TW200843756A - Benzimidazole derivatives and methods of use thereof - Google Patents
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Description
200843756 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本i明係關於苯并㈣衍生物,包含該等苯并咪 、、且。物’及使用㈣苯㈣♦衍生物治療或預防患者 之疼痛、糖尿病、糖尿病併發症、葡萄糖耐受性里^ (IGT)或空腹葡萄糖異常(IFG)之方法。 吊 【先前技術】
糖尿病係指由多個病因因素引起之疾病過程 裝葡萄糖之含量升高,或空腹狀態時或在口服葡萄糖= 性4驗期間投與葡萄糖後血糖過多。持久或不受控制之血 糖過多與增加且早發之發㈣及死亡率相關。異㈣萄糖 穩態與脂質、脂蛋白及脂蛋白元代謝之變化及其他代謝性 及企液動力學疾病相關。因@,糖尿病患者處於大血管及 微血管併發症之高危險中,該等併發症包括冠心病、中 風、周邊血管疾病、高血壓、腎病變、神經病變及視網膜 病k。因此,葡萄糖穩態、脂質代謝及高血壓之治療性控 制對於糖尿病之b床控制及治療至關重要。 存在兩種普遍認可之糖尿病形式。在糖尿病或胰島 素依賴性糖尿病(insulin_dependent diabetes memtus, IDDM)中’患者產生極少胰島素或不產生胰島素,胰島素 為調節葡萄糖利用之激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴 性糖尿病(noninsulin dependent diabetes mellitus,NIDDM) 中,患者常常具有與非糖尿病個體相比相同或甚至升高之 血漿胰島素含量;然而,此等患者已發展對於胰島素對主 129244.doc 200843756 要胰島素敏感性組織(肌肉、肝及脂肪組織)中葡萄糖及脂 貝代謝之刺激效應的抗性,且血漿胰島素含量在升高時不 足以克服顯著胰島素抗性。 胰島素抗性與胰島素受體之數目減少無關,而與未充分 解之胰島素後受體結合缺陷(P〇st_insulin recept〇r binding defect)相關。此對胰島素反應性之抗性導致肌肉 中葡萄糖吸收、氧化及存儲之胰島素活化不足,及脂肪組 織中脂肪分解及肝中葡萄糖產生及分泌之胰島素抑制不充 分。 °午夕年大體上未冒變化之2型糖尿病之可用治療具有公 認之侷限性。雖然身體鍛煉及減少飲食卡路里之攝取可顯 著改善糖尿病病狀,但由於根深蒂固之固定生活方式及過 量食物消耗,尤其含有高飽和脂肪量之食物而使得此治療 之順應性極弱。藉由投與刺激胰腺[β]_細胞分泌較多胰島 素之磺醯脲(例如甲苯磺丁脲(t〇lbutamide)及格列吡嗪 (glipmde))或美格替耐(meglitinide),及/或當磺醯脲或美 格替耐無效時藉由注射胰島素來增加胰島素之血漿含量可 導致胰島素濃度足夠高以刺激極具胰島素抗性之組織。然 而,血漿葡萄糖之危險低含量可由投與胰島素或胰島素促 泌素(磺醯脲或美格替耐)引起,且可由於具有甚至更高之 血漿胰島素而發生胰島素抗性程度增加。雙胍為可增加胰 島素敏感性且達成血糖過多之一定程度回落的另一種藥 劑。然而,此等藥劑可誘發乳酸性酸中毒、噁心及腹瀉。 格列酮(glitaZOne)(亦即5_苯甲基噻唑烷_2,扣二酮)為已證 129244.doc 200843756 明適用於治療2型糖尿病之另一種化合物。在2型糖尿病之 右干動物模型中此等藥劑增加肌肉、肝及脂肪組織中之胰 島素敏感性,從而導致葡萄糖之高血漿含量部分或完全回 洛而不發生低血糖症。目前銷售之格列酮為過氧化體增殖 物活化受體(per〇xis〇me pr〇liferat〇r activated recept价, PPAR)、主要為丫亞型之促效劑。通常咸信PPAR-γ之 促效作用引起用格列酮觀察到之胰島素敏感性之改良。測 試用於治療11型糖尿病之新穎PPAR促效劑為α、γ或δ亞型 之促效劑,或其組合,且在多數情況下在化學上不同於格 列酮(亦即,其不為噻唑烷二酮)。已在一些用諸如曲格列 嗣(troglitazone)之格列酮藥物治療的患者中注意到嚴重副 作用(例如肝毒性)。 治療該疾病之其他方法目前正在研究中。新生物化學方 法包括用α-葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarb〇se))及蛋 白貝酪胺酸碟酸酶 _lB(protein tyrosine phosphatase-lB, PTP-1B)抑制劑治療。 亦正在研究作為二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV)酶之抑制劑之化合物作為可適用於治療糖尿 病且尤其2型糖尿病之藥物。 儘管關於治療糖尿病之認識體系變寬,但此項技術中仍 需要安全概況增加及/或功效改良之適用於治療糖尿病及 相關代謝疾病之小分子藥物。本發明解決彼需要。 【發明内容】 本發明提供新穎式I化合物: 129244.doc 200843756
(i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥,其中: 虛線表不可視需要出現之另一個鍵, M1 為 C(R3); X為一鍵或(^-(:6伸烷基;
Y 為-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q-、-C(0)NR4-、-C(0)CH2-、-S〇2-或-C(=N-CN)-NH-,因此當 M1 為 N 時,Y 不為 -C(0)NR4-或-C(=N-CN)-NH-; Z為一鍵、(VC6伸烷基、CVC6伸烯基、-c(o)-、 -CH(CN)-或-CH2C(0)NR4-; R1為
Q為-N(R8)-、-S-或-Ο-; R為Η、OH、CVC6烷基、鹵基(CrCO烷基-、CVC6烷氧 129244.doc -9- 200843756 基、(CVC6)燒氧基-(CVC6)烧基-、(cvc6)垸氧基 _(Ci_c6) 烧氧基、(c〗-c6)烷氧基_(Cl_c6)烷基_so〇 2、r32_芳基 c6)烷氧基-、R32-芳基(Cl_c6)烷基-、R32_芳基、R32_芳氧 基、R32-雜芳基、(C3-C6)環院基、(C3-C6)環烧基_(Ci_c6) 烧基、(C3-C6)環烧基-(CVC6)烧氧基、(C3-C6)環燒基-氧 基-、R37-雜環烷基、]^化3(>)(1131)-((:〗<6)烷基-、 -N(R3G)(R31)、-nh-(c〗-c6)烷基-〇-(Cl-c6)烷基、 NHC(0)NH(R29)、R29-S(O)0_2-、鹵基(CrCO烷基-S(0)w 、N(R3G)(R31)-(Ci-C6)烷基-S(o)〇_2-或苯甲醯基; R2為具有1或2個獨立地選自N*N_0之雜原子且其餘環 原子為碳的六貝雜芳基環;具有1、2或3個獨立地選自n、 〇或S之雜原子且其餘環原子為碳的五員雜芳基環;R32_喹 啉基;R32-芳基;雜環烷基;
其中該六員雜芳基環或該五員雜芳基環視情況經R6取代; R3為H、鹵基、(VC6烷基、-OH或(C]-C6)烷氧基; R4獨立地選自由氫、CVC6烷基、〇:3-(:6環烷基、(C3-C6) 環烷基(CVC6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(CVC6)烷基及 R32-雜芳基組成之群; R5 為氫、CVC6 烷基、-c(o)r2G、-c(o)2r20、 •C(0)N(R2G)2、(C1-C6)燒基-S〇2_或(Ci-C6)烧基-SO2-NH-, R6為1至3個獨立地選自由下列各基團組成之群的取代 I29244.doc •10- 200843756 基·· -OH、鹵基、CVC6烷基-、Cl-C6烷氧基、C!-C6烷基硫 基、_CF3、_NR4R5、苯基、R33-苯基、N〇2、_c〇2R4、 -CON(R4)2、
及 一nh-ch2 OCH3 R7 為-N(R29)-、-Ο-或-S0。2_; 8 R為Η、CVC6烷基、鹵基(c^-CO烷基-、(CVC6)烷氧基-(C!;)烧基-、R32-芳基(CfC^)烧基-、R32-芳基、R32-雜芳 基、(c3-c6)環烧基、(c3-C6)環烧基_(CVC6)烧基、r3'雜 環燒基、N(R30)(R31HCl_C6)燒基…r2、s(〇)2·、鹵基(Cr C6)烷基-s(o)2-、R29_s(〇Vi_(C2_C6)炫基…基%·^)燒 基烧基-; R12獨立地選自由Cl-C6烷基、羥基、C】_C6烷氧基或氟組 成之群,其限制條件為當R12為羥基或氟時,則R】2不與鄰
接氮之碳鍵結;或R】2形成由一個環碳至另一個環碳之Cl 至c2烷基橋; t a !
Rl3獨立地選自仏以基、減' ^说氧基或氟組 成^群’其限制條件為當Ru綠基或氟時,❹13不與鄰 接虱之碳鍵結;或形成由一個環碳至另一個環 烷基橋;或R13為=〇; Cl至C2 R20獨立地選自由氫、C 該芳基視情況經1至3個獨 經基或甲氧基之基團取代 t-C6烷基或芳基組成之群,其中 立地選自齒基、CF3、〇cf:、 ;或當存在兩個R2〇基團時,該 129244.doc 200843756 兩個r2G基團連同其所鍵結之氮一起形成五員或六員雜 環; 烧基、H34-芳基或雜環烷基; R24為 H、CVC6 烧基、_s〇2R22 或 R34-芳基; R25獨立地選自由Ci-C6烷基、鹵基、_Cf3、-〇H、Ci-C6 烷氧基、(CVC6)烷基 _c(〇)_、芳基(:(0)-、n(R4)(R5)- C(O)-、_ 基 _(c厂 c6)烷基-或鹵基 _(Ci_ C6)烧氧基- (C!-C6)烧基-組成之群; R29為H、Ci-C6烷基、(:3-〇6環烷基、R35-芳基或R35-芳基 (CVC6)烷基-; R30為Η、CVC6烷基-、R35-芳基或芳基(CVC6)烷基·; R31為Η、CVC6烧基-、R35-芳基、R3\芳基(c广C6)烧基_ 、R35-雜芳基、(Ci-Q)烷基 _c(〇)-、R35·芳基-c(0)-、 N(R4)(R5)-C(0)-、(cvc6)烷基-s(0)2-或 R35-芳基-s(0)2-; 或 R30 及 R31 —起為-(CHOW、-(CH2)2-〇-(CH2)2-或 -(CH2)2_N(R38)-(CH2)2-且與其所連接之氮形成環; R32為1至3個獨立地選自由Η、-OH、鹵基、烧基、 Ci-C6 烧氧基、R35-芳基-0-、-SR22、-CF3、-OCF3、 _OCHF2、_NR4r5、苯基、r33_ 苯基、n〇2、_c:〇2r4、 -CON(R4)2 ^ -S(0)2R22 ^ -S(O)2N(R20)2 . -N(R24)S(0)2R22 . -CN、羥基-(CVC6)烷基·、_OCH2CH2OR22及R35_ 芳基(Ci-C6)烷基-O-組成之群的取代基,或相鄰碳原子上之兩個R32 基團一起形成-och2o-或-0(CH2)20-基團; -CN > R33為1至3個獨立地選自由烧基、鹵基、 129244.doc -12- 200843756 -N〇2、-CF3、-0CF3、-0CHF2 及 _〇_(CiC6)燒基組成之群 的取代基; 鹵基、-CF3、_OCF3、 R34為1至3個獨立地選自由Η、 -OH及-〇CH3組成之群的取代基; 1-C6烧基、經基、 、-COOR20及-N02 R35為1至3個獨立地選自氫、鹵基、c C1-C6 競》乳基、苯氧基、-CF3、-N(R36) 之取代基;
R獨立地選自由H&CrC6烷基組成之群; R37為1至3個獨立地選自氫、鹵基、μ烷基、羥基、 CVC6 烧氧基、苯氧基' _cf3、_n(r36^、<⑽r20、 _C(〇)N(R29)2及·Ν〇2之取代基,或R37為一或兩個=〇基團; R38 為 H、Cl-C6烷基、R35_ 芳基、r35_ 芳基(Ci_c6)烷基-、(CVC6)烷基-S02或鹵基(Cl_c6)烷基 _s〇y ; a為0、1或2 ; b為0、1或2 ; k為 0、1、2、3 或 4 ; kl 為 0、1、2 或 3 ; k2 為 0、1或 2 ; η為1或2 ; ρ為1 ' 2或3 ; q為在1到5範圍内之整數;且 r為在0至3範圍内之整數, 因此:(i)當M>N時,ητ & , ·广、上 , Ρ不為1,(η)當r為〇時,Μ1為 C(R3);且(iii) ρ與r之總和為3。 129244.doc -13- 200843756 本:明提供一種治療患者之疼痛、糖尿 、葡萄糖耐受性異常或空腹葡萄糖異常 方法’其包含向該患者投與有效量之一 〇
在另一態樣中,本發明提供包含—或多種式⑴化合物、 不為式(I)化合物之另—種治療劑及醫藥學上可接受之載巧 的組合物,其中該一或多種式⑴化合物及該; 之量-起有效治療患者之病狀。 ⑹ 【實施方式】 除非另有指示,否則如上文所使用,且貫穿本揭示案的 下列術語應理解為具有下列意義:
在另一態樣中, 病、糖尿病併發症 (各自為”病狀”)之 或多種式(I)化合物 ”患者"為人類或非人類哺乳動物。在一實施例中,患者 為人類。在另一實施例巾,患者為非人類哺乳動物,包括 (但不限於)猴子、狗、狒狒、恆河猴、小鼠、大鼠、馬、 貓或兔子。在另一實施例中,患者為伴侣動物,包括(但 不限於)狗、貓、兔子、馬或雪貂。在一實施例中,患者 為狗。在另一實施例中,患者為貓。 如本文所使用,術語”肥胖”係指患者超重且具有25或更 大之體重指數(body mass index,BMI)。在一實施例中, 肥胖患者具有25或更大之BMI。在另一實施例中,肥胖患 者具有25至30之BMI。在另一實施例中,肥胖患者具有大 於30之BMI。在又一實施例中,肥胖患者具有大於4〇之 BMI。 如本文所使用,術語’’葡萄糖耐受性異常”定義為如使用 129244.doc -14· 200843756 75 g 口服葡萄糖耐受性試驗 汁里測具有140 mg/dL至199 mg/dL(7.8 mmol至 11 〇 m . 的兩小時葡萄糖含量。當患 者在2小時後具有中間升高 # — _ 灸匍甸糖含量時,認為其處於 匍甸糖财受性異常之症壯董 书之扃狀期間,其中該含量小於限定2型 糖尿病之含量。 如本文所使用,術語”空腹葡萄糖異常,,定義為⑽叫胤 至125 mg/dL之空腹血糖含量;正常空腹葡萄糖值低於⑽ mg/dL 〇
如本文所使用’術語,,有效量”係指式⑴化合物及/或另 -種治療劑或其組合物之量,當向罹患病狀之患者投盘 時,該量有效產生所需治療、改善、抑制或預防作用。在 本發明之組合療法中,有效量可指各個別藥劑或作為整體 之組合,*中所投與之所有藥劑之量一起有效,但其中該 組合之組份藥劑可能個別地不以有效量存在。 X 如本文所使用,術語”烧基”係指可為直鏈或支鏈且含有 約1至約2G個碳原子之脂族烴基。在_實施例中,烧基含 有約i至約12個碳原子。在另一實施例中,烧基含有約^ 約6個碳原子。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、 正戊基、新戊基、異戊基、正己基、$己基及新己基。烷 基可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基 取代,各取代基獨立地選自由下列各基團組成之群:南 基、烷基、芳基、環烷基、氰基、-〇H、_〇_烷基、-伸烷 基烷基、烷基硫基、-NH2、-NH(烷基)、_N(烷基)2、 129244.doc 15 200843756 NH(環烷基)、_〇-C(0)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環 烷基、-C(0)0H及-C(0)0-烷基。在一實施例中,烷基未經 取代。在另一實施例中’烷基為直鏈基團。在另一實施例 中,烷基為支鏈基團。 如本文所使用,術語"伸烷基”係指一個烷基氫原子已經 一鍵置換的如上文所定義之烷基。伸烷基之非限制性實例 包括-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2_ 一實施例 、-CH(CH3)CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。在 中,伸烷基具有1至約6個碳原子。在另一實施例中,伸烷 基為支鏈基團。在另一實施例中,伸烷基為直鏈基團。 如本文所使用,術語,,芳基,,係指包含約6至約14個碳原
代。在另一實施例中,芳基為苯基。
基部分與分子之其餘部分鍵結。 卜丁、伯逆接於如上文所定 其中燒基芳基經由其芳
如本文所使用,術語” 義之烧基的如上文所定義之芳基,直 基部分與分子之其餘部分鍵結。在一 為苯甲基。 如本文所使用,術語”環燒基 係私包含約3至約1 〇個環 129244.doc * 16 - 200843756 石厌原子之非^族單環或多環碳環系統。在一實施例中,環 烧基含有約5至約1 〇個環碳原子。在另一實施例中,環烧 基含有約5至約7個環原子。說明性單環環烷基之非限制性 實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環 辛基。說明性多環環烷基之非限制性實例包括丨_十氫萘 基、降莅基及金剛烷基。環烷基可視情況經一或多個可相 同或不同且如下文所定義之”環系統取代基"取代。在一實 施例中,環烷基未經取代。
如本文所使用’術語’’鹵基”係指、_Ci、_Br或-I。 如本文所使用,術語"函烷基,,係指一或多個烷基氫原子 已獨立地經-F、-C1、-汾或^置換的如上文所定義之烷 基。_烷基之非限制性說明性實例包括_CH2F、_CHF2、 -CF3、-CH2CHF2、_CH2CHF3、_ccl3、CHC12、_CH2C1 及 -CH2CHC13 〇 如本文所使用,術語"雜芳基"係指包含約5至約丨4個環 原子之芳族單環或多環系統,其中⑴個環原子獨立地為 〇、N或s且其餘環原子為碳原子。在—實施例中雜芳基 具有5至10個環原子。在另一實施例中,㈣基為單環基 團且具有5或6個環原子。雜芳基可視情況經一或多個可相 同或不同且如下文狀義之"環系統取代基"取代。雜芳臭 可經由環碳原子或環氮原子連接且雜芳基之任何環氮原二 可視情況氧化為相應N-氧化物。該術語”雜芳基"亦涵蓋已 與苯環料之如上文所定義之雜芳基。說明性雜芳基之非 限制性實例包括^定基(例如2 “㈣基、3__基或⑷定 129244.doc 200843756 基)、吼唆基N-氧化物(例如2_咄啶基N_氧化物、弘吡啶基 N-氧化物或4_吡啶基N-氧化物)、吡嗪基、呋喃基、噻吩 基、喷°疋基、°比咬酮(包括經取代之17比0定酮)、異嗔〇坐 基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋吖基、吡咯 基、吡唑基、三唑基、l52,4_噻二唑基、吡嗪基、噠嗪 基、喧喏淋基、酞嗓基、羥基吲哚基(〇xind〇lyl)、咪嗤幷
[l,2-a|吡啶基、咪唑幷[25l_b]噻唑基、苯并呋吖基、吲哚 基、氮雜吲哚基(azaindolyl)、苯并咪唑基、苯并噻吩基、 喹啉基、咪唑基、噻吩幷吡啶基、喹唑啉基、噻吩幷嘧啶 基、吡咯幷吡啶基、咪唑幷吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜 吲哚基〇^112〇3以1^(^1)、1,2,4_三嗪基、苯并噻唑基及其 類似基團。術語’’雜芳基”亦指部分飽和之雜芳基部分,諸 如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似基團。在一實施例 中,雜芳基具有5至7個環原子。在另一實施例中,雜芳基 具有5或6個環原子。在另一實施例中,雜芳基具有5個環 原子。在又一實施例中,雜芳基具有6個環原子。 如本文所使用,術語,,雜環烷基”係指包含3至約ι〇個環 原子之非芳族飽和單環或多環系統,其中個環原子獨 立地為O、S或N且其餘環原子為碳原子。在一實施例中, 雜環烷基具有約5至約1〇個環原子。在另一實施例中,雜 環烷基具有5或6個環原子。環系統中不存在相鄰之氧 或硫原子。雜環烷基環中之任何_NH基團可能以受保護的 形式存在,諸如·Ν(Βο〇、_N(CBz)、·Ν(τ〇§)基團及复類似 基團;該等受保狀雜㈣基視為本發明之部分。雜環燒 129244.doc -18- 200843756 基可視情況經一或多偃1可相同或不同且如下文所定義之 ,,環系統取代基”取代。雜環基之氮或硫原子可視情況氧化 為相應N-氧化物、S-氧化物或s,s二氧化物。說明性單環 雜環烷基環之非限制性實例包括六氫吡啶基、吡咯啶基: 八氫°比嗪基、嗎啉基、硫代嗎琳基、噻唑啶基、丨,4•二氧 雜環己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、内醯胺、内酯及 其類似基團。雜環烷基之環碳原子可官能化為羰基。該雜 ί衣烧基之說明性實例為ϊ»比ϋ各σ定酮基··
當符號®存在於環内時指示環非稠合碳原子之一者經氮原 子置換。舉例而言,在如下結構中··
6員環中存在符號®指示氮原子位於6員環之4個非稠合位 置,亦即下文所示之位置1、2、3或4之一者處: 2
術語"經取代”意謂指定原子上之一或多個氫經自所述基 團之選擇置換,其限制條件為不超過在現有情況下指定原 129244.doc -19- 200843756 子之正常價態,且嗲 變體之植人穩定化合物。取代基及/或 欠體之組合只有當該等組合產 ,,穩定化合物”或η匕口物¥才允許。 …物八雜 構意謂足夠穩固以經受得住自反 U刀離至有用純度 如本文所使用,術注”产糸心 0療劑之化合物。 非芳族環系統之取;基"係指連接於芳族或 气…而 例如置換該環系統上之可用
:美::Γ代基可相同或不同’各自獨立地選自由下列 ==群:燒基、歸基、块基、芳基、雜芳基、芳 二 基芳基、雜芳基院基、雜芳基縣、雜芳基快 土、烷土雜方基、·0Η、經基炫基、_0_貌基、_伸烧基·ο_ 烷基、芳基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、函基、硝 基、氰基' m基、絲録、芳氧錢基、芳院氧基幾 基、烧基績醯基、芳基姐基、雜芳基姐基、烧基硫 基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烧基硫基、雜芳基烧基硫 基、環烷基、雜環基、·〇<(〇)_烷基、_〇 c(〇)芳基、_〇_ C(o)-環烷基、、_c(=nh) nh2、 NH(烷基)、Υιγ2Ν_、m烧基…nNc⑼-及 1Y2NS02其中Yi及Y2可相同或不同且獨立地選自由 氫、烷基、芳基、環烷基及芳基烷基組成之群。"環系統 取代基"亦可意謂同時置換環系統上之兩個相鄰碳原子上 之兩個可用氫(每一碳上一個H)的單一部分。該部分之實 例為形成諸如下列各基團之部分之亞甲基二氧基、伸乙基 二氧基、-C(CH3)2·及其類似基團: I29244.doc -20- 200843756
叙,又本文之正文、流程、實例及表格中具有不飽和價態 的任何原子具有足以滿足該等價態之氫原子數目。
如本文關於治療或預防患者之病狀所使用,術語,,一或 夕種式⑴化合物”意謂向患者投與至少一種式⑴化合物。 在一實施例中,短語"一或多種,,係指一種式⑴化合物。在 另一實施例中,短語”一或多種,,係指兩種式⑴化合物。 如本文所使用,術語”昔布(coxib)”係指作為c〇x_2酶之 抑制劑之藥劑。昔布可抑制cox-1&cox_2_,或可選擇 性抑制COX-2酶。 當將化合物中之官能基稱為”受保護”時,此意謂該基團 王經修飾形式以當化合物經歷反應時阻止受保護位點處之 不需要之副反應。合適之保護基將由一般熟習此項技術者 以及參考諸如T. w· Greene等人,Gr⑽h wgaWc办价/ζα以(1991),Wiley,New York之標準教科書來 識別。 當任何變體(例如芳基、雜環、R2等)在任何組份或式⑴ 中出現不止一次時,其每次出現時之定義與其在所有其他 出現時之定義無關。 如本文所使用,術語”組合物"意欲涵蓋包含指定量之指 定成份的產物,以及直接或間接由該等指定量之指定成份 之組合產生的任何產物。 本發明之化合物之前藥及溶劑合物亦涵蓋在本文中。前 129244.doc -21 - 200843756 藥之討論在 Τ· Higuchi及 V. Stella,the A.C.S. Symposium Series之尸⑺-士以以似 TVove/ (1987) 14, 及 CarWers z.n Drwg Des/g% (1987) Edward B.
