-1 | sbo140 | Qn1P | Ar140 | A | 1.09 | 409.4 |
| 4-NP-172 | Tf-1 | sbo141 | Qn1P | Ar141 | A | 1.07 | 434.4 |
| 4-NP-173 | Tf-1 | sbo142 | Qn1P | Ar142 | A | 1.13 | 415.5 |
| 4-NP-174 | Tf-1 | sbo143 | Qn1P | Ar143 | A | 1.17 | 434.4 |
| 4-NP-175 | Tf-1 | sbo144 | Qn1P | Ar144 | A | 1.13 | 415.4 |
| 4-NP-176 | Tf-1 | sbo47 | Qn1P | Ar47 | A | 1.28 | 451.4 |
| 4-NP-177 | Tf-1 | sbo145 | Qn1P | Ar145 | A | 1.02 | 413.2 |
| 4-NP-178 | Tf-1 | sbo146 | Qn1P | Ar146 | A | 0.69 | 398.2 |
| 4-NP-179 | Tf-2 | sbo147 | Qn2P | Ar147 | A | 1.22 | 431.0 |
| 4-NP-180 | Tf-2 | sbo148 | Qn2P | Ar148 | A | 0.69 | 412.3 |
| 4-NP-182 | Tf-2 | sbo150 | Qn2P | Ar150 | A | 1.19 | 422.2 |
| 4-NP-185 | Tf-1 | sbo153 | Qn1P | Ar153 | A | 1.10 | 413.2 |
| 4-NP-188 | Tf-2 | sbo153 | Qn2P | Ar153 | A | 1.21 | 427.3 |
| 4-NP-189 | Tf-2 | sbo154 | Qn2P | Ar154 | A | 1.09 | 412.2 |
| 4-NP-190 | Tf-2 | sbo155 | Qn2P | Ar155 | A | 1.15 | 431.2 |
| 4-NP-191 | Tf-2 | sbo139 | Qn2P | Ar139 | A | 1.02 | 411.2 |
| 4-NP-192 | Tf-2 | sbo144 | Qn2P | Ar144 | A | 1.21 | 429.5 |
| 4-NP-193 | Tf-2 | sbo142 | Qn2P | Ar142 | A | 1.28 | 429.4 |
| 4-NP-194 | Tf-2 | sbo156 | Qn2P | Ar156 | A | 1.37 | 445.2 |
| 4-NP-195 | Tf-2 | sbo157 | Qn2P | Ar157 | A | 1.32 | 425.2 |
| 4-NP-196 | Tf-2 | sbo158 | Qn2P | Ar158 | A | 1.29 | 425.2 |
| 4-NP-197 | Tf-2 | sbo159 | Qn2P | Ar159 | A | 0.93 | 411.2 |
[表84]
| 4-NP-198 | Tf-1 | sbo160 | Qn1P | Ar160 | A | 1.18 | 439.4 |
| 4-NP-199 | Tf-1 | Ar161 | Qn1P | Ar161 | A | 0.77 | 411.2 |
| 4-NP-200 | Tf-1 | sbo162 | Qn1P | Ar162 | A | 1.35 | 447.2 |
| 4-NP-201 | Tf-1 | sbo163 | Qn1P | Ar163 | A | 0.99 | 422.4 |
| 4-NP-202 | Tf-1 | sbo150 | Qn1P | Ar150 | A | 1.09 | 408.4 |
| 4-NP-204 | Tf-1 | sbo165 | Qn1P | Ar165 | A | 1.01 | 401.5 |
| 4-NP-205 | Tf-1 | sbo166 | Qn1P | Ar166 | A | 1.23 | 431.5 |
| 4-NP-206 | Tf-1 | sbo156 | Qn1P | Ar156 | A | 1.20 | 431.4 |
| 4-NP-207 | Tf-1 | sbo167 | Qn1P | Ar167 | A | 1.06 | 414.5 |
| 4-NP-208 | Tf-1 | sbo168 | Qn1P | Ar168 | A | 0.89 | 439.5 |
| 4-NP-209 | Tf-1 | sbo169 | Qn1P | Ar169 | A | 1.00 | 465.0 |
| 4-NP-210 | Tf-1 | sbo170 | Qn1P | Ar170 | A | 0.95 | 401.5 |
| 4-NP-211 | Tf-1 | sbo171 | Qn1P | Ar171 | A | 1.22 | 431.5 |
| 4-NP-212 | Tf-1 | sbo172 | Qn1P | Ar172 | A | 0.93 | 478.5 |
| 4-NP-213 | Tf-1 | sbo173 | Qn1P | Ar173 | A | 1.25 | 421.5 |
| 4-NP-214 | Tf-1 | sbo174 | Qn1P | Ar174 | A | 1.19 | 439.0 |
| 4-NP-217 | Tf-2 | sbo176 | Qn2P | Ar176 | A | 1.12 | 431.2 |
| 4-NP-218 | Tf-2 | sbo177 | Qn2P | Ar177 | A | 0.93 | 387.2 |
| 4-NP-219 | Tf-2 | sbo178 | Qn2P | Ar178 | A | 0.839 | 411.2 |
| 4-NP-220 | Tf-2 | sbo179 | Qn2P | Ar179 | A | 1.07 | 455.2 |
| 4-NP-221 | Tf-2 | sbo180 | Qn2P | Ar180 | A | 0.88 | 411.2 |
| 4-NP-222 | Tf-2 | sbo181 | Qn2P | Ar181 | A | 1.24 | 445.2 |
[表85]
| 4-NP-223 | Tf-2 | sbo182 | Qn2P | Ar182 | A | 1.31 | 461.5 |
| 4-NP-224 | Tf-2 | sbo161 | Qn2P | Ar161 | A | 0.81 | 425.2 |
| 4-NP-225 | Tf-2 | sbo163 | Qn2P | Ar163 | A | 1.01 | 436.0 |
| 4-NP-226 | Tf-2 | sbo165 | Qn2P | Ar165 | A | 1.05 | 415.5 |
| 4-NP-227 | Tf-2 | sbo167 | Qn2P | Ar167 | A | 1.15 | 428.1 |
| 4-NP-231 | Tf-1 | sbo186 | Qn1P | Ar186 | A | 0.74 | 367.3 |
| 4-NP-232 | Tf-1 | sbo145 | Qn1P | Ar145 | A | 0.98 | 413.2 |
| 4-NP-233 | Tf-1 | sbo187 | Qn1P | Ar187 | A | 1.30 | 466.5 |
| 4-NP-234 | Tf-1 | sbo188 | Qn1P | Ar188 | A | 0.91 | 386.3 |
| 4-NP-235 | Tf-1 | sbo189 | Qn1P | Ar189 | A | 1.12 | 482.3 |
| 4-NP-236 | Tf-1 | sbo190 | Qn1P | Ar190 | A | 0.95 | 414.3 |
| 4-NP-237 | Tf-1 | sbo191 | Qn1P | Ar191 | A | 1.01 | 454.3 |
| 4-NP-238 | Tf-1 | sbo154 | Qn1P | Ar154 | A | 0.64 | 398.2 |
| 4-NP-239 | Tf-2 | sbo191 | Qn2P | Ar191 | A | 1.09 | 468.3 |
| 4-NP-240 | Tf-3 | sbo192 | Qn3P | Ar192 | A | 1.02 | 423.2 |
| 4-NP-241 | Tf-3 | sbo139 | Qn3P | Ar139 | A | 1.03 | 423.2 |
| 4-NP-242 | Tf-3 | sbo186 | Qn3P | Ar186 | A | 0.88 | 423.2 |
| 4-NP-243 | Tf-2 | sbo170 | Qn2P | Ar170 | A | 1.05 | 415.0 |
| 4 NP-244 | Tf-2 | sbo188 | Qn2P | Ar188 | A | 0.98 | 400.2 |
| 4-NP-248 | Tf-2 | sbo202 | Qn2P | Ar202 | A | 1.37 | 449.1 |
| 4-NP-249 | Tf-2 | sbo203 | Qn2P | Ar203 | A | 0.98 | 454.2 |
| 4-NP-250 | Tf-2 | sbo204 | Qn2P | Ar204 | A | 1.25 | 400.5 |
[表86]
| 4-NP-251 | Tf-2 | sbo205 | Qn2P | Ar205 | A | 1.34 | 416.4 |
| 4-NP-252 | Tf-2 | sbo206 | Qn2P | Ar206 | A | 1.35 | 416.2 |
| 4-NP-253 | Tf-1 | sbo207 | Qn1P | Ar207 | A | 0.71 | 412.2 |
| 4-NP-254 | Tf-2 | sbo207 | Qn2P | Ar207 | A | 0.76 | 426.2 |
| 4-NP-255 | Tf-1 | sbo208 | Qn1P | Ar208 | A | 0.72 | 412.2 |
| 4-NP-256 | Tf-1 | sbo209 | Qn1P | Ar209 | A | 0.74 | 426.3 |
| 4-NP-257 | Tf-2 | sbo208 | Qn2P | Ar208 | A | 0.72 | 426.3 |
| 4-NP-258 | Tf-2 | sbo209 | Qn2P | Ar209 | A | 0.80 | 440.3 |
| 4-NP-259 | Tf-1 | sbo210 | Qn1P | Ar210 | A | 1.18 | 451.5 |
| 4-NP-260 | Tf-1 | sbo211 | Qn1P | Ar211 | A | 1.06 | 415.0 |
| 4-NP-264 | Tf-1 | sbo215 | Qn1P | Ar215 | A | 1.08 | 417.4 |
| 4-NP-265 | Tf-1 | sbo216 | Qn1P | Ar216 | A | 0.88 | 460.9 |
| 4-NP-266 | Tf-1 | sbo217 | Qn1P | Ar217 | A | 0.62 | 422.2 |
| 4-NP-267 | Tf-1 | sbo218 | Qn1P | Ar218 | A | 0.74 | 436.2 |
| 4-NP-268 | Tf-1 | sbo219 | Qn1P | Ar219 | A | 0.91 | 400.5 |
| 4-NP-269 | Tf-1 | sbo220 | Qn1P | Ar220 | A | 0.82 | 400.0 |
| 4-NP-270 | Tf-1 | sbo221 | Qn1P | Ar221 | A | 1.06 | 385.0 |
| 4-NP-271 | Tf-1 | sbo222 | Qn1P | Ar222 | A | 1.28 | 435.6 |
| 4-NP-272 | Tf-1 | sbo223 | Qn1P | Ar223 | A | 0.94 | 417.4 |
| 4-NP-273 | Tf-1 | sbo224 | Qn1P | Ar224 | A | 1.11 | 448.0 |
| 4-NP-274 | Tf-1 | sbo225 | Qn1P | Ar225 | A | 0.84 | 400.3 |
| 4-NP-275 | Tf-1 | sbo226 | Qn1P | Ar226 | A | 1.03 | 401.4 |
[表87]
| 4-NP-278 | Tf-1 | sbo229 | Qn1P | Ar229 | A | 0.56 | 412.2 |
| 4-NP-279 | Tf-1 | sbo230 | Qn1P | Ar230 | A | 0.53 | 412.2 |
| 4-NP-280 | Tf-2 | sbo230 | Qn2P | Ar230 | A | 0.58 | 426.3 |
| 4-NP-281 | Tf-1 | sbo231 | Qn1P | Ar231 | A | 0.90 | 454.3 |
| 4-NP-282 | Tf-1 | sbo232 | Qn1P | Ar232 | A | 0.77 | 440.2 |
| 4-NP-283 | Tf-3 | sbo219 | Qn3P | Ar219 | A | 1.01 | 426.5 |
| 4-NP-284 | Tf-3 | sbo167 | Qn3P | Ar167 | A | 1.07 | 440.5 |
| 4-NP-285 | Tf-3 | sbo233 | Qn3P | Ar233 | A | 1.12 | 462.3 |
| 4-NP-286 | Tf-3 | sbo157 | Qn3P | Ar157 | A | 1.20 | 437.3 |
| 4-NP-287 | Tf-3 | sbo148 | Qn3P | Ar148 | A | 0.63 | 424.2 |
| 4-NP-288 | Tf-3 | sbo90 | Qn3P | Ar90 | A | 1.09 | 435.2 |
| 4-NP-289 | Tf-3 | sbo165 | Qn3P | Ar165 | A | 1.04 | 428.2 |
| 4-NP-290 | Tf-3 | sbo171 | Qn3P | Ar171 | A | 1.23 | 458.2 |
| 4-NP-291 | Tf-3 | sbo117 | Qn3P | Ar117 | A | 1.32 | 446.2 |
| 4-NP-292 | Tf-3 | sbo128 | Qn3P | Ar128 | A | 0.89 | 413.2 |
| 4-NP-293 | Tf-3 | sbo161 | Qn3P | Ar161 | A | 0.73 | 437.2 |
| 4-NP-294 | Tf-2 | sbo234 | Qn2P | Ar234 | A | 1.24 | 456.4 |
| 4-NP-295 | Tf-2 | sbo235 | Qn2P | Ar235 | A | 1.16 | 452.5 |
| 4-NP-296 | Tf-2 | sbo210 | Qn2P | Ar210 | A | 1.22 | 465.5 |
| 4-NP-297 | Tf-2 | sbo236 | Qn2P | Ar236 | A | 1.27 | 461.4 |
| 4-NP-301 | Tf-2 | sbo240 | Qn2P | Ar240 | A | 1.07 | 467.1 |
| 4-NP-302 | Tf-2 | sbo241 | Qn2P | Ar241 | A | 1.09 | 481.3 |
[表88]
| 4-NP-303 | Tf-2 | sbo242 | Qn2P | Ar242 | A | 1.14 | 483.3 |
