JP2012510989A - 異常細胞増殖疾患の治療のための蛋白質キナーゼの阻害剤である新規インダゾール誘導体、これの薬学的に許容可能な塩及びこれを有効成分として含有する薬学的組成物 - Google Patents

異常細胞増殖疾患の治療のための蛋白質キナーゼの阻害剤である新規インダゾール誘導体、これの薬学的に許容可能な塩及びこれを有効成分として含有する薬学的組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、化学式１で表される新規インダゾール誘導体またはこれらの薬学的に許容可能な塩及びその製造方法、並びにこれを有効成分として含有する異常細胞増殖疾患の予防及び治療用の薬学的組成物に関する。異常細胞増殖疾患を誘発する多様な蛋白質キナーゼ、例えば、ｂ−ｒａｆ、ＫＤＲ、Ｆｍｓ、Ｔｉｅ２、ＳＡＰＫ２ａ、Ｒｅｔなどに対して優れた抑制効果を奏するので、異常細胞増殖疾患の予防及び治療に有用に用いられる。
【化１】

Description

新規インダゾール誘導体またはこれらの薬学的に許容可能な塩及びその製造方法、並びにこれを有効成分として含有する異常細胞増殖疾患の予防及び治療用薬学的組成物に関する。
蛋白質キナーゼは、蛋白質のチロシン、セリン及びスレオニン残基に位置するヒドロキシグループのリン酸化を触媒する酵素であって、細胞の成長、分化及び増殖を誘発する成長因子シグナル伝達に重要な役割を担っている。
生体の恒常性を維持するために、生体内のシグナル伝達系は、オンとオフが円滑にバランスを取っていなければならない。しかし、特定の蛋白質キナーゼの突然変異や過剰発現は、正常な細胞内のシグナル伝達系を崩壊させ（主に生体内のシグナル伝達が継続する状態）、癌、炎症、代謝性疾患、脳疾患などの多様な疾病を誘発する。
ヒト蛋白質キナーゼは、ヒト遺伝子全体の約１．７％に該当する５１８種が存在すると推定されるが（Ｍａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２００２，２９８，１９１２）、チロシン蛋白質キナーゼ（９０種以上）とセリン／スレオニン蛋白質キナーゼとに大別される。チロシン蛋白質キナーゼは、２０個の亜科に区分される５８種の受容体チロシンキナーゼと、１０個の亜科に区分される３２種の細胞質／非受容体とに分けられる。受容体チロシンキナーゼは、細胞の表面には成長因子を受け入れることができるドメインと、細胞質にはチロシン残基をリン酸化できる活性部位を有している。成長因子が、受容体チロシンキナーゼ細胞表面の成長因子受容体部位に結合すれば、受容体チロシンキナーゼは、重合体を形成し、細胞質のチロシン残基は、自己リン酸化する。そして下流蛋白質の段階的なリン酸化を通じてシグナル伝達が核内へ進められ、終局癌を誘発する転写因子が過剰発現する。
Ｒａｆは、セリン／スレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）蛋白質キナーゼであり、細胞膜で活性化された成長因子受容体が送る生体信号を核内へ伝達する役割を担う。ミトーゲン活性化蛋白質キナーゼ（ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ／ＭＡＰＫ）シグナル伝達系は、細胞増殖／分裂／生存／細胞死滅などに必須なものであるが、大きく３種類キナーゼ（ＭＡＰＫキナーゼキナーゼ／ＭＡＰＫＫＫ、ＭＡＰＫキナーゼ／ＭＡＰＫＫ、そしてＭＡＰＫ）の段階的なリン酸化過程により形成される。Ｒａｆは、ＭＡＰＫキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）であり、ＭＥＫは、ＭＡＰＫキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）、細胞外のシグナル調節キナーゼ（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄキナーゼ／ＥＲＫ）は、ＭＡＰＫである。受容体が活性化されると、小さなＧＴＰ結合蛋白質（ｓｍａｌｌ ＧＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）であるＲａｓが活性化し、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫの段階的なリン酸化を通じて核内へＭＡＰＫシグナル伝達が行われる。
常に活性化状態を維持するＲａｓ腫瘍遺伝子（特にｋ−Ｒａｓ）は、膵贓癌（約９０％）、直膓癌（約４５％）、肝癌（約３０％）、非小細胞性肺癌（３５％）、腎臓癌（約１０％）などの固形癌の誘発と密接な関係がある。
Ｒａｆ−１が活性化されたＲａｓと結合し、Ｒａｆ−１の３３８番のセリンがリン酸化（Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，５６，１２７）すれば、Ｒａｆ−１が活性化される。その反面、２５９番のセリンがリン酸化されたＲａｆ−１に、１４−３−３蛋白質が結合すれば、Ｒａｆ−１は不活性化する。
また、Ｒａｆキナーゼは、ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ−ｋＢ（ＮＦ−ｋＢ）シグナル伝達系にも関与するが、これは、免疫反応、炎症に重要な役割をするようになる（Ｃａｒａｇｌｉａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００６，１７，１２４）。即ち、Ｒａｆは、不活性化されたＩｋＢ蛋白質をリン酸化させ、ＮＦｋＢ蛋白質を核内へと位置変更を誘導し、窮極的に細胞死滅を抑制する転写因子を促進する。
Ｒａｆの細胞死滅抑制の他の機作は、次の通りである。Ｒａｆは、Ｂｃｌ−２と離合体を形成し、ミトコンドリアに位置変更をし、そこでＢａｄをリン酸化させて置換すれば、Ｂｃｌ−２の細胞死滅抑制が働く。従って、Ｒａｆは、Ｂｃｌ−２とともに免疫沈降（Ｙｕｒｙｅｖ，Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０００，２０，４８７０）する。
Ｒａｆ蛋白質の３種類のサブタイプ（Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｒａｆ−１）は、Ｎ−末端調節ドメインとＣ−末端キナーゼドメインに、３つ（ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３）の保存された領域を有している。ＣＲ１は、システインリッチドメイン（Ｃｙｓｔｅｉｎ−ｒｉｃｈ ｄｏｍａｉｎ，ＣＲＤ）のようなＲａｓ結合ドメイン（Ｒａｓ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ，ＲＢＤ）を含み、ＣＲ２は、１４−３−３蛋白質が結合する部位（Ｒａｆ−１の２５９番のセリンなど）を有しており、ＣＲ３は、触媒ドメイン（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ）を含有（Ｔｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００５，２８０，１６２４４）するが、２つの活性−断片リン酸化部位（Ｒａｆ−１の４９１番のスレオニンと４９４番のセリン）を保有（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ，Ｃ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，５，８７５）している。
Ｒａｆ蛋白質の３種類のサブタイプが発現する組織は異なる。Ｃ−Ｒａｆは、ほぼあらゆる組織で発現するのに対し、Ａ−Ｒａｆは、主に泌尿生殖器組織（腎臓、子宮、前立腺）で発現し、また、Ｂ−Ｒａｆは、神経、秘蔵、造血組織で主に発現する（Ｊａｉｓｗａｌ，Ｒ．Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９６６，２７１，２３６２６）。
Ｂ−Ｒａｆの突然変異は、ヒト癌全体の約７％に関連がある。特に皮膚癌の一種である黒色腫で高い（約７０％）頻度でＢ−Ｒａｆの突然変異が観察される。Ｂ−Ｒａｆの突然変異のうち、エクソン１５番に位置したバリン６００番がグルタミン酸に点突然変異を起こしたＢ−ｒａｆ−Ｖ６００Ｅ突然変異種が主に（約９０％）黒色腫を誘発する（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１７，９４９）。野生型のＢ−Ｒａｆと比較すれば、Ｂ−ｒａｆ−Ｖ６００Ｅの試験管キナーゼ活性は、約５００倍高い。従って、野生型のＢ−Ｒａｆと比較して、Ｂ−ｒａｆ−Ｖ６００Ｅは、ＭＡＰＫキナーゼシグナル伝達系の過剰活性化を誘導し、癌を誘発する。Ｂ−ｒａｆ−Ｖ６００Ｅのキナーゼ活性が高い理由は、次の通りである。点突然変異に置換されたグルタミン酸６００番が活性断片（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｓｅｇｍｅｎｔ）に位置したリン酸化部位（スレオニン５９８番とセリン６０１番）間でリン酸基のような役割をし、常に活性されたＢ−Ｒａｆキナーゼドメインの立体配座（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を誘発する（Ｔｕｖｅｓｏｎ，Ｄ．Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００３，４，９５）。一方、現在まで確認されたＢ−ｒａｆ突然変異種は、約４０個（主にキナーゼ活性ドメインに位置した活性断片部位とグリシンが豊富なＧ−ループで発生）であるが、Ｖ６００Ｅ以外の突然変異種の発生頻度は、顕著に低い。直膓癌でＢ−Ｒａｆ突然変異種の約１０％がキナーゼドメインのＧ−ループで発生する（Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００２ ４１８，９３４）。
Ｂ−ＲａｆのＮ−末端には、自己抑制（ａｕｔｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）ドメインが存在するが、活性化されたＨ−Ｒａｓが結合すれば、Ｂ−Ｒａｆは常に活性化状態になる。これは、セリン４４５番のリン酸化により形成されるが、Ｃ−Ｒａｆセリン３３８番のリン酸化は、Ｂ−Ｒａｆセリン４４５番のリン酸化に相応する。Ｂ−Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ突然変異種は、Ｂ−Ｒａｆの自己抑制機作を妨害し、常に活性の状態が保たれる。
また、Ｂ−Ｒａｆ−Ｖ６００Ｅ突然変異種は、小隆起性甲状腺癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ）で高い（約５０％）頻度で発見される（Ｓａｌｖａｔｏｒｅ，Ｇ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００４，８９，５１７５）。それとともにＢ−Ｒａｆ−Ｖ６００Ｅ突然変異種は、結腸癌（約２０％）、子宮癌（約３０％）の誘発と密接な関連がある。
一方、腫瘍遺伝的な突然変異種の発現なしに、Ｃ−Ｒａｆの過剰活性化は、腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）で約５０％、そして肝癌（ＨＣＣ）で約１００％観察される。
Ｂａｙｅｒ社とＯｎｙｘ社が共同で開発したＳｏｒａｆｅｎｉｂ（ＢＡＹ ４３−９００６、商標名：Ｎｅｘａｖａｒ）は、Ｃ−Ｒａｆと野生型あるいは突然変異種のＢ−Ｒａｆをいずれも強く抑制する。また、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂは、受容体チロシンキナーゼである血小板由来成長因子受容体（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、血管内皮成長因子受容体（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １／２／３）、繊維母細胞成長因子受容体（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、Ｆｌｔ−３、ｃ−Ｋｉｔ、ＲＥＴなどのキナーゼ活性を阻害する。キナーゼドメインのＤＧＦモチーフが不活性化配座（ｉｎａｃｔｉｖｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を有するように安定化させる機作により、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂは、キナーゼを阻害する（Ｗａｎ，Ｐ．Ｔ．ｅｔ．ａｌ．Ｃｅｌｌ，２００４，１１６，８５５）。Ｓｏｒａｆｅｎｉｂは、２００５年に進行性腎臓癌（ａｄｖａｎｃｅｄ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）の治療剤として承認を受けた。ところが、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂの腎臓癌治療効果は、Ｒａｆ阻害よりも血管内皮成長因子受容体（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １／２／３）をはじめとした多数のキナーゼの複合的抑制に起因する。臨床第２相試験で、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂの最大許容量は、４００ｍｇ（１日２回投与）であった。６００ｍｇ（１日２回投与）のＳｏｒａｆｅｎｉｂは、グレード３の皮膚毒性副作用を誘発する。Ｓｏｒａｆｅｎｉｂのよくある副作用は、手足の皮膚がむけ、紅斑、浮腫症状の手足症候群（ｈａｎｄ−ｆｏｏｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である。一方、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂは、２００８年に肝細胞癌（ＨＣＣ，Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）の治療剤として承認を受けた。また、ｓｏｒａｆｅｎｉｂは、臨床第２相試験で、甲状腺癌、ホルモン難治性前立腺癌と乳癌の治療効能を見せた。しかし、ｓｏｒａｆｅｎｉｂは、皮膚癌である黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）に対する治療効能がない。
一方、プレクシコン（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）社の７−アザインドール誘導体であるＰＬＸ４７２０は、１２０５Ｌｕ（Ｒａｆ−Ｖ６６０Ｅ過剰発現細胞株）のような黒色腫細胞株の細胞死滅を誘導する（Ｔｓａｉ，Ｊ．ｅｔ．ａｌ．ＰＮＡＳ，２００８，１０５，３０４１）。ＰＬＸ４７２０は、Ｒａｆ−Ｖ６６０Ｅのキナーゼ活性を強く（ＩＣ５０＝１３ｎＭ）阻害し、また、Ａ３７５黒色腫細胞株の増殖を抑制（ＩＣ５０＝０．５ｕＭ）する。
ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）／カイロン（Ｃｈｉｒｏｎ）社のＣＨＩＲ２６５も、Ｂ−Ｒａｆ−Ｖ６００Ｅ（ＩＣ５０＝１９ｎＭ）、ＫＤＲ（ＩＣ５０＝７０ｎＭ）、ＰＤＧＦＲ−ｂ（ＩＣ５０＝３０ｎＭ）、ｃ−Ｋｉｔ（ＩＣ５０＝２０ｎＭ）のキナーゼ活性を強く阻害する。ＣＨＩＲ２６５は、現在、黒色腫患者を対象に臨床第１相試験を実施中である。
一方、Ｒａｆ阻害剤の耐性出現問題が台頭する。Ｍｏｎｔａｇｕｔなどは、Ｒａｆ阻害剤（ＡＺ６２８）とＢ−Ｒａｆ−Ｖ６００Ｅ突然変異種を有するＭ１４細胞株（ヒト黒色腫細胞株）の培養を通じて、Ｒａｆ阻害剤（ＡＺ６２８）に抵抗するクローンを獲得し、Ｒａｆ阻害剤の耐性機作を説明した。Ｂ−Ｒａｆが阻害されれば、Ｃ−Ｒａｆの蛋白質発現量が増加し、Ｂ−Ｒａｆ−Ｖ６００Ｅに対する薬物阻害性が落ちる。ところが、Ｒａｆ阻害剤（ＡＺ６２８）に抵抗する黒色腫細胞株で、ＨＳＰ９０阻害剤であるゲルダナマイシン（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）の感受性は増加する。従って、ＨＳＰ９０阻害がＲａｆ阻害剤の耐性を克服できる方案になり得る（Ｍｏｎｔａｇｕｔ，Ｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００８，６８，４８５３）。
血管内皮細胞成長因子受容体（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＶＥＧＦＲ）は、受容体チロシンキナーゼ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ，ＲＴＫ）として血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）のための重要な調節因子である。血管、リンパ管の発生と恒常性の維持に関与し、神経細胞にも重要な効果を奏する。ＶＥＧＦは、低酸素状態及びＴＧＦ、インターロイキン、ＰＤＧＦのような細胞成長因子の刺激により、血管内皮細胞、造血細胞、間質（ｓｔｒｏｍａｌ）細胞で主に生成される。ＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）−１、−２、−３に結合し、それぞれのＶＥＧＦ ｉｓｏｆｏｒｍは、特定受容体に結合し、受容体の同型あるいは異型接合体の形成を誘導した後、それぞれのシグナル伝達系を活性化させる。ＶＥＧＦＲのｓｉｇｎａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙは、ｎｅｕｒｏｐｈｉｌｉｎ、ｈｅｐａｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ、インテグリン、ｃａｄｈｅｒｉｎなどのようなｃｏｒｅｃｅｐｔｏｒ（補助受容体）により、さらに微細に調節される。
