JP2023529070A - Cdk7を阻害するのに有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
及びその薬学的に許容される塩、並びにその薬学的組成物が本明細書に提供される。この式において、Xは、-CH(OH)CH3、-CHFCH3、-CF2CH3又は-CF3であり得、Yは、-CH=CH2又は-C2H=C2H2であり得、Zは-CH(CH3)2又は-C2H(CH3)(CH2 2H)であり得る。この式の化合物にはキラル中心が含まれており、ここに示すように、R-エナンチオマー型及びS-エナンチオマー型を提供する。
X、Y、及びZが上記のように定義されるR-エナンチオマー及びS-エナンチオマー、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物も本明細書で提供される。
新規の選択的CDK7阻害剤化合物が本明細書に記載される。これらの新しい化合物は、がん、特に転写が調節されていないがんの強力で効果的な治療に対する必要性に対処し得る。より具体的には、これらの新しい化合物は、尿路上皮がん、子宮がん、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、肝胆がん、膵臓がん、子宮頸がん、前立腺がん、血液がん、肉腫、皮膚がん、及び/又は神経膠腫の強力で効果的な治療に対する必要性に対処し得る。
又はその薬学的に許容される塩である。式(I)において、Xは、-CH(OH)CH3、-CHFCH3、-CF2CH3又は-CF3であり、Yは、-CH=CH2又は-C2H=C2H2であり、Zは-CH(CH3)2又は-C2H(CH3)(CH2 2H)である。式(I)の具体例には、Xが-CH(OH)CH3、-CHFCH3、又は-CF2CH3であり、Yが-CH=CH2であり、Zが-CH(CH3)2である化合物が挙げられる。式(I)の更なる例には、Xが-CF3であり、Yが-CH=CH2又は-C2H=C2H2であり、Zは-CH(CH3)2又は-C2H(CH3)(CH2 2H)である化合物が挙げられる。当業者は、式(I)によって記載されるような化合物、又はその薬学的に許容される塩がキラル中心を含み、その位置が上述の*で示されることを理解するであろう。当業者はまた、キラル中心のカーン・インゴルド・プレローグ順位則(R)又は(S)指定が、キラル中心の周りの置換パターンに応じて変化することを理解するであろう。式Iの化合物のキラル中心は、式(II)によって示されるR-エナンチオマー型及び式(III)によって示されるS-エナンチオマー型を提供する。
X、Y、及びZが式(I)と同様に定義される式(II)及び式(III)の化合物又はその薬学的に許容される塩も本明細書で提供される。
1-[(2R)-2-[[4-[[3-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オン;
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1-[(2R)-2-[[4-[[6-(1-ヒドロキシエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オン;
1-[(2R)-2-[[4-[[3-(1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オン;及び
2,3,3-トリデューテリオ-1-[(2R)-2-[[4-[[3-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オン。
1-[(2S)-2-[[4-[[3-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オン;
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2,3,3-トリデューテリオ-1-[(2S)-2-[[4-[[3-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オン。
特定の略語は、次のように定義される:「1H NMR」は、1H-核磁気共鳴を指し、「eq」は当量指し、「THF」はテトラヒドロフランを指し、「DCM」はジクロロメタンを指し、「NCS」は、N-クロロスクシンイミドを指し、「NIS」はN-ヨードスクシンイミドを指し、「IPA」はイソプロピルアルコールを指し、「ACN」はアセトニトリルを指し、「DIPEA」は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを指し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを指し、「EtOH」はエタノールを指し、「MTBE」はメチルtert-ブチルエーテルを指し、「TEA」はトリエチルアミンを指し、「2-MeTHF」は、2-メチルテトラヒドロフランを指し、「MeOH」はメタノールを指し、「UV」は紫外線を指し、「RP-LC/MS」は、逆相液体クロマトグラフィー質量分析法を指し、「ES/MS」は、エレクトロスプレー質量分析法を指し、「DMEA」はジメチルエタノールアミンを指し、「DMAP」はジメチルアミノピリジンを指し、「EtOAc」は酢酸エチルを指し、「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミドを指し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を指し、「SCX」は強カチオン交換を指し、「e.e.」はエナンチオマー過剰を指し、「min」は分を指し、「h」は時間を指し、「ATP」はアデノシン三リン酸を指し、「DTT」はジチオスレイトールを指し、「HEPES」は、(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)を指し、「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸を指し、「ATCC」は、アメリカンタイプカルチャーコレクションを指し、「RT」は室温を指し、「Rt」は保持時間を指し、「PBS」はリン酸緩衝生理食塩水を指し、「BSA」はウシ血清アルブミンを指し、「FBS」はウシ胎児血清を指し、「RNAase」はリボヌクレアーゼを指し、「His」はヒスチジンを指す。
スキーム1は、化合物3の合成を示す。市販のキラルヒドロキシメチルモルホリン1は、適切な塩基を使用して p-トルエンスルホネート2に変換され得る。次に、スルホネート2を、市販の4-アミノピペリジンによる求核置換によって置換して、キラルN-保護モルホリノピペリジン第一級アミン3が得られ得る。
スキーム2は、化合物8の合成を示す。ピリジルメタンイミン5は、市販のジフルオロエチルピリジン4を当該技術分野で周知の金属触媒(例えば、Pd)カップリング条件下でジフェニルメタンイミンで処理することにより合成され得る。イミン5は酸性条件下で脱保護され、2-アミノピリジン6が得られ得る。塩素の位置選択的付加は、好適な塩素化剤を使用してクロロピリジン7を供給することによって達成され得る。2-アミノピリジン7からのイミダゾピリジン8の合成は、環状縮合、転位、及び酸化的環化が挙げられるが、これらに限定されない、当業者に既知の様々な条件下で行われ得る。
スキーム3は、式Aの化合物の合成を示す。イミダゾピリジン9のヨウ素化は、適切なヨウ素含有試薬(例えば、NIS、I2)の処理により達成され、3-ヨードイミダゾピリジン10を供給し得る。3-ヨードイミダゾピリジン10のその後のカップリングは、イソプロペニルイミダゾピリジン11を提供するための金属触媒(例えば、Pd、Ni)反応を含む、当業者に周知の様々な条件下で達成され得る。イソプロピルイミダゾピリジン12は、H2ガス雰囲気下でPd/Cを含むがこれに限定されない還元条件を使用して、イソプロペニルイミダゾピリジン11から合成され得る。化合物12の塩化アリールは、4-アミノピペリジン3で置換されて、アミノイミダゾピリジン13が得られ得る。N-保護モルホリン13の脱保護は、適切な強酸で処理して二級アミン14を得ることによって達成され得る。式Aのアクリルアミドは、二級アミン14を塩基及び適切な酸塩化物で処理することによって形成され得る。
スキーム4は、式A1の化合物の合成を示す。ヘテロアリールエノールエーテル16は、適切なスズ試薬及び金属触媒作用を使用して、ヘテロアリールクロリド15から合成され得る。エノールエーテル16を適切な強酸水溶液で処理すると、ヘテロアリールケトン17をもたらす。後続のメタノール誘導体18への還元は、極性非プロトン性溶媒中の金属水素化物、水素化ホウ素塩、又はジボランなどの一連の還元剤を使用してもたらされ得る。二級アルコール18は、DAST、Deoxofluor、XtalFluorなどの適切なフッ素化試薬を使用してフッ化ベンジル19に変換され得る。次いで、式A1は、本質的にスキーム3に記載されるように調製され得る。
スキーム5は、式A2の化合物の合成を示す。重水素化イソプロピルイミダゾピリジン22は、高温で重水素の加圧雰囲気下で遷移金属触媒作用を使用して、イソプロペニルイミダゾピリジン21から調製され得る。ヘテロアリールクロリド22は、本質的にスキーム3に記載されているように、N-保護4-アミノピペリジンによる求核置換によって置換され、適切な強酸を使用して脱保護されて二級アミンになり得る。ピペリジン24は、基本的にスキーム1に記載されているように、N-保護モルホリノスルホネート2で置換され、基本的にスキーム3に記載されているように、式A2まで用いられ得る。
スキーム7は、式A4の化合物の合成を示す。28の脱保護及びその後のN保護モルホリノスルホネート2による置換は、基本的にスキーム5に記載されているように行われ得る。エノールエーテルの付加、それに続く加水分解及び二級アルコール33への還元は、基本的にスキーム4に記載されているように行われ得る。イソプロペニルイミダゾピリジン33の還元は、基本的にスキーム3に記載されているように行われ得る。N-保護モルホリノ18の脱保護及びアクリルアミド式A4の形成は、基本的にスキーム3に記載されているように行われ得る。
N-[5-(1,1-ジフルオロエチル)-2-ピリジル]-1,1-ジフェニルメタンイミン
ジフェニルメタンイミン(9.5g、52mmol)、(rac)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(4.2g、6.5mmol)、及びCs2CO3(18.5g、57mmol)を、トルエン(175mL)中の2-ブロモ-5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン(10g、44mmol)の溶液に添加する。酢酸パラジウム(II)(0.98g、4.4mmol)を添加し、N2でパージし、100℃で加熱する。16時間後、珪藻土のパッドを通して濾過し、EtOAc(400mL)で洗浄する。減圧下で溶媒を除去して、茶色の油状物を得る。EtOAc:ヘキサン(0~30%勾配)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製する。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、N-[5-(1,1-ジフルオロエチル)-2-ピリジル]-1,1-ジフェニル-メタンイミンを得る。この調製の後、8.2g(収率49%)を黄色油状物として得た。ES/MS(m/z):323(M+H)。
5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-アミン
HCl(IPA中5M、13mL、67mmol)を、DCM(134mL)及びMeOH(134mL)中のN-[5-(1,1-ジフルオロエチル)-2-ピリジル]-1,1-ジフェニル-メタンイミン(8.6g、27mmol)の溶液に添加する。室温で1時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン/MTBE(9:1)(50mL)で超音波処理する。固形物をデカントし、より多くの溶媒混合物(2×50mL)で洗浄する。固形物をMeOH(40mL)中の2NのNH3で処理する。減圧下で溶媒を蒸発させて、5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-アミンを得る。この調製の後、4.77g(収率96%)を油状の白色固形物として得た。ES/MS(m/z):159(M+H)。1H NMR(400.13MHz,DMSO):8.10(dd,J=0.9,2.3Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),6.47(dd,J=0.6,8.7Hz,1H),6.31(bs,2H),1.93(t,J=18Hz,3H)。
3-クロロ-5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-アミン
