KR20090127902A - 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 사용방법 - Google Patents

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KR20090127902A
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로버트 지. 아슬라니안
진 이. 라쇼위츠
마이클 와이. 베를린
조이스 제이. 화
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쉐링 코포레이션
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물; 당해 화합물을 포함하는 조성물; 및 환자에서 통증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 내당능 장애 또는 공복 혈당 장애를 치료하기 위해 당해 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009060290954-PCT00213
벤즈이미다졸 유도체, 통증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 내당능 장애, 공복 혈당 장애.

Description

벤즈이미다졸 유도체 및 이의 사용방법 {BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은 벤즈이미다졸 유도체, 피페리딘 유도체를 포함하는 조성물, 및 환자에서 통증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 내당능 장애(impaired glucose tolerance; IGT) 또는 공복 혈당 장애(impaired fasting glucose; IFG)를 치료 또는 예방하기 위해 벤즈이미다졸 유도체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
당뇨병은 다수의 원인이 되는 요소로부터 유도되는 질병 과정을 나타내며 증가된 수준의 혈장 글루코즈, 또는 공복 상태 또는 경구 내당능 시험 동안 글루코즈 투여 후의 고혈당을 특징으로 한다. 지속적인 또는 조절되지 않는 고혈당은 증가된 조기 질병률 및 사망률과 관련된다. 비정상적인 글루코즈 항상성은 지질, 지단백질 및 아포지단백질 대사의 변화 및 기타의 대사적 및 혈류역학적 질환과 관련된다. 이에 따라, 당뇨병 환자는 관상 심장 질환, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 고혈압, 신장병증, 신경병증 및 망막병증을 포함한 거대혈관 및 미세혈관 합병증의 위험이 증가한다. 따라서, 글루코즈 항상성, 지질 대사 및 고혈압의 치료학적 조절은 당 뇨병의 임상적 관리 및 치료에 있어서 결정적으로 중요하다.
당뇨병의 두 가지 일반적으로 인정되는 형태가 있다. 타입 1 당뇨병, 또는 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)에서, 환자는 글루코즈 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린을 거의 또는 전혀 생산하지 못한다. 타입 2 당뇨병, 또는 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)에서, 환자는 종종 비당뇨병 대상체와 비교하여 동일하거나 심지어 증가된 혈장 인슐린 수준을 갖는다; 그러나, 이들 환자는 주요 인슐린-민감성 조직(근육, 간 및 지방 조직)에서 글루코즈 및 지질 대사에 대한 인슐린 자극 효과에 대한 내성이 발달하며, 혈장 인슐린 수준은, 증가하더라도, 현저한 인슐린 내성을 극복하기에 불충분하다.
인슐린 내성은 인슐린 수용체의 감소된 수와 관련된다기 보다는 잘 이해되지 않는 후-인슐린 수용체 결합 결함과 관련된다. 인슐린 반응성에 대한 이러한 내성은 근육에서의 글루코즈 섭취, 산화 및 저장의 불충분한 인슐린 활성화, 및 지방 조직에서의 지질분해 및 간에서의 글루코즈 생산 및 분비의 부적절한 인슐린 억제를 야기한다.
타입 2 당뇨병에 이용 가능한 치료법은 실질적으로 여러 해에 걸쳐 변하지 않았으며 한계가 인식되어 왔다. 운동 및 칼로리의 식이 섭취 감소가 당뇨병 상태를 극적으로 개선시킬 수 있지만, 잘 지탱하고 앉아 있는 라이프스타일 및 과도한 식품 소모, 특히 많은 양의 포화 지방을 함유하는 식품의 과도한 소모 때문에 이러한 치료법의 순응성은 매우 불량하다. 보다 많은 인슐린을 분비하기 위해 췌장 [베타]-세포를 자극하는 설포닐우레아(예를 들면, 톨부타미드 및 글리피지드) 또는 메글리티니드의 투여에 의해 및/또는 설포닐우레아 또는 메글리티니드가 비효과적으로 되는 경우에 인슐린의 주사에 의해 인슐린의 혈장 수준을 증가시키는 것은 매우 인슐린-내성인 조직을 자극하기에 충분히 높은 인슐린 농도를 야기할 수 있다. 그러나, 인슐린의 투여 또는 인슐린 분비촉진제(설포닐우레아 또는 메글리티니드)의 투여로부터 위험하게 낮은 수준의 혈장 글루코즈가 야기될 수 있고, 훨씬 더 높은 혈장 인슐린 수준으로 인해 증가된 수준의 인슐린 내성이 발생할 수 있다. 비구아니드는, 인슐린 민감도를 증가시킬 수 있고 어느 정도의 고혈당 교정을 야기할 수 있는 또 다른 종류의 제제이다. 그러나, 이러한 제제는 유산증, 구역 및 설사를 유도할 수 있다.
글리타존(즉 5-벤질티아졸리딘-2,4-디온)은 타입 2 당뇨병의 치료에 유용한 것으로 판명된 또 다른 종류의 화합물이다. 이들 제제는 타입 2 당뇨병의 몇몇 동물 모델에서 근육, 간 및 지방 조직에서 인슐린 민감도를 증가시켜, 저혈당을 유발하지 않으면서 글루코즈의 증가된 혈장 수준의 부분적인 또는 완전한 교정을 야기한다. 최근 시판되고 있는 글리타존은 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR), 주로 PPAR-감마 아형의 효능제이다. PPAR-감마 작동성(agonism)이 글리타존에서 관찰되는 개선된 인슐린 감작화의 원인이 되는 것으로 일반적으로 여겨진다. 타입 II 당뇨병의 치료를 위해 시험 중인 보다 신규의 PPAR 효능제는 알파, 감마 또는 델타 아형의 효능제, 또는 이의 배합물이며, 다수의 경우에 글리타존과는 화학적으로 상이하다(즉, 이들은 티아졸리딘디온이 아니다). 트로글리타존과 같은 글리타존 약물로 치료받은 일부 환자에서 심각한 부작용(예를 들면, 간 독성)이 관찰되었 다.
질병을 치료하는 추가의 방법들이 최근 연구중에 있다. 새로운 생화학 방법은 알파-글루코시다제 억제제(예를 들면, 아카르보스) 및 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제로의 치료를 포함한다.
디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV) 효소의 억제제인 화합물이 또한 당뇨병, 특히 타입 2 당뇨병의 치료에 유용할 수 있는 약물로서 연구중이다.
당뇨병 치료에 관한 광범위한 지식에도 불구하고, 증가된 안전성 프로필 및/또는 당뇨병 및 관련 대사 질환의 치료에 유용한 개선된 효능을 갖는 소분자 약물에 대한 필요성이 당업계에 존재한다. 본 발명은 이러한 요구를 해결한다.
발명의 요지
본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:
Figure 112009060290954-PCT00001
위의 화학식 I에서,
점선은 임의의 추가 결합을 나타내고;
M1은 C(R3)이고;
X는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
Y는 -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)q-, -C(O)NR4-, -C(O)CH2-, -SO2- 또는 -C(=N-CN)-NH-이고, 단 M1이 N인 경우, Y는 -C(O)NR4- 또는 -C(=N-CN)-NH-가 아니며,
Z는 결합, C1-C6 알킬렌, C1-C6 알케닐렌, -C(O)-, -CH(CN)- 또는 -CH2C(O)NR4-이고;
R1은
Figure 112009060290954-PCT00002
이고;
Q는 -N(R8)-, -S- 또는 -O-이고;
R은 H, OH, C1-C6 알킬, 할로(C1-C6)알킬-, C1-C6 알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1- C6)알킬-, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-SO0-2, R32-아릴(C1-C6)알콕시-, R32-아릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-아릴옥시, R32-헤테로아릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로-알킬-(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬-옥시-, R37-헤테로-사이클로알킬, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-, -N(R30)(R31), -NH-(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(R29); R29-S(O)0-2-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)0-2-, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-S(O)0-2- 또는 벤조일이고;
R2는 N 또는 N-O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 탄소인 6원 헤테로아릴 환; N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 탄소인 5원 헤테로아릴 환; R32-퀴놀릴; R32-아릴; 헤테로사이클로알킬;
Figure 112009060290954-PCT00003
이고, 여기서, 상기 6원 헤테로아릴 환 또는 상기 5원 헤테로아릴 환은 R6으로 임의로 치환되며;
R3은 H, 할로, C1-C6 알킬, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이고;
R4는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R33-아릴, R33-아릴(C1-C6)알킬 및 R32-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, (C1-C6)알킬-SO2- 또는 (C1-C6)알킬-SO2-NH-이고;
R6은 -OH, 할로, C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, -CF3, -NR4R5, 페닐, R33-페닐, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2,
Figure 112009060290954-PCT00004
로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R7은 -N(R29)-, -O- 또는 -SO0-2-이고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 할로(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, R32-아 릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-헤테로아릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, R37-헤테로사이클로알킬, N(R30)(R31)-(Cl-C6)알킬-, R29-S(O)2-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)2-, R29-S(O)0-1-(C2-C6)알킬-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)0-1-(C2-C6)알킬-이고;
R12는 C1-C6 알킬, 하이드록실, C1-C6 알콕시 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R12가 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R12는 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는 R12는 하나의 환 탄소에서 다른 환 탄소로 C1 내지 C2 알킬 브릿지를 형성하며;
R13은 C1-C6 알킬, 하이드록실, C1-C6 알콕시 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R13이 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R13은 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는 하나의 환 탄소에서 다른 환 탄소로 C1 내지 C2 알킬 브릿지를 형성하거나; 또는 R13은 =0이고;
R20은 수소, C1-C6 알킬 또는 아릴(여기서, 상기 아릴 그룹은 할로, -CF3, -OCF3, 하이드록실 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임 의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 두 개의 R20 그룹이 존재하는 경우, 상기 두 개의 R20 그룹은, 이들이 결합되는 질소와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R22는 C1-C6 알킬, R34-아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R24는 H, C1-C6 알킬, -SO2R22 또는 R34-아릴이고;
R25는 C1-C6 알킬, 할로, -CF3, -OH, C1-C6 알콕시, (C1-C6)알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, 할로-(C1-C6)알킬- 또는 할로-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R29는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
R30은 H, C1-C6 알킬-, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
R31은 H, C1-C6 알킬-, R35-아릴, R35-아릴(C1-C6)알킬-, R35-헤테로아릴, (C1-C6)알킬-C(O)-, R35-아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)알킬-S(O)2- 또는 R35-아릴- S(O)2-이거나; 또는
R30 및 R31은 함께 -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-N(R38)-(CH2)2-이고, 이들이 부착되는 질소와 함께 환을 형성하며;
R32는 H, -OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, R35-아릴-O-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR4R5, 페닐, R33-페닐, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, -OCH2CH2OR22 및 R35-아릴(C1-C6)알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나, 또는 인접한 탄소원자 상의 두 개의 R32 그룹은 함께 -OCH2O- 또는 -O(CH2)2O- 그룹을 형성하고;
R33은 C1-C6 알킬, 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2 및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R34는 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH 및 -OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R35는 수소, 할로, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 페녹시, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
R36은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R37은 수소, 할로, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 페녹시, -CF3, -N(R36)2, -COOR20, -C(O)N(R29)2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나, 또는 R37은 1개 또는 2개의 =O 그룹이고;
R38은 H, C1-C6 알킬, R35-아릴, R35-아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-SO2 또는 할로(C1-C6)알킬-SO2-이고;
a는 0, 1 또는 2이고;
b는 0, 1 또는 2이고;
k는 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
kl은 O, 1, 2 또는 3이고;
k2는 0, 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
q는 1 내지 5의 정수이고;
r은 0 내지 3의 정수이고,
단 (i) M1이 N인 경우, p는 1이 아니고; (ii) r이 0인 경우, M1은 C(R3)이고; (iii) p와 r의 합계는 3이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 환자에서 통증, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 내당능 장애 또는 공복 혈당 장애(각각은 "질환(Condition)"이다)를 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 국면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물이 아닌 추가의 치료제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 추가의 치료제의 양은 함께 환자에서 질환을 치료하기에 유효한 양이다.
도 1은 STZ-유도된 타입 2 당뇨병 마우스에서 비-공복 글루코즈 수준에 대한 화합물 174 및 로지글리타존의 효과를 보여준다. 맨왼쪽 검은색 두꺼운 막대는 당뇨병 대조군 마우스를 나타내고, 왼쪽에서 두번째 검은색 두꺼운 막대는 5mg/kg/일의 로지글리타존으로 1주일 동안 치료한 마우스를 나타내며, 왼쪽에서 세번째 검은색 두꺼운 막대는 10mg/kg/일의 화합물 174로 1주일 동안 치료한 마우스를 나타내고, 왼쪽에서 네번째 검은색 두꺼운 막대는 1mg/kg/일의 화합물 174로 1주일 동안 치료한 마우스를 나타내며, 흰색 막대는 비-당뇨병 대조군 마우스를 나타낸다. y-축은 비-공복 글루코즈 수준(mg/dl)을 나타낸다.
도 2는 당뇨병의 랫트 모델에서의 혈장 HbA1c 수준에 대한 화합물 174의 효과를 보여준다. 맨왼쪽 막대는 비처리 대조군 랫트를 나타내고, 가운데 회색 막대는 화합물 174(식이 중 3mg/kg/일, 2주간 치료)로 치료한 랫트를 나타내며, 맨오른쪽 검은색 막대는 화합물 174(식이 중 10mg/kg/일, 2주간 치료)로 치료한 랫트를 나타낸다. y-축은 치료로 인한 시험 동물의 HbA1c 수준(mg/dl)의 변화율 %를 나타낸다.
상기 및 명세서 전체에 사용된 바와 같은 다음 용어들은, 달리 제시하지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"환자"는 사람 또는 비-사람 포유동물이다. 하나의 양태에서, 환자는 사람이다. 또 다른 양태에서, 환자는 원숭이, 개, 비비, 붉은털 원숭이, 마우스, 랫트, 말, 원숭이 또는 토끼를 포함하지만 이에 제한되지 않는 비-사람 포유동물이다. 또 다른 양태에서, 환자는 개, 고양이, 토끼, 말 또는 흰족제비를 포함하지만 이에 제한되지 않는 반려동물이다. 하나의 양태에서, 환자는 개이다. 또 다른 양태에서, 환자는 고양이이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "비만"은 과체중이고 신체 질량 지수(BMI)가 25 이상인 환자를 나타낸다. 하나의 양태에서, 비만 환자는 25 이상의 BMI를 갖는다. 또 다른 양태에서, 비만 환자는 25 내지 30의 BMI를 갖는다. 또 다른 양태에서, 비만 환자는 30 초과의 BMI를 갖는다. 여전히 또 다른 양태에서, 비만 환자는 40 초과의 BMI를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "내당능 장애"는 75-g 경구 내당능 시험을 사용하여 측정시 140 내지 199mg/dL(7.8 내지 11.0mmol)의 2시간 글루코즈 수준으로서 정의된다. 그/그녀가 2시간 후 중간에 증가된 글루코즈 수준을 갖는 경우(이때 수준은 타입 2 당뇨병에 대해 평가되는 것 미만이다) 환자가 내당능 장애 상태하에 있다고 한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "공복 혈당 장애"는 100 내지 125mg/dL의 공복 혈장 글루코즈 수준으로서 정의되며; 정상 공복 글루코즈 수준은 100mg/dL 미만이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "유효량"은 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하는 경우 목적하는 치료, 경감, 억제 또는 예방 효과를 생성하는 데 효과적인 화학식 I의 화합물 및/또는 추가의 치료제, 또는 이의 조성물의 양을 나타낸다. 본 발명의 병용 요법에서, 유효량은 각각의 개별 제제 또는 배합물 전체를 나타낼 수 있으며, 여기서, 투여되는 모든 제제의 양은 함께 효과적인 양이지만, 배합물의 성분 제제는 개별적으로 유효량으로 존재하지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 약 1 내지 약 20개의 탄소원자를 함유하는 지방족 탄화수소 그룹을 나타낸다. 하나의 양태에서, 알킬 그룹은 약 1 내지 약 12개의 탄소원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 알킬 그룹은 약 1 내지 약 6개의 탄소원자를 함유한다. 알킬 그룹의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함한다. 알킬 그룹은 치환되지 않거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -OH, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, 알킬티오, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(사이클로알킬), -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -0-C(0)-사이클로알킬, -C(O)OH 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 양태에서, 알킬 그룹은 치환되지 않는다. 또 다른 양태에서, 알킬 그룹은 직쇄이다. 또 다른 양태에서, 알킬 그룹은 측쇄이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬렌"은 알킬 그룹의 수소 원자 중의 하나가 결합으로 대체된, 앞에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 알킬렌 그룹의 비제한적인 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함한다. 하나의 양태에서, 알킬렌 그룹은 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 알킬렌 그룹은 측쇄이다. 또 다른 양태에서, 알킬렌 그룹은 직쇄이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은 약 6 내지 약 14개의 탄소원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 하나의 양태에서, 아릴 그룹은 약 6 내지 약 10개의 탄소원자를 함유한다. 아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고 아래에 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 아릴 그룹의 비제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 하나의 양태에서, 아릴 그룹은 치환되지 않는다. 또 다른 양태에서, 아릴 그룹은 페닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬아릴"은 앞에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹에 연결된 앞에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 나타내며, 여기서, 알킬아릴 그룹은 이의 아릴 잔기를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴알킬"은 앞에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹에 연결된 앞에서 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 나타내며, 여기서, 아릴알킬 그룹은 이의 알킬 잔기를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 하나의 양태에서, 아릴알킬 그룹은 벤질 그룹이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 환 탄소원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 카보사이클릭 환을 나타낸다. 하나의 양태에서, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 10개의 환 탄소원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 사이클로알킬은 약 5 내지 약 7개의 환 탄소원자를 함유한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 예시적인 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐 및 아다만틸을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고 아래에 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 하나의 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬"은 알킬 그룹의 수소 원자 중의 하나 이상이 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 독립적으로 대체된, 앞에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 할로알킬 그룹의 비제한적인 예시적인 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CHF2, -CH2CHF3, -CCl3, -CHCl2, -CH2Cl 및 -CH2CHCl3을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서, 환 원자중 1개 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고 나머지 환 원자는 탄소원자이다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 5 내지 10개의 환 원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭이고, 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 갖는다. 헤테로아릴 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고 아래에 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 환 탄소원자 또는 환 질소원자를 통해 연결될 수 있으며, 헤테로아릴 그룹의 환 질소원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 환에 융합된, 앞에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 그룹의 비제한적 예는 피리딜(예를 들면, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리딜 N-옥사이드(예를 들면, 2-, 3- 또는 4-피리딜 N-옥사이드), 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화 헤테로아릴 잔기, 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등을 나타낸다. 하나의 양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 7개의 환 원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 헤테로아릴은 5 또는 6개의 환 원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 헤테로아릴은 5개의 환 원자를 갖는다. 여전히 또 다른 양태에서, 헤테로아릴은 6개의 환 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 약 10개의 환 원자를 포함하고, 환 원자 중의 1 내지 4개는 독립적으로 O, S 또는 N이고 나머지 환 원자는 탄소원자인 비-방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 하나의 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 5 또는 6개의 환 원자를 갖는다. 환 시스템에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 헤테로사이클로알킬 환에서 -NH 그룹은, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등과 같이 보호되어 존재할 수 있으며; 이러한 보호된 헤테로사이클로알킬 그룹은 본 발명의 일부로서 간주된다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 아래에 본원에 정의된 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 예시적인 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 환의 비제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 환 탄소원자는 카보닐 그룹으로서 작용화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬 그룹의 예시적인 예는 피롤리도닐:
Figure 112009060290954-PCT00005
이다.
