TW200843756A

TW200843756A - Benzimidazole derivatives and methods of use thereof

Info

Publication number: TW200843756A
Application number: TW097106891A
Authority: TW
Inventors: Robert G Aslanian; Jean E Lachowicz; Michael Berlin; Joyce J Hwa
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2008-02-27
Publication date: 2008-11-16
Also published as: US20100144591A1; BRPI0808707A2; ZA200906062B; JP2010520201A; RU2009136263A; CA2679809A1; IL200639A0; CN101674827A; PE20090111A1; AU2008223513A1; WO2008108958A3; WO2008108958A2; MX2009009416A; WO2008108958A8; KR20090127902A; CL2008000593A1; EP2114402A2; ECSP099612A; AR065495A1

Description

200843756 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本i明係關於苯并㈣衍生物，包含該等苯并咪、、且。物’及使用㈣苯㈣♦衍生物治療或預防患者之疼痛、糖尿病、糖尿病併發症、葡萄糖耐受性里^ (IGT)或空腹葡萄糖異常（IFG)之方法。吊【先前技術】

糖尿病係指由多個病因因素引起之疾病過程裝葡萄糖之含量升高，或空腹狀態時或在口服葡萄糖= 性4驗期間投與葡萄糖後血糖過多。持久或不受控制之血糖過多與增加且早發之發㈣及死亡率相關。異㈣萄糖穩態與脂質、脂蛋白及脂蛋白元代謝之變化及其他代謝性及企液動力學疾病相關。因@，糖尿病患者處於大血管及微血管併發症之高危險中，該等併發症包括冠心病、中風、周邊血管疾病、高血壓、腎病變、神經病變及視網膜病k。因此，葡萄糖穩態、脂質代謝及高血壓之治療性控制對於糖尿病之b床控制及治療至關重要。存在兩種普遍認可之糖尿病形式。在糖尿病或胰島素依賴性糖尿病（insulin_dependent diabetes memtus， IDDM)中’患者產生極少胰島素或不產生胰島素，胰島素為調節葡萄糖利用之激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病（noninsulin dependent diabetes mellitus，NIDDM) 中，患者常常具有與非糖尿病個體相比相同或甚至升高之血漿胰島素含量；然而，此等患者已發展對於胰島素對主 129244.doc 200843756 要胰島素敏感性組織（肌肉、肝及脂肪組織）中葡萄糖及脂貝代謝之刺激效應的抗性，且血漿胰島素含量在升高時不足以克服顯著胰島素抗性。胰島素抗性與胰島素受體之數目減少無關，而與未充分解之胰島素後受體結合缺陷（P〇st_insulin recept〇r binding defect)相關。此對胰島素反應性之抗性導致肌肉中葡萄糖吸收、氧化及存儲之胰島素活化不足，及脂肪組織中脂肪分解及肝中葡萄糖產生及分泌之胰島素抑制不充分。 °午夕年大體上未冒變化之2型糖尿病之可用治療具有公認之侷限性。雖然身體鍛煉及減少飲食卡路里之攝取可顯著改善糖尿病病狀，但由於根深蒂固之固定生活方式及過量食物消耗，尤其含有高飽和脂肪量之食物而使得此治療之順應性極弱。藉由投與刺激胰腺[β]_細胞分泌較多胰島素之磺醯脲（例如甲苯磺丁脲（t〇lbutamide)及格列吡嗪 (glipmde))或美格替耐（meglitinide)，及/或當磺醯脲或美格替耐無效時藉由注射胰島素來增加胰島素之血漿含量可導致胰島素濃度足夠高以刺激極具胰島素抗性之組織。然而，血漿葡萄糖之危險低含量可由投與胰島素或胰島素促泌素（磺醯脲或美格替耐）引起，且可由於具有甚至更高之血漿胰島素而發生胰島素抗性程度增加。雙胍為可增加胰島素敏感性且達成血糖過多之一定程度回落的另一種藥劑。然而，此等藥劑可誘發乳酸性酸中毒、噁心及腹瀉。格列酮（glitaZOne)(亦即5_苯甲基噻唑烷_2，扣二酮）為已證 129244.doc 200843756 明適用於治療2型糖尿病之另一種化合物。在2型糖尿病之右干動物模型中此等藥劑增加肌肉、肝及脂肪組織中之胰島素敏感性，從而導致葡萄糖之高血漿含量部分或完全回洛而不發生低血糖症。目前銷售之格列酮為過氧化體增殖物活化受體（per〇xis〇me pr〇liferat〇r activated recept价， PPAR)、主要為丫亞型之促效劑。通常咸信PPAR-γ之促效作用引起用格列酮觀察到之胰島素敏感性之改良。測試用於治療11型糖尿病之新穎PPAR促效劑為α、γ或δ亞型之促效劑，或其組合，且在多數情況下在化學上不同於格列酮（亦即，其不為噻唑烷二酮）。已在一些用諸如曲格列嗣（troglitazone)之格列酮藥物治療的患者中注意到嚴重副作用（例如肝毒性）。治療該疾病之其他方法目前正在研究中。新生物化學方法包括用α-葡糖苷酶抑制劑（例如阿卡波糖（acarb〇se))及蛋白貝酪胺酸碟酸酶 _lB(protein tyrosine phosphatase-lB， PTP-1B)抑制劑治療。亦正在研究作為二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)酶之抑制劑之化合物作為可適用於治療糖尿病且尤其2型糖尿病之藥物。儘管關於治療糖尿病之認識體系變寬，但此項技術中仍需要安全概況增加及/或功效改良之適用於治療糖尿病及相關代謝疾病之小分子藥物。本發明解決彼需要。【發明内容】本發明提供新穎式I化合物： 129244.doc 200843756

(i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中：虛線表不可視需要出現之另一個鍵， M1 為 C(R3); X為一鍵或(^-(：6伸烷基；

Y 為-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q-、-C(0)NR4-、-C(0)CH2-、-S〇2-或-C(=N-CN)-NH-，因此當 M1 為 N 時，Y 不為 -C(0)NR4-或-C(=N-CN)-NH-; Z為一鍵、（VC6伸烷基、CVC6伸烯基、-c(o)-、 -CH(CN)-或-CH2C(0)NR4-; R1為

Q為-N(R8)-、-S-或-Ο-; R為Η、OH、CVC6烷基、鹵基（CrCO烷基-、CVC6烷氧 129244.doc -9- 200843756 基、（CVC6)燒氧基-(CVC6)烧基-、（cvc6)垸氧基 _(Ci_c6) 烧氧基、（c〗-c6)烷氧基_(Cl_c6)烷基_so〇 2、r32_芳基 c6)烷氧基-、R32-芳基（Cl_c6)烷基-、R32_芳基、R32_芳氧基、R32-雜芳基、（C3-C6)環院基、（C3-C6)環烧基_(Ci_c6) 烧基、（C3-C6)環烧基-(CVC6)烧氧基、（C3-C6)環燒基-氧基-、R37-雜環烷基、]^化3(>)(1131)-((：〗<6)烷基-、 -N(R3G)(R31)、-nh-(c〗-c6)烷基-〇-(Cl-c6)烷基、 NHC(0)NH(R29)、R29-S(O)0_2-、鹵基（CrCO烷基-S(0)w 、N(R3G)(R31)-(Ci-C6)烷基-S(o)〇_2-或苯甲醯基； R2為具有1或2個獨立地選自N*N_0之雜原子且其餘環原子為碳的六貝雜芳基環；具有1、2或3個獨立地選自n、〇或S之雜原子且其餘環原子為碳的五員雜芳基環；R32_喹啉基；R32-芳基；雜環烷基；

其中該六員雜芳基環或該五員雜芳基環視情況經R6取代； R3為H、鹵基、（VC6烷基、-OH或（C]-C6)烷氧基； R4獨立地選自由氫、CVC6烷基、〇：3-(：6環烷基、（C3-C6) 環烷基（CVC6)烷基、R33-芳基、R33-芳基（CVC6)烷基及 R32-雜芳基組成之群； R5 為氫、CVC6 烷基、-c(o)r2G、-c(o)2r20、 •C(0)N(R2G)2、（C1-C6)燒基-S〇2_或（Ci-C6)烧基-SO2-NH-， R6為1至3個獨立地選自由下列各基團組成之群的取代 I29244.doc •10- 200843756 基·· -OH、鹵基、CVC6烷基-、Cl-C6烷氧基、C!-C6烷基硫基、_CF3、_NR4R5、苯基、R33-苯基、N〇2、_c〇2R4、 -CON(R4)2、

及一nh-ch2 OCH3 R7 為-N(R29)-、-Ο-或-S0。2_; 8 R為Η、CVC6烷基、鹵基（c^-CO烷基-、（CVC6)烷氧基-(C!;)烧基-、R32-芳基（CfC^)烧基-、R32-芳基、R32-雜芳基、（c3-c6)環烧基、（c3-C6)環烧基_(CVC6)烧基、r3'雜環燒基、N(R30)(R31HCl_C6)燒基…r2、s(〇)2·、鹵基（Cr C6)烷基-s(o)2-、R29_s(〇Vi_(C2_C6)炫基…基％·^)燒基烧基-; R12獨立地選自由Cl-C6烷基、羥基、C】_C6烷氧基或氟組成之群，其限制條件為當R12為羥基或氟時，則R】2不與鄰

接氮之碳鍵結；或R】2形成由一個環碳至另一個環碳之Cl 至c2烷基橋； t a !

Rl3獨立地選自仏以基、減' ^说氧基或氟組成^群’其限制條件為當Ru綠基或氟時，❹13不與鄰接虱之碳鍵結；或形成由一個環碳至另一個環烷基橋；或R13為=〇; Cl至C2 R20獨立地選自由氫、C 該芳基視情況經1至3個獨經基或甲氧基之基團取代 t-C6烷基或芳基組成之群，其中立地選自齒基、CF3、〇cf:、 ;或當存在兩個R2〇基團時，該 129244.doc 200843756 兩個r2G基團連同其所鍵結之氮一起形成五員或六員雜環；烧基、H34-芳基或雜環烷基； R24為 H、CVC6 烧基、_s〇2R22 或 R34-芳基； R25獨立地選自由Ci-C6烷基、鹵基、_Cf3、-〇H、Ci-C6 烷氧基、（CVC6)烷基 _c(〇)_、芳基(：(0)-、n(R4)(R5)- C(O)-、_ 基 _(c厂 c6)烷基-或鹵基 _(Ci_ C6)烧氧基- (C!-C6)烧基-組成之群； R29為H、Ci-C6烷基、（：3-〇6環烷基、R35-芳基或R35-芳基 (CVC6)烷基-; R30為Η、CVC6烷基-、R35-芳基或芳基（CVC6)烷基·； R31為Η、CVC6烧基-、R35-芳基、R3\芳基（c广C6)烧基_ 、R35-雜芳基、（Ci-Q)烷基 _c(〇)-、R35·芳基-c(0)-、 N(R4)(R5)-C(0)-、（cvc6)烷基-s(0)2-或 R35-芳基-s(0)2-; 或 R30 及 R31 —起為-(CHOW、-(CH2)2-〇-(CH2)2-或 -(CH2)2_N(R38)-(CH2)2-且與其所連接之氮形成環； R32為1至3個獨立地選自由Η、-OH、鹵基、烧基、 Ci-C6 烧氧基、R35-芳基-0-、-SR22、-CF3、-OCF3、 _OCHF2、_NR4r5、苯基、r33_ 苯基、n〇2、_c：〇2r4、 -CON(R4)2 ^ -S(0)2R22 ^ -S(O)2N(R20)2 . -N(R24)S(0)2R22 . -CN、羥基-(CVC6)烷基·、_OCH2CH2OR22及R35_ 芳基（Ci-C6)烷基-O-組成之群的取代基，或相鄰碳原子上之兩個R32 基團一起形成-och2o-或-0(CH2)20-基團； -CN > R33為1至3個獨立地選自由烧基、鹵基、 129244.doc -12- 200843756 -N〇2、-CF3、-0CF3、-0CHF2 及 _〇_(CiC6)燒基組成之群的取代基；鹵基、-CF3、_OCF3、 R34為1至3個獨立地選自由Η、 -OH及-〇CH3組成之群的取代基； 1-C6烧基、經基、、-COOR20及-N02 R35為1至3個獨立地選自氫、鹵基、c C1-C6 競》乳基、苯氧基、-CF3、-N(R36) 之取代基；

R獨立地選自由H&CrC6烷基組成之群； R37為1至3個獨立地選自氫、鹵基、μ烷基、羥基、 CVC6 烧氧基、苯氧基' _cf3、_n(r36^、<⑽r20、 _C(〇)N(R29)2及·Ν〇2之取代基，或R37為一或兩個=〇基團； R38 為 H、Cl-C6烷基、R35_ 芳基、r35_ 芳基（Ci_c6)烷基-、（CVC6)烷基-S02或鹵基（Cl_c6)烷基 _s〇y ; a為0、1或2 ; b為0、1或2 ; k為 0、1、2、3 或 4 ; kl 為 0、1、2 或 3 ; k2 為 0、1或 2 ; η為1或2 ; ρ為1 ' 2或3 ; q為在1到5範圍内之整數；且 r為在0至3範圍内之整數，因此：（i)當M>N時，ητ & , ·广、上， Ρ不為1，（η)當r為〇時，Μ1為 C(R3);且（iii) ρ與r之總和為3。 129244.doc -13- 200843756 本：明提供一種治療患者之疼痛、糖尿、葡萄糖耐受性異常或空腹葡萄糖異常方法’其包含向該患者投與有效量之一〇

在另一態樣中，本發明提供包含—或多種式⑴化合物、不為式（I)化合物之另—種治療劑及醫藥學上可接受之載巧的組合物，其中該一或多種式⑴化合物及該; 之量-起有效治療患者之病狀。 ⑹ 【實施方式】除非另有指示，否則如上文所使用，且貫穿本揭示案的下列術語應理解為具有下列意義：

在另一態樣中，病、糖尿病併發症 (各自為”病狀”）之或多種式（I)化合物 ”患者"為人類或非人類哺乳動物。在一實施例中，患者為人類。在另一實施例巾，患者為非人類哺乳動物，包括 (但不限於）猴子、狗、狒狒、恆河猴、小鼠、大鼠、馬、貓或兔子。在另一實施例中，患者為伴侣動物，包括（但不限於）狗、貓、兔子、馬或雪貂。在一實施例中，患者為狗。在另一實施例中，患者為貓。如本文所使用，術語”肥胖”係指患者超重且具有25或更大之體重指數（body mass index，BMI)。在一實施例中，肥胖患者具有25或更大之BMI。在另一實施例中，肥胖患者具有25至30之BMI。在另一實施例中，肥胖患者具有大於30之BMI。在又一實施例中，肥胖患者具有大於4〇之 BMI。如本文所使用，術語’’葡萄糖耐受性異常”定義為如使用 129244.doc -14· 200843756 75 g 口服葡萄糖耐受性試驗汁里測具有140 mg/dL至199 mg/dL(7.8 mmol至 11 〇 m . 的兩小時葡萄糖含量。當患者在2小時後具有中間升高 # — _ 灸匍甸糖含量時，認為其處於匍甸糖财受性異常之症壯董书之扃狀期間，其中該含量小於限定2型糖尿病之含量。如本文所使用，術語”空腹葡萄糖異常，，定義為⑽叫胤至125 mg/dL之空腹血糖含量；正常空腹葡萄糖值低於⑽ mg/dL 〇

如本文所使用’術語，，有效量”係指式⑴化合物及/或另 -種治療劑或其組合物之量，當向罹患病狀之患者投盘時，該量有效產生所需治療、改善、抑制或預防作用。在本發明之組合療法中，有效量可指各個別藥劑或作為整體之組合，*中所投與之所有藥劑之量一起有效，但其中該組合之組份藥劑可能個別地不以有效量存在。 X 如本文所使用，術語”烧基”係指可為直鏈或支鏈且含有約1至約2G個碳原子之脂族烴基。在_實施例中，烧基含有約i至約12個碳原子。在另一實施例中，烧基含有約^ 約6個碳原子。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正己基、$己基及新己基。烷基可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基獨立地選自由下列各基團組成之群：南基、烷基、芳基、環烷基、氰基、-〇H、_〇_烷基、-伸烷基烷基、烷基硫基、-NH2、-NH(烷基）、_N(烷基）2、 129244.doc 15 200843756 NH(環烷基)、_〇-C(0)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(0)0H及-C(0)0-烷基。在一實施例中，烷基未經取代。在另一實施例中’烷基為直鏈基團。在另一實施例中，烷基為支鏈基團。如本文所使用，術語"伸烷基”係指一個烷基氫原子已經一鍵置換的如上文所定義之烷基。伸烷基之非限制性實例包括-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2_ 一實施例、-CH(CH3)CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。在中，伸烷基具有1至約6個碳原子。在另一實施例中，伸烷基為支鏈基團。在另一實施例中，伸烷基為直鏈基團。如本文所使用，術語，，芳基，，係指包含約6至約14個碳原

代。在另一實施例中，芳基為苯基。

基部分與分子之其餘部分鍵結。卜丁、伯逆接於如上文所定其中燒基芳基經由其芳

如本文所使用，術語” 義之烧基的如上文所定義之芳基，直基部分與分子之其餘部分鍵結。在一為苯甲基。如本文所使用，術語”環燒基係私包含約3至約1 〇個環 129244.doc * 16 - 200843756 石厌原子之非^族單環或多環碳環系統。在一實施例中，環烧基含有約5至約1 〇個環碳原子。在另一實施例中，環烧基含有約5至約7個環原子。說明性單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。說明性多環環烷基之非限制性實例包括丨_十氫萘基、降莅基及金剛烷基。環烷基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之”環系統取代基"取代。在一實施例中，環烷基未經取代。

如本文所使用’術語’’鹵基”係指、_Ci、_Br或-I。如本文所使用，術語"函烷基，，係指一或多個烷基氫原子已獨立地經-F、-C1、-汾或^置換的如上文所定義之烷基。_烷基之非限制性說明性實例包括_CH2F、_CHF2、 -CF3、-CH2CHF2、_CH2CHF3、_ccl3、CHC12、_CH2C1 及 -CH2CHC13 〇如本文所使用，術語"雜芳基"係指包含約5至約丨4個環原子之芳族單環或多環系統，其中⑴個環原子獨立地為〇、N或s且其餘環原子為碳原子。在—實施例中雜芳基具有5至10個環原子。在另一實施例中，㈣基為單環基團且具有5或6個環原子。雜芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文狀義之"環系統取代基"取代。雜芳臭可經由環碳原子或環氮原子連接且雜芳基之任何環氮原二可視情況氧化為相應N-氧化物。該術語”雜芳基"亦涵蓋已與苯環料之如上文所定義之雜芳基。說明性雜芳基之非限制性實例包括^定基（例如2 “㈣基、3__基或⑷定 129244.doc 200843756 基）、吼唆基N-氧化物（例如2_咄啶基N_氧化物、弘吡啶基 N-氧化物或4_吡啶基N-氧化物）、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、喷°疋基、°比咬酮（包括經取代之17比0定酮）、異嗔〇坐基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋吖基、吡咯基、吡唑基、三唑基、l52,4_噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喧喏淋基、酞嗓基、羥基吲哚基（〇xind〇lyl)、咪嗤幷

[l，2-a|吡啶基、咪唑幷[25l_b]噻唑基、苯并呋吖基、吲哚基、氮雜吲哚基（azaindolyl)、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩幷吡啶基、喹唑啉基、噻吩幷嘧啶基、吡咯幷吡啶基、咪唑幷吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基〇^112〇3以1^(^1)、1，2,4_三嗪基、苯并噻唑基及其類似基團。術語’’雜芳基”亦指部分飽和之雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似基團。在一實施例中，雜芳基具有5至7個環原子。在另一實施例中，雜芳基具有5或6個環原子。在另一實施例中，雜芳基具有5個環原子。在又一實施例中，雜芳基具有6個環原子。如本文所使用，術語，，雜環烷基”係指包含3至約ι〇個環原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中個環原子獨立地為O、S或N且其餘環原子為碳原子。在一實施例中，雜環烷基具有約5至約1〇個環原子。在另一實施例中，雜環烷基具有5或6個環原子。環系統中不存在相鄰之氧或硫原子。雜環烷基環中之任何_NH基團可能以受保護的形式存在，諸如·Ν(Βο〇、_N(CBz)、·Ν(τ〇§)基團及复類似基團；該等受保狀雜㈣基視為本發明之部分。雜環燒 129244.doc -18- 200843756 基可視情況經一或多偃1可相同或不同且如下文所定義之，，環系統取代基”取代。雜環基之氮或硫原子可視情況氧化為相應N-氧化物、S-氧化物或s，s二氧化物。說明性單環雜環烷基環之非限制性實例包括六氫吡啶基、吡咯啶基: 八氫°比嗪基、嗎啉基、硫代嗎琳基、噻唑啶基、丨，4•二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、内醯胺、内酯及其類似基團。雜環烷基之環碳原子可官能化為羰基。該雜 ί衣烧基之說明性實例為ϊ»比ϋ各σ定酮基··

當符號®存在於環内時指示環非稠合碳原子之一者經氮原子置換。舉例而言，在如下結構中··

6員環中存在符號®指示氮原子位於6員環之4個非稠合位置，亦即下文所示之位置1、2、3或4之一者處： 2

術語"經取代”意謂指定原子上之一或多個氫經自所述基團之選擇置換，其限制條件為不超過在現有情況下指定原 129244.doc -19- 200843756 子之正常價態，且嗲變體之植人穩定化合物。取代基及/或欠體之組合只有當該等組合產，，穩定化合物”或η匕口物¥才允許。 …物八雜構意謂足夠穩固以經受得住自反 U刀離至有用純度如本文所使用，術注”产糸心 0療劑之化合物。非芳族環系統之取;基"係指連接於芳族或气…而例如置換該環系統上之可用

:美：:Γ代基可相同或不同’各自獨立地選自由下列 ==群:燒基、歸基、块基、芳基、雜芳基、芳二基芳基、雜芳基院基、雜芳基縣、雜芳基快土、烷土雜方基、·0Η、經基炫基、_0_貌基、_伸烧基·ο_ 烷基、芳基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、函基、硝基、氰基' m基、絲録、芳氧錢基、芳院氧基幾基、烧基績醯基、芳基姐基、雜芳基姐基、烧基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烧基硫基、雜芳基烧基硫基、環烷基、雜環基、·〇<(〇)_烷基、_〇 c(〇)芳基、_〇_ C(o)-環烷基、、_c(=nh) nh2、 NH(烷基）、Υιγ2Ν_、m烧基…nNc⑼-及 1Y2NS02其中Yi及Y2可相同或不同且獨立地選自由氫、烷基、芳基、環烷基及芳基烷基組成之群。"環系統取代基"亦可意謂同時置換環系統上之兩個相鄰碳原子上之兩個可用氫（每一碳上一個H)的單一部分。該部分之實例為形成諸如下列各基團之部分之亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、-C(CH3)2·及其類似基團： I29244.doc -20- 200843756

叙，又本文之正文、流程、實例及表格中具有不飽和價態的任何原子具有足以滿足該等價態之氫原子數目。

如本文關於治療或預防患者之病狀所使用，術語，，一或夕種式⑴化合物”意謂向患者投與至少一種式⑴化合物。在一實施例中，短語"一或多種，，係指一種式⑴化合物。在另一實施例中，短語”一或多種，，係指兩種式⑴化合物。如本文所使用，術語”昔布（coxib)”係指作為c〇x_2酶之抑制劑之藥劑。昔布可抑制cox-1&cox_2_，或可選擇性抑制COX-2酶。當將化合物中之官能基稱為”受保護”時，此意謂該基團王經修飾形式以當化合物經歷反應時阻止受保護位點處之不需要之副反應。合適之保護基將由一般熟習此項技術者以及參考諸如T. w· Greene等人，Gr⑽h wgaWc办价/ζα以（1991)，Wiley，New York之標準教科書來識別。當任何變體（例如芳基、雜環、R2等）在任何組份或式⑴ 中出現不止一次時，其每次出現時之定義與其在所有其他出現時之定義無關。如本文所使用，術語”組合物"意欲涵蓋包含指定量之指定成份的產物，以及直接或間接由該等指定量之指定成份之組合產生的任何產物。本發明之化合物之前藥及溶劑合物亦涵蓋在本文中。前 129244.doc -21 - 200843756 藥之討論在 Τ· Higuchi及 V. Stella，the A.C.S. Symposium Series之尸⑺-士以以似 TVove/ (1987) 14，及 CarWers z.n Drwg Des/g% (1987) Edward B.