ACN(26mL)中の5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-アミン(1.5g、6.5mmol)の溶液に、NCS(1.3g、9.8mmol)を20分かけて少しずつ加え、室温で3日間撹拌する。減圧下で揮発性物質を除去し、SCXカラム(50g):2容量のMeOHで残渣を精製する。粗物質をDCM(5×3mL)に溶解し、カラムに充填する。最初にDCMで洗浄し、次にMeOHで洗浄し、MeOH中7MのNH3(250mL)で溶出する。塩基性画分を蒸発させて、3-クロロ-5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-アミンを得る。この調製に続いて、1.17g(収率84%)を暗褐色の油状物として得た。ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 193/195。1H NMR(400.13MHz,DMSO):8.12-8.11(m,1H),7.76(d,J=2.1Hz,1H),6.72(s,2H),1.96(t,J=18Hz,3H)。
8-クロロ-6-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
3-クロロ-5-(1,1-ジフルオロエチル)ピリジン-2-アミン(4.5g、19mmol)のEtOH(95mL)溶液を2-クロロアセトアルデヒド(55質量%、8.9mL、76mmol)で処理する。反応物を2.5時間還流する。EtOHを蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3水溶液で処理し、DCM(2×80mL)で抽出する。無水Na2SO4で有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して暗褐色の油状物を得る。EtOAc:ヘキサン(0~60%勾配)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製する。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、8-クロロ-6-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンを得る。この調製の後、1.48g(収率36%)を褐色油状物として得た。ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 217/219。1H NMR(400.13MHz,DMSO):8.95(q,J=1.5Hz,1H),8.15(d,J=1.3Hz,1H),7.72(d,J=1.3Hz,1H),7.64(d,J=1.5Hz,1H),2.06(t,J=19Hz,3H)。
8-クロロ-6-(1,1-ジフルオロエチル)-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン
ACN(34mL)中の8-クロロ-6-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.48g、6.7mmol)の溶液にNIS(1.7g、7.4mmol)を添加し、室温で16時間撹拌する。全ての揮発性物質を蒸発させ、粗物質を2-MeTHF(350mL)に溶解し、1MのNa2S2O3(1×50mL)及び飽和NaHCO3(3×50mL)水溶液で洗浄する。無水Na2SO4で有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて褐色の油状物を得る。EtOAc:ヘキサン(0~35%勾配)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製する。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、8-クロロ-6-(1,1-ジフルオロエチル)-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジンを得る。この調製の後、1.9g(81%収率)を明るい褐色固形物として得た。ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 343/345。1H NMR(400.13MHz,DMSO):8.36(q,J=1.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J=1.5Hz,1H),2.11(t,J=19Hz,3H)。
8-クロロ-6-(1,1-ジフルオロエチル)-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン
8-クロロ-6-(1,1-ジフルオロエチル)-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(2.2g、6.4mmol)をEtOH(43mL)に溶解する。N2で水(16mL、19.3mmol)に1.2MのK2CO3を添加する。出口針で5分間、N2でパージする。2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.25g、7.1mmol)及びBrettPhos Pd G3(0.3g、0.32mmol)を添加する。N2で5分間再度パージし、室温で20時間撹拌する。揮発性物質を除去し、残渣を2-MeTHF(22mL)と水(11mL)に分配する。水層を2-MeTHF(22mL)で更に抽出し、無水Na2SO4で有機物を乾燥させ、濾過し、全ての揮発性物質を蒸発させて褐色の油状物を得る。EtOAc:ヘキサン(0~40%勾配)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製する。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、8-クロロ-6-(1,1-ジフルオロエチル)-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジンを得る。この調製の後、1.49g(収率90%)を明るい褐色油状物として得た。ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 257/259。1H NMR(400.21MHz,DMSO):8.61(q,J=1.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.70(d,J=1.5Hz,1H),5.51(s,1H),5.47(dd,J=0.7,1.4Hz,1H),2.09(t,J=19Hz,3H)。
8-クロロ-6-(1,1-ジフルオロエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン
8-クロロ-6-(1,1-ジフルオロエチル)-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.49g、5.80mmol)をMeOH(41mL)に溶解する。N2で白金(タイプ128M、5.34%のPt(乾燥重量基準)、水分58%、1.06g、0.12mmol)を添加する。H2雰囲気(バルーン)下で80分間撹拌する。1:1 MeOH/EtOH混合物(100mL)で溶出するケイソウ土のパッドを通して濾過する。減圧下で全ての揮発性物質を除去して、8-クロロ-6-(1,1-ジフルオロエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジンを得る。この調製の後、1.47g(収率91%)を明るい黄色油状物として得た。ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 259/261。1H NMR(400.13MHz,DMSO):8.52(q,J=1.5Hz,1H),7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.56(d,J=0.7Hz,1H),2.10(t,J=19Hz,3H),1.33(d,J=6.8Hz,6H)。
6,8-ジクロロ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン
NIS(70.3g、306mmol)を、ACN(1.4L)中の6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(52.1g、278.5mmol)溶液に添加し、室温で30時間撹拌する。懸濁液を濾過し、固形物をACNで洗浄する。空気流の下で乾燥させて、6,8-ジクロロ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(54.4g、収率62%)を薄い褐色固形物として得る。減圧下で母液を蒸発させる。粗生成物を2-MeTHF(520mL)に溶解し、Na2S2O3(25%w/v)(520mL)及びNaHCO3(9%w/v)(520mL)で洗浄する。有機層を分離し、無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、6,8-ジクロロ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジンを得る。この調製の後、30.4g(収率35%)を白色固形物として得た。ES/MS(m/z):(35Cl/37Cl) 312/314。1H NMR(400.21MHz,CDCl3):8.17(d,J=1.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.38(d,J=1.7Hz,1H)。
6,8-ジクロロ-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン
高圧管に6,8-ジクロロ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(54.9g、175.7mmol)、1,4-ジオキサン(1.1L)、水中の1.2MのK2CO3(440mL、527mmol)を添加する。N2流で混合物をパージし(3回)、2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(34.2g、193mmol)、Brettphos Pd G3(4.06g、4.39mmol)と再度パージした(3回)。混合物を50℃で26時間加熱する。減圧下で揮発性物質を除去する。残渣を2-MeTHF(550mL)と水(275mL)に懸濁させる。有機相を分離させ、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。EtOAc:ヘキサン(0~40%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。適切な画分を合わせ、還元下で濃縮して、6,8-ジクロロ-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジンを得る。この調製の後、36.4g(収率87%)を黄色固形物として得た。ES/MS(m/z):(35Cl/37Cl) 227/229。
6,8-ジクロロ-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン
6,8-ジクロロ-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(23.6g、98.7mmol)、白金(18.1g、2.0mmol)、及びMeOH(592mL)の溶液を室温で、H2下7時間撹拌する。珪藻土のパッドを通して混合物を濾過し、MeOHですすぎ、減圧下で濃縮する。288mLの水で粗物質を一晩トリチュレートする。焼結漏斗(3Åの孔径)を使用して、減圧下でフィルター処理する。空気流下及び高真空下で一晩乾燥させて、6,8-ジクロロ-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジンを得る。この調製の後、14.9g(収率63%)を白色固形物として得た。ES/MS(m/z):(35Cl/37Cl) 229/231。1H NMR(400.13MHz,CDCl3):7.94(d,J=1.7Hz,1H),7.50(d,J=0.6Hz,1H),7.27(d,J=1.8Hz,1H),3.19-3.12(m,1H),1.42(d,J=6.8Hz,6H)。
tert-ブチル(2R)-2-[[4-[(6-クロロ-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
高圧管に6,8-ジクロロ-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.0g、4.17mmol)、tert-ブチル(2R)-2-[(4-アミノ-1-ピペリジル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(1.9g、6.25mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.24g、12.5mmol)、及び1,4-ジオキサン(21mL)を添加する。溶液にN2を吹き込み、BrettPhos Pd G3(0.24g、0.25mmol)を添加する。管に蓋をして、反応混合物を、N2下で、100℃にて22時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、MTBEで希釈し、水で洗浄する。相を分離させ、水相をMTBEで抽出する(2回)。有機層を分離させ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。MeOH:DCM(0~3%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製する。適切な画分を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、tert-ブチル(2R)-2-[[4-[(6-クロロ-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)を得る。アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレートを得る。この調製の後、1.37g(収率66%)を緑がかった泡状物として得た。ES/MS(m/z):492(M+H)。1H NMR(400.21MHz,DMSO):7.74(d,J=1.7Hz,1H),7.22(s,1H),6.14(d,J=1.5Hz,1H),5.94(d,J=8.3Hz,1H),3.86-3.68(m,3H),3.49-3.41(m,3H),3.26-3.20(m,1H),2.87-2.79(m,3H),2.40-2.31(m,2H),2.23-2.10(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.62-1.50(m,2H),1.41(s,9H),1.28(d,J=6.8Hz,6H)。