기호
Figure 112009060290954-PCT00006
는, 환 내부에 존재하는 경우, 환의 비-융합된 탄소원자 중의 하나가 질소원자로 대체됨을 나타낸다. 예를 들면, 구조:
Figure 112009060290954-PCT00007
에서, 6원 환 내부의 기호
Figure 112009060290954-PCT00008
의 존재는 질소원자가 6원 환의 4개의 비융합된 위치, 즉 아래에 나타낸 1, 2, 3 또는 4 위치 중의 하나에 위치함을 나타낸다:
Figure 112009060290954-PCT00009
.
용어 "치환된"은 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가, 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 존재하는 상황하의 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며, 치환에 의해 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용될 수 있다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터의 유용한 순도로의 분리 및 효과적인 치료제로의 제형화에 견디도록 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "환 시스템 치환체"는, 예를 들면, 환 시스템상의 이용 가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체 그룹을 나타낸다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, -OH, 하이드록시알킬, -O-알킬, -알킬렌-O-알킬, -O-아릴, 아르알콕시, 아실, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OC(O)-알킬, -OC(O)-아릴, -OC(O)-사이클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)- 및 Y1Y2NSO2-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템 상의 2개의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 이용 가능한 수소(각각의 탄소 상의 하나의 H)를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이며, 이들은, 예를 들면,
Figure 112009060290954-PCT00010
와 같은 잔기를 형성한다.
본원의 설명, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 임의의 원자는 원자가를 충족시키기 위한 충분한 수의 수소원자(들)를 갖는 것으로 가정된다.
환자에서 질환의 치료 또는 예방과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "하나 이상의 화학식 I의 화합물"은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물이 환자에게 투여됨을 의미한다. 하나의 양태에서, 문구 "하나 이상"은 하나의 화학식 I의 화합물을 나타낸다. 또 다른 양태에서, 문구 "하나 이상"은 두 개의 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "콕십(coxib)"은 COX-2 효소의 억제제인 제제를 나타낸다. 콕십은 COX-1 및 COX-2 효소 둘 다를 억제할 수 있거나, 또는 COX-2 효소를 선택적으로 억제할 수 있다.
화합물에서 작용 그룹이 "보호된"이라고 명명하는 경우, 이는 당해 그룹이, 화합물이 반응에 적용되는 경우 보호된 위치에서 바람직하지 않은 부반응을 방지하도록 개질된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 인지될 것이며, 표준 문헌[참조: 예를 들면, T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조할 수도 있다.
임의의 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R2 등)가 임의의 구성성분 또는 화학식 I에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 발생시 이의 정의는 매번 기타의 발생시의 이의 정의와 무관하다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "조성물"은 명시된 성분들을 명시된 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 명시된 성분을 명시된 양으로 조합하여 직접 또는 간접적으로 야기되는 생성물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물(예: 약물 전구체)을 의미한다. 전환은, 예를 들면, 혈중 가수분해를 통하는 것과 같은 각종 메카니즘(예: 대사적 또는 화학적 과정)에 의해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소 원자를, 예를 들면, (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티롤락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬 등과 같은 그룹으로 대체하여 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 화학식 I의 화합물이 알콜 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 그룹의 수소 원자를, 예를 들면, (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실[여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형의 하이드록실 그룹의 제거로 생성되는 라디칼) 등으로부터 독립적으로 선택된다]과 같은 그룹으로 대체하여 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 아민 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 아민 그룹의 수소 원자를, 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐과 같은 그룹으로 대체하여 형성할 수 있으며, 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C1O)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1[여기서, Y1은 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다], -C(OY2)Y3[여기서, Y2는 (C1-C4) 알킬이고, Y3은 (C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다], -C(Y4)Y5[여기서, Y4는 H 또는 메틸이고, Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등이다]이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태 등으로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘다를 포함하는 것으로 고려된다. "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물과의 물리적 연합(physical association)을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정한 경우에, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우, 분리될 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 망라한다. 예시적인 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H20인 용매화물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 알려져 있다. 즉, 예를 들면, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 속에서 및 물로부터의 항진균성 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기술하고 있다. 용매화물, 반수화물, 수화물 등의 유사한 제조 방법은 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1). article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 전형적인 비-제한적인 방법은 본 발명의 화합물을 바람직한 양의 바람직한 용매(유기 용매 또는 물, 또는 이의 혼합물) 속에 주위 온도보다 높은 온도에서 용해시키고, 당해 용액을 결정을 형성시키기에 충분한 속도로 냉각시킨 후 표준 방법으로 분리함을 포함한다. 예를 들면, 자기 공명 분광법(I. R. spectroscopy)과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정내 용매(또는 물)의 존재를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이러한 모든 염이 본 발명의 영역내에서 고려된다. 본원의 화학식 I의 화합물을 언급하는 경우, 달리 언급하지 않는 한 이의 염에 대한 언급도 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 이에 한정되지 않는 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기와, 이에 한정되지 않는 카복실산과 같은 산성 잔기 둘다를 함유하는 경우, 쯔비터 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용되는 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하나, 약제학적으로 허용되는(예를 들면, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 염이 침전되는 매질과 같은 매질 또는 수성 매질 속에서 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 다음 동결건조시킴으로써 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로 공지되어 있음) 등을 포함한다. 추가로, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키기에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은, 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19 ; P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D. C., 이들의 웹사이트)]에 논의되어 있다. 이들 기재는 본원에 참조로 인용된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예를 들면, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들면, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들면, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음 그룹을 포함한다: (1) -OH 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르, 여기서, 에스테르 그룹의 카복실산 부위의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들면, 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들면, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들면, 페녹시메틸), 아릴(예를 들면, 할로겐, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시 또는 아미노로 임의로 치환된 페닐)로부터 선택되고; (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예를 들면, 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예를 들면, L-발릴 또는 L-이소루이실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디-, 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는, 예를 들면, C1-20알콜 또는 이의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물은 이의 호변이성체 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르, 또는 케토-엔올 형태)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태는 동등한 것으로 간주되며, 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
부분입체이성체 혼합물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리 화학적 차이를 기준으로 이들 개개의 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 거울상이성체는 거울상이성체성 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물[예를 들면, 키랄 알콜 또는 모셔의 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조제]과의 반응에 의해 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하여 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예: 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 또한, 일부 화학식 I의 화합물은 회전장애이성체(atropisomer)(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 본 발명의 일부로서 고려된다. 거울상이성체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
거울상이성체 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에도 존재할 수 있음), 회전이성체 형태, 회전장애이성체 형태 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(본 발명의 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)도 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)과 같이 본 발명의 영역내에서 고려된다. (예를 들면, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다 및 혼합물이 본 발명의 영역내에 포함된다. 또한, 예를 들면, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.)
본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는, 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 또는, 예를 들면, 라세메이트 또는 다른 모든 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고안에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염, "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 본원에 인용된 것들과 동일하나, 하나 이상의 원자가 천연에서 일반적으로 발견되는 원자질량 또는 질량수와는 상이한 원자질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체된 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
특정의 동위원소적으로 표지된 화학식 I의 화합물(예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 이들의 용이한 제조 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(예: 2H)와 같은 중질 동위원소로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성(예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 용량 요구도의 감소)으로부터 야기되는 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소적으로 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 비-동위원소적으로 표지된 시약을 적합한 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환시킴으로써, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 본원에 기재된 바와 유사한 합성 화학 과정에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 히스타민 H3 수용체에 대한 리간드일 수 있다. 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 H3 수용체의 길항제이다.
다음의 약어가 이하에서 사용되며, 다음의 의미를 갖는다: Me=메틸; Et=에틸; Bu=부틸; Pr=프로필; Ph=페닐; t-BOC=3급-부틸카보닐; CBZ=카보벤질옥시; Ac=아세틸; DCC= 디사이클로헥실카보디이미드; DMAP=4-디메틸아미노피리딘; DMF=디메틸포름아미드; EDCI= 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드; HATU=O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트; HOBT= 1-하이드록시벤조트리아졸; LAH= 수소화알루미늄리튬; LDA= 리튬 디이소프로필아미드; NaBH(OAc)3=수소화트리아세톡시붕소나트륨; NBS=N-브로모석신이미드; PPA=폴리인산; RT=실온; TBAF=테트라부틸암모늄 플루오라이드; TBDMS=t-부틸디메틸실릴; TMEDA=N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민; TEMPO=2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼; TLC=박층 크로마토그래피; HRMS=고해상 질량 분광법; LRMS= 저해상 질량 분광법; nM=나노몰; Ki=브로모석신이미드에 대한 해리 상수; PPA=폴리인산; RT=실온; TBAF=테트라부틸암모늄 플루오라이드; TBDMS=t-부틸디메틸실릴; TMEDA=N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민; TEMPO=2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼; TLC=박층 크로마토그래피; HRMS=고해상 질량 분광법; LRMS= 저해상 질량 분광법; nM=나노몰; Ki=기질/수용체 착물에 대한 해리 상수; pA2=문헌[참조; J. Hey, Eur. J. Pharmacol., (1995), Vol. 294, 329-335]에 의해 정의된 바와 같은 -logEC50; 및 Ci/mmol=Curie/mmol(특이 활성의 척도).
화학식 I의 화합물
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물의 용도 및 이를 포함하는 조성물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112009060290954-PCT00011
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R12, R13, X, Y, Z, M1, a, b, n 및 p는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
하나의 양태에서, R1은
Figure 112009060290954-PCT00012
이다.
또 다른 양태에서, R1은
Figure 112009060290954-PCT00013
이고, 여기서, R은 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬티오, 헤테로아릴 또는 R32-아릴이다. 하나의 양태에서, R은 일- 또는 이-할로 치환된 페닐 그룹이다.
또 다른 양태에서, R1은
Figure 112009060290954-PCT00014
이고, 여기서, R은 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH((CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, 피리딜(특히 2-피리딜), 피리미딜, 피라지닐, 푸라닐, 옥사졸릴 또는 R32-페닐이다.
또 다른 양태에서, R25는, 존재하는 경우, 할로 또는 -CF3이고, k는 0 또는 1이다.
여전히 또 다른 양태에서, R1은
Figure 112009060290954-PCT00015
이다.
추가의 양태에서, R1은
Figure 112009060290954-PCT00016
이다.
또 다른 양태에서, R1은
Figure 112009060290954-PCT00017
이다.
하나의 양태에서, R2는 6원 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, R2는 하나의 치환체를 갖는 6원 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, R2는 -NH2로 치환된 6원 헤테로아릴이다.
여전히 또 다른 양태에서, R2는 피리미딜 또는 피리딜이다.
또 다른 양태에서, R2는 피리미딜 또는 피리딜이고, 여기서, 이들 각각은 -NH2로 치환된다.
추가의 양태에서, R2는
Figure 112009060290954-PCT00018
이다.
하나의 양태에서, X는 결합이다.
또 다른 양태에서, X는 C1-C6 알킬렌이다.
하나의 양태에서, Y는 -C(O)-이다.
또 다른 양태에서, Y는 -C(S)-이다.
또 다른 양태에서, Y는 -(CH2)q-이다.
여전히 또 다른 양태에서, Y는 -CH2-이다.
하나의 양태에서, Z는 C1-C6 알킬렌이다.
또 다른 양태에서, Z는 C1-C6 알케닐렌이다.
또 다른 양태에서, Z는 -C(O)-이다.
여전히 또 다른 양태에서, Z는 -CH2-이다.
하나의 양태에서, M1은 CH이다.
또 다른 양태에서, M1은 CF이다.
또 다른 양태에서, M1은 N이다.
하나의 양태에서, n은 2이다.
또 다른 양태에서, p는 2이다.
또 다른 양태에서, r은 1이다.
하나의 양태에서, a는 0이다.
또 다른 양태에서, b는 0이다.
또 다른 양태에서, a 및 b는 각각 0이다.
하나의 양태에서, M1은 CH이고, n은 2이고, p는 2이고, r은 1이다.
또 다른 양태에서, M1은 CH이고, Y는 -C(O)-이다.
하나의 양태에서, M1은 CH이고, Y는 -C(O)-이고, n은 2이고, p는 2이고, r은 1이다.
또 다른 양태에서, M1은 CH이고, Y는 -C(O)-이고, n은 2이고, p는 2이고, r은 1이고, a 및 b는 각각 0이다.
하나의 양태에서, X는 결합이고; R1은 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴 또는 4-아자벤즈이미다졸릴이고; R2는 6원 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, X는 결합이고; R1은 임의로 치환된 4-아자벤즈이미다졸릴이고; Z는 -CH2-이고, R2는 피리딜 또는 피리미딜이다.
또 다른 양태에서, X는 결합이고, Z는 -CH2-이고, R1은
Figure 112009060290954-PCT00019
이고, R2는 피리딜 또는 피리미딜이다.
여전히 또 다른 양태에서, X는 결합이고, Z는 -CH2-이고, R1은
Figure 112009060290954-PCT00020
이고, R2는 피리딜 또는 피리미딜이다.
또 다른 양태에서, X는 결합이고, Z는 -CH2-이고, R1은
Figure 112009060290954-PCT00021
이고, R2는
Figure 112009060290954-PCT00022
이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia를 갖는다:
Figure 112009060290954-PCT00023
위의 화학식 Ia에서,
R, R2, R3, R25는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같고,
A는 N 또는 CH이다.
하나의 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대해, R은 R32-아릴이다. 또 다른 양태에서, R은 R32-페닐이다. 또 다른 양태에서, R은 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된 페닐이다. 여전히 또 다른 양태에서, R은 하나 이상의 플루오로 그룹으로 치환된 페닐이다. 추가의 양태에서, R은 3,4-디플루오로페닐이다.
하나의 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대해, A는 N이다. 또 다른 양태에서, A는 CH이다.
하나의 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대해, R3은 H이다. 또 다른 양태에서, R3은 -OH 또는 할로이다. 또 다른 양태에서, R3은 -F이다.
하나의 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대해, R2는 6원 헤테로아릴이다. 또 다른 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대해, R2는 피리딜 또는 피리미디닐이다. 또 다른 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대해, R2는
Figure 112009060290954-PCT00024
이다.
하나의 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대해, R은 R32-아릴이고, A는 N이다.
또 다른 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대해, R은 R32-아릴이고, A는 N이고, R3은 H 또는 F이다.
여전히 또 다른 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대해, R은 R32-아릴이고, A는 N이고, R3은 H 또는 F이고, R2는 6원 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대해, R은 R32-아릴이고, A는 N이고, R3은 H 또는 F이고, R2는 6원 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대해, R은 R32-아릴이고, A는 N이고, R3은 H 또는 F이고, R2는 피리딜 또는 피리미디닐이다.
또 다른 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대해, R은 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된 페닐이고; A는 N이고; R3은 H 또는 F이고; R2는 6원 헤테로아릴이다.
추가의 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대해, R은 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된 페닐이고; A는 N이고; R3은 H 또는 F이고; R2는 피리딜이다.
추가의 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대해, R은 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된 페닐이고; A는 N이고; R3은 H 또는 F이고; R2는
Figure 112009060290954-PCT00025
이다.
화학식 I의 화합물의 예시적인 예는 실시예에 기재된 바와 같은 화합물 1 내지 666 및 아래 표의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure 112009060290954-PCT00026
및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물에 대해, 변수 R1, R2, R12, R13, X, Y, Z, M1, a, b, n 및 p는 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 정제된 형태이다.
하나의 양태에서, 화학식 Ia의 화합물에 대해, 변수 R, R2, R3, R25 및 A는 서로 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 정제된 형태이다.
화학식 I의 화합물의 제조방법
화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용한 방법이 아래 실시예에 기재되어 있고 반응식 1 내지 7에 일반화되어 있다.
반응식 1은 R1이 1-벤즈이미다졸릴 또는 2-벤즈아미다졸릴이고, R7이 결합 또는 알킬인 화학식 IA의 화합물을 제조하는 데 유용한 방법을 보여준다.
Figure 112009060290954-PCT00027
위의 반응식 1에서,
R7a는 결합 또는 알킬이고, PG는 2급 아민 보호 그룹이고, 나머지 변수들은 화학식 I의 화합물에 대해 앞에서 정의한 바와 같다.
단계 a: 화학식 X의 적절하게 단일보호된 디아민의 유리 아미노 그룹을 알킬 또는 아릴 할라이드를 사용하여 알킬화 또는 아릴화시킬 수 있다. 이어서, 생성된 중간체 화합물을 적합한 카보닐 등가물로 폐환시켜 화학식 XI의 화합물을 형성할 수 있다. 적합한 아미노 보호 그룹은 메틸, 벤질, 부톡시카보닐 또는 에톡시카보닐을 포함한다. 알킬화에 적합한 할라이드는 문헌[참조; Henning et al, J. Med. Chem. 30, (1987), 814-819]에 기재된 바와 같은 치환된 방향족 화합물 또는 치환된 헤테로-방향족 화합물이다
단계 b: 화학식 XI의 보호된 아민을 당업계의 숙련가들에게 공지된 방법을 사용하여 탈보호시킬 수 있다. 메틸 탈보호에 적합한 방법은 할로포르메이트 등과의 반응을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 벤질 탈보호에 적합한 방법은 대기압 이상에서 수소 및 촉매, 예를 들면, 팔라듐을 사용한 절단(cleavage)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 카바메이트 탈보호에 적합한 방법은 산으로의 처리를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
단계 c: 화학식 XII의 아민을 화학식 XIII의 활성화된 작용 그룹 Y와 반응시켜 화학식 IA에서 질소와 작용 그룹 Y 사이에 결합을 형성할 수 있다. Y가 카보닐 그룹이고 M2가 탄소인 경우, 활성화는 할라이드(즉, 산 클로라이드 중간체) 또는 기타의 커플링제(EDCI, DCC, HATU 등)를 통해 이루어질 수 있다. 적합한 반응 조건 은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 필요로 할 수 있다.
유기 합성 분야의 숙련가들은 반응식 1의 방법을 개질시켜 벤즈이미다졸릴 그룹의 벤젠 환이 치환될 수 있는 화합물 뿐만 아니라 아자-벤즈이미다졸 화합물(즉, R1이 앞에서 정의한 바와 같은 벤즈이미다졸릴 이외의 것인 화합물) 및 벤즈옥사졸릴 및 벤조티아졸릴 유도체를 제조할 수 있음을 인지할 것이다.
