BR112020025073A2 - moduladores de montagem de capsídeo da hepatite b - Google Patents

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Christopher J. Burns
Glen COBURN
Bin Liu
Jiangchao Yao
Christopher BENETATOS
Steven A. Boyd
Stephen M. Condon
Thomas Haimowitz
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VenatoRx Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

MODULADORES DE MONTAGEM DE CAPSÍDEO DA HEPATITE B. São descritos aqui moduladores de montagem de capsídeo da hepatite B e composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos. Os presentes compostos e composições são utilizáveis para o tratamento da hepatite B.

Description

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MODULADORES DE MONTAGEM DE CAPSÍDEO DA HEPATITE B REFERÊNCIA CRUZADA
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US número de série 62/68.557, depositado em 11 de junho de 2018, e Pedido Provisório US número de série 62/832.734, depositado em 11 de abril de 2019, que são aqui incorporados por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se a compostos de moléculas pequenas que modulam a montagem de capsídeos e bloqueiam a replicação do vírus da hepatite B (HBV) com o potencial para serem usados como monoterapia ou em combinação com outros antivirais para o tratamento de infecção crônica por HBV.
[0003] HBV é um pequeno vírus de DNA envelopado pertencendo à família Hepadnaviridae que é distribuída em todo o mundo como dez genótipos geograficamente distintos. Infecção por HBV é tipicamente autolimitante em adultos saudáveis; no entanto, transmissão vertical ou exposição durante a primeira infância com frequência resulta em uma infecção crônica para toda a vida. Em todo o mundo, estima- se que haja > 400 milhões de indivíduos cronicamente infectados com HBV que estão em risco de complicações devido a doença hepática, incluindo cirrose, fibrose, carcinoma hepatocelular e morte. A cada ano, 500.000 a 1 milhão de pessoas morrem de doença hepática em estágio terminal como uma consequência da infecção por HBV.
[0004] O genoma do HBV compacto utiliza quatro quadros de leitura sobrepostos para codificar as principais proteínas estruturais e não estruturais: polimerase (F),
2 / 313 envelope (S), núcleo (C) e a proteína X (X). HBV entra nos hepatócitos humanos via endocitose mediada por receptor, após a ligação da glicoproteína de envelope para seu receptor primário, o transportador de ácido biliar, polipeptídeo co- transportando taurocolato de sódio (NTCP). Após fusão com a membrana do endossomo, o capsídeo é ejetado no citoplasma e translocado para o núcleo. O genoma de HBV circular, parcialmente de fita dupla e relaxado (RC DNA) é convertido em uma forma de DNA circular covalentemente fechada (cccDNA) por mecanismos de reparo de DNA celular do hospedeiro. O cccDNA de HBV serve como o gabarito para transcrição dependente de RNA polimerase II de múltiplas espécies de RNA, incluindo mRNAs virais e o RNA pré-genômico de 3,2 kbp (pgRNA). Durante o processo de maturação, pgRNA é embalado em capsídeos junto com a HBV polimerase. O pgRNA é então transcrito de modo reverso em um gabarito de DNA de fita negativa que é subsequentemente convertido na espécie de RC DNA parcialmente de fita dupla pela polimerase. Partículas de HBV maduras e envelopadas contendo o genoma de DNA RC são secretadas da superfície do hepatócito infectado, prontas para iniciar novos ciclos de infecção.
[0005] O capsídeo é composto por 240 cópias da proteína de núcleo que se automontam espontaneamente através de uma rede de interações entre subunidades fracas. Evidência in vitro sugere que um trímero de dímeros de núcleo inicia o evento de nucleação que rapidamente recruta dímeros adicionais para formar a estrutura do núcleo icosaédrico (T=4). Além de seu papel estrutural, encapsidação do pgRNA é uma etapa essencial requerida para síntese de DNA de HBV e formação da partícula de capsídeo maduro. A proteína de
3 / 313 núcleo também desempenha um papel importante no transporte shuttle de RC DNA no núcleo para iniciar e manter os pools de cccDNA e também pode desempenhar um papel na regulação da expressão do gene sensível a interferon. Assim, moduladores de capsídeo podem ter a capacidade singular de intervir em pontos múltiplos do ciclo de vida do HBV.
[0006] Várias séries de quimiotipos de moduladores de montagem de capsídeos de HBV foram relatadas na literatura, incluindo: fenilpropenamidas (PP) (por exemplo, AT-130), heteroarilpirimidinas (HAP) (por exemplo, Bay 41-4109) e sulfamoilbenzamidas (SBA) (por exemplo NVR 3-778). Moduladores de capsídeos exercem seus efeitos no processo de montagem através de um de dois diferentes mecanismos de ação. A série HAP induz a montagem aberrante de grandes agregados de capsídeos que, subsequentemente, desencadeia a degradação da proteína do núcleo. As séries PP e SBA, por outro lado, parecem acelerar a montagem dos capsídeos, resultando na produção de partículas de capsídeos vazias autênticas que falharam em incorporar pgRNA. Moduladores de montagem representando ambos os mecanismos demonstraram a capacidade de reduzir níveis de DNA de HBV em modelos de infecção de camundongos. Mais recentemente, NVR 3-778 (SBA) demonstrou evidência clínica em um ensaio clínico de Fase 1b, resultando em uma redução de -1,7 log10 em DNA de HBV após a dosagem de 600 mg duas vezes por 29 dias.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0007] São descritos aqui compostos de Fórmula (I), (Ia)- (Id) que modulam a montagem de capsídeo normal de proteínas de núcleo de hepatite B para inibir o ciclo de vida de hepatite B e, assim, atuar como agentes antivirais para HBV.
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[0008] São revelados aqui compostos de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo: (I), em que: Anel A é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; cada R11 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, - S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2- C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R1; ou dois R11 em átomos adjacentes são tomados juntos com os átomos aos quais eles são fixados para formar uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três R2; R12 é hidrogênio ou C1-C6alquila; R13 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -
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S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, - OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, - C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), - C1-C6alquil(cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R3; R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, - OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, - C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), - C1-C6alquil(cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R4; R15 é hidrogênio, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, - C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila),
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-C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou - C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R5; ou R14 e R15 são tomados juntos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro R6; R16 e R17 são cada independentemente hidrogênio, -CN, - OR20, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila, - C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil (cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7; ou R16 e R17 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são fixados para formar uma heterocicloalquila ou uma heterocicloalquenila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três R8; cada R20 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7; n é 0-4;
7 / 313 cada R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R8 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, - NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, - NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou - C1-C6alquil(heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; cada R7 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, - ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -B(ORb)(ORc), -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, - OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2- C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7a; cada R7a é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -
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ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, - S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; cada Ra é independentemente C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, - S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; e cada Rb e Rc é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, - S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; ou Rb e Rc são tomados juntos com o átomo ao qual eles
9 / 313 são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila.
[0009] Também são reveladas aqui composições farmacêuticas compreendendo um composto revelado aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0010] Também são reveladas aqui métodos de tratar uma infecção em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo um composto revelado aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, ou a composição farmacêutica revelada aqui. Em algumas modalidades de um método de tratar uma infecção; a infecção é uma infecção viral. Em algumas modalidades de um método de tratar uma infecção; a infecção é causada pelo vírus de hepatite B. Em algumas modalidades de um método de tratar uma infecção; a infecção é hepatite B
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0011] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes mencionados neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência na mesma medida como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0012] Infecção por hepatite B crônica (CHB) é atualmente controlada com interferon-alfa ou terapias baseadas em análogos de nucleosídeo (nucleotídeo) que direciona a
10 / 313 polimerase/transcriptase reversa codificada por HBV. A eficácia do interferon-alfa é limitada por respostas inadequadas a longo prazo e efeitos colaterais graves, enquanto entecavir e tenofovir são geralmente bem tolerados, possuem alta barreira à resistência e suprimem de modo potente a replicação viral. Nenhuma das terapias de linha de frente acima mencionadas é curativa, entretanto, e uma terapia cara para toda a vida é requerida para manter uma resposta virológica e prevenir as complicações associadas com a doença hepática. Novas terapias representando diferentes classes de tratamento são, portanto, requeridas urgentemente para melhorar as taxas de cura funcional (isto é, definidas como a perda de expressão de HBsAg) e encurtar as durações do tratamento. Moduladores de montagem do capsídeo de HBV representam uma tal classe de antivirais com potencial para melhorar os resultados para indivíduos cronicamente infectados.
Definições
[0013] Na descrição a seguir, determinados detalhes específicos são especificados a fim de apresentar uma compreensão completa de várias modalidades. No entanto, um versado na técnica entenderá que a invenção pode ser praticada sem esses detalhes. Em outros casos, estruturas bem conhecidas não foram mostradas ou descritas em detalhes para evitar o obscurecimento desnecessário das descrições das modalidades. Salvo se o contexto requerer de outra forma, ao longo de todo o relatório descritivo e das reivindicações que se seguem, a palavra "compreende" e variações da mesma, como, "compreende" e "compreendendo" devem ser interpretadas em um sentido aberto e inclusivo, isto é, como "incluindo,
11 / 313 mas não limitado a”. Além disso, os títulos dados aqui são apenas para conveniência e não interpretam o escopo ou significado da invenção reivindicada.
[0014] Referência ao longo de todo o relatório descritivo a "uma modalidade" ou "uma modalidade" significa que um aspecto, estrutura ou característica particular descrito em conexão com a modalidade está incluído em pelo menos uma modalidade. Assim, as ocorrências das frases "em uma modalidade" ou "uma modalidade" em vários locais em todo este relatório descritivo não se referem necessariamente à mesma modalidade. Além disso, os aspectos, estruturas ou características particulares podem ser combinados de qualquer modo apropriado em uma ou mais modalidades. Também, como usado neste relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem referências no plural, salvo se o conteúdo indicar claramente o contrário. Também deve ser notado que o termo "ou" é geralmente empregado em seu sentido, incluindo "e/ou", salvo se o conteúdo indicar claramente o contrário.
[0015] Os termos abaixo, como usados aqui, têm os seguintes significados, salvo se indicado de outra forma: “oxo” refere-se a =O; “Alquila” refere-se a um monoradical de hidrocarboneto saturado de cadeia linear opcionalmente substituída, ou cadeia ramificada opcionalmente substituída tendo de um a cerca de dez átomos de carbono, mais preferivelmente um a seis átomos de carbono. Exemplos incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, 2-metil- 1-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1- butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1-propila, 2-metil-1-
12 / 313 pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2- pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil- 1-butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, terc-amila e hexila, e grupos alquila mais longos, como heptila, octila e similares.
Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como “C1-C6 alquila” ou “C1-
6alquila”, significa que o grupo alquila pode consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquila” onde nenhuma faixa numérica é designada.
Em algumas modalidades, a alquila é uma C1-
10alquila.
Em algumas modalidades, a alquila é uma C1-
6alquila.
Em algumas modalidades, a alquila é uma C1-5alquila.
Em algumas modalidades, a alquila é uma C1-4alquila.
Em algumas modalidades, a alquila é uma C1-3alquila.
Salvo descrito de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído como descrito abaixo, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares.
Em algumas modalidades, a alquila é opcionalmente substituída com oxo, halogênio, -CN, -OH, - OMe, -NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, a alquila é opcionalmente substituída com halogênio, -CN, -OH, ou -OMe.
Em algumas modalidades, a alquila é opcionalmente substituída com halogênio; “Alquenila” refere-se a um monoradical de hidrocarboneto de cadeia linear opcionalmente substituída, ou cadeia
13 / 313 ramificada opcionalmente substituída tendo uma ou mais duplas ligações carbono-carbono e tendo de dois a cerca de dez átomos de carbono, mais preferivelmente dois a cerca de seis átomos de carbono.
O grupo pode estar ou na conformação cis ou trans em cerca da(s) dupla(s) ligação(ões), e deve ser entendido como incluindo ambos os isômeros.
Exemplos incluem, mas não são limitados a, etenila (-CH=CH2), 1- propenila (-CH2CH=CH2), isopropenila [-C(CH3)=CH2], butenila, 1,3-butadienila e similares.
Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como “C2-C6 alquenila” ou “C2-6alquenila”, significa que o grupo alquenila pode consistir de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquenila” onde nenhuma faixa numérica é designada.
Salvo descrito de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo alquenila pode ser opcionalmente substituído como descrito abaixo, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares.
Em algumas modalidades, a alquenila é opcionalmente substituída com oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, ou - NO2. Em algumas modalidades, a alquenila é opcionalmente substituída com halogênio, -CN, -OH, ou -OMe.
Em algumas modalidades, a alquenila é opcionalmente substituída com halogênio; “Alquinila” refere-se a um monoradical hidrocarboneto de cadeia linear opcionalmente substituída ou cadeia ramificada opcionalmente substituída tendo uma ou mais triplas ligações carbono-carbono e tendo de dois a cerca de dez átomos de
14 / 313 carbono, mais preferivelmente de dois a cerca de seis átomos de carbono.
Exemplos incluem, mas não são limitados a, etinila, 2-propinila, 2-butinila, 1,3-butadiinila e similares.
Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como “C2-C6 alquinila” ou “C2-6alquinila”, significa que o grupo alquinila pode consistir de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquinila” onde nenhuma faixa numérica é designada.
Salvo descrito de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo alquinila pode ser opcionalmente substituído como descrito abaixo, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares.
Em algumas modalidades, a alquinila é opcionalmente substituída com oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, a alquinila é opcionalmente substituída com halogênio, -CN, -OH, ou -OMe.
Em algumas modalidades, a alquinila é opcionalmente substituída com halogênio; “Alquileno” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada.
Salvo descrito de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído como descrito abaixo, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares.
Em algumas modalidades, o alquileno é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, o alquileno é opcionalmente substituído com
15 / 313 halogênio, -CN, -OH, ou -OMe.
Em algumas modalidades, o alquileno é opcionalmente substituído com halogênio; “Alcóxi” refere-se ao radical da fórmula -ORa onde Ra é um radical alquila como definido.
Salvo descrito de outra forma especificamente no relatório descritivo, um grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído como descrito abaixo, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares.
Em algumas modalidades, o alcóxi é opcionalmente substituído com halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, o alcóxi é opcionalmente substituído com halogênio, -CN, -OH, ou -OMe.
Em algumas modalidades, o alcóxi é opcionalmente substituído com halogênio; “Arila” refere-se a um radical derivado de um sistema de anel hidrocarboneto compreendendo hidrogênio, 6 a 30 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático.
O radical arila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fusionados (quando fusionado com um anel cicloalquila ou heterocicloalquila, a arila é ligada através de um átomo de anel aromático) ou ligados em ponte.
Em algumas modalidades, a arila é uma arila de 6 a 10 membros.
Em algumas modalidades, a arila é uma arila de 6 membros (fenila). Os radicais arila incluem, mas não são limitados a, radicais arila derivados de sistemas de anel hidrocarboneto de antrileno, naftileno, fenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno, e trifenileno.
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Salvo descrito de outra forma especificamente no relatório descritivo, uma arila pode ser opcionalmente substituída como descrito abaixo, por exemplo, com halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares.
Em algumas modalidades, a arila é opcionalmente substituída com halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, ou - NO2. Em algumas modalidades, a arila é opcionalmente substituída com halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, ou -OMe.
Em algumas modalidades, a arila é opcionalmente substituída com halogênio; “Cicloalquila” refere-se a um anel carbocíclico estável, parcialmente ou totalmente saturado, monocíclico ou policíclico, que pode incluir fusionado (quando fusionado com um anel arila ou um anel heteroarila, a cicloalquila é ligada através de um átomo de anel não aromático) ou sistemas de anéis ligados em ponte.
As cicloalquilas representativas incluem, mas não são limitadas a, cicloalquilas tendo de três a quinze átomos de carbono (C3-C15 cicloalquila), de três a dez átomos de carbono (C3-C10 cicloalquila), de três a oito átomos de carbono (C3-C8 cicloalquila), de três a seis átomos de carbono (C3-C6 cicloalquila), de três a cinco átomos de carbono (C3-C5 cicloalquila), ou três a quatro átomos de carbono (C3-C4 cicloalquila). Em algumas modalidades, a cicloalquila é uma cicloalquila de 3 a 10 membros.
Em algumas modalidades, a cicloalquila é uma cicloalquila de 3 a 6 membros.
Em algumas modalidades, a cicloalquila é uma cicloalquila de 5 a 6 membros.
Cicloalquilas monocíclicas incluem, por exemplo,
17 / 313 ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, e ciclooctila.
Cicloalquilas policíclicas incluem, por exemplo, adamantila, norbornila, decalinila, biciclo[3,3,0]octano, biciclo[4,3,0]nonano, cis-decalina, trans-decalina, biciclo[2,1,1]hexano, biciclo[2,2,1] heptano, biciclo[2,2,2]octano, biciclo[3,2,2]nonano, e biciclo[3,3,2]decano, e 7,7-dimetil-biciclo[2,2,1] heptanila.
Cicloalquilas parcialmente saturadas incluem, por exemplo ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, e ciclooctenila.
Salvo descrito de outra forma especificamente no relatório descritivo, a cicloalquila é opcionalmente substituída, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares.
Em algumas modalidades, a cicloalquila é opcionalmente substituída com oxo, halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, a cicloalquila é opcionalmente substituída com oxo, halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, ou -OMe.
Em algumas modalidades, a cicloalquila é opcionalmente substituída com halogênio; “Cicloalquenila” refere-se a um anel carbocíclico parcialmente insaturado, monocíclico ou policíclico, que pode incluir ou sistemas de anel fusionados (quando fusionados com um anel arila ou um anel heteroarila, a cicloalquenila é ligada através de um átomo de anel não aromático) ligados em ponte.
Representativas cicloalquenilas incluem, mas não são limitados a, cicloalquenilas tendo de três a quinze átomos de carbono (C3-C15 cicloalquenila), de três a dez átomos de carbono (C3-C10 cicloalquenila), de três
18 / 313 a oito átomos de carbono (C3-C8 cicloalquenila), de três a seis átomos de carbono (C3-C6 cicloalquenila), de três a cinco átomos de carbono (C3-C5 cicloalquenila), quatro a seis átomos de carbono (C4-C6 cicloalquenila), quatro a oito átomos de carbono (C4-C8 cicloalquenila), ou quatro a dez átomos de carbono (C4-C10 cicloalquenila). Cicloalquenilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, e cicloheptatrieno.
Salvo descrito de outra forma especificamente no relatório descritivo, uma cicloalquenila pode ser opcionalmente substituída como descrito abaixo, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares.
Em algumas modalidades, a cicloalquenila é opcionalmente substituída com oxo, halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, - OMe, -NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, a cicloalquenila é opcionalmente substituída com halogênio, metila, etila, - CN, -CF3, -OH, ou -OMe.
Em algumas modalidades, a cicloalquenila é opcionalmente substituída com halogênio; “Halo” ou “halogênio” refere-se a bromo, cloro, fluoro ou iodo.
Em algumas modalidades, halogênio é fluoro ou cloro.
Em algumas modalidades, halogênio é fluoro; “Haloalquila” refere-se a um radical alquila, como definido acima, que é substituída por um ou mais radicais halo, como definidos acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2-difluoroetila, 3-bromo-2-fluoropropila, 1,2-dibromoetila e similares;
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“Heterocicloalquila” refere-se a um radical estável de anel completamente saturado de 3 a 24 membos, compreendendo 2 a 23 átomos de carbono e de um a 8 heteroátomos selecionados dentre o grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquila compreende um a três heteroátomos selecionados dentre o grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquila compreende um a três heteroátomos selecionados dentre o grupo consistindo em nitrogênio e oxigênio.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquila compreende um a três nitrogênios.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquila compreende um ou dois nitrogênios.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquila compreende um nitrogênio.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquila compreende um nitrogênio e um oxigênio.
Salvo descrito de outra forma especificamente no relatório descritivo, o radical heterocicloalquila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir fusionado (quando fusionado com um anel arila ou um heteroarila, a heterocicloalquila é ligada através de um átomo de anel não aromático) ou sistema de anéis ligados em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono, ou enxofre no radical heterocicloalquila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado.
Representativas heterocicloalquilas incluem, mas não são limitadas a,, heterocicloalquilas tendo de dois a quinze átomos de carbono (heterocicloalquila C2-C15), de dois a dez átomos de carbono (heterocicloalquila C2-C10), de dois a oito átomos de carbono (heterocicloalquila C2-C8), de dois a sete átomos de carbono
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(heterocicloalquila C2-C7), de dois a seis átomos de carbono (heterocicloalquila C2-C6), de dois a cinco átomos de carbono (heterocicloalquila C2-C5), ou dois a quatro átomos de carbono (heterocicloalquila C2-C4). Exemplos de tais radicais heterocicloalquila incluem, mas não são limitados a,, aziridinila, azetidinila, oxetanila, dioxolanila, tienil[1,3]ditianila, deca-hidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octa-hidroindolila, octa- hidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetra- hidrofurila, tritianila, tetra-hidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, 1,3-di-hidroisobenzofuran-1-ila, 3-oxo-1,3-di-hidroisobenzofuran-1-ila, metil-2-oxo-1,3- dioxol-4-ila, e 2-oxo-1,3-dioxol-4-ila.
O termo heterocicloalquila também inclui todas as formas de anel dos carboidratos, incluindo mas não limitados aos monossacarídeos, os dissacarídeos e os oligossacarídeos.
Salvo notado de outra forma, heterocicloalquilas têm de 2 a 10 carbonos no anel.
Deve ser entendido quando se referindo ao número de átomos de carbono na heterocicloalquila, o número de átomos de carbono na heterocicloalquila não é igual que o número total de átomos (incluindo os heteroátomos) que completam a heterocicloalquila (isto é átomos esqueletais do anel heterocicloalquila). Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila de 3 a 8 membros.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é uma
21 / 313 heterocicloalquila de 3 a 7 membros.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila de 3 a 6 membros.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila de 5 a 6 membros.
Salvo descrito de outra forma especificamente no relatório descritivo, a heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituída como descrito abaixo, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é opcionalmente substituída com oxo, halogênio, metila, etila, -CN, - CF3, -OH, -OMe, -NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é opcionalmente substituída com halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, ou -OMe.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é opcionalmente substituída com halogênio; “Heterocicloalquenila” refere-se a um radical estável de anel parcialmente insaturado de 3 a 4 membros compreendendo 2 a 23 átomos de carbono e de um a 8 heteroátomos selecionados dentre o grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquenila compreende de um a três heteroátomos selecionados dentre o grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquenila compreende um a três heteroátomos selecionados dentre o grupo consistindo em nitrogênio e oxigênio.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquenila compreende um a três nitrogênios.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquenila compreende um ou
22 / 313 dois nitrogênios.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquenila compreende um nitrogênio.
Salvo descrito de outra forma especificamente no relatório descritivo, a heterocicloalquenila pode ser sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistema de anéis fusionados (quando fusionados com um anel arila ou um heteroarila, a heterocicloalquila é ligada através de um átomo de anel não aromático) ou ligado em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre em um radical heterocicloalquenila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado.
Heterocicloalquenilas representativas incluem, mas não são limitadas a, heterocicloalquenilas tendo de dois a dez átomos de carbono (heterocicloalquenila C2-C10), de dois a oito átomos de carbono (heterocicloalquenila C2-C8), de dois a sete átomos de carbono (heterocicloalquenila C2-C7), de dois a seis átomos de carbono (heterocicloalquenila C2-C6), de dois a cinco átomos de carbono (heterocicloalquenila C2-C5), ou dois a quatro átomos de carbono (heterocicloalquenila C2-C4). Exemplos de tais heterocicloalquenilas incluem, mas não são limitados a, 2,3-di-hidro-1H-pirrol, 1,2,3,6-tetra- hidropiridina, 1,2-di-hidropiridina, 1,2,3,4-tetra- hidropirazina, e 3,4-di-hidro-2H-1,4-oxazina.
Salvo notado de outra forma, heterocicloalquenilas têm de 2 a 10 carbonos no anel.
É entendido que quando fazendo referência ao número de átomos de carbono em uma heterocicloalquenila, o número de átomos de carbono na heterocicloalquenila não é o mesmo como o número total de átomos (incluindo os heteroátomos) que completam uma heterocicloalquenila (isto é, átomos
23 / 313 esqueletais do anel heterocicloalquenila). Em algumas modalidades, uma heterocicloalquenila é uma heterocicloalquenila de 3 a 8 membros.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquenila é uma heterocicloalquenila de 3 a 7 membros.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquenila é uma heterocicloalquenila de 3 a 6 membros.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquenila é uma heterocicloalquenila de 4 a 6 membros.
Em algumas modalidades, a heterocicloalquenila é uma heterocicloalquenila de 5 a 6 membros.
Salvo descrito de outra forma especificamente no relatório descritivo, uma heterocicloalquenila pode ser opcionalmente substituída como descrito abaixo, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares.
Em algumas modalidades, uma heterocicloalquenila é opcionalmente substituída com oxo, halogênio, metila, etila, -CN, - CF3, -OH, -OMe, -NH2, ou -NO2. Em algumas modalidades, uma heterocicloalquenila é opcionalmente substituída com halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, ou -OMe.
Em algumas modalidades, uma heterocicloalquenila é opcionalmente substituída com halogênio; “Heteroarila” refere-se a um radical de sistema de anel de 5 a 14 membros compreendendo átomos de hidrogênio, um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados dentre o grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofree, pelo menos, um anel aromático.
Em algumas modalidades, a heteroarila compreende um a três heteroátomos
24 / 313 selecionados dentre o grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
Em algumas modalidades, a heteroarila compreende um a três heteroátomos selecionados dentre o grupo consistindo em nitrogênio e oxigênio.
Em algumas modalidades, a heteroarila compreende um a três nitrogênios.
Em algumas modalidades, a heteroarila compreende um ou dois nitrogênios.
Em algumas modalidades, a heteroarila compreende um nitrogênio.
Um radical heteroarila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fusionados (quando fusionados com um anel cicloalquila ou um heterocicloalquila, a heteroarila é ligada através de um átomo do anel aromático) ou ligados em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre em um radical heteroarila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado.
Em algumas modalidades, a heteroarila é uma 5 a 10 membros heteroarila.
Em algumas modalidades, a heteroarila é a 5 a 6 membros heteroarila.
Em algumas modalidades, a heteroarila é uma heteroarila de 6 membros.
Em algumas modalidades, a heteroarila é uma heteroarila de 5 membros.
Exemplos incluem, mas não são limitados a,, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4] dioxepinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienil (benzotiofenil), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila,
25 / 313 cinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1- oxidopiridinila, 1-oxidopirimidinila, 1-oxidopirazinila, 1- oxidopiridazinila, 1-fenil-1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, e tiofenila (isto é, tienila). Salvo descrito de outra forma especificamente no relatório descritivo, a heteroarila pode ser opcionalmente substituída como descrito abaixo, por exemplo, com halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas modalidades, a heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, ou - NO2. Em algumas modalidades, a heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, ou -OMe. Em algumas modalidades, a heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio.
[0016] O termpo “opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ocorrer ou não, e que a descrição inclui casos em que o dito evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, “alquila opcionalmente substituída” significa
26 / 313 ou “alquila” ou “alquila substituída” como definido acima. Além disso, um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, -CH2CH3), totalmente substituído (por exemplo, -CF2CF3), mono-substituído (por exemplo, - CH2CH2F) ou substituído em um nível em qualquer ponto entre totalmente substituído e mono-substituído (por exemplo, - CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc.). Será entendido pelo versado na arte com com relação a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes que tais grupos não são destinados a introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição (por exemplo, alquila substituída inclui grupos cicloalquila opcionalmente substituídos, que são por sua vez definidos como incluindo grupos alquila opcionalmente substituídos, potencialmente ad infinitum) que são esteroquimicamente impraticáveis e/ou sinteticamente não possíveis. Assim, quaisquer substituintes descritos devem ser geralmente entendidos como tendo um peso molecular máximo de cerca de
1.000 daltons, e mais tipicamente até cerca de 500 daltons.
[0017] Uma "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto administrado a um indivíduo mamífero, como uma dose única ou como parte de uma série de doses, que é eficaz para produzir um efeito terapêutico desejado.
[0018] "Tratamento" de um indivíduo (por exemplo, um mamífero, como um humano) ou uma célula é qualquer tipo de intervenção usada em uma tentativa de alterar o curso natural do indivíduo ou célula. Em algumas modalidades, o tratamento inclui a administração de uma composição farmacêutica, subsequente ao início de um evento patológico ou contato com um agente etiológico e inclui estabilização da condição (por
27 / 313 exemplo, a condição não piora) ou o alívio da condição. Em algumas modalidades, o tratamento também inclui tratamento profilático (por exemplo, administração de uma composição aqui descrita quando um indivíduo é suspeito de sofrer de uma infecção viral, por exemplo, hepatite B). Compostos
[0019] São descritos aqui os compostos de Fórmula (I), (Ia) - (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou estereoisômero do mesmo, utilizáveis no tratamento de infecções virais. Em algumas modalidades, a infecção viral é uma infecção crônica de hepatite B.
[0020] É revelado aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo: (I), em que: Anel A é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; cada R11 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, - S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2- C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila),
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-C1-C6alquil(cicloalquila), ou - C1-C6alquil(heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R1; ou dois R11 em átomos adjacentes são tomados juntos com os átomos aos quais eles são fixados para formar uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três R2; R12 é hidrogênio ou C1-C6alquila; R13 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, - OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, - C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), - C1-C6alquil(cicloalquila), ou - C1-C6alquil(heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R3; R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, - OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -
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C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), - C1-C6alquil(cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R4; R15 é hidrogênio, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, - C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou - C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R5; ou R14 e R15 são tomados juntos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro R6; R16 e R17 são cada independentemente hidrogênio, -CN, - OR20, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila, - C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil (cicloalquila), ou -C1-C6alquil(heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7; ou R16 e R17 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio
30 / 313 ao qual eles são fixados para formar uma heterocicloalquila ou uma heterocicloalquenila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três R8; cada R20 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7; n é 0-4; cada R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R8 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, - NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, - NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou - C1-C6alquil(heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; cada R7 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, - ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -B(ORb)(ORc), -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -
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OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2- C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7a; cada R7a é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, - ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, - S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; cada Ra é independentemente C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, - S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; e
32 / 313 cada Rb e Rc são independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, - S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; ou Rb e Rc são tomados juntos com o átomo ao qual eles são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila.
[0021] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, - C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila ou cicloalquila.
[0022] É revelado aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo: (I), em que: Anel A é arila, heteroarila, cicloalquila ou
33 / 313 heterocicloalquila; cada R11 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, - S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2- C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou - C1-C6alquil(heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R1; ou dois R11 em átomos adjacentes são tomados juntos com os átomos aos quais eles são fixados para formar uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três R2; R12 é hidrogênio ou C1-C6alquila; R13 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, - OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, - C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), - C1-C6alquil(cicloalquila), ou - C1-C6alquil(heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
34 / 313 arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R3; R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, - OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, - C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), - C1-C6alquil(cicloalquila), ou - C1-C6alquil(heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R4; R15 é hidrogênio, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, - C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou - C1-C6alquil (heterociclo alquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R5; ou R14 e R15 são tomados juntos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro R6; R16 e R17 são cada independentemente hidrogênio, -CN, - OR20, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila,
35 / 313
C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, - C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil (cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7; ou R16 e R17 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são fixados para formar uma heterocicloalquila ou uma heterocicloalquenila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três R8; cada R20 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterociclo alquila, arila ou heteroarila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7; n é 0-4; cada R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R8 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, - NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, - NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou - C1-C6alquil(heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
36 / 313 arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; cada R7 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, - ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -B(ORb)(ORc), -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, - OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2- C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7a; cada R7a é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, - ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; cada Ra é independentemente C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, - S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquila,
37 / 313 C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; e cada Rb e Rc são independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterociclo alquila, arila ou heteroarila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, - S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; ou Rb e Rc são tomados juntos com o átomo ao qual eles são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila.
[0023] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, - C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila ou cicloalquila.
[0024] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, - C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que cada alquila, cicloalquila e heterocicloalquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R4. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila,
38 / 313 C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R4. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R14 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R4. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R14 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R4. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R14 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R4. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R14 é hidrogênio ou C1-C6alquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R14 é C1-C6alquila.
[0025] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila em R14 é opcionalmente substituída com um, dois ou três R4. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila em R14 é opcionalmente substituído com um ou dois R4. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila em R14 é opcionalmente substituído com um R4. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila em R14 é opcionalmente substituído com dois R4. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e
39 / 313 heteroarila em R14 é opcionalmente substituída com três R4.
[0026] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R4 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, - ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que cada alquila, cicloalquila e heterocicloalquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R4 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R4 é independentemente oxo, halogênio, - CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R4 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R4 é independentemente oxo, halogênio, - CN, -OH, -OMe, -NH2, Me, ou CF3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R4 é independentemente halogênio.
