KR20210033002A - 스피로크로만 유도체 - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
본 발명은 스피로크로만 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물뿐만 아니라 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 포유류 대상체에서 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성의 조절제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 I
Description
본 발명은 약리학적 활성 스피로크로만 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물뿐만 아니라 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 포유류 대상체에서 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성의 조절제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
아세틸콜린 (ACh)은 콜린성 수용체에 결합하여 포유류 중추 신경계 (CNS)에서 신경전달물질로서 그 기능을 발휘한다. 포유류 CNS는 두 가지 주요 유형의 ACh 수용체를 함유한다: 각각 무스카린 및 니코틴의 작용제 활성에 기반한 무스카린성 (mAChR) 및 니코틴성 (nAChR) 수용체. 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 5개 서브유닛으로 구성된 리간드-게이트 이온 채널이다 (Purves et al. Neuroscience 4th ed. (2008) 122-126). 니코틴성 수용체의 서브유닛은 다중유전자 패밀리에 속하며 이들의 아미노산 서열에 기반하여 2개의 그룹으로 나뉘었다: 하나는 알파 서브유닛을 포함하고 또 다른 하나는 베타 서브유닛을 포함한다. 상이한 서브유닛 조합의 오량체성 어셈블리는 다양한 약리학적 성질을 갖는 다수의 수용체 서브타입을 생성한다. 가장 광범위하게 발현되는 하위유형의 어셈블리는 근육-유형 ((α1)2β1δε), 신경절-유형 ((α3)2(β4)3) 및 CNS-유형 (α4)2(β2)3 또는 (α7)5)nAChR 하위유형을 포함한다 (Le Novere N et al. Journal of Molecular Evolution 40 (1995) 155-172). α7 서브유닛은 단독으로 발현될 때 기능성 수용체를 형성하는 것으로 나타났고, 따라서 동종올리고머성 오량체 수용체를 형성하는 것으로 추정된다.
nAChR 이온 채널의 활성화는 주로 통상적인 작용제 결합 부위에서 리간드의 결합에 의해 조절되지만, 음성 또는 양성 알로스테릭 조절제 (NAM 및 PAM)에 의해서도 조절된다. nAChR의 알로스테릭 전이 상태 모델은 적어도 휴지 상태, 활성화된 상태 및 "탈감작된" 폐쇄 채널 상태를 포함하며, 이 과정은 수용체가 작용제에 민감하지 않게 된다. 상이한 nAChR 리간드는 이들이 우선적으로 결합하는 수용체의 형태 상태를 안정화시킬 수 있다. 예를 들어, 작용제 ACh 및 (-)-니코틴은 각각 활성 및 탈감작된 상태를 안정화시킨다. 니코틴성 수용체의 활성 변화는 다수의 질환과 관련되어 있다. 니코틴성 수용체의 감소는 알츠하이머병 및 조현병과 같은 질환에서 나타나는 인지 결핍을 매개하는 것으로 가정되었다. 담배로부터 니코틴의 효과는 또한 니코틴성 수용체에 의해 매개되고, 니코틴의 효과는 탈감작된 상태에서 수용체를 안정화시키는 것이므로 니코틴성 수용체의 증가된 활성이 흡연 욕구를 감소시킬 수 있다.
그러나, ACh와 동일한 부위에서 작용하는 니코틴성 수용체 작용제를 사용한 치료는 ACh가 활성화될뿐만 아니라 탈감작 및 비경쟁적 붕쇄를 포함하는 과정을 통해 수용체 활성을 차단하기 때문에 문제가 된다. 더욱이, 장기간 활성화는 오래 지속되는 비활성화를 유도하는 것으로 보인다. 따라서, ACh의 작용제는 만성 투여시 효과를 잃을 것으로 예상될 수 있다.
α7 nAChR이 빠른 활성화 키네틱과 다른 하위유형에 비해 Ca2+에 대한 높은 투과성을 특징으로 하지만 (Delbono et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 280 (1997) 428-438) 이는 또한 오르토스테릭 부위에서 작용제에 노출된 후 급격한 탈감작을 나타낸다 (Castro et al. Neurosci. Lett. 164 (1993) 137-140; Couturier et al. Neuron 5 (1990) 847-856). 최근 다양한 α7-선택적 작용제 및 부분 작용제의 개발이 진행되고 있음에도 불구하고, 이들의 임상적 효능은 작용제 활성화에 따른 이 수용체 차단 (탈감작)으로 인해 차선인 것으로 입증되었다. 이 문제는 PAM으로 처리하여 내인성 작용제에 의해 매개되는 α7 nAChR 활성화를 향상시킴으로써 극복할 수 있다. α7 nAChR의 양성 조절은 다양한 전임상 모델에서 인지적 이점을 갖는 것으로 나타났다 (Thomsen et al. Curr Pharm Des 16 (2010) 323-343; Lendvai et al. Brain Res Bull 93 (2013) 86-96).