tert-ブチル(2R)-2-[[4-[(6-アセチル-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(0.86mL、2.5mmol)、CsF(0.59g、3.9mmol)、及びXPhos-Pd G2(0.15g、0.19mmol)を、トルエン(10mL)中のtert-ブチル(2R)-2-[[4-[(6-クロロ-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(1.0g、1.9mmol)の溶液に添加する。反応混合物をN2でパージし、95℃で4時間撹拌する。室温まで冷却し、珪藻土のパッドを通して混合物を濾過し、EtOAcですすぎ、減圧下で濃縮する。残渣を2-プロパノール(19mL)に再溶解する。HCl(水中0.2M)(19mL)を添加し、室温で5.5時間撹拌する。飽和NaHCO3水溶液で中和する。EtOAcを添加して10分間撹拌する。有機層を分離させ、追加のEtOAcで水相を抽出する。有機層を分離させ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。最初にDCM:ヘキサン(50%の均一濃度)で溶出し、次にMeOH:DCM(0~3%の勾配)で溶出するシリカゲルによって粗物質を精製する。減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、tert-ブチル(2R)-2-[[4-[(6-アセチル-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)を得る。アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレートを得る。この調製の後、0.76g(収率68%)を黄色の泡状固形物として得た。ES/MS(m/z):500(M+H)。1H NMR(400.13MHz,CDCl3):8.04(d,J=1.4Hz,1H),7.30(d,J=0.7Hz,1H),6.60(d,J=1.1Hz,1H),5.22-5.16(m,1H),4.01-4.00(m,3H),3.63-3.58(m,3H),3.26-3.20(m,1H),2.97-2.89(m,3H),2.62(s,5H),2.41-2.34(m,3H),2.19-2.11(m,2H),1.82-1.80(m,2H),1.49(s,9H),1.44(d,J=6.9Hz,6H)。
Rac-tert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-ヒドロキシエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
MeOH(4mL)中のtert-ブチル(2R)-2-[[4-[(6-アセチル-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(460mg、0.79mmol)の溶液を、N2下で0℃に冷却する。NaBH4(0.04g、0.9mmol)を少しずつ添加し、混合物を室温で15分間撹拌する。MeOHで希釈し、水をゆっくりと添加する。有機溶媒を減圧下で除去する。残渣をEtOAc及び水で希釈する。有機層を合わせ、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得る。この調製の後、0.4g(収率88%)を薄い褐色固形物として得た。ES/MS(m/z):502(M+H)。1H NMR(400.21MHz,CDCl3):7.38(s,1H),7.22(d,J=0.7Hz,1H),6.09(d,J=0.7Hz,1H),5.12(d,J=7.9Hz,1H),4.89(q,J=6.4Hz,1H),3.97-3.86(m,3H),3.60-3.50(m,3H),3.19-3.12(m,1H),2.94(d,J=9.5Hz,3H),2.72-2.56(m,2H),2.37-2.25(m,3H),2.13-2.10(m,2H),1.74-1.64(m,4H),1.57(d,J=6.4Hz,3H),1.49(s,9H),1.39(d,J=6.8Hz,3H)。
Rac-tert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-フルオロエチル]-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
テフロン(登録商標)チューブに、tert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-ヒドロキシエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(406mg、0.7mmol)及びDCM(2.3mL)を、N2下で入れ、-78℃に冷却する。TEA(0.1mL、0.7mmol)、トリメチルアミン三フッ化水素酸塩(0.2mL、1.4mmol)、Xtalfluoro-E(279mg、1.1mmol)を順次添加する。混合物を-78℃で30分間撹拌し、室温に温め、20時間撹拌する。混合物を氷冷し、飽和NaHCO3水溶液、水及びDCMをゆっくり添加してクエンチする。水層をDCMで更に抽出する。有機層を分離させ、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。MeOH:DCM(0~5%勾配)で溶出するシリカゲルにより粗物質を精製する。減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、ラセミ化合物のtert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-[1-フルオロエチル]-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(アスタリスクを付したキラル)を得る。この調製の後、0.23g(収率60%)を褐色固形物として得た。ES/MS(m/z):504(M+H)。
異性体1-tert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-フルオロエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
異性体2-tert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-フルオロエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
ラセミ化合物のtert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-[1-フルオロエチル]-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(0.23g、0.4mmol)を精製する。[計器:SFC10(セピアテック);カラム:Chiralpak IG(25×2cm、5um);移動相:CO2(A)/IPA(0.2%DMEA)(B);溶出プログラム:40%均一濃度のB;出口圧力:100bar;カラム温度:40℃;流速:65mL/分;検出:220nmでのUVにより、分離された両方のエナンチオマーが得る。
異性体1:この方法に従って、72mgのtert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-フルオロエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(収率19%)を、褐色固形物として得た。(RP-LC/MSによるアキラル純度、Rt=1.3分、92%)。ES/MS(m/z):504(M+H)。(キラル分析、Rt=1.1分、e.e.>98%)。
異性体2:この方法に従って、105mgのtert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-フルオロエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(収率27%)を、褐色固形物として得た。(RP-LC/MSによるアキラル純度、Rt=1.3分、90%)。ES/MS(m/z):504(M+H)。(キラル分析、Rt=1.4分、e.e.>98%)。
調製物15及び16の異性体1及び異性体2エナンチオマーは分離されたが、アスタリスク位置での各エナンチオマーの特定のキラリティーは決定されなかった。
異性体1-6-(1-フルオロエチル)-3-イソプロピル-N-[1-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]-4-ピペリジル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン
ジオキサン(0.32mL、1.3mmol)中の4MのHClを、DCM(1.3mL)中の異性体1-tert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-フルオロエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(72mg、0.13mmol)の溶液に添加し、室温で1時間撹拌する。減圧下で揮発性物質を除去し、SCXカラム(10g):2容量のMeOHで残渣を精製する。粗物質をMeOHに溶解し、カラムに充填し、MeOHで洗浄し、MeOH中2MのNH3で溶出する。塩基性画分を蒸発させて異性体1-6-(1-フルオロエチル)-3-イソプロピル-N-[1-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]-4-ピペリジル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミンを得る。この調製の後、55mg(収率98%)を白色固形物として得た。ES/MS(m/z):404(M+H)。
異性体1-1-[(2R)-2-[[4-[[6-(1-フルオロエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オン
塩化アクリロイル(0.009ml、0.118mmol)を異性体1-6-(1-フルオロエチル)-3-イソプロピル-N-[1-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]-4-ピペリジル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン(56mg、0.131mmol)及びTEA(0.07ml、0.527mmol)をDCM(1.3mL)に溶解し、混合物をこの温度で30分間撹拌する。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、室温で5分間撹拌し、水を添加し、DCMで抽出する。有機相を分離して合わせ、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。MeOH:DCM(0~6%勾配)で溶出するシリカゲルにより粗物質を精製する。減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、ラセミ化合物異性体1-1-[(2R)-2-[[4-[[6-[1-フルオロエチル]-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オンを得る。この調製の後、白色固形物として20mg(収率31%)を得た。ES/MS(m/z):458(M+H)。1H NMR(400.21MHz,CDCl3):7.38(s,1H),7.25(s,1H),6.62-6.60(m,1H),6.35(dd,J=1.7,16.8Hz,1H),6.09-6.07(m,1H),5.77-5.74(m,1H),5.70-5.55(m,1H),4.60-4.56(m,1H),4.01-3.95(m,2H),3.69-3.65(m,3H),3.34-3.32(m,5H),2.66-2.61(m,7H),1.75-1.68(m,5H),1.40(dd,J=0.5,6.8Hz,6H)。
