CN104672100B

CN104672100B - α-羟基芳基乙酰芳胺的合成工艺

Info

Publication number: CN104672100B
Application number: CN201510089202.2A
Authority: CN
Inventors: 曾庆乐; 李志杰
Original assignee: Chengdu Univeristy of Technology
Current assignee: Chengdu Univeristy of Technology
Priority date: 2015-02-27
Filing date: 2015-02-27
Publication date: 2016-06-01
Anticipated expiration: 2035-02-27
Also published as: CN104672100A

Abstract

α-羟基芳基乙酰芳胺可用作药物和有机中间体。本发明公开一种α-羟基芳基乙酰芳胺的合成工艺，即在铜催化剂和碱的存在下，α-羟基芳基乙酰胺和卤代芳烃发生C-N偶联反应生成α-羟基芳基乙酰芳胺。

Description

α - 羟基芳基乙酰芳胺的合成工艺

技术领域

该专利涉及有机合成、药物合成、有机化工的研究领域，具体的讲，就是在催化剂和碱存在下，α-羟基芳基乙酰胺和卤代芳烃C-N偶联反应生成α-羟基芳基乙酰芳胺。

背景技术

α-羟基芳基乙酰芳胺具有广泛的药理活性，研究发现这类化合物具有镇痛抗炎（Pharm Chem J, 2001, 35, 199 - 200）、抗雄激素的作用（Steroids, 2000, 65, 725-731）、广谱抗癌的作用（EP1258473 A1, 2001），（ACS Med Chem Lett, 2014, 5, 846-850）等等。

据文献报道，α-羟基芳基乙酰芳胺的合成方法比较多，例如，可以由苯基乙酮酰芳胺进行还原（Chem Comm 2014, 50, 7881-7884），或者扁桃酸和芳胺在缩合剂存在下进行缩合（J Org Chem 2000, 65, 8210-8213），也可以通过α-羟基芳基乙酰胺和芳胺的铜催化酰胺交换反应来合成（Angew Chem Int Ed 2012, 51, 3905-3909），还可以N-亚磺酰苯胺和扁桃酸合成（Tetrahedron Lett 1986, 27, 1921-1924），或者异氰基芳烃和芳香醛进行加成反应（J Am Chem Soc 2003, 125, 7825-7827）等方法。

本专利公开一种α-羟基芳基乙酰芳胺的新合成工艺，采用铜催化α-羟基芳基乙酰胺和卤代芳烃的选择性C-N偶联得到实现。

发明内容

本发明提供一种α-羟基芳基乙酰芳胺的合成工艺。

本发明公开的α-羟基芳基乙酰芳胺的合成工艺由一步完成，即在铜催化剂和碱的存在下，α-羟基芳基乙酰胺和卤代芳烃发生C-N偶联反应一步生成α-羟基芳基乙酰芳胺。

结合下面的实施例更详细地阐述本发明，并不认为它们是对本发明范围的限制。

具体实施方式

实施例一

扁桃酰胺（1.2毫摩尔）、碘苯（1毫摩尔）、碘化亚铜（0.05毫摩尔）、碳酸钾（2毫摩尔）、N,N ’-二甲基乙二胺（0.1毫摩尔）和甲苯5毫升装于带有磁力搅拌棒的、烘干的磨口试管中，用翻口橡皮塞密封该试管，用高纯氩气置换三次。然后，在110摄氏度下加热搅拌24 小时。待反应混合液冷却至室温，加水淬灭，然后用15毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥、过滤、减压旋转浓缩，粗产物用硅胶柱层析，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂（PE:EA =5:1 /2:1）洗脱，分离纯化，得到扁桃酰苯胺，产率76%。扁桃酰苯胺，白色固体，m.p. 141.3−144.7 °C; ¹H NMR (300 MHz, Acetone-d₆) δ = 9.33 (s, 1H), 7.76 (t, J=6.0, 2H), 7.56 (t, J=6.0, 2H), 7.37 (m, 5H), 7.09 (m, 1H), 5.60(d, J=6.0, 1H), 5.21(d, J=3.0, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, Acetone-d₆) δ = 205.34 (s), 128.65 (s), 128.13 (s), 127.75 (s), 126.64 (s), 123.65 (s), 119.42 (d, J=9.1 Hz), 74.35(s), 28.98(dp, J=38.7, 19.4Hz). IR (KBr) ν (cm⁻¹) 3299, 3235, 1655, 1602, 1552, 1446, 1068, 753, 693, 469; ESI-MS, m/z= 262.0630 [M+Cl]⁻。

