CN102690270A - 嘧啶类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种嘧啶类化合物，为具有通式I的吡唑并嘧啶类化合物。本发明的嘧啶类化合物对人乳腺癌细胞、人肺癌细胞、人肝癌细胞和人结肠癌细胞等有显著的抑制作用，可用于制备治疗人乳腺癌、人肺癌、人肝癌和人结肠癌药物。
Description
技术领域
本发明涉及嘧啶类化合物及其用途，属于医药制备技术领域。
背景技术
癌症是当前危害人类健康和正常生活的主要疾病之一，特别是仅年来，随着环境的恶化，恶性肿瘤的发病率已出现明显的上升趣势，抗癌药物的研究开发一直是科学家选择的热点课题，研发新型、高效和低毒的抗肿瘤药物已成为当务之急。
吡唑并嘧啶类化合物是近年来国外研究得非常热门的一类杂环化合物，该类化合物在医药研究方面显示了广泛的生理和药理活性，可用于治疗各种类型的肿瘤。文献报道该类化合物作为激酶抑制剂，具有靶向作用，有强的抗肿瘤活性，可用于肿瘤治疗，如PP-242(Nat.Chem.Biol 2008，4，691-699)和WYE-354(Cancer Res.2009，69，6232-6240)；当然，该类化合物不足之处是生物利用度不高(BMCL 2012，22，2693-2697)，因此，进一步对该类化合物结构改造，合成新型的吡唑并嘧啶类化合物，以提高生物利用度和降低毒副作用，显得非常必要。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种新的小分子靶向抗肿瘤的嘧啶类化合物及其用途。
本发明的嘧啶类化合物，为具有通式I的吡唑并嘧啶类化合物：
通式I中，R1代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、六氢哌啶、
吡啶基；
R2代表如下基团：
R3代表如下基团：
本发明的嘧啶类化合物具有用于制备治疗人乳腺癌、人肺癌、人肝癌和人结肠癌药物的用途。
具体实施方式
本发明的具有通式I的吡唑并嘧啶类化合物的制备路线如下：
实施例1合成4-(2-甲基-3-溴-5-甲酸甲酯)-苯基-1-Boc-哌嗪(化合物2)
反应瓶中加入3，5-二溴-4-甲基苯甲酸甲酯(30.8g，0.1mol)、Boc-哌嗪(18.6g，0.1mol)、碳酸铯(45g，0.14mol)和甲苯(150mL)，搅拌，再加入Pd2(dba)3(4.54g，0.005mol)和BINAP(9.3g，0.015mol)，氩气保护下，110℃反应16小时，冷却，抽滤，浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，快速过柱，得类白色固体4-(2-甲基-3-溴-5-甲酸甲酯)-苯基-1-Boc-哌嗪24.8g，产率：60％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.36(s，1H)，7.12(s，1H)，3.90(s，3H)，3.68～3.10(m，8H)，2.35(s，3H)，1.41(s，9H).
实施例2合成4-(2-甲基-3-二乙基乙二胺-5-甲酸甲酯)-苯基-1-Boc-哌嗪(化合物3)
反应瓶中加入4-(2-甲基-3-溴-5-甲酸甲酯)-苯基-1-Boc-哌嗪(20.6g，0.05mol)、N，N-二乙基乙二胺(8.7g，0.075mol)、碳酸铯(32.5g，0.10mol)和甲苯(150mL)，搅拌，再加入Pd2(dba)3(2.38g，2.5mmol)、BINAP(4.68g，7.5mmol)，氩气保护下，110℃反应12小时，冷却，抽滤，浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，快速过柱，得淡黄色固体4-(2-甲基-3-二乙基乙二胺-5-甲酸甲酯)-苯基-1-Boc-哌嗪11.7g，产率：52％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.52(s，1H)，6.36(s，1H)，3.82(s，3H)，3.62～3.08(m，10H)，2.61～2.40(m，6H)，2.35(s，3H)，1.39(s，9H).1.02(t，6H).
实施例3合成4-(2-甲基-3-二乙基乙二胺-5-N-甲氧基-N-甲基-甲酰胺)-苯基-1-Boc-哌嗪(化合物4)
反应瓶中加入4-(2-甲基-3-二乙基乙二胺-5-甲酸甲酯)-苯基-1-Boc-哌嗪(9.0g，0.02mol)、0.4M氢氧化钾甲醇水溶液(50mL)，50℃反应2小时，冷却，用醋酸调至PH为6左右，乙酸乙酯萃取，浓缩至干，加入DMF(20mL)、N-甲氧基甲胺盐酸盐(2.9g，0.03mol)、EDCI(7.68g，0.04mol)、HOBt(5.4g，0.04mol)和TEA(5.6mL，0.04mol)，室温搅拌16小时，加入氯化胺水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩至干，异丙醇打浆，抽滤干燥得固体4-(2-甲基-3-二乙基乙二胺-5-N-甲氧基-N-甲基-甲酰胺)-苯基-1-Boc-哌嗪8.1g，产率：85％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.48(s，1H)，6.32(s，1H)，3.40(s，3H)，3.60～3.05(m，10H)，2.74(s，3H)，2.61～2.40(m，6H)，2.32(s，3H)，1.38(s，9H).1.01(t，6H).
