JP2016518837A - 肝細胞癌において分子標的治療の感受性を増加させるための分析方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)患者、材料および方法
肝細胞癌(HCC)組織および同じ患者に由来する非腫瘍性肝組織は、1998年〜2006年の間に、韓国のアジュ大学校病院およびサムスンメディカルセンターで原発性HCCの治療的切除を受けた130名の患者からインフォームドコンセントの下で入手した。実験プロトコルは、各病院の治験審査委員会(Institutional Review Board)によって承認された。表1は、本研究において調査した130名のHCC患者の人口統計的特性の要約である。本発明者らは、以前に報告されている基準に従ってBCLCステージおよびEdmondson-Steiner分類を使用した(Forner A, et al., (2010) Semin Liver Dis 30: 61-74. 346;およびEdmondson HA, et al., (1954) Cancer 7: 462-503)。
販売元の指示に従ってRNeasy Mini kit(Qiagen社製、ドイツ)を使用し、HCC組織およびその周囲の正常組織から全RNAを抽出した。得られた全RNA抽出物をBioanalyzer 2100(Agilent Technologies社製、USA)を用いて定量分析した。抽出の際、DNase IでRNA抽出物を処理することによって汚染物質(すなわち、ゲノムDNA)を除去した。それぞれの全RNA(4μg)を、1μM oligo d(T)18プライマー(Genotech社製、韓国)2μlと70℃で7分間反応させた後、氷上で5分間冷却した。酵素混合物[0.1M DTT(Duchefa社製、オランダ)2μl、10×逆転写酵素緩衝液 2μl、2mM dNTP 5μl、200U/μl MMLV 逆転写酵素 1μl、および40U/μl RNase阻害剤(Enzynomics社製、韓国)1μl;総量11μl]をそれぞれのRNA含有混合物に対して準備した。この酵素混合物をRNA含有混合物に加えた。得られた混合物を42℃で90分間インキュベートした後、80℃で10分間インキュベートして逆転写酵素を不活性化した。ジエチルピロカーボネート(DEPC)で処理した水を混合物に加えて、最終容量400μlのcDNA含有溶液を得た。得られた溶液を定量的リアルタイムRT-PCRに使用した。
腫瘍組織のみを用いてソラフェニブによる治療に対して感受性を持つ患者を選択できるかどうかを評価するため、本発明者らは、腫瘍組織における7種のマーカー遺伝子の発現量に基づいた新規のパラメータであるNTBS(Nexavar Treatment Benefit Score)を導入した。NTBS値は、以下の式によって算出した。
NTBS = GVEGFR2 + GPDGFRβ + Gc-KIT + Gc-RAF + GEGFR + GmTOR + GFGFR1
式中、GVEGFR2、GPDGFRβ、Gc-KIT、Gc-RAF、GEGFR、GmTOR、およびGFGFR1は、腫瘍組織におけるそれぞれのマーカー遺伝子のmRNA発現量(2-ΔCT)を表す。
本研究における統計分析は、オープンソースの統計プログラミング環境Rを用いて行った。各遺伝子の2-ΔCT値を箱ひげ図で示し、腫瘍組織と非腫瘍組織との差の有意性をスチューデントのt検定を用いて評価した。遺伝子発現と臨床病理学的変数との関連性を、χ2検定およびFisher's exact testsを用いて評価した。腫瘍組織とその周囲の非腫瘍組織における2-ΔCT値のfold differenceを用いて、アップレギュレートされた遺伝子発現、変化しなかった遺伝子発現、またはダウンレギュレートされた遺伝子発現を評価した。患者を階層分類するため、2-ΔCT値のT/N比(腫瘍/非腫瘍)の階層的クラスター分析を行った。
(1)ソラフェニブの有効性に関連したマーカー遺伝子のmRNA過剰発現の頻度
