KR20210033003A - 티아디아진 유도체 - Google Patents

티아디아진 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20210033003A
KR20210033003A KR1020217004286A KR20217004286A KR20210033003A KR 20210033003 A KR20210033003 A KR 20210033003A KR 1020217004286 A KR1020217004286 A KR 1020217004286A KR 20217004286 A KR20217004286 A KR 20217004286A KR 20210033003 A KR20210033003 A KR 20210033003A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
disorder
disorders
formula
dioxo
thiadiazine
Prior art date
Application number
KR1020217004286A
Other languages
English (en)
Inventor
이스트반 렌넥키
자노스 엘레스
팔 타폴크샌이
에르제베트 자블론카이
에스터 가버
안드라스 비세그라디
졸트 네메티
조르기 이스트반 레바이
조셉 레벤트 페트로
조르기 셀렌이
Original Assignee
리히터 게데온 닐트.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리히터 게데온 닐트. filed Critical 리히터 게데온 닐트.
Publication of KR20210033003A publication Critical patent/KR20210033003A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 티아디아진 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물뿐만 아니라 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 포유류 대상체에서 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성의 조절제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

티아디아진 유도체
본 발명은 약리학적 활성 티아디아진 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물뿐만 아니라 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 포유류 대상체에서 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성의 조절제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
아세틸콜린 (ACh)은 콜린성 수용체에 결합하여 포유류 중추 신경계 (CNS)에서 신경전달물질로서 그 기능을 발휘한다. 포유류 CNS는 두 가지 주요 유형의 ACh 수용체를 함유한다: 각각 무스카린 및 니코틴의 작용제 활성에 기반한 무스카린성 (mAChR) 및 니코틴성 (nAChR) 수용체. 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 5개 서브유닛으로 구성된 리간드-게이트 이온 채널이다 (Purves et al. Neuroscience 4th ed. (2008) 122-126). 니코틴성 수용체의 서브유닛은 다중유전자 패밀리에 속하며 이들의 아미노산 서열에 기반하여 2개의 그룹으로 나뉘었다: 하나는 알파 서브유닛을 포함하고 또 다른 하나는 베타 서브유닛을 포함한다. 상이한 서브유닛 조합의 오량체성 어셈블리는 다양한 약리학적 성질을 갖는 다수의 수용체 서브타입을 생성한다. 가장 광범위하게 발현되는 하위유형의 어셈블리는 근육-유형 ((α1)2β1δε), 신경절-유형 ((α3)2(β4)3) 및 CNS-유형 (α4)2(β2)3 또는 (α7)5)nAChR 하위유형을 포함한다 (Le Novere N et al. Journal of Molecular Evolution 40 (1995) 155-172). α7 서브유닛은 단독으로 발현될 때 기능성 수용체를 형성하는 것으로 나타났고, 따라서 동종올리고머성 오량체 수용체를 형성하는 것으로 추정된다.
nAChR 이온 채널의 활성화는 주로 통상적인 작용제 결합 부위에서 리간드의 결합에 의해 조절되지만, 음성 또는 양성 알로스테릭 조절제 (NAM 및 PAM)에 의해서도 조절된다. nAChR의 알로스테릭 전이 상태 모델은 적어도 휴지 상태, 활성화된 상태 및 "탈감작된" 폐쇄 채널 상태를 포함하며, 이 과정은 수용체가 작용제에 민감하지 않게 된다. 상이한 nAChR 리간드는 이들이 우선적으로 결합하는 수용체의 형태 상태를 안정화시킬 수 있다. 예를 들어, 작용제 ACh 및 (-)-니코틴은 각각 활성 및 탈감작된 상태를 안정화시킨다. 니코틴성 수용체의 활성 변화는 다수의 질환과 관련되어 있다. 니코틴성 수용체의 감소는 알츠하이머병 및 조현병과 같은 질환에서 나타나는 인지 결핍을 매개하는 것으로 가정되었다. 담배로부터 니코틴의 효과는 또한 니코틴성 수용체에 의해 매개되고, 니코틴의 효과는 탈감작된 상태에서 수용체를 안정화시키는 것이므로 니코틴성 수용체의 증가된 활성이 흡연 욕구를 감소시킬 수 있다.
그러나, ACh와 동일한 부위에서 작용하는 니코틴성 수용체 작용제를 사용한 치료는 ACh가 활성화될뿐만 아니라 탈감작 및 비경쟁적 붕쇄를 포함하는 과정을 통해 수용체 활성을 차단하기 때문에 문제가 된다. 더욱이, 장기간 활성화는 오래 지속되는 비활성화를 유도하는 것으로 보인다. 따라서, ACh의 작용제는 만성 투여시 효과를 잃을 것으로 예상될 수 있다.
α7 nAChR이 빠른 활성화 키네틱과 다른 하위유형에 비해 Ca2+에 대한 높은 투과성을 특징으로 하지만 (Delbono et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 280 (1997) 428-438) 이는 또한 오르토스테릭 부위에서 작용제에 노출된 후 급격한 탈감작을 나타낸다 (Castro et al. Neurosci. Lett. 164 (1993) 137-140; Couturier et al. Neuron 5 (1990) 847-856). 최근 다양한 α7-선택적 작용제 및 부분 작용제의 개발이 진행되고 있음에도 불구하고, 이들의 임상적 효능은 작용제 활성화에 따른 이 수용체 차단 (탈감작)으로 인해 차선인 것으로 입증되었다. 이 문제는 PAM으로 처리하여 내인성 작용제에 의해 매개되는 α7 nAChR 활성화를 향상시킴으로써 극복할 수 있다. α7 nAChR의 양성 조절은 다양한 전임상 모델에서 인지적 이점을 갖는 것으로 나타났다 (Thomsen et al. Curr Pharm Des 16 (2010) 323-343; Lendvai et al. Brain Res Bull 93 (2013) 86-96).
본 발명의 화합물은 정신병적 장애, 예를 들어, 조현병 (Deutsch SI et al. Schizophr Res 148 (2013) 138-144), 조현양상 장애 (Rowe AR et al. J Psychopharmacol 29 (2015) 197-211), 조현정동 장애 (Martin LF et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 144B (2007) 611-614), 망상 장애 (Carson R et al. Neuromolecular Med 10 (2008) 377-384), 단기 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 또는 달리 명시되지 않은 정신병적 장애, 예를 들어, 뇌졸중의 결과로서 인지 장애 뿐만 아니라 인지 기능 장애의 치료를 포함하는 인지 장애, 알츠하이머병 (Lewis AS et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 75 (2017) 45-53), 헌틴텅병 (Foucault-Fruchard L et al. Neural Regen Res 13 (2018) 737-741), 픽병 (Feher A et al. Dement Geriatr Cogn Disord 28 (2009) 56-62), HIV 관련 치매 (Capo-Velez CM et al. Sci Rep 8 (2018) 1829), 전측두엽성 치매 (Minami SS et al. Biochem Pharmacol 97 (2015) 454-462), 루이소체 치매 (Perry EK et al. Neuroscience 64 (1995) 385-395), 혈관성 치매 (Putignano S et al. Clin Interv Aging 7 (2012) 113-118), 뇌혈관 질환 (Si ML and Lee TJF Circ Res 91 (2002) 62-69), 또는 기타 치매 상태, 및 기타 퇴행성 장애와 관련된 치매 (근위축성 축삭경화증 (Kawamata et al. Ther Adv Chronic Dis 2 (2011) 197-208) 등), 인지 저하를 야기할 수 있는 기타 급성 또는 아급성 병태, 예컨대 섬망 (Sfera A et al. Front Med 2 (2015) 56), 외상성 뇌 손상 (Shin SS et al. Neural Regen Res 10 (2015) 1552-1554), 노인성 치매 (Whitehouse PJ et et al. Science 215 (1982) 1237-1239), 경미한 인지 장애 (Ikonomovic MD et al. Arch Neurol 66 (2009) 646-651), 다운 증후군 (Deutsch SI et al. Clin Neuropharmacol 26 (2003) 277-283), 다른 질환 및 운동이상 장애와 관련된 우울증 및 인지 결핍 (Parameswaran N et al. Soc Neurosci Abstr (2007)), 예컨대 파킨슨병 (Quik M et al. Biochem Pharmacol 97 (2015) 399-407) 뿐만 아니라 신경이완제-유발된 파킨슨증, 또는 지연성 운동이상증 (Terry AV and Gearhart DA Eur J Pharmacol 571 (2007) 29-32), 우울 장애 및 삽화 (Philip NS et al. Psychopharmacology 212 (2010) 1-12)를 포함하는 우울증 및 기분 장애, 양극성 장애 (Leonard S and Freedman R. Biol Psychiatry 60 (2006) 115-122), 순환성 장애 (Anc
Figure pct00001
n I et al. J Affect Disord 133 (2011) 340-345), 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애, 기타 기분 장애 (Shytle RD et al. Depression and Anxiety 16 (2002) 89-92), 물질-유발된 기분 장애 및 달리 명시되지 않은 기분 장애, 불안 장애 (Picciotto MR et al. Neuropharmacology 96 (2015) 235-243), 공황 장애 및 공황 발작 (Zvolensky MJ et al. Clin Psychol Rev 25 (2005) 761-789), 강박 장애 (Tizabi Y et al. Biol Psychiatry 51 (2002) 164-171), 외상후 스트레스 장애 (Sun R et al. Neuroscience 344 (2017) 243-254), 급성 스트레스 장애 (Mineur YS et al. Neuropsychopharmacology 41 (2015) 1579-1587), 일반화된 불안 장애 (Cocores JA Prim Care Companion J Clin Psychiatry 10 (2008) 253-254), 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질-유발된 불안 장애, 공포증, 및 달리 명시되지 않은 불안 장애, 물질 관련된 장애, 예를 들어, 물질 사용 또는 물질-유발된 장애, 예를 들어, 알코올- (de Fiebre NC and de Fiebre CM Alcohol 31 (2003) 149-153; Diaper AM et al. Br J Clin Pharmacol 77 (2014) 302-314) 니코틴- (Leslie FM et al. Mol Pharmacol 83 (2013) 753-758), 암페타민- (Pubill D et al. Pharmaceuticals 4 (2011) 822-847), 펜시클리딘- (Thomsen MS et al. Neuropharmacology 56 (2009) 1001-1009), 오피오이드- (Zhang W, Int J Clin Exp Med 8 (2015) 1871-1879), 대마초- (Solinas M et al. J Neurosci 27 (2007) 5615-5620), 코카인- (Francis MM et al. Mol Pharmacol 60 (2001) 71-79), 카페인-, 환각제-, 흡입제-, 진정제-, 최면제-, 불안완화제-, 다물질 (polysubstance)- 또는 기타 물질-관련된 장애, 수면 장애 (McNamara JP et al. Psychol Health Med 19 (2014) 410-419) 예컨대 기면증 (Krahn et al J Clin Sleep Med 5 (2009) 390), 수면이상, 일차성 과다수면증, 호흡-관련된 수면 장애, 일주기 리듬 수면 장애, 및 달리 명시되지 않은 수면이상증, 사건수면 (parasomnias), 야경증, 몽유병 장애, 및 달리 명시되지 않은 사건수면, 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애 (또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면증을 포함함), 일반적인 의학적 상태로 인한 수면 장애 및 물질-유발된 수면 장애, 대사 및 섭식 장애 (Somm E Arch Immunol Ther Exp 62 (2014) 62: 87-101), 예컨대 신경성 식욕부진증 (Cuesto G et al. J Neurogenet 31 (2017) 266-287), 신경성 폭식증, 비만 (Lakhan SE and Kirchgessner A J Transl Med 9 (2011) 129-139), 강박 섭식 장애, 폭식 장애, 및 달리 명시되지 않은 섭식 장애, 진성 당뇨병 (Marrero MB et al. J Pharmacol Exp Ther 332 (2010) 173-180), 궤양성 대장염 (Salaga et al. JPET 356 (2016) 157-169), 크론병 (Bencherif M et al. Cell Mol Life Sci 68 (2011) 931-949), 과민성 대장 증후군 (Keszthelyi D et al. Neurogastroenterol Motil 21 (2009) 1239-1249), 자폐 장애, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애 및 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애를 포함하는 자폐증 스펙트럼 장애 (Deutsch et al. Clin Neuropharmacol 33 (2010) 114-120), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (Wilens TE and Decker MW Biochem Pharmacol 74 (2007) 1212-1223), 파괴적 행동 장애, 적대적 반항 장애, 및 달리 명시되지 않은 파괴적 행동 장애; 및 틱 장애, 예컨대 투렛 장애 (Gotti C and Clementi F Prog Neurobiol 74 (2004) 363-396), 인격 장애 (Kamens HM et al. Behav Genet 46 (2016) 693-704), 성기능 장애, 예컨대 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애, 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 성도착증, 성 정체성 장애, 불임증 (Bray C et al. Biol Reprod 73 (2005) 807-814), 월경전 증후군 (Gundisch D and Eibl C Expert Opin Ther Pat 21 (2011) 1867-1896), 및 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 호흡기 장애, 예컨대 기침 (Canning BJ Am J Respir Crit Care Med 195 (2017) A4498), 천식 (Santana FPR et al. Eur Respir J 48 (2016) PA5066), 만성 폐쇄성 폐 질환 (Maouche K et al. Proc Natl Acad Sci USA 110 (2013) 4099-4104), 폐 염증 (Enioutina EY et al. PLoS One 10 (2015) e0121128), 심혈관계 장애, 예컨대 심부전 (Mai XK et al. J Immunol 200 (2018) 108.11), 심부정맥 (Mazloom R et al. PLoS One 8 (2013) e82251), 및 고혈압 (Chen JK et al. BMC Cardiovasc Disord 12 (2012) 38)을 포함하지만 이에 제한되지 않는, α7 nAChR의 양성 알로스테릭 조절에 의해 매개되거나 이와 관련된 질환 및 병태의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 염증, 염증성 및 신경병성 통증 (Alsharari SD et al. Biochem Pharmacol 86 (2013) 1201-1207), 류마티스 관절염 (van Maanen MA et al. Arthritis & Rheumatism 60 (2009) 1272-1281), 골관절염 (Lee SE Neurosci Lett 548 (2013) 291-295), 알레르기 (Yamamoto T et al. PLoS One 9 (2014) e85888), 유육종증 (Nicotine Treatment for Pulmonary 유육종증: A Clinical Trial Pilot Study Elliott Crouser MD, Principal Investigator, Ohio State University ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02265874), 건선 (Westman M et al. Scand J Immunol 70 (2009) 136-140), 운동실조 (Taslim N et al. Behav Brain Res 217 (2011) 282-292), 근긴장 이상증 (Zimmerman CN et al. Front Syst Neurosci 11 (2017) 43), 전신 홍반성 루푸스 (Fairley AS and Mathis KW Physiol Rep 5 (2017) e13213), 조증 (Janowsky DS et al. Lancet 2 (1972) 632-635), 하지 불안 증후군 (Buchfuhrer MJ Neurotherapeutics 9 (2012) 776-790), 진행성 핵상 마비 (Warren NM et al. Brain 128 (2005) 239-245), 뇌전증 (Bertrand D Epilepsy Curr 2 (2002) 191-193), 근간대경련 (Leppik IE Epilepsia 44 (2003) 2-6), 편두통 (Liu Q et al. J Pain Res 11 (2018) 1129-1140), 기억상실증 (Bali Zs K et al. Front Cell Neurosci 11 (2017) 271), 만성 피로 증후군 (Shan ZY et al. J Magn Reson Imaging 44 (2016) 1301-1311), 탈력발작 (Ebben MR and Krieger AC J Clin Sleep Med 8 (2012) 195-196), 뇌 허혈 (Han Z et al. J Neurochem 131 (2014) 498-508), 다발성 경화증 (Di Bari M et al. Cent Nerv Syst Agents Med Chem 17 (2017) 109-115), 뇌척수염 (Hao J et al. Exp Neurol 227 (2011): 110-119), 시차증 (Shi M et al. eLife 3 (2014) e01473), 대뇌 아밀로이드 혈관병증 (Clifford PM et al. Brain Res 1234 (2008) 158-171), 패혈증 (Ren C et al. Int J Biol Sci 14 (2018) 748-759)을 치료하는데 유용하고, 일반적으로 α7 nAChR의 양성 알로스테릭 조절과 관련된 모든 유형의 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다.