Roche，編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供。術語"前藥"意謂在活體内轉化以提供式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的化合物（例如藥物前驅體）。該轉化可藉由各種機制（例如藉由代謝或化學方法）發生，諸如經由在血液中水解來達成。前藥用途之討論在T. Higuchi及W. Stella，the A.C.S. Symposium Series之"Pro-drugs as Novel Delivery Systems，” 第 14 期，及 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 編， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 中提供。舉例而言，若式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由用諸如下列各基團之基團置換酸基之氫原子所形成的酯：(C!-C8)烷基、(C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基曱基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至 8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧羰基）胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基）胺基）乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁 129244.doc -22- 200843756 内酉曰-4-基、二-N，N-(Ci-C2)烧基胺基（C2-C3)烧基（諸如β-二曱基胺基乙基）、胺甲醯基-(C〗-C2)烷基、Ν，Ν-二（CVC2)烧基胺甲醯基-(CVC2)烷基及N-六氫吼啶基-(C2-C3)烷基、Ν· "比洛啶基-(CVC3)烷基或Ν-嗎啉基（CVC3)烷基及其類似基團。類似地’若式（I)化合物含有醇官能基，則可藉由用諸如下列各基團之基團置換該醇基之氫原子來形成前藥：（Ci_ C6)烧醯氧基甲基、-C6)烧酿氧基）乙基、1-甲基小 ® GCl_C6)烧驢氧基）乙基、（Ci-D烧氧幾基氧基甲基、N-(CVC6)烧氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、(Ci_C6)烷醯基、胺基（C^C：4)燒醯基、芳基酷基及α_胺基醯基或心胺基醯基_ α-胺基醯基，其中各α_胺基醯基獨立地選自天然存在之L_ 胺基酸、P(0)(0H)2、-P(0)(0(CKC6)烷基）2或糖基（由移除半縮路形式之碳水化合物之-OH基團產生的基團）及其類似基團。若式（I)化合物併有胺官能基，則可藉由用諸如下列各基 ® 團之基團置換該胺基中之氫原子來形成前藥：R-羰基、 RO·幾基、NRR’·羰基，其中R及R’各自獨立地為（CVCi〇)烷基、（C3-C7)環烷基、苯曱基，或R-羰基為天然心胺基醯基或天然a -胺基酿基；-C(OH)C(0)〇Yi，其中γΐ為η、（Ci_ c6)烧基或苯甲基；Τ(0Υ2)Υ3，其中Υ2為（Ci_C4)烷基且γ3 為（Ci-C6)烷基、羧基（Ci-C：6)烷基、胺基（Cl_c4)烷基或單-Ν-((ν€：6)烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基； -C(Y4)Y5，其中γ4為Η或甲基且Y5為單_N-(Ci_C6)烧基胺基 129244.doc -23- 200843756 N-嗎啉基或二烷基胺基N-嗎啉基、六氫吡啶-1-基或吡咯啶-1-基；及其類似基團。一或多種本發明之化合物可以未溶劑化形式以及用諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑溶劑化的形式存在，且預期本發明包含溶劑化及未溶劑化形式。”溶劑合物”意謂本發明之化合物與一或多個溶劑分子之物理性締合。此物理性締合包含不同程度之離子及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時溶劑合物將能夠分離。"溶劑合物” 涵蓋溶液相及可分離之溶劑合物。說明性溶劑合物之非限制性實例包括乙醇鹽、甲醇鹽及其類似物。”水合物”係溶劑分子為h2o之溶劑合物。一或多種本發明之化合物可視情況轉化為溶劑合物。溶劑合物之製法係一般已知者備。由此，舉例而言，M. Caira等人，Pharmaceutical Sci., 93(3)，601-611 (2004) 描述於乙酸乙酯中以及由水製備抗真菌氟康唑 (fluconazole)之溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物之類似製法係由E. C. van Tonder等人， AAPS PharmSciTech., 5(1),第 12 篇（2004);及 A. L· Bingham 等人，Chem· Commun” 603-604 (2001)描述。典型的非限制性方法包含於高於周圍溫度之溫度下，將本發明之化合物溶解於所需量之所需溶劑（有機溶劑或水或其混合物）中，及將溶液以足以形成晶體之速率冷卻，接著藉由標準方法分離該等晶體。由諸如I. R.光譜法之分析技 129244.doc -24- 200843756 術顯示呈溶劑合物（或水合物）形式之晶體中溶劑（或水）的存在。式（I)化合物可形成鹽，其亦在本發明之範疇内。除非另有指示，否則咸了解，本文所提及之式（I)化合物應包括其鹽。如本文所使用，術語’’鹽’’表示與無機酸及/或有機酸形成之酸式鹽，以及與無機鹼及/或有機鹼形成之鹼式鹽。另外，當式（I)化合物含有諸如（但不限於）吼啶或咪唑之鹼性部分及諸如（但不限於）羧酸之酸性部分時，可形成兩性離子（"内鹽"）且其包括在如本文所使用之該術語”鹽"内。醫藥學上可接受（亦即無毒、生理學上可接受）之鹽較佳，但其他鹽亦適用。式（I)化合物之鹽可例如藉由使式（I)化合物與一定量（諸如等量）酸或鹼於（諸如）使鹽沈澱之介質中或於水性介質中反應，接著進行冷凍乾燥形成。酸加成鹽實例包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類似物。另外，通常認為適於由鹼性醫藥化合物形成醫藥學上適用之鹽之酸例如由下列文獻論述：P. Stahl等人， Camille G.(編 ^Handbook of Pharmaceutical Salts. Propertiesy Selection and Use, (2002) Zurich: Wiley-VCH ； S. Berge^A 5 Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 129244.doc -25- 200843756 66(1) 1-19 ； P. Gould, International J, of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ; Anderson 等人，σ/ Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York ；及 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington，D,C·在其網站上）。此等揭示内容係以引用的方式併入本文中。鹼式鹽實例包括銨鹽；諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽之鹼金屬鹽；諸如鈣鹽及鎂鹽之鹼土金屬鹽；諸如二環己基胺、第三丁基胺之與有機鹼（例如有機胺）形成之鹽；及與諸如精胺酸、離胺酸及其類似物之胺基酸形成之鹽。鹼性含氮基團可用試劑四級化，該等試劑諸如低碳烷基鹵化物（例如曱基、乙基及丁基氯化物、溴化物及埃化物）、硫酸二統酯（例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯）、長鏈鹵化物（例如，癸基、月桂基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物）、芳基烷基ii化物（例如苯甲基及苯乙基溴化物）及其他試劑。所有該等酸式鹽及鹼式鹽均應為在本發明之範疇内的醫藥學上可接受之鹽，且基於本發明之目的，所有酸式鹽及鹼式鹽應等同相應化合物之游離形式。本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括下列基團： (1)藉由酯化-OH基團所獲得之羧酸酯，其中酯基之羧酸部分之非羰基部分係選自直鏈或支鏈烷基（例如，乙醯基、正丙基、第三丁基或正丁基）、烧氧基烧基（例如，曱氧基甲基）、芳基烷基（例如，苯甲基）、芳氧基烷基（例如，苯 129244.doc -26- 200843756 氧基甲基）、芳基（例如，視情況經例如鹵基、c1-4烷基或 C〗-4烧氧基或胺基取代之笨基）；（2)磺酸酯，諸如烷基磺醯基或芳基烷基磺醯基（例如，甲烷磺醯基）；（3)胺基酸酯 (例如’ L-綠胺醯基或L-異白胺醯基）；（4)膦酸酯；及（5)單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可進一步由（例如）Ci-w醇或其反應性衍生物，或由2,3_二（€：6_24)醯基甘油來S旨化。式（I)化合物及其鹽、溶劑合物、水合物、酯及前藥可以其互變異構形式（例如呈醯胺或亞胺醚，或酮_烯醇形式）存在。所有該等互變異構形式視為等效物且成為本發明之一部分涵蓋在本文中。非對映異構混合物可根據其物理化學差異，藉由熟習此項技術者所熟知之方法（諸如層析及/或分段結晶），將其分離為其個別非對映異構體。可藉由與適當光學活性化合物 (例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏醯基氣 (Mosher’s acid chl〇ride))反應，將對映異構混合物轉化為非對映異構混合4勿，分離非對映異才籌體，及將個別非對映異構體轉化（例如水解）為相應純對映異構體，來分離對映 /、構體此外，有些式（I)化合物可為限制構型異構體（例如、工取代之恥芳基)且視為本發明之部分。對映異構體亦可利用對掌性HPLC管柱來分離。本U化合物（包括該等化合物之鹽、溶劑合物、水入物、，及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及醋)之所有立體異構體（例如幾何異構體、光學異構體及其類似物），諸如 129244.doc -27- 200843756 可因各取代基上之不對稱碳而存在之彼等者，包括對映異構形式（其甚至可在不存在不對稱碳之情況下存在）、外消旋形式、限制構型異構體及非對映異構形式，均涵太發明之範’内，位置異構體(諸如…基及3“比：基亦然。（舉例而言，若式⑴化合物併有雙鍵或㈣，則 :反式以及混合物包含在本發明之範嘴内。又，舉例二二内化)合物之所有酮·稀醇及亞胺㈣形式均包括在本發

本發明化合物之個別立體異構體可例如大體上不含異構體’或可混雜為（例如）外料體或混雜有體異構體或其他所選立體異構體。本發明之對掌性;;心= 具有如職C 1974推薦所定義之椒構型。預溶劑合物"、，，醋”、，’前藥，，及其類似術語之使用同樣；用 :本發明化合物之對映異構體、立體異構體、二體二互變異構體、位置異構體、外消旋：，劑合物、酯及前藥。又皿、洛述之：：：包含同位素標記之本發明化合物，其與本文所 ^所Γ，但一或多個原子經具有不同於通常自妙界所見之原子質量或質量數目然換。可併入本發明之化人物：子…質量數的原子置碳、氮、氧、磷位素的實例包括氫、宜必 0 ρ、2卜35s、，及、。〜问位素標記之式⑴化等者）適用於化合物及/或受質組織分配檢定中。ΐςΓ 129244.doc -28- 200843756 3H)及碳14(亦即14C)同位素對於其製備簡易性及可偵測性尤其較佳。此外，用諸如氘（亦即2H)之較重同位素取代可由於較高代謝穩定性（例如，增加活體内半衰期或降低劑量要求）而提供某些治療優勢且因此在一些情況下可為較佳的。可通常使用類似於本文關於製備式（I)化合物所揭示之彼等程序的合成化學程序，藉由用適當同位素標記之起始物質或試劑取代未經同位素標記之起始物質或試劑來製備同位素標記之式（I)化合物。式（I)化合物及式（I)化合物之鹽、溶劑合物、水合物、酯及前藥之多晶型形式意欲包括在本發明中。本發明之化合物可為組織胺h3受體之配位體。在一實施例中，式（I)化合物為h3受體之拮抗劑。本文使用下列縮寫且其具有下列意義：Me=甲基；Et= 乙基；Bu=丁基；Pr=丙基；Ph=苯基；t-ΒΟΟ第三丁氧羰基；CBZ=苯甲氧基羰基；Ac=乙醯基；DCC=二環己基碳化二亞胺；DMAP=4-(二甲基胺基）吡啶；DMF=二甲基甲醯胺；EDCI=l-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺； HATU=六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四曱基錁；H0BT=1-羥基苯并三唑；LAH=氫化鋰鋁；LDA=二異丙基醯胺鋰；NaBH(OAc)3=三乙醯氧基硼氫化鈉； NBS=N-溴代琥珀醯亞胺；PPA=聚磷酸；RT=室温； TBAF=四丁基氟化銨；TBDMS=第三丁基二甲基矽烷基； TMEDA=N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；TEMPO=2,2,6,6-四曱基-1-六氫吡啶基氧基，游離基；TLC=薄層層析；HRMS = 129244.doc -29 - 200843756 高解析度質譜法；LRMS =低解析度質譜法；nM=奈莫耳濃度；Ki=受質/受體併發之解離常數；pA2=-l〇gEC5〇，如J. Hey, Eur. J, Pharmacol·，(1995)，第 294卷，329-335戶斤定義；且Ci/mmol=居里/毫莫耳（Curie/mmol)(比活性之量度）。式（I)化合物本發明提供具有下式之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及前藥之用途及包含該等化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、I旨及前藥之組合物：

在另一實施例中，R1為

(R

129244.doc -30- 1 其中 R1、R2、R12、R13、X、Y、Z、M1、a、b、η 及 p 如上文關於式（I)化合物所定義。 2 在一實施例中，R1為 200843756

其中R為烷氧基、烷氧基烷氧基、烧基硫基、雜芳基或R32_芳基。在一實施例中，R為單鹵基或二自基取代之苯基。在另一實施例中，Ri為

-OCH2CH3、 OCH((CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、。比咬基（尤其 2-吼唆基）、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噁唑基或R3、苯基。在另一實施例中，當R25存在時為鹵基或-CF3且k為0或在又一實施例中，R1為：

R

在另一實施例中，R1為·· 129244.doc -31 - 200843756

在另一實施例中，R1為：

在一實施例中，R2為六員雜芳基。在另一實施例中，R2為具有一個取代基之六員雜芳基。在另一實施例中，R2為經-NH2取代之六員雜芳基。在又一實施例中，R2為嘧啶基或吼啶基。

在又一實施例中，R2為嘧啶基或吡啶基，其各自經-NH 取代。在另一實施例中，R2為

在一實施例中，X為一鍵。在另一實施例中，烷基。 129244.doc -32- 200843756 在一實施例中，Y為-c(o)… 在另一實施例中，Y為-C(s)-。在另一實施例中，Y為-(CH2)q-。在又一實施例中，Y為-CH2-。在一實施例中，2為(^-0：6伸烷基。在另一實施例中，冗為^广匕伸烯基。在另一實施例中，Z為-C(O)-。在又一實施例中，Z為-CH2-。在一實施例中，M1為CH。在另一實施例中，M1為CF。在另一實施例中，M1為N。在一實施例中，η為2。在另一實施例中，卩為2。在另一實施例中，r為1。在一實施例中，a為0。在另一實施例中，b為〇。在另一實施例中，a及b各為〇。在貝施例中，M1為CH，η為2，p為2且r為1 〇在另一實施例中，M1為CH且Y為-C(O)-。在一實施例中，M1為CH，Y為-C(0)-，η為2，p為2且I* 為1 〇在另一實施例中，M1為CH，Υ為π(〇)-，η為2，？為2， r為1且a及b各為〇。在一實施例中，X為一鍵；R1為視情況經取代之笨并咪 129244.doc -33- 200843756 σ坐基或4 -氮雜苯并味哇基；且R2為六員雜芳基。在另一實施例中，X為一鍵；R1為視情況經取代之4·氮雜苯并咪唑基；Z為-CH2-且R2為吼啶基或嘧啶基。在另一實施例中，X為一鍵，Z為-CH2-，R1為

R N人N - Μ 且 R25 ^

R2為啦啶基或嘧啶基。在又一實施例中，X為一鍵，Z為-CH2·，R1為

R2為吼啶基或嘧啶基。

在又一實施例中，X為一鍵，Z為-CH2-，R1為

F

129244.doc -34· 200843756 在一實施例中’式⑴化合物具有式〇a) ··

OR3

其中R、R2、R3、R25如上文關於式（I)化合物所定義且八為 N 或 CH。在一實施例中，對於式（la)化合物而言，反為以3、芳基。在另一實施例中，R為R32-苯基。在另一實施例中，R為經一或多個鹵基取代之苯基。在又一實施例中，尺為經一或多個氟基取代之本基。在另一實施例中，R為3 二氣苯基0 在一實施例中，對於式（Ia)化合物而言，人為^^。在另實施例中，A為CH。在一實實施例中施例中，對於式（Ia)化合物而言，R3為H。在另一，R3為⑽或4基。在另—實施例中，R3為-F。在一實施例中，基。在另一實施例基或嘧啶基。在另 R2為：對於式（la)化合物而言，R2為六員雜芳中，對於式（la)化合物而言，r2為吡啶一實施例中，對於式（la)化合物而言，

子於式（la)化合物而言，尺為尺32·芳基且 129244.doc -35- 200843756 A為N 〇在另一實施例中’對於式（la)化合物而言，R為R3、芳基，A為N，且R3為Η或F。在又一實施例中，對於式（la)化合物而言，r為R3、芳基，A為N，R3為Η或F且R2為六員雜芳基。在另一實施例中，對於式（la)化合物而言，尺為化32_笨基，A為N，R3為Η或F且R2為六員雜芳基。在另一實施例中，對於式（Ia)化合物而言，R為R32_笨基，A為Ν’ R為Η或F’且r2為σ比咬基或0密咬基。在又一實施例中，對於式（Ia)化合物而言，R為經一或多個鹵基取代之苯基；A為N ; R3為Η或F ;且R2為六員雜芳在另一實施例中，對於式（Ia)化合物而言，R為經一或多個鹵基取代之苯基；A為N ; R3為Η或F ;且R2為吡啶基。在另一實施例中，對於式（Ia)化合物而言，R為經一或多個鹵基取代之苯基；A為N ; R3為Η或F ;且R2為：

式（I)化合物之說明性實例包括（但不限於）如以下實例及化合物表格中所陳述之化合物"66，及其醫藥學：可受之鹽、溶劑合物、酯及前藥。在一實施例中，式⑴化合物為 129244.doc -36- 200843756

及其醫藥學上可接雙之鹽、溶劑合物、酯及前藥。在一實施例中，對於式⑴化合物而言，變數Rl、R2、 R 、R 、X、Y、Z、Μ1、a、b、n及p係彼此獨立地選擇。在另一實施例中，式（I)化合物呈純化形式。在一實施例中’對於式（Ia)化合物而言，變數R、R2、 R3、R25及A係彼此獨立地選擇。在另一實施例中，式（Ia)化合物呈純化形式。製備式（I)化合物之方法適用於製備式（I)化合物之方法在下文實例中陳述且概括於流程1 - 7中。流程1展； ^ . 展不一種適用於製備式IA化合物之方法，其中R! 為卜本开味唾基或2-苯并咪唑基且R7為一鍵或烷基。 129244.doc -37- 200843756 h2n-r 流程1 (fj^2)a

步驟b

χπ

Ν^ί 5

rH ΙΑ 其中117&為一鍵或烧基，PG為二級胺保護基，且其餘變數如上文關於式（I)化合物所定義。

步称a ·式X之適當受單保護之二胺的游離胺基可經烧基或芳基鹵化物烷基化或芳基化。接著可用適當羰基等效物環化所得中間化合物以形成式XI化合物。合適之胺基保護基包括甲基、苯曱基、丁氧基羰基或乙氧基羰基。用於烷基化之合適鹵化物為如Henning等人，J.C/zem. %， (1987)，8 14-819中所述之經取代之芳族化合物或經取代之雜方族化合物。步驟b :可使用熟習此項技術者已知之方法使式幻之受保護胺去保護。甲基去保護之合適方法包括（但不限於）與鹵甲酸S旨或其類似物反應。苯甲基去保護之合適方法包括 (但不限於)於大氣壓力下或高於大氣壓力之壓力下用氫及諸如把之催化劑裂解。胺基甲酸s旨去保護之合適方法包括 (但不限於）用酸處理。步擇e:可使式XII胺與式XIII之活性官能基¥反應以在，氣與官能基Y之間形成鍵。當¥為，炭基錢2為碳一 ’可經由齒化物(亦即，酸氯化物中間物)或其他偶合叫 129244.doc -38- 200843756 、DCC、HATU或其類似物）進行活化。合適之反應能需要諸如三乙基胺或ν，ν·二異丙基乙基胺之驗。熟習有機合成技術者應瞭解，流程1之方法可經修改以製備苯并㈣基之苯環可經取代的化合物，以及氮雜苯并米坐化。物（亦即’ Ri不為如上文所定義之苯并味嗤基的化合物）及苯并噁唑基及笨并噻唑基衍生物。

流程2說明一種適用於製備式IA化合物之替代方法，其中R為1-苯并咪唑基或苯并咪唑基且χ為一鍵或烷基。類似私序可用於製備苯并咪唾基之苯環可經取代的化合物，以及氮雜苯并咪唑化合物（亦即，Ri不為如上文所定義之苯并咪唑基的化合物）。流程2

\^I XIV W12)a

(ff12)a H2N—X^^N-PG 〇2N\ X G 步驟 b 〇2N HN" ΆΗ \_J XlVa 13、

XlVa + XIII 步驟c L °2nx hN

R2 一步驟 IA 其中尺7&為一鍵或烷基，PG為二級胺基保護基，且其餘變數如上文關於式（I)化合物所定義。步驟a :式X之適當受單保護之二胺可經鹵化物烷基化或芳基化以形成式XIV化合物。合適之保護基為曱基、苯甲基、丁氧基羰基及乙氧基羰基。烷基化之合適鹵化物為如 Henning等人所述之經取代之芳族化合物或經取代之雜芳族化合物。 129244.doc -39- 200843756 步驟b : (1)可使用熟習此項技術者已知之方法使式又1¥之受保護胺去保屢。甲基去保濩之合適方法包括（但不限於）與鹵甲酸酯或其類似物反應。苯甲基去保護之合適方法包括（但不限於）於大氣壓力下或高於大氣壓力之壓力下用氫及諸如鈀之催化劑裂解。胺基甲酸酯去保護之合適方法包括 (但不限於）用酸處理。步驟C ··可使來自步驟b之所得胺與式χιπ之活性官能基 Υ反應以在氮與官能基γ之間形成鍵以獲得式又¥化合物。當Υ為羰基且Μ2為碳時，可經由_化物（亦即，酸氯化物中間物)或#他偶合劑（EDCI、DCC、HATU或其類似物）進行活化。合適之反應條件可能需要諸如三乙基胺、N，N_二異丙基乙基胺、吡啶或其類似物之鹼。步称d:還原式XV後，可使所得化合物與幾基等效物反應以產生經環化之式IA化合物。還原條件可為在催化劑存在下之氫，在酸或鹼存在下之金屬，或其他還原劑。環化可於酸性或驗性條件下執行。流程3展示一種適用於製備式汨化合物之方法。流程3

129244.doc -40- 200843756

R iv

N^N—< NH

V

V vii

〇 LiO‘

XX 〇人 :「R6(⑽认u ♦ N vii

O 人

、7Λλ Z v、R6 Z^^R6 (Prot)

IB 流程4展示一種適用於製備式IB化合物之替代方法流程4 〇人

IX ix

H2N

ΝΠ

NH vi

IB 、R6 (Prot) 流程5展示適用於製備式ΙΒ化合物流程5 之另一種替代方法

129244.doc -41 - 200843756

Cl

流程6展示一種適用於製備式IC化合物之方法。流程6

xvii 流程7展示一種適用於製備式ID化合物之方法。流程7

熟習有機合成技術者應瞭解，類似程序可用於製備苯并咪唑基之苯環經取代，R2不為吡啶基之化合物，及氮雜苯并咪唑化合物（亦即，R1不為如上文所定義之苯并咪唑基的化合物）。 129244.doc -42- 200843756 如下文實例中所述，由此項技術中已知或如下文所述製備之起始物質製備特別例示之化合物。提供此等實例以進一步說明本發明。其僅出於說明性目的；不認為以任何方式限制本發明之範疇。本發明之化合物可藉由熟習有機合成技術者將顯而易見之許多方法來製備。製備式⑴化合物之適用方法包括（但不限於）本文所述之通用及特定合成程序。熟習有機合成技術者將認識到，可使用本文所陳述之程序藉由使用適當起始物質及試劑來製備式⑴化合物之整個範疇。另外，熟習此項技術者將認識到，適用於製備化合物之方法不限於本文所陳述之方法且在一些情況下必須選擇特定合成流程中步驟的順序以致避免官能基不相容。用於製備所述化合物之起始物質及試劑可得自諸如 Aldrich Chemical Co· (Wisconsin，USA)及 Acr〇s 〇rganics

Co· (New Jersey，US A)之商業供應商或藉由熟習此項技術者已知之文獻方法來製備。一省此項技術者將認識到，式I化合物之合成可能需要奴-氮鍵之結構。方法包括（但不限於）於〇。〇至2〇〇。〇下使用經取代之芳族化合物或芳雜族化合物及胺。該反應可無溶劑的情況下進行或於溶劑中進行。反應之合適溶劑為鹵化烴、醚性溶劑、甲苯、二甲基曱醯胺及其類似物。熟習此項技術者將認識到，式]；化合物之合成可能需要雜環之結構。方法包括（但不限於）於0°C至200°C下使用二胺基化合物及羰基等效物。該反應可於酸性、鹼性或中性 129244.doc -43- 200843756 條件下進仃。反應之合適溶劑為水、鹵化烴、_性溶劑、醇溶劑、曱苯、酮、二甲基甲«及其類似物。㈣熟習此項技術者將認識到，式合物之合成可能需要保€某些官能基（亦即出於與特定反應條件化學相容之目的之舟生化作用）。胺之合適保護基為甲基、苯甲基、乙氧基乙基第二丁氧基幾基、酞驢基及其類似物，其可藉由熟習此項技術者已知之文獻方法添加及移除。曰

熟習此項技術者將認識到，式ut合物之合成可能需要 fe胺鍵之結構。方法包括（但不限於）使用反應性羧基衍生物（例如酸函化物）或於〇。(：至1〇〇。(：下使用酸及偶合劑（例如 EDCI、DCC、HATU)及胺。該反應之合適溶劑為鹵化烴、醚性溶劑、二甲基甲醯胺及其類似物。熟習此項技術者將認識到，式合物之合成可能需要還原官能基。該反應之合適還原劑包括於-2(rc至1〇〇它下之NaBHU、氫化鋰鋁、二硼烷及其類似物。反應之合適溶劑為鹵化烴、醚性溶劑及其類似物。反應之起始物質及中間物可在需要時使用包括（但不限於）過濾、瘵餾、結晶、層析及其類似技術之習知技術來分離及純化。該等物質可使用包括物理常數及光譜資料之習知方式表徵。實例下列實例例示本發明之化合物之說明性實例且不應將其解釋為限制本揭示案之範_。在本發明之範缚内的替代機械路徑及類似結構為熟習此項技術者顯而易見。 129244.doc -44- 200843756 通用方法