ＶＥＧＦの生物学的機能は、ｔｙｐｅ ＩＩＩ ＲＴＫ、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）により媒介される。ＥＧＦＲは、Ｆｍｓ、Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲと密接に関連しており、ＶＥＧＦは、それぞれ特定受容体に結合するが、ＶＥＧＦ−Ａは、ＶＥＧＦＲ−１、−２及び受容体異型重合体と結合する反面、ＶＥＧＦ−Ｃは、ＶＥＧＦ−２、−３に結合する。また、ＰＩＧＦとＶＥＧＦ−Ｂは、ＶＥＧＦＲ−１に排他的で、ＶＥＧＦ−Ｅは、専らＶＥＧＦＲ−２と相互作用する。ＶＥＧＦ−Ｆ ｖａｒｉａｎｔは、ＶＥＧＦＲ−１あるいは−２と相互作用する。ＶＥＧＦ−Ａ、−Ｂ、ＰＩＧＦは、血管の形成に優先的に必要であるのに対し、ＶＥＧＦ−Ｃ、−Ｄは、リンパ管の形成に必須なものである。新生血管は、腫瘍に営養分と酸素を供給し、癌細胞転移の通路を提供するので、その増殖と転移に必須なものである。血管の形成は、正常な場合、生体内で血管生成促進物質（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）と血管生成抑制物質（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）の相互調節によりバランスを取っているが、癌細胞でのように、そのようなバランスが崩れた場合、血管内皮細胞に最も大きな影響を及ぼす成長因子（ＶＥＧＦ：ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）により、その受容体であるＶＥＧＦＲが活性化される。多数の作用機作のうち、低分子合成物質を用いたこのようなＶＥＧＦの受容体チロシンキナーゼを抑制する阻害剤が多様に研究開発されており、これらの大部分は、固形癌に共通に用いられる可能性と癌細胞でのみ活性化された血管新生を抑制するので、比較的少ない副作用で効果的な薬効を期待できる長所がある。
Ｔｉｅ２は、受容体チロシンキナーゼの一種であるが、血管新生及び血管配置（ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ）と関連が深い。Ｔｉｅ２のドメイン構造は、あらゆる脊椎動物に非常に高く保存（Ｌｙｏｎｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８）されている。Ｔｉｅ２のリガンドは、アンジオポエチン（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎｓ，Ａｎｇ）である。Ａｎｇ２は、Ｔｉｅ２の自己リン酸化を誘発せず、Ａｎｇ１が誘発するＴｉｅ２の活性化を妨害する。内皮細胞でＡｎｇ２によるＴｉｅ２の活性化は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔの活性化を誘発する（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。Ｔｉｅ２の主なシグナル伝達系であるミトーゲン活性化蛋白質キナーゼ（ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路で、アダプター蛋白質であるＧＲＢ２と蛋白質チロシンフォスファターゼであるＳＨＰ２は、Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化による二量体化過程で重要な役割をする。Ａｎｇ／Ｔｉｅ２と血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）シグナル伝達経路は、癌細胞の血管新生に重要な役割をする。Ｔｉｅ２は、血管内皮細胞に発現するが、特に癌細胞が浸潤する部位で発現が極大化する。Ｔｉｅ２の過剰発現は、乳癌（Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８）で確認され、それとともに子宮癌、肝癌、脳癌などでも観察される。
Ｍａｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２００２，２９８，１９１２ Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，５６，１２７ Ｃａｒａｇｌｉａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００６，１７，１２４ Ｙｕｒｙｅｖ，Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０００，２０，４８７０ Ｔｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００５，２８０，１６２４４ Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ，Ｃ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，５，８７５ Ｊａｉｓｗａｌ，Ｒ．Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９６６，２７１，２３６２６ Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１７，９４９ Ｔｕｖｅｓｏｎ，Ｄ．Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００３，４，９５ Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００２ ４１８，９３４ Ｓａｌｖａｔｏｒｅ，Ｇ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００４，８９，５１７５ Ｗａｎ，Ｐ．Ｔ．ｅｔ．ａｌ．Ｃｅｌｌ，２００４，１１６，８５５ Ｔｓａｉ，Ｊ．ｅｔ．ａｌ．ＰＮＡＳ，２００８，１０５，３０４１ Ｍｏｎｔａｇｕｔ，Ｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００８，６８，４８５３ Ｌｙｏｎｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９９ Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８
本発明の目的は、新規インダゾール誘導体またはこれらの薬学的に許容可能な塩及びその製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、新規インダゾール誘導体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する異常細胞増殖疾患の予防及び治療用の薬学的組成物を提供することである。
上記目的を達成するために、本発明は、上記新規インダゾール誘導体またはこれらの薬学的に許容可能な塩及びその製造方法を提供する。
また、本発明は、上記新規インダゾール誘導体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する異常細胞増殖疾患の予防及び治療用の薬学的組成物を提供する。
本発明の新規インダゾール誘導体またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、ＫＤＲ、Ｂ−ｒａｆ、Ｃ−ｒａｆ、Ｆｍｓ、ＳＡＰＫ２ａ、Ｔｉｅ２、Ｒｅｔなどのような蛋白質キナーゼの活性を阻害する能力に優れるため、異常細胞増殖疾患の予防及び治療の有効成分として用いることができる。
本発明の化合物のＷｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔｔｉｎｇの結果を示す図。
本発明は、下記化学式１で表されるインダゾール誘導体またはこれらの薬学的に許容可能な塩とその製造方法を提供する。
Figure 2012510989
上記式で、Ｒ１は、ＨＯＣＨ２−または
Figure 2012510989
であり、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシまたはＲ３−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり、望ましくは、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはＲ３−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−である。
また、Ｒ３は、水素、ジメチルアミン、モルホリン、フェニル、ＣＦ３に置換されたフェニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；望ましくは、水素、ジメチルアミン、モルホリン、フェニル、ＣＦ３に置換されたフェニルまたはシクロプロピルである。
また、Ａは、Ｒ４及び−ＮＨＲ５に置換された５環または６環のアリールまたはヘテロアリールであり；望ましくは、Ｒ４及び−ＮＨＲ５に置換されたフェニルまたはチエニルである。
また、Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；望ましくは、水素またはメチルである。
また、Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６であり；Ｒ６は、水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、
Figure 2012510989
で構成される群より選択される１または２個の置換基に置換されたフェニル、ベンジル、５環乃至６環のヘテロアリール、ナフタレニルまたはベンゾチエニルである。
ｎは０、１または２である。
望ましくは、上記Ｒ６の５環乃至６環のヘテロアリールは、チエニル、フラニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニルである。
より望ましくは、上記Ｒ６は、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（４−ヒドロキシピペラディン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（１−メチルピペラディン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、チエニル、５−ブロモチエニル、ピラジニル、フラニル、２，５−ジメチルフラニル、５−（４−メトキシフェニル）フラニル、５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラニル、イソオキサゾリル、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、３−クロロピリジニル、チアゾリル、４−（２−（ピリジン−４−イル）チアゾリル、ナフタレニル、４，７−ジメトキシナフタレニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリル、ジヒドロピロリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾフェニル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、インドリル、インジリル、ジヒドロインジリルまたはジヒドロベンゾフラニルである。
また、ｎは、０〜２の整数である。
上記化学式１で表されるインダゾール誘導体またはこれらの薬学的に許容可能な塩の望ましい例としては、下記の通りである。
１）エチル６−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
２）エチル６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
３）エチル６−（４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
４）エチル６−（４−（ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
５）エチル６−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
６）エチル６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
７）エチル６−（４−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
８）エチル６−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
９）エチル６−（４−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
１０）エチル６−（４−（ピリダジン−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造；
１１）エチル６−（４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
１２）エチル６−（４−（５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
１３）エチル６−（４−（３−クロロイソニコチンアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
１４）エチル６−（４−チアゾール−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
１５）エチル６−（４−（４，７−ジメトキシ−１−ナフトアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
１６）エチル６−（４−（５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
１７）エチル６−（４−（２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
１８）エチル６−（４−（３−（４−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
１９）エチル６−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
２０）エチル６−（４−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
２１）エチル６−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
２２）エチル６−（４−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
２３）エチル６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
２４）Ｎ−メチル−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
２５）６−（４−（５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
２６）６−（４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
２７）６−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
２８）６−（４−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
２９）Ｎ−メチル−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
３０）Ｎ−（２−モルホリノエチル）−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
３１）６−（４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
３２）６−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
３３）６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
３４）６−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
３５）６−（４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
３６）６−（４−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
３７）Ｎ−メチル−６−（４−（ピリダジン−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
３８）５−メチル−Ｎ−（４−（３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；
３９）Ｎ−メチル−６−（４−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
４０）Ｎ−メチル−６−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
４１）Ｎ−（４−（３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシアミド；
４２）メチル５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
４３）メチル５−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
４４）エチル６−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
４５）エチル６−（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
４６）エチル６−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
４７）エチル６−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
４８）エチル６−（３−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
４９）エチル６−（３−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
５０）Ｎ−（２−モルホリノエチル）−６−（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
５１）メチル６−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
５２）メチル６−（３−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