더욱이, 이들 화합물은 또한 아세틸콜린에스테라제 억제제 (예컨대 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질, 타크린, 펜세린, 라도스티길 및 ABT-089); NMDA 수용체 작용제 또는 길항제 (예컨대 메만틴, 네라멕산, EVT101 및 AZD4282); 항-아밀로이드 인간화 단일클론 항체 (예컨대 파비뉴주맙, ACCOOl, CAD 106, AZD3102, H12A11V1)를 포함하는 항-아밀로이드 항체; 베타- (예컨대 베루베스타트 및 AZD3293) 또는 감마-세크레타제 억제제 (예컨대 LY450139 및 TAK 070) 또는 조절제; 타우 인산화 억제제; ApoE4 형태 조절제; p25/CDK5 억제제; NK1/NK3 수용체 길항체; COX-2 억제제 (예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 406381 및 644784); LRRK2 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; NSAID (예컨대 이부프로펜); 비타민 E; 글리신 수송 억제제; 글리세린 부위 길항제 (예컨대 라코사미드); LXR β 작용제; 안드로겐 수용체 조절제; Aβ 올리고머 형성 차단제; NR2B 길항제, 항염증 화합물 (예컨대 (R)-플루르비프로펜, 니트로플루르비프로펜, ND-1251, VP-025, HT-0712, 및 EHT-202); PPAR 감마 작용제 (예컨대 피오글리타존 및 로시글리타존); CB-1 수용체 길항체 또는 역 작용제 (예컨대 AVE1625); CB-2 작용제 (예컨대 842166 및 SAB378); VR-1 길항제 (예컨대 AMG517, 705498, 782443, PAC20030, VI 14380 및 A425619); 브라디키닌 Bl 수용체 길항체 (예컨대 SSR240612 및 NVPSAA164); 나트륨 채널 차단제 및 길항제 (예컨대 VX409 및 SPI860); NOS 억제제 (예컨대 SD6010 및 274150); 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제 (예컨대 이부타모렌, 이부타모렌 메실레이트, 및 카프로모렐린); 칼륨 채널 개방제; AMPA 작용제 또는 AMPA 조절제 (예컨대 CX-717, LY 451395, LY404187 및 S-18986); GSK3 억제제 (예컨대 AZD1080, SAR502250 및 CEP16805); 뉴런 니코틴성 작용제;　MARK 리간드; M1 또는 M4 mAChR 작용제 또는 PAM; mGluR2 길항제 또는 NAM 또는 PAM; mGluR5 길항제 (예컨대 AZD9272); 알파-아드레날린 작용제; ADAM-10 리간드; 진정제, 최면제, 항불안제, 항정신병약, 사이클로피롤론, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 소정온제, 멜라토닌 작용제 및 길항제, 멜라토닌성제; 오렉신 길항제 및 작용제; 프로키네티신 작용제 및 길항제; T-유형 칼슘 채널 길항제; 트리아졸로피리딘 벤조디아제핀, 바르비투레이트; 5-HT1A 길항제 (예컨대 레코조탄); 5-HT2 길항제; 5-HT4 작용제 (예컨대 PRX-03140); 5-HT6 길항제 (예컨대 GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL-65.0155, SRA-333 및 크살리프로덴); 히스타민 H3 수용체 길항체 및 역 작용제 (예컨대 S38093, ABT-834, ABT 829, GSK 189254 및 CEP16795); PDE4 억제제 (예컨대 HT0712); PDE9 억제제 (예컨대 BI40936); PDE10 억제제; HDAC 억제제; KCNQ 길항제; GABAA 역 작용제; GABA 신호전달 증진제; GABA 작용제, GABAA 수용체 알파5 서브유닛 NAM 또는 PAM, 항정신병약; MAO-B 억제제; 도파민 수송 억제제; 노르아드레날린수송 억제제; D2 작용제 및 부분 작용제; 항콜린제 (예컨대 비페리덴); COMT 억제제 (예컨대 엔타카폰); A2a 아데노신 수용체 길항체; 콜린 작용제; 페노티아진, 티옥산텐 (예컨대 클로로프로틱센 및 티오틱센), 헤테로사이클릭 디벤자핀 (예컨대 클로자핀), 부티로페논 (예컨대 할로페리돌), 디페닐부틸피페리딘 (예컨대 피모자이드) 및 인돌론 (예컨대 몰린돌론)으로부터의 화합물 부류의 신경이완제; 록사핀, 설피리드 및 리스페리돈; 레보도파; 칼슘 채널 차단제 (예컨대 지코노타이드 및 NMED160); MMP 억제제; 혈전 용해제; 오피오이드 진통제 (예컨대 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜); 프라미펙솔; 로피니롤; 호중구 억제 인자; SSRI 또는 SSNRI; 트리사이클릭 항우울제; 노르에피네프린 조절제; 리튬; 발프로에이트; 가바펜틴; 프레가발린; 리자트립탄; 졸미트립탄; 나라트립탄 및 수마트립탄을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기타 치료제 또는 본 발명의 화합물의 효능, 안전성, 편의성을 증가시키거나 원치 않는 부작용 또는 독성을 감소시키는 수용체 또는 효소에 영향을 미치는 기타 약물과 조합될 수 있다.
α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 알려진 양성 알로스테릭 조절제는 2-아닐린-4-아릴 티아졸 유도체 (WO 2007/031440 A2, JANSSEN PHARMACEUTICA NV), 아미드 유도체 (WO 2009/100294 A2, ABBOT LAB.), 삼치환된 1,2,4-트리아졸 (WO 2009/115547 A1, JANSSEN PHARMACEUTICA NV), 인돌 유도체 (WO 2009/127678 A1, GLAXO GROUP LTD. 및 WO 2009/127679 A1, GLAXO GROUP LTD.), 테트라졸-치환된 아릴 아미드 유도체 (WO 2009/043780 A1, HOFFMANN LA ROCHE), 사이클로프로필 아릴 아미드 유도체 (WO 2009/043784 A1, HOFFMANN LA ROCHE), 삼치환된 피라졸 (WO 2009/135944 A1, JANSSEN PHARMACEUTICA NV), 피롤 유도체 (WO 2014/141091 A1, LUPIN LTD), 사이클로프로필벤젠 유도체 (WO 2017/165256 A1, MERCK SHARP & DOHME CORP.), 및 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 유도체 (WO 2018/085171 A1, MERCK SHARP & DOHME CORP.)를 포함한다.
본 발명은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 양성 알로스테릭 조절을 나타내는 새로운 부류의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예시적인 구현예는 유사한 참조 번호가 동일하거나 유사한 요소를 나타내며 다음과 같은 첨부 도면에서 예로서 도시된다:
도 1은 화합물 실시예 1의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 2는 화합물 실시예 21의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 3은 화합물 실시예 29의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 4는 화합물 실시예 33의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 5는 화합물 실시예 37의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 6은 화합물 실시예 86의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 7은 화합물 실시예 89의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
A는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴, 또는 포화, 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴로, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로C1-6알킬로 임의로 치환되고;
B는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴, 또는 포화, 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴로, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, CN, C(O)C1-6알킬, 또는 할로C1-6알콕시로 임의로 치환되고;
R 1 은 C1-6알킬, C1-6알케닐, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 또는 C4-6헤테로사이클릴이다.
추가 양상에서, 본 발명은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 양상에서, 본 발명은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 양상에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다
추가 양상에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 다른 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
발명의 상세한 기술
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00003
상기 화학식 I에서,
A는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴, 또는 포화, 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴로, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로C1-6알킬로 임의로 치환되고;
B는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴, 또는 포화, 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴로, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, CN, C(O)C1-6알킬, 또는 할로C1-6알콕시로 임의로 치환되고;
R 1 은 C1-6알킬, C1-6알케닐, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 또는 C4-6헤테로사이클릴이다.
용어 "포화, 불포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴"은 단독으로 또는 다른 그룹과 조합되어 3 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된, 포화, 단일-, 또는 이중-불포화, 또는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 포화 카보사이클은 3 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된, 포화, 카보사이클릭 그룹을 포함한다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐 또는 아다만타닐 등을 포함한다. 불포화 카보사이클은 4 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된, 단일-, 또는 이중-불포화 카보사이클릭 그룹을 포함한다. 예는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 방향족 카보사이클은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가, 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 카보사이클릭 그룹을 포함한다. 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "포화, 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴"은 단독으로 또는 다른 그룹과 조합되어 3 내지 12개의 고리 원자를 포함하고 질소, 산소 또는 황, 바람직하게는 질소 및 산소로부터 선택된 1, 2 또는 3 또는 4개의 고리 헤테로 원자를 포함하는 적어도 하나의 고리를 갖는 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된, 포화, 단일-, 또는 이중-불포화, 또는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 포화 헤테로사이클은 3 내지 12개의 고리 원자를 포함하고 질소, 산소 또는 황, 바람직하게는 질소 및 산소로부터 선택된 1, 2 또는 3 또는 4개의 고리 헤테로 원자를 포함하는 적어도 하나의 고리를 갖는 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된, 포화, 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다. 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이족사졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 아자아다만타닐을 포함한다. 불포화 헤테로사이클은 5 내지 12개의 고리 원자를 포함하고 질소, 산소 또는 황, 바람직하게는 질소 및 산소로부터 선택된 1, 2 또는 3 또는 4개의 고리 헤테로 원자를 포함하는 적어도 하나의 고리를 갖는 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된, 단일-, 또는 이중-불포화 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다. 예는 피롤리닐, 피라졸리닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 벤조디옥솔릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐을 포함한다. 방향족 헤테로사이클은 5 내지 12개의 고리 원자를 포함하고 질소, 산소 또는 황, 바람직하게는 질소 및 산소로부터 선택된 1, 2 또는 3 또는 4개의 고리 헤테로 원자를 포함하는 적어도 하나의 고리를 갖는 1가, 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다. 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리다질, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐을 포함한다.
그 자체로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
그 자체로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용된 용어 "C1-6알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 및 tert-부틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 직쇄 포화 탄화수소 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-6알킬"은 상기 정의된 바와 같은 "C1-6알킬" 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 할로겐을 지칭한다. 여러 개의 할로겐이 존재하는 경우, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐은 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있거나, 여러 할로겐을 동일한 탄소 원자에 부착될 수 있다. 할로C1-6알킬 그룹은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 2-클로로에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시 및 tert-부톡시를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 "C1-6알킬" 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-6알콕시"는 상기 정의된 바와 같이 "C1-6알콕시" 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 할로겐을 지칭한다. 할로겐이 여러 개인 경우, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐은 상이한 탄소 원자에 부착되거나 여러 할로겐이 동일한 탄소 원자에 부착될 수 있다. 할로C1-6알콕시 그룹은 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡실, 트리플루오로에톡실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알케닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서, 알케닐 라디칼은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예는 에틸레닐 또는 비닐 (―CH=CH2), 알릴 (―CH2CH=CH2) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 그 자체로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "C3-8사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C3-8사이클로알킬C1-6 알킬"은 사이클로프로필메틸 및 사이클로부틸메틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 상기 정의된 바와 같은 "C1-6알킬" 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 결합된 상기 정의된 바와 같은 C3-8사이클로알킬 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알콕시C1-6알킬"은 -C2H5-O-CH3, -CH3-O-C2H5, -CH3-O-CH3, -C2H5-O-C2H5, -C3H7-O-CH3, -CH3-O-C3H7, -C3H7-O-C2H5, -C2H5-O-C3H7을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 상기 정의된 바와 같은 "C1-6알킬" 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 결합된 상기 정의된 바와 같은 C1-6알콕시 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C4-6헤테로사이클릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3 또는 4개의 헤테로 원자를 혼입하여 1 내지 2개의 고리를 형성하는 4 내지 6개의 원자로 이루어진 임의로 치환된 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클릴 모이어티의 예는 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아디아졸리디닐, 디하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용하고 일반적으로 안전하고 무독성이고 생물학적으로도 바람직하지도 않은 성분을 설명하고, 인간 약제학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도를 위해 허용되는 성분을 포함한다.
용어 "수화물"은 물과 용질 사이의 비공유 조합을 의미한다.
용어 "용매화물"은 용매와 용질 사이의 비공유 조합을 의미한다. 용매는 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속 설명된 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없으며, 설명이 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"임의로 치환된"은 본원에 기재된 바와 같은 치환기 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 것을 의미한다. 여기서, "하나 이상"은 하나로부터 가능한 가장 높은 수의 치환, 즉 하나의 수소를 대체하는 것으로부터 모든 수소를 대체하는 것 까지를 의미한다. 주어진 원자에 1, 2 또는 3개의 치환기가 바람직하다.
질환 상태의 "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 포함한다:
a) 질환 상태를 예방하는 것, 즉 질환 상태에 노출될 수 있거나 이에 취약할 수 있지만 아직 질환 상태의 증상을 경험하거나 나타나지 않은 대상체에서 질환 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것,