Roche,編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供。術語"前藥"意謂在活體内轉化以 提供式(I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合 物或溶劑合物的化合物(例如藥物前驅體)。該轉化可藉由 各種機制(例如藉由代謝或化學方法)發生,諸如經由在血 液中水解來達成。前藥用途之討論在T. Higuchi及W. Stella,the A.C.S. Symposium Series之"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” 第 14 期,及 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 編 , American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987 中提 供。 舉例而言,若式(I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受 之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基,則前藥可包含 藉由用諸如下列各基團之基團置換酸基之氫原子所形成的 酯:(C!-C8)烷基、(C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳 原子之1-(烷醯氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基曱 基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至 8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個 碳原子之N-(烷氧羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁 129244.doc -22- 200843756 内酉曰-4-基、二-N,N-(Ci-C2)烧基胺基(C2-C3)烧基(諸如β-二 曱基胺基乙基)、胺甲醯基-(C〗-C2)烷基、Ν,Ν-二(CVC2)烧 基胺甲醯基-(CVC2)烷基及N-六氫吼啶基-(C2-C3)烷基、Ν· "比洛啶基-(CVC3)烷基或Ν-嗎啉基(CVC3)烷基及其類似基 團。 類似地’若式(I)化合物含有醇官能基,則可藉由用諸如 下列各基團之基團置換該醇基之氫原子來形成前藥:(Ci_ C6)烧醯氧基甲基、-C6)烧酿氧基)乙基、1-甲基小 ® GCl_C6)烧驢氧基)乙基、(Ci-D烧氧幾基氧基甲基、N-(CVC6)烧氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、(Ci_C6)烷醯基、 胺基(C^C:4)燒醯基、芳基酷基及α_胺基醯基或心胺基醯基_ α-胺基醯基,其中各α_胺基醯基獨立地選自天然存在之L_ 胺基酸、P(0)(0H)2、-P(0)(0(CKC6)烷基)2或糖基(由移除 半縮路形式之碳水化合物之-OH基團產生的基團)及其類似 基團。 若式(I)化合物併有胺官能基,則可藉由用諸如下列各基 ® 團之基團置換該胺基中之氫原子來形成前藥:R-羰基、 RO·幾基、NRR’·羰基,其中R及R’各自獨立地為(CVCi〇)烷 基、(C3-C7)環烷基、苯曱基,或R-羰基為天然心胺基醯基 或天然a -胺基酿基;-C(OH)C(0)〇Yi,其中γΐ為η、(Ci_ c6)烧基或苯甲基;Τ(0Υ2)Υ3,其中Υ2為(Ci_C4)烷基且γ3 為(Ci-C6)烷基、羧基(Ci-C:6)烷基、胺基(Cl_c4)烷基或單-Ν-((ν€:6)烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基; -C(Y4)Y5,其中γ4為Η或甲基且Y5為單_N-(Ci_C6)烧基胺基 129244.doc -23- 200843756 N-嗎啉基或二烷基胺基N-嗎啉基、六氫吡啶-1-基或吡咯啶-1-基;及其類似基團。 一或多種本發明之化合物可以未溶劑化形式以及用諸如 水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑溶劑化的形 式存在,且預期本發明包含溶劑化及未溶劑化形式。”溶 劑合物”意謂本發明之化合物與一或多個溶劑分子之物理 性締合。此物理性締合包含不同程度之離子及共價鍵結, 包括氫鍵結。在某些情況下,例如當一或多個溶劑分子併 入結晶固體之晶格中時溶劑合物將能夠分離。"溶劑合物” 涵蓋溶液相及可分離之溶劑合物。說明性溶劑合物之非限 制性實例包括乙醇鹽、甲醇鹽及其類似物。”水合物”係溶 劑分子為h2o之溶劑合物。 一或多種本發明之化合物可視情況轉化為溶劑合物。溶 劑合物之製法係一般已知者備。由此,舉例而言,M. Caira等人,Pharmaceutical Sci., 93(3),601-611 (2004) 描述於乙酸乙酯中以及由水製備抗真菌氟康唑 (fluconazole)之溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合 物及其類似物之類似製法係由E. C. van Tonder等人, AAPS PharmSciTech., 5(1),第 12 篇(2004);及 A. L· Bingham 等人,Chem· Commun” 603-604 (2001)描述。典 型的非限制性方法包含於高於周圍溫度之溫度下,將本發 明之化合物溶解於所需量之所需溶劑(有機溶劑或水或其 混合物)中,及將溶液以足以形成晶體之速率冷卻,接著 藉由標準方法分離該等晶體。由諸如I. R.光譜法之分析技 129244.doc -24- 200843756 術顯示呈溶劑合物(或水合物)形式之晶體中溶劑(或水)的 存在。 式(I)化合物可形成鹽,其亦在本發明之範疇内。除非另 有指示,否則咸了解,本文所提及之式(I)化合物應包括其 鹽。如本文所使用,術語’’鹽’’表示與無機酸及/或有機酸形 成之酸式鹽,以及與無機鹼及/或有機鹼形成之鹼式鹽。 另外,當式(I)化合物含有諸如(但不限於)吼啶或咪唑之鹼 性部分及諸如(但不限於)羧酸之酸性部分時,可形成兩性 離子("内鹽")且其包括在如本文所使用之該術語”鹽"内。 醫藥學上可接受(亦即無毒、生理學上可接受)之鹽較佳, 但其他鹽亦適用。式(I)化合物之鹽可例如藉由使式(I)化合 物與一定量(諸如等量)酸或鹼於(諸如)使鹽沈澱之介質中 或於水性介質中反應,接著進行冷凍乾燥形成。 酸加成鹽實例包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯 磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫 碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀 酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類 似物。另外,通常認為適於由鹼性醫藥化合物形成醫藥學 上適用之鹽之酸例如由下列文獻論述:P. Stahl等人, Camille G.(編 ^Handbook of Pharmaceutical Salts. Propertiesy Selection and Use, (2002) Zurich: Wiley-VCH ; S. Berge^A 5 Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 129244.doc -25- 200843756 66(1) 1-19 ; P. Gould, International J, of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ; Anderson 等人,σ/ Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York ; 及 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington,D,C·在其網站上)。此等揭示内容係以引用的 方式併入本文中。 鹼式鹽實例包括銨鹽;諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽之鹼金屬 鹽;諸如鈣鹽及鎂鹽之鹼土金屬鹽;諸如二環己基胺、第 三丁基胺之與有機鹼(例如有機胺)形成之鹽;及與諸如精 胺酸、離胺酸及其類似物之胺基酸形成之鹽。鹼性含氮基 團可用試劑四級化,該等試劑諸如低碳烷基鹵化物(例如 曱基、乙基及丁基氯化物、溴化物及埃化物)、硫酸二統 酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長鏈鹵 化物(例如,癸基、月桂基及硬脂基氯化物、溴化物及碘 化物)、芳基烷基ii化物(例如苯甲基及苯乙基溴化物)及其 他試劑。 所有該等酸式鹽及鹼式鹽均應為在本發明之範疇内的醫 藥學上可接受之鹽,且基於本發明之目的,所有酸式鹽及 鹼式鹽應等同相應化合物之游離形式。 本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括下列基團: (1)藉由酯化-OH基團所獲得之羧酸酯,其中酯基之羧酸部 分之非羰基部分係選自直鏈或支鏈烷基(例如,乙醯基、 正丙基、第三丁基或正丁基)、烧氧基烧基(例如,曱氧基 甲基)、芳基烷基(例如,苯甲基)、芳氧基烷基(例如,苯 129244.doc -26- 200843756 氧基甲基)、芳基(例如,視情況經例如鹵基、c1-4烷基或 C〗-4烧氧基或胺基取代之笨基);(2)磺酸酯,諸如烷基磺醯 基或芳基烷基磺醯基(例如,甲烷磺醯基);(3)胺基酸酯 (例如’ L-綠胺醯基或L-異白胺醯基);(4)膦酸酯;及(5)單 磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可進一步由(例 如)Ci-w醇或其反應性衍生物,或由2,3_二(€:6_24)醯基甘油 來S旨化。 式(I)化合物及其鹽、溶劑合物、水合物、酯及前藥可以 其互變異構形式(例如呈醯胺或亞胺醚,或酮_烯醇形式)存 在。所有該等互變異構形式視為等效物且成為本發明之一 部分涵蓋在本文中。 非對映異構混合物可根據其物理化學差異,藉由熟習此 項技術者所熟知之方法(諸如層析及/或分段結晶),將其分 離為其個別非對映異構體。可藉由與適當光學活性化合物 (例如對掌性助劑,諸如對掌性醇或莫舍氏醯基氣 (Mosher’s acid chl〇ride))反應,將對映異構混合物轉化為 非對映異構混合4勿,分離非對映異才籌體,及將個別非對映 異構體轉化(例如水解)為相應純對映異構體,來分離對映 /、構體此外,有些式(I)化合物可為限制構型異構體(例 如、工取代之恥芳基)且視為本發明之部分。對映異構體亦 可利用對掌性HPLC管柱來分離。 本U化合物(包括該等化合物之鹽、溶劑合物、水入 物、,及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及醋)之所有立體 異構體(例如幾何異構體、光學異構體及其類似物),諸如 129244.doc -27- 200843756 可因各取代基上之不對稱碳而存在之彼等者,包括對映異 構形式(其甚至可在不存在不對稱碳之情況下存在)、外消 旋形式、限制構型異構體及非對映異構形式,均涵太 發明之範’内,位置異構體(諸如…基及3“比:基亦 然。(舉例而言,若式⑴化合物併有雙鍵或㈣,則 :反式以及混合物包含在本發明之範嘴内。又,舉例二 二内化)合物之所有酮·稀醇及亞胺㈣形式均包括在本發
本發明化合物之個別立體異構體可例如大體上不含 異構體’或可混雜為(例如)外料體或混雜有 體異構體或其他所選立體異構體。本發明之對掌性;;心= 具有如職C 1974推薦所定義之椒構型。預 溶劑合物"、,,醋”、,’前藥,,及其類似術語之使用同樣;用 :本發明化合物之對映異構體、立體異構體、二 體二互變異構體、位置異構體、外消旋 :, 劑合物、酯及前藥。 又皿、洛 述之:::包含同位素標記之本發明化合物,其與本文所 ^所Γ,但一或多個原子經具有不同於通常自妙 界所見之原子質量或質量數 目然 換。可併入本發明之化人物:子…質量數的原子置 碳、氮、氧、磷位素的實例包括氫、 宜必 0 ρ、2卜35s、,及、。 〜问位素標記之式⑴化 等者)適用於化合物及/或受質組織分配檢定中。ΐςΓ 129244.doc -28- 200843756 3H)及碳14(亦即14C)同位素對於其製備簡易性及可偵測性 尤其較佳。此外,用諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可 由於較高代謝穩定性(例如,增加活體内半衰期或降低劑 量要求)而提供某些治療優勢且因此在一些情況下可為較 佳的。可通常使用類似於本文關於製備式(I)化合物所揭示 之彼等程序的合成化學程序,藉由用適當同位素標記之起 始物質或試劑取代未經同位素標記之起始物質或試劑來製 備同位素標記之式(I)化合物。 式(I)化合物及式(I)化合物之鹽、溶劑合物、水合物、酯 及前藥之多晶型形式意欲包括在本發明中。 本發明之化合物可為組織胺h3受體之配位體。在一實施 例中,式(I)化合物為h3受體之拮抗劑。 本文使用下列縮寫且其具有下列意義:Me=甲基;Et= 乙基;Bu=丁基;Pr=丙基;Ph=苯基;t-ΒΟΟ第三丁氧羰 基;CBZ=苯甲氧基羰基;Ac=乙醯基;DCC=二環己基碳 化二亞胺;DMAP=4-(二甲基胺基)吡啶;DMF=二甲基甲 醯胺;EDCI=l-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺; HATU=六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四曱 基錁;H0BT=1-羥基苯并三唑;LAH=氫化鋰鋁;LDA=二 異丙基醯胺鋰;NaBH(OAc)3=三乙醯氧基硼氫化鈉; NBS=N-溴代琥珀醯亞胺;PPA=聚磷酸;RT=室温; TBAF=四丁基氟化銨;TBDMS=第三丁基二甲基矽烷基; TMEDA=N,N,N’,N’-四甲基乙二胺;TEMPO=2,2,6,6-四曱 基-1-六氫吡啶基氧基,游離基;TLC=薄層層析;HRMS = 129244.doc -29 - 200843756 高解析度質譜法;LRMS =低解析度質譜法;nM=奈莫耳濃 度;Ki=受質/受體併發之解離常數;pA2=-l〇gEC5〇,如J. Hey, Eur. J, Pharmacol·,(1995),第 294卷,329-335戶斤定 義;且Ci/mmol=居里/毫莫耳(Curie/mmol)(比活性之量 度)。 式(I)化合物 本發明提供具有下式之化合物及其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、酯及前藥之用途及包含該等化合物及其醫 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、I旨及前藥之組合物:
在另一實施例中,R1為
(R
129244.doc -30- 1 其中 R1、R2、R12、R13、X、Y、Z、M1、a、b、η 及 p 如上 文關於式(I)化合物所定義。 2 在一實施例中,R1為 200843756
其中R為烷氧基、烷氧基烷氧 基、烧基硫基、雜芳基或R32_芳基。在一實施例中,R為 單鹵基或二自基取代之苯基。 在另一實施例中,Ri為
-OCH2CH3、 OCH((CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、。比咬基(尤其 2-吼唆 基)、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噁唑基或R3、苯基。 在另一實施例中,當R25存在時為鹵基或-CF3且k為0或 在又一實施例中,R1為:
R
在另一實施例中,R1為·· 129244.doc -31 - 200843756
在另一實施例中,R1為:
在一實施例中,R2為六員雜芳基。 在另一實施例中,R2為具有一個取代基之六員雜芳基。 在另一實施例中,R2為經-NH2取代之六員雜芳基。 在又一實施例中,R2為嘧啶基或吼啶基。
在又一實施例中,R2為嘧啶基或吡啶基,其各自經-NH 取代。 在另一實施例中,R2為
在一實施例中,X為一鍵。 在另一實施例中,烷基。 129244.doc -32- 200843756 在一實施例中,Y為-c(o)… 在另一實施例中,Y為-C(s)-。 在另一實施例中,Y為-(CH2)q-。 在又一實施例中,Y為-CH2-。 在一實施例中,2為(^-0:6伸烷基。 在另一實施例中,冗為^广匕伸烯基。 在另一實施例中,Z為-C(O)-。 在又一實施例中,Z為-CH2-。 在一實施例中,M1為CH。 在另一實施例中,M1為CF。 在另一實施例中,M1為N。 在一實施例中,η為2。 在另一實施例中,卩為2。 在另一實施例中,r為1。 在一實施例中,a為0。 在另一實施例中,b為〇。 在另一實施例中,a及b各為〇。 在貝施例中,M1為CH,η為2,p為2且r為1 〇 在另一實施例中,M1為CH且Y為-C(O)-。 在一實施例中,M1為CH,Y為-C(0)-,η為2,p為2且I* 為1 〇 在另一實施例中,M1為CH,Υ為π(〇)-,η為2,?為2, r為1且a及b各為〇。 在一實施例中,X為一鍵;R1為視情況經取代之笨并咪 129244.doc -33- 200843756 σ坐基或4 -氮雜苯并味哇基;且R2為六員雜芳基。 在另一實施例中,X為一鍵;R1為視情況經取代之4·氮 雜苯并咪唑基;Z為-CH2-且R2為吼啶基或嘧啶基。 在另一實施例中,X為一鍵,Z為-CH2-,R1為
R N人N - Μ 且 R25 ^
R2為啦啶基或嘧啶基。 在又一實施例中,X為一鍵,Z為-CH2·,R1為
R2為吼啶基或嘧啶基。
在又一實施例中,X為一鍵,Z為-CH2-,R1為
F
129244.doc -34· 200843756 在一實施例中’式⑴化合物具有式〇a) ··
OR3
其中R、R2、R3、R25如上文關於式(I)化合物所定義且八為 N 或 CH。 在一實施例中,對於式(la)化合物而言,反為以3、芳基。 在另一實施例中,R為R32-苯基。在另一實施例中,R為經 一或多個鹵基取代之苯基。在又一實施例中,尺為經一或 多個氟基取代之本基。在另一實施例中,R為3 二氣苯 基0 在一實施例中,對於式(Ia)化合物而言,人為^^。在另 實施例中,A為CH。 在一實 實施例中 施例中,對於式(Ia)化合物而言,R3為H。在另一 ,R3為⑽或4基。在另—實施例中,R3為-F。 在一實施例中, 基。在另一實施例 基或嘧啶基。在另 R2為: 對於式(la)化合物而言,R2為六員雜芳 中,對於式(la)化合物而言,r2為吡啶 一實施例中,對於式(la)化合物而言,
子於式(la)化合物而言,尺為尺32·芳基且 129244.doc -35- 200843756 A為N 〇 在另一實施例中’對於式(la)化合物而言,R為R3、芳 基,A為N,且R3為Η或F。 在又一實施例中,對於式(la)化合物而言,r為R3、芳 基,A為N,R3為Η或F且R2為六員雜芳基。 在另一實施例中,對於式(la)化合物而言,尺為化32_笨 基,A為N,R3為Η或F且R2為六員雜芳基。 在另一實施例中,對於式(Ia)化合物而言,R為R32_笨 基,A為Ν’ R為Η或F’且r2為σ比咬基或0密咬基。 在又一實施例中,對於式(Ia)化合物而言,R為經一或多 個鹵基取代之苯基;A為N ; R3為Η或F ;且R2為六員雜芳 在另一實施例中,對於式(Ia)化合物而言,R為經一或多 個鹵基取代之苯基;A為N ; R3為Η或F ;且R2為吡啶基。 在另一實施例中,對於式(Ia)化合物而言,R為經一或多 個鹵基取代之苯基;A為N ; R3為Η或F ;且R2為:
式(I)化合物之說明性實例包括(但不限於)如以下實例及 化合物表格中所陳述之化合物"66,及其醫藥學:可 受之鹽、溶劑合物、酯及前藥。 在一實施例中,式⑴化合物為 129244.doc -36- 200843756
及其醫藥學上可接雙之鹽、溶劑合物、酯及前藥。 在一實施例中,對於式⑴化合物而言,變數Rl、R2、 R 、R 、X、Y、Z、Μ1、a、b、n及p係彼此獨立地選 擇。 在另一實施例中,式(I)化合物呈純化形式。 在一實施例中’對於式(Ia)化合物而言,變數R、R2、 R3、R25及A係彼此獨立地選擇。 在另一實施例中,式(Ia)化合物呈純化形式。 製備式(I)化合物之方法 適用於製備式(I)化合物之方法在下文實例中陳述且概括 於流程1 - 7中。 流程1展; ^ . 展不一種適用於製備式IA化合物之方法,其中R! 為卜本开味唾基或2-苯并咪唑基且R7為一鍵或烷基。 129244.doc -37- 200843756 h2n-r 流程1 (fj^2)a
步驟b
χπ
Ν^ί 5
rH ΙΑ 其中117&為一鍵或烧基,PG為二級胺保護基,且其餘變數 如上文關於式(I)化合物所定義。
步称a ·式X之適當受單保護之二胺的游離胺基可經烧基 或芳基鹵化物烷基化或芳基化。接著可用適當羰基等效物 環化所得中間化合物以形成式XI化合物。合適之胺基保護 基包括甲基、苯曱基、丁氧基羰基或乙氧基羰基。用於烷 基化之合適鹵化物為如Henning等人,J.C/zem. %, (1987),8 14-819中所述之經取代之芳族化合物或經取代之 雜方族化合物。 步驟b :可使用熟習此項技術者已知之方法使式幻之受 保護胺去保護。甲基去保護之合適方法包括(但不限於)與 鹵甲酸S旨或其類似物反應。苯甲基去保護之合適方法包括 (但不限於)於大氣壓力下或高於大氣壓力之壓力下用氫及 諸如把之催化劑裂解。胺基甲酸s旨去保護之合適方法包括 (但不限於)用酸處理。 步擇e:可使式XII胺與式XIII之活性官能基¥反應以在 ,氣與官能基Y之間形成鍵。當¥為,炭基錢2為碳 一 ’可經由齒化物(亦即,酸氯化物中間物)或其他偶合叫 129244.doc -38- 200843756 、DCC、HATU或其類似物)進行活化。合適之反應 能需要諸如三乙基胺或ν,ν·二異丙基乙基胺之驗。 熟習有機合成技術者應瞭解,流程1之方法可經修改以 製備苯并㈣基之苯環可經取代的化合物,以及氮雜苯并 米坐化。物(亦即’ Ri不為如上文所定義之苯并味嗤基的 化合物)及苯并噁唑基及笨并噻唑基衍生物。
流程2說明一種適用於製備式IA化合物之替代方法,其 中R為1-苯并咪唑基或苯并咪唑基且χ為一鍵或烷基。 類似私序可用於製備苯并咪唾基之苯環可經取代的化合 物,以及氮雜苯并咪唑化合物(亦即,Ri不為如上文所定 義之苯并咪唑基的化合物)。 流程2
\^I XIV W12)a
(ff12)a H2N—X^^N-PG 〇2N\ X G 步驟 b 〇2N HN" ΆΗ \_J XlVa 13、
XlVa + XIII 步驟c L °2nx hN
R2 一步驟 IA 其中尺7&為一鍵或烷基,PG為二級胺基保護基,且其餘變 數如上文關於式(I)化合物所定義。 步驟a :式X之適當受單保護之二胺可經鹵化物烷基化或 芳基化以形成式XIV化合物。合適之保護基為曱基、苯甲 基、丁氧基羰基及乙氧基羰基。烷基化之合適鹵化物為如 Henning等人所述之經取代之芳族化合物或經取代之雜芳 族化合物。 129244.doc -39- 200843756 步驟b : (1)可使用熟習此項技術者已知之方法使式又1¥之受保護 胺去保屢。甲基去保濩之合適方法包括(但不限於)與鹵甲 酸酯或其類似物反應。苯甲基去保護之合適方法包括(但 不限於)於大氣壓力下或高於大氣壓力之壓力下用氫及諸 如鈀之催化劑裂解。胺基甲酸酯去保護之合適方法包括 (但不限於)用酸處理。 步驟C ··可使來自步驟b之所得胺與式χιπ之活性官能基 Υ反應以在氮與官能基γ之間形成鍵以獲得式又¥化合物。 當Υ為羰基且Μ2為碳時,可經由_化物(亦即,酸氯化物中 間物)或#他偶合劑(EDCI、DCC、HATU或其類似物)進行 活化。合適之反應條件可能需要諸如三乙基胺、N,N_二異 丙基乙基胺、吡啶或其類似物之鹼。 步称d:還原式XV後,可使所得化合物與幾基等效物反 應以產生經環化之式IA化合物。還原條件可為在催化劑存 在下之氫,在酸或鹼存在下之金屬,或其他還原劑。環化 可於酸性或驗性條件下執行。 流程3展示一種適用於製備式汨化合物之方法。 流程3
129244.doc -40- 200843756
R iv
N^N—< NH
V
V vii
〇 LiO‘
XX 〇 人 :「R6(⑽认u ♦ N vii
O 人
、7Λλ Z v、R6 Z^^R6 (Prot)
IB 流程4展示一種適用於製備式IB化合物之替代方法 流程4 〇 人
IX ix
H2N
ΝΠ
NH vi
IB 、R6 (Prot) 流程5展示適用於製備式ΙΒ化合物 流程5 之另一種替代方 法
129244.doc -41 - 200843756
Cl
流程6展示一種適用於製備式IC化合物之方法。 流程6
xvii 流程7展示一種適用於製備式ID化合物之方法。 流程7
熟習有機合成技術者應瞭解,類似程序可用於製備苯并 咪唑基之苯環經取代,R2不為吡啶基之化合物,及氮雜苯 并咪唑化合物(亦即,R1不為如上文所定義之苯并咪唑基 的化合物)。 129244.doc -42- 200843756 如下文實例中所述,由此項技術中已知或如下文所述製 備之起始物質製備特別例示之化合物。提供此等實例以進 一步說明本發明。其僅出於說明性目的;不認為以任何方 式限制本發明之範疇。 本發明之化合物可藉由熟習有機合成技術者將顯而易見 之許多方法來製備。製備式⑴化合物之適用方法包括(但 不限於)本文所述之通用及特定合成程序。熟習有機合成 技術者將認識到,可使用本文所陳述之程序藉由使用適當 起始物質及試劑來製備式⑴化合物之整個範疇。另外,熟 習此項技術者將認識到,適用於製備化合物之方法不限於 本文所陳述之方法且在一些情況下必須選擇特定合成流程 中步驟的順序以致避免官能基不相容。 用於製備所述化合物之起始物質及試劑可得自諸如 Aldrich Chemical Co· (Wisconsin,USA)及 Acr〇s 〇rganics