用於製備所述化合物之起始物質及試劑可得自諸如 Aldrich Chemical Co· (Wisconsin，USA)及 Acros Organics Co· (New Jersey，USA)之商業供應商或使用熟習有機合成技術者熟知之方法來製備。按原樣使用所有購得之溶劑及試劑。使用裝備有Shimadzu SCL-10A LC管柱之Applied Biosystems API-100 質譜儀執行 LCMS 分析·· Altech 鉑 C18 ’ 3 μπι，33 mmx7 mm ID ;梯度流動·· 0分鐘，10% CH3CN ; 5 分鐘，95% CH3CN ; 7 分鐘，95% CH3CN ; 7.5 分鐘，10% CH3CN ; 9分鐘，停止。使用 Selecto Scientific 急驟石夕膠（3 2-63目）來執行急驟管柱層析。使用Analtech石夕膠GF板執行分析及製備型TLC。使用裝備有Chiralpak OD 管柱（Chiral Technologies)之 Varian Prep Star 系統執行對掌性 HPLO 實例1 中間化合物A之製備

A 步驟1-化合物A1之合成

NHtBOC A1 129244.doc -45- 200843756 向2-胺基-4-甲基σ比咬（10.8 1 g，100 mmol)於第三丁醇 (250 mL)中之溶液中添加 t-BOC酐（26.19 g，120 mmol)。將反應混合物於231：下攪拌約15小時，且接著於真空中濃縮。將所獲得之粗油狀物乾式裝載於矽膠管柱上且進行急驟層析（溶離劑：30%己烷-CH2C12至0-2%丙酮-CH2C12)以提供15.25 g(73.32 mmol ; 73%)呈白色固體之化合物A1。步驟2-化合物A2之合成

A2 於-78°C下經30分鐘向化合物Al(35.96 g，173 mmol)於 THF(1.4 1)中之溶液中逐份添加n-BuLi(1.4 Μ於己烷中， 272 m卜381 mmol) 〇接著使反應混合物緩慢升溫且於23〇C 下攪拌2 h，導致形成橙色沈澱物。接著將混合物冷卻回 _78°C，且使預先乾燥之氧氣（通過燥石膏管柱（Drierite column))鼓泡通過懸浮液歷時6 h，同時將溫度維持於 -78°C下。在此時間内反應混合物之顏色由橙色變為黃色。於-78°C 下用（CH3)2S(51.4 ml，700 mmol)，接著 AcOH(22 ml，3 84 mmol)使反應物中止反應且使其升溫至 23°C。再攪拌48 h後，添加水且將產物萃取至EtOAc中。藉由矽膠急驟層析（溶離劑：0-15%丙酮/〇112(：12)純化提供 20.15 g(90 mmol ; 52%)呈淺黃色固體之化合物A2。步驟3-化合物A3之合成 129244.doc -46- 200843756

CHO

NHtBOC A3

向化合物 Α2(19·15 g，85.5 mmol)於 CH2C12(640 mL)中之溶液中添加NaHC03(8.62 g，103 mmol)及 NaBr(444 mg， 4·3 mmol)之飽和水溶液。將反應混合物冷卻至0°C，且添加TEMPO(140 mg，0·90 mmol)。用力攪拌後，經40分鐘逐份添加工業用漂白溶液（122 ml，0·7 Μ，85.4 mmol)(5.25°/〇於 NaOCl 中）。於 0°C 下再 20 min後，用飽和 Na2S203水溶液使反應混合物中止反應且使其升溫至 23°C。用水稀釋且用CH2C12萃取，接著於真空中濃縮且進行急驟層析（溶離劑：30%己烷-CH2C12至0-2%丙酮 -CH2C12)提供15.97 g(71.9 mmol ; 84%產率）呈灰白色固體之化合物A3。步驟4-化合物A4之合成

〇

NHtBOC 向化合物 Α3(11·87 g，53·5 mmol)於 CH2C12(370 mL)中之溶液中添加異六氫煙酸乙醋（9·07 ml，58.8 mmol)，接著添加四滴AcOH。接著將反應混合物於23°C下攪拌40 min，之後添加NaB(OAc)3H(22.68 g，107 mmol)。將反應混合物於 23°C下攪拌約15小時，用飽和NaHC03水溶液中和，用水 129244.doc -47- 200843756 稀釋且用CH2C12萃取。於真空中濃縮有機萃取物，接著進行矽膠急驟層析（溶離劑：於CH30H-CH2C12中之0-4%飽和 NH3)提供19.09 g(52.6 mmol ; 98%)呈灰白色固體之化合物 A4。步驟5-中間化合物A之合成向化合物 A4(1.57 g，4·33 mmol)於 THF-水-CH3OH(10 ml 3:1:1之混合物）中之溶液中添加單水合LiOH(0.125 g，5·21 mmol)。將反應混合物於23°C下攪拌約15小時，接著於真空中濃縮以提供1.59 g呈淺黃色固體之化合物A，不經進一步純化即加以使用。實例2 中間化合物B之製備

F

B

步驟1-化合物B2之合成 r^NC(0)0C2H5 h2n hn^ }=\ 〇 CI3CO人〇CCI3， 0 r^NC(0)0C2H5 hnAn^ V 1B F NEt3, CH2CI2 〇厂 B2 在攪拌下將1B(參見實例1步驟1)(20 g，71.1 mmol)及 Et3N(30 ml，213 mmol)於CH2C12(400 mL)中之溶液於冰· 水浴中冷卻至〇°C。經30分鐘之時間向攪拌溶液中小心地 (放熱！）且逐份添加三光氣（14·2 g，47·3 mmol)。當完成添 129244.doc -48- 200843756 加時，於0°C下繼續攪拌1 h，接著於室溫下攪拌16小時。用0·5 N NaOH(200 mL)洗滌混合物，將有機層用無水 MgS04乾燥且於真空中濃縮。將熱EtOAc(200 mL)添加至半固體狀殘餘物中，且將所得混合物冷卻至室溫。過濾產生呈白色固體之化合物B2(l 6.5 g);且對濾液進行矽膠急驟層析[CH2Cl2-CH3OH(2 N NH3)=40:1]提供呈白色固體之額外產物（2.7 g)[組合產率：88%]。FABMS: 308 (MH+; 100%) 〇步驟2-化合物B3之合成 B2 P〇CI3, Δ

將POC13(100 mL)添加至用乾燥N2沖洗之圓底燒瓶中之化合物B2( 17.2 g ; 56 mmol)中。將混合物置於加熱至 108°C之油浴中且於回流下保持6小時。接著於真空中移除 POCl3。用7 N甲醇氨將所獲得之殘餘物調至pH〜9-10且於真空中濃縮所得溶液。將CH2C12添加至殘餘物中，濾出不可溶物質，且再於真空中濃縮濾液。使殘餘物自EtOH結晶以提供呈白色固體之化合物B3(12.6 g ; 67%)。ES-MS: 326.1 (MH+; 100%) ° 可在此過程中形成不同量化之合物B4且可藉由於0°C下於CH2C12溶液中用各一當量之EtOH及NaH小心就地處理，接著用冰-水及CH2C12處理來將其轉化為所需產物B3。步驟3-化合物B4之合成 129244.doc •49· 200843756 B3 CHsS-Na； -3SnXN-〇〇2h5

將硫代甲醇鈉（1.05 g; 15.0 mmol)添加至用仏沖洗之圓底燒瓶中之DMF( 15 mL)中。於室溫下攪拌30 min後，添加化合物B3(3.25 g，10 mmol)，且使所得混合物於室溫下授拌16小時。接著將EtOAc(100 mL)及水（50 mL)添加至反應混合物中且將水層分離並進一步用EtOAc(5 0 mL)萃取。將合併之有機萃取物用無水MgS04乾燥且於真空中濃縮。經由用EtOAc-己烷（3:4)溶離之矽膠急驟層析純化所獲得之殘餘物以提供呈白色固體之化合物B4(2.12 g ; 63%)。 FABMS: 338.3 (MH+; 100%)。步驟4 -化合物B之合成於N2下將三甲基矽烷基碘（1.77 ml; 12.5 mmol)添加至 Β4(2·10 g; 6.23 mmol)於 CHC13(15 mL)中之溶液中，且將所得溶液於55°C下攪拌7小時。用EtOH(2 mL)使反應中止，且於真空中濃縮混合物。用Et20使殘餘物自EtOH溶液沈澱以提供呈淺黃色固體之化合物B(氫碘酸鹽）（1.61 g ; 67%)，不經進一步純化即加以使用。ES-MS: 266·1 (ΜΗ+; 100%) 〇實例3 中間化合物C之製備 129244.doc -50- 200843756

c 步驟1-化合物Cl之合成 ο

NaH, CH3OH ch3〇 J^N^〇C2H5

C1

F

將NaH(60 mg 60%分散液；1.48 mmol)添加至裝有N2之燒瓶中之CH3OH(4 mL)中。於室溫下攪拌30 min後，添加化合物B3(400 mg，1.23 mmol)，且將所得混合物於室溫下攪拌16小時。於真空中移除CH3OH，且向所獲得之殘餘物中添加CH2C12(30 mL)及水（10 mL)。將有機層用無水 MgS04乾燥，過濾且於真空中濃縮。使用以EtOAc-己烷 (3 :2)溶離之矽膠急驟層析純化所獲得之殘餘物以提供呈白色泡沫之化合物 Cl(0.232 g ; 59%)。ES-MS: 322·1 (MH+; 100%) ° 步驟2-化合物C之合成將1 Ν ΚΟΗ水溶液（4.82 mL; 4.82 mmol)添加至化合物 C1於EtOH(15 mL)中之溶液中，且將所得混合物於80°C下攪拌48小時。於真空中濃縮混合物且將水（3 mL)及 CH2C12(15 mL)添加至所得殘餘物中。將有機層用無水 MgS04乾燥，接著於真空中濃縮以提供呈無色玻璃狀之化合物 C(160 mg ; 95%)。FABMS: 250.2 (MH+; 100%)。 129244.doc -51 - 200843756 實例4 中間化合物D之製備

F

D 步驟1-化合物D1之合成 B3

〔〇〕 N Η 純/80oC

〔〇〕 V广N 〇c2h5 D1

於N2下將化合物B3(300 mg; 0.923 mmol)及嗎啉（3 mL) 混合於圓底燒瓶中，且將所得混合物加熱至80°C歷時16小時。於真空中移除嗎啉，且將所獲得之殘餘物溶解於 CH2C12(20 mL)中。濾出不可溶白色沈澱物，且將濾液於真空中濃縮且使用以CH2Cl2-2 N甲醇氨（45:1)溶離之矽膠急驟層析來純化，以提供呈無色玻璃狀之化合物D1(0.325 g ; 94%)。ES-MS: 377·1 (MH+; 100%)。步驟2 -化合物Ό之合成 ΚΝ2下將三甲基矽烷基碘（240微升；1.64毫莫耳）添加至化合物 Dl(316 mg; 0·843 mmol)於 CHC13(2 mL)中之溶液中，且將所得溶液於55°C下攪拌7小時。用EtOH(2 mL)使反應中止，且於真空中濃縮混合物。使用濃NH4OH與水之 1:1 (v/v)混合物將所獲得之殘餘物鹼化至pH〜1 0且接著用 129244.doc -52- 200843756 CH2C12(2x5 mL)萃取鹼性溶液。將合併之有機萃取物用無水MgS04乾燥且於真空中濃縮。使用以CH2Cl2-2 N甲醇氨 (13:1)溶離之矽膠急驟層析來純化所獲得之殘餘物，以提供呈無色玻璃狀之化合物D(181 mg ; 70%)。ES-MS: 305.1 (MH+; 100%)。實例5 中間化合物E之製備 Η Ν

步驟1-化合物Ε3之合成

將化合物 El(3.5 g，21 mmol)及化合物 E2(6.5 g，38 mmol)於CH2Cl2(3 mL)中之溶液加熱至11 0°C歷時24 h且於室温下歷時24小時。將反應物用CH2C12稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，且於真空中濃縮。於急驟管柱上純化（Si02，於己烷中之40%至60% EtOAc)所得殘餘物提供化合物 Ε3(1·3 g，21% ; M+H=295)。步驟2-化合物E4之合成 129244.doc -53- 200843756 ΓϊΝΗ N NH2 E4 向化合物Ε3(1·3 g，4·4 mmol)於CH3〇H(3 0 mL)中之溶液中添加Ra-Ni(0.5 g)且於H2氣氛（50 psi)下將混合物氫化18 小時。濾過矽藻土墊提供呈灰色固體之化合物E4U ·〇5 g， 90% ; M+H=265)，不經進一步純化即加以使用。

〇Y〇ch2ch3

步驟化合物之合成

將化合物 Ε4(1·〇5 g，3.97 mmol)、化合物 Ε5(0·49 g， 3·97 mmol)、DEC(1.14 g，5.96 mmol)及 ΗΟΒΤ(0·8 g，5.96 mmol)於CH2C12(10 mL)中之溶液於室溫下攪拌18 h。接著將反應混合物再用CH2C12稀釋，用5% NaOH水溶液及鹽水洗滌，接著乾燥（Na2S04)且於真空中濃縮。使用急驟層析 (SiO，於己烷中之8% EtOAc至於EtOAc中之10% CH3OH) 、系屯 4 匕提供 4匕合物 £6(0.35 g，24% ; Μ+Η=370)。步驟4-化合物Ε7之合成 129244.doc -54- 200843756 OCH2CH3

將化合物Ε6(0·7 g，1.89 mmol)溶解於HOAc(10 mL)中且加熱至120°C歷時3.5小時。將反應物冷卻至室溫，於真空中濃縮，藉由添加10% NaOH水溶液來中和且用CH2C12萃取。將合併之有機層乾燥（Na2S04)且於真空中濃縮以提供化合物E7(0.58 g，87% ; M+H=352)，不經進一步純化即將其用於下一步驟中。步驟5-化合物E之合成將化合物 Ε7(0·58 g，1.65 mmol)及 NaOH(0.43 g，13.2 mmol)於EtOH/H2〇(9/l，10 mL)中之溶液加熱至100°C且使其於此溫度下攪拌18小時。將反應物冷卻且於真空中濃縮並使用急驟管柱層析（Si02，CH2C12中用氨飽和的10% (：ΙΙ3ΟΉ)純化所獲得之殘餘物以提供化合物Ε(0·42 g， 91% ; M+H=280)。實例6 中間化合物F之製備

F 步驟1-化合物F2之合成 129244.doc -55- 200843756

用 Et30+BF4-(1 Μ 於 CH2C12 中之溶液，55 ml，55 mmol) 處理化合物FI(藉由類似於P2-1之程序製備）（10·5 g，36,2 mmol)及 2，6-二-第三丁基吼唆（12.2 ml，54·4 mmol)於 CH2C12(400 mL)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌2 h，用 1 N NaOH(100 mL)中止反應，用 CH2C12(3x)萃取，用Na2S04乾燥且於真空中濃縮。使用矽膠層析（溶離劑： 5-10% 丙酮/CH2C12)純化提供 6·37 g 化合物 F2(20.0 mmol， 55%) 〇步驟2-化合物F之合成使用實例3步驟2中所述之方法，將化合物F2轉化為化合物F 〇實例7 中間化合物G之製備

、NC(〇)〇Et

och3 NT N

G 步驟1 -化合物G2之合成

hc(och3)3 TsOH

乂)lC(0)0Et

N

G2 129244.doc -56- 200843756 將化合物Gl(40 g，150 mmol)、原曱酸三曱酉旨（66 ml， 64·0 g，600 mmol)及催化量之單水合對曱苯石黃酸（300 mg，1.5 8 mmol)之混合物於N2下於120°C下授拌3小時。於真空中移除過量原甲酸酯且使所得殘餘物在EtOAc(200 mL)與1 N NaOH(100 mL)之間分溶。將有機層用鹽水（100 mL)洗務且用無水MgS〇4乾燥。藉由過渡移除乾燥劑，且於真空中濃縮濾液。使用矽膠急驟層析（CH2C12/CH30H(2 N NH3)=45:1)純化殘餘物以提供呈深紫色漿液之化合物 G2(27.2 g，66%)，其在靜置後凝固。ES-MS: 275 (MH+; 100%) 〇步驟2-化合物G3之合成

將NBS逐份添加（放熱）至化合物G2(27 g，100 mmol)於 CHC13(300 mL)中之溶液中，且將所得溶液於60QC下攪拌 16小時。接著於真空中移除溶劑，且使所獲得之殘餘物在 EtOAc(200 mL)與 0·7 N Na2S2O4(250 mL)之間分溶。將有機層用鹽水（150 mL)洗滌且用無水MgS04乾燥。藉由過濾移除乾燥劑，且於真空中濃縮濾液。使用石夕膠急驟層析 [CH2C12/丙酮=45:1]純化所獲得之殘餘物以提供呈黃色固體之化合物 G3(24.2 g，69%)。ES-MS: 353 (MH+; 100%)。步驟3 -化合物G之合成將 NaH(544 mg 60% 分散液，13.6 mmol)添加至 129244.doc -57- 200843756 CH3OH(0.551 ml，436 mg，13.6 mmol)於 DMF(5 mL)中之溶液中。將所得混合物於室溫下攪拌30 min，隨後添加化合物G3(3.99 g，11.3 mmol)。將反應物於室溫下攪:拌16 h，接著使反應混合物在EtOAc(800 mL)與水（40 mL)之間分溶。用EtOAc(40 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水（30 mL)洗滌且用無水MgS04乾燥。藉由過濾移除乾燥劑，且於真空中濃縮濾液以提供呈白色漿液之化合物 G(2.81 g，81%)，不經進一步純化即加以使用。ES-MS: 305 (MH+; 100%)。實例8 中間化合物Η之製備

F Η

步驟1-化合物HI之合成

將化合物1B(15 g，52.8 mmol)及1，Γ-硫羰基二咪唑（25 g，140 mmol)於THF(300 mL)中之溶液於72°C下於Ν2下攪拌1 6 h，在此期間形成沈澱物。於真空中移除THF，且藉由矽膠急驟層析（CH2C12/丙酮=20:1)純化所獲得之殘餘物 I29244.doc -58 - 200843756 以提供呈淡黃色固體之化合物111(16.7§，>95%)。£8-1^8: 324 (MH+; 100%)。步驟2-化合物R之合成於N2氣氛下向化合物Hl(4.00 g，12.5 mmol)及 K2C03(2s〇5 g，13,6 mmol)於 DMF(40 mL)中之經攪拌混合物中添加CH3I(0.85 ml，1.94 g，13.6 mmol)。將戶斤得混合物於室溫下攪拌16 h，隨後使其在Et〇Ac(100 mL)與水（40 mL)之間分溶。用EtOAc(40 mL)萃取水層。將合併之萃取 # 物用鹽水（30 mL)洗滌且用無水MgS04乾燥。藉由過濾移除乾燥劑，且於真空中濃縮濾液以提供呈泡沫狀白色固體之化合物H(4.20 g，>95%)，不經進一步純化即加以使用。 ES-MS: 338 (MH+; 100%) 〇實例9

中間化合物J之製備 CHO

J 步驟1-化合物J3之合成

ch3 Λ + J1 於N2下將化合物Jl(4.5 g，47.8 mmol)、化合物J2(8.12 g，76.5 mmol)及無水ZnCl2之溶液加熱至160°C，且使其於 129244.doc -59- 200843756 此溫度下攪拌5小時。使用利用30%己烷/EtOAc之矽膠急驟層析純化所得油狀物以提供5.92公克（67%)化合物J3。步驟2-化合物J之合成將OsO4(5.0 ml於第三丁醇中，2.5% w/w)添加至溶解於對二噁烷（87 mL)及水（29 mL)中之化合物J3(5,9 g，32,38 mmol)中。在充分攪拌下經6小時之時間以少量數份添加 NaI04(14· 1 g，65·92 mmol)。接著將混合物用對二°惡烧稀釋且過濾。於減壓下移除大部分溶劑後，將殘餘物溶解於 CH2C12(600 mL)中且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑後，使用利用5% CH30H/CH2C12作為溶離劑之矽膠急驟層析來純化混合物以提供化合物J。產量：2.89 g(82%)。實例10 中間化合物K之製備

步驟1-化合物K2之合成

ch3 Ν η Ρ1°-1 用 Et3N(3 g，30 mmol)及三苯基甲基氯（TrCl，4.25 g， 15.3 mmol)處理化合物 Kl(2 g，15 mmol)於 CH2C12(50 mL) 中之溶液且於室溫下攪拌約15小時。於真空中移除溶劑且 129244.doc -60- 200843756 使用急驟管柱層析（Si02，於己烷中之20% EtOAc)純化所得殘餘物以提供化合物Κ2(5·2 g，46%)。步驟2-化合物R之合成用 NBS(7.8 g，43 mmol)處理化合物 Κ2(5·2 g，14.6 mmol)於CC14(80 mL)中之溶液且將反應物加熱至80°C歷時約15小時。將反應物冷卻，過濾且於真空中濃縮，且使用急驟管柱層析（Si02，於己烷中之20%至30°/❾EtOAc)純化所得殘餘物以提供化合物K(2.8 g，42%，M+H=453，455)。 • 實例11 中間化合物L之製備

步驟1-化合物L1之合成向化合物Η1(6·5 g，20.1 mmol)於EtOH(80 mL)中之經攪拌溶液中添加25°/〇(w/w)NaOH水溶液（20 mL)。將所得混合物於90°C下攪拌16小時。於真空下移除EtOH，且將殘餘物直接吸附於矽膠上且使其經歷急驟層析（CH2Cl2/2 N曱醇氨 =9:1)以獲得呈白色固體之化合物1^1(4.46§，70%)。£8-MS: 252 (MH+; 100%)。步驟2-化合物L2之合成 129244.doc -61 - 200843756 L1 Ο k^N-Boc-f

EDCl, HOBT ^ DIPEA, DMF

〇

Boc-f L2

將化合物1^1(3.95 8;15.7111111〇1)、8〇<^-異旅唆酸（3.60 g ; 15.7 mmol)、ΗΟΒΤ(3·19 g ; 23·6 mmol)、DIPEA(3 ml ; 2.23 g ; 17.2 mmol)及 EDCI(4.50 g ; 23.6 mmol)於 DMF(30 mL)中之混合物於N2下於室溫下攪拌16小時。使反應混合物在EtOAc(60 mL)與水（40 mL)之間分溶。用 EtOAc(40 mL)萃取水相，且用鹽水（40 mL)洗滌合併之萃取物且用無水MgS04乾燥。藉由過濾移除乾燥劑，且於真空中濃縮濾液。使用矽膠急驟層析（CH2Cl2/CH3OH(2 N NH3)=40:1)純化所得殘餘物以提供呈白色固體之化合物 L2(約7.3 g，約100%)，不經進一步純化即加以使用-ES-MS: 463 (MH+; 70%); 407 (100%) ° 步驟3-化合物L3之合成

F L3 L2 C2H5l, k2c〇3

DMF 於N2氣氛下向化合物L2(460 mg; 1 mmol)及K2C03(165 mg ; 1.20 mmol)於DMF(4 mL)中之經攪拌混合物中添加 Etl(92微升；179毫克；1·15毫莫耳）。將所得混合物於室溫下攪拌16 h且接著使其在EtOAc(20 mL)與水（10 mL)之間分溶。用EtOAc(10 mL)萃取水相，且將合併之萃取物用鹽水（20 mL)洗滌且用無水MgS04乾燥。藉由過濾移除乾燥 129244.doc -62- 200843756 劑，且於真空中濃縮濾液以提供呈淺黃色泡沫之化合物 L3(471 mg，96%)，不經進一步純化即加以使用。ES-MS: 463 (MH+; 85%); 435 (100%) ° 步驟4-化合物L之合成

向化合物 L3(465 mg; 0,949 mmol)於 CH2Cl2(4 mL)中之溶液中添加TFA(1 ml ; 1.54 g ; 13.5 mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌2 h且接著使其在CH2C12(20 mL)與l:l(v/v)之濃NH4OH··水（5 mL)之間分溶。依次用95··5之 CH2Cl2：EtOH(5 mL)及 EtOAc(5 mL)萃取水相。用無水

MgS04乾燥合併之萃取物。藉由過濾移除乾燥劑，且於真空中濃縮濾液以提供呈淺白色泡沫之化合物L(353 mg， 95%)，不經進一步純化即加以使用。ES-MS: 391 (MH+; 100%) ° 實例12 化合物1之製備