b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 질환 상태 또는 그 임상 증상의 발생을 억제하는 것, 또는
c) 질환 상태를 완화하는 것, 즉 질환 상태 또는 그 임상 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행 (regression)을 유발하는 것.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보존하고 적합한 무독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로 형성될 수 있는 통상적인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭한다. 산 부가 염이 예는 무기 산, 예컨대, 그러나 이제 제한되지 않는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 및 과염소산으로부터 유래된 염, 및 다양한 유기 산, 예컨대, 그러나 이에 제한되지 않는, 아세트산, 프로피왼산, 벤조산, 글리콜산, 페닐아세트산, 살리실산, 말론산, 말레산, 올레산, 파모산, 팔미트산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 멘탄설폰산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 글루탐산, 푸마르산 등으로부터 유래된 염을 포함한다. 염기 부가 염의 예는 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 4차 수산화암모늄, 예컨대 수산화 테트라메틸암모늄으로부터 유래된 염이다.
용어 "프로드럭"은 그 자체가 치료 효과를 갖지 않지만 생체내 화학적 또는 대사 분해 (생체내 변환) 후에 치료 효과를 담당하는 "생물학적 활성 대사산물"이 되는 그러한 그룹을 함유하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 유도체를 지칭한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물, 특히 프로드럭에 적합한 화합물과 관련된 그러한 분해 그룹은 당업계에 알려져 있으며, 또한 본 발명의 화합물에 적용될 수 있다 (Rautio et al., Nature Reviews - Drug Discovery 2008, 7:255-270).
하나의 구현예에서, 본 발명은 A가 포화, 불포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴, 또는 질소, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴로, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들, C1-3알킬, C1-3알콕시, 또는 할로C1-3알킬로 임의로 치환되고;
B가 포화, 불포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴, 또는 질소, 산소 및 황의 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴로, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들, C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알킬, CN, C(O)C1-3알킬, 또는 할로C1-3알콕시로 임의로 치환되고;
R 1 이 C1-4알킬, C1-3알케닐, 할로C1-3알킬, C3-5사이클로알킬C1-3 알킬, C1-3알콕시C1-3알킬, 또는 C4-6헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 A가 포화, 불포화 또는 방향족, 4 내지 9원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 브릿지된 카보사이클릴, 또는 질소 및 산소의 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 4 내지 9원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴로, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로C1-6알킬로 임의로 치환되고;
B가 포화, 불포화 또는 방향족, 4 내지 9원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴, 또는 질소 및 산소의 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 4 내지 9원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴로, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, CN, C(O)C1-6알킬, 또는 할로C1-6알콕시로 임의로 치환되고;
R 1 이 C1-6알킬, C1-6알케닐, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 또는 C4-6헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 A가 포화, 불포화 또는 방향족, 4 내지 9원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴, 또는 질소 및 산소의 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 4 내지 9원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴로, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들, C1-3알킬, C1-3알콕시, 또는 할로C1-3알킬로 임의로 치환되고;
B가 포화, 불포화 또는 방향족, 4 내지 9원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴, 또는 질소 및 산소의 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 4 내지 9원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴로, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들, C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알킬, CN, C(O)C1-3알킬, 또는 할로C1-3알콕시로 임의로 치환되고;
R 1 이 C1-4알킬, C1-3알케닐, 할로C1-3알킬, C3-5사이클로알킬C1-3알킬, C1-3 알콕시C1-3알킬, 또는 C4-6헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 A가 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 페닐, 사이클로헵틸, 바이사이클로[3.1.0]헥사닐 또는 인다졸릴로, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들, C1-3알킬, C1-3알콕시, 또는 할로C1-3알킬로 임의로 치환되고;
B가 페닐, 피리딜, 피라질, 피라지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 또는 피라졸로[1,5-a]피리디로, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들, C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로C1-3알킬, CN, C(O)C1-3알킬, 또는 할로C1-3알콕시로 임의로 치환되고;
R 1 이 CH3, C2H5, nPr, iPr, nBu, secBu, 알릴, -CH2-CF3, -CH2-cBu, -CH2-cPr, -C2H5-O-CH3, 또는 테트라하이드로푸릴인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 다음의 그룹으로부터 선택된 화학식 I, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다:
5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-N-(3-메틸페닐)-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
5-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-N-(3-메틸페닐)-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
5-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸-N-(3-메틸페닐)-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
5-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸-1,1-디옥소-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
2-에틸-5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
2-에틸-5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(4-메톡시페닐)-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
2-에틸-1,1-디옥소-5-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
N-(6-시아노피리딘-2-일)-2-에틸-1,1-디옥소-5-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-2-(프로판-2-일)-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-2-프로필-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-2-프로필-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,1-디옥소-2-프로필-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,1-디옥소-2-프로필-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1,1-디옥소-2-프로필-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
2-(사이클로프로필메틸)-1,1-디옥소-5-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
5-(3,4-디메톡시페닐)-N-(4-메톡시페닐)-1,1-디옥소-2-프로필-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
5-(3,4-디메톡시페닐)-N-(3-메틸페닐)-1,1-디옥소-2-프로필-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,1-디옥소-2-프로필-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
5-(3,4-디메톡시페닐)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1,1-디옥소-2-(프로판-2-일)-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1,1-디옥소-2-(프로판-2-일)-5-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
2-(사이클로프로필메틸)-N-(6-플루오로피라진-2-일)-1,1-디옥소-5-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
2-[(2R)-부탄-2-일]-5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
2-에틸-5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,1-디옥소-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
1,1-디옥소-2-(프로판-2-일)-5-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-N-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
2-(사이클로프로필메틸)-5-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1,1-디옥소-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
2-(사이클로프로필메틸)-1,1-디옥소-5-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-N-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드.
추가 양상에서, 본 발명은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가 양상에서, 본 발명은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 양상에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계 포함하여, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일 구현예에서, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환은 정신병적 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 조현병, 조현양상 장애, 조현정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애 또는 달리 명시되지 않은 정신병적 장애; 인지 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 뇌졸중의 결과로서 인지 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 픽병, HIV 관련 치매, 전측두엽성 치매, 루이소체 치매, 혈관성 치매, 뇌혈관 질환 또는 기타 치매 상태 및 기타 퇴행성 장애와 관련된 치매, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 근위축성 축삭경화증, 인지 저하를 야기할 수 있는 기타 급성 또는 아급성 병태, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 섬망, 외상성 뇌 손상, 노인성 치매, 경미한 인지 장애, 다운 증후군, 기타 질환 및 운동이상 장애와 관련된 우울증 및 인지 결핍, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 파킨슨병, 신경이완제-유발된 파킨슨증, 또는 지연성 운동이상증, 우울증 및 기분 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 우울 장애 및 삽화, 양극성 장애, 순환성 장애, 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애, 기타 기분 장애, 물질-유발된 기분 장애 및 달리 명시되지 않은 기분 장애; 불안 장애, 공황 장애 및 공황 발작, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 일반화된 불안 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질-유발된 불안 장애, 공포증, 및 달리 명시되지 않은 불안 장애; 물질 관련된 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 물질 사용 또는 물질-유발된 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 알코올-, 니코틴-, 암페타민-, 펜시클리딘-, 오피오이드-, 대마초-, 코카인-, 카페인-, 환각제-, 흡입제-, 진정제-, 최면제-, 불안완화제-, 다물질- 또는 기타 물질-관련된 장애; 수면 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 기면증, 수면이상, 일차성 과다수면증, 호흡-관련된 수면 장애, 일주기 리듬 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 수면이상증; 사건수면, 야경증, 몽유병 장애 및 달리 명시되지 않은 사건수면; 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애; 일반적인 의학적 상태로 인한 수면 장애 및 물질-유발된 수면 장애; 대사 및 섭식 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 신경성 식욕부지증, 신경성 폭식증, 비만, 강박 섭식 장애, 폭식 장애 및 달리 명시되지 않은 섭식 장애; 진성 당뇨병, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군; 자폐증 스펙트럼 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 자폐 장애, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애 및 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애; 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파괴적 행동 장애, 적대적 반항 장애 및 달리 명시되지 않은 파괴적 행동 장애; 및 틱 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 투렛 장애; 인격 장애; 성기능 장애, 예컨대 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애, 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 성도착증, 성 정체성 장애, 불임증, 월경전 증후군 및 달리 명시되지 않은 성기능 장애; 호흡기 장애, 예컨대 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 염증, 심혈관계 장애, 예컨대 심부전, 심부정맥, 고혈압; 염증, 염증성 및 신경병성 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 알레르기, 유육종증, 건선, 운동실조, 근긴장 이상증, 전신 홍반성 루푸스, 조증, 하지 불안 증후군, 진행성 핵상 마비, 뇌전증, 근간대경련, 편두통, 기억상실증, 만성 피로 증후군, 탈력발작, 뇌 허혈, 다발성 경화증, 뇌척수염, 시차증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 및 패혈증의 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환은 인지 장애, 조현병, 및 자폐증의 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 학적 조성물 또는 제형이 이전에 나타낸 하나 이상의 병태의 치료를 위해 또 다른 치료제 또는 치료제들과 함께 투여되는 조합 요법에 관한 것이다. 그러한 치료제는 다음으로부터 선택될 수 있다: 아세틸콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 작용제 또는 길항제, 항-아밀로이드 인간화 단일클론 항체를 포함하는 항-아밀로이드 항체, 베타- 또는 감마-세크레타제 억제제 또는 조절제, 타우 인산화 억제제, ApoE4 형태 조절제, p25/CDK5 억제제, NK1/NK3 수용체 길항체, COX-2 억제제, LRRK2 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, NSAID, 비타민 E, 글리신 수송 억제제, 글리세린 부위 길항제, LXR β 작용제, 안드로겐 수용체 조절제, Aβ 올리고머 형성 차단제, NR2B 길항제, 항염증 화합물, PPAR 감마 작용제, CB-1 수용체 길항체 또는 역 작용제, CB-2 작용제, VR-1 길항제, 브라디키닌 Bl 수용체 길항체, 나트륨 채널 차단제 및 길항제, NOS 억제제, 항생제, 성장 호르몬 분비촉진제, 칼륨 채널 개방제, AMPA 작용제 또는 AMPA 조절제, GSK3 억제제, 뉴런 니코틴성 작용제,　MARK 리간드, M1 또는 M4 mAChR 작용제 또는 PAM, mGluR2 길항제 또는 NAM 또는 PAM, mGluR5 길항제, 알파-아드레날린 작용제, ADAM-10 리간드, 진정제, 최면제, 항불안제, 항정신병약, 사이클로피롤론, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 소정온제, 멜라토닌 작용제 및 길항제, 멜라토닌성제, 오렉신 길항제 및 작용제, 프로키네티신 작용제 및 길항제, T-유형 칼슘 채널 길항제, 트리아졸로피리딘 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 5-HT1A 길항제, 5-HT2 길항제, 5-HT4 작용제, 5-HT6 수용체 길항제, 히스타민 H3 수용체 길항체 및 역 작용제, PDE4 억제제, PDE9 억제제, PDE10 억제제, HDAC 억제제, KCNQ 길항제, GABAA 역 작용제, GABA 신호전달 증진제, GABA 작용제, GABAA 수용체 알파5 서브유닛 NAM 또는 PAM, 항정신병약, MAO-B 억제제, 도파민 수송 억제제, 노르아드레날린수송 억제제, D2 작용제 및 부분 작용제, 항콜린제, COMT 억제제, A2a 아데노신 수용체 길항체, 콜린 작용제, 신경이완제, 록사핀, 설피리드 및 리스페리돈, 레보도파, 칼슘 채널 차단제, MMP 억제제, 혈전 용해제, 오피오이드 진통제, 프라미펙솔, 로피니롤, 호중구 억제 인자, SSRI 또는 SSNRI, 트리사이클릭 항우울제, 노르에피네프린 조절제, 리튬, 발프로에이트, 가바펜틴, 프레가발린, 리자트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 및 수마트립탄.
