KR20110117087A - 3.1.0 비시클릭 ｇｌｙｔ1 억제제 및 그것을 제조 및 사용하는 방법 - Google Patents

3.1.0 비시클릭 ｇｌｙｔ1 억제제 및 그것을 제조 및 사용하는 방법 Download PDF

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크레이그 더블유. 린드슬레이
피. 제프레이 콘
찰스 데이비드 위에버
콜렌 엠. 니스웬더
리차드 윌리엄스
캐리 케이. 존스
더글라스 제이. 쉐플러
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Abstract

하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 글리신 형태 1 수송자(GlyT1) 활성의 억제에 유용한 화합물; 상기 화합물의 제조하기 위한 합성 방법; 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 상기 화합물 및 조성물을 사용하여 글리신 형태 1 수송자(GlyT1) 활성과 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 요약은 특정 기술에서 검색의 목적을 위한 스캐닝 도구로서 의도된 것이고, 본 발명을 한정하려는 것이 아니다.

Description

3.1.0 비시클릭 ＧＬＹＴ1 억제제 및 그것을 제조 및 사용하는 방법{3.1.0 BICYCLIC GLYT1 INHIBITORS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME}
본 출원은 여기에 전체로 참조에 의해 인용되는 2008년 12월 29일자로 출원된 미국 출원 제61/141,030의 이익을 주장한다.
정신분열증은 인지 결핍이라고도 하는 네가티브(정동의 둔마(blunted affect), 위축(withdrawal), 무쾌감증(anhedonia)) 및 포지티브(편집증(paranoia), 환각(hallucinations), 망상(delusions)) 증상의 조합을 특징으로 하는 쇠약성 정신 질환이다. 정신분열증의 병인론이 현재 알려지지 않았지만, 이들 질병은 생물학적, 환경적, 유전적 요소의 복합적 상호 작용에 의해 생성되어 나타난다. 40여년 전에, 펜시클리딘(phencyclidine)(PCP)이 정신분열증 환자에서 관찰된 것과 매우 유사한 정신병적 상태를 인간에 유도한다는 것을 발견했다. PCP의 주요 형태가 통로형 글루타메이트 리셉터(ionotropic glutamate receptor)의 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 서브 타입의 비경쟁적 길항제의 것이라는 발견은 정신분열증의 NMDA 리셉터 기능 부전 모델의 발전을 주도해온 일련의 연구에 대한 흥미를 불러일으켰다(Jentsch JD and Roth RH, 1999 Neuropsychopharmacology, 20:201).
포유류의 중추 신경계에서 빠른 글루타메이트 전달은 통로형 글루타메이트 리셉터(iGluRs)에 작용하는 흥분성 아미노산 글루타메이트(excitatory amino acid glutamate)에 의해 주로 조절된다. iGluRs은 α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이소자졸레프로피온산(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) (AMPA), 카이네이트(kainate), 및 NMDA 리셉터 서브타입을 포함하는, 3개의 주요 서브클래스(subclasses)로 이루어진다(Hollmann M and Heinemann S, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17:31). 이들 3개의 서브클래스는 탈분극 흥분성 시냅스 후 전류를 유도하도록 결합하는 글루타메이트에 대해 개방하는 다중 결합의 리간드-게이트 양이온 채널(ligand-gated cation channels)이다. 분자 복재는 NMDA 리셉터 패밀리는 2개의 서브유닛, NRl 및 NR2로 이루어진다는 것을 발견했다. 또한, NR3로 발전적으로 규정된 신규 억제 서브 유닛은 최근 설명되어왔다. 높은 정도의 분자 다양성은 서브유닛의 각 세트내에 존재한다. 지금까지, 하나의 NR1 서브유닛 유전자가 복재되어 왔다; 그러나 NR1의 다른 스플라이싱이 8개의 다른 서브유닛을 생성할 수 있다. 결과적으로, 4개의 유전자는 NR2 서브유닛(NR2A, NR2B, NR2C, and NR2D), 다른 스플라이싱을 나타내는 일부로 복재되어왔다(Hollmann M and Heinemann S, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17:31). 이들 복수의 서브유닛은 헤테로머 글루타메이트-게이트 이온 채널을 형성한다. 자연 발생하는 리셉터의 정확한 서브유닛 화학량론(precise subunit stoichiometry)은 알려지지 않았지만, NR1 및 NR2 서브유닛 모두 포유류의 발현계에서 기능적인 활성 리셉터-채널 착제의 발현(expression of functionally active receptor-channel complexes)에 요구된다.
NMDA 리셉터의 활성은 글루타메이트와 글리신의 결합을 필요로한다(Johnson JW and Ascher P, 1987, Nature 325:529). 흥미롭게도, 이들 2개의 공통 효능제(co-agonists)의 결합 부위는 위치 지정 돌연변이 연구(site-directed mutagenesis studies)에 의해 결정된 바와 같은 분리된 서브유닛에 존재한다(Laube B, Hirai H, Sturgess M, Betz H and Kuhse J, 1997, Neuron 18:493). NR2A 및 NR2B 서브유닛에 있어서, 글루타메이트용 결합 포켓(a binding pocket)은 리셉터의 N-터미너스(N-terminus)와 세포외 루프(extracellular loops) 사이의 상호 작용에 의해 형성된다. 유사한 실험이 NR1 서브유닛의 동일한 영역에서 글리신 결합 부위에서 행해졌다(Kuryatov A, Laube B, Betz H and Kuhse J, 1994, Neuron 12: 1291). 실제 서브유닛 조성물에 따라서, 글루타메이트 및 글리신은 높은 나노몰(high nanomolar)에서 낮은 마이크로몰(low micromolar) 범위에서 EC50으로 NMDA 리셉터를 활성화시켰다. 또한, NMDA 리셉터의 공극(pore)은 마그네슘에 불침투성이다. 일반적인 휴면 상태(normal resting condition)하에서, 세포외 마그네슘은 공극 내 부위에 결합하고, 채널(channel)의 마그네슘 블럭(magnesium block)을 생성할 수 있다. 이 마그네슘 블럭은 NMDA 리셉터가 글루타메이트, 글리신의 결합, 및 전류를 가하기 전에 시냅스 후부의 탈분극의 발생을 필요로 하는 일치 검파부(coincidence detector)로서 작용하게 하는 채널에 따른 전압을 부여한다. 특히 흥미로운 것은 정신병약(psychotomimetic) MK-801, PCP, 및 케타민 모두는 마그네슘 결합 부위에 오버랩되는 사이트에 결합함으로써 NMDA 리셉터-채널(NMDA receptor-channel)의 개방 채널 블러커(open channel blocker)로서 작용한다는 것이다. NMDA 리셉터 서브유닛 및 정규 부위(regulatory sites)의 풍부한 다양성이 NMDA 리셉터를 새로운 치료적 화합물의 디자인에 이상적인 표적(ideal target)으로 만드는 생리적 및 약제학적으로 완전히 이종의 리셉터(physiologically and pharmacologically distinct heteromeric receptor)의 착체 조합(complex assortment)을 제공한다는 것은 명백하다.
NMDA 리셉터는 그것에 한정되지 않지만 시냅스 가소성(synaptic plasticity), 인지(cognition), 주의력 및 기억을 포함하는 다양한 신경 생리학적 현상(neurophysio logical phenomena)에 중요한 역할을 한다(Bliss T and Collingridge W, 1993, Nature 361 :31; Morris RGM et al, 1986, Nature 319:774). 정신병약(Psychotomimetic drug)은 정신운동 흥분약(psychomotor stimulants)(코카인, 암페타민(amphetamine)), 환각제(hallucinogens)(LSD), 및 NMDA 리셉터 길항제(antagonist)(PCP, 케타민(ketamine))를 포함하는 넓은 부류의 약물로 구성된다. 물론, NMDA 리셉터 길항제만이 정신분열증의 포지티브, 네가티브 및 인지의 증상(cognitive symptoms)의 강력한 유도를 이끌어내는 것을 나타낸다. 오락성 약물(recreational drug)로서 PCP를 남용한 환자로부터 증상의 관찰과 인간 피험자에 있어서의 케타민-유도 정신병의 통제 연구는 NMDA 리셉터 길항제-유도 정신병과 정신분열증 사이의 유사성의 설득력있는 리스트를 형성해왔다(Jentsch JD and Roth RH, 1999 Neuropsychopharmacology, 20:201). NMDA-리셉터 길항제는 임상에서 둘을 구별하기 어려울 정도로 정확히 정신분열증의 증상처럼 보인다. 또한, NMDA 리셉터 길항제는 정신분열증적 증상을 악화시킬 수 있고, 안정된 환자에 있어서 증상의 재발현을 유발시킬 수 있다. 마지막으로, 글리신, D-시클로세린(D-cycloserine), 및 D-세린(D-serine)과 같은 NMDA 리셉터 공통 효능제(NMDA receptor co- agonist)는 정신분열증 환자에 도움을 줄 수 있다는 발견은 이러한 질병에 있어서 NMDA 리셉터 기능 저하가 원인임을 보여주고, NMDA 리셉터 활성의 증가는 치료 효과를 제공할 수 있다는 것을 나타냈다(Leiderman E et al, 1996, Biol. Psychiatry 39:213, Javitt DC et al, 1994, Am. J. Psychiatry 151 :1234, Heresco-Levy U, 2000, Int. J. Neuropsychopharmacol. 3:243, Tsai G et al., 1998, Biol. Psychiatry 44:1081). 동물 모델에 있어서의 많은 연구는 정신분열의 NMDA 기능 저하 가설(NMDA hypofunction hypothesis of schizophrenia)을 뒷받침하고 있다. NMDA NR1 서브유닛의 정상 레벨이 단지 5%를 나타내는 돌연변이 생쥐는 기능적 NMDA 리셉터의 이러한 감소는 정신분열증의 다른 동물 모델에서 관찰되는 것과 매우 유사한 상태를 유도한다는 것을 발견했다(Mohn AR et al., 1999, Cell 98:427). 또한, 정신분열증, 글루타메이트성 경로의 기능 장애는 그것에 한정되지 않지만, 인지 결핍, 치매(dementia), 파킨슨병, 알츠하이머병 및 조울증(bipolar disorder)을 포함하는 인간 중추 신경계(CNS)에서 많은 질병 상태의 원인임을 보여준다.
NMDA 리셉터 기능은 공통 효능제 글리신의 이용가능성을 변형함으로써 조절될 수 있다. 이러한 접근은 글리신의 시냅스성 농도(synaptic concentration)의 증가는 글루타메이트의 부재시 NMDA 리셉터의 활성화를 형성할 수 없기 때문에 NMDA 리셉터의 활성-의존 활성화(activity-dependent activation)를 유지하는 중요한 이점을 갖는다. 시냅스성 글루타메이트 레벨이 고친화성 수송 메카니즘에 의해 단단히 유지되기 때문에, 글리신 부위의 증가된 활성화는 활성화된 시냅스의 NMDA 성분을 향상시킬 것이다. 표준 신경 치료법에 추가물로서 높은 복용량의 글리신이 경구로 투여되는 임상 실험은 정신분열증 환자의 증상의 개선을 보여준다(Javitt et al. Int. J. Neuropsychopharmacol. (2001) 4: 385-391). 외인성 글리신을 투여하지 않고 시냅스성 글리신 레벨을 증가시키는 한가지 방법은 시냅스로부터 글리신의 제거를 억제하는 것이다. 이러한 접근이 정신분열증을 치료하는데 유용하다는 증거는 사르코신(sarcosine)을 정신분열증으로 고통받지만, 항정신병 약물(antipsychotic drugs)에 반응이 양호하지 않은 환자에 투여하는 이중 맹검 연구(double-blind placebo controlled study)로부터 비롯된다. 유익한 효과는 포지티브, 네가티브 및 인지 증상에서 관찰되고, 글리신 재흡수(re-uptake)의 억제는 정신분열증의 치료에 적당한 시도임을 나타낸다.
2개의 특정 글리신 수송자, GlyT1 및 GIy T2는 확인되었고, 타우린(taurine), γ-아미노부티르산(γ-aminobutyric acid)(GABA), 프롤린(proline), 모노아민 및 오펀(orphan) 수송자를 포함하는 신경전달물질 수송자의 Na+/Cl- 의존 패밀리(dependent family)에 속하는 것을 보여준다(Smith KE et al., 1992, Neuron 8:927; Borowsky B et al., 1993, Neuron 10:851; Liu QR et al., 1993, J. Biol. Chem. 268:22802; Kim KM et al., 1994, MoI. Pharmacol. 45:608; Morrow JA et al., 1998, FEBS Lett. 439:334; Nelson N, 1998, J. Neurochem. 71 :1785). GlyT1 및 GlyT2는 다른 종들로부터 분리되고, 아미노산 레벨에서 오직 50% 일치성을 갖는 것을 보여준다. 또한, 그들은 피질(cortex), 해마(hippocampus), 격막(septum) 및 시상(thalamus)과 같은 전뇌(forebrain) 영역과 이들 영역에 존재하는 GlyT1 및 척수(spinal cord), 뇌간(brainstem) 및 소뇌(cerebellum)에서 발현되는 GIy T2로 포유류 중추 신경계에서 발현의 다른 패턴을 갖는다(Smith KE et al., 1992, Neuron 8:927; Borowsky B et al., 1993, Neuron 10:851; Liu QR et al., 1993, J. Biol. Chem. 268:22802). 세포 레벨(cellular level)에서, GlyT2는 쥐의 스피날 코드에서 글리신성 신경 말단에 의해 발현되는 것이 보고되었지만, GlyT1은 신경교세포(glial cell)에 의해 우선적으로 발현되도록 나타난다(Zafra F et al., 1995, J. Neurosci. 15:3952). 이러한 발현 연구는 GlyT2가 글리신성 시냅스(glycinergic synapses)에서 글리신 흡수(glycine uptake)에 주로 원인이 되지만, GlyT1은 시냅스를 발현하는 NMDA 리셉터의 부근에 글리신 농도를 모니터링하는 것에 연관된다는 결론을 이끌었다. 쥐에서의 최근 기능적 연구는 강력한 억제제 (N- [3 -(4'-플루오로페닐)-3-(4'-페닐페녹시)프로필])사르코신 (NFPS)을 갖는 GlyT1의 봉쇄(blockade)는 쥐에서의 NMDA 리셉터 활성 및 NMDA 리셉터-의존 장기간 강화(NMDA receptor-dependent long-term potentiation)를 가능하게 한다는 것을 보여준다(Bergeron, R. et al., 1998, PNAS USA 95:15730; Kinney, G. et al., 2003, J. Neurosci. 23:7586). 또한, NFPS는 정신분열증 환자에 부족한 것으로 알려진 어느 정도의 감각 관문(sensory gating), 쥐에서 선행 자극 억제(pre-pulse inhibition)를 향상시킨다고 보고되었다(Kinney G et al., 2003, J. Neurosci. 23:7586). 정신분열증 환자의 증상의 개선에 있어서 GlyT1 억제제 사르코신의 유용한 효과를 나타내는 임상적 보고와 함께 전뇌 영역에서 GlyT1의 생리적 효과는(Tsai and Coyle, WO99/52519) 선택적인 GlyT1 흡수 억제제가 항정신병 약물의 새로운 클래스를 대표한다는 것을 나타낸다.
GlyT1 흡수 억제제 연구에서의 진보에도 불구하고, 글루타메이트성 신경전달 기능 저하에 관련된 신경적 및 정신 의학적 질병 및 글리신 수송자 GlyT1과 관련되는 질병의 치료에 효과적인 글리신 수송자 GlyT1를 효과적으로 억제하는 화합물은 여전히 부족하다. 이러한 필요 및 다른 필요는 본 발명에 의해 다루어진다.
여기에 널리 기재되고 구체화된 바와 같은, 본 발명의 목적에 따라 본 발명은 하나의 실시형태에 있어서, 글리신 형태 1 수송자(glycine type 1 transporter)(GlyT1) 활성의 억제제로서 유용한 화합물, 글리신 형태 1 수송자(GlyT1) 활성과 관련된 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 개시한다.
Figure pct00001

R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기를 포함하고,
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로환을 형성하고,
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다.
또한, 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제1 화합물 또는 그 유도체를 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화합물의 제조방법을 기재한다.
Figure pct00002
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기를 포함하고;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로환을 형성하고;
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 5개의 치환기를 포함하고,
G는 수소, 보호기(protecting group)이고;
Figure pct00003
R8은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고, Y는 이탈기이다.
또한, 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제1 화합물 또는 이의 유도체를 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제2 화합물 또는 이의 합성 등가물(synthetic equivalent)과 반응시키는 단계를 포함하는 화합물의 제조 방법을 기재한다.
Figure pct00004
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기를 포함하고;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로환을 형성하고;
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
G는 수소, 보호기(protecting group), 또는 이하 식으로 표시되는 구조이고,
Figure pct00005
R8은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고;
Figure pct00006

R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로 SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함하고,
X는 이탈기이다.
또한, 적어도 하나의 셀에 glyT1 리셉터 활성을 억제하는데 충분한 양으로, 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 유도체와 적어도 하나의 셀이 접촉하는 단계를 포함하는 적어도 하나의 셀에서 glyT1 활성을 억제하는 방법을 기재한다.
Figure pct00007