〇

步驟1-化合物1C之合成

129244.doc -63 - 200843756 將化合物 1A(25 g，0_16 mol)、化合物 1B(27 g，0.16 mol)、K2C〇3(26 g，0·19 mol)及 Nal(2.4 g，0.016 mol)於二甲基乙醯胺（5 0 mL)中之混合物於140°C下加熱3.5小時。將反應混合物濃縮至三分之一體積，傾於飽和NaHC03水溶液上，且用EtOAc萃取（4χ)。將合併之有機層用水（2χ) 及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，且於真空中濃縮。使所得殘餘物自EtOH再結晶提供化合物1C(48 g，98%)。步驟2-化合物ID之合成

將化合物 1C(20.00 g，64.2 mmol)及 Raney® 2800 鎳（5.0 g)於乙醇（70 mL)及THF(140 mL)中之懸浮液於H2(40 psi)下震盪2小時。經由填有矽藻土之短墊過濾混合物。將濾液於真空中濃縮且於真空下乾燥以提供呈褐色固體之化合物 1D(18.20 g，約 100%) ° 步驟3-化合物1E之合成

將化合物1D(5.00 g，17.77 mmol)及甲基吡啶醯氯鹽酸鹽（3.16 g，17.75 mmol)於 CH2C12(400 mL)及 Et3N(15 mL) 中之溶液於室溫下攪拌。15 h後，將反應物用《12(：12稀 129244.doc -64- 200843756 釋，用水洗滌，用Na2S04乾燥，於真空中濃縮，且於真空下乾燥以提供呈棕色泡沫之化合物1E(6.47 g，94%)。步驟4-化合物IF之合成

使化合物1E(1.77 g，4.58 mmol)於乙醇（50 mL)及濃 H2SO4(5.0 mL)中之溶液回流3 h，冷卻至室溫，接著使用 1.0 M NaOH水溶液中和至pH 10。用CH2C12萃取所得混合物且將合併之有機溶液用Na2S04乾燥並於真空中濃縮。使用急驟層析（矽膠，於CH2C12中之5% CH3OH作為溶離劑）純化所獲得之殘餘物以提供呈褐色泡沫之化合物1F(1.58 g，94%) 〇步驟5-化合物1G之合成

將蛾三曱基石夕烧（6.30 g，3 1.48 mmol)添加至化合物 1F(3.88 g，10.53 mmol)於無水 1，2-二氣乙烷（40 mL)中之溶液中。將所得溶液於75°C下攪拌4小時，冷卻至室溫，接著用1.0 M NaOH溶液處理。接著用CH2C12萃取混合物且將合併之萃取物用水洗滌，用Na2S04乾燥，且於真空中濃縮。使用急驟層析（矽膠，於CH2C12中之10% CH3OH作為 129244.doc -65- 200843756 溶離劑）純化殘餘物提供呈灰白色泡沫之化合物1G(2,10 g ， 67%)。步驟6-化合物1H之合成〇

將化合物lE(5.80g，19·6 mmol)及化合物A(實例1，5.32 g，23.4 mmol)溶解於DMF(60 mL)及 CH2C12(60 mL)中。向所得溶液中依序添加EDCI鹽酸鹽（5.70 g，24.50 mmol)、 HOBT(1_30 g，24.5 0 mmol)及二異丙基乙基胺（5.08 g， 39.6 mmol)。將所得反應混合物於70°C下攪拌4小時，冷卻至室溫，用CH2C12稀釋，用水洗滌，用Na2S04乾燥，且於真空中濃縮。對所得殘餘物進行急驟層析（矽膠，於 CH2C12中之10% CH3OH作為溶離劑）提供呈褐色泡沫之化合物 1Η(7·89 g，65%)。步驟Ί-化合物1之合成將化合物 1H(7.89 g，12.88 mmol)及 TFA(29 g，257 mmol)於CH2C12(65 mL)中之溶液於室溫下攪拌12 h，且接著用1.0 M NaOH中和，且用CH2C12萃取。將合併之有機層用水洗滌，用Na2S04乾燥且於真空中濃縮。使用急驟層析純化所得殘餘物提供呈白色固體之化合物1(5.80 g， 88%) 〇 MS: 514 (MH+) ° 實例13 129244.doc -66- 200843756

化合物2之製備

將 TFA(200 ml，2,596 mol)添力口至 2A(20 g，51.36 mmol) 於CH2C12(100 mL)中之溶液中。將所得反應混合物於室溫下攪拌6 h，用1.0 M NaOH中和，且萃取。將合併之萃取物用水洗滌，用Na2S04乾燥且於真空中濃縮。急驟層析提供呈橙色固體之化合物2Β(13·50 g，91%)。步騍2-化合物2C之合成

2B + A

NHBOC 將胺 2B(1.50 g，5·19 mmol)及化合物 A(實例 1，1·75 g， 5·13 mmol)溶解於 DMF(10 mL)及 CH2C12(10 mL)中。向所得溶液中依序添加EDCI鹽酸鹽（1·50 g，7·83 mmol)、 ΗΟΒΤ(1.05 g，7·82 mmol)及二異丙基乙基胺（3.71 g， 28.70 mmol) 〇將所得反應混合物於70〇C下攪拌18 h，冷卻至室溫，用CH2C12稀釋，用水洗滌，用Na2SQ4乾燥，且於 129244.doc -67- 200843756 真空中濃縮。對所得殘餘物進行急驟層析提供呈橙色凝膠狀之化合物2C(2.31 g，74%)。步驟3-化合物2Ό之合成

將化合物 2C(2.10 g，3·46 mmol)及 Raney® 2800 鎳（1.0 g)於CH3OH(100 mL)中之懸浮液於H2(30 psi)下震盪6小時。經由矽藻土短墊過濾混合物且於真空中濃縮濾液以提供呈橙色固體之化合物2D(1.80 g，90%)。步驟4-化合物2E之合成

將胺2D(200 mg，0.3 47 mmol)及甲基吡啶醯氣鹽酸鹽（62 mg，0.348 mmol)溶解於CH2C12中。接著經由注射器引入 Et3N。將所得溶液於室溫下攪拌6 h，用1.0 M NaOH溶液處理，且萃取。將萃取物用水洗滌，用Na2S04乾燥且於真空中濃縮。使用急驟層析純化所得殘餘物提供呈白色泡沫之化合物2E(167 mg，71%產率）。步驟5 -化合物2之合成使化合物 2E(160 mg，0.235 mmol)及 H2S04(濃，0.50 mL)於乙醇（10 mL)中之溶液回流2.5 h，冷卻至室溫，且用 129244.doc -68- 200843756 1.0 M NaOH中和。萃取混合物後，將合併之有機層用水洗滌，用Na2S04乾燥且於真空中濃縮。對粗殘餘物進行急驟層析提供呈白色固體之化合物2(88 mg，66%)。MS: 564 (MH+) 〇實例14 化合物3之製備

nh2 3 步驟1-化合物3C之合成

將化合物3A(1.43 g，10 mmol)及異派咬酸3Β(1·29 g，10 mmol)溶解於PPA(20 g)中且將所得混合物於180°C下加熱 3.5 h，冷卻至室溫且用水稀釋至100 mL。接著使用固體 NaOH將溶液鹼化至pH 14。接著將所得沈澱物濾出且用 CH3OH反覆洗滌。於真空中濃縮合併之CH3OH萃取物且使用矽膠急驟層析（於CH30H/CH2C12中之25-40% 5 N NH3)純化所得殘餘物以提供呈深色固體之化合物3C(1.90 g， 81%) 〇步驟2-化合物3Ε之合成 3C +

129244.doc -69- 200843756 向化合物 3D(181 mg，0·54 mmol)、HATU(247 mg，0·65 mmol)及 Et3N(84 μΐ，0.6 mmol)於 DMF(12 mL)中之混合物中添加化合物3C( 126 mg，0.54 mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌24 h，於真空中濃縮。接著將所得殘餘物溶解於CH3OH中且於真空中濃縮所得溶液。使用矽膠急驟層析 (於CH30H/CH2C12中之5-10% 5 N NH3)純化所得殘餘物以提供呈黃色油狀物之化合物3E(210 mg，70%)。步驟3-化合物3之合成將於化合物 3E(96 mg，0.174 mmol)於 15 ml 25% CH3OH/二噁烷中之1 M HC1中之溶液於室溫下攪拌48小時。於真空中濃縮混合物且將所得殘餘物於高真空下乾燥，接著將其溶解於CH3OH中。於真空中濃縮所得溶液且使用矽膠急驟層析（於CH3OH/CH2Cl2中之10-15% 5 N NH3) 純化所得殘餘物以提供呈澄清油狀物之標題化合物3(48 mg，61%)。MS: 453 (MH+)。實施例15 化合物4之製備

步驟1-化合物4C之合成

129244.doc -70- 200843756 將化合物 4A(1,75 g，6,66 mmol)與化合物4Β(2·93 g， 15.07 mmol)之混合物於120°C下攪拌2天，接著冷卻至室溫。用1.0 M NaOH溶液（30 mL)處理反應混合物，接著用 EtOAc萃取。將合併之有機層用水洗滌，用Na2S04乾燥，接著於真空中濃縮。使用急驟層析（矽膠，於己烷中之50% EtOAc作為溶離劑）純化所得粗殘餘物以提供510 mg化合物 4C(18%)。步驟2-化合物4D之合成

4C

ΝΗ

4D

向5 00 mL加壓瓶中添加化合物4C(490 mg，1 · 1 8 mmol) 於CH3OH(20 mL)中之溶液。於N2氣流下，將氫氧化鈀 (3 00 mg，20 wt.%於碳上）固體添加至溶液中且於55 psi氫下將所得反應物震盪40 h，接著過濾。於真空中濃縮濾液且於真空下乾燥所獲得之殘餘物以提供呈黃色固體之化合物 4D(340 mg，88%) ° 步驟3-化合物4E之合成

向50 mL圓底燒瓶中依次添加化合物4D(287 mg，0.88 mmol)、化合物 A(實例 1，300 mg，0.88 mmol)、EDCI 鹽酸鹽（210 mg，1·10 mmol)、HOBT(149 mg，1.10 mmol)及二異丙基乙基胺（228 mg，1·76 mmol)。DMF(3 mL)及 129244.doc -71 - 200843756 CH2C12(3 mL)。將所得反應混合物於70°C下攪拌15 h且冷卻至室溫。添加1 N NaHC03溶液後，用CH2C12萃取所得混合物。將合併之有機萃取物用Na2S04乾燥且於真空中濃縮。使用矽膠急驟層析（於CH2C12中之10% CH3OH作為溶離劑）純化所得粗產物以提供呈固體之化合物4E(23 1 mg， 41%)。步驟4 -化合物4之合成向25 ml圓底燒瓶中添加化合物4E(200 mg，0.31 mmol) 於CH2C12(2.5 mL)中之溶液。接著經由注射器將TFA添加至溶液中。將所得反應物於室溫下攪拌15 h，用（：112(]12稀釋，用1.0 M NaOH溶液中和，且分離。將有機溶液用水洗滌且用Na2S04乾燥。蒸發溶劑後，使用製備型TLC(於 CH2C12中之10% CH3OH作為溶離劑）純化粗產物以提供呈白色固體之化合物4(85 mg，50%)。MS: 544 (MH+)。實例16 化合物5之製備

步驟1-化合物5B之合成

129244.doc -72 - 200843756 於〇°C下經l.o h將化合物5A(100 g，0.389 mol)於 THF(400 mL)中之溶液逐滴添加至LDA(23 3 mL，2.0 M於 THF/庚烷/乙基-苯中，0.466 mol)於THF(300 mL)中之溶液中。將橙紅色溶液於0°C下攪拌30 min，且接著藉由套管將其轉移至預先冷卻（〇°C)之N-氟苯磺醯亞胺（153 g，0,485 mol)於無水THF(約600 mL)中之溶液中。將所得反應物於〇°C下攪拌30 min，且接著於20°C下攪拌18小時。於真空中將總溶劑體積降低至其原始體積之約三分之一，接著添加 EtOAc(l L)。依序用水、0·1 N HC1水溶液、飽和NaHC03 水溶液及鹽水洗滌所得溶液。將有機層用MgS04乾燥，過濾，且於真空中濃縮以提供粗液體，使用急驟層析（6:1己烷_EtOAc)純化該液體以提供化合物5B(93.5 g，87%)。步驟2-化合物5C之合成

5B

5C

Boc

向於 THF(3 00 mL)中之化合物 5B(50 g，0.181 mol)於 CH3OH(200 mL)中之溶液中添加 Li0H-H20(9.2 g，0.218 mol)於水（100 mL)中之溶液且將所得反應物加熱至45°C並使其於此溫度下攪拌6小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，於真空中濃縮，且於真空中乾燥所得殘餘物以提供化合物 5C(45 g，100%)。步驟3 -化合物5Ώ之合成

5C

5D N、

Boc 129244.doc •73· 200843756 於20°C下將化合物5C(20.4 g，0.081 mol)缓慢添加至含有CH2C12(25 0 mL)之燒瓶中。將所得白色漿液冷卻至0°C且用草醯氯（6.7 ml，0.075 mol)及一滴DMF缓慢處理。使反應物於20°C下攪拌0.5 h，接著於真空中濃縮且於真空中乾燥所得殘餘物以提供化合物5D。步驟4-化合物5F之合成

Of

向化合物5D(0.075 mol)於CH2C12(250 mL)中之溶液中添加化合物 5E(15 g，0.054 mol)於 iPr2NEt(25 ml，0.135 mol) 中之溶液，同時維持20°C之溫度。1 h後，於真空中濃縮混合物且將所得殘餘物溶解於CH3OH(200 mL)/CH2Cl2(200 mL)/H20(l mL)中且使所得溶液於20°C下攪拌1 h。接著於真空中移除溶劑且於20°C下用TFA(200 mL)於CH2C12(250 mL)中之溶液處理所得殘餘物。使用急驟層析（0-7% 7 N NH3-CH30H/CH2C12)純化所得溶液以提供化合物5F(自5C 之80-90%產率）。步驟5-化合物5之合成

5G 向化合物 5F(0.41 g，1.0 mmol)於 CH2C12(20 mL)中之溶液中添加化合物5G(0.31 g，2.5 mmol，日本專利 129244.doc -74- 200843756 63227573，1988)、NaBH(OAc)3(0.53 g，2.5 mmol)及數滴 AcOH且使所得反應物於20°C下攪拌約15小時。使反應混合物在10% NaOH與CH2C12之間分溶且將有機層用Na2S04 乾燥，接著於真空中濃縮。使用急驟層析（〇_5% 7 N ΝΗ3-CH30H/CH2C12)純化所得殘餘物以提供化合物5(0.45 g， 87%)。MS: 516 (M+H) 〇實例17 化合物6之製備

F 6 步驟1-化合物6A之合成 C(〇)OC2H5 1B + CNBr

EtOH; rt —---^

F

6A 於室溫下向化合物1Β(1·0 g，3·55 mmol)於C2H5OH(25 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加固體CNBr(564 mg ; 5.33 mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌5天，隨後於真空中濃細。使殘餘油狀物在EtOAc(30 mL)與2 M Na2C〇3(l〇 mL) 之間分溶，收集水層且使用6 N NaOH將pH值調至PH〜10，且使用EtOAc(2xl〇 mL)再萃取驗性溶液。將合併之有機萃取物用鹽水（5 mL)洗滌，接著濾過無水MgS〇4。於真空中 129244.doc -75- 200843756 濃縮濾液以提供呈棕色粉末之化合物6A( 1.03 g ; 94%)，不經進一步純化即加以使用。FABMS: 307 (MH+; 100%)。步驟2 -化合物6B之合成

ch2C!2j mom 人nh 广n.c(0)OC2H5

- H 0

F

在乾燥燒瓶中，於惰性氣氛下，將化合物6A(369 mg ; 1.20 mmol)於CH2C12(11 mL)中之溶液以超音波處理攪拌直至溶液變成澄清琥珀色。向該琥珀色溶液中添加異氰酸4-氟苯酉旨（158 μΐ^; 190 mg; 1.38 mmol)。使反應物於室溫下攪拌30.5 h，接著將數滴CH3OH添加至反應溶液中，且於真空中濃縮反應混合物。將殘餘固體溶解於回流Et20(約 3 0 mL)中。過濾不可溶物質，且使用溫己烷將濾液稀釋至約60 ml之體積。接著將溶液於蒸汽浴上濃縮至約30 ml之體積，此時注意到沈澱。使所得混合物於室溫下靜置約3 h且接著過濾。將所收集之固體用Et20-己烷（1:1 v/v)洗滌且乾燥以提供呈紅棕色粉末之化合物6B(3 94 mg ; 74%)，不經進一步純化即加以使用。FABMS: 444 (MH+; 100%)。步驟3-化合物6C之合成 6B + (CH3)3Sil

Η·ΗΙ 6C 向化合物 6B(333 mg; 0.751 mmol)於 CHC13(2 mL)中之 129244.doc -76- 200843756

經攪拌懸浮液中添加（CH3)3SiI(214 pL ; 301 mg ; 1.51 mmol)。使所得紅棕色溶液於室溫下攪拌20 min，接著將其轉移至預加熱至50°C之油浴中。於50°C下攪拌5 h後，添加另一份（CH3)3SiI(54 ; 75 mg ; 0.378 mmol)且於 50°C 下再繼續攪拌2·5小時。接著自加熱浴中移出反應混合物 (由固體及溶液相組成）且將CH3OH(2.5 mL)分兩份添加至反應混合物中。將所得溶液攪拌且加溫至50°C歷時數分鐘，使其冷卻至室溫，接著過濾。用l:l(v/v)之CH3OH-EtOAc洗滌所收集之固體以提供呈淺紅棕色粉末之氫碘酸鹽形式之化合物6C(356 mg)，不經進一步純化即加以使用。FABMS: 372 (MH+; 100%)。步驟4-化合物6D之合成

6C

A F^n^nh Η υ nhc(〇)〇c4h9

6D

向化合物6C(340 mg ; 0·681 mmol)、化合物Α(實例1， 228 mg ; 0.681 mmol)、ΗΟΒΤ(9·2 mg ; 0.0681 mmol)及 NEt3(379微升；275毫克；2.72毫莫耳）於DMF(13 mL)中之經攪拌懸浮液中添加固體EDCI(163 mg ; 0.851 mmol)。將混濁反應混合物置於油浴（預加熱至50°C )中且使反應物於 50°C下攪拌30 min，此後使所得澄清琥珀色溶液於室溫下再攪拌23.5 h。將數滴水添加至反應混合物中，且於真空中於60°C下將反應混合物濃縮。使濃縮物在EtOAc(20 mL) 與水（5 mL)-鹽水（2·5 mL)之間分溶且用EtOAc(2x5 mL)萃 129244.doc -77· 200843756 取水相。將合併之萃取物用鹽水（2.5 mL)洗滌且濾過無水 MgS04。於真空中濃縮濾液，且使用矽膠急驟層析 (CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(97:3:0.5-> 96:4:0.5)梯度溶離）純化所獲得之殘餘物以提供呈淺黃色粉末之化合物6D(222 mg ; 47%)。FABMS: 689 (MH+;〜93%); 578 (〜58%); 478 (100%) 〇步驟5-化合物6之合成向化合物 6D(208 mg; 0.302 mmol)於 CH2C12(3 mL)中之溶液中添加TFA(928 pL; 1.37 g; 12J mmol)且接著用乾燥N2沖洗反應燒瓶，密封且使其於室溫下靜置6小時。接著於真空中濃縮反應混合物且使所獲得之殘餘物在 EtOAc(20 mL)與2 M Na2C03(3 mL)及足夠水之間分溶以提供兩個澄清相。用EtOAc(3x5 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水（3 mL)洗滌，接著濾過無水MgS04。於真空中濃縮濾液且使用矽膠急驟層析（用CH2C12-CH30H-NH40H(97:3 :0.5)溶離）純化所獲得之殘餘物以提供呈淺黃色粉末之化合物 6(130 mg ; 72%)。FABMS: 589 (MH+; 〜64%); 478 (100%) 〇使用實例1-17中所述之方法，製備化合物7-387 :

129244.doc 78- 200843756 編號 R R乃 R3 Ru Z R5 物理資料 MS (MH+) 7 -ch3 5-OCH3 H H -ch2- 2-NH2 463 8 -ch3 6-C1 H H -ch2- 2-NH2 467 9 -ch3 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 467 10 -ch3 5-Br H H -ch2- 2-NH2 512 11 〇? 5-Cl H H -ch2- 2-NH2 535 12 苯甲基 5-F H H -ch2- 2-NH2 527 13 -CH(CH3)2 5-Br H H -ch2- 2-NH2 540 14 -CH2NH2 H H H -ch2- 2-NH2 488 15 -CH2NHS02CH3 H H H -ch2- 2-NH2 526 16 -CH2NHC(0)CH3 5-Cl H H ch2- 2-NH2 17 -CH20CH3 5-F H H -CH2- 2-NH2 481 18 -CH2NH2 5-Cl H H -ch2- 2-NH2 482 19 -CH20CH3 6,7-二-F H H -ch2- 2-NH2 499 20 6-F H H -ch2- 2-NH2 521 21 5-F H H -ch2- 2-NH2 521 22 6-F H H -ch2- 2-NH2 507 23 5-F H H -ch2- 2-NH2 520 24 5-F H H -ch2- 2-NH2 521 25 5-Br H H -ch2- 2-NH2 568 26 (CH 5-F H H -ch2- 2-NH2 507 27 5-F H H -ch2- 2-NH2 507 28 F H H H -ch2- 2-NH2 531 29 F 5-F H H -ch2- 2-NH2 549 30 6-F H H -ch2- 2-NH2 531 31 卞\ 6,7-二-F H H -ch2- 2-NH2 567 32 6-C1 H H -ch2- 2-NH2 547 33 5-F H H -ch2- 2-NH2 531 129244.doc -79- 200843756

34 F 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 565 35 H H H -ch2- 2-NH2 531 36 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 547 37 Qr\ 5-C1 H H -ch2· 2-NH2 529 38 0¾ 6-F H H -ch2- 2-NH2 557 39 Q-^ F 5-Br H H -ch2- 2-NH2 592 40 今\ F 5-Br H H •ch2- 2-NH2 610 41 ci令l 5-F H H -ch2- 2-NH2 547 42 Q：\ OH 5-F H H •ch2- 2-NH2 529 43 6-F H H -ch2- 2-NH2 553 44 0¾ 6-F H H -ch2- 2-NH2 564 45 H H H -CH2- 2-NH2 529 46 Cl 5-F H H -ch2- 2-NH2 581 47 cM0^ 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 563 48 ci<H 6-C1 H H -ch2- 2-NH2 563 49 och3 5-F H H -ch2- 2-NH2 543 50 Qi cf3 5-F H H -ch2- 2-NH2 581 51 c,^ Cl 5-C1 H H _ch2- 2-NH2 597 52 0CF3 5-F H H -ch2- 2-NH2 597 129244.doc -80- 200843756 53 〇ch3 5-Br H H -ch2- 2-NH2 604 54 Cl炉 Cl 6-C1 H H -ch2- 2-NH2 597 55 h3ch2c〇F^^ 5-CH3 H H -ch2- 2-NH2 571 56 f3c f3c 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 665 57 f3c. F3c 5-Br H H -ch2- 2-NH2 710 58 6-乙氧基 H H -ch2- 2-NH2 540 59 〇_ 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 546 60 nh2 H H H -ch2- 2-NH2 511 61 CH 5-F H H -ch2- H 499 62 CH 6-C1 H H -ch2- 2-NH2 530 63 \Jr\ 5-F H H -ch2- 2-NH2 515 64 6-F H H -ch2- 2-NH2 514 65 6-F H H -ch2- 2-NH2 515 66 7-C1 H H -ch2- 2-NH2 531 67 Qr\ H H H -CH2- 2-NH2 496 68 5-F H H -ch2- 2-NH2 515 69 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 531 70 /= N -v \Jr\ 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 531 71 5,6-二-F H H -ch2- 2-NH2 532 72 5-Br H H -ch2- 2-NH2 575 129244.doc -81 - 200843756

73 /=N ) 6-乙氧基 H H -ch2- 2-NH2 541 74 h3c 5-F H H -ch2- 2-NH2 528 75 /= N -j ndr\ 6-F H H -ch2- 2-NH2 515 76 Q^- 〇 5-Br H H -ch2- 2-NH2 59! 77 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 530 78 5-C1 H H - ch2- 2-NH2 530 79 /= N yt\ Cl 5-F H H -ch2- 2-NH2 548 80 /= N ) 5-CF3 H H -ch2· 2-NH2 565 81 rfV〆 ^=N H H H -ch2- 2-NH2 497 82 /= N -, Cl 6,7-二-F H H -ch2- 2-NH2 567 83 CH 6,7-二-F H H -ch2- 2-NH2 532 84 OH 5-F H H -ch2- 2-NH2 530 85 Ck \=N 5-CF3,7-F H H -ch2- 2-NH2 617 86 h2n 5-F H H -ch2- 2-NH2 529 87 ch3 pX ηγ r\J^T H H H -ch2- 2-NH2 500 88 9。 ΟΛΟ H H H -ch2- 2-NH2 485 89 9n OJXO H H H -ch2- 2-NH2 489 90 〇/VV 6-F H H •ch2- 2-NH2 514 91 (? 1 6-F H H -ch2- 2-NH2 503 129244.doc -82- 200843756