５３）エチル６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
５４）エチル６−（３−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
５５）エチル６−（３−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
５６）メチル６−（３−（３−（２，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
５７）エチル６−（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
５８）６−（３−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
５９）６−（３−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
６０）６−（３−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
６１）６−（３−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
６２）６−（３−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
６３）６−（３−（３−（２，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
６４）６−（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
６５）６−（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
６６）６−（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
６７）６−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
６８）エチル６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
６９）エチル６−（３−（３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
７０）メチル６−（３−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
７１）エチル６−（２−メチル−５−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
７２）５−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
７３）Ｎ−メチル−６−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
７４）エチル６−（２−メチル−５−（３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
７５）Ｎ−メチル−６−（２−メチル−５−（３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
７６）エチル６−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
７７）６−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
７８）メチル６−（３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
７９）１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）ウレア；
８０）エチル６−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）チオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；及び
８１）６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド。
また、本発明は、上記化学式１で表されるインダゾール誘導体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。薬学的に許容された塩は、人体に毒性が低く、母化合物の生物学的活性と物理化学的性質に悪影響を与えてはならない。薬学的に許容された塩は、薬学的に使用可能な遊離酸と化学式１の塩基化合物の酸付加塩、そしてアルカリ金属塩（ナトリウム塩など）とアルカリ土類金属塩（カルシウム塩など）、有機塩と化学式１のカルボン酸の有機塩基付加塩、そしてアミノ酸付加塩で構成される。薬学的に許容された塩の製造に用いられる遊離酸は、無機酸と有機酸とに分けられる。無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ブロム酸などが用いられる。有機酸は、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、フタル酸、サクシン酸、乳酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、エンボネート、アスパラギン酸、グルタミン酸などが用いられる。有機塩基付加塩の製造に用いられる有機塩基は、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどである。アミノ酸付加塩基の製造に用いられるアミノ酸は、アラニン、グリシンなどの天然アミノ酸である。
上記化学式１で表されるインダゾール誘導体は、上述した薬学的に許容された塩とともに、あらゆる水和物、そして溶媒和物も含む。
上記薬学的に許容された塩は、下記の通常の方法により製造できる。上記化学式１の化合物を、メタノール、エタノール、アセトン、１，４−ジオキサンのような、水と混ぜることが可能な溶媒に溶かしてから、遊離酸または遊離塩基を加えた後、結晶化させて製造することができる。塩酸付加塩を製造する具体的な方法は、第８１実施例の通りである。
また、本発明は、上記化学式１で表されるインダゾール誘導体またはこれらの薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。望ましくは、上記化学式１で表されるインダゾール誘導体またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、下記の反応式に示されている方法により製造できるが、このような方法により製造されるものに限定されない。特に、当業者であれば、当該分野において広く知られている公知の技術を用いて多様な方法により、本発明の上記化学式１で表されるインダゾール誘導体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を製造できることを十分に理解できるだろう。
［第１製造方法］
下記の反応式１で表されるように、核心中間体である化学式５の化合物は、出発物質である化学式２の化合物から３段階の反応を経て化学式３の化合物を製造する段階（段階１）；上記段階１で製造された化学式３の化合物を、エステル化反応を通じて化学式４の化合物を製造する段階（段階２）；上記段階２で製造された化学式４の化合物作用基の保護を通じて化学式５の化合物を製造する段階（段階３）により製造できる。
Figure 2012510989
（上記反応式１で、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する。）。
［第２製造方法］
下記の反応式２で表されるように、本発明の化学式１ａの化合物は、化学式５の化合物と化学式６の化合物とが、鈴木カップリング反応（Ｓｕｚｕｋｉ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を経て化学式７の化合物を製造する段階（段階１）；上記段階１で製造された化学式７の化合物を脱保護反応と還元させ、化学式８の化合物を製造する段階（段階２）；上記段階２で製造された化学式８が化合物を置換反応させ、化学式９の化合物を製造する段階（段階３）；上記段階３で製造された化学式９の化合物を加水分解させ、化学式１０の化合物を製造する段階（段階４）；上記段階４で製造された化学式１０の化合物とアミン化合物（Ｒ３−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２）とをカップリング反応（ａｍｉｄａｔｉｏｎ）させ、化学式１ａの化合物を製造する段階（段階５）により製造できる。
Figure 2012510989
（上記反応式２で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｎは、化学式１での定義と同一であり、化学式１ａの化合物は、化学式１の化合物の一種であり、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウムを意味する。）。
［第３製造方法］
下記の反応式３で表されるように、本発明の化学式１ｂの化合物は、化学式７の化合物を脱保護反応と加水分解させ、化学式１１の化合物を製造する段階（段階１）；上記段階１で製造された化学式１１の化合物とアミン化合物（Ｒ３−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２）とのカップリング反応により、化学式１２の化合物を製造する段階（段階２）；上記段階２で製造された化学式１２が化合物を還元反応させて化学式１３の化合物を製造する段階（段階３）；上記段階３で製造された化学式１３の化合物とカルボン酸とをカップリング反応させ、化学式１ｂの化合物を製造する段階（段階４）により製造できる。
Figure 2012510989
（上記反応式３で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｎは、化学式１の定義と同一であり、化学式１ｂの化合物は、化学式１の化合物の一種である。）。
また、本発明は、上記化学式１で表される新規インダゾール誘導体またはこれらの薬学的に許容可能な塩及びこの製造方法、並びにこれを有効成分として含有する異常細胞増殖疾患の予防及び治療用の薬学的組成物に関するものである。
異常細胞増殖疾患を誘発する多様な蛋白質キナーゼ、例えば、ｂ−ｒａｆ、ＫＤＲ、Ｆｍｓ、Ｔｉｅ２、ＳＡＰＫ２ａ、Ｒｅｔなどに対して優れた抑制効果を奏するので、異常細胞増殖疾患の予防及び治療に有用に用いられる。
上記異常細胞増殖疾患の例としては、胃癌、肺癌、肝癌、大腸癌、小腸癌、膵贓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺症、子宮癌、子宮頸部癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、白血病と多発性骨髄腫と骨髄異形成症候群のような血液癌、ホジキン病と非ホジキンリンパ腫のようなリンパ腫、乾癬、繊維腺腫などである。
以下、本発明の理解を促進するために、望ましい実施例及び実験例を提示する。しかし、下記の実施例及び実験例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものであるだけで、実施例により本発明の内容が限定されるわけではない。
［第１実施例］
エチル６−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造。
［段階１］６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−ｂｒｏｍｏ−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造
Figure 2012510989
１Ｎ水酸化ナトリウム（４８ｍＬ）に溶かした６−ブロモイサチン（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）溶液を、５０℃で１時間攪拌し、室温で１時間攪拌する。反応混合物を０℃に下げ、水（１１ｍＬ）に溶かした亜窒酸ナトリウム（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を１０〜１５分間滴加する。反応混合物を０℃で水（９０ｍＬ）と硫酸（４．６ｍＬ）の混合溶液の表面下に１０〜１５分間滴加しながら激しく攪拌する。滴加が終わった後、発生したジアゾニウム水溶液を、濃い塩酸（４０ｍＬ）に溶かした塩化錫（５３ｍｍｏｌ、２４ｇ；ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ）水溶液に徐々に滴加しながら攪拌する。１時間攪拌した後、発生した沈殿物を濾過する。濾過した沈殿物を水で洗浄して乾燥し、目的化合物である６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（８．９８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７６（ｂｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
［段階２］エチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−ｂｒｏｍｏ−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
エタノール（１６０ｍＬ）に溶かした６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（８ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ；ＳＯＣｌ２）を徐々に添加する。この混合物を３時間還流攪拌した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残渣にエチルアセテートを添加して希釈した後、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メチレンクロリド／メタノール＝９：１）で精製し、目的化合物であるエチル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（２．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［段階３］１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキシレート（１−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ３−ｅｔｈｙｌ ６−ｂｒｏｍｏ−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−１，３−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
メチレンクロリド（４４ｍＬ）に溶けているエチル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１．６８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）溶液に、ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．７６ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を順次０℃で添加する。０℃で１時間、室温で３時間を攪拌した後、反応混合物をメチレンクロリドで希釈する。水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させて濾過する。濾過液を減圧蒸留し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／エチルアセテート＝４：１）で精製し、目的化合物である１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−エチル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキシレート（２．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［段階４］１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキシレート（１−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ３−ｅｔｈｙｌ ６−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−１，３−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキシレート（１．３ｇ）、ｐ−ニトロフェニルボロン酸（６６６ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９２ｍｇ）、炭酸カリウム（１ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（４：１）に溶解させた後、室温で２４時間攪拌する。反応終結の確認後、反応混合物にエチルアセテートを添加し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。濾過液を減圧蒸留し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エチルアセテート）で精製し、目的化合物である１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１，３−カルボキシレート（１．３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［段階５］エチル６−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