일 구현예에서, 치료제는 아세틸콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 길항체, 베타-세크레타제 억제제, 항정신병약, GABAA 수용체 알파5 서브유닛 NAM 또는 PAM, 히스타민 H3 수용체 길항체, 5-HT6 수용체 길항체, M1 또는 M4 mAChR 작용제 또는 PAM, mGluR2 길항제 또는 NAM 또는 PAM, 및 레보도파의 그룹으로부터 선택된다.
추가 양상에서, 본 발명은 하기 반응 경로에 따라 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
명세서 전반에 걸쳐, 일반식은 로마 숫자 (I), (II), (III) 등으로 표시된다.
Figure pct00004
경로 A)
Figure pct00005
경로 B)
Figure pct00006
화학식 IIa의 카복실산 또는 화학식 IIb의 카복실산 유도체를 - 여기서, A의 의미는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 기재되어 있다 - 메틸 리튬과 반응시키거나, 화학식 IIc의 화합물을 - 여기서, A의 의미는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴 또는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴로, 하나 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로C1-6알킬로 임의로 치환된다 - 트리부틸(1-에톡시비닐)주석과 반응시키거나, 화학식 IId의 화합물을 아세틸 클로라이드 - 여기서, A의 의미는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴 또는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴로, 하나 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 또는 할로겐으로 임의로 치환된다 - 와 반응시켜 화학식 III의 케톤 유도체를 수득하였고,
Figure pct00007
- 여기서, A의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 -
화학식 III의 화합물을 디에틸 옥살레이트와 반응시켜 화학식 IV의 2,4-디옥소 에스테르 유도체를 제공하고,
Figure pct00008
- 여기서, A의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 이어서, 이를 설파미드와 반응시켜 화학식 V의 1,1-디옥소-1,3-티아디아진 카복실산 에스테르 유도체를 수득하고,
Figure pct00009
- 여기서, A의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 이는 상이한 방식으로 화학식 I의 원하는 최종 생성물로 변형될 수 있다:
경로 A) 화학식 V의 화합물은 알킬화되어 화학식 VI의 N-알킬 티아디아진 유도체를 제공하고,
Figure pct00010
- 여기서, A 및 R1의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 이는 가수분해되어 화학식 VII의 카복실산 유도체를 초래하고,
Figure pct00011
- 여기서, A 및 R1의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 이는 적절한 아민 (B-NH2)과 결합되어 - 여기서, B의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 화학식 I의 원하는 아미드를 제공하거나;
경로 B) 화학식 V의 에스테르 유도체는 가수분해되어 화학식 VIII의 카복실산 유도체를 제공하고,
Figure pct00012
- 여기서, A의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 이는 이어서 하나의 단계에서 N,O-디알킬화되어 화학식 X의 상응하는 에스테르 화합물을 생성하고,
Figure pct00013
- 여기서, A 및 R1의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 이는 이어서 화학식 VII의 유도체로 가수분해된 다음,
Figure pct00014
- 여기서, A 및 R1의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 적절한 아민 (B-NH2)과 반응하여 화학식 I의 목적하는 아미드 유도체를 생성하거나,
화학식 X의 화합물은 적절한 아민 (B-NH2)과의 반응에 의해 화학식 I의 아미드 유도체로 직접 변형된다.
화학식 III의 케톤 유도체는 구입하거나 다음과 같은 방식으로 합성될 수 있다:
i. 화학식 IIa의 카복실산 유도체와 메틸 리튬의 반응은 바람직하게는 적합한 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르 중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 -15℃에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 2 내지 4시간이다. 반응은 박층 크로마토그래피로 이어진다. 바람직하게는 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시킨다. 생성물은 적합한 유기 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르로 추출하여 단리시킨다.
ii. 화학식 IIb의 바인렙 (Weinreb) 아미드와 메틸 리튬의 반응은 바람직하게는 적합한 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르 중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 -78℃에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 2 내지 4시간이다. 반응은 박층 크로마토그래피로 이어진다. 바람직하게는 염화수소 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시킨다. 생성물을 적합한 유기 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르로 추출하여 단리시킨다.
iii. 화학식 IIc의 상응하는 할로겐화물과 트리부틸(1-에톡시비닐)주석의 반응은 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 염기, 바람직하게는 제삼인산칼륨의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 N-메틸-2-피롤리돈 중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 80 내지 90℃에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 6 내지 7시간이다. 반응은 박층 크로마토그래피로 이어진다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 적절한 유기 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 30분 동안 격렬하게 교반하여 실온에서 1 M 염산 용액으로 처리한다. 25% 암모니아 수용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조정하고, 적합한 유기 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
iv. 화학식 IId의 상응하는 방향족 화합물과 아세틸 클로라이드의 프리델-크래프트 (Friedel-Crafts) 반응은 적합한 염기, 바람직하게는 염화암모늄의 존재하에 적합한 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 40℃에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 2시간이다. 반응 혼합물을 3 M HCl 용액에 부어넣고, 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시켰다.
화학식 I의 화합물의 합성은 아래에 더 상세히 기재되어 있다:
단계 1
화학식 III의 아세틸 유도체와 화학식 IV의 다이옥소에스테르 유도체로의 디에틸 옥살레이트와의 클라이젠 (Claisen) 축합 반응은 바람직하게는 강염기, 바람직하게는 나트륨 에틸레이트의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 6 내지 15시간이다. 반응은 박층 크로마토그래피로 이어진다. 반응 혼합물을 묽은 염산 수용액 (pH=1-3)에 부어넣어 급냉시키고, 생성물을 여과 또는 적합한 유기 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트로 추출하여 단리시킨다.
단계 2
화학식 V의 1,1-디옥소-1,3-티아디아진 카복실산 에스테르 유도체를 제공하는 설파미드를 사용한 화학식 IV의 디옥소에스테르의 고리화는 용매로서 에탄올 중에서 염산으로 포화된 무수 에탄올의 존재하에 수행된다. 반응은 바람직하게는 60 내지 80℃에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 2 내지 15시간이다. 반응은 박층 크로마토그래피로 이어진다. 생성물을 여과 또는 추출에 의해 단리시킨다.
화학식 V의 1,1-디옥소-1,3-티아디아진 카복실산 에스테르 유도체는 상이한 방식으로 화학식 I의 원하는 최종 생성물로 변형될 수 있다:
경로 A)
화학식 V의 1,1-디옥소-1,3-티아디아진 카복실산 에스테르 유도체의 N-알킬화는 상이한 방법으로 실행된다:
단계 3
화학식 V의 티아디아진 유도체는 적합한 용매, 바람직하게는 아세톤, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 적합한 아민, 예를 들어, 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸아민의 존재하에 65 내지 80℃에서 적합한 알킬 할로겐화물과 반응시킨다. 필요한 반응 시간은 2 내지 24시간이다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 염산 수용액으로 산성화한다. 생성물은 적합한 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 추출하여 단리시키고, 생성물의 이성체는 컬럼 크로마토그래피로 분리된다. 생성물의 구조는 NMR 분광기 및 질량 분석법에 의해 결정된다.
화학식 V의 티아디아진 유도체는 트리페닐 포스핀 및 디이소프로필 아조디카복실레이트의 존재하에 적합한 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 중에서 25 내지 67℃에서 2차 알코올과 반응시킨다. 필요한 반응 시간은 20 내지 72시간이다. 용매는 진공에서 증발시키고, 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 단리시킨다.
단계 4
화학식 VI의 N-알킬화된 에스테르의 가수분해는 적합한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 또는 바람직하게는 에탄올 중에서 실온에서 염기, 예를 들어, 1 내지 5 M NaOH 또는 LiOH 용액으로 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 3시간이다. 반응 혼합물을 염산 수용액으로 중화시킨다. 유기 용매를 진공에서 증발시키고, 수성 잔류물을 pH=1-2로 산성화하고, 생성물을 여과 또는 적합한 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 추출하여 단리시킨다.
단계 5
화학식 VII의 카복실산은 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 적합한 커플링제, 예컨대 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트) 또는 EDC (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드)를 사용하여 상응하는 아민과 커플링된다. 반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 6 내지 48시간이다. 반응 혼합물은 용매의 증발에 의해 후처리되거나, 염산 수용액에 부어넣고, 적합한 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 단리시킨다. 생성물의 구조는 NMR 및 질량 분석법에 의해 결정된다.
화학식 VII의 카복실산의 아미드화는 다음과 같이 상응하는 카복실산 클로라이드를 통해 수행될 수 있다:
화학식 VII의 카복실산은 적합한 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 옥살릴 클로라이드로 처리한다. 휘발성 성분의 증발 후, 아실 클로라이드는 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 제삼인산칼륨의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 테트라하이드로푸란 중에서 상응하는 아민과 반응시킨다. 반응은 25 내지 80℃에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 3 내지 16시간이다. 반응 혼합물은 용매의 증발에 의해 후처리하거나, 염산 수용액에 부어넣고, 적합한 유기 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트 또는디클로로메탄으로 추출한다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피로 단리시킨다. 생성물의 구조는 NMR 및 질량 분석법에 의해 결정된다.
단계 6
화학식 VI의 N-알킬화된 에스테르와 상응하는 아민의 반응은 강염기, 바람직하게는 트리에틸 알루미늄의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어, 1,2-디클로로에탄 또는 톨루엔 중에서 50 내지 110℃에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 6 내지 48시간이다. 반응 혼합물은 25 내지 40℃에서 염산 수용액으로 격렬하게 교반한다. 생성물은 적합한 유기 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트 또는디클로로메탄으로 추출하고 후속적으로 컬럼 크로마토그래피하여 단리시킨다. 생성물의 구조는 NMR 및 질량 분석법에 의해 결정된다.
경로 B)
단계 7
화학식 V의 1,1-디옥소-1,3-티아디아진 카복실산 에스테르 유도체의 가수분해는 적합한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 또는 바람직하게는 에탄올 중에서 실온에서 염기, 예를 들어, 5 M NaOH 수용액으로 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 3시간이다. 생성물은 두 가지 상이한 방식으로 단리시킨다.
i) 반응 혼합물을 염산 수용액으로 중화시키고, 진공에서 증발 건조시키고, 이 방식으로 수득된 생성물 - 염화나트륨을 함유함 -을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
ii) 반응 혼합물을 염산 수용액으로 중화시킨다. 유기 용매를 진공에서 증발시키고, 수성 잔류물을 pH=1-2로 산화시키고, 생성물은 여과에 의해 단리시킨다.
단계 8
적합한 1차 알킬 할로겐화물 또는 유사 할로겐화물 (pseudohalogenide), 예컨대 프로필 브로마이드, 부틸 브로마이드 또는 2-브로모에틸 메틸에테르를 사용한 화학식 VIII의 1,1-디옥소-1,3-티아디아진 카복실산 유도체의 N,O-디알킬화는 적합한 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸 포름아미드 중에서 적합한 아민, 예를 들어, 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸아민 또는 수산화나트륨의 존재하에 65 내지 80℃에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 2 내지 24시간이다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 염산 수용액으로 산성화한다. 생성물은 적합한 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 추출하여 단리시키고, 생성물의 이성체는 컬럼 크로마토그래피로 분리된다. 생성물의 구조는 NMR 분광기 및 질량 분석법에 의해 결정된다.
단계 9
화학식 X의 N-알킬화된 에스테르의 가수분해는 적합한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 또는 바람직하게는 에탄올 중에서 실온에서 염기, 예를 들어, 1 내지 2 M NaOH 또는 LiOH 용액으로 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 3시간이다. 반응 혼합물은 염산 수용액으로 중화시킨다. 유기 용매는 진공에서 증발시키고, 수성 잔류물을 pH=1-2로 산성화하고, 생성물을 여과 또는 적합한 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 추출하여 단리시킨다.
화학식 I의 아미드를 제공하기 위한 화학식 VII의 N-알킬화된 카복실산의 아미드화는 상기 단계 5에 기재된 바와 같이 수행된다.
화학식 X의 N-알킬화된 에스테르와 상응하는 아민의 반응은 상기 단계 6에 기재된 바와 같이 수행된다.
본 발명은 화합물의 모든 가능한 동위원소 표지된 형태를 그 범위 내에 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, 관절내, 척추강내, 복강내, 직접 뇌실내 (direct intraventricular), 뇌실내 (intracerebroventicular), 골수내 주사, 갑골내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 임플란트), 안구, 비강, 질, 직장, 설하 및 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 각각의 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 적합한 투여 단위 제형으로 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다.
대안적으로, 예를 들어, 종종 변형된 방출 제형으로 신장 또는 심장 영역에서 직접적으로 화합물의 주사를 통해 전신 방식이 아닌 국소로 화합물을 투여할 수 있다. 더욱이, 표적 약물 전달 시스템, 예를 들어, 조직-특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 약물을 투여할 수 있다. 리포솜은 표적 기관에 의해 선택적으로 흡수된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 단일 투여 단위로 0.01 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 그러나, 일부 조성물에서 활성 성분의 양은 상기 정의된 상한 또는 하한을 초과할 수 있다.
화합물은 1일당 1 내지 4회, 바람직하게는 1일당 1회 또는 2회의 용법으로 투여될 수 있다.