異性体2-6-(1-フルオロエチル)-3-イソプロピル-N-[1-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]-4-ピペリジル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン
ジオキサン(0.4mL、1.8mmol)中の4MのHClを、DCM(1.8mL)中の異性体2-tert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-フルオロエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(90mg、0.18mmol)の溶液に添加し、室温で1時間撹拌する。減圧下で揮発性物質を除去し、SCXカラム(10g):2容量のMeOHで残渣を精製する。粗物質をMeOHに溶解し、カラムに充填し、MeOHで洗浄し、MeOH中2MのNH3で溶出する。塩基性画分を蒸発させて異性体2-6-(1-フルオロエチル)-3-イソプロピル-N-[1-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]-4-ピペリジル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミンを得る。この調製の後、75mg(収率98%)を薄い褐色固形物として得た。ES/MS(m/z):404(M+H)。
異性体2-1-[(2R)-2-[[4-[[6-(1-フルオロエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オン
塩化アクリロイル(0.012ml、0.159mmol)を異性体2-6-(1-フルオロエチル)-3-イソプロピル-N-[1-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]-4-ピペリジル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン(75mg、0.176mmol)及びTEA(0.098mL、0.706mmol)をDCM(1.7mL)に溶解し、混合物をこの温度で30分撹拌する。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、室温で5分間撹拌し、水を添加し、DCMで抽出する。有機相を分離して合わせ、無水MgSO4で乾燥させる。濾過し、減圧下で濃縮する。MeOH:DCM(0~6%勾配)で溶出するシリカゲルにより粗物質を精製する。減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、異性体2-1-[(2R)-2-[[4-[[6-[1-フルオロエチル]-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オンを得る。この調製の後、28mg(収率33%)を薄い褐色固形物として得た。ES/MS(m/z):458(M+H)。1H NMR(400.13MHz,CDCl3):7.37(s,1H),7.25(s,1H),6.66-6.61(m,1H),6.34(dd,J=1.7,16.8Hz,1H),6.06(s,1H),5.77-5.57(m,2H),4.61-4.57(m,1H),4.00-3.95(m,2H),3.69-3.65(m,3H),3.33-3.32(m,5H),2.67-2.62(m,7H),1.75-1.68(m,5H),1.40(d,J=6.9Hz,6H)。
tert-ブチル4-[(6-クロロ-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
高圧容器に、6,8-ジクロロ-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(3.42g、12.3mmol)、1,4-ジオキサン(84mL)、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(3.05g、15.2mmol)、及びナトリウムtert-ブトキシド(3.65g、38.0mmol)を入れる。N2を溶液に吹き込み、Brettphos Pd G3(940mg、1.02mmol)を添加する。得られた混合物に再度N2を吹き込み、チューブに蓋をして、反応混合物をN2下95℃で2時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機相を分離し、飽和NaCl水溶液を洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。混合物MTBE:ヘキサン(10~60%勾配)、続いてアセトン:ヘキサン(10~40%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。減圧下で濃縮し、乾燥させて、tert-ブチル 4-[(6-クロロ-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートを得る。この調製の後、3.16g(収率62.8%)を黄色油状物として得た。ES/MS(m/z):391(M+H)。1H NMR(400.13MHz,DMSO):7.88(d,J=1.7Hz,1H),7.56(s,1H),6.33(d,J=1.7Hz,1H),6.20(d,J=8.8Hz,1H),5.35(d,J=30.3Hz,2H),3.95(d,J=12.8Hz,2H),3.72-3.62(m,1H),2.99-2.81(m,2H),2.17(s,3H),1.90(dd,J=2.0,12.7Hz,2H),1.58-1.37(m,2H),1.42(s,9H)。
6-クロロ-3-イソプロペニル-N-(4-ピペリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン
TFA(12mL、158.7mmol)を、DCM(50mL)中のtert-ブチル4-[(6-クロロ-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(2.96g、7.57mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌する。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣をMeOHに溶解する。MeOHで前処理したSCXカートリッジ(50g)に溶液を充填する。MeOH及びMeOH(7N NH3)で溶出する。真空中で塩基性画分を集めて濃縮し、6-クロロ-3-イソプロペニル-N-(4-ピペリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミンを得る。この調製の後、2.2g(収率98.9%)を緑色油状物として得た。ES/MS(m/z):291(M+H)。1H NMR(400.13MHz,DMSO):7.87(d,J=1.8Hz,1H),7.55(s,1H),6.26(d,J=1.5Hz,1H),5.98(d,J=8.4Hz,1H),5.35(d,J=29.7Hz,2H),3.59-3.53(m,2H),2.97-2.92(m,2H),2.60(td,J=12.1,2.1Hz,2H),2.17(d,J=0.6Hz,3H),1.90-1.87(m,2H),1.58-1.37(m,2H)。
tert-ブチル(2R)-2-[[4-[(6-クロロ-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
DIPEA(4mL、22.9mmol)を、無水ACN(25mL)中の6-クロロ-3-イソプロペニル-N-(4-ピペリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン(2.2g、7.5mmol)及びtert-ブチル(2S)-2-(p-トリルスルホニルオキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(3.4g、9.2mmol)の撹拌溶液に添加する。混合物を100℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で揮発性物質を蒸発させる。MeOH:DCM(0~10%勾配)でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。真空で濃縮して、tert-ブチル(2R)-2-[[4-[(6-クロロ-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレートを得る。この調製の後、2.18g(収率59%)を明るい緑色半固形物として得た。ES/MS(m/z):490(M+H)。1H NMR(400.13MHz,CDCl3):7.80(d,J=1.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.28(s,1H),6.09(d,J=1.7Hz,1H),5.34-5.25(m,3H),4.02-3.97(m,3H),3.60-3.52(m,3H),2.95(d,J=8.3Hz,3H),2.69-2.63(m,2H),2.38-2.25(m,3H),2.13-2.10(m,2H),1.75-1.65(m,3H),1.49(s,9H
tert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-エトキシビニル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
マイクロ波管に、トルエン(17mL)中のtert-ブチル(2R)-2-[[4-[(6-クロロ-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(0.42g、0.85mmol)溶液、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.39mL、1.12mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4,’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル)(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(75mg、0.093mmol)、及びCsF(0.26g、1.71mmol)を添加する。反応混合物にN2を5分間吹き込み、管に蓋をして100℃で3時間加熱する。室温まで冷却し、粗混合物にEtOAcを添加し、珪藻土のパッドで濾過し、EtOAcですすぐ。減圧下で揮発性物質を除去して、tert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-エトキシビニル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレートを得る。この調製の後、0.757g(粗物質)を褐色油状物として得た。ES/MS(m/z):526(M+H)。
tert-ブチル(2R)-2-[[4-[(6-アセチル-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
水中のHCl(4mL、0.2M)を、2-プロパノール(1.5mL)中のtert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-エトキシビニル)-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(0.72g、0.82mmol)の溶液に添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌する。EtOAc、続いてNaHCO3の飽和水溶液を添加し、混合物を室温で1時間撹拌する。有機を分離し、水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。EtOH:ヘキサン(20~50%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフで残渣を精製し、tert-ブチル(2R)-2-[[4-[(6-アセチル-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレートを得る。この調製の後、0.25g(収率58%)を褐色油状物として得た。ES/MS(m/z):498(M+H)。1H NMR(400.13MHz,DMSO):8.50(d,J=1.3Hz,1H),7.65(s,1H),6.54(d,J=1.1Hz,1H),5.87(d,J=8.6Hz,1H),5.51(s,1H),5.40(s,1H),3.89-3.77(m,3H),3.50-3.43(m,4H),2.90-2.75(m,3H),2.60(s,3H),2.42-2.33(m,2H),2.28-2.10(m,4H),1.97-1.78(m,2H),1.65-1.54(m,3H),1.41(s,9H)。
Rac-tert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-ヒドロキシエチル)-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