[0027] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula
40 / 313 (I), R15 é hidrogênio, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que cada alquila, cicloalquila e heterocicloalquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R5. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R15 é hidrogênio, -S(=O)2Ra, - S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R5. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R15 é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R5. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R15 é hidrogênio, -S(=O)2Ra, - S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou cicloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R15 é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloyalquila ou C1-C6hidroxialquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R15 é hidrogênio, C1-C6alquila ou C1-C6hidroxialquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R15 é hidrogênio ou C1-C6alquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R15 é C1-C6alquila.
[0028] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila em R15 é opcionalmente substituída com um, dois ou três R5. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila
41 / 313 e heteroarila em R15 é opcionalmente substituída com um ou dois R5. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila em R15 é opcionalmente substituída com um R5. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila em R15 é opcionalmente substituída com dois R5. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila em R15 é opcionalmente substituída com três R5.
[0029] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R5 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, - ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que cada alquila, cicloalquila e heterocicloalquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R5 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R5 é independentemente oxo, halogênio, - CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2,
42 / 313 C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R5 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6halo alquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R5 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, Me, ou CF3. Em alguma modalidade de composto de Fórmula (I), cada R5 é independentemente halogênio.
[0030] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R14 e R15 são tomados juntos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro R6. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R14 e R15 são tomados juntos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro R6; em que a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila de 5, 6 ou 7 membros.
[0031] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R14 e R15 são tomados juntos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro R6; em que a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila de 5 membros. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R14 e R15 são tomados juntos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro R6; em que a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila de 6 membros. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), R14 e R15 são tomados juntos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro R6; em que a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila de 7 membros.
[0032] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), a heterocicloalquila formada quando R14 e R15 são tomados
43 / 313 juntos é opcionalmente substituída com um, dois ou três R6. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), a heterocicloalquila formada quando R14 e R15 são tomados juntos é opcionalmente substituída com um ou dois R6. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), a heterocicloalquila formada quando R14 e R15 são tomados juntos é opcionalmente substituída com um R6. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), a heterocicloalquila formada quando R14 e R15 são tomados juntos é opcionalmente substituída com dois R6. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), a heterocicloalquila formada quando R14 e R15 são tomados juntos é opcionalmente substituída com três R6.
[0033] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R6 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, - ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que cada alquila, cicloalquila e heterocicloalquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R6 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R6 é independentemente oxo, halogênio, - CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila; em que
44 / 313 cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R6 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R6 é independentemente halogênio, -CN, - OH, -ORa, -NRbRc, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou cicloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R6 é independentemente halogênio -S(=O)2Ra, - C(=O)Ra, ou C1-C6alquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R6 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, Me, ou CF3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), cada R6 é independentemente halogênio.
[0034] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula
N
OH (I), é , , ,
N
OH , , , , , , ou .
[0035] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), é .
[0036] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula
45 / 313 (Ia), cada R6 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou cicloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), cada R6 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, - S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou cicloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), cada R6 é independentemente halogênio, -OH, -S(=O)2Ra, -C(=O)Ra, ou C1-C6alquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), cada R6 é independentemente halogênio, -S(=O)2Ra, - C(=O)Ra, ou C1-C6alquila.
[0037] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo é de Fórmula (Ia): (Ia), em que: Anel B é heterocicloalquila; cada R6 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, - ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxi alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou -
46 / 313 C1-C6alquil (heterocicloalquila); e m é 0-4.
[0038] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), Anel B é uma heterocicloalquila de 5, 5, 6 ou 7 membros. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), Anel B é uma heterocicloalquila de 5, 6 ou 7 membros. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), Anel B é uma heterocicloalquila de 5 membros. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), Anel B é uma heterocicloalquila de 6 membros. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), Anel B é uma heterocicloalquila de 7 membros. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), é , , , ,
O (R6)m
N R13 , , , , , , , , , , ,
47 / 313 , , , , , ou ; em que R6’ é hidrogênio, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, ciclo alquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6 alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil (cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); e p é 0-3.
[0039] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), é , ,
O (R6)m
N R13 , ou . Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), é , , ou
O (R6)m
N R13 . Em alguma modalidade de um composto de Fórmula
48 / 313 (Ia), é or . Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), é .
[0040] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula
O (R6)m
N 13
R (Ia), é . Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), é
[0041] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), m é 0-3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), m é 0-2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), m é 0 ou 1. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), m é 1 ou 2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), m é 1-3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), m é 0. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), m é 1. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), m é 2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), m é 3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), m é 4.
[0042] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), cada R6 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que cada alquila, cicloalquila e heterocicloalquila é independentemente
49 / 313 opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), cada R6 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), cada R6 é independentemente oxo, halogênio, - CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), cada R6 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, Me, ou CF3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), cada R6 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), cada R6 é independentemente halogênio.
[0043] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), cada R6 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou cicloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), cada R6 é independentemente halogênio, -OH, -S(=O)2Ra, -C(=O)Ra, ou C1-C6alquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), cada R6 é independentemente halogênio, -S(=O)2Ra, -
50 / 313 C(=O)Ra, ou C1-C6alquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), cada R6 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou cicloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), cada R6 é independentemente halogênio ou C1-C6alquila.
[0044] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), p é 0-2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), p é 0 ou 1. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), p é 1 ou 2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), p é 1-3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), p é 0. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), p é 1. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), p é 2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), p é 3.
[0045] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), R6’ é hidrogênio, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou cicloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), R6’ é hidrogênio, -S(=O)2Ra, -C(=O)Ra, ou C1-C6alquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (Ia), R6’ é hidrogênio ou C1-C6alquila.
[0046] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I) ou (Ia), o composto ou sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo é de Fórmula (Ib): (Ib).
51 / 313
[0047] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I) ou (Ia), o composto ou sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo é de Fórmula (Ic): (Ic).
[0048] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I) ou (Ia), o composto ou sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo é de Fórmula (Id): (Id).
[0049] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R12 é hidrogênio ou C1-C6alquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R12 é hidrogênio. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R12 é C1-C6alquila.
[0050] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R13 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que cada alquila, cicloalquila e heterocicloalquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R13 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila,
52 / 313 C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila ou cicloalquila; em que cada alquila ou cicloalquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R13 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R13 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila ou cicloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R13 é hidrogênio, halogênio, ou C1-C6alquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R13 é hidrogênio ou C1-C6alquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R13 é C1-C6alquila.
[0051] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila em R13 é opcionalmente substituída com um, dois ou três R3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila em R13 é opcionalmente substituída com um ou dois R3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila em R13 é opcionalmente substituída com um R3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila em R13 é opcionalmente substituída com
53 / 313 dois R3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila em R13 é opcionalmente substituída com três R3.
[0052] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R3 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que cada alquila, cicloalquila e heterocicloalquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R3 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R3 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R3 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R3 é independentemente oxo,
54 / 313 halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, Me, ou CF3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R3 é independentemente halogênio.
[0053] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), Anel A é cicloalquila ou heterocicloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)- (Id), Anel A é cicloalquila, arila ou heteroarila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), Anel A é arila ou heteroarila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), Anel A é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros. Em alguma modalidade de composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), Anel A é fenila ou 6 membros heteroarila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), Anel A é fenila ou piridila. Em alguma modalidade de composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), Anel A é fenila.
[0054] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), n é 0-3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), n é 0-2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), n é 0 ou 1. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), n é 1-
3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)- (Id), n é 1 ou 2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), n é 0. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), n é 1. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), n é 2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)- (Id), n é 3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), n é 4.
[0055] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R11 é independentemente halogênio, -CN,
55 / 313 -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que cada alquila, cicloalquila e heterocicloalquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R1. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R11 é independentemente halogênio, -CN, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila ou cicloalquila; em que cada alquila e cicloalquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R1. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R11 é independentemente halogênio, -CN, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R1. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R11 é independentemente halogênio, -CN, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R1. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R11 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila ou cicloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R11 é independentemente halogênio, -CN, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R11 é independentemente halogênio ou C1-C6alquila.
[0056] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila,
56 / 313 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila em R11 é opcionalmente substituída com um, dois ou três R1. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila em R11 é opcionalmente substituída com um ou dois R1. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila em R11 é opcionalmente substituída com um R1. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila em R11 é opcionalmente substituída com dois R1. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila em R11 é opcionalmente substituída com três R1.
[0057] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R1 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que cada alquila, cicloalquila e heterocicloalquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R1 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; em que cada alquila é independentemente
57 / 313 opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R1 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R1 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R1 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, Me, ou CF3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R1 é independentemente halogênio.
[0058] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), dois R11 em átomos adjacentes são tomados juntos com os átomos aos quais eles são fixados para formar uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três R2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), dois R11 em átomos adjacentes são tomados juntos com os átomos aos quais eles são fixados para formar uma cicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), dois R11 em átomos adjacentes são tomados juntos com os átomos aos quais eles são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), dois
58 / 313 R11 em átomos adjacentes são tomados juntos com os átomos aos quais eles são fixados para formar uma arila opcionalmente substituída com um, dois ou três R2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), dois R11 em átomos adjacentes são tomados juntos com os átomos aos quais eles são fixados para formar uma heteroarila opcionalmente substituída com um, dois ou três R2.
[0059] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila formada quando dois R11 são tomados juntos é opcionalmente substituída com um, dois ou três R2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila formada quando dois R11 são tomados juntos é opcionalmente substituída com um ou dois R2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila formada quando dois R11 são tomados juntos é opcionalmente substituída com um R2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)- (Id), cada cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila formada quando dois R11 são tomados juntos é opcionalmente substituída com dois R2. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R11 é opcionalmente substituído com três R2.
[0060] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R2 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que cada alquila, cicloalquila e heterocicloalquila é independentemente
59 / 313 opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila, C1-C6halo alquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R2 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R2 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila ou C1-C6halo alquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R2 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6halo alquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R2 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, Me, ou CF3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R2 é independentemente halogênio.
[0061] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), é , , , , , , 1, , , , , , , , ,
60 / 313 , , , , , , , , , , , , , , , , , ,or .
[0062] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), é , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou . Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), é , , , , , , , , , ou .
[0063] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), é .
[0064] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R16 é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila,
61 / 313 cicloalquila ou heterocicloalquila; em que cada alquila, cicloalquila e heterocicloalquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R16 é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxi alquila ou C1-C6aminoalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R16 é hidrogênio, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R16 é hidrogênio ou C1-C6alquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R16 é hidrogênio.
[0065] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R17 é hidrogênio, -CN, -OR20, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-C15cicloalquila, C2- C15heterocicloalquila, fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -C1-C6alquil(fenil), -C1-C6alquil(heteroarila de 5 ou 6 membros), -C1-C6alquil(C3-C15cicloalquila), ou -C1-C6alquil (C2-C15heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
[0066] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R17 é hidrogênio, -CN, -OR20, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-C10cicloalquila, C2- C10heterocicloalquila, fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros,
62 / 313 -C1-C6alquil(fenil), -C1-C6alquil(heteroarila de 5 ou 6 membros), -C1-C6alquil(C3-C10cicloalquila), ou -C1-C6alquil (C2-C10heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
[0067] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R17 é -OR20, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquinila, C3- C10cicloalquila, C2-C10cicloalquenila, C3- C10heterocicloalquila, C2-C10heterocicloalquenila, fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros, -C1-C6alquil(fenil), - C1-C6alquil(heteroarila de 5 ou 6 membros), -C1-C6alquil(C3- C10cicloalquila), ou -C1-C6alquil(C2-C10heterocicloalquila); em que cada alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
[0068] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R17 é -OR20, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquinila, C3- C10cicloalquila, C3-C10cicloalquenila, C2-C10heterociclo alquila, fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros, - C1-C6alquil(heteroarila de 5 ou 6 membros), -C1-C6alquil(C3- C10cicloalquila), ou -C1-C6alquil(C2-C10heterocicloalquila); em que cada alquila, alquinila, cicloalquila, ciclo alquenila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é opcionalmente independentemente substituída com um, dois ou três R7.
[0069] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula
63 / 313 (I), (Ia)-(Id), R17 é -OR20, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil (arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil (ciclo alquila), ou -C1-C6alquil(heterocicloalquila); em que cada alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
[0070] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R17 é -OR20, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil (cicloalquila), ou -C1-C6alquil(heterocicloalquila); em que cada alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
[0071] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R17 é -OR20, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, - C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil (cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
[0072] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R17 é -OR20, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila,
64 / 313 C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil (hetero- arila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
[0073] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R17 é -OR20, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, cicloalquila, heterocicloalquila, - C1-C6alquil(heteroarila), ou -C1-C6alquil(cicloalquila); em que cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
[0074] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R17 é C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou cicloalquila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
[0075] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R17 é C1-C6hidroxialquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
[0076] Em alguma modalidade de composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R17 é C1-C6alquila ou cicloalquila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três R7. Em alguma modalidade de composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R17 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
[0077] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R17 é C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou cicloalquila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três R7. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I),
65 / 313 (Ia)-(Id), R17 é C1-C6haloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R7. Em alguma modalidade de composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R17 é C1-C6hidroxialquila substituída opcionalmente com um, dois ou três R7. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R17 é cicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
[0078] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila ou heteroarila em R16 ou R17 é opcionalmente substituída com um, dois ou três R7. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila ou heteroarila em R16 ou R17 é opcionalmente substituído com um ou dois R7. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila ou heteroarila em R16 ou R17 é opcionalmente substituída com um R7. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila ou heteroarila em R16 ou R17 é opcionalmente substituída com dois R7. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)- (Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila ou heteroarila em R16 ou R17 é opcionalmente substituída com três R7.
[0079] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula
66 / 313 (I), (Ia)-(Id), cada R7 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, - B(ORb)(ORc), -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7a.
[0080] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R7 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -B(ORb)(ORc), -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7a.
[0081] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R7 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -B(ORb)(ORc), -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, - C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxi alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7a.
[0082] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R7 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila,
67 / 313 cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7a.
[0083] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R7 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, cicloalquila ou heteroarila; em que cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7a. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R7 é independentemente halogênio, -OH, -ORa, -C(=O)ORb, - C(=O)NRbRc, C1-C6alquila ou heteroarila; em que cada alquila, cicloalquila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7a. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R7 é independentemente halogênio, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila ou heteroarila; em que cada alquila, cicloalquila e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7a. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R7 é independentemente halogênio, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, ou heteroarila opcionalmente substituída com um, dois ou três R7a. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R7 é independentemente halogênio, -C(=O)ORb, ou -C(=O)NRbRc. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R7 é independentemente -C(=O)ORb ou -C(=O)NRbRc.
[0084] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula
68 / 313 (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila em R7 é opcionalmente substituída com um, dois ou três R7a. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila em R7 é opcionalmente substituída com um ou dois R7a. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila em R7 é opcionalmente substituída com um R7a. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila em R7 é opcionalmente substituída com dois R7a. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila em R7 é opcionalmente substituída com três R7a.
[0085] Em algumas modalidades, quando R7 é -B(ORb)(ORc); um dentre o oxigênio no boro pode formar uma estrutura cíclica com um do grupo carbonila: .
[0086] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R7a é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R7a é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, Me, ou CF3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R7a é independentemente halogênio, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um
69 / 313 composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R7a é independentemente halogênio.
[0087] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R16 e R17 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R8. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R16 e R17 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R8; em que a heterocicloalquila é pirrolidina, piperidina, morfolina, ou piperazina. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), R16 e R17 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R8; em que a heterocicloalquila é piperidina.
[0088] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), a heterocicloalquila ou heterocicloalquenila formada quando R16 e R17 são tomados juntos é opcionalmente substituída com um, dois ou três R8. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), a heterocicloalquila ou heterocicloalquenila formada quando R16 e R17 são tomados juntos é opcionalmente substituída com um ou dois R8. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), a heterocicloalquila ou heterocicloalquenila formada quando R16 e R17 são tomados juntos é opcionalmente substituída com um R8. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), a heterocicloalquila ou heterocicloalquenila formada quando R16 e R17 são tomados juntos é opcionalmente
70 / 313 substituída com dois R8. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), a heterocicloalquila ou heterocicloalquenila formada quando R16 e R17 são tomados juntos é opcionalmente substituída com três R8.
[0089] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R8 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que cada alquila, cicloalquila e heterocicloalquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R8 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila ou C1-C6aminoalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R8 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila; em que cada alquila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R8 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R8 é independentemente
71 / 313 halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila ou C1-C6hidroxialquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R8 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -NH2, Me, ou CF3. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), cada R8 é independentemente -OH ou C1-C6alquila. Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)- (Id), cada R8 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila ou C1-C6hidroxialquila.
[0090] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), is , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
72 / 313 , , , , , , , , , , , NH2 NH2
N N
H H , , , O , O , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , or .
[0091] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula
73 / 313
(I), (Ia)-(Id), é
, , , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , , ,
, , , ,
, , , ,
, , , , ,
74 / 313 , , , , , , , , , , ,
OH OH OH OH HO HO HO HO N N N N , H , H , H , , H , OH OH HO HO N N H , H , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
75 / 313 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
N N N N N N H H H O N O N O N , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
76 / 313 , , , , , , , , , , , e .
[0092] Em alguma modalidade de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), is , , , , , , , , , , , ,
NH O N , H , , , , NH O N H , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
77 / 313 , , , , , , , , , , , ,
N N N N N N N H , , , H , N N N N H , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
78 / 313 , , , ou .
[0093] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, cada Ra é independentemente C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, cada Ra é independentemente C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia)- (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, cada Ra é independentemente C1-C6alquila, C1-C6haloalquila ou cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, cada Ra é independentemente C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, cada Ra é independentemente C1-C6alquila.
[0094] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, cada Rb e Rc é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila. Em algumas
79 / 313 modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, cada Rb e Rc é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, cada Rb e Rc é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila ou cicloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, cada Rb e Rc é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, cada Rb e Rc é independentemente hidrogênio ou C1-C6alquila. Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, cada Rb e Rc é hidrogênio.
[0095] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (I), (Ia)-(Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, Rb e Rc são tomados juntos com o átomo ao qual eles são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três halogênio, C1-C6alquila ou C1-C6haloalquila.
[0096] Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as diversas variáveis é contemplada aqui. Em todo o relatório, grupos e substituintes dos mesmos são escolhidos pelo versado no campo de modo a prover porções e compostos
80 / 313 estáveis.
[0097] É descrito aqui um composto de Fórmula (I), (Ia)- (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, selecionado dentre um composto na Tabela 1.
Tabela 1. Compostos exemplares ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 1 360,1 metilfenil)-1-metil-1H- pirrol-3-carboxamida 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 2 388,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(3-cloro-4- 3 394 fluorofenil)-2,4-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(3,4- 4 difluorofenil)-1,2,4- 392,2 trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(2- 5 fluoropiridin-4-il)-1,2,4- 375,2 trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
81 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-((1-fluoro-2- metilpropan-2-il)amino)-2- 6 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 428,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((1- (hidroximetil)ciclopropil)a 7 402,2 mino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((1-hidroxi-2- 8 metilpropan-2-il)amino)-2- 404,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((1,1,1-trifluoro-2- 9 442,2 metilpropan-2- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 10 ((1,1,1-trifluoropropan-2- 428,2 il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((4-hidroxi-2- 11 metilbutan-2-il)amino)-2- 418,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
82 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((1- (hidroximetil)ciclobutil)am 12 416,2 ino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((3- (hidroximetil)tetra- 13 432,2 hidrofuran-3-il)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
5-(2-(((3s,5s,7s)- adamantan-1-il)amino)-2- 14 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 466,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1r,3s,5R,7S)-3- hidroxiadamantan-1- 15 482,2 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(2-fluoropiridin-4-il)-5- (2-(((1r,3s,5R,7S)-3- hidroxiadamantan-1- 16 469,2 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
5-(2-(((1r,3r)-adamantan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 17 (4-fluoro-3-metilfenil)- 466,1 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
83 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((2R,3as,5S,6as)- hexa-hidro-2,5- 18 metanopentalen-3a(1H)- 452,2 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
N-(2-fluoropiridin-4-il)-5- (2-(((2R,3as,5S,6as)-hexa- hidro-2,5-metanopentalen- 19 439,2 3a(1H)-il)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
5-(2-((2-amino-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo[d]tiazol- 6-il)amino)-2-oxoacetil)-N- 20 484,1 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
5-(2-(terc-butoxiamino)-2- oxoacetil)-N-(3-cloro-4- 21 396 fluorofenil)-1-metil-1H- pirrol-3-carboxamida
2-(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 22 474,2 il)-2-oxoacetamido)-2- metilpropanoato de terc- butila
84 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (S)-2-(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 23 502,2 il)-2-oxoacetamido)-3,3- dimetilbutanoato de terc- butila (R)-2-(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 24 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 460,2 il)-2-oxoacetamido)-3,3- dimetilbutanoato de metila (2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 25 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 448,2 il)-2-oxoacetil)-L-serinato de etila
(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 26 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 448,2 il)-2-oxoacetil)-D-serinato de etila
(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 27 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 448,2 il)-2-oxoacetil)-L- treoninato de metila (2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 28 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 448,2 il)-2-oxoacetil)-D- treoninato de metila
85 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z)
ácido 2-(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 29 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 418,2 il)-2-oxoacetamido)-2- metilpropanóico Ácido (S)-2-(2-(4-((4- fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 30 446,2 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- il)-2-oxoacetamido)-3,3- dimetilbutanóico ácido (R)-2-(2-(4-((4- fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 31 446,2 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- il)-2-oxoacetamido)-3,3- dimetilbutanóico
(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 32 420,2 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- il)-2-oxoacetil)-L-serina
(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 33 420,2 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- il)-2-oxoacetil)-D-serina
(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 34 434,2 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- il)-2-oxoacetil)-L-treonina
86 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z)
(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 35 434,2 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- il)-2-oxoacetil)-D-treonina
5-(2-((1-amino-2-metil-1- oxopropan-2-il)amino)-2- 36 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 439,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-((1- carbamoilciclopropil)amino) -2-oxoacetil)-N-(4-fluoro- 37 415,2 3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((1- carbamoilciclopentil)amino) -2-oxoacetil)-N-(4-fluoro- 38 443,2 3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (S)-5-(2-((1-amino-3,3- dimetil-1-oxobutan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 39 445,2 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (R)-5-(2-((1-amino-3,3- dimetil-1-oxobutan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 40 445,2 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
87 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (S)-5-(2-((1-amino-3- hidroxi-1-oxopropan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 41 419,2 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-(((2S,3R)-1-amino-3- hidroxi-1-oxobutan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 42 433,2 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-(((1r,3r,5r,7r)-2- carbamoiladamantan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 43 509,2 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-(((2R,3S)-1-amino-3- hidroxi-1-oxobutan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 44 433,2 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 45 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 448,2 il)-2-oxoacetil)-L- alotreoninato de metila
(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 46 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 448,2 il)-2-oxoacetil)-D- alotreoninato de metila
88 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z)
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(4-hidroxipiperidin-1- 47 il)-2-oxoacetil)-1,2,4- 416,2 trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((1R,3s,5S)-3-hidroxi- 8-azabiciclo [3,2,1]octan- 48 442,2 8-il)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-(2-amino-6,7-di- hidrotiazolo[5,4-c]piridin- 5(4H)-il)-2-oxoacetil)-N- 49 470,1 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- 50 434,2 oxoacetil)-1-(2- hidroxietil)-2,4-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 51 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 434,2 il)-2-oxoacetil)-L- alotreonina
(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 52 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 434,2 il)-2-oxoacetil)-D- alotreonina
89 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z)
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(4-hidroxi-3,3- 53 dimetilpiperidin-1-il)-2- 444,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
(R)-5-(2-((1-amino-3- hidroxi-1-oxopropan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 54 419,2 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (S)-2-ciclohexil-2-(2-(4- ((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 55 486,2 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- il)-2-oxoacetamido) acetato de metila (R)-2-ciclohexil-2-(2-(4- ((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 56 486,2 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- il)-2-oxoacetamido) acetato de metila 5-(2-(((2S,3S)-1-amino-3- hidroxi-1-oxobutan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 57 433,2 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
90 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((2S,3S)-3-hidroxi-1- (metilamino)-1-oxobutan-2- 58 447,2 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1s,3R,4s,5S,7s)-4- hidroxiadamantan-1- 59 482,2 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (R)-5-(2-((3,3-dimetil-1- (metilamino)-1-oxobutan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 60 459,2 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-(((2R,3R)-1-amino-3- hidroxi-1-oxobutan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 61 433,2 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((2R,3R)-3-hidroxi-1- (metilamino)-1-oxobutan-2- 62 447,2 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (R)-5-(2-((3,3- dimetilbutan-2-il)amino)-2- 63 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 416,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
91 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z)
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2- 64 (neopentilamino)-2- 402,2 oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((3-hidroxi-2,2- 65 dimetilpropil)amino)-2- 418,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((2-hidroxi-2- 66 metiletil)amino)-2- 404,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (S)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1- hidroxi-3,3-dimetilbutan-2- 67 432,2 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida ácido (S)-2-ciclohexil-2- (2-(4-((4-fluoro-3- 68 metilfenil)carbamoil)- 472,2 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- il)-2-oxoacetamido)acético ácido (R)-2-ciclohexil-2- (2-(4-((4-fluoro-3- 69 metilfenil)carbamoil)- 472,2 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- il)-2-oxoacetamido) acético
92 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z)
5-(2-(terc-butoxiamino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 70 404 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 71 metilfenil)-1-(2- 418,2 hidroxietil)-2,4-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-((1-amino-2-metil-1- oxopropan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 72 447,2 metilfenil)-1-(2- hidroxietil)-2,4-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1r,3s,5R,7S)-3- hidroxiadamantan-1- 73 il)amino)-2-oxoacetil)-1- 512,2 (2-hidroxietil)-2,4- dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1R,2s,3S,5s,7s)-5- hidroxiadamantan-2- 74 482,2 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (S)-5-(2-((2-amino-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo[d]tiazol- 6-il)amino)-2-oxoacetil)-N- 75 484,2 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
93 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (R)-5-(2-((2-amino-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo[d]tiazol- 6-il)amino)-2-oxoacetil)-N- 76 484,2 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((2-amino-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo [d]tiazol- 6-il)amino)-2-oxoacetil)-N- 77 471,1 (6-fluoropiridin-3-il)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1- hidroxi-3,3-dimetilbutan-2- 78 432,2 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((1-(2H-tetrazol-5- il)etil)amino)-2- 79 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 428 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((3- metil-1-(2H-tetrazol-5- 80 470 il)butil)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida
94 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((2- metil-1-(3-metil-1,2,4- 81 oxadiazol-5- 470 il)propil)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((ciclopropil(5- metiltiazol-2- il)metil)amino)-2- 82 442,2 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
F
O N-(4-fluoro-3-metilfenil)-
N N H 1,2,4-trimetil-5-(2-((2-(5-
O 83 O metiltiazol-2-il)propan-2- 483
HN N il)amino)-2-oxoacetil)-1H-
S pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)-
F
O 1,2,4-trimetil-5-(2-(((3-
N N H metil-1,2,4-oxadiazol-5-
O 84 O il)(tetra-hidro-2H-piran-4- 471
HN N il)metil)amino)-2-
S oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((ciclopropil(5- metiltiazol-2- il)metil)amino)-2- 85 512 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
95 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1-((2- hidroxietil)amino)-3,3- 86 dimetil-1-oxobutan-2- 490 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1-((2- hidroxi-2- metilpropil)amino)-3,3- 87 518 dimetil-1-oxobutan-2- il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (S)-5-(2-((3,3- dimetilbutan-2-il)amino)-2- 88 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 417 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(2- 89 fluoropiridin-4-il)-1,2,4- 375,2 trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(2-fluoropiridin-4-il)-5- (2-(((2R,3as,5S,6as)-hexa- hidro-2,5-metanopentalen- 90 439,2 3a(1H)-il)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
96 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-(((1r,3r)-adamantan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 91 (6-fluoropiridin-3-il)- 453,2 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(6-fluoropiridin-3-il)-5- (2-(((1R,2s,3S,5s,7s)-5- hidroxiadamantan-2- 92 469,1 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((1- carbamoilciclohexil)amino)- 2-oxoacetil)-N-(6- 93 444,2 fluoropiridin-3-il)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1S,2R)-2- hidroxiciclopentil)amino)- 94 416,2 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1R,2R)-2- hidroxiciclopentil)amino)- 95 416,2 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida F 5-(2-(terc-butilamino)-2-
O oxoacetil)-1-etil-N-(4-
N N
H 96 O fluoro-3-metilfenil)-2,4- 402,2
O HN dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
97 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z)
5-(2-(((2-aminotiazol-5- il)metil)amino)-2- 97 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 444,1 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