R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기를 포함하고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로환을 형성하고;
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함하고,
또한, 피험자에 있어서의 glyT1 리셉터 활성을 억제하는데 유효한 양으로, 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체가 치료적으로 유효한 양으로 피험자에게 투여되는 단계를 포함하는 피험자에 있어서의 glyT1 활성을 억제하는 방법을 기재한다.
Figure pct00008
R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되는 2개의 치환기를 포함하고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로환을 형성하고;
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다.
또한, 포유류의 질병을 치료하는데 효과적인 양으로, 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류에 있어서의 글리신성 또는 글루타메이트성 신경 전달 기능 장애와 관련되는 질병의 치료 방법을 기재한다.
Figure pct00009
R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되는 2개의 치환기를 포함하고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로환을 형성하고;
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다.
또한, 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 캐리어를 갖는 약제학적으로 허용되는 그 유도체를 조합하는 단계를 포함하는 포유류에서 glyT1 리셉터 활성의 억제를 위한 약의 제조 방법을 기재한다.
Figure pct00010
R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되는 2개의 치환기를 포함하고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로환을 형성하고;
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다.
또한, 상기 기재된 방법의 프러덕트(products)를 기재한다.
또한, 상기 기재된 화합물 및/또는 기재된 프러덕트, 및 약제학적으로 허용되는 캐리어를 포함하는 약제학적 조성물을 기재한다.
또한, 적어도 하나의 셀에서 glyT1 리셉터 활성을 억제하는데 충분한 양으로 적어도 하나의 셀을 적어도 하나의 기재된 화합물 및/또는 프러덕트와 접촉하는 단계를 포함하는 적어도 하나의 셀에서의 glyT1 활성을 억제하는 방법을 기재한다.
또한, 피험자에게 glyT1 리셉터 활성을 억제하는데 충분한 복용량 및 양으로(dosage and amount effective to inhibit glyT1 receptor activity in the subject) 적어도 하나의 기재된 화합물 및/또는 프러덕트의 치료학적 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 피험자에게 glyT1 활성을 억제하는 방법을 기재한다.
또한, 포유류에 있어서 질병을 치료하는데 충분한 복용량 및 양으로 적어도 하나의 기재된 화합물 및/또는 프러덕트를 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 글리신성 또는 글루타메이트성 신경 전달 기능 장애(glycinergic or glutamatergic neurotransmission dysfunction)에 관련되는 질병의 치료 방법을 기재한다.
또한, 약제학적으로 허용되는 캐리어와 적어도 하나의 기재된 화합물 및/또는 프러덕트를 혼합하는 단계를 포함하는 포유류에 있어서 glyT1 리셉터 활성의 억제를 위한 약(medicament for inhibition of glyT1 receptor activity)의 제조 방법을 기재한다.
또한, 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물, 또는 포유류의 glyT1 리셉터 활성의 억제를 위한 약제학적으로 허용되는 그 유도체의 용도가 기재된다.
Figure pct00011
R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되는 2개의 치환기를 포함하고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로환을 형성하고;
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다.
또한, 이하 구조로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체, 및 a. glyT1 리셉터 활성을 증가시킨다고 알려진 적어도 하나의 제재; b. glyT1 리셉터 활성을 감소한다고 알려진 적어도 하나의 제재; c. 글루타메이트성 신경 전달 기능 장애를 치료한다고 알려진 적어도 하나의 제재; d. 글루타메이트성 신경 전달 기능 장애와 관련된 질병을 치료하기 위한 지침(instructions for treating a disorder associated with glutamatergic neurotransmission dysfunction) 중 하나 이상을 포함하는 키트(kits)를 기재한다;
Figure pct00012
R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되는 2개의 치환기를 포함하고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로환을 형성하고;
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다.
본 발명의 실시형태가 특정한 법정 클래스(particular statutory class), 예컨대 시스템 법정 클래스(system statutory class)로 기재되고 주장될 수 있지만, 이는 편의만을 위한 것이고 본 발명의 각각의 실시형태는 임의의 법정 클래스로 기재되거나 주장될 수 있다는 것은 당업자가 이해할 수 있다. 달리 언급하지 않는 경우에는, 여기서 설명하는 임의의 방법 또는 실시형태가 그 단계가 특정 순서로 행해지는 것이 요구되는 것과 같이 이해되는 것은 아니다. 따라서, 방법 청구항은 단계가 특정 순서에 한정되는 청구범위 또는 상세한 설명에 구체적으로 언급하지 않고, 일부 실시형태에 있어서 순서가 유추되는 것이 아니다. 이것은 단계의 배열 또는 조작 흐름, 문법적 구성 또는 구두법으로부터 유래한 평범한 의미, 또는 상세한 설명에 기재된 실시형태의 수 또는 형태에 관한 논리적인 것들을 포함하는, 이해를 바탕으로 임의의 가능한 표현하지 않은 것들을 포함한다(holds for any possible non- express basis for interpretation).
본 발명의 추가적인 이점은 이하에 설명되는 상세한 설명에 부분적으로 설명될 것이고, 이 부분은 상세한 설명으로부터 명백해질 것이고, 본 발명의 실행에 의해 알게 될 수 있다. 본 발명의 이점은 첨부되는 청구항에 특히 지적되는 요소 및 조합의 수단에 의해 실현되고 얻어질 수 있다. 선행하는 일반 기술 및 하기 상세한 설명 모두는 주장되는 바와 같이 본 발명에 한정되지 않고 실례가 되고 및 설명하기 위한 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 여기에 포함되는 이하 본 발명의 상세한 설명 및 실시예를 참조하여 더욱 쉽게 이해할 수 있다.
현재의 화합물, 조성물, 물품(articles), 시스템(systems), 장치(devices), 및/또는 방법이 기재되고 설명되기 전에, 달리 설명하지 않는 경우에 구체적인 합성 방법이 한정되지 않거나, 달리 설명하지 않는 경우에 특정 시약(reagent)이 한정되지 않고 물론 변경될 수 있다고 이해되어야 한다. 또한, 여기서 사용되는 전문 용어는 특정 실시형태를 설명하기 위한 것이고, 그것에 한정되는 것은 아니라고 이해되어야 한다. 여기에 설명되는 것과 비슷하거나 또는 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 실시방법 및 물질은 이제 기재된다.
여기서 언급하는 모든 공보는 공보가 인용되는 것과 관련된 방법 및/또는 물질을 개시하고 설명하기 위해 여기에 참조로 인용된다. 상기 공보는 본 출원의 출원일 전에 공개를 위해 제공되었다. 여기서 본 발명은 선행 발명 때문에 이러한 공개보다 선행할 자격이 없다는 허가로서 이해되는 것은 아니다. 또한, 여기에 제공되는 공개일은 실제 공개일자와 다를 수 있고, 독립적인 확인을 요구할 수 있다.
A. 정의
상세한 설명 및 첨부되는 청구항에 사용되는, 단수적 형태 "a", "an" 및 "the"는 내용에서 달리 명확하게 지시하지 않으면 복수적 대상을 포함한다. 따라서, 예컨대 "관능기(a functional group)", "알킬(an alkyl)" 또는 "잔기( residue)"는 이러한 관능기들(functional groups), 알킬들(alkyls), 또는 잔기들(residues) 등의 2개 이상의 혼합물을 포함한다.
범위는 "약(about)" 하나의 특정 값으로부터, 및/또는 "약" 다른 특정 값까지로서 여기서 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현되는 경우에, 다른 실시형태는 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 마찬가지로, 선행사로 "약(about)"을 사용함으로써 값이 어림값으로 표현되는 경우에는, 특정 값이 다른 실시형태를 형성한다고 이해될 수 있다. 또한, 각 범위의 끝점(endpoints)이 다른 끝점(endpoints)에 관계되고 또한 다른 끝점에 독립적으로 중요하다고 이해될 수 있다. 또한, 여기에 기재되는 많은 값이 있고, 각각의 값은 "약" 그 자체 값에 더하여 특정 값으로서 기재된다. 예컨대, 값 "10"이 기재되는 경우에, "약 10" 또한 기재된다. 2개의 특정 유닛 사이의 각각의 유닛 또한 기재되는 것으로 이해된다. 예컨대, 10 및 15가 기재되는 경우에, 11, 12, 13, 및 14 또한 기재된다.
여기에 사용되는 "선택적인(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 이어서 기재되는 사건 또는 정황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있고, 상세한 설명은 상기 사건 또는 정황이 일어나고, 일어나지 않는 예를 포함한다.
여기에 사용되는 "치료(treatment)"는 환자를 치유하고, 개선하고, 또는 질병(disease), 고통 상태(pathological condition), 또는 장애(disorder)를 예방하려는 의학적 관리를 말한다. 이 용어는 적극 요법(active treatment), 즉 질병, 고통 상태, 또는 장애의 개선에 관한 구체적인 치료를 포함하고, 또한 원인 요법(causal treatment), 즉 관련 질병, 고통 상태, 또는 장애의 원인의 제거에 관한 치료를 포함한다. 또한, 이 용어는 대기 요법(palliative treatment), 즉 질병, 고통 상태, 또는 장애의 치료보다 증상의 완화를 위해 고안된 치료; 예방 요법(preventative treatment), 즉 관련 질병, 고통 상태, 또는 장애의 진행을 최소화하거나, 부분적으로 또는 완전히 억제하는 치료; 및 지지적 치료(supportive treatment), 즉 관련 질병, 고통 상태, 또는 장애의 개선에 관한 보충적인 다른 특정 요법(specific therapy)을 사용하는 치료를 포함한다.
여기에 사용되는 "예방(prevent)" 또는 "예방하는(preventing)"은 행위(happening)로부터, 특히 선행 조치(advance action)에 의해 임의의 것을 못하게 하고, 방지하고, 미연에 방지하고, 멈추게 하고, 또는 사라지게 하는 것을 말한다. 감소하고, 억제하고 또는 예방하는 것이 여기에 사용되는 경우에는 구체적으로 달리 설명하지 않아도, 다른 2개의 단어 또한 자유롭게 사용될 수 있다고 이해된다.
여기에 사용되는 "진단하는(diagnosed)"은 당업자, 예컨대 외과 의사에 의해 신체 검사가 행해지고, 여기에 기재되는 화합물, 조성물, 또는 방법에 의해 진단되거나 치료될 수 있는 상태를 갖도록 찾는 것을 의미한다. 예컨대, "GlyT1 활성 억제에 의해 치료될 수 있는 질병을 진단하는(diagnosed with a disorder treatable by inhibition of GlyT1 activity)"은 당업자, 예컨대 외과 의사에 의해 신체 검사가 행해지고, GlyT1 활성을 유용하게 억제할 수 있는 화합물 또는 조성물에 의해 진단되거나 치료될 수 있는 상태를 갖도록 찾는 것을 의미한다. 또한, 예컨대 "GlyT1 활성의 억제에 필요한 진단(diagnosed with a need for inhibition of GlyT1 activity)"은 당업자, 예컨대 외과 의사에 의해 신체 검사가 행해지고, 과도한 GlyT1 활성을 특징으로 하는 상태를 갖도록 찾는 것을 의미한다. 이러한 진단은 장애, 예컨대 여기에 기재되는 정신 질환(psychiatric disorder), 비만(obesity) 등과 관련될 수 있다.
여기에 사용되는 "질병의 치료가 필요하다고 확인된(identified to be in need of treatment for a disorder)" 등은 질병의 치료의 필요에 따른 피험자의 선택(selection of a subject based upon need for treatment of the disorder)을 말한다. 예컨대, 당업자에 의해 초기 진단에 따른 피험자는 질병의 치료의 필요성을 갖는다고 확인된 후 질병의 치료가 행해질 수 있다(예컨대, GlyT1 활성에 관련된 질병). 확인(identification)은 하나의 실시형태에 있어서 사람을 진단하는 것(making the diagnosis)과는 달리 사람에 의해 행해질 수 있다고 고려된다. 또한, 다른 실시형태에 있어서, 투여(administration)는 투여가 행해지는 사람에 의해 행해질 수 있다.
여기에 사용되는 "투여하는(administering)" 및 "투여(administration)"는 피험자에게 약제학적 제재를 제공하는 임의의 방법을 말한다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 그것에 한정되지 않지만 경구 투여(oral administration), 경피 투여(transdermal administration), 흡입에 의한 투여(administration by inhalation), 비강 투여(nasal administration), 국부 투여(topical administration), 질내 투여(intravaginal administration), 안구 투여(ophthalmic administration), 청각내 투여(intraaural administration), 대뇌내 투여(intracerebral administration), 직장내 투여(rectal administration), 및 정맥내 투여(intravenous administration), 동맥내 투여(intra-arterial administration), 근육내 투여(intramuscular administration), 및 피하 투여(subcutaneous administration)와 같은 주사가능한 것을 포함하는 비경구적 투여(parenteral administration)를 포함한다. 각종 실시형태에 있어서, 제재는 치료학적으로 투여될 수 있다; 즉, 존재하는 질병 또는 상태를 치료하기 위해 투여된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 제재는 병을 예방하여 투여될 수 있다; 즉 질병 또는 상태의 예방을 위해 투여된다
여기에 사용되는 "조합(combination)", "결합된(combined)" 및 관련 용어는 본 발명에 관한 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 말한다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 분리된 유닛 복용 형태로 동시에 또는 순차적으로 다른 치료제를 투여하거나, 단독 유닛 복용 형태(a single unit dosage form)로 함께 투여할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 기재된 화합물 및/또는 프러덕트, 추가적인 치료제, 및 약제학적으로 허용되는 캐리어(pharmaceutically acceptable carrier), 보조제(adjuvant) 또는 운반체(vehicle)를 포함하는 단독 유닛 복용 형태를 제공한다.
여기에 사용되는 "유효량(effective amount)"은 바람직한 결과를 얻는데 충분하고, 바람직한 상태의 효과를 갖는데 충분한 양을 말한다. 예컨대, "치료학적인 유효량(therapeutically effective amount)"은 바람직한 치료 결과를 얻는데 충분하고, 바람직한 증상의 효과를 갖는데 충분하지만, 부작용을 일으키는데 일반적으로 불충분한 양을 말한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료학적 유효 복용 레벨(specific therapeutically effective dose level)은 치료되는 질병 및 질병의 중증도(severity of the disorder); 사용되는 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이요법; 투여 시간; 투여 경로(the route of administration); 사용되는 특정 화합물의 배설률(the rate of excretion); 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과의 조합 또는 동시에 사용되는 약물 및 의약 기술에 잘 알려진 다른 요소들을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 예컨대, 바람직한 치료 효과를 얻기 위해 요구되는 것보다 낮은 레벨의 화합물의 양에서 시작하고 바람직한 효과가 얻어질 때까지 복용량을 점진적으로 증가시키는 공지 기술내이어도 좋다. 원하면, 하루 유효량을 투여의 목적으로 복수의 투여량으로 나눌 수 있다. 결과적으로, 단독 복용 조성물은 하루 복용량을 보충하기 위해 이러한 양 또는 그 약수(submultiples)를 포함할 수 있다. 복용량은 임의의 사용 금지 사유(contraindications)의 경우에 개별 의사에 의해 조절될 수 있다. 복용량은 하루 또는 며칠 동안 변화될 수 있고, 하루에 한번 이상의 복용량으로 투여될 수 있다. 지침은 약제학적 프러덕트의 제공된 종류에 대한 적정한 복용량을 위해 문헌상으로 발견될 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 제재는 "병을 예방하는 유효량(prophylactically effective amount)", 즉 질병 또는 상태의 예방을 위해 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
여기에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 캐리어(pharmaceutically acceptable carrier)"는 사용 직전에 살균 주사용 용액 또는 분산제에 재구성을 위한 살균 파우더 뿐만 아니라, 살균 수용액 또는 비수용액, 분산제, 서스펜션 또는 에멀젼을 말한다. 적합한 수성 캐리어 및 비수성 캐리어, 희석제, 용매 또는 운반체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등), 카르복시메틸실룰로오스(carboxymethylcellulose) 및 그 혼합물, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일) 및 에틸 올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 들 수 있다. 적당한 유체는 예컨대, 레시틴(lecithin)과 같은 코팅제를 사용함으로써, 분산제(dispersions)의 경우에 요구되는 입자 사이즈를 유지함으로써, 계면활성제(surfactants)를 사용함으로써 유지될 수 있다. 또한, 이들 조성물은 보존료(preservatives), 습윤제(wetting agents), 에멀전화제(emulsifying agents) 및 분산제(dispersing agents)를 포함할 수 있다. 미생물의 활동의 방지는 파라벤(paraben), 클로로부탄올(chlorobutanol), 페놀, 소르브산(sorbic acid) 등과 같은 각종 항균제 및 항진균제(antibacterial and antifungal agents)의 포함에 의해 확인될 수 있다. 설탕, 소듐 클로라이드 등과 같은 등장제(isotonic agent)를 포함하는 것 또한 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 지연된 흡수(Prolonged absorption)는 흡수를 지연시키는 알루미늄 모노스테아레이트(aluminum monostearate) 및 젤라틴과 같은 제재의 포함에 의해 발생될 수 있다. 주사용 저장 형태(Injectable depot forms)는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드(polylactide-polyglycolide), 폴리(오르토에스테르)(poly(orthoesters)) 및 폴리(무수물)(poly(anhydrides))과 같은 생분해성 폴리머에 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 폴리머에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 폴리머의 특성에 따라, 약물 방출률이 억제될 수 있다. 또한, 저장 주사용 포뮬레이션은 생체 조직과 조합되는 리포좀 또는 미세에멀전에 약물을 포획함으로써 제조된다. 주사가능한 포뮬레이션(injectable formulation)은 예컨대, 균-고정 필터(a bacterial-retaining filter)를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 살균수(sterile water) 또는 다른 살균 주사가능한 매체(other sterile injectable media)에 용해되거나 분산될 수 있는 살균 고체 조성물(sterile solid composition)의 형태로 살균제를 도입함으로써 살균될 수 있다. 적합한 비활성 캐리어(inert carrier)는 락토오스와 같은 당을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 활성 물질의 입자의 적어도 95%는 0.01 내지 10 마이크로미터의 범위의 효과적인 입자 사이즈를 갖는다.
상세한 설명 및 청구항에 사용되는 화학종의 잔기(residue of a chemical species)는 화학종으로부터 실제 얻어지는지와 상관없이, 특정 반응 스킴에서의 화학종의 생성물(resulting product) 또는 차후의 포뮬레이션(formulation) 또는 화학 제품(chemical product)인 부위를 말한다. 따라서, 폴리에스테르에서의 에틸렌글리콜 잔기는 에틸렌글리콜이 폴리에스테르를 형성하는데 사용되는지와 상관없이, 폴리에스테르에서 하나 이상의 -OCH2CH2O-를 말한다. 마찬가지로, 폴리에스테르에서의 세박산(sebacic acid) 잔기는 이 잔기가 세박산 또는 그 에스테를 반응시킴으로써 폴리에스테르가 얻어지는지와 상관없이 폴리에스테르에서 하나 이상의 -CO(CH2)SCO- 부위를 말한다.
여기에 사용되는 "치환된(substituted)"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 실시형태에 있어서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비환식 및 환식(acyclic and cyclic), 분기상 및 비분기상(branched and unbranched), 탄소환 및 헤테로환(carbocyclic and heterocyclic), 방향족 및 비방향족(aromatic and nonaromatic) 치환기를 포함한다. 설명하는 치환기는, 예컨대 이하에 기재된 것들을 포함한다. 허용되는 치환기는 유기 화합물에 적합한 하나 이상이고 동일하거나 다를 수 있다. 설명을 위해서, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 여기에 설명되는 유기 화합물의 허용되는 임의의 치환기 및/또는 수소 치환기를 가질 수 있다. 이러한 설명은 유기 화합물의 허용되는 치환기에 의해 임의의 방법으로 한정하려는 것은 아니다. 또한, "치환(substitution)" 또는 "~으로 치환되는(substituted with)"은 이러한 치환이 치환된 원자와 치환기의 허용되는 원자가(valence)와 일치하고, 치환이 안정한 화합물, 예컨대 재배열(rearrangement), 환화(cyclization), 제거 등에 의해 자연스럽게 변형되지 않는 화합물을 형성하는 내포된 단서를 포함한다.
다양한 용어의 정의에 있어서, "A1," "A2," "A3," 및 "A4"는 각종 특정 치환기를 대표하기 위한 일반적인 부호로서 여기에 사용된다. 이들 부호는 여기에 기재된 것으로 한정되지 않는 임의의 치환기이고, 하나의 예에서 소정의 치환기로 정의되는 경우에, 다른 예에서 일부 다른 치환기로 정의될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 일반적으로 설명되는 것들을 포함하고, 여기에 기재된 클래스, 서브클래스, 및 종에 의해 더욱 설명된다. 여기에 기재된 바와 같이, 이하 정의는 달리 지적하지 않으면 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed에 따라 정의되었다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001에 기재되었고, 이들 전체의 내용은 여기에 참조로 인용되었다.
여기에 사용된 "지방족(aliphatic)" 또는 "지방족기(aliphatic group)"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛을 포함하는 직쇄(straight-chain)(즉, 비분기상(unbranched)) 또는 분기상, 치환 또는 미치환 탄화수소쇄(hydrocarbon chain), 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛(units of unsaturation)을 포함하지만, 방향족(여기서, "탄소환(carbocycle)", "지환식(cycloaliphatic)" 또는 "시클로알킬(cycloalkyl)"이라고도 함)은 아니고, 분자의 나머지에 하나의 부착점(a single point of attachment)을 갖는 단환 탄화수소(monocyclic hydrocarbon) 또는 이환 탄화수소(bicyclic hydrocarbon)를 의미한다. 달리 설명하지 않는 경우에는 지방족기는 1-6 지방족 탄소원자를 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 지방족기는 1-5 지방족 탄소원자를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 지방족기는 1-4 지방족 탄소원자를 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 지방족기는 1-3 지방족 탄소원자를 포함하고, 다른 실시형태에 있어서 지방족기는 1-2 지방족 탄소원자를 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, "지환식" (또는 "탄소환" 또는 "시클로알킬")은 완전히 포화되거나, 방향족은 아니지만 하나 이상의 불포화 유닛을 포함하고, 분자의 나머지에 하나의 부착점을 갖는 단환 C3-C6 탄화수소를 말한다. 적합한 지방족기는 그것에 한정되지 않지만, (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐과 같은 직쇄 또는 분기상, 치환되거나 미치환된 알킬, 알케닐, 알키닐기 및 하이브리드를 포함한다.
"헤테로원자(heteroatom)"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소(질소, 황, 인, 또는 규소(silicon)의 임의의 산화된 형태(oxidized form)를 포함함); 기본 질소의 4기화된 형태(quaternized form); 헤테로환의 치환된 질소, 예컨대 N(3,4-디히드로-2H-피롤릴의 경우), NH(피롤리디닐(pyrrolidinyl)의 경우) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐의 경우)를 의미한다.
여기에 사용되는 "미치환된(unsaturated)"은 하나 이상의 불포화 유닛을 갖는 부위를 의미한다.
여기에 사용되는 "부분적으로 불포화된(partially unsaturated)"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 부위를 말한다. "부분적으로 불포화된"은 불포화인 복수 부위(multiple sites of unsaturation)를 갖는 환을 포함하지만, 여기에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 부위를 포함하는 것은 아니다.
여기에 사용되는 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실(tetradecyl), 헥사데실, 에이코실(eicosyl), 테트라코실(tetracosyl) 등과 같은 탄소원자 1 내지 24개의 분기상 또는 미분기상 포화 탄화수소기이다. 알킬기는 환식 또는 비환식일 수 있다. 알킬기는 분기상 또는 비분기상(unbranched)일 수 있다. 알킬기는 치환되거나 미치환될 수도 있다. 예컨대, 알킬기는 그것에 한정되지 않지만, 여기에 기재된 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드(halide), 히드록시, 니트로, 실릴, 설포옥소(sulfo-oxo), 또는 티올을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. "저급 알킬(lower alkyl)"기는 탄소원자 1 내지 6개(예컨대, 1 내지 4)를 포함하는 알킬기이다. 실례가 되는 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸이다. "저급 할로알킬(lower haloalkyl)"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 C1-C6 (예컨대, C1-C4) 직쇄 또는 분기상 알킬기를 말한다.
명세서 내에서 "알킬"은 일반적으로 미치환된 알킬기와 치환된 알킬기 모두를 나타내는 것으로 사용되지만; 그러나, 치환된 알킬기는 알킬기 상에 특정 치환기를 식별함으로써 여기에 구체적으로 나타낼 수도 있다. 예컨대, "할로겐화 알킬(halogenated alkyl)"은 하나 이상의 할라이드, 예컨대 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드로 치환된 알킬기를 구체적으로 나타낸다. "알콕시알킬(alkoxyalkyl)"은 이하에 기재된 바와 같이 하나 이상의 알콕시기로 치환된 알킬기를 말한다. "알킬아미노(alkylamino)"는 이하에 기재된 바와 같은 하나 이상의 아미노기 등으로 치환된 알킬기를 말한다. "알킬"이 하나의 예에서 사용되고, 다른 예에서 "알킬알콜"과 같은 특정 용어가 사용되는 경우에, "알킬"은 "알킬알콜" 등과 같은 특정 용어를 나타내지 않는다고 암시하는 것을 의미하지 않는다.
이러한 관행은 여기에 기재되는 다른 기에 대해서도 사용된다. 즉, "시클로알킬"과 같은 용어는 미치환되고, 치환된 시클로알킬 부위를 말하고, 또한 치환된 부위는 구체적으로 식별되고; 예컨대, 특정 치환된 시클로알킬은, 예컨대 "알킬시클로알킬"과 같이 말할 수 있다. 마찬가지로, 치환된 알콕시는 예컨대 "할로겐화 알콕시"와 같이 구체적으로 나타낼 수 있고, 특정 치환된 알케닐은, 예컨대 "알케닐알콜" 등일 수 있다. 다시, "시클로알킬"과 같은 일반적인 용어를 사용하는 관행, "알킬시클로알킬"과 같은 특정 용어는 일반적인 용어가 특정 용어를 포함하지 않는 것을 암시하는 것을 의미하지 않는다.
여기에 사용되는 "시크로알킬"은 적어도 3개의 탄소원자로 이루어진 비방향족 탄소계환이다. 시클로알킬기의 예는 그것에 한정되지 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보닐 등을 들 수 있다. "헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)"은 상기 정의된 바와 같이 시클로알킬기의 형태이고, "시클로알킬"의 의미 내에 포함되고, 환의 적어도 하나의 탄소원자는 그것에 한정되지 않지만, 질소, 산소, 황 또는 인과 같은 헤테로원자로 교체된다. 시클로알킬기 및 헤테로시클로알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다. 시클로알킬기 및 헤테로시클로알킬기는 그것에 한정되지 않지만, 여기에 기재되는 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아미노, 에테르, 할라이드, 히드록시, 니트로, 실릴, 설포-옥소(sulfo-oxo), 또는 티올을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
여기에 사용되는 "알콕시" 및 "알콕실"은 에테르 연결을 통해 결합되는 알킬 또는 시클로알킬기를 말한다; 즉, "알콕시"기는 OA1로 정의될 수 있고, A1은 상기 기재된 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬이다. 또한, "알콕시"는 기재된 바와 같이 알콕시기의 폴리머를 포함한다; 즉 알콕시는 -OA1-OA2 또는 -OA1-(OA2)a-OA3과 같은 폴리에테르일 수 있고, "a"는 1 내지 200의 정수이고, A1, A2, 및 A는 알킬 및/또는 시클로알킬기이다.
여기에 사용되는 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 구조식을 갖는 탄소원자 2 내지 24개의 탄화수소기이다. (A1 A2)C=C(A3A4)와 같은 비대칭 구조는 E 및 Z 이성질체를 포함하는 것이다. 이것은 비대칭 알켄이 존재하는 구조 식을 당연한 것으로 여길 수 있거나, 결합 부호 C=C에 의해 명백하게 나타낼 수 있다. 알케닐기는 그것에 한정되지 않지만, 여기에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 또는 티올을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
여기에 사용되는 "시클로알케닐(cycloalkenyl)"은 적어도 3개의 탄소원자로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합, 즉 C=C를 포함하는 비방향족 탄소계 환(non-aromatic carbon-based ring)이다. 시클로알킬기의 예로는 그것에 한정되지 않지만, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에틸, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 노르보르네닐 등을 들 수 있다. "헤테로시클로알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알케닐기의 형태이고, "시클로알케닐"의 의미 내에 포함되고, 환의 탄소원자 중 적어도 하나는 그것에 한정되지 않지만, 질소, 산소, 황, 또는 인과 같은 헤테로원자로 치환된다. 시클로알케닐기 및 헤테로시클로알케닐기는 치환되거나 미치환될 수 있다. 시클로알케닐기 및 헤테로시클로알케닐기는 그것에 한정되지 않지만, 여기에 기재된 바와 같은 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 또는 티올을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
여기에 사용되는 "알키닐(alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 3중 결합을 포함하는 구조식을 갖는 탄소원자 2 내지 24개의 탄화수소기이다. 알키닐기는 그것에 한정되지 않지만, 여기에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환되는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 실릴, 술포-옥소, 또는 티올을 포함하는 하나 이상의 기로 치환되거나 미치환될 수 있다.
여기에 사용되는 "시클로알키닐(cycloalkynyl)"은 적어도 7개의 탄소원자로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 3중 결합을 포함하는 비방향족 탄소계 환이다. 시클로알키닐기의 예로는 그것에 한정되지 않지만, 시클로헵티닐, 시클로옥티닐, 시클로노니닐 등을 들 수 있다. "헤테로시클로알키닐(heterocycloalkynyl)"은 상기 정의된 바와 같이 시클로알케닐기의 형태이고, "시클로알키닐"의 의미내에 포함되고, 환의 탄소원자 중 적어도 하나는 그것에 한정되지 않지만, 질소, 산소, 황, 또는 인과 같은 헤테로원자로 치환된다. 시클로알키닐기 및 헤테로시클로알키닐기는 치환되거나 미치환될 수 있다. 시클로알키닐기 및 헤테로시클로알키닐기는 그것에 한정되지 않지만, 여기에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 또는 티올을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 "아랄킬", "아랄콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서 큰 부위의 부분으로서 사용되는 "아릴"은 총 5 내지 10환원(ring members)을 갖는 단환 또는 이환을 말하고, 계에서 적어도 하나의 환은 방향족이고, 계에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환원(ring members)을 포함한다. "아릴"은 "아릴환"과 교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, "아릴"은 그것에 한정되지 않지만, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실(anthracyl) 등을 포함하고, 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있는 방향족 환 계(aromatic ring system)를 말한다. 또한, 여기에 사용된 바와 같이 "아릴"의 범위 내에 포함되는 것은 방향족환이 하나 이상의 비방향족환, 예컨대 인다닐(indanyl), 프탈리미딜(phthalimidyl), 나프티미딜(naphthimidyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl), 또는 테트라히드로나트틸(tetrahydronaphthyl) 등과 혼합되는 기이다.
"아릴"은 그것에 한정되지 않지만, 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 비페닐, 페녹시벤젠 등을 들 수 있다. 또한, "아릴"은 "헤테로아릴"을 포함한다. 또한, "아릴"은 헤테로원자를 포함하지 않는 방향족기를 포함하는 기로 정의되는 "비헤테로아릴"을 포함한다. 아릴기는 치환되거나 미치환될 수 있다. 아릴기는 그것에 한정되지 않지만, 여기에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 에테르, 할라이드, 히드록시, 케톤, 아지드, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 또는 티올을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. "비아릴(biaryl)"은 아릴기의 특정 형태이고, "아릴"의 정의에 포함된다. 비아릴은 나프날렌에서와 같이 혼합된 환 구조를 통해 함께 결합되거나, 비페닐(biphenyl)에서와 같이 하나 이상의 탄소-탄소 결합을 통해 부착되는 2개의 아릴기를 말한다.
단독으로 또는 대부위의 부분, 예컨대 "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아랄콕시(heteroaralkoxy)"로 사용되는 "헤테로아릴" 및 "헤테로아-(heteroar-)"는 5 내지 10환 원자, 바람직하게는 5, 6 또는 9환 원자를 갖는 기; 환식 어레이에 공유되는 6, 10 또는 14π 전자를 갖는 기; 및 1 내지 5개의 헤테로원자 이외에 탄소원자를 갖는 기를 말한다. "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 말하고, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태를 포함하고, 기본 질소의 임의의 4기화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴기는 그것에 한정되지 않지만, 티에닐(thienyl), 푸라닐(furanyl), 피롤릴(pyrrolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 피리딜(pyridyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 푸리닐(purinyl), 나프니리디닐(naphthyridinyl), 및 프네리디닐(pteridinyl)을 들 수 있다. 여기에 사용되는 "헤테로아릴" 및 "헤테로아-(heteroar-)"는 하나 이상의 아릴, 시클로지방족(cycloaliphatic), 또는 헤테로시클릴 환(heterocyclyl rings)과 결합되는 기를 포함하고, 라디칼 또는 부착점(point of attachment)은 헤테로방향족 환에 있다. 한정되지 않는 예로는 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 디벤조푸라닐(dibenzofuranyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤즈티아졸릴(benzthiazolyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 프날라지닐(phthalazinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴(carbazolyl), 아크리디닐(acridinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 테트라히드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 및 피리도[2,3-b]-l,4-옥사진-3(4H)-온을 들 수 있다. 헤테로아릴기는 단환 또는 이환(bicyclic)일 수 있다. "헤테로아릴"은 "헤테로아릴환", "헤테로아릴기" 또는 "헤테로방향족"으로 대체하여 사용될 수 있고, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 치환된다. "헤테로아랄킬"은 헤테로아릴로 치환되는 알킬기를 말하고, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 선택적으로 치환된다.
여기에 사용되는 "헤테로환(heterocycle)", "헤테로시클릴(heterocyclyl)", "헤테로시클릭 라디칼(heterocyclic radical)" 및 "헤테로시클릭 환(heterocyclic ring)"은 대체하여 사용될 수 있고, 포화되거나 또는 부분적으로 불포화되고, 상기 설명된 바와 같이 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 더 갖는 안정한 5- 내지 7-원 단환 또는 7-10-원 이환 헤테로시클릭 부위(7-10-membered bicyclic heterocyclic moiety)를 말한다. 헤테로환의 환 원자와 관련하여 사용되는 경우에는, "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 0-3 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 환에 있어서, 질소는 N(3,4-디히드로-2H-피롤릴의 경우), NH(피롤리디닐의 경우), 또는 +NR(N-치환된 피롤리디닐의 경우)일 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, "헤테로환"은 피리딘데(pyridinde), 피리미딘(pyrimidine), 푸란(furan), 티오펜(thiophene), 피롤(pyrrole), 이소옥사졸(isoxazole), 이소티아졸(isothiazole), 피라졸(pyrazole), 옥사졸(oxazole), 티아졸(thiazole), 이미다졸(imidazole), 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸을 포함하는 옥사졸(oxazole), 1,2,3-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸 및 1,3,4-티아디아졸을 포함하는 티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-트리아졸을 포함하는 트리아졸, 1,2,3,4-테트라졸 및 1,2,4,5-테트라졸을 포함하는 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1,2,4-트리아진 및 1,3,5-트리아진을 포함하는 트리아진, 1,2,4,5-테트라진을 포함하는 테트라진, 피롤리딘(pyrrolidine), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 모르폴린(morpholine), 아제티딘(azetidine), 테트라히드로피란(tetrahydropyran), 테트라히드로푸란(tetrahydro furan), 디옥산(dioxane) 등을 들 수 있다.
헤테로시클릭 환(heterocyclic ring)은 안정한 구조가 되는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에서 패턴트기에 부착될 수 있고, 임의의 환 원자는 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 라디칼은 그것에 한정되지 않지만, 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 테트라히드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 데카히드로퀴놀리닐(decahydroquinolinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 디옥사닐(dioxanyl), 디옥소라닐(dioxolanyl), 디아제피닐(diazepinyl), 옥사제피닐(oxazepinyl), 티아제피닐(thiazepinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 및 퀴누클리디닐(quinuclidinyl)을 들 수 있다. "헤테로환", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 환", "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 부위", 및 "헤테로시클릭 라디칼"은 여기서 대체적으로 사용될 수 있고, 또한 기들을 포함할 수 있고, 헤테로시클릴 환은 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로지방족 환, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐(chromanyl), 페난트리디닐, 또는 테트라히드로퀴놀리닐과 결합되고, 라디칼 또는 부착점은 헤테로시클릴 환 상에 있다. 헤테로시클릴기는 단환 또는 이환일 수 있다. "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환되는 알킬기를 말하며, 알킬 및 헤테로시클릴 부위는 각각 선택적으로 치환된다.
여기에 사용되는 "알데히드(aldehyde)"는 식 -C(O)H로 표시된다. 명세서 내에서 "C(O)"는 카르보닐기, 즉 C=O의 속기 표기법(short hand notation)이다.
여기에 사용되는 "아민(amine)" 또는 "아미노(amino)"는 식 NA1A2A3로 표시되고, A1, A2, 및 A3은 여기에 기재된 바와 같이 각각 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다.
여기에 사용되는 "카르복실산(carboxylic acid)"은 식 -C(O)OH으로 표시된다.
여기에 사용되는 "에스테르(ester)"는 식 -OC(O)A1 또는 -C(O)OA1로 표시되고, A1은 여기에 기재된 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 여기에 사용되는 "폴리에스테르(polyester)"는 -(A1O(O)C-A2-C(O)O)a- 또는 -(A1O(O)C-A2-OC(O))a-로 표시되고, A1 및 A2는 각각 여기에 기재된 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기일 수 있고, "a"는 1 내지 500의 정수이다. "폴리에스테르"는 적어도 2개의 카르복실산기(carboxylic acid groups)를 갖는 화합물과 적어도 2개의 히드록실기(hydroxyl groups)를 갖는 화합물 사이의 반응에 의해 생성되는 기를 설명하기 위해 사용되는 용어이다.
여기에 사용되는 "에스테르(ether)"는 식 A1OA2로 표시되고, A1 및 A2는 각각 여기에 기재되는 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 여기에 사용되는 "폴리에스테르"는 -(A1O-A2O)a-로 표시되고, A1 및 A2는 각각 여기에 사용되는 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기이고, "a"는 1 내지 500의 정수이다. 폴리에테르기의 예로는 폴리에틸렌옥시드(polyethylene oxide), 폴리프로필렌옥시드, 및 폴리부틸렌옥시드를 들 수 있다.
여기에 사용되는 "할라이드(halide)"는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 말한다.
여기에 사용되는 "히드록실"은 식 -OH로 표시된다.
여기에 사용되는 "케톤"은 식 A1C(O)A2로 표시되고, A1 및 A2는 각각 여기에 기재되는 선택적으로 치환되는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기일 수 있다.
여기에 사용되는 "아지드(azide)"는 식 -N3로 표시된다.
여기에 사용되는 "니트로(nitro)"는 식 -NO2로 표시된다.
여기에 사용되는 "니트릴(nitrile)"은 식 -CN으로 표시된다.
여기에 사용되는 "실릴(silyl)"은 식 SiA1A2A3으로 표시되고, A1, A2, 및 A3은 각각 여기에 기재되는 수소 또는 선택적으로 치환되는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기일 수 있다.
여기에 사용되는 "술포-옥소(sulfo-oxo)"는 식 -S(O)A1, -S(O)2A1, -OS(O)2A1, 또는 -OS(O)2OA1로 표시되고, A1은 여기에 기재되는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 명세서 내에서 "S(O)"는 S=O의 속기 표기법이다. "술포닐(sulfonyl)"은 식 -S(O)2A1로 표시되는 술포-옥소기(sulfo-oxo group)를 나타내는데 사용되고, A1은 여기에 기재되는 수소 또는 선택적으로 치환되는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 여기에 사용되는 "술폰(sulfone)"은 식 A1S(O)2A2로 표시되고, A1 및 A2는 각각 여기에 기재되는 선택적으로 치환되는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 여기에 사용되는 "술폭시드(sulfoxide)"는 식 A1S(O)A2로 표시되고, A1 및 A2는 각각 여기에 기재되는 선택적으로 치환되는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴, 또는 헤테로아릴기일 수 있다.
여기에 사용되는 "티올(thiol)"은 식 -SH로 표시된다.
"유기 잔기(organic residue)"는 잔기, 즉 적어도 하나의 탄소원자를 포함하는 잔기를 포함하는 탄소로 정의되고, 그것에 한정되지 않지만 여기에 정의되는 탄소-함유기(carbon- containing groups), 잔기, 또는 라디칼을 포함한다. 유기 잔기는 각종 헤테로원자를 포함할 수 있거나, 산소, 질소, 황, 인 등을 포함하는 헤테로원자를 통해 다른 분자와 결합될 수 있다. 유기 잔기의 예로는 그것에 한정되지 않지만, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 단치환된 또는 이치환된 아미노(mono or di- substituted amino), 아미드기 등을 들 수 있다. 유기 잔기는 바람직하게는 탄소원자 1 내지 18개, 탄소원자 1 내지 15개, 탄소원자 1 내지 12개, 탄소원자 1 내지 8개, 탄소원자 1 내지 6개, 탄소원자 1 내지 4개를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 유기 잔기는 탄소원자 2 내지 18개, 탄소원자 2 내지 15개, 탄소원자 2 내지 12개, 탄소원자 2 내지 8개, 탄소원자 2 내지 4개, 또는 탄소원자 2 내지 4개를 포함할 수 있다.
"잔기"의 매우 유사한 동의어는 "라디칼"이고, 상세한 설명 및 청구항에 사용되는 "라디칼"은 어떻게 분자가 생성되는지와 관계없이 여기에 기재되는 단편(fragment), 기(group), 또는 분자 서브구조이다. 예컨대, 특정 화합물에서의 2,4-티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 라디칼은 티아졸리딘디온이 화합물을 생성하는데 사용되는지와 관계 없는 구조를 갖는다.
Figure pct00013