| 4-NP-307 | Tf-1 | sbo246 | Qn1P | Ar246 | A | 0.97 | 436.5 |
| 4-NP-309 | Tf-2 | sbo248 | Qn2P | Ar248 | A | 0.92 | 475.2 |
| 4-NP-310 | Tf-2 | sbo249 | Qn2P | Ar249 | A | 1.14 | 503.2 |
| 4-NP-311 | Tf-2 | sbo186 | Qn2P | Ar186 | A | 0.74 | 411.2 |
| 4-NP-313 | Tf-3 | sbo96 | Qn3P | Ar96 | A | 1.04 | 435.2 |
| 4-NP-314 | Tf-3 | sbo150 | Qn3P | Ar150 | A | 1.12 | 435.2 |
| 4-NP-315 | Tf-3 | sbo158 | Qn3P | Ar158 | A | 1.14 | 437.3 |
| 4-NP-316 | Tf-3 | sbo156 | Qn3P | Ar156 | A | 1.27 | 457.1 |
| 4-NP-317 | Tf-3 | sbo231 | Qn3P | Ar231 | A | 1.08 | 480.3 |
| 4-NP-318 | Tf-3 | sbo232 | Qn3P | Ar232 | A | 0.95 | 466.3 |
| 4-NP-319 | Tf-3 | sbo232 | Qn3P | Ar232 | A | 0.99 | 448.2 |
| 4-NP-320 | Tf-1 | sbo251 | Qn1P | Ar251 | A | 1.13 | 450.4 |
| 4-NP-321 | Tf-1 | sbo233 | Qn1P | Ar233 | A | 1.11 | 450.4 |
| 4-NP-322 | Tf-1 | sbo252 | Qn1P | Ar252 | A | 1.13 | 450.4 |
| 4-NP-323 | Tf-1 | sbo253 | Qn1P | Ar253 | A | 0.97 | 423.3 |
| 4-NP-324 | Tf-2 | sbo253 | Qn2P | Ar253 | A | 1.04 | 437.4 |
| 4-NP-325 | Tf-1 | sbo254 | Qn1P | Ar254 | A | 0.90 | 411.3 |
| 4-NP-326 | Tf-1 | sbo255 | Qn1P | Ar255 | A | 0.94 | 411.3 |
| 4-NP-327 | Tf-2 | sbo254 | Qn2P | Ar254 | A | 0.97 | 425.4 |
| 4-NP-328 | Tf-2 | sbo255 | Qn2P | Ar255 | A | 1.00 | 425.2 |
| 4-NP-329 | Tf-2 | sbo173 | Qn2P | Ar173 | A | 1.25 | 435.5 |
[表89]
| 4-NP-330 | Tf-2 | sbo256 | Qn2P | Ar256 | A | 1.19 | 445.3 |
| 4-NP-332 | Tf-2 | sbo258 | Qn2P | Ar258 | A | 1.12 | 431.3 |
| 4-NP-333 | Tf-2 | sbo246 | Qn2P | Ar246 | A | 1.08 | 450.4 |
| 4-NP-334 | Tf-2 | sbo219 | Qn2P | Ar219 | A | 0.97 | 414.3 |
| 4-NP-335 | Tf-2 | sbo259 | Qn2P | Ar259 | A | 0.92 | 465.3 |
| 4-NP-336 | Tf-2 | sbo260 | Qn2P | Ar260 | A | 0.98 | 479.3 |
| 4-NP-337 | Tf-2 | sbo261 | Qn2P | Ar261 | A | 1.06 | 437.2 |
| 4-NP-338 | Tf-2 | sbo266 | Qn2P | Ar266 | A | 1.29 | 449.3 |
| 4-NP-339 | Tf-2 | sbo263 | Qn2P | Ar263 | A | 1.32 | 463.4 |
| 4-NP-340 | Tf-2 | sbo265 | Qn2P | Ar264 | A | 0.81 | 427.3 |
| 4-NP-341 | Tf-2 | sbo265 | Qn2P | Ar265 | A | 1.21 | 441.3 |
| 4-NP-342 | Tf-3 | sbo233 | Qn3P | Ar233 | A | 1.13 | 463.4 |
| 4-NP-343 | Tf-3 | sbo252 | Qn3P | Ar252 | A | 1.19 | 462.3 |
| 4-NP-344 | Tf-2 | sbo233 | Qn2P | Ar233 | A | 1.1 | 450.4 |
| 4-NP-345 | Tf-2 | sbo252 | Qn2P | Ar252 | A | 1.15 | 450.4 |
| 4-NP-346 | Tf-1 | sbo262 | Qn1P | Ar262 | A | 1.01 | 427.3 |
| 4-NP-347 | Tf-2 | sbo262 | Qn2P | Ar262 | A | 1.08 | 441.3 |
| 4-NP-349 | Tf-2 | sbo267 | Qn2P | Ar267 | A | 0.94 | 439.3 |
| 4-NP-350 | Tf-3 | sbo254 | Qn3P | Ar254 | A | 1.02 | 437.1 |
| 4-NP-351 | Tf-3 | sbo255 | Qn3P | Ar255 | A | 1.04 | 437.4 |
| 4-NP-352 | Tf-1 | sbo268 | Qn1P | Ar268 | A | 0.96 | 433.1 |
| 4-NP-353 | Tf-2 | sbo268 | Qn2P | Ar268 | A | 1.03 | 447.1 |
[表90]
| 4-NP-354 | Tf-1 | sbo269 | Qn1P | Ar269 | A | 0.91 | 415.5 |
| 4-NP-355 | Tf-1 | sbo270 | Qn1P | Ar270 | A | 0.88 | 451.4 |
| 4-NP-356 | Tf-2 | sbo270 | Qn2P | Ar270 | A | 0.93 | 465.4 |
| 4-NP-357 | Tf-2 | sbo274 | Qn2P | Ar274 | A | 0.87 | 454.2 |
| 4-NP-359 | Tf-2 | sbo276 | Qn2P | Ar276 | A | 0.98 | 465.3 |
| 4-NP-361 | Tf-2 | sbo269 | Qn2P | Ar269 | A | 0.96 | 429.0 |
| 4-NP-362 | Tf-1 | sbo236 | Qn1P | Ar236 | A | 1.06 | 438.5 |
| 4-NP-363 | Tf-1 | sbo271 | Qn1P | Ar271 | A | 0.79 | 411.1 |
| 4-NP-364 | Tf-2 | sbo271 | Qn2P | Ar271 | A | 0.85 | 425.3 |
| 4-NP-365 | Tf-1 | sbo272 | Qn1P | Ar272 | A | 1.09 | 450.3 |
| 4-NP-366 | Tf-1 | sbo273 | Qn1P | Ar273 | A | 1.05 | 450.3 |
| 4-NP-367 | Tf-2 | sbo272 | Qn2P | Ar272 | A | 1.15 | 464.5 |
| 4-NP-368 | Tf-2 | sbo273 | Qn2P | Ar273 | A | 1.11 | 464.5 |
| 4-NP-369 | Tf-1 | sbo278 | Qn1P | Ar278 | A | 0.99 | 433.0 |
| 4-NP-370 | Tf-1 | sbo279 | Qn1P | Ar279 | A | 0.98 | 433.0 |
| 4-NP-371 | Tf-1 | sbo280 | Qn1P | Ar280 | A | 0.88 | 415.3 |
| 4-NP-372 | Tf-2 | sbo278 | Qn2P | Ar278 | A | 1.06 | 447.0 |
| 4-NP-373 | Tf-2 | sbo279 | Qn2P | Ar279 | A | 1.06 | 447.1 |
| 4-NP-374 | Tf-2 | sbo280 | Qn2P | Ar280 | A | 0.96 | 429.3 |
| 4-NP-375 | Tf-3 | sbo278 | Qn3P | Ar278 | A | 1.13 | 459.3 |
| 4-NP-376 | Tf-3 | sbo279 | Qn3P | Ar279 | A | 1.1 | 459.1 |
| 4-NP-377 | Tf-3 | sbo280 | Qn3P | Ar280 | A | 0.99 | 441.1 |
[表91]
| 4-NP-378 | Tf-3 | sbo269 | Qn3P | Ar269 | A | 1.01 | 441.1 |
| 4-NP-379 | Tf-3 | sbo271 | Qn3P | Ar271 | A | 0.88 | 437.3 |
| 4-NP-380 | Tf-3 | sbo161 | Qn3P | Ar161 | A | 0.73 | 437.3 |
| 4-NP-381 | Tf-1 | sbo281 | Qn1P | Ar281 | A | 1.27 | 447.1 |
| 4-NP-382 | Tf-1 | sbo282 | Qn1P | Ar282 | A | 1.23 | 447.3 |
| 4-NP-383 | Tf-1 | sbo283 | Qn1P | Ar283 | A | 1.26 | 435.1 |
| 4-NP-384 | Tf-1 | sbo284 | Qn1P | Ar284 | A | 0.84 | 415.5 |
| 4-NP-385 | Tf-2 | sbo281 | Qn2P | Ar281 | A | 1.32 | 461.1 |
| 4-NP-386 | Tf-2 | sbo282 | Qn2P | Ar282 | A | 1.29 | 461.1 |
| 4-NP-387 | Tf-2 | sbo283 | Qn2P | Ar283 | A | 1.31 | 449.6 |
| 4-NP-388 | Tf-2 | sbo284 | Qn2P | Ar284 | A | 0.91 | 429.5 |
| 4-NP-389 | Tf-1 | sbo285 | Qn1P | Ar285 | A | 0.76 | 411.3 |
| 4-NP-390 | Tf-2 | sbo285 | Qn2P | Ar285 | A | 0.83 | 425.3 |
| 4-NP-391 | Tf-3 | sbo285 | Qn3P | Ar285 | A | 0.87 | 437.3 |
| 4-NP-392 | Tf-1 | sbo286 | Qn1P | Ar286 | A | 1.18 | 457.1 |
| 4-NP-393 | Tf-2 | sbo286 | Qn2P | Ar286 | A | 1.24 | 471.1 |
| 4-NP-394 | Tf-3 | sbo286 | Qn3P | Ar286 | A | 1.28 | 483.1 |
| 4-NP-404 | Tf-2 | sbo288 | Qn2P | Ar288 | A | 1.01 | 429.3 |
| 4-NP-406 | Tf-2 | sbo289 | Qn2P | Ar289 | A | 1.06 | 429.5 |
| 4-NP-407 | Tf-1 | sbo289 | Qn1P | Ar289 | A | 1.00 | 415.3 |
| 4-NP-410 | Tf-1 | sbo290 | Qn1P | Ar290 | A | 1.17 | 443.6 |
| 4-NP-411 | Tf-2 | sbo290 | Qn2P | Ar290 | A | 1.11 | 429.5 |
[表92]
| 4-NP-412 | Tf-1 | sbo291 | Qn1P | Ar291 | A | 1.14 | 440.5 |
| 4-NP-413 | Tf-1 | sbo292 | Qn1P | Ar292 | A | 0.87 | 461.2 |
| 4-NP-414 | Tf-1 | sbo293 | Qn1P | Ar293 | A | 1.12 | 454.3 |
| 4-NP-415 | Tf-1 | sbo294 | Qn1P | Ar294 | A | 1.17 | 468.6 |
| 4-NP-416 | Tf-1 | sbo295 | Qn1P | Ar295 | A | 1.18 | 468.4 |
| 4-NP-417 | Tf-1 | sbo296 | Qn1P | Ar296 | A | 1.45 | 454.5 |
| 4-NP-418 | Tf-1 | sbo297 | Qn1P | Ar297 | A | 1.08 | 455.3 |
| 4-NP-430 | Tf-1 | sbo304 | Qn1P | Ar304 | A | 0.73 | 399.3 |
| 4-NP-431 | Tf-1 | sbo305 | Qn1P | Ar305 | A | 0.94 | 426.1 |
| 4-NP-432 | Tf-1 | sbo306 | Qn1P | Ar306 | A | 0.89 | 441.3 |
| 4-NP-433 | Tf-1 | sbo307 | Qn1P | Ar307 | A | 0.83 | 461.5 |
| 4-NP-434 | Tf-1 | sbo308 | Qn1P | Ar308 | A | 0.91 | 460.5 |
| 4-NP-472 | Tf-1 | sbo309 | Qn1P | Ar309 | A | 1.11 | 489.5 |
| 4-NP-473 | Tf-1 | sbo310 | Qn1P | Ar310 | A | 1.04 | 474.4 |
实施例4-NP-88
N-(4-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苄基)-6-甲基烟酰胺
[工序a]
叔丁基4-(8-溴异喹啉-6-基)苄基氨基甲酸酯(中间体4-NP-88-1)
通过使用中间体6(120mg)、4-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯基硼酸(76.1mg；Combi)，利用与实施例4-NP-8所记载的方法相同的方法来得到粗产物(166mg)形式的标题化合物。
(中间体4-NP-88-1 LCMS：415.3(MH+)；保持时间：1.89分钟；LCMS条件：A)
[工序b]
6-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺(中间体4-NP-88-2)
通过使用中间体4-NP-88-1(166mg)、中间体N-2(81.6mg)，利用与实施例1-N-1所记载的方法相同的方法来得到标题化合物(49.2mg)。
(中间体4-NP-88-2LCMS：425.4(MH+)；保持时间：0.69分钟；LCMS条件：A)
[工序c]
N-(4-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苄基)-6-甲基烟酰胺(实施例4-NP-88)