Co· (New Jersey,US A)之商業供應商或藉由熟習此項技術 者已知之文獻方法來製備。 一省此項技術者將認識到,式I化合物之合成可能需要 奴-氮鍵之結構。方法包括(但不限於)於〇。〇至2〇〇。〇下使用 經取代之芳族化合物或芳雜族化合物及胺。該反應可無溶 劑的情況下進行或於溶劑中進行。反應之合適溶劑為鹵化 烴、醚性溶劑、甲苯、二甲基曱醯胺及其類似物。 熟習此項技術者將認識到,式];化合物之合成可能需要 雜環之結構。方法包括(但不限於)於0°C至200°C下使用二 胺基化合物及羰基等效物。該反應可於酸性、鹼性或中性 129244.doc -43- 200843756 條件下進仃。反應之合適溶劑為水、鹵化烴、_性溶劑、 醇溶劑、曱苯、酮、二甲基甲«及其類似物。㈣ 熟習此項技術者將認識到,式合物之合成可能需要 保€某些官能基(亦即出於與特定反應條件化學相容之目 的之舟生化作用)。胺之合適保護基為甲基、苯甲基、乙 氧基乙基第二丁氧基幾基、酞驢基及其類似物,其可藉 由熟習此項技術者已知之文獻方法添加及移除。 曰
熟習此項技術者將認識到,式ut合物之合成可能需要 fe胺鍵之結構。方法包括(但不限於)使用反應性羧基衍生 物(例如酸函化物)或於〇。(:至1〇〇。(:下使用酸及偶合劑(例如 EDCI、DCC、HATU)及胺。該反應之合適溶劑為鹵化烴、 醚性溶劑、二甲基甲醯胺及其類似物。 熟習此項技術者將認識到,式合物之合成可能需要 還原官能基。該反應之合適還原劑包括於-2(rc至1〇〇它下 之NaBHU、氫化鋰鋁、二硼烷及其類似物。反應之合適溶 劑為鹵化烴、醚性溶劑及其類似物。 反應之起始物質及中間物可在需要時使用包括(但不限 於)過濾、瘵餾、結晶、層析及其類似技術之習知技術來 分離及純化。該等物質可使用包括物理常數及光譜資料之 習知方式表徵。 實例 下列實例例示本發明之化合物之說明性實例且不應將其 解釋為限制本揭示案之範_。在本發明之範缚内的替代機 械路徑及類似結構為熟習此項技術者顯而易見。 129244.doc -44- 200843756 通用方法
用於製備所述化合物之起始物質及試劑可得自諸如 Aldrich Chemical Co· (Wisconsin,USA)及 Acros Organics Co· (New Jersey,USA)之商業供應商或使用熟習有機合成 技術者熟知之方法來製備。按原樣使用所有購得之溶劑及 試劑。使用裝備有Shimadzu SCL-10A LC管柱之Applied Biosystems API-100 質譜儀執行 LCMS 分析·· Altech 鉑 C18 ’ 3 μπι,33 mmx7 mm ID ;梯度流動·· 0分鐘,10% CH3CN ; 5 分鐘,95% CH3CN ; 7 分鐘,95% CH3CN ; 7.5 分鐘,10% CH3CN ; 9分鐘,停止。使用 Selecto Scientific 急驟石夕膠(3 2-63目)來執行急驟管柱層析。使用Analtech石夕 膠GF板執行分析及製備型TLC。使用裝備有Chiralpak OD 管柱(Chiral Technologies)之 Varian Prep Star 系統執行對掌 性 HPLO 實例1 中間化合物A之製備
A 步驟1-化合物A1之合成
NHtBOC A1 129244.doc -45- 200843756 向2-胺基-4-甲基σ比咬(10.8 1 g,100 mmol)於第三丁醇 (250 mL)中之溶液中添加 t-BOC酐(26.19 g,120 mmol)。 將反應混合物於231:下攪拌約15小時,且接著於真空中濃 縮。將所獲得之粗油狀物乾式裝載於矽膠管柱上且進行急 驟層析(溶離劑:30%己烷-CH2C12至0-2%丙酮-CH2C12)以 提供15.25 g(73.32 mmol ; 73%)呈白色固體之化合物A1。 步驟2-化合物A2之合成
A2 於-78°C下經30分鐘向化合物Al(35.96 g,173 mmol)於 THF(1.4 1)中之溶液中逐份添加n-BuLi(1.4 Μ於己烷中, 272 m卜381 mmol) 〇接著使反應混合物緩慢升溫且於23〇C 下攪拌2 h,導致形成橙色沈澱物。接著將混合物冷卻回 _78°C,且使預先乾燥之氧氣(通過燥石膏管柱(Drierite column))鼓泡通過懸浮液歷時6 h,同時將溫度維持於 -78°C下。在此時間内反應混合物之顏色由橙色變為黃 色。於-78°C 下用(CH3)2S(51.4 ml,700 mmol),接著 AcOH(22 ml,3 84 mmol)使反應物中止反應且使其升溫至 23°C。再攪拌48 h後,添加水且將產物萃取至EtOAc中。 藉由矽膠急驟層析(溶離劑:0-15%丙酮/〇112(:12)純化提供 20.15 g(90 mmol ; 52%)呈淺黃色固體之化合物A2。 步驟3-化合物A3之合成 129244.doc -46- 200843756
CHO
NHtBOC A3
向化合物 Α2(19·15 g,85.5 mmol)於 CH2C12(640 mL)中之 溶液中添加NaHC03(8.62 g,103 mmol)及 NaBr(444 mg, 4·3 mmol)之飽和水溶液。將反應混合物冷卻至0°C,且添 加TEMPO(140 mg,0·90 mmol)。用力攪拌後,經40分鐘 逐份添加工業用漂白溶液(122 ml,0·7 Μ,85.4 mmol)(5.25°/〇於 NaOCl 中)。於 0°C 下再 20 min後,用飽和 Na2S203水溶液使反應混合物中止反應且使其升溫至 23°C。用水稀釋且用CH2C12萃取,接著於真空中濃縮且進 行急驟層析(溶離劑:30%己烷-CH2C12至0-2%丙酮 -CH2C12)提供15.97 g(71.9 mmol ; 84%產率)呈灰白色固體 之化合物A3。 步驟4-化合物A4之合成
〇
NHtBOC 向化合物 Α3(11·87 g,53·5 mmol)於 CH2C12(370 mL)中之 溶液中添加異六氫煙酸乙醋(9·07 ml,58.8 mmol),接著添 加四滴AcOH。接著將反應混合物於23°C下攪拌40 min,之 後添加NaB(OAc)3H(22.68 g,107 mmol)。將反應混合物於 23°C下攪拌約15小時,用飽和NaHC03水溶液中和,用水 129244.doc -47- 200843756 稀釋且用CH2C12萃取。於真空中濃縮有機萃取物,接著進 行矽膠急驟層析(溶離劑:於CH30H-CH2C12中之0-4%飽和 NH3)提供19.09 g(52.6 mmol ; 98%)呈灰白色固體之化合物 A4。 步驟5-中間化合物A之合成 向化合物 A4(1.57 g,4·33 mmol)於 THF-水-CH3OH(10 ml 3:1:1之混合物)中之溶液中添加單水合LiOH(0.125 g,5·21 mmol)。將反應混合物於23°C下攪拌約15小時,接著於真 空中濃縮以提供1.59 g呈淺黃色固體之化合物A,不經進 一步純化即加以使用。 實例2 中間化合物B之製備
F
B
步驟1-化合物B2之合成 r^NC(0)0C2H5 h2n hn^ }=\ 〇 CI3CO人〇CCI3, 0 r^NC(0)0C2H5 hnAn^ V 1B F NEt3, CH2CI2 〇 厂 B2 在攪拌下將1B(參見實例1步驟1)(20 g,71.1 mmol)及 Et3N(30 ml,213 mmol)於CH2C12(400 mL)中之溶液於冰· 水浴中冷卻至〇°C。經30分鐘之時間向攪拌溶液中小心地 (放熱!)且逐份添加三光氣(14·2 g,47·3 mmol)。當完成添 129244.doc -48- 200843756 加時,於0°C下繼續攪拌1 h,接著於室溫下攪拌16小時。 用0·5 N NaOH(200 mL)洗滌混合物,將有機層用無水 MgS04乾燥且於真空中濃縮。將熱EtOAc(200 mL)添加至 半固體狀殘餘物中,且將所得混合物冷卻至室溫。過濾產 生呈白色固體之化合物B2(l 6.5 g);且對濾液進行矽膠急 驟層析[CH2Cl2-CH3OH(2 N NH3)=40:1]提供呈白色固體之 額外產物(2.7 g)[組合產率:88%]。FABMS: 308 (MH+; 100%) 〇 步驟2-化合物B3之合成 B2 P〇CI3, Δ
將POC13(100 mL)添加至用乾燥N2沖洗之圓底燒瓶中之 化合物B2( 17.2 g ; 56 mmol)中。將混合物置於加熱至 108°C之油浴中且於回流下保持6小時。接著於真空中移除 POCl3。用7 N甲醇氨將所獲得之殘餘物調至pH〜9-10且於 真空中濃縮所得溶液。將CH2C12添加至殘餘物中,濾出不 可溶物質,且再於真空中濃縮濾液。使殘餘物自EtOH結 晶以提供呈白色固體之化合物B3(12.6 g ; 67%)。ES-MS: 326.1 (MH+; 100%) ° 可在此過程中形成不同量化之合物B4且可藉由於0°C下 於CH2C12溶液中用各一當量之EtOH及NaH小心就地處理, 接著用冰-水及CH2C12處理來將其轉化為所需產物B3。 步驟3-化合物B4之合成 129244.doc •49· 200843756 B3 CHsS-Na; -3SnXN-〇〇2h5
將硫代甲醇鈉(1.05 g; 15.0 mmol)添加至用仏沖洗之圓 底燒瓶中之DMF( 15 mL)中。於室溫下攪拌30 min後,添加 化合物B3(3.25 g,10 mmol),且使所得混合物於室溫下授 拌16小時。接著將EtOAc(100 mL)及水(50 mL)添加至反應 混合物中且將水層分離並進一步用EtOAc(5 0 mL)萃取。將 合併之有機萃取物用無水MgS04乾燥且於真空中濃縮。經 由用EtOAc-己烷(3:4)溶離之矽膠急驟層析純化所獲得之殘 餘物以提供呈白色固體之化合物B4(2.12 g ; 63%)。 FABMS: 338.3 (MH+; 100%)。 步驟4 -化合物B之合成 於N2下將三甲基矽烷基碘(1.77 ml; 12.5 mmol)添加至 Β4(2·10 g; 6.23 mmol)於 CHC13(15 mL)中之溶液中,且將 所得溶液於55°C下攪拌7小時。用EtOH(2 mL)使反應中 止,且於真空中濃縮混合物。用Et20使殘餘物自EtOH溶液 沈澱以提供呈淺黃色固體之化合物B(氫碘酸鹽)(1.61 g ; 67%),不經進一步純化即加以使用。ES-MS: 266·1 (ΜΗ+; 100%) 〇 實例3 中間化合物C之製備 129244.doc -50- 200843756
c 步驟1-化合物Cl之合成 ο
NaH, CH3OH ch3〇 J^N^〇C2H5
C1
F
將NaH(60 mg 60%分散液;1.48 mmol)添加至裝有N2之 燒瓶中之CH3OH(4 mL)中。於室溫下攪拌30 min後,添加 化合物B3(400 mg,1.23 mmol),且將所得混合物於室溫 下攪拌16小時。於真空中移除CH3OH,且向所獲得之殘餘 物中添加CH2C12(30 mL)及水(10 mL)。將有機層用無水 MgS04乾燥,過濾且於真空中濃縮。使用以EtOAc-己烷 (3 :2)溶離之矽膠急驟層析純化所獲得之殘餘物以提供呈白 色泡沫之化合物 Cl(0.232 g ; 59%)。ES-MS: 322·1 (MH+; 100%) ° 步驟2-化合物C之合成 將1 Ν ΚΟΗ水溶液(4.82 mL; 4.82 mmol)添加至化合物 C1於EtOH(15 mL)中之溶液中,且將所得混合物於80°C下 攪拌48小時。於真空中濃縮混合物且將水(3 mL)及 CH2C12(15 mL)添加至所得殘餘物中。將有機層用無水 MgS04乾燥,接著於真空中濃縮以提供呈無色玻璃狀之化 合物 C(160 mg ; 95%)。FABMS: 250.2 (MH+; 100%)。 129244.doc -51 - 200843756 實例4 中間化合物D之製備
F
D 步驟1-化合物D1之合成 B3
〔〇〕 N Η 純/80oC
〔〇〕 V广N 〇c2h5 D1
於N2下將化合物B3(300 mg; 0.923 mmol)及嗎啉(3 mL) 混合於圓底燒瓶中,且將所得混合物加熱至80°C歷時16小 時。於真空中移除嗎啉,且將所獲得之殘餘物溶解於 CH2C12(20 mL)中。濾出不可溶白色沈澱物,且將濾液於 真空中濃縮且使用以CH2Cl2-2 N甲醇氨(45:1)溶離之矽膠 急驟層析來純化,以提供呈無色玻璃狀之化合物D1(0.325 g ; 94%)。ES-MS: 377·1 (MH+; 100%)。 步驟2 -化合物Ό之合成 ΚΝ2下將三甲基矽烷基碘(240微升;1.64毫莫耳)添加至 化合物 Dl(316 mg; 0·843 mmol)於 CHC13(2 mL)中之溶液 中,且將所得溶液於55°C下攪拌7小時。用EtOH(2 mL)使 反應中止,且於真空中濃縮混合物。使用濃NH4OH與水之 1:1 (v/v)混合物將所獲得之殘餘物鹼化至pH〜1 0且接著用 129244.doc -52- 200843756 CH2C12(2x5 mL)萃取鹼性溶液。將合併之有機萃取物用無 水MgS04乾燥且於真空中濃縮。使用以CH2Cl2-2 N甲醇氨 (13:1)溶離之矽膠急驟層析來純化所獲得之殘餘物,以提 供呈無色玻璃狀之化合物D(181 mg ; 70%)。ES-MS: 305.1 (MH+; 100%)。 實例5 中間化合物E之製備 Η Ν
步驟1-化合物Ε3之合成
將化合物 El(3.5 g,21 mmol)及化合物 E2(6.5 g,38 mmol)於CH2Cl2(3 mL)中之溶液加熱至11 0°C歷時24 h且於 室温下歷時24小時。將反應物用CH2C12稀釋,用水及鹽水 洗滌,乾燥(Na2S04),且於真空中濃縮。於急驟管柱上純 化(Si02,於己烷中之40%至60% EtOAc)所得殘餘物提供化 合物 Ε3(1·3 g,21% ; M+H=295)。 步驟2-化合物E4之合成 129244.doc -53- 200843756 ΓϊΝΗ N NH2 E4 向化合物Ε3(1·3 g,4·4 mmol)於CH3〇H(3 0 mL)中之溶液 中添加Ra-Ni(0.5 g)且於H2氣氛(50 psi)下將混合物氫化18 小時。濾過矽藻土墊提供呈灰色固體之化合物E4U ·〇5 g, 90% ; M+H=265),不經進一步純化即加以使用。
〇Y〇ch2ch3
步驟化合物之合成
將化合物 Ε4(1·〇5 g,3.97 mmol)、化合物 Ε5(0·49 g, 3·97 mmol)、DEC(1.14 g,5.96 mmol)及 ΗΟΒΤ(0·8 g,5.96 mmol)於CH2C12(10 mL)中之溶液於室溫下攪拌18 h。接著 將反應混合物再用CH2C12稀釋,用5% NaOH水溶液及鹽水 洗滌,接著乾燥(Na2S04)且於真空中濃縮。使用急驟層析 (SiO,於己烷中之8% EtOAc至於EtOAc中之10% CH3OH) 、系屯 4 匕提供 4匕合物 £6(0.35 g,24% ; Μ+Η=370)。 步驟4-化合物Ε7之合成 129244.doc -54- 200843756 OCH2CH3
將化合物Ε6(0·7 g,1.89 mmol)溶解於HOAc(10 mL)中且 加熱至120°C歷時3.5小時。將反應物冷卻至室溫,於真空 中濃縮,藉由添加10% NaOH水溶液來中和且用CH2C12萃 取。將合併之有機層乾燥(Na2S04)且於真空中濃縮以提供 化合物E7(0.58 g,87% ; M+H=352),不經進一步純化即 將其用於下一步驟中。 步驟5-化合物E之合成 將化合物 Ε7(0·58 g,1.65 mmol)及 NaOH(0.43 g,13.2 mmol)於EtOH/H2〇(9/l,10 mL)中之溶液加熱至100°C且使 其於此溫度下攪拌18小時。將反應物冷卻且於真空中濃縮 並使用急驟管柱層析(Si02,CH2C12中用氨飽和的10% (:ΙΙ3ΟΉ)純化所獲得之殘餘物以提供化合物Ε(0·42 g, 91% ; M+H=280)。 實例6 中間化合物F之製備
F 步驟1-化合物F2之合成 129244.doc -55- 200843756
用 Et30+BF4-(1 Μ 於 CH2C12 中之溶液,55 ml,55 mmol) 處理化合物FI(藉由類似於P2-1之程序製備)(10·5 g,36,2 mmol)及 2,6-二-第三 丁基吼唆(12.2 ml,54·4 mmol)於 CH2C12(400 mL)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌2 h,用 1 N NaOH(100 mL)中止反應,用 CH2C12(3x)萃取, 用Na2S04乾燥且於真空中濃縮。使用矽膠層析(溶離劑: 5-10% 丙酮/CH2C12)純化提供 6·37 g 化合物 F2(20.0 mmol, 55%) 〇 步驟2-化合物F之合成 使用實例3步驟2中所述之方法,將化合物F2轉化為化合 物F 〇 實例7 中間化合物G之製備
、NC(〇)〇Et
och3 NT N
G 步驟1 -化合物G2之合成
hc(och3)3 TsOH
乂)lC(0)0Et
N
G2 129244.doc -56- 200843756 將化合物Gl(40 g,150 mmol)、原曱酸三曱酉旨(66 ml, 64·0 g,600 mmol)及催化量之單水合對曱苯石黃酸(300 mg,1.5 8 mmol)之混合物於N2下於120°C下授拌3小時。於 真空中移除過量原甲酸酯且使所得殘餘物在EtOAc(200 mL)與1 N NaOH(100 mL)之間分溶。將有機層用鹽水(100 mL)洗務且用無水MgS〇4乾燥。藉由過渡移除乾燥劑,且 於真空中濃縮濾液。使用矽膠急驟層析(CH2C12/CH30H(2 N NH3)=45:1)純化殘餘物以提供呈深紫色漿液之化合物 G2(27.2 g,66%),其在靜置後凝固。ES-MS: 275 (MH+; 100%) 〇 步驟2-化合物G3之合成
將NBS逐份添加(放熱)至化合物G2(27 g,100 mmol)於 CHC13(300 mL)中之溶液中,且將所得溶液於60QC下攪拌 16小時。接著於真空中移除溶劑,且使所獲得之殘餘物在 EtOAc(200 mL)與 0·7 N Na2S2O4(250 mL)之間分溶。將有 機層用鹽水(150 mL)洗滌且用無水MgS04乾燥。藉由過濾 移除乾燥劑,且於真空中濃縮濾液。使用石夕膠急驟層析 [CH2C12/丙酮=45:1]純化所獲得之殘餘物以提供呈黃色固 體之化合物 G3(24.2 g,69%)。ES-MS: 353 (MH+; 100%)。 步驟3 -化合物G之合成 將 NaH(544 mg 60% 分散液,13.6 mmol)添加至 129244.doc -57- 200843756 CH3OH(0.551 ml,436 mg,13.6 mmol)於 DMF(5 mL)中之 溶液中。將所得混合物於室溫下攪拌30 min,隨後添加化 合物G3(3.99 g,11.3 mmol)。將反應物於室溫下攪:拌16 h,接著使反應混合物在EtOAc(800 mL)與水(40 mL)之間 分溶。用EtOAc(40 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用 鹽水(30 mL)洗滌且用無水MgS04乾燥。藉由過濾移除乾燥 劑,且於真空中濃縮濾液以提供呈白色漿液之化合物 G(2.81 g,81%),不經進一步純化即加以使用。ES-MS: 305 (MH+; 100%)。 實例8 中間化合物Η之製備
F Η
步驟1-化合物HI之合成
將化合物1B(15 g,52.8 mmol)及1,Γ-硫羰基二咪唑(25 g,140 mmol)於THF(300 mL)中之溶液於72°C下於Ν2下攪 拌1 6 h,在此期間形成沈澱物。於真空中移除THF,且藉 由矽膠急驟層析(CH2C12/丙酮=20:1)純化所獲得之殘餘物 I29244.doc -58 - 200843756 以提供呈淡黃色固體之化合物111(16.7§,>95%)。£8-1^8: 324 (MH+; 100%)。 步驟2-化合物R之合成 於N2氣氛下向化合物Hl(4.00 g,12.5 mmol)及 K2C03(2s〇5 g,13,6 mmol)於 DMF(40 mL)中之經攪拌混合 物中添加CH3I(0.85 ml,1.94 g,13.6 mmol)。將戶斤得混合 物於室溫下攪拌16 h,隨後使其在Et〇Ac(100 mL)與水(40 mL)之間分溶。用EtOAc(40 mL)萃取水層。將合併之萃取 # 物用鹽水(30 mL)洗滌且用無水MgS04乾燥。藉由過濾移除 乾燥劑,且於真空中濃縮濾液以提供呈泡沫狀白色固體之 化合物H(4.20 g,>95%),不經進一步純化即加以使用。 ES-MS: 338 (MH+; 100%) 〇 實例9
中間化合物J之製備 CHO
J 步驟1-化合物J3之合成
ch3 Λ + J1 於N2下將化合物Jl(4.5 g,47.8 mmol)、化合物J2(8.12 g,76.5 mmol)及無水ZnCl2之溶液加熱至160°C,且使其於 129244.doc -59- 200843756 此溫度下攪拌5小時。使用利用30%己烷/EtOAc之矽膠急 驟層析純化所得油狀物以提供5.92公克(67%)化合物J3。 步驟2-化合物J之合成 將OsO4(5.0 ml於第三丁醇中,2.5% w/w)添加至溶解於 對二噁烷(87 mL)及水(29 mL)中之化合物J3(5,9 g,32,38 mmol)中。在充分攪拌下經6小時之時間以少量數份添加 NaI04(14· 1 g,65·92 mmol)。接著將混合物用對二°惡烧稀 釋且過濾。於減壓下移除大部分溶劑後,將殘餘物溶解於 CH2C12(600 mL)中且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑後,使 用利用5% CH30H/CH2C12作為溶離劑之矽膠急驟層析來純 化混合物以提供化合物J。產量:2.89 g(82%)。 實例10 中間化合物K之製備
步驟1-化合物K2之合成
ch3 Ν η Ρ1°-1 用 Et3N(3 g,30 mmol)及三苯基甲基氯(TrCl,4.25 g, 15.3 mmol)處理化合物 Kl(2 g,15 mmol)於 CH2C12(50 mL) 中之溶液且於室溫下攪拌約15小時。於真空中移除溶劑且 129244.doc -60- 200843756 使用急驟管柱層析(Si02,於己烷中之20% EtOAc)純化所 得殘餘物以提供化合物Κ2(5·2 g,46%)。 步驟2-化合物R之合成 用 NBS(7.8 g,43 mmol)處理化合物 Κ2(5·2 g,14.6 mmol)於CC14(80 mL)中之溶液且將反應物加熱至80°C歷時 約15小時。將反應物冷卻,過濾且於真空中濃縮,且使用 急驟管柱層析(Si02,於己烷中之20%至30°/❾EtOAc)純化所 得殘餘物以提供化合物K(2.8 g,42%,M+H=453,455)。 • 實例11 中間化合物L之製備
步驟1-化合物L1之合成 向化合物Η1(6·5 g,20.1 mmol)於EtOH(80 mL)中之經攪 拌溶液中添加25°/〇(w/w)NaOH水溶液(20 mL)。將所得混合 物於90°C下攪拌16小時。於真空下移除EtOH,且將殘餘物 直接吸附於矽膠上且使其經歷急驟層析(CH2Cl2/2 N曱醇氨 =9:1)以獲得呈白色固體之化合物1^1(4.46§,70%)。£8-MS: 252 (MH+; 100%)。 步驟2-化合物L2之合成 129244.doc -61 - 200843756 L1 Ο k^N-Boc-f
EDCl, HOBT ^ DIPEA, DMF
〇
Boc-f L2
將化合物1^1(3.95 8;15.7111111〇1)、8〇<^-異旅唆酸(3.60 g ; 15.7 mmol)、ΗΟΒΤ(3·19 g ; 23·6 mmol)、DIPEA(3 ml ; 2.23 g ; 17.2 mmol)及 EDCI(4.50 g ; 23.6 mmol)於 DMF(30 mL)中之混合物於N2下於室溫下攪拌16小時。使 反應混合物在EtOAc(60 mL)與水(40 mL)之間分溶。用 EtOAc(40 mL)萃取水相,且用鹽水(40 mL)洗滌合併之萃 取物且用無水MgS04乾燥。藉由過濾移除乾燥劑,且於真 空中濃縮濾液。使用矽膠急驟層析(CH2Cl2/CH3OH(2 N NH3)=40:1)純化所得殘餘物以提供呈白色固體之化合物 L2(約7.3 g,約100%),不經進一步純化即加以使用-ES-MS: 463 (MH+; 70%); 407 (100%) ° 步驟3-化合物L3之合成
F L3 L2 C2H5l, k2c〇3
DMF 於N2氣氛下向化合物L2(460 mg; 1 mmol)及K2C03(165 mg ; 1.20 mmol)於DMF(4 mL)中之經攪拌混合物中添加 Etl(92微升;179毫克;1·15毫莫耳)。將所得混合物於室 溫下攪拌16 h且接著使其在EtOAc(20 mL)與水(10 mL)之間 分溶。用EtOAc(10 mL)萃取水相,且將合併之萃取物用鹽 水(20 mL)洗滌且用無水MgS04乾燥。藉由過濾移除乾燥 129244.doc -62- 200843756 劑,且於真空中濃縮濾液以提供呈淺黃色泡沫之化合物 L3(471 mg,96%),不經進一步純化即加以使用。ES-MS: 463 (MH+; 85%); 435 (100%) ° 步驟4-化合物L之合成
向化合物 L3(465 mg; 0,949 mmol)於 CH2Cl2(4 mL)中之 溶液中添加TFA(1 ml ; 1.54 g ; 13.5 mmol)。將所得溶液 於室溫下攪拌2 h且接著使其在CH2C12(20 mL)與l:l(v/v)之 濃NH4OH··水(5 mL)之間分溶。依次用95··5之 CH2Cl2:EtOH(5 mL)及 EtOAc(5 mL)萃取水相。用無水