이 용량 수준과 용법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있고 사용된 특정 화합물의 활성, 해당 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 의학적 상태, 성별, 식이, 투여 모드 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도 및 치료중인 숙주를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이라는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 추가 양상으로서, 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물을 함유하는 약제의 약제학적 제조가 제공된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 정제 (예를 들어, 협측, 설하, 발포성, 츄잉성, 구강 분해 가능한, 동결 건조된), 캡슐제, 로젠지제, 향정제 (pastille), 환제, 구강 분해 가능한 필름, 과립, 분말과 같은 고체 경구 투여 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 상이한 약제학적 투여 형태; 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 경구 점적을 포함하지만 이에 제한되지 않는 액체 경구 투여 형태; 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사를 포함하지만 이에 제한되지 않는 비경구 투여 형태; 점안제, 반고체 안제제, 점비액 또는 스프레이, 경피 투여 형태, 좌약, 직장 캡슐제, 직장 용액, 에멀젼 및 현탁액 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 방식으로, 예를 들어, 혼합, 용해, 유화, 현탁, 포획 (entrapping), 동결-건조, 압출, 적층, 필름-캐스팅, 과립화, 분쇄, 캡슐화, 당의정-제조 또는 타정 (tabletting) 공정에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 임의의 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 임의의 잘 알려진 기술 및 부형제가 적절하고 당업계에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다.
투여 형태의 제조에 적합한 부형제는 정제 및 캡슐 충전제, 정제 및 캡슐 결합제, 방출 조절제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 감미제, 맛-차폐제, 향미제, 코팅제, 계면활성제, 산화방지제, 완충제, 착화제, 유화제, 동결건조 보조제, 마이크로캡슐화제, 연고 베이스, 침투 향상제, 가용화제, 용매, 좌약 베이스, 및 현탁제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다음 범주로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 친수성 중합체, 핫 멜트 압출 부형제, 계면활성제, 완충제, 착화제, 유화제, 동결건조 보조제, 초붕해제, 마이크로캡슐화제, 침투 향상제, 가용화제, 보조-용매, 및 현탁제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 활성 성분(들)의 용해도, 용해, 침투, 흡수 및/또는 생체이용률을 개선할 수 있는 특정 부형제의 용도에 관한 것이다.
상기 기재된 성분 및 상이한 제조 경로는 단지 대표적인 것이다. 당업계에 잘 알려진 다른 재료 및 가공 기술 등도 사용될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예는 단지 예시로서 제공된다는 것을 이해해야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특성을 확인할 수 있고, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 용도 및 조건에 본 발명을 적용하기 위해 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있다. 그 결과, 본 발명은 아래에 본원에 기재된 예시적인 실시예에 의해 제한되지 않고 오히려 여기에 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 당업자의 일반적인 지식에 따라 및/또는 다음 실시예 및/또는 중간 섹션에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 용매, 온도, 압력, 및 기타 반응 조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하고/하거나 당업자에 의해 용이하게 제조된다.
본 발명은 이제 하기 비제한적인 실시예에 의해 설명될 것이다.
다음 실시예에서, "실온"은 20℃ 내지 25℃ 범위의 온도를 나타낸다.
특정 실시예에 사용된 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
AlEt3 트리에틸알루미늄
conc. 농축된
DMSO 디메틸 설폭사이드
EDC (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드)
ESI 전자분무 이온화
HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)
HEPES (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산)
LC-MS 질량 분광기와 결합된 액체 크로마토그래피
THF 테트라하이드로푸란
단계 1
중간체 1
Figure pct00015
에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-2,4-디옥소부타노에이트
불활성 분위기에서, 디에틸 옥살레이트 (20 ml, 0.15 mol)를 나트륨 (3.5 g, 0.15 mol)과 에탄올 (300 mL)로부터 새로 제조된 나트륨 에틸레이트 용액에 첨가하였다. 디에틸 에테르 (150 mL) 중 1-(3,4-디메톡시페닐)에타논 (9,20 g, 0.05 mol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 빙수 (500 mL)에 부어넣고, 얼음으로 냉각하는 동안 6 M HCl 용액을 첨가하여 pH=1-2로 산성화하였다. 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 실온에서 건조시켰다. 수율: 13.5 g (94%) 황색 고체, m/z (M+H)+: 281.2
표 1의 중간체는 중간체 1에 대해 기재된 절차에 따라 합성되었다. 모든 필요한 출발 물질은 상이한 공급업체로부터 구입하였다.
[표 1]
Figure pct00016
Figure pct00017
중간체 12
Figure pct00018
에틸 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2,4-디옥소부타노에이트
표제 화합물은 중간체 1에 대해 기재된 방법에 따라 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)에타논으로부터 제조되었다.
1-(4-메톡시-3-메틸페닐)에타논은 다음 방법에 따라 합성되었다:
Figure pct00019
불활성 분위기하에, 디클로로메탄 (40 mL) 중 2-메틸아니솔 (7.92 g, 64.8 mmol)의 용액에 염화암모늄 (9.45 g, 70.9 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물 (5.1 mL, 71.5 mmol)에 아세틸 클로라이드를 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다.
반응 혼합물을 3 M HCl 용액에 서서히 부어넣고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 수율: 10.33 g (97%) 담황색 오일.
중간체 13
Figure pct00020
에틸 4-(3-메톡시-4-메틸페닐)-2,4-디옥소부타노에이트
표제 화합물은 중간체 1에 대해 기재된 방법에 따라 1-(3-메톡시-4-메틸페닐)에타논으로부터 제조되었다.
1-(3-메톡시-4-메틸페닐)에타논은 다음 방법에 따라 합성되었다:
Figure pct00021
불활성 분위기하에, 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 3-메톡시-4-메틸벤조니트릴 (2.00 g, 13.6 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 클로라이드 용액 (5 mL, 테트라하이드로푸란 중 3 M)을 0 내지 2℃에서 얼음으로 냉각시키는 동안 적가하고, 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물은 6 M HCl 용액 (3.4 mL)을 적가하여 급냉시키고, 40℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 조 잔류물은 용리액으로서 디클로로메탄과 사이클로헥산의 혼합물을 사용하여 구배 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 356 mg (16%).
중간체 14
Figure pct00022
에틸 4-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-디옥소부타노에이트
표제 화합물은 중간체 1에 대해 기재된 방법에 따라 1-(3-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐)에타논으로부터 제조되었다.
1-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논은 다음 방법에 따라 합성되었다:
Figure pct00023
불활성 분위기하에, 디에틸 에테르 (100 mL) 중 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (4.11 g, 20.4 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 클로라이드 용액 (7.5 mL, 테트라하이드로푸란 중 3 M)을 0 내지 2℃에서 얼음으로 냉각시키는 동안 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물은 6 M HCl 용액 (100 mL)을 적가하여 급냉시키고, 실온에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 조 잔류물은 용리액으로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 1:9 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 600 mg (13%) 황색 고체.
중간체 15
Figure pct00024
에틸 4-(1-메틸-1 H -인다졸-5-일)-2,4-디옥소부타노에이트
표제 화합물은 중간체 1에 대해 기재된 방법에 따라 1-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)에타논으로부터 제조되었다.
1-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)에타논은 다음 방법에 따라 합성되었다:
Figure pct00025
N-메틸-2-피롤리돈 (55 mL) 중 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸 (2.91 g, 13.8 mmol)의 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. 제삼인산칼륨 (5.85 g, 27.6 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (4.7 mL, 13.9 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.80 g, 0.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 내지 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 30분 동안 격렬하게 교반함으로써 실온에서 1 M 염산 용액으로 처리하였다. 25% w/w 암모니아 수용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물 (3:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.64 g (68%).
중간체 16
Figure pct00026
에틸 4-(1,3-디메틸-1 H -인다졸-5-일)-2,4-디옥소부타노에이트
표제 화합물은 중간체 1에 대해 기재된 방법에 따라1-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)에타논으로부터 제조되었다.
1-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)에타논은 중간체 15에 기재된 방법에 따라 5-브로모-1,3-디메틸-1H-인다졸로부터 제조되었다.
5-브로모-1,3-디메틸-1H-인다졸은 다음 방법에 따라 합성되었다:
Figure pct00027
N,N-디메틸포름아미드 (70 mL) 중 수산화나트륨 (0.98 g, 24.5 mmol, 광유 중 60%)의 현탁액에 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸 (4.30 g, 20.4 mmol)을 불활성 분위기하에 실온에서 분할하여 첨가하고, 수득된 현탁액을 추가로 15분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (1.7 ml, 27.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 2 M Na2S2O3 용액 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 위치이성체 생성물은 용리액으로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물 (2:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 수율: 원하는 생성물 5-브로모-1,3-디메틸-1H-인다졸의 경우 3.16 g (69%) 및 5-브로모-2,3-디메틸-1H-인다졸의 경우 1.26 g (27%).
중간체 17
Figure pct00028
에틸 2,4-디옥소-4-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]부타노에이트
표제 화합물은 중간체 1에 대해 기재된 방법에 따라 1-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]에타논으로부터 제조되었다.
1-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]에타논은 다음 방법에 따라 합성되었다:
Figure pct00029
아르곤 분위기하에, 무수 디에틸 에테르 (75 mL) 중 트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산카복실산 (3.14 g, 16 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 (1.6 M, 25 mL, 40 mmol) 중 메틸 리튬 용액을 -20℃ 내지 15℃에서 45 내지 60분 동안 적가하고, 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl 용액 (25 mL) (pH ~8) 및 물 (25 mL)을 첨가하여 급냉시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다 (350-400 mbar에서 실온에서). 수율: 3.075 g (99%) 무색 오일.
중간체 18
Figure pct00030
에틸 4-(사이클로펜트-3-엔-1-일)-2,4-디옥소부타노에이트
표제 화합물은 중간체 1에 대해 기재된 방법에 따라 1-(사이클로펜트-3-엔-1-일)에타논으로부터 제조되었다.
1-(사이클로펜트-3-엔-1-일)에타논은 다음 방법에 따라 합성되었다:
Figure pct00031
사이클로펜트-3-엔-1-카복실산 (1.346 g, 12 mmol)과 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 N,N-디메틸포름아미드 몇 방울의 용액에 디클로로메탄 (5 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (2.03 mL, 24 mmol)를 아르곤 분위기하에 25℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 휘발성 성분을 진공에서 제거하였다. 수득된 사이클로펜트-3-엔-1-카보닐 클로라이드를 디클로로메탄 (25 mL)에 용해시키고, 용액을 25℃에서 무수 디클로로메탄 (25 mL) 중 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.117 g, 12 mmol)와 트리에틸아민 (3.68 mL, 26.41 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물 (7:3)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 1.043 g (78%)의 바인렙 아미드를 수득하였다.
디에틸 에테르 (50 mL) 중 바인렙 아미드 (1.043 g, 6.1 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 (1.6 M, 4.54 mL, 7.26 mmol) 중 메틸 리튬 용액을 -65℃ 내지 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 얼음 냉각 동안 1 M HCl 용액 (10 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다 (350-400 mbar에서 실온에서). 표제 화합물은 오일로서 수득하였다 (0.663 g, 99%).
단계 2
중간체 19
Figure pct00032
에틸 5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-2 H -1
Figure pct00033
6,2,6-티아디아진-3-카복실레이트
에탄올 (280 mL) 중 중간체 1 (에틸 4-(3,4-디메톡시페닐)-2,4-디옥소부타노에이트, 13.5 g, 48,2 mmol)의 현탁액에 설파미드 (9.4 g, 98 mmol) 및 염화수소 (30%, 35 mL)로 포화된 에탄을 첨가하고, 혼합물을 60℃ (내부)에서 밤새 교반하였다. 수득된 현탁액을 빙수 욕에서 냉각시키고, 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 에탄올로 세척하고, 진공에서 40℃에서 건조시켰다. 수율: 15,79 g (96%) 황색 고체, m/z (M+H)+: 341.1
표 2의 다음 중간체는 중간체 19에 대해 기재된 절차에 따라 상응하는 중간체 (1-18)로부터 합성되었다.
[표 2]
Figure pct00034
Figure pct00035
단계 3
중간체 37
Figure pct00036
에틸 5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-2 H -1λ 6 ,2,6-티아디아진-3-카복실레이트
아세톤 (430 mL) 중 중간체 19 (8.26 g, 24.27 mmol), 트리에틸아민 (3.7 mL, 26.7 mmol) 및 요오도메탄 (17 mL, 273 mmol)의 혼합물을 56℃에서 4.5시간 동안 교반하였다.
용매를 감압하에 제거하고, 잔류물에 5% HCl 용액 (120 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물, 5% Na2S2O3 용액 및 물로 다시 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 사이클로헥산과 디이소프로필 에테르의 혼합물 (40:1 내지 10:1)의 단계적 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5.60 g (65%)의 생성물을 황색 결정으로서 수득하였다.
표 3의 다음 중간체는 중간체 37에 대해 기재된 절체에 따라 상응하는 중간체 (이들은 단계 2에서 참조)로부터 합성되었다.
[표 3]
Figure pct00037
Figure pct00038
* N,N-디메틸포름아미드는 아세톤 대신 용매로서 적용되었다.
중간체 58
Figure pct00039
에틸 2-[(2 S )-부탄-2-일]-5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-2 H -1λ 6 6,2,6-티아디아진-3-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (50 mL)과 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)의 혼합물 중 중간체 19 (에틸 5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복실레이트, 3.74 g, 11 mmol), 트리페닐 포스핀 (2.88 g, 11 mmol) 및 R-(-)-부탄-2-올 (0.92 mL, 10 mmol)의 현탁액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (2.2 mL, 11 mmol)를 불활성 분위기하에 얼음으로 냉각시키는 동안 적가하였다. 수득된 용액을 환류하에 7시간 동안 가열하고, 증발 건조시키고, 잔류물을 두 단계로 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 처음에는, 디클로로메탄을 용리액으로서 사용하고, 제2 단계에서는 에틸 아세테이트와 디클로로메탄의 혼합물의 느린 구배를 적용하였다. 수율: 460 mg (12%) 황색 오일.