通过使用中间体4-NP-88-2(19.4mg)、6-甲基烟酸(有时简写为sco100；8.0mg；Ald)，利用与实施例2-N-2所记载的方法相同的方法来得到标题化合物(1.3mg)。
(实施例4-NP-88 LCMS：544.3(MH+)；保持时间：1.02分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-89
N-(4-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苄基)-2-羟基乙酰胺
通过使用中间体4-NP-88-2(19.4mg)、2-羟基乙酸(有时简称为sco97；3.3mg；WAKO)，利用与实施例2-N-2所记载的方法相同的方法来得到标题化合物(6.4mg)。
(实施例4-NP-89 LCMS：483.3(MH+)；保持时间：0.92分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-90
N-(4-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯乙基)-6-甲基烟酰胺
[工序a]
叔丁基4-(8-溴异喹啉-6-基)苯乙基氨基甲酸酯(中间体4-NP-90-1)
通过使用中间体6(100mg)、叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯乙基氨基甲酸酯(有时简称为sbo400；135mg)，利用与实施例4-NP-8所记载的方法相同的方法来得到粗产物(162mg)形式的标题化合物。
(中间体4-NP-90-1 LCMS：427.2(MH+)；保持时间：5.36分钟；LCMS条件：B)
[工序b]
6-(4-(2-氨基乙基)苯基)-N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺(中间体4-NP-90-2)
通过使用中间体4-NP-90-1(162mg)、中间体N-2(58.4mg)，利用与实施例1-N-1所记载的方法相同的方法来得到标题化合物(39.6mg)。
(中间体4-NP-90-2LCMS：439.4(MH+)；保持时间：0.81分钟；LCMS条件：A)
[工序c]
N-(4-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯乙基)-6-甲基烟酰胺(实施例4-NP-90)
通过使用中间体4-NP-90-2(20mg)、6-甲基烟酸(有时简写为sco100；8.0mg；Ald)，利用与实施例2-N-2所记载的方法相同的方法来得到标题化合物(8.4mg)。
(实施例4-NP-90 LCMS：558.4(MH+)；保持时间：1.09分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-91
N-(4-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯乙基)-2-羟基乙酰胺
通过使用中间体4-NP-90-2(20mg)、2-羟基乙酸(有时简称为sco97；3.3mg；WAKO)利用与实施例2-N-2所记载的方法相同的方法来得到标题化合物(0.9mg)。
(实施例4-NP-91 LCMS：497.4(MH+)；保持时间：0.96分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-98
4-(6-(3-氰基-4-氟苯基)异喹啉-8-基氨基)-N，N-二甲基哌啶-1-甲酰胺
在实施例4-NP-79的工序的反应中，以副产物的形式得到标题化合物。
(LCMS：418.5(MH+)；保持时间：1.19分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-148
2-羟基-N-(3-(8-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯基)乙酰胺
[工序a]
6-(3-氨基苯基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺(中间体4-NP-148-1)
通过使用中间体Tf-1(40mg)、3-氨基苯基硼酸(24.1mg；TCI)，利用与实施例4-NP-8所记载的方法相同的方法来得到标题化合物(32.1mg)。
(中间体4-NP-148-1LCMS：397.2(MH+)；保持时间：0.94分钟；LCMS条件：A)
[工序b]
2-羟基-N-(3-(8-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯基)乙酰胺(实施例4-NP-148)
通过使用中间体4-NP-148-1(16mg)、2-羟基乙酸(有时简称为sco97；3.7mg；WAKO)基于下述文献进行合成来得到标题化合物(4.5mg)。
(文献：US5366987)
(实施例4-NP-148 LCMS：455.2(MH+)；保持时间：0.95分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-157
N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-6-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)异喹啉-8-胺
[工序a]3-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲醛(中间体4-NP-157-1)
室温下向中间体Tf-2(80mg)、3-甲酰基苯基硼酸(51.0mg；Ald)、PdCl2dppf·CH2Cl2(14.0mg)的THF(2.0mL)溶液中加入碳酸钠水溶液(0.1M；0.5mL)，在60℃搅拌11小时。将反应混合溶液利用硅藻土过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(81.0mg)。
(LCMS：424.4(MH+)；保持时间：1.16分钟；LCMS条件：A)
[工序b]
叔丁基-4-(3-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(中间体4-NP-157-2)
室温下向中间体4-NP-157-1(25mg)、1-BOC-哌嗪(110mg；Ald)、乙酸(7ul)的甲醇溶液中加入氰基硼化钠(5mg；WAKO)，室温下搅拌13小时。向反应混合溶液中加入三氯甲烷、饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取后，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(19.6mg)。
(LCMS：594.3(MH+)；保持时间：1.16分钟；LCMS条件：A)
[工序c]
N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-6-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)异喹啉-8-胺
在50度对中间体4-NP-157-2(19.6mg)的盐酸甲醇溶液(10％、2ml)进行2小时的搅拌。减压下蒸馏除去反应溶液，向残渣中加入乙醇、乙醚进行过滤，得到标题化合物(13.9mg)。
(LCMS：494.3(MH+)；保持时间：0.82分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-159
N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-6-(3-(吗啉代甲基)苯基)异喹啉-8-胺
通过采用与实施例4-NP-157的工序b相同的方法由中间体4-NP-157-1(25mg)和吗啉(10ul；Ald)得到标题化合物(2.2mg)。
(LCMS：495.2(MH+)；保持时间：0.83分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-184
6-(3-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)苯基)-N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺
通过依次采用与实施例4-NP-157的工序b、c相同的方法，由中间体4-NP-157-1(25mg)和4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(118mg；TCI)得到标题化合物(9.6mg)。
(LCMS：508.3(MH+)；保持时间：0.69分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-181
N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-6-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基)异喹啉-8-胺
[工序a]5-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)烟醛(中间体4-NP-181-1)
通过采用与实施例4-NP-157的工序a相同的方法，由中间体Tf-2(60.0mg)和5-甲酰基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(55.0mg)得到标题化合物(34.0mg)。
(LCMS：425.3(MH+)；保持时间：0.99分钟；LCMS条件：A)
[工序b]
叔丁基4-((5-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(中间体4-NP-181-2)
通过对中间体4-NP-181-1(34.0mg)施用与实施例4-NP-157的工序b相同的方法来得到标题化合物(54.7mg)。
(LCMS：595.3(MH+)；保持时间：1.06分钟；LCMS条件：A)
[工序c]
N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-6-(5-(哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基)异喹啉-8-胺
通过对中间体4-NP-181-2(22.4mg)施用与实施例4-NP-157的工序c相同的方法来得到标题化合物(15.8mg)。
(LCMS：495.3(MH+)；保持时间：0.71分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-183
(5-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)吡啶-3-基)甲醇
在实施例4-NP-181的工序b的反应中，以副产物的形式得到标题化合物(30.6mg)。
(LCMS：427.2(MH+)；保持时间：0.83分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-228
6-(3-(环丙基甲基氨基)-4-氟苯基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺
[工序a]
6-(3-氨基-4-氟苯基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺(中间体4-NP-228-1)
通过使用中间体Tf-1(200mg)、3-氨基-4-氟苯基硼酸(137mg；Asymchem)，采用与实施例4-NP-8所记载的方法相同的方法来得到标题化合物(164mg)。
(中间体4-NP-228-1 LCMS：415.2(MH+)；保持时间：1.11分钟；LCMS条件：A)
[工序b]
6-(3-(环丙基甲基氨基)-4-氟苯基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺(实施例4-NP-228)
使用中间体4-NP-228-1(20mg)、环丙烷甲醛(9.6uL；Ald)，与实施例1-N-1的工序a所记载的方法同样地进行合成，经制备HPLC精制得到标题化合物(4.9mg)。
(实施例4-NP-228 LCMS：469.3(MH+)；保持时间：1.49分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-229
4-(8-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)吡啶-2-醇
使用中间体Tf-1(20mg)、2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(20.2mg；Combi)，采用与实施例4-NP-8所记载的方法相同的方法得到生成物，向所得到的生成物中加入2M盐酸-二氧六环(2M；KOKUSAN)进行浓缩，通过制备HPLC精制得到标题化合物(1.3mg)。
(中间体4-NP-229 LCMS：399.2(MH+)；保持时间：0.72分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-348
N8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-N6-间甲苯基异喹啉-6，8-二胺
在氮气气氛下，向中间体Tf-2(20.0mg)、3-甲基苯胺(17.9mg；WAKO)、Pd2(dba)3(3.1mg；Ald)、BINAP(4.2mg；Ald)的1，4-二氧六环溶液中加入叔丁醇钠(1.28mg；TCI)，在80℃搅拌4小时。室温下搅拌10分钟左右，然后对反应混合溶液进行过滤，减压下浓缩。将残渣利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)进行精制，得到标题化合物(2.4mg)。
(LCMS：425.4(MH+)；保持时间：1.23分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-400
3-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基氨基)苯甲腈
(LCMS：436.3(MH+)；保持时间：1.07分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-401
N8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-N6-(3-氟苯基)异喹啉-6，8-二胺
(LCMS：429.3(MH+)；保持时间：1.16分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-402
N8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-N6-对甲苯基异喹啉-6，8-二胺
(LCMS：425.3(MH+)；保持时间：1.21分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-403
N8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-N6-(4-氟苯基)异喹啉-6，8-二胺
(LCMS：429.3(MH+)；保持时间：1.13分钟；LCMS条件：A)
对于实施例4-NP-400、4-NP-401、4-NP-402和4-NP-403的化合物，通过分别使用3-氨基苯甲腈、3-氟苯胺、4-甲基苯胺、4-氟苯胺代替实施例4-NP-348的工序中记载的3-甲基苯胺来进行合成。
实施例4-NP-423
6-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺
[工序a]3-(8-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲醛(中间体4-NP-423-1)
通过使用与实施例1-N-1中的工序a相同的方法，由中间体Tf-1(30mg)和3-甲酰基苯基硼酸(有时简称为sbo298；32mg；Ald)得到标题化合物(21mg)。
(LCMS：410.5(MH+)；保持时间：0.99分钟；LCMS条件：A)
[工序b]
6-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺
向中间体4-NP-423-1(21mg)的甲醇(900μL)溶液中依次加入甲胺(2M，110μL；Ald)、氰基硼氢化钠(1M，77μL；Ald)，室温下搅拌12小时后，减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(3.3mg)。
(LCMS：425.3(MH+)；保持时间：0.64分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-424
6-(3-((乙基氨基)甲基)苯基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺
(LCMS：439.3(MH+)；保持时间：0.68分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-427
6-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺
(LCMS：439.4(MH+)；保持时间：0.67分钟；LCMS条件：A)
对于实施例4-NP-424、4-NP-427的化合物，分别使用乙胺、二甲胺代替实施例4-NP-423的工序b中记载的甲胺来进行合成。
实施例4-NP-245
N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-6-(6-氟吡啶-2-基)异喹啉-8-胺
在氮气气氛下于100度对中间体Tf-1(10mg)、2-氟-6-(三正丁基甲锡烷基)吡啶(19.3uL)、四(三苯基膦)钯(2.6mg)、氯化锂(1.8mg)的DMF溶液进行12小时的搅拌。蒸馏除去混合反应溶液的溶剂，利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(3.6mg)。
(LCMS：415.2(MH+)；保持时间：1.26分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-425
6-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺
向通过采用与实施例1-N-1中的工序a相同的方法由中间体Tf-2(30mg)和3-甲酰基苯基硼酸(有时简称为sbo298；32mg；Ald)所得到的残渣中依次加入甲醇(900μL)、二甲胺(2M，110μL；Ald)、氰基硼氢化钠(1M，77μL；Ald)，室温下搅拌12小时后，减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(7.6mg)。
(LCMS：453.4(MH+)；保持时间：0.72分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-485
N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-6-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)异喹啉-8-胺
(LCMS：439.3(MH+)；保持时间：0.75分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-486
N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-6-(3-((异丙基氨基)甲基)苯基)异喹啉-8-胺
(LCMS：467.3(MH+)；保持时间：0.74分钟；LCMS条件：A)
对于实施例4-NP-485、4-NP-486的化合物，分别使用甲胺、异丙胺代替实施例4-NP-425所述的二甲胺来进行合成。
实施例4-NP-426
6-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-3-基)-N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺
通过使用4-甲酰基噻吩-2-基硼酸代替实施例4-NP-425所述的3-甲酰基苯基硼酸来进行合成。
(LCMS：459.3(MH+)；保持时间：0.63分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-487
N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-6-(3-(1-(甲基氨基)乙基)苯基)异喹啉-8-胺
通过分别使用3-乙酰基苯基硼酸、甲胺代替实施例4-NP-425中所述的3-甲酰基苯基硼酸、二甲胺来进行合成。
(LCMS：453.3(MH+)；保持时间：0.75分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-488
N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-6-(3-(1-(甲基氨基)乙基)苯基)异喹啉-8-胺
通过分别使用3-乙酰基苯基硼酸、乙胺代替实施例4-NP-425中所述的3-甲酰基苯基硼酸、二甲胺来进行合成。
(LCMS：467.4(MH+)；保持时间：0.77分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-496
(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基3-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苄基(甲基)氨基甲酸酯
向实施例化合物4-NP-485(6.2mg)的DMF(400μL)溶液中依次加入(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-硝基苯基碳酸酯(4.5mg)、三乙胺(5μL)，室温下搅拌12小时后，减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物。
(LCMS：595.4(MH+)；保持时间：1.26分钟；LCMS条件：A)
(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-硝基苯基碳酸酯采用Journal of Medicinal Chemistry，42(1999)，3994-4000中记载的方法进行制备。
实施例4-NP-532
N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-6-(苯基硫代)异喹啉-8-胺
向中间体Tf-1(20mg)、苯硫酚(8mg；Ald)、Pd2(dba)3(1.0mg)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(1.28mg)的1，4-二氧六环溶液中加入二异丙基乙胺(11.4mg)，进行10小时的回流搅拌。向反应混合液中加入乙酸乙酯、饱和食盐水进行萃取后，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(7.8mg)。
(LCMS：414.2(MH+)；保持时间：1.31分钟；LCMS条件：A)
实施例4-NP-543
6-(3-氯苯基硫代)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-8-胺
使用3-氯苯硫酚代替实施例5-NP-532中所述的苯硫酚来进行合成。
(LCMS：449.2(MH+)；保持时间：1.38分钟；LCMS条件：A)
实施例5-NP-1
N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-6-(吡啶-2-基)异喹啉-8-胺
在氮气气氛下于100度对中间体Tf-1(20mg)、三正丁基(2-吡啶基)锡(21.1ul)、四(三苯基膦)钯(O)(5.1mg)的DMF溶液进行12小时的搅拌。蒸馏除去混合反应溶液的溶剂，利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(4.3mg)。
(LCMS：383.4(MH+)；保持时间：0.96分钟；LCMS条件：A)
实施例5-NP-2～18
基于实施例5-NP-1的方法合成实施例5-NP-2～18的化合物(表5-NP)。此时，在需要进行脱保护的情况下，使用例如实施例1-N-1的工序b所记载的方法等来进行。表5-NP中，SM1栏表示与实施例5-NP-1中所用的中间体Tf-1相对应的、各实施例中所用的化合物，SM2栏表示与实施例5-NP-1中所用的三正丁基(2-吡啶基)锡(有时简称为sbo138)相对应的、各实施例中所用的化合物。例如，在实施例5-NP-2中，对于中间体，作为“SM1”使用中间体Tf-1、作为“SM2”使用6-(三丁基甲锡烷基)烟腈(有时简称为sbo164)，来进行实施例5-NP-1的工序。5-NP中，“LCMS”如上所述，“Ar19”和“sbo19”等简写符号分别表示与后述的表Ar和表sbo中的各简写符号相对应的化合物或基团。
表5-NP中的实施例化合物中，也存在利用柱色谱法进行精制的化合物和/或最终利用制备HPLC进行精制的化合物。
[表93]
[表5-NP]
实施例6-NP-1
N-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)-3-氟苯甲酰胺
[工序a]N8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)异喹啉-6，8-二胺(中间体6-NP-1-1)
在氮气气氛下，向Pd2(dba)3(58.8mg；Ald)、1，1-双(二苯基膦基)二茂铁(106.7mg；TCI)、叔丁醇钠(246.7mg；TCI)的甲苯(5.1mL)溶液中加入中间体Tf-2(600.0mg)、二苯甲酮亚胺(258μL；TCI)，在80℃搅拌6小时。室温下搅拌10分钟左右，然后向反应混合溶液中加入二氯甲烷(2mL)，进行硅藻土过滤，在减压下进行浓缩。向残渣中依次加入甲醇(77mL)、羟基氯化铵(178.4mg；KANTO)、乙酸钠(273.3mg；WAKO)，室温下搅拌1小时后，减压下蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(391.1mg)。
(LCMS：335.3(MH+)；保持时间：0.77分钟；LCMS条件：A)
[工序b]
N-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)-3-氟苯甲酰胺
向中间体6-NP-1-1(20mg)的DMF(2mL)溶液中加入3-氟苯甲酸(16.8mg；TCI)、HOAt(16.3mg；Wata)、WSC(34.4mg；TCI)、三乙胺(42μL)，室温下搅拌12.5小时。蒸馏除去溶剂后，加入二氯甲烷和1N氢氧化钠水溶液进行萃取，然后在减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(山善；三氯甲烷/甲醇)对残渣进行精制，得到标题化合物(9.8mg)。
(LCMS：457.5(MH+)；保持时间：1.11分钟；LCMS条件：A)
实施例6-NP-2
N-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
(LCMS：505.4(MH+)；保持时间：0.75分钟；LCMS条件：A)
实施例6-NP-3
N-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)-2-甲基异烟酰胺
(LCMS：454.3(MH+)；保持时间：0.86分钟；LCMS条件：A)
实施例6-NP-4
3-氰基-N-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲酰胺
(LCMS：464.3(MH+)；保持时间：1.05分钟；LCMS条件：A)
实施例6-NP-5
4-氰基-N-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲酰胺
(LCMS：464.5(MH+)；保持时间：1.01分钟；LCMS条件：A)
实施例6-NP-6
4-氰基-N-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)-3-氟苯甲酰胺
(LCMS：482.3(MH+)；保持时间：1.12分钟；LCMS条件：A)
实施例6-NP-7
N-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)-6-甲基烟酰胺
(LCMS：454.3(MH+)；保持时间：0.89分钟；LCMS条件：A)
实施例6-NP-8
N-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)-2-甲基苯甲酰胺
(LCMS：453.5(MH+)；保持时间：1.13分钟；LCMS条件：A)
实施例6-NP-9
N-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)苯甲酰胺
(LCMS：439.3(MH+)；保持时间：1.12分钟；LCMS条件：A)
实施例6-NP-10
N-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)异烟酰胺
(LCMS：440.2(MH+)；保持时间：0.85分钟；LCMS条件：A)
实施例6-NP-11
N-(8-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基氨基)异喹啉-6-基)烟酰胺
(LCMS：440.3(MH+)；保持时间：0.85分钟；LCMS条件：A)
对于实施例6-NP-2、6-NP-3、6-NP-4、6-NP-5、6-NP-6、6-NP-7、6-NP-8、6-NP-9、6-NP-10和6-NP-11的化合物，分别使用4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸、2-甲基吡啶-4-甲酸、3-氰基苯甲酸、4-氰基苯甲酸、4-氰基-3-氟苯甲酸、6-甲基烟酸、2-甲基苯甲酸、苯甲酸、异烟酸、烟酸代替实施例6-NP-1的工序b中记载的3-氟苯甲酸来进行合成。
表Ar、表a、表oh、表sh、表co、表so、表ch、表on、表sbo、表sa、表sch、表ssh、表sco、表sso、表sch和表son如下文所示。
[表94]
[表Ar]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表a]
[表105]
[表oh]
[表106]
[表107]
[表sh]
[表108]
[表co]
[表109]
[表110]
[表111]
[表112]
[表113]
[表114]
[表115]
[表116]
[表so]
[表117]
[表118]
[表ch] [表on]
[表119]
[表sbo]
[表120]
[表121]
[表122]
[表123]
[表124]
[表125]
[表126]
[表127]
表sbo中，未记入Spl.栏的化合物是以市售的芳基卤化物为原料基于下述文献记载的方法进行合成的。
(文献：Tetrahedron 57(2001)9813-9816.)