92 9。 5-F H H -ch2- 2-NH2 503 93 H H H -ch2- 2-NH2 501 94 h3c \^N 5-F H H -ch2- 2-NH2 518 95 h3c N^N κί\Γ\, 5-C1 H H -ch2- 2-NH2 534 96 9s *\Γ\Γ 5-F H H -ch2- 2-NH2 519 97 .ch3 pX Νγ> 6,7-二-F H H -ch2- 2-NH2 536 98 H3C \pN 5-Br H H -ch2- 2-NH2 579 99 H3C 6-乙氧基 H H -ch2- 2-NH2 544 100 5-F H H -ch2- 2-NH2 503 101 5-Br H H -ch2- 2-NH2 563 102 9 5-F H H -ch2- 2-NH2 502 103 h3c N^N 〇xr\j 5-CF3 H H -ch2- 2-NH2 568 104 h3c yp 〇\fX, 5-CF3J-F H H -ch2- 2-NH2 586 105 5-F H H -ch2- 2-NH2 598 106 η3〇Λ^) 5-F H H -ch2_ 2-NH2 517 129244.doc -83 - 200843756

107 ^C(CH3)3 h3c々 5-F H H -ch2- 2-NH2 573 108 h3(T^0 5-F H H -ch2- 2-NH2 517 109 ch3-s- 5-F H H -ch2- 2-NH2 483 110 CH3-CH2-S- 5-F H H -ch2- 2-NH2 497 111 CH3-S02- 5-F H H -ch2- 2-NH2 515 112 ⑴i 5-F H H -ch2- 2-NH2 546 113 h3c s 5-F H H -ch2- 2-NH2 511 114 f3c八s-备 5-F H H -ch2- 2-NH2 551 115 H3〇\ 卜 > h3c s 5-F H H -ch2- 2-NH2 541 116 HS- 5-F H H -ch2- 2-NH2 469 117 CH3-S- 5-F H 2-CH3 -ch2- 2-NH2 497 118 CH3-S- 5-F F H -ch2- 2-NH2 501 119 5-F H H -ch2- 2-NH2 529 120 0$ 5-F H H -ch2- 2-NH2 522 121 H3C02S_N二N - $ 5-F H H -ch2- 2-NH2 600 123 5-F H H -ch2- 2-NH2 528 124 5-F H H -ch2- 2-NH2 564 125 F CH3 5-F H H -ch2- 2-NH2 578 126 S02CH3 F分If 5-F H H -ch2- 2-NH2 625 127 5-F H H -ch2- 2-NH2 546 128 f3c〇2s-(^n-$ 5-F H H -ch2- 2-NH2 654 129 CH3-0-(CH2)2-NH- 5-F H H -ch2- 2-NH2 510 130 5-F H H -ch2- 2-NH2 564 131 Ή H3C b 5-F H H -ch2- 2-NH2 480 132 CH3-0- 5-F H H -ch2- 2-NH2 467 129244.doc -84- 200843756

133 ch3-ch2-o- 5-F H H -ch2- 2-NH2 481 134 ch3-o-(ch2)2-o- 5-F H H -ch2- 2-NH2 511 135 (CH3)2-CH-〇. 5-F H H -ch2- 2-NH2 495 136 5-F H H -ch2- 2-NH2 529 137 H H H -ch2- 2-NH2 511 138 5-CF3J-F H H -ch2- 2-NH2 582 139 5-F H H ch3 一 CH— 2-NH2 528 140 5-F F H -ch2- 2-NH2 532 141 5-F OH H -ch2- 2-NH2 530 142 /=N D 5-F H H ch3 一 CH— 2-NH2 529 143 /=N 5-F H H ch3 -CH- 2-NH2 529 144 5-F ch3 H -ch2- 2-NH2 528 145 6-F H H ch3 一 CH— 2-NH2 528 146 H 5-F H H -ch2- 2-NH2 437 147 n /CH3 Η3〇Λ^} 5-F H H -ch2- 2-NH2 531 148 H3Cv/CH3 〇y\/ 5-F H H -ch2- 2-NH2 531 149 xh3 O-TLro 5-F H H -ch2- 2-NH2 585 150 H3C ch3 5-F H H -ch2- 2-NH2 549 151 /CF3 ¢0 5-F H H -ch2- 2-NH2 571 152 Qr\ H F H -ch2- 2-NH2 514 153 (ch3)2n-(ch2)2-nh- 5-F H H -ch2- 2-NH2 523 154 CH3-S- 5-F H H CH3 —CH— 2-NH2 155 5-F H 2-CH3 -ch2- 2-NH2 129244.doc -85- 200843756 156 5-F H H -ch2- 2-NH2 514 157 Oi 5-F H H -ch2- 3-NH2 514 158 O"? 5-F H H -ch2- 2-NH2 539 159 ο 5-F H H -ch2- 2-NH2 520 160 ch3ch2o- 5-F F H -ch2- 2-NH2 161 h3c ch3 /N-(ch2)2-n 十 H3c 5-F H H -ch2- 2»NH2 538 162 HsC-N^ 5-F H H -ch2- 2-NH2 535 163 5-F H 5-OH -ch2- 2-NH2 530 164 5-F F H -CH2- 3-NH2 532 165 C0N—$ 5-F F H -ch2- 2-NH2 540 166 /=N -s ^Jr\ 5-F H H -ch2- 3-NH2 515

編號 R R3 Z Rb MS (MH十） 167 H - ch2- 2-NH2 502 168 -CH2OCH3 H -ch2- 2-NH2 464 169 H -ch2- 2-NH2 504 170 H -ch2- 2-NH2 460 171 (ch3)2-ch_ H -ch2- 2-NH2 462 172 H -ch2- 2-NH2 477 173 H -ch2- 2-NH2 514 174 H -ch2- 2-NH2 532 175 cmQ^ H -ch2- 2-NH2 530 I29244.doc -86 - 200843756

176 F H -ch2- 2-NH2 532 111 H -ch2- 2-NH2 540 178 Cl H -ch2- 2-NH2 564 179 och3 H -ch2- 2-NH2 526 180 h3ch2c〇 F H -ch2- 2-NH2 558 181 H -ch2- 2-NH2 497 182 Oc' nh2 H -ch2- 2-NH2 512 183 /=N ) ^Jr\ Cl H -ch2- 2-NH2 531 184 /=N ^ ^Jr\ H -ch2- 2-NH2 498 185 H -CH2- 2-NH2 497 186 h3C\ H -CH2- 2-NH2 511 187 H3>9 \^N 〇\r\j H -ch2- 3-NH2 501 188 〇9 v/W H -ch2- 2-NH2 486 189 H -ch2- 2-NH2 486 190 H3Vp N^N o\j\, H -ch2- 2-NH2 501 191 〇v\ H -ch2- 2-NH2 536 192 H -ch2- 2-NH2 547 129244.doc -87- 200843756 193 0¾ H -ch2- 2-NH2 547 194 (CH3)3C. H -CHr 2-NH2 543 195 H -ch2- 2-NH2 581 196 h3c N^N 〇xr\j F -CHr 2-NH2 519 197 h3c >9 N^N 〇\j\, F ch3 一 CH— 2-NH2 515 198 h3c N^N OH -ch2- 2-NH2 517 199 h3c \^N ^\J\, 9 -ch2- 2-NH2 577 200 F -ch2- 2-NH2 515 201 Q yrux, F -ch2- 2-NH2 504 202 H -CHr 3-NH2 497 203 F H -ch2- 3-NH2 532 304 ^Ir\ F -ch2- 3-NH2 515 205 F F -ch2- 3-NH2 550 〇

129244.doc -88- 200843756 編號 R 物理資料 MS (ΜΗ.) 206 -ch3 434 207 497 208 514 209 530 OR3

編號 R A R3 R2 物理資料 MS (MH+) 210 /= N \Jr\ 5-C1 C H 532 211 5-F C H 515 212 Ch 5-C1 C H 532 213 /=N D n^Jr\ 5-F C H KVnh2 516 214 o? H N H 503 215 H N H /=N 4. /)-NH2 503 216 (ch3)2ch- H N H 463 217 FVv, 5-F C H CVnh2 550 218 Or\ 5-F C H f^NH2 515 129244.doc •89- 200843756 219 5-CI C H ^-tm2 532 220 6-C1 C H ^^NH2 548 221 /=N ^ 5-F C H f}~NHz 516 222 Cl炉 Cl 6-C1 C H ^}"NH2 600 223 /=N n<Jr\ 5-CI C H 532 224 Oi 6-F C H Κ^·Νη2 515 225 /= N -j ^Jr\ H N H Κ^·νη2 499 226 h3c H N H ^Vnh2 502 227 〇9 yJXTO H N H $Vnh2 487 228 0¾ H N H f}"NH2 548 229 0¾ H N H 548 230 /=N -) ^\Jr\ H N H 分NH2 499 231 h3c H N H 232 〇cv\ H N H f^NHz 537 233 0¾ H N H j卜2 548 129244.doc -90- 200843756

234 00 H N H CVnh2 ^~N 541 235 ch3ch2o F H N H 559 236 H N H 叫 498 237 5-F C F KVnh2 533 238 F 5-F C H KVnh2 550 239 F 5-F c e ^Vnh2 550 240 5-F c H 515 241 Ch 5-F c H ^tNH2 516 242 CH H c H WVnh2 497 243 (CH3)2N-CH2- H N H ^Vnh2 244 H3C yp γΝ v/V\^ 5-F c H ^^nh2 519 245 h3c 〇\r\j H c H ^Q^Nh2 501 246 H3C 5,6-二- F c H WVnh2 537 247 5-F c H i-\^N 500 248 Ch 5,6-二-F c H i~€tNHz 534 249 H> \^N 5-F c F 537 250 5-F c F ^tNH2 534 129244.doc •91 · 200843756

251 /=N 5-F C F 534 252 5-F C F 533 253 F 5-F C F KVnh2 568 254 F命 F 5-F C F KVnh2 568 255 H N H ^Vnh2 487 256 ζΗ H C F 515 257 H> γΝ H C F 519 258 H N F K广nh2 516 259 Os H N H ^>-nh2 505 260 H N F 516 261 h3c H N F 520 262 5-F C H KVnh2 504 263 5-F C H ^>-nh2 522 264 〇9 5-F c H 504 265 〇v\ H N H 537 266 (CH3)2N-CH2- H N F 496 267 〇9 H N F W 广 nh2 505 268 CH3CH2-0- 5-F C H 129244.doc -92- 200843756 269 ch3-s- 5-F C H 270 CH3CH2-0- 5-F C F ^tm2 500 271 H N F 555 272 0〇L/ H N F 566 273 H N H 498 274 ζΗ 5,6-二- F C F 551 275 O? 5-F C F ^}"NH2 541 276 5-F c H WVnh2 523 277 5-F c H h2n 278 5-F c H % N〜N 539 279 ch3 h3c-^ H N H K广nh2 515 280 H N H ^Vnh2 501 281 OA-ro H N F WVnh2 505 282 H N H ^>-nh2 536 283 "CH H N F 523 284 Oi 5-F C F h2n 285 h3cv〇 V H N H 501 129244.doc •93- 200843756 286 F H N H KVnh2 533 287 /= N ^ \Jr\ H N F KVnh2 517 288 0¾ H N H WVnh2 548 289 H N H KVnh2 533 290 H C F KVnh2 291 ^r\ H N F i 分 nh2 515 292 ^ir\ 5-F C F ^NH2 532 293 5-F C H K>叫 514 294 H N H 497 295 (ch3)2n- 5-F C F 296 CH3CH2-S- 5-F C F 297 CH3-0- 5-F c F 298 [\Jr\ H N H \jQr〇z^ 512 299 CH H N F ^-〇-〇CH3 530 300 5-F C F ^^Q-och3 547 301 ^ir\ 5-F C H ^"Cy〇CH3 529 302 5-F c H \<χ XF 517 303 5-F c F F 535 304 {Ot\ H N H Cl xci 551 129244.doc -94- 200843756

305 F H N F KVnh2 551 306 5-F C H N-N 500 307 5-F C H 500 308 5-F c F 卜 nh2 h3c 547 309 (CH3CH2)2N- 5-F c F ^^nh2 310 CH H N H p厂nh 498 311 Oi H N F p f NH \~Qn 516 312 5-F C H ? /^NH 515 313 Or\ 5-F c F ^0 533 314 h3c 0 N—$ 5-F c F ^^>-nh2 315 ch3-s- H N F 316 CH3CH2-0- H N F 317 H N F …>~nh2 566 318 H N F 489 319 CH H N F VCo 489 320 CH H N F 505 321 [^Jr\ H N F vd 505 322 C^i 5-F C F xnh2 533 323 CH H N F nnh2 516 129244.doc -95- 200843756 325 F H N F vQ 540 325 H N F 326 (CH3)2CH-0- 5-F C F 327 [^Jr\ H N F Η] 506 328 Oi H N F 488 329 ^Ir\ H N F 489 330 H N F 507 331 H N F ^-^sch3 551 332 ^ϊγ\ H N F V^s 506 333 ^ϊγ\ H N F h3c h3c 518 334 CH H N F ^CH3 504 335 CH3-0- H N F 336 H N F 491 337 H N F >NC(0)CH3 563 338 Oi 5-F C H h3CwCH3 \~<ru 545 339 ^jt\ 5-F C H 533 340 1^jt\ H N F 咖NH2 518 341 l^jr\ 5-F C H 咖NH2 535 129244.doc -96- 200843756 342 ^r\ H N F 520 343 6-C1 C H nh2 548 345 Ch H N H nh2 346 (ch3)2-ch- H N H nh2

OR3

CF3 編號 RJ Rl 物理資料 MS (MH+) 347 H KVnh2 489 348 F nh2 506 349 F nh2 488 350 F 507 351 F • nh2 506

129244.doc -97- 200843756

編號 RA-X- ζ RJ R1 物理資料 MS (ΜΗ， 352 V -ch2- H nh2 509 353 V -ch2- H nh2 510 354 -ch2- H nh2 524 355 Λη ύ -ch2- H nh2 532 356 0：Η ό -ch2- H a nh2 496 357 Ocvv ! (CH2)2OCH2CH3 -ch2- H nh2 506 358 OnyV -ch2- H nh2 542 359 Η -ch2- H nh2 451 360 V -ch2- H nh2 537 361 0：Η ό -ch2- H nh2 495 362 0：Η ch2cf3 :ch2_ H % nh2 501 129244.doc -98 - 200843756

363 ό -ch2- H nh2 510 364 ΡάΗ ό -ch2- H 533 365 ΟπΗ -ch2- H nh2 420 366 -ch2- H nh2 449 367 ό -ch2- H ^>-nh2 497 368 ch2cf3 -ch2- H nh2 533 369 >Η -ch2- H nh2 487 370 ό -ch2- H nh2 509 371 C〇 V -ch2- H nh2 372 F3CXiH -ch2- H nh2 373 απ -ch2- H nh2 374 C,XIH -ch2· H nh2 375 OcH -(CH2)3- H Ά nh2 129244.doc •99- 200843756 376 On fsT N—$ -ch2- H nh2 377 On N〆 N—$ -ch2- F nh2

編號 R M1 Y Rz 物理資料 MS (MH+) 378 CH -CH2- nh2 500 379 /= N . N -NH- WVnh2 502 380 N -NH- PC 广 NH2 490 381 N -NH- 494 382 ^r\ N -NH- WVnh2 501 383 ζ)τ\ N -NH- nh2 500 〇

129244.doc -100· 200843756

In、 n ch3 385 MS 529 (MH+) 〇

Cl 义 N、| γΝ^ΛΛ ch3 # 387 MS 583 (MH+) 實例18 化合物388之製備

步驟1-化合物388A之合成 129244.doc -101 - 200843756

向化合物G1(參見實例7步驟1 ; 2.3 g，8.9 mmol)於 CH2C12-DMF(1:1，50 mL)中之溶液中依序添加甲基吡啶酸 N-氧化物（1.5 g，10.6 mmol)、EDCI(2.6 g，13.3 mmol)及 HOBT(1.8 g，13.3 mmol)。將反應物於70°C下攪拌約15小時。於真空中濃縮反應混合物且將所獲得之殘餘物用 EtOAc稀釋，用5% NaOH水溶液洗滌三次，用Na2S04乾燥，且於真空中濃縮。使用急驟層析（50% EtOAc/己烷）純化所得殘餘物以提供化合物388A(2.5 g，74%)。步驟2-化合物388B之合成

388A 使用實例5步驟4中所述之方法，將化合物388A轉化為化合物388B。步驟3-化合物388C之合成

388B + 5C 向化合物 388Β(0·66 g，2.2 mmol)於 DMF(15 mL)中之溶液中依序添加化合物5C(參見實例16步驟2 ; 0.62，2.5 mmol)、1-丙烧膦酸環酐（3.3 ml，11.2 mmol，50 wt· % 於 129244.doc -102- 200843756

EtOAc中）及Ν·乙基嗎琳（1 ·4 ml，1 0.7 mmol)。將混合物於 5 0°C下攪拌3小時。將反應混合物於真空中濃縮且用EtOAc 稀釋。將溶液用5% NaOH水溶液洗滌三次，用Na2S04乾燥，於真空中濃縮且使其經歷急驟層析（10% 2 N NH3-CH3OH/EtOAc)。接著將物質溶解於CH2C12(20 mL)中且用 4 M HC1-二噁烷（4 mL)處理。於20°C下攪拌約15小時後，將反應物用10% NaOH水溶液小心地鹼化且用CH2C12萃取。將合併之有機層用Na2S04乾燥，於真空中濃縮且使用急驟層析（30% 2 N NH3-CH3OH/EtOAc)純化所獲得之殘餘物以提供呈白色固體之化合物388C(0.08 g，10%)。步驟4-化合物388之合成使用實例5步驟5中所述之方法，將化合物388C轉化為化合物388。實例19 化合物389之製備

NH 389 步驟1-化合物389C之合成

〇 CN-Boc-f 389B

NaBH(〇Ac)? THF

向 389A(300 mg，1.14 mmol)於 THF(15 mL)中之溶液中 129244.doc -103 - 200843756 添加 389B(292 mg，1.37 mmol)於 THF(1 mL)中之溶液，接著添加NaBH(OAc)3(483 mg，2.28 mmol)。使反應物於室溫下攪拌39 h，接著再添加NaBH(OAc)3(242 mg，1.14 mmol)且使反應物於室溫下再繼續攪拌3天。接著過濾反應混合物且用CH2C12充分洗滌所收集之固體。於真空中濃縮合併之濾液及洗滌液，且使所得殘餘物在EtOAc(60 mL)與水（2·5 mL)、2 M Na2C03(6.5 mL)及 6 N NaOH(5 mL)之溶液之間分溶。進一步用EtOAc(3xl5 mL)萃取水層且將合併之有機萃取物用鹽水（5 mL)洗滌，接著用無水MgS04乾燥。藉由過濾移除乾燥劑，且於真空中濃縮濾液且使用矽膠急驟層析（EtOAc/己烷= 1:1)純化所得殘餘物以提供呈無色膠狀物與白色泡沫之混合物之化合物389C，其在靜置後凝固（368 mg，70%)。ES-MS: 461 (MH+; 100%)。步驟2-化合物389D之合成

389C

cf3co2h ch2ci2

389D 經由注射器向化合物389C(358 mg，0.777 mL)於 CH2C12(7 mL)中之經攪拌冰冷溶液中添加冷的純TFA(576 微升，886毫克，7.77毫莫耳）。將所得反應物於冰水浴中攪拌30 min，接著於室溫下攪拌29.5小時。於真空中移除揮發性物質，且用Et20(35 mL)將所獲得之膠狀殘餘物濕磨（磁性攪拌器）16小時。過濾及用Et20洗滌所收集之固體產物提供呈白色粉末之化合物389D之雙三氟乙酸鹽（449 129244.doc -104- 200843756 mg，98%) 〇步驟3-化合物389之合成向化合物 389D(100 mg，0.170 mmol)於 CH2C12(5 mL)之經攪拌懸浮液中添加Et3N(47.4微升，34.4毫克，0.340毫莫耳）。向所得溶液中添加化合物5G(25,1 mg，0.204 mmol)，接著添加NaBH(OAc)3(72.1 mg，0.340 mmol)。於室溫下攪拌66 h後，TLC揭示淺黃色反應懸浮液中未改變之起始物質之存在。因此，再添加一定量之 φ NaBH(OAc)3(72.1 mg，0.340 mmol)且於室溫下繼續攪拌總共90小時。接著過濾反應混合物且用CH2C12充分洗滌所收集之固體。於真空下汽提合併之濾液及洗滌液的溶劑，且使殘餘物在EtOAc(20 mL)與由水（0.6 mL)、2 Μ Na2C03(1.5 mL)及6 N NaOH(1.2 mL)組成之溶液之間分溶。進一步用EtOAc(3x5 mL)萃取水層。將合併之萃取物用鹽水（2 mL)洗滌且用無水MgS04乾燥。藉由過濾移除乾燥劑，且於真空中濃縮濾液。藉由製備型TLC(矽膠； ® CH2C12/CH30H/濃ΝΗ4ΟΗ=90··9:1)純化殘餘物以獲得呈淺米色泡沫之標題化合物（3 6 mg，45%)。FABMS: 468 (ΜΗ+; 100〇/〇) ° 使用上文實例1-8中所述之方法，製備下列化合物： 129244.doc -105- 200843756

129244.doc 106- 200843756

396 b 528 (ESMS) 397 N-f N 二 N、 n1naj U^nh ,6 491 (ESMS) 398 ii〇xo〇>H 6 470 (ESMS) 399 5nx/〇JT> 6 488 (ESMS) 400 ?n^〇n1〇工s 487 (ESMS) 401 5nX)nXGj〇 6 471 (ESMS) 402 ?nxAx〇 b 487 (ESMS) 129244.doc 107- 200843756

403 io^Oje。 N γ 5 471 (ESMS) 404 o 489 (ESMS) 405 々Drl XD 506 (ESMS) 406 p CT〇H 505 (ESMS) 407 p^x> 522 (ESMS) 408 p^Q 522 (ESMS) 409 〇 P^I> 506 (ESMS) 129244.doc •108- 200843756

410 pD 523 (ESMS) 411 P^L> 524 (ESMS) 412 Q rN^ On^J 501 (ESMS) 413 Q 6 γΝΗ 〇nJl> 490 (ESMS) 414 JV 广 N^N 1n^O ^n^nNH b 473 (ESMS) 415 F 488 (ESMS) 416 F 487 (ESMS) 129244.doc -109- 200843756

129244.doc 110- 200843756

423 Ο F dxk 518 (ESMS) 424 i^N 人」^^N>N^^^rsJh^NH'CH3 N 丨 θ F 585 (FAB) 425 N=p ^^Nri y 、人 nh2 ^ ch3 /'、0 591 (ESMS) 426 \ M 产义 .Nx.NH2 >」力 ό 499 (ESMS) 427 \ Μ ^ X /Ν^.ΝΗ2 弋O OjCJ F 516 (ESMS) 428 Ο 0 乂德 5 9〇^ IX^N-CHs h3c 546 (ESMS) 129244.doc 111 · 200843756

429 ^Ν^〇χχΝΗ2 Ω 498 (ESMS) 430 〇-、Ν^ 6νΌ^Τ(Χ ο 514 (ESMS) 431 571 (ESMS) 432 ΡνΛ On^VnQ 589 (ESMS) 433 Sx/o 恭。。 Μ w 573 (ESMS) 434 9vn^i On^Cs>-nQ〇 591 (ESMS) 435 广 ΝγΝΗ2 A，人^ 6 512 (ESMS) 129244.doc -112- 200843756

436 6 3jCT 530 (ESMS) 437 ν γ ύ 483 (ESMS) 438 5 484 (ESMS) 439 Or^ 6 502 (ESMS) 440 H3C ρ b 499 (FAB) 441 471 (ESMS) 442 F 488 (ESMS) 129244.doc 113 - 200843756

129244.doc -114- 200843756

450 F 563 (ESMS) 451 r γΟ 〇 514(ESMS) 452 II 、、N+0 532 (ESMS) 453 ?NoW2 b 502 (ESMS) 454 Q ΓΛ ό 〇、 v.〇· On^C^s 550 (ESMS) 455 Ο 6 Γ nh2 520 (ESMS) 456 HsC^〇 ry^〇 fVNH2 A人J 6 451 (ESMA) 129244.doc 115- 200843756

129244.doc -116- 200843756

464 Qn rVNH2 6 407 (ESMS) 465 6 O^JQ'i 534 (ESMS) 466 516 (ESMS) 467 1 6 S fVNH2 〜ν^Λ^ν 514 (ESMS) 468 0 h3c、人 >」A F h rVNH2 484 (ESMS) 469 H3C、s 1 6 3^C° 458 (ESMS) 470 h3c、s (N 人七A 6 b工s 474 (ESMS) 129244.doc 117- 200843756