NaBH4(0.04g、1.03mmol)を、EtOH(7.5mL)中のtert-ブチル(2R)-2-[[4-[(6-アセチル-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(0.39g、0.756mmol)の溶液に添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌する。水、続いてEtOAcを添加して、過剰のNaBH4を中和する。有機層を分離し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ラセミ化合物のtert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-ヒドロキシエチル)-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(アスタリスクを付したキラル)を得る。この調製の後、0.376g(粗物質、収率94%)を褐色油状物として得た。ES/MS(m/z):500(M+H)。1H NMR(400.13MHz,DMSO):7.83(s,1H),7.50(s,1H),6.21(s,1H),5.54-5.18(m,4H),4.75-4.69(m,1H),4.09(q,J=5.3Hz,1H),3.90-3.77(m,3H),3.52-3.27(m,5H),2.92-2.88(m,2H),2.42-2.33(m,2H),2.18-2.15(m,4H),2.02-1.95(m,2H),1.41-1.36(m,14H)。
Rac-tert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-ヒドロキシエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
Lindlar触媒(0.25g、0.23mmol)中のパラジウム(10質量%)を、MeOH(30mL)中のラセミ化合物のtert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-ヒドロキシエチル)-3-イソプロペニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(0.29g、0.59mmol)の溶液に添加する。得られた混合物にN2を吹き込み、続いて真空とH2のサイクルを3回繰り返す。反応混合物をH2(1気圧)下、室温で5時間撹拌する。珪藻土のパッドを通して反応混合物を濾過し、MeOHで十分に洗浄する。減圧下で揮発性物質を除去し、乾燥させて、ラセミ化合物のtert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-ヒドロキシエチル]-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(アスタリスクを付したキラル)を得る。この調製の後、0.18g(収率55.6%)を褐色固形物として得た。ES/MS(m/z):502(M+H)。1H NMR(400.21MHz,DMSO):7.47(s,1H),7.15(d,J=0.7Hz,1H),6.13(s,1H),5.43-5.41(m,1H),5.27-5.22(m,1H),4.72-4.68(m,1H),3.90-3.85(m,4H),3.50-3.27(m,8H),3.23-3.16(m,1H),2.96-2.93(m,4H),2.40-2.33(m,2H),2.29-2.28(m,2H),2.03-2.00(m,2H),1.41-1.29(m,14H)。
Rac-1-[3-イソプロピル-8-[[1-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]-4-ピペリジル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]エタノール
TFA(0.5mL)を、DCM(3mL)中のラセミ化合物のtert-ブチル(2R)-2-[[4-[[6-(1-ヒドロキシエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(160mg、0.319mmol)の溶液に添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をSCX(10gカートリッジ)で精製し、MeOH(3CV)、次いでMeOH中2NのNH3(3CV)で溶出する。塩基性画分を合わせ、真空中で溶媒を除去して、ラセミ化合物の1-[3-イソプロピル-8-[[1-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]-4-ピペリジル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]エタノール(アスタリスクを付したキラル)を得る。この調製の後、120mg(収率88%)を褐色固形物として得た。ES/MS(m/z):402(M+H)。1H NMR(400.13MHz,DMSO):7.47(s,1H),7.15(s,1H),6.12(s,1H),5.39(d,J=8.4Hz,1H),5.18-5.11(m,1H),4.74-4.65(m,1H),3.72-3.63(m,1H),3.50-3.45(m,4H),3.23-3.14(m,2H),2.90-2.73(m,2H),2.70-2.63(m,2H),2.43-2.41(m,4H),2.04-2.01(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.38-1.29(m,10H)。
Rac-1-[(2R)-2-[[4-[[6-(1-ヒドロキシエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オン
DIPEA(156μL、0.894mmol)を、アセトニトリル(5mL)中のラセミ化合物の1-[3-イソプロピル-8-[[1-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]-4-ピペリジル]アミノ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]エタノール(120mg、0.299mmol)の溶液に添加する。反応混合物を0℃に冷却し、塩化プロパ-2-エノイル(25μL、0.307mmol)のDCM(1.5mL)溶液を滴加する。得られた混合物を0℃で60分間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させる。反応混合物をNaHCO3の飽和溶液で処理し、EtOAcで抽出する。有機層を分離し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。MeOH:DCM(0~10%の勾配)中NH37Nで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。適切な画分を濃縮して、rac-1-[(2R)-2-[[4-[[6-(1-ヒドロキシエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オンを得る(アスタリスクを付したキラル)。この調製の後、72mg(収率47%)を黄色油状物として得た。ES/MS(m/z):456(M+H)。
異性体3:1-[(2R)-2-[[4-[[6-(1-ヒドロキシエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オン、
異性体4:1-[(2R)-2-[[4-[[6-(1-ヒドロキシエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オン
ラセミ化合物-1-[(2R)-2-[[4-[[6-(1-ヒドロキシエチル)-3-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジルの精製]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オン(0.072g、0.141mmol)をキラルクロマトグラフィーによって精製する。[機器:SFC10(Sepiatec)、カラム:Chiralpak AD(25cm×2cm、5um)。移動相:CO2(A)/MeOH(0.2%のDMEA)(B)。溶出プログラム:均一濃度20%。流量65mL/分。充填量:9.92分ごとに15mgを注入]により、両方の分離されたエナンチオマーを得る。
2,3,3-トリデューテリオ-1-[(2R)-2-[[4-[[3-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オン
2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホラン-2,4,6-トリオキシド(DMF中50%)(0.25mL、0.42mmol)を、乾燥DMF(3mL)及びTEA(0.2mL、1mmol)中の2,3,3-トリデューテリオプロパ-2-エン酸(0.029g、0.3863mmol)(Adv.Synth.Catal.2018,360,2303に記載されるように調製)、及び3-イソプロピル-N-[1-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]-4-ピペリジル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン(0.15g、0.35mmol)の溶液に室温で添加し、混合物を2時間撹拌する。NaHCO3の飽和水溶液1mLで反応混合物をクエンチし、MTBEで抽出する(2回)。有機相を分離して合わせ、無水Na2SO4で乾燥させる。濾過し、減圧下で濃縮する。DCM:(DCM:MeOH9/1)(0%の均一濃度)、次に勾配DCM:(DCM:MeOH9/1)(0~60%の勾配)で溶出することにより、粗物質を精製する。減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、2,3,3-トリデューテリオ-1-[(2R)-2-[[4-[[3-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オンを得る。この調製の後、85.6mg(収率50%)を白色固形物として得た。ES/MS(m/z):482(M+H)。(アキラル Rt=1.128分、100%)。1H NMR(400.21MHz,DMSO):8.02(s,1H,NH),7.34(s,1H),6.11-6.03(m,1H),4.40-4.12(m,1H),4.00-3.80(m,2H),3.51-3.27(m,3H),3.22-3.08(m,1H),2.90-2.80(m,3H),2.41-2.40(d,J=5.5Hz,2H),2.25-2.14(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.63-1.55(m,2H),1.30(d,J=6Hz,6H)。
8-クロロ-3-[rac-1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
グローブボックスで、1,1’-ビス(ジ-I-プロピルホスフィノ)フェロセン(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(0.124g、0.17mmol)を3つの撹拌棒を備えた10~20mLのBiotageチューブに均等に分割する。8-クロロ-3-イソプロペニル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.84g、7.04mmol)をTHF(24ml)に溶解し、溶液を3本のバイアルに均等に分ける。バイアルにキャップをして、グローブボックスから取り出す。バイアルを(一緒に)オートクレーブに入れる。各バイアルに針を挿入して、ガスの流れを可能にする。オートクレーブを密閉し、最終圧力が80psiになるまで重水素で3回パージする。混合物を3時間40分間撹拌する。オートクレーブをベントし、オレンジ色の溶液を含む3つのチューブを開く。EtOAcでフラスコに洗い流す。3つのチューブを結合し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をDCMに溶解し、EtOAc:DCMの勾配(0~20%の勾配)でシリカゲルにより精製する。減圧下で溶媒を除去して、8-クロロ-3-[rac-1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンを得る(アスタリスクを付したキラル)。この調製の後、1.72g(収率92%)を明るい黄色固形物として得た。ES/MS m/z(35Cl/37Cl):265/267。1H NMR(399.80MHz,DMSO):8.93-8.92(m,1H),7.75(d,J=1.5Hz,1H),7.63(s,1H),1.31-1.30(m,5H)。
tert-ブチル4-[[3-[rac-1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