반응식 2는 R1이 1-벤즈이미다졸릴 또는 2-벤즈이미다졸릴이고, X가 결합 또는 알킬인 화학식 IA의 화합물을 제조하는데 유용한 또 다른 방법을 예시한다. 유사한 과정을 사용하여 벤즈이미다졸릴 그룹의 벤젠 환이 치환될 수 있는 화합물 뿐만 아니라 아자-벤즈이미다졸 화합물(즉, R1이 앞에서 정의한 바와 같은 벤즈이미다졸릴 이외의 것인 화합물)을 제조할 수 있다.
Figure 112009060290954-PCT00028
위의 반응식 2에서,
R7a는 결합 또는 알킬이고, PG는 2급 아미노 보호 그룹이고, 나머지 변수들 은 화학식 I의 화합물에 대해 앞에서 정의한 바와 같다.
단계 a: 화학식 X의 적절하게 단일보호된 디아민을 할라이드를 사용하여 알킬화 또는 아릴화시켜 화학식 XIV의 화합물을 형성할 수 있다. 적합한 보호 그룹은 메틸, 벤질, 부톡시카보닐 및 에톡시카보닐이다. 알킬화에 적합한 할라이드는 헤닝 등(Henning et al.)에 의해 기재된 바와 같은 치환된 방향족 화합물 또는 치환된 헤테로-방향족 화합물이다.
단계 b:
(1) 화학식 XIV의 보호된 아민을 당업계의 숙련가들에게 공지된 방법을 사용하여 탈보호시킬 수 있다. 메틸 탈보호에 적합한 방법은 할로포르메이트 등과의 반응을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 벤질 탈보호에 적합한 방법은 대기압 이상에서 수소 및 촉매, 예를 들면, 팔라듐을 사용한 절단을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 카바메이트 탈보호에 적합한 방법은 산으로의 처리를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
단계 c: 단계 b로부터 생성된 아민을 화학식 XIII의 활성화된 작용 그룹 Y와 반응시켜 질소와 작용 그룹 Y 사이에 결합을 형성하여 화학식 XV의 화합물을 수득할 수 있다. Y가 카보닐 그룹이고 M2가 탄소인 경우, 활성화는 할라이드(즉, 산 클로라이드 중간체) 또는 기타의 커플링제(EDCI, DCC, HATU 등)를 통해 이루어질 수 있다. 적합한 반응 조건은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 필요로 할 수 있다.
단계 d: 화학식 XV의 환원 후, 생성된 화합물을 카보닐 등가물과 반응시켜 화학식 IA의 폐환된 화합물을 수득할 수 있다. 환원 조건은 촉매 존재하에서의 수소, 산 또는 염기 존재하에서의 금속, 또는 기타의 환원제일 수 있다. 폐환은 산성 또는 염기성 조건에서 수행할 수 있다.
반응식 3은 화학식 IB의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 보여준다.
Figure 112009060290954-PCT00029
Figure 112009060290954-PCT00030
반응식 4는 화학식 IB의 화합물을 제조하는데 유용한 또 다른 방법을 보여준 다.
Figure 112009060290954-PCT00031
반응식 5는 화학식 IB의 화합물을 제조하는데 유용한 또 다른 대안적인 방법을 보여준다.
Figure 112009060290954-PCT00032
Figure 112009060290954-PCT00033
반응식 6은 화학식 IC의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 보여준다.
Figure 112009060290954-PCT00034
반응식 7은 화학식 ID의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 보여준다.
Figure 112009060290954-PCT00035
유기 합성 분야의 숙련가들은 유사한 과정을 사용하여 벤즈이미다졸릴 그룹의 벤젠 환이 치환되고, R2가 피리딜 이외의 것인 화합물, 및 아자-벤즈이미다졸 화합물(즉, R1이 앞에서 정의한 바와 같은 벤즈이미다졸릴 이외의 것인 화합물)을 제조할 수 있음을 인지할 것이다.
구체적으로 예시된 화합물들은 아래의 실시예에 기재된 바와 같이, 당업계에 공지된 출발 물질로부터 제조되거나 아래에 기재된 바와 같이 제조된다. 이들 실시예는 본 발명을 더욱 예시하기 위해 제공된다. 이들은 단지 예시적인 목적을 위한 것이며; 본 발명의 범위가 어떠한 방식으로든 이에 의해 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가들에게 자명한 다수의 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용한 방법은 본원에 기재된 일반적이고 구체적인 합성 과정을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유기 합성 분야의 숙련가들은 적합한 출불 물질 및 시약을 사용함으로써 본원에 기재된 과정을 사용하여 화학식 I의 화합물의 전체 범위를 제조할 수 있음을 인지할 것이다. 추가로, 당업계의 숙련가들은 화합물을 제조하는데 유용한 방법은 본원에 기재된 것으로 제한되지 않으며, 몇몇 경우에 특정 합성 반응식에서 단계의 순서는 작용 그룹 비상용성을 피할 수 있도록 선택되어야 함을 인지할 것이다.
기재된 화합물을 제조하는 데 사용되는 출발 물질 및 시약은 미국 위스콘신주에 소재하는 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) 및 미국 뉴 저지주에 소재하는 아크로스 오가닉스 캄파니(Acros Organics Co.)와 같은 시판 공급업체로부터 시판되거나, 당업계의 숙련가들에게 공지된 문헌 방법으로 제조하였다.
당업계의 숙련가들은 화학식 I의 화합물의 합성이 탄소-질소 결합의 구성을 필요로 할 수 있음을 인지할 것이다. 당해 방법은 0 내지 200℃에서 치환된 방향족 화합물 또는 헤테로방향족 화합물 및 아민의 사용을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 반응은 순수하게 또는 용매 속에서 수행될 수 있다. 반응에 적합한 용매 는 할로겐화 탄화수소, 에테르계 용매, 톨루엔. 디메틸포름아미드 등이다.
당업계의 숙련가들은 화학식 I의 화합물의 합성이 헤테로사이클의 구성을 필요로 할 수 있음을 인지할 것이다. 당해 방법은 0 내지 200℃에서 디아미노 화합물 및 카보닐 등가물의 사용을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 반응은 산성, 염기성 또는 중성 조건에서 수행할 수 있다. 반응에 적합한 용매는 물, 할로겐화 탄화수소, 에테르계 용매, 알콜성 용매, 톨루엔, 케톤, 디메틸포름아미드 등이다.
당업계의 숙련가들은 화학식 I의 화합물의 합성이 특정 작용 그룹의 보호(즉, 특정 반응 조건과의 화학적 상용성을 목적으로 하는 유도체화)에 대한 필요성을 필요로 할 수 있음을 인지할 것이다. 아민에 적합한 보호 그룹은 당업계의 숙련가들에게 공지된 문헌 방법에 의해 부착되고 제거될 수 있는 메틸, 벤질, 에톡시에틸, t-부톡시카보닐, 프탈로일 등이다.
당업계의 숙련가들은 화학식 I의 화합물의 합성은 아미드 결합의 구성을 필요로 할 수 있음을 인지할 것이다. 당해 방법은 반응성 카복시 유도체(예를 들면, 산 할라이드)의 사용 또는 0 내지 100℃에서 아민과 커플링제(예를 들면, EDCI, DCC, HATU)를 갖는 산의 사용을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 반응에 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소, 에테르계 용매, 디메틸포름아미드 등이다.
당업계의 숙련가들은 화학식 I의 화합물의 합성이 작용 그룹의 환원을 필요로 할 수 있음을 인지할 것이다. 반응에 적합한 환원 시약은 -20 내지 100℃에서 NaBH4, 수소화알루미늄리튬, 디보란 등을 포함한다. 반응에 적합한 용매는 할로겐 화 탄화수소, 에테르계 용매 등이다.
출발 물질 및 반응의 중간체는, 경우에 따라, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상의 기술을 사용하여 분리 및 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이타를 포함하는 통상의 수단을 사용하여 특성화할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 예시적인 예를 열거하며, 발명의 기재 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 범위내의 대안적인 기계적 경로 및 유사한 구조는 당업계의 숙련가들에게 자명할 수 있다.
일반적인 방법
기재된 화합물을 제조하는 데 사용되는 출발 물질 및 시약은 미국 위스콘신주에 소재하는 알드리히 케미칼 캄파니 및 미국 뉴 저지주에 소재하는 아크로스 오가닉스 캄파니와 같은 시판 공급업체로부터 시판되거나, 유기 합성 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법을 사용하여 제조하였다. 상업적으로 구입한 모든 용매 및 시약은 제공받은대로 사용하였다. LCMS 분석은 시마즈(Shimadzu) SCL-10A LC 컬럼이 장착된 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) API-100 질량 분광계를 사용하여 수행하였다: 알테크 플라티늄(Altech platinum) C18, 3um, 33mm x 7mm ID; 구배 유동: 0분, 10% CH3CN; 5분, 95% CH3CN; 7분, 95% CH3CN; 7.5분, 10% CH3CN; 9분, 정지. 섬광 컬럼 크로마토그래피는 셀렉토 사이언티픽 플래쉬 실리카겔(Selecto Scientific flash silica gel), 32-63 메쉬를 사용하여 수행하였다. 분석 및 제조 TLC는 아날테크 실리카 겔 GF 플레이트(Analtech Silica gel GF plate)를 사용하여 수행하였다. 키랄 HPLC는 키랄팩(Chiralpak) OD 컬럼(제조원; Chiral Technologies)이 장착된 베리언(Varian) PrepStar 시스템을 사용하여 수행하였다.
실시예 1
중간체 화합물 A의 제조
Figure 112009060290954-PCT00036
단계 1 - 화합물 A1의 합성
Figure 112009060290954-PCT00037
3급-부탄올(250mL) 중의 2-아미노-4-메틸피리딘(10.81g, 100mmol)의 용액에 t-BOC 무수물(26.19g, 120mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 약 15시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 수득된 조 오일을 실리카겔 컬럼에 건조 충전하고 섬광 크로마토그래피(용출제: 30% 헥산-CH2Cl2 내지 0-2% 아세톤-CH2Cl2)하여 화합물 A1 15.25g(73.32mmol; 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2 - 화합물 A2의 합성
Figure 112009060290954-PCT00038
-78℃에서 THF(1.4L) 중의 화합물 A1(35.96g, 173mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 1.4M, 272ml, 381mmol)을 30분에 걸쳐 소량씩 나누어 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 서서히 가온되도록 하고 23℃에서 2시간 동안 교반하며, 이로써 오렌지색 침전물이 형성되었다. 이어서, 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 예비건조된 산소(드리어라이트(Drierite) 컬럼에 통과시킴)를 온도를 -78℃에서 유지시키면서 6시간 동안 현택액을 통해 버블링시켰다. 이 시간 동안 반응 혼합물의 색상은 오렌지색에서 황색으로 변하였다. 반응물을 -78℃에서 (CH3)2S(51.4ml, 700mmol)에 이어 AcOH(22ml, 384mmol)를 사용하여 켄칭시키고 23℃로 가온되도록 하였다. 추가로 48시간 동안 교반한 후, 물을 가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 실리카겔 섬광 크로마토그래피(용출제: 0-15% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 화합물 A2 20.15g(90mmol; 52%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3 - 화합물 A3의 합성
Figure 112009060290954-PCT00039
CH2Cl2(640mL) 중의 화합물 A2(19.15g, 85.5mmol)의 용액에 NaHCO3(8.62g, 103mmol) 및 NaBr(444mg, 4.3mmol)의 포화 수용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TEMPO(140mg, 0.90mmol)를 가하였다. 격렬하게 교반한 후, 시판 표백 용액(122ml, 0.7M, 85.4mmol)(NaOCl 중의 5.25%)을 40분에 걸쳐 소량씩 나누어 가하였다. 0℃에서 추가로 20분 후, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3로 켄칭시키고 23℃로 가온되도록 하였다. 물로 희석시키고 CH2Cl2로 추출한 다음 진공에서 농축시키고 섬광 크로마토그래피(용출제: 30% 헥산-CH2Cl2 내지 0-2% 아세톤-CH2Cl2)하여 화합물 A3 15.97g(71.9mmol; 84% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4 - 화합물 A4의 합성
Figure 112009060290954-PCT00040
CH2Cl2(370mL) 중의 화합물 A3(11.87g, 53.5mmol)의 용액에 에틸 이소니페코테이트(9.07ml, 58.8mmol)를 가한 다음 4방울의 AcOH를 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하고 23℃에서 40분 동안 교반한 후, NaB(OAc)3H(22.68g, 107mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 약 15시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 진공에서 농축시킨 다음 실리카겔 섬광 크로마토그래피(용출제: CH3OH-CH2Cl2 중의 0-4% 포화 NH3)하여 화합물 A4 19.09g(52.6mmol; 98%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5 - 중간체 화합물 A의 합성
THF-물-CH3OH(3:1:1 혼합물 10ml) 중의 화합물 A4(1.57g, 4.33mmol)의 용액에 LiOH 일수화물(0.125g, 5.21mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 15시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켜 화합물 A 1.59g을 황색을 띤 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 2
중간체 화합물 B의 제조
Figure 112009060290954-PCT00041
단계 1 - 화합물 B2의 합성
Figure 112009060290954-PCT00042
CH2Cl2(400mL) 중의 디아민 1B(실시예 1, 단계 1 참조)(2Og, 71.1mmol) 및 Et3N(30ml, 213mmol)의 용액을 빙-수 욕에서 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 교반 용액에 트리포스겐(14.2g, 47.3mmol)을 조심해서(발열) 30분에 걸쳐 소량씩 나누어 가하였다. 첨가가 완료된 경우, 0℃에서 1시간 동안 계속 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.5N NaOH(200mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 뜨거운 EtOAc(200mL)를 반고체 잔류물에 가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 여과하여 화합물 B2를 백색 고체(16.5g)로서 수득하고; 여액을 실리카겔 섬광 크로마토그래피[CH2Cl2-CH3OH(2N NH3) = 40:1]하여 추가의 생성물을 백색 고체(2.7g)로서 수득하였다[합한 수율: 88%]. FABMS: 308 (MH+; 100%).
단계 2 - 화합물 B3의 합성
Figure 112009060290954-PCT00043
POCl3(100mL)을 무수 N2로 수세된 환저 플라스크 속에서 화합물 B2(17.2g; 56mmol)에 가하였다. 혼합물을 108℃로 가열한 오일욕에 위치시키고 6시간 동안 환류하에 유지시켰다. 이어서, POCl3을 진공에서 제거하였다. 수득된 잔류물을 7N 메탄올성 암모니아를 사용하여 pH ~9-10로 조절하고, 생성된 용액을 진공에서 농축시켰다. CH2Cl2를 잔류물에 가하고, 불용성 물질을 여과 제거하며, 여액을 다시 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOH로부터 결정화하여 화합물 B3을 백색 고체(12.6g; 67%)로서 수득하였다. ES-MS: 326.1 (MH+; 100%).
다양한 양의 화합물 B4가 이 공정에서 형성될 수 있으며, 0℃에서 CH2Cl2 용액에서 각각 1당량의 EtOH 및 NaH로 주의해서 동일 반응계내에서 처리한 다음 빙수 및 CH2Cl2로 후처리함으로써 목적하는 생성물 B3으로 전환시킬 수 있다.
단계 3 - 화합물 B4의 합성
Figure 112009060290954-PCT00044
나트륨 티오메톡사이드(1.05g; 15.0mmol)를 N2로 수세한 환저 플라스크 속에서 DMF(15mL)에 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 화합물 B3(3.25g, 10mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc(100mL) 및 물(50mL)을 반응 혼합물에 가하고, 수성 층을 분리하고 EtOAc(50mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 EtOAc-헥산(3:4)으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 B4를 백색 고체(2.12g; 63%)로서 수득하였다. FABMS: 338.3 (MH+; 100%).
단계 4 - 화합물 B의 합성
트리메틸실릴 요오다이드(1.77ml; 12.5mmol)를 N2 하에 CHCl3(15mL) 중의 B4(2.10g; 6.23mmol)의 용액에 가하고, 생성된 용액을 55℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOH(2mL)로 켄칭시키고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOH 용액으로부터 침전시켜 화합물 B(하이드로요오다이드 염)를 담황색 고체(1.61g; 67%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. ES-MS: 266.1 (MH+; 100%)
실시예 3
중간체 화합물 C의 제조
Figure 112009060290954-PCT00045
단계 1 - 화합물 C1의 합성
Figure 112009060290954-PCT00046
NaH(60% 분산액 60mg; 1.48mmol)를 N2로 충전된 플라스크 속에서 CH3OH(4mL)에 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 화합물 B3(400mg, 1.23mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. CH3OH를 진공에서 제거하고, 수득된 잔류물에 CH2Cl2(30mL) 및 물(10mL)을 가하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 EtOAc-헥산(3:2)으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 C1을 백색 발포체(0.232g; 59%)로서 수득하였다. ES-MS: 322.1 (MH+; 100%).
단계 2 - 화합물 C의 합성
1N 수성 KOH(4.82mL; 4.82mmol)를 EtOH(15mL) 중의 화합물 C1의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 물(3mL) 및 CH2Cl2(15mL)를 생성된 잔류물에 가하였다. 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 진공에서 농축시켜 화합물 C를 무색 유리(160mg; 95%)로서 수득하였다. FABMS: 250.2 (MH+; 100%).
실시예 4
중간체 화합물 D의 제조
Figure 112009060290954-PCT00047
단계 1 - 화합물 D1의 합성
Figure 112009060290954-PCT00048
화합물 B3(300mg; 0.923mmol) 및 모르폴린(3mL)을 N2 하에 환저 플라스크에서 혼합하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 모르폴린을 진공에서 제거하고, 수득된 잔류물을 CH2Cl2(20mL)에 용해시켰다. 불용성 백색 침전물을 여과 제거하고, 여액을 진공에서 농축시키고, 실리카겔 상에서 CH2Cl2-2N 메탄올성 암모니아(45:1)로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 D1을 무색 유리(0.325g; 94%)로서 수득하였다. ES-MS: 377.1 (MH+; 100%).
단계 2 - 화합물 D의 합성
트리메틸실릴 요오다이드(240㎕; 1.64mmol)를 N2 하에 CHCl3(2mL) 중의 화합물 D1(316mg; 0.843mmol)의 용액에 가하고, 생성된 용액을 55℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOH(2mL)로 켄칭시키고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 진한 NH4OH 및 물의 1:1 (v/v) 혼합물을 사용하여 pH ~10으로 염기성화시킨 다음, 염기성 용액을 CH2Cl2(2 x 5mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2-2N 메탄올성 암모니아(13:1)로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 D를 무색 유리(181mg; 70%)로서 수득하였다. ES-MS: 305.1 (MH+; 100%).
실시예 5
중간체 화합물 E의 제조
Figure 112009060290954-PCT00049
단계 1 - 화합물 E3의 합성
Figure 112009060290954-PCT00050
CH2Cl2(3mL) 중의 화합물 E1(3.5g, 21mmol) 및 화합물 E2(6.5g, 38mmol)의 용액을 24시간 동안 110℃로 가열하고, 실온에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하며, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 컬럼(SiO2, 헥산 중의 40% 내지 60% EtOAc)에서 정제하여 화합물 E3(1.3g, 21%; M+H = 295)을 수득하였다.