エタノール（４０ｍＬ）に溶解している１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１，３−カルボキシレート（８７９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）溶液に、ＳｎＣｌ２（２．４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で３時間攪拌する。室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、エチルアセテートで抽出する。抽出された有機層を、無数亜硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、減圧下で濃縮する。残渣をエチルアセテートとヘキサンで再結晶し、目的化合物であるエチル６−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（４４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第２実施例］
エチル６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ６−（４−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
エチル６−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（４０ｍｇ）、３−トリフルオロメチル−安息香酸（３５．２ｍｇ）、ＥＤＣＩ（４０．６ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２５ｍｇ）、トリエチルアミン（４０ｕＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒に溶かした後、７０℃で１２時間攪拌する。室温冷却後に、エチルアセテートを添加し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を亜硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、減圧下で溶媒を除去する。残渣をエチルアセテートとヘキサンで再結晶し、目的化合物であるエチル６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（４６．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９８（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
［第３実施例］
エチル６−（４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ６−（４−（５−ｂｒｏｍｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第４実施例］
エチル６−（４−（ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ６−（４−（ｐｙｒａｚｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第５実施例］
エチル６−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９９（ｓ，１Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）。
［第６実施例］
エチル６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（２，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｕｒａｎ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例７］
エチル６−（４−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）。
［第８実施例］
エチル６−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）。
［第９実施例］
エチル６−（４−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（４−ｎｉｔｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９９（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９）。
［第１０実施例］
エチル６−（４−（ピリダジン−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第１１実施例］
エチル６−（４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（２−（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）。
［第１２実施例］
エチル６−（４−（５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（５−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，４Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第１３実施例］
エチル６−（４−（３−クロロイソニコチンアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（３−ｃｈｌｏｒｏｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９９（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）。
［第１４実施例］
エチル６−（４−チアゾール−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（ｔｈｉａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１１．６ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第１５実施例］
エチル６−（４−（４，７−ジメトキシ−１−ナフトアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（４，７−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−１−ｎａｐｈｔｈａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（ｔ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，２Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）。
［第１６実施例］
エチル６−（４−（５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（５−（２−ｃｈｌｏｒｏ−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（ｔ，３Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，３Ｈ），７．８６（ｄｄ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，２Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）。
［第１７実施例］
エチル６−（４−（２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（２−（ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｔｈｉａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（ｔ，３Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，２Ｈ），８．１３（ｍ，３Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，２Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
［第１８実施例］
エチル６−（４−（３−（４−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第１９実施例］
エチル６−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（４−（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌｏｘｙ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０１（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
［第２０実施例］
エチル６−（４−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（３−（３，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
テトラヒドロフランに溶解している第１実施例で製造されたエチル６−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（４０ｍｇ）に、３，４−ジクロロフェニルイソシアネートを添加し、室温で一日間攪拌する。反応が終結した後、エチルアセテートと炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて抽出する。抽出された有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、減圧下で溶媒を除去する。残渣をテトラヒドロフランとヘキサンを用いて再結晶し、目的化合物であるエチル６−（４−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１７．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（ｔ，３Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，３Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），１３．９５（ｓ，１Ｈ）。
［第２１実施例］
エチル６−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（３−（４−ｃｈｌｏｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第２２実施例］
エチル６−（４−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（３−（３，５−ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（ｔ，３Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄｄ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ，２Ｈ），１３．９４（ｓ，１Ｈ）。
［第２３実施例］
エチル６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（３−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（ｔ，３Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），１３．９６（ｓ，１Ｈ）。
［第２４実施例］
Ｎ−メチル−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−６−（４−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造。
［段階１］６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−（４−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造
Figure 2012510989
エチル６−（４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１２ｍｇ、２５μｍｏｌ）を、溶媒（テトラヒドロフラン／水／メタノール＝１０／１／１、２．５ｍＬ）に溶解した後、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）を添加する。混合物を７０℃で１２時間攪拌する。反応終結を確認した後、温度を室温に下げる。１Ｎの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨを約４〜５に合わせる。この混合物をエチルアセテートで希釈した後、水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、減圧下で溶媒を除去し、目的化合物である６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１３．５ｍｇ）を得た。上記化合物は、精製せずに次の反応に用いた。
［段階２］Ｎ−メチル−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−６−（４−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２６ｍｇ、６１μｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（６．２ｍｇ、９２μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８ｍｇ、９２μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２ｍｇ、９２μｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）の反応混合物を、７０℃で１２時間攪拌する。反応温度を室温に下げた後、エチルアセテートと炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて抽出する。有機層は、無数亜硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、減圧下で溶媒を除去する。残渣をエチルアセテートとヘキサンで再結晶し、目的化合物であるＮ−メチル−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
［第２５実施例］
６−（４−（５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（４−（５−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｆｕｒａｎ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第２４実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
［第２６実施例］
６−（４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（４−（５−ｂｒｏｍｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第２４実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，３Ｈ）。
［第２７実施例］
６−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第２４実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．００（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
［第２８実施例］
６−（４−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（４−（３−（３，５−ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第２４実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８１（ｄ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｑ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），１３．９４（ｓ，１Ｈ）。
［第２９実施例］
Ｎ−メチル−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−６−（４−（３−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第２４実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８３（ｄ，３Ｈ），７．３０（ｑ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄｄ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ）８．３５（ｑ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１３．５６（ｓ，１Ｈ）。
［第３０実施例］
Ｎ−（２−モルホリノエチル）−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−６−（４−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造。
［段階１］６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−（４−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造
Figure 2012510989