광학 순도는 이 단계에서 결정되지 않았고, 생성물은 다음 단계에서 에난티오머를 분리하지 않고 사용되었다.
표 4의 다음 중간체는 중간체 58에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 19로부터 미츠노부 (Mitsunobu) 반응으로 합성되었다.
[표 4]
Figure pct00040
단계 4
중간체 62
Figure pct00041
5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-2 H -1λ 6 ,2,6-티아디아진-3-카복실산
에탄올 (35 mL) 중 중간체 40 (에틸 5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복실레이트, 520 mg, 1.54 mmol)의 현탁액에 1 M NaOH 수용액 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 얼음으로 냉각시키는 동안 1% HCl 용액을 첨가하여 4 내지 5로 조정하였다. 에탄올을 감압하에 제거하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 10% HCl을 첨가하여 pH=1-2로 추가로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 생성물을 정량적 수율로 수득하였다.
표 5의 다음 중간체는 중간체 62에 대해 기재된 절차에 따라 상응하는 에스테르 중간체의 가수분해를 통해 합성되었다.
[표 5]
Figure pct00042
Figure pct00043
*5 mil 등가물 5 M 진한 NaOH 수용액.
단계 5
실시예 1
Figure pct00044
5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸- N -(3-메틸페닐)-1,1-디옥소-2 H -1λ 6 ,2,6-티아디아진-3-카복스아미드
불활성 분위기하에, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 중간체 65 (5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복실산, 700 mg, 2.15 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 1.06 g, 2.79 mmol)의 현탁액에 m-톨루이딘 (0.46 mL, 4.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.48 mL, 8.50 mmol)을 얼음으로 냉각시키는 동안 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 10% HCl 용액 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리액으서 0 내지 2.5% V/V 에틸 아세테이트 - 디클로로메탄 혼합물로 구배 용리를 적용하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄과 디에틸 에테르의 혼합물로부터 후속 결정화하였다. 수율: 460 mg (52%) 황색 결정, m/z (M+H)+: 416.1.
표 6의 다음 실시예는 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 합성되었다 (HATU 커플링을 통해)
[표 6]
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
*ChemDiv로부터 구입한 라이브러리 화합물 (화합물 ID: E135-0764)
실시예 53
Figure pct00052
2-에틸-1,1-디옥소-5-[(1 r ,4 r )-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]- N -[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2 H -1λ 6 ,2,6-티아디아진-3-카복스아미드
불활성 분위기에서, 디클로로메탄 (20 mL) 중 중간체 75 (2-에틸-1,1-디옥소-5-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복실산; 500 mg, 1.41 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3방울)의 용액에 디클로로메탄 (10 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.24 mL, 2.82 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하고, 이를 다시 증발 건조시켰다. 잔류물 (염화 카보닐)을 불활성 분위기하에 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 제삼인산칼륨 (375 mg, 1.76 mmol) 및 2-아미노-6-(트리플루오르메틸)피리딘 (229 mg, 1.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
무기 염을 여과제거하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 사이클로헥산, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르 (40:10:1)의 삼성분 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 440 mg (63%), m/z (M+H)+: 499.1.
표 7의 다음 실시예는 실시예 53에 대해 기재된 절차 (산 클로라이드 커플링을 통해)에 따라 합성되었다.
[표 7]
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
*트리에틸아민은 75℃에서 디클로로에탄 중에서 (K3PO4 대체) 적용되었다
실시예 85
Figure pct00057
5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-1,1-디옥소- N -(1-프로필-1 H -피라졸-3-일)-2 H -1λ 6 ,2,6-티아디아진-3-카복스아미드
불활성 분위기하에, N,N-디메틸포름아미드 (9 mL) 중 중간체 65 (5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복실산; 210 mg, 0.64 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC, 248 mg, 1.29 mmol)의 혼합물에 1-프로필-1H-피라졸-3-아민 (99 mg, 0.79 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (209 mg, 1.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 1-프로필-1H-피라졸-3-아민 (85 mg, 0.68 mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 추가로 교반하였다. 10% HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물 (1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 5 mg (2%) 황색 결정, m/z (M+H)+: 434.1.
실시예 86
Figure pct00058
N -(1-부틸-1 H -피라졸-4-일)-5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-1,1-디옥소-2 H -1λ 6 ,2,6-티아디아진-3-카복스아미드 (라이브러리 화합물 구입, Chemdiv (카탈로그 번호: E135-0831)).
단계 6
실시예 87
Figure pct00059
2-에틸-5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,1-디옥소- N -[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2 H -1λ 6 ,2,6-티아디아진-3-카복스아미드
1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 2-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (389 mg, 2.4 mmol)의 용액에 톨루엔 중 트리에틸 알루미늄 (1.9M, 1.25 mL)의 용액을 아르곤 분위기하에 약간 냉각시키는 동안 20 내지 25℃에서 적가하고, 용액을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 중간체 46 (에틸 2-에틸-5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복실레이트, 203 mg, 0.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다.
실온에서 냉각시킨 후, 1 M HCl 용액 (10 mL)을 적가하고, 혼합물을 35 내지 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르와 디클로로메탄의 혼합물의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 206 mg (79%), m/z (M+H)+: 523.1.
실시예 88은 실시예 82에 대해 기재된 절차에 따라 중간체 50으로부터 합성되었다.
실시예 88
Figure pct00060
2-에틸- N -(2-메틸피리딘-4-일)-1,1-디옥소-5-[(1 r ,4 r )-4-메틸사이클로헥실]-2 H -1λ 6 ,2,6-티아디아진-3-카복스아미드, m/z (M+H)+: 499.1.
단계 7
중간체 87
Figure pct00061
5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-2 H -1λ 6 ,2,6-티아디아진-3-카복실산
에탄올 (400 mL) 중 중간체 19 (에틸 5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복실레이트, 8.00 g, 23.5 mmol)의 현탁액에 5 M NaOH 수용액 (19 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 얼음으로 냉각시키는 동안 3 M HCl 용액을 첨가하여 5 내지 6으로 조정하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 영구적인 질량을 획득할 때까지 건조 오븐에서 40℃에서 건조시켰다. 수득된 생성물 (상당한 양의 NaCl을 함유)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (m/z (M+H)+: 313.1).
표 8의 다음 중간체는 중간체 87에 기재된 절차에 따라 합성되었다.
[표 8]
Figure pct00062
*2M 진한 NaOH 수용액, 2 내지 3몰 당량
단계 8
중간체 94
Figure pct00063
프로필 5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-2-프로필-2 H -1λ 6 ,2,6-티아디아진-3-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 중 중간체 87 (5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복실산; 11.8 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨 (1.88 g, 47.0 mmol, 광유 중 60%)을 불활성 분위기하에 첨가하였다. 1-브르모프로판 (21.3 mL, 235 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL) 및 10% HCl 용액 (20 mL)을 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 1 M Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄과 디이소프로필 에테르의 혼합물 (60:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 3.14 g (67%) 황색 결정.
표 9의 다음 중간체는 중간체 94에 대해 기재된 절차에 따라 합성되었다.
[표 9]
Figure pct00064
Figure pct00065
* DIPEA는 NaH의 대체로서 적용되었다
단계 9
표 10의 다음 중간체는 1.2 내지 1.5몰 당량, 1 내지 2 M NaOH 또는 LiOH 용액이 사용된 것을 제외하고는, 중간체 62에 대해 기재된 절차에 따라 합성되었다.
[표 10]
Figure pct00066
Figure pct00067
*LiOH, 1 M 진한, THF 중 1.3 내지 2몰 당량
**NaOH, 5 M 진한, 4몰 당량
단계 5
표 11의 다음 실시예는 실시예 87에 대해 기재된 절차 (AlEt3의 존재하에 에스테르 아미드화를 통해)에 따라 합성되었다.
[표 11]
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
*톨루엔은 80 내지 110℃에서 용매로서 적용되었다.
표 12의 다음 실시예는 실시예 1에 기재된 절차 (HATU 시약과 아미드 커플링)에 따라 합성되었다
[표 12]
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
표 13의 다음 실시예는 실시예 53에 대해 기재된 절차 (산 클로라이드 유도체를 통한 아미드 형성)에 따라 합성되었다.
[표 13]
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
* 트리에틸아민은 75℃에서 디클로로에탄 중에서 (K3PO4 대체) 적용되었다
약제학적 조성물의 제조
다음 제형 예는 본 발명의 대표적인 약제학적 조성물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 하기 약제학적 조성물에 제한되지 않는다.
A) 고체 경구 투여 형태
I., 정제
활성 성분(들) 0.01 내지 90%
충전제 1 내지 99.9%
결합제 0 내지 20%
붕해제 0 내지 20%
윤활제 0 내지 10%
기타 특정 부형제(들) 0 내지 50%
II., 구강 분해 가능한 필름
활성 성분(들) 0.01 내지 90%
필름 형성제 1 내지 99.9%
가소제 0 내지 40%
기타 특정 부형제(들) 0 내지 50%
B) 액체 경구 투여 형태
III., 경구 현탁액
활성 성분(들) 0.01 내지 50%
액체 비히클 10 내지 99.9%
습윤제 0 내지 50%
증점제 0 내지 50%
완충제 적당량
삼투압제 0 내지 50%
방부제 적당량
IV., 시럽
활성 성분(들) 0.01 내지 50%
용매 10 내지 99.9%
당 성분 1 내지 20%
향미제 0 내지 10%
C) 비경구 투여 형태
V., 정맥내 주사
활성 성분(들) 0.01 내지 50%
용매 10 내지 99.9%
보조-용매 0 내지 99.9%
삼투압제 0 내지 50%
완충제 적당량
D) 기타 투여 형태
VI., 좌약
활성 성분(들) 0.01 내지 50%
좌약 베이스 1 내지 99.9%
계면활성제 0 내지 20%
윤활제 0 내지 20%
방부제 적당량
VII., 점비액 또는 비강 스프레이
활성 성분(들) 0.01 내지 50%
물 0 내지 99.9%
용매 0 내지 99.9%
보조-용매 0 내지 99.9%
삼투압제 0 내지 20%
점도 향상제 0 내지 20%
완충제 적당량
방부제 적당량
생물학적 활성
인간 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 [Ca2+]i 검정
세포: 인간 α7 nAchR 및 인간 RIC-3을 안정적으로 발현하는 Flp-In 293 세포 (α7 세포, 사내에서 생성됨)
재료: PDL (Falcon)로 코팅된 96-웰 플레이트, 배양 배지, 검정 완충액, DMSO, FLIPR 칼슘 5 키트 (Molecular Devices), 프로베네시드, 작용제 및 PAM 시험 화합물.
배양 배지: 검정 완충액:
- DMEM (둘베코 변형 이글 배지, Gibco) - 140 mM NaCl
- 10% FBS (소 태아 혈청, Gibco) - 5 mM KCl
- 1% 글루타민 (Sigma G) - 10 mM HEPES
- 50 μg/ml Hygromycin B - 2 mM MgCl2
- 800 μg/ml G418 - 2 mM CaCl2
- 1% 페니실린-스트렙토마이신-항진균 용액 - 10 mM 글루코스
(PSA, Sigma) - 2 mM 프로베네시드,
pH=7.4
방법에 대한 간단한 설명 (Ca 2+ 형광측정법)
인간 α7 nAchR을 안정적으로 발현하는 α7 세포는 상기 상술된 배지에서 배양되었으며, 일주일에 2회 분할되었다. 세포질 Ca2+ 이온 농도 ([Ca2+]i)의 형광 측정을 위해, 세포를 60000개 세포/웰의 밀도로 96-웰 마이크로플레이트에 씨딩하고 95% 공기/5% CO2 분위기하에 37℃에서 조직 배양 인큐베이터에서 밤새 유지하였다. 플레이팅 배지는 배양 배지와 동일하였다. 50 μl의 성장 배지는 세포 세척제 (BioTek Elx405UCVWS)로 흡인되었다. 이어서, 검정 완충액에 2배 희석된 50 μl/웰 칼슘 5 키트를 8-채널 피펫을 사용하여 수동으로 첨가하였다. 항온처리 기간 (20분, 37℃) 후, 비히클 (DMSO, 4% 첨가) 또는 참조 α7 PAM (최종 농도의 4x)을 함유하는 50μl/웰 검정 완충액을 수동으로 첨가하고, 세포를 37℃에서 추가로 10분 동안 항온처리하였다. 기준선 및 작용제-유발된 [Ca2+]i-변화는 통합 8-채널 유체 추가 기능이 있는 플레이트 판독기 형광계인 FlexStation II (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)로 모니터링되었다. 형광 측정은 37℃에서 수행되었다. 염료는 485 nm에서 여기되었고, 방출은 1.4초 간격으로 525 nm에서 샘플링되었다. 기준선을 20초 동안 기록한 다음, 작용제 자극을 기록하였다. FlexStation II의 피펫터를 사용하여 50 μl의 4x 농축된 작용제 용액을 세포에 첨가하고, 형광을 추가로 40초 동안 모니터링하였다. 최종 DMSO 농도는 모든 처리에 대해 1%였다. 이를 달성하기 위해, 모든 시험 화합물로부터 일련의 DMSO 스톡 용액을 제조하였다. 이러한 스톡은 0℃에서 보관하고 검정 완충액에 추가로 희석하여 측정 직전에 원하는 최종 농도를 얻었다. 작용제 및 PAM 농도-반응 연구는 각각 포화 농도의 PAM (대부분 PNU-120596, 5 μM) 및 작용제 (대부분 PNU-282987, 1 μM)의 존재하에 수행되었다. 결과는 SoftMax Pro 소프트웨어 (Molecular Devices)를 사용하여 ΔF/F 값으로 표현되었고, 여기서 F는 작용제 적용 이전의 휴지 형광이고, ΔF는 주어진 시간에서 형광의 증가였다 (ΔF = 자극 후 최대 형광 강도 값 - 자극 전 평균 형광 강도 값). 모든 실험에서, 모든 처리는 여러 웰에서 병렬로 측정되었고, 평균 ΔF/F 값은 분석에 사용되었다.
표 14는 [Ca2+]i 검정에서 PAM EC50 값을 나타낸다:
[표 14]
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
생체내 약리학 (장소 인식 시험)
동물: 수컷 NMRI 마우스 (Toxicoop, Hungary)
물질: 스코폴아민을 염수에 용해시키고, 1 mg/kg 용량으로 i.p.로 투여되었다. 시험 화합물은 획득 시험 (T1) 30분 전에 투여되었고 획득 시험 후 스코폴아민은 0.1 ml/10 g의 체적으로 투여되었다.
절차: 작업은 투명한 플렉시글라스 Y-미로에서 수행되었다 (각 아암은 길이 40 cm, 내부 너비 11 cm, 높이 30 cm이다). 다수의 시각적 신호 (cue)가 아암 주위에 배치되었고, 실험 동안 일정하게 유지되었다. 시험은 30분의 시행 간 간격 (intertrial interval)으로 구별한 두 시험 (T1 및 T2)으로 구성되었다. 마우스는 각 시험이 시작될 때 미로의 출발 아암에 배치되었다. T1에서, 미로의 대칭 아암 중 하나가 닫히고 (이는 T2에서는 새로울 것이다) 동물들은 5분 동안 미로를 탐험하도록 허용하였다 (획득 단계). T2에서, 마우스는 2분 동안 3개의 아암 모두에 자유롭게 접근할 수 있었다 (검색 단계). T2 동안 새롭고 친숙한 아암을 탐험하는 데 소요된 시간을 측정하였다. 각 그룹에 대해 익숙한 미로의 아암 대 새로운 미로의 아암에서 보낸 탐험 시간 간의 차이는 MANOVA에 의해 평가된 다음, Duncan 사후 분석 (post hoc test)으로 평가되었다.
표 15는 마우스의 장소 인식 검정에서 스코폴아민-유발 기억상실의 반전을 나타낸다:
[표 15]
Figure pct00080
미로의 신규한 아암과 익숙한 아암에서 보낸 탐사 시간 사이에 유의한 차이 (+p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001)가 관찰되었다.