단계 2 - 화합물 E4의 합성
Figure 112009060290954-PCT00051
CH3OH(30mL) 중의 화합물 E3(1.3g, 4.4mmol)의 용액에 Ra-Ni(0.5g)를 가하고, 혼합물을 H2 대기(50psi) 하에 18시간 동안 수소화시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과하여 화합물 E4를 회색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다(1.05g, 90%; M+H = 265).
단계 3 - 화합물 E6의 합성
Figure 112009060290954-PCT00052
CH2Cl2(10mL) 중의 화합물 E4(1.05g, 3.97mmol), 화합물 E5(0.49g, 3.97mmol), DEC(1.14g, 5.96mmol) 및 HOBT(0.8g, 5.96mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 추가의 CH2Cl2로 희석시키고, 5% 수성 NaOH 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(SiO, 헥산 중의 8% EtOAc 내지 EtOAc 중의 10% CH3OH)를 사용하여 정제하여 화합물 E6(0.35g, 24%; M+H = 370)을 수득하였다.
단계 4 - 화합물 E7의 합성
Figure 112009060290954-PCT00053
화합물 E6(0.7g, 1.89mmol)을 HOAc(10mL)에 용해시키고, 3.5시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시키며, 10% 수성 NaOH를 가하여 중화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켜 화합물 E7(0.58g, 87%; M+H = 352)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
단계 5 - 화합물 E의 합성
EtOH/H2O(9/1, 10mL) 중의 화합물 E7(0.58g, 1.65mmol) 및 NaOH(0.43g, 13.2mmol)의 용액을 100℃로 가열하고 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 중의 암모니아로 포화된 10% CH3OH)를 사용하여 정제하여 화합물 E(0.42g, 91%; M+H = 280)를 수득하였다.
실시예 6
중간체 화합물 F의 제조
Figure 112009060290954-PCT00054
단계 1 - 화합물 F2의 합성
Figure 112009060290954-PCT00055
CH2Cl2(400mL) 중의 화합물 F1(P2-1과 유사한 과정으로 제조함)(10.5g, 36.2mmol) 및 2,6-디-3급-부틸피리딘(12.2ml, 54.4mmol)의 용액을 Et3O+BF4 -(CH2Cl2 중의 1M 용액, 55ml, 55mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1N NaOH(100mL)로 켄칭시키며, CH2Cl2(3x)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(용출제: 5-10% 아세톤/CH2Cl2)를 사용하여 정제하여 화합물 F2 6.37g(20.0mmol, 55%)을 수득하였다.
단계 2 - 화합물 F의 합성
실시예 3, 단계 2에 기재된 방법을 사용하여, 화합물 F2를 화합물 F로 전환시켰다.
실시예 7
중간체 화합물 G의 제조
Figure 112009060290954-PCT00056
단계 1 - 화합물 G2의 합성
Figure 112009060290954-PCT00057
화합물 G1(4Og, 150mmol), 트리메틸 오르토포르메이트(66ml, 64.0g, 600mmol) 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(300mg, 1.58mmol)의 혼합물을 N2 하에 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 과량의 오르토포르메이트를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc(200mL) 및 1N NaOH(100mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/CH3OH(2N NH3) = 45:1)를 사용하여 정제하여 화합물 G2를 암자주색 시럽(27.2g, 66%)으로서 수득하며, 이는 정치시 고화되었다. ES-MS: 275 (MH+; 100%).
단계 2 - 화합물 G3의 합성
Figure 112009060290954-PCT00058
NBS를 CHCl3(300mL) 중의 화합물 G2(27g, 100mmol)의 용액에 소량씩 나누어 가하고(발열), 생성된 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 잔류물을 EtOAc(200mL) 및 0.7N Na2S2O4(250mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수(150mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리 카겔 섬광 크로마토그래피[CH2Cl2/아세톤 = 45:1]를 사용하여 정제하여 화합물 G3을 황색 고체(24.2g, 69%)로서 수득하였다. ES-MS: 353 (MH+; 100%).
단계 3 - 화합물 G의 합성
NaH(60% 분산액 544mg. 13.6mmol)를 DMF(5mL) 중의 CH3OH(0.551ml, 436mg, 13.6mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 화합물 G3(3.99g, 11.3mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 EtOAc(800mL) 및 물(40mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(30mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켜 화합물 G를 백색 시럽(2.81g, 81%)으로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. ES-MS: 305 (MH+; 100%).
실시예 8
중간체 화합물 H의 제조
Figure 112009060290954-PCT00059
단계 1 - 화합물 H1의 합성
Figure 112009060290954-PCT00060
THF(300mL) 중의 화합물 1B(15g, 52.8mmol) 및 1,1'-티오카보닐디이미다졸(25g, 140mmol)의 용액을 72℃에서 N2 하에 6시간 동안 교반하며, 이 시간 동안 침전물이 형성되었다. THF를 진공에서 제거하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/아세톤 = 20:1)로 정제하여 화합물 H1을 담황색 고체(16.7g, >95%)로서 수득하였다. ES-MS: 324 (MH+; 100%).
단계 2 - 화합물 H의 합성
N2 대기 하에 DMF(40mL) 중의 화합물 H1(4.00g, 12.5mmol) 및 K2CO3(2.05g, 13.6mmol)의 교반 혼합물에 CH3I(0.85ml, 1.94g, 13.6mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc(100mL) 및 물(40mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(40mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(30mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켜 화합물 H를 발포성 백색 고체(4.20g, >95%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. ES-MS: 338 (MH+; 100%).
실시예 9
중간체 화합물 J의 제조
Figure 112009060290954-PCT00061
단계 1 - 화합물 J3의 합성
Figure 112009060290954-PCT00062
화합물 J1(4.5g, 47.8mmoles), 화합물 J2(8.12g, 76.5mmoles) 및 무수 ZnCl2의 용액을 N2 하에 160℃로 가열하고, 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 오일을 실리카겔 상에서 30% 헥산/EtOAc를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 J3 5.92g(67%)을 수득하였다.
단계 2 - 화합물 J의 합성
OsO4(t-부탄올 중의 5.0ml, 2.5% w/w)를 p-디옥산(87mL) 및 물(29mL)에 용해시킨 화합물 J3(5.9g, 32.38mmoles)에 가하였다. NaIO4(14.1g, 65.92mmoles)를 양호하게 교반하면서 6시간에 걸쳐 소량씩 가하였다. 이어서, 혼합물을 p-디옥산으로 희석시키고 여과하였다. 감압하에 대부분의 용매를 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2(600mL)에 용해시키고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 혼합물을 실리카겔 상에서 용출제로서 5% CH3OH/CH2Cl2를 사용하여 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 J를 수득하였다. 수율: 2.89g(82%).
실시예 10
중간체 화합물 K의 제조
Figure 112009060290954-PCT00063
단계 1 - 화합물 K2의 합성
Figure 112009060290954-PCT00064
CH2Cl2(50mL) 중의 화합물 K1(2g, 15mmol)의 용액을 Et3N(3g, 30mmol) 및 트리페닐메틸 클로라이드(TrCl, 4.25g, 15.3mmol)로 처리하고 실온에서 약 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중의 20% EtOAc)를 사용하여 정제하여 화합물 K2(5.2g, 46%)를 수득하였다.
단계 2 - 화합물 K의 합성
CCl4(80mL) 중의 화합물 K2(5.2g, 14.6mmol)의 용액을 NBS(7.8g, 43mmol)로 처리하고, 반응물을 약 15시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키며, 생성된 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중의 20% 내지 30% EtOAc)를 사용하여 정제하여 화합물 K(2.8g, 42%, M+H = 453, 455)를 수득하였다.
실시예 11
중간체 화합물 L의 제조
Figure 112009060290954-PCT00065
단계 1 - 화합물 L1의 합성
EtOH(80mL) 중의 화합물 H1(6.5g, 20.1mmol)의 교반 용액에 25% (w/w) 수성 NaOH 용액(20mL)을 가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. EtOH를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔에 직접 흡착시키고, 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/2N 메탄올성 암모니아 = 9:1)하여 화합물 L1을 백색 고체(4.46g, 70%)로서 수득하였다. ES-MS: 252 (MH+; 100%).
단계 2 - 화합물 L2의 합성
Figure 112009060290954-PCT00066
DMF(30mL) 중의 화합물 L1(3.95g; 15.7mmol), BOC-이소니페코트산(3.60g; 15.7mmol), HOBT(3.19g; 23.6mmol), DIPEA(3ml; 2.23g; 17.2mmol) 및 EDCI(4.50g; 23.6mmol)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(60mL) 및 물(40mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc(40mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수(40mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/CH3OH (2N NH3) = 40:1)를 사용하여 정제하여 화합물 L2를 백색 고체(~7.3g, ~100%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. ES-MS: 463 (MH+; 70%); 407 (100%).
단계 3 - 화합물 L3의 합성
Figure 112009060290954-PCT00067
N2 대기 하에 DMF(4mL) 중의 화합물 L2(460mg; 1mmol) 및 K2CO3(165mg; 1.20mmol)의 교반 혼합물에 EtI(92㎕; 179mg; 1.15mmol)를 가하였다. 생성된 혼합 물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc(20mL) 및 물(10mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc(10mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하며, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켜 화합물 L3을 담황색 발포체(471mg, 96%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. ES-MS: 463 (MH+; 85%); 435 (100%).
단계 4 - 화합물 L의 합성
CH2Cl2(4mL) 중의 화합물 L3(465mg; 0.949mmol)의 용액에 TFA(1ml; 1.54g; 13.5mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2(20mL) 및 1:1 (v/v) 진한 NH4OH:물(5mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 95:5 CH2Cl2:EtOH(5mL) 및 EtOAc(5mL)로 연속해서 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켜 화합물 L을 담백색 발포체(353mg, 95%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. ES-MS: 391 (MH+; 100%).
실시예 12
화합물 1의 제조
Figure 112009060290954-PCT00068
단계 1 - 화합물 1C의 합성
Figure 112009060290954-PCT00069
디메틸아세트아미드(50mL) 중의 화합물 1A(25g, 0.16mol), 화합물 1B(27g, 0.16mol), K2CO3(26g, 0.19mol) 및 NaI(2.4g, 0.016mol)의 혼합물을 140℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1/3 용적으로 되도록 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc(4x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOH로부터 재결정화하여 화합물 1C(48g, 98%)를 수득하였다.
단계 2 - 화합물 1D의 합성
Figure 112009060290954-PCT00070
에탄올(70mL) 및 THF(140mL) 중의 화합물 1C(20.00g, 64.2mmol) 및 라니® 2800 니켈(5.0g)의 현탁액을 H2(40psi) 하에 2시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트로 충전된 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 진공하에 건조시켜 화합물 1D를 황갈색 고체(tan solid)(18.20g, ~100%)로서 수득하였다.
단계 3- 화합물 1E의 합성
Figure 112009060290954-PCT00071
CH2Cl2(400mL) 및 Et3N(15mL) 중의 화합물 1D(5.00g, 17.77mmol) 및 피콜리노일 클로라이드 하이드로클로라이드(3.16g, 17.75mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 15시간 후, 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고, 물로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 진공에서 건조시켜 화합물 1E를 갈색 발포체(6.47g, 94%)로서 수득하였다.
단계 4 - 화합물 1F의 합성
Figure 112009060290954-PCT00072
에탄올(50mL) 및 진한 H2SO4(5.0mL) 중의 화합물 1E(1.77g, 4.58mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 1.0M 수성 NaOH를 사용하여 pH 10로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 용출제로서 CH2Cl2 중의 5% CH3OH)를 사용하여 정제하여 화합물 1F를 황갈색 발포체(1.58g, 94%)로서 수득하였다.
단계 5 - 화합물 1G의 합성
Figure 112009060290954-PCT00073
요오도트리메틸실란(6.3Og, 31.48mmol)을 무수 1,2-디클로로에탄(40mL) 중의 화합물 1F(3.88g, 10.53mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 용액을 75℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 1.0M NaOH 용액으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 용출제로서 CH2Cl2 중의 10% CH3OH)를 사용하여 정제하여 화합물 1G를 회백색 발포체(2.1Og, 67%)로서 수득하였다.
단계 6 - 화합물 1H의 합성
Figure 112009060290954-PCT00074
화합물 1E(5.80g, 19.6mmol) 및 화합물 A(실시예 1, 5.32g, 23.4mmol)를 DMF(60mL) 및 CH2Cl2(60mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에 EDCI 하이드로클로라이드(5.70g, 24.50mmol), HOBT(1.30g, 24.50mmol) 및 디이소프로필에틸아민(5.08g, 39.6mmol)을 순차적으로 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 용출제로서 CH2Cl2 중의 10% CH3OH)하여 화합물 1H를 황갈색 발포체(7.89g, 65%)로서 수득하였다.
단계 7- 화합물 1의 합성
CH2Cl2(65mL) 중의 화합물 1H(7.89g, 12.88mmol) 및 TFA(29g, 257mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 1.0M NaOH를 사용하여 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 1을 백 색 고체(5.8Og, 88%)로서 수득하였다. MS: 514 (MH+).
실시예 13
화합물 2의 제조
Figure 112009060290954-PCT00075
단계 1 - 화합물 2B의 합성
Figure 112009060290954-PCT00076
TFA(200ml, 2.596mol)를 CH2Cl2(100mL) 중의 2A(2Og, 51.36mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 1.0M NaOH로 중화시키고, 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피하여 화합물 2B를 오렌지색 고체(13.5Og, 91%)로서 수득하였다.
단계 2 - 화합물 2C의 합성
Figure 112009060290954-PCT00077
아민 2B(1.5Og, 5.19mmol) 및 화합물 A(실시예 1, 1.75g, 5.13mmol)를 DMF(10mL) 및 CH2Cl2(10mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에 EDCI 하이드로클로라이드(1.50g, 7.83mmol), HOBT(1.05g, 7.82mmol) 및 디이소프로필에틸아민(3.71g, 28.70mmol)을 순차적으로 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피하여 화합물 2C를 오렌지색 겔(2.31g, 74%)로서 수득하였다.
단계 3 - 화합물 2D의 합성
Figure 112009060290954-PCT00078
CH3OH(100mL) 중의 화합물 2C(2.10g, 3.46mmol) 및 라니® 2800 니켈(1.0g)의 현탁액을 H2(30psi) 하에 6시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 화합물 2D를 오렌지색 고체(1.80g, 90%)로서 수득하였다.
단계 4 - 화합물 2E의 합성
Figure 112009060290954-PCT00079
아민 2D(200mg, 0.347mmol) 및 피콜리노일 클로라이드 하이드로클로라이드(62mg, 0.348mmol)를 CH2Cl2에 용해시켰다. 이어서, Et3N을 시린지를 통해 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 1.0M NaOH 용액으로 처리하며, 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 2E를 백색 발포체(167mg, 71% 수율)로서 수득하였다.
단계 5 - 화합물 2의 합성
에탄올(10mL) 중의 화합물 2E(160mg, 0.235mmol) 및 H2SO4(진한, 0.50mL)의 용액을 2.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키며, 1.0M NaOH로 중화시켰다. 혼합물을 추출한 후, 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피하여 화합물 2를 백색 고체(88mg, 66%)로서 수득하였다. MS: 564 (MH+)
실시예 14
화합물 3의 제조
Figure 112009060290954-PCT00080
단계 1- 화합물 3C의 합성
Figure 112009060290954-PCT00081
화합물 3A(1.43g, 10mmol) 및 이소니페코트산 3B(1.29g, 10mmol)를 PPA(20g)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 180℃에서 3.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 물로 100mL로 되도록 희석시켰다. 이어서, 용액을 고체 NaOH를 사용하여 pH 14로 염기성화시켰다. 이어서, 생성된 침전물을 여과 제거하고 CH3OH로 반복해서 세척하였다. 합한 CH3OH 추출물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔(CH3OH/CH2Cl2 중의 25-40% 5N NH3) 상에서 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 3C를 짙은색 고체(1.90g, 81%)로서 수득하였다.
단계 2- 화합물 3E의 합성
Figure 112009060290954-PCT00082
DMF(12mL) 중의 화합물 3D(181mg, 0.54mmol), HATU(247mg, 0.65mmol) 및 Et3N(84㎕, 0.6mmol)의 혼합물에 화합물 3C(126mg, 0.54mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 CH3OH에 용해시키고, 생성된 용액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔(CH3OH/CH2Cl2 중의 5-10% 5N NH3) 상에서 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 3E를 황색 오일(210mg, 70%)로서 수득하였다.
단계 3- 화합물 3의 합성
25% CH3OH/디옥산 중의 1M HCl 15ml 중의 화합물 3E(96mg, 0.174mmol)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 고진공하에 건조시킨 다음 CH3OH에 용해시켰다. 생성된 용액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔(CH3OH/CH2Cl2 중의 10-15% 5N NH3) 상에서 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 3을 투명 오일(48mg, 61%)로서 수득하였다. MS: 453 (MH+)
실시예 15
화합물 4의 제조
Figure 112009060290954-PCT00083
단계 1- 화합물 4C의 합성
Figure 112009060290954-PCT00084
화합물 4A(1.75g, 6.66mmol) 및 화합물 4B(2.93g, 15.07mmol)의 혼합물을 120℃에서 2일간 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1.0M NaOH 용액(30mL)으로 처리한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 용출제로서 헥산 중의 50% EtOAc)를 사용하여 정제하여 화합물 4C 510mg(18%)을 수득하였다.
단계 2- 화합물 4D의 합성
Figure 112009060290954-PCT00085
500mL 가압 병에 CH3OH(20mL) 중의 화합물 4C(490mg, 1.18mmol)의 용액을 가하였다. N2 스트림 하에, 수산화팔라듐(300mg, 탄소상 20wt.%) 고체를 용액에 가하고, 생성된 반응물을 수소 55psi 하에 40시간 동안 진탕시킨 다음 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 진공하에 건조시켜 화합물 4D를 황색 고체(340mg, 88%)로서 수득하였다.
단계 3- 화합물 4E의 합성
Figure 112009060290954-PCT00086
50mL 환저 플라스크에 DMF(3mL) 및 CH2Cl2(3mL) 중의 화합물 4D(287mg, 0.88mmol), 화합물 A(실시예 1, 300mg, 0.88mmol), EDCI 하이드로클로라이드(210mg, 1.10mmol), HOBT(149mg, 1.10mmol) 및 디이소프로필에틸아민(228mg, 1.76mmol)을 순차적으로 가하였다. 생성된 반응 혼합물 70℃에서 15시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 1N NaHCO3 용액을 가한 후, 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔(용출제로서 CH2Cl2 중의 10% CH3OH) 상에서 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 4E를 고체(231mg, 41%)로서 수득하였다.
단계 4- 화합물 4의 합성
25ml 환저 플라스크에 CH2Cl2(2.5mL) 중의 화합물 4E(200mg, 0.31mmol)의 용액을 가하였다. 이어서, TFA를 시린지를 통해 용액에 가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시키고, 1.0M NaOH 용액으로 중화시키며, 분리하였다. 유기 용액을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 예비 TLC(용출제로서 CH2Cl2 중의 10% CH3OH)를 사용하여 정제하여 화합물 4를 백색 고체(85mg, 50%)로서 수득하였다. MS: 544 (MH+).