或者是采用下文所示的参考例记载的方法进行合成的。
参考例sbo91
2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(sbo91)
在冰浴下，向3-溴苯酚(1g；TCI)的DMF溶液(5ml)中加入氢化钠(462mg；WAKO)，搅拌一会儿后，加入2-溴甲乙醚(1.0ml；TCI)，室温下搅拌12小时。向反应混合溶液中加入水，利用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用水、饱和食盐水清洗。对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂。基于Tetrahedron，2001，57，p.9813-9816记载的方法利用残渣进行标题化合物(1.5g)的合成。
参考例sbo114
2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙腈(sbo114)
室温下向3-溴苯酚(3g；TCI)的丙酮溶液(40ml)中加入碳酸钾(7g)、溴乙腈(2.3ml；TCI)，在50度搅拌12小时。将反应混合溶液用硅藻土进行过滤，减压下蒸馏除去滤液。利用柱色谱(山善；己烷/乙酸乙酯)对残渣进行精制后，基于Tetrahedron，2001，57，p.9813-9816记载的方法合成标题化合物。
参考例sbo164
6-(三丁基甲锡烷基)烟腈(sbo164)
基于文献：国际公开第2006/097691号小册子记载的方法合成标题化合物。
参考例sbo208
N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(sbo208)
向2-氨基-5溴吡啶(500mg；TCI)、氢化钠(123mg)的DMF溶液中加入碘甲烷(170ul)，室温下搅拌13小时。向反应混合溶液中加入乙酸乙酯、饱和食盐水进行萃取，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂。利用柱色谱(山善；己烷/乙酸乙酯)对残渣进行精制后，基于Tetrahedron，2001，57，p.9813-9816(文献：Tetrahedron57(2001)9813-9816)记载的方法合成标题化合物。
参考例sbo209
N-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(sbo209)
将参考例sbo208中的碘甲烷替换为碘乙烷，采用相同的方法合成标题化合物。
参考例sbo262
3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(sbo262)
将参考例sbo208中的2-氨基-5溴吡啶替换为3-溴-5-羟基吡啶(FRON)、将碘甲烷替换为碘乙烷，采用相同的方法合成标题化合物。
参考例sbo212
N-环丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(sbo212)
利用1-溴-3-氯苯(TCI)和环丁胺(TCI)，基于文献：WO2008/156831A2记载的方法向芳香环导入氨基，采用与Tetrahedron，2001，57，p.9813-9816记载的方法相同的方法得到标题化合物。
参考例sbo213
2-氟-N-异丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(sbo21)
参考例sbo214
N-异丁基-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(sbo214)
参考例sbo227
N-乙基-2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(sbo227)
参考例sbo228
N-环丙基-2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(sbo228)
参考例sbo243
N-乙基-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(sbo243)
参考例sbo244
N-乙基-2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(sbo244)
参考例sbo245
N-乙基-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(sbo245)
对于参考例sbo213、214、227、228、243、244、245，分别使用作为市售品的2-溴-4-氯-1-氟苯(Ald)、1-溴-4-氯-2-甲基苯(TCI)、2-溴-4-氯-1-氟苯(Ald)、2-溴-4-氯-1-氟苯(Ald)、2-溴-4-氯-1-甲基苯(WAKO)、1-溴-4-氯-2-氟苯(WAKO)、1-溴-4-氯-2-甲基苯(TCI)、以及作为市售品的对应的胺化合物来代替参考例sbo212所述的1-溴-3-氯苯(TCI)，基于参考例sbo212所述的方法进行合成。
参考例sbo231
N-异丁基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(sbo231)
室温下向2-氨基-5溴吡啶(300mg；TCI)、异丁醛(232ul；TCI)、三乙酰氧基硼氢化钠(504mg)的1，2-二氯乙烷溶液中加入乙酸(97ul)，进行14小时的搅拌。向反应混合溶液中加入水后，利用三氯甲烷进行萃取，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂。利用柱色谱(山善；己烷/乙酸乙酯)对残渣进行精制后，基于Tetrahedron，2001，57，p.9813-9816记载的方法合成标题化合物。
参考例sbo232
N-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
将参考例sbo231中的异丁醛替换为丙酮，采用相同的方法合成标题化合物。
参考例sbo240
3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(sbo240)
冰浴下，向5-溴-2-苯并噁唑啉酮(222mg；Ald)的THF溶液(3mL)中加入氢化钠(67mg；WAKO)，搅拌一会儿后，加入碘甲烷(83μL；TCI)，室温下搅拌3小时。向反应混合溶液中加入饱和氯化铵水溶液，利用二乙醚进行萃取，将有机层用饱和食盐水进行清洗。对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂。基于Tetrahedron，2001，57，p.9813-9816记载的方法由残渣合成标题化合物。
参考例sbo241
4-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(sbo241)
参考例sbo242
3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(sbo243)
参考例sbo246
甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(sbo246)
参考例sbo263
1，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(sbo263)
参考例sbo266
甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(sbo266)
参考例sbo276
1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮(sbo276)
对于参考例sbo241、242、246、263、266和276，分别使用6-溴-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮、6-溴-2-苯并噻唑啉酮、5-溴-7-氮杂吲哚、5-溴-2-甲基吲哚、6-溴吲哚、5-溴氧基吲哚来代替参考例sbo240的工序中记载的5-溴-2-苯并噁唑啉酮，基于参考例240所记载的方法进行合成。
参考例sbo259
2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(sbo259)
参考例sbo260
2，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(sbo260)
对于参考例sbo259和sbo260，通过使用5-溴异吲哚啉-1-酮来代替参考例sbo240的工序中记载的5-溴-2-苯并噁唑啉酮来进行合成，利用硅胶柱色谱法(山善；己烷/乙酸乙酯)进行分离。
参考例sbo253
3-环丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(sbo253)
使用3，5-二溴吡啶(TCI)和环丙基硼酸(Ald)，采用与国际公开第2008/091681号小册子所记载的方法相同的方法，得到已知化合物3-溴-5-环丙基吡啶。使用该生成物利用与Tetrahedron，2001，57，p.9813-9816记载的方法相同的方法来得到标题化合物。
参考例sbo281
3-环丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲腈(sbo281)
参考例sbo282
2-环丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲腈(sbo282)
对于参考例sbo281、282，分别使用3-溴-5-氯苯甲腈(WAKO)、2-溴-5-氯苯甲腈(Apollo)来代替参考例sbo253所述的3，5-二溴吡啶(TCI)，采用与Organic Letter，2004，6，p.357-360.记载的方法相同的方法，使用环丙基三氟硼酸钾(Ald)作为环丙基硼酸(Ald)的代用品，基于参考例sbo253所述的方法进行合成。
参考例sbo254
2-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(sbo254)
采用2-溴-5-氯吡啶(TCI)以及市售的格氏(Grignard)试剂乙基溴化镁(KANTO)，在镍催化剂存在下，使用与文献：US5436344A1所述的方法相同的方法，向吡啶衍生物中导入烷基，利用与Tetrahedron，2001，57，p.9813-9816记载的方法相同的方法由该生成物得到标题化合物。
参考例sbo255
3-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(sbo255)
参考例sbo271
2-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(sbo271)
对于参考例sbo255、271，分别使用3，5-二溴吡啶(TCI)、2-溴-4-氯吡啶(Oak)来代替参考例sbo254所述的2-溴-5-氯吡啶(TCI)，基于参考例sbo254所述的方法进行合成。
参考例sbo285
2，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(sbo285)
对于参考例sbo285，使用2-溴-5-氯-3-甲基吡啶(Asym)代替参考例sbo254所述的2-溴-5-氯吡啶(TCI)、使用甲基溴化镁(KANTO)代替乙基溴化镁(KANTO)，基于参考例sbo254所述的方法进行合成。
参考例sbo257
2-甲氧基-5-(三丁基甲锡烷基)噻唑(sbo257)
将5-溴-2-甲氧基噻唑(200mg)的二乙醚(1.8mL)溶液冷却至-78℃，滴加正丁基锂(1.6M，0.7mL；KANTO)。在该状态下搅拌1小时后，加入三正丁基氯化锡(0.35mL；TCI)，缓慢地升温至室温，接下来搅拌2小时。向反应混合溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水对有机层进行清洗。对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物。
参考例sbo275
3-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)异噻唑(sbo275)
采用US2004/2545记载的方法由5-氨基-3-甲基异噻唑(Ald)合成5-溴-3-甲基异噻唑。将其施用至参考例sbo257所记载的方法中，得到标题化合物。
参考例sbo272
1-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(sbo272)
于0度向5-溴吲唑(200mg；Ast)的THF溶液中加入氢化钠(44mg)，搅拌一会儿后，加入碘乙烷(156ul)，室温下搅拌11小时。向反应混合液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂。采用柱色谱(山善；己烷/乙酸乙酯)对残渣进行精制后，基于Tetrahedron，2001，57，p.9813-9816记载的方法合成标题化合物。
参考例sbo273
1，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(sbo273)
将参考例sbo272中的5-溴吲唑替换为5-溴-3-甲基吲唑(J&W)、将碘乙烷替换为碘甲烷，采用相同的方法合成标题化合物。
参考例sbo277
4-氟-3-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶(sbo277)
在氮气气氛下将二异丙胺(160μL；WAKO)的THF(1mL)溶液冷却至-78℃，滴加正丁基锂(2.6M，430μL；KANTO)。在该状态下搅拌30分钟后，滴加4-氟-3-甲基吡啶(111mg)的THF(1mL)溶液，进一步搅拌1小时。然后加入三正丁基氯化锡(330μL；TCI)，缓慢地升温至室温，接下来搅拌2小时。向反应混合溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行萃取，将有机层利用饱和食盐水进行清洗。对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物。
参考例sbo287
3-氯-4-氟-5-(三丁基甲锡烷基)吡啶(sbo287)
使用3-氯-4-氟吡啶代替参考例sbo277的工序中记载的4-氟-3-甲基吡啶，基于参考例sbo277记载的方法进行合成。
参考例sbo278
2-(二氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(sbo278)
使用5-溴-2-吡啶甲醛(May)和DEOXO-FLUOR(Ald)，采用与文献：WO2006/109729记载的方法相同的方法得到已知化合物5-溴-2-(二氟甲基)吡啶。使用与Tetrahedron，2001，57，p.9813-9816记载的方法相同的方法由该生成物得到标题化合物。
参考例sbo268
3-(二氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(sbo268)
参考例sbo279
2-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(sbo279)
对于参考例sbo268、279，分别使用5-溴烟醛(Ald)、4-氯2-吡啶甲醛(Bionet)来代替参考例sbo278所述的5-溴-2-吡啶甲醛(May)，基于参考例sbo278所记载的方法进行合成。
参考例sbo286
3-(二氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲腈(sbo2286)
使用3-溴-5-氯苯甲腈(WAKO)，采用与文献：WO2004/20414A1所述的方法相同的方法向芳香环中导入甲酰基，通过对该生成物施用与参考例sbo278同样的处理来得到标题化合物。
参考例sbo269
2-(氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(sbo269)