封管に8-クロロ-3-[rac-1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.503g、1.90mmol)、tert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(0.418g、2.09mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.6g、6mmol)、及び1,4-ジオキサン(10mL)を添加する。混合物をN2でパージした後、真空でパージする(3サイクル)。brettphos Pd G3(0.1g、0.1mmol)を添加し、N2-真空で再度パージし、チューブに蓋をして、混合物を95℃で2.5時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、混合物をMTBEで希釈し、水で洗浄する。有機相を分離し、MTBE(3X)で水層を抽出する。有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色油状物の残渣を得る。DCM/Hex及びDCM/MeOH(1:1)(0~2%の勾配)で溶出するシリカゲルカートリッジによって残渣を精製する。適切な画分を収集し、揮発性物質を除去し、高真空下で乾燥させて、tert-ブチル 4-[[3-[rac-1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートを得る(アスタリスクを付したキラル)。この調製の後、0.52g(収率55%)を黄色泡状物として得た。ES/MS(m/z):429(M+H)。
3-(rac-1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル)-N-(4-ピペリジル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン
TFA(1.6mL、21mmol)を、DCM(7mL)中のtert-ブチル4-[[3-[rac-1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(0.524g、1.05mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で3時間撹拌する。反応混合物を水(20mL)で処理し、有機層を分離し、廃棄する。水層をNaHCO3の飽和溶液で処理し、DCM(3×20mL)で抽出する。有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して3-(rac-1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル)-N-(4-ピペリジル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミンを得る(アスタリスクを付したキラル)。この調製の後、0.27g(収率78%)を黄色固形物として得た。ES/MS(m/z) 329(M+H)+。1H NMR(400.21MHz,CDCl3):7.68(d,J=1.2Hz,1H),7.29(d,J=7.1Hz,1H),6.15(d,J=1.2Hz,1H),5.36-5.32(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.22(d,J=11.7Hz,2H),2.83(t,J=10.0Hz,2H),2.25-2.04(m,3H),1.58-1.50(m,2H),1.40-1.39(m,5H)。
tert-ブチル(2R)-2-[[4-[[3-[rac-1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
封管に、3-(rac-1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル)-N-(4-ピペリジル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン(0.27g、0.82mmol)、tert-ブチル(2S)-2-(p-トリルスルホニルオキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.361g、0.97mmol)、及びACN(4mL)を添加する。得られたオレンジ色の溶液にTEA(0.23mL、1.7mmol)を添加する。フラスコに蓋をして、混合物を95℃で24時間加熱する。真空下で揮発性物質を除去し、残渣をDCM(20mL)及び水(20mL)で処理する。有機層を分離し、水層をDCM(2回)で抽出する。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。MeOH:DCM(0~3%の勾配)で溶出するシリカゲルにより残渣を精製する。適切な画分を合わせ、揮発性物質を除去し、高真空下で乾燥させて、tert-ブチル(2R)-2-[[4-[[3-[rac-1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレートを得る(アスタリスクを付したキラル)。この調製の後、0.34g(収率69%)を赤みがかった固形物として得た。ES/MS(m/z):528(M+H)。
3-[rac-1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル]-N-[1-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]-4-ピペリジル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン
TFA(0.855mL、11.3mmol)を、DCM(5mL)中のtert-ブチル(2R)-2-[[4-[[3-[-rac-1.2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル]-6-(トリフルオロメチル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(338mg、0.56mmol)の溶液に添加する。得られた混合物を室温で16時間撹拌する。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で処理し、DCM(2×15mL)で抽出する。有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3-[rac-1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル]-N-[1-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]-4-ピペリジル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミンを得る(アスタリスクを付したキラル)。この調製の後、222mg(収率82.3%)を赤みがかった泡状物として得た。ES/MS(m/z):428(M+H)。
1-[(2R)-2-[[4-[[3-[rac-1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オン
TEA(0.199mL、1.43mmol)、続いて塩化アクリロイル(0.048mL、0.58mmol)を、ジクロロメタン(2.2mL)中の3-[rac-1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル]-N-[1-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]-4-ピペリジル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン(220mg、0.46mmol)の溶液に添加し、0℃に冷却した。得られた混合物をこの温度で20分間撹拌する。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液5mLでクエンチし、DCM(2回)で抽出する。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。MeOH:DCM(0~4%勾配)で溶出するシリカゲルにより残渣を精製する。適切な画分を合わせ、揮発性物質を除去し、高真空下で乾燥させて、1-[(2R)-2-[[4-[[3-[rac-1,2-ジデューテリオ-1-メチル-エチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-塩-1-オンを得る(アスタリスクを付したキラル)。この調製の後、103mg(収率45.3%)を赤みがかった泡状物として得た。ES/MS(m/z):482(M+H)。1H NMR(400.21MHz,CD3OD):7.96(s,1H),7.34(s,1H),6.83-6.73(m,1H),6.30-6.22(m,2H),5.79(d,J=10.5Hz,1H),4.48-4.45(m,4H),4.07-3.96(m,2H),3.68-3.56(m,3H),3.15-2.91(m,2H),2.67-2.49(m,4H),2.13(dd,J=4.0,8.9Hz,2H),1.75-1.67(m,2H),1.40-1.38(m,5H)。
tert-ブチル(2S)-2-(p-トリルスルホニルオキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート
DMAP(5.62g、46.1mmol、0.1当量)、TEA(112g、154mL、1.11mol、2.4当量)、及びp-トルエンスルホニルクロリド(105.4g、553mmol、1.2当量)を、THF(921mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(100g、461mmol)の溶液に添加し、混合物を23℃で24時間撹拌する。9%のNaHCO3水溶液(1151mL)を添加し、EtOAc(506mL)で抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液(506mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣にヘプタン(1000mL)を添加し、24時間撹拌する。濾過し、ヘプタン(2×150mL)で洗浄し、空気流の下で1時間、10mbarの真空下、45℃で一晩乾燥させて、tert-ブチル(2S)-2-(p-トリルスルホニルオキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレートを得る。この調製の後、147g(収率86%)を白色固形物として得た。ES/MS m/z 394(M+Na)+。
tert-ブチル(2R)-2-[(4-アミノ-1-ピペリジル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
圧力容器に、tert-ブチル(2S)-2-(p-トリルスルホニルオキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(81.2g、216mmol)、ピペリジン-4-アミン(43.3g、433mmol、2当量)、メチルエチルケトン(216mL)、及びDIPEA(55.9g、75.5mL、433mmol、2当量)を入れる。混合物を80℃で40時間撹拌する。加熱を止め、23℃まで冷却し、MTBE(649mL)で希釈し、水(649mL)、5%クエン酸水溶液(649mL)で洗浄し、水相をMTBE(649mL)で逆抽出する。18MのNaOH水溶液(35.3mL)で撹拌することにより、合わせた水相を塩基性化し、DCM(3×649mL)で抽出する。合わせた有機物を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をヘプタン(649mL)に2時間懸濁し、濾過し、真空で濃縮し、10mBar下、45℃で48時間乾燥させて、tert-ブチル(2R)-2-[(4-アミノ-1-ピペリジル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレートを得る。この調製の後、47.7g(収率69%)を無色油状物として得た。ES/MS m/z 300(M+H)+。1H NMR(CDCl3) δ1.34-1.62(m,2H),1.47(s,9H),1.71-1.85(m,2H),2.00-2.18(m,2H),2.20-2.38(m,1H),2.50(dd,1H),2.54-2.74(m,2H),2.83-2.99(m,2H),3.44-3.63(m,2H),3.78-4.04(m,4H)。
8-クロロ-3-ヨード-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
ACN(1164mL)中の8-クロロ-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(51.4g、233mmol)の溶液に、NIS(69.5g、303mmol、1.3当量)を添加し、混合物を23℃で72時間撹拌する。真空中で濃縮する。残渣を2-Me-THF(514mL)に溶解し、25%のNa2S2O3(514mL)水溶液、及び9%のNaHCO3(3×514mL)水溶液で洗浄する。無水MgSO4で有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、8-クロロ-3-ヨード-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンを得る。この調製の後、71.3g(収率88%)を白色固形物として得た。ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 346/348。1H NMR(CDCl3) δ7.53(d,1H),7.89(s,1H),8.46(m,1H)。