多くの種類の癌において、マーカー遺伝子の発現は正常に制御されないことが分かっている。これを踏まえ、本発明者らは、130名の患者のHCC組織および同じ患者に由来する非腫瘍組織において4種のマーカー遺伝子(すなわち、ソラフェニブの有効性に関連することが知られている遺伝子、VEGFR2、PDGFRβ、c-KITおよびc-RAF)のmRNA過剰発現を調査した。結果を図1に示した。腫瘍組織における各マーカー遺伝子の発現量(2-ΔCT)が非腫瘍組織の2倍またはそれ以上である場合、過剰発現されているとみなした。
7種のマーカー遺伝子の発現量(2-ΔCT)を、箱ひげ図法により非腫瘍組織(NT)および腫瘍組織(T)において分析した。さらに、各BCLCステージ(A:早期、B:中間期、C:進行期)でのマーカー遺伝子の発現量を非腫瘍組織および腫瘍組織(T)において分析した。腫瘍組織と非腫瘍組織との間での各マーカー遺伝子の発現の差の有意性をスチューデントのt検定を用いて評価し、P値が<0.05である場合に統計的に有意であるとみなした。結果を図2に示す。図2において、A〜GはそれぞれVEGFR2(A)、PDGFRβ(B)、c-KIT(C)、c-RAF(D)、EGFR(E)、mTOR(F)およびFGFR1(G)の発現量を示す。
本発明者らは、130名のHCC患者由来の腫瘍組織およびその周囲の非腫瘍組織において7種のマーカー遺伝子の発現量を測定し、非腫瘍組織と比較したときの腫瘍組織における過剰発現の頻度を調査した。結果を図3に示す。図3において、赤色は、腫瘍組織における発現が非腫瘍組織の2倍またはそれ以上であった患者を表し、緑色は、腫瘍組織における発現が非腫瘍組織の2分の1以下であった患者を表し、黒色は、非腫瘍組織と比較したときの腫瘍組織における発現が2分の1より大きく2倍未満であった患者、すなわち、有意差がないと見られた患者を表す。EGFR mRNAレベルは、腫瘍の35.4%でアップレギュレートされ、腫瘍の47.7%で変化が見られなかった。VEGFR2は、腫瘍の42.3%でアップレギュレートされ、39.2%で変化が見られず、18.5%でダウンレギュレートされていた。PDGFRβは、高い割合(61.5%)の腫瘍でアップレギュレートされていた。FGFR1では、患者の40%で発現に変化が見られず、患者の35.4%が発現のダウンレギュレーションを示したのに対し、患者のわずか24.6%が腫瘍においてFGFR1のアップレギュレーションを示した。mTORは、半数の腫瘍でアップレギュレートされていたことが見出された。
HCCにおけるバイオマーカー遺伝子の発現に関するさらなる洞察を得るために、これらの遺伝子のmRNAレベルと臨床病理学的特徴との関連性を調査した。EGFRのmRNA高発現とBCLCステージとの間には相関関係が見られた(p=0.049、表3および表4)。腫瘍の分化度(Edmondson分類)は、EGFRの発現およびVEGFR2の発現と有意に関連しており(それぞれp=0.003およびp=0.004)、これによって、高分化HCCではEGFRおよびVEGFR2が高レベルに発現される傾向があることが示された。EGFRは、単発腫瘍で有意に過剰発現されていた(P=0.001)。
本発明者らは、患者をクラスター化するための階層的クラスター分析を行った。結果を図5に示す。各マーカー遺伝子の発現量(2-ΔCT)から、非腫瘍組織におけるマーカー遺伝子の発現量に対する腫瘍組織におけるマーカー遺伝子の発現量の比(すなわち、腫瘍/非腫瘍)を算出した。図5において、赤色は、腫瘍組織における発現が非腫瘍組織の4倍またはそれ以上であった患者を表し、暗赤色は、腫瘍組織における発現が非腫瘍組織の2倍またはそれ以上であった患者を表し、黒色は、非腫瘍組織と比べたときの腫瘍組織における発現が2分の1より大きく2倍未満であった患者、すなわち、発現量に有意差がなかった患者を表し、暗緑色は、腫瘍組織における発現が非腫瘍組織の2分の1以下であった患者を表し、緑色は、腫瘍組織における発現が非腫瘍組織の4分の1以下であった患者を表す。肝細胞癌のステージを示すBCLCステージにおいて、Aは早期HCC(青色)を表し、Bは中間期HCC(緑色)を表し、Cは進行期HCC(赤色)を表す。図5において、行は個々の標的分子を意味し、列は130名の個々の患者を意味する。患者を一次的にBCLCステージごとに分類した後、標的分子の発現比(腫瘍/非腫瘍)に従ってクラスター化した。