实施例二

用邻氯扁桃酰胺代替实施例一中的扁桃酰胺，得到邻氯扁桃酰苯胺，产率87%。邻氯扁桃酰苯胺，浅黄色固体，m.p. 146.6−148.9 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.02 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.8, 2H), 7.58 (t, J=8.9, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.09 (d, J=7.2, 1H), 6.65 (d, J=5.2, 1H), 5.48 (d, J=5.1, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ = 170.47 (s), 139.16 (s), 138.95 (s), 133.04 (s), 130.05-129.41 (m), 129.08 (s), 127.65 (s), 124.10 (s), 120.24 (s), 71.60 (s), 40.49 (d, J=20.9 Hz), 40.38 (s), 40.18 (t, J=20.0 Hz), 39.97 (s), 39.66 (d, J=20.7 Hz), 39.78-39.05 (m). IR (KBr) ν (cm⁻¹) 3308, 1659, 1600, 1546, 1445, 1070, 755, 696; ESI-MS, m/z = 260.0487 [M−H]⁻。

实施例三

用间氯扁桃酰胺代替实施例一中的扁桃酰胺，得到间氯扁桃酰苯胺，产率48%。间氯扁桃酰苯胺，白色固体，m.p. 152.3−155.1 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.94 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J=6.8, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.07 (t, J=14.7, 1H), 6.59 (d, J=4.7, 1H), 5.15 (d, J=4.7, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ = 171.03 (s), 143.73 (s), 138.84 (s), 133.29 (s), 13049 (s), 129.09 (s), 127.99 (s), 126.75 (s), 125.63 (s), 124.13 (s), 120.20 (s), 99.98 (s), 73.72 (s), 40.50 (d, J=20.2 Hz), 40.28 (d, J=20.7 Hz), 40.18-40.08 (m), 39.97 (s), 39.76 (s), 39.55 (s), 39.34 (s). IR (KBr) ν (cm⁻¹) 3311, 3195, 1654, 1601, 1557, 1446, 1308, 1193, 1077, 1050, 786, 755, 688; ESI-MS, m/z = 260.0475 [M−H]⁻。

实施例四

用对氯扁桃酰胺代替实施例一中的扁桃酰胺，得到对氯扁桃酰苯胺，产率为93%。对氯扁桃酰苯胺，白色固体，m.p. 107.2−109.6 °C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ = 8.31 (s, 1H), 7.50 (t, J=6.0, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.15 (t, J=12.0, 1H), 5.12(d, J=3.0, 1H), 3.75 (d, J=3.0, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ=171.23 (s), 140.28 (s), 138.88 (s), 132.68 (s), 129.07 (s), 128.82 (s), 128.54 (s), 124.07 (s), 120.18 (s), 73.69 (s), 40.51 (d, J = 15.7 Hz), 40.38 (s), 40.17 (s), 39.97 (s), 39.66 (d, J = 18.7 Hz), 39.45 (d, J = 19.0 Hz), 39.34 (s), 31.77 (s), 29.50 (s), 29.19 (s), 22.58 (s), 14.43 (s). IR (KBr) ν (cm⁻¹) 3275, 1636, 1595, 1533, 1491, 1446, 1072, 759, 700。

实施例五

用对溴扁桃酰胺代替实施例一中的扁桃酰胺，得到对溴扁桃酰苯胺，产率58%。对溴扁桃酰苯胺，黄色固体，m.p. 121.8−124.3 °C; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.92 (s, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.07 (d, J=6.0, 1H), 6.52(dd, J=3.0, 6.0, 1H), 5.08(d, J=3.0, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, Acetone-d₆) δ = 205.31 (s), 137.20 (s), 128.73 (d, J=15.7 Hz), 119.48 (d, J=8.9 Hz), 28.97(dp, J=38.7, 19.3Hz). IR (KBr) ν (cm⁻¹) 3331, 2922, 1656, 1599, 1540, 1444, 1398, 1062, 756, 693; ESI-MS, m/z = 319.2854。

实施例六

用对苄氧基扁桃酰胺代替实施例一中的扁桃酰胺，得到对苄氧基扁桃酰苯胺，产率84%。对苄氧基扁桃酰苯胺，浅黄色固体，m.p. 110.0−112.8 °C; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ = 8.13 (s, 1H), 7.58 (t, J=6.0, 2H), 7.45 (m, 6H), 7.35 (m, 3H), 7.15 (d, J=3.0, 1H), 7.01 (q, J=6.0, 2H), 5.14 (d, J=3.0, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.37 (d, J=3.0, 1H). ¹³C NMR (101 MHz, Acetone-d₆) δ = 205.33 (s), 205.13 (s), 128.64 (s), 128.39 (s), 127.94 (s), 127.71 (s), 127.50 (s), 123.59 (s), 119.39 (d, J=9.0 Hz), 114.54 (d, J=15.0 Hz), 73.97 (s), 69.48 (s), 28.98(dd, J=38.7, 19.4 Hz). IR (KBr) ν (cm⁻¹) 3275, 1637, 1595, 1533, 1446, 1246, 1174, 1067, 1008, 754, 696; ESI-MS, m/z = 332.1279 [M−H]⁻。