1-etil-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1- hidroxi-2-metilpropan-2- 98 418,2 il)amino)-2-oxoacetil)-2,4- dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((1-amino-2-metil-1- oxopropan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-1-etil-N-(4- 99 431,2 fluoro-3-metilfenil)-2,4- dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 100 432 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- il)-2-oxoacetil)-L-valine
(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 101 432 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- il)-2-oxoacetil)-D-valina
(R)-5-(2-((2-amino-1- ciclohexil-2- oxoetil)amino)-2- 102 472 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
98 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-(((2S,3S)-1,3- dihidroxibutan-2-il)amino)- 103 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 420 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-((3,3-difluoro-1- (metilcarbamoil)ciclobutil) amino)-2-oxoacetil)-N-(4- 104 479 fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
(R)-5-(2-((1-amino-3-metil- 1-oxobutan-2-il)amino)-2- 105 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 431 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
(R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-((3-metil-1- 106 446 (metilamino)-1-oxobutan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida (S)-5-(2-((1-amino-3-metil- 1-oxobutan-2-il)amino)-2- 107 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 431 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (S)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-((3-metil-1- 108 446 (metilamino)-1-oxobutan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida
99 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((4-(trifluorometil)tetra- 109 484,1 hidro-2H-piran-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(6-fluoropiridin-3-il)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((4-(trifluorometil) tetra- 110 471,1 hidro-2H-piran-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida
5-(2-(((2-aminotiazol-4- il)metil)amino)-2- 111 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 444,1 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(6-fluoro-5- 112 metilpiridin-3-il)-1,2,4- 389,2 trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2- (((2R,3as,5S,6as)-hexa- 113 hidro-2,5-metanopentalen- 453,2 3a(1H)-il)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2-(((1r,3s,5R,7S)- 3-hidroxiadamantan-1- 114 483,2 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
100 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 115 metilfenil)-1-(2- 420,2 fluoroetil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1-(2-fluoroetil)-5-(2-((1- hidroxi-2-metilpropan-2- 116 436,2 il)amino)-2-oxoacetil)-2,4- dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((1-amino-2-metil-1- oxopropan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 117 449,2 metilfenil)-1-(2- fluoroetil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1-(2-fluoroetil)-5-(2- (((1R,2s,3S,5s,7s)-5- 118 hidroxiadamantan-2- 514,1 il)amino)-2-oxoacetil)-2,4- dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(6-fluoropiridin-3-il)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 119 ((1,1,1-trifluoropropan-2- 415,1 il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(6-fluoropiridin-3-il)-5- (2-((1-hidroxi-2- 120 metilpropan-2-il)amino)-2- 391,1 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
101 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(6-fluoropiridin-3-il)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((1,1,1-trifluoro-2- 121 429,1 metilpropan-2- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2- (((1R,2s,3S,5s,7s)-5- 122 hidroxiadamantan-2- 483,1 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (S)-5-(2-((1-ciclopropil-2- (metilamino)-2- oxoetil)amino)-2- 123 443 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (S)-5-(2-((1-ciclobutil-2- (metilamino)-2- oxoetil)amino)-2- 124 458 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (S)-5-(2-((1-ciclopentil-2- (metilamino)-2- oxoetil)amino)-2- 125 472 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
102 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-((3,3-difluoro-1- (hidroximetil)ciclobutil)am ino)-2-oxoacetil)-N-(4- 126 452 fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1R,3R)-3- hidroxiciclopentil)amino)- 127 416,1 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((3S,4R)-4- hidroxitetra-hidrofuran-3- 128 418,1 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1r,3r)-3- 129 hidroxiciclobutil)amino)-2- 402,1 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1-(2-fluoroetil)-5-(2- (((3S,4R)-4-hidroxitetra- 130 450,1 hidrofuran-3-il)amino)-2- oxoacetil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2-(((1S,2S)-2- hidroxiciclopentil)amino)- 131 417,1 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
103 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2-(((1R,2R)-2- hidroxiciclopentil)amino)- 132 417,1 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(2-fluoropiridin-4-il)-5- (2-((1-hidroxi-2- 133 metilpropan-2-il)amino)-2- 391,1 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(2-fluoropiridin-4-il)-5- (2-(((1S,2S)-2- hidroxiciclopentil)amino)- 134 403,1 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(5-fluoropiridin-2-il)-5- (2-(((2R,3as,5S,6as)-hexa- hidro-2,5-metanopentalen- 135 439,2 3a(1H)-il)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1R,2R)-2- 136 hidroxiciclohexil)amino)-2- 430,1 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1s,4s)-4- 137 hidroxiciclohexil)amino)-2- 430,1 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
104 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (S)-5-(2-((2-amino-4,5,6,7- tetra-hidrobenzo[d]tiazol- 6-il)amino)-2-oxoacetil)-N- 138 485,1 (6-fluoro-5-metilpiridin-3- il)-1,2,4-trimetil-1H- pirrol-3-carboxamida (S)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1- 139 hidroxibutan-2-il)amino)-2- 404 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1- 140 hidroxibutan-2-il)amino)-2- 404 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((4- 141 hidroxibutan-2-il)amino)-2- 404 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (S)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((4- 142 hidroxibutan-2-il)amino)-2- 404 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-(((2R,3R)-1,3- dihidroxibutan-2-il)amino)- 143 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 420 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
105 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-((2-metil-1-(3-metil- 144 1,2,4-oxadiazol-5- 471 il)propil)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida (S)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-((2-metil-1-(3-metil- 145 1,2,4-oxadiazol-5- 471 il)propil)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil)amino)- 146 416,1 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((1- carbamoilciclopentil)amino) -2-oxoacetil)-N-(3,4- 147 447,2 difluorofenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-5-(2- ((1-hidroxi-2-metilpropan- 148 2-il)amino)-2-oxoacetil)- 408,2 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
106 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((3S,4R)-3- hidroxitetra-hidro-2H- 149 432,1 piran-4-il)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((4-hidroxitetra- hidro-2H-piran-4- 150 446,1 il)metil)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-(((1R,2S,3S)-2,3- dihidroxiciclopentil)amino) -2-oxoacetil)-N-(4-fluoro- 151 432,1 3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-(((1R,2R,3S)-2,3- dihidroxiciclopentil)amino) -2-oxoacetil)-N-(4-fluoro- 152 432,1 3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((1-(5- (difluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3- 153 il)ciclobutil)amino)-2- 504 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
107 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-((2-(5- ((dimetilamino)metil)- 1,2,4-oxadiazol-3- 154 il)propan-2-il)amino)-2- 500 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((1-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5- 155 454 il)ciclopropil)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1-hidroxi-2- metilpropan-2- 156 420 il)oxi)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((2,2,2- 157 430 trifluoroetoxi)amino) acetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((1-(5- metil-1,2,4-oxadiazol-3- 158 483 il)ciclopentil)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida
108 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-((1-(5- (difluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3- il)ciclobutil)amino)-2- 159 505 oxoacetil)-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-1,2,4-trimetil-5-(2- ((1-(3-metil-1,2,4- 160 oxadiazol-5- 455 il)ciclopropil)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2-((1-hidroxi-2- 161 metilpropan-2-il)amino)-2- 405,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2-(((1R,2R)-2- 162 hidroxiciclohexil)amino)-2- 431,3 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-1,2,4-trimetil-5-(2- oxo-2-((4- 163 (trifluorometil)tetra- 485,2 hidro-2H-piran-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida
109 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2-(((3S,4R)-3- hidroxitetra-hidro-2H- 164 433,2 piran-4-il)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (R)-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-1,2,4- trimetil-5-(2-oxo-2- 165 429,1 ((1,1,1-trifluoropropan-2- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida (R)-N-(6-fluoropiridin-3- il)-1,2,4-trimetil-5-(2- oxo-2-((1,1,1- 166 415,1 trifluoropropan-2- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2-((1-metoxi-2- 167 metilpropan-2-il)amino)-2- 419,1 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(6-fluoropiridin-3-il)-5- (2-((1-metoxi-2- 168 metilpropan-2-il)amino)-2- 405,1 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((1-metoxi-2- 169 metilpropan-2-il)amino)-2- 418,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
110 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (R)-N-(2-fluoropiridin-4- il)-1,2,4-trimetil-5-(2- oxo-2-((1,1,1- 170 415,1 trifluoropropan-2- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida 5-(2-(((2-aminotiazol-5- il)metil)amino)-2- oxoacetil)-N-(6-fluoro-5- 171 445,1 metilpiridin-3-il)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(2-fluoropiridin-4-il)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((1,1,1-trifluoro-2- 172 429,1 metilpropan-2- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-1,2,4-trimetil-5-(2- oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2- 173 443,1 metilpropan-2- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2-(((1s,4s)-4- 174 hidroxiciclohexil)amino)-2- 431,1 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2-(((1r,4r)-4- 175 hidroxiciclohexil)amino)-2- 431,1 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
111 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2-(((1R,3R)-3- hidroxiciclopentil)amino)- 176 417,1 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-(((2R,3R)-1,3- dihidroxibutan-2-il)amino)- 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 177 452 metilfenil)-1-(2- fluoroetil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1-(2-fluoroetil)-5-(2-((2- hidroxi-2- 178 436 metilpropil)amino)-2- oxoacetil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida 5-(2-((3,3-difluoro-1- (hidroximetil)ciclobutil)am ino)-2-oxoacetil)-N-(4- 179 484 fluoro-3-metilfenil)-1-(2- fluoroetil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida (S)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1-(2- fluoroetil)-5-(2-((1- 180 436 hidroxibutan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida
112 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((1-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2- 181 442 il)etil)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((1-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2- 182 454 il)ciclopropil)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2-((2-hidroxi-2- 183 metilpropil)amino)-2- 405 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-((3,3-difluoro-1- (hidroximetil)ciclobutil)am ino)-2-oxoacetil)-N-(6- 184 453 fluoro-5-metilpiridin-3- il)-1,2,4-trimetil-1H- pirrol-3-carboxamida 5-(2-(((2R,3R)-1,3- dihidroxibutan-2-il)amino)- 2-oxoacetil)-N-(6-fluoro-5- 185 421 metilpiridin-3-il)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (S)-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-5-(2- ((1-hidroxibutan-2- 186 405 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
113 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((3R,4S)-3- hidroxitetra-hidro-2H- 187 432,2 piran-4-il)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(2-fluoropiridin-4-il)-5- (2-(((1r,3s,5R,7S)-3- hidroxiadamantan-1- 188 469,2 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 5-(2-((1-hidroxi-2- 189 metilpropan-2-il)amino)-2- 424,1 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(2-cloropiridin-4-il)-5- (2-((1-hidroxi-2- 190 metilpropan-2-il)amino)-2- 407,1 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-1,2,4-trimetil-5-(2- oxo-2-((tetra-hidro-2H- 191 433,1 tiopiran-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida 5-(2-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-2- oxoacetil)-N-(6-fluoro-5- 192 423,1 metilpiridin-3-il)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
114 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-1,2,4-trimetil-5-(2- oxo-2-(3-oxo-9- 193 455,1 azabiciclo[3,3,1]nonan-9- il)acetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1-(2-fluoroetil)-5-(2- (((1S,3S)-3- 194 448,2 hidroxiciclopentil)amino)- 2-oxoacetil)-2,4-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1-(2-fluoroetil)-5-(2- (((1R,2R)-2- 195 448,2 hidroxiciclopentil)amino)- 2-oxoacetil)-2,4-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1-(2-fluoroetil)-5-(2- (((3S,4R)-3-hidroxitetra- 196 464,1 hidro-2H-piran-4-il)amino)- 2-oxoacetil)-2,4-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-(((1R,2R,3R)-2,3- dihidroxiciclopentil)amino) -2-oxoacetil)-N-(4-fluoro- 197 464,2 3-metilfenil)-1-(2- fluoroetil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida
115 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1-(2-fluoroetil)-5-(2- (((1r,4r)-4- 198 462,2 hidroxiciclohexil)amino)-2- oxoacetil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((2R,3R)-3- 199 hidroxibutan-2-il)amino)-2- 404 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
5-(2-((2-(5- ((dimetilamino)metil)- 1,2,4-oxadiazol-3- il)propan-2-il)amino)-2- 200 501 oxoacetil)-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1-(2-fluoroetil)-2,4- dimetil-5-(2-((1-(5-metil- 201 1,3,4-oxadiazol-2- 486 il)ciclopropil)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((2-(3- ((dimetilamino)metil)- 1,2,4-oxadiazol-5- il)propan-2-il)amino)-2- 202 532 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1-(2- fluoroetil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida
116 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1-(2-fluoroetil)-2,4- dimetil-5-(2-((1-(3-metil- 203 1,2,4-oxadiazol-5- 486 il)ciclopropil)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 204 409 (piridin-3-ilamino)acetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2-(((1r,4r)-4- hidroxi-4-(trifluorometil) 205 499,2 ciclohexil)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida F N 5-(2-((3,3-difluoro-1-
O metilciclobutil)amino)-2-
N N
H O oxoacetil)-N-(6-fluoro-5- 206 437,1
O NH metilpiridin-3-il)-1,2,4- Me trimetil-1H-pirrol-3-
F
F carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1r,4r)-4-hidroxi-4- (trifluorometil)ciclohexil) 207 498,2 amino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (R)-N-(2-cloropiridin-4- il)-1,2,4-trimetil-5-(2- oxo-2-((1,1,1- 208 431,1 trifluoropropan-2- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida
117 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(2-cloropiridin-4-il)-5- (2-(((1R,2s,3S,5s,7s)-5- hidroxiadamantan-2- 209 485,1 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1-(2-fluoroetil)-5-(2- (((1s,4s)-4- 210 462,1 hidroxiciclohexil)amino)-2- oxoacetil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- 211 metiltiazol-2-il)amino)-2- 429 oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((6-fluoropiridin-3- 212 il)amino)-2-oxoacetil)- 427 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1r,4r)-4-hidroxi-4- 213 metilciclohexil)amino)-2- 444,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1s,4s)-4-hidroxi-4- 214 metilciclohexil)amino)-2- 445 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
118 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (S)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-((1-(3-metil-1,2,4- 215 442 oxadiazol-5-il)etil)amino)- 2-oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((4-fluoro-3- 216 metilfenil)amino)-2- 440 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (S)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1- hidroxipropan-2-il)amino)- 217 390 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (S)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((2- 218 hidroxipropil)amino)-2- 390 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1- hidroxipropan-2-il)amino)- 219 390 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((2- 220 hidroxipropil)amino)-2- 390 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
119 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1s,4s)-4-hidroxi-4- (trifluorometil)ciclohexil) 221 498,2 amino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-1-(2-fluoroetil)-5- (2-((1-hidroxi-2- 222 437,2 metilpropan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 223 ((tetra-hidro-2H-tiopiran- 432,1 4-il)amino)acetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-1-(2-fluoroetil)-2,4- dimetil-5-(2-oxo-2-((1,1,1- 224 475,2 trifluoro-2-metilpropan-2- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(6-fluoro-5- 225 metilpiridin-3-il)-1-(2- 421,2 fluoroetil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-1-(2-fluoroetil)-5- (2-((1-metoxi-2- 226 451,3 metilpropan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida
120 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1-(2-fluoroetil)-2,4- dimetil-5-(2-oxo-2-((1,1,1- 227 474,2 trifluoro-2-metilpropan-2- il)amino) acetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1s,4s)-4-hidroxi-1- 228 metilciclohexil)amino)-2- 444,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-(((2-aminotiazol-4- il)metil)amino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 229 476,2 metilfenil)-1-(2- fluoroetil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1-(2-fluoroetil)-2,4- dimetil-5-(2-oxo-2-((4- 230 (trifluorometil)tetra- 516,1 hidro-2H-piran-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida 5-(2-((3,4- difluorofenil)amino)-2- 231 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 444 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-(((1r,4r)-4- aminociclohexil)amino)-2- 232 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 430 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
121 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 233 (piperidin-4- 415 ilamino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-1,2,4-trimetil-5-(2- 234 oxo-2-((1-(trifluorometil) 441 ciclopropil)amino)acetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-1,2,4-trimetil-5-(2- 235 oxo-2-((1-(trifluorometil) 455 ciclobutil)amino)acetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 236 ((1-(trifluorometil) 454 ciclobutil)amino)acetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 237 ((1-(trifluorometil) 440 ciclopropil)amino)acetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-((3,3-difluoro-1- metilciclobutil)amino)-2- 238 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 436 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
122 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(6-fluoropiridin-3-il)-5- (2-(((1s,4s)-4-hidroxi-4- (trifluorometil)ciclohexil) 239 485,1 amino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(6-fluoropiridin-3-il)-5- (2-(((1s,4s)-4-hidroxi-1- 240 metilciclohexil)amino)-2- 431,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1-(2-fluoroetil)-5-(2-((1- metoxi-2-metilpropan-2- 241 450,2 il)amino)-2-oxoacetil)-2,4- dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2- 242 346 (metilamino)-2-oxoacetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- (((3-(trifluorometil)- 243 482 1,2,4-oxadiazol-5- il)metil)amino)acetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- (((5-(trifluorometil)-4H- 244 481 1,2,4-triazol-3- il)metil)amino)acetil)-1H- pirrol-3-carboxamida
123 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1S,3R)-3- hidroxiciclopentil)amino)- 245 416,1 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1r,4r)-4- hidroxiciclohexil) amino)- 246 430,2 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida F N-(4-fluoro-3-metilfenil)-
O
N 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2-
H N 247 O ((tetra-hidro-2H-piran-4- 416,2 O HN il)amino)acetil)-1H-pirrol-
O 3-carboxamida (4-(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 248 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 482,1 il)-2-oxoacetamido)-2- metoxifenil)boronic acid 5-(2-((1,1-dioxidotetra- hidro-2H-tiopiran-4- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 249 464,1 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((4,4- difluorociclohexil)amino)- 250 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 450,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
124 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 5-(2-(((1s,4s)-4- 251 hidroxiciclohexil)amino)-2- 450,1 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(2-cloropiridin-4-il)-5- (2-(((1s,4s)-4-hidroxiciclo 252 hexil)amino)-2-oxoacetil)- 433,1 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(2-cloropiridin-4-il)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((4-(trifluorometil)tetra- 253 487,1 hidro-2H-piran-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida Ácido (3-(2-(4-((4-fluoro- 3-metilfenil)carbamoil)- 254 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 452 il)-2- oxoacetamido)fenil)borônico Ácido (4-(2-(4-((4-fluoro- 3-metilfenil)carbamoil)- 255 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 452 il)-2-oxoacetamido)fenil) borônico N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(1-hidroxi-1H- benzo[c][1,5,2]oxazaborinin 256 434 e-3-carbonil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
125 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z)
5-(2-((2-aminoetil)amino)- 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 257 375 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1R,2S)-2-hidroxi- 2,3-di-hidro-1H-inden-1- 258 465 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1S,2S)-2-hidroxi- 2,3-di-hidro-1H-inden-1- 259 465 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1S,2R)-2-hidroxi- 2,3-di-hidro-1H-inden-1- 260 465 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1R,2R)-2-hidroxi- 2,3-di-hidro-1H-inden-1- 261 465 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
5-(2-(ciclohexilamino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 262 414 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
126 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((4- hidroxibiciclo[2,2,2]octan- 263 457 1-il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((6- 264 477 (trifluorometil)piridin-3- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida
F O N-(4-fluoro-3-metilfenil)- N N 1,2,4-trimetil-5-(2-
H O (((1s,4s) -4- 265 500 O HN morfolinociclohexil) N amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((6- 266 morfolinopiridin-3- 495 il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1s,3s)-3-hidroxi-1- 267 metilciclobutil)amino)-2- 416,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1s,4s)-4- 268 metoxiciclohexil)amino)-2- 444,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
127 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1r,4r)-4- 269 metoxiciclohexil)amino)-2- 444,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((2- 270 morfolinoetil)amino)-2- 445,2 oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(2-fluoropiridin-4-il)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((4-(trifluorometil)tetra- 271 471,1 hidro-2H-piran-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(2-fluoropiridin-4-il)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 272 ((tetra-hidro-2H-tiopiran- 419,1 4-il)amino)acetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1r,4r)-4-hidroxi-1- 273 metilciclohexil)amino)-2- 444,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (S)-N-(2-fluoropiridin-4- il)-1,2,4-trimetil-5-(2- oxo-2-((1,1,1- 274 415,1 trifluoropropan-2- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida
128 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 275 (prop-2-in-1- 370,2 ilamino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 276 409 (piridin-2-ilamino)acetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- 277 metiltetra-hidro-2H-piran- 430,2 4-il)amino)-2-oxoacetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((3-(trifluorometil)tetra- 278 470,2 hidrofuran-3- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida ácido (1s,4s)-4-(2-(4-((4- fluoro-3-metilfenil) carbamoil)-1,3,5-trimetil- 279 458,2 1H-pirrol-2-il)-2- oxoacetamido) ciclohexano- 1-carboxílico N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((4- (hidroximetil)tetra-hidro- 280 446,1 2H-piran-4-il)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
129 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-((3,3-dimetiltetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)- 281 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 444,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1s,4s)-4-hidroxi-1- (trifluorometil)ciclohexil) 282 498,2 amino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-(((1s,4s)-4- cianociclohexil)amino)-2- 283 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 439,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 1-etil-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-(((1s,4s)- 284 4-hidroxiciclohexil)amino)- 444,2 2-oxoacetil)-2,4-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 1-etil-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-2,4-dimetil-5- (2-oxo-2-((4- 285 (trifluorometil) tetra- 498,2 hidro-2H-piran-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 286 ((2-oxopiperidin-4- 429,2 il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida
130 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1R,3R)-3- 287 hidroxiciclohexil)amino)-2- 430,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((3-hidroxi-1- (trifluorometil)ciclobutil) 288 470,2 amino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-oxo-2-((1,1,1- 289 428,2 trifluoropropan-2- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((1- 290 morfolinopropan-2- 459,3 il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((2- 291 metil-1-morfolinopropan-2- 473,3 il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((2-(4- hidroxipiperidin-1- 292 459,3 il)etil)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
131 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(3,4-difluorofenil)-5-(2- ((3,4-difluorofenil)amino)- 293 2-oxoacetil)-1,2,4- 448,2 trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
N-(3,4-difluorofenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 294 413,2 (piridin-2-ilamino)acetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-5-(2- ((5-fluoropiridin-2- 295 il)amino)-2-oxoacetil)- 431,2 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
N-(3,4-difluorofenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 296 413,2 (piridin-3-ilamino)acetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida
N-(3,4-difluorofenil)-5-(2- ((6-fluoropiridin-3- 297 il)amino)-2-oxoacetil)- 431,2 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((4,4- difluorociclohexil)amino)- 2-oxoacetil)-N-(3,4- 298 454,2 difluorofenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((2- 299 morfolino-2-oxoetil)amino)- 459,2 2-oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida
132 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 300 ((2-(3-oxopiperazin-1- 458,2 il)etil)amino)acetil)-1H- pirrol-3-carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((3- 301 morfolinopropil)amino)-2- 459,3 oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1S,3R)-3-hidroxi- 2,2- 302 430,2 dimetilciclobutil)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((4- (isopropilcarbamoil) tetra- 303 hidro-2H-piran-4-il)amino)- 501,3 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((3- 304 metilisoxazol-5-il)amino)- 413,2 2-oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((5- 305 metil-1,3,4-oxadiazol-2- 414,2 il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida
133 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((1- 306 metil-1H-pyrazol-3- 412,2 il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((1-(2-hidroxietil)- 307 1H-pyrazol-3-il)amino)-2- 442,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((4- (hidroximetil)tiazol-2- 308 445,2 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 309 429,2 (piridin-2-ilamino)acetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida
N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 5-(2-((5-fluoropiridin-2- 310 il)amino)-2-oxoacetil)- 447,1 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 311 429,1 (piridin-3-ilamino)acetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida
N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 5-(2-((6-fluoropiridin-3- 312 il)amino)-2-oxoacetil)- 447,2 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
134 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 5-(2-((3,4- 313 difluorofenil)amino)-2- 464,1 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 5-(2-((4,4- difluorociclohexil)amino)- 314 470,2 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(3,4-difluorofenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- 315 metiltiazol-2-il)amino)-2- 433,1 oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- 316 metiltiazol-2-il)amino)-2- 449,1 oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 317 ((5-(trifluorometil)tiazol- 483,2 2-il)amino)acetil)-1H- pirrol-3-carboxamida
1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- (piridin-2-ilamino)acetil)- 318 431,1 N-(3,4,5-trifluorofenil)- 1H-pirrol-3-carboxamida
135 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-((5-fluoropiridin-2- il)amino)-2-oxoacetil)- 319 1,2,4-trimetil-N-(3,4,5- 449,1 trifluorofenil)-1H-pirrol- 3-carboxamida 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- (piridin-3-ilamino)acetil)- 320 431,2 N-(3,4,5-trifluorofenil)- 1H-pirrol-3-carboxamida
F F 5-(2-((6-fluoropiridin-3-
O il)amino)-2-oxoacetil)-
F N N 321 H 1,2,4-trimetil-N-(3,4,5- 449,1
O trifluorofenil)-1H-pirrol-
O HN
F N 3-carboxamida 5-(2-((3,4- difluorofenil)amino)-2- 322 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 466,1 N-(3,4,5-trifluorofenil)- 1H-pirrol-3-carboxamida 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- metiltiazol-2-il)amino)-2- 323 oxoacetil)-N-(3,4,5- 451,1 trifluorofenil)-1H-pirrol- 3-carboxamida
F 5-(2-((4,4- F difluorociclohexil)amino)-
O F N 2-oxoacetil)-1,2,4- 324 H N 472,2 O trimetil-N-(3,4,5-
F O HN F trifluorofenil)-1H-pirrol- 3-carboxamida
136 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(6-fluoropiridin-3-il)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- 325 metiltetra-hidro-2H-piran- 417,2 4-il)amino)-2-oxoacetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(2-cloropiridin-4-il)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- 326 metiltetra-hidro-2H-piran- 433,2 4-il)amino)-2-oxoacetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-((2-(2,5- dimetiltiazol-4- il)etil)amino)-2- 327 471,2 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 328 ((2-tiomorfolinoetil) 461,2 amino)acetil)-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((2- (dietilamino)etil)amino)-2- 329 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 431,3 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
F O N-(4-fluoro-3-metilfenil)-
N
N 5-(2-(((1R,3S)-3-
H 330 O hidroxiciclohexil)amino)-2- 430,2
OH O HN oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
137 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(2-cloropiridin-4-il)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((2- 331 metil-1-morfolinopropan-2- 476,2 il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((2- 332 metil-1-morfolinopropan-2- 493,2 il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 5-(2-(((1r,4r)-4-hidroxi-1- 333 metilciclohexil)amino)-2- 464,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 5-(2-(((1s,4s)-4-hidroxi-1- 334 metilciclohexil)amino)-2- 464,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-5-(2- ((4-hidroxibiciclo 335 [2,2,2]octan-1-il)amino)-2- 460,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
F
O N-(4-fluoro-3-metilfenil)-
N N H 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2-
O 336 (((1-propoxiciclohexil) 486,2
O HN O metil)amino)acetil)-1H- pirrol-3-carboxamida
138 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-(((1- aminociclohexil)metil)amino )-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro- 337 443,2 3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2-((5- fluoropiridin-2-il)amino)- 338 428,2 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-1,2,4-trimetil-5-(2- 339 oxo-2-(piridin-3- 410,2 ilamino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2-((6- fluoropiridin-3-il)amino)- 340 428,2 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((3,4-difluorofenil) amino)-2-oxoacetil)-N-(6- 341 fluoro-5-metilpiridin-3- 445,2 il)-1,2,4-trimetil-1H- pirrol-3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-1,2,4-trimetil-5-(2- 342 ((4-metiltiazol-2- 430,1 il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida
139 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-((4,4-difluorociclo hexil)amino)-2-oxoacetil)- 343 N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 451,2 3-il)-1,2,4-trimetil-1H- pirrol-3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-5-(2-(((1s,4s)-4- 344 metoxiciclohexil)amino)-2- 445,3 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(2-cloropiridin-4-il)-5- (2-(((1s,4s)-4- 345 metoxiciclohexil) amino)-2- 447,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-((2-(1H-imidazol-1- il)etil)amino)-2- 346 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 426,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 347 ((2-(tiofen-2-il)etil) 442,2 amino)acetil)-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((2-(4H-1,2,4-triazol- 3-il)etil)amino)-2- 348 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 427,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
140 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z)
N4-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,3,5-trimetil-N2-(2-metil- 349 445,1 1-morfolinopropan-2-il)-1H- pirrol-2,4-dicarboxamida
N-(6-fluoropiridin-3-il)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((2- 350 metil-1-morfolinopropan-2- 460,3 il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-1,2,4-trimetil-5-(2- ((2-metil-1- 351 474,3 morfolinopropan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((2- 352 metil-2-morfolinopropil) 473,3 amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((1- 353 metilazepan-4-il)amino)-2- 443,2 oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((1-acetilpiperidin-4- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 354 (4-fluoro-3-metilfenil)- 457,3 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
141 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((2- metil-4,5,6,7-tetra- 355 483,2 hidrobenzo[d]tiazol-7- il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((2-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2- 356 458,2 il)etil)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 5-(2-((4-hidroxibiciclo 357 [2,2,2]octan-1-il)amino)-2- 476,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1-(metoximetil) 358 ciclohexil)metil)amino)-2- 472,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((1-(hidroximetil) 359 ciclopentil)amino)-2- 430,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-((1- carbamoilciclopropil)amino) -2-oxoacetil)-N-(4-fluoro- 360 3-metilfenil)-1-(2- hidroxietil)-2,4-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
142 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (R)-5-(2-((1-amino-3,3- dimetil-1-oxobutan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 361 (4-fluoro-3-metilfenil)-1- (2-hidroxietil)-2,4- dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(5- 362 fluoropiridin-2-il)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-4-cloro-N-(4- 363 fluoro-3-metilfenil)-1,2- 408,2 dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 4-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((2- hidroxi-2- 364 422,2 metilpropil)amino)-2- oxoacetil)-1,2-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida 4-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1- hidroxi-2-metilpropan-2- 365 422,1 il)amino)-2-oxoacetil)-1,2- dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 4-cloro-5-(2-((3,3- difluoro-1-(hidroximetil) ciclobutil)amino)-2- 366 502,1 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida
143 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 4-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-(((1R,2S)- 2- 367 466,2 hidroxiciclopentil)amino)- 2-oxoacetil)-1,2-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (S)-4-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1- 368 hidroxibutan-2-il)amino)-2- 454,2 oxoacetil)-1,2-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-4-cloro-1,2- 369 dimetil-N-(3,4,5- 428,1 trifluorofenil)-1H-pirrol- 3-carboxamida 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-4-cloro-N-(3- 370 cloro-4-fluorofenil)-1,2- 426,1 dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-4-cloro-N-(6- 371 fluoro-5-metilpiridin-3- 439,2 il)-1,2-dimetil-1H-pirrol- 3-carboxamida
4-cloro-5-(2-((2-hidroxi-2- metilpropil)amino)-2- 372 oxoacetil)-1,2-dimetil-N- 444,1 (3,4,5-trifluorofenil)-1H- pirrol-3-carboxamida
144 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 4-cloro-5-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- 373 oxoacetil)-1,2-dimetil-N- 444,1 (3,4,5-trifluorofenil)-1H- pirrol-3-carboxamida 4-cloro-5-(2-(((1R,2S)-2- hidroxiciclopentil) amino)- 374 2-oxoacetil)-1,2-dimetil-N- 456,1 (3,4,5-trifluorofenil)-1H- pirrol-3-carboxamida 4-cloro-5-(2-((3,3- difluoro-1- metilciclobutil)amino)-2- 375 458,1 oxoacetil)-N-(3,4- difluorofenil)-1,2-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 4-cloro-N-(3,4-
F
O difluorofenil)-1,2-dimetil-
F N H N 5-(2-oxo-2-((1- 376 O 460,2 Cl (trifluorometil)
O HN CF3 ciclopropil)amino)acetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-4- metoxi-1,2-dimetil-5-(2- 377 oxo-2-((1-(trifluorometil) 464,3 ciclopropil)amino)acetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-4- metoxi-1,2-dimetil-5-(2- 378 oxo-2-((1-(trifluorometil) 474,2 ciclobutil)amino)acetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida
145 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-((3,3-difluoro-1-
F O metilciclobutil)amino)-2- F N N oxoacetil)-N-(3,4-
H F 379 O F 456,2 O difluorofenil)-4-metoxi- O HN 1,2-dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(3,4- 380 difluorofenil)-4-metoxi- 408,2 1,2-dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-5-(2- ((1-hidroxi-2-metilpropan- 381 2-il)amino)-2-oxoacetil)-4- 424,2 metoxi-1,2-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-5-(2- ((2-hidroxi-2-metilpropil) 382 amino)-2-oxoacetil)-4- 424,2 metoxi-1,2-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-5-(2- (((1s,4s)-4-hidroxiciclo 383 hexil)amino)-2-oxoacetil)- 449,2 4-metoxi-1,2-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-5-(2- (((1R,2S)-2-hidroxiciclo 384 pentil)amino)-2-oxoacetil)- 436,2 4-metoxi-1,2-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida
146 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (S)-N-(3,4-difluorofenil)- 5-(2-((1-hidroxibutan-2- 385 il)amino)-2-oxoacetil)-4- 424,2 metoxi-1,2-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-2-cloro-N-(4- 386 fluoro-3-metilfenil)-1,4- 481,2 dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 2-cloro-5-(2-((3,3- difluoro-1-(hidroximetil) ciclobutil)amino)-2- 387 494,1 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida 2-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((2- hidroxi-2- 388 447,2 metilpropil)amino)-2- oxoacetil)-1,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida (S)-2-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1- 389 hidroxibutan-2-il)amino)-2- 447,2 oxoacetil)-1,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida 2-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-(((1R,2S)- 2- 390 460,2 hidroxiciclopentil)amino)- 2-oxoacetil)-1,4-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
147 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 2-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1- hidroxi-2-metilpropan-2- 391 447,2 il)amino)-2-oxoacetil)-1,4- dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida F 3-(2-(terc-butilamino)-2-
O oxoacetil)-N-(3-ciano-4-
N N
N H 392 O fluorofenil)-5,6,7,8-tetra- 411,1 O HN hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 393 metilfenil)-5,6,7,8-tetra- 401,1 hidroindolizina-1- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-((2-metil-1-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5- 394 il)propil)amino)-2- 482,2 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(3-cloro-5- 395 fluorofenil)-5,6,7,8-tetra- 418,9 hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(3,4,5- 396 trifluorofenil)-5,6,7,8- 421,9 tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
148 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 3-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(3,4-difluoro- 397 5-metilfenil)-5,6,7,8- 418 tetra-hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(3,4- 398 difluorofenil)-5,6,7,8- 403,9 tetra-hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(3-cloro-4- 399 fluorofenil)-5,6,7,8-tetra- 419,9 hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(3- (difluorometil)-4- 400 435,9 fluorofenil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-(((2S,3R)-1-amino-3- hidroxi-1-oxobutan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 401 (4-fluoro-3-metilfenil)- 444,9 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida F N-(4-fluoro-3-metilfenil)-
O 3-(2-oxo-2-((1-
N
H N (trifluorometil)ciclopropil 402 O 451,9
O )amino)acetil)-5,6,7,8-
HN F tetra-hidroindolizina-1-
F F carboxamida
149 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-oxo-2-((1- (trifluorometil)ciclobutil) 403 465,9 amino)acetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((3,3-difluoro-1- metilciclobutil)amino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 404 447,9 metilfenil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-((3-metiloxetan-3- il)amino)-2-oxoacetil)- 405 413,9 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((1-amino-2-metil-1- oxopropan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 406 429,0 metilfenil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida (S)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-3-(2-oxo-2- ((1,1,1-trifluoropropan-2- 407 439,9 il)amino)acetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
150 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-3-(2-oxo-2- ((1,1,1-trifluoropropan-2- 408 440,1 il)amino)acetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-oxo-2-((1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2- 409 454,1 il)amino)acetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-((1-(hidroximetil) ciclobutil)amino)-2- 410 427,9 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- 411 416,0 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-(isopropilamino)-2- 412 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- 386,1 hidroindolizina-1- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-((2-(5-metiltiazol-2- il)propan-2-il)amino)-2- 413 483,2 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
151 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-((1-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)etil)amino)- 414 453,2 2-oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida (R)-3-(2-((2,3- dihidroxipropil)amino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 415 418,1 metilfenil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida (S)-3-(2-((2,3- dihidroxipropil)amino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 416 418,1 metilfenil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-(((2S,3S)-1,3- dihidroxibutan-2-il)amino)- 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 417 432,1 metilfenil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)-
F
O 3-(2-((1-(3-metil-1,2,4-
N N H oxadiazol-5-
O 418 il)ciclopropil)amino)-2- 466,1
O HN oxoacetil)-5,6,7,8-tetra-
O N N hidroindolizina-1- carboxamida
152 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-((2-hidroxi-2- metilpropil)amino)-2- 419 416,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-((1-(hidroximetil) ciclopropil)amino)-2- 420 414,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-(2-amino-6,7-di- hidrotiazolo[5,4-c]piridin- 5(4H)-il)-2-oxoacetil)-N- 421 (4-fluoro-3-metilfenil)- 482,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida ácido (R)-2-(2-(1-((4-
F O fluoro-3- N N metilfenil)carbamoil)-
H
O 422 5,6,7,8-tetra- 458,1 O HN hidroindolizin-3-il)-2-
O HO oxoacetamido)-3,3- dimetilbutanóico N-(3-cloro-5-fluorofenil)- 3-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- 423 436,0 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
153 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 3-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-N-(3,4,5- 424 438,1 trifluorofenil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-(3,4-difluoro-5- metilfenil)-3-(2-((1- hidroxi-2-metilpropan-2- 425 il)amino)-2-oxoacetil)- 434,2 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-3-(2- ((1-hidroxi-2-metilpropan- 2-il)amino)-2-oxoacetil)- 426 420,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- 427 435,8 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida (R)-3-(2-((3,3- difluorobutan-2-il)amino)- 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 428 436,1 metilfenil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
154 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(3-(difluorometil)-4- fluorofenil)-3-(2-((1- hidroxi-2-metilpropan-2- 429 il)amino)-2-oxoacetil)- 452,0 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida F (S)-N-(4-fluoro-3-
O metilfenil)-3-(2-((1-(3-
N N H metil-1,2,4-oxadiazol-5-
O 430 O il)etil)amino)-2- 454,1
HN O oxoacetil)-5,6,7,8-tetra-
N N hidroindolizina-1- carboxamida (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-3-(2-((1-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5- 431 il)etil)amino)-2- 454,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((3,3-difluoro-1- (hidroximetil)ciclobutil)am ino)-2-oxoacetil)-N-(4- 432 fluoro-3-metilfenil)- 464,0 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-(((2R,3R)-1,3- dihidroxibutan-2-il)amino)- 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 433 432,1 metilfenil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
155 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 3-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-2-metil- 434 414,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(3-ciano-4- fluorofenil)-2-metil- 435 425,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- 436 430,1 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((2-(3- ((dimetilamino)metil)- 1,2,4-oxadiazol-5- il)propan-2-il)amino)-2- 437 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 525,2 metilfenil)-2-metil- 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-(((1r,3r)-3- hidroxiciclobutil)amino)-2- 438 428,1 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