第２４実施例の段階１と同様の方法により合成する。
［段階２］Ｎ−（２−モルホリノエチル）−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−６−（４−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６ｍｇ、１４μｍｏｌ）、モルホリノエチルアミン（３μＬ、１７μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４ｍｇ、２１μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３ｍｇ、１７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（４μＬ、２８μｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）に溶かした後、７０℃で１２時間以上攪拌する。反応溶液を室温冷却した後、エチルアセテートで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を無数亜硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、減圧下で溶媒を除去する。残渣をエチルアセテートとヘキサンで再結晶し、目的化合物であるＮ−（２−モルホリノエチル）−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，６Ｈ）。
［第３１実施例］
６−（４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（４−（５−ｂｒｏｍｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，６Ｈ）。
［実施例３２］
６−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（４−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６３（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４４（ｍ，６Ｈ）。
［実施例３３］
６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（４−（２，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｕｒａｎ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
［実施例３４］
６−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（４−（１−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，６Ｈ）。
［実施例３５］
６−（４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（４−（５−ｂｒｏｍｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）。
［実施例３６］
６−（４−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（４−（３−（３，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４７（ｍ，６Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，３Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），１３．５９（ｓ，１Ｈ）。
［第３７実施例］
Ｎ−メチル−６−（４−（ピリダジン−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−６−（４−（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造。
［段階１］６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）の製造
Figure 2012510989
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１，３−ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、溶媒（テトラヒドロフラン／水／メタノール＝１０／１／１，４４ｍＬ）に溶かした後、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２４．３ｍＬ）を添加する。混合物を７０℃で１２時間攪拌する。反応終結を確認した後、温度を室温に下げる。１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨを約４〜５に合わせる。この混合物を、エチルアセテートで希釈した後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、減圧下で溶媒を除去し、目的化合物である６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１２７ｍｇ）を得た。上記化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
［段階２］Ｎ−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−６−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩（４５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした後、７０℃で１２時間以上攪拌する。反応終結後に、温度を室温に下げた後、エチルアセテートと炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて抽出する。抽出された有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、減圧下で溶媒を除去し、目的化合物であるＮ−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
［段階３］６−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（４−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
エタノール（１０ｍＬ）に溶解しているＮ−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（１５４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５８８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で３時間攪拌する。温度を室温に下げ、エチルアセテートで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、減圧下で溶媒を除去する。残渣をテトラヒドロフランとヘキサンで再結晶し、目的化合物であるエチル６−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（１３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。
［段階４］Ｎ−メチル−６−（４−（ピリダジン−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−６−（４−（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
エチル６−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（１５ｍｇ、５６μｍｏｌ）、ピリダジン−４−カルボン酸（９ｍｇ、７３μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６ｍｇ、８５μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ、７３μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４ｕＬ、１６９μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノホルムアミド（０．６ｍＬ）に添加した後、７０℃で１２時間攪拌する。温度を室温に下げ、エチルアセテートで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、減圧下で溶媒を除去する。残渣をエチルアセテートとヘキサンで再結晶し、目的化合物であるエチルＮ−メチル−６−（４−（ピリダジン−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
［第３８実施例］
５−メチル−Ｎ−（４−（３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド（５−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（４−（３−（ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｉｓｏｘａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３７実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
［第３９実施例］
Ｎ−メチル−６−（４−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−６−（４−（３−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３７実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
［第４０実施例］
Ｎ−メチル−６−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−６−（４−（４−（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌｏｘｙ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３７実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５９（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）。
［第４１実施例］
Ｎ−（４−（３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシアミド（Ｎ−（４−（３−（ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３７実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
［第４２実施例］
メチル５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ５−（４−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第１実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
［第４３実施例］
メチル５−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ５−（４−（３−（４−ｃｈｌｏｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）。
［第４４実施例］
エチル６−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（３−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第１実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第４５実施例］
エチル６−（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（３−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第４６実施例］
エチル６−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（３−（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０２（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第４７実施例］
エチル６−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（３−（ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０３（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
［第４８実施例］
エチル６−（３−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（３−（２−（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９８（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第４９実施例］
エチル６−（３−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（３−（５−ｂｒｏｍｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０１（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第５０実施例］
Ｎ−（２−モルホリノエチル）−６−（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−６−（３−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６７（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，６Ｈ）。
［第５１実施例］
メチル６−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ６−（３−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第１実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
［第５２実施例］
メチル６−（３−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ６−（３−（３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ）。
［第５３実施例］
エチル６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（５−ａｍｉｎｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第１実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第５４実施例］
エチル６−（３−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（３−（３−（２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第５５実施例］
エチル６−（３−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（３−（３−（３，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第５６実施例］
メチル６−（３−（３−（２，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ６−（３−（３−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
［第５７実施例］
エチル６−（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（５−（３−（４−ｃｈｌｏｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第５８実施例］
６−（３−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（６−（３−（３−（４−ｃｈｌｏｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，６Ｈ）。
［第５９実施例］
６−（３−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（６−（３−（３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６７（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，６Ｈ）。
［第６０実施例］
６−（３−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（３−（３−（２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第６１実施例］