471 H3C1 ryV^ fVNH2 6 467 (ESMA) 472 o H3C、s r^N"V^i ^ ό 440 (ESMS) 473 h3c 9 S rN^NH2 ό 465 (ESMS) 474 5xnXo^o 6 487 (ESMS) 475 ό DjO 472 (ESMS) 476 H3C\ a X ό OjO 466 (ESMS) 477 o 6 xo 505 (ESMS) 129244.doc 118- 200843756

478 1 3^c° 456 (ESMS) 479 1 5 0JL> 456 (ESMS) 480 Ί 6 504 (ESMS) 481 〇〇Η ΗΝ r?fVNHz 6 514 (ESMS) 482 Ο Γν^ ΟΗ b〇or 531 (FAB) 483 H3CV _ ί 6 b^cs 472 (ESMS) 484 h3c 9 ^n0^3jc〇 ό 438 (ESMS) 129244.doc -119- 200843756

129244.doc 120- 200843756

492 F 487 (ESMS) 493 F 469 (ESMS) 44 Ν ? b 6 555 (ESMS) 495 〇 mNA〇u3 ν y ύ 452 (ESMS) 496 H3CY0、〇 Τν^νΛΟΧκ b 487 (ESMS) 497 η 。山 440 (ESMS) 498 η 。力 424 (ESMS) 129244.doc 121 - 200843756

499 Ο 470 (ESMS) 500 ν_^} π 486 (ESMS) 501 〇0 〇F ^ΝγΝΗ2 F 556 (ESMS) 502 H3C、！ η^η rN丫ΝΗ2 0 Cl 500 (ESMS) 503 N~P Β^ΝΌΝγΟ^Ο 〇 566 (ESMS) 504 ο ϋνΟΟχ Ο 577 (ESMS) 505 方 ONrd ο 550 (ESMS) 129244.doc -122- 200843756

506 F Ο 506 (ESMS) 507 F Ο 522 (ESMS) 508 F Ο 533 (ESMS) 509 彳） ο 504 (ESMS) 510 Ν>) ο 520 (ESMS) 511 ς，Η3 〇 .KXy^n rs η ln^ 456 (ESMS) 512 JH3 〇 ΧΌ\) 0 匕々 F 467 (ESMS) 129244.doc 123- 200843756

513 b 482 (ESMS) 514 6 482 (ESMS) 515 1 ό αχ) 500 (ESMS) 516 Ί α〇)Ν 500 (ESMS) 517 θ 6 0n_O 500 (ESMS) 518 5:χΛχα ν γ ό 482 (ESMS) 519 CH3 0 S ryV^ rVNH2 0 F 498 (ESMS) 129244.doc 124- 200843756

129244.doc -125 - 200843756

129244.doc -126- 200843756

129244.doc -127- 200843756

129244.doc 128- 200843756

129244.doc -129- 200843756

129244.doc 130- 200843756

559 hc3>-〇 r>Ar^1 ^vNH2 H3C D XI F 496 (ESMS) 560 F 481 (FAB) 561 〇 H3C、S 广'N 人广\| 广 N1TNH2 $ F F 534 (ESMS) 562 〇 H3C、s 卜 Λ 501 (ESMS) 563 F 517 (ESMS) 564 F 517 (ESMS) 129244.doc 131 - 200843756

565 Q F bj〇 517 (ESMS) 566 Q Br bj〇 577 (ESMS) 567 N i Br 592 (ESMS) 568 Η3>ν〇νΧΟΧν F F 519 (ESMS) 569 H3C、s 1 $ 3ΧΓ2 552 (ESMS) 570 〇 F HsC、S r^N^KN Λ Un^O 537 (ESMS) 129244.doc -132- 200843756

571 F 453 (ESMS) 572 〇f H3C、s 3^0 505 (ESMS) 573 〇 h3c、s Ρ 人 504 (ESMS) 574 〇 h3〇、s 人 1 广N ^Ν-ν^ΝΗ2 519 (ESMS) 575 Q ΓΛ CA 3jGn 533 (ESMS) 576 Q Cl ^ fVNH2 549 (ESMS) 129244.doc 133- 200843756

577 H3C 9 Xobjcr 548 (ESMS) 578 h3c 9 533 (ESMS) 579 >Nli ，ΝγΝΗ2 566 (ESMS) 580 ΟΧΝ 551 (ESMS) 581 Βγ 559 (ESMS) 582 ?ν^ΟνΧΟΧκ Βγ 560 (ESMS) 129244.doc -134- 200843756

583 Br 592 (ESMS) 584 0 ΓΝ^ί Br 3Χκ 579 (ESMS) 585 JH3 x<y\^ r.. 466 (ESMS) 586 h3c、 0 \ ηΝΛο rvNHz 6 479 (FAB) 587 9 ο F 3^/0 505 (ESMS) 588 h3c^ o \nO^〇Xn b 480 (ESMS) 589 Q rNA bx? 535 (ESMS) 129244.doc -135- 200843756

129244.doc -136- 200843756

129244.doc 137- 200843756

129244.doc -138 - 609200843756

610 611 612 613 614

516 2 (ESMS) h3c

N II N NH H3C 501 (ESMS) 547 (ESMS) 531 (ESMS) 543 (ESMS) 558 (ESMS) 129244.doc 139- 200843756

129244.doc -140- 200843756

129244.doc 141 - 200843756

129244.doc 142- 200843756

636 N_p F ο 518 (ESMS) 637 h3c 9 f F 451 (ESMS) 638 ύ 00 537 (MH+) 639 b 472 (MH+) 640 $0¾ 農 3 F 519 (MH+) 641 ?ν〇^〇^〇νη F 487 (MH+) 642 H3C>N〇Vi^〇NH h3c-s=o 516 (MH+) 129244.doc -143- 200843756

129244.doc -144- 200843756

129244.doc -145- 200843756

659 ch3 r^NVNH2 F 468 (FAB) 660 CH3 >N〇XiX»N F 453 (FAB) 661 Η3>νΟΠ2 F 470 (FAB) 662 ,N〇XU> F 455 (FAB) 663 H3CWcua F 497 (ESMS) 664 H3h s NlNO^XN F 481 (FAB) 664A H3C ? F \ rr^ /yn 6 499 (FAB) 129244.doc -146- 200843756

實例20 化合物185之製備

步驟1

化合物20A及2QB之合成如美國專利第7105505號中所述來製備化合物20A及 129244.doc -147- 200843756 20B 〇化合物20C之合成於 60°C 下將 3.00 g(10.7 mmol)化合物 20Α、4·03 g(11.8 mmol)化合物 20B、3.08 g(16.1 mmol)EDC 二鹽酸鹽、2.18 g(16sl mmol)HOBT 及 3·74 mL(26,8 mmol)三乙基胺之混合物於85 mL CH2C12與25 mL DMF之混合物中攪拌5小時。於真空中移除溶劑且將所得殘餘物溶解於CH2C12中，接著用NaHC03水溶液及鹽水洗滌。將有機相分離，乾燥且於真空中濃縮以提供粗殘餘物，接著使用矽膠急驟管柱層析 (於MeOH/CH2Cl2中之0·5-1·2% 7 Μ NH3)純化該殘餘物以提供6.29 g呈白色固體之化合物20C。步驟2

Ki.BOC -►化合物 Η 185

使化合物2❹C(6.29 g)於20% TFA/CH2Cl2t之溶液於室溫下攪拌約1 5小時。於真空中濃縮反應混合物且使所獲得之殘餘物經歷鹼性水溶液處理以提供4.67 g呈白色固體之化合物 185。MH+ 497。向於5〇1111^(：112〇12與5 111[]\^011之混合物中之4.00 g(8.05 mmol)化合物185的游離驗中添加4.05 mL於乙謎溶液中之2 M HC1(8.10 mmol)。將溶液於室溫下攪拌2小時，接著於真空中濃縮以提供殘餘物，將其於真空中乾燥以提 129244.doc -148- 200843756 供4.67 g呈白色泡沫之化合物185之鹽酸鹽。實例21 化合物174之製備

步驟1

C02Et

述製備）、3,4·二氟苯甲酸（55·〇 g ; 〇·35 mol)、EDC二鹽酸鹽（90.8 g ; 0·47 mol)、HOBT(64.0 g ; 〇·47 mol)及三乙基胺（132 mL ; 0.95 mol)於 1.5 L DMF 與 1.5 L CH2C12 之混合物中之溶液加熱至70°C且使其於此溫度下攪拌21小時，接著冷卻至室溫並再攪拌48小時。接著用6 L乙酸乙酯、3 L 水及0 · 5 L鹽水稀釋反應混合物且將有機相分離且進一步用 2 L水洗條。用1 L乙酸乙酯反萃取水相且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，用NaJO4乾燥且於真空中濃縮以提供紫色粗油狀物，對其進行矽膠急驟層析（U% MeOH/CH2Cl2) 以提供133.3 g呈棕色油狀物之醯胺21B。 129244.doc -149- 200843756 步驟2

將驢胺21B(125 g ; 0.3 mol)於2·3 L乙酸中之溶液加熱至 120 C ’使其於此溫度下授拌約12小時。於真空中濃縮反應混合物且使所得殘餘物在丨.5 l飽和NaHC03水溶液與2.5 L CHWh之間分溶。分離有機相且用cHAh萃取水相。將合併之有機萃取物用NadO4乾燥，過濾且於真空中濃縮以提供104 g深米色粗固體。將粗物質懸浮於3〇〇 mL乙醚與 100 mL己烧之混合物中，攪拌，過濾且於5〇。〇下乾燥〇·5 h 以提供90 g呈米色固體之化合物21C。步驟3

將胺基甲酸酯21C(90.0 g; 〇.23 m〇1)與三甲基矽烷基碘 (230 g; 1.17 mol)於2·5 L CHCl3中之混合物加熱至65。〇且使其於此溫度下攪拌12小時。接著將反應混合物冷卻至 l〇°C ’且緩慢添加i L i M Na〇H水溶液，直至溶液為pH 129244.doc •150- 200843756 13。將6 L CHzCl2添加至驗化溶液中且將有機相分離，用水及鹽水洗務，用Na2S04乾燥，過遽且於真空中濃縮以提供56.5 g呈米色固體之胺21D，不經進一步純化即加以使用0 步驟4

將胺 21D(56.5 g ; 0.18 mol)、酸性鋰鹽 20B(73.7 g ; 0.22 mol)、EDC二鹽酸鹽（43·1 g ; 〇·23 mol)、ΗΟΒΤ(30·4 g ; 0·23 mol)及（i-Pr)2NEt(62.9 mL ; 0·36 mol)於 0.95 L DMF及 0.95 L CHWl2中之溶液加熱至66°C且使其於此溫度下攪拌 1 5小時。接著將反應混合物用6 l乙酸乙酯稀釋且用3 L水洗務。收集有機相且用2 L水、1 L鹽水洗滌，用Na2S04乾餘’過濾且於真空中濃縮至約3〇〇 mL之體積。過濾所得懸浮液且將所收集之固體用CHeir乙醚-乙酸乙酯之混合物洗滌，接著用CH2C12(250 mL)稀釋且於真空中濃縮所得溶液。使用矽膠急驟管柱層析（2-5% Me〇H/CH2C1d純化所獲知之殘餘物以提供3〇.〇 g呈白色泡沫之化合物21E d亦在不純管柱溶離份中獲得額外不純化合物21E。收集不純溶離份，濃縮至300 mL，且用200 mL乙醚稀釋所得溶液。將所得白色沈澱物過濾，用乙酸乙酯洗滌且乾燥約15小時以得 129244.doc -151 - 200843756 到另外40 g化合物21E。步驟5 化合物 174

將化合物21E(70.0 g)w.3 L CH2Cl2中之溶液冷卻至約代且向冷卻溶液中逐滴添加5〇〇 §三氣乙酸。使所得反應物升溫至室溫且攪拌12小時。接著用2 L水稀釋反應混合 :且收集水相。將有機相再萃取兩次，一次用i l水且接著用0.5 L水。將合併之水性萃取物合併且用4 l cha稀釋。向此混合物中添加2 L Na〇H水溶液（藉由將24〇心農 NaOH溶液添加至3 4中所獲得之儲備溶液）且所得溶液為 pH 10-11。接著將鹼化溶液於室温下攪拌1〇分鐘。將有機相刀離，用MgS04乾燥，過濾且於真空中濃縮以提供殘餘物將其於真空下乾燥以提供59.8g白色玻璃狀固體。將該白色玻璃狀固體溶解於300 mL CH2Cl2中且向所得溶液中添加52 mL於乙醚中之2 MHC1。使所得混合物於室溫下擾拌料鐘，接著用· mL乙㈣釋溶液，導致形成白色沈澱物。再將乙醚（5〇〇 mL)添加至沈澱物溶液中且使所得混合物於室溫下攪袢丨小時。接著過濾所得沈澱物且於真空中乾燥所收集之固體以提供58.3 g呈其鹽酸鹽形式之化合物174。MH+ 5 3 2。 129244.doc -152- 200843756

實例22 化合物666之製備

使 2-氯-3,5-二硝基吡啶 22Α(9·63 g ; 47.3 mmol)、4-胺基口辰咬 22Β(8·11 mL ; 47.3 mmol)及三乙基胺（8.55 mL ·，61 ·5 mmol)於200 mL DMF中之混合物於室溫下攪拌約15小時。於真空中濃縮反應混合物以提供殘餘物，隨後將其溶解於 CH2Cl2-MeOH之混合物中，接著於真空中濃縮，且使用矽膠急驟管柱層析（25%己烷/CH2C12至0-2%丙酮/CH2C12)純化所獲得之殘餘物以提供15.8 g呈黃色固體之二硝基胺 22C。步驟2

向二硝基胺 22C(15.4 g ; 45.3 mmol)於 300 mL EtOH 中之 129244.doc -153 - 200843756 溶液中添加54 mL 20% (NH4)2S水溶液（15 8.5 mmol)，且使所得反應物於室溫下攪拌5小時。於真空中濃縮反應混合物且使用矽膠急驟管柱層析（0-4%丙酮/CH2C12)純化所獲得之殘餘物以提供10.9 g呈橙色固體之化合物22D。步驟3

將 5·73 g(18.5 mmol)胺 22D、吡啶-2-甲酸（2.731;22.2 mmol)、EDC鹽酸鹽（5.31 g ; 27·7 mmol)、HOBT(3.75 g ; 27.7 mmol)及三乙基胺（5.00 mL ; 35.9 mmol)於 100 mL DMF及100 mL CH2C12中之混合物加熱至65°C且使其於此溫度下攪拌約1 5小時。於真空中濃縮反應混合物且使所得殘餘物經水稀釋，經CH2C12萃取且將有機相用MgS04乾燥，過濾且於真空中濃縮。使用矽膠急驟管柱層析（〇-0.6% MeOH/CH2Cl2)純化所獲得之殘餘物以提供4.50 g呈橙色泡洙之醯胺22E。步驟4

129244.doc -154- 200843756 將醯胺22E(4.50 g)於90 mL乙酸中之混合物加熱至125°C 且使其於此溫度下攪拌約15小時。於真空中濃縮反應混合物且使所得殘餘物在NaHCOyK溶液與CH2C12之間分溶。將有機相分離，用MgS04乾燥，且於真空中濃縮以提供呈米色泡沫之苯并咪唑22F(3,88 g)，不經進一步純化即加以使用。步驟5

向硝基苯并咪唑22F(3.88 g)於125 mL乙酸乙酯中之溶液中添加0.8 g 10%彼鈀活性碳且將反應物抽空且使用充氫氣氣球將其置於氫氣氛下。使反應混合物於H2氣氛下攪拌約 15小時且接著過濾。於真空中濃縮濾液以提供3.41 g呈黃色固體之化合物22G，不經進一步純化即加以使用。步驟6

將胺22G(1.94 g; 5.29 mmol)於50 mL濃HC1中之溶液冷卻至0°C且向冷卻溶液中緩慢添加NaNO2(0.47 g ; 6.88 129244.doc -155- 200843756 mmol)之水溶液。使所得反應物於〇。〇下攪拌45分鐘，此後逐份添加CuCl( 1.05 g ; 1〇·6 mmol)。接著使所得反應物升溫至室溫且使其於此溫度下攪拌3小時。使用Na〇H水溶液將反應混合物中和至pH 7，此導致形成綠色沈澱物。將所得’谷液用CHzCl2稀釋且濾過矽藻土。將有機層分離，用 Na2S〇4乾燥’過濾且於真空中濃縮以提供粗殘餘物，使用矽膠急驟管柱層析（〇·5-丨〇% Me〇H/CH2Cl2)純化該殘餘物以提供1.49 g呈白色固體之氣苯并咪唑2211。 ⑩ 步驟7

向胺基甲酸酯 22Η(1·49 g ; 3.86 mmol)於 75 mL CHC13 中之溶液中添加三甲基矽烷基碘（2·74 g ,· 19.3 mmol)，且將拳所侍洛液加熱至回流且使其於此溫度下攪拌約15小時。將反應此S物冷卻至室溫，用水稀釋，且使用1 M NaOH水〆谷液將所得溶液調至PH 8。用CHeh萃取所得溶液，且將、刀離，用NazSO4乾燥，過濾且於真空中濃縮。使用二心驟苔柱層析（於Me〇H/cH2Cl2中之1-2% 7 Μ NH3)純化所獲得之粗殘餘物以提供725 mg呈白色固體之胺221。步釋8-9 129244.doc •156- 200843756

化6t6物使用實例20之步驟1及2中所述之方法將化合物221轉化為化合物666。獲得呈白色固體游離鹼形式之化合物666。 MH+ 531。實例23 豚鼠H3受體結合檢定在此實驗中H3受體之來源為自重400-600 g之動物獲得之豚鼠大腦。用50 mM Tris(pH 7.5)之溶液使大腦組織均質化。組織於均質化緩衝劑中之最終濃度為10% w/v。將組織勻漿以l，000xg離心10分鐘以移除組織塊及碎片。接著將所得上清液以50,000xg離心20分鐘以沈降膜，接著將其於均質化緩衝劑中洗滌三次（各自以50,000xg離心20分鐘）。將膜冷凍且存儲於-70°C下待用。將所有待測試之化合物溶解於DMSO中且接著稀釋於結合緩衝劑（5〇 mM Tris，pH 7.5)中以致最終濃度為2 pg/mL，其中有0.1% DMSO。接著將膜添加（400 pg蛋白質）至反應管中。藉由添加3 11%[311]11-〇1-甲基組織胺（8.8 Ci/mmol)或3 ηΜ [3Η]Να-甲基組織胺（80 Ci/mmol)起始反應且於30°C下持續培養30分鐘。藉由過濾將已結合之配位體與未結合之配位體分離，且藉由液體閃爍光譜法測定與膜結合之放射性配位體之量。一式兩份執行所有培養且標準 129244.doc -157- 200843756 誤差始終小於10%。連續稀釋抑制放射性配位體與受體之特異性結合大於70%之化合物以測定Ki(nM)。式I化合物具有在約0.1 nM至約600 nM範圍内之Ki。較佳式I化合物具有在約0.1 nM至約100 nM範圍内之Ki。更佳式I化合物具有在約（hi nM至約20 nM範圍内之Ki。實例24 人類H3受體結合檢定用得自公共資料庫之引子藉由PCR自人類丘腦cDNA庫選殖全長人類組織胺H3受體，且將其插入CMV啟動子驅動之表現載體pcDNA-3.1(InVitrogen)中。用H3受體質體轉染 HEK-293人類胚腎細胞（ATCC)且用G-418選擇穩定表現細胞。於37°C下於具5% C02之潮濕氣氛中使細胞於含有高葡萄糖、25 mM Hepes、青黴素（penicillin)(100 U/ml)、鏈黴素（streptomycin)(100 pg/ml)、2 mM 楚醢胺酸及 0·5 mg G-418/ml之杜爾貝科經改良伊格爾培養基（Dulbecco’s modified Eagle’s medium)/10%胎牛血清中生長。對於膜製備而言，使用抽吸培養基，用5 mM EDTA/0·02%胰蛋白酶/漢克氏平衡鹽溶液（Hank’s balanced salt solution)將其替換，接著於37°C下培養5至10分鐘來採集細胞。將細胞傾析且於4°C下以l〇〇〇xg離心10分鐘，接著將其再懸浮於5〇111乂1^8*11(：1(?117.4)中且用？〇17“〇11(設定為6之PT10尖頭）使其破裂30秒。接著將組織勻漿以1000 xg離心十分鐘且將上清液傾析且以50,000xg再離心十分鐘。將所獲得之離心塊再懸浮於Tds緩衝劑中且以50,000x 129244.doc -158- 200843756 g再離心十分鐘。將膜以1毫克蛋白質/毫升Tris緩衝劑之懸浮液形式存儲於-80°C下。對於結合檢定而言，藉由Polytron使膜分散且將其於2⑽ mL具有1 ηΜ [3Η]Ν-α-曱基組織胺及一定濃度之本發明化合物（各一式兩份，相當於五個數量級範圍内之半數數量級）之50 mM Tris.HCl(pH 7.4)中培養。在10-5 Μ硫丙咪胺 (thioperamide)存在下測定非特異性結合。於30°C下培養30 分鐘後，使檢定混合物濾過0.3%聚伸乙基亞胺浸泡之GF/B 玻璃纖維過濾器，接著用緩衝劑沖洗三次，乾燥，用 Meltilex蠟閃爍體浸潰，且計數。使用非線性最小二乘曲線擬合程式由擬合資料之曲線測定IC5〇值且使用Cheng及 Prusoff之方法測定Ki值。實例25 化合物174對糖尿病小鼠之葡萄糖含量的活體内效應自 Taconic Farm(Germantown，NY)購買五週齡之雄性ICR 小鼠且置放於含有45%(kcal)來自豬油之脂肪及0· 1 2%(w/w) 膽固醇之π西方飲食π處。餵食3週後，對小鼠注射一次低劑量鏈脲黴素（streptozocin)(STZ，腹膜内（ip)75-100 mg/kg)以誘發部分胰島素缺乏。接收STZ注射兩週後，大多數經STZ治療之小鼠發展2型糖尿病且顯示血糖過多、胰島素抗性及葡萄糖不耐受。接著將糖尿病小鼠置於下列各組中之一組中：（1)未經治療之糖尿病對照組；（2)用羅格列酮（rosiglitazone)(食用5毫克/公斤/天）治療之組；（3)用化合物174(食用10/mg/kg)治療四週之組；及（4)用彳匕合物 129244.doc -159- 200843756 174(食用i/mg/kg)治療四週之組。用化合物174(食用 10/mg/kg)治療之糖尿病小鼠相對於對照小鼠及用羅格列酮 (食用5毫克/公斤/天）治療之小鼠具有顯著降低之非空腹葡萄糖及HbAlC含量（參見圖1)。因此，化合物174(即說明性式（I)化合物）有效治療患者之糖尿病。實例26 化合物174對糖尿病大鼠之HbAle含量的活體内效應 ⑩ 自斷奶時起連續3個月對七十隻雄性DIO Sprague-

Dawley大鼠餵食HFD(45% Kcal脂肪），且經腹膜内給與25 mg/kg鏈脲黴素（STZ)以誘發2型糖尿病（t2DM)。注射STZ 後，選擇四十四隻T2DM大鼠研究兩週（每組n=ll，體重介於632與838 g之間，非空腹葡萄糖介於226 mg/dl與426 mg/dl之間且HbAlc介於8.7%與10.9%之間）且使其隨意接取預稱重之45%脂肪（1^&1)11?0或化合物287(1.4，2.911^4於 HFD中）歷時兩週。每日監測體重、非空腹葡萄糖及食物 ^ 攝入。在兩週研究之前及之後分別藉由全身磁共振分析器及Cholestech GDX分析器（Hayward，CA)監測身體組成及 HbAlc含量。注射STZ後兩週STZ-DIO大鼠具有升高之非空腹葡萄糖及HbAlc含量（非空腹葡萄糖介於226 mg/dl與 426 mg/dl之間；且HbAlc介於8·7%與10.9%之間）。低劑量 STZ引起血漿胰島素含量降低48%，此不足以引起餵食飼料之大鼠血糖過多。相反，當面臨由HFD誘發之胰島素抗性時，此血漿胰島素含量誘發血糖過多。如圖2中所說 I29244.doc -160- 200843756 明，化合物287在兩週之研究期内引起非空腹血糖及 HbAlc含量之劑量依賴性降低。對照組STZ-DIO大氣維持高於350 mg/ml(+12 mg/dl)之非空腹葡萄糖含量，此導致在I4天内HbAlc顯著增加〇·96%。用化合物287(68毫克/公斤/天，2·9 mg/g於HFD中）治療之STZ-DIO大鼠具有顯著降低之非空腹葡萄糖（-43 mg/dl)，此導致在兩週内HbAlc含量降低0.6%(參見圓2)。因此，化合物287(即說明性式（I)化合物）有效治療患者之糖尿病。使用式（I)化合物之方法式（I)化合物適用於治療或預防患者之病狀。治療或預防疼痛之方法式（I)化合物適用於治療或預防患者之疼痛。因此，在一實施例中，本發明提供一種治療患者之疼痛之方法，其包含向該患者投與有效量之一或多種式⑴化合物。使用本發明方法可治療或可預防之疼痛的說明性實例包括（但不限於）急性疼痛、慢性疼痛、神經痛、感覺接受性疼痛皮膚疼痛、軀體性疼痛、内臟疼痛、幻肢痛、糖尿病性疼痛、癌痛（包括突發性疼痛）、㈣物療法（諸如癌症化學療法)引起之疼痛、頭痛(包括偏頭痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛）、由關節炎引起之疼痛、由損傷引起之疼痛、牙痛或由醫學程序（諸如手術、物理療法或放射療法引起之疼痛。 ' 129244.doc 161 - 200843756 在貝她例中，疼痛為神經痛。在另一實施例中，疼痛為癌痛。在另一實施例中，疼痛為頭痛。在又一實施例中，疼痛為慢性疼痛。在另一實施例中，疼痛為糖尿病性疼痛。療或預防糖尿病之方法