8-クロロ-3-イソプロペニル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
N2下で、8-クロロ-3-ヨード-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(25.1g、72.4mmol)、EtOH(483mL)、及び1.2MのK2CO3水溶液(180mL)の混合物を5分間脱気する。2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(14.1g、79.6mmol、1.1当量)及びBrettPhos Pd G3(1.67g、1.81mmol、0.025当量)を添加し、5分間脱気する。23℃で24時間撹拌する。真空中で濃縮し、残渣を2-MeTHF(251mL)に溶解し、水(125mL)で洗浄する。合わせた有機物を、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー EtOAc:ヘキサン(0~50%の勾配)によって残渣を精製し、8-クロロ-3-イソプロペニル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンを得る。この調製の後、16.9g(収率85%)を薄い黄色固形物として得た。ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 261/263。1H NMR(d6-DMSO) δ2.22(m,3H),5.47(m,1H),5.51(m,1H),7.70(d,1H),7.86(s,1H),8.61(m,1H)。
8-クロロ-3-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
8-クロロ-3-イソプロペニル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(33.2g、110mmol)、白金(20.1g、2.31mmol、0.021当量)、及びMeOH(659mL)の混合物を、N2下で脱気する。3回の真空サイクルを使用して、N2雰囲気をH2に置き換える。混合物を23℃で8時間撹拌する。珪藻土のパッドを通して濾過し、MeOHですすぐ。真空中で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー EtOAc:ヘキサン(10~70%の勾配)によって残渣を精製し、8-クロロ-3-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンを得る。この調製の後、24.2g(収率65%)を黄色固形物として得た ES/MS m/z(35Cl/37Cl)263/265。1H NMR(d6-DMSO) δ1.33(d,6H),3.51(dq,1H),7.63(d,1H),7.75(d,1H),8.92(m,1H)。
tert-ブチル(2R)-2-[[4-[(3-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート
8-クロロ-3-イソプロペニル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(22.7g、79.2mmol)、tert-ブチル(2R)-2-[(4-アミノ-1-ピペリジル)メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(37.9g、119mmol、1.5mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(23.5g、238mmol、3当量)、及び1,4-ジオキサン(396mL)の混合物を、N2下で脱気する。BrettPhos Pd G3(4.53g、4.75mmol、0.06当量)を添加し、混合物を5分間脱気する。100℃で48時間加熱する。23℃に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を2-MeTHF(227mL)に溶解し、水(127mL)で洗浄する。水相を2-MeTHF(114mL)で抽出し、合わせた有機物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、tert-ブチル(2R)-2-[[4-[[3-イソプロピル-6]-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレートを得る。この調製の後、59.7g(純度70%、収率100%)を褐色ゴム状物として得た。ES/MS m/z 526(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO) δ1.30(d,6H),1.41(s,9H),1.52-1.68(m,2H),1.81-1.95(m,2H),2.09-2.29(m,2H),2.31-2.43(m,2H),2.75-2.94(m,3H),3.25-3.58(m,5H),3.62-3.92(m,3H),6.07(d,1H),6.21(d,1H),7.34(d,1H),8.03(m,1H)。
3-イソプロピル-N-[1-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]-4-ピペリジル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミン
2-プロパノール中のHCl(5.5M、86mL、6当量)を、2-プロパノール(476mL)中のtert-ブチル(2R)-2-[[4-[[3-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-カルボキシレート(59.5g、純度70%、79.1mmol)の懸濁液に添加する。混合物を95℃で4時間加熱する。23℃に冷却し、真空中で濃縮する。残渣を2-MeTHF(476mL)に懸濁し、NaOHの2M水溶液(198mL)を添加し、23℃で5分間撹拌する。珪藻土のパッドを通して濾過し、2-MeTHFですすぐ。有機相を20%クエン酸水溶液(2×476mL)で抽出する。合わせた水相をNaOHの18.4M水溶液(476mL)で処理し、2-MeTHF(2×476mL)で抽出する。合わせた有機物を、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を23℃でSiliaMetS(登録商標)チオール樹脂(40~63μm;充填量=1.46mmol/g;10.8g、15.7mmol)で処理し、65℃に18時間加熱する。23℃に冷却し、濾過し、真空中で濃縮して、3-イソプロピル-N-[1-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]-4-ピペリジル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-アミンを得る。この調製の後、27.2g(収率76%)をオレンジ色の固形物として得た。ES/MS m/z 426(M+H)+。1H NMR(d6-DMSO) δ1.30(d,6H),1.51-1.68(m,2H),1.80-1.94(m,2H),2.07-2.23(m,2H),2.23-2.42(m,3H),2.58-2.76(m,2H),2.76-2.92(m,3H),3.28-3.59(m,5H),3.66-3.78(m,1H),6.04(d,1H),6.21(bs,1H),7.34(bs,1H),8.02(m,1H)。
1-[(2R)-2-[[4-[[3-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル]アミノ]-1-ピペリジル]メチル]モルホリン-4-イル]プロパ-2-エン-1-オン
以下のアッセイは、本明細書に記載の化合物が、CDK7活性の阻害剤であることを示す。またアッセイの結果により、本明細書に記載の化合物が、がん細胞におけるCDK7シグナル伝達を阻害することが示される。追加的に、本明細書に記載の化合物は、がん細胞株における増殖及びがんの異種移植腫瘍モデルにおける腫瘍増殖を阻害する。
これらのアッセイの目的は、本明細書に記載の化合物の、CDK7/CyclinH/Mat1複合体のキナーゼ活性を阻害する能力を測定することである。本明細書に記載の化合物がCDK7及びCDK9に対して何らかの親和性を示すかどうかを実証するために、生化学的アッセイは、化合物と酵素のプレインキュベーションなしで、又は3時間のプレインキュベーションをして行われる。機能アッセイにより、本明細書に記載の化合物がCDK7及びCDK9キナーゼ活性を阻害する能力を示すかどうかについての裏付けが提供される。以下のアッセイで使用される全てのリガンド、溶媒、及び試薬は、商業的供給源から容易に入手可能であるか、又は当業者によって容易に合成され得る。CDK7及びCDK9についてのIC50の決定は、以下のように決定される。
本明細書に記載の化合物のIC50活性は、ATP/[33P]ATP及びペプチド基質の存在下で精製ヒト組換え酵素を使用した放射標識フィルター結合(FB)アッセイを使用して決定される。選択されるATP濃度は、ATPに対する酵素Km又はその付近である。
IC50:所与の応答(リガンド結合、酵素応答)を50%減少させる化合物の濃度。
阻害剤のIC50活性は、ATP及びペプチド基質の存在下で精製ヒト組換え酵素を使用した放射標識フィルター結合(FB)アッセイを使用して決定される。選択されるATP濃度は、ATPに対する酵素Km又はその付近である。反応は、96ウェルポリスチレンプレート中で、1ウェル当たり25μLの最終容量で行われる。20%DMSO中の5μLの試験化合物、10μLの基質溶液(ATP/[33P]ATP及びCDK7/9)及び10μLの酵素溶液を混合する。基質溶液を、4mMのMgCl2、0.0025%のTRITON(商標)X-100、1.58mMのDTT及び15.80mMのHEPESのキナーゼ緩衝液中に希釈された、最終濃度100μMのATP/[33P]ATP(NEN 10uCi/μL、3000Ci/mmol)及び200μMのCDK7/9ペプチド((YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK)(配列番号1))を得るように調製する。キナーゼ緩衝液中に希釈された最終濃度7.5nMのCDK9/CyclinT1酵素[Proqinase 0371-0345-1(Lot 004)]で酵素溶液を調製する。試験化合物を20%DMSOで1:3に段階希釈して、20μMの開始濃度で10点曲線を作成する。試験化合物を含まない20%DMSO緩衝液単独を高対照(任意の阻害剤の非存在下での全活性)として用い、500mM EDTAを使用して酵素活性の非存在下でのバックグラウンドのレベルを決定する(低対照)。5μLの化合物を10μLの酵素溶液と混合した後、プレートを22℃で0又は180分間インキュベートする。その後、10μLの基質溶液を添加して反応を開始させ、22℃で60分間インキュベートする。反応を、80μLの冷10%オルトリン酸溶液を添加することによって終了させる。フィルタープレート(不透明、無菌のフィルタープレート)を、1ウェル当たり10μLの10%オルトリン酸溶液で予備洗浄する。100μLの混合物をホスホセルロースフィルターに移し、室温で45分間インキュベートする。フィルタープレートを、フィルタープレートプロセッサーで200μLの0.5%オルトリン酸で3回洗浄する。80μLのMICROSCINT(商標)を各ウェルに添加し、1時間後にシンチレーションカウンターで読み取る。データは、GENEDATA SCREENER(登録商標)ツールを介して処理される。データは、4パラメーター非線形ロジスティック式(4パラメーターロジスティック濃度-応答曲線)を使用して分析され、Y=bot+[(top-bot)/1+(x/IC50)slope]、式中、Y=阻害%、X=y阻害%をもたらす濃度、Bottom=曲線によって達成されるyの最小値、Top=曲線によって達成されるyの最大値、及びSlope=IC50での曲線の勾配。阻害%=[(最大中央値-x/最大中央値-最小中央値)]・100 IC50:所与の反応(リガンド結合、酵素反応)を50%減少させる化合物の濃度。相対IC50:化合物の最大応答の半分を与える濃度。
これらのアッセイの目的は、本明細書に記載の化合物の、インビトロでがん細胞におけるCDK7及びCDK9のシグナル伝達を阻害する能力を測定することである。