실시예 16
화합물 5의 제조
Figure 112009060290954-PCT00087
단계 1- 화합물 5B의 합성
Figure 112009060290954-PCT00088
THF(400mL) 중의 화합물 5A(10Og, 0.389mol)의 용액을 1.0시간에 걸쳐 0℃에서 THF(30OmL) 중의 LDA(233mL, THF/헵탄/에틸-벤젠 중의 2.0M, 0.466mol)의 용액에 적가하였다. 적색-오렌지색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 캐뉼라에 의해 무수 THF(600mL) 중의 N-플루오로벤젠설폰이미드(153g, 0.485mol)의 예비냉각된(0℃) 용액으로 옮겼다. 생성된 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 총 용매 용적을 진공에서 원래 용적의 대략 1/3로 되도록 감소시킨 다음, EtOAc(1L)를 가하였다. 생성된 용액을 물, 0.1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 액체를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래 피(6:1 헥산-EtOAc)를 사용하여 정제하여 화합물 5B(93.5g, 87%)를 수득하였다.
단계 2- 화합물 5C의 합성
Figure 112009060290954-PCT00089
CH3OH(200mL) 중의 THF(300mL) 중의 화합물 5B(5Og, 0.181mol)의 용액에 물(100mL) 중의 LiOH-H2O(9.2g, 0.218mol)의 용액을 가하고, 생성된 반응물을 45℃로 가열하여 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시키며, 생성된 잔류물을 진공에서 건조시켜 화합물 5C(45g, 100%)를 수득하였다.
단계 3- 화합물 5D의 합성
Figure 112009060290954-PCT00090
화합물 5C(20.4g, 0.081mol)를 20℃에서 CH2Cl2(250mL)를 함유하는 플라스크에 서서히 가하였다. 생성된 백색 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드(6.7ml, 0.075mol) 및 DMF 방울로 서서히 처리하였다. 반응물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 진공에서 건조시켜 화합물 5D를 수득하였다.
단계 4- 화합물 5F의 합성
Figure 112009060290954-PCT00091
CH2Cl2(250mL) 중의 화합물 5D(0.075mol)의 용액에 20℃의 온도를 유지하면서 iPr2NEt(25ml, 0.135mol) 중의 화합물 5E(15g, 0.054mol)의 용액을 가하였다. 1시간 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 CH3OH(200mL)/CH2Cl2(200mL)/H2O(1mL)에 용해시키며, 수득된 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 잔류물을 20℃에서 CH2Cl2(250mL) 중의 TFA(200mL)의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 섬광 크로마토그래피(0-7% 7N NH3-CH3OH/CH2Cl2)를 사용하여 정제하여 화합물 5F(5C로부터 80-90% 수율)를 수득하였다.
단계 5- 화합물 5의 합성
Figure 112009060290954-PCT00092
CH2Cl2(20mL) 중의 화합물 5F(0.41g, 1.0mmol)의 용액에 화합물 5G(0.31g, 2.5mmol, 일본 특허 제63227573호, 1988), NaBH(OAc)3(0.53g, 2.5mmol) 및 몇 방울의 AcOH의 용액을 가하고, 생성된 반응물을 20℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NaOH 및 CH2Cl2사이에 분배하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(0-5% 7N NH3-CH3OH/CH2Cl2)를 사용하여 정제하여 화합물 5(0.45g, 87%)를 수득하였다. MS: 516 (M+H).
실시예 17
화합물 6의 제조
Figure 112009060290954-PCT00093
단계 1- 화합물 6A의 합성
Figure 112009060290954-PCT00094
실온에서 C2H5OH(25mL) 중의 화합물 1B(1.Og, 3.55mmol)의 교반 용액에 고체 CNBr(564mg; 5.33mmol)을 소량씩 나누어 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5일간 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류 오일을 EtOAc(30mL) 및 2M Na2CO3(10mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 수집하고 6N NaOH를 사용하여 pH ~10으로 조절하며, 염기성 용액을 EtOAc(2 x 10mL)를 사용하여 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(5mL)로 세척한 다음, 무수 MgSO4를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 화합물 6A를 갈색 분말(1.03g; 94%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. FABMS: 307 (MH+; 100%).
단계 2- 화합물 6B의 합성
Figure 112009060290954-PCT00095
건조 플라스크에, 불활성 대기하에 CH2Cl2(11mL) 중의 화합물 6A(369mg; 1.20mmol)의 용액을, 용액이 투명한 호박색으로 변할 때까지 초음파 교반하였다. 호박색 용액에 4-플루오로페닐 이소시아네이트(158㎕; 190mg; 1.38mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30.5시간 동안 교반한 다음, 몇 방울의 CH3OH를 반응 용액에 가하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류 고체를 환류성 Et2O(~30mL)에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 가온시킨 헥산을 사용하여 ~60ml의 용적으로 되도록 희석시켰다. 이어서, 용액을 스팀 욕에서 ~30ml의 용적으로 되도록 농축시키며, 이때 침전이 관찰되었다. 생성된 혼합물을 실온에서 ~3시간 동안 정치시킨 다음 여과하였다. 수집된 고체를 Et2O-헥산(1:1 v/v)로 세척하고 건조시켜 화합물 6B를 적색을 띤 갈색 분말(394mg; 74%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. FABMS: 444 (MH+; 100%).
단계 3- 화합물 6C의 합성
Figure 112009060290954-PCT00096
CHCl3(2mL) 중의 화합물 6B(333mg; 0.751mmol)의 교반 현탁액에 (CH3)3SiI(214㎕; 301mg; 1.51mmol)를 가하였다. 생성된 적색을 띤 갈색 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 50℃로 예역된 오일 욕으로 옮겼다. 50℃에서 5시간 동안 교반한 후, 제2 분획의 (CH3)3SiI(54㎕; 75mg; 0.378mmol)를 가하고, 50℃에서 추가로 2.5시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물(고체 및 용액 상으로 구성됨)을 가열 욕으로부터 제거하고, CH3OH(2.5mL)를 2분획으로 반응 혼합물에 가하였다. 생성된 용액을 교반하고 몇 분 동안 50℃로 가온시키며, 실온으로 냉각시킨 다음 여과하였다. 수집된 고체를 1:1 (v/v) CH3OH-EtOAc로 세척하여 화합물 6C의 하이드로요오다이드 염 형태를 엷은 적색을 띤 갈색 분말(356mg)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. FABMS: 372 (MH+; 100%).
단계 4- 화합물 6D의 합성
Figure 112009060290954-PCT00097
DMF(13mL) 중의 화합물 6C(340mg; 0.681mmol), 화합물 A(실시예 1, 228mg; 0.681mmol), HOBT(9.2mg; 0.0681mmol) 및 NEt3(379㎕; 275mg; 2.72mmol)의 교반 현탁액에 고체 EDCI(163mg; 0.851mmol)를 가하였다. 혼탁한 반응 혼합물을 오일욕(50℃로 예역함)에 위치시키고, 반응물을 50℃에서 30분 동안 교반한 다음, 생성된 투명한 호박색 용액을 실온에서 추가로 23.5시간 동안 교반하였다. 몇 방울의 물을 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 진공에서 농축시켰다. 농축물을 EtOAc(20mL) 및 물(5mL)-염수(2.5mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 5mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(2.5mL)로 세척하고, 무수 MgSO4를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(97:3:0.5 → 96:4:0.5)의 구배 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 6D(222mg; 47%)를 담황색 분말로서 수득하였다. FABMS: 689 (MH+; ~93%); 578 (~58%); 478 (100%).
단계 5- 화합물 6의 합성
CH2Cl2(3mL) 중의 화합물 6D(208mg; 0.302mmol)의 용액에 TFA(928㎕; 1.37g; 12.1mmol)를 가한 다음, 반응 플라스크를 무수 N2로 수세하고, 밀봉하여 실온에서 6시간 동안 정치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 EtOAc(20mL) 및 2M Na2CO3(3mL) + 충분한 물 사이에 분배하여 2개의 투명한 상을 수득하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 5mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3mL)로 세척한 다음, 무수 MgSO4를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(97:3:0.5)로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 6을 담황색 분말(130mg; 72%)로서 수득하였다. FABMS: 589 (MH+; ~64%); 478 (100%).
실시예 1 내지 17에 기재된 방법을 사용하여, 화합물 7 내지 387을 제조하였다:
Figure 112009060290954-PCT00098
Figure 112009060290954-PCT00099
Figure 112009060290954-PCT00100
Figure 112009060290954-PCT00101
Figure 112009060290954-PCT00102
Figure 112009060290954-PCT00103
Figure 112009060290954-PCT00104
Figure 112009060290954-PCT00105
Figure 112009060290954-PCT00106
Figure 112009060290954-PCT00107
Figure 112009060290954-PCT00108
Figure 112009060290954-PCT00109
Figure 112009060290954-PCT00110
Figure 112009060290954-PCT00111
Figure 112009060290954-PCT00112
Figure 112009060290954-PCT00113
Figure 112009060290954-PCT00114
Figure 112009060290954-PCT00115
Figure 112009060290954-PCT00116
Figure 112009060290954-PCT00117
Figure 112009060290954-PCT00118
Figure 112009060290954-PCT00119
Figure 112009060290954-PCT00120
Figure 112009060290954-PCT00121
Figure 112009060290954-PCT00122
실시예 18
화합물 388의 제조
Figure 112009060290954-PCT00123
단계 1 - 화합물 388A의 합성
Figure 112009060290954-PCT00124
CH2Cl2-DMF(1:1, 50mL) 중의 화합물 G1(실시예 7, 단계 1 참조; 2.3g, 8.9mmol)의 용액에 피콜린산 N-산화물(1.5g, 10.6mmol), EDCI(2.6g, 13.3mmol) 및 HOBT(1.8g, 13.3mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응물을 70℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 5% 수성 NaOH로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 화합물 388A(2.5g, 74%)를 수득하였다.
단계 2 - 화합물 388B의 합성
Figure 112009060290954-PCT00125
실시예 5, 단계 4에 기재된 방법을 사용하여, 화합물 388A를 화합물 388B로 전환시켰다.
단계 3 - 화합물 388C의 합성
Figure 112009060290954-PCT00126
DMF(15mL) 중의 화합물 388B(0.66g, 2.2mmol)의 용액에 화합물 5C(실시예 16, 단계 2 참조; 0.62g, 2.5mmol), 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(3.3ml, 11.2mmol, EtOAc 중의 50wt.%) 및 N-에틸모르폴린(1.4ml, 10.7mmol)을 순차적으로 가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc로 희석시켰다. 용액을 5% 수성 NaOH로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(10% 2N NH3-CH3OH/EtOAc)하였다. 이어서, 물질을 CH2Cl2(20mL)에 용해시키고, 4M HCl-디옥산(4mL)로 처리하였다. 20℃에서 약 15시간 동안 교반한 후, 반응물을 10% 수성 NaOH를 사용하여 주의해서 염기성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 섬광 크로마토그래피(30% 2N NH3-CH3OH/EtOAc)를 사용하여 정제하여 화합물 388C를 백색 고체(0.08g, 10%)로서 수득하였다.
단계 4 - 화합물 388의 합성
실시예 5, 단계 5에 기재된 방법을 사용하여, 화합물 388C를 화합물 388로 전환시켰다.
실시예 19
화합물 389의 제조
Figure 112009060290954-PCT00127
단계 1 - 화합물 389C의 합성
Figure 112009060290954-PCT00128
THF(15mL) 중의 389A(300mg, 1.14mmol)의 용액에 THF(1mL) 중의 389B(292mg, 1.37mmol)의 용액을 가한 다음 NaBH(OAc)3(483mg, 2.28mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 39시간 동안 교반한 다음, 추가의 NaBH(OAc)3(242mg, 1.14mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 추가로 3일간 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 CH2Cl2로 철저히 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 EtOAc(60mL) 및 물(2.5mL), 2M Na2CO3(6.5mL) 및 6N NaOH(5mL)의 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 15mL)로 추가로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(5mL)로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔 섬광 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 1:1)를 사용하여 정제하여 화합물 389C를 무색 검과 백색 발포체의 혼합물로서 수득하며, 이는 정치시 고화되었다(368mg, 70%). ES-MS: 461 (MH+; 100%).
단계 2 - 화합물 389D의 합성
Figure 112009060290954-PCT00129
CH2Cl2(7mL) 중의 화합물 389C(358mg, 0.777mL)의 교반된 빙냉 용액에 시린지를 통해 냉각된 순수 TFA(576㎕, 886mg, 7.77mmol)를 가하였다. 생성된 반응물을 빙수욕에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 29.5시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 수득된 검상 잔류물을 Et2O(35mL)로 16시간 동안 연마(자기 교반기)하였다. 수집된 고체 생성물을 여과하고 Et2O로 세척하여 화합물 389D의 비스-트리플루오로아세테이트를 백색 분말(449mg, 98%)로서 수득하였다.
단계 3 - 화합물 389의 합성
CH2Cl2(5mL) 중의 화합물 389D(100mg, 0.170mmol)의 교반 현탁액에 Et3N(47.4 ㎕, 34.4mg, 0.340mmol)을 가하였다. 생성된 용액에 화합물 5G(25.1mg, 0.204mmol)를 가한 다음, NaBH(OAc)3(72.1mg, 0.340mmol)을 가하였다. 실온에서 66시간 동안 교반한 후, TLC에서 밝은 황색 반응 현탁액 중의 변하지 않은 출발 물질의 존재가 확인되었다. 따라서, 또 다른 양의 NaBH(OAc)3(72.1mg, 0.340mmol)를 가하고, 실온에서 총 90시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 CH2Cl2로 철저히 세척하였다. 합한 여액과 세척물을 진공하에 용매로 스트리핑하고, 잔류물을 EtOAc(20mL) 및 물(0.6mL), 2M Na2CO3(1.5mL) 및 6N NaOH(1.2mL)로 이루어진 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 5mL)로 추가로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(2mL)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 예비 TLC(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH/진한 NH4OH = 90:9:1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 베이지색 발포체(36mg, 45%)로서 수득하였다. FABMS: 468 (MH+; 100%).
실시예 1 내지 8에서 앞서 기재된 방법을 사용하여, 다음의 화합물들을 제조하였다:
Figure 112009060290954-PCT00130
Figure 112009060290954-PCT00131
Figure 112009060290954-PCT00132
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Figure 112009060290954-PCT00172
Figure 112009060290954-PCT00173
NA = 이용 불가
실시예 20
화합물 185의 제조
Figure 112009060290954-PCT00174
단계 1
Figure 112009060290954-PCT00175
화합물 2OA 및 2OB의 합성
화합물 2OA 및 2OB는 미국 특허 제7105505호에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 2OC의 합성
화합물 2OA 3.00g(10.7mmol), 화합물 2OB 4.03g(11.8mmol), EDC 디하이드로클로라이드 3.08g(16.1mmol), HOBT 2.18g(16.1mmol) 및 트리에틸아민 3.74mL(26.8mmol)의 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 85mL의 CH2Cl2와 25mL의 DMF의 혼합물 속에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득된 잔류물을 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키며, 진공에서 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔(MeOH/CH2Cl2 중의 0.5-1.2% 7M NH3) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 2OC 6.29g을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure 112009060290954-PCT00176
20% TFA/CH2Cl2 중의 화합물 2OC(6.29g)의 용액을 실온에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 염기성 수성 후처리하여 화합물 185 4.67g을 백색 고체로서 수득하였다. MH+ 497
50mL의 CH2Cl2와 5mL의 MeOH의 혼합물 중의 화합물 185의 유리 염기 4.00g(8.05mmol)에 에테르 용액(8.10mmol) 중의 2M HCl 4.05mL를 가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 진공에서 건조시켜 화합물 185의 하이드로클로라이드 염 4.67g을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 21
화합물 174의 제조
Figure 112009060290954-PCT00177
단계 1
Figure 112009060290954-PCT00178
1.5L의 DMF와 1.5L의 CH2Cl2의 혼합물 중의 아민 21A(3.5g; 0.32 mol, 미국 특허 제US 7105505호의 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조함), 3,4-디플루오로벤조산(55.0g; 0.35mol), EDC 디하이드로클로라이드(90.8g; 0.47mol), HOBT(64.0g; 0.47mol) 및 트리에틸아민(132mL; 0.95mol)의 용액을 70℃로 가열하고, 이 온도에서 21시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 추가로 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 6L, 물 3L 및 염수 0.5L로 희석시키고, 유기 상을 분리하고 물 2L로 추가로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 1L로 역-추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척, Na2SO4로 건조시키고, 진공에 서 농축시켜 조악한 자주색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔(1-5% MeOH/CH2Cl2) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 아미드 21B 133.3g을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2
Figure 112009060290954-PCT00179
아세트산 2.3L 중의 아미드 21B(125g; 0.3mol)의 용액을 120℃로 가열하고, 이 온도에서 약 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 1.5L의 포화 수성 NaHCO3 용액 및 2.5L의 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조악한 짙은 베이지색 고체 104g을 수득하였다. 조 물질을 에테르 300mL와 헥산 100mL의 혼합물에 현탁시키고, 교반하고, 여과하고 50℃에서 0.5시간 동안 건조시켜 화합물 21C 90g을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure 112009060290954-PCT00180
CHCl3 2.5L 중의 카바메이트 21C(90.0g; 0.23mol) 및 트리메틸실릴 요오다이드(230g; 1.17mol)의 혼합물을 65℃로 가열하고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 1M 수성 NaOH 1L를, 용액이 pH 13으로 될 때까지 서서히 가하였다. CH2Cl2 6L를 염기성화된 용액에 가하고, 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 아민 21D 56.5g을 베이지색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4
Figure 112009060290954-PCT00181
DMF 0.95L 및 CH2Cl2 0.95L 중의 아민 21D(56.5g; 0.18mol), 산 리튬염 2OB(73.7g; 0.22mol), EDC 디하이드로클로라이드(43.1g; 0.23mol), HOBT(30.4g; 0.23mol) 및 (i-Pr)2NEt(62.9mL; 0.36mol)의 용액을 66℃로 가열하고, 이 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 6L로 희석시키고, 물 3L로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 물 2L, 염수 1L로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 약 300mL의 용적으로 되도록 농축시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 수집된 고체를 CH2Cl2-에테르-에틸 아세테이트의 혼합물로 세척한 다음, CH2Cl2(250mL)로 희석시키고, 생성된 용액을 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔(2-5% MeOH/CH2Cl2) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 21E 30.0g을 백색 발포체로서 수득하였다. 추가의 불순한 화합물 21E가 또한 불순한 컬럼 분획으로 수집되었다. 불순한 분획을 수집하고, 300mL까지 농축시키고, 생성된 용액을 에테르 200mL로 희석시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 약 15시간 동안 건조시켜 추가의 화합물 21E 40g을 수득하였다.