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00081

    상기 화학식 I에서,
    A는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴, 또는 포화, 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴로, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로C1-6알킬로 임의로 치환되고;
    B는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴, 또는 포화, 불포화 또는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴로, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 할로겐 원자들, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, CN, C(O)C1-6알킬, 또는 할로C1-6알콕시로 임의로 치환되고;
    R 1 은 C1-6알킬, C1-6알케닐, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 또는 C4-6헤테로사이클릴이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    A가 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족, 4 내지 9원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴, 또는 질소 및 산소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 4 내지 9원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴이고;
    B가 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족, 4 내지 9원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴, 또는 질소 및 산소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 4 내지 9원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴이고;
    R 1 이 C1-6알킬, C1-6알케닐, 할로C1-6알킬, C3-8사이클로알킬C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬, 또는 C4-6헤테로사이클릴인, 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    A가 임의로 치환된 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 페닐, 사이클로헵틸, 바이사이클로[3.1.0]헥사닐 또는 인다졸릴이고;
    B가 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피라질, 피라지닐, 피리미디닐, 벤조디옥솔릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 또는 피라졸로[1,5-a]피리디닐이고;
    R 1 이 CH3, C2H5, nPr, iPr, nBu, secBu, 알릴, -CH2-CF3, -CH2-cBu, -CH2-cPr, -C2H5-O-CH3, 또는 테트라하이드로푸릴인, 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물:
    5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-N-(3-메틸페닐)-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    5-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-메틸-N-(3-메틸페닐)-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    5-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸-N-(3-메틸페닐)-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    5-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸-1,1-디옥소-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    2-에틸-5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    2-에틸-5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(4-메톡시페닐)-1,1-디옥소-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    2-에틸-1,1-디옥소-5-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    N-(6-시아노피리딘-2-일)-2-에틸-1,1-디옥소-5-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-2-(프로판-2-일)-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-2-프로필-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-2-프로필-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,1-디옥소-2-프로필-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,1-디옥소-2-프로필-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1,1-디옥소-2-프로필-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    2-(사이클로프로필메틸)-1,1-디옥소-5-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    5-(3,4-디메톡시페닐)-N-(4-메톡시페닐)-1,1-디옥소-2-프로필-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    5-(3,4-디메톡시페닐)-N-(3-메틸페닐)-1,1-디옥소-2-프로필-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,1-디옥소-2-프로필-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    5-(3,4-디메톡시페닐)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1,1-디옥소-2-(프로판-2-일)-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1,1-디옥소-2-(프로판-2-일)-5-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    2-(사이클로프로필메틸)-N-(6-플루오로피라진-2-일)-1,1-디옥소-5-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    2-[(2R)-부탄-2-일]-5-(3,4-디메톡시페닐)-1,1-디옥소-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    2-에틸-5-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,1-디옥소-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    1,1-디옥소-2-(프로판-2-일)-5-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-N-[6-(트리플루오로메틸)피라진-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    2-(사이클로프로필메틸)-5-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1,1-디옥소-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드;
    2-(사이클로프로필메틸)-1,1-디옥소-5-[(1r,4r)-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-N-[2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2H-1λ6,2,6-티아디아진-3-카복스아미드.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 질환이 정신병적 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 조현병, 조현양상 장애, 조현정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애 또는 달리 명시되지 않은 정신병적 장애, 인지 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 뇌졸중의 결과로서 인지 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 픽병, HIV 관련 치매, 전측두엽성 치매, 루이소체 치매, 혈관성 치매, 뇌혈관 질환 또는 기타 치매 상태 및 기타 퇴행성 장애와 관련된 치매, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 근위축성 축삭경화증, 인지 저하를 야기할 수 있는 기타 급성 또는 아급성 병태, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 섬망, 외상성 뇌 손상, 노인성 치매, 경미한 인지 장애, 다운 증후군, 기타 질환 및 운동이상 장애와 관련된 우울증 및 인지 결핍, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 파킨슨병, 신경이완제-유발된 파킨슨증, 또는 지연성 운동이상증, 우울증 및 기분 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 우울 장애 및 삽화, 양극성 장애, 순환성 장애, 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애, 기타 기분 장애, 물질-유발된 기분 장애 및 달리 명시되지 않은 기분 장애, 불안 장애, 공황 장애 및 공황 발작, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 일반화된 불안 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질-유발된 불안 장애, 공포증, 및 달리 명시되지 않은 불안 장애, 물질 관련된 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 물질 사용 또는 물질-유발된 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 알코올-, 니코틴-, 암페타민-, 펜시클리딘-, 오피오이드-, 대마초-, 코카인-, 카페인-, 환각제-, 흡입제-, 진정제-, 최면제-, 불안완화제-, 다물질 (polysubstance)- 또는 기타 물질-관련된 장애, 수면 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 기면증, 수면이상, 일차성 과다수면증, 호흡-관련된 수면 장애, 일주기 리듬 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 수면이상증, 사건수면 (parasomnias), 야경증, 몽유병 장애 및 달리 명시되지 않은 사건수면, 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 수면 장애 및 물질-유발된 수면 장애, 대사 및 섭식 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 신경성 식욕부지증, 신경성 폭식증, 비만, 강박 섭식 장애, 폭식 장애 및 달리 명시되지 않은 섭식 장애, 진성 당뇨병, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 자폐 장애, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애 및 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파괴적 행동 장애, 적대적 반항 장애 및 달리 명시되지 않은 파괴적 행동 장애, 및 틱 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 투렛 장애, 인격 장애, 성기능 장애, 예컨대 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애, 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 성도착증, 성 정체성 장애, 불임증, 월경전 증후군 및 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 호흡기 장애, 예컨대 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 염증, 심혈관계 장애, 예컨대 심부전, 심부정맥, 고혈압, 염증, 염증성 및 신경병성 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 알레르기, 유육종증, 건선, 운동실조, 근긴장 이상증, 전신 홍반성 루푸스, 조증, 하지 불안 증후군, 진행성 핵상 마비, 뇌전증, 근간대경련, 편두통, 기억상실증, 만성 피로 증후군, 탈력발작, 뇌 허혈, 다발성 경화증, 뇌척수염, 시차증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 및 패혈증의 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 질환이 인지 장애, 조현병, 및 자폐증의 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  8. α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 질환이 정신병적 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 조현병, 조현양상 장애, 조현정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애 또는 달리 명시되지 않은 정신병적 장애, 인지 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 뇌졸중의 결과로서 인지 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 픽병, HIV 관련 치매, 전측두엽성 치매, 루이소체 치매, 혈관성 치매, 뇌혈관 질환 또는 기타 치매 상태 및 기타 퇴행성 장애와 관련된 치매, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 근위축성 축삭경화증, 인지 저하를 야기할 수 있는 기타 급성 또는 아급성 병태, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 섬망, 외상성 뇌 손상, 노인성 치매, 경미한 인지 장애, 다운 증후군, 기타 질환 및 운동이상 장애와 관련된 우울증 및 인지 결핍, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 파킨슨병, 신경이완제-유발된 파킨슨증, 또는 지연성 운동이상증, 우울증 및 기분 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 우울 장애 및 삽화, 양극성 장애, 순환성 장애, 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애, 기타 기분 장애, 물질-유발된 기분 장애 및 달리 명시되지 않은 기분 장애, 불안 장애, 공황 장애 및 공황 발작, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 일반화된 불안 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질-유발된 불안 장애, 공포증, 및 달리 명시되지 않은 불안 장애, 물질 관련된 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 물질 사용 또는 물질-유발된 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 알코올-, 니코틴-, 암페타민-, 펜시클리딘-, 오피오이드-, 대마초-, 코카인-, 카페인-, 환각제-, 흡입제-, 진정제-, 최면제-, 불안완화제-, 다물질- 또는 기타 물질-관련된 장애, 수면 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 기면증, 수면이상, 일차성 과다수면증, 호흡-관련된 수면 장애, 일주기 리듬 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 수면이상증, 사건수면, 야경증, 몽유병 장애 및 달리 명시되지 않은 사건수면, 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 수면 장애 및 물질-유발된 수면 장애, 대사 및 섭식 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 신경성 식욕부지증, 신경성 폭식증, 비만, 강박 섭식 장애, 폭식 장애 및 달리 명시되지 않은 섭식 장애, 진성 당뇨병, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 자폐 장애, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애 및 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파괴적 행동 장애, 적대적 반항 장애 및 달리 명시되지 않은 파괴적 행동 장애, 및 틱 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 투렛 장애, 인격 장애, 성기능 장애, 예컨대 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애, 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 성도착증, 성 정체성 장애, 불임증, 월경전 증후군 및 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 호흡기 장애, 예컨대 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 염증, 심혈관계 장애, 예컨대 심부전, 심부정맥, 고혈압, 염증, 염증성 및 신경병성 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 알레르기, 유육종증, 건선, 운동실조, 근긴장 이상증, 전신 홍반성 루푸스, 조증, 하지 불안 증후군, 진행성 핵상 마비, 뇌전증, 근간대경련, 편두통, 기억상실증, 만성 피로 증후군, 탈력발작, 뇌 허혈, 다발성 경화증, 뇌척수염, 시차증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 및 패혈증의 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 질환이 인지 장애, 조현병, 및 자폐증의 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  11. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 유효량을 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 질환이 정신병적 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 조현병, 조현양상 장애, 조현정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애 또는 달리 명시되지 않은 정신병적 장애, 인지 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 뇌졸중의 결과로서 인지 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 픽병, HIV 관련 치매, 전측두엽성 치매, 루이소체 치매, 혈관성 치매, 뇌혈관 질환 또는 기타 치매 상태 및 기타 퇴행성 장애와 관련된 치매, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 근위축성 축삭경화증, 인지 저하를 야기할 수 있는 기타 급성 또는 아급성 병태, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 섬망, 외상성 뇌 손상, 노인성 치매, 경미한 인지 장애, 다운 증후군, 기타 질환 및 운동이상 장애와 관련된 우울증 및 인지 결핍, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 파킨슨병, 신경이완제-유발된 파킨슨증, 또는 지연성 운동이상증, 우울증 및 기분 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 우울 장애 및 삽화, 양극성 장애, 순환성 장애, 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애, 기타 기분 장애, 물질-유발된 기분 장애 및 달리 명시되지 않은 기분 장애, 불안 장애, 공황 장애 및 공황 발작, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 일반화된 불안 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질-유발된 불안 장애, 공포증, 및 달리 명시되지 않은 불안 장애, 물질 관련된 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 물질 사용 또는 물질-유발된 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 알코올-, 니코틴-, 암페타민-, 펜시클리딘-, 오피오이드-, 대마초-, 코카인-, 카페인-, 환각제-, 흡입제-, 진정제-, 최면제-, 불안완화제-, 다물질- 또는 기타 물질-관련된 장애, 수면 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 기면증, 수면이상, 일차성 과다수면증, 호흡-관련된 수면 장애, 일주기 리듬 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 수면이상증, 사건수면, 야경증, 몽유병 장애 및 달리 명시되지 않은 사건수면, 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 수면 장애 및 물질-유발된 수면 장애, 대사 및 섭식 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 신경성 식욕부지증, 신경성 폭식증, 비만, 강박 섭식 장애, 폭식 장애 및 달리 명시되지 않은 섭식 장애, 진성 당뇨병, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 자폐 장애, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애 및 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파괴적 행동 장애, 적대적 반항 장애 및 달리 명시되지 않은 파괴적 행동 장애, 및 틱 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 투렛 장애, 인격 장애, 성기능 장애, 예컨대 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애, 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 성도착증, 성 정체성 장애, 불임증, 월경전 증후군 및 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 호흡기 장애, 예컨대 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 염증, 심혈관계 장애, 예컨대 심부전, 심부정맥, 고혈압, 염증, 염증성 및 신경병성 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 알레르기, 유육종증, 건선, 운동실조, 근긴장 이상증, 전신 홍반성 루푸스, 조증, 하지 불안 증후군, 진행성 핵상 마비, 뇌전증, 근간대경련, 편두통, 기억상실증, 만성 피로 증후군, 탈력발작, 뇌 허혈, 다발성 경화증, 뇌척수염, 시차증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 및 패혈증의 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 질환이 인지 장애, 조현병, 및 자폐증의 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  14. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 하나의 다른 활성 성분을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 다른 활성 성분(들)이 아세틸콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 길항체, 베타-세크레타제 억제제, 항정신병약, GABAA 수용체 알파5 서브유닛 NAM 또는 PAM, 히스타민 H3 수용체 길항체, 5-HT6 수용체 길항체, M1 또는 M4 mAChR 작용제 또는 PAM, mGluR2 길항제 또는 NAM 또는 PAM, 및 레보도파의 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  17. α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 적어도 하나의 다른 활성 성분의 조합.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 다른 활성 성분(들)이 아세틸콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 길항체, 베타-세크레타제 억제제, 항정신병약, GABAA 수용체 알파5 서브유닛 NAM 또는 PAM, 히스타민 H3 수용체 길항체, 5-HT6 수용체 길항체, M1 또는 M4 mAChR 작용제 또는 PAM, mGluR2 길항제 또는 NAM 또는 PAM, 및 레보도파의 그룹으로부터 선택되는, 조합.
  19. 다음을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물을
    Figure pct00082
    또는
    Figure pct00083