式⑴化合物適用於治療或預防患者之糖尿病。因此，在例中，本發明提供—種治療患者之糖尿病之方法， ”包“該患者投與有效量之種式（!)化合物。使用式⑴化合物可治療或可預防之掩尿病的實例包括 =不限於_糖尿病（胰島素依賴性糖尿病卜㈣糖尿病 =胰島素㈣性糖尿病）、純期糖尿病、由投與抗精神 =樂劑引起之糖尿病、由投與抗抑鬱劑引起之糖尿病、由引起之糖尿病、自體免疫性糖尿病、胰島素病變—pathy)、由胰腺疾病引起之糖尿病、盘且他时泌疾病（諸如庫欣氏症候群（Cushing，s加如㈣、肢端肥大症、嗜鉻細胞瘤、升糖素瘤、原發性多駿固嗣症或生長抑素瘤）相關之糖尿病、a型姨島素抗性症候群、b 型姨島素抗性症候群、月旨肪萎縮性糖尿病、由β細胞毒素誘發之糖尿病及由藥物療法誘發之糖尿病（諸如由抗精神病藥劑誘發之糖尿病）。在一實施例中，糖尿病為j型糖尿病。在另—實施财，糖尿病為„型糖尿病。在另只施例中，糖尿病為妊娠期糖尿病。 129244.doc -162- 200843756 k療或預防糖尿病併發症之方法式⑴化合物適用於治療或預防患者之糖尿病併發症。因此，在-實施例中，本發明提供—種治療患者之糖尿病併 ’X症之方法’丨包含向該患者投與有效量之一或多種化合物。使用式⑴化合物可治療或可預防之糖尿病併發症之實例包括（但不限於）糖尿病性白内障、青光眼、視網膜病變、神經病變（諸如糖尿病性神經病變、多發性神經病變、單神經病變、自發性神經病變、微量蛋白尿 (rmcroalummuria)及進行性糖尿病性神經病變）、腎病變、糖尿病性疼痛、足壞疽、免疫併發企管炎(immune_ convex vasculitis)、全身性紅斑狼瘡（SLE)、動脈粥樣硬化性冠狀動脈病、周邊動脈病、非_高血糖高渗壓昏迷、足部潰瘍、關節問題、皮膚或黏膜併發症(諸如感染、脛部斑點（Shhl Sp〇t)、念珠菌感染（candidal infection) 或脂性漸進性壞死性糖尿病性肥胖症（___ 4。^^ diabeti_m〇besity))、高脂質血症、高企壓、騰島素抗性症候群、冠狀動脈病、真菌感染、細菌感染及心肌病。在-實施例中，糖尿病併發症為神經病變。在另-實施例中，糖尿病併發症為視網膜病變。在另-實施例中，糖尿病併發症為腎病變。治療或預防葡萄糖耐受性異常之方法式⑴化合物適用於治療或預防患者之葡萄糖耐受性里常。〃 129244.doc 163- 200843756 因此，在一實施例中，本發明提供-種治療患者之葡萄糖对受性異常之方法’其包含向該患者投與有效量之一或多種式⑴化合物。治療或預防空腹葡萄糖異常之方法式（I)化合物適用於治療或預防患者之空腹葡萄糖異常。 j此’在一實施例中，本發明提供-種治療患者之空腹葡萄糖異常之方法’其包含向該患者投與有效量之種式（I)化合物。 /

組合療法因此’在-實施例中’本發明提供治療患者之病狀之方 ^’該方法包含向該患者投與—❹種式⑴化合物或其醫樂學上可接受之鹽、溶劑合物、或前藥及至少—種不為 =:額外治療劑，其㈣投與之量-起有效治療當向需要投藥之患者投與組 (諸如依序、並行、门士療法”可以任何順序起、同時及其類似順序）投與組合來式之〉口療劑或包含該等治 ^ ，人* 縻Μ之醫樂組合物或組合物。纺、、且3療法中之各種活性物 ^ 七门曰里了為不同量（不同劑量之詈、或相同Ϊ (相同劑量之量）。里）在-實施例中，在額外治時投與一或多種式⑴化合物，〇車八預防或/ 口療作用之揮並預次在—或多種式（1)化合物發、預防或讀作用之時投與額外治療劑。、在另一實施例中，當將—或劑用作治療病狀之單_㈣式⑴化合物及額外治療獄忐蛉，以常用劑量投與該等藥 129244.doc -164 - 200843756

種式（I)化合物及額外治療以低於常用劑量之劑量投在另一實施例中，當將—或多劑用作治療病狀之單一療法時，與該等藥劑。在又一實施例中，一或容链4 /T、人〆夕種式（I)化合物與額外治療劑協同作用且當將該等華添|用你 /1柰剎用作治療病狀之單一療法時，以低於常用劑量之劑量投與該等藥劑。

在見知例中，—或多種式⑴化合物及額外治療劑係存在於同、、且口物中。在_實施例中，此組合物適合於經U 投藥。、在另一實施例中’此組合物適合於經靜脈内投藥。或夕種式（I)化合物及額外治療劑可累積或協同作用。協同組合可允許使用齡柄低4里之一或多種藥劑及/或較低頻率投與組合療法之一赤夕 # 一、、五夕種藥劑。較低劑量或較低頻率投與一或多種藥劑可降彳 "" 降低療法之毒性而不降低療法之功效0 在一實施例中，投金_七夕，一或夕種式⑴化合物及額外治療劑可抑制病狀對此等藥劑之抗性。 ’、在一實施例中，當治瘠*去屠心者之糖尿病、糖尿病併發症、匍萄糖耐受性異常戋办賭訥— 為切、… 糖異常時’其他治療劑係不 :式⑴化δ物之抗糖尿病藥劑。在另一實施例巾，患者之疼痛時，其他治療〇療為式Ο化合物之止痛劑。貝“中’其他治療劑為適用於之任何可能副作用之荜,。飞Ο化。物梁^该專可能副作用包括（但不限於）噁心、嘔吐、頭痛限毛燒、嗜睡、肌肉痛、腹瀉、全 I29244.doc -165- 200843756 身疼痛及注射部位疼痛。在一實施例中，其他治療劑係以直匕知之治療有，二在广實:例中，其他治療劑係以其通常規定： 1使用。在另一實施例中，其他治療 ⑴诉Μ小於其通當描定之劑量或其已知之治療有效劑量使用。

適用於治療糖尿病或糖尿病併發症之本發明方法之广糖尿病藥劑的實例包括續醯脲；胰島素增敏劑（諸如ρ嫩促效劑、DPP-W抑制劑、ΡΤΡ_1Β抑制劑及葡萄糖激酶活化劑）；葡㈣酶抑制劑；騰島素促泌素；肝葡萄糖排出量 ΡΙ·低劑；抗肥胖藥劑"充高血壓藥劑；美格替耐；在活體内減緩或阻斷澱粉及糖分解的藥劑；組劑；抗高血壓藥劑，㈣萄糖吸收轉運體2(sglt_2)= 劑；增加胰島素產量之肽；及胰島素或任何含有胰島素之組合物。在一實施例中，抗糖尿病藥劑為胰島素增敏劑或磺醯脲0 磺醯脲之非限制性實例包括格列吡嗪、甲苯磺丁脲、優降糖（glyburide)、格列美脲（glimepiride)、氣磺丙脲 (chlorpropamide)、醋酸己脲（acetohexamide)、格列胺脲 (gliamilide)、格列齊特（gliclazide)、格歹1J 本脲 (glibenclamide)及妥拉續腺（t〇iazaniide) 〇胰島素增敏劑之非限制性實例包括PPAR活化劑，諸如曲格列嗣、羅格列顯j (i»〇siglitazone)、0比格列闕 (pioglitazone)及恩格列酮（englitazone);雙胍，諸如二甲 129244.doc -166- 200843756 雙胍（metformin)及苯乙雙胍（phenformin) ; DPP-IV 抑制劑；PTP-1B抑制劑；及α-葡萄糖激酶活化劑，諸如米格列醇（miglitol)、阿卡波糖及伏格列波糖（voglib〇se)。

適用於本發明方法中之DPP-IV抑制劑之非限制性實例包括西他列汀（sitagliptin)、薩昔列汀 (saxagliptin)(JanuviaTM，Merck)、德那列汀（denagliptin)、維格列汀（vildagliptin)(GalvusTM，Novartis)、阿格列汀 (alogliptin)、苯甲酸阿格列汀、ABT-279 &ABT-341(Abbott)、ALS-2-0426(Alantos)、ARI-2243(Arisaph)、 BI-A 及 BI-B(Boehringer Ingelheim)、SYR-322(Takeda)、 MP-513(Mitsubishi)、DP-893(Pfizer)、RO-0730699(Roche) 或西他列、;丁 /鹽酸二甲雙脈之組合（Janumet™，Merck)。適用於本發明方法中之SGLT-2抑制劑之非限制性實例包括達帕格列淨（dapagliflozin)及舍格列淨（sergliflozin)、 AVE2268(Sanofi-Aventis)及 T-1095(Tanabe Seiyaku)。肝葡萄糖排出量降低劑之非限制性實例包括格華止 (Glucophage)及格華止 XR。組織胺H3受體拮抗劑之非限制性實例包括下列化合物：

胰島素促泌素之非限制性實例包括磺醯脲及非磺醯脲藥物，諸如 GLP-1、GLP-1模擬物、艾生丁（exendin)、GIP、胰泌素（secretin)、格列吡嗪、氯磺丙脲、那格列奈 (nateglinide)、美格替耐、格列本脲、瑞格列奈 129244.doc -167- 200843756 (repaglinide)及格列美脲。適用於本發明方法中之GLP-1模擬物之非限制性實例包括貝塔-艾塞那肽（Byetta-Exanatide)、利戈魯泰 (Liraglutinide)、CJC-1131 (ConjuChem)、艾塞那肽-LAR(Amylin) 、 BIM-51077(Ipsen/LaRoche) 、 ZP-10(Zealand Pharmaceuticals)及國際公開案第 WO 00/07617 號中所揭示之化合物。如本文所使用，術語π胰島素”包括所有胰島素調配物，包括胰島素之長效及短效形式。經口可投與之胰島素及含有胰島素之組合物之非限制性實例包括來自Autoimmune之AL_4〇l，及美國專利第 4,579,730 號；第 4,849,405 號；第 4,963,526 號；第 5,642,868 號；第 5,763,396 號；第 5,824,638 號；第 5,843,866 號；第 6，153,632 號；第 6，191，105 號；及國際公開案第WO 85/05029號中所揭示之組合物，該等專利之每一者均係以引用的方式併入本文中。在一實施例中，抗糖尿病藥劑為抗肥胖藥劑。適用於治療糖尿病之本發明方法中之抗肥胖藥劑的非限制性實例包括5-HT2C促效劑，諸如氯卡色林（lorcaserin); 神經肽Y拮抗劑；MCR4促效劑；MCH受體拮抗劑；蛋白質激素，諸如瘦體素（leptin)或脂聯素（adiponectin) ; AMP 激酶活化劑；及脂肪酶抑制劑，諸如羅氏鮮（orlistat)。不認為食慾抑制劑在適用於本發明方法之抗肥胖藥劑之範疇内0 129244.doc -168 - 200843756

適用於治療糖尿病之本發明方法中之抗高血壓藥劑的非限制性實例包括β-阻斷劑及鈣通道阻斷劑（例如地爾硫卓 (diltiazem)、維拉帕米（verapamil)、硝苯地平 (nifedipine)、氨氣地平（amlopidine)及麥貝氟瑞地爾 (mybefradil))、ACE抑制劑（例如卡托普利（captopril)、賴諾普利（lisinopril)、依那普利（enalapril)、螺普利 (spirapril)、瑟然普利（ceranopril)、佐芬普利（zefenopril)、福辛普利（fosinopril)、西拉普利（cilazopril)及啥那普利 (quinapril))、ΑΤ·1受體拮抗劑（例如洛沙坦（losartan)、厄貝沙坦（irbesartan)及顯沙坦（valsartan))、腎素抑制劑及内皮素受體括抗劑（例如西他生坦（sitaxsentan)) 〇適用於治療糖尿病之本發明方法中之美格替耐的非限制性實例包括瑞格列奈及那格列奈。胰島素增敏劑之非限制性實例包括雙胍，諸如二甲雙胍、鹽酸二甲雙脈（諸如來自Bristol-Myers Squibb之格華止（GLUCOPHAGE®))、具有優降糖之鹽酸二甲雙胍（諸如來自 Bristol-Myers Squibb 之 GLUCOVANCETM)及丁福明 (buformin);格列酮；及°塞σ坐烧二酮，諸如羅格列酮、順丁稀二酸羅格列酮（來自 GlaxoSmithKline之 AVANDIATM)、吡格列酮、鹽酸吡格列酮（ACTOS™，來自Takeda)、環格列嗣（ciglitazone)及 MCC-555(Mitstubishi Chemical Co.)。在一實施例中，胰島素增敏劑為噻唑烷二酮。在另一實施例中，胰島素增敏劑為雙胍。在另一實施例中，胰島素增敏劑為DPP-IV抑制劑。 129244.doc -169- 200843756 在另一實施例中，抗糖尿病藥劑為SGLT_2抑制劑。減緩或阻斷澱粉及糖分解且適用於本發明之組人物法中之抗糖尿病藥劑的非限制性實例包括心葡糖苦酶= 劑及增加騰島素產量之某些肽。α·葡糖㈣抑制劑藉由延遲所攝取之碳水化合物之消化來幫助身體降低血糖，g由此導致進餐後血糖濃度之較小升高。合適之μ料酶抑制劑之非限制性實例&括阿卡波糖；米格列醇；卡格列波糖 (camiglibose);如WO 01/47528(以引用的方式併入本文中）中所揭示之某些多元胺；伏格列波糖。增加胰島素產量之合適肽之非限制性實例包括安林肽（amlintide)(CAs登記號 122384-88-7,來自 Amylin);普蘭林肽（pramlimide)、艾生丁、如WO 00/07617(以引用的方式併入本文中）中所揭示之具有類升糖素肽-l(GLP-l)促效活性之某些化合物。、、二口可奴與之胰島素及含有胰島素之組合物之非限制性實例包括來自Autoimmune之AL-401，及美國專利第 4,579,730 號；第 4,849,4〇5 號；第 4,963,526 號；第 5,642,868 號；第 5,763,396 號；第 5,824,638 號；第 5,843,866號；第 6，153,632號；第 ό，191，105號；及國際公開案第WO 85/05029號中所揭示之組合物，該等專利之每一者均以引用的方式併入本文中。適用於治療疼痛之本發明方法中之其他止痛劑的非限制性實例包括乙醯胺苯酚、NSAID、鴉片劑（〇piate)或三環抗抑鬱劑。在一實施例中，其他止痛劑為乙醯胺苯酚或NS AID。 129244.doc -170- 200843756 在另一實施例中，其他止痛劑為鵪片劑。在另一實施例中，其他止痛劑為三環抗抑鬱劑。

適用於治療疼痛之本發明方法中之NSAZDS的非限制性實例包括水楊酸鹽，諸如阿司匹林（aspirin)、阿莫西匹林 (amoxiprin)、貝諾酯（benorilate)或二氟苯水楊酸 (diflunisal);芳基烷酸，諸如雙氣芬酸（diclofenac)、依託度酸（etodolac)、叫| 鳴美辛（indometacin)、_ 嘻酸 (ketorolac)、萘丁美酮（nabumetone)、舒林酸（sulindac)或托美丁（tolmetin) ; 2-芳基丙酸（’’洛芬（profen)·1)，諸如布洛芬（ibuprofen)、卡洛芬（carprofen)、非諾洛芬 (fenoprofen)、說比洛芬（flurbiprofen)、洛索洛芬 (loxoprofen)、萘普生（naproxen)、嗟洛芬酸（tiaprofenic acid)或舒洛芬（8叩1'€^611);滅酸，諸如曱滅酸（11^[611&1111〇 acid)或甲氣滅酸（meclofenamic acid) ; °比嗅咬衍生物，諸如苯基丁氮 _ (phenylbutazone)、阿紮丙 _ (azapropazone)、安乃近（metamizole)或羥布宗 (oxyphenbutazone)；昔布（coxib)，諸如塞内昔布 (celecoxib)、依託昔布（etoricoxib)、氯美昔布 (lumiracoxib)或帕瑞昔布（parecoxib);昔康（oxicam)，諸如 11比羅昔康（piroxicam)、氯諾昔康（lornoxicam)、美洛昔康 (meloxicam)或替諾昔康（tenoxicam)；石黃醯苯胺 (sulfonanilide)，諸如尼美舒利（nimesulide)。適用於治療疼痛之本發明方法中之鴉片劑的非限制性實例包括苯胺基六氫°比唆（anilidopiperidine)、苯基六氫吼 129244.doc -171 - 200843756

咬、二苯基丙基胺衍生物、苯并嗎啡（benzomorphane)衍生物、奥列巴文（oripavine)衍生物及嗎徘烧（morphinane)衍生物。鴆片劑之其他說明性實例包括嗎啡驗（morphine)、二醋嗎啡（diamorphine)、海洛因（heroin)、丁丙諾啡 (buprenorphine)、地匹旅酮（dipipanone)、旅替咬 (pethidine)、右嗎拉胺（dextromoramide)、阿芬太尼 (alfentanil)、芬太尼（fentanyl)、瑞芬太尼（remifentanil)、美沙酮（methadone)、可待因（codeine)、雙氫可待因 (dihydro codeine)、曲馬多（tramadol)、戊唾星 (pentazocine)、凡可汀（vicodin)、經考酮（oxycodone)、氫可酮（hydrocodone)、普可特（percocet)、普可丹 (percodan)、諾可（norco)、地勞地脫（dilaudid)、達凡可特 (darvocet)或羅可特（lorcet)。適用於治療疼痛之本發明方法中之三環抗抑鬱劑的非限制性實例包括阿米替林（amitryptyline)、痛痙寧 (carbamazepine)、加巴喷丁（gabapentin)或普瑞巴林 (pregabalin) 〇用於治療或預防病狀之本發明之組合療法中的其他藥劑之劑量及給藥方案可由主治臨床醫師考慮以下情況來確定：包裝插頁中之許可劑量及給藥方案；患者之年齡、性別及一般健康狀況；及病毒感染或相關疾病或病症之類型及嚴重性。當組合投與時，可同時或依序投與式（I)化合物及用於治療上文所列之疾病或病狀之其他藥劑。當以不同給藥時程給與組合之組份，例如每日投與一種組份一次且 129244.doc -172- 200843756 每，、小％投與另一種組份一次時，或當較佳醫藥組合物不同，例如一者為錠劑且一者為膠囊時，此尤其適用。因此，包含單獨劑型之套組為有利的。 ^ ^田以組合療法投與時，一或多種式（I)化合物及額外治療劑之總每曰劑量可在每天約〇 i mg至約2〇〇〇之耗圍内，但必需隨治療目標、患者及投藥途徑而變化。在一實施例中，劑量為約〇·2毫克/天至約i⑽毫克/天，以單

人片]里或2-4次分劑量投與。在另一實施例中，劑量為約^ 毛克/天至約500 ¾克/天，以單次劑量或2_4次分劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1毫克/天至約200毫克/ 天:以單次劑量或2-4次分劑量投與。在又-實施例中，劑f為約1毫級至約100毫克/天，以I次劑量或2-4次分劑量投與。在又一實施例中，劑量為約i毫克/天至約毫克/天’以單次劑量或2_4次分劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1毫克/天至約毫克/天，以單次劑量或2-4 次分劑量投與。 =實施例中，本發明提供包含有效量之—或多種式⑴ 口勿或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物醫藥學上可接受之载劑的組合物。及由本發明所述之化合物製備醫藥組合物時，惰性、毅藥 :上:Γ之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包： :可?二可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及检劑。散劑及錢以5%至約95%之活性成份。合適之固體載劑係此 129244.doc -173- 200843756 項技術中已知者，例如碳酸鎂、、、更月曰酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。錠劑、散劑、扁囊劑及膠囊可呈適合經口投率之固體劑型❹。醫藥學上可接受之_之實例及製造各種組合物之方法可參見A r .. 見A. Gennaro(編），

Pharmaceutical Sciences，繁 1 β 乐 18 版 ’ （1990)，Mack

Publishing Co.，Easton，PA。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。其實例可提及用於非經腸注射之水或水丙二醇溶液，或添加甜味劑及遮光劑之口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式製劑亦可包括用於鼻内投藥之溶液。適於吸人之氣轉製劑可包括溶液及粉末形式之固體，其可與醫藥學上可接受之載劑(諸如惰性壓縮氣體，例如氮氣）組合。包括固體形式製劑，其可在使用之前立刻轉化為供經口或非經腸投藥之液體形式製劑。該等液、懸浮液及乳液。 "本發明之化合物亦可經皮傳遞。出於此目的，如術中所習知，經皮組合物可、用孔β 冼液、氣溶膠及/ 2形式且可包括在基質或儲集囊型經皮貼片中。在一實施例中，式⑴化合物係經口投與。 Λ施例中，式（I)化合物係非經腸投與。在另—實施例中，式（I)化合物係經靜脈内投與。在-實施例中，醫藥製劑為單位劑型。在該形式劑再分為合適大小之含有適量活性組份（例如有效量）的單 129244.doc -174- 200843756 位劑置’以達成所需目的。复:位J里製劑中活性化合物之量為約0’1至約2000 mg。八Λ、而ik治療目標、患者及投藥途徑而變化。在一實施例中，單位劑量為約〇·2 mg至約1〇〇〇 mg。在另一實施例中，單位劑量為約i mg至約500 mg。在另一實施例中，單 T劑量為約丨毫克/天至約100毫克/天。在又一實施例中，單，劑量為⑴毫克至約50毫克。在又_實施例中，單位劑畺為約1毫克至約1 0毫克。

=用之A際劑里可視患者之要求及所治療病狀之嚴重性 >欠化特疋情形之適當給藥方案之確定係在此項技術之乾圍内。為方便起見’視需要可將總每日劑量分成數份且在一天之中分數份投與。投與本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽之量及頻率將根據主治臨床醫師考慮諸如患者之年齡、病狀及體型以及所治療症狀之嚴重性之因素所作的判斷來調節。用於經口投藥之典型推薦每日給藥方案可在約！毫克/天至約 3〇〇毫克/天、較佳丨毫克/天至乃毫克/天之範圍内以兩至四次分劑量給藥。當本發明包含至少—種式（I)化合物與另-種治療劑之組合時’兩種活性組份可同時或依序共投肖，或可投與包含醫藥學上可接受之載劑中之至少一種式⑴化合物及另一種治療劑的單—醫藥組合物。該組合之組份可個別地投與或以諸如膝囊 '㈣、散劑、扁囊劑、懸浮液、溶液、栓劑、鼻喷料任何習知劑型共同投與。m療劑之劑 129244.doc -175- 200843756 量可由公開材料確定，且可在之範圍内。在-實施例中…用:克至約1〇°°毫克剎你田田組合使用時，由於組合之有 =用者因此個別組份之劑量含量低於推薦之 ^一實施财，組合療法方“組份以與醫藥學上可接受之載劑之單'组合物形式投與。投例中’當組合療法方案之組份係單獨或依序〆、4 可以各自含有譽藥興1 —p ^ 合物之形式投與。 …、子可接$之載劑之單獨組