단계 5
Figure 112009060290954-PCT00182
CH2Cl2 1.3L 중의 화합물 21E(70.0g)의 용액을 약 8℃로 냉각시키고, 냉각된 용액에 트리플루오로아세트산 500g을 적가하였다. 생성된 반응물을 실온으로 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 2L로 희석시키고, 수성 상을 수집하였다. 유기 상을 2회 재추출하며, 물 1L로 1회 추출한 다음 물 0.5L로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 배합하고 CH2Cl2 4L로 희석시켰다. 이러한 혼합물에 수성 NaOH 용액(진한 NaOH 용액 240mL를 물 3L에 가하여 수득된 스톡 용액) 2L를 가하며, 생성된 용액은 pH 10-11이었다. 이어서, 염기성화된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 진공하에 건조시켜 백색 유리상 고체 59.8g을 수득하였다.
백색 유리상 고체를 CH2Cl2 300mL에 용해시키고, 생성된 용액에 에테르 중의 2M HCl 52mL를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 용액을 에테르 500mL로 희석시켜, 백색 침전물을 형성시켰다. 추가의 에테르(500mL)를 침전물 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 침전물을 여과하고, 수집된 고체를 진공에서 건조시켜 화합물 174 58.3g을 이의 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MH+ 532
실시예 22
화합물 666의 제조
Figure 112009060290954-PCT00183
단계 1
Figure 112009060290954-PCT00184
DMF 200mL 중의 2-클로로-3,5-디니트로피리딘 22A(9.63g; 47.3mmol), 4-아미노피페리딘 22B(8.11mL; 47.3mmol) 및 트리에틸아민(8.55mL; 61.5mmol)의 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득한 다음, 이를 CH2Cl2-MeOH의 혼합물에 용해시키고, 이어서 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔(25% 헥산/CH2Cl2 내지 0-2% 아세톤/CH2Cl2) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 디니트로아민 22C 15.8g을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
Figure 112009060290954-PCT00185
EtOH 300mL 중의 디니트로아민 22C(15.4g; 45.3mmol)의 용액에 20% 수성 (NH4)2S 용액(158.5mmol) 54mL를 가하고, 생성된 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔(0-4% 아세톤/CH2Cl2) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물 22D 10.9g을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 3
Figure 112009060290954-PCT00186
DMF 100mL 및 CH2Cl2 100mL 중의 아민 22D 5.73g(18.5mmol), 피리딘-2-카복실산(2.73g; 22.2mmol), EDC 하이드로클로라이드(5.31g; 27.7mmol), HOBT(3.75g; 27.7mmol) 및 트리에틸아민(5.00mL; 35.9mmol)의 혼합물을 65℃로 가열하고, 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여 과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔(0-0.6% MeOH/CH2Cl2) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 아미드 22E 4.50g을 오렌지색 발포체로서 수득하였다.
단계 4
Figure 112009060290954-PCT00187
아세트산 90mL 중의 아미드 22E(4.50g)의 혼합물을 125℃로 가열하고, 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 수성 NaHCO3 및 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 벤즈이미다졸 22F(3.88g)를 베이지색 발포체로서 수득하며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 5
Figure 112009060290954-PCT00188
에틸 아세테이트 125mL 중의 니트로벤즈이미다졸 22F(3.88g)의 용액에 활성 화된 탄소상 10% Pd 0.8g을 가하고, 반응물을 배기시키고, 수소-충전된 벌룬을 사용하여 수소 대기하에 두었다. 반응 혼합물을 H2 대기하에 약 15시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 화합물 22G 3.41g을 황색-착색된 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 6
Figure 112009060290954-PCT00189
진한 HCl 50mL 중의 아민 22G(1.94g; 5.29mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 냉각된 용액에 NaNO2의 수용액(0.47g; 6.88mmol)을 서서히 가하였다. 생성된 반응물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후, CuCl(1.05g; 10.6mmol)를 소량씩 나누어 가하였다. 이어서, 생성된 반응물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaOH를 사용하여 pH 7로 중화시킴으로써 녹색 침전물을 형성하였다. 생성된 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔(0.5-1.0% MeOH/CH2Cl2) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 클로로벤즈이미다졸 22H 1.49g을 백색 고체로서 수 득하였다.
단계 7
Figure 112009060290954-PCT00190
CHCl3 75mL 중의 카바메이트 22H(1.49g; 3.86mmol)의 용액에 트리메틸실릴 요오다이드(2.74g; 19.3mmol)를 가하고, 생성된 용액을 환류하에 가열하고, 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 생성된 용액을 1M 수성 NaOH를 사용하여 pH 8로 조절하였다. 생성된 용액을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 상을 분리하며, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 조 잔류물을 실리카겔(MeOH/CH2Cl2 중의 1-2% 7M NH3) 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 아민 221 725mg을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 8-9
Figure 112009060290954-PCT00191
화합물 221을 실시예 20의 단계 1 및 2에 기재된 방법을 사용하여 화합물 666으로 전환시켰다. 화합물 666은 백색 고체 비함유 염기로서 수득되었다. MH+ 531
실시예 23
귀니아 피그 H3 수용체 결합 검정
당해 실험에서 H3 수용체의 공급원은 체중이 400 내지 600g인 동물로부터 수득된 귀니아 피그 뇌이었다. 뇌 조직을 50mM 트리스, pH 7.5의 용액으로 균질화시켰다. 균질화 완충액 중의 조직의 최종 농도는 10% w/v이었다. 조직 덩어리 및 부스러기를 제거하기 위해 균질화물을 1,000xg에서 10분 동안 원심분리하였다. 이어서, 생성된 상청액을 막을 침강시키기 위해 50,000xg에서 20분 동안 원심분리한 다음 균질화 완충액으로 3회 세척하였다(각각 50,000xg에서 20분간). 막을 동결시키고, 필요시까지 -70℃에서 저장하였다.
시험하고자 하는 모든 화합물을 DMSO에 용해시킨 다음 결합 완충액(50mM 트리스, pH 7.5)으로 희석시켜 최종 농도가 0.1% DMSO을 갖는 2㎍/mL로 되도록 하였다. 이어서, 막을 반응 튜브에 가하였다(단백질 400㎍). 3nM [3H]R-α-메틸 히스타민(8.8 Ci/mmol) 또는 3nM [3H]Nα-메틸 히스타민(80 Ci/mmol)을 가하여 반응을 개시하고, 30℃에서 30분 동안 계속 항온처리하였다. 결합된 리간드를 여과에 의 해 비결합 리간드로부터 분리하고, 막에 결합된 방사성 리간드의 양을 액체 신틸레이션 분광법으로 정량하였다. 모든 항온처리는 이중으로 수행하고, 표준 오차는 항상 10% 미만이었다. 수용체에 대한 방사성 리간드의 특이 결합을 70% 이상 억제시키는 화합물을 연속으로 희석시켜 Ki(nM)를 결정하였다.
화학식 I의 화합물은 약 0.1 내지 약 600nM 범위내의 Ki를 갖는다. 바람직한 화학식 I의 화합물은 약 0.1 내지 약 100nM 범위내의 Ki를 갖는다. 보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 약 0.1 내지 약 20nM 범위내의 Ki를 갖는다.
실시예 24
사람 H3 수용체 결합 검정
전장 사람 히스타민 H3 수용체를 공공의 데이타베이스로부터 유도된 프라이머를 갖는 사람 시상 cDNA 라이브러리로부터 PCR에 의해 클로닝하고, CMV 프로모터-유도된 발현 벡터 pcDNA-3.1(제조원; Invitrogen)에 삽입하였다. HEK-293 사람 태아 신장 세포(ATCC)를 H3 수용체 플라스미드로 형질감염시키고, 안정하게 발현하는 세포를 G-418로 선택하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2의 가습 대기에서 듈베코 개질 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)/고 글루코즈, 25mM Hepes, 페니실린(100U/ml), 스트렙토마이신(100ug/ml), 2mM 글루타민 및 0.5mg G-418/ml를 함유하는 10% 송아지 태아 혈청에서 성장시켰다.
막 제조를 위해, 흡인 배지를 사용하되 이를 5mM EDTA/0.02% 트립신/행크의 평형화된 염 용액으로 대체하여 세포를 수거한 다음, 37℃에서 5 내지 10분 동안 항온처리하였다. 세포를 경사여과하고, 4℃에서 10분 동안 1000xg에서 원심분리한 다음, 50mM 트리스 HCl(ph 7.4)에 재현탁시키고, 폴리트론(Polytron)(PTlO 팁, 세팅 6)으로 30초 동안 분쇄하였다. 이어서, 균질화물을 1000xg에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 경사여과하며, 추가로 10분 동안 50,000xg에서 원심분리하였다. 수득된 펠렛을 트리스 완충액에 재현탁시키고, 다시 50,000xg에서 10분 동안 원심분리하였다. 막을 단백질 1mg/트리스 완충액 mL의 현탁액으로서 -80℃에서 저장하였다.
결합 검정을 위해, 막을 폴리트론에 의해 분산시키고, 1nM [3H]N-α-메틸히스타민 및 5자릿수 범위에 걸쳐 절반의 자릿수에 등가인 농도(각각 이중으로)의 본 발명의 화합물을 갖는 50mM 트리스-HCl(pH 7.4) 200mL 속에서 항온처리하였다. 비특이 결합은 10 내지 5M 티오페라미드의 존재하에서 측정하였다. 30℃에서 30분간 항온처리한 후, 검정 혼합물을 0.3% 폴리에틸렌이민-침지된 GF/B 유리 섬유 필터를 통해 여과한 다음, 이를 완충액으로 2회 세정하고, 건조시키고, Meltilex 왁스 신틸런트로 함침시키고, 계수하였다. IC50 값은 비선형 최소 제곱 곡선-피팅 프로그램을 사용하여 데이타에 피팅된 곡선으로부터 결정하였으며, Ki 값은 쳉 및 플루소프(Cheng and Prusoff)의 방법을 사용하여 결정하였다.
실시예 25
당뇨병 마우스에서 글루코즈 수준에 대한 화합물 174의 생체내 효과
5주령된 수컷 ICR 마우스를 뉴욕주 저맨타운에 소재하는 타코닉 농장(Taconic Farm)으로부터 구입하고, 라드로부터의 45%(kcal) 지방 및 0.12% (w/w) 콜레스테롤을 함유하는 "서양식 식이"에 두었다. 사육한지 3주 후, 마우스에게 저용량의 스트렙토조신(STZ, ip 75-100mg/kg)을 1회 주사하여 부분 입슐린 결핍을 유도하였다. STZ 주사를 제공한지 2주 후, STZ-처리된 마우스의 대부분에서는 타입 2 당뇨병이 발병하였으며 고혈당, 인슐린 내성 및 글루코즈 불내성을 나타내었다. 이어서, 당뇨병 마우스를 다음 그룹 중의 하나에 배치하였다: (1) 비-처리된 당뇨병 대조군, (2) 로지글리타존(식이중 5mg/kg/일)으로 처리된 그룹; (3) 4주 동안 화합물 174(식이중 10/mg/kg)로 처리된 그룹; 및 (4) 4주 동안 화합물 174(식이중 1/mg/kg)로 처리된 그룹. 화합물 174(식이중 10mg/kg/일)로 처리된 당뇨병 마우스는 대조군 마우스 및 로지글리타존(식이중 5mg/kg/일)으로 처리된 마우스에 비해 상당히 감소된 비-공복 글루코즈 및 HbA1C 수준(도 1 참조)을 나타내었다.
따라서, 화학식 I의 예시적인 화합물인 화합물 174는 환자에서 당뇨병을 치료하는 데 효과적이다.
실시예 26
당뇨병 랫트에서 HbA1c 수준에 대해 화합물 174의 생체내 효과
70마리의 수컷 DIO 스프래규-돌리 랫트에게 HFD(45% Kcal 지방)를 젖을 뗀 후부터 3개월 동안 공급하고, 스트렙토조토신(STZ)을 25mg/kg 복강내 제공하여 타입 2 당뇨병(T2DM)을 유도하였다. STZ 주사한지 2주후의 연구를 위해 44마리의 T2DM 랫트를 선택하고(그룹 당 n=11, 체중 632 내지 838g, 비-공복 글루코즈 226 내지 426mg/dl, HbA1c 8.7% 내지 10.9%), 2주 동안 예비-칭량한 45% 지방(kcal) HFD 또는 화합물 287(HFD 중 1.4, 2.9mg/g)을 자유롭게 섭취하도록 제공하였다. 체중, 비-공복 글루코즈 및 사료 섭취량을 매일 모니터하였다. 체조성 및 HbA1c 수준을 전혈 자기 공명 분석기 및 Cholestech GDX 분석기(Hayward, CA)에 의해 2주간의 연구 전후에 모니터하였다. STZ-DIO 랫트는 STZ 주사한지 2주 후에 증가된 비-공복 글루코즈 및 HbA1c 수준(비-공복 글루코즈는 226 내지 426mg/dl이고; HbA1c는 8.7% 내지 10.9%이었다)을 나타내었다. 저용량의 STZ는 혈장 인슐린 수준의 48% 감소를 야기하였으며, 이것은 음식 식이(chow diet)를 공급받은 랫트에서 고혈당을 유도하기에 충분하지 않았다. 반대로, 이러한 수준의 혈장 인슐린은 HFD에 의해 유도된 인슐린 내성 측면에서 고혈당을 유도하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 화합물 287은 2주간의 연구 기간에 걸쳐 비-공복 혈중 글루코즈 및 HbA1c 수준의 용량-의존적 감소를 야기하였다. 대조군 STZ-DIO 랫트는 350mg/ml(+12 mg/dl) 초과의 비-공복 글루코즈 수준을 유지하였으며, 이것은 14일에 걸쳐 HbA1c의 상당한 0.96% 증가를 야기하였다. 화합물 287(68mg/kg/일, HFD 중 2.9mg/g)로 처리한 STZ-DIO 랫트는 상당히 감소된 비-공복 글루코즈(-43mg/dl)를 나타내며, 이것은 2주내에 HbA1c 수준에 있어서 0.6% 감소를 야기하였다(도 2 참조).
따라서, 화학식 I의 예시적인 화합물인 화합물 287은 환자에서 당뇨병을 치 료하는 데 효과적이다.
화학식 I의 화합물의 사용방법
화학식 I의 화합물은 환자에서 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
통증을 치료 또는 예방하기 위한 방법
화학식 I의 화합물은 환자에서 통증을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여 환자에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있는 통증의 예시적인 예는 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 침해성 통증, 피부 통증, 몸 통증, 내장 통증, 환지 통증, 당뇨병성 통증, 암 통증(돌발 통증(breakthrough pain) 포함), 약물 요법(예를 들면, 암 화학요법)에 의해 야기된 통증, 두통(편두통, 긴장성 두통, 군발 두통 포함), 관절염에 의해 유발된 통증, 상처에 의해 유발된 통증, 치통, 또는 의료 처치(예를 들면, 수술, 물리치료 또는 방사선 요법)에 의해 유발된 통증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 통증은 신경병성 통증이다.
또 다른 양태에서, 통증은 암 통증이다.
또 다른 양태에서, 통증은 두통이다.
여전히 또 다른 양태에서, 통증은 만성 통증이다.
추가의 양태에서, 통증은 당뇨병성 통증이다.
당뇨병을 치료 또는 예방하기 위한 방법
화학식 I의 화합물은 환자에서 당뇨병을 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있는 당뇨병의 예는 타입 I 당뇨병(인슐린-의존성 당뇨병), 타입 II 당뇨병(인슐린-비의존성 당뇨병), 임신성 당뇨병, 항정신병제의 투여에 의해 유발된 당뇨병, 항우울제의 투여에 의해 유발된 당뇨병, 스테로이드 약물의 투여에 의해 유발된 당뇨병, 자가면역 당뇨병, 인슐린병증(insulinopathy), 췌장 질환으로 인한 당뇨병, 다른 내분비 질환(예를 들면, 쿠싱 증후군(Cushing's Syndrome), 말단비대증, 크롬친화세포종, 글루카곤종, 원발성 알도스테론증 또는 성장호르몬종)과 관련된 당뇨병, 타입 A 인슐린 내성 증후군, 타입 B 인슐린 내성 증후군, 지방친화성 당뇨병(lipatrophic diabetes), β-세포 독성에 의해 유도된 당뇨병, 및 약물 요법에 의해 유도된 당뇨병(예를 들면, 항정신병제에 의해 유도된 당뇨병)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 당뇨병은 타입 I 당뇨병이다.
또 다른 양태에서, 당뇨병은 타입 II 당뇨병이다.
또 다른 양태에서, 당뇨병은 임신성 당뇨병이다.
당뇨병 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 방법
화학식 I의 화합물은 환자에서 당뇨병 합병증을 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여 환자에서 당뇨병 합병증을 치료하는 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물을 사용하여 치료 또는 예방할 수 있는 당뇨병 합병증의 예는 당뇨성 백내장, 녹내장, 망막병증, 신경병증(예를 들면, 당뇨병성 신경병증, 다발신경병증, 단발성 신경병증, 자율 신경병증, 미세 알부민 뇨증 및 진행성 당뇨병성 신경병증), 신장병증, 당뇨병성 통증, 발의 괴저, 면역-복합체 혈관염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 죽상경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤성 고혈당성-고삼투압성 혼수, 족부 궤양, 관절 문제, 피부 또는 점막 합병증(예를 들면, 감염, 경골반, 칸디다 감염 또는 유지방성 생괴사 당뇨병성 비만), 고지혈증, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 관상 동맥 질환, 진균 감염, 박테리아 감염 및 심근병증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 당뇨병 합병증은 신경병증이다.
또 다른 양태에서, 당뇨병 합병증은 망막병증이다.
또 다른 양태에서, 당뇨병 합병증은 신장병증이다.
내당능 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법
화학식 I의 화합물은 환자에서 내당능 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여 환자에서 내당능 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
공복 혈당 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법
화학식 I의 화합물은 환자에서 공복 혈당 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여 환자에서 공복 혈당 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
병용 요법
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 및 화학식 I의 화합물이 아닌 하나 이상의 추가의 치료제를, 이들이 함께 질환을 치료 또는 예방하는 데 유효한 투여량으로 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 병용 요법을 투여하는 경우, 조합되는 치료제, 또는 치료제를 포함하는 약제학적 조성물(들)은 임의의 순서로, 예를 들면, 순차적으로, 공동으로, 함께, 동시에 등으로 투여할 수 있다. 이러한 병용 요법에서 각종 활성제의 양은 상이한 양(상이한 투여량)이거나 동일한 양(동일한 투여량)일 수 있다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은, 추가의 치료제(들)가 예방학적 또는 치료학적 효과를 발휘하는 시간 동안 투여되거나, 그 반대도 가능하다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)는, 이러한 제제가 질환을 치료하기 위한 단일요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 이용되는 용량으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)는, 이러한 제제가 질환을 치료하기 위한 단일요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 이용되는 용량보다 적은 용량으로 투여된다.
여전히 또 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 상승적으로 작용하며, 이러한 제제가 질환을 치료하기 위한 단일요법으로서 사용되는 경우에 통상적으로 이용되는 용량보다 적은 용량으로 투여된다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 동일한 조성물에 존재한다. 하나의 양태에서, 이러한 조성물은 경구 투여에 적합하다. 또 다른 양태에서, 이러한 조성물은 정맥내 투여에 적합하다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)는 부가적으로 또는 상 승적으로 작용할 수 있다. 상승작용적 조합은 하나 이상의 제제의 보다 적은 투여량의 사용 및/또는 병용 요법의 하나 이상의 제제의 덜 빈번한 투여를 가능케 할 수 있다. 하나 이상의 제제의 보다 적은 투여량 또는 덜 빈번한 투여는, 치료법의 효능을 저하시키지 않으면서 치료법의 독성을 낮출 수 있다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 투여는 이러한 제제에 대한 질환의 내성을 억제할 수 있다.