MgS04乾燥合併之萃取物。藉由過濾移除乾燥劑,且於真 空中濃縮濾液以提供呈淺白色泡沫之化合物L(353 mg, 95%),不經進一步純化即加以使用。ES-MS: 391 (MH+; 100%) ° 實例12 化合物1之製備
〇
步驟1-化合物1C之合成
129244.doc -63 - 200843756 將化合物 1A(25 g,0_16 mol)、化合物 1B(27 g,0.16 mol)、K2C〇3(26 g,0·19 mol)及 Nal(2.4 g,0.016 mol)於 二甲基乙醯胺(5 0 mL)中之混合物於140°C下加熱3.5小時。 將反應混合物濃縮至三分之一體積,傾於飽和NaHC03水 溶液上,且用EtOAc萃取(4χ)。將合併之有機層用水(2χ) 及鹽水洗滌,經Na2S04乾燥,且於真空中濃縮。使所得殘 餘物自EtOH再結晶提供化合物1C(48 g,98%)。 步驟2-化合物ID之合成
將化合物 1C(20.00 g,64.2 mmol)及 Raney® 2800 鎳(5.0 g)於乙醇(70 mL)及THF(140 mL)中之懸浮液於H2(40 psi)下 震盪2小時。經由填有矽藻土之短墊過濾混合物。將濾液 於真空中濃縮且於真空下乾燥以提供呈褐色固體之化合物 1D(18.20 g,約 100%) ° 步驟3-化合物1E之合成
將化合物1D(5.00 g,17.77 mmol)及甲基吡啶醯氯鹽酸 鹽(3.16 g,17.75 mmol)於 CH2C12(400 mL)及 Et3N(15 mL) 中之溶液於室溫下攪拌。15 h後,將反應物用《12(:12稀 129244.doc -64- 200843756 釋,用水洗滌,用Na2S04乾燥,於真空中濃縮,且於真空 下乾燥以提供呈棕色泡沫之化合物1E(6.47 g,94%)。 步驟4-化合物IF之合成
使化合物1E(1.77 g,4.58 mmol)於乙醇(50 mL)及濃 H2SO4(5.0 mL)中之溶液回流3 h,冷卻至室溫,接著使用 1.0 M NaOH水溶液中和至pH 10。用CH2C12萃取所得混合 物且將合併之有機溶液用Na2S04乾燥並於真空中濃縮。使 用急驟層析(矽膠,於CH2C12中之5% CH3OH作為溶離劑) 純化所獲得之殘餘物以提供呈褐色泡沫之化合物1F(1.58 g,94%) 〇 步驟5-化合物1G之合成
將蛾三曱基石夕烧(6.30 g,3 1.48 mmol)添加至化合物 1F(3.88 g,10.53 mmol)於無水 1,2-二氣乙烷(40 mL)中之 溶液中。將所得溶液於75°C下攪拌4小時,冷卻至室溫, 接著用1.0 M NaOH溶液處理。接著用CH2C12萃取混合物且 將合併之萃取物用水洗滌,用Na2S04乾燥,且於真空中濃 縮。使用急驟層析(矽膠,於CH2C12中之10% CH3OH作為 129244.doc -65- 200843756 溶離劑)純化殘餘物提供呈灰白色泡沫之化合物1G(2,10 g , 67%)。 步驟6-化合物1H之合成 〇
將化合物lE(5.80g,19·6 mmol)及化合物A(實例1,5.32 g,23.4 mmol)溶解於DMF(60 mL)及 CH2C12(60 mL)中。向 所得溶液中依序添加EDCI鹽酸鹽(5.70 g,24.50 mmol)、 HOBT(1_30 g,24.5 0 mmol)及二異丙基乙基胺(5.08 g, 39.6 mmol)。將所得反應混合物於70°C下攪拌4小時,冷卻 至室溫,用CH2C12稀釋,用水洗滌,用Na2S04乾燥,且於 真空中濃縮。對所得殘餘物進行急驟層析(矽膠,於 CH2C12中之10% CH3OH作為溶離劑)提供呈褐色泡沫之化 合物 1Η(7·89 g,65%)。 步驟Ί-化合物1之合成 將化合物 1H(7.89 g,12.88 mmol)及 TFA(29 g,257 mmol)於CH2C12(65 mL)中之溶液於室溫下攪拌12 h,且接 著用1.0 M NaOH中和,且用CH2C12萃取。將合併之有機層 用水洗滌,用Na2S04乾燥且於真空中濃縮。使用急驟層析 純化所得殘餘物提供呈白色固體之化合物1(5.80 g, 88%) 〇 MS: 514 (MH+) ° 實例13 129244.doc -66- 200843756
化合物2之製備
將 TFA(200 ml,2,596 mol)添力口至 2A(20 g,51.36 mmol) 於CH2C12(100 mL)中之溶液中。將所得反應混合物於室溫 下攪拌6 h,用1.0 M NaOH中和,且萃取。將合併之萃取 物用水洗滌,用Na2S04乾燥且於真空中濃縮。急驟層析提 供呈橙色固體之化合物2Β(13·50 g,91%)。 步騍2-化合物2C之合成
2B + A
NHBOC 將胺 2B(1.50 g,5·19 mmol)及化合物 A(實例 1,1·75 g, 5·13 mmol)溶解於 DMF(10 mL)及 CH2C12(10 mL)中。向所 得溶液中依序添加EDCI鹽酸鹽(1·50 g,7·83 mmol)、 ΗΟΒΤ(1.05 g,7·82 mmol)及二異丙基乙基胺(3.71 g, 28.70 mmol) 〇將所得反應混合物於70〇C下攪拌18 h,冷卻 至室溫,用CH2C12稀釋,用水洗滌,用Na2SQ4乾燥,且於 129244.doc -67- 200843756 真空中濃縮。對所得殘餘物進行急驟層析提供呈橙色凝膠 狀之化合物2C(2.31 g,74%)。 步驟3-化合物2Ό之合成
將化合物 2C(2.10 g,3·46 mmol)及 Raney® 2800 鎳(1.0 g)於CH3OH(100 mL)中之懸浮液於H2(30 psi)下震盪6小 時。經由矽藻土短墊過濾混合物且於真空中濃縮濾液以提 供呈橙色固體之化合物2D(1.80 g,90%)。 步驟4-化合物2E之合成
將胺2D(200 mg,0.3 47 mmol)及甲基吡啶醯氣鹽酸鹽(62 mg,0.348 mmol)溶解於CH2C12中。接著經由注射器引入 Et3N。將所得溶液於室溫下攪拌6 h,用1.0 M NaOH溶液 處理,且萃取。將萃取物用水洗滌,用Na2S04乾燥且於真 空中濃縮。使用急驟層析純化所得殘餘物提供呈白色泡沫 之化合物2E(167 mg,71%產率)。 步驟5 -化合物2之合成 使化合物 2E(160 mg,0.235 mmol)及 H2S04(濃,0.50 mL)於乙醇(10 mL)中之溶液回流2.5 h,冷卻至室溫,且用 129244.doc -68- 200843756 1.0 M NaOH中和。萃取混合物後,將合併之有機層用水洗 滌,用Na2S04乾燥且於真空中濃縮。對粗殘餘物進行急驟 層析提供呈白色固體之化合物2(88 mg,66%)。MS: 564 (MH+) 〇 實例14 化合物3之製備
nh2 3 步驟1-化合物3C之合成
將化合物3A(1.43 g,10 mmol)及異派咬酸3Β(1·29 g,10 mmol)溶解於PPA(20 g)中且將所得混合物於180°C下加熱 3.5 h,冷卻至室溫且用水稀釋至100 mL。接著使用固體 NaOH將溶液鹼化至pH 14。接著將所得沈澱物濾出且用 CH3OH反覆洗滌。於真空中濃縮合併之CH3OH萃取物且使 用矽膠急驟層析(於CH30H/CH2C12中之25-40% 5 N NH3)純 化所得殘餘物以提供呈深色固體之化合物3C(1.90 g, 81%) 〇 步驟2-化合物3Ε之合成 3C +
129244.doc -69- 200843756 向化合物 3D(181 mg,0·54 mmol)、HATU(247 mg,0·65 mmol)及 Et3N(84 μΐ,0.6 mmol)於 DMF(12 mL)中之混合物 中添加化合物3C( 126 mg,0.54 mmol)。將所得混合物於 室溫下攪拌24 h,於真空中濃縮。接著將所得殘餘物溶解 於CH3OH中且於真空中濃縮所得溶液。使用矽膠急驟層析 (於CH30H/CH2C12中之5-10% 5 N NH3)純化所得殘餘物以 提供呈黃色油狀物之化合物3E(210 mg,70%)。 步驟3-化合物3之合成 將於化合物 3E(96 mg,0.174 mmol)於 15 ml 25% CH3OH/二噁烷中之1 M HC1中之溶液於室溫下攪拌48小 時。於真空中濃縮混合物且將所得殘餘物於高真空下乾 燥,接著將其溶解於CH3OH中。於真空中濃縮所得溶液且 使用矽膠急驟層析(於CH3OH/CH2Cl2中之10-15% 5 N NH3) 純化所得殘餘物以提供呈澄清油狀物之標題化合物3(48 mg,61%)。MS: 453 (MH+)。 實施例15 化合物4之製備
步驟1-化合物4C之合成
129244.doc -70- 200843756 將化合物 4A(1,75 g,6,66 mmol)與化合物4Β(2·93 g, 15.07 mmol)之混合物於120°C下攪拌2天,接著冷卻至室 溫。用1.0 M NaOH溶液(30 mL)處理反應混合物,接著用 EtOAc萃取。將合併之有機層用水洗滌,用Na2S04乾燥, 接著於真空中濃縮。使用急驟層析(矽膠,於己烷中之50% EtOAc作為溶離劑)純化所得粗殘餘物以提供510 mg化合物 4C(18%)。 步驟2-化合物4D之合成
4C
ΝΗ
4D
向5 00 mL加壓瓶中添加化合物4C(490 mg,1 · 1 8 mmol) 於CH3OH(20 mL)中之溶液。於N2氣流下,將氫氧化鈀 (3 00 mg,20 wt.%於碳上)固體添加至溶液中且於55 psi氫 下將所得反應物震盪40 h,接著過濾。於真空中濃縮濾液 且於真空下乾燥所獲得之殘餘物以提供呈黃色固體之化合 物 4D(340 mg,88%) ° 步驟3-化合物4E之合成
向50 mL圓底燒瓶中依次添加化合物4D(287 mg,0.88 mmol)、化合物 A(實例 1,300 mg,0.88 mmol)、EDCI 鹽酸 鹽(210 mg,1·10 mmol)、HOBT(149 mg,1.10 mmol)及二 異丙基乙基胺(228 mg,1·76 mmol)。DMF(3 mL)及 129244.doc -71 - 200843756 CH2C12(3 mL)。將所得反應混合物於70°C下攪拌15 h且冷 卻至室溫。添加1 N NaHC03溶液後,用CH2C12萃取所得混 合物。將合併之有機萃取物用Na2S04乾燥且於真空中濃 縮。使用矽膠急驟層析(於CH2C12中之10% CH3OH作為溶 離劑)純化所得粗產物以提供呈固體之化合物4E(23 1 mg, 41%)。 步驟4 -化合物4之合成 向25 ml圓底燒瓶中添加化合物4E(200 mg,0.31 mmol) 於CH2C12(2.5 mL)中之溶液。接著經由注射器將TFA添加 至溶液中。將所得反應物於室溫下攪拌15 h,用(:112(]12稀 釋,用1.0 M NaOH溶液中和,且分離。將有機溶液用水洗 滌且用Na2S04乾燥。蒸發溶劑後,使用製備型TLC(於 CH2C12中之10% CH3OH作為溶離劑)純化粗產物以提供呈 白色固體之化合物4(85 mg,50%)。MS: 544 (MH+)。 實例16 化合物5之製備
步驟1-化合物5B之合成
129244.doc -72 - 200843756 於〇°C下經l.o h將化合物5A(100 g,0.389 mol)於 THF(400 mL)中之溶液逐滴添加至LDA(23 3 mL,2.0 M於 THF/庚烷/乙基-苯中,0.466 mol)於THF(300 mL)中之溶液 中。將橙紅色溶液於0°C下攪拌30 min,且接著藉由套管將 其轉移至預先冷卻(〇°C)之N-氟苯磺醯亞胺(153 g,0,485 mol)於無水THF(約600 mL)中之溶液中。將所得反應物於 〇°C下攪拌30 min,且接著於20°C下攪拌18小時。於真空中 將總溶劑體積降低至其原始體積之約三分之一,接著添加 EtOAc(l L)。依序用水、0·1 N HC1水溶液、飽和NaHC03 水溶液及鹽水洗滌所得溶液。將有機層用MgS04乾燥,過 濾,且於真空中濃縮以提供粗液體,使用急驟層析(6:1己 烷_EtOAc)純化該液體以提供化合物5B(93.5 g,87%)。 步驟2-化合物5C之合成
5B
5C
Boc
向於 THF(3 00 mL)中之化合物 5B(50 g,0.181 mol)於 CH3OH(200 mL)中之溶液中添加 Li0H-H20(9.2 g,0.218 mol)於水(100 mL)中之溶液且將所得反應物加熱至45°C並 使其於此溫度下攪拌6小時。接著將反應混合物冷卻至室 溫,於真空中濃縮,且於真空中乾燥所得殘餘物以提供化 合物 5C(45 g,100%)。 步驟3 -化合物5Ώ之合成
5C
5D N、
Boc 129244.doc •73· 200843756 於20°C下將化合物5C(20.4 g,0.081 mol)缓慢添加至含 有CH2C12(25 0 mL)之燒瓶中。將所得白色漿液冷卻至0°C且 用草醯氯(6.7 ml,0.075 mol)及一滴DMF缓慢處理。使反 應物於20°C下攪拌0.5 h,接著於真空中濃縮且於真空中乾 燥所得殘餘物以提供化合物5D。 步驟4-化合物5F之合成
Of
向化合物5D(0.075 mol)於CH2C12(250 mL)中之溶液中添 加化合物 5E(15 g,0.054 mol)於 iPr2NEt(25 ml,0.135 mol) 中之溶液,同時維持20°C之溫度。1 h後,於真空中濃縮混 合物且將所得殘餘物溶解於CH3OH(200 mL)/CH2Cl2(200 mL)/H20(l mL)中且使所得溶液於20°C下攪拌1 h。接著於 真空中移除溶劑且於20°C下用TFA(200 mL)於CH2C12(250 mL)中之溶液處理所得殘餘物。使用急驟層析(0-7% 7 N NH3-CH30H/CH2C12)純化所得溶液以提供化合物5F(自5C 之80-90%產率)。 步驟5-化合物5之合成
5G 向化合物 5F(0.41 g,1.0 mmol)於 CH2C12(20 mL)中之溶 液中添加化合物5G(0.31 g,2.5 mmol,日本專利 129244.doc -74- 200843756 63227573,1988)、NaBH(OAc)3(0.53 g,2.5 mmol)及數滴 AcOH且使所得反應物於20°C下攪拌約15小時。使反應混 合物在10% NaOH與CH2C12之間分溶且將有機層用Na2S04 乾燥,接著於真空中濃縮。使用急驟層析(〇_5% 7 N ΝΗ3-CH30H/CH2C12)純化所得殘餘物以提供化合物5(0.45 g, 87%)。MS: 516 (M+H) 〇 實例17 化合物6之製備
F 6 步驟1-化合物6A之合成 C(〇)OC2H5 1B + CNBr
EtOH; rt —---^
F
6A 於室溫下向化合物1Β(1·0 g,3·55 mmol)於C2H5OH(25 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加固體CNBr(564 mg ; 5.33 mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌5天,隨後於真空中濃 細。使殘餘油狀物在EtOAc(30 mL)與2 M Na2C〇3(l〇 mL) 之間分溶,收集水層且使用6 N NaOH將pH值調至PH〜10, 且使用EtOAc(2xl〇 mL)再萃取驗性溶液。將合併之有機萃 取物用鹽水(5 mL)洗滌,接著濾過無水MgS〇4。於真空中 129244.doc -75- 200843756 濃縮濾液以提供呈棕色粉末之化合物6A( 1.03 g ; 94%), 不經進一步純化即加以使用。FABMS: 307 (MH+; 100%)。 步驟2 -化合物6B之合成
ch2C!2j mom 人nh 广n.c(0)OC2H5
- H 0
F
在乾燥燒瓶中,於惰性氣氛下,將化合物6A(369 mg ; 1.20 mmol)於CH2C12(11 mL)中之溶液以超音波處理攪拌直 至溶液變成澄清琥珀色。向該琥珀色溶液中添加異氰酸4-氟苯酉旨(158 μΐ^; 190 mg; 1.38 mmol)。使反應物於室溫下 攪拌30.5 h,接著將數滴CH3OH添加至反應溶液中,且於 真空中濃縮反應混合物。將殘餘固體溶解於回流Et20(約 3 0 mL)中。過濾不可溶物質,且使用溫己烷將濾液稀釋至 約60 ml之體積。接著將溶液於蒸汽浴上濃縮至約30 ml之 體積,此時注意到沈澱。使所得混合物於室溫下靜置約3 h且接著過濾。將所收集之固體用Et20-己烷(1:1 v/v)洗滌 且乾燥以提供呈紅棕色粉末之化合物6B(3 94 mg ; 74%), 不經進一步純化即加以使用。FABMS: 444 (MH+; 100%)。 步驟3-化合物6C之合成 6B + (CH3)3Sil
Η·ΗΙ 6C 向化合物 6B(333 mg; 0.751 mmol)於 CHC13(2 mL)中之 129244.doc -76- 200843756
經攪拌懸浮液中添加(CH3)3SiI(214 pL ; 301 mg ; 1.51 mmol)。使所得紅棕色溶液於室溫下攪拌20 min,接著將 其轉移至預加熱至50°C之油浴中。於50°C下攪拌5 h後,添 加另一份(CH3)3SiI(54 ; 75 mg ; 0.378 mmol)且於 50°C 下再繼續攪拌2·5小時。接著自加熱浴中移出反應混合物 (由固體及溶液相組成)且將CH3OH(2.5 mL)分兩份添加至 反應混合物中。將所得溶液攪拌且加溫至50°C歷時數分 鐘,使其冷卻至室溫,接著過濾。用l:l(v/v)之CH3OH-EtOAc洗滌所收集之固體以提供呈淺紅棕色粉末之氫碘酸 鹽形式之化合物6C(356 mg),不經進一步純化即加以使 用。FABMS: 372 (MH+; 100%)。 步驟4-化合物6D之合成
6C
A F^n^nh Η υ nhc(〇)〇c4h9
6D
向化合物6C(340 mg ; 0·681 mmol)、化合物Α(實例1, 228 mg ; 0.681 mmol)、ΗΟΒΤ(9·2 mg ; 0.0681 mmol)及 NEt3(379微升;275毫克;2.72毫莫耳)於DMF(13 mL)中之 經攪拌懸浮液中添加固體EDCI(163 mg ; 0.851 mmol)。將 混濁反應混合物置於油浴(預加熱至50°C )中且使反應物於 50°C下攪拌30 min,此後使所得澄清琥珀色溶液於室溫下 再攪拌23.5 h。將數滴水添加至反應混合物中,且於真空 中於60°C下將反應混合物濃縮。使濃縮物在EtOAc(20 mL) 與水(5 mL)-鹽水(2·5 mL)之間分溶且用EtOAc(2x5 mL)萃 129244.doc -77· 200843756 取水相。將合併之萃取物用鹽水(2.5 mL)洗滌且濾過無水 MgS04。於真空中濃縮濾液,且使用矽膠急驟層析 (CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(97:3:0.5-> 96:4:0.5)梯度溶離)純 化所獲得之殘餘物以提供呈淺黃色粉末之化合物6D(222 mg ; 47%)。FABMS: 689 (MH+;〜93%); 578 (〜58%); 478 (100%) 〇 步驟5-化合物6之合成 向化合物 6D(208 mg; 0.302 mmol)於 CH2C12(3 mL)中之 溶液中添加TFA(928 pL; 1.37 g; 12J mmol)且接著用乾 燥N2沖洗反應燒瓶,密封且使其於室溫下靜置6小時。接 著於真空中濃縮反應混合物且使所獲得之殘餘物在 EtOAc(20 mL)與2 M Na2C03(3 mL)及足夠水之間分溶以提 供兩個澄清相。用EtOAc(3x5 mL)萃取水相。將合併之有 機萃取物用鹽水(3 mL)洗滌,接著濾過無水MgS04。於真 空中濃縮濾液且使用矽膠急驟層析(用CH2C12-CH30H-NH40H(97:3 :0.5)溶離)純化所獲得之殘餘物以提供呈淺黃 色粉末之化合物 6(130 mg ; 72%)。FABMS: 589 (MH+; 〜64%); 478 (100%) 〇 使用實例1-17中所述之方法,製備化合物7-387 :
129244.doc 78- 200843756 編號 R R乃 R3 Ru Z R5 物理資料 MS (MH+) 7 -ch3 5-OCH3 H H -ch2- 2-NH2 463 8 -ch3 6-C1 H H -ch2- 2-NH2 467 9 -ch3 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 467 10 -ch3 5-Br H H -ch2- 2-NH2 512 11 〇? 5-Cl H H -ch2- 2-NH2 535 12 苯甲基 5-F H H -ch2- 2-NH2 527 13 -CH(CH3)2 5-Br H H -ch2- 2-NH2 540 14 -CH2NH2 H H H -ch2- 2-NH2 488 15 -CH2NHS02CH3 H H H -ch2- 2-NH2 526 16 -CH2NHC(0)CH3 5-Cl H H ch2- 2-NH2 17 -CH20CH3 5-F H H -CH2- 2-NH2 481 18 -CH2NH2 5-Cl H H -ch2- 2-NH2 482 19 -CH20CH3 6,7-二-F H H -ch2- 2-NH2 499 20 6-F H H -ch2- 2-NH2 521 21 5-F H H -ch2- 2-NH2 521 22 6-F H H -ch2- 2-NH2 507 23 5-F H H -ch2- 2-NH2 520 24 5-F H H -ch2- 2-NH2 521 25 5-Br H H -ch2- 2-NH2 568 26 (CH 5-F H H -ch2- 2-NH2 507 27 5-F H H -ch2- 2-NH2 507 28 F H H H -ch2- 2-NH2 531 29 F 5-F H H -ch2- 2-NH2 549 30 6-F H H -ch2- 2-NH2 531 31 卞\ 6,7-二-F H H -ch2- 2-NH2 567 32 6-C1 H H -ch2- 2-NH2 547 33 5-F H H -ch2- 2-NH2 531 129244.doc -79- 200843756
34 F 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 565 35 H H H -ch2- 2-NH2 531 36 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 547 37 Qr\ 5-C1 H H -ch2· 2-NH2 529 38 0¾ 6-F H H -ch2- 2-NH2 557 39 Q-^ F 5-Br H H -ch2- 2-NH2 592 40 今\ F 5-Br H H •ch2- 2-NH2 610 41 ci令l 5-F H H -ch2- 2-NH2 547 42 Q:\ OH 5-F H H •ch2- 2-NH2 529 43 6-F H H -ch2- 2-NH2 553 44 0¾ 6-F H H -ch2- 2-NH2 564 45 H H H -CH2- 2-NH2 529 46 Cl 5-F H H -ch2- 2-NH2 581 47 cM0^ 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 563 48 ci<H 6-C1 H H -ch2- 2-NH2 563 49 och3 5-F H H -ch2- 2-NH2 543 50 Qi cf3 5-F H H -ch2- 2-NH2 581 51 c,^ Cl 5-C1 H H _ch2- 2-NH2 597 52 0CF3 5-F H H -ch2- 2-NH2 597 129244.doc -80- 200843756 53 〇ch3 5-Br H H -ch2- 2-NH2 604 54 Cl炉 Cl 6-C1 H H -ch2- 2-NH2 597 55 h3ch2c〇F^^ 5-CH3 H H -ch2- 2-NH2 571 56 f3c f3c 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 665 57 f3c. F3c 5-Br H H -ch2- 2-NH2 710 58 6-乙氧基 H H -ch2- 2-NH2 540 59 〇_ 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 546 60 nh2 H H H -ch2- 2-NH2 511 61 CH 5-F H H -ch2- H 499 62 CH 6-C1 H H -ch2- 2-NH2 530 63 \Jr\ 5-F H H -ch2- 2-NH2 515 64 6-F H H -ch2- 2-NH2 514 65 6-F H H -ch2- 2-NH2 515 66 7-C1 H H -ch2- 2-NH2 531 67 Qr\ H H H -CH2- 2-NH2 496 68 5-F H H -ch2- 2-NH2 515 69 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 531 70 /= N -v \Jr\ 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 531 71 5,6-二-F H H -ch2- 2-NH2 532 72 5-Br H H -ch2- 2-NH2 575 129244.doc -81 - 200843756