156 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-(((3S,4R)-4- hidroxitetra-hidrofuran-3- 439 il)amino)-2-oxoacetil)-2- 444,1 metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-(((1S,2R)-2- hidroxiciclopentil)amino)- 440 2-oxoacetil)-2-metil- 442,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((3,3-difluoro-1- (hidroximetil)ciclobutil)am ino)-2-oxoacetil)-N-(4- 441 fluoro-3-metilfenil)-2- 478,1 metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina -1- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-((1-(hidroximetil) ciclobutil)amino)-2- 442 442,1 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-((3-hidroxi-2,2- dimetilpropil)amino)-2- 443 444,1 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
157 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-((2-hidroxi-2- metilpropil)amino)-2- 444 430,1 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-((1-(hidroximetil) ciclopropil)amino)-2- 445 428,1 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida (S)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-2-metil-3-(2- ((1-(3-metil-1,2,4- 446 oxadiazol-5-il)etil)amino)- 488,0 2-oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida (R)-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-2-metil-3-(2- ((1-(3-metil-1,2,4- 447 oxadiazol-5-il)etil)amino)- 488,0 2-oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-(((2-aminotiazol-5- il)metil)amino)-2- oxoacetil)-N-(3-cloro-4- 448 fluorofenil)-2-metil- 490,0 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
158 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-(2-(((1r,3r)-3- hidroxiciclobutil)amino)-2- 449 448,1 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-(2-(((3S,4R)-4- hidroxitetra-hidrofuran-3- 450 il)amino)-2-oxoacetil)-2- 464,1 metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-(2-(((1S,2R)-2- hidroxiciclopentil)amino)- 451 2-oxoacetil)-2-metil- 462,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-(2-((1-(hidroximetil) ciclobutil)amino)-2- 452 462,1 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-(2-((1-(hidroximetil) ciclopropil)amino)-2- 453 448,0 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
159 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (R)-N-(3,4-difluorofenil)- 2-metil-3-(2-((1-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5- 454 il)etil)amino)-2- 472,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina -1- carboxamida 3-(2-(((2-aminotiazol-5- il)metil)amino)-2- oxoacetil)-N-(3,4- 455 difluorofenil)-2-metil- 474,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-3-(2- (((1r,3r)-3-hidroxi ciclobutil)amino)-2- 456 432,1 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-3-(2- (((3S,4R)-4-hidroxitetra- hidrofuran-3-il)amino)-2- 457 448,1 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-3-(2- (((1S,2R)-2-hidroxiciclo pentil)amino)-2-oxoacetil)- 458 446,1 2-metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
160 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 3-(2-((3,3-difluoro-1- (hidroximetil)ciclobutil)am ino)-2-oxoacetil)-N-(3,4- 459 difluorofenil)-2-metil- 482,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-3-(2- ((1-(hidroximetil) ciclobutil)amino)-2- 460 446,1 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-3-(2- ((3-hidroxi-2,2- dimetilpropil)amino)-2- 461 448,1 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-3-(2- ((2-hidroxi-2- metilpropil)amino)-2- 462 434,2 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-3-(2- ((1-(hidroximetil) ciclopropil)amino)-2- 463 432,1 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
161 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (S)-N-(3,4-difluorofenil)- 2-metil-3-(2-((1-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5- 464 il)etil)amino)-2- 472,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-(2-((3,3-difluoro-1- (hidroximetil)ciclobutil)am 465 ino)-2-oxoacetil)-2-metil- 498,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-(2-((3-hidroxi-2,2- dimetilpropil)amino)-2- 466 464,1 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-(2-((2-hidroxi-2- metilpropil)amino)-2- 467 450,1 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-2-metil-3-(2-oxo-2- ((1,1,1-trifluoro-2- 468 metilpropan-2- 469,2 il)amino)acetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
162 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (R)-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-2-metil- 3-(2-oxo-2-((1,1,1- 469 trifluoropropan-2- 455,2 il)amino)acetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida (S)-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-2-metil- 3-(2-oxo-2-((1,1,1- 470 trifluoropropan-2- 455,2 il)amino)acetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida (S)-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-2-metil- 3-(2-((1-(3-metil-1,2,4- 471 oxadiazol-5-il)etil)amino)- 469,2 2-oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida (R)-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-2-metil- 3-(2-((1-(3-metil-1,2,4- 472 oxadiazol-5-il)etil)amino)- 469,2 2-oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-(((2-aminotiazol-5- il)metil)amino)-2- oxoacetil)-N-(6-fluoro-5- 473 metilpiridin-3-il)-2-metil- 471,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
163 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 3-(2-((3,3-difluoro-1- (hidroximetil)ciclobutil)am ino)-2-oxoacetil)-N-(6- 474 fluoro-5-metilpiridin-3- 478,8 il)-2-metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida (S)-3-(2-(sec-butilamino)- 2-oxoacetil)-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-2-metil- 475 415,3 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-3-(2-((3-hidroxi-2,2- dimetilpropil)amino)-2- 476 445,2 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-3-(2-((2-hidroxi-2- metilpropil)amino)-2- 477 431,1 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-3-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- 478 430,9 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
164 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- 479 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida (S)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-2-metil-3-(2- oxo-2-((1,1,1- 480 trifluoropropan-2- il)amino)acetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((1-amino-2-metil-1- oxopropan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 481 metilfenil)-2-metil- 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((3,3-difluoro-1- metilciclobutil)amino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 482 metilfenil)-2-metil- 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-(((2S,3R)-1-amino-3- hidroxi-1-oxobutan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 483 (4-fluoro-3-metilfenil)-2- metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
165 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) ácido (R)-2-(2-(1-((4- fluoro-3- metilfenil)carbamoil)-2- 484 metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizin-3-il)-2- oxoacetamido)-3,3- dimetilbutanóico (R)-3-(2-((2,2-dimetil-1- (1H-tetrazol-5- il)propil)amino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 485 metilfenil)-2-metil- 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((1-carbamoil-3,3- difluorociclobutil)amino)- 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 486 metilfenil)-2-metil- 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((3,3-difluoro-1-(1H- 1,2,3-triazol-4- il)ciclobutil)amino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 487 metilfenil)-2-metil- 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
166 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 3-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(3- (difluorometil)-4- 488 fluorofenil)-2-metil- 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-2-cloro-N-(4- fluoro-3-metilfenil)- 489 433,7 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-3-(2-((1- hidroxi-2-metilpropan-2- 490 il)amino)-2-oxoacetil)- 450,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-3-(2-((1- (hidroximetil)ciclopropil)a 491 448,0 mino)-2-oxoacetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-3-(2-((1- hidroxi-2-metilpropan-2- 492 il)amino)-2-oxoacetil)- 454,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
167 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (S)-2-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-3-(2-((2-metil- 1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 493 5-il)propil)amino)-2- 516,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida (S)-2-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-3-(2-((1-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5- 494 il)etil)amino)-2- 448,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida (R)-2-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-3-(2-((1-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5- 495 il)etil)amino)-2- 448,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-3-(2-((3,3- difluoro-1-(hidroximetil) ciclobutil)amino)-2- 496 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 498,1 metilfenil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-3-(2-((2- hidroxi-2- 497 metilpropil)amino)-2- 450,0 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
168 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 2-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-3-(2-((3- hidroxi-2,2- 498 dimetilpropil)amino)-2- 464,0 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-3-(2-((1- (hidroximetil)ciclobutil)am 499 466,1 ino)-2-oxoacetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(2-((1- (hidroximetil)ciclobutil)am 500 482,0 ino)-2-oxoacetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(2-((1- (hidroximetil)ciclopropil)a 501 468,0 mino)-2-oxoacetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-3-(2-((1- (hidroximetil)ciclopropil)a 502 452,0 mino)-2-oxoacetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
169 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 3-(2-(((2-aminotiazol-5- il)metil)amino)-2- oxoacetil)-2-cloro-N-(4- 503 fluoro-3-metilfenil)- 490,0 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-3-(2-((1- (hidroximetil)ciclobutil)am 504 462,0 ino)-2-oxoacetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-3-(2-(((3S,4R)- 4-hidroxitetra-hidrofuran- 505 3-il)amino)-2-oxoacetil)- 464,0 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-3-(2-(((1S,2R)- 2- 506 hidroxiciclopentil)amino)- 462,0 2-oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-3-(2-((3,3- difluoro-1- (hidroximetil)ciclobutil) amino)-2-oxoacetil)-N-(6- 507 498,1 fluoro-5-metilpiridin-3- il)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
170 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 2-cloro-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-3-(2- ((1-hidroxi-2-metilpropan- 508 2-il)amino)-2-oxoacetil)- 451,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida (S)-2-cloro-N-(2- fluoropiridin-4-il)-3-(2- ((1-(3-metil-1,2,4- 509 oxadiazol-5-il)etil)amino)- 475,1 2-oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida (R)-2-cloro-N-(2- fluoropiridin-4-il)-3-(2- ((1-(3-metil-1,2,4- 510 oxadiazol-5-il)etil)amino)- 475,0 2-oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-3-(2-((3,3- difluoro-1- (hidroximetil)ciclobutil) amino)-2-oxoacetil)-N-(2- 511 485,0 fluoropiridin-4-il)- 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(2-fluoropiridin- 4-il)-3-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- 512 437,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
171 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 2-cloro-N-(3-cloro-4- F fluorofenil)-3-(2-
O Cl N (((3S,4R)-4-hidroxitetra-
H N 513 O HO hidrofuran-3-il)amino)-2- 484,0 Cl
O HN oxoacetil)-5,6,7,8-tetra-
O hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(2- (((1S,2R)-2- 514 hidroxiciclopentil)amino)- 482,0 2-oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(2-((3,3- difluoro-1-(hidroximetil) 515 ciclobutil)amino)-2- 518,0 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida (S)-2-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-3-(2-((1-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5- 516 il)etil)amino)-2- 492,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida (R)-2-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-3-(2-((1-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5- 517 il)etil)amino)-2- 492,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
172 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 2-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-3-(2- (((3S,4R)-4-hidroxitetra- 518 hidrofuran-3-il)amino)-2- 468,0 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-3-(2- (((1S,2R)-2- 519 hidroxiciclopentil)amino)- 466,1 2-oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-3-(2-((3,3- difluoro-1-(hidroximetil) ciclobutil) amino)-2- 520 oxoacetil)-N-(3,4- 502,0 difluorofenil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida (S)-2-cloro-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-3-(2- ((1-(3-metil-1,2,4- 521 oxadiazol-5-il)etil)amino)- 489,1 2-oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida (R)-2-cloro-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-3-(2- ((1-(3-metil-1,2,4- 522 oxadiazol-5-il)etil)amino)- 489,1 2-oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
173 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (S)-2-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(2-((1-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5- 523 il)etil)amino)-2- 508,0 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida (R)-2-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(2-((1-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5- 524 il)etil)amino)-2- 508,0 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-3-(2- ((3-hidroxi-2,2- 525 dimetilpropil) amino)-2- 465,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(2-fluoropiridin- 4-il)-3-(2-((3-hidroxi-2,2- dimetilpropil)amino)-2- 526 451,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(2-((3- hidroxi-2,2-dimetilpropil) 527 amino)-2-oxoacetil)- 484,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
174 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 2-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-3-(2-((3- hidroxi-2,2-dimetilpropil) 528 amino)-2-oxoacetil)- 468,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-3-(2- ((2-hidroxi-2- 529 metilpropil)amino)-2- 451,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(2-fluoropiridin- 4-il)-3-(2-((2-hidroxi-2- metilpropil)amino)-2- 530 437,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(2- (((1r,3r)-3- 531 hidroxiciclobutil)amino)-2- 468,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-3-(2-((2- hidroxi-2- 532 metilpropil)amino)-2- 470,0 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
175 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 2-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-3-(2- (((1r,3r)-3-hidroxiciclo 533 butil) amino)-2-oxoacetil)- 452,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-3-(2-((2- hidroxi-2- 534 metilpropil)amino)-2- 454,1 oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(3-cloro-4- 535 fluorofenil)-2,3-di-hidro- 406,1 1H-pirrolizina-7- carboxamida 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 536 metilfenil)-2,3-di-hidro- 386,2 1H-pirrolizina-7- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((1-hidroxi-2- 537 metilpropan-2-il)amino)-2- 401,9 oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida 5-(2-amino-2-oxoacetil)-N- (3-cloro-4-fluorofenil)-6- 538 metil-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida
176 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-6-cloro-N-(4- 539 fluoro-3-metilfenil)-2,3- 420,2 di-hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida 6-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1- hidroxi-2-metilpropan-2- 540 436,0 il)amino)-2-oxoacetil)-2,3- di-hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida 6-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1- (hidroximetil)ciclobutil)am 541 448,1 ino)-2-oxoacetil)-2,3-di- hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida 6-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1- (hidroximetil)ciclopropil)a 542 434,1 mino)-2-oxoacetil)-2,3-di- hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida (S)-6-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((2-metil- 1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 543 502,0 5-il)propil)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida (R)-6-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((2-metil- 1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 544 502,0 5-il)propil)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida
177 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (S)-6-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5- 545 474,0 il)etil)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida (R)-6-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((1-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5- 546 474,0 il)etil)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida 6-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-(((1S,2R)- 2- 547 hidroxiciclopentil)amino)- 448,1 2-oxoacetil)-2,3-di-hidro- 1H-pirrolizina-7- carboxamida 6-cloro-5-(2-((3,3- difluoro-1- (hidroximetil)ciclobutil) 548 amino)-2-oxoacetil)-N-(4- 484,0 fluoro-3-metilfenil)-2,3- di-hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida 6-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((3- hidroxi-2,2- 549 450,0 dimetilpropil)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida
178 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 6-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-((2- hidroxi-2- 550 436,1 metilpropil)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida 6-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-5-(2- (((1r,3r)-3- 551 hidroxiciclobutil) amino)- 437,9 2-oxoacetil)-2,3-di-hidro- 1H-pirrolizina-7- carboxamida 5-(2-(((2-aminotiazol-5- il)metil)amino)-2- oxoacetil)-6-cloro-N-(4- 552 476,0 fluoro-3-metilfenil)-2,3- di-hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida (S)-6-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-5-(2-((1-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5- 553 494,0 il)etil)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida (R)-6-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-5-(2-((1-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5- 554 494,0 il)etil)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida
179 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 6-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-5-(2- (((1r,3r)-3- 555 454,1 hidroxiciclobutil)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida 6-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-5-(2-((3- hidroxi-2,2-dimetilpropil) 556 470,0 amino)-2-oxoacetil)-2,3-di- hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida 6-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-5-(2-((2- hidroxi-2- 557 456,0 metilpropil)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida 6-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-5-(2-((1- (hidroximetil)ciclobutil)am 558 452,0 ino)-2-oxoacetil)-2,3-di- hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida 6-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-5-(2-((3- hidroxi-2,2-dimetilpropil) 559 454,0 amino)-2-oxoacetil)-2,3-di- hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida
180 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 6-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-5-(2-((2- hidroxi-2- 560 440,1 metilpropil)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida 6-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-5-(2-((1- (hidroximetil)ciclopropil)a 561 438,1 mino)-2-oxoacetil)-2,3-di- hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida 5-(2-(((2-aminotiazol-5- il)metil)amino)-2- oxoacetil)-6-cloro-N-(3- 562 495,9 cloro-4-fluorofenil)-2,3- di-hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida 6-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-5-(2- (((3S,4R)-4-hidroxitetra- 563 470,0 hidrofuran-3-il)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida 6-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-5-(2- (((1S,2R)-2- 564 hidroxiciclopentil)amino)- 468,0 2-oxoacetil)-2,3-di-hidro- 1H-pirrolizina-7- carboxamida
181 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 6-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-5-(2-((1- (hidroximetil)ciclobutil)am 565 468,0 ino)-2-oxoacetil)-2,3-di- hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida 6-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-5-(2-((1- (hidroximetil)ciclopropil)a 566 454,0 mino)-2-oxoacetil)-2,3-di- hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida (R)-6-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-5-(2-((1-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5- 567 478,1 il)etil)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida (S)-6-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-5-(2-((1-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5- 568 478,0 il)etil)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida
F 5-(2-(((2-aminotiazol-5-
O il)metil)amino)-2-
F N N
H O oxoacetil)-6-cloro-N-(3,4- 569 Cl 480,1 O HN difluorofenil)-2,3-di-
S NH 2 hidro-1H-pirrolizina-7-
N carboxamida
182 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 6-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-5-(2- (((3S,4R)-4-hidroxitetra- 570 454,1 hidrofuran-3-il)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida 6-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-5-(2- (((1S,2R)-2-hidroxiciclo 571 452,0 pentil) amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida 6-cloro-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-(((3S,4R)- 4-hidroxitetra-hidrofuran- 572 450,0 3-il)amino)-2-oxoacetil)- 2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida 6-cloro-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-5-(2- oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2- 573 metilpropan-2- 475,0 il)amino)acetil)-2,3-di- hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida (S)-6-cloro-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-5-(2- oxo-2-((1,1,1- 574 trifluoropropan-2- 461,1 il)amino)acetil)-2,3-di- hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida
183 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 6-cloro-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-5-(2- ((1-hidroxi-2-metilpropan- 575 437,1 2-il)amino)-2-oxoacetil)- 2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida (R)-6-cloro-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-5-(2- oxo-2-((1,1,1- 576 trifluoropropan-2- 461,0 il)amino)acetil)-2,3-di- v hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida 6-cloro-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-5-(2- ((3-hidroxi-2,2- 577 451,1 dimetilpropil)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida 6-cloro-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-5-(2- ((2-hidroxi-2- 578 437,1 metilpropil)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida 6-cloro-5-(2-((3,3- difluoro-1- (hidroximetil)ciclobutil) 579 amino)-2-oxoacetil)-N-(6- 485,1 fluoro-5-metilpiridin-3- il)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida
184 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 6-cloro-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-5-(2-((3,3- difluoro-1-(hidroximetil) 580 504,0 ciclobutil)amino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida 6-cloro-5-(2-((3,3- difluoro-1- (hidroximetil)ciclobutil) 581 amino)-2-oxoacetil)-N-(3,4- 488,0 difluorofenil)-2,3-di- hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida 6-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(3-ciano-4- fluorofenil)-3,4-di-hidro- 582 412,8 1H-pirrolo[2,1- c][1,4]oxazina-8- carboxamida 6-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-3,4-di-hidro- 583 401,9 1H-pirrolo[2,1- c][1,4]oxazina-8- carboxamida 7-cloro-N-(3,4- difluorofenil)-6-(2-((1- (hidroximetil)ciclobutil)am 584 ino)-2-oxoacetil)-3,4-di- 468,0 hidro-1H-pirrolo[2,1- c][1,4]oxazina-8- carboxamida
185 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 6-(2-((2-metil-1- (metilamino)-1-oxopropan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 585 (3,4,5-trifluorofenil)-3,4- di-hidro-1H-pirrolo[2,1- c][1,4]oxazina-8- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 6-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- 586 oxoacetil)-7-metil-3,4-di- hidro-1H-pirrolo[2,1- c][1,4]oxazina-8- carboxamida 6-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-8-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)-3,4- 587 501,0 di-hidropirrolo[1,2- a]pirazina-2(1H)- carboxilato de terc-butila 6-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 588 metilfenil)-1,2,3,4-tetra- 401,0 hidropirrolo[1,2- a]pirazina-8-carboxamida 6-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-2- 589 479,0 (metilsulfonil)-1,2,3,4- tetra-hidropirrolo[1,2- a]pirazina-8-carboxamida
186 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 2-acetil-6-(2-(terc- butilamino)-2-oxoacetil)-N- (4-fluoro-3-metilfenil)- 590 443,0 1,2,3,4-tetra-hidropirrolo [1,2-a]pirazina-8- carboxamida 2-acetil-N-(3,4-difluoro-5- metilfenil)-6-(2-((1- hidroxi-2-metilpropan-2- 591 il)amino)-2-oxoacetil)-7- metil-1,2,3,4-tetra- hidropirrolo[1,2- a]pirazina-8-carboxamida 6-(2-((1-(1H-1,2,3-triazol- 4-il)ciclopropil)amino)-2- oxoacetil)-N-(3,4-difluoro- 592 5-metilfenil)-2,7-dimetil- 1,2,3,4-tetra-hidropirrolo [1,2-a]pirazina-8- carboxamida 3-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(3-cloro-4- 593 fluorofenil)-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirrolo[1,2- a]azepina-1-carboxamida N-(3-cloro-4-fluorofenil)- 3-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- 594 oxoacetil)-2-metil-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirrolo[1,2- a]azepina-1-carboxamida
187 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((1- 595 (morfolinometil)ciclopentil 499,3 )amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((1- 596 (morfolinometil)ciclohexil) 513,3 amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((1-(4- hidroxipiperidin-1-il)-2- 597 metil-1-oxopropan-2- 501,3 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((6-hidroxispiro 598 [3,3]heptan-2-il)amino)-2- 442,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((1-(hidroximetil) 599 ciclohexil)amino)-2- 444,1 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(3-clorofenil)-5-(2-((1- hidroxi-2-metilpropan-2- 600 il)amino)-2-oxoacetil)- 406,2 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
188 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(3-clorofenil)-1,2,4- trimetil-5-(2-((2-metil-1- 601 morfolinopropan-2- 475,2 il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(3-clorofenil)-5-(2- (((1s,4s)-4-hidroxi 602 ciclohexil)amino)-2- 432,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (R)-N-(3-clorofenil)-1,2,4- trimetil-5-(2-oxo-2- 603 ((1,1,1-trifluoropropan-2- 430,1 il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(3-clorofenil)-1,2,4- trimetil-5-(2-oxo-2-((4- (trifluorometil)tetra- 604 486,1 hidro-2H-piran-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-oxo-2-((4-((1,1,1- trifluoropropan-2- 605 555,1 il)carbamoil)tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(6-fluoro-5-metilpiridin- 3-il)-1,2,4-trimetil-5-(2- ((2-metil-4,5,6,7-tetra- 606 484,2 hidrobenzo[d]tiazol-7- il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida
189 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(2-fluoropiridin-4-il)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((2- metil-4,5,6,7-tetra- 607 470,2 hidrobenzo[d]tiazol-7- il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((5-hidroxitetra- hidro-2H-piran-3-il)amino)- 608 432,2 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((1- 609 metil-2-oxopiperidin-4- 443,2 il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida
5-(2-((2,6-dioxopiperidin- 4-il)amino)-2-oxoacetil)-N- 610 (4-fluoro-3-metilfenil)- 443,2 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-oxo-2-((5- 611 415,2 oxopirrolidin-3- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida 5-(2-((1-acetil-4- metilpiperidin-4-il)amino)- 612 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 471,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
190 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- metil-1- 613 507,2 (metilsulfonil)piperidin-4- il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-etil-4-(2-(4-((4-fluoro- 3-metilfenil)carbamoil)- 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 614 500,3 il)-2-oxoacetamido)-4- metilpiperidina-1- carboxamida N-(3-clorofenil)-5-(2- (((1r,4r)-4-hidroxi-1- 615 metilciclohexil)amino)-2- 446,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-5-(2- ((1-(hidroximetil) 616 ciclohexil)amino)-2- 448,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((3-hidroxi-2,3- 617 dimetilbutan-2-il)amino)-2- 432,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1S,3S)-3- 618 hidroxiciclohexil)amino)-2- 430,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
191 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1r,3r)-3-hidroxi-1- 619 metilciclobutil)amino)-2- 416,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1S,3S)-3-hidroxi-7- oxaspiro[3,5]nonan-1- 620 472,2 il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (R)-5-(2-((4,4-dimetil-5- oxopirrolidin-3-il)amino)- 621 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 443,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- metil-1,1-dioxidotetra- 622 478,2 hidro-2H-tiopiran-4- il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida F 5-(2-((2,2-dimetil-1,1-
O dioxidotetra-hidro-2H-
N N H tiopiran-4-il)amino)-2- 623 O 492,2 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-
O HN O
S O metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-((8,8-dioxido-8- tiabiciclo[3,2,1]octan-3- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 624 490,2 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
192 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((2- metil-4,5,6,7-tetra- 625 483,2 hidrobenzo[d]tiazol-4- il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((2-oxo-1,2,3,4-tetra- 626 477,2 hidroquinolin-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida (R)-N-(2-cloro-6- metilpiridin-4-il)-1,2,4- trimetil-5-(2-oxo-2- 627 445,1 ((1,1,1-trifluoropropan-2- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(2-cloro-6-metilpiridin- 4-il)-5-(2-(((1s,4s)-4- 628 hidroxiciclohexil)amino)-2- 447,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 629 (((1s,4s)-4-(prop-2-in-1- 468,3 iloxi)ciclohexil)amino)acet il)-1H-pirrol-3-carboxamida
193 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z)
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((1-(3-(piridin-4-il)- 630 559,2 1,2,4-oxadiazol-5- il)ciclohexil)amino)acetil) -1H-pirrol-3-carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((1-(3-(pirazin-2-il)- 631 560,1 1,2,4-oxadiazol-5- il)ciclohexil)amino)acetil) -1H-pirrol-3-carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((1-(5- metil-1,2,4-oxadiazol-3- 632 496,2 il)ciclohexil)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 633 ((1-(tiofen-2- 496,2 il)ciclohexil)amino)acetil) -1H-pirrol-3-carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((1-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4- 634 564,2 oxadiazol-3- il)ciclohexil)amino)acetil) -1H-pirrol-3-carboxamida
194 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z)
F O N-(4-fluoro-3-metilfenil)- N N 1,2,4-trimetil-5-(2-((1-(4-
H O metiltiazol-2- 635 497,2 O HN il)ciclopentil)amino)-2-
S N oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((1-(1H-tetrazol-5- il)ciclopentil)amino)-2- 636 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 468,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-((1-(5-ciclopropil- 1,2,4-oxadiazol-3- il)ciclopentil)amino)-2- 637 508,1 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(2-cloro-6-metilpiridin- 4-il)-1,2,4-trimetil-5-(2- oxo-2-((4- 638 (trifluorometil)tetra- 501,2 hidro-2H-piran-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida (R)-5-(2-((1- acetilpiperidin-3- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 639 457,2 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
195 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-((1-(metilsulfonil) 640 493,2 piperidin-3-il)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida (S)-5-(2-((1- acetilpiperidin-3- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 641 457,2 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (S)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-((1-(metilsulfonil) 642 493,2 piperidin-3-il)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-(((1R,5S,6s)-3-acetil- 3-azabiciclo[3,1,0]hexan-6- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 643 455,2 (4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2- (((1R,5S,6s)-3- 644 (metilsulfonil) -3- 491,2 azabiciclo[3,1,0]hexan-6- il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida
196 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-((1-acetil-3- metilazetidin-3-il)amino)- 645 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 443,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 646 ((2-(tiofen-3-il)etil) 442,2 amino)acetil)-1H-pirrol-3- carboxamida
F O N-(4-fluoro-3-metilfenil)- N N 5-(2-((2-hidroxi-2-(tiofen-
H
O 647 2-il)propil)amino)-2- 472,2
O HN oxoacetil)-1,2,4-trimetil- HO S 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((2-hidroxi-2-(tiofen- 648 3-il)etil)amino)-2- 458,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-((2-(2,4- dioxotiazolidin-3- il)etil)amino)-2- 649 475,1 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((2-(5- metil-3-oxo-2,3-di-hidro- 650 1H-pyrazol-4- 456,2 il)etil)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida
197 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((2- metil-1-(4-metilpiperazin- 651 486,3 1-il)propan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((1- 652 (oxetan-3-il)piperidin-4- 471,3 il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((1-(tetra-hidro-2H-piran- 653 499,3 4-il)piperidin-4-il)amino) acetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((1-(tetra-hidro-2H- 654 515,3 tiopiran-4-il)piperidin-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 655 ((1-(tiofen-2-il)piperidin- 497,3 4-il)amino)acetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 656 ((1-(tiazol-2-il)piperidin- 498,2 4-il)amino)acetil)-1H- pirrol-3-carboxamida
198 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((1-(piridin-2- 657 492,3 il)piperidin-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((1-(pyrimidin-2- 658 493,3 il)piperidin-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((1-(pirazin-2- 659 493,3 il)piperidin-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((1-(pyridazin-3- 660 493,3 il)piperidin-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida 5-(2-((1-((4-(4- clorofenil)piperazin-1- il)metil)ciclopropil)amino) 661 -2-oxoacetil)-N-(4-fluoro- 580,3 3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
199 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((1-(piridin-4- 662 492,3 il)piperidin-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- ((1-(piridin-3- 663 492,3 il)piperidin-4- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida (R)-5-(2-((1-acetil pirrolidin-3-il)amino)-2- 664 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 443,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-((1-(metilsulfonil) 665 479,2 pirrolidin-3-il)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida (S)-5-(2-((1-acetil pirrolidin-3-il)amino)-2- 666 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 443,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (S)-N-(4-fluoro-3-metil fenil)-1,2,4-trimetil-5-(2- ((1- 667 479,2 (metilsulfonil)pirrolidin - 3-il)amino)-2-oxoacetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida
200 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-(((1s,3s)-3- acetamidociclobutil)amino)- 668 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 443,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2- (((1s,3s)-3-(metil 669 sulfonamido) 479,2 ciclobutil)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-(((1r,3r)-3- acetamidociclobutil)amino)- 670 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 443,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (S)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-oxo-2-((2- 671 415,2 oxopirrolidin-3- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-oxo-2-((2- 672 415,2 oxopirrolidin-3- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-oxo-2-((2- 673 429,2 oxopiperidin-3- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida
201 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) F 5-(2-((6-fluoro-2-oxo-1,2-
O di-hidropiridin-4-
N N H il)amino)-2-oxoacetil)-N-
O 674 O 443,2 O (4-fluoro-3-metilfenil)-
HN NH 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-
F carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1r,4r)-4- (hidroximetil)ciclohexil)am 675 444,2 ino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1s,4s)-4- (hidroximetil)ciclohexil)am 676 444,2 ino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1r,4r)-4-(2- hidroxipropan-2- 677 472,2 il)ciclohexil)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((1-hidroxi-1,3-di- hidrobenzo[c][1,2]oxaborol- 678 464,2 5-il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((4,4-dimetil-2- oxopirrolidin-3-il)amino)- 679 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 443,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
202 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((7- metil-6-oxo-5- 680 455,2 azaspiro[2,4]heptan-7- il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((4-((1-hidroxi-2- metilpropan-2- 681 il)carbamoil)tetra-hidro- 531,3 2H-piran-4-il)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (S)-5-(2-((4-(sec- butilcarbamoil)tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)-2- 682 515,3 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-((4-(((1s,3s)-3- hidroxi-1- metilciclobutil)carbamoil)t 683 543,3 etra-hidro-2H-piran-4- il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (R)-N-(3-cloro-5- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-oxo-2-((5- 684 431,2 oxopirrolidin-3- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida
203 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(3-cloro-5-metilfenil)-5- (2-(((1s,4s)-4- 685 hidroxiciclohexil)amino)-2- 446,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (R)-N-(3-cloro-5- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-oxo-2-((1,1,1- 686 444,1 trifluoropropan-2- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida
N-(3-cloro-5-metilfenil)-5- (2-(((1r,4r)-4-hidroxi-1- 687 metilciclohexil)amino)-2- 460,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
N-(3-cloro-5-metilfenil)-5- (2-(((1R,3R)-3- 688 hidroxiciclohexil)amino)-2- 446,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(3-clorofenil)-5-(2- (((1R,3R)-3- 689 hidroxiciclohexil)amino)-2- 432,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(3-(difluorometil)fenil)- 5-(2-(((1s,4s)-4- 690 hidroxiciclohexil)amino)-2- 448,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
204 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- metil-1-(pyrimidin-2- 691 507,3 il)piperidin-4-il)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- metil-1-(1-metil-1H- 692 pyrazole-5- 537,2 carbonil)piperidin-4- il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- metil-1-(1-metil-1H- 693 pyrazole-4- 537,2 carbonil)piperidin-4- il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((1- 694 metilciclohex-3-en-1- 426,2 il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((3aS,4R,6S,6aR)-6-
F O
N N hidroxi-2,2-dimetiltetra-
H O OH hidro-4H-ciclopenta 695 488,2 O HN [d][1,3]dioxol-4-il)amino)-
O O 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
205 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 1-etil-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-(((1r,4r)- 4-hidroxi-1-metilciclo 696 458,3 hexil)amino)-2-oxoacetil)- 2,4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(3-(difluorometil)fenil)- 5-(2-(((1r,4r)-4- 697 hidroxiciclohexil)amino)-2- 448,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-((1-(1H-tetrazol-5- il)ciclopentil)amino)-2- oxoacetil)-N-(3,4- 698 472,1 difluorofenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- metil-1-(tiazol-2- 699 512,3 il)piperidin-4-il)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida N-(3-(difluorometil)fenil)- 5-(2-(((1r,4r)-4-hidroxi-1- 700 metilciclohexil)amino)-2- 462,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(3-(difluorometil)fenil)- 5-(2-(((1s,4s)-4-hidroxi-1- 701 metilciclohexil)amino)-2- 462,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
206 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-(((3S,4R)-3,4- dihidroxi-1- metilciclohexil)amino)-2- 702 460,2 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida 5-(2-(((3R,4S)-3,4- dihidroxi-1- metilciclohexil)amino)-2- 703 460,2 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(3-(difluorometil)fenil)- 5-(2-(((1R,3R)-3- 704 hidroxiciclohexil)amino)-2- 448,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(3-(difluorometil)fenil)- 5-(2-(((1s,3s)-3-hidroxi-1- 705 metilciclobutil)amino)-2- 434,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-5-(2- (((1r,4r)-4-hidroxi-1- 706 metilciclohexil)amino)-2- 448,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-4-(2- (4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)- 707 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2- 584,2 il)-2-oxoacetamido)-4- metilpiperidina-1- carboxamida
207 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-((1-(3- (difluorometil)-1-metil-1H- pyrazole-4-carbonil)-4- 708 metilpiperidin-4-il)amino)- 587,3 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- metil-1-(1H-pyrazole-4- 709 523,2 carbonil)piperidin-4- il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida (R)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 5-(2-oxo-2-((4-oxo-5- 710 441,2 azaspiro[2,4]heptan-7- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2- (((3R,4R)-4-morfolinotetra- 711 487,2 hidrofuran-3-il)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida
N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- (((1R,2S,3R,4S)-2,3,4- 712 448,2 trihidroxiciclopentil)amino )acetil)-1H-pirrol-3- carboxamida
208 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 5-(2-(((4R,5S)-4,5- dihidroxicicloheptil)amino) -2-oxoacetil)-N-(4-fluoro- 713 460,2 3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((1,4-dioxepan-6- il)amino)-2-oxoacetil)-N- 714 (4-fluoro-3-metilfenil)- 432,1 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- metil-1-(pirazin-2- 715 507,3 il)piperidin-4-il)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida 5-(2-((1-ciclopropil-1-(5- metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)etil)amino)-2- 716 482,2 oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- metil-1-(pyrimidin-4- 717 507,3 il)piperidin-4-il)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida
5-(2-((1-(difluorometoxi)- 2-metilpropan-2-il)amino)- 718 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- 454,2 metilfenil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida
209 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-((4- metil-1-(pyrazolo[1,5- 719 a]pyrimidine-3- 574,3 carbonil)piperidin-4- il)amino)-2-oxoacetil)-1H- pirrol-3-carboxamida N-(3-(difluorometil)fenil)- 5-(2-(((1r,3r)-3-hidroxi-1- 720 metilciclobutil)amino)-2- 434,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(3-(difluorometil)fenil)- 5-(2-(((1R,3R)-3- hidroxiciclopentil)amino)- 721 434,2 2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 5-(2-(((1S,3R)-3-hidroxi-1- 722 metilciclopentil)amino)-2- 430,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)-
F O 5-(2-(((1S,3S)-3-hidroxi-1-
N N
H 723 O metilciclopentil)amino)-2- 430,2 O HN OH oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida N-(4-fluorofenil)-5-(2- (((1s,4s)-4-hidroxiciclo 724 hexil)amino)-2-oxoacetil)- 416,2 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida
210 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (R)-N-(4-fluorofenil)- 1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2- 725 ((1,1,1-trifluoropropan-2- 414,2 il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(5-cloropiridin-3-il)-5- (2-(((1s,4s)-4- 726 hidroxiciclohexil)amino)-2- 433,2 oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (R)-N-(5-cloropiridin-3- il)-1,2,4-trimetil-5-(2- oxo-2-((1,1,1- 727 431,1 trifluoropropan-2- il)amino)acetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)-
F
O 1,2,4-trimetil-5-(2-((4-
N N H metil-1-(pyridazin-3- 728 O 507,3
O il)piperidin-4-il)amino)-2-
HN N N N oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida (S)-3-(2-(sec-butilamino)- 2-oxoacetil)-2-cloro-N-(6- fluoro-5-metilpiridin-3- 729 435,1 il)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 2-cloro-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-3-(2- oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2- 730 metilpropan-2- 489,0 il)amino)acetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
211 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) (S)-2-cloro-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-3-(2- oxo-2-((1,1,1- 731 trifluoropropan-2- 475,1 il)amino)acetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida (R)-2-cloro-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-3-(2- oxo-2-((1,1,1- 732 trifluoropropan-2- 475,1 il)amino)acetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida (S)-5-(2-(sec-butilamino)- 2-oxoacetil)-6-cloro-N-(6- 733 fluoro-5-metilpiridin-3- 421,0 il)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida 5-(2-(((2-aminotiazol-5- il)metil)amino)-2- oxoacetil)-6-cloro-N-(6- 734 477,0 fluoro-5-metilpiridin-3- il)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida (R)-6-cloro-N-(6-fluoro-5- metilpiridin-3-il)-5-(2- ((1-(3-metil-1,2,4- 735 oxadiazol-5-il)etil)amino)- 475,1 2-oxoacetil)-2,3-di-hidro- 1H-pirrolizina-7- carboxamida
212 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) F N (S)-6-cloro-N-(6-fluoro-5-
O metilpiridin-3-il)-5-(2-
N N H ((1-(3-metil-1,2,4- Cl O 736 oxadiazol-5-il)etil)amino)- 475,1
O HN
O 2-oxoacetil)-2,3-di-hidro- N N 1H-pirrolizina-7- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-(((1s,4s)-4-hidroxi-1- metilciclohexil)amino)-2- 737 470,2 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida Ácido (4-(2-(1-((3,4- difluorofenil)carbamoil)-2- metil-5,6,7,8-tetra- 738 482,1 hidroindolizin-3-il)-2- oxoacetamido)fenil) borônico N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 2-metil-3-(2-oxo-2- (piridin-3-ilamino)acetil)- 739 435,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 3-(2-(((1r,4r)-4-hidroxi-4- metilciclohexil)amino)-2- 740 470,2 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
213 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 3-(2-((2-aminoetil)amino)- 2-oxoacetil)-N-(3,4- difluorofenil)-2-metil- 741 405,1 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(3,4-difluorofenil)-2- metil-3-(2-((4- metilpiperidin-4-il)amino)- 742 459,2 2-oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((1-(2H-tetrazol-5- il)ciclopentil)amino)-2- oxoacetil)-N-(3,4- 743 difluorofenil)-2-metil- 498,2 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida N-(3,3- difluorociclopentil)-3-(2- ((1-(hidroximetil) 744 ciclobutil)amino)-2- 438,3 oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((1- (hidroximetil)ciclobutil)am ino)-2-oxoacetil)-2-metil- 745 N-(1-metilciclopentil)- 416,3 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
214 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-ciclopentil-3-(2-((1- (hidroximetil)ciclobutil)am ino)-2-oxoacetil)-2-metil- 746 402,3 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((1- (hidroximetil)ciclobutil)am ino)-2-oxoacetil)-2-metil- 748 N-(1-metil-1H-pyrazol-3- 414,2 il)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((1-(hidroximetil) ciclobutil)amino)-2- oxoacetil)-2-metil-N-(5- 749 (trifluorometil)tiazol-2- 485,1 il)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((1-(hidroximetil) ciclobutil)amino)-2- oxoacetil)-2-metil-N-(5- 750 431,2 metiltiazol-2-il)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((1-(hidroximetil) ciclobutil)amino)-2- oxoacetil)-2-metil-N- 751 417,2 (tiazol-2-il)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida
215 / 313
ESI-MS x.
Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) N-(3,3- difluorociclopentil)-3-(2- ((1-hidroxi-2-metilpropan- 752 2-il)amino)-2-oxoacetil)-2- 426,2 metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-2-metil-N-(1- 753 404,3 metilciclopentil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida N-ciclopentil-3-(2-((1- hidroxi-2-metilpropan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-2- 754 390,2 metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-2-metil-N-(1- 756 metil-1H-pyrazol-3-il)- 402,2 5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-2-metil-N-(5- 757 (trifluorometil)tiazol-2- 473,2 il)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1- carboxamida
216 / 313 ESI-MS x. Estrutura Nome químico (M+H)+ (m/z) 3-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-2-metil-N-(5- 758 419,2 metiltiazol-2-il)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida 3-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-2-metil-N- 759 405,1 (tiazol-2-il)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1- carboxamida Formas adicionais de compostos reveladas aqui Isômeros/Estereoisômeros
[0098] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui existem como isômeros geométricos. Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui possuem uma ou mais ligações duplas. Os compostos apresentados aqui incluem todos os isômeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), e zusammen (Z), assim como misturas correspondentes dos mesmos. Em algumas situações, os compostos descritos aqui possuem um ou mais centros quirais e cada centro existe na configuração R, ou configuração S. Os compostos descritos aqui incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas, e epiméricas, assim como as misturas correspondentes das mesmas. Em modalidades adicionais dos compostos e métodos providos aqui, misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros, resultantes de uma etapa única preparativa, combinação, ou interconversão são utilizáveis para as aplicações descritas aqui. Em algumas modalidades,
217 / 313 os compostos descritos aqui são preparados como seus estereoisômeros individuais por reação de uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando enantiômeros opticamente puros. Em algumas modalidades, complexos dissociáveis são preferidos. Em algumas modalidades, os diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e são separados levando vantagem destas dissimilaridades. Em algumas modalidades, os diastereômeros são separados por cromatografia quiral, ou preferivelmente, por técnicas de separação/resolução com base em diferenças em solubilidade. Em algumas modalidades, o enantiômero opticamente puro é, então, recuperado, junto com o agente de resolução, por qualquer meio prático que não resultaria em racemização. Compostos marcados
[0099] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui existem em suas formas isotopicamente marcadas. Em algumas modalidades, os métodos revelados aqui incluem métodos de tratamento de doenças por administração de tais compostos isotopicamente marcados. Em algumas modalidades, os métodos revelados aqui incluem métodos de tratamento de doenças por administração de tais compostos isotopicamente marcados como composições farmacêuticas. Assim, em algumas modalidades, os compostos revelados aqui incluem compostos isotopicamente marcados, que são idênticos aos recitados aqui, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou membro de massa
218 / 313 diferente da massa atômica ou membro de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos revelados aqui incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloreto, como 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36Cl, respectivamente. Compostos descritos aqui, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou estereoisômeros dos mesmos, que contêm os acima mencionados isótopos e/ou outros isótopos de outros átomos, estão dentro do escopo desta invenção. Alguns compostos isotopicamente marcados, por exemplo os em que os isótopos radioativos, como 3H e 14C, são incorporados, são utilizáveis em fármacos e/ou ensaios de distribuição de tecido de substrato. Isótopos tritiados, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, substituição com isótopos pesados como deutério, isto é, 2H, produz algumas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas.
[00100] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui são marcados por outros meios, incluindo, mas não limitados a, o uso de cromóforos ou porções fluorescentes, marcadores bioluminescentes, ou marcadores quimioluminescentes. Sais farmaceuticamente aceitáveis
[00101] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui existem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos revelados aqui incluem métodos de tratamento de doenças por administração de tais
219 / 313 sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos revelados aqui incluem métodos de tratamento de doenças por administração de tais sais farmaceuticamente aceitáveis como composições farmacêuticas.
[00102] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui possuem grupos ácidos ou básicos e, assim, reagem com qualquer uma de várias bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, estes sais são preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos revelados aqui, ou um solvato, ou estereoisômero do mesmo, ou reagindo separadamente um composto purificado em sua forma livre com um ácido ou base apropriado, e isolando os sais assim formados.
[00103] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais preparados por reação dos compostos descritos aqui com um mineral, ácido orgânico ou base inorgânica, tais sais incluindo acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, butin-1,4-dioato, canforato, canforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloreto, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco- heptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hexina-1,6-dioato, hidroxibenzoato, cloridrato de γ-hidroxibutirato, bromidrato, iodidrato, 2- hidroxietanossulfonato, iodeto, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanossulfonato, metafosfato de mandelato, metanossulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
220 / 313 mono-hidrogenofosfato, 1-naptalenossulfonato, 2- naptalenossulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirossulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanossulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilatoundeconato e xilenossulfonato.
[00104] Além disso, os compostos descritos aqui podem ser preparados como sais farmaceuticamente aceitáveis formados por reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não limitados a, ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e ácido metafosfórico e similares; e ácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido arilsulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2,2,2]oct-2-eno- 1-carboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 4,4’-metilenobis- (3-hidroxi-2-eno-1 -carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido
221 / 313 hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico e ácido mucônico. Em algumas modalidades, outros ácidos, como ácido oxálico, embora, por si mesmos, não farmaceuticamente aceitáveis, são empregados na preparação de sais utilizáveis como intermediários na obtenção dos compostos revelados aqui, solvatos, ou estereoisômeros dos mesmos e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
[00105] Em algumas modalidades, estes compostos descritos aqui que compreendem um grupo de ácido livre reagem com uma base apropriada, como o hidróxido, carbonato, bicarbonato, sulfato, de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável, com amônia, ou com uma amina orgânica primária, secundária, terciária ou quaternária farmaceuticamente aceitável. Sais representativos incluem os sais alcalinos ou alcalino-terrosos, como sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e similares. Exemplos ilustrativos de bases incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de colina, carbonato de sódio, N+(C1-4 alquila)4 e similares.
[00106] Aminas orgânicas representativas utilizáveis para a formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e similares. Deve ser entendido que os compostos descritos aqui também incluem a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básicos que eles contêm. Em algumas modalidades, água ou produtos solúveis ou dispersíveis em óleo são obtidos por uma tal quaternização. Solvatos
[00107] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui existem como solvatos. A invenção provê métodos de
222 / 313 tratamento de doenças por administração de tais solvatos. A invenção provê adicionalmente métodos de tratamento de doenças por administração de tais solvatos como composições farmacêuticas.
[00108] Solvatos contém quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente, e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol e similares. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Solvatos dos compostos descritos aqui podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos aqui. A título de exemplo apenas, hidratos dos compostos descritos aqui podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos incluindo, mas não limitados a, dioxano, tetra- hidrofurano ou metanol. Além disso, os compostos providos aqui podem existir em formas não solvatadas, assim como solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os objetivos dos compostos e métodos providos aqui. Tautômeros
[00109] Em algumas situações, os compostos existem como tautômeros. Os compostos aqui descritos incluem todos os tautômeros possíveis dentro das fórmulas aqui descritas. Tautômeros são compostos que são interconvertíveis por migração de um átomo de hidrogênio, acompanhado por uma troca de uma ligação simples e ligação dupla adjacente. Em arranjos de ligação onde a tautomerização é possível, um equilíbrio
223 / 313 químico dos tautômeros irá existir. Todas as formas tautoméricas dos compostos revelados aqui são contempladas. A razão exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente, e pH.
Preparação de Compostos EXEMPLO 1: Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxamida.
Etapa 1: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H- pirrol-3-carboxamida (1c).
[00110] HATU (3,4 g, 8,8 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1-metil-1H-pirrol-3-carboxílico (1a, 1 g, 8 mmol) em DMA (15 mL) a rt. Após 30 min, 4-fluoro-3- metilanilina (1b, 1 g, 8 mmol) e DIPEA (1 g, 8 mmol) em DMA (5 mL) foram adicionados em gotas. A mistura resultante foi agitada a rt por 20 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com HCI aquoso (0,5 N, 20 mL) e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, e purificada por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc/Hexanos 0 ~ 100%) para dar o produto como sólido branco (0,9 g). ESI-MS, m/z 233 (MH)+.
Etapa 2: Síntese de 2-(4-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)- 1-metil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacetato de etila (1e).
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[00111] 2-cloro-2-oxoacetato de etila (1d, 0,6 g, 4,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 1c (0,5 g, 2,2 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C sob argônio. Após 20 min, AlCl3 (0,6 g, 4,4 mmol) foi adicionado em porções, e a mistura foi aquecida a rt por 4 horas. A mistura de reação foi despejada sobre água gelada, e extraída com DCM (2x30 mL). Os extratos combinados foram lavados com água, NaHCO3 saturado, salmoura e concentrados sob vácuo para dar produto bruto 1e. ESI-MS, m/z 333 (MH)+. Etapa 3: Síntese de ácido 2-(4-((4-fluoro-3-metilfenil) carbamoil)-1-metil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacético (1g).
[00112] NaOH (2 N, 3 mL) foi adicionado a uma solução do produto bruto 1e em EtOH (6 mL) a 0°C. A mistura foi aquecida a rt por 2 horas, então, resfriada com água gelada e cuidadosamente neutralizada com HCI aquoso (0,5 N) a pH ~ 2. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para remove MeOH, então, liofilizada para dar produto bruto 1g como sólido branco: ESI-MS, m/z 305 (MH)+. Etapa 4: Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-N- (4-fluoro-3-metilfenil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxamida(1).
[00113] HATU (90 mg, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 1g (60 mg, 0,19) em DMA (0,75 mL) a 0°C. Após 20 min, terc-butilamina (20 mg, 0,28) e DIPEA (50 mg, 0,38 mmol) em DMA (0,4 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a rt por 20 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com TFA aquoso (4%, 0,4 mL), então, extraída com EtOAc (10 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, concentrada em vácuo, então, purificada por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água, e secada usando liofilização para dar o produto titular como sólido
225 / 313 branco. ESI-MS, m/z 360 (MH)+.
EXEMPLO 2: Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida.
Etapa 1: Síntese de 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (2b).
[00114] MeI (0,75 g, 5,3 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2a (0,5 g, 3,2 mmol) e K2CO3 (1 g, 7,2 mmol) em DMA (15 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida a rt por 40 horas. A mistura de reação foi diluída com a adição de água, e extraída com EtOAc (2x10 mL). Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, concentrados em vácuo, então, purificados por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc/Hexanos 0 ~ 100%) para dar 2b como sólido branco (0,3 g). ESI-MS, m/z 182 (MH)+. Etapa 2: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (2c).
[00115] LiHMDS (1 N em THF, 4 mL) foi adicionado a uma solução de 2b (0,3 g, 1,7 mmol) e 1b (0,3g, 2,4 mmol) em THF (10 mL) a 0 °C sob argônio. Após 1 h, a reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em
226 / 313 sílica gel (EtOAc/Hexanos 0 ~ 100%) para dar 3b como sólido branco (0,35 g). ESI-MS, m/z 261 (MH)+.
Etapa 3: Síntese de 2-(4-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)- 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacetato de etila (2d).
[00116] O composto titular foi preparado seguindo os procedimentos descritos em Exemplo 1, Etapas 2, usando 2c. O produto final foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc/Hexanos 0 ~ 100%) para dar 2d como sólido branco (0,32 g). ESI-MS, m/z 361 (MH)+. Etapa 4: Síntese de ácido 2-(4-((4-fluoro-3-metilfenil) carbamoil)-1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacético(2e).
[00117] O composto titular foi preparado seguindo os procedimentos descritos em Exemplo 1, Etapas 3, usando 2d em vez de 1d. O produto bruto foi secado usando liofilização como sólido branco, que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS, m/z 333 (MH)+.
Etapa 5: Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-N- (4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida.
[00118] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 1, Etapa 4, usando 2e. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 388 (MH)+.
EXEMPLO 3: Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida.
227 / 313
[00119] O composto titular foi preparado a partir do composto 2a seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 2 através de Etapa 5, usando 4-fluoro-3-cloroanilina em vez de 4-fluoro-3-metilanilina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar o produto titular como sólido branco. ESI-MS, m/z 394 (MH)+. EXEMPLO 4: Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- N-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida.
[00120] O composto titular foi preparado seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 2 através de Etapa 5, usando 3,4-difluoroanilina em vez de 4-fluoro-3- metilanilina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar o produto titular como um sólido brancos. ESI-MS, m/z 392 (MH)+.
EXEMPLO 5: Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- N-(6-fluoropiridin-3-il)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida.
228 / 313
[00121] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 2 através de Etapa 5, usando 6-fluoropiridin-3-amina em vez de 4-fluoro- 3-metilanilina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 375 (MH)+.
EXEMPLO 6: Síntese de 5-(2-((1-fluoro-2-metilpropan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00122] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 1- fluoro-2-metilpropan-2-amina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 406 (MH)+. EXEMPLO 7: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2-((1- (hidroximetil)ciclopropil)amino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00123] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando (1- aminociclopropil)metanol. O produto final foi purificado por
229 / 313 cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 402 (MH)+. EXEMPLO 8: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2-((1- hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00124] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 2- amino-2-metilpropan-1-ol. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,2 (s, 1H), 7,42 - 7,49 (m, 2H), 6,99 (dd, 1H, J = 8,7, 9,3 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 2,36 - 2,38 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 1,38 (s, 6H). ESI-MS, m/z 404 (MH)+.
EXEMPLO 9: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-5-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2- il)amino)acetil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00125] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 1,1,1- trifluoro-2-metilpropan-2-amina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN
230 / 313 e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 442 (MH)+.
EXEMPLO 10: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-5-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino) acetil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00126] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 1,1,1- trifluoropropan-2-amina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 428 (MH)+.
EXEMPLO 11: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2-((4- hidroxi-2-metilbutan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00127] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 3- amino-3-metilbutan-1-ol. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 418 (MH)+. EXEMPLO 12: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2-((1-
231 / 313 (hidroximetil)ciclobutil)amino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00128] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando (1- aminociclobutil)metanol. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 416 (MH)+.
EXEMPLO 13: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2-((3- (hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00129] O composto titular foi preparado seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando (3- aminotetra-hidrofuran-3-il)metanol. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 432 (MH)+.
EXEMPLO 14: Síntese de 5-(2-(((3s,5s,7s)-adamantan-1- il)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
232 / 313
[00130] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 1- adamantilamina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 466 (MH)+. EXEMPLO 15: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2- (((1r,3s,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00131] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 3- aminoadamantan-1-ol. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 482 (MH)+.
EXEMPLO 16: Síntese de N-(6-fluoropiridin-3-il)-5-(2- (((1r,3s,5R,7S)-3-hidroxiadamantan-1-il)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00132] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 5, usando 3- aminoadamantan-1-ol em vez de terc-butilamina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os
233 / 313 produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 469 (MH)+.
EXEMPLO 17: Síntese de 5-(2-(((1r,3r)-adamantan-2-il)amino) -2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4-trimetil-1H- pirrol-3-carboxamida.
[00133] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 2- adamantilamina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 466 (MH)+.
EXEMPLO 18: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2- (((2R,3as,5S,6as)-hexa-hidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)- il)amino)-2-oxoacetil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida.
[00134] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 3- noradamantanamina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 452 (MH)+.
EXEMPLO 19: Síntese de N-(6-fluoropiridin-3-il)-5-(2- (((2R,3as,5S,6as)-hexa-hidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-
234 / 313 il)amino)-2-oxoacetil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida.
[00135] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 5, usando 3- noradamantanamina em vez de terc-butilamina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 439 (MH)+.
EXEMPLO 20: Síntese de 5-(2-((2-amino-4,5,6,7-tetra- hidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00136] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]tiazol-2,6-diamina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 484 (MH)+.
EXEMPLO 21: Síntese de 5-(2-(terc-butoxiamino)-2-oxoacetil)- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxamida.
235 / 313
[00137] O composto titular foi preparado seguindo o procedimento descrito em Exemplo 1, 4-fluoro-3-cloroanilina em vez de 4-fluoro-3-metilanilina em Etapa 1, e usando O- (terc-butil)hidroxilamina em vez de t-butilamina em Etapa 5. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 396 (MH)+. EXEMPLO 22: Síntese de 2-(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)-1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il)-2- oxoacetamido)-2-metilpropanoato de terc-butila.
[00138] O composto titular foi preparado seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 2-amino- 2-metilpropanoato de terc-butila. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 474 (MH)+.
EXEMPLO 27: Síntese de (2-(4-((4-fluoro-3-metilfenil) carbamoil)-1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacetil)-L- treoninato de metila.
236 / 313
[00139] DIPEA (0,229 g, 1,77 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2e (0,195 g, 0,59 mmol), cloridrato de metil éster de L-treonina (0,11 g, 0,65 mmol) e HATU (0,269 g, 0,71 mmol) em DMF (3 mL) a temperatura ambiente. Após 16 h, a mistura de reação foi diluída em HCI aquoso (1 N, 20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL). Os extratos combinados foram lavados com HCI aquoso (1 N, 10 mL), NH4Cl aquoso (saturado, 10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 (s), filtrada, concentrada em vácuo, então, purificada por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc/Hexanos 0 ~ 100%) para dar o produto titular como sólido branco (0,223 g). ESI-MS, m/z 448,2 (MH)+. EXEMPLO 29: Síntese de ácido 2-(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)-1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il)-2- oxoacetamido)-2-metilpropanóico.
[00140] TFA (0,4 mL) foi adicionado a uma solução de Exemplo 22 (15 mg) em DCM (1 mL) a 0°C. Após 2 horas a 0°C, a mistura de reação foi aquecida a rt por 1 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 418 (MH)+.
237 / 313 EXEMPLO 34: Síntese de (2-(4-((4-fluoro-3-metilfenil) carbamoil)-1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacetil)-L- treonina.
[00141] NaOH (1 N, 0,5 mL) foi adicionado a uma solução de Exemplo 27 (0,093 g, 0,208 mmol) em MeOH (5 mL) a temperatura ambiente. Após 2 h a mistura de reação foi cuidadosamente neutralizada com HCI aquoso (1 N) a pH ~ 2. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para remover MeOH, então, purificada por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água, e secada usando liofilização para dar o produto titular como sólido amarelo pálido: ESI-MS, m/z 434,2 (MH)+.
EXEMPLO 36: Síntese de 5-(2-((1-amino-2-metil-1-oxopropan- 2-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00142] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 2- amino-2-metilpropanamida. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 417 (MH)+.
EXEMPLO 37: Síntese de 5-(2-((1-carbamoilciclopropil)
238 / 313 amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00143] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 1- aminociclopropano-1-carboxamida. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 415 (MH)+.
EXEMPLO 38: Síntese de 5-(2-((1-carbamoilciclopentil) amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00144] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 1- aminociclopentano-1-carboxamida. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 443 (MH)+. EXEMPLO 42: 5-(2-(((2S,3R)-1-amino-3-hidroxi-1-oxobutan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
239 / 313
[00145] DIPEA (0,25 g, 1,93 mmol) e DMAP (0,02 g, 0,16 mmol) foram adicionados à mistura de 34 (0,7 g, 0,16 mmol), NH4Cl (0,043 g, 0,81 mmol) e HATU (0,184 g, 0,48 mmol) em DMF (3 mL) a temperatura ambiente. Após 16 h, a mistura de reação foi diluída em HCI aquoso (1 N, 20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 15 mL). Os extratos combinados foram lavados com HCI aquoso (1 N, 10 mL), NH4Cl aquoso (saturado, 10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 (s), filtrada, concentrada em vácuo. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 433,2 (MH)+. EXEMPLO 43: Síntese de 5-(2-(((1r,3r,5r,7r)-2- carbamoiladamantan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00146] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 2- aminoadamantano-2-carboxamida. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 509 (MH)+. EXEMPLO 47: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2-(4-
240 / 313 hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoacetil)-1,2,4-trimetil-1H- pirrol-3-carboxamida.
[00147] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando piperidin-4-ol. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 416 (MH)+. EXEMPLO 48: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2- ((1R,3s,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00148] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando (1R,3s,5S)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 442 (MH)+.
EXEMPLO 49: Síntese de 5-(2-(2-amino-6,7-di- hidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)-2-oxoacetil)-N-(4- fluoro-3-metilfenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-
241 / 313 carboxamida.
[00149] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 434 (MH)+. EXEMPLO 50: N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2-((1-hidroxi-2- metilpropan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-1-(2-hidroxietil)-2,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00150] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 71, Etapa 5, usando 2- amino-2-metilpropan-1-ol. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 434 (MH)+. EXEMPLO 53: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2-(4- hidroxi-3,3-dimetilpiperidin-1-il)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
242 / 313
[00151] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 3,3- dimetilpiperidin-4-ol. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 444,2 (MH)+.
EXEMPLO 59: N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2- (((1s,3R,4s,5S,7s)-4-hidroxiadamantan-1-il)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00152] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 5- aminoadamantan-2-ol. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 482 (MH)+. EXEMPLO 63: Síntese de (R)-5-(2-((3,3-dimetilbutan-2- il)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
243 / 313
[00153] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando (R)- (-)-3,3-dimetil-2-butilamina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 416,2 (MH)+. EXEMPLO 64: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-5-(2-(neopentilamino)-2-oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida.
[00154] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 2,2- dimetilpropan-1-amina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 402,2 (MH)+. EXEMPLO 65: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2-((3- hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00155] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 3- amino-2,2-dimetilpropan-1-ol. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares
244 / 313 como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 418,2 (MH)+.
EXEMPLO 66: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2-((2- hidroxi-2-metilpropil)amino)-2-oxoacetil)-1,2,4-trimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida.
Etapa 1: Síntese de 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (66b).
[00156] MeI (31,8 g, 224,3 mmol) foi adicionado a uma mistura de 66a (25 g, 149,5 mmol) e KOH (16,8 g, 299 mmol) em DMSO (250 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida a rt por 16 horas. A mistura de reação foi extraída com 4x Et2O. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo para dar o composto titular 66b como sólido marrom (24,6 g, 91%) que foi usado sem purificação adicional. ESI- MS, m/z 182 (MH)+. Etapa 2: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (66c).
[00157] LiHMDS (272 mL, 1 N em THF) foi adicionado em gotas por 45 min a uma solução de 66b (24,6 g, 135,73 mmol) e 3-metil-4-fluoroanilina (18,83 g, 149,3 mmol) em THF (270 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente a temperatura ambiente. Após 16 h a mistura de reação foi
245 / 313 resfriada bruscamente com NH4Cl (sat) e água. As camadas foram separadas e o aquoso foi extraído 3x EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com NH4Cl (sat) e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi colocado em suspensão em 1:1 EtOAc/hexanos e agitado por 1 h a 40°C, então resfriado a temperatura ambiente e filtrado. A torta de filtro foi lavada com hexanos e secada para dar o composto titular 66c como sólido castanho (31,85 g, 90%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,25 (s, 1H), 7,58 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,02 (t, J=9,6 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). ESI-MS, m/z 261 (MH)+. Etapa 3: Síntese de 2-(4-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)- 1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacetato de etila (66d).
[00158] A uma solução de 66c (31,85 g, 121,89 mmol) em DCM (500 mL) a 0 °C foi adicionado clorooxoacetato de etila (24,96 g, 182,84 mmol) em gotas por 30 min e a mistura de reação foi deixada aquecer lentamente a temperatura ambiente. Após 16 h a mistura de reação foi lavada com H2O e NaHCO3 (sat) e, então, concentrada em vácuo para dar o composto titular 66d (44 g, quant) como um sólido marrom que foi usado sem qualquer purificação adicional. ESI-MS, m/z 361 (MH)+. Etapa 4: Síntese de ácido 2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)-1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il)-2- oxoacético (66e).