하나의 양태에서, 환자가 당뇨병, 당뇨병 합병증, 내당능 장애 또는 공복 혈당 장애에 대해 치료되는 경우, 다른 치료제는 화학식 I의 화합물이 아닌 항당뇨병제이다. 또 다른 양태에서, 환자가 통증에 대해 치료되는 경우, 다른 치료제는 화학식 I의 화합물이 아닌 진통제이다.
또 다른 양태에서, 다른 치료제는 화학식 I의 화합물의 잠재적인 부작용을 감소시키기에 유용한 제제이다. 이러한 잠재적인 부작용은 구역, 구토, 두통, 열, 무기력, 근육통, 설사, 일반적인 통증 및 주사 부위에서의 통증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 다른 치료제는 이의 공지된 치료학적 유효량으로 사용된다. 또 다른 양태에서, 다른 치료제는 이의 통상의 처방 용량으로 사용된다. 또 다른 양태에서, 다른 치료제는 이의 통상의 처방 용량 또는 이의 공지된 치료학적 유효량보다 적은 양으로 사용된다.
당뇨병 또는 당뇨병 합병증을 치료하기 위한 본 발명의 방법에서 유용한 항당뇨병제의 예는 설포닐우레아; 인슐린 감작제(예를 들면, PPAR 효능제, DPP-IV 억 제제, PTP-1B 억제제 및 글루코키나제 활성화제); 글루코시다제 억제제; 인슐린 분비촉진제; 간 글루코즈 생성 저하제(hepatic glucose output loweing agent); 항비만제; 항고혈압제; 메글리티니드; 생체내에서 전분 및 당의 분해를 지연시키거나 차단하는 제제; 히스타민 H3 수용체 길항제; 항고혈압제, 나트륨 글루코즈 섭취 전달체 2(SGLT-2) 억제제; 인슐린 생산을 증가시키는 펩타이드; 및 인슐린 또는 인슐린-함유 조성물을 포함한다.
하나의 양태에서, 항당뇨병제는 인슐린 감작제 또는 설포닐우레아이다.
설포닐우레아의 비제한적인 예는 글리피지드, 톨부타미드, 글리부리드, 글리메피리드, 클로르프로파미드, 아세토헥사미드, 글리아밀리드, 글리클라지드, 글리벤클라미드 및 톨라자미드를 포함한다.
인슐린 감작제의 비제한적인 예는 PPAR 활성화제, 예를 들면, 트로글리타존, 로지글리타존, 피오글리타존 및 엔글리타존; 비구아니딘, 예를 들면, 메트포르민 및 펜포르민; DPP-IV 억제제; PTP-1B 억제제; 및 α-글루코키나제 활성화제, 예를 들면, 미글리톨, 아카보스 및 보글리보스를 포함한다.
본 발명의 방법에서 유용한 DPP-IV 억제제의 비제한적인 예는 시타글립틴, 삭사글립틴(JanuviaTM, 제조원; Merck), 데나글립틴, 빌다글립틴(GalvusTM, 제조원; Novartis), 알로글립틴, 알로글립틴 벤조에이트, ABT-279 및 ABT-341(제조원; Abbott), ALS-2-0426(제조원; Alantos), ARI-2243(제조원; Arisaph), BI-A 및 BI-B(제조원; Boehringer Ingelheim), SYR-322(제조원; Takeda), MP-513(제조원; Mitsubishi), DP-893(제조원; Pfizer), RO-0730699(제조원; Roche) 또는 시타글립틴/메트포르민 HCl의 조합물(JanumetTM, 제조원; Merck)을 포함한다.
본 발명의 방법에서 유용한 SGLT-2 억제제의 비제한적인 예는 다파글리플로진 및 세르글리플로진, AVE2268(제조원; Sanofi-Aventis) 및 T-1095(제조원; Tanabe Seiyaku)를 포함한다.
간 글루코즈 생성 저하제의 비제한적인 예는 글루코파지 및 글루코파지 XR을 포함한다.
히스타민 H3 수용체 길항제의 비제한적인 예는 다음 화합물을 포함한다:
Figure 112009060290954-PCT00192
.
인슐린 분비촉진제의 비제한적인 예는 설포닐우레아 및 비-설포닐우레아 약물, 예를 들면, GLP-1, GLP-1 모방체, 엑센딘, GIP, 세크레틴, 글리피지드, 클로르프로파미드, 나테글리니드, 메글리티니드, 글리벤클라미드, 레파글리니드 및 글리메피리드를 포함한다.
본 발명의 방법에서 유용한 GLP-1 모방체의 비제한적인 예는 바이에타-엑사나티드(Byetta-Exanatide), 리라글루티니드, CJC-1131(제조원; ConjuChem), 엑사나티드-LAR(제조원; Amylin), BIM-51077(제조원; Ipsen/LaRoche), ZP-10(제조원; Zealand Pharmaceuticals) 및 국제 공개공보 제WO 00/07617호에 기재된 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "인슐린"은 인슐린의 지속성 및 속효성 형태를 포함한 모든 인슐린 제형을 포함한다.
경구 투여 가능한 인슐린 및 인슐린 함유 조성물의 비제한적인 예는 오토이뮨(Autoimmune)으로부터의 AL-401 및 각각 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제4,579,730호; 제4,849,405호; 제4,963,526호; 제5,642,868호; 제5,763,396호; 제5,824,638호; 제5,843,866호; 제6,153,632호; 제6,191,105호; 및 국제 공개공보 제WO 85/05029호에 기재된 조성물을 포함한다.
하나의 양태에서, 항당뇨병제는 항비만제이다.
당뇨병을 치료하기 위한 본 발명의 방법에서 유용한 항비만제의 비제한적인 예는 5-HT2C 효능제, 예를 들면, 로르카제린; 뉴로펩타이드 Y 길항제; MCR4 효능제; MCH 수용체 길항제; 단백질 호르몬, 예를 들면, 렙틴 또는 아디포넥틴; AMP 키나제 활성화제; 및 리파제 억제제, 예를 들면, 올리스타트(orlistat)를 포함한다. 식욕 억제제는 본 발명의 방법에서 유용한 항비만제의 범위내에 드는 것으로 간주되지 않는다.
당뇨병을 치료하기 위한 본 발명의 방법에서 유용한 항고혈압제의 비제한적인 예는 β-차단제 및 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로피딘 및 미베프라딜), ACE 억제제(예를 들면, 캅토프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 스피라프릴, 세라노프릴, 제페노프릴, 포시노프릴, 실라조프릴 및 퀴나프릴), AT-1 수용체 길항제(예를 들면, 로사르탄, 이르베사르탄 및 발사르탄), 레닌 억제제 및 엔도텔린 수용체 길항제(예를 들면, 시탁스센탄)를 포함한다.
당뇨병을 치료하기 위한 본 발명의 방법에서 유용한 메글리티니드의 비제한적인 예는 레파글리니드 및 나테글리니드를 포함한다.
인슐린 감작제의 비제한적인 예는 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민, 메트포르민 하이드로클로라이드(예를 들면, GLUCOPHAGE®, 제조원; Bristol-Myers Squibb), 글리부리드를 갖는 메트포르민 하이드로클로라이드(예를 들면, GLUCO VANCETM, 제조원; Bristol-Myers Squibb) 및 부포르민; 글리타존; 및 티아졸리딘디온, 예를 들면, 로지글리타존, 로지글리타존 말레에이트(AVANDIATM, 제조원; GlaxoSmithKline), 피오글리타존, 피오글리타존 하이드로클로라이드(ACTOSTM, 제조원; Takeda), 시글라타존 및 MCC-555(제조원; Mitstubishi Chemical Co.)를 포함한다.
하나의 양태에서, 인슐린 감작제는 티아졸리딘디온이다.
또 다른 양태에서, 인슐린 감작제는 비구아니드이다.
또 다른 양태에서, 인슐린 감작제는 DPP-IV 억제제이다.
추가의 양태에서, 항당뇨병제는 SGLT-2 억제제이다.
전분 및 당의 분해를 지연시키거나 차단하며 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하기에 적합한 항당뇨병제의 비제한적인 예는 알파-글루코시다제 억제제 및 인슐린 생산을 증가시키는 특정 펩타이드를 포함한다. 알파-글루코시다제 억제제는 섭취된 탄수화물의 소화를 지연시킴으로써 식사후 혈중 글루코즈 농도을 보다 적게 증가시켜 신체가 혈당을 낮추는 데 도움을 준다. 적합한 알파-글루코시다제 억제제의 비제한적인 예는 아카보스; 미글리톨; 카미글리보스; 제WO 01/47528호(본원에 참고로 인용됨)에 기재된 바와 같은 특정 폴리아민; 보글리보스를 포함한다. 인슐린 생산을 증가시키는 데 적합한 펩타이드의 비제한적인 예는 암린티드(CAS Reg. No. 122384-88-7, 제조원; Amylin); 프람린티드, 엑센딘, 제WO 00/07617호(본원에 참고로 인용됨)에 기재된 바와 같은 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 효능제 활성을 갖는 특정 화합물을 포함한다.
경구 투여 가능한 인슐린 및 인슐린 함유 조성물의 비제한적인 예는 AL-401(제조원; Autoimmune) 및 각각 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제4,579,730호; 제4,849,405호; 제4,963,526호; 제5,642,868호; 제5,763,396호; 제5,824,638호; 제5,843,866호; 제6,153,632호; 제6,191,105호; 및 국제 공개공보 제WO 85/05029호에 기재된 조성물을 포함한다.
통증을 치료하기 위한 본 발명의 방법에서 유용한 기타의 진통제의 비제한적인 예는 아세트아미노펜, NSAID, 오피에이트 또는 트리사이클릭 항우울제를 포함한다.
하나의 양태에서, 기타의 진통제는 아세트아미노펜 또는 NSAID이다.
또 다른 양태에서, 기타의 진통제는 오피에이트이다.
또 다른 양태에서, 기타의 진통제는 트리사이클릭 항우울제이다.
통증을 치료하기 위한 본 발명의 방법에서 유용한 NSAID의 비제한적인 예는 살리실레이트, 예를 들면, 아스피린, 아목시프린, 베노릴레이트 또는 디플루니살; 아릴알칸산, 예를 들면, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 케토롤락, 나부메톤, 설린닥 또는 톨메틴; 2-아릴프로피온산("프로펜"), 예를 들면, 이부프로펜, 카르프로펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산 또는 수프로펜; 페남산, 예를 들면, 메페남산 또는 메클로페남산; 피라졸리딘 유도체, 예를 들면, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸 또는 옥시펜부타존; 콕십, 예를 들면, 셀레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십 또는 파레콕십; 옥시캄, 예를 들면, 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄 또는 테녹시캄; 또는 설폰아닐리드, 예를 들면, 니메설리드를 포함한다.
통증을 치료하기 위한 본 발명의 방법에서 유용한 오피에이트의 비제한적인 예는 아닐리도피페리딘, 페닐피페리딘, 디페닐프로필아민 유도체, 벤조모르판 유도체, 오리파빈 유도체 및 모르피난 유도체를 포함한다. 오피에이트의 추가의 예시적인 예는 모르핀, 디아모르핀, 헤로인, 부프레노르핀, 디피파논, 페티딘, 덱스트로모라미드, 알펜타닐, 펜타닐, 레미펜타닐, 메타돈, 코데인, 디하이드로코데인, 트라마돌, 펜타조신, 비코딘, 옥시코돈, 하이드로코돈, 페르코세트, 페르코단, 노르코, 딜라우디드, 다르보세트 또는 로르세트를 포함한다.
통증을 치료하기 위한 본 발명의 방법에서 유용한 트리사이클릭 항우울제의 비제한적인 예는 아미트립틸린, 카바마제핀, 가바펜틴 또는 프레가발린을 포함한다.
질환을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 병용 요법에 사용되는 다른 제제들의 투여량 및 투여 섭생은 사용설명서(package insert)에서의 승인된 투여량 및 투여 섭생; 환자의 연령, 성별 및 일반적인 건강; 및 바이러스 감염 또는 관련 질환 또는 장애의 유형 및 중증도를 고려하여 담당의가 결정할 수 있다. 조합하여 투여하는 경우, 화학식 I의 화합물(들) 및 위에서 열거한 질환 또는 상태를 치료하기 위한 다른 제제(들)는 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 이것은 조합물의 성분들이 상이한 투여 스케쥴로 제공되는 경우, 예를 들면, 하나의 성분은 1일 1회 투여되고 다른 성분은 6시간마다 투여되는 경우, 또는 바람직한 약제학적 조성물이 상이한 경우, 예를 들면, 하나는 정제이고 다른 하나는 캅셀제인 경우에 특히 유용하다. 따라서, 별도의 용량 형태를 포함하는 키트가 유리하다.
일반적으로, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 총 1일 투여량은, 병용 요법으로서 투여되는 경우, 1일당 약 0.1 내지 약 2000mg이지만, 치료법의 표적, 환자 및 투여 경로에 따라 반드시 변화가 있을 것이다. 하나의 양태에서, 투여량은 약 0.2 내지 약 100mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투여량은 약 1 내지 약 500mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투여량은 약 1 내지 약 200mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 여전히 또 다른 양태에서, 투여량은 약 1 내지 약 100mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투여량은 약 1 내지 약 50mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다. 추가의 양태에서, 투여량은 약 1 내지 약 20mg/일이며, 단일 용량으로 또는 2 내지 4회 분할된 용량으로 투여된다.
조성물 및 투여
하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95% 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제가 경구 투여용으로 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법은 문헌[참조: A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾아볼 수 있다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백제의 첨가가 언급될 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강내 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 분말형 고체를 포함할 수 잇으며, 이는 불활성 압축 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체 와 배합될 수 있다.
또한, 사용직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환되도록 고려되는 고체형 제제도 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같이 매트릭스 또는 저장기(reservoir) 유형의 경피 패취속에 포함될 수 있다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비경구 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 정맥내 투여된다.
하나의 양태에서, 약제학적 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적당량, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양을 함유하는 적당한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
단위 용량의 제제 중의 활성 화합물의 양은 약 0.1mg 내지 약 2000mg이다. 치료법의 표적, 환자 및 투여 경로에 따라 반드시 변화가 있을 것이다. 하나의 양태에서, 단위 투여 용량은 약 0.2 내지 약 1000mg이다. 또 다른 양태에서, 단위 투여 용량은 약 1 내지 약 500mg이다. 또 다른 양태에서, 단위 투여 용량은 약 1 내지 약 100mg/일이다. 여전히, 또 다른 양태에서, 단위 투여 용량은 약 1 내지 약 50mg이다. 또 다른 양태에서, 단위 투여 용량은 약 1 내지 약 10mg이다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료되는 질환의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 대한 적당한 투여 섭생의 결정은 당해 분야의 기술낸에 있다. 편의상, 총 1일 투여량은 경우에 따라 하루 동안에 일부씩 나누어 분할하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 빈도는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 치료되는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위한 전형적인 권장 1일 투여 섭생은 2 또는 4회 분할된 용량으로 약 1 내지 약 300mg/일, 바람직하게는 1 내지 75mg/일일 수 있다.
본 발명이 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제의 조합물을 포함하는 경우, 2개의 활성 성분은 동시에 또는 연속적으로 공동-투여될 수 있거나, 또는 약제학적으로 허용되는 담체 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제를 포함하는 단일 약제학적 조성물이 투여될 수 있다. 조합물의 성분들은 어떠한 통상의 용량형, 예를 들면, 캅셀제, 정제, 산제, 카쉐제, 현탁제, 액제, 좌제, 비강 스프레이 등으로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 추가의 치료제의 용량은 공지된 물질로부터 결정할 수 있으며, 약 1 내지 약 1000mg/용량의 범위일 수 있다. 하나의 양태에서, 조합물에 사용되는 경우, 개별 성분의 용량 수준은 조합물의 유리한 효과로 인해 권장 개별 용량보다 적다.
하나의 양태에서, 병용 요법 섭생의 성분들을 동시에 투여하고자 하는 경우, 이들은 약제학적으로 허용되는 담체를 갖는 단일 조성물로 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 병용 요법 섭생의 성분들을 별도로 또는 연속해서 투여하고자 하는 경우, 이들은 약제학적으로 허용되는 담체를 각각 함유하는 별도의 조성물로 투여될 수 있다.
병용 요법의 성분들은 어떠한 통상의 용량형, 예를 들면, 캅셀제, 정제, 산제, 카쉐제, 현탁제, 액제, 좌제, 비강 스프레이 등으로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.
키트
하나의 국면에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 위에서 열거한 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서, 조합된 양은 환자에서 질환을 치료 또는 예방하기에 효과적인 양이다.
병용 요법 섭생의 성분들을 하나 이상의 조성물로 투여하고자 하는 경우, 이들은 단일 포장 속에, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물을 포함하는 하나의 용기, 및 약제학적으로 허용되는 담체 중의 하나 이상의 추가의 치료제를 각각 포함하는 하나 이상의 별개의 용기를 포함하는 키트(kit)로 제공될 수 있으며, 여기서, 각각의 조성물의 활성 성분은 당해 조합물이 치료학적으로 효과적 이도록 하는 양으로 존재한다.
본 발명은 본 발명의 몇 가지 국면의 예시로서 고려되는 실시예에 기재된 특수한 양태 및 본 발명의 범위내에서 기능적으로 등가인 양태에 의해 제한되는 것은 아니다. 사실, 본원에 나타내고 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 당업계의 숙련가들에게 자명할 것이며, 첨부된 청구의 범위내에 포함되는 것으로 고려된다.
다수의 참고문헌이 본원에 인용되어 있으며, 이들의 전문은 본원에 참고로 인용되어 있다.