73 /=N ) 6-乙氧基 H H -ch2- 2-NH2 541 74 h3c 5-F H H -ch2- 2-NH2 528 75 /= N -j ndr\ 6-F H H -ch2- 2-NH2 515 76 Q^- 〇 5-Br H H -ch2- 2-NH2 59! 77 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 530 78 5-C1 H H - ch2- 2-NH2 530 79 /= N yt\ Cl 5-F H H -ch2- 2-NH2 548 80 /= N ) 5-CF3 H H -ch2· 2-NH2 565 81 rfV〆 ^=N H H H -ch2- 2-NH2 497 82 /= N -, Cl 6,7-二-F H H -ch2- 2-NH2 567 83 CH 6,7-二-F H H -ch2- 2-NH2 532 84 OH 5-F H H -ch2- 2-NH2 530 85 Ck \=N 5-CF3,7-F H H -ch2- 2-NH2 617 86 h2n 5-F H H -ch2- 2-NH2 529 87 ch3 pX ηγ r\J^T H H H -ch2- 2-NH2 500 88 9。 ΟΛΟ H H H -ch2- 2-NH2 485 89 9n OJXO H H H -ch2- 2-NH2 489 90 〇/VV 6-F H H •ch2- 2-NH2 514 91 (? 1 6-F H H -ch2- 2-NH2 503 129244.doc -82- 200843756
92 9。 5-F H H -ch2- 2-NH2 503 93 H H H -ch2- 2-NH2 501 94 h3c \^N 5-F H H -ch2- 2-NH2 518 95 h3c N^N κί\Γ\, 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 534 96 9s *\Γ\Γ 5-F H H -ch2- 2-NH2 519 97 .ch3 pX Νγ> 6,7-二-F H H -ch2- 2-NH2 536 98 H3C \pN 5-Br H H -ch2- 2-NH2 579 99 H3C 6-乙氧基 H H -ch2- 2-NH2 544 100 5-F H H -ch2- 2-NH2 503 101 5-Br H H -ch2- 2-NH2 563 102 9 5-F H H -ch2- 2-NH2 502 103 h3c N^N 〇xr\j 5-CF3 H H -ch2- 2-NH2 568 104 h3c yp 〇\fX, 5-CF3J-F H H -ch2- 2-NH2 586 105 5-F H H -ch2- 2-NH2 598 106 η3〇Λ^) 5-F H H -ch2_ 2-NH2 517 129244.doc -83 - 200843756
107 ^C(CH3)3 h3c々 5-F H H -ch2- 2-NH2 573 108 h3(T^0 5-F H H -ch2- 2-NH2 517 109 ch3-s- 5-F H H -ch2- 2-NH2 483 110 CH3-CH2-S- 5-F H H -ch2- 2-NH2 497 111 CH3-S02- 5-F H H -ch2- 2-NH2 515 112 ⑴i 5-F H H -ch2- 2-NH2 546 113 h3c s 5-F H H -ch2- 2-NH2 511 114 f3c八s-备 5-F H H -ch2- 2-NH2 551 115 H3〇\ 卜 > h3c s 5-F H H -ch2- 2-NH2 541 116 HS- 5-F H H -ch2- 2-NH2 469 117 CH3-S- 5-F H 2-CH3 -ch2- 2-NH2 497 118 CH3-S- 5-F F H -ch2- 2-NH2 501 119 5-F H H -ch2- 2-NH2 529 120 0$ 5-F H H -ch2- 2-NH2 522 121 H3C02S_N二N - $ 5-F H H -ch2- 2-NH2 600 123 5-F H H -ch2- 2-NH2 528 124 5-F H H -ch2- 2-NH2 564 125 F CH3 5-F H H -ch2- 2-NH2 578 126 S02CH3 F分If 5-F H H -ch2- 2-NH2 625 127 5-F H H -ch2- 2-NH2 546 128 f3c〇2s-(^n-$ 5-F H H -ch2- 2-NH2 654 129 CH3-0-(CH2)2-NH- 5-F H H -ch2- 2-NH2 510 130 5-F H H -ch2- 2-NH2 564 131 Ή H3C b 5-F H H -ch2- 2-NH2 480 132 CH3-0- 5-F H H -ch2- 2-NH2 467 129244.doc -84- 200843756
133 ch3-ch2-o- 5-F H H -ch2- 2-NH2 481 134 ch3-o-(ch2)2-o- 5-F H H -ch2- 2-NH2 511 135 (CH3)2-CH-〇. 5-F H H -ch2- 2-NH2 495 136 5-F H H -ch2- 2-NH2 529 137 H H H -ch2- 2-NH2 511 138 5-CF3J-F H H -ch2- 2-NH2 582 139 5-F H H ch3 一 CH— 2-NH2 528 140 5-F F H -ch2- 2-NH2 532 141 5-F OH H -ch2- 2-NH2 530 142 /=N D 5-F H H ch3 一 CH— 2-NH2 529 143 /=N 5-F H H ch3 -CH- 2-NH2 529 144 5-F ch3 H -ch2- 2-NH2 528 145 6-F H H ch3 一 CH— 2-NH2 528 146 H 5-F H H -ch2- 2-NH2 437 147 n /CH3 Η3〇Λ^} 5-F H H -ch2- 2-NH2 531 148 H3Cv/CH3 〇y\/ 5-F H H -ch2- 2-NH2 531 149 xh3 O-TLro 5-F H H -ch2- 2-NH2 585 150 H3C ch3 5-F H H -ch2- 2-NH2 549 151 /CF3 ¢0 5-F H H -ch2- 2-NH2 571 152 Qr\ H F H -ch2- 2-NH2 514 153 (ch3)2n-(ch2)2-nh- 5-F H H -ch2- 2-NH2 523 154 CH3-S- 5-F H H CH3 —CH— 2-NH2 155 5-F H 2-CH3 -ch2- 2-NH2 129244.doc -85- 200843756 156 5-F H H -ch2- 2-NH2 514 157 Oi 5-F H H -ch2- 3-NH2 514 158 O"? 5-F H H -ch2- 2-NH2 539 159 ο 5-F H H -ch2- 2-NH2 520 160 ch3ch2o- 5-F F H -ch2- 2-NH2 161 h3c ch3 /N-(ch2)2-n 十 H3c 5-F H H -ch2- 2»NH2 538 162 HsC-N^ 5-F H H -ch2- 2-NH2 535 163 5-F H 5-OH -ch2- 2-NH2 530 164 5-F F H -CH2- 3-NH2 532 165 C0N—$ 5-F F H -ch2- 2-NH2 540 166 /=N -s ^Jr\ 5-F H H -ch2- 3-NH2 515
編號 R R3 Z Rb MS (MH十) 167 H - ch2- 2-NH2 502 168 -CH2OCH3 H -ch2- 2-NH2 464 169 H -ch2- 2-NH2 504 170 H -ch2- 2-NH2 460 171 (ch3)2-ch_ H -ch2- 2-NH2 462 172 H -ch2- 2-NH2 477 173 H -ch2- 2-NH2 514 174 H -ch2- 2-NH2 532 175 cmQ^ H -ch2- 2-NH2 530 I29244.doc -86 - 200843756
176 F H -ch2- 2-NH2 532 111 H -ch2- 2-NH2 540 178 Cl H -ch2- 2-NH2 564 179 och3 H -ch2- 2-NH2 526 180 h3ch2c〇 F H -ch2- 2-NH2 558 181 H -ch2- 2-NH2 497 182 Oc' nh2 H -ch2- 2-NH2 512 183 /=N ) ^Jr\ Cl H -ch2- 2-NH2 531 184 /=N ^ ^Jr\ H -ch2- 2-NH2 498 185 H -CH2- 2-NH2 497 186 h3C\ H -CH2- 2-NH2 511 187 H3>9 \^N 〇\r\j H -ch2- 3-NH2 501 188 〇9 v/W H -ch2- 2-NH2 486 189 H -ch2- 2-NH2 486 190 H3Vp N^N o\j\, H -ch2- 2-NH2 501 191 〇v\ H -ch2- 2-NH2 536 192 H -ch2- 2-NH2 547 129244.doc -87- 200843756 193 0¾ H -ch2- 2-NH2 547 194 (CH3)3C. H -CHr 2-NH2 543 195 H -ch2- 2-NH2 581 196 h3c N^N 〇xr\j F -CHr 2-NH2 519 197 h3c >9 N^N 〇\j\, F ch3 一 CH— 2-NH2 515 198 h3c N^N OH -ch2- 2-NH2 517 199 h3c \^N ^\J\, 9 -ch2- 2-NH2 577 200 F -ch2- 2-NH2 515 201 Q yrux, F -ch2- 2-NH2 504 202 H -CHr 3-NH2 497 203 F H -ch2- 3-NH2 532 304 ^Ir\ F -ch2- 3-NH2 515 205 F F -ch2- 3-NH2 550 〇
129244.doc -88- 200843756 編號 R 物理資料 MS (ΜΗ.) 206 -ch3 434 207 497 208 514 209 530 OR3
編號 R A R3 R2 物理資料 MS (MH+) 210 /= N \Jr\ 5-C1 C H 532 211 5-F C H 515 212 Ch 5-C1 C H 532 213 /=N D n^Jr\ 5-F C H KVnh2 516 214 o? H N H 503 215 H N H /=N 4. /)-NH2 503 216 (ch3)2ch- H N H 463 217 FVv, 5-F C H CVnh2 550 218 Or\ 5-F C H f^NH2 515 129244.doc •89- 200843756 219 5-CI C H ^-tm2 532 220 6-C1 C H ^^NH2 548 221 /=N ^ 5-F C H f}~NHz 516 222 Cl炉 Cl 6-C1 C H ^}"NH2 600 223 /=N n<Jr\ 5-CI C H 532 224 Oi 6-F C H Κ^·Νη2 515 225 /= N -j ^Jr\ H N H Κ^·νη2 499 226 h3c H N H ^Vnh2 502 227 〇9 yJXTO H N H $Vnh2 487 228 0¾ H N H f}"NH2 548 229 0¾ H N H 548 230 /=N -) ^\Jr\ H N H 分NH2 499 231 h3c H N H 232 〇cv\ H N H f^NHz 537 233 0¾ H N H j卜2 548 129244.doc -90- 200843756
234 00 H N H CVnh2 ^~N 541 235 ch3ch2o F H N H 559 236 H N H 叫 498 237 5-F C F KVnh2 533 238 F 5-F C H KVnh2 550 239 F 5-F c e ^Vnh2 550 240 5-F c H 515 241 Ch 5-F c H ^tNH2 516 242 CH H c H WVnh2 497 243 (CH3)2N-CH2- H N H ^Vnh2 244 H3C yp γΝ v/V\^ 5-F c H ^^nh2 519 245 h3c 〇\r\j H c H ^Q^Nh2 501 246 H3C 5,6-二- F c H WVnh2 537 247 5-F c H i-\^N 500 248 Ch 5,6-二-F c H i~€tNHz 534 249 H> \^N 5-F c F 537 250 5-F c F ^tNH2 534 129244.doc •91 · 200843756
251 /=N 5-F C F 534 252 5-F C F 533 253 F 5-F C F KVnh2 568 254 F命 F 5-F C F KVnh2 568 255 H N H ^Vnh2 487 256 ζΗ H C F 515 257 H> γΝ H C F 519 258 H N F K广nh2 516 259 Os H N H ^>-nh2 505 260 H N F 516 261 h3c H N F 520 262 5-F C H KVnh2 504 263 5-F C H ^>-nh2 522 264 〇9 5-F c H 504 265 〇v\ H N H 537 266 (CH3)2N-CH2- H N F 496 267 〇9 H N F W 广 nh2 505 268 CH3CH2-0- 5-F C H 129244.doc -92- 200843756 269 ch3-s- 5-F C H 270 CH3CH2-0- 5-F C F ^tm2 500 271 H N F 555 272 0〇L/ H N F 566 273 H N H 498 274 ζΗ 5,6-二- F C F 551 275 O? 5-F C F ^}"NH2 541 276 5-F c H WVnh2 523 277 5-F c H h2n 278 5-F c H % N〜N 539 279 ch3 h3c-^ H N H K广nh2 515 280 H N H ^Vnh2 501 281 OA-ro H N F WVnh2 505 282 H N H ^>-nh2 536 283 "CH H N F 523 284 Oi 5-F C F h2n 285 h3cv〇 V H N H 501 129244.doc •93- 200843756 286 F H N H KVnh2 533 287 /= N ^ \Jr\ H N F KVnh2 517 288 0¾ H N H WVnh2 548 289 H N H KVnh2 533 290 H C F KVnh2 291 ^r\ H N F i 分 nh2 515 292 ^ir\ 5-F C F ^NH2 532 293 5-F C H K>叫 514 294 H N H 497 295 (ch3)2n- 5-F C F 296 CH3CH2-S- 5-F C F 297 CH3-0- 5-F c F 298 [\Jr\ H N H \jQr〇z^ 512 299 CH H N F ^-〇-〇CH3 530 300 5-F C F ^^Q-och3 547 301 ^ir\ 5-F C H ^"Cy〇CH3 529 302 5-F c H \<χ XF 517 303 5-F c F F 535 304 {Ot\ H N H Cl xci 551 129244.doc -94- 200843756
305 F H N F KVnh2 551 306 5-F C H N-N 500 307 5-F C H 500 308 5-F c F 卜 nh2 h3c 547 309 (CH3CH2)2N- 5-F c F ^^nh2 310 CH H N H p厂nh 498 311 Oi H N F p f NH \~Qn 516 312 5-F C H ? /^NH 515 313 Or\ 5-F c F ^0 533 314 h3c 0 N—$ 5-F c F ^^>-nh2 315 ch3-s- H N F 316 CH3CH2-0- H N F 317 H N F …>~nh2 566 318 H N F 489 319 CH H N F VCo 489 320 CH H N F 505 321 [^Jr\ H N F vd 505 322 C^i 5-F C F xnh2 533 323 CH H N F nnh2 516 129244.doc -95- 200843756 325 F H N F vQ 540 325 H N F 326 (CH3)2CH-0- 5-F C F 327 [^Jr\ H N F Η] 506 328 Oi H N F 488 329 ^Ir\ H N F 489 330 H N F 507 331 H N F ^-^sch3 551 332 ^ϊγ\ H N F V^s 506 333 ^ϊγ\ H N F h3c h3c 518 334 CH H N F ^CH3 504 335 CH3-0- H N F 336 H N F 491 337 H N F >NC(0)CH3 563 338 Oi 5-F C H h3CwCH3 \~<ru 545 339 ^jt\ 5-F C H 533 340 1^jt\ H N F 咖NH2 518 341 l^jr\ 5-F C H 咖NH2 535 129244.doc -96- 200843756 342 ^r\ H N F 520 343 6-C1 C H nh2 548 345 Ch H N H nh2 346 (ch3)2-ch- H N H nh2
OR3
CF3 編號 RJ Rl 物理資料 MS (MH+) 347 H KVnh2 489 348 F nh2 506 349 F nh2 488 350 F 507 351 F • nh2 506
129244.doc -97- 200843756
編號 RA-X- ζ RJ R1 物理資料 MS (ΜΗ, 352 V -ch2- H nh2 509 353 V -ch2- H nh2 510 354 -ch2- H nh2 524 355 Λη ύ -ch2- H nh2 532 356 0:Η ό -ch2- H a nh2 496 357 Ocvv ! (CH2)2OCH2CH3 -ch2- H nh2 506 358 OnyV -ch2- H nh2 542 359 Η -ch2- H nh2 451 360 V -ch2- H nh2 537 361 0:Η ό -ch2- H nh2 495 362 0:Η ch2cf3 :ch2_ H % nh2 501 129244.doc -98 - 200843756
363 ό -ch2- H nh2 510 364 ΡάΗ ό -ch2- H 533 365 ΟπΗ -ch2- H nh2 420 366 -ch2- H nh2 449 367 ό -ch2- H ^>-nh2 497 368 ch2cf3 -ch2- H nh2 533 369 >Η -ch2- H nh2 487 370 ό -ch2- H nh2 509 371 C〇 V -ch2- H nh2 372 F3CXiH -ch2- H nh2 373 απ -ch2- H nh2 374 C,XIH -ch2· H nh2 375 OcH -(CH2)3- H Ά nh2 129244.doc •99- 200843756 376 On fsT N—$ -ch2- H nh2 377 On N〆 N—$ -ch2- F nh2
編號 R M1 Y Rz 物理資料 MS (MH+) 378 CH -CH2- nh2 500 379 /= N . N -NH- WVnh2 502 380 N -NH- PC 广 NH2 490 381 N -NH- 494 382 ^r\ N -NH- WVnh2 501 383 ζ)τ\ N -NH- nh2 500 〇
129244.doc -100· 200843756
In、 n ch3 385 MS 529 (MH+) 〇
Cl 义 N、| γΝ^ΛΛ ch3 # 387 MS 583 (MH+) 實例18 化合物388之製備
步驟1-化合物388A之合成 129244.doc -101 - 200843756
向化合物G1(參見實例7步驟1 ; 2.3 g,8.9 mmol)於 CH2C12-DMF(1:1,50 mL)中之溶液中依序添加甲基吡啶酸 N-氧化物(1.5 g,10.6 mmol)、EDCI(2.6 g,13.3 mmol)及 HOBT(1.8 g,13.3 mmol)。將反應物於70°C下攪拌約15小 時。於真空中濃縮反應混合物且將所獲得之殘餘物用 EtOAc稀釋,用5% NaOH水溶液洗滌三次,用Na2S04乾 燥,且於真空中濃縮。使用急驟層析(50% EtOAc/己烷)純 化所得殘餘物以提供化合物388A(2.5 g,74%)。 步驟2-化合物388B之合成
388A 使用實例5步驟4中所述之方法,將化合物388A轉化為化 合物388B。 步驟3-化合物388C之合成
388B + 5C 向化合物 388Β(0·66 g,2.2 mmol)於 DMF(15 mL)中之溶 液中依序添加化合物5C(參見實例16步驟2 ; 0.62,2.5 mmol)、1-丙烧膦酸環酐(3.3 ml,11.2 mmol,50 wt· % 於 129244.doc -102- 200843756
EtOAc中)及Ν·乙基嗎琳(1 ·4 ml,1 0.7 mmol)。將混合物於 5 0°C下攪拌3小時。將反應混合物於真空中濃縮且用EtOAc 稀釋。將溶液用5% NaOH水溶液洗滌三次,用Na2S04乾 燥,於真空中濃縮且使其經歷急驟層析(10% 2 N NH3-CH3OH/EtOAc)。接著將物質溶解於CH2C12(20 mL)中且用 4 M HC1-二噁烷(4 mL)處理。於20°C下攪拌約15小時後, 將反應物用10% NaOH水溶液小心地鹼化且用CH2C12萃 取。將合併之有機層用Na2S04乾燥,於真空中濃縮且使用 急驟層析(30% 2 N NH3-CH3OH/EtOAc)純化所獲得之殘餘 物以提供呈白色固體之化合物388C(0.08 g,10%)。 步驟4-化合物388之合成 使用實例5步驟5中所述之方法,將化合物388C轉化為化 合物388。 實例19 化合物389之製備
NH 389 步驟1-化合物389C之合成
〇 CN-Boc-f 389B
NaBH(〇Ac)? THF
向 389A(300 mg,1.14 mmol)於 THF(15 mL)中之溶液中 129244.doc -103 - 200843756 添加 389B(292 mg,1.37 mmol)於 THF(1 mL)中之溶液,接 著添加NaBH(OAc)3(483 mg,2.28 mmol)。使反應物於室 溫下攪拌39 h,接著再添加NaBH(OAc)3(242 mg,1.14 mmol)且使反應物於室溫下再繼續攪拌3天。接著過濾反應 混合物且用CH2C12充分洗滌所收集之固體。於真空中濃縮 合併之濾液及洗滌液,且使所得殘餘物在EtOAc(60 mL)與 水(2·5 mL)、2 M Na2C03(6.5 mL)及 6 N NaOH(5 mL)之溶 液之間分溶。進一步用EtOAc(3xl5 mL)萃取水層且將合併 之有機萃取物用鹽水(5 mL)洗滌,接著用無水MgS04乾 燥。藉由過濾移除乾燥劑,且於真空中濃縮濾液且使用矽 膠急驟層析(EtOAc/己烷= 1:1)純化所得殘餘物以提供呈無 色膠狀物與白色泡沫之混合物之化合物389C,其在靜置後 凝固(368 mg,70%)。ES-MS: 461 (MH+; 100%)。 步驟2-化合物389D之合成
389C
cf3co2h ch2ci2
389D 經由注射器向化合物389C(358 mg,0.777 mL)於 CH2C12(7 mL)中之經攪拌冰冷溶液中添加冷的純TFA(576 微升,886毫克,7.77毫莫耳)。將所得反應物於冰水浴中 攪拌30 min,接著於室溫下攪拌29.5小時。於真空中移除 揮發性物質,且用Et20(35 mL)將所獲得之膠狀殘餘物濕 磨(磁性攪拌器)16小時。過濾及用Et20洗滌所收集之固體 產物提供呈白色粉末之化合物389D之雙三氟乙酸鹽(449 129244.doc -104- 200843756 mg,98%) 〇 步驟3-化合物389之合成 向化合物 389D(100 mg,0.170 mmol)於 CH2C12(5 mL)之 經攪拌懸浮液中添加Et3N(47.4微升,34.4毫克,0.340毫莫 耳)。向所得溶液中添加化合物5G(25,1 mg,0.204 mmol),接著添加NaBH(OAc)3(72.1 mg,0.340 mmol)。 於室溫下攪拌66 h後,TLC揭示淺黃色反應懸浮液中未 改變之起始物質之存在。因此,再添加一定量之 φ NaBH(OAc)3(72.1 mg,0.340 mmol)且於室溫下繼續攪拌 總共90小時。接著過濾反應混合物且用CH2C12充分洗滌所 收集之固體。於真空下汽提合併之濾液及洗滌液的溶劑, 且使殘餘物在EtOAc(20 mL)與由水(0.6 mL)、2 Μ Na2C03(1.5 mL)及6 N NaOH(1.2 mL)組成之溶液之間分 溶。進一步用EtOAc(3x5 mL)萃取水層。將合併之萃取物 用鹽水(2 mL)洗滌且用無水MgS04乾燥。藉由過濾移除乾 燥劑,且於真空中濃縮濾液。藉由製備型TLC(矽膠; ® CH2C12/CH30H/濃ΝΗ4ΟΗ=90··9:1)純化殘餘物以獲得呈淺 米色泡沫之標題化合物(3 6 mg,45%)。FABMS: 468 (ΜΗ+; 100〇/〇) ° 使用上文實例1-8中所述之方法,製備下列化合物: 129244.doc -105- 200843756
129244.doc 106- 200843756