일부 실시형태에 있어서, 라디칼(예컨대 알킬)은 하나 이상의 "치환 라디칼"에 결합됨으로써 더욱 변형될 수 있다(즉, 치환된 알킬). 생성된 라디칼에 있어서의 원자의 수는 여기에 반대로 나타내지 않는다면 본 발명에서 중요하지 않다.
여기에 정의되고 사용되는 "유기 라디칼(Organic radicals)"은 하나 이상의 탄소원자를 함유한다. 유기 라기칼은, 예컨대 탄소원자 1 내지 26개, 탄소원자 1 내지 18개, 탄소원자 1 내지 12개, 탄소원자 1 내지 8개, 탄소원자 1 내지 6개, 또는 탄소원자 1 내지 4개를 가질 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 유기 라디칼은 탄소원자 2 내지 26개, 탄소원자 2 내지 18개, 탄소원자 2 내지 12개, 탄소원자 2 내지 8개, 탄소원자 2 내지 6개, 또는 탄소원자 2 내지 4개를 가질 수 있다. 유기 잔기는 유기 라디칼의 탄소원자 중 적어도 일부에 수소 결합된다. 무기 원자를 포함하지 않는 유기 라디칼의 하나의 실시예로는 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸 라디칼이다. 일부 실시형태에 있어서, 유기 라디칼은 그것에 할로겐, 산소, 황, 질소, 인 등을 포함하는 무기 헤테로원자 1 내지 10개를 포함할 수 있다. 유기 라디칼의 예로는 그것에 한정되지 않지만, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 단-치환된 아미노(mono-substituted amino), 이치환된 아미노(di-substituted amino), 아실옥시, 시아노, 카르복시, 카르보알콕시(carboalkoxy), 알킬카르복시아미드(alkylcarboxamide), 치환된 알킬카르복시아미드, 디알킬카르복사미드(dialkylcarboxamide), 치환된 디알킬카르복사미드, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환(heterocyclic), 또는 치환된 헤테로환 라디칼을 들 수 있고, 상기 용어는 여기에 다른 곳에서 정의된다. 헤테로원자를 포함하는 유기 라디칼의 거의 한정되지 않는 예로는 알콕시 라디칼, 트리플루오로메톡시 라디칼(trifluoromethoxy radicals), 아세톡시 라디칼, 디메틸아미노 라디칼 등을 들 수 있다.
여기에 정의되고, 사용되는 "무기 라디칼(Inorganic radicals)"은 탄소원자를 함유하지 않으므로 탄소 이외의 원자만을 포함한다. 무기 라디칼은 수소, 질소, 산소, 규소, 인, 황, 셀레늄(selenium) 및 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐으로부터 선택된 원자의 결합된 조합을 포함하고, 이들은 화학적으로 안정한 조합 내에 개별적으로 또는 함께 결합되어 존재할 수 있다. 무기 라디칼은 함께 결합된 상기 나열된 무기 원자 10개 이하, 또는 바람직하게는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 무기 원자를 가질 수 있다. 무기 라디칼의 예로는 그것에 한정되지 않지만, 아미노, 히드록시, 할로겐, 니트로, 티올, 설페이트, 포스페이트 등 공지의 무기 라디칼을 들 수 있다. 이러한 금속 이온은 종종 음이온성 무기 라디칼, 예컨대 설페이트, 포스페이트 등 음이온성 무기 라디칼에 대해 약제학적으로 허용되는 양이온으로서 작용할 수 있지만, 무기 라디칼은 주기율표의 금속성 원자(예컨대, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이 금속, 란탄족 금속, 또는 악티늄족 금속)에 결합되지 않는다. 무기 라디칼은 여기에 다른 곳에서 구체적으로 설명하지 않아도, 준금속 원소, 예컨대 붕소, 알루미늄, 갈륨, 게르마늄(germanium), 비소(arsenic), 주석(tin), 납(lead), 또는 텔루륨(tellurium), 또는 비활성 기체 원소를 포함하지 않는다.
여기에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "선택적으로 치환된(optionally substituted)" 부위를 포함할 수 있다. 일반적으로 "선택적으로"가 선행되든지 아니든지 "치환된"은 고안된 부위의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 교체되는 것을 의미한다. 달리 설명하지 않으면, "선택적으로 치환된"기는 기의 각각의 치환가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우에, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 다를 수 있다. 본 발명에 의해 예상되는 치환기의 조합은 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 야기하는 것들이 바람직하다. 여기에 사용되는 "안정한(stable)"은 생성(production), 탐지(detection), 및 소정의 실시형태에 있어서, 회수(recovery), 정제(purification)를 가능하게 하는 조건이 행해지는 경우에 실질적으로 변화되지 않고, 여기에 기재되는 하나 이상의 목적으로 사용되는 화합물을 말한다.
"선택적으로 치환된"기의 치환가능한 탄소원자 상에 적합한 1가 치환기(monovalent substituents)는 각각 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -0(CH2)0-4R°, -0-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph이고, R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh, R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0- 1피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(0)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(N0R°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(0R°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1 -4 직쇄 또는 분기상 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1 -4 직쇄 또는 분기상 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 각각의 R°은 이하에 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 각각 수소, C1 -6 지방족, -CH2Ph, -0(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6원 헤테로아릴환), 또는 5-6원 포화되고, 부분적으로 불포화되고, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 각각의 0-4개의 헤테로원자를 갖는 아릴기이고, 상기 정의에도 불구하고, 사이에 오는 원자들을 함께 취하는 2개의 독립적인 R°의 발생은 이하에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 3-12원 포화되고, 부분적으로 불포화되고(3-12-membered saturated, partially unsaturated), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 단환 또는 이환(aryl mono- or bicyclic ring)을 형성한다.
R°(또는 사이에 있는 원자와 함께 2개의 독립적인 R°의 발생을 취함으로써 형성된 환(or the ring formed by taking two independent occurrences of R0 together with their intervening atoms)) 상의 적합한 1가 치환기는 각각 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로(halo)R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1 -4 직쇄 또는 분기상 알킬렌)C(O)OR●, 또는 - SSR●이고, 각각의 R●은 미치환되거나, 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 "할로"가 선행되는 경우에는 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 5-6-원 포화되고, 부분적으로 불포화되는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 아릴환으로부터 선택된다. R°의 포화된 탄소원자 상의 적합한 2가 치환기는 =0 및 =S를 포함한다.
"선택적으로 치환되는" 기의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기는 이하를 포함한다: =0, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, R의 각각의 독립적인 발생은 수소, 이하에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 또는 5-6원 포화되고, 부분적으로 불포화되고, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 선택되는 0-4 헤테로원자를 갖는 아릴환으로부터 선택된다. "선택적으로 치환된"기의 인접한 치환가능한 탄소에 결합되는 적합한 2가 치환기는 -O(CR* 2)2 3O-를 포함하고, R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 이하에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 또는 5-6원 포화되고, 부분적으로 포화되고, 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 아릴환으로부터 선택된다.
R의 지방족기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R●, -(haloR●), -OH, -OR●, -O(haloR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2를 포함하고, 각각의 R●은 미치환되거나, "할로(halo)"가 선행되는 것은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1 -4 지방족, -CH2Ph, -0(CH2)0-1Ph, 또는 2-6원 포화되고, 부분적으로 불포화되고, 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 아릴환이다.
"선택적으로 치환된"기의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR†, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†을 들 수 있고, 각각의 R†는 각각 수소, 이하에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 미치환된 -OPh, 미치환된 5-6원 포화되고, 부분적으로 불포화되고, 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 선택된 0-4개의 헤테로 원자를 갖는 아릴환이고, 사이에 있는 원자와 함께 취해짐에도 불구하고 미치환된 3-12원 포화되고, 부분적으로 불포화되고, 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 단환 또는 이환을 형성한다.
R†의 지방족기 상의 적합한 치환기는 각각 할로겐, - R●, -(haloR●), -OH, -OR●, -O(haloR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, - NR● 2, 또는 -NO2이고, 각각의 R●은 미치환되거나, "할로"가 선행하는 것은 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1 -4 지방족, -CH2Ph, -0(CH2)0-1Ph, 또는 5-6원 포화되고, 부분적으로 불포화되고, 질소, 산소, 또는 황으로부터 각각 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 환이다.
"약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"은 생물학적이지 않거나 바람직하지 않은, 즉 유해한 방법으로 작용하거나 바람직하지 않은 생물학적 효과의 허용되지 않는 레벨을 야기하지 않는 물질을 나타낸다.
여기에 기재된 바와 같이, "유도체(derivative)"는 모 화합물(parent compound)(예컨대, 여기에 기재된 화합물)의 구조로부터 유도된 구조를 갖는 화합물을 말하고, 이들 구조는 여기에 기재된 것과 충분히 유사하고, 당업자에 의해 동일하거나 유사한 활성 또는 청구된 화합물로서의 사용을 보이거나, 전구체(precursor)로서 주장된 화합물로서의 동일하거나 유사한 활성 및 사용을 유도하는 것으로 기대되는 유사성에 근거한다. 실례가 되는 유도체는 염, 에스테르, 아미드, 에스테르 또는 아미드의 염, 및 모 화합물의 N-옥시드를 들 수 있다.
여기에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 신뢰성 있는 의학적 판단의 범위내에서 지나친 독성, 자극(irritation), 알러지 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직에 접하여 사용에 적합하고, 합리적인 이점/위험 비율(benefit/risk ratio)이 적절한 염들을 말한다. 약제학적으로 허용되는 염은 기술에 공지되어 있다. 예컨대, 여기에 참조로 인용되는 S. M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19이다. 본 발명의 화학물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 예로는, 비독성산 첨가 염(nontoxic acid addition salt)은 무기산, 예컨대 염산(hydrochloric acid), 브롬산(hydrobromic acid), 인산(phosphoric acid), 황산(sulfuric acid) 및 과염소산(perchloric acid) 또는 유기산, 예컨대 아세트산(acetic acid), 옥살산(oxalic acid), 말레산(maleic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 숙신산(succinic acid) 또는 말론산(malonic acid)으로 형성되거나 또는 이온교환과 같이 기술에 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성되는 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트(adipate), 알기네이트(alginate), 아스코르베이트(ascorbate), 아스파르테이트(aspartate), 벤젠술포네이트(benzenesulfonate), 벤조에이트(benzoate), 비설페이트(bisulfate), 보레이트(borate), 부티레이트(butyrate), 캠포레이트(camphorate), 캠포술포네이트(camphorsulfonate), 시트레이트(citrate), 시클로펜탄프로피네이트(cyclopentanepropionate), 디글루코네이트(digluconate), 도데실설페이트(dodecylsulfate), 에탄설포네이트( ethanesulfonate), 포르메이트(formate), 푸마레이트(fumarate), 글루코헵토네이트(glucoheptonate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 글루코네이트(gluconate), 헤미설페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 히드로아이오다이드(hydroiodide), 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트(lactobionate), 락테이트(lactate), 라우레이트(laurate), 라우릴 설페이트(lauryl sulfate), 말레이트(malate), 말레인산염(maleate), 말로네이트(malonate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 2-나프탈렌술포네이트(naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 니트레이트(nitrate), 올레이트(oleate), 옥살레이트(oxalate), 팔미테이트(palmitate), 파모에이트(pamoate), 펙티네이트(pectinate), 퍼설페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트(phosphate), 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트(propionate), 스테아레이트(stearate), 석시네이트(succinate), 설페이트(sulfate), 타르트레이트(tartrate), 티오시아네이트(thiocyanate), p-톨루엔설포네이트(toluenesulfonate), 운데카노에이트(undecanoate), 발레레이트 염(valerate salts) 등을 들 수 있다.
적당한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(Cl-4alkyl)4 염을 들 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 들 수 있다. 또 다른 약제학적으로 허용되는 염은 적당한 경우에 비독성 암모늄(nontoxic ammonium), 4급 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트(loweralkyl sulfonate) 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터 이온(counterion)을 사용하여 형성된 아민 양이온을 들 수 있다.
달리 언급하지 않으면, 여기에 묘사되는 구조는 모두 구조의 이성질체(예컨대, 거울상 이성질체(enantiomeric), 부분 입체 이성질체(diastereomeric), 및 기하 이성질체(geometric) (또는 형태 이성질체(conformational))를 포함하는 것으로 의미된다; 예컨대, 각각의 비대칭 중앙에 대한 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태 이성질체. 따라서, 본 화합물의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 기하 이성질체 (또는 형태 이성질체) 혼합물 이외에도 단독 입체화학 이성질체(stereochemical isomer)는 본 발명의 범위 내이다. 달리 설명하지 않으면, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성 형태(tautomeric form)는 본 발명의 범위 내이다. 또한, 달리 설명하지 않으면, 여기에 묘사된 구조는 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자(isotopically enriched atom)의 존재하에 달라지는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예컨대, 듀테륨(deuterium) 또는 트리튬(tritium)에 의한 수소 치환, 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소의 치환을 포함하는 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내이다. 이러한 화합물은 예컨대, 본 발명에 따른 분석 도구, 생물학적 분석에서의 프로브(probes), 또는 치료제로서 유용하다.
"가수분해가능한 잔기(hydrolysable residue)"는 예컨대 염기성 또는 산성 조건 하에서 가수분해할 수 있는 관능기를 말하는 것을 의미한다. 가수분해 잔기의 예로는 그것에 한정되지 않지만, 공지 기술에 알려진 산 할라이드, 활성화된 카르복실산, 및 각종 보호기를 들 수 있다(예컨대, "Protective Groups in Organic Synthesis," T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조).
"이탈기(leaving group)"는 그것에 결합하는 전자를 취함으로써 안정한 종으로 대체될 수 있는 전자 끄는 능력을 갖는 원자(또는 원자의 기)를 말한다. 적당한 이탈기의 예로는 그것에 한정되지 않지만 트리플레이트(triflate), 메실레이트(mesylate), 토실레이트(tosylate), 브로실레이트(brosylate) 및 할라이드를 포함하는 술포네이트 에스테르를 들 수 있다.
여기에 기재되는 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으므로, 다른 형태 이성질체 또한 시스/트랜스(E/Z) 이성질체를 잠재적으로 생성시킨다. 달리 언급하지 않으면, 본 발명은 이러한 이성질체의 혼합물 또한 이러한 모든 가능한 이성질체를 포함한다.
달리 언급하지 않으면, 웨지 또는 파선이 아닌 실선으로서 나타내는 화학적 결합을 갖는 식은 각각의 가능한 이성질체, 예컨대 각각 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세믹 또는 스칼레믹 혼합물(racemic or scalemic mixture)이 고려된다. 여기에 기재되는 화합물은 하나 이상의 비대칭 중앙을 포함할 수 있으므로, 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체을 생성시킨다. 달리 언급하지 않으면, 본 발명은 라세믹 혼합물, 실질적으로 순수한 변형된 거울상 이성질체(pure resolved enantiomer) 뿐만 아니라 모든 가능한 부분 입체 이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 분리된 특정 입체 이성질체뿐만 아니라, 입체 이성질체의 혼합물도 포함될 수 있다. 이러한 화합물을 제조하기 위해 사용되는 합성 절차 동안에, 또는 당업자에게 알려진 라세미화(racemization) 또는 에피머화(epimerization) 절차를 사용하는데 있어서, 이러한 절차의 프러덕트(products)는 입체 이성질체의 혼합물일 수 있다.
많은 유기 화합물은 평면-편광(plane-polarized light)의 평면을 회전하는 능력을 갖는 광학적으로 활성 형태로 존재한다. 광학적으로 활성 화합물을 기재함에 있어서, 소정의 D 및 L 또는 R 및 S는 키랄 중앙(chiral center)에 대해서 분자의 완전한 형태를 나타내기 위해 사용된다. 소정의 d 및 1 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의해 평면-편광의 회전의 신호를 (-) 또는 화합물이 좌선성(levorotatory)이라는 의미로 지정하는데 사용된다. (+) 또는 d로 소정된 화합물은 우회전성(dextrorotatory)이다. 제공된 화학적 구조에 있어서, 입체 이성질체라고 하는 이들 화합물은 그들이 서로 포갤 수 없는 거울상(non-superimposable mirror images)인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체라도고도 할 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 거울상 이성질체 혼합물로도 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세믹 혼합물이라고도 한다. 여기에 기재된 많은 화합물은 하나 이상의 키랄 중앙을 가질 수 있으므로, 다른 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 원한다면 키랄 탄소는 별표(*)로 지정될 수 있다. 키랄 탄소가 기재된 식에서 직선으로 묘사되는 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 형태 및 그 거울상 이성질체 및 혼합물은 식 내에서 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 기술에 사용된 바와 같이, 키랄 탄소에 대한 완전한 형태를 구체화하는 것이 바람직한 경우에는, 키랄 탄소와의 결합 중 하나는 웨지(wedge)(평면 상의 원자와 결합하는(bonds to atoms above the plane))로서 묘사될 수 있고, 다른 하나는 짧은 평행선의 시리즈 또는 웨지(평면 밑의 원자와 결합하는(bonds to atoms below the plane))로서 묘사될 수 있다. 칸-인글로드-프레로그 시스템(Cahn-Inglod-Prelog system)은 키랄 탄소에 (R) 또는 (S) 형태를 배치하는데 사용될 수 있다.
기재된 화합물이 하나의 키랄 중앙을 포함하는 경우에는, 화합물은 2개의 거울상 이성질체 형태로 존재한다. 달리 구체적으로 언급하지 않으면, 기재된 화합물은 거울상 이성질체와 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세믹 혼합물이라고도 하는 특정 50:50 혼합물을 포함한다. 거울상 이성질체는 예컨대, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분 입체 이성질체 염의 형성(CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma (CRC Press, 2001) 참조); 예컨대, 결정화, 가스-액체 또는 액체-크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분 입체 이성질체 유도체의 형성; 예컨대, 효소적 에스테르화와 같은 이성질체와 거울상 이성질체-특정 시약의 선택적 반응; 예컨대, 키랄 환경, 예컨대 키랄 서포트 상에서, 예컨대 고정된 키랄 리간드를 갖거나 키랄 용매의 존재하인 실리카에서 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피와 같은 당업자에게 알려진 방법에 의해 변형될 수 있다. 바람직한 거울상 이성질체는 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 전체로 다른 화합물로 전환되고, 또 다른 단계는 소망하는 거울상 이성질체 형태로 해방할 수 있다는 것으로 이해될 수 있다. 또한, 특정 거울상 이성질체는 광학적 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하여 비대칭 합성 또는 하나의 거울상 이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
기재된 화합물 중 키랄 탄소에서 특정 완전한 형태의 고안은 화합물의 고안된 거울상 이성질체 형태가 거울상 이성질체 잉여(enantiomeric excess)(ee)로 제공될 수 있다는 것으로 이해될 수 있다. 여기에 사용되는 거울상 이성질체 잉여는 특정 거울상 이성질체 50% 초과, 예컨대 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 또는 99% 초과의 존재한다. 하나의 실시형태에 있어서, 고안된 거울상 이성질체는 다른 거울상 이성질체로부터 실질적으로 자유롭다. 예컨대, 화합물의 "R" 형태는 화합물의 "S" 형태로부터 실질적으로 자유롭고, 따라서 "S" 형태의 거울상 이성질체 잉여 상태에 있다. 반대로, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태로부터 실질적으로 자유로울 수 있으므로, "R" 형태의 거울상 이성질체 잉여 상태에 있다.
기재된 화합물이 2개 이상의 키랄 탄소를 갖는 경우에, 2개 이상의 광학 이성질체를 가질 수 있고, 부분 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예컨대, 2개의 키랄 탄소가 존재하는 경우, 화합물은 4개의 광학 이성질체 및 거울상 이성질체 두쌍((S,S)/(R,R) 및 (R,S)/(S,R))을 가질 수 있다. 거울상 이성질체의 쌍(예컨대, (S,S)/(R,R))은 서로 거울상 입체 이성질체이다. 거울상이 아닌(예컨대, (S, S) 및 (R,S)) 입체 이성질체는 부분 입체 이성질체이다. 부분 입체 이성질체의 쌍은 당업자에게 알려진 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있고, 각각의 쌍 내에 개별적인 거울상 이성질체는 상기 기재된 바와 같이 분리될 수 있다. 달리 구체적으로 배제하지 않는다면, 기재된 화합물은 이들 화합물 및 그 혼합물 각각의 부분 입체 이성질체를 포함한다.
일부 실시형태에 있어서, 화합물의 구조는 이하 식으로 표시될 수 있다:
Figure pct00014
이는 이하 식과 동등한 것으로 이해된다:
Figure pct00015
식 중, n은 일반적으로 정수이다. 즉, R n 은 5개의 독립적인 치환기, R n (a), R n (b), R n (c), R n (d), R n (e)로 이해된다. "독립된 치환기"에 의해, 각각의 R 치환기는 독립적으로 정의될 수 있는 것을 의미한다. 예컨대, 하나의 예로서 R n (a) 이 할로겐이면, R n (b)가 그 예에서 할로겐일 필요는 없다.
여기에 기재된 방법 내에서 사용되는 조성물 뿐만 아니라 본 발명의 조성물을 제조하는데 사용되는 성분이 기재되었다. 이들 및 다른 물질은 여기에 기재되고, 이들 물질의 조합(combinations), 서브 세트(subsets), 상호 작용(interactions), 기(groups), 등이 기재되고, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별적 및 종합적 조합 및 순열(permutation)의 특정 참조가 명쾌하게 기재될 수 없는 경우에, 각각은 여기에 구체적으로 고려되고, 기재되는 것으로 이해된다. 예컨대, 특정 화합물이 기재되고, 설명되고, 화합물을 포함하는 많은 분자가 생성될 수 있는 많은 변형이 설명되는 경우에, 화합물의 각각의 모든 조합 및 순열 및 달리 구체적으로 언급하지 않는 경우에 가능한 변형이 구체적으로 고려된다. 따라서, 분자 A, B, 및 C의 클래스가 분자 D, E 및 F의 클래스 및 조합 분자의 예뿐만 아니라 기재되는 경우에, A-D는 기재되고, 각각이 개별적으로 나열하지 않아도, 각각은 개별적으로 및 종합적으로 기재될 것으로 고려되는 A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, 및 C-F의 의미 조합으로 고려된다. 마찬가지로, 임의의 이들의 서브세트 또는 조합이 기재될 수 있다. 따라서, 예컨대 A-E, B-F, 및 C-E의 서브-기(sub-group)도 기재되는 것으로 고려될 수 있다. 이러한 개념은 그것에 한정되지 않지만, 본 발명의 조성물을 제조 및 사용하는 방법의 단계를 포함하여 출원의 모든 실시형태에 적용된다. 따라서, 행해질 수 있는 다양한 추가적인 단계가 있는 경우에, 추가적인 단계 각각은 본 발명의 방법의 실시형태의 특정 실시형태 또는 조합으로 행해질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
여기에 기재되는 조성물은 소정의 기능을 갖는 것이 이해되어야 한다. 기재된 기능을 행하기 위한 소정의 구조적 요건이 기재되고, 기재된 구조에 관한 동일한 기능을 행할 수 있는 다양한 구조가 있으며, 이들 구조는 일반적으로 동일한 결과를 얻을 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
B. 화합물
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 글리신 형태 1 수송자(glycine type 1 transporter) (GlyT1) 활성에 유용한 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 유도체에 관한 것이다. 일반적으로, 각각의 기재된 유도체는 선택적으로 치환될 수 있다는 것이 고려된다. 또한, 임의의 하나 이상의 유도체는 본 발명에서 선택적으로 생략될 수 있다는 것이 고려된다. 기재된 화합물은 기재된 방법에 의해 제공될 수 있다고 이해되어야 한다. 기재된 화합물은 기재된 사용 방법으로 사용될 수 있다고 이해되어야 한다.
1. 구조
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00016