实施例七

用氯化亚铜代替实施例一中的碘化亚铜，扁桃酰苯胺的产率为58%。

实施例八

用溴化亚铜代替实施例一中的碘化亚铜，扁桃酰苯胺的产率为53%。

实施例九

碳酸铯代替实施例一中的碳酸钾，扁桃酰苯胺的产率为81%。

实施例十

磷酸钾代替实施例一中的碳酸钾，扁桃酰苯胺的产率为67%。

实施例十一

用48小时代替实施例一中的24小时的反应时间时，扁桃酰苯胺的产率为89%。

实施例十二

反应温度60摄氏度代替实施例一中的110摄氏度时，扁桃酰苯胺的产率为26%。

实施例十三

反应温度120摄氏度代替实施例一中的110摄氏度时，扁桃酰苯胺的产率为64%。

实施例十四

扁桃酰胺和碘苯的比率由实施例一中的1.2:1改为1:1.2时，扁桃酰苯胺的产率为78%。

实施例十五

用20%碘化亚铜代替实施例一中的5%碘化亚铜时，扁桃酰苯胺的产率为87%。

实施例十六

用1%碘化亚铜代替实施例一中的5%碘化亚铜时，扁桃酰苯胺的产率为32%。

实施例十七

用邻菲啰啉代替实施例一中的配体N,N’-二甲基乙二胺时，扁桃酰苯胺的产率为70%。

实施例十八

用5小时代替实施例一中的24小时的反应时间时，扁桃酰苯胺的产率为40%。

实施例十九

用溴苯代替实施例一中的碘苯时，扁桃酰苯胺的产率为72%。

实施例二十

用邻溴甲苯代替实施例一中的碘苯时，扁桃酰邻甲苯胺的产率为60%。

实施例二十一

用间溴甲苯代替实施例一中的碘苯时，扁桃酰间甲苯胺的产率为82%。

实施例二十二

用对溴甲苯代替实施例一中的碘苯时，扁桃酰对甲苯胺的产率为88%。

实施例二十三

用对硝基溴苯代替实施例一中的碘苯时，扁桃酰对溴苯胺的产率为5%。

实施例二十四

用氯苯代替实施例一中的碘苯时，扁桃酰苯胺的产率为18%。

实施例二十五

用对甲氧基碘苯代替实施例一中的碘苯时，扁桃酰对甲氧基苯胺的产率为80%。

实施例二十六

用对碘甲苯代替实施例一中的碘苯时，扁桃酰对甲苯胺的产率为90%。

Claims

1.一种α-羟基芳基乙酰芳胺的合成工艺，其特征在于：在铜催化剂和碱的存在下，α-羟基芳基乙酰胺和卤代芳烃发生C-N偶联生成α-羟基芳基乙酰芳胺；所述的α-羟基芳基乙酰胺指的是扁桃酰胺、邻氯扁桃酰胺、间氯扁桃酰胺、对氯扁桃酰胺、对溴扁桃酰胺、对苄氧基扁桃酰胺等六种α-羟基芳基乙酰胺类化合物；所述的卤代芳烃指的是碘苯、氯苯、溴苯、邻溴甲苯、间溴甲苯、对溴甲苯、对硝基溴苯、对碘甲苯、对甲氧基碘苯；α-羟基芳基乙酰胺和卤代芳烃的摩尔比为1.2:1至1:1.2；所述的铜催化剂由铜盐和配体组成；铜盐指的是碘化亚铜、溴化亚铜和氯化亚铜；配体指的是N,N’-二甲基乙二胺和邻菲罗啉；铜盐的摩尔用量为1%至20%；铜盐和配体的摩尔比为1:2。

2.权利要求1所述的一种α-羟基芳基乙酰芳胺的合成工艺，其特征在于所说的碱指的是碳酸钾、碳酸铯和磷酸钾；碱的用量为卤代芳烃用量的2倍摩尔量。

3.权利要求1所述的一种α-羟基芳基乙酰芳胺的合成工艺，其特征在于所说的反应温度为60到120摄氏度；反应时间为5到48小时。