396 b 528 (ESMS) 397 N-f N 二 N、 n1naj U^nh ,6 491 (ESMS) 398 ii〇xo〇>H 6 470 (ESMS) 399 5nx/〇JT> 6 488 (ESMS) 400 ?n^〇n1〇 工s 487 (ESMS) 401 5nX)nXGj〇 6 471 (ESMS) 402 ?nxAx〇 b 487 (ESMS) 129244.doc 107- 200843756
403 io^Oje。 N γ 5 471 (ESMS) 404 o 489 (ESMS) 405 々Drl XD 506 (ESMS) 406 p CT〇H 505 (ESMS) 407 p^x> 522 (ESMS) 408 p^Q 522 (ESMS) 409 〇 P^I> 506 (ESMS) 129244.doc •108- 200843756
410 pD 523 (ESMS) 411 P^L> 524 (ESMS) 412 Q rN^ On^J 501 (ESMS) 413 Q 6 γΝΗ 〇nJl> 490 (ESMS) 414 JV 广 N^N 1n^O ^n^nNH b 473 (ESMS) 415 F 488 (ESMS) 416 F 487 (ESMS) 129244.doc -109- 200843756
129244.doc 110- 200843756
423 Ο F dxk 518 (ESMS) 424 i^N 人」^^N>N^^^rsJh^NH'CH3 N 丨 θ F 585 (FAB) 425 N=p ^^Nri y 、人 nh2 ^ ch3 /'、0 591 (ESMS) 426 \ M 产义 .Nx.NH2 >」力 ό 499 (ESMS) 427 \ Μ ^ X /Ν^.ΝΗ2 弋O OjCJ F 516 (ESMS) 428 Ο 0 乂德 5 9〇^ IX^N-CHs h3c 546 (ESMS) 129244.doc 111 · 200843756
429 ^Ν^〇χχΝΗ2 Ω 498 (ESMS) 430 〇-、Ν^ 6νΌ^Τ(Χ ο 514 (ESMS) 431 571 (ESMS) 432 ΡνΛ On^VnQ 589 (ESMS) 433 Sx/o 恭。。 Μ w 573 (ESMS) 434 9vn^i On^Cs>-nQ〇 591 (ESMS) 435 广 ΝγΝΗ2 A,人^ 6 512 (ESMS) 129244.doc -112- 200843756
436 6 3jCT 530 (ESMS) 437 ν γ ύ 483 (ESMS) 438 5 484 (ESMS) 439 Or^ 6 502 (ESMS) 440 H3C ρ b 499 (FAB) 441 471 (ESMS) 442 F 488 (ESMS) 129244.doc 113 - 200843756
129244.doc -114- 200843756
450 F 563 (ESMS) 451 r γΟ 〇 514(ESMS) 452 II 、、N+0 532 (ESMS) 453 ?NoW2 b 502 (ESMS) 454 Q ΓΛ ό 〇、 v.〇· On^C^s 550 (ESMS) 455 Ο 6 Γ nh2 520 (ESMS) 456 HsC^〇 ry^〇 fVNH2 A人J 6 451 (ESMA) 129244.doc 115- 200843756
129244.doc -116- 200843756
464 Qn rVNH2 6 407 (ESMS) 465 6 O^JQ'i 534 (ESMS) 466 516 (ESMS) 467 1 6 S fVNH2 〜ν^Λ^ν 514 (ESMS) 468 0 h3c、 人 >」A F h rVNH2 484 (ESMS) 469 H3C、s 1 6 3^C° 458 (ESMS) 470 h3c、s (N 人 七A 6 b工s 474 (ESMS) 129244.doc 117- 200843756
471 H3C1 ryV^ fVNH2 6 467 (ESMA) 472 o H3C、s r^N"V^i ^ ό 440 (ESMS) 473 h3c 9 S rN^NH2 ό 465 (ESMS) 474 5xnXo^o 6 487 (ESMS) 475 ό DjO 472 (ESMS) 476 H3C\ a X ό OjO 466 (ESMS) 477 o 6 xo 505 (ESMS) 129244.doc 118- 200843756
478 1 3^c° 456 (ESMS) 479 1 5 0JL> 456 (ESMS) 480 Ί 6 504 (ESMS) 481 〇〇Η ΗΝ r?fVNHz 6 514 (ESMS) 482 Ο Γν^ ΟΗ b〇or 531 (FAB) 483 H3CV _ ί 6 b^cs 472 (ESMS) 484 h3c 9 ^n0^3jc〇 ό 438 (ESMS) 129244.doc -119- 200843756
129244.doc 120- 200843756
492 F 487 (ESMS) 493 F 469 (ESMS) 44 Ν ? b 6 555 (ESMS) 495 〇 mNA〇u3 ν y ύ 452 (ESMS) 496 H3CY0、 〇 Τν^νΛΟΧκ b 487 (ESMS) 497 η 。山 440 (ESMS) 498 η 。力 424 (ESMS) 129244.doc 121 - 200843756
499 Ο 470 (ESMS) 500 ν_^} π 486 (ESMS) 501 〇0 〇F ^ΝγΝΗ2 F 556 (ESMS) 502 H3C、! η^η rN丫ΝΗ2 0 Cl 500 (ESMS) 503 N~P Β^ΝΌΝγΟ^Ο 〇 566 (ESMS) 504 ο ϋνΟΟχ Ο 577 (ESMS) 505 方 ONrd ο 550 (ESMS) 129244.doc -122- 200843756
506 F Ο 506 (ESMS) 507 F Ο 522 (ESMS) 508 F Ο 533 (ESMS) 509 彳) ο 504 (ESMS) 510 Ν>) ο 520 (ESMS) 511 ς,Η3 〇 .KXy^n rs η ln^ 456 (ESMS) 512 JH3 〇 ΧΌ\) 0 匕々 F 467 (ESMS) 129244.doc 123- 200843756
513 b 482 (ESMS) 514 6 482 (ESMS) 515 1 ό αχ) 500 (ESMS) 516 Ί α〇)Ν 500 (ESMS) 517 θ 6 0n_O 500 (ESMS) 518 5:χΛχα ν γ ό 482 (ESMS) 519 CH3 0 S ryV^ rVNH2 0 F 498 (ESMS) 129244.doc 124- 200843756
129244.doc -125 - 200843756
129244.doc -126- 200843756
129244.doc -127- 200843756
129244.doc 128- 200843756
129244.doc -129- 200843756
129244.doc 130- 200843756
559 hc3>-〇 r>Ar^1 ^vNH2 H3C D XI F 496 (ESMS) 560 F 481 (FAB) 561 〇 H3C、S 广'N 人广\| 广 N1TNH2 $ F F 534 (ESMS) 562 〇 H3C、s 卜 Λ 501 (ESMS) 563 F 517 (ESMS) 564 F 517 (ESMS) 129244.doc 131 - 200843756
565 Q F bj〇 517 (ESMS) 566 Q Br bj〇 577 (ESMS) 567 N i Br 592 (ESMS) 568 Η3>ν〇νΧΟΧν F F 519 (ESMS) 569 H3C、s 1 $ 3ΧΓ2 552 (ESMS) 570 〇 F HsC、S r^N^KN Λ Un^O 537 (ESMS) 129244.doc -132- 200843756
571 F 453 (ESMS) 572 〇f H3C、s 3^0 505 (ESMS) 573 〇 h3c、s Ρ 人 504 (ESMS) 574 〇 h3〇、s 人 1 广N ^Ν-ν^ΝΗ2 519 (ESMS) 575 Q ΓΛ CA 3jGn 533 (ESMS) 576 Q Cl ^ fVNH2 549 (ESMS) 129244.doc 133- 200843756
577 H3C 9 Xobjcr 548 (ESMS) 578 h3c 9 533 (ESMS) 579 >Nli ,ΝγΝΗ2 566 (ESMS) 580 ΟΧΝ 551 (ESMS) 581 Βγ 559 (ESMS) 582 ?ν^ΟνΧΟΧκ Βγ 560 (ESMS) 129244.doc -134- 200843756
583 Br 592 (ESMS) 584 0 ΓΝ^ί Br 3Χκ 579 (ESMS) 585 JH3 x<y\^ r.. 466 (ESMS) 586 h3c、 0 \ ηΝΛο rvNHz 6 479 (FAB) 587 9 ο F 3^/0 505 (ESMS) 588 h3c^ o \nO^〇Xn b 480 (ESMS) 589 Q rNA bx? 535 (ESMS) 129244.doc -135- 200843756
129244.doc -136- 200843756
129244.doc 137- 200843756
129244.doc -138 - 609200843756
610 611 612 613 614
516 2 (ESMS) h3c
N II N NH H3C 501 (ESMS) 547 (ESMS) 531 (ESMS) 543 (ESMS) 558 (ESMS) 129244.doc 139- 200843756
129244.doc -140- 200843756
129244.doc 141 - 200843756
129244.doc 142- 200843756
636 N_p F ο 518 (ESMS) 637 h3c 9 f F 451 (ESMS) 638 ύ 00 537 (MH+) 639 b 472 (MH+) 640 $0¾ 農 3 F 519 (MH+) 641 ?ν〇^〇^〇νη F 487 (MH+) 642 H3C>N〇Vi^〇NH h3c-s=o 516 (MH+) 129244.doc -143- 200843756
129244.doc -144- 200843756
129244.doc -145- 200843756
659 ch3 r^NVNH2 F 468 (FAB) 660 CH3 >N〇XiX»N F 453 (FAB) 661 Η3>νΟΠ2 F 470 (FAB) 662 ,N〇XU> F 455 (FAB) 663 H3CWcua F 497 (ESMS) 664 H3h s NlNO^XN F 481 (FAB) 664A H3C ? F \ rr^ /yn 6 499 (FAB) 129244.doc -146- 200843756
實例20 化合物185之製備
步驟1
化合物20A及2QB之合成 如美國專利第7105505號中所述來製備化合物20A及 129244.doc -147- 200843756 20B 〇 化合物20C之合成 於 60°C 下將 3.00 g(10.7 mmol)化合物 20Α、4·03 g(11.8 mmol)化合物 20B、3.08 g(16.1 mmol)EDC 二鹽酸鹽、2.18 g(16sl mmol)HOBT 及 3·74 mL(26,8 mmol)三乙基胺之混合 物於85 mL CH2C12與25 mL DMF之混合物中攪拌5小時。 於真空中移除溶劑且將所得殘餘物溶解於CH2C12中,接著 用NaHC03水溶液及鹽水洗滌。將有機相分離,乾燥且於 真空中濃縮以提供粗殘餘物,接著使用矽膠急驟管柱層析 (於MeOH/CH2Cl2中之0·5-1·2% 7 Μ NH3)純化該殘餘物以 提供6.29 g呈白色固體之化合物20C。 步驟2
Ki.BOC -►化合物 Η 185
使化合物2❹C(6.29 g)於20% TFA/CH2Cl2t之溶液於室溫 下攪拌約1 5小時。於真空中濃縮反應混合物且使所獲得之 殘餘物經歷鹼性水溶液處理以提供4.67 g呈白色固體之化 合物 185。MH+ 497。 向於5〇1111^(:112〇12與5 111[]\^011之混合物中之4.00 g(8.05 mmol)化合物185的游離驗中添加4.05 mL於乙謎溶 液中之2 M HC1(8.10 mmol)。將溶液於室溫下攪拌2小時, 接著於真空中濃縮以提供殘餘物,將其於真空中乾燥以提 129244.doc -148- 200843756 供4.67 g呈白色泡沫之化合物185之鹽酸鹽。 實例21 化合物174之製備
步驟1
C02Et
述製備)、3,4·二氟苯甲酸(55·〇 g ; 〇·35 mol)、EDC二鹽酸 鹽(90.8 g ; 0·47 mol)、HOBT(64.0 g ; 〇·47 mol)及三乙基 胺(132 mL ; 0.95 mol)於 1.5 L DMF 與 1.5 L CH2C12 之混合 物中之溶液加熱至70°C且使其於此溫度下攪拌21小時,接 著冷卻至室溫並再攪拌48小時。接著用6 L乙酸乙酯、3 L 水及0 · 5 L鹽水稀釋反應混合物且將有機相分離且進一步用 2 L水洗條。用1 L乙酸乙酯反萃取水相且將合併之有機萃 取物用鹽水洗滌,用NaJO4乾燥且於真空中濃縮以提供紫 色粗油狀物,對其進行矽膠急驟層析(U% MeOH/CH2Cl2) 以提供133.3 g呈棕色油狀物之醯胺21B。 129244.doc -149- 200843756 步驟2
將驢胺21B(125 g ; 0.3 mol)於2·3 L乙酸中之溶液加熱至 120 C ’使其於此溫度下授拌約12小時。於真空中濃縮反 應混合物且使所得殘餘物在丨.5 l飽和NaHC03水溶液與2.5 L CHWh之間分溶。分離有機相且用cHAh萃取水相。將 合併之有機萃取物用NadO4乾燥,過濾且於真空中濃縮以 提供104 g深米色粗固體。將粗物質懸浮於3〇〇 mL乙醚與 100 mL己烧之混合物中,攪拌,過濾且於5〇。〇下乾燥〇·5 h 以提供90 g呈米色固體之化合物21C。 步驟3
將胺基甲酸酯21C(90.0 g; 〇.23 m〇1)與三甲基矽烷基碘 (230 g; 1.17 mol)於2·5 L CHCl3中之混合物加熱至65。〇且 使其於此溫度下攪拌12小時。接著將反應混合物冷卻至 l〇°C ’且緩慢添加i L i M Na〇H水溶液,直至溶液為pH 129244.doc •150- 200843756 13。將6 L CHzCl2添加至驗化溶液中且將有機相分離,用 水及鹽水洗務,用Na2S04乾燥,過遽且於真空中濃縮以提 供56.5 g呈米色固體之胺21D,不經進一步純化即加以使 用0 步驟4
將胺 21D(56.5 g ; 0.18 mol)、酸性鋰鹽 20B(73.7 g ; 0.22 mol)、EDC二鹽酸鹽(43·1 g ; 〇·23 mol)、ΗΟΒΤ(30·4 g ; 0·23 mol)及(i-Pr)2NEt(62.9 mL ; 0·36 mol)於 0.95 L DMF及 0.95 L CHWl2中之溶液加熱至66°C且使其於此溫度下攪拌 1 5小時。接著將反應混合物用6 l乙酸乙酯稀釋且用3 L水 洗務。收集有機相且用2 L水、1 L鹽水洗滌,用Na2S04乾 餘’過濾且於真空中濃縮至約3〇〇 mL之體積。過濾所得懸 浮液且將所收集之固體用CHeir乙醚-乙酸乙酯之混合物 洗滌,接著用CH2C12(250 mL)稀釋且於真空中濃縮所得溶 液。使用矽膠急驟管柱層析(2-5% Me〇H/CH2C1d純化所獲 知之殘餘物以提供3〇.〇 g呈白色泡沫之化合物21E d亦在不 純管柱溶離份中獲得額外不純化合物21E。收集不純溶離 份,濃縮至300 mL,且用200 mL乙醚稀釋所得溶液。將所 得白色沈澱物過濾,用乙酸乙酯洗滌且乾燥約15小時以得 129244.doc -151 - 200843756 到另外40 g化合物21E。 步驟5 化合物 174
將化合物21E(70.0 g)w.3 L CH2Cl2中之溶液冷卻至約 代且向冷卻溶液中逐滴添加5〇〇 §三氣乙酸。使所得反應 物升溫至室溫且攪拌12小時。接著用2 L水稀釋反應混合 :且收集水相。將有機相再萃取兩次,一次用i l水且接 著用0.5 L水。將合併之水性萃取物合併且用4 l cha稀 釋。向此混合物中添加2 L Na〇H水溶液(藉由將24〇心農 NaOH溶液添加至3 4中所獲得之儲備溶液)且所得溶液為 pH 10-11。接著將鹼化溶液於室温下攪拌1〇分鐘。將有機 相刀離,用MgS04乾燥,過濾且於真空中濃縮以提供殘餘 物將其於真空下乾燥以提供59.8g白色玻璃狀固體。 將該白色玻璃狀固體溶解於300 mL CH2Cl2中且向所得 溶液中添加52 mL於乙醚中之2 MHC1。使所得混合物於室 溫下擾拌料鐘,接著用· mL乙㈣釋溶液,導致形成 白色沈澱物。再將乙醚(5〇〇 mL)添加至沈澱物溶液中且使 所得混合物於室溫下攪袢丨小時。接著過濾所得沈澱物且 於真空中乾燥所收集之固體以提供58.3 g呈其鹽酸鹽形式 之化合物174。MH+ 5 3 2。 129244.doc -152- 200843756
實例22 化合物666之製備
使 2-氯-3,5-二硝基吡啶 22Α(9·63 g ; 47.3 mmol)、4-胺基 口辰咬 22Β(8·11 mL ; 47.3 mmol)及三乙基胺(8.55 mL ·,61 ·5 mmol)於200 mL DMF中之混合物於室溫下攪拌約15小時。 於真空中濃縮反應混合物以提供殘餘物,隨後將其溶解於 CH2Cl2-MeOH之混合物中,接著於真空中濃縮,且使用矽 膠急驟管柱層析(25%己烷/CH2C12至0-2%丙酮/CH2C12)純化 所獲得之殘餘物以提供15.8 g呈黃色固體之二硝基胺 22C。 步驟2
向二硝基胺 22C(15.4 g ; 45.3 mmol)於 300 mL EtOH 中之 129244.doc -153 - 200843756 溶液中添加54 mL 20% (NH4)2S水溶液(15 8.5 mmol),且使 所得反應物於室溫下攪拌5小時。於真空中濃縮反應混合 物且使用矽膠急驟管柱層析(0-4%丙酮/CH2C12)純化所獲得 之殘餘物以提供10.9 g呈橙色固體之化合物22D。 步驟3
將 5·73 g(18.5 mmol)胺 22D、吡啶-2-甲酸(2.731;22.2 mmol)、EDC鹽酸鹽(5.31 g ; 27·7 mmol)、HOBT(3.75 g ; 27.7 mmol)及三乙基胺(5.00 mL ; 35.9 mmol)於 100 mL DMF及100 mL CH2C12中之混合物加熱至65°C且使其於此 溫度下攪拌約1 5小時。於真空中濃縮反應混合物且使所得 殘餘物經水稀釋,經CH2C12萃取且將有機相用MgS04乾 燥,過濾且於真空中濃縮。使用矽膠急驟管柱層析(〇-0.6% MeOH/CH2Cl2)純化所獲得之殘餘物以提供4.50 g呈 橙色泡洙之醯胺22E。 步驟4
129244.doc -154- 200843756 將醯胺22E(4.50 g)於90 mL乙酸中之混合物加熱至125°C 且使其於此溫度下攪拌約15小時。於真空中濃縮反應混合 物且使所得殘餘物在NaHCOyK溶液與CH2C12之間分溶。 將有機相分離,用MgS04乾燥,且於真空中濃縮以提供呈 米色泡沫之苯并咪唑22F(3,88 g),不經進一步純化即加以 使用。 步驟5
向硝基苯并咪唑22F(3.88 g)於125 mL乙酸乙酯中之溶液 中添加0.8 g 10%彼鈀活性碳且將反應物抽空且使用充氫氣 氣球將其置於氫氣氛下。使反應混合物於H2氣氛下攪拌約 15小時且接著過濾。於真空中濃縮濾液以提供3.41 g呈黃 色固體之化合物22G,不經進一步純化即加以使用。 步驟6
將胺22G(1.94 g; 5.29 mmol)於50 mL濃HC1中之溶液冷 卻至0°C且向冷卻溶液中緩慢添加NaNO2(0.47 g ; 6.88 129244.doc -155- 200843756 mmol)之水溶液。使所得反應物於〇。〇下攪拌45分鐘,此後 逐份添加CuCl( 1.05 g ; 1〇·6 mmol)。接著使所得反應物升 溫至室溫且使其於此溫度下攪拌3小時。使用Na〇H水溶液 將反應混合物中和至pH 7,此導致形成綠色沈澱物。將所 得’谷液用CHzCl2稀釋且濾過矽藻土。將有機層分離,用 Na2S〇4乾燥’過濾且於真空中濃縮以提供粗殘餘物,使用 矽膠急驟管柱層析(〇·5-丨〇% Me〇H/CH2Cl2)純化該殘餘物 以提供1.49 g呈白色固體之氣苯并咪唑2211。 ⑩ 步驟7
向胺基甲酸酯 22Η(1·49 g ; 3.86 mmol)於 75 mL CHC13 中 之溶液中添加三甲基矽烷基碘(2·74 g ,· 19.3 mmol),且將 拳 所侍洛液加熱至回流且使其於此溫度下攪拌約15小時。將 反應此S物冷卻至室溫,用水稀釋,且使用1 M NaOH水 〆谷液將所得溶液調至PH 8。用CHeh萃取所得溶液,且將 、刀離,用NazSO4乾燥,過濾且於真空中濃縮。使用 二心驟苔柱層析(於Me〇H/cH2Cl2中之1-2% 7 Μ NH3)純 化所獲得之粗殘餘物以提供725 mg呈白色固體之胺221。 步釋8-9 129244.doc •156- 200843756
化6t6物 使用實例20之步驟1及2中所述之方法將化合物221轉化 為化合物666。獲得呈白色固體游離鹼形式之化合物666。 MH+ 531。 實例23 豚鼠H3受體結合檢定 在此實驗中H3受體之來源為自重400-600 g之動物獲得之 豚鼠大腦。用50 mM Tris(pH 7.5)之溶液使大腦組織均質 化。組織於均質化緩衝劑中之最終濃度為10% w/v。將組 織勻漿以l,000xg離心10分鐘以移除組織塊及碎片。接著 將所得上清液以50,000xg離心20分鐘以沈降膜,接著將其 於均質化緩衝劑中洗滌三次(各自以50,000xg離心20分 鐘)。將膜冷凍且存儲於-70°C下待用。 將所有待測試之化合物溶解於DMSO中且接著稀釋於結 合緩衝劑(5〇 mM Tris,pH 7.5)中以致最終濃度為2 pg/mL,其中有0.1% DMSO。接著將膜添加(400 pg蛋白 質)至反應管中。藉由添加3 11%[311]11-〇1-甲基組織胺(8.8 Ci/mmol)或3 ηΜ [3Η]Να-甲基組織胺(80 Ci/mmol)起始反應 且於30°C下持續培養30分鐘。藉由過濾將已結合之配位體 與未結合之配位體分離,且藉由液體閃爍光譜法測定與膜 結合之放射性配位體之量。一式兩份執行所有培養且標準 129244.doc -157- 200843756 誤差始終小於10%。連續稀釋抑制放射性配位體與受體之 特異性結合大於70%之化合物以測定Ki(nM)。 式I化合物具有在約0.1 nM至約600 nM範圍内之Ki。較 佳式I化合物具有在約0.1 nM至約100 nM範圍内之Ki。更 佳式I化合物具有在約(hi nM至約20 nM範圍内之Ki。 實例24 人類H3受體結合檢定 用得自公共資料庫之引子藉由PCR自人類丘腦cDNA庫 選殖全長人類組織胺H3受體,且將其插入CMV啟動子驅動 之表現載體pcDNA-3.1(InVitrogen)中。用H3受體質體轉染 HEK-293人類胚腎細胞(ATCC)且用G-418選擇穩定表現細 胞。於37°C下於具5% C02之潮濕氣氛中使細胞於含有高葡 萄糖、25 mM Hepes、青黴素(penicillin)(100 U/ml)、鏈黴 素(streptomycin)(100 pg/ml)、2 mM 楚醢胺酸及 0·5 mg G-418/ml之杜爾貝科經改良伊格爾培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)/10%胎牛血清中生長。 對於膜製備而言,使用抽吸培養基,用5 mM EDTA/0·02%胰蛋白酶/漢克氏平衡鹽溶液(Hank’s balanced salt solution)將其替換,接著於37°C下培養5至10分鐘來採 集細胞。將細胞傾析且於4°C下以l〇〇〇xg離心10分鐘,接 著將其再懸浮於5〇111乂1^8*11(:1(?117.4)中且用?〇17“〇11(設 定為6之PT10尖頭)使其破裂30秒。接著將組織勻漿以1000 xg離心十分鐘且將上清液傾析且以50,000xg再離心十分 鐘。將所獲得之離心塊再懸浮於Tds緩衝劑中且以50,000x 129244.doc -158- 200843756 g再離心十分鐘。將膜以1毫克蛋白質/毫升Tris緩衝劑之懸 浮液形式存儲於-80°C下。 對於結合檢定而言,藉由Polytron使膜分散且將其於2⑽ mL具有1 ηΜ [3Η]Ν-α-曱基組織胺及一定濃度之本發明化 合物(各一式兩份,相當於五個數量級範圍内之半數數量 級)之50 mM Tris.HCl(pH 7.4)中培養。在10-5 Μ硫丙咪胺 (thioperamide)存在下測定非特異性結合。於30°C下培養30 分鐘後,使檢定混合物濾過0.3%聚伸乙基亞胺浸泡之GF/B 玻璃纖維過濾器,接著用緩衝劑沖洗三次,乾燥,用 Meltilex蠟閃爍體浸潰,且計數。使用非線性最小二乘曲 線擬合程式由擬合資料之曲線測定IC5〇值且使用Cheng及 Prusoff之方法測定Ki值。 實例25 化合物174對糖尿病小鼠之葡萄糖含量的活體内效應 自 Taconic Farm(Germantown,NY)購買五週齡之雄性ICR 小鼠且置放於含有45%(kcal)來自豬油之脂肪及0· 1 2%(w/w) 膽固醇之π西方飲食π處。餵食3週後,對小鼠注射一次低 劑量鏈脲黴素(streptozocin)(STZ,腹膜内(ip)75-100 mg/kg)以誘發部分胰島素缺乏。接收STZ注射兩週後,大 多數經STZ治療之小鼠發展2型糖尿病且顯示血糖過多、胰 島素抗性及葡萄糖不耐受。接著將糖尿病小鼠置於下列各 組中之一組中:(1)未經治療之糖尿病對照組;(2)用羅格 列酮(rosiglitazone)(食用5毫克/公斤/天)治療之組;(3)用 化合物174(食用10/mg/kg)治療四週之組;及(4)用彳匕合物 129244.doc -159- 200843756 174(食用i/mg/kg)治療四週之組。用化合物174(食用 10/mg/kg)治療之糖尿病小鼠相對於對照小鼠及用羅格列酮 (食用5毫克/公斤/天)治療之小鼠具有顯著降低之非空腹葡 萄糖及HbAlC含量(參見圖1)。 因此,化合物174(即說明性式(I)化合物)有效治療患者 之糖尿病。 實例26 化合物174對糖尿病大鼠之HbAle含量的活體内效應 ⑩ 自斷奶時起連續3個月對七十隻雄性DIO Sprague-