[00159] A uma solução de 66d (43,9 g, 121,89 mmol) em THF (200 mL) e MeOH (200 mL) foi adicionado 1N NaOH (300 mL). Após 15 min a mistura de reação foi parcialmente concentrada para remover orgânicos, diluída com EtOAc e parcialmente
246 / 313 concentrada novamente. A mistura heterogênea foi diluída com água e lavada 4x EtOAc. O aquoso heterogêneo foi acidulado com HCl conc. a pH=1 e extraído com 4x EtOAc. A camada orgânica heterogênea foi lavada com salmoura, filtrada e a torta de filtro foi lavada com hexanos. Os sólidos brutos foram colocados em suspensão em EtOAc (200 mL) e hexanos (200 mL) e agitados por 1h a 45°C, então resfriados em temperatura ambiente, filtrados e lavados com hexanos. Os sólidos foram secados ainda em vácuo para dar o composto titular 66e (34,21 g, 84%) como um sólido de branco indefinido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,96 (s, 1H), 7,60 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,07 (t, J=9,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). ESI- MS, m/z 333 (MH)+.
Etapa 5: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2-((1- hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00160] A uma solução de 66e (20 g, 60,18 mmol), 1-amino- 2-metilpropan-2-ol (5,9 g, 66,20 mmol)) e HATU (27,46 g, 72,22 mmol) em DMF (200 mL) a temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (23,3 g, 180,54 mmol). Após 2 h a mistura de reação foi diluída com 1N HCl e extraída 4x EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados sequencialmente com 1 N HCl, NaHCO3 (sat), e salmoura, então secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. Os sólidos brutos foram colocados em suspensão em MeCN (100 mL) e água (100 mL) e agitados a 40 °C. Após 1 h a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada. A torta de filtro foi lavada com 1:1 MeCN/água e secada em vácuo. Os sólidos castanho resultantes foram colocados em suspensão em MeCN (60 mL) e agitados a 45 °C.
247 / 313 Após 1 h a mistura foi resfriada a temperatura ambiente, filtrada e lavada com MeCN frio. Os sólidos resultantes foram secados em vácuo para dar o composto titular (17,5 g, 72%) com um sólido de branco indefinido. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,51 (t, J=5,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J=3 Hz, 1H), 7,06 (t, J=9,3 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,14 (d, J=5,7 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,19 (m, 6H), 1,10 (m, 1H). ESI-MS, m/z 404,2 (MH)+.
EXEMPLO 67: Síntese de (S)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2- ((1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00161] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando L- terc-leucinol. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 432,2 (MH)+. EXEMPLO 70: Síntese de 5-(2-(terc-butoxiamino)-2-oxoacetil)- N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida.
[00162] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando O- (terc-butil)hidroxilamina. O produto final foi purificado
248 / 313 por cromatografia flash em sílica gel eluído com acetato de etila e hexano para dar os produtos titulares como sólido amarelo pálidos. ESI-MS, m/z 404 (MH)+. EXEMPLO 71: 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-N-(4- fluoro-3-metilfenil)-1-(2-hidroxietil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida Etapa 1: Síntese de 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)- 2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (71b).
[00163] NaH (óleo mineral a 65%, 1 g) foi adicionado a uma solução de 71a (2 g, 12 mmol) em DMF (100 mL) a 0°C sob argônio. Após 30 min., (2-bromoetoxi)(terc- butil)dimetilsilano (3 g, 12,5 mmol em DMF 10 mL) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada a 0°C por 4 horas. A reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com NH4Cl saturado a 0°C, então, extraída com EtOAc (3x50 mL). As extrações combinadas foram lavadas com água/salmoura, concentradas em vácuo, e purificadas por cromatografia flash
249 / 313 em sílica gel (EtOAc/Hexanos 0 ~ 100%) para dar o produto como óleo marrom (3 g). ESI-MS, m/z 326 (MH)+.
Etapa 2: Síntese de 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)- N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (71c).
[00164] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 2. O produto final foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc/Hexanos 0 ~ 100%) como sólido marrom. ESI-MS, m/z 405 (MH)+.
Etapa 3: Síntese de 2-(1-(2-((terc-butildimetilsilil) oxi)etil)-4-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-3,5-dimetil- 1H-pirrol-2-il)-2,2-difluoroacetato de etila (71d).
[00165] Uma mistura de 71c (0,4 g, 0,99 mmol), K2CO3 (0,5 g, 3,6 mmol), Xantphos (0,15 g, 0,26 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (40 mg) em 1,4-dioxano (5 mL) foi varrida com argônio, então, 2-bromo-2,2- difluoroacetato de etila (0,5 g) foi adicionado sob argônio. A mistura foi agitada a 100°C por 20 horas. Após resfriar a rt, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água/salmoura, concentrada em vácuo, e purificada por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc/Hexanos 0 ~ 40%) para dar o produto como óleo marrom (0,25 g). ESI-MS, m/z 527 (MH)+. Etapa 4: Síntese de ácido 2-(1-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-4-((4-fluoro-3-metilfenil) carbamoil)-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacético (71e).
[00166] NaOH (2N, 2 mL) foi adicionado a uma solução de 71d (0,25 g) em MeOH (4 mL) a rt. A mistura foi agitada a rt por 2 horas, então, cuidadosamente neutralizada com HCl (0,5
250 / 313 N aquoso) a pH ~ 2 a 0°C. A mistura foi concentrada e liofilizada para dar produto bruto como sólido branco. ESI- MS, m/z 477 (MH)+. Etapa 5: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-(2- hidroxietil)-5-(2-(isopropilamino)-2-oxoacetil)-2,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (71).
[00167] HATU (60 mg, 0,16 mmol) foi adicionado a uma solução de 71e bruto (40 mg, 0,08mmol) em DMA (0,75 mL) a 0°C. Após 20 min, terc-butilamina (10 mg, 0,14) e DIPEA (25 mg, 0,19 mmol) em DMA (0,4 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a rt por 20 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com HCI aquoso (0,2N, 2 mL), então, extraída com EtOAc (10 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (1 mL) a 0°C, então, adicionado TFA (0,6 mL). Após 4 horas, a mistura foi concentrada, e purificada por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água, e secada usando liofilização para dar o produto titular como sólido branco. ESI-MS, m/z 418 (MH)+. EXEMPLO 72: 5-(2-((1-amino-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)- 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-(2-hidroxietil)- 2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00168] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 71, Etapa 5, usando 2- amino-2-metilpropanamida. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado
251 / 313 usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 447 (MH)+.
EXEMPLO 73: N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2-(((1r,3s,5R,7S)- 3-hidroxiadamantan-1-il)amino)-2-oxoacetil)-1-(2- hidroxietil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00169] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 71, Etapa 5, usando 3- aminoadamantan-1-ol. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 512 (MH)+. EXEMPLO 74: N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2- (((1R,2s,3S,5s,7s)-5-hidroxiadamantan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00170] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando trans- 4-aminoadamantan-1-ol. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 482 (MH)+.
EXEMPLO 75: (S)-5-(2-((2-amino-4,5,6,7-tetra- hidrobenzo[d]tiazol-6-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
252 / 313
[00171] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando (S)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]tiazol-2,6-diamina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado com liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 484 (MH)+.
EXEMPLO 76: (R)-5-(2-((2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo [d]tiazol-6-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3- metilfenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00172] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando (R)- 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]tiazol-2,6-diamina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 484 (MH)+.
EXEMPLO 77: 5-(2-((2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzo [d]tiazol-6-il)amino)-2-oxoacetil)-N-(6-fluoropiridin-3- il)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
253 / 313
[00173] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 5, Etapa 5, usando 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[d]tiazol-2,6-diamina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado com liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 471 (MH)+.
EXEMPLO 78: Síntese de (R)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2- ((1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00174] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando D- terc-leucinol. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 432,2(MH)+. EXEMPLO 79: Síntese de 5-(2-((1-(2H-tetrazol-5- il)etil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00175] Os compostos titulares foram preparados seguindo
254 / 313 o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 1-(2H- tetrazol-5-il) etan-1-amina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 428 (MH)+.
EXEMPLO 80: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-5-(2-((3-metil-1-(2H-tetrazol-5-il)butil)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00176] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 3- metil-1-(2H-tetrazol-5-il)butan-1-amina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 470 (MH)+. EXEMPLO 81: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-5-(2-((2-metil-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)propil)amino)-2-oxoacetil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00177] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 2- metil-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propan-1-amina. O produto final foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluído com acetato de etila e hexano para dar os
255 / 313 produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 470 (MH)+.
EXEMPLO 82: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-5-(2-((1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil) amino)-2-oxoacetil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00178] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 1-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etan-1-amina. O produto final foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluído com acetato de etila e hexano para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 470 (MH)+. EXEMPLO 83: Síntese de 5-(2-((ciclopropil(5-metiltiazol-2- il)metil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00179] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando ciclopropil(5-metiltiazol-2-il)metanamina. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 483 (MH)+.
EXEMPLO 84: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4-
256 / 313 trimetil-5-(2-((2-(5-metiltiazol-2-il)propan-2-il)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3-carboxamida
[00180] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando 2-(5- metiltiazol-2-il)propan-2-amina. O produto final foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluído com acetato de etila e hexano para dar os produtos titulares como sólidos amarelos pálidos. ESI-MS, m/z 471 (MH)+. EXEMPLO 85: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-5-(2-(((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)metil)amino)-2-oxoacetil)-1H-pirrol-3- carboxamida
[00181] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando (3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(tetra-hidro-2H-piran-4-il) metanamina. O produto final foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluído com acetato de etila e hexano para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 512 (MH)+. EXEMPLO 115: Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-(2-fluoroetil)-2,4-dimetil-1H-
257 / 313 pirrol-3-carboxamida.
Etapa 1: Síntese de 1-(2-fluoroetil)-2,4-dimetil-1H-pirrol- 3-carboxilato de etila (115b).
[00182] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 71, Etapa 1 usando 1- fluoro-2-iodoetano em vez de (2-bromoetoxi)(terc- butil)dimetilsilano. O produto final foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc/Hexanos 0 ~ 100%) como sólido branco (3 g): ESI-MS, m/z 214,1 (MH)+. Etapa 2: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-(2- fluoroetil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (115c).
[00183] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 71, Etapa 2. O produto final foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc/Hexanos 0 ~ 100%) como sólido amarelo (3 g): 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,46 (dd, 1H, J = 2,4 & 6,6 Hz), 7,24 - 7,28 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H, J = 8,7 & 9,3 Hz), 6,42 (s, 1H),
258 / 313 4,68 (dd, 1H, J = 4,2 & 5,1 Hz), 4,53 (dd, 1H, J = 4,5 & 5,4 Hz), 4,13 (dd, 1H, J = 4,8 & 5,4 Hz), 4,04 (dd, 1H, J = 4,8 & 5,7 Hz), 2,49 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); ESI-MS, m/z 293,1 (MH)+.
Etapa 3: Síntese de 2,2-difluoro-2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)-1-(2-fluoroetil)-3,5-dimetil-1H- pirrol-2-il)acetato de etila (115d).
[00184] 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila (0,6 mL) foi adicionado a uma mistura de 115c (0,6 g, 2,1 mmol) e Cu (0,6 g, 9,4 mmol) em DMSO (10 mL) a rt. A mistura foi varrida com argônio, então, aquecida a 60°C por 24 horas. Após ser resfriada a rt, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com aquoso NH4Cl e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, e purificada por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc/Hexanos 0 ~ 100%) para dar o produto como sólido branco (0,6 g, 70%). ESI-MS, m/z 415,1 (MH)+.
Etapa 4: Síntese de ácido 2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)-1-(2-fluoroetil)-3,5-dimetil-1H- pirrol-2-il)-2-oxoacético (115e).
[00185] NaOH (2 N, 3 mL) foi adicionado a uma solução de 115d (0,2 g, 0,48 mmol) em MeOH (3 mL) a 0°C. A mistura foi aquecida a rt por 20 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, resfriada com gelo-água e cuidadosamente neutralizada com HCI aquoso (0,5 N) a pH ~ 2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, concentrada e secada para dar produto bruto 115e como sólido branco: ESI-MS, m/z 365,1 (MH)+. Etapa 5: Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-N- (4-fluoro-3-metilfenil)-1-(2-fluoroetil)-2,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxamida.
259 / 313
[00186] HATU (90 mg, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 115e (60 mg) em DMA (0,75 mL) a 0°C, então, a solução de terc-butilamina (20 mg, 0,28) e DIPEA (50 mg, 0,38 mmol) em DMA (0,4 mL) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi aquecida a rt por 20 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com HCI aquoso (0,2 N), e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, concentrada em vácuo, então, purificada por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água, e secada usando liofilização para dar o produto titular como sólido branco. ESI-MS, m/z 420,2 (MH)+.
EXEMPLO 137: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2- (((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)amino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00187] A uma mistura de intermediário 66e de Exemplo 66 (3,2 g, 9,63 mmol), cloridrato de cis-4- hidroxiciclohexilamina (1,61 g, 10,59 mmol) e HATU (4,39 g, 11,56 mmol) em DMF (40 mL) a temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (6,22 g, 48,15 mmol). Após 2 h a mistura de reação foi diluída em 1N HCl e extraída 3x EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados em sequência com 1 N HCl, NaHCO3 (sat), e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. Os sólidos brutos foram concentrados de MeCN então colocados em suspensão em MeCN e aquecidos a 40°C. Após 1 h a mistura foi resfriada a temperatura ambiente, filtrada e lavada com MeCN e os resultantes sólidos foram secados em
260 / 313 vácuo. Os sólidos foram novamente colocados em suspensão em MeCN e aquecidos a 40 °C. Após 1 h a mistura foi resfriada a temperatura ambiente, filtrada e lavada com MeCN e os resultantes sólidos foram secados em vácuo para dar o composto titular (2,52 g, 61%) como um sólido de branco indefinido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 8,60 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J=6,9 Hz, 1H). 7,46 (m, 1H), 7,06 (t, J=9,3 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (m, 6H), 1,70-1,40 (m, 8H). ESI-MS, m/z 430,2 (MH)+.
EXEMPLO 170: Síntese de (R)-N-(2-fluoropiridin-4-il)-1,2,4- trimetil-5-(2-oxo-2-((1,1,1-trifluoropropan-2- il)amino)acetil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00188] O composto titular foi preparado seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, substituindo 2-fluoro- 4-aminopiridina por 4-fluoro-3-metilanilina em Etapa 2, e substituindo (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina para terc- butilamina em Etapa 5. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos.: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,06 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 4,7 - 4,8 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,4 (d, 3H, J = 6,9 Hz). ESI-MS, m/z 415,1 (MH)+. EXEMPLO 213: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2- (((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
261 / 313
[00189] O composto titular foi preparado seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, Etapa 5, usando (1r,4r)- 4-amino-1-metilciclohexan-1-ol. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar o produto titular como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,69 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,59-7,42 (m, 2H), 7,00 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,86-3,81 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,97-1,91 (m, 2H), 1,72-1,49 (m, 6H), 1,24 (s, 3H). ESI-MS, m/z 444,2 (MH)+.
EXEMPLO 228: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2- (((1s,4s)-4-hidroxi-1-metilciclohexil)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00190] O composto titular foi preparado seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, usando (1s,4s)-4-amino- 4-metilciclohexan-1-ol em Etapa 5. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar o produto titular como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,4 - 7,5 (m, 2H), 6,99 (dd, 1H, J = 7,8, 9,3 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,80 (br m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,8 - 2,0 (m, 6H), 1,5 - 1,6 (m, 2H), 1,46 (s, 3H). ESI-MS, m/z 444,2 (MH)+.
262 / 313 EXEMPLO 267: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2- (((1s,3s)-3-hidroxi-1-metilciclobutil)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00191] O composto titular foi preparado seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, usando (1s,3s)-3-amino- 3-metilciclobutan-1-ol em Etapa 5. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar o produto titular como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,43 - 7,49 (m, 2H), 7,0 (dd, 1H, J = 8,7, 9,3 Hz), 4,1 - 4,2 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,2 - 2,3 (m, 5H), 1,47 (s, 3H). ESI-MS, m/z 416 (MH)+.
EXEMPLO 273: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2- (((1r,4r)-4-hidroxi-1-metilciclohexil)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00192] O composto titular foi preparado seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2, usando (1r,4r)-4-amino- 4-metilciclohexan-1-ol em Etapa 5. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar o produto titular como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,4 - 7,5 (m, 2H), 6,99 (dd, 1H, J = 7,8, 9,3 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,5 - 3,7 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,2 - 2,3 (m,
263 / 313 2H), 1,5 - 1,8 (m, 6H), 1,42 (s, 3H). ESI-MS, m/z 445 (MH)+.
Síntese de Compostos de Exemplos 23-26, 28, 30-33, 35, 39- 41, 44-46, 51, 52, 54-58, 60-62, 68, 69, 86-114, 116-136, 138-169, 171-212, 214-227, 229-266, 268-272, 274-359 (estruturas mostradas em Tabela 1).
[00193] Exemplos 23-26, 28, 30-33, 35, 39-41, 44-46, 51, 52, 54-58, 60-62, 68, 69, 86-114, 119-129, 131-136, 138-169, 171-176, 181-193, 199-200, 204-209, 211, 212, 214-221, 223, 231-240, 242-266, 268-272, e 274-359 (estruturas mostradas em Tabela 1) foram preparados em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo 2, utilizando a aril amina apropriada em Etapa 2, e amina requerida em Etapa 5. Os dados de MS observados para estes Exemplos são dados em Tabela 1.
[00194] Compostos de Exemplos 116-118, 130, 177-180, 194- 198, 201-203, 210, 222, 224-227, 229, 230, e 241 (estruturas mostradas em Tabela 1), contendo uma porção 1-(2-fluoroetil) pirrol foram preparados em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo 115, utilizando a aril amina apropriada em Etapa 2, e amina requerida em Etapa 5. Os dados de MS observados para estes Exemplos são mostrados em Tabela
1. Síntese de Compostos de Exemplos 360 e 361 (estruturas mostradas em Tabela 1).
[00195] Estes compostos de Exemplos contendo uma porção de 1-(2-hidroxietil) podem ser preparados em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo 50, utilizando a amina requerida em Etapa 5. EXEMPLO 362: Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- N-(5-fluoropiridin-2-il)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (estrutura mostrados em Tabela 1).
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[00196] O composto titular pode ser preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 2, utilizando 5-fluoro-2- aminopiridina em Etapa 2, e terc-butil amina em Etapa 5. EXEMPLO 363: Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- 4-cloro-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida.
Etapa 1: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxamida (363a).
[00197] A uma solução de ácido 1,2-dimetil-1H-pirrol-3- carboxílico (1,0 g, 7,19 mmol), 3-metil-4-fluoroanilina (989 mg, 7,91 mmol) e HATU (3,28 g, 8,63 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado DIPEA (3,76 mL, 21,57 mmol). Após 96h, a mistura de reação foi aquecida a 50°C. Após um adicional de 16h, a mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada sucessivamente com 1N HCl, NaHCO3 (sat), e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado via cromatografia flash em sílica gel (EtOAc/hexanos 5-60%) para dar composto titular (690 mg, 39%) como sólido de branco indefinido ESI-MS, m/z 247,2 (MH)+ Etapa 2: Síntese de 2-(4-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacetato de etila (363b).
265 / 313
[00198] A uma solução de 363a (690 mg, 2,8 mmol) em DCM (30 mL) a 0°C foi adicionado 2-cloro-2-oxoacetato de etila (847 µL, 7,56 mmol). Após 15 min, AlCl3 (933 mg, 7,0 mmol) foi adicionado em várias porções e, então, a mistura de reação foi deixada aquecer lentamente a temperatura ambiente. Após 16 h, a mistura de reação foi resfriada bruscamente lentamente com gelo, diluída com água e separada. A camada aquosa foi ainda extraída com DCM, então, os orgânicos combinados foram lavados com água, NaHCO3 (sat) e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo bruto foi purificado via cromatografia flash em sílica gel (EtOAc/hexanos 5-80%) para dar o composto titular (600 mg, 62%) como um sólido de branco indefinido ESI-MS, m/z 347,1 (MH)+ Etapa 3: Síntese de 2-(3-cloro-4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-2- oxoacetato de etila (363c).
[00199] A uma solução de 363b (600 mg, 1,73 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada N-clorossucinimida (694 mg, 5,2 mmol). Após 16 h, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada sucessivamente com 2 x 1 N HCl, NaHCO3 (sat) e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado via cromatografia flash em sílica gel (EtOAc/hexanos 5-70%) para dar o composto titular (400 mg, 61%) como um sólido amarelo pálido. ESI-MS, m/z 415,1 (MNa)+ Etapa 4: Síntese de ácido 2-(3-cloro-4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-2- oxoacético (363d).
[00200] A uma solução de 363c (400 mg, 1,05 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado 1 N NaOH (2,1 mL). Após 2 h, a mistura
266 / 313 de reação foi diluída com 1 N HCl a pH ~1 então concentrada três vezes a partir de MeOH. Sais foram triturados com DCM e a mistura foi filtrada e concentrada para dar o composto titular (370 mg, quant) e um sólido de branco indefinido ESI-MS, m/z 353,1 (MH)+ Etapa 5: Síntese 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-4- cloro-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (363).
[00201] A uma solução de 363d (50 mg, 0,14 mmol), terc- butil amina (12 mg, 0,16 mmol), e HATU (64 mg, 0,17 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada a DIPEA (73 µL, 0,42 mmol). Após 1 h a mistura de reação foi diluída em 1 N HCl e extraída 3x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com 1 N HCl, NaHCO3 (sat) e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado via cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 406,2 (MH)+. Síntese de Compostos de Exemplos 364-376 (estruturas mostradas em Tabela 1).
[00202] Exemplos 374-376 foram preparados em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo 363, utilizando a aril amina apropriada em Etapa 1, e amina requerida em Etapa 5. Os dados de MS observados para estes Exemplos são mostrados em Tabela 1.
EXEMPLO 377: Síntese de N-(3,4-difluorofenil)-4-metoxi-1,2- dimetil-5-(2-oxo-2-((1-(trifluorometil)ciclopropil) amino)acetil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
267 / 313
[00203] Composto 377a foi preparado em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo 363, utilizando 3,4-difluoroanilina em Etapa 1.
Etapa 1: Síntese de ácido 2-(4-((3,4- difluorofenil)carbamoil)-3-metoxi-1,5-dimetil-1H-pirrol-2- il)-2-oxoacético (377b).
[00204] A uma solução de 377a (2,31 g, 6,0 mmol) em MeOH (20 mL) e THF (20 mL) foi adicionado 1 N NaOH (7 mL). Após 2 h a mistura de reação foi concentrada para remover orgânicos, diluída com água e lavada com EtOAc. A camada aquosa foi acidulada a pH ~1 usando HCl conc. e extraída 3x com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para dar o composto titular (1,28 g, 60%) como um sólido castanho espumoso que foi levado adiante sem purificação adicional. ESI-MS, m/z 353,1 (MH)+ Etapa 2: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-metoxi-1,2- dimetil-5-(2-oxo-2-((1- (trifluorometil)ciclopropil)amino)acetil)-1H-pirrol-3- carboxamida (377).
[00205] A uma solução de 377b (50 mg, 0,14 mmol), cloridrato de 1-(trifluorometil)ciclopropan-1-amina (24 mg, 0,15 mmol) e HATU (65 mg, 0,17 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado DIPEA (122 µL, 0,7 mmol). Após 2 h a mistura de reação foi purificada diretamene via HPLC em fase reversa eluída com ACN e água e secada com liofilização para dar o produto titular como sólido branco. ESI-MS, m/z 460,2 (MH)+.
268 / 313 Síntese de Compostos de Exemplos 378-385 (estruturas mostradas em Tabela 1).
[00206] Exemplos 378-385 foram preparados em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo 377, utilizando a amina requerida em Etapa 2. Os dados de MS observados para estes Exemplos são mostrados em Tabela 1. EXEMPLO 386: Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- 2-cloro-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida.
Etapa 1: Síntese de ácido 2-cloro-1,4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxílico (386a).
[00207] A uma solução de ácido 1,4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxílico (1,0 g, 7,19 mmol) em THF (50 mL) a -78°C foi adicionado LDA (7,9 mL, 15,8 mmol, 2 M THF/benzeno) em gotas por 20 min. Após 2h, a solução de NCS (1,15 g, 8,63 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada em gotas por 20 min e o banho de resfriamento foi removido. Após 16 h, a mistura de reação foi diluída com 1N HCl e extraída 3x EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com 2x água, NaHCO3 (sat) e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado via HPLC em fase reversa eluting com ACN e água e secado usando liofilização para dar o
269 / 313 produto titular (770 mg, 62%) como um sólido de branco indefinido. ESI-MS, m/z 174,1 (MH)+.
Etapa 2: Síntese de 2-cloro-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (386b).
[00208] A uma solução de 386b (770 mg, 4,44 mmol), 3- metil-4-fluoroanilina (666 mg, 5,32 mmol) e HATU (2,19 g, 5,77 mmol) em DMF (12 mL) foi adicionado DIPEA (2,32 mL, 13,3 mmol). Após 1 h, a mistura de reação foi aquecida a 50°C. Após 5h a mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada sucessivamente com 1 N HCl, NaHCO3 (sat) e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi precipitado de EtOAc, filtrado, e os sólidos foram lavados com hexanos e secados em vácuo para dar o produto titular (750 mg, 60%) como um sólido de branco indefinido. ESI-MS, m/z 281,1 (MH)+. Etapa 3: Síntese de 2-(5-cloro-4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)-1,3-dimetil-1H-pirrol-2-il)-2- oxoacetato de etila (386c).
[00209] A uma solução de 386b (750 mg, 2,67 mmol) em DCM (20 mL) a 0°C foram adicionado 2-cloro-2-oxoacetato de etila (807 µL, 7,21 mmol) e AlCl3 (890 mg, 6,68 mmol). Após 16 h, quantidades adicionais de 2-cloro-2-oxoacetato de etila (807 µL, 7,21 mmol) e AlCl3 (890 mg, 6,68 mmol) foram adicionados. Após 4 h, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com gelo e água, e separada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com água, NaHCO3 (sat) e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrado. O resíduo bruto foi purificado via cromatografia flash em sílica gel (5-80% EtOAc/hexanos) para dar o produto titular (570 mg, 56%) como uma espuma amarela.
270 / 313 ESI-MS, m/z 381,2 (MH)+. Etapa 4: Síntese de ácido 2-(5-cloro-4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)-1,3-dimetil-1H-pirrol-2-il)-2- oxoacético (386d).
[00210] A uma suspensão de 386c (570 mg, 1,5 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado 1N NaOH (3 mL) e uma solução foi formada. Após 2 h a mistura de reação foi diluída com 1 N HCl e concentrada 3x de MeOH. Os sólidos resultantes foram colocados em suspensão em DCM, filtrados, e lavados com DCM. Os sólidos foram, então, dissolvidos em MeOH, filtrados e concentrados para dar o produto titular (525 mg, 99%) como um sólido castanho. ESI-MS, m/z 353,1 (MH)+. Etapa 5: Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-2- cloro-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-3- carboxamida (386).
[00211] A uma solução de 386d (50 mg, 0,14 mmol), terc- butilamina (12 mg, 0,16 mmol) e HATU (65 mg, 0,17 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado DIPEA (73 µL, 0,42 mmol). Após 2 h, a mistura de reação foi purificada diretamente via HPLC em fase reversa eluindo com ACN e água e secado usando liofilização para dar o produto titular (33 mg, 58%) como um sólido de branco indefinido. ESI-MS, m/z 430,2 (MNa)+.
Síntese de Compostos de Exemplos 387-391 (estruturas mostradas em Tabela 1).
[00212] Exemplos 387-391 foram preparados em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo 386, utilizando a aril amina apropriada em Etapa 2 e amina requerida em Etapa
5. Os dados de MS observados para estes Exemplos são mostrados em Tabela 1.
EXEMPLO 392: Síntese de 3-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-
271 / 313 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida.
Etapa 1. Síntese de ácido 1-formilpiperidina-2-carboxílico (392a).
[00213] A uma solução de ácido piperidina-2-carboxílico (4,9 g, 38 mmol) em ácido fórmico (30 mL) foi adicionado anidrido acético (50 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada 0 a 5°C por 4 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada em vácuo para obter produto bruto 80a (7,1 g) como óleo incolor. MS (ESI): massa calculada para C7H11NO3 157,07, m/z encontrado 158,1 [M+H]+.
Etapa 2. Síntese de 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxilato de metila (392b).
[00214] A uma solução de intermediário 392a (7,1 g, 45 mmol) em anidrido acético (70 mL) foi adicionado propiolato de metila (5,04 g, 60 mmol). A mistura resultante foi agitada a 120°C por 2 h sob N2. MS mostrou o produto desejado, e a reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-10%) para obter o composto titular (1,4 g, 17%) como sólido
272 / 313 branco. MS (ESI): massa calculada para C10H13NO2 179,09, m/z encontrado 179,8 [M+H]+.
Etapa 3. Síntese de 3-(2-etoxi-2-oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxilato de metila (392c).
[00215] A uma solução de composto 392b (538 mg, 3 mmol) e 2-cloro-2-oxoacetato de etila (620 mg, 4,5 mmol) em DCM (15 mL), AlCl3 (790 mg, 6 mmol) foi adicionado lentamente a 0°C. A mistura resultante foi aquecida a RT e agitada a 5 h. Água (20 mL) foi adicionada lentamente, e a mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL), o extrato orgânico combinado foi secado sobre Na2SO4, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-20%) para obter o composto titular (930 mg bruto) como um óleo incolor. MS (ESI): massa calculada para C14H17NO5 279,11, m/z encontrado 280,1 [M+H]+. Etapa 4. Síntese de ácido 2-(1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizin-3-il)-2-oxoacético (392d)
[00216] A uma solução de 392c (930 mg, 3,3 mmol ) em MeOH (30 mL) foi adicionado 1 N LiOH aq.(60 mL). A mistura resultante foi agitada por 5 h a RT. A mistura foi despejada em água gelada (30 mL) e acidulada usando 1 N HCI aquoso a pH=3. O sólido resultante foi isolado por filtração para obter o composto titular (530 mg, 63%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C12H13NO5 251,08, m/z encontrado 252,1 [M+H]+.
Etapa 5. Síntese de 3-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxilato metila (392e)
[00217] A uma solução de 392d (500 mg, 2 mmol), HATU (1,1 g, 4 mmol ), DIPEA (520 mg, 4 mmol ) em DCM (30 mL), 2- metilpropan-2-amina (500 mg, 2 mmol ) foi adicionada. A
273 / 313 mistura resultante foi agitada por 2 h a rt. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-15%) para obter o composto titular (480 mg, 79%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C16H22N2O4 306,1, m/z encontrado 307,1 [M+H]+.
Etapa 6. Síntese de ácido 3-(2-(terc-butilamino)-2-oxo acetil)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxílico (392f)
[00218] A uma solução de 392e (480 mg, 1,6 mmol ) em MeOH (20 mL), LiOH aq. (30 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 2 h a 80°C. A mistura foi concentrada e água (30 mL) foi adicionada e acidulada usando 1 N HCI aquoso a pH=3. O sólido resultante foi isolado por filtração para obter o composto titular (340 mg, 74%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C15H20N2O4 292,14, m/z encontrado 293,1 [M+H]+. Etapa 7. Síntese de 3-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-N- (3-ciano-4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida.
[00219] A uma solução de 392f (120 mg, 0,4 mmol ), HATU (310 mg, 0,8 mmol ), e Et3N (520 mg, 4 mmol) em DCM (20 mL), 5- amino-2-fluorobenzonitrila (82 mg, 1,5 mmol ) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 13 h a RT. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-10%) para obter o composto titular (14 mg, 9%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C22H23FN4O3 410,18, m/z encontrado 411,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,3, 4,5 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,43 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,06-1,91 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
274 / 313 EXEMPLO 393: Síntese de 3-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida.
[00220] O composto titular foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 392, substituindo 4-fluoro-3- metilanilina por 5-amino-2-fluorobenzonitrila em Etapa 7. MS (ESI): massa calculada para C22H26FN3O3 399,20, m/z encontrado 401,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,98 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 1,80 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Síntese de Compostos de Exemplos 394-433 (estruturas mostradas em Tabela 1).
[00221] Exemplos 394-433 foram preparados em analogia aos procedimentos descritos para Exemplo 392, utilizando a amina requerida em Etapa 5, e a aril amina apropriada em Etapa 7. Os dados de MS observados para estes Exemplos são mostrados em Tabela 1. EXEMPLO 434: Síntese de 3-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida.
275 / 313
[00222] O composto titular foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 392, substituindo but-2-inoato de metila por propionato de metila em Etapa 2, e 4-fluoro-3- metilanilina por 5-amino-2-fluorobenzonitrila em Etapa 7. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,99 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,23 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,95 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,85 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H). MS (ESI): massa calculada para C23H28FN3O3 413,21, m/z encontrado 414,1 [M+H]+. EXEMPLO 435: Síntese de 3-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-metil-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxamida.