６−（３−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（６−（３−（３−（２，３−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−ｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６１（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．１３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
［第６２実施例］
６−（３−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（３−（３−（３，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−ｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第６３実施例］
６−（３−（３−（２，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（３−（３−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−ｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第６４実施例］
６−（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（５−（３−（４−ｃｈｌｏｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５７（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。
［第６５実施例］
６−（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（５−（３−（４−ｃｈｌｏｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５８（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。
［第６６実施例］
６−（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（５−（３−（４−ｃｈｌｏｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５７（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｍ，３Ｈ）。
［第６７実施例］
６−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（６−（２−ｍｅｔｈｙｌ−５−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７０（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
［第６８実施例］
エチル６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（３−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
ピリジンに溶かしたエチル６−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１０ｍｇ）溶液に、３−トリフルオロメチルベンジンスルホニルクロリド（６．３ｕＬ）を室温で添加する。３時間攪拌した後、ピリジン溶媒を減圧下で除去し、エチルアセテートを用いて抽出する。抽出した溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。残渣をエチルアセテートとヘキサンで再結晶し、目的化合物であるエチル６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（８．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．１１（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第６９実施例］
エチル６−（３−（３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（３−（３−（４−（（４−ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
反応容器に４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンジンアミン（３０．６ｍｇ）、４−ニトロフェニルクロロフォーメート（２１．６ｍｇ）及び１，４−ダイオキシン（１ｍＬ）を添加し、６０℃で１時間攪拌した。反応物の温度を室温に下げ、エチル６−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（３０ｍｇ）を添加し、１２時間９０℃で攪拌した。室温冷却後に、反応物に水を添加し、エチルアセテートで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、目的化合物であるエチル６−（３−（３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１６．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．１５（８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１０Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第７０実施例］
メチル６−（３−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ６−（３−（３−（４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第６９実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０１（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
［第７１実施例］
エチル６−（２−メチル−５−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（２−ｍｅｔｈｙｌ−５−（３−（４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第６９実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第７２実施例］
５−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（５−（４−（３−（４−ｃｈｌｏｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第３０実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．５２（ｍ，８Ｈ），３．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，６Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）。
［第７３実施例］
Ｎ−メチル−６−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−６−（２−ｍｅｔｈｙｌ−５−（３−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第２４実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９２（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
［第７４実施例］
エチル６−（２−メチル−５−（３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（２−ｍｅｔｈｙｌ−５−（３−（３−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第６９実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第７５実施例］
Ｎ−メチル−６−（２−メチル−５−（３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−６−（２−ｍｅｔｈｙｌ−５−（３−（３−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第２４実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５７（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
［第７６実施例］
エチル６−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（３−（３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，４Ｈ）。
［第７７実施例］
６−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（６−（３−（３−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６６（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，６Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ）。
［第７８実施例］
メチル６−（３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｍｅｔｈｙｌ ６−（３−（４−（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌｏｘｙ）−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．９９（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ）。
［第７９実施例］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）ウレア（１−（４−ｃｈｌｏｒｏ−３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−３−（３−（３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｕｒｅａ）の製造
Figure 2012510989
テトラヒドロフランに溶解しているエチル６−（３−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（７３．７ｍｇ）に、リチウムボロヒドリド（ＬｉＢＨ４、０．４４ｍＬ）を室温で徐々に添加した後、７０℃で１２時間攪拌する。反応が終結した後、エチルアセテートで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した後、減圧下で溶媒を除去する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物である１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）ウレア（３２．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８５（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，４Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６ Ｈｚ，２Ｈ）。
［第８０実施例］
エチル６−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）チオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（５−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造
Figure 2012510989
第２実施例と同様の方法により合成する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［第８１実施例］
６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド塩化水素塩（６−（４−（２，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｕｒａｎ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ．ＨＣｌ）の製造
Figure 2012510989
６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド（３８ｍｇ、７８ｕｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした後、ジオキサンに溶解している４Ｍの塩化水素（２０ｕＬ）を室温で添加する。３０分後に、発生した沈殿物を濾過して室温で乾燥し、目的化合物である６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド塩化水素塩（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７９（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
［第１実験例］
Ｂ−Ｒａｆキナーゼ酵素活性の測定：カスケードアッセイ（Ｋｉｎａｓｅ Ｃａｓｃａｄｅ Ａｓｓａｙ）
（１）Ｂ−ＲａｆによるＭＡＰ Ｋｉｎａｓｅ ２／Ｅｒｋ２の活性化過程
マグネシウム／ＡＴＰ溶液（５００μＭ ＡＴＰ、７５ｍＭのマグネシウムクロリド）を、１０μｌずつ分注した。希釈されたＢ−Ｒａｆ−Ｖ６００Ｅ酵素を２．５μｌずつ分注し（最終濃度１ｎｇ）、不活性化されたＭＥＫ１を１．６μｌ処理した（最終濃度０．４μｇ）。そして、不活性化されたＭＡＰ Ｋｉｎａｓｅ ２／Ｅｒｋ２を４μｌ処理した（最終濃度１．０μｇ）。ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）に溶かした試験化合物溶液（１０ｍＭ）を順次希釈し、１ｕｌずつ処理した（ＤＭＳＯ ２．６％）。アッセイ希釈溶液［Ａｓｓａｙ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ Ｉ（ＡＤＢＩ）］を添加し、最終の体積を３８μｌに合わせた後、３０℃で３０分間反応させた。この混合液を５μｌ取り、次の過程を行った。
（２）Ｍｙｅｌｉｎ ｂａｓｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＢＰ）のリン酸化過程
前段階で取った５μｌの混合液に、アッセイ希釈溶液１０μｌを処理し、ミエリン塩基性蛋白（Ｍｙｅｌｉｎ ｂａｓｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ、ＭＢＰ基質、２ｍｇ／ｍｌ）１０μｌを処理した。希釈（１／１０）された［γ３２Ｐ］ＡＴＰ（１００μＣｉ／容器）を１０μｌずつ処理し、３０℃で１０分間反応させた。Ｐ８１紙に徐々に２５μｌずつ点を打った後、シンチレーションバイアル（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｖｉａｌ）に入れ、０．７５％リン酸で１０分ずつ４回、さらにアセトンで５分間１回洗浄した。このシンチレーションバイアルに５ｍｌのシンチレーションカクテル（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｃｋｔａｉｌ）を入れ、シンチレーションカウンター（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｅｒ）で信号を読み出した。
上記実施例の化合物は、ｂ−ｒａｆ−Ｖ６００Ｅキナーゼ阻害活性を保有するが、ＩＣ５０の範囲は０．０３５〜２０ｕＭである。代表的な実施例の化合物のｂ−ｒａｆ−Ｖ６００Ｅキナーゼ阻害活性は、下記の表１の通りである。
Figure 2012510989
また、上記のように、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｕｐｓｔａｔｅ）のキナーゼプロファイリングサービス（ＩＣ５０ ｐｒｏｆｉｌｅｒ ｅｘｐｒｅｓｓ）を用い、実施例の化合物の多様なキナーゼ阻害活性を測定したが、その代表的な結果は、下記の表２の通りである。下記の表２に記載された値はＩＣ５０値であり、単位はｎＭである。
Figure 2012510989
［第２実験例］
Ａ３７５Ｐ細胞株（黒色腫）増殖抑制活性測定
ＡＴＣＣで購入したＡ３７５Ｐ細胞株を、ＤＭＥＭ培養液［１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）を含む］で５％のＣＯ２存在下で、３７℃で培養した。培養されたＡ３７５Ｐ細胞株を、０．０５％のトリプシン−０．０２％のＥＤＴＡで取り、１ウェル当たり５×１０３個の細胞を９６−ウェルプレートに入れた。細胞の生存能力を測定するために、次のようにＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド］活性検索法（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ Ａｓｓａｙ， Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いた。１ウェル当たり１５ｕｌの染料を入れて２時間培養した後、ｓｔｏｐ溶液１００ｕｌを処理し、２４時間後に吸光度を測定した。プレーティングした後、１日後に化合物を処理した。化合物の処理時には、１０ｍＭのストックを準備し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で３分の１に系列希釈（ｓｅｒｉａｌ ｄｉｌｕｔｉｏｎ）し、１２ポイントでテスト化合物プレートを準備し、０．５ｕｌを添加する（最終濃度 ＤＭＳＯ ０．５％）。ＥｎＶｉｓｉｏｎ２１０３を用いて５９０ｎｍ波長で読み取り、ＩＣ５０値は、グラフパッドプリズム４．０ソフトウェアを用いて計算した。