Claims (70)

  1. 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여함을 포함하여, 환자에서 당뇨병, 당뇨병 합병증, 내당능 장애(impaired glucose tolerance) 또는 공복 혈당 장애(impaired fasting glucose)인 질환(condition)을 치료하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112009060290954-PCT00193
    위의 화학식 I에서,
    점선은 임의의 추가 결합을 나타내고;
    M1은 C(R3)이고;
    X는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
    Y는 -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)q-, -C(O)NR4-, -C(O)CH2-, -SO2- 또는 -C(=N-CN)-NH-이고, 단 M1이 N인 경우, Y는 -C(O)NR4- 또는 -C(=N-CN)-NH-가 아니며,
    Z는 결합, C1-C6 알킬렌, C1-C6 알케닐렌, -C(O)-, -CH(CN)- 또는 -CH2C(O)NR4-이고;
    R1은
    Figure 112009060290954-PCT00194
    이고;
    Q는 -N(R8)-, -S- 또는 -O-이고;
    R은 H, OH, C1-C6 알킬, 할로(C1-C6)알킬-, C1-C6 알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-SO0-2, R32-아릴(C1-C6)알콕시-, R32-아릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-아릴옥시, R32-헤테로아릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로-알킬-(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬-옥시-, R37-헤테로-사이클로알킬, N(R30)(R31)-(C1- C6)알킬-, -N(R30)(R31), -NH-(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(R29); R29-S(O)0-2-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)0-2-, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-S(O)0-2- 또는 벤조일이고;
    R2는 N 또는 N-O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 탄소인 6원 헤테로아릴 환; N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 탄소인 5원 헤테로아릴 환; R32-퀴놀릴; R32-아릴; 헤테로사이클로알킬;
    Figure 112009060290954-PCT00195
    이고, 여기서, 상기 6원 헤테로아릴 환 또는 상기 5원 헤테로아릴 환은 R6으로 임의로 치환되며;
    R3은 H, 할로, C1-C6 알킬, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    R4는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R33-아릴, R33-아릴(C1-C6)알킬 및 R32-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, (C1-C6)알킬-SO2- 또는 (C1-C6)알킬-SO2-NH-이고;
    R6은 -OH, 할로, C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, -CF3, -NR4R5, 페닐, R33-페닐, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2,
    Figure 112009060290954-PCT00196
    로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R7은 -N(R29)-, -O- 또는 -SO0-2-이고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 할로(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, R32-아릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-헤테로아릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, R37-헤테로사이클로알킬, N(R30)(R31)-(Cl-C6)알킬-, R29-S(O)2-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)2-, R29-S(O)0-1-(C2-C6)알킬-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)0-1-(C2-C6)알킬-이고;
    R12는 C1-C6 알킬, 하이드록실, C1-C6 알콕시 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R12가 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R12는 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는 R12는 하나의 환 탄소에서 다른 환 탄소로 C1 내지 C2 알킬 브릿지를 형성하며;
    R13은 C1-C6 알킬, 하이드록실, C1-C6 알콕시 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R13이 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R13은 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는 하나의 환 탄소에서 다른 환 탄소로 C1 내지 C2 알킬 브릿지를 형성하거나; 또는 R13은 =0이고;
    R20은 수소, C1-C6 알킬 또는 아릴(여기서, 상기 아릴 그룹은 할로, -CF3, -OCF3, 하이드록실 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 두 개의 R20 그룹이 존재하는 경우, 상기 두 개의 R20 그룹은, 이들이 결합되는 질소와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    R22는 C1-C6 알킬, R34-아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R24는 H, C1-C6 알킬, -SO2R22 또는 R34-아릴이고;
    R25는 C1-C6 알킬, 할로, -CF3, -OH, C1-C6 알콕시, (C1-C6)알킬-C(O)-, 아릴- C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, 할로-(C1-C6)알킬- 또는 할로-(C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R29는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
    R30은 H, C1-C6 알킬-, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
    R31은 H, C1-C6 알킬-, R35-아릴, R35-아릴(C1-C6)알킬-, R35-헤테로아릴, (C1-C6)알킬-C(O)-, R35-아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)알킬-S(O)2- 또는 R35-아릴-S(O)2-이거나; 또는
    R30 및 R31은 함께 -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-N(R38)-(CH2)2-이고, 이들이 부착되는 질소와 함께 환을 형성하며;
    R32는 H, -OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, R35-아릴-O-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR4R5, 페닐, R33-페닐, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, -OCH2CH2OR22 및 R35-아 릴(C1-C6)알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나, 또는 인접한 탄소원자 상의 두 개의 R32 그룹은 함께 -OCH2O- 또는 -O(CH2)2O- 그룹을 형성하고;
    R33은 C1-C6 알킬, 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2 및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R34는 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH 및 -OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R35는 수소, 할로, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 페녹시, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R36은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R37은 수소, 할로, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 페녹시, -CF3, -N(R36)2, -COOR20, -C(O)N(R29)2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나, 또는 R37은 1개 또는 2개의 =O 그룹이고;
    R38은 H, C1-C6 알킬, R35-아릴, R35-아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-SO2 또는 할로(C1-C6)알킬-SO2-이고;
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b는 0, 1 또는 2이고;
    k는 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
    kl은 O, 1, 2 또는 3이고;
    k2는 0, 1 또는 2이고;
    n은 2이고;
    p는 1, 2 또는 3이고;
    q는 1 내지 5의 정수이고;
    r은 0 내지 3의 정수이고,
    단 (i) M2가 N인 경우, p는 1이 아니고; (ii) r이 0인 경우, M2는 C이고; (iii) p와 r의 합계는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112009060290954-PCT00197
    인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R이 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬티오, 헤테로아릴 또는 R32-아릴인 방법.
  4. 제3항에 있어서, R이 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH((CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, 피리딜(특히 2-피리딜), 피리미딜, 피라지닐, 푸라닐, 옥사졸릴 또는 R32-페닐인 방법.
  5. 제2항에 있어서, R1이
    Figure 112009060290954-PCT00198
    인 방법.
  6. 제5항에 있어서, R1이
    Figure 112009060290954-PCT00199
    인 방법.
  7. 제6항에 있어서, R1이
    Figure 112009060290954-PCT00200
    인 방법.
  8. 제1항에 있어서, R2가 6원 헤테로아릴 그룹인 방법.
  9. 제8항에 있어서, R2가 임의로 치환된 피리미딜 또는 피리딜인 방법.
  10. 제9항에 있어서, R2가
    Figure 112009060290954-PCT00201
    인 방법.
  11. 제1항에 있어서, X가 결합인 방법.
  12. 제1항에 있어서, Y가 -C(O)-인 방법.
  13. 제1항에 있어서, Z가 C1-C6 알킬렌인 방법.
  14. 제1항에 있어서, Z가 -CH2-인 방법.
  15. 제1항에 있어서, M1이 CH인 방법.
  16. 제1항에 있어서, M1이 CF인 방법.
  17. 제15항에 있어서, n이 2이고, p가 2이고, r이 1인 방법.
  18. 제12항에 있어서, M1이 CH인 방법.
  19. 제18항에 있어서, n이 2이고, p가 2이고, r이 1인 방법.
  20. 제19항에 있어서, a 및 b가 각각 0인 방법.
  21. 제11항에 있어서, R1이 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴 또는 4-아자벤즈이미다졸릴이고; R2가 6원 헤테로아릴인 방법.
  22. 제21항에 있어서, Z가 -CH2-이고, R2가 피리딜 또는 피리미딜인 방법.
  23. 제22항에 있어서, R1이
    Figure 112009060290954-PCT00202
    인 방법.
  24. 제23항에 있어서, R1이
    Figure 112009060290954-PCT00203
    인 방법.
  25. 제24항에 있어서, R1이
    Figure 112009060290954-PCT00204
    이고,
    R2가
    Figure 112009060290954-PCT00205
    인 방법.
  26. 제1항에 있어서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물이
    Figure 112009060290954-PCT00206
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물로 부터 선택되는 방법.
  27. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 아닌 추가의 항당뇨병제를 환자에게 투여함을 추가로 포함하고, 여기서, 화학식 I의 화합물과 추가의 항당뇨병제의 양이 함께 당뇨병을 치료하기에 효과적인 양인 방법.
  28. 제28항에 있어서, 추가의 항당뇨병제가 설포닐우레아, 인슐린 감작제, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진제, 항비만제, 메글리티니드, 인슐린 또는 인슐린-함유 조성물로부터 선택되는 방법.
  29. 제29항에 있어서, 추가의 항당뇨병제가 인슐린 감작제 또는 설포닐우레아인 방법.
  30. 제30항에 있어서, 인슐린 감작제가 PPAR 활성화제인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 추가의 항당뇨병제가 항비만제인 방법.
  32. 제32항에 있어서, 항비만제가 뉴로펩타이드 Y 길항제, MCR4 효능제, MCH 수용체 길항제, 단백질 호르몬, AMP 키나제 활성화제 및 리파제 억제제로부터 선택되는 방법.
  33. 제33항에 있어서, 항비만제가 올리스타트(orlistat), 렙틴 또는 아디포넥틴인 방법.
  34. 제1항에 있어서, 치료되는 질환이 당뇨병인 방법.
  35. 제35항에 있어서, 당뇨병이 타입 I 당뇨병인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 당뇨병이 타입 II 당뇨병인 방법.
  37. 제34항에 있어서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물이
    Figure 112009060290954-PCT00207
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물로부터 선택되는 방법.
  38. 제1항에 있어서, 치료되는 질환이 당뇨병 합병증인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 당뇨병 합병증이 당뇨성 백내장, 녹내장, 망막병증, 신경병증, 신장병증, 발의 괴저, 면역-복합체 혈관염, 전신 홍반성 루푸스, 죽상경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤성 고혈당성-고삼투압성 혼수, 족부 궤양 또는 관절 문제인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 당뇨병 합병증이 신경병증인 방법.
  41. 제39항에 있어서, 당뇨병 합병증이 망막병증인 방법.
  42. 제39항에 있어서, 당뇨병 합병증이 신장병증인 방법.
  43. 제1항에 있어서, 치료되는 질환이 내당능 장애인 방법.
  44. 제1항에 있어서, 치료되는 질환이 공복 혈당 장애인 방법.
  45. 환자에게 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을 투여함을 포함하여, 환자에서 통증을 치료하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112009060290954-PCT00208
    위의 화학식 I에서,
    점선은 임의의 추가 결합을 나타내고;
    M1은 C(R3)이고;
    X는 결합 또는 C1-C6 알킬렌이고;
    Y는 -C(O)-, -C(S)-, -(CH2)q-, -C(O)NR4-, -C(O)CH2-, -SO2- 또는 -C(=N-CN)-NH-이고, 단 M1이 N인 경우, Y는 -C(O)NR4- 또는 -C(=N-CN)-NH-가 아니며,
    Z는 결합, C1-C6 알킬렌, C1-C6 알케닐렌, -C(O)-, -CH(CN)- 또는 -CH2C(O)NR4-이고;
    R1은
    Figure 112009060290954-PCT00209
    이고;
    Q는 -N(R8)-, -S- 또는 -O-이고;
    R은 H, OH, C1-C6 알킬, 할로(C1-C6)알킬-, C1-C6 알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-SO0-2, R32-아릴(C1-C6)알콕시-, R32-아릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-아릴옥시, R32-헤테로아릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로-알킬-(C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬-옥시-, R37-헤테로-사이클로알킬, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-, -N(R30)(R31), -NH-(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -NHC(O)NH(R29); R29-S(O)0- 2-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)0-2-, N(R30)(R31)-(C1-C6)알킬-S(O)0-2- 또는 벤조일이고;
    R2는 N 또는 N-O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 탄소인 6원 헤테로아릴 환; N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖고 나머지 환 원자는 탄소인 5원 헤테로아릴 환; R32-퀴놀릴; R32-아릴; 헤테로사이클로알킬;
    Figure 112009060290954-PCT00210
    이고, 여기서, 상기 6원 헤테로아릴 환 또는 상기 5원 헤테로아릴 환은 R6으로 임의로 치환되며;
    R3은 H, 할로, C1-C6 알킬, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    R4는 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, R33-아릴, R33-아릴(C1-C6)알킬 및 R32-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)R20, -C(O)2R20, -C(O)N(R20)2, (C1-C6)알킬-SO2- 또는 (C1-C6)알킬-SO2-NH-이고;
    R6은 -OH, 할로, C1-C6 알킬-, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, -CF3, -NR4R5, 페닐, R33-페닐, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2,
    Figure 112009060290954-PCT00211
    로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R7은 -N(R29)-, -O- 또는 -SO0-2-이고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 할로(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬-, R32-아릴(C1-C6)알킬-, R32-아릴, R32-헤테로아릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, R37-헤테로사이클로알킬, N(R30)(R31)-(Cl-C6)알킬-, R29-S(O)2-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)2-, R29-S(O)0-1-(C2-C6)알킬-, 할로(C1-C6)알킬-S(O)0-1-(C2-C6)알킬-이고;
    R12는 C1-C6 알킬, 하이드록실, C1-C6 알콕시 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R12가 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R12는 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는 R12는 하나의 환 탄소에서 다른 환 탄 소로 C1 내지 C2 알킬 브릿지를 형성하며;
    R13은 C1-C6 알킬, 하이드록실, C1-C6 알콕시 또는 플루오로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R13이 하이드록시 또는 플루오로인 경우, R13은 질소에 인접한 탄소에 결합되지 않거나; 또는 하나의 환 탄소에서 다른 환 탄소로 C1 내지 C2 알킬 브릿지를 형성하거나; 또는 R13은 =0이고;
    R20은 수소, C1-C6 알킬 또는 아릴(여기서, 상기 아릴 그룹은 할로, -CF3, -OCF3, 하이드록실 또는 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 두 개의 R20 그룹이 존재하는 경우, 상기 두 개의 R20 그룹은, 이들이 결합되는 질소와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    R22는 C1-C6 알킬, R34-아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R24는 H, C1-C6 알킬, -SO2R22 또는 R34-아릴이고;
    R25는 C1-C6 알킬, 할로, -CF3, -OH, C1-C6 알콕시, (C1-C6)알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, N(R4)(R5)-S(O)1-2-, 할로-(C1-C6)알킬- 또는 할로-(C1-C6)알 콕시-(C1-C6)알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R29는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
    R30은 H, C1-C6 알킬-, R35-아릴 또는 R35-아릴(C1-C6)알킬-이고;
    R31은 H, C1-C6 알킬-, R35-아릴, R35-아릴(C1-C6)알킬-, R35-헤테로아릴, (C1-C6)알킬-C(O)-, R35-아릴-C(O)-, N(R4)(R5)-C(O)-, (C1-C6)알킬-S(O)2- 또는 R35-아릴-S(O)2-이거나; 또는
    R30 및 R31은 함께 -(CH2)4-5-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)2-N(R38)-(CH2)2-이고, 이들이 부착되는 질소와 함께 환을 형성하며;
    R32는 H, -OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, R35-아릴-O-, -SR22, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -NR4R5, 페닐, R33-페닐, NO2, -CO2R4, -CON(R4)2, -S(O)2R22, -S(O)2N(R20)2, -N(R24)S(O)2R22, -CN, 하이드록시-(C1-C6)알킬-, -OCH2CH2OR22 및 R35-아릴(C1-C6)알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 이거나, 또는 인접한 탄소원자 상의 두 개의 R32 그룹은 함께 -OCH2O- 또는 -O(CH2)2O- 그룹을 형성하고;
    R33은 C1-C6 알킬, 할로, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2 및 -O-(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R34는 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH 및 -OCH3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R35는 수소, 할로, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 페녹시, -CF3, -N(R36)2, -COOR20 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고;
    R36은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R37은 수소, 할로, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 페녹시, -CF3, -N(R36)2, -COOR20, -C(O)N(R29)2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이거나, 또는 R37은 1개 또는 2개의 =O 그룹이고;
    R38은 H, C1-C6 알킬, R35-아릴, R35-아릴(C1-C6)알킬-, (C1-C6)알킬-SO2 또는 할 로(C1-C6)알킬-SO2-이고;
    a는 0, 1 또는 2이고;
    b는 0, 1 또는 2이고;
    k는 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
    kl은 O, 1, 2 또는 3이고;
    k2는 0, 1 또는 2이고;
    n은 2이고;
    p는 1, 2 또는 3이고;
    q는 1 내지 5의 정수이고;
    r은 0 내지 3의 정수이고,
    단 (i) M2가 N인 경우, p는 1이 아니고; (ii) r이 0인 경우, M2는 C이고; (iii) p와 r의 합계는 3이다.
  46. 제45항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 제26항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    Figure 112009060290954-PCT00212
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물인 방법.
  48. 제45항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 아닌 추가의 진통제를 환자에게 투여함을 추가로 포함하고, 여기서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물과 추가의 진통제의 양이 함께 당뇨병을 치료하기에 효과적인 양인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 추가의 진통제가 아세트아미노펜, NSAID, 오피에이트 또는 트리사이클릭 항우울제인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 추가의 진통제가 아세트아미노펜 또는 NSAID인 방법.
  51. 제50항에 있어서, NSAID가 살리실레이트, 아릴알칸산, 프로펜, 페남산, 피라졸리딘 유도체, 콕십, 옥시캄 또는 설폰아닐리드인 방법.
  52. 제51항에 있어서, NSAID가 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 셀레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십 또는 파레콕십인 방법.
  53. 제49항에 있어서, 추가의 진통제가 오피에이트인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 오피에이트가 아닐리도피페리딘, 페닐피페리딘, 디페닐프로필아민 유도체, 벤조모르판 유도체, 오리파빈 유도체 및 모르피난 유도체인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 오피에이트가 모르핀, 코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 디아모르핀, 페티딘, 비코딘, 페르코세트, 페르코단, 노르코, 딜라우디드, 다르보세트, 로르세트, 펜타조신, 트라마돌 또는 펜타닐인 방법.
  56. 제1항의 화합물, 화학식 I의 화합물인 아닌 추가의 항당뇨병제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  57. 제55항에 있어서, 추가의 항당뇨병제가 설포닐우레아, 인슐린 감작제, α-글 루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진제, 항비만제, 메글리티니드, 인슐린 또는 인슐린-함유 조성물로부터 선택되는 조성물.
  58. 제56항에 있어서, 추가의 항당뇨병제가 인슐린 감작제 또는 설포닐우레아인 조성물.
  59. 제57항에 있어서, 인슐린 감작제가 PPAR 활성화제인 조성물.
  60. 제55항에 있어서, 추가의 항당뇨병제가 항비만제인 조성물.
  61. 제59항에 있어서, 항비만제가 뉴로펩타이드 Y 길항제, MCR4 효능제, MCH 수용체 길항제, 단백질 호르몬, AMP 키나제 활성화제 및 리파제 억제제로부터 선택되는 조성물.
  62. 제60항에 있어서, 항비만제가 올리스타트, 렙틴 또는 아디포넥틴인 조성물.
  63. 제1항의 화합물, 화학식 I의 화합물인 아닌 추가의 진통제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  64. 제63항에 있어서, 추가의 진통제가 아세트아미노펜, NSAID, 오피에이트 또는 트리사이클릭 항우울제인 조성물.
  65. 제64항에 있어서, 추가의 진통제가 아세트아미노펜 또는 NSAID인 조성물.
  66. 제65항에 있어서, NSAID가 살리실레이트, 아릴알칸산, 프로펜, 페남산, 피라졸리딘 유도체, 콕십, 옥시캄 또는 설폰아닐리드인 조성물.
  67. 제65항에 있어서, NSAID가 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 셀레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십 또는 파레콕십인 조성물.
  68. 제63항에 있어서, 추가의 진통제가 오피에이트인 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 오피에이트가 아닐리도피페리딘, 페닐피페리딘, 디페닐프로필아민 유도체, 벤조모르판 유도체, 오리파빈 유도체 및 모르피난 유도체인 조성물.
  70. 제68항에 있어서, 오피에이트가 모르핀, 코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 디아모르핀, 페티딘, 비코딘, 페르코세트, 페르코단, 노르코, 딜라우디드, 다르보세트, 로르세트, 펜타조신, 트라마돌 또는 펜타닐인 조성물.
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