R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기를 포함하고,
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로 환을 형성하고,
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 위치 "a"에서의 탄소는 R 또는 S의 입체 화학을 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 화합물은 이하 식으로 표시되는 구조를 가질 수 있다.
Figure pct00017
R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트릴, 티올, 선택적으로 치환된 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기를 포함하고,
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 위치 "a"에서의 탄소는 R 또는 S의 입체 화학을 갖는다.
또 다른 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C12 헤테로알킬 또는 C2-C12 헤테로알케닐 또는 C2-C12 헤테로알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C3-C12 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 헤테로시클로알킬 또는 C3-C12 헤테로시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 알콕실, 선택적으로 치환되는 티오알킬, 선택적으로 치환되는 알킬술피닐, 선택적으로 치환되는 알킬술포닐, 선택적으로 치환되는 알킬아미노, 티오아미도, 아미도술포닐, 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 아미노-카르보닐, 및 알킬아민-카르보닐로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된다. 다른 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b는 모두 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R3a 및 R3b는 모두 수소이다.
다른 실시형태에 있어서, R4는 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C12 헤테로알킬 또는 C2-C12 헤테로알케닐 또는 C2-C12 헤테로알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C3-C12 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 헤테로시클로알킬 또는 C3-C12 헤테로시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, 각각의 R은 수소이다.
다른 실시형태에 있어서, 각각의 R6은 수소, 할로겐, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, 화합물은 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00018

또 다른 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C12 헤테로알킬 또는 C2-C12 헤테로알케닐 또는 C2-C12 헤테로알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C3-C12 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 헤테로시클로알킬 또는 C3-C12 헤테로시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 알콕실, 선택적으로 치환되는 티오알킬, 선택적으로 치환되는 알킬술피닐, 선택적으로 치환되는 알킬술포닐, 선택적으로 치환되는 알킬아미노, 티오아미도, 아미도술포닐, 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 아미노-카르보닐, 및 알킬아민-카르보닐로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, R4는 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C12 헤테로알킬 또는 C2-C12 헤테로알케닐 또는 C2-C12 헤테로알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C3-C12 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 헤테로시클로알킬 또는 C3-C12 헤테로시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 피리딜이다. 또 따른 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 2-피리딜이다.
다른 실시형태에 있어서, 각각의 R6은 수소, 할로겐, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C3-C11 시클로알킬 또는 C3-C11 시클로알케닐 또는 C6-C11 시클로알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 헤테로시클로알킬 또는 C3-C10 헤테로시클로알케닐 또는 C6-C10 헤테로시클로알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로환으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1은 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 피롤릴(pyrrolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl) 및 옥사졸릴(oxazolyl)로부터 선택된 선택적으로 치환된 헤테로환이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1은 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로환이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1은 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 및 1,3,4-티아디아졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되는 선택적으로 치환되는 헤테로환이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1은 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 테트라졸릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로환이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1은 1,2,3,4-테트라졸릴 및 1,2,4,5-테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 예컨대 1,2,4-트리아지닐 및 1,3,5-트리아지닐 및 테트라지닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로환이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1은 1,2,4,5-테트라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐(morpholinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 테트라히드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 및 디옥사닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 헤테로환이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1은 1-메틸-1H-이미다졸릴이다.
다른 실시형태에 있어서, 화합물은 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00019

R7은 수소 또는 탄소원자 1 내지 9개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R7은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 페닐, 및 벤질로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, 화합물은 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00020

R은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 페닐, 및 벤질로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에 있어서, R7은 메틸이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R6 중 적어도 하나는 할로겐이다.
a. R기(R GROUPS)
하나의 실시형태에 있어서, 각각의 R은 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로 환을 형성한다.
b. R1 기(R1 GROUPS)
하나의 실시형태에 있어서, R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다.
다른 실시형태에 있어서, R1은 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다. 다른 실시형태에 있어서, R1은 C3-C12 단환 또는 이환 시클로알킬(mono cyclic or bicyclic cycloalkyl), C3-C12 단환 또는 이환 시클로알케닐, 3-12원 단환 또는 이환 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 페닐, 8-10원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다.
하나의 실시형태에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 및 도데실을 포함하는 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 다른 실시형태에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 및 데실을 포함하는 탄소원자 1 내지 10개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함하는 탄소원자 1 내지 8개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함하는 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸을 포함하는 탄소원자 1 내지 4개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다.
다른 실시형태에 있어서, R1은 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C12 헤테로알킬 또는 C2-C12 헤테로알케닐 또는 C2-C12 헤테로알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C3-C12 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 헤테로시클로알킬 또는 C3-C12 헤테로시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 알콕실, 선택적으로 치환된 티오알킬, 선택적으로 치환된 알킬술피닐, 선택적으로 치환된 알킬술포닐, 선택적으로 치환된 알킬아미노, 티오아미도, 아미도술포닐, 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 아미노-카르보닐, 및 알킬아민-카르보닐로부터 선택된다.
c. R2 기(R2 GROUPS)
하나의 실시형태에 있어서, 각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R2는 수소 또는 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이다.
다른 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함하는 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R2는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸을 포함하는 탄소원자 1 내지 4개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b는 모두 각각 2개의 수소이다.
다른 실시형태에 있어서, 각각의 R2a 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 탄소원자 1 내지 6개, 예컨대 탄소원자 1 내지 4개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R2b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 탄소원자 1 내지 6개, 예컨대 탄소원자 1 내지 4개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 탄소원자 1 내지 6개, 예컨대 탄소원자 1 내지 4개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이다.
d. R3 기(R3 GROUPS)
하나의 실시형태에 있어서, R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된다. 예컨대, R3a 및 R3b는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함하는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, R은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸을 포함하는 탄소원자 1 내지 4개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기일 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, R3a 및 R3b 모두는 수소이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R3은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸을 포함하는 탄소원자 1 내지 4개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기일 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, R3a 및 R3b 모두는 수소이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R3a 및 R3b 중 하나는 수소이고, R3a 및 R3b 중 다른 하나는 탄소원자 1 내지 6개, 예컨대 탄소원자 1 내지 4개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이다.
다른 실시형태에 있어서, R2a, R2b, R3a, 및 R3b 모두는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R2a, R2b, R3a, 및 R3b 중 하나는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이고, 나머지 R2a, R2b, R3a, 및 R3b는 수소이다.
e. R4 기(R4 GROUPS)
하나의 실시형태에 있어서, R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, R4는 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C12 헤테로알킬 또는 C2-C12 헤테로알케닐 또는 C2-C12 헤테로알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C3-C12 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 헤테로시클로알킬 또는 C3-C12 헤테로시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 하나의 실시형태에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 단환 또는 이환 C3-C12 시클로알킬이다.
하나의 실시형태에 있어서, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 및 도데실을 포함하는 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 다른 실시형태에 있어서, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 및 데실을 포함하는 탄소원자 1 내지 10개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함하는 탄소원자 1 내지 8개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함하는 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸을 포함하는 탄소원자 1 내지 4개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다.
f. R5 기(R5 GROUPS)
하나의 실시형태에 있어서, R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R5는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트릴, 니트로, 티올, 선택적으로 치환된 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함하는 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸을 포함하는 탄소원자 1 내지 4개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다.
다른 실시형태에 있어서, 2개의 R5 치환기 모두는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, 2개의 R5 치환기 중 하나는 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, 2개의 R5 치환기 중 하나는 수소이고, R5 치환기 중 다른 하나는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 2개의 R5 치환기는 달라서, 인접한 탄소에서 R 또는 S의 입체 화학을 갖는다.
g. R6 기(R6 GROUPS)
하나의 실시형태에 있어서, R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다.
예컨대, 일부 실시형태에 있어서, R6 치환기는 이하 식으로 표시된 바와 같이 기재된 화합물 내에서 존재할 수 있다.
Figure pct00021
상기 언급된 것은 이하 식과 동등한 것으로 이해되어야 한다.
Figure pct00022