Dawley大鼠餵食HFD(45% Kcal脂肪),且經腹膜内給與25 mg/kg鏈脲黴素(STZ)以誘發2型糖尿病(t2DM)。注射STZ 後,選擇四十四隻T2DM大鼠研究兩週(每組n=ll,體重介 於632與838 g之間,非空腹葡萄糖介於226 mg/dl與426 mg/dl之間且HbAlc介於8.7%與10.9%之間)且使其隨意接取 預稱重之45%脂肪(1^&1)11?0或化合物287(1.4,2.911^4於 HFD中)歷時兩週。每日監測體重、非空腹葡萄糖及食物 ^ 攝入。在兩週研究之前及之後分別藉由全身磁共振分析器 及Cholestech GDX分析器(Hayward,CA)監測身體組成及 HbAlc含量。注射STZ後兩週STZ-DIO大鼠具有升高之非 空腹葡萄糖及HbAlc含量(非空腹葡萄糖介於226 mg/dl與 426 mg/dl之間;且HbAlc介於8·7%與10.9%之間)。低劑量 STZ引起血漿胰島素含量降低48%,此不足以引起餵食飼 料之大鼠血糖過多。相反,當面臨由HFD誘發之胰島素抗 性時,此血漿胰島素含量誘發血糖過多。如圖2中所說 I29244.doc -160- 200843756 明,化合物287在兩週之研究期内引起非空腹血糖及 HbAlc含量之劑量依賴性降低。對照組STZ-DIO大氣維持 高於350 mg/ml(+12 mg/dl)之非空腹葡萄糖含量,此導致 在I4天内HbAlc顯著增加〇·96%。用化合物287(68毫克/公 斤/天,2·9 mg/g於HFD中)治療之STZ-DIO大鼠具有顯著降 低之非空腹葡萄糖(-43 mg/dl),此導致在兩週内HbAlc含 量降低0.6%(參見圓2)。 因此,化合物287(即說明性式(I)化合物)有效治療患者 之糖尿病。 使用式(I)化合物之方法 式(I)化合物適用於治療或預防患者之病狀。 治療或預防疼痛之方法 式(I)化合物適用於治療或預防患者之疼痛。 因此,在一實施例中,本發明提供一種治療患者之疼痛 之方法,其包含向該患者投與有效量之一或多種式⑴化合 物。 使用本發明方法可治療或可預防之疼痛的說明性實例包 括(但不限於)急性疼痛、慢性疼痛、神經痛、感覺接受性 疼痛皮膚疼痛、軀體性疼痛、内臟疼痛、幻肢痛、糖尿 病性疼痛、癌痛(包括突發性疼痛)、㈣物療法(諸如癌症 化學療法)引起之疼痛、頭痛(包括偏頭痛、緊張性頭痛、 叢集性頭痛)、由關節炎引起之疼痛、由損傷引起之疼 痛、牙痛或由醫學程序(諸如手術、物理療法或放射療法 引起之疼痛。 ' 129244.doc 161 - 200843756 在貝她例中,疼痛為神經痛。 在另一實施例中,疼痛為癌痛。 在另一實施例中,疼痛為頭痛。 在又一實施例中,疼痛為慢性疼痛。 在另一實施例中,疼痛為糖尿病性疼痛。 療或預防糖尿病之方法
式⑴化合物適用於治療或預防患者之糖尿病。因此,在 例中,本發明提供—種治療患者之糖尿病之方法, ”包“該患者投與有效量之種式(!)化合物。 使用式⑴化合物可治療或可預防之掩尿病的實例包括 =不限於_糖尿病(胰島素依賴性糖尿病卜㈣糖尿病 =胰島素㈣性糖尿病)、純期糖尿病、由投與抗精神 =樂劑引起之糖尿病、由投與抗抑鬱劑引起之糖尿病、由 引起之糖尿病、自體免疫性糖尿病、胰島 素病變—pathy)、由胰腺疾病引起之糖尿病、盘且 他时泌疾病(諸如庫欣氏症候群(Cushing,s加如㈣、 肢端肥大症、嗜鉻細胞瘤、升糖素瘤、原發性多駿固嗣症 或生長抑素瘤)相關之糖尿病、a型姨島素抗性症候群、b 型姨島素抗性症候群、月旨肪萎縮性糖尿病、由β細胞毒素 誘發之糖尿病及由藥物療法誘發之糖尿病(諸如由抗精神 病藥劑誘發之糖尿病)。 在一實施例中,糖尿病為j型糖尿病。 在另—實施财,糖尿病為„型糖尿病。 在另只施例中,糖尿病為妊娠期糖尿病。 129244.doc -162- 200843756 k療或預防糖尿病併發症之方法 式⑴化合物適用於治療或預防患者之糖尿病併發症。因 此,在-實施例中,本發明提供—種治療患者之糖尿病併 ’X症之方法’丨包含向該患者投與有效量之一或多種 化合物。 使用式⑴化合物可治療或可預防之糖尿病併發症之實例 包括(但不限於)糖尿病性白内障、青光眼、視網膜病變、 神經病變(諸如糖尿病性神經病變、多發性神經病變、單 神經病變、自發性神經病變、微量蛋白尿 (rmcroalummuria)及進行性糖尿病性神經病變)、腎病變、 糖尿病性疼痛、足壞疽、免疫併發企管炎(immune_ convex vasculitis)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、動脈粥樣硬 化性冠狀動脈病、周邊動脈病、非_高血糖高渗壓昏 迷、足部潰瘍、關節問題、皮膚或黏膜併發症(諸如感 染、脛部斑點(Shhl Sp〇t)、念珠菌感染(candidal infection) 或脂性漸進性壞死性糖尿病性肥胖症(___ 4。^^ diabeti_m〇besity))、高脂質血症、高企壓、騰島素抗性 症候群、冠狀動脈病、真菌感染、細菌感染及心肌病。 在-實施例中,糖尿病併發症為神經病變。 在另-實施例中,糖尿病併發症為視網膜病變。 在另-實施例中,糖尿病併發症為腎病變。 治療或預防葡萄糖耐受性異常之方法 式⑴化合物適用於治療或預防患者之葡萄糖耐受性里 常。 〃 129244.doc 163- 200843756 因此,在一實施例中,本發明提供-種治療患者之葡萄 糖对受性異常之方法’其包含向該患者投與有效量之一或 多種式⑴化合物。 治療或預防空腹葡萄糖異常之方法 式(I)化合物適用於治療或預防患者之空腹葡萄糖異常。 j此’在一實施例中,本發明提供-種治療患者之空腹 葡萄糖異常之方法’其包含向該患者投與有效量之 種式(I)化合物。 /
組合療法 因此’在-實施例中’本發明提供治療患者之病狀之方 ^’該方法包含向該患者投與—❹種式⑴化合物或其醫 樂學上可接受之鹽、溶劑合物、或前藥及至少—種不為 =:額外治療劑,其㈣投與之量-起有效治療 當向需要投藥之患者投與組 (諸如依序、並行、 门士療法”可以任何順序 起、同時及其類似順序)投與組合來 式之〉口療劑或包含該等治 ^ ,人* 縻Μ之醫樂組合物或組合物。纺 、、且3療法中之各種活性物 ^ 七门曰 里了為不同量(不同劑量之詈、 或相同Ϊ (相同劑量之量)。 里) 在-實施例中,在額外治 時投與一或多種式⑴化合物,〇車八預防或/ 口療作用之 揮並預次在—或多種式(1)化合物發 、預防或讀作用之時投與額外治療劑。 、 在另一實施例中,當將—或 劑用作治療病狀之單_㈣ 式⑴化合物及額外治療 獄忐蛉,以常用劑量投與該等藥 129244.doc -164 - 200843756
種式(I)化合物及額外治療 以低於常用劑量之劑量投 在另一實施例中,當將—或多 劑用作治療病狀之單一療法時, 與該等藥劑。 在又一實施例中,一或容链4 /T、人 〆夕種式(I)化合物與額外治療劑協 同作用且當將該等華添|用你 /1柰剎用作治療病狀之單一療法時,以低 於常用劑量之劑量投與該等藥劑。
在見知例中,—或多種式⑴化合物及額外治療劑係存 在於同、、且口物中。在_實施例中,此組合物適合於經U 投藥。、在另一實施例中’此組合物適合於經靜脈内投藥。 或夕種式(I)化合物及額外治療劑可累積或協同作用。 協同組合可允許使用齡柄 低4里之一或多種藥劑及/或較低 頻率投與組合療法之一赤夕 # 一 、 、 五夕種藥劑。較低劑量或較低頻率 投與一或多種藥劑可降彳 "" 降低療法之毒性而不降低療法之功 效0 在一實施例中,投金_七夕 , 一或夕種式⑴化合物及額外治療劑 可抑制病狀對此等藥劑之抗性。 ’、 在一實施例中,當治瘠*去 屠心者之糖尿病、糖尿病併發症、 匍萄糖耐受性異常戋办賭訥— 為切、… 糖異常時’其他治療劑係不 :式⑴化δ物之抗糖尿病藥劑。在另一實施例巾, 患者之疼痛時,其他治療 〇療 為式Ο化合物之止痛劑。 貝“中’其他治療劑為適用於 之任何可能副作用之荜,。飞Ο化。物 梁^该專可能副作用包括(但不限 於)噁心、嘔吐、頭痛 限 毛燒、嗜睡、肌肉痛、腹瀉、全 I29244.doc -165- 200843756 身疼痛及注射部位疼痛。 在一實施例中,其他治療劑係以直 匕知之治療有 ,二在广實:例中,其他治療劑係以其通常規定: 1使用。在另一實施例中,其他治療 ⑴诉Μ小於其通當描 定之劑量或其已知之治療有效劑量使用。
適用於治療糖尿病或糖尿病併發症之本發明方法之广糖 尿病藥劑的實例包括續醯脲;胰島素增敏劑(諸如ρ嫩促 效劑、DPP-W抑制劑、ΡΤΡ_1Β抑制劑及葡萄糖激酶活化 劑);葡㈣酶抑制劑;騰島素促泌素;肝葡萄糖排出量 ΡΙ·低劑;抗肥胖藥劑"充高血壓藥劑;美格替耐;在活體 内減緩或阻斷澱粉及糖分解的藥劑;組 劑;抗高血壓藥劑,㈣萄糖吸收轉運體2(sglt_2)= 劑;增加胰島素產量之肽;及胰島素或任何含有胰島素之 組合物。 在一實施例中,抗糖尿病藥劑為胰島素增敏劑或磺醯 脲0 磺醯脲之非限制性實例包括格列吡嗪、甲苯磺丁脲、優 降糖(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、氣磺丙脲 (chlorpropamide)、醋酸己脲(acetohexamide)、格列胺脲 (gliamilide)、格列齊特(gliclazide)、格歹1J 本脲 (glibenclamide)及妥拉續腺(t〇iazaniide) 〇 胰島素增敏劑之非限制性實例包括PPAR活化劑,諸如 曲格列嗣、羅格列顯j (i»〇siglitazone)、0比格列闕 (pioglitazone)及恩格列酮(englitazone);雙胍,諸如二甲 129244.doc -166- 200843756 雙胍(metformin)及苯乙雙胍(phenformin) ; DPP-IV 抑制 劑;PTP-1B抑制劑;及α-葡萄糖激酶活化劑,諸如米格列 醇(miglitol)、阿卡波糖及伏格列波糖(voglib〇se)。
適用於本發明方法中之DPP-IV抑制劑之非限制性實例包 括西他 列 汀 (sitagliptin)、 薩昔列 汀 (saxagliptin)(JanuviaTM,Merck)、德那列汀(denagliptin)、 維格列汀(vildagliptin)(GalvusTM,Novartis)、阿格列汀 (alogliptin)、苯甲酸阿格列汀、ABT-279 &ABT-341(Abbott)、ALS-2-0426(Alantos)、ARI-2243(Arisaph)、 BI-A 及 BI-B(Boehringer Ingelheim)、SYR-322(Takeda)、 MP-513(Mitsubishi)、DP-893(Pfizer)、RO-0730699(Roche) 或西他列、;丁 /鹽酸二甲雙脈之組合(Janumet™,Merck)。 適用於本發明方法中之SGLT-2抑制劑之非限制性實例包 括達帕格列淨(dapagliflozin)及舍格列淨(sergliflozin)、 AVE2268(Sanofi-Aventis)及 T-1095(Tanabe Seiyaku)。 肝葡萄糖排出量降低劑之非限制性實例包括格華止 (Glucophage)及格華止 XR。 組織胺H3受體拮抗劑之非限制性實例包括下列化合物:
胰島素促泌素之非限制性實例包括磺醯脲及非磺醯脲藥 物,諸如 GLP-1、GLP-1模擬物、艾生丁(exendin)、GIP、 胰泌素(secretin)、格列吡嗪、氯磺丙脲、那格列奈 (nateglinide)、美格替耐、格列本脲、瑞格列奈 129244.doc -167- 200843756 (repaglinide)及格列美脲。 適用於本發明方法中之GLP-1模擬物之非限制性實例包 括貝塔-艾塞那肽(Byetta-Exanatide)、利戈魯泰 (Liraglutinide)、CJC-1131 (ConjuChem)、艾塞那肽-LAR(Amylin) 、 BIM-51077(Ipsen/LaRoche) 、 ZP-10(Zealand Pharmaceuticals)及國際公開案第 WO 00/07617 號中所揭示之化合物。 如本文所使用,術語π胰島素”包括所有胰島素調配物, 包括胰島素之長效及短效形式。 經口可投與之胰島素及含有胰島素之組合物之非限制性 實例包括來自Autoimmune之AL_4〇l,及美國專利第 4,579,730 號;第 4,849,405 號;第 4,963,526 號;第 5,642,868 號;第 5,763,396 號;第 5,824,638 號;第 5,843,866 號;第 6,153,632 號;第 6,191,105 號;及國際公 開案第WO 85/05029號中所揭示之組合物,該等專利之每 一者均係以引用的方式併入本文中。 在一實施例中,抗糖尿病藥劑為抗肥胖藥劑。 適用於治療糖尿病之本發明方法中之抗肥胖藥劑的非限 制性實例包括5-HT2C促效劑,諸如氯卡色林(lorcaserin); 神經肽Y拮抗劑;MCR4促效劑;MCH受體拮抗劑;蛋白 質激素,諸如瘦體素(leptin)或脂聯素(adiponectin) ; AMP 激酶活化劑;及脂肪酶抑制劑,諸如羅氏鮮(orlistat)。不 認為食慾抑制劑在適用於本發明方法之抗肥胖藥劑之範疇 内0 129244.doc -168 - 200843756
適用於治療糖尿病之本發明方法中之抗高血壓藥劑的非 限制性實例包括β-阻斷劑及鈣通道阻斷劑(例如地爾硫卓 (diltiazem)、 維拉帕米 (verapamil)、 硝苯地平 (nifedipine)、氨氣地平(amlopidine)及麥貝氟瑞地爾 (mybefradil))、ACE抑制劑(例如卡托普利(captopril)、賴 諾普利(lisinopril)、依那普利(enalapril)、螺普利 (spirapril)、瑟然普利(ceranopril)、佐芬普利(zefenopril)、 福辛普利(fosinopril)、西拉普利(cilazopril)及啥那普利 (quinapril))、ΑΤ·1受體拮抗劑(例如洛沙坦(losartan)、厄 貝沙坦(irbesartan)及顯沙坦(valsartan))、腎素抑制劑及内 皮素受體括抗劑(例如西他生坦(sitaxsentan)) 〇 適用於治療糖尿病之本發明方法中之美格替耐的非限制 性實例包括瑞格列奈及那格列奈。 胰島素增敏劑之非限制性實例包括雙胍,諸如二甲雙 胍、鹽酸二甲雙脈(諸如來自Bristol-Myers Squibb之格華 止(GLUCOPHAGE®))、具有優降糖之鹽酸二甲雙胍(諸如 來自 Bristol-Myers Squibb 之 GLUCOVANCETM)及 丁福明 (buformin);格列酮;及°塞σ坐烧二酮,諸如羅格列酮、順 丁稀二酸羅格列酮(來自 GlaxoSmithKline之 AVANDIATM)、 吡格列酮、鹽酸吡格列酮(ACTOS™,來自Takeda)、環格 列嗣(ciglitazone)及 MCC-555(Mitstubishi Chemical Co.)。 在一實施例中,胰島素增敏劑為噻唑烷二酮。 在另一實施例中,胰島素增敏劑為雙胍。 在另一實施例中,胰島素增敏劑為DPP-IV抑制劑。 129244.doc -169- 200843756 在另一實施例中,抗糖尿病藥劑為SGLT_2抑制劑。 減緩或阻斷澱粉及糖分解且適用於本發明之組人物 法中之抗糖尿病藥劑的非限制性實例包括心葡糖苦酶= 劑及增加騰島素產量之某些肽。α·葡糖㈣抑制劑藉由延 遲所攝取之碳水化合物之消化來幫助身體降低血糖,g由此 導致進餐後血糖濃度之較小升高。合適之μ料酶抑制 劑之非限制性實例&括阿卡波糖;米格列醇;卡格列波糖 (camiglibose);如WO 01/47528(以引用的方式併入本文中) 中所揭示之某些多元胺;伏格列波糖。增加胰島素產量之 合適肽之非限制性實例包括安林肽(amlintide)(CAs登記號 122384-88-7,來自 Amylin);普蘭林肽(pramlimide)、艾生 丁、如WO 00/07617(以引用的方式併入本文中)中所揭示 之具有類升糖素肽-l(GLP-l)促效活性之某些化合物。 、、二口可奴與之胰島素及含有胰島素之組合物之非限制性 實例包括來自Autoimmune之AL-401,及美國專利第 4,579,730 號;第 4,849,4〇5 號;第 4,963,526 號;第 5,642,868 號;第 5,763,396 號;第 5,824,638 號;第 5,843,866號;第 6,153,632號;第 ό,191,105號;及國際公 開案第WO 85/05029號中所揭示之組合物,該等專利之每 一者均以引用的方式併入本文中。 適用於治療疼痛之本發明方法中之其他止痛劑的非限制 性實例包括乙醯胺苯酚、NSAID、鴉片劑(〇piate)或三環抗 抑鬱劑。 在一實施例中,其他止痛劑為乙醯胺苯酚或NS AID。 129244.doc -170- 200843756 在另一實施例中,其他止痛劑為鵪片劑。 在另一實施例中,其他止痛劑為三環抗抑鬱劑。
適用於治療疼痛之本發明方法中之NSAZDS的非限制性 實例包括水楊酸鹽,諸如阿司匹林(aspirin)、阿莫西匹林 (amoxiprin)、貝諾酯(benorilate)或二氟苯水楊酸 (diflunisal);芳基烷酸,諸如雙氣芬酸(diclofenac)、依託 度酸(etodolac)、叫| 鳴美辛(indometacin)、_ 嘻酸 (ketorolac)、萘 丁美酮(nabumetone)、舒林酸(sulindac)或 托美丁(tolmetin) ; 2-芳基丙酸(’’洛芬(profen)·1),諸如布洛 芬(ibuprofen)、 卡洛芬(carprofen)、 非諾洛芬 (fenoprofen)、說比洛芬(flurbiprofen)、洛索洛芬 (loxoprofen)、萘普生(naproxen)、嗟洛芬酸(tiaprofenic acid)或舒洛芬(8叩1'€^611);滅酸,諸如曱滅酸(11^[611&1111〇 acid)或甲氣滅酸(meclofenamic acid) ; °比嗅咬衍生物,諸 如苯基丁氮 _ (phenylbutazone)、 阿紮丙 _ (azapropazone)、安乃近(metamizole)或羥布宗 (oxyphenbutazone);昔布(coxib),諸如塞内昔布 (celecoxib)、依託昔布(etoricoxib)、氯美昔布 (lumiracoxib)或帕瑞昔布(parecoxib);昔康(oxicam),諸如 11比羅昔康(piroxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、美洛昔康 (meloxicam)或替諾昔康(tenoxicam);石黃醯苯胺 (sulfonanilide),諸如尼美舒利(nimesulide)。 適用於治療疼痛之本發明方法中之鴉片劑的非限制性實 例包括苯胺基六氫°比唆(anilidopiperidine)、苯基六氫吼 129244.doc -171 - 200843756
咬、二苯基丙基胺衍生物、苯并嗎啡(benzomorphane)衍生 物、奥列巴文(oripavine)衍生物及嗎徘烧(morphinane)衍生 物。鴆片劑之其他說明性實例包括嗎啡驗(morphine)、二 醋嗎啡(diamorphine)、海洛因(heroin)、丁丙諾啡 (buprenorphine)、地匹旅酮(dipipanone)、旅替咬 (pethidine)、右嗎拉胺(dextromoramide)、阿芬太尼 (alfentanil)、芬太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)、 美沙酮(methadone)、可待因(codeine)、雙氫可待因 (dihydro codeine)、曲馬多(tramadol)、戊唾星 (pentazocine)、凡可汀(vicodin)、經考酮(oxycodone)、氫 可酮(hydrocodone)、普可特(percocet)、普可丹 (percodan)、諾可(norco)、地勞地脫(dilaudid)、達凡可特 (darvocet)或羅可特(lorcet)。 適用於治療疼痛之本發明方法中之三環抗抑鬱劑的非限 制性實例包括阿米替林(amitryptyline)、痛痙寧 (carbamazepine)、加巴喷丁(gabapentin)或普瑞巴林 (pregabalin) 〇 用於治療或預防病狀之本發明之組合療法中的其他藥劑 之劑量及給藥方案可由主治臨床醫師考慮以下情況來確 定:包裝插頁中之許可劑量及給藥方案;患者之年齡、性 別及一般健康狀況;及病毒感染或相關疾病或病症之類型 及嚴重性。當組合投與時,可同時或依序投與式(I)化合物 及用於治療上文所列之疾病或病狀之其他藥劑。當以不同 給藥時程給與組合之組份,例如每日投與一種組份一次且 129244.doc -172- 200843756 每,、小%投與另一種組份一次時,或當較佳醫藥組合物不 同,例如一者為錠劑且一者為膠囊時,此尤其適用。因 此,包含單獨劑型之套組為有利的。 ^ ^田以組合療法投與時,一或多種式(I)化合物及額 外治療劑之總每曰劑量可在每天約〇 i mg至約2〇〇〇 之 耗圍内,但必需隨治療目標、患者及投藥途徑而變化。在 一實施例中,劑量為約〇·2毫克/天至約i⑽毫克/天,以單
人片]里或2-4次分劑量投與。在另一實施例中,劑量為約^ 毛克/天至約500 ¾克/天,以單次劑量或2_4次分劑量投 與。在另一實施例中,劑量為約1毫克/天至約200毫克/ 天:以單次劑量或2-4次分劑量投與。在又-實施例中, 劑f為約1毫級至約100毫克/天,以I次劑量或2-4次分 劑量投與。在又一實施例中,劑量為約i毫克/天至約毫 克/天’以單次劑量或2_4次分劑量投與。在另一實施例 中,劑量為約1毫克/天至約毫克/天,以單次劑量或2-4 次分劑量投與。 =實施例中,本發明提供包含有效量之—或多種式⑴ 口勿或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物 醫藥學上可接受之载劑的組合物。 及 由本發明所述之化合物製備醫藥組合物時,惰性、毅藥 :上:Γ之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包: :可?二可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及检劑。散劑及錢 以5%至約95%之活性成份。合適之固體載劑係此 129244.doc -173- 200843756 項技術中已知者,例如碳酸鎂、 、、更月曰酸鎂、滑石粉、糖或 乳糖。錠劑、散劑、扁囊劑及膠囊可呈適合經口投率之固 體劑型❹。醫藥學上可接受之_之實例及製造各種組 合物之方法可參見A r .. 見A. Gennaro(編),
Pharmaceutical Sciences,繁 1 β 乐 18 版 ’ (1990),Mack
Publishing Co.,Easton,PA。 液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。其實例可提及 用於非經腸注射之水或水丙二醇溶液,或添加甜味劑及 遮光劑之口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式製劑亦可包 括用於鼻内投藥之溶液。 適於吸人之氣轉製劑可包括溶液及粉末形式之固體, 其可與醫藥學上可接受之載劑(諸如惰性壓縮氣體,例如 氮氣)組合。 包括固體形式製劑,其可在使用之前立刻轉化為供經 口或非經腸投藥之液體形式製劑。該等 液、懸浮液及乳液。 "本發明之化合物亦可經皮傳遞。出於此目的,如 術中所習知,經皮組合物可 、 用孔β 冼液、氣溶膠及/ 2形式且可包括在基質或儲集囊型經皮貼片中。 在一實施例中,式⑴化合物係經口投與。 Λ施例中,式(I)化合物係非經腸投與。 在另—實施例中,式(I)化合物係經靜脈内投與。 在-實施例中,醫藥製劑為單位劑型。在該形式 劑再分為合適大小之含有適量活性組份(例如有效量)的單 129244.doc -174- 200843756 位劑置’以達成所需目的。 复:位J里製劑中活性化合物之量為約0’1至約2000 mg。 八Λ、而ik治療目標、患者及投藥途徑而變化。在一實施例 中,單位劑量為約〇·2 mg至約1〇〇〇 mg。在另一實施例 中,單位劑量為約i mg至約500 mg。在另一實施例中,單 T劑量為約丨毫克/天至約100毫克/天。在又一實施例中, 單,劑量為⑴毫克至約50毫克。在又_實施例中,單位 劑畺為約1毫克至約1 0毫克。
=用之A際劑里可視患者之要求及所治療病狀之嚴重性 >欠化特疋情形之適當給藥方案之確定係在此項技術之 乾圍内。為方便起見’視需要可將總每日劑量分成數份且 在一天之中分數份投與。 投與本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽之量及 頻率將根據主治臨床醫師考慮諸如患者之年齡、病狀及體 型以及所治療症狀之嚴重性之因素所作的判斷來調節。用 於經口投藥之典型推薦每日給藥方案可在約!毫克/天至約 3〇〇毫克/天、較佳丨毫克/天至乃毫克/天之範圍内以兩至 四次分劑量給藥。 當本發明包含至少—種式(I)化合物與另-種治療劑之組 合時’兩種活性組份可同時或依序共投肖,或可投與包含 醫藥學上可接受之載劑中之至少一種式⑴化合物及另一種 治療劑的單—醫藥組合物。該組合之組份可個別地投與或 以諸如膝囊 '㈣、散劑、扁囊劑、懸浮液、溶液、栓 劑、鼻喷料任何習知劑型共同投與。m療劑之劑 129244.doc -175- 200843756 量可由公開材料確定,且可在 之範圍内。在-實施例中…用:克至約1〇°°毫克 剎你田 田組合使用時,由於組合之有 =用者因此個別組份之劑量含量低於推薦之 ^一實施财,組合療法方“組份 以與醫藥學上可接受之載劑之單'组合物形式投與。 投例中’當組合療法方案之組份係單獨或依序 〆、4 可以各自含有譽藥興1 —p ^ 合物之形式投與。 …、子可接$之載劑之單獨組