使用(5-溴吡啶-2-基)甲醇(May)和DEOXO-FLUOR(Ald)，基于美国专利第2007/254892号说明书、国际公开第2005/123703号小册子、参考例sbo278等所记载的方法来得到标题化合物。
参考例sbo280
2-(氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(sbo280)
参考例sbo284
3-(氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(sbo284)
对于参考例sbo280、284，分别使用(4-氯吡啶-2-基)甲醇(Combi)、(5-溴吡啶-3-基)甲醇(Apollo)来代替参考例sbo269所述的(5-溴吡啶-2-基)甲醇(May)，基于参考例sbo269所记载的方法进行合成。
参考例sbo283
3-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲腈
使用3-溴-5-氯苯甲腈(WAKO)和乙烯三氟硼酸钾(Ald)，采用与Journal of Organic Chemistry，2006，71，p.9681-9686.记载的方法相同的方法得到乙烯基苯衍生物。进一步采用与美国专利第5863947号说明书记载的方法相同的方法进行乙烯基的还原，对于所得到的生成物采用与Tetrahedron，2001，57，p.9813-9816记载的方法相同的方法得到标题化合物。
参考例sbo288
3-氟-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(sbo288)
向2，5-二氯-3-氟吡啶(0.2g；Combi)的DMF(3.6mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.15g；Ald)，接下来缓慢地滴加三甲基铝(2M，660μL；Ald)。然后升温至70℃，搅拌3小时。将反应混合溶液冷却至室温后，加入水(3mL)，用乙酸乙酯萃取，对有机层进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(山善；己烷/乙酸乙酯)对残渣进行精制。基于Tetrahedron，2001，57，p.9813-9816记载的方法由该精制物合成标题化合物。
参考例sbo289
2-乙基-3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(sbo289)
对于参考例sbo289，使用三乙基铝代替参考例sbo288所述的三甲基铝，基于参考例sbo288记载的方法进行合成。
参考例sbo400
叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯乙基氨基甲酸酯
采用常规方法向2-(4-氯苯基)乙胺(Ald)的氨基上连接Boc保护基，与Tetrahedron，2001，57，p.9813-9816记载的方法同样地进行合成。
[表128]
[表sa]
表sa中，对于sa23～25所示的化合物，采用市售的氨基醇作为原料，依照常规方法进行醇保护。另外，对于sa11所示的化合物，将手性体形式的sa33和sa34所示的化合物取等量进行混合，制备为外消旋体的形式。
参考例sa30叔丁基4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸酯(sa30)
[工序a]叔丁基4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)哌啶-1-甲酸酯(中间体sa30-1)
向叔丁基4-氨基哌啶-1-甲酸酯(1g)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入三氟乙酸酐(1.4mL)、三乙胺(1.4mL)，室温下搅拌13.5小时。向反应混合溶液中加入二氯甲烷和水，进行萃取后，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.7g)。
(中间体sa30-1 Rf(TLC)＝0.4(Hex∶EtOAc＝3∶1))
[工序b]叔丁基4-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-甲酸酯(中间体sa30-2)
室温下向中间体sa30-1(1.5g)的DMF溶液(10mL)中加入碘甲烷(1.25mL；Ald)、碳酸钾(3.5g)，搅拌13小时。向反应混合溶液中加入乙酸乙酯和水，进行萃取后，用饱和食盐水进行清洗，对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(山善；己烷/乙酸乙酯)对残渣进行精制，得到标题化合物(1.14g)。
(中间体sa30-2 Rf(TLC)＝0.5(Hex∶EtOAc＝3∶1))
[工序c]叔丁基4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸酯
室温下向中间体sa30-2(370mg)的甲醇溶液(4mL)中加入2N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，搅拌4小时后，进一步加入2N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，搅拌1小时。减压下对反应混合液进行浓缩，向残渣中加入三氯甲烷、水，进行萃取。对有机层进行干燥，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(249mg)。
(LCMS：215.2(MH+)；保持时间：1.37分钟；LCMS条件：A)
[表129]
[表soh]
[表130]
表soh中，对于soh3、25和43所示的化合物，通过将市售的手性体R体、S体分别等量混和来制备外消旋体的形式。对于son19和20所示的化合物，采用市售的氨基醇作为原料，依照常规方法进行胺的保护。对于soh15所示的化合物，基于实施例4-N-4的工序a进行合成。
[表131]
[表ssh]
表ssh中，ssh1所示的化合物是参考Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，p.805-809.、美国专利第5317025号说明书进行制备的。
[表132]
[表sco]
[表133]
[表134]
[表135]
[表136]
[表137]
[表138]
[表139]
表sco中，sco50所示的化合物是采用Tetrahedron Lett.，2005，46，p.135-137中记载的方法制备的。sco79所示的化合物是采用常规方法由3，5-吡啶二甲酸制备的。sco94所示的化合物是采用Synlett，2000，p.1488-1490中记载的方法制备的。sco95所示的化合物是采用Chem.Pharm.Bull.，1984，p.4866-4872中记载的方法制备的。sco173所示的化合物是采用Tetrahedron Lett.，2005，46，p.135-137记载的方法制备的。sco176所示的化合物是依照常规方法由3-碘苯甲酸制备的。sco212所示的化合物是采用国际公开第2004/092167号小册子中记载的方法制备的。sco213所示的化合物是由作为市售品的吗啉衍生物依照常规方法进行氨基的保护来制备的。sco253所示的化合物是采用美国专利第5348978号说明书记载的方法制备的。sco254所示的化合物是采用Synlett、2000、p.1488-1490记载的方法由丙腈和2，6-二氟吡啶制备的。
[表140]
[表sso]
[表141]
表sso中，sso46所示的化合物是采用美国专利第2007/99825号说明书记载的方法由磺酰氯和3-甲氧基苯基甲基氯化镁制备的。sso49所示的化合物是采用美国专利第2007/99825号说明书记载的方法由磺酰氯和6-甲基-2-吡啶基溴化镁(Rieke Metals社制造)制备的。
参考例sso51
丙炔-1-磺酰氯(sso51)
将1-丙炔基溴化镁(0.5当量，140μL；Ald)的THF溶液冷却至-78℃，然后加入磺酰氯(10μL；TCI)搅拌1小时。进一步在室温下搅拌2小时后，对反应混合溶液进行浓缩，得到标题化合物。
[表142]
[表sch] [表son]
实施例IM1-1 1，3-二溴-5-甲氧基苯
向1，3，5-三溴苯(75g；TCI)的DMF(250mL)溶液中加入甲醇钠(25g；WAKO)，在90℃搅拌15分钟。对反应液进行浓缩后，加入氯化铵水溶液(400mL)、乙酸乙酯(400mL)进行萃取，用饱和食盐水(200mL×2)对有机层进行清洗后，将有机层干燥。减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(正己烷)对残渣进行精制，得到标题化合物(39.2g)。
1H-NMR(CDCl3)；δ(ppm)3.97(3H，s)，6.98(2H，m)，7.25(1H，m)
实施例IM1-2 3-溴-5-甲氧基苯甲醛
将丁基氯化镁(2.0M、THF；Ald)(31mL)冷却至-10℃之后，加入丁基锂(1.6M、Hex；Ald)(79mL)，搅拌30分钟。加入实施例化合物IM1-1(45g)的甲苯溶液(220mL)，进一步搅拌30分钟。加入DMF(18mL；WAKO)的甲苯溶液(50mL)，搅拌1小时后，室温下搅拌30分钟。加入氯化铵水溶液(300mL)、乙酸乙酯(300mL)，进行萃取，利用饱和食盐水(300mL)对有机层进行清洗后，将有机层干燥。减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)对残渣进行精制，得到标题化合物(25.8g)。
1H-NMR(CDCl3)；δ(ppm)3.87(3H，s)，7.32(2H，m)，7.58(1H，t，1.5Hz)9.91(1H，s)
实施例IM1-3(3-溴-5-甲氧基苯基)甲醇
冰浴下，向实施例化合物IM1-2(22g)的乙醇(80mL)、THF(20mL)混合溶液中加入NaBH4(3.85g；WAKO)，室温下搅拌3小时。注入至冰水(300mL)中后，加入乙酸乙酯(300mL)进行萃取，利用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)对有机层进行清洗后，将有机层干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(22.05g)。
1H-NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.86(1H，s)，3.79(3H，s)，4.63(2H，s)，6.84(1H，m)，6.97(1H，m)，7.09(1H，m)
实施例IM1-4 1-溴-3-(溴甲基)-5-甲氧基苯
冰浴下向实施例化合物IM1-3(22.05g)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入三苯基膦(28g；KANTO)，搅拌10分钟左右，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(20g；TCI)，室温下搅拌13小时30分钟。减压下蒸馏除去溶剂，利用柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)对残渣进行精制，得到标题化合物(23.94g)。
1H-NMR(CDCl3)；δ(ppm)3.80(3H，s)，4.38(2H，s)，6.85(1H，m)，6.98(1H，m)，7.13(1H，m)
实施例IM1-5 2-(3-溴-5-甲氧基苯基)乙腈
室温下向实施例化合物IM1-4(16.3g)的DMSO(100mL)溶液中加入氰化钠(3.4g；WAKO)，在40℃搅拌1小时40分钟。向反应混合液中加入乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)、水(150mL)，进行萃取，用饱和食盐水(300mL)进行清洗后，对有机层进行干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。利用柱色谱法(山善；正己烷/乙酸乙酯)对残渣进行精制，得到标题化合物(11.37g)。
1H-NMR(CDCl3)；δ(ppm)3.69(2H，s)，3.81(3H，s)，6.81(1H，m)，7.02(1H，m)，7.06(1H，m)
实施例IM1-6 8-溴-6-甲氧基异喹啉
[工序a]2-(3-溴-5-甲氧基苯基)乙胺(中间体IM1-6-1)
室温下向实施例化合物IM1-5的THF(36.8mL)溶液中加入硼烷-四氢呋喃络合物(1M、73.6mL)，在80℃进行2小时的回流搅拌。向反应混合溶液中加入甲醇(26mL)、1N盐酸(26mL)，于室温搅拌1小时。用1N氢氧化钠水溶液中和后，加入乙酸乙酯(100mL)进行萃取，对有机层进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(8.76g)。
(中间体IM1-6-1 Rf(TLC)＝0.1(CH3Cl∶MeOH＝10∶1))
[工序b]8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(中间体IM1-6-2)
于50℃向经上述方法得到的中间体IM1-6-1(4.33g)的甲酸(50mL)溶液中加入多聚甲醛(660mg；WAKO)，在该状态下搅拌13小时30分钟。减压下蒸馏除去溶剂，加入二氯甲烷(100mL)、1N氢氧化钠水溶液(100mL)，进行萃取，进一步用二氯甲烷对水层进行萃取。合并有机层，干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(4.49g)。
(中间体IM1-6-2 LCMS：242.1(MH+)；保持时间：0.66分钟；LCMS条件：A)
1H-NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.90(1H，s)，2.75(2H，m)，3.06(2H，m)，3.76(3H，s)，3.91(2H，s)，6.61(1H，d，J＝2.6Hz)，6.96(1H，d，J＝2.6Hz)
[工序c]8-溴-6-甲氧基-异喹啉
向经上述方法得到的中间体IM1-6-2(1.99g)的甲苯(60mL)溶液中加入硫酸钠(2.8g)和二氧化锰(7.1g；Ald)，在140℃搅拌24小时。利用硅藻土过滤后，加入2N盐酸，用乙醚进行清洗。用5N氢氧化钠水溶液中和后，用二氯甲烷进行萃取，得到标题化合物(698mg)。
(LCMS：238.0(MH+)；保持时间：3.64分钟；LCMS条件：A)
1H-NMR(DMSO)；δ(ppm)3.94(3H，s)，7.44(1H，d，J＝2.2Hz)，7.66(1H，d，J＝2.2Hz)，7.76(1H，d，5.9Hz)，8.53(1H，d，5.9Hz)，9.29(1H，s)
试验例1IKKβ活性抑制能力的测定
使用Invitrogen社(美国)的Bac-to-Bac系统，依照制造商记载的方法，以Sf9细胞为宿主获得IKKβ，使用该IKKβ，采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)检测对本发明化合物的IKKβ活性抑制活性进行评价。
即，向含有2μL各种浓度的待测化合物或DMSO(最终浓度0.1％)的孔中添加6μL通过将分析缓冲液(50mM HEPES pH7.2、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％ Briji、0.01％ BSA)与生物素化底物(GST-IκBα(氨基酸残基1-54)-生物素；最终0.25μM)/ATP(最终25μM)进行混合而成的溶液，加入经分析缓冲液(同上)稀释的2μL的IKKβ(最终1nM)，启动反应。将反应物在室温下培养30分钟，接下来添加2μL的500mM EDTA，使反应停止。添加由含有经铕螯合物(Cisbio、法国)标记的、识别磷酸化IκBα但不与非磷酸化IκBα反应的抗磷酸丝氨酸-IκBα单克隆抗体9A7K和APC标记抗生物素蛋白试剂(Cisbio、法国)的缓冲液(20mM Tris-HCl pH7.5、600mM KF、0.1％ BSA)所构成的检测试剂(3μL)，将反应物进一步在室温下培养60分钟。使用Perkin-Elmer Envision(PerkinElmer、美国)，以特定的665nm能量转移信号相对于参照铕615nm信号的比的形式，对生物素化底物肽的磷酸化程度进行测定。对于单克隆抗体9A7K，将IκBα的第32位和第36位的丝氨酸发生了磷酸化的IκBα部分肽(氨基酸残基28-39)与钥孔血蓝蛋白(Keyhole limpet hemocyanin)接合，与佐剂混合后，对C3H/He小鼠进行免疫，然后按照常规方法获得。