따라서, 0 내지 5 비수소(예컨대, 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5) 치환기가 존재할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R6은 수소, 할로겐, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, 각각의 R6은 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 예컨대, 각각의 R6은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸을 포함하는 탄소원자 1 내지 4개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R6은 메틸, 에틸을 포함하는 탄소원자 1 내지 2개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R6은 에틸, 프로필, 및 부틸을 포함하는 탄소원자 2 내지 4개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기일 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R6은 메틸, 에틸, 및 프로필을 포함하는 탄소원자 1 내지 3개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기일 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, R6은 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록실, 알콕실, 니트릴, 니트로, 티올, 및 선택적으로 치환된 아미노로부터 선택된 0-3 비-수소기(non-hydrogen groups)로 치환된다. 다른 실시형태에 있어서, R6은 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록실, 알콕실, 니트릴, 니트로, 티올, 및 선택적으로 치환된 아미노로부터 선택된 1-2 비-수소기(non-hydrogen groups)로 치환된다. 또 다른 실시형태에 있어서, R6은 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록실, 알콕실, 니트릴, 니트로, 티올, 및 선택적으로 치환된 아미노로부터 선택된 2 비-수소기(non-hydrogen groups)로 치환된다. 또 다른 실시형태에 있어서, R6은 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록실, 알콕실, 니트릴, 니트로, 티올, 및 선택적으로 치환된 아미노로부터 선택된 1 비-수소기(non-hydrogen groups)로 치환된다.
h. R7 기(R7 GROUPS)
하나의 실시형태에 있어서, R7은 수소 또는 탄소원자 1 내지 9개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이다. 다른 실시형태에 있어서, R7은 수소이다. 다른 실시형태에 있어서, R7은 탄소원자 1 내지 9개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R7은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 페닐, 및 벤질로부터 선택된다. 다른 실시형태에 있어서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함하는 탄소원자 1 내지 8개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함하는 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸을 포함하는 탄소원자 1 내지 4개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R7은 메틸이다.
i. R8 기(R8 GROUPS)
하나의 실시형태에 있어서, R8은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 다른 실시형태에 있어서, R8은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 또는 C2-C12 알키닐로부터 선택적으로 치환되는 기이다. 다른 실시형태에 있어서, R8은 C1-C12 헤테로알킬, C2-C12 헤테로알케닐, 또는 C2-C12 헤테로알키닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R8은 C3-C12 단환 또는 이환 시클로알킬, C3-C12, 단환 또는 이환 시클로알케닐, 3-12원 단환 또는 이환 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 페닐, 8-10원 아릴, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다.
다른 실시형태에 있어서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 및 도데실을 포함하는 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 다른 실시형태에 있어서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 및 데실을 포함하는 탄소원자 1 내지 10개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함하는 탄소원자 1 내지 8개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함하는 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸을 포함하는 탄소원자 1 내지 4개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이다.
다른 실시형태에 있어서, R8은 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C12 헤테로알킬 또는 C2-C12 헤테로알케닐 또는 C2-C12 헤테로알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C3-C12 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 헤테로시클로알킬 또는 C3-C12 헤테로시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 알콕실, 선택적으로 치환되는 티오알킬, 선택적으로 치환되는 알킬술피닐, 선택적으로 치환되는 알킬술포닐, 선택적으로 치환되는 알킬아미노, 티오아미도, 아미도술포닐, 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 아미노-카르보닐, 및 알킬아민-카르보닐로부터 선택된다.
j. 실시예 화합물
다른 실시형태에 있어서, 화합물은 다음과 같이 존재한다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
또 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 다음과 같이 존재한다.
Figure pct00026
Figure pct00027
또 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 다음과 같이 존재한다.
Figure pct00028
또 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 다음과 같이 존재한다.
Figure pct00029
기재된 화합물은 기재된 방법, 조성물, 키트, 및 용도와 관련하여 사용될 수 있다.
2. GlyT1 활성
글리신 형태 1 수송자(GlyT1) 활성 억제제로서 본 발명에 따른 화합물의 사용은 기술에 알려진 방법론 또는 여기에 기재된 방법에 의해 설명될 수 있다. 예로서, GlyT1 활성은 공지 방법에 의해 설명될 수 있다. 내인성으로 GlyT1을 발현하는 인간 태반부착부 융모상피암 세포(Human placental choriocarcinoma cells)는 표준 조건을 사용하여 배양될 수 있다. 세포는 분석 40-48시간 전 습윤한 분위기에서 37℃에서 배양될 수 있다. 배양 배지(Culture medium)는 배양 플레이트(culture plate)로부터 제거될 수 있고, 세포는 충분한 시간 동안 본 발명의 화합물을 갖거나 갖지 않은 TBlA 완충액(buffer)으로 배양될 수 있다. TBlA로 희석된 [14C]-글리신은 각 웰(well)에 첨가될 수 있다. 배양 후, 마이크로플레이트는 실링되고(sealed), 카운팅(counted)될 수 있다. [14C]-글리신의 비특이적 흡수는 분류되어 있지 않은 글리신의 존재하에 결정될 수 있다. 효능을 측정하기 위해, 본 발명의 화합물의 다양한 농도는 세포에 첨가되어 [14C]-글리신의 농도를 고정시킬 수 있다. [14C] 글리신의 특정 흡수의 반을 억제하는(IC50 값)(value)) 본 화합물의 농도는 직쇄가 아닌 곡선 피팅에 의해 분석 데이터로부터 측정될 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 화합물은 GlyT1 억제 IC50이 약 100μM 이하, 예컨대 약 20μM, 10μM, 8μM, 또는 5μM 이하일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 IC50이 약 1μM 이하일 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 IC50이 약 150nM 이하일 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 GlyT1 억제 IC50이 약 0μM 내지 약 10μM, 약 0μM 내지 약 8μM, 약 0μM 내지 약 150nM일 수 있다.
C. 화합물의 제조방법
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 글리신 형태 1 수송자(GlyT1) 활성과 관련된 질병 치료에 유용할 수 있는 글리신 형태 1 수송자(GlyT1) 활성의 억제제로서 유용한 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 명백하거나 실험적 부분에서 예시화된 문헌에 알려진 다른 표준 조작(standard manipulations)에 더하여, 이하 도식에 나타낸 반응을 사용함으로써 제조될 수 있다. 명백하게 하기 위해서, 복수의 치환기가 이하에 기재된 정의 하에서 허가되는 것을 단일의 치환기를 갖는 실시예를 나타냈다. 기재된 변형은 다양한 실시형태에 있어서, 당업자에게 잘 알려진 반응 및 시약으로 완료될 수 있다. 이러한 많은 시약 및 반응 조건은 Richard C. Larock, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS: A GUIDE TO FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 1999 John Wiley & Sons, Inc.에 기재되어 있다. 대체적인 반응 조건이 채용될 수 있는 것이 고려되고 있다.
일부 실시형태에 있어서, 기재된 화합물은 이하 일반 도식 1에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00030
상기 도식 1에 있어서, 식 A의 화합물을 식B의 화합물로 처리하는 단계는 일반적으로 적당한 염기, 선택적으로 적당한 용매의 존재하에서 행해질 수 있다. 일부 실시형태에 있어서, 적당한 염기는 유기 염기(organic base)이다. 소정의 실시형태에 있어서, 유기 염기는 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)이다. 일분 실시형태에 있어서, 적합한 용매는 비극성 비양성자성 용매(non-polar aprotic solvent)이다. 소정의 실시형태에 있어서, 용매는 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소이다. 하나의 실시형태에 있어서, 기 G는 수소이다. 일부 실시형태에 있어서, 적당한 용매는 디클로로메탄(dichloromethane)이다.
소정의 실시형태에 있어서, 기재된 화합물은 이하 일반 도식 2에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00031
상기 도식 2에 있어서, 식 C의 화합물을 식D의 화합물로 처리하는 단계는 적당한 염기 및 선택적으로 적당한 용매의 존재하에 행해진다. 일부 실시형태에 있어서, 적당한 염기는 유기 염기이다. 소정의 실시형태에 있어서, 유기 염기는 디이소프로필에틸아민이다. 일부 실시형태에 있어서, 적당한 용매는 비극성 비양성자성 용매이다. 소정의 실시형태에 있어서, 용매는 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소이다. 일부 실시형태에 있어서, 적당한 용매는 디클로로메탄이다. 하나의 실시형태에 있어서, 기(group) G는 적당한 아민 보호기(amine protecting group)이다.
일부 실시형태에 있어서, 본 발명은 아민의 탈보호후, 식 A의 화합물을 식 B의 화합물을 처리하여 식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 상기 도식 I1 에 따른 방법을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 기 G는 식 B의 화합물의 잔기이다. 이러한 실시형태에 있어서, 기재된 화합물은 이하 일반 도식 3에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00032
상기 도식 3에 있어서, 식 E의 화합물을 식 D의 화합물로 처리하는 단계는 적당한 염기 및 선택적으로 적당한 용매의 존재하에 행해진다. 일부 실시형태에 있어서, 적당한 염기는 유기 염기이다. 소정의 실시형태에 있어서, 유기 염기는 디이소프로필에틸아민이다. 일부 실시형태에 있어서, 적당한 용매는 비극성 비양성자성 용매이다. 소정의 실시형태에 있어서, 용매는 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소이다. 일부 실시형태에 있어서, 적당한 용매는 디클로로메탄이다.
따라서, 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제1 화합물 또는 유도체를 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00033
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기를 포함하고,
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로 환을 형성하고,
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함하고,
G는 수소 또는 보호기이고,
Figure pct00034
R8은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
Y는 이탈기이다.
다른 실시형태에 있어서, 방법은 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제1 화합물 또는 유도체를 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다.
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트릴, 니트로, 티올, 선택적으로 치환된 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기를 포함하고,
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함하고,
G는 수소 또는 보호기이고,
Figure pct00036
R8은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
Y는 이탈기이다. 하나의 실시형태에 있어서, Y는 할로겐이다. 다른 실시형태에 있어서, "a" 위치에서의 탄소는 R 또는 S의 입체 화학을 갖는다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제1 화합물 또는 유도체를 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제2 화합물, 또는 그 합성 등가물과 반응시키는 단계를 포함하는 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure pct00037
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기를 포함하고;
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로환을 형성하고;
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
G는 수소, 보호기(protecting group), 또는 이하 식으로 표시되는 구조이고,
Figure pct00038
R8 은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고;
Figure pct00039