[00223] O composto titular foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 392, substituindo but-2-inoato de metila por propionato de metila em Etapa 2. MS (ESI): massa
276 / 313 calculada para C23H25FN4O3 424,19, m/z encontrado 425,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,2, 4,3 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,23 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,98 (s, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,94 (dd, J = 15,7, 6,7 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H). EXEMPLO 444: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-(2-((2- hidroxi-2-metilpropil)amino)-2-oxoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1-carboxamida.
F O N N H O O HN OH
[00224] O composto titular foi preparado de acordo com o procedimento para Exemplo 434, utilizando 2-amino-2- metilpropan-1-ol em Etapa 5, e 4-fluoro-3-metilanilina em Etapa 7, para dar um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ 9,78 (s, 1H), 8,53-8,49 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,24-4,20 (m, 2H), 3,16 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 2H), 1,12 (s, 6H). ESI-MS, m/z 430,1 (MH)+. Síntese de Compostos de Exemplos 436-443 e 445-488 (estruturas mostradas em Tabela 1).
[00225] Exemplos 436-488 foram preparados em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo 434, utilizando a amina requerida e a aril amina apropriada para preparação dos intermediários requeridos. Os dados de MS observados para estes Exemplos são mostrados em Tabela 1.
EXEMPLO 489: Síntese de 3-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-
277 / 313 N-(3-ciano-4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida.
Etapa 1. Síntese de ácido 1-formilpiperidina-2-carboxílico (489a).
[00226] A uma solução de ácido piperidina-2-carboxílico (4,9 g, 38 mmol) em ácido fórmico (30 mL) foi adicionado anidrido acético (50 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada 0 a 5°C por 4 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada em vácuo para obter produto bruto 489a (7,1 g) como óleo incolor. MS (ESI): massa calculada para C7H11NO3 157,07, m/z encontrado 158,1 [M+H]+.
Etapa 2. Síntese de 5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxilato de etila (489b).
[00227] A uma solução de intermediário 489a (7,1 g, 45 mmol) em anidrido acético (70 mL) foi adicionado propiolato de etila (5,88 g, 60 mmol). A mistura resultante foi agitada a 120°C por 2 h sob N2. MS mostrou o produto desejado, e a reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-10%)
278 / 313 para obter o composto titular (1,5 g, 17%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C11H15NO2 193,11, m/z encontrado 194,1[M+H]+. Etapa 3. Síntese de 3-(2-etoxi-2-oxoacetil)-5,6,7,8-tetra- hidroindolizina-1-carboxilato de etila (489c).
[00228] A uma solução de composto 489b (579 mg, 3 mmol) e 2-cloro-2-oxoacetato de etila (620 mg, 4,5 mmol) em DCM (15 mL), AlCl3 (790 mg, 6 mmol) foi adicionado lentamente a 0°C. A mistura resultante foi aquecida a RT e agitada a 5 h. Água (20 mL) foi adicionada lentamente, e a mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL), o extrato orgânico combinado foi secado sobre Na2SO4, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-20%) para obter o composto titular (967 mg bruto) como um óleo incolor. MS (ESI): massa calculada para C14H17NO5 293,13, m/z encontrado 294,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (s, 1H), 4,50 - 4,36 (m, 4H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,94 - 1,80 (m, 2H), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 4. Síntese de 2-cloro-3-(2-etoxi-2-oxoacetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1-carboxilato de etila (489d).
[00229] A uma solução de composto 489c (967 mg, 3,3 mmol) em CH3COOH (25 mL), CF3SO3H (2,3 mg, 0,015 mmol) e NCS (661 mg, 4,95 mmol) foram adicionados a 0°C. A mistura resultante foi aquecida a RT e agitada durante a noite. Água (100 mL) foi adicionada lentamente, e a mistura foi extraída com CH3COOEt (3 x 50 mL), o extrato orgânico combinado foi secado sobre Na2SO4, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-10%) para
279 / 313 obter o composto titular (252 mg) como um sólido amarelo claro. MS (ESI): massa calculada para C15H15ClNO5 327,09, m/z encontrado 327,9 [M+H]+ Etapa 5. Síntese de ácido 2-(2-cloro-1-(etoxicarbonil)- 5,6,7,8-tetra-hidroindolizin-3-il)-2-oxoacético (489e).
[00230] A uma solução de 489d (252 mg, 0,77 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado 1 N LiOH aq. (20 mL). A mistura resultante foi agitada por 5 h a RT. A mistura foi despejada em água gelada (30 mL) e acidulada usando 1 N HCI aquoso a pH=3. O sólido resultante foi isolado por filtração para obter o composto titular (219 mg, 95%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C13H14ClNO5 299,06, m/z encontrado 300,1 [M+H]+. Etapa 6. Síntese de 3-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-2- cloro-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1-carboxilato de etila (489f).
[00231] A uma solução de 489e (219 mg, 0,73 mmol), BOP- Cl (280 mg, 1,1 mmol), DIPEA (194 mg, 1,5 mmol) em DCM (15 mL), 2-metilpropan-2-amina (64 mg, 0,88 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 2 h a rt. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-15%) para obter o composto titular (223 mg, 86%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C17H23ClN2O4 354,1, m/z encontrado 355,0 [M+H]+. Etapa 7. Síntese de ácido 3-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-2-cloro-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxílico (489g).
[00232] A uma solução de 489f (223 mg, 0,63 mmol) em MeOH (20 mL), 1 N LiOH aq. (30 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 2 h a 80°C. A mistura foi
280 / 313 concentrada e água (30 mL) foi adicionada e acidulada usando 1 N HCI aquoso a pH=3. O sólido resultante foi isolado por filtração para obter o composto titular (174 mg, 85%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C15H19ClN2O4 326,1, m/z encontrado 327,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,57 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 4,19 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,89 (brs, 2H), 1,76 (br s, 2H), 1,33 (s, 9H).
Etapa 8. Síntese de 3-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-N- (3-ciano-4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidroindolizina-1- carboxamida.
[00233] A uma solução de 489g (110 mg, 0,3 mmol), BOP-Cl (129 mg, 0,5 mmol), e Et3N (91 mg, 0,9 mmol) em DCM (20 mL), 4-fluoro-3-metilanilina (42 mg, 1,5 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 13 h a RT. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-10%) para obter o composto titular (35 mg, 73%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C22H25ClFN3O3 433,1, m/z encontrado 433,7 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 7,10 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,97 - 1,87 (m, 2H), 1,81 - 1,71 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). EXEMPLO 492: Síntese de 2-cloro-N-(3,4-difluorofenil)-3-(2- ((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-5,6,7,8- tetra-hidroindolizina-1-carboxamida.
281 / 313
[00234] O composto titular foi preparado de acordo com o procedimento para Exemplo 489, utilizando 2-amino-2- metilpropan-1-ol em Etapa 6, e 3,4-difluoroanilina em Etapa 8, para dar um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,75-7,40 (m, 2H), 4,87-4,84 (m, 1H), 4,25-4,21 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,93-2,90 (m, 2H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,29 (s, 6H). ESI-MS, m/z 454,1 (MH)+.
Síntese de Compostos de Exemplos 489-491 e 493-534 (estruturas mostradas em Tabela 1).
[00235] Exemplos 489-534 foram preparados em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo 489, utilizando a amina requerida para Etapa 6, e a aril amina apropriada em Etapa 8. Os dados de MS observados para estes Exemplos são mostrados em Tabela 1. EXEMPLO 535: Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida.
[00236] O composto titular foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 392, substituindo prolina por ácido piperidina-2-carboxílico em Etapa 1, e substituindo em Etapa 7 4-fluoro-3-cloroanilina por 5-amino-2-fluorobenzonitrila. MS (ESI): massa calc. para C20H21ClFN3O3 405,13, m/z encontrado 406,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H), 7,92 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,24(t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,69-2,57 (m, 2H), 1,47(s, 9H).
282 / 313 EXEMPLO 536: Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida.
Etapa 1. Síntese de formilprolina (536a).
[00237] A uma solução de prolina (10,3 g, 89 mmol) em ácido fórmico (60 mL) foi adicionado anidrido acético (100 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada 0 a 5°C por 4 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada em vácuo para obter produto bruto 536a (12 g) como óleo incolor. MS (ESI): massa calculada para C6H9NO3 143,03, m/z encontrado 144,1 [M+H]+.
Etapa 2. Síntese de 2,3-di-hidro-1H-pirrolizina-7- carboxilato de metila (536b).
[00238] A uma solução de intermediário 536a (12 g, 84 mmol) em anidrido acético (120 mL) foi adicionado propiolato de metila (10,58 g, 126 mmol). A mistura resultante foi agitada a 120°C por 2 h sob N2. MS mostrou o produto desejado, e a reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-10%)
283 / 313 para obter o composto titular (2,5 g, 18%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C9H11NO2 165,08, m/z encontrado 165,8 [M+H]+. Etapa 3. Síntese de 5-(2-etoxi-2-oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxilato de metila (536c).
[00239] A uma solução de composto 536b (2,5 g, 15 mmol) e 2-cloro-2-oxoacetato de etila (3 g, 7,5 mmol) em DCM (50 mL), AlCl3 (790 mg, 6 mmol) foi adicionado lentamente a 0°C. A mistura resultante foi aquecida a RT e agitada a 5 h. Água (80 mL) foi adicionada lentamente, e a mistura foi extraída com DCM (3 x 50 mL), o extrato orgânico combinado foi secado sobre Na2SO4, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-20%) para obter o composto titular (1,6 g, bruto) como um óleo incolor. MS (ESI): massa calculada para C13H15NO5 265,10, m/z encontrado 266,1 [M+H]+. Etapa 4. Síntese de ácido 2-(7-(metoxicarbonil)-2,3-di- hidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacético (536d).
[00240] A uma solução de 536c (1 g, 3,7 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado 1 N LiOH aq. (50 mL). A mistura resultante foi agitada por 5 h a RT. A mistura foi despejada em água gelada (200 mL) e acidulada usando 1 N HCI aquoso a pH=3. O sólido resultante foi isolado por filtração para obter o composto titular (640 mg, 71%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C11H11NO5 237,06, m/z encontrado 238,1 [M+H]+.
Etapa 5. Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-2,3- di-hidro-1H-pirrolizina-7-carboxilato de metila (536e).
[00241] A uma solução de 536d (640 mg, 2,7 mmol), HATU (1,1 g, 4 mmol), Et3N (1,09g, 4 mmol) em DCM (30 mL), 2-
284 / 313 metilpropan-2-amina (197 mg, 2,7 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 2 h a rt. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-30%) para obter o composto titular (567 mg, 72%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C15H20N2O4 292,14, m/z encontrado 293,1 [M+H]+. Etapa 6. Síntese de ácido 5-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolizina-7-carboxílico (536f).
[00242] A uma solução de 536e (567 mg, 1,9 mmol) em MeOH (20 mL), LiOH aq. (30 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 2 h a 75°C. A mistura foi concentrada e água (30 mL) foi adicionada e acidulada usando 1 N HCI aquoso a pH=3. O sólido resultante foi isolado por filtração para obter o composto titular (454 mg, 84%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C14H18N2O4 278,13, m/z encontrado 279,2 [M+H]+.
Etapa 7. Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-N- (4-fluoro-3-metilfenil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida.
[00243] A uma solução de 536f (120 mg, 0,4 mmol), HATU (310 mg, 0,8 mmol), e Et3N (520 mg, 4 mmol) em DCM (20 mL), 4-fluoro-3-metilanilina (187 mg, 1,5 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 13 h a RT. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-50%) para obter o composto titular (27 mg, 16%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C21H24FN3O3 385,18 m/z encontrado 386,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,90 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 7,1, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,7, 4,0 Hz,
285 / 313 1H), 7,07 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
EXEMPLO 537: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2-((1- hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)-2-oxoacetil)-2,3-di- hidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida.
[00244] Os compostos titulares foram preparados de acordo com o procedimento de Exemplo 536, substituindo 2-amino-2- metilpropan-1-ol por terc-butilamina em Etapa 5. MS (ESI): massa calculada para C21H24FN3O4 401,18 m/z encontrado 401,9 [M+H]+. EXEMPLO 538: Síntese de 5-(2-amino-2-oxoacetil)-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-6-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolizina-7- carboxamida.
F
O Cl N N
H
O O NH2
[00245] O composto titular pode ser preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 536, substituindo amônia por terc-butilamina em Etapa 5, e 3-cloro-4-fluoroanilina em Etapa 7. EXEMPLO 539: Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- 6-cloro-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2,3-di-hidro-1H- pirrolizina-7-carboxamida.
286 / 313
F EtOOC NH2 F O NaOH HOOC
N
N N N 80 oC BOPCl, Et3N H
DCM 539a 539b
O F F O O
O Cl N N
N NCS N O H H
O Cl O DCM DMF,RT
O O O O 539c 539d
F F
O O NaOH BOPCl, Et3N, DCM
N N
H N H N MeOH,RT Cl O Cl O
O OH O HN 539e 539 Etapa 1. Síntese de ácido 2,3-di-hidro-1H-pirrolizina-7- carboxílico (539a).
[00246] A uma solução de 2,3-di-hidro-1H-pirrolizina-7- carboxilato de etila (12 g, 67 mmol) em MeOH (150 mL) foi adicionado 3 N LiOH aq.(50 mL). A mistura resultante foi agitada por 5 h a 80°C. A mistura foi despejada em água gelada (400 mL) e acidulada com 1 N HCI aquoso a pH=3. O sólido resultante foi isolado por filtração para obter o composto titular (10,1g, 100%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C8H9NO2 151,06, m/z encontrado 152,1 [M+H]+. Etapa 2. Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2,3-di-hidro- 1H-pirrolizina-7-carboxamida (539b)
[00247] A uma solução de 539a (10,3 g, 68 mmol), BOP-Cl (26 g, 102 mmol), Et3N (27,5g, 272 mmol) em DCM (300 mL), 4- fluoro-3-metilanilina (8,5 g, 68 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 20 h a rt. A mistura foi
287 / 313 concentrada e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-50%) para obter o composto titular (6,5 g, 37%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C15H15FN2O 258,12, m/z encontrado 259,1 [M+H]+.
Etapa 3 Síntese de 2-(7-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)- 2,3-di-hidro-1H-pirrolizin-5-il)-2-oxoacetato de etila (539c)
[00248] A uma solução de composto 539b (6g, 23 mmol) e 2-cloro-2-oxoacetato de etila (4,7 g, 35mmol) em DCM (150 mL) foi adicionado lentamente a 0°C. A mistura resultante foi aquecida a RT e agitada a 5 h. Água (80 mL) foi adicionada lentamente, a mistura foi extraída com DCM (3 x 50 mL), o extrato orgânico combinado foi secado sobre Na2SO4, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-20%) para obter composto titular (2,3 g e 4g bruto) como sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C19H19FN2O4 358,13, m/z encontrado 359,1 [M+H]+. Etapa 4 Síntese de 2-(6-cloro-7-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolizin-5-il)-2- oxoacetato de etila (539d).
[00249] A uma solução de composto 539c (2,3 g, 6 mmol) em DMF (50 mL), NCS (1,03 g, 67,8mmol) foi adicionado a 25°C. A mistura resultante foi agitada por 25 h. Água (80 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com EA (3 x 50 mL), o extrato orgânico combinado foi secado sobre Na2SO4, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-30%) para obter o composto titular (0,4 g e 1,1g bruto) como sólido marrom. MS (ESI): massa calculada para C19H18ClFN2O4 392,09 m/z encontrado 393,1
288 / 313 [M+H]+.
Etapa 5. Síntese de ácido 2-(6-cloro-7-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolizin-5-il)-2- oxoacético 539e).
[00250] A uma solução de 539d (400 mg, 1,02 mmol) em MeOH (20 mL), NaOH aq. (30 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 2 h a 25°C. A mistura foi concentrada e água (30 mL) foi adicionada e acidulada usando 1 N HCI aquoso a pH=3. O sólido resultante foi isolado por filtração para obter o composto titular (320 mg, 86%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C17H14ClFN2O4 364,06, m/z encontrado 365,1 [M+H]+. Etapa 7. Síntese de 5-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-6- cloro-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2,3-di-hidro-1H-pirrolizina -7-carboxamida.
[00251] A uma solução de 539e (50 mg, 0,14 mmol), BOP-Cl (70 mg, 0,27 mmol), e Et3N (40 mg, 0,4 mmol) em DCM (10 mL), 2-metilpropan-2-amina (51 mg, 0,7 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por 13 h a RT. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (EtOAc/éter de petróleo: 0-50%) para obter o composto titular (12 mg, 20%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C21H23ClFN3O3 419,14 m/z encontrado 420,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,1, 2,5 Hz, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 1H), 7,10 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,49 - 2,39 (m, 2H), 2,23 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H). Síntese de Compostos de Exemplos 540-581 (estruturas mostradas em Tabela 1).
[00252] Exemplos 540-581 foram preparados em analogia aos
289 / 313 procedimentos descritos acima para Exemplo 539, utilizando a aril amina apropriada em Etapa 2, e a amina requerida para Etapa 6. Os dados de MS observados para estes Exemplos são mostrados em Tabela 1. EXEMPLO 582: Síntese de 6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3,4-di-hidro-1H-pirrolo[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxamida.
[00253] O composto titular foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 392, substituindo ácido morfolina- 3-carboxílico por ácido piperidina-2-carboxílico em Etapa 1. MS (ESI): massa calculada para C21H21FN4O4 412,15, m/z encontrado 412,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,08 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H).
EXEMPLO 583: Síntese de 6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- N-(4-fluoro-3-metilfenil)-3,4-di-hidro-1H-pirrolo[2,1- c][1,4]oxazina-8-carboxamida.
[00254] O composto titular foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 392, substituindo ácido morfolina- 3-carboxílico por ácido piperidina-2-carboxílico em Etapa 1, e substituindo 4-fluoro-3-metilanilina por 5-amino-2- fluorobenzonitrila em Etapa 7. MS (ESI): massa calculada para C21H24FN3O4 401,18, m/z encontrado 401,9 [M+H]+. 1H RMN
290 / 313 (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 1H), 7,08 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,32 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
Síntese de Exemplo composto 584 (estruturas mostradas em Tabela 1).
[00255] Exemplo 584 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo 539, utilizando a aril amina apropriada em Etapa 2. Síntese de Compostos de Exemplos 585 e 586 (estruturas mostradas em Tabela 1).
[00256] Exemplos 591 e 592 (estruturas mostradas em Tabela 1) podem ser preparados em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo 584.
EXEMPLO 587: Síntese de 6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- 8-((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-3,4-di-hidropirrolo [1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de terc-butila.
Etapa 1. Síntese de ácido 4-((benziloxi)carbonil)-1-(terc- butoxicarbonil)piperazina-2-carboxílico (587a).
291 / 313
[00257] Uma mistura de ácido 1-(terc- butoxicarbonil)piperazina-2-carboxílico (23 g, 100 mmol) em THF (200 mL) foi adicionada a NaOH (1 mol/L in H2O, 200 mL, 200 mmol), seguido por Cbz-Cl (19 g, 110 mmol) adicionado em gotas. A mistura foi agitada a 25 oC por 4 horas. HCl (1N em H2O) foi adicionado a pH=5, a fase orgânica foi lavada com H2O, salmoura, secada e evaporada para dar produto como óleo amarelo (25 g, 69%). MS (ESI): massa calculada para C18H24N2O6 364,16, m/z encontrado 365,1 [M+H]+. Etapa 2. Síntese de ácido 4-((benziloxi)carbonil)piperazina- 2-carboxílico (587b).
[00258] A uma mistura de ácido 4-((benziloxi)carbonil)- 1-(terc-butoxicarbonil) piperazina-2-carboxílico 587a (25 g, 69 mmol) em EtOH (50 mL) foi adicionado HCl.EtOH (35%, 50 mL). A mistura foi agitada a 25 oC por 4 hours. A mistura foi evaporada para dar produto como sólido branco (18 g, 100%). MS (ESI): massa calculada para C13H16N2O4 264,11, m/z encontrado 265,1 [M+H]+. Etapa 3. Síntese de ácido 4-((benziloxi)carbonil)-1- formilpiperazina-2-carboxílico (587c).
[00259] O composto titular foi preparado a partir do composto 587b seguindo o procedimento descrito em Exemplo 392, Etapa 1, usando ácido 4-((benziloxi) carbonil) piperazina-2-carboxílico. Produto titular (20 g, bruto) como sólido branco foi obtido. MS (ESI): massa calculada para C14H16N2O5 292,11, m/z encontrado 293,1 [M+H]+.
Etapa 4. Síntese de 3,4-di-hidropirrolo[1,2-a]pirazina- 2,8(1H)-dicarboxilato de 2-benzil 8-metila (587d).
[00260] O composto titular foi preparado a partir de 587c seguindo o procedimento descrito em Exemplo 392, Etapa 2,
292 / 313 usando ácido 4-((benziloxi)carbonil)-1-formilpiperazina-2- carboxílico, para dar 587d (16 g, 74%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C14H16N2O5 292,11, m/z encontrado 293,1 [M+H]+.
Etapa 5. Síntese de 6-(2-etoxi-2-oxoacetil)-3,4-di- hidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de 2- benzil 8-metila (587e).
[00261] A uma solução de 587d (3,14 g, 10 mmol), 2-cloro- 2-oxoacetato de etila (2,04 g, 15 mmol) em DCM (15 mL) foi agitado durante 15 h. 20 mL de água foram adicionados lentamente, e a mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL), secada sobre Na2SO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por FCC (EA/ PE: 0-20%) para obter o composto titular (2 g, 48%) como óleo incolor. MS (ESI): massa calculada para C21H22N2O7 414,14, m/z encontrado 415,1 [M+H]+. Etapa 6. Síntese de 6-(2-etoxi-2-oxoacetil)-3,4-di- hidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de 2- (terc-butil) 8-metila (587f)
[00262] A uma mistura de 587e (2 g, 4,8 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado Boc2O (1,09 g, 5 mmol) e Pd/C (50 mg), a mistura foi agitada sob H2 com um balão por 20 min, então a mistura foi filtrada e evaporada para dar produto como sólido branco (1,2 g, 67%). MS (ESI): massa calculada para C18H24N2O7 380,16, m/z encontrado 381,1 [M+H]+. Etapa 7. Síntese de ácido 2-(2-(terc-butoxicarbonil)-8- (metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirazin- 6-il)-2-oxoacético (587g).
[00263] Os compostos titulares foram preparados seguindo o procedimento descrito em Exemplo 392, Etapa 4, usando 6- (2-etoxi-2-oxoacetil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-a]pirazina-
293 / 313 2,8(1H)-dicarboxilato de 2-(terc-butil) 8-metila (587f). Produto titular (800 mg, 85%) como sólido branco foi obtido. MS (ESI): massa calculada para C16H20N2O7 352,13, m/z encontrado 353,1 [M+H]+.
Etapa 8. Síntese de 6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-3,4- di-hidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de 2- (terc-butil) 8-metila (587h).
[00264] Os compostos titulares foram preparados a partir de composto 587g seguindo o procedimento descrito em Exemplo 392, Etapa 5. O produto titular (480 mg, 75%) foi obtido como sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C20H29N3O6 407,21, m/z encontrado 408,0 [M+H]+. Etapa 9. Síntese de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-6-(2- (terc-butilamino)-2-oxoacetil)-1,2,3,4-tetra- hidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxílico (587i).
[00265] Os compostos titulares foram preparados a partir de composto 344h, seguindo o procedimento descrito em Exemplo 392, Etapa 6. O produto titular (400 mg, 77%) foi obtido como sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C19H27N3O6 393,19, m/z encontrado 394,0 [M+H]+.
Etapa 10. Síntese de 6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)-8- ((4-fluoro-3-metilfenil)carbamoil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2- a]pirazina-2(1H)-carboxilato de terc-butila
[00266] Os compostos titulares foram preparados a partir de composto 587i seguindo o procedimento descrito em Exemplo 392, Etapa 6. O produto titular (280 mg, 65%) foi obtido como sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C26H33FN4O5 500,24, m/z encontrado 501,0 [M+H]+.
EXEMPLO 588: Síntese de 6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,3,4-tetra-hidropirrolo[1,2-
294 / 313 a]pirazina-8-carboxamida.
[00267] Á solução de Exemplo 587 (260 mg, 0,52 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado 35% HCl em EtOH (5 mL), e a solução foi agitada a 20°C por 1 h. A solução foi evaporada e purificada por HPLC preparativa para dar o composto titular como sólido branco (190 mg, 91%). MS (ESI): massa calculada para C21H25FN4O3 400,19, m/z encontrado 401,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,09 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
EXEMPLO 589: Síntese de 6-(2-(terc-butilamino)-2-oxoacetil)- N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetra- hidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxamida.
[00268] A uma mistura de Exemplo 588 (90 mg, 0,225 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado Et3N (0,5 mmol) e cloreto de metanossulfonila (31 mg, 0,27 mmol), e a mistura foi agitada a 25°C por 2 h e, então, evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto titular (20 mg, 21%) como sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C22H27FN4O5S 478,17, m/z encontrado 479,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55 (brs, 1H), 7,09 (t, J =
295 / 313 9,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
EXEMPLO 590: Síntese de 2-acetil-6-(2-(terc-butilamino)-2- oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,3,4-tetra- hidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxamida.
[00269] A uma mistura de Exemplo 588 (90 mg, 0,225 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado Et3N (0,5 mmol) e cloreto de acetila (18 mg, 0,225 mmol), e a mistura foi agitada a 25°C por 2 h, e, então, evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto titular como sólido branco (20 mg, 20%). MS (ESI): massa calculada para C23H27FN4O4 442,20, m/z encontrado 443,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06-10,03 (m, 1H), 8,13-8,09 (m, 2H), 7,69 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,09 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,09-5,01 (m, 2H), 4,43-4,33 (m, 2H), 3,88 (br s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,13 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H).
Síntese de Compostos de Exemplos 591 e 592 (estruturas mostradas em Tabela 1).
[00270] Exemplos 591 e 592 (estruturas mostradas em Tabela 1) podem ser preparados em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo 590. Síntese de Compostos de Exemplos 593 e 594 (estruturas mostradas em Tabela 1).
[00271] Exemplos 593 e 594 (estruturas mostradas em Tabela 1) podem ser preparados em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo 392, utilizando ácido azepano-
296 / 313 2-carboxílico em Etapa 1.
Síntese de Compostos de Exemplos 595 - 612 (estruturas mostradas em Tabela 1).
[00272] Exemplos 595-611, e 613-XXX foram preparados em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo
[00273] Exemplos 639, 641, 643, 645, 664, 666, 668, 670, 708, e 709 foram preparados em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo 612, utilizando os ácidos requeridos. EXEMPLO 612: 5-(2-((1-acetil-4-metilpiperidin-4-il)amino)- 2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4-trimetil-1H- pirrol-3-carboxamida Etapa 1: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-5-(2-((4-metilpiperidin-4-il)amino)-2-oxoacetil)- 1H-pirrol-3-carboxamida.
[00274] A uma mistura de Exemplo 612a (110 mg, 0,5 mmol), Exemplo 1 g (170 mg, 0,5 mmol) e HATU (200 mg, 0,52mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado DIPEA a 0ºC. A mistura de reação foi aquecida a rt durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com 0,5 N HCl e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, e concentrados sob vácuo. Os resíduos foram dissolvidos em DCM (2 mL), então, TFA (1,5 mL) foi adicionado a 0ºC. A mistura foi aquecida a rt por 2 horas. O solvente foi evaporado e purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos
297 / 313 titulares como sólidos rosa de sal TFA. ESI-MS, m/z 551,3 (M+23)+.
Etapa 2: Síntese de 5-(2-((1-acetil-4-metilpiperidin-4- il)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00275] A uma solução de Exemplo 612b (30 mg, 0,07 mmol), HATU (60 mg, 0,15 mmol) e DIPEA (20 µL) em DMF (1 mL) foi adicionado AcOH (30 mg) 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a rt por 20 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com TFA aquoso (4%, 0,4 mL), e purificada por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água, e secada usando liofilização para dar o produto titular como sólido branco. ESI-MS, m/z 471,2 (MH)+.
EXEMPLO 613: N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4-trimetil-5-(2- ((4-metil-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3-carboxamida
[00276] DIPEA foi adicionado a uma solução de 612b (30 mg, 0,07 mmol) e cloreto de metanossulfonila (20 mg, 0,17 mmol) em DCM (1 mL) a 0 ºC. Após 2 horas a rt, o solvente foi removido e o residuo foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água, e secado usando liofilização para dar o produto titular como sólido branco. ESI-MS, m/z 507,2 (MH)+.
[00277] Exemplos 640, 642, 644, 665, 667 e 669 foram preparados em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo 612, utilizando as aminas requeridas.
298 / 313 EXEMPLO 614: N-etil-4-(2-(4-((4-fluoro-3-metilfenil) carbamoil)-1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacetamido)- 4-metilpiperidina-1-carboxamida
[00278] DIPEA foi adicionado a uma solução de Exemplo 612b (30 mg, 0,07 mmol) e isocianatoetano (10 mg, 0,14 mmol) em DMA (1 mL) a 0 ºC. Após 24 horas a rt, a mistura de reação foi purificada por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água, e secada usando liofilização para dar o produto titular como sólido branco. ESI-MS, m/z 500,3 (MH)+.
EXEMPLO 681: N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2-((4-((1- hidroxi-2-metilpropan-2-il)carbamoil)tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)-2-oxoacetil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida.
Etapa 1: Síntese de 4-(2-(4-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)-1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il)-2- oxoacetamido)tetra-hidro-2H-piran-4-carboxílico.
[00279] A uma mistura de 681a (100 mg, 0,5 mmol), 1g (170 mg, 0,5 mmol) e HATU (200 mg, 0,52mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado DIPEA a 0ºC. A mistura de reação foi aquecida a rt durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água, e extraída com EtOAc (2x10 mL). Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, e concentrados sob vácuo. Os
299 / 313 resíduos foram dissolvidos em DCM (2 mL), então, TFA (1,2 mL) foi adicionado a 0ºC. A mistura foi aquecida a rt por 4 horas, então, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar os produtos titulares como sólidos brancos. ESI-MS, m/z 460,2 (MH)+. Etapa 2: Síntese N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2-((4-((1- hidroxi-2-metilpropan-2-il)carbamoil)tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)-2-oxoacetil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3- carboxamida.
[00280] DIEPA (20 mg) foi adicionado a uma solução de 681b (50 mg, 0,11 mmol), 2-amino-2-metilpropan-1-ol (12 mg) e HATU (60 mg, 0,16 mmol) em DMF a 0ºC. A mistura foi aquecida a rt por 12 horas. A reação foi resfriada bruscamente com HCl aquoso (0,2 N), e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, concentrada em vácuo, então, purificada por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água, e secada usando liofilização para dar o produto titular como sólido branco. ESI-MS, m/z 531,3 (MH)+.
[00281] Exemplos 605, 682, e 683 foram preparados em analogia aos procedimentos descritos acima para Exemplo 681, utilizando as aminas requeridas.
EXEMPLO 695 e 712: N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2- (((3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetra-hidro-4H- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)amino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida e N-(4-fluoro-3-metil fenil)-1,2,4-trimetil-5-(2-oxo-2-(((1R,2S,3R,4S)-2,3,4- trihidroxiciclopentil)amino)acetil)-1H-pirrol-3-carboxamida
300 / 313 Etapa 1: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2- (((3aS,4R,6S,6aR)-6-hidroxi-2,2-dimetiltetra-hidro-4H- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)amino)-2-oxoacetil)-1,2,4- trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00282] O composto titular foi preparado a partir do composto 695 seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2 Etapa 5, usando 695a. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar o produto titular como sólido branco. ESI-MS, m/z 488,2 (MH)+. Etapa 2: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-5-(2-oxo-2-(((1R,2S,3R,4S)-2,3,4-trihidroxiciclo pentil)amino)acetil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00283] HCl (2 N aquoso, 0,2 mL) foi adicionado a uma solução de 695 (20 mg, 0,04 mmol) em MeOH/CH3CN (1/1, 1 mL) a rt. Após 20 horas a rt, a mistura de reação foi purificada por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar o produto titular como sólido branco. ESI-MS, m/z 448,2 (MH)+. EXEMPLOS 702 e 703: 5-(2-(((3S,4R)-3,4-dihidroxi-1-metil ciclohexil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4-fluoro-3-metilfenil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida e 5-(2-(((3R,4S)- 3,4-dihidroxi-1-metilciclohexil)amino)-2-oxoacetil)-N-(4- fluoro-3-metilfenil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
301 / 313 Etapa 1: Síntese de N-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4- trimetil-5-(2-((1-metilciclohex-3-en-1-il)amino)-2- oxoacetil)-1H-pirrol-3-carboxamida.