上記実施例の化合物は、Ｂ−ｒａｆ−Ｖ６００Ｅ突然変異種が過剰発現されたヒト黒色腫細胞株であるＡ３７５Ｐの増殖を抑制するが、ＧＩ５０の範囲は、０．００１〜１０ｕＭである。
Figure 2012510989
［第３実験例］
ウェスタンブロッティング（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔｔｉｎｇ）
本発明の第６４実施例の化合物でウェスタンブロッティングを実施した。フォスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）阻害剤（Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｉ＆ＩＩ）とプロテアーゼ（ｐｒｏｔｅａｓｅ）阻害剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ， Ｍｉｎｉ， ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ；Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）とを含むＲＩＰＡバッファ溶液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１％のＮＰ−４０、０．２５％のデオキシコール酸ナトリウム）を用い、Ａ３７５Ｐ細胞株を細胞溶解（ｌｙｓｉｓ）させ、４℃で１３０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。蛋白質全体をＢｉｏ−Ｒａｄ試薬（Ｂｉｏ−Ｒａｄ＃５００−０００６）で染色し、陽性対照群であるＢＳＡと比較して定量した。アクリルアミド３０％、１．５ＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．８）、１０％のＳＤＳ溶液、１０％のＡＰＳ溶液、ＴＥＭＥＤを用いて１２％のゲル（ｇｅｌ）を作った。ゲルの１レーン（ｌａｎｅ）当たり１００ｕｇの蛋白質をロードした後、ソジウムドデシルサルフェート・ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、２５０ｍＭのＴｒｉｓ ｂａｓｅ、２．５Ｍのグリシン、０．１％のＳＤＳ、１４０Ｖ、２時間電気泳動）により蛋白質を分離し、ニトロセルロースフィルター（Ｎｉｔｒｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｆｉｌｔｅｒ）に移転（２００ｍＡで２時間進行）した。これを抗体［Ｒａｂｂｉｔ ａｎｔｉ−Ｍａｐ Ｋｉｎａｓｅ（Ｚｙｍｅｄ＃６１−７４００）とｐｈｏｓｐｈｏｒ−ｐ４４／４２ ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＃９１０１）］と４℃で弱く一日間反応させた。その後、０．０５％のツイン（ｔｗｅｅｎ）２０が含まれたＴＢＳＴバッファ溶液で５分ずつ４回洗浄した。二次抗体［ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ ＩｇＧ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＃ＮＡ９３４Ｖ）］を常温で１時間反応させた後、同様の方法により洗浄した。イメージング装備（Ｇｅｌｌｉａｎｃｅ）を用いて蛋白質バンドを確認し、これは、図１の通りである。
Figure 2012510989
望ましくは、Ｒ ２ は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、またはＲ ３ −（ＣＨ ２ ） ｎ −ＮＨ−であり、Ｒ ３ は、水素、ジメチルアミン、モルホリン、フェニル、ＣＦ ３ に置換されたフェニルまたはシクロアルキルであり、Ａは、Ｒ ４ 及び−ＮＨＲ ５ に置換されたフェニルまたはチエニルであり、Ｒ ４ は、水素またはメチルであり、上記Ｒ６の５環乃至６環のヘテロアリールは、チエニル、フラニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニルである。

Claims (13)

  1. 化学式１で表される化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物：
    Figure 2012510989
     上記式で、
    Ｒ１は、ＨＯＣＨ２−または
    Figure 2012510989
     であり、
    Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシまたはＲ３−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり、
    Ｒ３は、水素、ジメチルアミン、モルホリン、フェニル、ＣＦ３に置換されたフェニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、
    Ａは、Ｒ４及び−ＮＨＲ５に置換された５環または６環のアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり、
    Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ６であり、
    Ｒ６は、水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、
    Figure 2012510989
     で構成される群より選択される１または２個の置換基に置換されたフェニル、ベンジル、５環乃至６環のヘテロアリール、ナフタレニルまたはベンゾチエニルであり、
    ｎは、０〜２の整数である。
  2. 上記Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはＲ３−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であることを特徴とする、請求項１に記載の上記化学式１で表される化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
  3. 上記Ｒ３は、水素、ジメチルアミン、モルホリン、フェニル、ＣＦ３に置換されたフェニルまたはシクロプロピルであることを特徴とする、請求項１に記載の上記化学式１で表される化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
  4. 上記Ａは、Ｒ４及び−ＮＨＲ５に置換されたフェニルまたはチエニルであることを特徴とする、請求項１に記載の上記化学式１で表される化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
  5. 上記Ｒ４は、水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の上記化学式１で表される化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
  6. 上記Ｒ６の５環乃至６環のヘテロアリールは、チエニル、フラニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニルであることを特徴とする、請求項１に記載の上記化学式１で表される化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
  7. 上記Ｒ６は、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニル、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（４−ヒドロキシピペラディン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（１−メチルピペラディン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、チエニル、５−ブロモチエニル、ピラジニル、フラニル、２，５−ジメチルフラニル、５−（４−メトキシフェニル）フラニル、５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラニル、イソオキサゾリル、５−メチルイソオキサゾリル、ピラゾリル、１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、３−クロロピリジニル、チアゾリル、４−（２−（ピリジン−４−イル）チアゾリル、ナフタレニル、４，７−ジメトキシナフタレニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピロリル、ジヒドロピロリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾフェニル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、インドリル、インジリル、ジヒドロインジリルまたはジヒドロベンゾフラニルであることを特徴とする、請求項１に記載の上記化学式１で表される化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
  8. 上記化学式１で表される化合物は、
    １）エチル６−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ２）エチル６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ３）エチル６−（４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ４）エチル６−（４−（ピラジン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ５）エチル６−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ６）エチル６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ７）エチル６−（４−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ８）エチル６−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ９）エチル６−（４−（４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    １０）エチル６−（４−（ピリダジン−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（ｅｔｈｙｌ ６−（４−（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）の製造；
    １１）エチル６−（４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    １２）エチル６−（４−（５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    １３）エチル６−（４−（３−クロロイソニコチンアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    １４）エチル６−（４−チアゾール−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    １５）エチル６−（４−（４，７−ジメトキシ−１−ナフトアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    １６）エチル６−（４−（５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フラン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    １７）エチル６−（４−（２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    １８）エチル６−（４−（３−（４−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    １９）エチル６−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ２０）エチル６−（４−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ２１）エチル６−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ２２）エチル６−（４−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ２３）エチル６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ２４）Ｎ−メチル−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ２５）６−（４−（５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ２６）６−（４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ２７）６−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ２８）６−（４−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ２９）Ｎ−メチル−６−（４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ３０）Ｎ−（２−モルホリノエチル）−６−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ３１）６−（４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ３２）６−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ３３）６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ３４）６−（４−（１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ３５）６−（４−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ３６）６−（４−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ３７）Ｎ−メチル−６−（４−（ピリダジン−４−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ３８）５−メチル−Ｎ−（４−（３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキシアミド；
    ３９）Ｎ−メチル−６−（４−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ４０）Ｎ−メチル−６−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ４１）Ｎ−（４−（３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシアミド；