测定结果
本发明的化合物中，下述待测化合物(实施例化合物：1-N-1～17、1-N-19～30、1-N-32、1-N-34、1-N-36～43、1-N-45～51、2-N-301、2-N-2～113、2-N-201～213、2-N-215～291、2-N-1、2-N-302～320、2-N-401、2-N-402、2-N-501～511、2-N-601～619、2-N-701～713、2-N-801～804、3-N-1～24、3-N-101～114、3-N-201～209、3-N-301、3-N-302、3-N-401～411、3-N-501～520、1-o-1～6、1-o-10～13、1-o-15、1-o-16、1-o-18、1-o-20、1-o-21、1-o-24、1-o-26～28、1-o-33～35、1-o-38、1-o-43、1-o-44、1-o-47、1-o-51、1-o-52、1-s-1、1-s-2、2-o-1～21、2-o-23～35、2-o-37～50、2-o-52～57、2-o-59～64、2-o-66～120、2-o-123～134、2-o-136～138、2-o-140、2-o-141、2-o-143～147、2-o-149～162、2-o-164～203、2-o-205～224、2-o-226～228、2-o-232、2-o-234、2-o-235、2-o-237、2-o-247～256、2-s-1～6、3-o-1～11、3-o-14～22、3-o-24～39、3-o-42、3-s-1～3、4-o-1、4-o-3～13、5-o-1、5-o-2、5-o-5～8、5-o-10、1-oP-2～12、1-oP-14、1-oP-16、1-oP-17、1-oP-19～22、1-oP-31～33、1-oP-35、1-oP-37～39、1-oP-42、1-NP-1～34、1-NP-36、1-NP-38～43、6-o-1～3、7-o-1、3-NP-1～84、3-NP-87、3-NP-88、3-NP-90～102、5-N-1～14、2-NP-1～4、2-NP-6～10、2-NP-12～21、2-NP-23～34、2-NP-36～38、2-NP-42～51、2-NP-53～58)在1uM以下显示出50％以上的IKKβ活性抑制活性。
另外，下述待测化合物(实施例化合物：4-NP-1～11、4-NP-13～36、4-NP-38～40、4-NP-42～45、4-NP-47～157、4-NP-159～184、4-NP-186～201、4-NP-203～229、4-NP-231～244、4-NP-248～297、4-NP-301～320、4-NP-322～330、4-NP-332～338、4-NP-340～342、4-NP-344、4-NP-346～347、4-NP-349～357、4-NP-361～394、4-NP-399、4-NP-404、4-NP-406～427、4-NP-430～473、5-NP-2～20、6-NP-1～11)也在1uM以下显示出50％以上的IKKβ活性抑制活性。
由该结果确认到，本发明的化合物具有强力的IKKβ活性抑制活性。
试验例2TNF-α生成抑制能力的测定(离体)-1
如下测定本发明的化合物对于利用内毒素(LPS)刺激具有单球性状的人单球细胞株THP-1时所生成的TNF-α的作用。
将THP-1细胞接种到含有10％灭活胎牛血清(FBS)的RPMI1640(Invitrogen、美国)中，按1×105细胞/160μL/孔添加至96孔培养板，进一步加入20μL的各种浓度的待测化合物或DMSO(最终浓度1％)，在37℃预培养1小时。其后，向各孔中添加LPS(Sigma、美国)以使最终浓度为2μg/mL。在37℃培养4小时后，回收培养上清。培养上清中的TNF-α浓度采用TNF-α ELISA试剂盒(R&D Systems、美国)或TNF-αHTRF试剂盒(Cisbio、法国)进行测定。将添加有DMSO的培养上清中的TNF-α浓度设为100％生成(抑制率为0％)，求出待测化合物在各浓度下的TNF-α抑制率。另外，使用细胞计数试剂盒-8(DOJINDO、日本)来测定细胞的生存率。
测定结果
本发明的化合物中，下述代表性的待测化合物(实施例化合物：1-N-1～6、1-N-11～15、1-N-17、1-N-20～24、1-N-26～28、1-N-34、1-N-38～43、1-N-47、1-N-49、2-N-301、2-N-1～34、2-N-36～63、2-N-65～70、2-N-72～77、2-N-79～113、2-N-201、2-N-203～207、2-N-211、2-N-215、2-N-216、2-N-219、2-N-224～226、2-N-228～231、2-N-233、2-N-234、2-N-236～243、2-N-245、2-N-247～253、2-N-255、2-N-256、2-N-258～261、2-N-263、2-N-264、2-N-266～271、2-N-273～275、2-N-277～280、2-N-284、2-N-286～288、2-N-290、2-N-291、2-N-302～319、2-N-401、2-N-402、2-N-501～508、2-N-601～619、2-N-701～708、2-N-710～713、2-N-801～804、3-N-1～24、3-N-101～114、3-N-201～209、3-N-301、3-N-302、3-N-401、3-N-402、3-N-404、3-N-405、3-N-410、3-N-501～518、3-N-520、1-o-4、1-o-5、1-o-10、1-o-15、1-o-16、1-o-18、1-o-26、1-o-33、1-o-43、1-s-1、1-s-2、2-o-5、2-o-6、2-o-11～15、2-o-19、2-o-20、2-o-23～26、2-o-28、2-o-29、2-o-31、2-o-32、2-o-35、2-o-43～45、2-o-53、2-o-56、2-o-57、2-o-63、2-o-64、2-o-66～71、2-o-73～78、2-o-80～85、2-o-92、2-o-93、2-o-97～101、2-o-103～106、2-o-108～112、2-o-114～118、2-o-120、2-o-124、2-o-125、2-o-134、2-o-137、2-o-138、2-o-140、2-o-141、2-o-144、2-o-152～154、2-o-160、2-o-162、2-o-164～167、2-o-172、2-o-174、2-o-179～185、2-o-187～195、2-o-197、2-o-199、2-o-200、2-o-202、2-o-205、2-o-206、2-o-208、2-o-209、2-o-214、2-o-222、2-o-253、2-o-256、2-s-1～3、2-s-6、3-o-1～3、3-o-6、3-o-8、3-o-11、3-o-15、3-o-18、3-o-19、3-o-25、3-o-26、3-o-28～35、3-o-42、3-s-1、3-s-2、4-o-4、4-o-5、4-o-7、4-o-9、4-o-11～14、1-oP-17、1-oP-21、1-oP-22、1-oP-32、1-oP-33、1-oP-35、1-oP-43、1-NP-2～31、1-NP-33、1-NP-38、1-NP-40、6-o-3、7-o-1、3-NP-1～9、3-NP-11、3-NP-12、3-NP-14～53、3-NP-55～62、3-NP-64、3-NP-65、3-NP-68～73、3-NP-75、3-NP-76、3-NP-79～81、3-NP-83、3-NP-87、3-NP-88、3-NP-90～96、3-NP-99、3-NP-100、3-NP-102、5-N-1～4、5-N-6～14、2-NP-1～3、2-NP-6、2-NP-8～10、2-NP-12、2-NP-14、2-NP-15、2-NP-19～21、2-NP-24、2-NP-25、2-NP-27～32、2-NP-36～38、2-NP-42～47、2-NP-49、2-NP-50、2-NP-53～58)在5uM以下显示出50％以上的TNF-α生成抑制率。
另外，下述待测化合物(实施例化合物：4-NP-1～7、4-NP-10、4-NP-19～24、4-NP-27、4-NP-31～32、4-NP-36、4-NP-43、4-NP-47～89、4-NP-91～99、4-NP-101～150、4-NP-152～157、4-NP-159～160、4-NP-162～164、4-NP-167～170、4-NP-172～182、4-NP-186～189、4-NP-191～196、4-NP-198～201、4-NP-203～216、4-NP-224～228、4-NP-231～235、4-NP-237～244、4-NP-248～261、4-NP-263～264、4-NP-266～268、4-NP-270、4-NP-273～275、4-NP-277、4-NP-281～296、4-NP-301～309、4-NP-311～315、4-NP-318、4-NP-320、4-NP-322～334、4-NP-341、4-NP-344、4-NP-346、4-NP-349～356、4-NP-361～388、4-NP-392～394、4-NP-399、4-NP-404、4-NP-406～411、4-NP-414、4-NP-421、4-NP-423～427、4-NP-430、4-NP-433～434、4-NP-436～437、4-NP-439～448、4-NP-451、4-NP-454～455、4-NP-457、4-NP-459～468、4-NP-470～473、5-NP-2～10、5-NP-12～17、5-NP-19～20、6-NP-1、6-NP-4、6-NP-5、6-NP-9)也在5uM以下显示出50％以上的TNF-α生成抑制率。由该结果确认到，本发明化合物在THP-1细胞中强力抑制LPS刺激所致的TNF-α的生成。
试验例3-1TNF-α生成抑制能力的测定(离体)-2
如下测定本发明的化合物对于向小鼠血液中添加LPS时所生成的TNF-α的作用。
将采集自BALB/c小鼠的血液按照85μL/孔分别加入至96孔板的各孔中，进一步加入10μL各种浓度的待测化合物或DMSO溶液(最终浓度0.1％)，在37℃预培养30分钟。其后添加LPS(Sigma、美国)以使最终浓度为5μg/mL。在37℃培养4小时后，进行离心处理，回收血浆部分。血浆部分中的TNF-α浓度使用TNF-αELISA试剂盒(R&D Systems、美国)进行测定。将添加有DMSO的血浆部分的TNF-α浓度设为100％生成(抑制率为0％)，求出待测化合物在各浓度下的TNF-α抑制率。
测定结果
本发明的化合物中，下述代表性的待测化合物(实施例化合物：1-N-1、1-N-3、1-N-4、1-N-6、1-N-12、1-N-13、1-N-15、1-N-17、1-N-19、1-N-20、1-N-21、1-N-24、1-N-26～28、1-N-36、2-N-301、2-N-2、2-N-5～8、2-N-11、2-N-14、2-N-16～18、2-N-23、2-N-26、2-N-28、2-N-31、2-N-32、2-N-34、2-N-37、2-N-38、2-N-40、2-N-45、2-N-47、2-N-49、2-N-50、2-N-60、2-N-61、2-N-65、2-N-68、2-N-69、2-N-72、2-N-74～76、2-N-84、2-N-86、2-N-88、2-N-89、2-N-91～100、2-N-106、2-N-108、2-N-203～206、2-N-241、2-N-260、2-N-267、2-N-277、2-N-1、2-N-302～304、2-N-307、2-N-310、2-N-312、2-N-314、2-N-315、2-N-401、2-N-402、2-N-501、2-N-502、2-N-504、2-N-508、2-N-509、2-N-601、2-N-612、2-N-619、2-N-801、3-N-1、3-N-3～6、3-N-8～10、3-N-12、3-N-18、3-N-23、3-N-101～103、3-N-111、3-N-112、3-N-201、3-N-202、3-N-206、3-N-301、3-N-401、3-N-402、3-N-404、3-N-405、3-N-410、3-N-509、3-N-513、1-o-4～6、1-o-43、2-o-1、2-o-11、2-o-14、2-o-15、2-o-23、2-o-25、2-o-44、2-o-45、2-o-67、2-o-70、2-o-71、2-o-73、2-o-78、2-o-105、2-o-111、2-o-117、2-o-144、2-o-167、2-o-174、2-o-195、2-o-205、3-o-1～3、3-o-14、3-o-18、3-o-30、3-o-34、3-s-1、3-s-2、4-o-4、4-o-9、5-o-1、1-oP-33、1-oP-43、1-NP-6、1-NP-10、1-NP-11、1-NP-13、1-NP-16、1-NP-18、1-NP-23、1-NP-40、3-NP-1～3、3-NP-5～8、3-NP-11、3-NP-12、3-NP-15～26、3-NP-28～31、3-NP-33、3-NP-34、3-NP-36～40、3-NP-42、3-NP-43、3-NP-45、3-NP-56、3-NP-57、3-NP-59、3-NP-64、3-NP-65、3-NP-69～72、3-NP-87、3-NP-88、3-NP-91～96、5-N-1～4、5-N-6～8、2-NP-9、2-NP-12、2-NP-15、2-NP-24、2-NP-25、2-NP-27～31、2-NP-37、2-NP-42、2-NP-45～47、2-NP-49、2-NP-54～56、2-NP-58)在10uM以下显示出50％以上的TNF-α生成抑制率。
另外，下述待测化合物(实施例化合物：4-NP-1～2、4-NP-4～5、4-NP-19、4-NP-21～22、4-NP-31～32、4-NP-48、4-NP-51～63、4-NP-65、4-NP-67～68、4-NP-71～74、4-NP-76～78、4-NP-96～97、4-NP-104～112、4-NP-116～121、4-NP-123、4-NP-128～136、4-NP-138、4-NP-140～150、4-NP-152～155、4-NP-159～160、4-NP-162～164、4-NP-167、4-NP-169～170、4-NP-173、4-NP-175～180、4-NP-182)也在10uM以下显示出50％以上的TNF-α生成抑制率。由该结果确认到，本发明的化合物强力抑制向小鼠的血液中添加LPS时生成的TNF-α。
试验例3-2TNF-α生成抑制能力的测定(离体)-3
如下测定本发明的化合物对于向大鼠的血液中添加LPS时所生成的TNF-α的作用。
将采集自Lewis大鼠的血液按照85μL/孔分别加入至96孔板的各孔中，进一步加入10μL各种浓度的待测化合物或DMSO溶液(最终浓度0.1％)，在37℃预培养30分钟。其后添加LPS(Sigma、美国)以使最终浓度为20μg/mL。在37℃培养4小时后，进行离心处理，回收血浆部分。血浆部分中的TNF-α浓度使用TNF-αELISA试剂盒(R&D Systems、美国)进行测定。将添加有DMSO的血浆部分的TNF-α浓度设为100％生成(抑制率为0％)，求出待测化合物在各浓度下的TNF-α抑制率。
测定结果