R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로 SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함하고,
X는 이탈기이다.
다른 실시형태에 있어서, 방법은 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제1 화합물 또는 유도체를 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제2 화합물 또는 그 합성 등가물과 반응시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00040
R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트릴, 니트로, 티올, 선택적으로 치환된 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기를 포함하고,
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
G는 수소 또는 보호기, 또는 이하 식으로 표시되는 구조이고,
Figure pct00041
R8은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
Figure pct00042
R6은 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
X는 이탈기이다. 하나의 실시형태에 있어서, G는 수소 또는 보호기이다. 하나의 실시형태에 있어서, G는 이하로 표시되는 구조이다.
Figure pct00043
다른 실시형태에 있어서, X는 할로겐이다. 또 다른 실시형태에 있어서, "a" 위치에서의 탄소는 R 또는 S의 입체화학이다.
하나의 실시형태에 있어서, R1은 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C12 헤테로알킬 또는 C2-C12 헤테로알케닐 또는 C2-C12 헤테로알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C3-C12 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 헤테로시클로알킬 또는 C3-C12 헤테로시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 알콕실, 선택적으로 치환된 티오알킬, 선택적으로 치환된 알킬술피닐, 선택적으로 치환된 알킬술포닐, 선택적으로 치환된 알킬아미노, 티오아미도, 아미도술포닐, 알콕시카르보닐, 카르복사미드, 아미노-카르보닐, 및 알킬아민-카르보닐로부터 선택된다.
하나의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된다. 하나의 실시형태에 있어서, R2a 및 R2b는 모두 수소이다. 하나의 실시형태에 있어서, R3a 및 R3b는 모두 수소이다.
하나의 실시형태에 있어서, R4는 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C12 헤테로알킬 또는 C2-C12 헤테로알케닐 또는 C2-C12 헤테로알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C3-C12 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 헤테로시클로알킬 또는 C3-C12 헤테로시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
하나의 실시형태에 있어서, 각각의 R5는 수소이다.
하나의 실시형태에 있어서, 각각의 R6은 수소, 할로겐, 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시형태에 있어서, 생성된 화합물은 IC50이 약 100μM 이하, 예컨대 약 1μM 이하이고, 화합물의 부재하에 글리신과 등가의 JAR 세포의 반응과 비교하여, 화합물의 존재하에 JAR 세포에서의 글리신의 비최대 농도(non-maximal concentration)에 대한 반응을 감소시킴으로써 글리신에 대한 GlyT1 리셉터 반응을 억제한다.
기재된 방법은 기재된 화합물, 조성물, 키트, 및 용도와 관련되어 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
D. 약제학적 조성물
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 즉, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 기재된 화합물 또는 기재된 방법의 적어도 하나의 프러덕트(product) 및 약제학적으로 허용되는 캐리어(pharmaceutically acceptable carrier)의 치료학적 유효량을 포함하도록 제공될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 기재된 약제학적 조성물은 활성 성분(active ingredient)로서 기재된 화합물(약제학적으로 허용되는 유도체(예컨대, 그 염) 포함), 약제학적으로 허용되는 캐리어, 및 선택적으로 다른 치료 성분 또는 첨가제를 포함한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 활성 성분이 투여되는 조건의 특정 호스트(host), 및 특성(nature) 및 상태의 중증(severity of the conditions)에 따라 달라지지만, 조성물은 경구, 직장(rectal), 국소(topical), 및 비경구(parenteral)(피하, 근육내, 및 정맥 포함) 투여에 적합한 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(예컨대, 근육내, 복강내, 정맥, ICV, 낭내(intracisternal) 주사 또는 투입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입 스프레이, 비강, 질내, 직장, 설하(sublingual), 또는 투여의 국소 경로에 의해 투여될 수 있고, 단독으로 또는 함께 각각의 투여 경로에 적합한 종래의 비독성 약제학적으로 허용되는 캐리어, 첨가제 및 운반체를 포함하는 적당한 복용 유닛 포뮬레이션으로 제형될 수 있다. 생쥐, 레트(rat), 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등과 같은 온혈 동물의 치료 이외에도, 본 발명의 화합물은 인간에 사용하는데 효과적이다. 여기에 사용되는 "조성물"은 소정량 또는 비율로 특정 요소를 포함하는 프러덕트뿐만 아니라 직접적으로 또는 간접적으로 특정 양으로 특정 요소의 조합을 생성하는 임의의 프러덕트를 포함하는 것이다. 약제학적 조성물에 관련된 이 용어는 하나 이상의 요소, 및 비활성 성분을 포함하는 선택적인 캐리어를 포함하는 프러덕트뿐만 아니라 직접적으로 또는 간접적으로 임의의 2개 이상의 요소의 조합, 복합체 또는 집합, 또는 하나 이상의 요소의 분리, 또는 하나 이상의 요소의 다른 형태의 반응 또는 상호작용을 생성하는 임의의 프러덕트를 포함하는 것이다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 액체 캐리어 또는 미세하게 분리된 고체 캐리어 또는 모두와 관련된 활성 성분을 균일하고 치밀하게 생성하여, 필요에 따라 바람직한 포뮬레이션으로 프러덕트를 성형함으로써 제조된다. 약제학적 조성물에 있어서, 활성 대상 화합물은 질병의 진행 또는 상태에 바람직한 효과를 제공하는데 충분하도록 포함된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 캐리어를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.
여기에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 말한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우에는, 그에 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 편리하게 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 동(copperic 및 copperous), 제2철(ferric), 제1철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 망간(manganesic 및 manganesous), 포타슘, 소듐, 아연 등 염을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 포타슘 및 소듐 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 자연 발생적이고, 합성되고 치환된 아민과 같이 환상 아민 및 치환된 아민 뿐만 아니라, 1차, 2차, 및 3차 아민을 들 수 있다. 염이 형성될 수 있는 다른 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기는 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌(arginine), 베타인, 카페인, 클로린(chloline), N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민(glucamine), 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민(hydrabamine), 이소프로필아민(isopropylamine), 리신(lysine), 메틸글루카민(methylglucamine), 모르폴린, 피페라진(piperazine), 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인(procaine), 푸린(purines), 데오브로민(theobromine), 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 들 수 있다.
여기에 사용된 "약제학적으로 허용되는 비독성 산"은 무기산, 유기산, 및 그것으로부터 제조되는 염, 예컨대 아세트산(acetic), 벤젠술폰산(benzenesulfonic), 벤조산(benzoic), 캠포술폰산(camphorsulfonic), 시트르산(citric), 에탄술폰산(ethanesulfonic), 푸마르산(fumaric), 글루콘산(gluconic), 글루탐산(glutamic), 히드로브롬산(hydrobromic), 염산(hydrochloric), 이세티온산(isethionic), 라세트산(lactic), 말레산(maleic), 말산(malic), 만델산(mandelic), 메탄술폰산(methanesulfonic), 뮤신산(mucic), 질산(nitric), 파몬산(pamoic), 판토텐산(pantothenic), 인산(phosphoric), 숙신산(succinic), 황산(sulfuric), 타르타르산(tartaric), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid) 등을 들 수 있다. 시트르산, 히드로브롬산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 바람직하다.
실시예에 있어서, 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 약제학적으로 허용되는 유도체는 종래의 약제학적 화합 기술에 따라 약제학적 캐리어를 갖는 치밀한 혼합물에 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 캐리어는 투여, 예컨대 경구 또는 비경구(정맥을 포함함)에 바람직한 제조 형태에 따라 다양한 형태로 섭취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 별개의 유닛, 예컨대 소정의 활성 성분을 포함하는 캡슐, 까쉐(cachets) 또는 타블렛(tablet)로 제공될 수 있다. 또한, 조성물은 파우더, 분말, 용액, 수용액 중 서스펜션, 비수용액, 오일 인 워터(oil-in- water) 에멀전 또는 워터 인 오일(water-in-oil) 에멀전으로서 제공될 수 있다. 상기 설명된 일반적인 복용 형태 이외에도 본 발명의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염은 통제 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 하나 이상의 필요 성분으로 구성되는 캐리어를 갖는 활성 성분과의 연관을 발생시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 조성물은 활성 성분과 액체 캐리어 또는 미세하게 분리된 고체 캐리어를 균일하고 치밀하게 혼합함으로써 제조된다. 프러덕트는 바람직한 제공 형태로 편리하게 성형될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 캐리어 및 화합물 또는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 다른 치료적 활성 화합물과의 조합하는 약제학적 조성물이 포함될 수 있다.
채용되는 약제학적 캐리어는, 예컨대 고체, 액체, 또는 가스일 수 있다. 고체 캐리어의 예로는 락토오스, 테라 알바(terra alba), 수크로오스, 탤크(talc), 젤라틴, 아가(agar), 펙틴, 아카시아(acacia), 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산(stearic acid)을 들 수 있다. 액체 캐리어의 예로는 설탕 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 및 물을 들 수 있다. 가스성 캐리어의 예로는 이산화탄소 및 질소를 들 수 있다.
경구 복용 형태용 조성물의 제조에 있어서, 임의의 편리한 약제학적 매체는 채용될 수 있다. 예컨대, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 착향료, 보존제, 착색제 등은 경구 액체제, 예컨대 서스펜션, 엘릭시르제(elixirs) 및 용액을 형성하는데 사용될 수 있고; 캐리어, 예컨대 전분, 설탕, 미세결정 셀룰로오스, 희석제, 미립제, 윤활제(lubricants), 결합제(binders), 분산제(disintegrating agents) 등은 경구 고체제, 예컨대 파우더, 캡슐 및 타블렛을 형성하는데 사용될 수 있다. 투여를 용이하게 하기 위해서, 타블렛 및 캡슐은 바람직한 경구 복용 유닛이므로, 고체 약제학적 캐리어는 채용된다. 선택적으로, 타블렛은 수용성 또는 비수용성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 타블렛은 선택적으로 하나 이상의 부대적인 요소 또는 첨가제를 압축 또는 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 압축된 타블렛은 적당한 기계로 자유-유체 형태(free-flowing form)로, 예컨대 파우더 또는 과립으로, 선택적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제(inert diluent), 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 활성 성분을 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 타블렛은 적당한 기계로 촉촉한 파우더된 화합물과 비활성 액체 희석제의 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 물에서 활성 화합물의 용액 또는 서스펜션으로서 제조될 수 있다. 적당한 계면활성제는, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulos)가 포함될 수 있다. 분산제는 글리세롤, 액체 폴리에틸렌글리콜 및 오일에서 그 혼합물로 제조될 수 있다. 또한, 보존재는 미생물의 해로운 성장을 방지하기 위해 포함될 수 있다.
주사 용도에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 살균 수용액(sterile aqueous solutions) 또는 분산제(dispersions)를 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 이러한 살균 주사가능한 용액 또는 분산제의 즉석 제조(extemporaneous preparation)의 살균 파우더 형태일 수 있다. 모든 경우에, 최종 주사가능한 형태는 살균이어야 하고, 쉽게 주사가능하도록 효과적으로 유체이어야 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 저장 조건하에 안정적이어야 하고, 따라서, 바람직하게는 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 활동에 대항하여 보존되어야 한다. 캐리어는 예컨대, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 그 적당한 혼합물을 함유하는 분산 매체 또는 용매일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 국소 용도에 적합한 형태, 예컨대 에어로졸, 크림, 연고(ointment), 로션, 더스팅 파우더(dusting powder), 구강 청결제(mouth washes), 양치액(gargles) 등일 수 있다. 또한, 조성물은 경피(transdermal) 장치 용도에 적합한 형태일 수 있다. 이들 포뮬레이션은 종래의 처리 방법을 통해 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 제조될 수 있다. 실시예로서, 크림 또는 연고는 친수성 물질 및 물과 화합물의 약 5중량% 내지 약 10중량%를 혼합하여 바람직한 지속성을 갖는 크림 또는 연고를 생성함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있고, 캐리어는 고체이다. 혼합물이 유닛 복용 좌제(suppositories)를 형성하는 것이 바람직하다. 적당한 캐리어는 기술에 일반적으로 사용되는 코코아 버터 및 다른 물질을 포함한다. 좌제는 우선 조성물과 부드럽거나 용융된 캐리어를 혼합한 후 틀(moulds)에서 칠링(chilling) 및 성형함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
상술된 캐리어 성분 이외에도, 상기 기재된 약제학적 포뮬레이션은 하나 이상의 추가적인 캐리어 성분 예컨대 희석제, 완충제(buffer), 방향제, 결합제, 표면 활성제, 증감제(thickener), 윤활제, 보존제(산화방지제(anti-oxidant) 포함) 등으로서 포함될 수 있다. 또한, 첨가제는 환자의 혈액과 등장인(isotonic) 포뮬레이션을 제공하기 위해 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 및/또는 약제학적으로 허용되는 염은 파우더 또는 액체 농축 형태로 제조될 수도 있다.
글리신 수송자 GlyT1 활성의 억제를 필요로 하는 조건의 치료에 있어서, 적당한 복용 레벨은 일반적으로 단독으로 또는 복수의 복용에 투여될 수 있는 하루에 환자 체중 kg 당 약 0.01 내지 500mg일 것이다. 바람직하게는, 복용 레벨은 하루에 약 0.1 내지 250mg/kg; 더욱 바람직하게는 하루에 약 0.5 내지 100mg/kg이다. 적당한 복용 레벨은 하루에 약 0.01 내지 250 mg/kg, 하루에 약 0.05 내지 100 mg/kg, 하루에 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 이 범위내에서, 복용량은 하루에 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5, 5 내지 50mg/kg일 수 있다. 경구 투여에 있어서, 조성물은 활성 성분을 1.0 내지 1000밀리그램, 특히 치료할 환자에 복용량을 증상적 조정을 위해 활성 성분의 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 및 1000밀리그램을 함유하는 타블렛 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 화합물은 하루에 1 내지 4번, 바람직하게는 하루에 한번 또는 두번의 식이요법으로 투여될 수 있다. 이러한 복용 요법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 그러나, 특정 환자에 대한 특정 복용 레벨 및 복용 주기는 변화될 수 있고, 사용되는 특정 화합물의 활성, 소화 안정성, 화합물의 활동 주기, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 형태 및 시간, 배설(excretion), 약물 조합, 특정 상태의 중증도, 및 호스트가 행하는 요법 등의 다양한 요소에 따라 달라질 수 있다.
기재된 약제학적 조성물은 여기에 더 기재되는, 상기 언급된 병리학적 상태의 치료에 보통 사용되는 다른 치료학적 활성 화합물을 더 포함할 수 있다.
기재된 조성물은 기재된 화합물로부터 제조될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 기재된 조성물은 기재된 사용 방법으로 채용될 수 있다.
E. 화합물 및 조성물의 사용방법
또한, 기재된 화합물, 조성물, 또는 약의 사용 방법이 기재되었다. 하나의 실시형태에 있어서, 사용 방법은 질병의 치료를 나타낸다. 다른 실시형태에 있어서, 기재된 화합물은 화합물 또는 다른 약물이 사용되는 상기 질병, 장애 및 상태의 위첨을 감소하거나, 치료, 예방, 억제, 개선하는데 단독의 제제 또는 하나 이상의 다른 약물이 사용될 수 있고, 약물의 조합은 약물을 단독으로 사용하는 것보다 안전하거나 더욱 효과적이다. 다른 약물은 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 기재된 화합물을 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 기재된 화합물이 하나 이상의 약물과 동시에 사용되는 경우에는, 이러한 약물 및 기재된 화합물을 함유하는 유닛 복용 형태로 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 조합 요법은 중복된 스케쥴로 투여될 수 있다. 또한, 하나 이상의 활성 성분 및 기재된 화합물의 조합은 단독 제제로서 사용될 때보다 더욱 효과적일 수 있음이 예상된다.
하나의 실시형태에 있어서, 화합물은 항-알츠하이머제(anti-Alzheimer's agents), 베타 세크레타아제 억제제(beta-secretase inhibitors), 감마 세크레타아제 억제제(gamma-secretase inhibitors), 무스카린 작용제(muscarinic agonists), 무스카린 강화제(muscarinic potentiators) HMG-CoA 환원 효소 억제제, NSAIDs 및 항-아밀로이드 항체(anti-amyloid antibodies)와 공동 투여될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물은 진정제(sedatives), 최면제(hypnotics), 항불안제(anxiolytics), 항정신병제(antipsychotics), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors)(SSRIs), 모노아민 옥시다제 억제제(monoamine oxidase inhibitors) (MAOIs), 5-HT2 길항제, GlyT1 억제제 등, 그것에 한정되지 않지만, 리스페리돈(risperidone), 클로자핀(clozapine), 할로페리돌(haloperidol), 플록세틴(fluoxetine), 프라제팜(prazepam), 자노멜린(xanomeline), 리튬(lithium), 페노바르비톨(phenobarbitol), 및 그 염 및 그 조합과의 혼합으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 상기 언급된 병리학적 상태의 치료에 보통 사용되는 여기에 언급된 다른 치료학적 활성 화합물을 더 포함할 수 있다.
1. 치료 방법
여기에 기재된 화합물은 글리신 형태 1 수송자 (GlyT1) 활성에 관련된 각종 질병의 위험을 감소시키거나 치료, 예방, 개선, 억제하는데 유용하다. 따라서, 적어도 하나의 기재된 화합물, 적어도 하나의 기재된 약제학적 조성물, 및/또는 피험자의 질병을 치료하는데 유용한 복용량으로 적어도 하나의 기재된 프러덕트를 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 피험자의 질병을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또한, 피험자에게 질병의 치료에 효과적인 복용량으로 적어도 하나의 기재된 화합물, 적어도 하나의 기재된 약제학적 조성물, 및/또는 적어도 하나의 기재된 프러덕트를 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에게 글리신 형태 1 수송자(GlyT1) 활성과 관련된 하나 이상의 질병 치료 방법이 제공된다.
하나의 실시형태에 있어서, 피험자에게 질병의 치료에 효과적인 복용량으로 적어도 하나의 기재된 화합물, 적어도 하나의 기재된 약제학적 조성물, 및/또는 적어도 하나의 기재된 프러덕트를 투여하는 단계를 포함하는, 불안(anxiety)을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 현재, 정신 질환의 진단 및 통계 메뉴얼 4권(DSM-IV)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D. C)은 불안 및 관련 질병을 포함하는 질병을 진단하는 방법을 제공한다. 이들은 광장공포증(agoraphobia)동반하거나 하지 않는 공황장애(panic disorder), 공황장애, 특정 공포증(specific phobia), 사회 공포증(social phobia), 강박 장애(obsessive-compulsive disorder), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 급성 스트레스 장애(acute stress disorder), 일반화된 불안 장애, 일반적인 의학 조건에 기인한 불안 장애, 물질로 유발된 불안 장애(substance-induced anxiety disorder) 및 특정화되지 않은 불안 장애의 히스토리를 동반하지 않는 광장 공포증(agoraphobia)을 들 수 있다.
또한, 포유류에 적어도 하나의 기재된 화합물, 조성물, 또는 약을 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 질병을 치료하는 방법이 제공된다.
하나의 실시형태에 있어서, NMDA 리셉터는 광범위한 CNS 처리가 중요하고, 인간 또는 다른 종의 각종 질병 상태에 작용한다. GlyT1 수송자의 활동은 NMDA 리셉터 부근의 글리신의 국소 농도에 영향을 준다. 선택적인 GlyT1 억제제는 시냅스성 글리신(synaptic glycine) 레벨을 증가시키는 시냅스로부터 글리신을 제거를 느리게 한다. 이것은 시냅스 전 종말(presynaptic terminal)로부터 해방되는 글루타메이트(glutamate)를 따라 NMDA 리셉터의 활성을 증가시키는 NMDA 리셉터 상에 글리신의 결합 부위의 점유(occupancy of the glycine binding site)를 차례로 증가시킨다. 글리신의 소정량이 NMDA 리셉터의 효과적인 기능을 위해 필요하기 때문에, 국소 농도의 임의적 변화는 NMDA-중재 신경 전달(NMDA-mediated neurotransmission)에 영향을 미칠 수 있다. NMDA-중재 신경 전달의 변화는 소정의 신경 정신병, 예컨대 치매, 우울증 및 정신병, 예컨대 정신분열증(schizophrenia), 및 학습 및 기억 질병, 예컨대 주의력 결핍 장애 및 자폐증(autism)의 원인임이 알려져 왔다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 이하 상태 또는 질병: 정신분열증(편집증(paranoid), 체계적이지 못한(disorganized), 긴장증적인(catatonic) 또는 미분화된(undifferentiated)), 정신분열형 장애(schizophreniform disorder), 분열정동장애(schizoaffective disorder), 망상 장애(delusional disorder), 단기 정신증적 장애(brief psychotic disorder), 공유 정신병적 장애(shared psychotic disorder), 일반적인 의학 조건 및 물질로 유발된 또는 약물로 유도된(펜시클리딘(phencyclidine), 케타민 및 다른 해리성 마취제(dissociative anaesthetics), 암페타민(amphetamine) 및 다른 정신자극제(psychostimulants) 및 코카인) 정신병적 질병에 기인한 정신병, 정동 장애(affective disorder), 단기 반응성 정신병(brief reactive psychosis), 분열감정성정신병(schizoaffective psychosis), 분열성(schizoid) 또는 분열형 인격 장애와 같은 정신 분열군장애와 관련된 정신병, 또는 정신분열증 및 다른 정신병의 포지티브 및 네가티브 증상을 모두 포함하는 정신병(예컨대, 주요 우울증(major depression), 양극성 장애(조울증)(manic depressive (bipolar) disorder), 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 외상후 스트레스 증후군)과 관련된 질병을 포함하는 정신분열 또는 정신병; 치매(알츠하이머병, 허혈(ischemia), 다경색 치매(multi-infarct dementia), 트라우마(trauma), 혈관 문제 또는 뇌졸중(stroke), HIV 질병, 파킨스씨병, 헌팅턴병(Huntington's disease), 피크병(Pick's disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt- Jacob disease), 주산기 저산소증(perinatal hypoxia), 다른 일반적인 의학 상태 또는 물질 남용과 관련됨)를 포함하는 인지 장애; 섬망(delirium), 건망성 장애(amnestic disorder) 또는 연령 관련 인지력 감소; 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 일반화된 불안 장애, 강박장애(obsessive-compulsive disorder), 공황발작(panic attack), 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애(separation anxiety disorder), 사회 공포증(social phobia), 특정 공포증, 물질로 유발된 불안 장애 및 일반적인 의학 조건에 기인한 불안을 포함하는 불안 장애; 물질로 유발된 장애 및 중독 행동(물질로 유발된 섬망, 정신병 또는 불안 장애; 알콜, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 헨시클리딘, 진정제, 최면제 또는 항불안제를 포함하는 물질로부터의 내성, 의존성 또는 금단 현상을 포함함); 비만, 폭식증(bulimia nervosa) 및 강박적 섭식(compulsive eating disorder); 조울증, 우울 장애를 포함하는 기분성 장애; 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후우울증(post-partum depression), 월경 전 증후군(premenstrual syndrome)(PMS) 및 월경전 불쾌 기분 장애(premenstrual dysphoric disorder), 일반적인 의학 조건 및 물질로 유발된 기분 장애에 기인한 기분성 장애를 포함하는 우울증; 학습 장애, 자폐 장애, 주의력-결핍 과행동 장애(ADHD) 및 품행장애(conduct disorder)를 포함하는 주의력 장애; 자폐증, 우울증, 양성 건망증(benign forgeffulness), 아동 학습 장애 및 폐쇄성 뇌손상(closed head injury)과 같은 NMDA 리셉터 관련 질병; 운동불능(akinesias) 및 운동불능-근경직 증후군(akinetic-rigid syndrome)(파킨스씨병, 약물로 유도된 파킨슨씨병, 뇌염 후 파킨스씨병(postencephalitic parkinsonism), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 다계통위축(multiple system atrophy), 피질기저퇴화(corticobasal degeneration), 파킨스씨병-ASL 치매 증후군(parkinsonism- ALS dementia complex) 및 대뇌기저핵 석회화(basal ganglia calcification)를 포함), 약으로 유도된 파킨스씨병(예컨대, 신경 이완 유도 파킨스씨병(neuroleptic-induced parkinsonism), 신경 이완제 악성 증후군(neuroleptic malignant syndrome), 신경 이완 유도 급성 근육 긴장 이상(neuroleptic-induced acute dystonia), 신경 이완 유도 급성 정좌불능(neuroleptic-induced acute akathisia), 신경 이완 유도 지연성 운동이상증(neuroleptic-induced tardive dyskinesia) 및 약으로 유도된 수전증(medication-induced postural tremor)), 질 드 라 투렛 증후군(Gilles de Ia Tourette's syndrome), 간질(epilepsy), 근긴장(muscular spasm) 및 근 위축(muscular spasticity) 또는 수전증을 포함하는 쇠약증을 포함하는 운동 장애; [수전증(예컨대 안정시 진전(rest tremor), 체위성 진전(postural tremor) 및 기도 진전(intention tremor)), 무도증(예컨대, 시드남 무도병(Sydenham's chorea), 헌팅턴병(Huntington's disease), 양성의 유전성 무도병(benign hereditary chorea), 신경가시세포증가(neuroacanthocytosis), 증상적 무도병(symptomatic chorea), 약물로 유도된 무도병 및 편무도병(hemiballism)), 근육간대경련(myoclonus)(일반화된 근육간대경련(myoclonus) 및 병소의 근육간대경련(focal myoclonus)을 포함함), 틱증(tics)(단순 틱증, 복합 틱증 및 증상적 틱증을 포함함), 및 근육 긴장 이상(dystonia)(일반화된 근육 긴장 이상, 예컨대 특발성 근육 긴장 이상(iodiopathic dystonia), 약물로 유도된 근육 긴장 이상, 증상적 근육 긴장 이상 및 발작성 근육 긴장 이상(paroxymal dystonia) 및 얼굴떨림(blepharospasm), 입아랫부위 근육 긴장 이상(oromandibular dystonia), 경련성 발성장애(spasmodic dysphonia), 연축성사경(spasmodic torticollis), 축성근긴장 이상증(axial dystonia), 근육 긴장 이상 서경(dystonic writer's cramp), 반신불수의 근긴장 이상증(hemiplegic dystonia)을 포함함)을 포함하는] 운동장애(dyskinesias); 요실금(urinary incontinence); 시각 손상(ocular damage), 망막병증(retinopathy) 또는 눈의 황반변성(macular degeneration), 이명(tinnitus), 청각 장애(hearing impairment) 및 손실 및 뇌부종(brain edema)을 포함하는 뉴런 손상(neuronal damage); 구토(emesis); 및 불면증 및 기면증(narcolepsy)을 포함하는 수면 장애를 포함하는 글루타메이트성 신경 전달 기능 장애와 관련된 각종 신경적 또는 정신적 질병을 치료하는데 사용된다.
특정 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 인지 장애의 치료 방법을 제공한다. 특정 인지 장애는 치매, 섬망, 건망성 장애 및 연령 관련 인지력 감소이다. 현재, 정신 질병의 진단 및 통계적 매뉴얼 4판(DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)은 치매, 섬망, 건망성 장애 및 연령 관련 인지력 감소를 포함하는 인지 장애를 포함하는 진단 방법을 제공한다. 여기에 사용되는 "인지 장애"는 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 정신 질환의 치료를 포함한다. 당업자는 대안적 명명법, 질병분류학 및 정신 질환의 분류 체계가 존재하고, 이들 시스템은 의학적 및 과학적 진보와 함께 진화한다는 것을 인지하고 있다. 따라서, "인지 장애"는 다른 진단 소스에 기재된 유사 질병을 포함하는 것이다. 다른 특정 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 필요에 따라 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 불안 장애의 치료 방법을 제공한다. 특정 불안 장애는 일반화된 불안 장애, 강박 장애, 공황 장애이다. 현재, 정신 질병의 진단 및 통계적 매뉴얼 4판(DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)은 일반화된 불안 장애, 강박 장애 및 공황 장애인 불안 장애를 포함하는 진단 방법을 제공한다. 여기에 사용되는 "불안 장애"는 DSM-IV-TR에 기재된 정신 질환의 치료를 포함한다. 당업자는 대안적 명명법, 질병분류학 및 정신 질환의 분류 체계가 존재하고, 이들 시스템은 의학적 및 과학적 진보와 함께 진화한다는 것을 인지하고 있다. 따라서, "불안 장애"는 다른 진단 소스에 기재된 유사 질병을 포함하는 것이다.
다른 특정 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 유효량으로 필요에 따라 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 정신분열증 또는 정신병을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 특정 정신분열증 또는 정신병은 편집증, 체계적이지 못한(disorganized), 긴장증적인(catatonic) 또는 미분화된(undifferentiated) 정신분열증 및 물질로 유발된 정신 이상이다. 현재, 정신 질병의 진단 및 통계적 매뉴얼 4판(DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)은 편집증, 체계적이지 못한(disorganized), 긴장증적인(catatonic) 또는 미분화된(undifferentiated) 정신분열증 및 물질로 유발된 정신병을 포함하는 진단 방법을 제공한다. 여기에 사용되는 "정신분열증(schizophrenia) 또는 정신병(psychosis)"은 DSM-IV-TR에 기재된 정신 질환의 치료를 포함한다. 당업자는 대안적 명명법, 질병분류학 및 정신 질환의 분류 체계가 존재하고, 이들 시스템은 의학적 및 과학적 진보와 함께 진화한다는 것을 인지하고 있다. 따라서, "정신분열증(schizophrenia) 또는 정신병(psychosis)"은 다른 진단 소스에 기재된 유사 질병을 포함하는 것이다.
다른 특정 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 유효량으로 필요에 따라 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 물질 관련 질병 및 중독 행동을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 특정 물질 관련 질병 및 중독 행동은 지속적 치매, 지속적 건망성 장애, 정신 이상(psychotic disorder) 또는 물질 남용, 남용되는 물질로부터의 내성, 의존성 또는 금단에 의해 유발되는 불안 장애이다. 현재, 정신 질병의 진단 및 통계적 매뉴얼 4판(DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)은 지속적 치매, 지속적 건망성 장애, 정신 이상(psychotic disorder) 또는 물질 남용, 남용되는 물질로부터의 내성, 의존성 또는 금단을 포함하는 진단 방법을 제공한다. 여기에 사용되는 "물질 관련 질병(substance-related disorder) 및 중독 행동(addictive behavior)"은 DSM-IV-TR에 기재된 정신 질환의 치료를 포함한다. 당업자는 대안적 명명법, 질병분류학 및 정신 질환의 분류 체계가 존재하고, 이들 시스템은 의학적 및 과학적 진보와 함께 진화한다는 것을 인지하고 있다. 따라서, "물질 관련 질병(substance-related disorder) 및 중독 행동(addictive behavior)"은 다른 진단 소스에 기재된 유사 질병을 포함하는 것이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 유효량으로 필요에 따라 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 특정 통증 실시형태는 골관절 통증(퇴행성 관절염(osteoarthritis)), 되풀이 운동 통증(repetitive motion pain), 치아 통증(dental pain), 암 통증(cancer pain), 흉근근막 통증(myofascial pain)(근육 손상(muscular injury), 섬유근육통(fibromyalgia)), 수술주변 통증(일반적으로 외과, 부인과), 만성 통증 및 신경성 통증이다.
다른 특정 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 유효량으로 필요에 따라 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비만 또는 과도한 음식 섭취와 관련되는 섭식 장애 및 그 조합을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 현재, 비만은 일반적인 의학 조건으로서 질병 및 관련 건강 문제의 국제 분류 10판 (ICD-10) (1992 World Health Organization)에 포함된다. 정신 질병의 진단 및 통계적 매뉴얼 4판 개정판(DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)은 의학 조건에 영향을 미치는 정신적 요소의 존재하에 비만을 포함하는 진단 방법을 제공한다. 여기에 사용되는 "비만 또는 과도한 음식 섭취와 관련되는 섭식 장애(obesity or eating disorders associated with excessive food intake)"는 ICD-IO 및 DSM-IV-TR에 기재된 의학 조건 및 질병의 치료를 포함한다. 당업자는 대안적 명명법, 질병분류학 및 정신 질환의 분류 체계가 존재하고, 이들 시스템은 의학적 및 과학적 진보와 함께 진화한다는 것을 인지하고 있다. 따라서, "비만 또는 과도한 음식 섭취와 관련되는 섭식 장애"은 다른 진단 소스에 기재된 유사 질병을 포함하는 것이다.
화합물은 질병, 장애 및 여기에 기재된 상태의 위험을 감소시키거나, 예방, 치료, 억제, 개선하는 방법으로 더욱 유용하다.
화합물은 글리신 수송자 GlyT1 활성의 억제를 포함하는, 다른 제제와의 조합으로 질병, 장애 및 상태의 위험을 감소하거나 예방, 치료, 억제, 개선하는 방법으로 더욱 유용하다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 다른 약물이 사용되는 질병 또는 상태의 위험을 감소시키거나, 치료, 예방, 억제, 개선하는데 하나 이상의 다른 약물과의 조합으로 사용될 수 있고, 약물의 조합은 약물을 단독으로 사용하는 것보다 안전하고 더욱 효과적이다. 이러한 다른 약물은 보통 사용되는 양으로 본 발명의 화합물을 동시에 또는 순차적으로 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에는, 이들 약물과 본 발명의 화합물을 함유하는 유닛 복용 형태인 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 조합 요법은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 약물이 다른 중복된 스케줄에 투여되는 요법이 포함될 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과의 조합이 사용되는 경우에는, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되는 것보다 낮은 복용량으로 사용되는 것이 고려되어야 한다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.
상기 조합은 하나의 다른 활성 화합물뿐만 아니라 2개 이상의 다른 활성 화합물의 기재된 화합물의 조합을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질병 또는 상태의 위험을 감소시키거나 예방, 치료, 억제, 개선하는데 사용되는 다른 약물과의 조합으로 사용될 있다. 이러한 다른 약물들은 보통 사용되는 양으로 본 발명의 화합물을 동시에 또는 순차적으로 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에는, 본 발명의 화합물 이외에 이들 다른 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것이 포함된다.
제2 활성 성분에 대한 본 발명의 화합물의 중량비는 각 성분의 유효량에 따라 달라진다. 일반적으로, 각각의 유효량이 사용된다. 따라서, 예컨대 본 발명의 화합물이 다른 제제와의 조합인 경우에, 다른 제제에 대한 본 발명의 화합물의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 조합은 상기 범위내 일 수 있고, 각각의 경우에서 각각의 활성 성분의 유효량이 사용되어야 한다.
이러한 조합에 있어서, 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분은 따로 또는 동시에 투여될 수 있다. 또한, 하나의 요소의 투입이 앞서거나, 동시에, 또는 다른 제제의 투입 후일 수 있다.
따라서, 대상 화합물(subject compounds)은 효능, 안전도, 편리성을 증가시키거나 본 발명의 화합물의 부작용 또는 독성을 감소시키는 리셉터 또는 효소에 영향을 주는 다른 약물 또는 대상 지시(subject indications)에 유용하다고 알려진 다른 제제와의 조합 또는 단독으로 사용될 수 있다. 대상 화합물 및 다른 제제는 수반 요법 또는 고정된 조합으로 동시에 투여될 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 화합물은 항알츠하이머제, 베타 세크레타아제 억제제, 감마 세크레타아제 억제제, HMG-CoA 환원 억제제, 이부프로펜, 비타민 E, 및 항아밀로이드 항체를 포함하는 NSADD 's와의 조합으로 사용될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 대상 화합물은 진정제, 최면제(hypnotics), 항불안제, 항정신병제, 항불안제(antianxiety agents), 시클로피롤론(cyclopyrrolones), 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 약정신안정제(minor tranquilizer), 멜라토닌 작용제 및 길항제(melatonin agonist and antagonist), 멜라토닌 작용제(melatonergic agent), 벤조디아제핀(benzodiazepines), 바비투레이트(barbiturates), 5HT-2 길항제, 등, 예컨대 아디나졸람(adinazolam), 알로바르비탈(allobarbital), 알로니미드(alonimid), 알프라졸람(alprazolam), 아미설프리드(amisulpride), 아미트립틸린(amitriptyline), 아모바르비탈(amobarbital), 아목사핀(amoxapine), 아리피프라졸(aripiprazole), 벤타제팜(bentazepam), 벤조옥타민(benzoctamine), 브로티졸람(brotizolam), 부프로피온(bupropion), 부스프리온(busprione), 부타바르비탈(butabarbital), 부탈비탈(butalbital), 카푸리드(capuride), 카르보클로랄(carbocloral), 클로랄 베타인(chloral betaine), 클로랄 하이드레이트(chloral hydrate), 클로미프라민(clomipramine), 클로나제팜(clonazepam), 클로페리돈(cloperidone), 클로라케페이트(clorazepate), 클로디아제폭시드(chlordiazepoxide), 클로레타트(clorethate), 클로프로마진(chlorpromazine), 클로자핀(clozapine), 시프라제팜(cyprazepam), 데시프라민(desipramine), 덱클라몰(dexclamol), 디아제팜(diazepam), 디클로랄페나존(dichloralphenazone), 디발프로엑스(divalproex), 디펜히드라민(diphenhydramine), 독세핀(doxepin), 에스타졸람(estazolam), 에트클로비놀(ethchlorvynol), 에토미데이트(etomidate), 페노밤(fenobam), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 플루펜티솔(flupentixol), 플루페나진(fluphenazine), 플루라제팜(flurazepam), 플루복사민(fluvoxamine), 플루옥세틴(fluoxetine), 포사제팜(fosazepam), 글루테티미드(glutethimide), 할라제팜(halazepam), 할로페리돌(haloperidol), 히드록시진(hydroxyzine), 이미프라민(imipramine), 리튬(lithium), 로라제팜(lorazepam), 로메타제팜(lormetazepam), 마프로티린(maprotiline), 메클로쿼론(mecloqualone), 멜라토닌(melatonin), 메포바르비탈(mephobarbital), 메프로바메이트(meprobamate), 메타퀄론(methaqualone), 미다플루(midaflur), 미다졸람(midazolam), 네파조돈(nefazodone), 니소바메이트(nisobamate), 니트라제팜(nitrazepam), 노르트립틸린(nortriptyline), 올란자핀(olanzapine), 옥사제팜(oxazepam), 파라알데히드(paraldehyde), 파로세틴(paroxetine), 펜토바르비탈(pentobarbital), 퍼라핀(perlapine), 퍼페나진(perphenazine), 페넬진(phenelzine), 페노바르비탈(phenobarbital), 프라제팜(prazepam), 프로메타진(promethazine), 프로포폴(propofol), 프로트립틸린(protriptyline), 쿼제팜(quazepam), 쿼티아핀(quetiapine), 레클라제팜(reclazepam), 리스페리돈(risperidone), 로레타미드(roletamide), 세코바르비탈(secobarbital), 세르트랄린(sertraline), 수프로클론(suproclone), 테마제팜(temazepam), 티오리다진(thioridazine), 티오티젠(thiothixene), 트라카졸레이트(tracazolate), 트라닐시프로마인(tranylcypromaine), 트라조돈(trazodone), 트리아졸람(triazolam), 트레피팜(trepipam), 트리세타미드(tricetamide), 트리클로포스(triclofos), 트리플루오페라진(trifluoperazine), 트리메토진(trimetozine), 트리미프라민(trimipramine), 울다제팜(uldazepam), 벤라파신(venlafaxine), 자레플론(zaleplon), 지프라시돈(ziprasidone), 졸라제팜(zolazepam), 졸피뎀(Zolpidem), 등 염, 그 조합 등과의 조합으로 사용될 수 있거나, 대상 화합물은 광선 요법 또는 전기적 자극과 같은 물리적 방법을 사용하여 동시에 투여될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 화합물은 레보도파(levodopa) (카르비도파(carbidopa) 또는 벤세라지드(benserazide)와 같은 선택적인 뇌외의 디카르복실라아제 억제제(selective extracerebral decarboxylase inhibitor)를 동반하거나 하지 않음), 항콜린제(anticholinergics), 예컨대 비페리덴(biperiden)(선택적으로 그 히드로클로라이드 또는 락테이트 염) 및 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl)(벤크헥솔(benzhexol))히드로클로라이드, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰(entacapone), MOA-B 억제제, 항산화제, A2a 아데노신 리셉터 길항제, 클로린 작용제(cholinergic agonists), NMDA 리셉터 길항제, 세로토닌 리셉터 길항제 및 도파민 리셉터 작용제, 예컨대 알렌테몰(alentemol), 브로모크립틴(bromocriptine), 페놀도팜(fenoldopam), 리수리드(lisuride) 나자골리드(naxagolide), 페르골리드(pergolide) 및 프라미페솔(pramipexole)과의 조합으로 사용될 수 있다. 도파민 작용제는 약제학적으로 허용되는 염, 예컨대 알렌테몰 히드로브로마이드(alentemol hydrobromide), 브로모크립틴 메실레이트(bromocriptine mesylate), 페놀도팜 메실레이트(fenoldopam mesylate), 나사골리드 히드로클로라이드 및 페르골리드 메실레이트의 형태일 수 있다는 것으로 이해될 수 있다. 리수리드 및 프라미페솔은 비염 형태(non-salt form)로 일반적으로 사용된다.
다른 실시형태에 있어서, 화합물은 페노티아진, 티옥산텐, 헤테로환 디벤즈아제핀, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘 및 신경 이완제의 인돌계의 화합물과의 조합으로 사용될 수 있다. 페노티아진(phenothiazines)의 적당한 예로는 클로로프로마진(chlorpromazine), 메소리다진(mesoridazine), 티오리다진(thioridazine), 아세토페나진(acetophenazine), 플루페나진(fluphenazine), 퍼페나진(perphenazine) 및 트리플루오로페라진(trifluoperazine)을 들 수 있다. 티옥산텐의 적당한 예로는 클로프로티센(chlorprothixene) 및 티오티센(thiothixene)을 들 수 있다. 디벤즈아제핀(dibenzazepine)의 예는 클로자핀(clozapine)이다. 부티로페논(butyrophenone)의 예는 할로페리돌(haloperidol)이다. 디페닐부틸피페리딘(diphenylbutylpiperidine)의 예는 피모지드(pimozide)이다. 인돌론(indolone)의 예는 몰린도론(molindolone)이다. 다른 신경 이완제는 록사핀(loxapine), 설피리드(sulpiride) 및 리스페리돈(risperidone)을 들 수 있다. 대상 화합물과의 조합으로 사용되는 경우에, 신경 이완제는, 약제학적으로 허용되는 염, 예컨대 클로로프로마진 히드로클로라이드(chlorpromazine hydrochloride), 메소리다진 베실레이트(mesoridazine besylate), 티오리다진 히드로클로라이드(thioridazine hydrochloride), 아세토페나진 말레이트(acetophenazine maleate), 플루페나진 히드로클로라이드(fluphenazine hydrochloride), 플루페나진 에나테이트(flurphenazine enathate), 플루페나진 데카노에이트(fluphenazine decanoate), 트리플루오페라진 히드로클로라이드(trifluoperazine hydrochloride), 티오티센 히드로클로라이드(thiothixene hydrochloride), 할로페리돌 데카노에이트(haloperidol decanoate), 록사핀 석시네이트(loxapine succinate) 및 모린돈 히드로클로라이드(molindone hydrochloride)의 형태일 수 있다고 이해될 수 있다. 페르페나진(Perphenazine), 클로프로티센(chlorprothixene), 클로자핀(clozapine), 할로페리돌(haloperidol), 피모지드(pimozide) 및 리스페리돈(risperidone)은 일반적으로 비염 형태(non-salt form)로 사용된다. 따라서, 대상 화합물은 아세토페나진(acetophenazine), 알렌테몰(alentemol), 아리피프라졸(aripiprazole), 아미설프리드(amisulpride), 벤즈헥솔(benzhexol), 브로모크립틴(bromocriptine), 비페리덴(biperiden), 클로로프로마진(chlorpromazine), 클로로프로티센(chlorprothixene), 클로자핀(clozapine), 디아제팜(diazepam), 페놀도팜(fenoldopam), 플루페나진(fluphenazine), 할로페리돌(haloperidol), 레보도파(levodopa), 벤세라지드(benserazide)를 갖는 레보도파, 카르비도파(carbidopa)를 갖는 레보도파, 리수리드(lisuride), 록사핀(loxapine), 메소리다진(mesoridazine), 모린도론(molindolone), 나자골리드(naxagolide), 올란자핀(olanzapine), 페르골리드(pergolide), 페르페나진(perphenazine), 피모지드(pimozide), 프라미페솔(pramipexole), 퀘티아핀(quetiapine), 리스페리돈(risperidone), 설피리드(sulpiride), 테트라베나진(tetrabenazine), 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl), 티오리다진(thioridazine), 티오티센(thiothixene), 트리플루오페라진(trifluoperazine) 또는 지프라시돈(ziprasidone)과의 조합으로 사용될 수 있다.
하나의 실시형태에 있어서, 화합물은 노르에피네프린 재흡수 억제제(norepinephrine reuptake inhibitors) (3차 아민 트리시클릭 및 2차 아민 ㅌ트트리시클릭), 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors) (SSRIs), 모노아민 옥시다아제 억제제(monoamine oxidase inhibitors) (MAOIs), 모노아민 옥시다아제의 가역성 억제제(reversible inhibitors of monoamine oxidase) (RIMAs), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors) (SNRIs), 코르티코트로핀 방출 요소(corticotropin releasing factor) (CRF) 길항제, α-아드레노리셉터 길항제, 뉴로키닌-1 리셉터 길항제, 비전형적 항우울제, 벤조디아제핀(benzodiazepines), 5-HTJA 작용제 또는 길항제, 특히 5-HTIA 부분 작용제, 및 코르티코트로핀 방출 요소 (CRF) 길항제를 포함하는 항우울제 또는 항불안제와의 조합으로 사용될 수 있다. 특정 제제는 아미트립틸린(amitriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 도세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine) 및 트리미프라민(trimipramine); 아목사핀(amoxapine), 데시프라민(desipramine), 마프로틸린(maprotiline), 노르트립틸린(nortriptyline) 및 프로트립틸린(protriptyline); 플루오세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파로세틴(paroxetine) 및 세트랄린(sertraline); 이소카르복사지드(isocarboxazid), 페넬진(phenelzine), 트라닐시프로민(tranylcypromine) 및 셀레질린(selegiline); 모클로베미드(moclobemide): 벤라파신(venlafaxine); 듀로세틴(duloxetine); 아프레피탄트(aprepitant); 부프로피온(bupropion), 리튬(lithium), 네파조돈(nefazodone), 트라조돈(trazodone) 및 비록사진(viloxazine); 알프라졸람(alprazolam), 클로디아제폭시드(chlordiazepoxide), 클로나제팜(clonazepam), 클로라제페이트(chlorazepate), 디아제팜(diazepam), 할라제팜(halazepam), 로라제팜(lorazepam), 옥사제팜(oxazepam) 및 프라제팜(prazepam); 부스피론(buspirone), 플레시노산(flesinoxan), 제피론(gepirone) 및 이프사피론(ipsapirone), 및 약제학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
글리신 수송자 GlyT1 활성의 억제를 필요로 하는 상태의 치료에 있어서, 적당한 복용 레벨은 일반적으로 한번 또는 복수의 복용으로 투여될 수 있는 하루에 환자 체중 kg 당 약 0.01 내지 500mg일 수 있다. 바람직하게는, 복용 레벨은 하루에 약 0.1 내지 약 250mg/kg, 더욱 바람직하게는 하루에 약 0.5 내지 약 100mg/kg일 것이다. 적합한 복용 레벨은 하루에 약 0.01 내지 250mg/kg, 하루에 약 0.05 내지 100mg/kg, 하루에 약 0.1 내지 50mg/kg일 수 있다. 이 범위 내에서 복용은 하루에 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50mg/kg일 수 있다. 경구 투여에 있어서, 조성물은 활성 성분의 1.0 내지 1000밀리그램, 특히 치료할 환자에게 복용량의 증상적 조절을 위해 활성 성분의 1.0, 5.0, 10, 15. 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 및 1000밀리그램을 함유하는 타블렛 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 화합물은 하루에 1 내지 4번, 바람직하게는 하루에 한번 또는 두번의 요법으로 투여될 수 있다. 이 복용 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 복용 레벨 및 복용 주기는 사용되는 특정 화합물의 활성, 소화 안정성 및 화합물의 활성의 길이, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 형태 및 시간, 배설률, 약물 조합, 특정 상태의 중증도, 및 호스트가 겪은 요법을 포함하는 각종 요소에 따라 변화되고 달라질 수 있다고 이해되어야 한다.
따라서, 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 적어도 하나의 세포에 있어서의 glyT1 리셉터 활성을 억제하기 위해 효과적인 양으로, 적어도 하나의 세포와 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 유도체를 접촉시키는 단계를 포함하는 적어도 하나의 세포에서의 glyT1 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00044
R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기를 포함하고,
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로 환을 형성하고,
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 세포는 포유류, 예컨대 인간이다. 다른 실시형태에 있어서, 세포는 접촉 단계 전에 피험자로부터 분리되었다. 다른 실시형태에 있어서, 접촉 단계는 피험자에게 투여를 통한 것이다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량으로 또는 약제학적으로 허용되는 유도체를 피험자에 있어서 glyT1 리셉터 활성을 억제하는데 효과적인 복용량으로, 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에 있어서의 glyT1 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00045
R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기를 포함하고,
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로 환을 형성하고,
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 피험자는 포유류, 예컨대 인간이다. 다른 실시형태에 있어서, 피험자는 투여 단계 전에 질병의 치료에 요구되는 진단을 받아야 한다. 다른 실시형태에 있어서, 피험자에 있어서 glyT1 리셉터 활성의 억제는 피험자에 있어서의 콜린성 기능 장애(cholinergic dysfunction)와 관련된 질병의 치료를 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포유류에 있어서의 질병을 치료하는데 효과적인 복용량으로 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류에 있어서의 글리신성 또는 글루타메이트성 신경 전달 기능 장애와 관련된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
Figure pct00046
R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기를 포함하고,
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로 환을 형성하고,
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 질병은 정신병, 정신분열증, 행동 장애(conduct disorder), 파탄적 행동 장애(disruptive behavior disorder), 조울증, 불안의 정신병적 애피소드(psychotic episodes of anxiety), 정신병과 관련된 불안(anxiety associated with psychosis), 중증 주요 우울 장애(severe major depressive disorder)와 같은 정신병적 기분 장애; 정신 이상(psychotic disorder), 급성 조증(acute mania), 조울증과 관련된 우울증, 정신분열증과 관련된 기분 장애, 정신 지체의 행동 징후(behavioral manifestations of mental retardation), 행동 장애, 자폐 장애(autistic disorder); 운동 장애(movement disorder), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 운동불능 근경직 증후군(akinetic-rigid syndrome), 파킨슨병(Parkinson's disease)과 관련된 운동 장애, 지연성 운동장애(tardive dyskinesia), 약물 유도 및 신경퇴행증계 운동 장애(dyskinesias), 주의력 결핍 과행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder), 인지 장애, 치매(dementias) 및 기억 장애(memory disorder)로부터 선택된다. 다른 실시형태에 있어서, 질병은 정신분열증이다. 다른 실시형태에 있어서, 질병은 glyT1 리셉터 활성 기능 장애와 관련된 신경적 및/또는 정신 질환이다. 다른 실시형태에 있어서, 질병은 정신분열증, 정신병, "정신분열군" 장애(schizophrenia-spectrum disorders), 우울증, 조울증(bipolar disorder), 인지 기능 장애(cognitive disorder), 섬망(delirium), 건망성 장애(amnestic disorder), 불안 장애(anxiety disorder), 주의력 결핍 장애(attention disorder), 비만(obesity), 섭식 장애(eating disorder), 및 NMDA 리셉터 관련 질병으로부터 선택되는 글루타메이트성 신경 전달 기능 장애와 관련된 신경적 또는 정신 질환이다.
다른 실시형태에 있어서, 포유류는 인간이다. 다른 실시형태에 있어서, 포유류는 투여 단계 전에 질병의 치료에 요구되는 진단을 받아야 한다. 다른 실시형태에 있어서, 방법은 피험자에 있어서 glyT1 리셉터 활성의 억제를 확인하는 단계를 포함한다.
기재된 방법은 기재된 화합물, 조성물, 키트 및 용도와 연관되어 사용될 수 있다.
2. 약의 제조
본 발명은 하나 이상의 기재된 화합물, 프러덕트, 또는 조성물을 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 희석제와 혼합하는 단계를 포함하는 포유류(예컨대, 인간)에 글루타메이트 리셉터 활성을 강화시키는 약(예컨대, 글루타메이트 기능 장애와 관련된 하나 이상의 신경적 및/또는 정신 질환의 치료)의 제조방법을 나타낸다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 약제학적으로 허용되는 캐리어로 혼합하는 단계를 포함하는 포유류에 있어서의 glyT1 리셉터 활성의 억제용 약의 제조방법에 관한 것이다.
Figure pct00047
R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기를 포함하고,
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로 환을 형성하고,
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, "a" 위치의 탄소는 R 또는 S의 입체화학을 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 약은 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함할 수 있다.
Figure pct00048
R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트릴, 니트로, 티올, 선택적으로 치환된 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기를 포함하고,
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 위치 "a"에서의 탄소는 R 또는 S의 입체 화학을 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 약은 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제1 화합물, 또는 이의 유도체를 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 프러덕트를 포함할 수 있다.
Figure pct00049
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트릴, 니트로, 티올, 선택적으로 치환된 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기를 포함하고,
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함하고, "a" 위치에서의 탄소는 R 또는 S의 입체 화학을 갖고, G는 수소 또는 보호기이고,
Figure pct00050
R8은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고, Y는 이탈기이다. 하나의 실시형태에 있어서, Y는 할로겐이다.
다른 실시형태에 있어서, 약은 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제1 화합물, 또는 이의 유도체를 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제2 화합물 또는 합성 등가물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 프러덕트를 포함할 수 있다.
Figure pct00051