以諸如膠囊、錠劑、散 鼻贺務專任何習知劑 組合療法之組份可個別地投與或 劑、扁囊劑、懸浮液、溶液、栓劑 型共同投與。 在一態樣中’本發明提供__種套組,其包含有效量之一 或多種式⑴化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶 劑合物’及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。 在另一態樣中,本發明提供一種套組,其包含一定量之 一或多種式(I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或 洛劑合物及-定量之至少—種上文所列的額外治療劑,其 中組合之量有效治療或預防患者之病狀。 士當組合療法方案之組份係以一種以上組合物之形式投與 時,其可以套組形式提供,該套組包含單一包裝、一包含 醫藥學上可接受之載劑中之式⑴化合物的容器,及一 個單獨容器,其各自包含醫藥學上可接受之载劑中之—或 多種額外治療劑,其中各組合物之活性組份係以使得組合 129244.doc -176- 200843756 治療有效之量存在。 本么明不以欲作為本發明之數個態樣之說明的實例中 所揭示之特定實施例限制,且功能相當之任何實施例均在 本毛月之範可内。實際上,除本文中所示及所述之彼等修 本毛月的各種修改對於熟習此項技術者將顯而易見 且預期其在附加申請專利範圍之範疇内。 已引用許夕翏考文獻,其整個揭示内容係以引用的 方式併入本文中。 • 【圖式簡單說明】 圖1展不化合物!74及羅袼列酮對STZ誘發之2型糖尿病 小鼠之非空腹葡萄糖含量的影響。最左邊之黑色實心條形 圖表示糖尿病對照小鼠,左邊第二個黑色實心條形圖表示 用羅格列_以5毫克/公斤/天治療一週之小鼠;左邊第三個 黑色貝心條形圖表示用化合物174以1〇毫克/公斤/天治療一 週之广鼠;左邊第四個黑色實心條形圖表示用化合物174 U1<C克’公斤’天治療-週之小鼠;且白色條形圖表示無糖 尿病之對照小鼠。y軸指示非空腹葡萄糖含量(mg/dl)。 圖展不化合物174對糖尿病大鼠模型中之灰裝册八^含 里的〜響。最左邊的條形圖表示未經治療之對照大鼠,中 間灰色條形圖表示用化合物174治療(食用3毫克/公斤/天., 治療兩週)之大鼠’且最右邊的黑色條形圖表示用化合物 174治療(食用10毫克/公斤/天,治療兩週)之大n表 不測試動物之由治療引起之HbAlc含量之變化百分數 129244.doc -177-
Claims (1)
- 200843756 十、申請專利範圍: 1 · 一種治療患者之病狀的方法,其包含向該患者投與有效 量之一或多種如下式化合物: R1R2 (I)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥,其 中: 虛線表示可視需要出現之另一個鍵; M1 為 C(R3); X為一個鍵或CrCs伸烷基; Y 為(:(〇)-、-C(S)-、-(CH2)q-、-C(0)NR4-、-C(0)CH2-、 -S02-或-C(=N-CN)-NH-,因此當M1為N時,Y不為 -C(0)NR4-或-C(=N-CN)-NH-; Z為一鍵、CVC6伸烷基、CVC6伸烯基、-c(o)-、 -CH(CN)-或-CH2C(0)NR4-; R1為129244.doc 200843756 Q為-N(R8)-、-S-或-Ο-;R為 Η、OH、Ci_C6烧基、鹵基(Ci-C6)燒基-、燒 氧基、(C!-C6)烷氧基-(CVC6)烷基-、(CVC6)烷氧基·((:ν C6)烷氧基、(Ci-Ce)烷氧基-(CVC6)烷基-S〇0-2、芳基 (C〗-C6)烧氧基-、R32 -芳基(C「C6)烧基-、R32_芳基、r32_ 芳氧基、R32-雜芳基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基· (CVC6)烷基、(C3-C6)環烷基-(CVC6)烷氧基、(C3-C6)環 烷基·氧基-、R37-雜環烷基、烷基_ 、-N(R3G)(R31)、-NIMCVCO 烷基-〇-(C〗-C6)烷基、 -NHC(0)NH(R29) ; R'S(〇V2-、鹵基(Cl-C6)烷基-S(〇)(}.2_、 N(R3°)(R31)-(C〗-C6)烷基-S(O)0.2·或苯甲醯基; R2為具有1或2個獨立地選自N或N-O之雜原子且其餘環 原子為碳的六員雜芳基環;具有1、2或3個獨立地選自 N、Ο或S之雜原子且其餘環原子為碳的五員雜芳基環; R32-喹啉基;R32-芳基;雜環烷基;攻 N^NH , 其中該六員雜芳基環或該五員雜芳基環視情況經R6取 代; R為H、_基、Ci_c6烷基、_〇H或(Ci_c6)烷氧基·, R獨立地選自由氫、Ci-C6烷基、C3_C6環烷基、(C R33-芳基、R33 -方基(C】-C6)烧基 C6)環烧基(Cl-C6)烷基、 及R32_雜芳基組成之群; 129244.doc 200843756 R5 為氫、c!-c6 烷基、_C(0)R20、_C(0)2R20、 -C(O)N(R20)2、(CpCd 烷基-S02_ R6為1至3個選自由下列各基團組成之群的取代基: -OH、鹵基、CVQ烷基_、C!-C6烷氧基、Ci_C6烷基硫 基、-CF3、-NR4R5、苯基、R33 苯基、n〇2、_C〇2R4、 -CON(R4)2、卜及-n_2〇"〇ch3 R7 為-N(R29)…或 _S0。2_; R8為H、c「c6烷基、鹵基(Cl_c6)烷基-、(Ci_c6)烷氧 基-(CfQ)烧基…R32·芳基(Ci_c6)烧基_、r32_芳基、r32_ 雜7芳基、(C3_C6)環烧基、(C3-C6)環烧基-(Cl-c6)烷基、 R37-雜環烧基、N(R30)(R3i)_(Cl_C6)烷基-、r29_s(〇)2… 幽基(CVC6)烧基 _S(〇)2_、R2、s(〇)㈡·((ν〇:6)燒基…鹵 基(C1-C6)烧基烧基-; R12獨立地選自由Cl.C6烧基、M基、Ci<成氧基或氣 組成之群,其限制條件為當Rn為羥基或氟時,則RU不 與鄰接ll之碳鍵結;歧〗2形成自—個環碳至另_個環碳 之C1至〇2烷基橋; < R獨立地選自由cvC6烧基、經基、Ci_c6燒氧基或乳 、、且成之群’其限制條件為當R13為經基或IL時,則R】> 與郇接虱之碳鍵結;或形成自一個環碳至另—個環碳之 129244.doc 200843756 <^至(:2烷基橋;或R13為=〇 ; R20獨立地選自由氫、C^C:6烷基或芳基組成之群,其 中該芳基視情況經1至3個獨立地選自齒基、_cf 、 -OCF3、羥基或甲氧基之基團取代;或當存在兩個r2〇基 團時,該兩個R2G基團連同其所鍵結之氮形成五員或六員 雜環; 烧基、R34-芳基或雜環烧基; R24為 H、Ci-C6 烧基、-S02R22 或 R34·芳基; • r25獨立地選自由<^(:6烷基、鹵基一Cf3、_〇H、Ci_ C6烧氧基、(C1-C6)烧基-C(O)-、芳基-c(〇)-、n(R4)(r5)· c(o)_、…鹵基_(Cl_c6)烷基·或 _ 基_ (CVC6)烷氧基-(C!-C6)烷基-組成之群; R為H、Ci-C6烧基、〇3_(1;6環烧基、R35-芳基或&35_芳 基(Ci_C6)烧基-; R30為Η、CVC6烷基-、R35-芳基或r35_芳基(Ci_C6)烷 基-; • r31 為 H、ci_c6烷基-、R35·芳基、R35 -芳基(。丨-。6) 烷基·、R35-雜芳基、(CVC6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(0)-、((VC6)烷基-S(0)2-或 R35-芳 基-s(o)2-; 或 R30 及 R31 —起為-(CH2)4-5-、-((:Η2)2-〇-((:Η2)2-或 -(CH2)2_N(R38HCH2)2-且與其所連接之氮形成環; R32為1至3個獨立地選自由Η、-OH、鹵基、(^-(^烷 基、CVC6 烷氧基、R35-芳基-〇-、-SR22、-CF3、 129244.doc -4- 200843756 -ocf3、-ochf2、-nr4r5、苯基、R33-苯基、n〇2、 -C02R4、-CON(R4)2、-S(〇)2R22、-S(0)2N(R2°)2、 -N(R24)S(0)2R22 、-CN 、羥基-(CVC6)烷基-、 -OCH2CH2OR22及R35-芳基(CVC6)烷基-〇-組成之群的取 代基,或相鄰碳原子上之兩個R32基團一起形成 -0CH20-或-〇(CH2)2〇-基團; R33為1至3個獨立地選自由CVC6烷基、鹵基、 -CN、-N02、-CF3、-0CF3、-〇CHF2及-CKCrCO烷基組 成之群的取代基; R34為1至3個獨立地選自由Η、鹵基、-CF3、-OCF3、 -OH及-〇CH3組成之群取代基; R35為1至3個獨立地選自氫、鹵基、CrCs烷基、羥 基、C「c6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20 及-N02之取代基; R36獨立地選自由^1及(^-€:6烷基組成之群; R37為1至3個獨立地選自氫、鹵基、C!-C6统基、經 基、CVC6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20、 -c(o)N(R29)2及-N〇2之取代基,或R37為一或兩個=〇基 團; R38為Η、(VC6烷基、R35-芳基、R35-芳基(CrCU)烷基-、(Ci_C6)烧基-S〇2或鹵基(Cl-C6)烧基-S〇2-; a為〇、1或2 ; b為0、1或2 ; k為 0、1、2、3或4 ; 129244.doc 200843756 kl為0 、 1 、 2或3 ; k2 為 〇、1或 2 ; η為2 ; ρ為1、2或3 ; q為在1至5範圍内之整數;且 r為在〇至3範圍内之整數, ’ P不為1 ; (ii)當r為0時,M2為 糖尿病併發症、葡萄糖耐受性異 因此:⑴當M2為N時, C ’且(iii)p與r之總和為3, 其中違病狀為糖尿病、糖 常或空腹葡萄糖異常。 如請求項1之方法,其中R1為3·如請求項2之方法,其中尺為烷氧基、烷氧基烷氧基、烷 基硫基、雜芳基或R32-芳基。 4. 如請求項3之方法,其中R為-OCH3、-OCH2CH3、 -〇CH((CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、°比 口定基(尤其 2-吼咬 基)、喷唆基、吡嗪基、呋喃基、噁唑基或R32-苯基。 5. 如請求項2之方法,其中Ri為:129244.doc 2008437566.如請求項5之方法,其中R1為:8 .如請求項1之方法,其中R2為六員雜芳基。 9 ·如請求項8之方法,其中R2為視情況經取代之嘧啶基或σ比咬基。 10-如請求項9之方法,其中R2為11·如請求項1之方法,其中X為一鍵。 12. 如請求項1之方法,其中Υ為-C(O)-。 13. 如請求項1之方法,其中乙為(^-(:6伸烷基。 14·如請求項1之方法,其中Z為-CH2-。 129244.doc 200843756 15. 16. 17. 18. 19, 20. 21. # 22. 23. 如明求項1之方法,其中Μ1為CH。 如凊求項1之方法,其中M1為CF。 如請求項15之方法,其中1!為2,p為2且1*為1。 如凊求項12之方法,其中μ1為CH。 如明求項18之方法,其中〇為2,p為2且1為|。 如請求項19之方法,其中a及b各自為〇。 如請求項11之方法,其中Ri為視情況經 基或4-氮雜苯并咪唑基;且反2為六員雜芳基。 士明求項21之方法,其巾z為-CH2-jlr2為口比淀基或口密咬 基。 如請求項22之方法,其中Ri為 25. R 24.如請求項2 4之方法,其中反1為 129244.doc 20084375626.如請求; 自··、 法,其中該一或多種式(I)化合物係選或其醫藥學上可技 m 27.如請求…之方: 、劑合物、醋或前藥。 、之方法,其進一步包含向該患者投與不為 ⑴化合物之另_抗糖尿病藥劑,其中該式⑴化合物及 另—抗糖尿㈣劑之量共同有效治療糖尿病。 2如巧求項27之方法,其中該另一抗糖尿病藥劑係選自 129244.doc 200843756 ^脲、胰島素增敏劑、α_葡糖苷酶抑制劑、胰島素促泌 素^几肥胖藥劑、美格替财(meglitinide)、胰島素或含 有胰島素之組合物。 29·如凊求項28之方法,其中該另一抗糖尿病藥劑為胰島素 增敏劑或磺醯脲。 30·如请求項29之方法,其中該胰島素增敏劑為卯八&活化 劑。 3 1 ·如明求項29之方法,其中該另一抗糖尿病藥劑為抗肥胖 藥劑。 32.如凊求項3丨之方法,其中該抗肥胖藥劑係選自:神經肽 Y拮抗劑、MCR4促效劑、MCH受體拮抗劑、蛋白^激 素、AMP激酶活化劑及脂肪酶抑制劑。 、 33·如印求項31之方法,其中抗肥胖藥劑為羅氏鮮 (〇rlistat)、痩體素(leptin)或脂聯素(Μ*咖他)。 34. 如請求们之方法,其中該所治療之病狀為糖尿病。 35. 如請求項34之方法,其中該糖尿病為】型糖尿病。 36. 如請求項35之方法’其中該糖尿病為„型糖尿病。 37·如請求項34之方法’其中該-或多種式⑴化合物係選129244.doc -10- 200843756nh2 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。 發 •如明求項1之方法,其中該所治療之病狀為糖尿病併 症0 39·如ι求項38之方法,其中該糖尿病併發症為糖尿病性白 内P早月光眼、視網膜病變、神經病變、腎病變、足壞 疽”免疫賺併發血管炎、全身性紅斑狼瘡、動脈粥樣硬化 性旭狀動脈病、周邊動脈病、非酮性高血糖高滲壓昏 迷、足部潰瘍或關節問題。 曰 4〇·如明求項39之方法,其中該糖尿病併發症為神經病變。 41·=明求項39之方法,其中該糖尿病併發症為視網膜病 2·汝明求項39之方法,其中該糖尿病併發症為腎病變。 43.如明求項!之方法,其中該所治療之病狀為葡萄糖 性異常。 44·如明求項丨之方法,其中該所治療之病狀為空腹葡萄糖 異常。 45. —種治療患者之疼痛的方法,其包含向該患者投與有效 1之一或多種具有下式的化合物: 129244.doc -11- 200843756(i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥,其 中: 虛線表示可視需要出現之另一個鍵; M1 為 C(R3);X為一鍵或心-匕伸烷基; Y 為-C(O)-、-C(S)-、-(CHdq-、-C(0)NR4·、 -C(0)CH2-、-S02-或-C(=N-CN)-NH-,因此當M1 為 N時, Y不為-C(0)NR4-或-C(=N-CN)-NH-; Z為一鍵、CVC6伸烷基、CVC6伸烯基、-C(O)-、 -CH(CN)-或-CH2C(0)NR4-; R1為Q為-N(R8)-、-S-或-Ο-; R為Η、OH、CKC6烷基、鹵基(Ci-CJ烷基-、(VC6烷 129244.doc -12- 200843756氧基、(CVC6)烷氧基-(Cl-c6)烧基-、(CVQ)烷氧基-(Ci· c6)烷氧基、(CVC6)烷氧基_(Ci_c6)烷基_s〇〇 2、r32-芳基 (CVC6)烧氧基-、R32-芳基(Cl_c6)院基-、R32_芳基、r32· 芳氧基、R32-雜芳基、(c3-c6)環烷基、(c3-c6)環烷基· (cvc6)烧基、(c3-c6)環烧基·⑹-⑸烧氧基、((VC6)環 烷基·氧基_、R37·雜環烷基、n(r3〇)(r3iHCi-C6)烷基· 、-N(R )(R )、-NHKCVCs)烧基-CKCVCg)烷基、 -NHC(0)NH(d's(〇)〇_2…鹵基(c广C6)烷基 _s(〇w 、基-s(〇)0_2-或苯甲醯基; R2為具有1或2個獨立地選自N或N-O之雜原子且其餘環 原子為碳的六員雜芳基環;具有丨、2或3個獨立地選自 N、〇或s之雜原子且其餘環原子為碳的五員雜芳基環; r32-喹啉基;R32_芳基;雜環烷基;其中該六員雜芳基環或該五員雜芳基環視情況經以6取 代; R3為H、鹵基、CVC6烷基、-0H或(Ci_c6)烷氧基; R4獨立地選自由氫、Cl_C6烷基、C3_Cpf烷基、(c3_ C6)環烧基(Cl-C6)烧基、R”·芳基、R33 烧基 及R32-雜芳基組成之群; R5為氫、c「c6烷基、-C(〇)R20、-c(o)2R20、-C(o)n(r20)2、 (C1,C6)烷基-SCV 或(CVC6)烷基-SCVNH-; 129244.doc -13- 200843756 基、-cf3、-NR4R -con(r4)2、 苯基、R33-苯基 R6為1至3個選自由下列各基團組成之 〇H、-、C—一基:::硫 N〇2、-C〇2R/及 一 nh-ch2_ 丨 och3 7 R7為-N(R29)…或-S〇() 2_ ; R為Η、CVC6烷基、鹵基(c c )烧美 A rr p 32 6成基…(CrC6)烷氧 基-(CVQ)烧基…R32-芳基(Ci_c6)燒基…R32_芳基、 雜芳基、(C3-C6m烧基、(c3_C6)環烧基_(c〗· R37_雜環烷基、N(R-)(R3lHCi_C6)烷基…R 二土 =基(Cl-C6)院基-S(〇)2_、r29_s(〇Vi_(cvc6)燒基 基(CVC6)烧基-s⑼o.HCrG)燒基_; ΰ R12獨立地選自由Cl_c6烧基、經基、Ci_c6 組成之群,其限制條件為當丨2 其 疋羊土或氟 勺田K為羥基或氟時,則R12t ,、鄰接氮之碳鍵結;或r12形成自一個 之C丨至〇2烷基橋; 人至另—個環碳 R13獨立地選自由CVC6烷基、羥美、 組成之群’其限制條件為當R :氟c 與鄰接氛之破鍵結;或形成自—個環::另=:不 匸1至匸2烷基橋;或尺丨3為=〇 ; 们衣奴之 f獨立地選自M、C丨以基或芳基 中該芳基視情況經…個獨立地選“基之:其 129244.doc -14- 200843756 -OCF3、羥基或甲氧基之基團取代;或當存在兩個R2〇基 團時,該兩個R2G基團連同其所鍵結之氮形成五員或六員 雜環; R22為C「C6烷基、R34-芳基或雜環烷基; R24為 Η、Ci-C6 烷基、-S02R22 或 芳基; R25獨立地選自由烧基、鹵基、_cf3、-oh、Ci-C6烷氧基、(Ci-C6)烷基-C(O)-、,*_c(〇)-、n(R4)(R5)- C(O)-、N(R4)(R5)-S(0)i_2-、_ *-(Ci_c6)烷基-或鹵基_ (CVC6)烷氧基-(Ci-C6)烷基·組成之群; R29為Η、(VC6烧基、(:3-(:6環烧基、R35-芳基或化35_芳 基(Ci-C6)烧基-, R30為Η、CVC6烷基_、R35-芳基或芳基((^^6)烷 基-> R31為H、(VC6烷基-、R35·芳基、R35_芳基(^⑸烷 基-、R35-雜芳基、(CVC6)烷基-c(0)-、R35-芳基-(:(〇)_、 N(r4)(R5)-C(0)-、(CkCs)烧基-s(0)2-或 R35-芳基 _s(〇)2-; 或 R30 及 R31 — 起為-(CH2)4-5_、-(CH2)2-〇-(CH2)2-或 _(CH2)2-N(R38)-(CH2)2_且與其所連接之氮形成環; R為1至3個獨立地選自由η、·〇Η、鹵基、c〗-C6烧 基、氧基、R35-芳基一〇·、.SR22、-CF3、-〇CF3、 -OCHF2、-NR4R5、笨基、R33_苯基、n〇2、-C〇2R4、 -con(r4)2、-s(o)2r22、-S(o)2N(R20)2、-N(R24)s(〇)2r22、 -CN、羥基-(Ci-CO 烷基…-〇CH2CH2OR22 及 H35-芳基(Cl· C:6)烷基-0-組成之群的取代基,或相鄰碳原子上之兩個 129244.doc -15- 200843756 R32基團一起形成-〇ch2〇-或-o(ch2)2o-基團; R33為1至3個獨立地選自由(^-(:6烷基、鹵基、-CN、 -N02、-CF3、-〇CF3、-OCHF2及-CKCVC6)烷基組成之群 的取代基; R34為1至3個獨立地選自由Η、鹵基、-CF3、-OCF3、 •OH及-〇CH3組成之群取代基; R35為1至3個獨立地選自氫、鹵基、(^-(:6烷基、羥 基、CVC6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20 _ 及·Ν〇2之取代基; R36獨立地選自由烷基組成之群; R37為1至3個獨立地選自氫、鹵基、(VC6烷基、羥 基、CVC6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20、 -c(o)n(r29)2及-no2之取代基,或R37為一或兩個=0基 團; R38為Η、CVC6烷基、R35·芳基、R35-芳基(CVC6)烷基-、(Ci-CJ 烧基-S〇2或鹵基(Ci-C6)烧基; • a為0、1或2 ; b為0、1或2 ; k為 0、1、2、3或 4 ; kl為0、1、2或3 ; k2 為 0、1或 2 ; η為2 ; Ρ為1、2或3 ; q為在1至5範圍内之整數;且 129244.doc • 16, 200843756 r為在0至3範圍内之整數, P不為1 ; (ii)當1^為〇時,M2為 因此:(i)當M2為N時, C ;且(iii) p與r之總和為3 46.如請求項45之方法, 其中該式⑴化合物為如請求項26之 化合物或其醫藥學上可接受 藥0 之鹽、溶劑合物、酯或前 47.如請求項46之方法,其中該式⑴化合物為:或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。 48.如請求項45之方法,其進一步包含向該患者投與不為式 ⑴化合物之另一止痛劑,其中該一或多種式⑴化合物及 該另一止痛劑之量共同有效治療糖尿病。 49·如明求項48之方法,其中該另一止痛劑為乙醯胺苯酚、 NSAID、鴆片劑(〇piate)或三環抗抑鬱劑。 50·如請求項49之方法,其中該另一止痛劑為乙醯胺苯酚或 NSAID 〇 51_如請求項50之組合物,其中該_八1〇為水揚酸鹽、芳基 烧酸、洛芬(profen)、滅酸、吼唑唆衍生物、昔布 129244.doc -17- 200843756 (coxib)、昔康(oxicam)或磺酸苯胺(sulfonanilide)。 52.如請求項51之方法,其中該NS AID為阿司匹林 (aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(napr〇xen)、塞内 昔布(celecoxib)、依託昔布(etoricoxib)、氯美昔布 (lumiracoxib)或帕瑞昔布(parecoxib) 〇 53.如請求項49之組合物,其中該另一止痛劑為鴉片劑。 54·如請求項53之方法,其中該鴉片劑為苯胺基六氫吡啶 (anilidopiperidine)、苯基六氫吡啶、二苯基丙基胺衍生 物、苯并嗎啡(benzomorphane)衍生物、奥列巴文 (oripavine)衍生物或嗎_烧(morphinane)衍生物。 55·如請求項54之方法,其中該鴉片劑為嗎啡鹼 (morphine)、可待因(c〇deine)、羥考酮(〇xyc〇d〇ne)、氫 可酮(hydrocodone)、二醋嗎啡(diam〇rphine)、哌替啶 (pethidine)、凡可汀(vic〇din)、普可特(perc〇cet)、普可 丹(peixodan)、諾可(norco)、地勞地脫(dilaildid)、達凡 可特(darvocet)、羅可特(i〇rcet)、戊唑星(pentaz〇cine)、 曲馬多(tramadol)或芬太尼(fentanyl)。 56· —種組合物,其包含如請求項工之化合物、不為式⑴化 合物之另一抗糖尿病藥劑及醫藥學上可接受之載劑。 57·如凊求項56之組合物,其中該另一抗糖尿病藥劑係選自 石頁醯脲、胰島素增敏劑、α_葡糖苷酶抑制劑、胰島素促 必素、抗肥胖藥劑、美格替耐、胰島素或含有胰島素之 組合物。 58·如請求項56之組合物 其中該另一抗糖尿病藥劑為胰島 129244.doc -18· 200843756 素增敏劑或磺醯脲。 59·如請求項57之組合物,其中該胰島素增敏劑為PPAR活化 劑。 60·如請求項56之組合物,其中該另一抗糖尿病藥劑為抗肥 胖藥劑。 61 ·如請求項60之組合物,其中該抗肥胖藥劑係選自:神經 肽Y拮抗劑、MCR4促效劑、MCH受體拮抗劑、蛋白質激 素、AMP激酶活化劑及脂肪酶抑制劑。 φ 62.如請求項60之組合物,其中抗肥胖藥劑為羅氏鮮、痩體 素或脂聯素。 63. —種組合物,其包含如請求項1之化合物、不為式(I)化 合物之另一止痛劑及醫藥學上可接受之載劑。 64·如請求項63之組合物,其中該另一止痛劑為乙醯胺苯 酚、NS AID、鵃片劑或三環抗抑鬱劑。 65.如請求項64之組合物,其中該另一止痛劑為乙醯胺苯紛 或 NSAID。 ® 66.如請求項65之組合物,其中該NSAID為水楊酸鹽、芳基 烧酸、洛芬、滅酸、吼。坐咬衍生物、昔布、昔康或磺醯 苯胺。 67. 如請求項65之組合物,其中該NSAID為阿司匹林、布洛 芬、萘普生、塞内昔布、依託昔布、氯美昔布或帕瑞昔 布。 68. 如請求項63之組合物,其中該另一止痛劑為鴉片劑。 69. 如請求項68之組合物,其中該鴉片劑為苯胺基六氫吡 129244.doc -19- 200843756 啶、苯基六氫吼啶、二苯基丙基胺衍生物、苯并嗎啡衍 生物、奥列巴文衍生物或嗎啡烷衍生物。 7〇.如請求項68之組合物,其中該鵪片劑為嗎啡鹼、可待 因、羥考酮、氫可酮、二醋嗎啡、哌替啶、凡可汀、普 普I丹、諾了、地勞地脫、達凡可特、羅可特、 生、曲馬多或芬太尼。129244.doc -20.
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