ソラフェニブを投与した23名の患者由来のサンプルを用いて、7種のマーカー遺伝子発現パターンとソラフェニブの有効性との関連性を分析した。図5の階層的クラスター分析結果において、BCLCステージごとの一次的な分類をせずに標的分子の発現比(腫瘍/非腫瘍)に従ってクラスター化を行った後、得られたクラスタリング結果に対応させて23名のソラフェニブ投与患者(i〜xxiii)を配置した(図6)。23名のソラフェニブ投与患者のうち、患者「viii, x, xi」のみがソラフェニブによる治療に対して感受性を示し、すなわち、Llovet JM, et al. (2008) Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 359: 378-390で定義されたRECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)による部分奏功(partial response)を示した。残りの20名の患者は、ソラフェニブによる治療に対して感受性を示さなかった。
さらに、本発明者らは、ソラフェニブによる治療に対して感受性を持つ患者を腫瘍組織のみを用いて選択することができるかどうかを評価した。23名のソラフェニブ投与患者それぞれの腫瘍組織における7種のマーカー遺伝子のmRNA発現量に基づいてNTBS値を算出した。結果を図7(A)および以下の表5に示す。
Claims (5)
- 肝細胞癌の患者がソラフェニブによる治療に対して感受性または抵抗性を持つかどうかを決定するための分析方法であって、
(i)肝細胞癌の患者から体外に採取された肝細胞癌組織と正常組織において、配列番号1の遺伝子のmRNA発現量を測定すること、および
(ii)肝細胞癌組織での配列番号1の遺伝子のmRNA発現量と正常組織での配列番号1の遺伝子のmRNA発現量の比を求めることを含む分析方法。 - (i')肝細胞癌の患者から体外に採取された肝細胞癌組織と正常組織において、配列番号1の遺伝子のmRNA発現量および配列番号2〜7からなる群から選択される1種以上の遺伝子のmRNA発現量を測定すること、ならびに
(ii')肝細胞癌組織での配列番号1の遺伝子のmRNA発現量と正常組織での配列番号1の遺伝子のmRNA発現量の比;および肝細胞癌組織での配列番号2〜7からなる群から選択される1種以上の遺伝子のmRNA発現量と正常組織での配列番号2〜7からなる群から選択される1種以上の遺伝子のmRNA発現量の比を求めることを含む、請求項1に記載の分析方法。 - (i'')肝細胞癌の患者から体外に採取された肝細胞癌組織と正常組織において、配列番号1、3、4、6および7の遺伝子のmRNA発現量を測定すること、ならびに
(ii'')肝細胞癌組織での配列番号1、3、4、6および7の遺伝子のmRNA発現量と正常組織での配列番号1、3、4、6および7の遺伝子のmRNA発現量の比を求めることを含む、請求項1に記載の分析方法。 - 肝細胞癌の患者がソラフェニブによる治療に対して感受性または抵抗性を持つかどうかを決定するための分析方法であって、
(i''')肝細胞癌の患者から体外に採取された肝細胞癌組織において、配列番号1〜7の遺伝子のmRNA発現量を測定すること、および
(ii''')mRNA発現量の合計を算出することを含む分析方法。 - 前記mRNA発現量がリアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応によって測定される、請求項1〜4のいずれかに記載の分析方法。
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