각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트릴, 니트로, 티올, 선택적으로 치환된 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기를 포함하고,
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
G는 수소 또는 보호기, 또는 이하 식으로 표시되는 구조이고,
Figure pct00052
R8은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
Figure pct00053
R6은 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
X는 이탈기이다. 하나의 실시형태에 있어서, G는 수소 또는 보호기이다. 하나의 실시형태에 있어서, G는 이하로 표시되는 구조이다.
Figure pct00054

3. 화합물의 용도
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 포유류에 있어서 glyT1 리셉터 활성의 억제를 위해, 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00055
R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기를 포함하고,
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로 환을 형성하고,
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 포유류는 인간이다. 다른 실시형태에 있어서, 방법은 glyT1 리셉터 활성 억제를 위해 피험자에게 투여하는 단계를 더 포함한다. 또 다른 실시형태에 있어서, 용도는 포유류에 있어서의 질병 치료를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 질병은 glyT1 리셉터 활성 기능 장애와 관련된 신경적 및/또는 정신 질환이다.
또한, 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체의 용도가 제공된다.
Figure pct00056
R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, 히드록실, 니트릴, 니트로, 티올, 선택적으로 치환된 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기를 포함하고,
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 티올, 아미노, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다.
하나의 실시형태에 있어서, 용도는 포유류에 있어서의 질병의 치료에 관한 것이다. 하나의 실시형태에 있어서, 용도는 포유류가 인간인 점을 특징으로 한다. 하나의 실시형태에 있어서, 용도는 질병이 글리신 형태 1 수송자(GlyT1) 활성과 관련된 질병인 것을 특징으로 한다.
기재된 용도는 기재된 화합물, 방법, 조성물 등과 연관되어 사용될 수 있다고 이해되어야 한다.
4. GlyT1 활성의 길항제
또한, 적어도 하나의 세포에서 GlyT1 리셉터 활성이 억제되는데 효과적인 양으로 적어도 하나의 세포와 적어도 하나의 기재된 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는 적어도 하나의 세포에 있어서의 글리신 형태 1 수송자(GlyT1) 활성의 억제 방법이 제공된다. 다른 실시형태에 있어서, 피험자에게 GlyT1 리셉터 활성을 억제하는데 효과적인 복용량으로, 적어도 하나의 기재된 화합물의 치료적인 유효량으로 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험자의 GlyT1 리셉터 활성의 억제 방법이 제공된다. 다른 실시형태에 있어서, 방법은 피험자, 예컨대 사람을 포함하는, 예컨대 포유류에 적용될 수 있다.
5. 피험자(SUBJECTS)
여기에 기재된 방법의 피험자는 척추동물(vertebrate), 예컨대 포유류, 어류, 조류, 파충류(reptile), 또는 양서류(amphibian)일 수 있다. 따라서, 여기에 기재된 방법의 피험자는 인간, 비인간 영장류(primate), 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니피그 또는 설치류일 수 있다. 이 용어는 특정 연령 또는 성별을 지정하지 않는다. 따라서, 성인 및 신생 피험자뿐만 아니라 태아, 남자 또는 여자를 모두 포함하는 것이다. 환자는 질병 또는 장애에 고통받는 피험자를 말한다. "환자(patient)"는 인간 및 척추 동물 피험자를 포함한다.
기재된 방법의 일부 실시형태에 있어서, 피험자는 투여 단계 전에 치료에 요구되는 진단을 받아야 한다. 기재된 방법의 일부 실시형태에 있어서, 피험자는 투여 단계 전에 GlyT1 활성의 억제의 요구 및/또는 GlyT1 활성의 억제에 의해 치료가능한 질병으로 진단을 받아야 한다. 기재된 방법의 일부 실시형태에 있어서, 피험자는 투여 단계 전에 불안증 또는 관련 질병으로 진단을 받아야 한다. 기재된 방법의 일부 실시형태에 있어서, 투여 단계 전에 치료의 필요성을 확인받아야 한다. 기재된 방법의 일부 실시형태에 있어서, 피험자는 투여 단계 전에 GlyT1 활성의 억제의 요구 및/또는 GlyT1 활성의 억제에 의해 치료가능한 질병으로 확인받아야 한다. 기재된 방법의 일부 실시형태에 있어서, 피험자는 투여 단계 전에 불안 또는 관련 질병을 확인받아야 한다. 하나의 실시형태에 있어서, 피험자는 여기에 기재된, 다른 곳에서 기재된 화합물 또는 조성물로 예방학적으로 치료될 수 있다.
F. 키트
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명은 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체, 및 a. glyT1 리셉터 활성을 증가시킨다고 알려진 적어도 하나의 제제; b. glyT1 리셉터 활성을 감소시킨다고 알려진 적어도 하나의 제제; c. 글리신성 또는 글루타메이트성 신경 전달 기능 장애를 치료한다고 알려진 적어도 하나의 제제; 또는 d. 글리신성 또는 글루타메이트성 장애와 관련된 질병을 치료하기 위한 지침 중 하나 이상을 포함하는 키트에 관한 것이다.
Figure pct00057
R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기를 포함하고,
각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로 환을 형성하고,
R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 동시-제형(co-formulated)된다. 다른 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제제는 동시 패키징(co-packaged)된다.
기재된 키트는 기재된 화합물, 프러덕트, 및 약제학적 조성물로부터 제조될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 기재된 키트는 기재된 사용 방법과 관련하여 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
G. 실험
이하 실시예는 여기에 주장되는 화합무르 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 제조되고 평가되는지를 완전한 공개 및 설명을 당업자에 제공하기 위해 설명하는 것이고, 본 발명의 순수한 예를 의미하고, 발명자가 본 발명을 보는 범위를 한정하는 것은 아니다. 수치(예컨대, 양, 온도 등)에 관한 정확성을 확인하기 위해 여러번의 시도가 행해졌지만, 일부의 오류 및 편차는 설명되어야 한다. 달리 설명하지 않으면, 파트는 중량부이고, 온도는 ℃로 주위 온도(ambient temperature)이고, 압력은 대기압 또는 대기압 부근이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 일부 방법은 이하 실시예로 설명된다. 시작 물질 및 필요한 중간체는 일부 경우에는 시판용이거나, 또는 문헌 절차 또는 이하 설명된 바에 따라 제조될 수 있다. 모든 1H NMR 스펙트럼은 300 내지 500MHz의 전계 강도에서 기계상으로 얻어진다.
1. 3.1.0 비시클릭 GlyT1 억제제의 합성
화합물은 이하 절차에 따라 제조된다.
a. 일반적인 절차
기재된 화합물 및/또는 프러덕트는 이하 나타내는 경로에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00058