HCT116細胞(ATCC CCL-247)を、10%FBS、1%NaPyr及び1%Pen/Strepを補充したMcCoyの5Å培地修飾培地中で培養し、100μL容量中の1ウェル当たり5,000細胞の密度で96ウェル平底プレート中で平板培養する(70%コンフルエントになる前に)。次いで、細胞を、細胞培養インキュベーター(5%CO2、95%相対湿度(RH)、及び37℃)で一晩インキュベートし、プレートに付着させる。翌朝、細胞に化合物が投与される。化合物阻害剤を、0.6%DMSOを含有する培地中に60μMで最初に可溶化する。続いて、化合物連続希釈物(1:3)を、60μM~0.003μMの範囲にわたって調製する。細胞に、連続希釈プレートから100μLの培地を付着させた細胞を含有するアッセイプレートに50μLを添加することで投与し、最終化合物濃度が20~0.001μMの範囲で投与されて、最終DMSO濃度0.2%を生じる。最高点については0.2%のDMSOを含有する培地を使用し、最低点については、0.2%のDMSOを含有する増殖培地中の0.83μMの最終濃度に希釈した対照化合物を使用する。化合物を投与した後、細胞プレートを、37℃及び5%CO2で4時間インキュベートする。増殖培地を注意深く除去し、100μLの4%パラホルムアルデヒドを室温で30分間添加することにより細胞を固定する。細胞をPBSで1回洗浄し、細胞透過のために室温で15分間100μLの冷MeOHとともにインキュベートする。細胞をPBS(各100μL)で2回洗浄し、100μL/ウェルの1%BSA/PBSで室温で30分間ブロックする。1%BSA/PBS中に希釈した1:1000一次抗体(抗ホスホCTD Ser2 Abcam、カタログ番号ab5095-100)50μLを各ウェルに添加し、プレートを密封し、4℃で一晩インキュベートする。
HCT116細胞(ATCC CCL-247)を、10%FBS、1%NaPyr及び1%Pen/Strepを補充したMcCoyの5A培地修飾培地中で培養し、100μL容量中の1ウェル当たり5,000細胞の密度で96ウェル平底プレート中で平板培養する(70%コンフルエントになる前に)。細胞を、細胞培養インキュベーター(5%CO2、95%相対湿度(RH)、及び37℃)で一晩インキュベートし、プレートに付着させる。翌朝、細胞に化合物が投与される。化合物阻害剤を、0.6%DMSOを含有する培地中に60μMで可溶化する。続いて、化合物連続希釈物(1:3)を、60μM~0.003μMの範囲にわたって調製する。細胞に、連続希釈プレートから100μLの培地を付着させた細胞を含有するアッセイプレートに50μLを添加することで投与し、最終化合物濃度が20~0.001μMの範囲で投与されて、最終DMSO濃度0.2%を生じる。最高点については0.2%のDMSOを含有する培地を使用し、最低点については、0.2%のDMSOを含有する増殖培地中の0.83μMの最終濃度に希釈した対照化合物を使用する。化合物を投与した後、細胞プレートを、37℃及び5%CO2で4時間インキュベートする。増殖培地を注意深く除去し、100μLの4%パラホルムアルデヒドを室温で30分間添加することにより細胞を固定する。細胞をPBSで1回洗浄し、細胞透過のために室温で15分間100μLの冷MeOHとともにインキュベートする。また細胞をPBS(各100μL)で2回洗浄し、100μL/ウェルの1%BSA/PBSで室温で30分間ブロックする。1%BSA/PBS中に希釈した1:1000一次抗体(抗ホスホCTD Ser5 Bethyl Laboratories、カタログ番号A300-655A)50μLを各ウェルに添加し、プレートを密封し、4℃で一晩インキュベートする。
HCT116細胞(ATCC CCL-247)を、10%FBS、1%NaPyr及び1%Pen/Strepを補充したMcCoyの5Å培地修飾培地中で培養し、100μL容量中の1ウェル当たり5,000細胞の密度で96ウェル平底プレート中で平板培養する(70%コンフルエントになる前に)。次いで、細胞を、細胞培養インキュベーター(5%CO2、95%相対湿度(RH)、及び37℃)で一晩インキュベートし、プレートに付着させる。翌朝、細胞に化合物が投与される。化合物阻害剤を、0.6%DMSOを含有する培地中に60μMで可溶化する。続いて、化合物連続希釈物(1:3)を、60μM~0.003μMの範囲にわたって調製する。細胞に、連続希釈プレートから100μLの培地を付着させた細胞を含有するアッセイプレートに50μLを添加することで投与し、最終化合物濃度が20μM~0.001μMの範囲で投与されて、最終DMSO濃度0.2%を生じる。最高点については0.2%のDMSOを含有する培地を使用し、最低点については、0.2%のDMSOを含有する増殖培地中の0.83μMの最終濃度に希釈した対照化合物を使用する。化合物を投与した後、細胞プレートを、37℃及び5%CO2で4時間インキュベートする。増殖培地を注意深く除去し、100μLの4%パラホルムアルデヒドを室温で30分間添加することにより細胞を固定する。細胞をPBSで1回洗浄し、細胞透過のために室温で15分間100μLの冷MeOHとともにインキュベートする。また細胞をPBS(各100μL)で2回洗浄し、100μL/ウェルの1%BSA/PBSで室温で30分間ブロックする。1%BSA/PBS中に希釈した1:1000一次抗体(抗cMyc抗体[Y69]Abcam、カタログ番号ab32072)50μLを各ウェルに添加し、プレートを密封し、4℃で一晩インキュベートする。翌日、細胞を、PBS(100μL/ウェル)で3回洗浄し、PBS中の二次抗体(1:2000希釈、ヤギ抗ウサギIgM ALEXA FLUOR(商標)488)50μL/ウェルとともに室温で1時間インキュベートする。PBS(100μL/ウェル)で3回洗浄した後、50μg/mLのRNAase100μL及びPBS中の1:1000のヨウ化プロピジウム(Invitrogene)希釈物を各ウェルに添加する。プレートを密封し、ベンチ上で室温で1時間インキュベートする(光から保護する)。プレートをAcumenのFL2(平均強度)、及びFL3(全強度)で分析する。蛍光プレートを、ACUMEN EXPLORER(商標)[TTP LABTECH LTDによって製造されたレーザー走査蛍光マイクロプレートサイトメーター]を用いて走査して、セリン5における抗ホスホカルボキシル末端ドメイン(pCTD)を測定する。画像分析は、陽性細胞を同定するための細胞蛍光シグナルに基づく。pCTD(S5)陽性細胞は、閾値を超える500~530の平均強度によって同定される。ヨウ化プロピジウム/DNAからの575~640の全強度を使用して、個々の細胞を同定する。アッセイ出力は、%pCTD陽性細胞である。IC50は、GENE DATA(商標)を使用して各出力について4パラメーターロジスティックにカーブフィッティングすることにより決定される。
この研究の目的は、実施例8の化合物のインビトロ選択性プロファイルを作成することである。選択性に対処するために、KINOMEscan(商標)スクリーニングプラットフォームを使用して、DiscoverX Corporationで468個のヒトキナーゼのパネルで実施例8の化合物を試験する。KINOMEscan(商標)スクリーニングプラットフォームは、新規かつ独自開発の(proprietary)活性部位特異的競合結合アッセイを、試験化合物と450を超えるヒトキナーゼ及び疾患関連変異体バリアントとの間の相互作用を定量的に測定するために用いる。KINOMEscan(商標)アッセイはATPを必要としないため、ATP濃度に依存する可能性があるIC50値とは対照的に、真の熱力学的相互作用親和性を報告する。
%Ctrlの計算:
陰性対照=DMSO(100%Ctrl)
陽性対照=対照化合物(0%Ctrl)
表1のデータは、実施例1の化合物が特定の腫瘍細胞株の増殖及び生存率を阻害することを示している。細胞株を、1ウェル当たり100μLの増殖培地中、1ウェル当たり細胞5000個の密度で、白色の96ウェル細胞培養プレートにプレーティングする。細胞株及び培地の情報については表1を参照されたい。プレートを37℃及び5%CO2でインキュベートする。翌日、試験化合物の連続希釈物を、化合物をDMSO中に1:3で10点で希釈することによって調製する。DMSOプレートは最終濃度の1000倍である。CDK7阻害剤に加えて、DMSO単独カラムが最大増殖対照として含まれ、10μMスタウロスポリン最終カラムが最大増殖阻害対照として含まれる。次いで、1000×DMSOプレートからウェル当たり2μLをOMEM(Life Technologies、Carlsbad,CA、カタログ番号31985-070)198μLに添加することによって10倍希釈プレートを調製する。1×最終濃度のために、1ウェル当たり100μLの増殖培地を含有する細胞プレートに、10×OMEMプレートから1ウェル当たり11μLを添加することによって、指示された化合物で細胞を処理する。プレートを37℃及び5%CO2のインキュベーターに戻す。化合物添加の6日又は7日後、HCC1806又はA2780細胞については、プレートをインキュベーターから取り出し、室温に平衡化させる。CELL TITER GLO(登録商標)試薬を室温で解凍し、次いで1バイアルのアッセイ緩衝液を1バイアルの基質と混合することにより調製し、穏やかに回転させて混合する。次いで、CELL TITER GLO(登録商標)試薬を細胞プレートに100μL/ウェルで添加し、Titer Plate Shaker上にスピード設定2で室温で15分間置く。振盪機上で15分間インキュベートした後、Wallac VICTOR 2(商標)を使用して、1ウェル当たり1秒間発光を読み取る。Graphpad Prism 6ソフトウェアを用いて、非線形回帰及びシグモイド用量反応曲線を使用して半最大阻害濃度(IC50)を計算する。
このアッセイの目的は、実施例1の化合物に応答する腫瘍体積の減少を測定することである。試験化合物のインビボでの有効性を評価するために、複数の異種移植腫瘍モデルが利用される。手短に言えば、1:1MATRIGEL(登録商標)混合物(総体積0.2mL)中の2.5×106個の腫瘍細胞を、雌性無胸腺ヌードマウス(Envigo、Harlan laboratories)に皮下注射する。腫瘍を約300~500mm3の所望の大きさに到達させた後、動物は、有効性試験のための5のグループに無作為に分けられる。試験化合物は、指示された用量及び計画で強制経口投与(PO)により投与される。腫瘍増殖及び体重を経時的にモニターして、有効性及び毒性の徴候を評価する。
Claims (22)
- 前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩である、請求項1~4又は6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記薬学的に許容される塩が、硫酸塩である、請求項1~4又は6のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
- 尿路上皮がん、子宮がん、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、肝胆がん、膵臓がん、子宮頸がん、前立腺がん、血液がん、肉腫、皮膚がん、又は神経膠腫を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 前記がんが、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、又は胃がんである、請求項11に記載の方法。
- 前記がんが、乳がんである、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記患者からの生物学的試料が、ARID1A、KMT2C、KMT2D、又はRB1遺伝子における少なくとも1つの機能喪失変異を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記患者からの生物学的試料が、ARID1A、KMT2C、KMT2D、又はRB1遺伝子における少なくとも1つの機能喪失変異に対して試験の結果陽性である場合に、前記患者が治療のために選択される、請求項11に記載の方法。
- 療法に使用するための、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 尿路上皮がん、子宮がん、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、肝胆がん、膵臓がん、子宮頸がん、前立腺がん、血液がん、肉腫、皮膚がん、又は神経膠腫の治療に使用するための、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
- 前記がんが、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、又は胃がんである、請求項17に記載の使用のための化合物又は塩。
- 前記がんが、乳がんである、請求項17又は18に記載の使用のための化合物又は塩。
- 前記化合物が、患者からの生物学的試料を使用してインビトロアッセイを実施することによって決定される、ARID1A、KMT2C、KMT2D、又はRB1遺伝子における少なくとも1つの不活性化変異を有する前記患者に投与される、請求項17~19のいずれか一項に記載の使用のための化合物又はその塩。
- 尿路上皮がん、子宮がん、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、肝胆がん、膵臓がん、子宮頸がん、前立腺がん、血液がん、肉腫、皮膚がん、又は神経膠腫を治療するための医薬品の製造における、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記がんが、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、又は胃がんからなる群から選択される、請求項21に記載の使用。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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