实施例4合成4-(2-甲基-3-二乙基乙二胺-5-丙酰基)-苯基-1-Boc-哌嗪(化合物5)
反应瓶中加入4-(2-甲基-3-二乙基乙二胺-5-N-甲氧基-N-甲基-甲酰胺)-苯基-1-Boc-哌嗪(4.8g，0.01mol)和无水THF(50mL)，冰水冷至0℃，慢慢滴加3M乙基溴化镁(5mL，0.015mol)，加完后，室温搅拌12小时，冰水冷却下，慢慢滴加饱和氯化胺溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩至干，快速过柱得固体4-(2-甲基-3-二乙基乙二胺-5-丙酰基)-苯基-1-Boc-哌嗪3.6g，产率：80.7％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.42(s，1H)，6.28(s，1H)，3.61～3.05(m，10H)，2.67～2.40(m，8H)，2.31(s，3H)，1.38(s，9H).1.21(t，3H)，1.01(t，6H).
实施例5合成化合物6
反应瓶中加入4-(2-甲基-3-二乙基乙二胺-5-丙酰基)-苯基-1-Boc-哌嗪(3.5g，7mmol)、6N HCl-MeOH(30mL)，回流10分钟，冷却，浓缩至干，加入异丙醇(30mL)、二异丙基乙胺(30mL)和1-异丙基-3-碘-4-氯吡唑并嘧啶(2.3g，7mmol)，氩气保护下，60℃反应2小时，浓缩至干，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩，快速过柱，得固体化合物(6)2.1g，产率：47.6％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.19(s，1H)，6.46(s，1H)，6.30(s，1H)，5.01(m，1H)，3.68～3.05(m，10H)，2.68～2.46(m，8H)，2.35(s，3H)，1.60(d，6H)，1.21(t，3H)，1.01(t，6H).
实施例6合成化合物7a
反应瓶中加入化合物6(100mg，0.16mmol)、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸(32mg，0.18mmol)和二氧六环-水(15mL-5mL)，搅拌，再加入四三苯基磷钯(14.8mg，0.012mmol)和碳酸钠(85mg，0.80mmol)，抽空，充氩气，重复三次，加热至110℃，反应3小时。冷却，抽滤，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩至干，快速过柱，得固体化合物(7a)39mg，产率：38％。EI-MS MS(m/z)：639.4(M+)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.20(s，1H)，7.52～7.31(m，3H)，6.48(s，1H)，6.32(s，1H)，5.01(m，1H)，3.74～3.10(m，10H)，2.72～2.49(m，8H)，2.37(s，3H)，1.61(d，6H)，1.22(t，3H)，1.03(t，6H).
按照实施例1-6中的方法制备通式I的化合物7a-7s，结构式如表1所示。
表1
实施例7抑制肿瘤活性评估试验
供试靶标：人乳腺癌细胞株MCF-7、对人肺癌细胞株SW1573、对人肝癌细胞HepG2、对人结肠癌细胞株LoVo。
试验方法：MTT体外细胞毒试验方法：用完全培养液调整细胞浓度2x104/ml，接种于96孔板，每孔200ul，培养过夜，次日分别用不同剂量的化合物处理细胞，同时等体积的溶剂作对照组，DMSO浓度为0.1％(0.1％DMSO对细胞增殖没有影响)。每个设5个复孔，37℃，5％CO2培养。分别于培养48小时后，取1个培养板，每孔加入5mg/ml MTT(噻唑兰)试剂20uL，继续培养2～4小时，去上清，再加DMSO 150uL，振荡混匀15min，用酶标仪(波长570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。相对细胞增殖抑制率(％)-(对照组A570-实验组A570)/对照组A570x100％。实验至少重复3次(因溶剂对照组无细胞增值抑制作用，故这里的对照组是指溶剂对照组。)评估对照如表2：
表2(化合物与抑制肿瘤活性表)
| 编号 | 人乳腺癌细胞 | 人肺癌细胞 | 人肝癌细胞 | 人结肠癌细胞 |
| 7a | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ |
| 7b | +++ | ++ | +++ | ++ |
| 7c | ++++ | ++++ | +++ | ++++ |
| 7d | +++ | +++ | +++ | ++ |
| 7e | ++ | +++ | ++ | ++ |
| 7f | +++ | +++ | +++ | ++ |
| 7g | ++ | +++ | ++ | ++ |
| 7h | ++ | + | ++ | ++ |
| 7i | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ |
| 7j | +++ | +++ | ++ | ++ |
| 7k | +++ | ++++ | +++ | +++ |
| 7l | ++++ | ++++ | +++ | ++++ |
| 7m | +++ | +++ | +++ | ++ |
| 7n | ++++ | ++++ | ++++ | +++ |
| 7o | ++ | +++ | +++ | +++ |
| 7p | +++ | +++ | ++ | +++ |
| 7q | +++ | ++ | ++ | ++ |
| 7r | +++ | ++ | ++ | +++ |
| 7s | +++ | +++ | ++ | ++ |
表2中的化合物的抑制肿瘤活性的强弱水平通过“++++”、“+++”、“++”、“+”表示，其中：
++++抗肿瘤活性强，样品浓度小于100nM
+++抗肿瘤活性较强，样品浓度小于1.0uM大于100nM
++抗肿瘤活性一般，样品浓度小于10uM大于1.0uM
+抗肿瘤活性弱，样品浓度大于10uM
如表2所述，通式I的化合物对人乳腺癌细胞、人肺癌细胞、人肝癌细胞和人结肠癌细胞都有显著的抑制作用，可用于制备治疗人乳腺癌、人肺癌、人肝癌和人结肠癌药物。
Claims (2)
1.嘧啶类化合物，其特征在于，为具有通式I的吡唑并嘧啶类化合物：
其中，
R1代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、六氢哌啶、
吡啶基；
R2代表如下基团：
R3代表如下基团：
2.如权利要求1所述的嘧啶类化合物，具有用于制备治疗人乳腺癌、人肺癌、人肝癌和人结肠癌药物的用途。
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