b. 3-tert-부틸 6-에틸 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3,6-디카르복실레이트 1의 합성
CH2Cl2 (200 mL) 중 tert-부틸 2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 (10.0 g,59.1 mmol) 및 Rh(OAc)2 (500 mg) 용액에 CH2Cl2 (80 mL) 중 에틸 디아조아세테이트(8.14 g, 71.5 mmol) 용액을 12시간에 걸쳐 실린지 펌프로 첨가했다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하고 헥산 중 0 내지 45% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 맑은 짚 빛의 오일(straw colored oil)로서 에스테르 1(6.70 g, 44%)을 수득했다; 1H-nmr (400 MHz, CDCl3) δ4.18-4.03 (m, 2H), 3.71-3.53 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.28-1.19 (m, 3H).
c. 3-tert-부틸 6-카바모일-3-아자비시클로 [3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 2의 합성
THF (100 mL) 및 MeOH (40 mL) 중 1용액(6.65 g, 26.2 mmol)에 H2O (40 mL) 중 LiOH (4.40 g, 104 mmol) 용액을 첨가하고 2시간 동안 교반했다. 반응물(The reaction)을 0.5 N HCl (150 mL)의 첨가시 퀀칭(quenched)하고, EtOAc (2×200 ml)로 추출(extract)했다. 혼합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 중간체 산(intermediate acid)을 수득했다. DMF (90 mL)에 용해시키고, DIPEA (18.8 mL, 104 mmol), EDC (5.84 g, 31.4 mmol), HOBt (4.24 g, 31.4 mmol) 및 NH4Cl (4.16 g, 78.5 mmol)를 첨가했다. 반응물을 밀봉하고 48시간 동안 교반했다. 물(350 mL)로 반응물을 희석하고 EtOAc (2×250 mL)로 추출했다. 혼합된 유기 추출물을 물(2×300 mL), 브라인(300 mL)으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 백색 고체로서 2(1.84 g, 31%)를 수득했다; 1H-nmr(400 MHz, CDCl3) δ5.75 (s, IH), 5.45 (s, IH), 3.68 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.31-1.26 (m, IH); LC-MS (214 nM) 2.15 min (>98%), m/z 171 [M-tBu].
d. 3-tert-부틸 6-시아노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 3의 합성
DMF (30 mL) 중 2(1.83 g, 8.09 mmol) 용액에 시아누릭 클로라이드(cyanuric chloride) (1.50 g, 8.09 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반했다. 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc (2×80 mL)로 추출했다. 혼합된 유기 추출물을 물(2×100 mL), 브라인(brine) (120 mL)으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하여 맑은 황색 오일로서 3(1.67 g, 99%)을 수득했다; 1H-nmr(400 MHz, CDCl3) δ3.80-3.58 (m, 2H), 3.40 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (t, J= 3.0 Hz, IH).
e. 3-tert-부틸 6-시아노-6-(시클로프로필메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 4의 합성
0℃에서 톨루엔(25 mL) 중 시클로프로필메틸 브로마이드(1.31 g, 9.70 mmol) 및 3(1.68 g, 8.08 mmol) 용액에 KHMDS (톨루엔 중 0.5 M, 17.8 mL, 8.89 mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 교반했다. 반응물을 진공하에서 부분적으로 농축하고, 헥산 중 0 내지 65% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 맑음 오일로서 4a (마이너 부분 입체이성질체(minor diastereomer), 290 mg, 14%) 및 4b (메이저 부분 입체이성질체(major diastereomer), 685 mg, 32%)로 정제했다; 1H-nmr (400 MHz, CDCl3) δ(마이너 부분 입체 이성질체(minor diastereomer)) 3.60 (td, J= 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.41 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.43-1.28 (m, 2H), 0.94-0.86 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 1H), 0.21 (q, J= 6.0 Hz, 1H); LC-MS (214 nM) 3.18 min (>98%), m/z 207.1 [M-tBu]. 1H-nmr(400 MHz, CDCl3) δ(메이저 입체이성질체(major diastereomer)) 3.81 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.57 (td, J= 12.0, 4.0 Hz, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.46- 1.40 (m, 2H), 0.92-0.84 (m, 1H), 0.61-0.52 (m, 2H), 0.22-0.16 (m, 2H); LC-MS (214 nM) 3.11 min (>98%), m/z 162.9 [M - Boc], 285.2 [M + Na].
f. 6-(시클로프로필메틸)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일술포닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카르보니트릴 5의 합성
CH2Cl2 (10 mL) 중 4b (680 mg, 2.59 mmol) 용액에 TFA (2 mL)을 첨가하고 3시간 동안 교반했다. 반응물을 진공하에서 농축시켰다. CH2Cl2 (10 mL) 및 DIPEA (584μL, 3.25 mmol)에 용해하고, 1-메틸이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (466 mg, 2.59 mmol)를 첨가하고 18시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2 중 0 내지 5% MeOH를 사용하여 컬럼 크로마토그래페(실리카겔)에 의해 직접적으로 정제하여 백색 고체로서 5(420 mg, 45%)를 수득했다; 1H-nmr(400 MHz, CDCl3) δ7.70 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.08 (br s, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.88-0.79 (m, 1H), 0.55 (q, J= 5.5 Hz, 2H), 0.16 (q, J= 5.5 Hz, 2H); LC-MS (214 nM) 2.32 min, m/z 307.1 [M + H].
g. 아미드 라이브러리(AMIDE LIBRARY)
MeOH (30 mL) 중 5(410 mg, 1.34 mmol) 용액에 농축된(conc.) NH4OH (1 mL) 및 "레이니(Raney)" Ni (수중 50% w/w 슬러리(slurry), 100 mg)을 첨가했다. 파르 수소첨가기(Parr hydrogenator)를 사용하여 H2 (45 psi)의 분위기를 유지하고 18시간 동안 반응시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에서 농축했다. 크루드 아민(crude amine)을 CH2Cl2 (20 mL) 및 DIPEA (480μL, 2.68 mmol)에 용해시키고, 분리된 유리병에 넣고, 선택된 산 클로라이드(selected acid chloride)(0.14 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 반응시켰다. PS-트리스아민(trisamine) (250 mg, 1.20 mmol/g, 0.30 mmol) 및 PS-이소시아네이트 (250 mg, 1.05 mmol/g, 0.24 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 여기시켰다(agitated). 반응물은 여과, 농축하고, 질량 지시된 예비 HPLC(mass directed preparative HPLC)에 의해 정제하여 아미드 6a-j를 얻었다.
(1) 2,4-디클로로-N-((6-(시클로프로필메틸)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일술포닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)벤즈아미드, 6A
상기 절차를 사용하여, 2,4-디클로로-N-((6-(시클로프로필메틸)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일술포닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)벤즈아미드, 6a를 제조했다. 1H-nmr(400 MHz, CDCl3) (6a) δ7.62 (d, J= 8.0 Hz, IH), 7.60 (br s, IH), 7.45 (br s, IH), 7.44 (d, J= 2.0 Hz, IH), 7.33 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, IH), 6.18 (br s, IH), 3.77 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.52 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 3.47 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 1.68- 1.62 (m, 2H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.88-0.79 (m, IH), 0.46 (q, J= 5.5 Hz, 2H), 0.09 (q, J= 5.5 Hz, 2H); LC-MS (214 nM) 2.64 min (>98%), m/z 451.1 [M + H].
(2) 화합물 6B-6J
화합물 6b-6j는 이하 사용된 것과 동일한 절차로 제조되었다.
Figure pct00059

h. tert-부틸-6-((2,4-디클로로벤즈아미도)메틸)-6-(시클로프로필메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 7의 합성
MeOH (20 mL) 중 4(850 mg, 3.24 mmol) 용액에 농축된 NH4OH (1.5 mL) 및 "레이니" Ni (수중 50% w/w 슬러리, 200 mg)을 첨가했다. 파르 수소첨가기(Parr hydrogenator)를 사용하여 H2 (45 psi)의 분위기를 유지하고 18시간 동안 반응시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에서 농축했다. 크루드 아민(crude amine)을 CH2Cl2 (8 mL) 및 DIPEA (613μL, 3.50 mmol)에 용해시키고, 2,4-디클로로벤조일 클로라이드(678 mg, 3.24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반했다. 반응물을 헥산 중 0 내지 70%의 EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 직접적으로 정제하여 무색의 오일로서 7(1.05 g, 74%)을 수득했다; 1H-nmr(400 MHz, CDCl3) δ7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.15 (br s, 1H), 3.80 (dd, J= 14.0, 5.0 Hz, 1H), 3.62 (dd, J= 11.5, 5.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J= 11.5, 5.0 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 3H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (dd, J= 14.5, 7.0 Hz, 1H), 1.18 (dd, J= 14.5, 7.0 Hz, 1H), 0.81-0.70 (m, 1H), 0.53-0.44 (m, 2H), 0.11-0.03 (m, 2H).
i. 술폰아미드 라이브러리 8A-G의 합성
1,4-디옥산 (1 ml) 중 7(250 mg, 0.57 mmol) 용액에 디옥산(2 mL) 중 4N HCl을 첨가하고, 3시간 동안 교반했다. 반응물을 진공하에서 농축하고, 잔여물을 CH2Cl2 (1 mL) 및 DIPEA (244μL, 1.36 mmol)에 용해시키고, 분리된 유리병에 넣고, 선택된 술포닐 클로라이드 (0.10 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 반응시켰다. PS-트리스아민 (250 mg, 1.20 mmol/g, 0.30 mmol) 및 PS-이소시아네이트 (250 mg, 1.05 mmol/g, 0.26 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 여기시켰다. 반응물을 여과, 농축하고, 질량 지시된 예비 HPLC(mass directed preparative HPLC)에 의해 정제하여 아미드 8a-g를 얻었다.
(1) 2,4-디클로로-N-((6-(시클로프로필메틸)-3-(시클로프로필메틸술포닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)벤즈아미드, 8D
상기 절차를 사용하여, 2,4-디클로로-N-((6-(시클로프로필메틸)-3-(시클로프로필메틸술포닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)벤즈아미드, 8d를 제조했다. 1H-nmr(400 MHz, CDCl3) (8d) δ7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 3.83 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.74 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.56 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 1.75-1.67 (m , 2H), 1.33 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 1.26-1.14 (m, 1H), 0.84-0.69 (m, 3H), 0.56-0.50 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H), 0.15- 0.09 (m, 2H); LC-MS (214 nM) 2.53 min (>98%), m/z 457.1 [M + H].
(2) 화합물 8A-8C 및 8E-8G
화합물 8a-8C 및 8e-8g는 상기 사용된 것과 동일한 절차에 의해 제조되었다.
j. 화합물 9A-J
라이브러리 9a-j는 8a-g와 동일한 방법으로 제조되었다.
Figure pct00060

k. tert-부틸-6-시아노-6-(피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 10의 합성
0℃에서 톨루엔(16 mL) 중 3(700 mg, 3.36 mmol) 용액에 2-플루오로피리딘 (326 mg, 3.36 mmol) 및 KHMDS (톨루엔 중 0.5M, 6.72 mL, 3.36 mmol) 용액을 첨가했다. 반응물을 실온까지 승온시키고, 18시간 동안 교반했다. 크루드 반응물을 헥산 중 0 내지 60% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 맑은 오일로서 10(390 mg, 41%)을 수득했다; 1H-nmr(400 MHz, CDCl3) δ8.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.17 (td, J= 7.0, 1.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.86 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.81-3.71 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.88 (d, J= 5.0 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H); LC-MS (214 nM) 2.96 min (>98%), m/z 286.1 [M + H].
l. tert-부틸-6-((2,4-디클로로벤즈아미도)메틸)-6-(피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 11의 합성
MeOH (10 mL) 중 10(320 mg, 1.12 mmol) 용액에 농축된 NH4OH (1 mL) 및 "레이니" Ni (수중 50% w/w 슬러리, 100 mg)을 첨가했다. 파르 수소첨가기(Parr hydrogenator)를 사용하여 H2 (45 psi)의 분위기를 유지하고 18시간 동안 반응시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에서 농축했다. 크루드 아민(crude amine)을 CH2Cl2 (4 mL) 및 DIPEA (610μL, 2.46 mmol)에 용해시키고, 2,4-디클로로벤조일 클로라이드(280 mg, 1.34 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반했다. 반응물을 헥산 중 0 내지 65%의 EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 직접적으로 정제하여 백색의 고체로서 11(195 mg, 37%)을 수득했다; 1H-nmr(400 MHz, CDCl3) δ8.48 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 6.5, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H), 4.08 (dd, J= 14.5, 6.5 Hz, 1H), 3.86 (dd, J= 14.5, 4.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J= 12.0, 5.0 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 3H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); m/z 461.9 [M + H].
m. 술폰아미드 라이브러리 12A-G의 합성
1,4-디옥산 (1 ml) 중 11 (190 mg, 0.41 mmol) 용액에 디옥산(2 mL) 중 4N HCl을 첨가하고, 3시간 동안 교반했다. 반응물을 진공하에서 농축하고, CH2Cl2 (1 mL) 및 DIPEA (244mL, 1.36 mmol)에 용해하고, 분리된 유리병에 넣고, 선택된 술포닐 클로라이드(0.10 mmol)에 첨가하고, 16시간 동안 반응했다. PS-트리스아민 (250 mg, 1.20 mmol/g, 0.30 mmol) 및 PS-이소시아네이트 (250 mg, 1.05 mmol/g, 0.26 mmol)를 첨가하고, 22시간 동안 여기했다. 반응물을 여과, 농축하고, 질량 지시된 예비 HPLC(mass directed preparative HPLC)에 의해 정제하여 아미드 12a-g를 얻었다.
상기 절차를 사용하여, 2,4-디클로로-N-((3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일술포닐)-6-(피리딘-2-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)벤즈아미드, 12d를 제조했다. 1H-nmr(400 MHz, CDCl3) (12d) δ7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 3.92 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 3.90-3.76 (m , 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 2H); m/z 506.1 [M + H].
n. 화합물 13A 및 13B
화합물 13a 및 13b는 12d를 제조하는데 사용된 것과 동일한 방법으로 제조되었다. 이러한 절차를 사용하여, 2-트리플루오로메틸-JV-((6-(피리딘-2-일)-3 -(1-메틸-1H-이미다졸-4-일술포닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸)벤즈아미드 13b를 제조했다. 1H-nmr(400 MHz, CDCl3) (13b) δ8.62 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.25 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.27 (m, 6H), 3.93 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 3.89-3.79 (m , 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 2H); m/z 506.1 [M + H].
2. 세포 배양 및 흡수 측정(CELL CULTURE AND UPTAKE MEASUREMENT)
사용된 절차는 Williams, J. B.; Mallorga P. J.; Lemaire W.; Williams D. L.; Na S.; Patel S.; Conn J. P.; Pettibone D. J.; Austin C; Sur C; "Development of a scintillation proximity assay for analysis of Na+/Cl- -dependent neurotransmitter transporter activity," ANAL. BIOCHEM. 2003 Oct 1; 321(l):31-7에 기재된 것과 동일한 방법이다.
인간 태반 융모암 세포(Human placental choriocarcinoma cells) (JAR cells, ATCC No. HTB-144)는 세포은행(American Type Culture Collection)(Manassas, VA)으로부터 얻었다. JAR 세포는 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum), 10 mM HEPES, 1 mM 소듐 피루베이트(sodium pyruvate), 페니실린(penicillin) (100㎍/ml), 및 스트렙토미신(streptomycin) (100㎍/ml)을 함유하는 RPMI 1640 배지 (Sigma-Aldrich) 중 96-웰 Cytostar T plates (GE Healthcare No.RPNQ0162)에서 배양되었다. 세포는 1.3 x 104 세포/웰의 밀도에서 플레이팅되고(plated), 40-48시간 동안 5% CO2 의 습윤한 분위기에서 37℃에서 배양되었다. 배양 배지는 Cytostar T plate and JAR cells에서 제거되고, JAR 세포는 테스트 화합물의 복수의 농도를 갖거나 갖지 않는(2X 최종 농도에서 첨가됨) 30μl의 TBlA 완충액 (120 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM Hepes, 5 mM L-알라닌(alanine), 1M 트리스 염기로 조절된 pH 7.5)에서 1분 동안 배양했다. 그 후 TBlA에서 희석된 30μl의 [14C]-글리신 (Perkin-Elmer)을 각각의 웰에 첨가하여 최종 농도가 10μM 가 되도록 했다. Cytostar T plates를 암실에서 실온에서 3시간 동안 배양하고, 불투명한 백색 보톰 플레이트 실(opaque white bottom plate seals) (Perkin-Elmer) 및 깨끗한 톱 플레이트 실(top plate seals) (Topseal A, Perkin-Elmer)로 밀봉하고(sealed), 톱 카운드(Top Count) (Packard) 상에서 카운팅했다. 글리신 흡수는 각 웰에서 방사능을 측정함으로써 측정되고, 테스트 화합물의 농도와의 함수로서 플로팅했다. IC50 값은 글리신 흡수의 최대 억제가 50% 발생하는 테스트 화합물의 농도를 측정했다. [14C]-글리신의 비특이적 흡수는 10 mM 차가운(cold) 글리신의 존재하에 측정되었다. [14C]-타우린 (American Radiolabeled Chemicals, Inc.) 흡수 실험은 10 mM 차가운 타우린이 비특이적 흡수를 결정하는데 사용한 것을 제외하고는 동일한 프로토콜에 따라 행해졌다. GlyT2 분석에 있어서, COS-7 (ATCC No. CRL-1651) 세포는 사용되었다. COS-7 세포는 10% 소 태아 혈청, 10 mM HEPES, 1 mM 소듐 피루베이트, 페니실린 (100㎍/ml), 및 스트렙토미신 (100㎍/ml)을 함유하는 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium) (DMEM, Invitrogen)에 제조업자의 지시에 따라 Fugene 6 (Roche)을 사용하여 인간 GIy T2 cDNA (Origene Technologies Inc., SC303452)로 일시적으로 감염시켰다. 다음날, 세포를 Cytostar T plates에서 5 x 105 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고(plated), 24시간 동안 5%의 CO2의 습윤한 분위기에서 37℃에서 유지되었다. GlyT2 글리신 흡수 실험은 이전에 기재된 동일한 프로토콜에 따라 행해졌다.
3. 예시적인 3.1.0 비시클릭 GlyT1 억제제의 효능 결과(POTENCY RESULTS FOR EXEMPLARY 3.1.0 BICYCLIC GlyT1 INHIBITORS)
예시적인 기재된 화합물의 효능은 상기 기재된 절차를 사용하여 확립되었다. 그 결과를 표 1에 나타냈다.
Figure pct00061
표 1. 효능 결과
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069

본 발명의 범위 또는 정신을 벗어나지 않고 본 발명에 있어서 각종 변형 및 변이 행해질 수 있는 것은 당업자에 있어서 명확하다. 본 발명의 다른 실시형태는 여기에 기재된 본 발명의 상세한 설명 및 실시예를 고려하여 당업자에게 명백하다. 상세한 설명 및 실시예는 이하 청구항에 의해 나타내는 본 발명의 범위 및 정신을 갖는 실례로서 간주되어야 한다.

Claims (15)

  1. 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체.

    Figure pct00070


    [상기 식에서, R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
    각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기를 포함하고,
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로 환을 형성하고,
    R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
    R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
    R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
    R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함함]
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C3-C12 단환(mono cyclic) 또는 이환(bicyclic) 시클로알킬, C3-C12, 단환 또는 이환 시클로알케닐, 3-12원 단환 또는 이환 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 페닐, 8-10원 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R2a 및 R2b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R4는 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C12 헤테로알킬 또는 C2-C12 헤테로알케닐 또는 C2-C12 헤테로알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C3-C12 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 헤테로시클로알킬 또는 C3-C12 헤테로시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    각각의 R5는 수소인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    각각의 R6은 수소, 할로겐, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 IC50이 약 100㎛ 미만인 화합물의 부재하에 글리신과 등가의 JAR 세포의 반응과 비교하여, 화합물의 존재하에 JAR 세포에서의 글리신의 비최대 농도(non-maximal concentration)에 대한 반응을 감소시킴으로써 글리신에 대한 GlyT1 리셉터 반응을 억제하는, 화합물.
  8. 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제1 화합물 또는 그 유도체를 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 제2 화합물 또는 이의 합성 등가물과 반응시키는 단계를 포함하는 화합물의 제조방법.

    Figure pct00071


    [상기 식에서, 각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기를 포함하고;
    각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로 환을 형성하고,
    R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
    R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
    R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
    G는 수소, 보호기(protecting group), 또는 이하 식으로 표시되는 구조이고,

    Figure pct00072


    R8은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기이고;

    Figure pct00073


    R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로 SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환되는 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
    X는 이탈기임]
  9. 제8항에 있어서,
    R1은 C3-C12 단환 또는 이환 시클로알킬, C3-C12, 단환 또는 이환 시클로알케닐, 3-12원 단환 또는 이환 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴(heterocyclyl), 페닐, 8-10원 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되는 선택적으로 치환되는 기인, 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    R4는 C1-C12 알킬 또는 C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C12 헤테로알킬 또는 C2-C12 헤테로알케닐 또는 C2-C12 헤테로알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 시클로알킬 또는 C3-C12 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C12 헤테로시클로알킬 또는 C3-C12 헤테로시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는, 방법.
  11. 이하 식으로 표시되는 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포유류의 질병을 치료하는데 효과적인 복용량 및 양으로 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에 있어서의 글리신성(glycinergic) 또는 글루타메이트성(glutamatergic) 신경 전달 기능 장애(neurotransmission dysfunction)와 관련된 질병을 치료하는 방법.

    Figure pct00074


    [상기 식에서, R1은 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기이고,
    각각의 R2a 및 R2b는 수소, 할로겐, OR, 니트릴, 니트로, SR, N(R)2 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기를 포함하고; 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R기는 질소와 함께 취하여 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 4-8원 헤테로 환을 형성하고,
    R3a 및 R3b는 서로에 대해서 함께 기하학적으로 배향된 2개의 치환기이고, R3a 및 R3b는 수소 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
    R4는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 12개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 선택되고,
    R5는 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기를 포함하고,
    R6은 수소, 할로겐, OR, 시아노, 니트로, SR, N(R)2, 및 탄소원자 1 내지 6개를 포함하는 선택적으로 치환된 유기 잔기로부터 독립적으로 선택된 5개의 치환기를 포함함]
  12. 제11항에 있어서,
    상기 질병은 정신병, 정신분열증, 행동 장애(conduct disorder), 파탄적 행동 장애(disruptive behavior disorder), 조울증, 불안의 정신병적 애피소드(psychotic episodes of anxiety), 정신병과 관련된 불안(anxiety associated with psychosis), 중증 주요 우울 장애(severe major depressive disorder)와 같은 정신병적 기분 장애; 정신 이상(psychotic disorder), 급성 조증(acute mania), 조울증과 관련된 우울증, 정신분열증과 관련된 기분 장애, 정신 지체의 행동 징후(behavioral manifestations of mental retardation), 행동 장애, 자폐 장애(autistic disorder); 운동 장애(movement disorder), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 운동불능 근경직 증후군(akinetic-rigid syndrome), 파킨슨병(Parkinson's disease)과 관련된 운동 장애, 지연성 운동장애(tardive dyskinesia), 약물 유도 및 신경퇴행증계 운동 장애(dyskinesias), 주의력 결핍 과행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder), 인지 장애, 치매(dementias) 및 기억 장애(memory disorder)로부터 선택되는, 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 질병은 정신분열증(schizophrenia)인, 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 질병은 glyT1 리셉터 활성 기능 장애와 관련된 신경적(neurological) 및/또는 정신 의학적 질병(psychiatric disorder)인, 방법.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 질병은 정신분열증, 정신병(psychosis), "정신분열군" 장애(schizophrenia-spectrum disorders), 우울증, 조울증(bipolar disorder), 인지 기능 장애(cognitive disorder), 섬망(delirium), 건망성 장애(amnestic disorder), 불안 장애(anxiety disorder), 주의력 결핍 장애(attention disorder), 비만(obesity), 섭식 장애(eating disorder), 및 NMDA 리셉터 관련 질병으로부터 선택되는 글루타메이트성 신경 전달 기능 장애와 관련된 신경적 및/또는 정신 의학적 질병인, 방법.
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