[00284] O composto titular foi preparado a partir do composto 702b seguindo o procedimento descrito em Exemplo 2 Etapa 5, usando 702a. O produto final foi purificado por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar o produto titular como sólido branco. ESI-MS, m/z 426,2 (MH)+.
Etapa 2:
[00285] AD-mistura-beta (1 g) foi adicionada a uma solução de 702b (60 mg) em tBuOH/água (1/1, 10 mL) a 0°C. A reação foi agitada a rt por 36 horas. A reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, concentrada em vácuo, e purificada por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água, e secada usando liofilização para dar 702 e 703 como sólido branco. ESI-MS, m/z 531,3 (MH)+.
[00286] Exemplo 707 foi preparado no mesmo procedimento como descrito para Exemplo 614, usando 1,2-difluoro-4- isocianatobenzeno em vez de isocianatoetano.
EXEMPLOS 722 e 723: N-(4-fluoro-3-metilfenil)-5-(2- (((1S,3R)-3-hidroxi-1-metilciclopentil)amino)-2-oxoacetil)- 1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida e N-(4-fluoro-3- metilfenil)-5-(2-(((1S,3S)-3-hidroxi-1-metilciclopentil )amino)-2-oxoacetil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
302 / 313 Etapa 1: Síntese de (3S)-3-amino-3-metilciclopentan-1-ol.
[00287] NaBH4 (0,1 g) foi adicionado a uma solução de 722a (0,25 g, 1,2 mmol) em 6 mL of THF/MeOH (20/1) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida a rt por 2 horas, então, concentrada. TFA (2 mL) foi adicionado ao residuo em DCM (2 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a rt por 12 horas, então, concentrada e purificada por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água e secado usando liofilização para dar o produto titular como sólido branco. ESI-MS, m/z 116,2 (MH)+.
Etapa 2: Síntese de 722 e 723
[00288] DIPEA foi adicionado a uma solução de 722b (30 mg, 0,07 mmol), HATU (125 mg, 0,33 mmol) e 1g (90 mg, 0,27 mmol) em DMF (1 mL) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a rt por 20 horas. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com TFA aquoso (4%, 0,4 mL), e purificada por cromatografia em fase reversa eluída com ACN e água, e secada usando liofilização para dar produtos 722 e 723 como sólido branco. ESI-MS, m/z 430,2 (MH)+.
[00289] Exemplos 729-759 foram preparados em analogia aos procedimentos de Exemplo 434, utilizando a amina requerida e a aril amina apropriada para preparação dos intermediários requeridos. Os dados de MS observados para estes Exemplos são mostrados em Tabela 1.
EXEMPLO I: Composição oral de compostos da Fórmula (I), (Ia)- (Id), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo.
303 / 313
[00290] Para preparar uma composição farmacêutica para distribuição oral, 400 mg de composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, e os seguintes ingredientes são misturados intimamente e prensados em comprimidos marcados únicos.
[00291] Formulação do comprimido: Ingrediente Quantidade por comprimido (mg); composto 400; amido de milho 50; croscarmelose sódica 25; lactose 120; estearato de magnésio 5.
[00292] Os seguintes ingredientes são misturados intimamente e carregados em cápsula de gelatina de envoltório duro.
[00293] Formulação da cápsula Ingrediente Quantidade por cápsula (mg); composto 200; secado por pulverização de lactose 148; estearato de magnésio 2. EXEMPLO II: Ensaios antivirais in vitro
[00294] A atividade anti-HBV dos moduladores de montagem de capsídeo (CAMs) foi avaliada em um ensaio de base celular utilizando a linhagem celular de hepatoma humana HepAD38 (Ladner, SK., et al., 1998). Células HepAD38 foram derivadas da linhagem parental, HepG2, que foram estavelmente transfectadas com um construto contendo um genoma de HBV (genotipo D, sorotipo ayw) sob o controle de um promotor de CMV repressível para tetraciclina. Por remoção da tetraciclina, RNA pré-genômico viral (pgRNA) e mRNAs são
304 / 313 expressados e partículas virais infecciosas são montadas e secretadas no meio de cultura dando um sistema robusto e confiável para medir etapas múltiplas do ciclo de vida do HBV. A disruptura da formação de capsídeo resulta em níveis reduzidos de partículas virais contendo DNA que são liberadas no sobrenadante de cultura. Para quantificar o efeito de CAMs sobre a replicação de HBV, os requerentes desenvolveram um ensaio com base em QPCR sensível que mede os níveis de DNA de HBV extracelulares quando do tratamento de células de HepAD38 com várias concentrações de compostos de teste.
[00295] Células HepAD38 foram mantidas em meio DMEM/F12 contendo 10% FBS, 400 µg/mL G418 e 0,3 µg/mL tetraciclina (meio tet+) para manter repressão da replicação de HBV. Para avaliar cada composto, células HepAD38 foram semeadas em placas de cultura revestidas com colágeno de 24 cavidades (Corning BioCoat) a uma densidade de 200.000 células por cavidade em 1mL de meio sem tetraciclina (meio tet-) e deixadas aderir durante a noite a 37°C, 5% CO2 em um incubador umidificado. No dia seguinte, meio foi renovado e a faixa de dose de cada composto foi preparada realizando diluições em série de 1 log10 em 100% DMSO a 200x a concentração de ensaio desejada. Diluições foram, então, adicionadas às células resultando em uma faixa de dose final de 1 pM a 10 pM e as placas foram retornadas para o incubador. Após 7 dias de incubação, sobrenadantes de cultura foram colhidos e os níveis de DNA de HBV foram avaliados por QPCR e comparados com as cavidades de controle tratadas com veículo (isto é, DMSO apenas).
[00296] Para quantificar os níveis de DNA de HBV, sobrenadantes celulares de cultura foram diluídos 1:10 em
305 / 313 água livre de nuclease estéril (Gibco). Os sobrenadantes diluídos foram subsequentemente adicionados a uma mistura mestre de PCR contendo 1X mistura Light Cycler Master Mix de Roche, 0,5 µM iniciador dianteiro, 0,5 µM iniciador reverso (Fwd: 5’-TTGGTGTCTTTCGGAGTGTG (SEQ ID NO 1); Rev: 5’- AGGGGCATTTGGTGGTCTAT (SEQ ID NO 2)), 0,2 µM sonda Universal Probe Library Probe 25de Roche. O volume foi levado a 20 µL com água livre de nuclease e amplificação da sequência alvo de HBV foi realizada usando um instrumento LightCycler 480 QPCR de Roche. PCR foi estendido a 45 ciclos com cada ciclo consistindo de uma etapa de desnaturação a 95°C por 10 s., seguido por uma etapa de anelamento a 60°C por 10 s. e uma breve etapa de extensão a 72°C por 1 s.
[00297] Os níveis de DNA de HBV extracelulares, expressados em cópias/mL, foram determinados por comparação com uma curva padrão (102-109 cópias/mL) usando o software de análise LightCycler de Roche. Estes valores foram subsequentemente convertidos em inibição percentual da replicação de HBV por divisão dos níveis de DNA de HBV nas amostras experimentais com os obtidos a partir do controle de veículo (~1-2x105 copies/mL). Potência, expressada como uma EC50 (a concentração eficaz requerida para inibir 50% da replicação de HBV), foi calculada a partir da curva de resposta a dose usando uma análise de regressão não linear de 4 parâmetros (GraphPad Prism). O inibidor de análogo de nucleosídeo entecavir foi usado como um controle positivo para validar cada ciclo de ensaio. O valor EC50 de entecavir no ensaio com HepAD38 foi 0,5 nM, como previamente registrado na literatura.
[00298] Tabela 2 resume a atividade antiviral dos
306 / 313 compostos exemplares. A: EC50 > 1 µM; B: valores EC50 entre 0,5 µM e 1 µM, inclusive; C: valores EC50 entre 0,05 µM e 0,499 µM, inclusive; D: valores EC50 < 0,05 µM. NT = não testado. NA = não disponível.
Tabela 2. Sumário de replicação anti-HBV em células HepAD38 Anti Anti- Anti- Anti- Anti- Ex. -HBV Ex. HBV Ex. HBV Ex. HBV Ex. HBV EC50 EC50 EC50 EC50 EC50 1 D 2 D 3 D 4 D 5 C 6 D 7 D 8 D 9 D 10 D 11 D 12 D 13 D 14 D 15 D 16 C 17 D 18 D 19 D 20 D 21 C 22 D 23 C 24 D 25 C 26 D 27 A 28 D 29 B 30 A 31 C 32 A 33 A 34 A 35 A 36 D 37 D 38 D 39 B 40 B 41 D 42 D 43 D 44 D 45 B 46 D 47 C 48 C 49 C 50 A 51 C 52 A 53 C 54 C 55 B 56 D 57 C 58 B 59 D 60 D 61 C 62 D 63 D 64 D 65 D 66 D 67 D 68 A 69 B 70 D 71 A 72 A 73 A 74 D 75 D 76 D 77 C 78 D 79 C 80 C 81 D 82 D 83 D 84 D 85 D 86 D 87 D 88 D 89 D 90 D 91 D 92 C 93 C 94 D 95 D 96 D 97 D 98 D 99 C 100 A 101 A 102 D 103 D 104 D 105 D 106 D 107 D 108 D 109 D 110 D 111 D 112 C 113 D 114 D 115 D 116 D 117 C 118 D 119 D 120 B 121 D 122 D 123 C 124 D 125 D 126 D 127 D 128 D 129 D 130 C 131 C 132 C 133 C 134 C 135 C 136 D 137 D 138 D 139 D 140 D 141 D 142 D 143 D 144 D 145 D 146 D 147 D 148 D 149 D 150 D 151 D 152 D 153 D 154 D 155 D 156 D 157 C 158 D 159 D 160 C 161 D 162 C 163 A 164 B 165 D 166 D 167 D 168 C 169 D 170 D 171 D 172 D 173 D 174 C 175 C 176 C 177 C 178 C 179 D 180 D 181 D 182 D 183 B 184 D 185 B 186 C 187 A 188 C 189 D 190 D 191 D 192 B 193 A 194 C 195 D 196 C 197 C 198 C 199 D 200 C 201 C 202 C 203 D 204 D 205 D 206 D 207 D 208 D 209 D 210 D 211 D 212 D 213 D 214 D 215 D
307 / 313
Anti Anti- Anti- Anti- Anti- Ex. -HBV Ex.
HBV Ex.
HBV Ex.
HBV Ex.
HBV EC50 EC50 EC50 EC50 EC50 216 D 217 D 218 D 219 D 220 D 221 D 222 A 223 D 224 C 225 B 226 B 227 D 228 D 229 D 230 D 231 D 232 D 233 C 234 D 235 NT 236 D 237 NT 238 D 239 B 240 C 241 D 242 C 243 D 244 C 245 D 246 D 247 D 248 C 249 D 250 D 251 D 252 C 253 D 254 D 255 D 256 C 257 C 258 D 259 D 260 D 261 D 262 D 263 D 264 D 265 C 266 C 267 D 268 D 269 D 270 D 271 D 272 D 273 D 274 D 275 D 276 D 277 D 278 D 279 C 280 D 281 D 282 D 283 D 284 D 285 D 286 D 287 D 288 D 289 D 290 D 291 D 292 C 293 D 294 B 295 D 296 D 297 D 298 D 299 C 300 C 301 D 302 D 303 D 304 D 305 A 306 D 307 D 308 B 309 C 310 D 311 D 312 D 313 D 314 D 315 D 316 D 317 A 318 C 319 D 320 D 321 D 322 D 323 D 324 D 325 C 326 D 327 D 328 C 329 B 330 D 331 D 332 D 333 D 334 D 335 D 336 D 337 B 338 B 339 B 340 B 341 C 342 B 343 C 344 C 345 D 346 D 347 D 348 D 349 A 350 B 351 C 352 C 353 C 354 D 355 D 356 D 357 D 358 D 359 D 360 NA 361 NA 362 NA 363 D 364 D 365 D 366 D 367 D 368 C 369 D 370 D 371 C 372 D 373 D 374 D 375 D 376 D 377 D 378 D 379 C 380 D 381 C 382 A 383 B 384 A 385 A 386 A 387 A 388 A 389 A 390 C 391 A 392 A 393 C 394 C 395 A 396 C 397 C 398 C 399 C 400 C 401 A 402 C 403 C 404 C 405 C 406 B 407 C 408 C 409 C 410 C 411 C 412 C 413 C 414 C 415 A 416 A 417 C 418 C 419 A 420 C 421 A 422 A 423 A 424 C 425 C 426 C 427 C 428 C 429 C 430 C 431 C 432 C 433 B 434 D 435 A 436 C 437 C 438 C 439 C 440 C 441 D 442 D 443 D 444 D 445 D 446 C 447 D 448 D 449 C 450 C 451 C 452 D 453 C 454 C 455 D 456 B 457 C 458 B 459 C 460 D 461 D 462 C 463 C 464 C 465 D 466 C 467 B 468 C 469 B 470 B 471 B 472 A 473 B 474 B 475 B 476 A 477 A 478 A 479 NA 480 NA
308 / 313
Anti Anti- Anti- Anti- Anti- Ex. -HBV Ex.
HBV Ex.
HBV Ex.
HBV Ex.
HBV EC50 EC50 EC50 EC50 EC50 481 NA 482 NA 483 NA 484 NA 485 NA 486 NA 487 NA 488 NA 489 D 490 D 491 D 492 D 493 D 494 D 495 D 496 D 497 C 498 C 499 D 500 D 501 C 502 C 503 D 504 D 505 B 506 B 507 C 508 B 509 B 510 A 511 C 512 B 513 C 514 C 515 D 516 C 517 C 518 C 519 C 520 D 521 A 522 A 523 C 524 C 525 A 526 A 527 B 528 B 529 A 530 A 531 C 532 B 533 B 534 C 535 D 536 D 537 C 538 NA 539 D 540 D 541 D 542 D 543 D 544 D 545 D 546 D 547 C 548 D 549 B 550 D 551 C 552 D 553 D 554 D 555 C 556 C 557 D 558 D 559 C 560 D 561 D 562 D 563 D 564 D 565 D 566 D 567 D 568 D 569 D 570 D 571 C 572 D 573 C 574 B 575 B 576 C 577 A 578 B 579 B 580 D 581 D 582 A 583 D 584 D 587 C 588 C 589 B 590 B 595 D 596 D 597 D 598 D 599 D 600 D 601 D 602 D 603 D 604 D 605 D 606 D 607 D 608 D 609 D 610 D 611 D 612 D 613 D 614 D 615 D 616 D 617 D 618 D 619 D 620 D 621 D 622 D 623 D 624 D 625 D 626 D 627 D 628 D 629 D 630 D 631 D 632 D 633 D 634 D 635 D 636 D 637 D 638 D 639 D 640 D 641 D 642 D 643 C 644 D 645 D 646 D 647 D 648 D 649 D 650 C 651 D 652 D 653 C 654 D 655 C 656 D 657 D 658 D 659 D 660 D 661 D 662 D 663 D 664 D 665 D 666 D 667 D 668 D 669 D 670 D 671 D 672 D 673 D 674 C 675 D 676 D 677 D 678 D 679 D 680 D 681 D 682 D 683 D 684 D 685 D 686 D 687 D 688 D 689 D 690 D 691 D 692 D 693 D 694 D 695 D 696 D 697 D 698 C 699 D 700 D 701 D 702 D 703 D 704 D 705 D 706 D 707 D 708 D 709 D 710 D 711 D 712 D 713 D 714 D 715 D 716 D 717 D 718 D 719 D 720 D 721 D 722 D 723 D 724 D 725 D 726 D 727 D 728 D 729 C 730 C 731 D 732 C 733 D 734 D 735 C 736 D 737 D 738 C 739 C 740 D 741 C 742 C 743 C 744 C 745 C 746 C 748 C 749 C 750 C 751 C 752 C
309 / 313 Anti Anti- Anti- Anti- Anti- Ex. -HBV Ex. HBV Ex. HBV Ex. HBV Ex. HBV EC50 EC50 EC50 EC50 EC50 753 C 754 C 756 C 757 C 758 C 759 C EXEMPLO III: Ensaios de citotoxicidade in vitro
[00299] Para avaliar a seletividade antiviral, a atividade citotóxica de cada composto foi determinada usando um teste padrão de viabilidade celular realizado na linhagem celular parental HepG2. A viabilidade celular foi determinada medindo a conversão de brometo de 3-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) no cristal de sal de formazano insolúvel que ocorre em células vivas. Brevemente, células HepG2 foram semeadas em placas de 96 cavidades a uma densidade de 20.000 células por cavidade em EMEM + 10% FBS (meio de crescimento completo) e deixadas aderir durante a noite em um incubador umidificado a 5% CO2 e 37°C. No próximo dia, agentes de teste foram preparados realizando 8 diluições em série meio-log10 em 100% DMSO a 200X a concentração desejada final no ensaio. Compostos foram testados sobre uma faixa de concentrações de 30 µM a 1,0 nM no ensaio. Células HepG2 foram incubadas na presença de várias concentrações de CAMs durante 7 dias em um incubador umidificado a 5% CO2 e 37°C. Ao completar o período de incubação de sete dias, reagente MTT foi adicionado a cada cavidade e a mistura foi incubada por mais 3-4 horas. Ao concluir o período de incubação, todas as cavidades foram aspiradas para remover o meio de cultura. Os cristais de formazano foram solubilizados a partir das monocamadas de células com 100% DMSO. Placas foram brevemente misturadas em um agitador orbital e absorbância foi medida a 492 nm usando um leitor de placa de múltiplas marcações EnVision de Perkin-
310 / 313 Elmer. Todos os valores de absorbância foram convertidos em uma porcentagem do sinal obtido dos controles tratados com veículo. Valores de absorbância a 492 nm são diretamente proporcionais ao número de células viáveis presentes na amostra. Um valor CC50 (concentração citotóxica que resulta em perda de 50% viabilidade celular) foi calculado a partir da curva de resposta a dose por análise de regressão não linear de 4 parâmetros usando o software GraphPad Prism. O composto de controle positivo, estaurosporina, reduziu a viabilidade de células HepG2 em um modo dependente da dose (CC50= 100 nM).
[00300] Tabela 3 resume os dados de ensaio de citotoxicidade na linhagem de células de hepatócitos HepG2 para os compostos de exemplo. A: CC50 > 30 µM; B: valores CC50 entre 5 µM e 30 µM, inclusive; C: valores CC50 entre 0,5 µM e 4,99 µM, inclusive; D: valores CC50 < 0,5 µM. NT = não testado. NA = não disponível.
Tabela 3. Sumário de resultados de citotoxicidade em células HepG2 para compostos de exemplo. Hep HepG HepG2 HepG2 HepG2 Ex. G2 Ex. 2 Ex. Ex. Ex. CC50 CC50 CC50 CC50 CC50 1 A 2 A 3 B 4 A 5 A 6 A 7 A 8 A 9 A 10 B 11 A 12 A 13 A 14 B 15 A 16 B 17 C 18 A 19 B 20 C 21 A 22 A 23 A 24 A 25 A 26 A 27 A 28 A 29 A 30 A 31 A 32 A 33 A 34 A 35 A 36 A 37 A 38 A 39 A 40 C 41 C 42 A 43 C 44 A 45 A 46 A 47 C 48 A 49 A 50 A 51 A 52 A 53 A 54 A 55 C 56 C 57 A 58 A 59 A 60 A 61 A 62 A 63 A 64 B 65 A 66 A 67 A 68 A 69 A 70 A 71 A 72 A 73 A 74 A 75 B 76 B 77 A 78 A 79 A 80 A 81 A 82 A 83 B 84 A 85 A 86 B 87 A 88 B 89 A 90 B
311 / 313
Hep HepG HepG2 HepG2 HepG2 Ex.
G2 Ex. 2 Ex.
Ex.
Ex.
CC50 CC50 CC50 CC50 CC50 91 A 92 A 93 A 94 A 95 A 96 A 97 A 98 A 99 A 100 B 101 B 102 C 103 A 104 A 105 B 106 C 107 A 108 C 109 A 110 A 111 A 112 A 113 A 114 A 115 A 116 A 117 A 118 A 119 A 120 A 121 A 122 A 123 A 124 B 125 C 126 A 127 A 128 A 129 A 130 A 131 A 132 A 133 A 134 A 135 B 136 A 137 A 138 C 139 A 140 A 141 A 142 A 143 A 144 A 145 A 146 A 147 A 148 A 149 A 150 A 151 A 152 A 153 B 154 A 155 A 156 A 157 A 158 A 159 A 160 A 161 A 162 A 163 A 164 A 165 A 166 A 167 A 168 A 169 A 170 A 171 A 172 A 173 A 174 A 175 A 176 A 177 B 178 B 179 B 180 B 181 A 182 A 183 A 184 A 185 A 186 A 187 A 188 A 189 A 190 A 191 A 192 A 193 A 194 A 195 A 196 A 197 A 198 A 199 A 200 A 201 A 202 A 203 A 204 A 205 A 206 A 207 A 208 A 209 A 210 A 211 A 212 B 213 A 214 A 215 A 216 B 217 A 218 B 219 A 220 B 221 B 222 A 223 B 224 A 225 A 226 A 227 A 228 A 229 A 230 A 231 B 232 A 233 A 234 A 235 NT 236 B 237 NT 238 A 239 A 240 A 241 A 242 A 243 B 244 B 245 A 246 B 247 B 248 B 249 B 250 B 251 A 252 A 253 A 254 B 255 B 256 B 257 B 258 B 259 A 260 B 261 C 262 B 263 A 264 B 265 A 266 A 267 A 268 B 269 B 270 A 271 A 272 A 273 A 274 A 275 A 276 A 277 A 278 A 279 A 280 A 281 B 282 A 283 B 284 A 285 A 286 A 287 A 288 A 289 B 290 A 291 A 292 A 293 B 294 A 295 B 296 A 297 B 298 A 299 A 300 A 301 A 302 A 303 A 304 B 305 A 306 A 307 A 308 A 309 A 310 E 311 A 312 B 313 B 314 B 315 A 316 A 317 B 318 A 319 B 320 A 321 B 322 B 323 B 324 B 325 A 326 A 327 A 328 A 329 A 330 A 331 A 332 A 333 A 334 A 335 A 336 B 337 B 338 A 339 A 340 A 341 A 342 A 343 A 344 A 345 A 346 A 347 A 348 A 349 A 350 A 351 A 352 A 353 A 354 A 355 A
312 / 313
Hep HepG HepG2 HepG2 HepG2 Ex.
G2 Ex. 2 Ex.
Ex.
Ex.
CC50 CC50 CC50 CC50 CC50 356 A 357 A 358 A 359 A 360 NA 361 NA 362 NA 363 A 364 B 365 A 366 A 367 B 368 A 369 A 370 A 371 A 372 C 373 C 374 C 375 A 376 B 377 A 378 A 379 A 380 A 381 A 382 A 383 A 384 A 385 A 386 B 387 B 388 B 389 B 390 A 391 A 392 B 393 A 394 A 395 C 396 B 397 B 398 A 399 A 400 A 401 A 402 A 403 A 404 A 405 A 406 A 407 A 408 A 409 A 410 A 411 A 412 B 413 A 414 A 415 A 416 A 417 A 418 A 419 A 420 A 421 A 422 A 423 B 424 A 425 A 426 A 427 A 428 A 429 A 430 A 431 A 432 A 433 A 434 A 435 B 436 A 437 A 438 A 439 A 440 B 441 B 442 B 443 B 444 B 445 B 446 B 447 B 448 B 449 A 450 A 451 B 452 B 453 A 454 A 455 B 456 A 457 A 458 B 459 B 460 B 461 B 462 A 463 B 464 A 465 B 466 A 467 A 468 A 469 B 470 B 471 A 472 A 473 A 474 A 475 A 476 B 477 A 478 A 489 A 490 A 491 A 492 B 493 B 494 B 495 B 496 B 497 C 498 A 499 A 500 B 501 B 502 A 503 A 504 B 505 A 506 B 507 A 508 A 509 A 510 A 511 A 512 A 513 A 514 B 515 B 516 A 517 B 518 B 519 B 520 A 521 A 522 A 523 B 524 B 525 A 526 A 527 C 528 C 529 A 530 A 531 A 532 C 533 A 534 B 535 C 536 A 537 A 538 NA 539 B 540 A 541 A 542 A 543 A 544 A 545 B 546 A 547 B 548 B 549 A 550 A 551 A 552 B 553 B 554 B 555 B 556 B 557 B 558 A 559 A 560 A 561 A 562 B 563 B 564 B 565 B 566 B 567 A 568 B 569 A 570 A 571 A 572 A 573 A 574 B 575 A 576 B 577 A 578 A 579 A 580 B 581 B 582 A 583 A 584 B 585 NA 586 NA 587 A 588 B 589 A 590 A 595 A 596 A 597 A 598 A 599 A 600 A 601 A 602 A 603 B 604 B 605 A 606 A 607 A 608 A 609 A 610 A 611 A 612 A 613 A 614 A 615 A 616 A 617 A 618 A 619 A 620 A 621 A 622 A 623 A 624 A 625 A 626 A 627 A 628 A 629 A 630 A 631 A 632 A 633 A 634 A
313 / 313
Hep HepG HepG2 HepG2 HepG2 Ex.
G2 Ex. 2 Ex.
Ex.
Ex.
CC50 CC50 CC50 CC50 CC50 635 A 636 A 637 A 638 A 639 A 640 B 641 A 642 B 643 A 644 B 645 A 646 B 647 A 648 A 649 A 650 A 651 A 652 A 653 A 654 A 655 A 656 B 657 B 658 B 659 A 660 A 661 B 662 A 663 A 664 A 665 B 666 A 667 C 668 A 669 A 670 A 671 A 672 A 673 A 674 B 675 A 676 A 677 A 678 B 679 A 680 A 681 A 682 A 683 A 684 A 685 A 686 C 687 B 688 A 689 A 690 A 691 A 692 A 693 A 694 A 695 A 696 A 697 A 698 A 699 B 700 A 701 A 702 A 703 A 704 A 705 A 706 A 707 C 708 A 709 A 710 A 711 A 712 A 713 A 714 A 715 B 716 A 717 B 718 B 719 A 720 A 721 A 722 A 723 A 724 A 725 A 726 A 727 A 728 A 729 A 730 A 731 B 732 A 733 B 734 A 735 B 736 B 737 A 738 A 739 A 740 A 741 A 742 A 743 A 744 A 745 A 746 A 748 A 749 A 750 A 751 A 752 A 753 A 754 A 756 A 757 A 758 A 759 A

Claims (59)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo: (I), em que: Anel A é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila; cada R11 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, - S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2- C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou - C1-C6alquil(heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R1; ou dois R11 em átomos adjacentes são tomados juntos com os átomos aos quais eles são fixados para formar uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três R2; R12 é hidrogênio ou C1-C6alquila; R13 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -
S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, - OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, - C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), - C1-C6alquil(cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R3; R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, - S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, - C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, - OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, - C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), - C1-C6alquil(cicloalquila), ou - C1-C6alquil(heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R4; R15 é hidrogênio, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, - C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila),
-C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou - C1-C6alquil(heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R5; ou R14 e R15 são tomados juntos para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro R6; R16 e R17 são cada independentemente hidrogênio, -CN, - OR20, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila, - C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), - C1-C6alquil(cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7; ou R16 e R17 são tomados juntos com o átomo de hidrogênio aos quais eles são fixados para formar uma heterocicloalquila ou uma heterocicloalquenila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três R8; cada R20 é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7;
n é 0-4; cada R1, R2, R3, R4, R5, R6, e R8 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, - NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, - C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, - NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou - C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, ou C1-C6aminoalquila; cada R7 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, - ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -B(ORb)(ORc), -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, - OC(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, - NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquenila, C2- C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou - C1-C6alquil(heterocicloalquila); em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7a;
cada R7a é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, - ORa, -NRbRc, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila; em que cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, - S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, - C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, ou C1-C6aminoalquila; cada Ra é independentemente C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, - S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, ou C1-C6aminoalquila; e cada Rb e Rc é independentemente hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2- C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, - S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquila,
C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, ou C1-C6aminoalquila; ou Rb e Rc são tomados juntos com o átomo aos quais eles são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três oxo, halogênio, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, - C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, ou C1-C6aminoalquila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R14 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, - C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, ou cicloalquila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R14 é hidrogênio ou C1-C6alquila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R14 é C1-C6alquila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R15 é hidrogênio, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, ou cicloalquila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R15 é hidrogênio, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, ou C1-C6hidroxialquila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R15 é C1-C6alquila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é de Fórmula (Ia): (Ia), em que: Anel B é heterocicloalquila; cada R6 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, - ORa, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, - C(=O)NRbRc, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, - NRbC(=O)ORb, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, - C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), - C1-C6alquil(cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); e m é 0-4.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel B é uma heterocicloalquila de 5, 6 ou 7 membros.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo caracterizado pelo fato de que: Anel B é uma heterocicloalquila de 5 membros.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel B é uma heterocicloalquila de 6 membros.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel B é uma heterocicloalquila de 7 membros.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: é , , ,
O (R6)m
N R13 , , , , , , , ,
, , , , , , , , , ou ; em que R6’ é hidrogênio, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, - C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C2-C6alquenila, C2- C6alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil(cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); e p é 0-3.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 ou 9 ou 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: é , , ou
O (R6)m
N R13 .
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 ou 9 ou 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: é .
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8-15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: cada R6 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, - NRbRc, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, ou cicloalquila.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8-16, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: cada R6 é independentemente halogênio -S(=O)2Ra, - C(=O)Ra, ou C1-C6alquila.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: cada R6 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, - NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, ou cicloalquila; e R6’ é hidrogênio, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -C(=O)Ra,
C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, ou cicloalquila.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: cada R6 é independentemente halogênio ou C1-C6alquila; e R6’ é hidrogênio, -S(=O)2Ra, -C(=O)Ra, ou C1-C6alquila.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R6’ é hidrogênio ou C1-C6alquila.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8-20, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: m é 0-2.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8-21, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: m é 0.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-22, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R12 é hidrogênio ou C1-C6alquila.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-23, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
R13 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, - C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, ou cicloalquila.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R13 é hidrogênio, halogênio, ou C1-C6alquila.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R13 é hidrogênio ou C1-C6alquila.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R13 é C1-C6alquila.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel A é arila ou heteroarila.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-28, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel A é fenila ou piridila.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-29, ou um sal farmaceuticamente aceitável,
solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Anel A é fenila.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: cada R11 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, ou cicloalquila.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: cada R11 é independentemente halogênio, -CN, C1-C6alquila, ou C1-C6haloalquila.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-32, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: cada R11 é independentemente halogênio ou C1-C6alquila.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-33, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: n é 0-3.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-34, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
n é 1.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-35, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: n é 2.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-35, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: n é 3.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-37, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R16 é hidrogênio ou C1-C6alquila.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R16 é hidrogênio.
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R17 é -OR20, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila, - C1-C6alquil(arila), -C1-C6alquil(heteroarila), -
C1-C6alquil(cicloalquila), ou -C1-C6alquil (heterocicloalquila); em que cada alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-40, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R17 é -OR20, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, C2-C6alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C1-C6alquil(heteroarila), -C1-C6alquil (cicloalquila), ou -C1-C6alquil(heterocicloalquila); em que cada alquila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-41, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R17 é -OR20, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, cicloalquila, heterocicloalquila, - C1-C6alquil(heteroarila), ou -C1-C6alquil(cicloalquila); em que cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-42, ou um sal farmaceuticamente aceitável,
solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R17 é C1-C6hidroxialquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-43, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R17 é C1-C6alquila ou cicloalquila; cada opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-44, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R17 é C1-C6alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R7.
46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-45, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: cada R7 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, - ORa, -S(=O)2Ra, -NRbRc, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRbRc, -B(ORb)(ORc), -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, -NRbC(=O)Ra, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, C1-C6aminoalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7a.
47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-46, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: cada R7 é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, - NRbRc, -C(=O)ORb, -C(=O)NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6hidroxialquila, cicloalquila, ou heteroarila; em que cada alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, e heteroarila é independentemente opcionalmente substituída com um, dois ou três R7a.
48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-47, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: cada R7a é independentemente halogênio, -CN, -OH, -ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, ou C1-C6haloalquila.
49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-37, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R16 e R17 são tomados juntos com o átomo de hidrogênio aos quais eles são fixados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R8.
50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-37 ou 49, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: cada R8 é independentemente oxo, halogênio, -CN, -OH, - ORa, -NRbRc, C1-C6alquila, C1-C6haloalquila, ou C1-C6hidroxialquila.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-37 ou 49 ou 50, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que: cada R8 é independentemente -OH ou C1-C6alquila.
52. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o grupo consistindo em: , , , , , , , , , , , , , , ,
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53. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre o grupo consistindo em:
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54. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-53, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
55. Método de tratar uma infecção em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-53, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou estereoisômero do mesmo.
56. Método de tratar uma infecção em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 54.
57. Método, de acordo com a reivindicação 55 ou 56, caracterizado pelo fato de que a infecção é uma infecção viral.
58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55-57, caracterizado pelo fato de que a infecção é causada pelo vírus da hepatite B.
59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55-58, caracterizado pelo fato de que a infecção é hepatite B.
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