本发明的化合物中，下述代表性的待测化合物(实施例化合物：4-NP-53、4-NP-61、4-NP-144～147、4-NP-149～150、4-NP-152～154、4-NP-163～164、4-NP-167、4-NP-169～170、4-NP-173、4-NP-177、4-NP-179、4-NP-181～182、4-NP-189、4-NP-191、4-NP-195～196、4-NP-198～199、4-NP-201、4-NP-204、4-NP-207、4-NP-210、4-NP-213～214、4-NP-224～227、4-NP-232、4-NP-235、4-NP-240～243、4-NP-249～252、4-NP-256、4-NP-259、4-NP-261、4-NP-264、4-NP-266～268、4-NP-273、4-NP-275、4-NP-283～286、4-NP-288～289、4-NP-292～296、4-NP-301、4-NP-306、4-NP-311～314、4-NP-320、4-NP-322、4-NP-323～329、4-NP-332、4-NP-334、4-NP-344、4-NP-349～356、4-NP-361～388、4-NP-392～393、4-NP-409～410、4-NP-423、4-NP-425～427、4-NP-434、5-NP-2、5-NP-4、5-NP-7、5-NP-9、5-NP-11～14、5-NP-16～17、5-NP-19～20、6-NP-1、6-NP-3～5)在10uM以下显示出50％以上的TNF-α生成抑制率。由该结果确认到，本发明化合物强力抑制向小鼠的血液中添加LPS时生成的TNF-α。
试验例4TNF-α生成抑制能力的测定(在体)
如下测定本发明的化合物对于向小鼠施予LPS时所生成的TNF-α的作用。
对6-10周龄的雌性BALB/c小鼠口服施用待测化合物，30分钟后腹腔内给予5μg的LPS(Sigma、美国)。在给药液的制备中，使用0.5％w/v甲基纤维素400溶液(和光纯药)作为溶剂。LPS给药90分钟后，由眼窝进行采血(50-100μL)。将采集的血液以5000rpm离心处理5分钟，使用TNF-αELISA试剂盒(R&D Systems、美国)对所得到的血浆部分中的TNF-α浓度进行测定。将溶剂给药组的TNF-α浓度设为100％生成(抑制率为0％)，求出待测化合物组在各用量下的TNF-α抑制率。
测定结果
本发明的化合物中，下述代表性的待测化合物(实施例化合物：1-N-6、1-N-19、2-N-1、3-N-1、5-N-4、2-N-100、3-N-202)以30mg/kg的给药量显示出50％以上的TNF-α生成抑制率。由该结果确认到，本发明的化合物强力抑制将LPS施用至小鼠时生成的TNF-α。
试验例5在小鼠胶原蛋白诱发关节炎模型中的作用
在第0天和第21天，用0.1mL弗氏完全佐剂(Difco Laboratories，美国)中的100μg鸡软骨制胶原蛋白(Nippon Ham、日本)对DBA/1J Jms Slc雌性小鼠(6～8周龄)(日本SLC、日本)进行皮下免疫。
本发明的化合物中，将下述代表性的待测化合物(实施例1-N-6的化合物或实施例2-N-100的化合物)在从第21天至第34天的每天中1天2次口服给药(给药量：25mg/kg或50mg/kg)(方法A)、或者在从第21天到第29天的每天中1天2次口服给药(给药量：1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg)(方法B)。在给药液的制备中使用0.5％w/v甲基纤维素400溶液(和光纯药)作为溶剂。
在第21天的胶原蛋白给药后，依据表X-1所示的临床评分概要通过目视观察各肢端定期对小鼠肢端的关节炎发病程度进行评分。
[表143]
表X-1
| 评分 | 状态 |
| 0 | 正常 |
| 1 | 1个(或1个以上)脚趾的关节产生炎症 |
| 2 | 足跟或足底面产生炎症 |
| 3 | 在足踝、足跟、足底面产生显著炎症 |
| 4 | 僵硬(在屈曲/伸长方面后跟关节的活动显著减少) |
求出每只小鼠的4肢的全部临床评分的合计，计算出各处置组的平均值±标准误差(SE)，对于实施例1-N-6的化合物，结果如图1所示，对于实施例2-N-100的化合物，结果如图2所示。评价一直进行到最终给药日的下一天。
测定结果
如图1所示，实施例1-N-6的化合物在基于方法A的试验中抑制了关节炎的发病。此时，实施例1-N-6的化合物未显示出毒性。
由该结果确认到，实施例1-N-6化合物具有优异的抗炎作用。
另外，如图2所示，实施例2-N-100的化合物在基于方法B的试验中抑制了关节炎的发病。此时，实施例2-N-100的化合物未显示出毒性。
由该结果确认到，实施例2-N-100化合物具有优异的抗炎作用。
对以下所示的实施例化合物也进行了同样的试验，从而确认到具有抗炎作用。
实施例化合物：1-NP-10、1-NP-13、2-N-2、2-N-94、3-N-10、3-N-103、3-N-202、3-N-4、3-NP-114、3-NP-116、3-NP-120、3-NP-122、3-NP-20、3-NP-21、3-NP-23、3-NP-24、3-NP-26、3-NP-37、3-NP-88、3-NP-95、4-NP-109、4-NP-144、4-NP-149、4-NP-31、4-NP-60、4-NP-61、4-NP-83、4-NP-86
试验例6在大鼠的链球菌细胞壁(SCW)诱发关节炎模型中的作用
在第0天，用含有10μg肽聚糖多糖聚合物(PG-PS 100P)(MD Biosciences、美国)的10μL PBS(Invitrogen、美国)溶液对LEW/CrlCrlj雌性大鼠(6～8周龄)(日本Charles River、日本)的左后肢的踝关节腔进行免疫。其后，在第14天，由尾静脉给予含有100μg PG-PS 100P的400μL PBS溶液。
本发明的化合物中，将下述代表性的待测化合物(实施例3-NP-24的化合物)在从第14天到第16天的每天中1天1次口服给药(给药量：1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg)。在制备给药液时，使用0.5％w/v甲基纤维素400溶液(和光纯药)作为溶剂。
在从第14天到第17天中的每天，为了对关节炎的肿涨进行评价而测定大鼠左后肢踝关节的厚度，计算出各处置组的踝关节厚度的平均值±标准误差(SE)。对于实施3-NP-24的化合物，结果如图3所示。
测定结果
如图3所示，实施例3-NP-24的化合物抑制了肿涨，此时未显示出毒性。由该结果确认到，实施例3-NP-24的化合物具有优异的抗炎作用。
对以下所示的实施例化合物也进行了同样的试验，从而确认到具有抗炎作用。
实施例化合物：1-NP-10、1-NP-13、3-NP-114、4-NP-61、4-NP-146、4-NP-149、4-NP-152、4-NP-170、4-NP-182、4-NP-199、4-NP-213、4-NP-224、4-NP-242、4-NP-245、4-NP-311、4-NP-313、4-NP-314、4-NP-329、4-NP-363、4-NP-364、4-NP-369、4-NP-372、4-NP-373、4-NP-375、4-NP-376、4-NP-380
其中，对于实施例化合物4-NP-61、4-NP-146、4-NP-149、4-NP-152、4-NP-170、4-NP-182、4-NP-199、4-NP-213、4-NP-224、4-NP-242、4-NP-245、4-NP-311、4-NP-313、4-NP-314、4-NP-329、4-NP-363、4-NP-364、4-NP-369、4-NP-372、4-NP-373、4-NP-375、4-NP-376、4-NP-380，进行试验时1天口服给药2次。
本申请以2008年10月2日提交的美国临时专利申请(61/102,086)为基础，以参考的形式将其内容引入本说明书。
工业实用性
本发明的化合物或其盐具有IKKβ抑制活性。本发明的化合物或其盐在例如自身免疫疾病及炎症性疾病等的预防和/或治疗中是有用的，可以在药物产业领域中利用。
Claims (31)
1.下式(1)所示的化合物或其盐：
式(1)中，D1表示单键、-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，此处，R11表示氢原子、或具有或不具有取代基的烷基；
A1表示单键、具有或不具有取代基的亚烷基、或选自下式(1a-1)～(1a-6)中的任意2价基团；
式(1a-1)～(1a-6)中，
n1表示0、1或2的整数，
n2表示2或3的整数，
n3表示1或2的整数，
R12和R13相同或不同，各自独立地表示氢原子、羟基、或具有或不具有取代基的烷基，
X1表示-N(R14)-、-O-或-S-，此处，R14表示氢原子、或具有或不具有取代基的烷基，
v表示与D1的键合，
w表示与D2的键合；
D2表示单键、具有或不具有取代基的亚烷基、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-C(O)-N(R15)-、-C(S)-N(R15)-或-E-C(O)-，此处，E表示具有或不具有取代基的亚烷基，R15表示氢原子或烷基；
R1表示氢原子、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的氨基、具有或不具有取代基的饱和杂环基、具有或不具有取代基的芳基、具有或不具有取代基的芳烷基、甲脒基、或选自下式(1b-1)～(1b-4)的任意基团；
式(1b-1)～(1b-4)中，
m1为0、1或2的整数，
m2为1或2的整数，
m3为0、1或2的整数，
X2表示-N(R14)-、-O-或-S-，此处，R14表示氢原子、或具有或不具有取代基的烷基，
D11表示具有或不具有取代基的亚烷基，
D12表示单键、具有或不具有取代基的亚烷基、-C(O)-、-S(O)2-或-C(O)-N(R15)-，此处，R15表示氢原子或烷基，
R16、R18和R19相同或不同，各自独立地表示氢原子、或具有或不具有取代基的烷基，
R17表示氢原子、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的芳基、或具有或不具有取代基的芳烷基，
x表示与D2的键合，
但是，R17表示氢原子的情况下，D12表示单键；
式(1)中，
D1表示单键的情况下，A1表示上述式(1a-5)或(1a-6)的2价基团；
D1表示-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的情况下，A1表示单键、具有或不具有取代基的亚烷基、或选自上述式(1a-1)～(1a-4)中的任意2价基团；此处，A1表示单键的情况下，D2表示具有或不具有取代基的亚烷基、或-E-C(O)-；
R1表示具有或不具有取代基的氨基的情况下，D2表示具有或不具有取代基的亚烷基、或-E-C(O)-；
D3表示单键、-N(R21)-、-O-、-N(R21)-C(O)-或-S-，此处，R21表示氢原子、或具有或不具有取代基的烷基；
R2表示具有或不具有取代基的烷基、或下式(2a-1)；
式(2a-1)中，
Q表示具有或不具有取代基的芳基，
y表示与D3的键合，
R23、R24以及R25相同或不同，各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的烷氧基、具有或不具有取代基的氨基、具有或不具有取代基的芳基、具有或不具有取代基的芳氧基、具有或不具有取代基的芳烷基、或下式(2b-1)；
式(2b-1)中，
D21表示单键、或具有或不具有取代基的亚烷基，
D22表示单键、具有或不具有取代基的亚烷基、-C(O)-、-S(O)2-或-C(O)-N(R28)-；
R26、R27和R28相同或不同，各自独立地表示氢原子、或具有或不具有取代基的烷基，
z表示与Q的键合，
但是，D22表示单键的情况下，R27表示氢原子。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，D1表示单键、-N(R11)-、-O-或-S-，此处，R11的含义同上。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，A1表示具有或不具有取代基的亚烷基或选自式(1a-1)～(1a-5)的任意2价基团；式(1a-1)～(1a-5)中，n1、n2、X1、R12、R13、R14、v和w的含义同上。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，A1表示选自式(1a-1)～(1a-3)和(1a-5)的任意2价基团；式(1a-1)～(1a-3)和(1a-5)中，n1、n2、R12、R13、v和w的含义同上。
5.如权利要求1～4的任一项所述的化合物或其盐，其中，n1为0或1的整数。
6.如权利要求1～5的任一项所述的化合物或其盐，其中，D2表示具有或不具有取代基的亚烷基、-C(O)-或-S(O)2-。
7.如权利要求1～5的任一项所述的化合物或其盐，其中，D2表示-C(O)-或-S(O)2-。
8.如权利要求1～7的任一项所述的化合物或其盐，其中，R1表示氢原子、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的芳基、或具有或不具有取代基的芳烷基。
9.如权利要求1～7的任一项所述的化合物或其盐，其中，R1表示选自式(1b-1)～(1b-4)的任意2价基团；式(1b-1)～(1b-4)中，m1、m2、m3、X2、D11、D12、R14、R15、R16、R17、R18、R19和x的含义同上。
10.如权利要求1～9的任一项所述的化合物或其盐，其中，D3表示单键、-O-或-N(R21)-C(O)-，此处，R21的含义同上。
11.如权利要求1～10的任一项所述的化合物或其盐，其中，D3表示单键。
12.如权利要求1～11的任一项所述的化合物或其盐，其中，R2表示式(2a-1)，式(2a-1)中，Q、y、R23、R24、R25、D21、D22、R26、R27、R28和z的含义同上。
13.如权利要求1～12的任一项所述的化合物或其盐，其中，式(2a-1)中的Q表示单环式芳香族基团。
14.一种化合物或其盐，所述化合物选自下述组：
15.一种药物组合物，其含有权利要求1～14的任一项所述的化合物或其可药用盐作为有效成分。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗NF-κB相关性疾病或症状。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗IKKβ相关性疾病或症状。
18.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗TNF-α相关性疾病或症状。
19.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的风湿性关节炎。
20.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的自身免疫疾病。
21.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的炎症性疾病。
22.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的心血管病。
23.如权利要求15所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的癌症。
24.如权利要求15所述的药物组合物，其用于对哺乳动物中确认到急性或慢性炎症反应的疾病或症状进行预防和/或治疗。
25.一种IKKβ抑制剂，其含有权利要求1～14的任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
26.一种抑制IKKβ的方法，该方法中包括如下步骤：将权利要求1～14的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药。
27.NF-κB相关性疾病或症状的预防和/或治疗方法，该方法包括如下步骤：将权利要求1～14的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药。
28.IKKβ相关性疾病或症状的预防和/或治疗方法，该方法包括如下步骤：将权利要求1～14的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药。
29.对哺乳动物中确认到急性或慢性炎症反应的疾病或症状进行预防和/或治疗的方法，该方法包括如下步骤：将权利要求1～14的任一项所述的化合物或其可药用盐以有效量给药。
30.下式(2a)所示的化合物或其盐：
式(2a)中，
R3表示氢原子、或具有或不具有取代基的烷基；
R4表示氢原子、具有或不具有取代基的烷基、或具有或不具有取代基的芳烷基；
R5表示卤原子。
31.下式(2b)所示的化合物或其盐：
式(2b)中，
R4表示氢原子、具有或不具有取代基的烷基、或具有或不具有取代基的芳烷基；
R5表示卤原子。
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