以諸如膠囊、錠劑、散鼻贺務專任何習知劑組合療法之組份可個別地投與或劑、扁囊劑、懸浮液、溶液、栓劑型共同投與。在一態樣中’本發明提供__種套組，其包含有效量之一或多種式⑴化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物’及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含一定量之一或多種式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或洛劑合物及-定量之至少—種上文所列的額外治療劑，其中組合之量有效治療或預防患者之病狀。士當組合療法方案之組份係以一種以上組合物之形式投與時，其可以套組形式提供，該套組包含單一包裝、一包含醫藥學上可接受之載劑中之式⑴化合物的容器，及一個單獨容器，其各自包含醫藥學上可接受之载劑中之—或多種額外治療劑，其中各組合物之活性組份係以使得組合 129244.doc -176- 200843756 治療有效之量存在。本么明不以欲作為本發明之數個態樣之說明的實例中所揭示之特定實施例限制，且功能相當之任何實施例均在本毛月之範可内。實際上，除本文中所示及所述之彼等修本毛月的各種修改對於熟習此項技術者將顯而易見且預期其在附加申請專利範圍之範疇内。已引用許夕翏考文獻，其整個揭示内容係以引用的方式併入本文中。 • 【圖式簡單說明】圖1展不化合物！74及羅袼列酮對STZ誘發之2型糖尿病小鼠之非空腹葡萄糖含量的影響。最左邊之黑色實心條形圖表示糖尿病對照小鼠，左邊第二個黑色實心條形圖表示用羅格列_以5毫克/公斤/天治療一週之小鼠；左邊第三個黑色貝心條形圖表示用化合物174以1〇毫克/公斤/天治療一週之广鼠；左邊第四個黑色實心條形圖表示用化合物174 U1<C克’公斤’天治療-週之小鼠；且白色條形圖表示無糖尿病之對照小鼠。y軸指示非空腹葡萄糖含量(mg/dl)。圖展不化合物174對糖尿病大鼠模型中之灰裝册八^含里的〜響。最左邊的條形圖表示未經治療之對照大鼠，中間灰色條形圖表示用化合物174治療（食用3毫克/公斤/天.，治療兩週)之大鼠’且最右邊的黑色條形圖表示用化合物 174治療（食用10毫克/公斤/天，治療兩週）之大n表不測試動物之由治療引起之HbAlc含量之變化百分數 129244.doc -177-

Claims

200843756 十、申請專利範圍： 1 · 一種治療患者之病狀的方法，其包含向該患者投與有效量之一或多種如下式化合物： R1

R2 (I)

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中：虛線表示可視需要出現之另一個鍵； M1 為 C(R3); X為一個鍵或CrCs伸烷基； Y 為(：(〇)-、-C(S)-、-(CH2)q-、-C(0)NR4-、-C(0)CH2-、 -S02-或-C(=N-CN)-NH-，因此當M1為N時，Y不為 -C(0)NR4-或-C(=N-CN)-NH-; Z為一鍵、CVC6伸烷基、CVC6伸烯基、-c(o)-、 -CH(CN)-或-CH2C(0)NR4-; R1為

129244.doc 200843756 Q為-N(R8)-、-S-或-Ο-;

R為 Η、OH、Ci_C6烧基、鹵基（Ci-C6)燒基-、燒氧基、（C!-C6)烷氧基-(CVC6)烷基-、（CVC6)烷氧基·((：ν C6)烷氧基、（Ci-Ce)烷氧基-(CVC6)烷基-S〇0-2、芳基 (C〗-C6)烧氧基-、R32 -芳基（C「C6)烧基-、R32_芳基、r32_ 芳氧基、R32-雜芳基、（C3-C6)環烷基、（C3-C6)環烷基· (CVC6)烷基、（C3-C6)環烷基-(CVC6)烷氧基、（C3-C6)環烷基·氧基-、R37-雜環烷基、烷基_ 、-N(R3G)(R31)、-NIMCVCO 烷基-〇-(C〗-C6)烷基、 -NHC(0)NH(R29) ; R'S(〇V2-、鹵基（Cl-C6)烷基-S(〇)(}.2_、 N(R3°)(R31)-(C〗-C6)烷基-S(O)0.2·或苯甲醯基； R2為具有1或2個獨立地選自N或N-O之雜原子且其餘環原子為碳的六員雜芳基環；具有1、2或3個獨立地選自 N、Ο或S之雜原子且其餘環原子為碳的五員雜芳基環； R32-喹啉基；R32-芳基；雜環烷基；

攻 N^NH , 其中該六員雜芳基環或該五員雜芳基環視情況經R6取代； R為H、_基、Ci_c6烷基、_〇H或（Ci_c6)烷氧基·， R獨立地選自由氫、Ci-C6烷基、C3_C6環烷基、（C R33-芳基、R33 -方基（C】-C6)烧基 C6)環烧基（Cl-C6)烷基、及R32_雜芳基組成之群； 129244.doc 200843756 R5 為氫、c!-c6 烷基、_C(0)R20、_C(0)2R20、 -C(O)N(R20)2、（CpCd 烷基-S02_ R6為1至3個選自由下列各基團組成之群的取代基： -OH、鹵基、CVQ烷基_、C!-C6烷氧基、Ci_C6烷基硫基、-CF3、-NR4R5、苯基、R33 苯基、n〇2、_C〇2R4、 -CON(R4)2、

卜及-n_2〇"〇ch3 R7 為-N(R29)…或 _S0。2_; R8為H、c「c6烷基、鹵基（Cl_c6)烷基-、（Ci_c6)烷氧基-(CfQ)烧基…R32·芳基（Ci_c6)烧基_、r32_芳基、r32_ 雜7芳基、（C3_C6)環烧基、（C3-C6)環烧基-(Cl-c6)烷基、 R37-雜環烧基、N(R30)(R3i)_(Cl_C6)烷基-、r29_s(〇)2… 幽基（CVC6)烧基 _S(〇)2_、R2、s(〇)㈡·((ν〇：6)燒基…鹵基（C1-C6)烧基烧基-; R12獨立地選自由Cl.C6烧基、M基、Ci<成氧基或氣組成之群，其限制條件為當Rn為羥基或氟時，則RU不與鄰接ll之碳鍵結；歧〗2形成自—個環碳至另_個環碳之C1至〇2烷基橋； < R獨立地選自由cvC6烧基、經基、Ci_c6燒氧基或乳、、且成之群’其限制條件為當R13為經基或IL時，則R】> 與郇接虱之碳鍵結；或形成自一個環碳至另—個環碳之 129244.doc 200843756 <^至(：2烷基橋；或R13為=〇 ; R20獨立地選自由氫、C^C：6烷基或芳基組成之群，其中該芳基視情況經1至3個獨立地選自齒基、_cf 、 -OCF3、羥基或甲氧基之基團取代；或當存在兩個r2〇基團時，該兩個R2G基團連同其所鍵結之氮形成五員或六員雜環；烧基、R34-芳基或雜環烧基； R24為 H、Ci-C6 烧基、-S02R22 或 R34·芳基； • r25獨立地選自由<^(：6烷基、鹵基一Cf3、_〇H、Ci_ C6烧氧基、（C1-C6)烧基-C(O)-、芳基-c(〇)-、n(R4)(r5)· c(o)_、…鹵基_(Cl_c6)烷基·或 _ 基_ (CVC6)烷氧基-(C!-C6)烷基-組成之群； R為H、Ci-C6烧基、〇3_(1；6環烧基、R35-芳基或&35_芳基（Ci_C6)烧基-; R30為Η、CVC6烷基-、R35-芳基或r35_芳基（Ci_C6)烷基-; • r31 為 H、ci_c6烷基-、R35·芳基、R35 -芳基(。丨-。6) 烷基·、R35-雜芳基、（CVC6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(0)-、（(VC6)烷基-S(0)2-或 R35-芳基-s(o)2-; 或 R30 及 R31 —起為-(CH2)4-5-、-((：Η2)2-〇-((：Η2)2-或 -(CH2)2_N(R38HCH2)2-且與其所連接之氮形成環； R32為1至3個獨立地選自由Η、-OH、鹵基、（^-(^烷基、CVC6 烷氧基、R35-芳基-〇-、-SR22、-CF3、 129244.doc -4- 200843756 -ocf3、-ochf2、-nr4r5、苯基、R33-苯基、n〇2、 -C02R4、-CON(R4)2、-S(〇)2R22、-S(0)2N(R2°)2、 -N(R24)S(0)2R22 、-CN 、羥基-(CVC6)烷基-、 -OCH2CH2OR22及R35-芳基（CVC6)烷基-〇-組成之群的取代基，或相鄰碳原子上之兩個R32基團一起形成 -0CH20-或-〇(CH2)2〇-基團； R33為1至3個獨立地選自由CVC6烷基、鹵基、 -CN、-N02、-CF3、-0CF3、-〇CHF2及-CKCrCO烷基組成之群的取代基； R34為1至3個獨立地選自由Η、鹵基、-CF3、-OCF3、 -OH及-〇CH3組成之群取代基； R35為1至3個獨立地選自氫、鹵基、CrCs烷基、羥基、C「c6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20 及-N02之取代基； R36獨立地選自由^1及(^-€：6烷基組成之群； R37為1至3個獨立地選自氫、鹵基、C!-C6统基、經基、CVC6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20、 -c(o)N(R29)2及-N〇2之取代基，或R37為一或兩個=〇基團； R38為Η、（VC6烷基、R35-芳基、R35-芳基（CrCU)烷基-、（Ci_C6)烧基-S〇2或鹵基（Cl-C6)烧基-S〇2-; a為〇、1或2 ; b為0、1或2 ; k為 0、1、2、3或4 ; 129244.doc 200843756 kl為0 、 1 、 2或3 ; k2 為〇、1或 2 ; η為2 ; ρ為1、2或3 ; q為在1至5範圍内之整數；且 r為在〇至3範圍内之整數， ’ P不為1 ; (ii)當r為0時，M2為糖尿病併發症、葡萄糖耐受性異因此：⑴當M2為N時， C ’且（iii)p與r之總和為3，其中違病狀為糖尿病、糖常或空腹葡萄糖異常。如請求項1之方法，其中R1為

3·如請求項2之方法，其中尺為烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基硫基、雜芳基或R32-芳基。 4. 如請求項3之方法，其中R為-OCH3、-OCH2CH3、 -〇CH((CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、°比口定基（尤其 2-吼咬基）、喷唆基、吡嗪基、呋喃基、噁唑基或R32-苯基。 5. 如請求項2之方法，其中Ri為：

129244.doc 200843756

6.如請求項5之方法，其中R1為：

8 .如請求項1之方法，其中R2為六員雜芳基。 9 ·如請求項8之方法，其中R2為視情況經取代之嘧啶基或

σ比咬基。 10-如請求項9之方法，其中R2為

11·如請求項1之方法，其中X為一鍵。 12. 如請求項1之方法，其中Υ為-C(O)-。 13. 如請求項1之方法，其中乙為(^-(：6伸烷基。 14·如請求項1之方法，其中Z為-CH2-。 129244.doc 200843756 15. 16. 17. 18. 19, 20. 21. # 22. 23. 如明求項1之方法，其中Μ1為CH。如凊求項1之方法，其中M1為CF。如請求項15之方法，其中1!為2，p為2且1*為1。如凊求項12之方法，其中μ1為CH。如明求項18之方法，其中〇為2，p為2且1為|。如請求項19之方法，其中a及b各自為〇。如請求項11之方法，其中Ri為視情況經基或4-氮雜苯并咪唑基；且反2為六員雜芳基。士明求項21之方法，其巾z為-CH2-jlr2為口比淀基或口密咬基。如請求項22之方法，其中Ri為 25. R 24.

如請求項2 4之方法，其中反1為 129244.doc 200843756

26.如請求；自··、法，其中該一或多種式（I)化合物係選

或其醫藥學上可技 m 27.如請求…之方：、劑合物、醋或前藥。、之方法，其進一步包含向該患者投與不為 ⑴化合物之另_抗糖尿病藥劑，其中該式⑴化合物及另—抗糖尿㈣劑之量共同有效治療糖尿病。 2如巧求項27之方法，其中該另一抗糖尿病藥劑係選自 129244.doc 200843756 ^脲、胰島素增敏劑、α_葡糖苷酶抑制劑、胰島素促泌素^几肥胖藥劑、美格替财（meglitinide)、胰島素或含有胰島素之組合物。 29·如凊求項28之方法，其中該另一抗糖尿病藥劑為胰島素增敏劑或磺醯脲。 30·如请求項29之方法，其中該胰島素增敏劑為卯八&活化劑。 3 1 ·如明求項29之方法，其中該另一抗糖尿病藥劑為抗肥胖藥劑。 32.如凊求項3丨之方法，其中該抗肥胖藥劑係選自：神經肽 Y拮抗劑、MCR4促效劑、MCH受體拮抗劑、蛋白^激素、AMP激酶活化劑及脂肪酶抑制劑。、 33·如印求項31之方法，其中抗肥胖藥劑為羅氏鮮 (〇rlistat)、痩體素（leptin)或脂聯素（Μ*咖他）。 34. 如請求们之方法，其中該所治療之病狀為糖尿病。 35. 如請求項34之方法，其中該糖尿病為】型糖尿病。 36. 如請求項35之方法’其中該糖尿病為„型糖尿病。 37·如請求項34之方法’其中該-或多種式⑴化合物係選

129244.doc -10- 200843756

nh2 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。發 •如明求項1之方法，其中該所治療之病狀為糖尿病併症0 39·如ι求項38之方法，其中該糖尿病併發症為糖尿病性白内P早月光眼、視網膜病變、神經病變、腎病變、足壞疽”免疫賺併發血管炎、全身性紅斑狼瘡、動脈粥樣硬化性旭狀動脈病、周邊動脈病、非酮性高血糖高滲壓昏迷、足部潰瘍或關節問題。曰 4〇·如明求項39之方法，其中該糖尿病併發症為神經病變。 41·=明求項39之方法，其中該糖尿病併發症為視網膜病 2·汝明求項39之方法，其中該糖尿病併發症為腎病變。 43.如明求項！之方法，其中該所治療之病狀為葡萄糖性異常。 44·如明求項丨之方法，其中該所治療之病狀為空腹葡萄糖異常。 45. —種治療患者之疼痛的方法，其包含向該患者投與有效 1之一或多種具有下式的化合物： 129244.doc -11- 200843756

(i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中：虛線表示可視需要出現之另一個鍵； M1 為 C(R3);

X為一鍵或心-匕伸烷基； Y 為-C(O)-、-C(S)-、-(CHdq-、-C(0)NR4·、 -C(0)CH2-、-S02-或-C(=N-CN)-NH-，因此當M1 為 N時， Y不為-C(0)NR4-或-C(=N-CN)-NH-; Z為一鍵、CVC6伸烷基、CVC6伸烯基、-C(O)-、 -CH(CN)-或-CH2C(0)NR4-; R1為

Q為-N(R8)-、-S-或-Ο-; R為Η、OH、CKC6烷基、鹵基（Ci-CJ烷基-、(VC6烷 129244.doc -12- 200843756

氧基、（CVC6)烷氧基-(Cl-c6)烧基-、（CVQ)烷氧基-(Ci· c6)烷氧基、（CVC6)烷氧基_(Ci_c6)烷基_s〇〇 2、r32-芳基 (CVC6)烧氧基-、R32-芳基（Cl_c6)院基-、R32_芳基、r32· 芳氧基、R32-雜芳基、（c3-c6)環烷基、（c3-c6)環烷基· (cvc6)烧基、（c3-c6)環烧基·⑹-⑸烧氧基、（(VC6)環烷基·氧基_、R37·雜環烷基、n(r3〇)(r3iHCi-C6)烷基· 、-N(R )(R )、-NHKCVCs)烧基-CKCVCg)烷基、 -NHC(0)NH(d's(〇)〇_2…鹵基（c广C6)烷基 _s(〇w 、基-s(〇)0_2-或苯甲醯基； R2為具有1或2個獨立地選自N或N-O之雜原子且其餘環原子為碳的六員雜芳基環；具有丨、2或3個獨立地選自 N、〇或s之雜原子且其餘環原子為碳的五員雜芳基環； r32-喹啉基；R32_芳基；雜環烷基；

其中該六員雜芳基環或該五員雜芳基環視情況經以6取代； R3為H、鹵基、CVC6烷基、-0H或（Ci_c6)烷氧基； R4獨立地選自由氫、Cl_C6烷基、C3_Cpf烷基、（c3_ C6)環烧基（Cl-C6)烧基、R”·芳基、R33 烧基及R32-雜芳基組成之群； R5為氫、c「c6烷基、-C(〇)R20、-c(o)2R20、-C(o)n(r20)2、 (C1，C6)烷基-SCV 或（CVC6)烷基-SCVNH-; 129244.doc -13- 200843756 基、-cf3、-NR4R -con(r4)2、苯基、R33-苯基 R6為1至3個選自由下列各基團組成之〇H、-、C—一基：::硫 N〇2、-C〇2R/

及一 nh-ch2_ 丨 och3 7 R7為-N(R29)…或-S〇() 2_ ; R為Η、CVC6烷基、鹵基（c c )烧美 A rr p 32 6成基…（CrC6)烷氧基-(CVQ)烧基…R32-芳基（Ci_c6)燒基…R32_芳基、雜芳基、（C3-C6m烧基、（c3_C6)環烧基_(c〗· R37_雜環烷基、N(R-)(R3lHCi_C6)烷基…R 二土 =基(Cl-C6)院基-S(〇)2_、r29_s(〇Vi_(cvc6)燒基基（CVC6)烧基-s⑼o.HCrG)燒基_; ΰ R12獨立地選自由Cl_c6烧基、經基、Ci_c6 組成之群，其限制條件為當丨2 其疋羊土或氟勺田K為羥基或氟時，則R12t ，、鄰接氮之碳鍵結；或r12形成自一個之C丨至〇2烷基橋；人至另—個環碳 R13獨立地選自由CVC6烷基、羥美、組成之群’其限制條件為當R :氟c 與鄰接氛之破鍵結;或形成自—個環::另=:不匸1至匸2烷基橋；或尺丨3為=〇 ; 们衣奴之 f獨立地選自M、C丨以基或芳基中該芳基視情況經…個獨立地選“基之：其 129244.doc -14- 200843756 -OCF3、羥基或甲氧基之基團取代；或當存在兩個R2〇基團時，該兩個R2G基團連同其所鍵結之氮形成五員或六員雜環； R22為C「C6烷基、R34-芳基或雜環烷基； R24為 Η、Ci-C6 烷基、-S02R22 或芳基； R25獨立地選自由烧基、鹵基、_cf3、-oh、Ci-C6烷氧基、（Ci-C6)烷基-C(O)-、，*_c(〇)-、n(R4)(R5)- C(O)-、N(R4)(R5)-S(0)i_2-、_ *-(Ci_c6)烷基-或鹵基_ (CVC6)烷氧基-(Ci-C6)烷基·組成之群； R29為Η、（VC6烧基、（：3-(：6環烧基、R35-芳基或化35_芳基（Ci-C6)烧基-， R30為Η、CVC6烷基_、R35-芳基或芳基（(^^6)烷基-> R31為H、（VC6烷基-、R35·芳基、R35_芳基（^⑸烷基-、R35-雜芳基、（CVC6)烷基-c(0)-、R35-芳基-(：(〇)_、 N(r4)(R5)-C(0)-、（CkCs)烧基-s(0)2-或 R35-芳基 _s(〇)2-; 或 R30 及 R31 — 起為-(CH2)4-5_、-(CH2)2-〇-(CH2)2-或 _(CH2)2-N(R38)-(CH2)2_且與其所連接之氮形成環； R為1至3個獨立地選自由η、·〇Η、鹵基、c〗-C6烧基、氧基、R35-芳基一〇·、.SR22、-CF3、-〇CF3、 -OCHF2、-NR4R5、笨基、R33_苯基、n〇2、-C〇2R4、 -con(r4)2、-s(o)2r22、-S(o)2N(R20)2、-N(R24)s(〇)2r22、 -CN、羥基-(Ci-CO 烷基…-〇CH2CH2OR22 及 H35-芳基（Cl· C：6)烷基-0-組成之群的取代基，或相鄰碳原子上之兩個 129244.doc -15- 200843756 R32基團一起形成-〇ch2〇-或-o(ch2)2o-基團； R33為1至3個獨立地選自由（^-(：6烷基、鹵基、-CN、 -N02、-CF3、-〇CF3、-OCHF2及-CKCVC6)烷基組成之群的取代基； R34為1至3個獨立地選自由Η、鹵基、-CF3、-OCF3、 •OH及-〇CH3組成之群取代基； R35為1至3個獨立地選自氫、鹵基、（^-(：6烷基、羥基、CVC6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20 _ 及·Ν〇2之取代基； R36獨立地選自由烷基組成之群； R37為1至3個獨立地選自氫、鹵基、（VC6烷基、羥基、CVC6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20、 -c(o)n(r29)2及-no2之取代基，或R37為一或兩個=0基團； R38為Η、CVC6烷基、R35·芳基、R35-芳基（CVC6)烷基-、（Ci-CJ 烧基-S〇2或鹵基（Ci-C6)烧基; • a為0、1或2 ; b為0、1或2 ; k為 0、1、2、3或 4 ; kl為0、1、2或3 ; k2 為 0、1或 2 ; η為2 ; Ρ為1、2或3 ; q為在1至5範圍内之整數；且 129244.doc • 16, 200843756 r為在0至3範圍内之整數， P不為1 ; (ii)當1^為〇時，M2為因此：(i)當M2為N時， C ;且（iii) p與r之總和為3 46.如請求項45之方法，其中該式⑴化合物為如請求項26之化合物或其醫藥學上可接受藥0 之鹽、溶劑合物、酯或前 47.如請求項46之方法，其中該式⑴化合物為：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。 48.如請求項45之方法，其進一步包含向該患者投與不為式 ⑴化合物之另一止痛劑，其中該一或多種式⑴化合物及該另一止痛劑之量共同有效治療糖尿病。 49·如明求項48之方法，其中該另一止痛劑為乙醯胺苯酚、 NSAID、鴆片劑（〇piate)或三環抗抑鬱劑。 50·如請求項49之方法，其中該另一止痛劑為乙醯胺苯酚或 NSAID 〇 51_如請求項50之組合物，其中該_八1〇為水揚酸鹽、芳基烧酸、洛芬（profen)、滅酸、吼唑唆衍生物、昔布 129244.doc -17- 200843756 (coxib)、昔康（oxicam)或磺酸苯胺（sulfonanilide)。 52.如請求項51之方法，其中該NS AID為阿司匹林 (aspirin)、布洛芬（ibuprofen)、萘普生（napr〇xen)、塞内昔布（celecoxib)、依託昔布（etoricoxib)、氯美昔布 (lumiracoxib)或帕瑞昔布（parecoxib) 〇 53.如請求項49之組合物，其中該另一止痛劑為鴉片劑。 54·如請求項53之方法，其中該鴉片劑為苯胺基六氫吡啶 (anilidopiperidine)、苯基六氫吡啶、二苯基丙基胺衍生物、苯并嗎啡（benzomorphane)衍生物、奥列巴文 (oripavine)衍生物或嗎_烧（morphinane)衍生物。 55·如請求項54之方法，其中該鴉片劑為嗎啡鹼 (morphine)、可待因（c〇deine)、羥考酮（〇xyc〇d〇ne)、氫可酮（hydrocodone)、二醋嗎啡（diam〇rphine)、哌替啶 (pethidine)、凡可汀（vic〇din)、普可特（perc〇cet)、普可丹（peixodan)、諾可（norco)、地勞地脫（dilaildid)、達凡可特（darvocet)、羅可特（i〇rcet)、戊唑星（pentaz〇cine)、曲馬多（tramadol)或芬太尼（fentanyl)。 56· —種組合物，其包含如請求項工之化合物、不為式⑴化合物之另一抗糖尿病藥劑及醫藥學上可接受之載劑。 57·如凊求項56之組合物，其中該另一抗糖尿病藥劑係選自石頁醯脲、胰島素增敏劑、α_葡糖苷酶抑制劑、胰島素促必素、抗肥胖藥劑、美格替耐、胰島素或含有胰島素之組合物。 58·如請求項56之組合物其中該另一抗糖尿病藥劑為胰島 129244.doc -18· 200843756 素增敏劑或磺醯脲。 59·如請求項57之組合物，其中該胰島素增敏劑為PPAR活化劑。 60·如請求項56之組合物，其中該另一抗糖尿病藥劑為抗肥胖藥劑。 61 ·如請求項60之組合物，其中該抗肥胖藥劑係選自：神經肽Y拮抗劑、MCR4促效劑、MCH受體拮抗劑、蛋白質激素、AMP激酶活化劑及脂肪酶抑制劑。 φ 62.如請求項60之組合物，其中抗肥胖藥劑為羅氏鮮、痩體素或脂聯素。 63. —種組合物，其包含如請求項1之化合物、不為式（I)化合物之另一止痛劑及醫藥學上可接受之載劑。 64·如請求項63之組合物，其中該另一止痛劑為乙醯胺苯酚、NS AID、鵃片劑或三環抗抑鬱劑。 65.如請求項64之組合物，其中該另一止痛劑為乙醯胺苯紛或 NSAID。 ® 66.如請求項65之組合物，其中該NSAID為水楊酸鹽、芳基烧酸、洛芬、滅酸、吼。坐咬衍生物、昔布、昔康或磺醯苯胺。 67. 如請求項65之組合物，其中該NSAID為阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞内昔布、依託昔布、氯美昔布或帕瑞昔布。 68. 如請求項63之組合物，其中該另一止痛劑為鴉片劑。 69. 如請求項68之組合物，其中該鴉片劑為苯胺基六氫吡 129244.doc -19- 200843756 啶、苯基六氫吼啶、二苯基丙基胺衍生物、苯并嗎啡衍生物、奥列巴文衍生物或嗎啡烷衍生物。 7〇.如請求項68之組合物，其中該鵪片劑為嗎啡鹼、可待因、羥考酮、氫可酮、二醋嗎啡、哌替啶、凡可汀、普普I丹、諾了、地勞地脫、達凡可特、羅可特、生、曲馬多或芬太尼。

129244.doc -20.