    - 여기서, A의 의미는 포화, 불포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴이거나, 포화, 불포화 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴이다 - 메틸 리튬과 반응시키거나,
    화학식 IIc의 화합물을
    Figure pct00084

    - 여기서, A의 의미는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴로, 하나 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬로 임의로 치환된다 - 트리부틸(1-에톡시비닐)주석과 반응시키거나,
    화학식 IId의 화합물을
    Figure pct00085

    아세틸 클로라이드 - 여기서, A의 의미는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 카보사이클릴 또는 방향족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 융합 또는 브릿지된 헤테로사이클릴로, 하나 이상의 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로겐으로 임의로 치환된다 - 와 반응시켜 화학식 III의 케톤 유도체를 수득하고,
    Figure pct00086

    - 여기서, A의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 이를 디에틸 옥살레이트와 반응시켜 화학식 IV의 2,4-디옥소 에스테르 유도체를 제공하고,
    Figure pct00087

    - 여기서, A의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 이어서, 이를 설파미드와 반응시켜 화학식 V의 1,1-디옥소-1,3-티아디아진 카복실산 에스테르 유도체를 수득하고,
    Figure pct00088

    - 여기서, A의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 이는 상이한 방식으로 화학식 I의 원하는 최종 생성물로 변형된다:
    경로 A) 화학식 V의 화합물은 알킬화되어 화학식 VI의 N-알킬 티아디아진 유도체를 제공하고,
    Figure pct00089

    - 여기서, A 및 R1의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 이는 가수분해되어 화학식 VII의 카복실산 유도체를 초래하고,
    Figure pct00090

    - 여기서, A 및 R1의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 이어서, 적절한 아민 (B-NH2)과 결합시켜 - 여기서, B의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 화학식 I의 원하는 아미드를 제공하거나;
    경로 B) 화학식 V의 에스테르 유도체는 가수분해되어 화학식 VIII의 카복실산 유도체를 제공하고,
    Figure pct00091

    - 여기서, A의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 이는 이어서 하나의 단계에서 N,O-디알킬화되어 화학식 X의 상응하는 에스테르 화합물을 생성하고,
    Figure pct00092

    - 여기서, A 및 R1의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 이는 화학식 VII의 유도체로 가수분해되고,
    Figure pct00093

    - 여기서, A 및 R1의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 이어서, 적절한 아민 (B-NH2)과 반응하여 화학식 I의 목적하는 아미드 유도체를 생성하거나,
    Figure pct00094

    화학식 X의 화합물은
    Figure pct00095

    - 여기서, A 및 R1의 의미는 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 적절한 아민 (B-NH2)과의 반응에 의해 화학식 I의 아미드 유도체로 직접 변형된다.
KR1020217004286A 2018-07-13 2019-07-12 티아디아진 유도체 KR20210033003A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP1800249A HU231414B1 (hu) 2018-07-13 2018-07-13 Tiadiazin származékok
HUP1800249 2018-07-13
PCT/IB2019/055949 WO2020012423A1 (en) 2018-07-13 2019-07-12 Thiadiazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210033003A true KR20210033003A (ko) 2021-03-25

Family

ID=89992726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217004286A KR20210033003A (ko) 2018-07-13 2019-07-12 티아디아진 유도체

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20210267993A1 (ko)
EP (1) EP3820865A1 (ko)
JP (2) JP7440486B2 (ko)
KR (1) KR20210033003A (ko)
CN (1) CN112424198A (ko)
AR (1) AR115783A1 (ko)
AU (1) AU2019300515A1 (ko)
BR (1) BR112020027016A2 (ko)
CA (1) CA3104264A1 (ko)
CL (1) CL2021000081A1 (ko)
CO (1) CO2021001224A2 (ko)
CU (1) CU24622B1 (ko)
EA (1) EA202190246A1 (ko)
GE (1) GEP20237459B (ko)
HU (1) HU231414B1 (ko)
IL (1) IL279939B1 (ko)
MX (1) MX2021000461A (ko)
PE (1) PE20210465A1 (ko)
PH (1) PH12021550007A1 (ko)
SG (1) SG11202012769QA (ko)
TW (1) TWI827628B (ko)
WO (1) WO2020012423A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230131668A1 (en) * 2020-02-14 2023-04-27 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Heat shock protein modulators and anti-huntington disease therapeutic agents
TW202202495A (zh) 2020-03-26 2022-01-16 匈牙利商羅特格登公司 作為ｇａｍｍａ－胺基丁酸Ａ受體次單元ａｌｐｈａ ５受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒𠯤衍生物
CN111454232B (zh) * 2020-05-30 2021-11-23 南方医科大学 一种1,3,4-噻二嗪类化合物及其应用
HUP2100338A1 (hu) 2021-09-29 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007031440A2 (en) 2005-09-13 2007-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives
CN101821246B (zh) 2007-10-04 2013-05-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 四唑取代的芳基酰胺衍生物及其用途
AU2008307195B2 (en) 2007-10-04 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof
WO2009100294A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Abbott Laboratories Amide derivatives as positive allosteric modulators and methods of use thereof
KR101564303B1 (ko) 2008-03-19 2015-11-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절제로서의 삼치환된 1,2,4-트리아졸
EP2279183B1 (en) 2008-04-17 2012-08-08 Proximagen Limited Indoles as modulators of nicoticic acetylcholine receptor subtype alpha-7
CL2009001125A1 (es) 2008-05-09 2011-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de pirazol trisustituido, moduladores alostericos positivos de los receptores ach nicotinicos; composicion farmaceutica que los comprende; proceso de preparacion de la composicion; y su uso en el tratamiento de enfermedades de snc o inflamatorias.
MX2012004289A (es) * 2009-10-13 2012-06-12 Msd Oss Bv Derivados de azina condensada para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de acetilcolina.
MX344701B (es) * 2011-02-03 2017-01-03 Lupin Ltd Derivados de pirrol como moduladores de nachr alfa 7.
WO2014141091A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
TN2018000322A1 (en) * 2016-03-22 2020-01-16 Merck Sharp & Dohme Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
CA3041332A1 (en) 2016-11-01 2018-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic heteroaryl allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
AU2018227811A1 (en) * 2017-03-02 2019-09-19 Assembly Biosciences, Inc. Cyclic sulfamide compounds and methods of using same

Also Published As

Publication number Publication date
IL279939B1 (en) 2024-09-01
AU2019300515A1 (en) 2021-02-11
EA202190246A1 (ru) 2021-04-20
EP3820865A1 (en) 2021-05-19
WO2020012423A1 (en) 2020-01-16
TW202019431A (zh) 2020-06-01
AR115783A1 (es) 2021-02-24
CU20200109A7 (es) 2021-08-06
HUP1800249A2 (en) 2020-01-28
JP2024056879A (ja) 2024-04-23
CO2021001224A2 (es) 2021-02-17
PE20210465A1 (es) 2021-03-08
JP2021529813A (ja) 2021-11-04
US20210267993A1 (en) 2021-09-02
GEP20237459B (en) 2023-01-25
CA3104264A1 (en) 2020-01-16
IL279939A (en) 2021-03-01
CU24622B1 (es) 2022-09-08
MX2021000461A (es) 2021-06-23
TWI827628B (zh) 2024-01-01
BR112020027016A2 (pt) 2021-04-06
PH12021550007A1 (en) 2021-09-20
HU231414B1 (hu) 2023-08-28
CL2021000081A1 (es) 2021-10-29
CN112424198A (zh) 2021-02-26
SG11202012769QA (en) 2021-02-25
JP7440486B2 (ja) 2024-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210033003A (ko) 티아디아진 유도체
KR102229608B1 (ko) Ror 감마 조절제로서의 신규한 화합물
JP5363315B2 (ja) 新規ピペラジン、医薬組成物、およびその使用方法
BR112020025073A2 (pt) moduladores de montagem de capsídeo da hepatite b
AU2003304380A1 (en) Pyrazoloisoquinoline derivatives as kinase inhibitors
TW201125864A (en) Novel compounds as casein kinase inhibitors
KR20070096038A (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 길항제로서 사용하기 위한 피롤리딘 및피페리딘 아세틸렌 유도체
CN103476771A (zh) 用于治疗自身免疫炎症的IL17和IFN-γ抑制
KR20210033002A (ko) 스피로크로만 유도체
TW202017904A (zh) 經取代之（吖）吲哚衍生物
TW202035403A (zh) 作為ｇａｂａａ ａ５受體調節子的雙環衍生物
JP6353899B2 (ja) ロイコトリエン生成の阻害剤
EP2064185B1 (en) 1h-quinolin-4-one compounds, with affinity for the gaba receptor, processes, uses and compositions
OA20785A (en) Thiadiazine derivatives
EA043926B1 (ru) Производные спирохромана
WO2024180520A1 (en) Novel atx inhibitors
EA045543B1 (ru) БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК МОДУЛЯТОРЫ α5 РЕЦЕПТОРОВ GABAA
OA20784A (en) Spirochromane derivatives