    ４２）メチル５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ４３）メチル５−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ４４）エチル６−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ４５）エチル６−（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ４６）エチル６−（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ４７）エチル６−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ４８）エチル６−（３−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ４９）エチル６−（３−（５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ５０）Ｎ−（２−モルホリノエチル）−６−（３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ５１）メチル６−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ５２）メチル６−（３−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ５３）エチル６−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ５４）エチル６−（３−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ５５）エチル６−（３−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ５６）メチル６−（３−（３−（２，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ５７）エチル６−（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ５８）６−（３−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ５９）６−（３−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ６０）６−（３−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ６１）６−（３−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ６２）６−（３−（３−（３，４−ジクロロフェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ６３）６−（３−（３−（２，４−ジメチルフェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ６４）６−（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ６５）６−（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ６６）６−（５−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ６７）６−（２−メチル−５−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ６８）エチル６−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ６９）エチル６−（３−（３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ７０）メチル６−（３−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ７１）エチル６−（２−メチル−５−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ７２）５−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ７３）Ｎ−メチル−６−（２−メチル−５−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ７４）エチル６−（２−メチル−５−（３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ７５）Ｎ−メチル−６−（２−メチル−５−（３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ７６）エチル６−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ７７）６−（３−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド；
    ７８）メチル６−（３−（４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；
    ７９）１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）ウレア；
    ８０）エチル６−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）チオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート；及び
    ８１）６−（４−（２，５−ジメチルフラン−３−カルボキシアミド）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミド
    で構成される群より選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式１で表される化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
  9. 第１項の化学式１で表される化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物を有効成分として含有する異常細胞増殖疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
  10. 上記化学式１で表される化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物は、ｂ−ｒａｆ、ＫＤＲ、Ｆｍｓ、Ｔｉｅ２、ＳＡＰＫ２ａ及びＲｅｔで構成される群から選択される蛋白質キナーゼを阻害することを特徴とする請求項９に記載の異常細胞増殖疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
  11. 上記異常細胞増殖疾患は、胃癌、肺癌、肝癌、大腸癌、小腸癌、膵贓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺症、子宮癌、子宮頸部癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、血液癌、リンパ腫、乾癬または繊維腺腫であることを特徴とする請求項９に記載の異常細胞増殖疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
  12. 上記血液癌は、白血病、多発性骨髄腫または骨髄異形成症候群であることを特徴とする請求項１１に記載の異常細胞増殖疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
  13. 上記リンパ腫は、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫であることを特徴とする請求項１１に記載の異常細胞増殖疾患の予防及び治療用薬学的組成物。
JP2011539453A 2008-12-05 2009-12-04 異常細胞増殖疾患の治療のための蛋白質キナーゼの阻害剤である新規インダゾール誘導体、これの薬学的に許容可能な塩及びこれを有効成分として含有する薬学的組成物 Expired - Fee Related JP5537561B2 (ja)

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016518837A (ja) * 2013-04-25 2016-06-30 シービーエス バイオサイエンス，カンパニー，リミテッド 肝細胞癌において分子標的治療の感受性を増加させるための分析方法
JP2019515903A (ja) * 2016-04-15 2019-06-13 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての複素環化合物
JP2022501334A (ja) * 2018-09-13 2022-01-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20091561A1 (es) * 2008-02-29 2009-10-30 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
CA2716949A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
US20110003809A1 (en) * 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
AR072657A1 (es) * 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
CA2785037C (en) 2009-12-21 2018-01-16 Samumed, Llc 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
LT3205654T (lt) 2010-05-20 2019-05-27 Array Biopharma, Inc. Makrocikliniai junginiai kaip trk kinazės slopikliai
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
KR102010611B1 (ko) 2011-09-14 2019-08-13 사뮤메드, 엘엘씨 인다졸-3-카르복사미드 및 WNT/β-카테닌 신호생성 경로 저해제들로써의 이들 용도
KR20130077390A (ko) * 2011-12-29 2013-07-09 제이더블유중외제약 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 6-아미노-3-카복스아미도인다졸 유도체
ES2639338T3 (es) * 2012-01-25 2017-10-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fenilimidazopirazoles sustituidos y su uso
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
PT2770994T (pt) 2012-05-04 2019-11-04 Samumed Llc 1h-pirazolo[3,4-b]piridinas e utilizações terapêuticas destas
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
JP6355648B2 (ja) 2013-01-08 2018-07-11 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｗｎｔシグナル伝達経路の３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−インダゾール阻害剤およびそれらの治療的使用
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
WO2014172639A1 (en) * 2013-04-19 2014-10-23 Ruga Corporation Raf kinase inhibitors
CN103739550B (zh) * 2014-01-02 2016-06-01 中国药科大学 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016096709A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Eudendron S.R.L. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285982B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024021A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023987A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10463651B2 (en) 2015-08-03 2019-11-05 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017079759A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridines and their anti-inflammatory uses thereof
WO2017152117A1 (en) * 2016-03-03 2017-09-08 Cornell University Small molecule ire1-alpha inhibitors
US10844067B2 (en) * 2016-04-15 2020-11-24 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors
SG10201912248RA (en) 2016-06-01 2020-02-27 Samumed Llc Process for preparing n-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
MX2019004616A (es) 2016-10-21 2019-11-21 Samumed Llc Métodos de uso de indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de señalización de wnt/b-catenina.
MA46696A (fr) 2016-11-07 2019-09-11 Samumed Llc Formulations injectables à dose unique prêtes à l'emploi
AU2017378487B2 (en) 2016-12-15 2022-03-31 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019018562A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 Ideaya Biosciences, Inc. AMIDO COMPOUND AS MODULATORS OF AHR
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TW202410896A (zh) 2017-10-10 2024-03-16 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
CN109942544B (zh) * 2017-12-21 2021-06-11 中国科学院合肥物质科学研究院 一类新型吲唑类衍生物激酶抑制剂
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
HRP20220664T1 (hr) * 2018-05-07 2022-06-24 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. 1h-indazol-3-karboksamid spojevi kao inhibitori glikogen sintaza kinaze 3 beta
JP7296408B2 (ja) * 2018-06-18 2023-06-22 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｍａｌｔ１阻害剤としてのピラゾール誘導体
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
CN111138426B (zh) * 2018-11-02 2023-03-10 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 吲唑类激酶抑制剂及其用途
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US20220388964A1 (en) * 2019-04-12 2022-12-08 Hibercell, Inc. (aza)indazolyl-aryl sulfonamide and related compounds and their use in treating medical conditions
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN112794820B (zh) * 2019-11-14 2022-06-07 四川大学 吲唑类衍生物及其制备方法和用途
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051847A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Smithkline Beecham P.L.C. (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors
WO2006003276A1 (fr) * 2004-06-04 2006-01-12 Aventis Pharma S.A. Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
JP2006504711A (ja) * 2002-10-02 2006-02-09 サノフィ−アベンティス インダゾールカルボキサミド誘導体、それらの製造法ならびにｃｄｋ１、ｃｄｋ２およびｃｄｋ４阻害剤としての用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051847A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Smithkline Beecham P.L.C. (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors
JP2006504711A (ja) * 2002-10-02 2006-02-09 サノフィ−アベンティス インダゾールカルボキサミド誘導体、それらの製造法ならびにｃｄｋ１、ｃｄｋ２およびｃｄｋ４阻害剤としての用途
WO2006003276A1 (fr) * 2004-06-04 2006-01-12 Aventis Pharma S.A. Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016518837A (ja) * 2013-04-25 2016-06-30 シービーエス バイオサイエンス，カンパニー，リミテッド 肝細胞癌において分子標的治療の感受性を増加させるための分析方法
JP2019515903A (ja) * 2016-04-15 2019-06-13 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての複素環化合物
JP2022501334A (ja) * 2018-09-13 2022-01-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド
JP7434294B2 (ja) 2018-09-13 2024-02-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド

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