본 발명의 화합물은 정신병적 장애, 예를 들어, 조현병 (Deutsch SI et al. Schizophr Res 148 (2013) 138-144), 조현양상 장애 (Rowe AR et al. J Psychopharmacol 29 (2015) 197-211), 조현정동 장애 (Martin LF et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 144B (2007) 611-614), 망상 장애 (Carson R et al. Neuromolecular Med 10 (2008) 377-384), 단기 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애, 또는 달리 명시되지 않은 정신병적 장애, 예를 들어, 뇌졸중의 결과로서 인지 장애 뿐만 아니라 인지 기능 장애의 치료를 포함하는 인지 장애, 알츠하이머병 (Lewis AS et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 75 (2017) 45-53), 헌틴텅병 (Foucault-Fruchard L et al. Neural Regen Res 13 (2018) 737-741), 픽병 (Feher A et al. Dement Geriatr Cogn Disord 28 (2009) 56-62), HIV 관련 치매 (Capo-Velez CM et al. Sci Rep 8 (2018) 1829), 전측두엽성 치매 (Minami SS et al. Biochem Pharmacol 97 (2015) 454-462), 루이소체 치매 (Perry EK et al. Neuroscience 64 (1995) 385-395), 혈관성 치매 (Putignano S et al. Clin Interv Aging 7 (2012) 113-118), 뇌혈관 질환 (Si ML and Lee TJF Circ Res 91 (2002) 62-69), 또는 기타 치매 상태, 및 기타 퇴행성 장애와 관련된 치매 (근위축성 축삭경화증 (Kawamata et al. Ther Adv Chronic Dis 2 (2011) 197-208) 등), 인지 저하를 야기할 수 있는 기타 급성 또는 아급성 병태, 예컨대 섬망 (Sfera A et al. Front Med 2 (2015) 56), 외상성 뇌 손상 (Shin SS et al. Neural Regen Res 10 (2015) 1552-1554), 노인성 치매 (Whitehouse PJ et et al. Science 215 (1982) 1237-1239), 경미한 인지 장애 (Ikonomovic MD et al. Arch Neurol 66 (2009) 646-651), 다운 증후군 (Deutsch SI et al. Clin Neuropharmacol 26 (2003) 277-283), 다른 질환 및 운동이상 장애와 관련된 우울증 및 인지 결핍 (Parameswaran N et al. Soc Neurosci Abstr (2007)), 예컨대 파킨슨병 (Quik M et al. Biochem Pharmacol 97 (2015) 399-407) 뿐만 아니라 신경이완제-유발된 파킨슨증, 또는 지연성 운동이상증 (Terry AV and Gearhart DA Eur J Pharmacol 571 (2007) 29-32), 우울 장애 및 삽화 (Philip NS et al. Psychopharmacology 212 (2010) 1-12)를 포함하는 우울증 및 기분 장애, 양극성 장애 (Leonard S and Freedman R. Biol Psychiatry 60 (2006) 115-122), 순환성 장애 (Ancn I et al. J Affect Disord 133 (2011) 340-345), 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애, 기타 기분 장애 (Shytle RD et al. Depression and Anxiety 16 (2002) 89-92), 물질-유발된 기분 장애 및 달리 명시되지 않은 기분 장애, 불안 장애 (Picciotto MR et al. Neuropharmacology 96 (2015) 235-243), 공황 장애 및 공황 발작 (Zvolensky MJ et al. Clin Psychol Rev 25 (2005) 761-789), 강박 장애 (Tizabi Y et al. Biol Psychiatry 51 (2002) 164-171), 외상후 스트레스 장애 (Sun R et al. Neuroscience 344 (2017) 243-254), 급성 스트레스 장애 (Mineur YS et al. Neuropsychopharmacology 41 (2015) 1579-1587), 일반화된 불안 장애 (Cocores JA Prim Care Companion J Clin Psychiatry 10 (2008) 253-254), 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질-유발된 불안 장애, 공포증, 및 달리 명시되지 않은 불안 장애, 물질 관련된 장애, 예를 들어, 물질 사용 또는 물질-유발된 장애, 예를 들어, 알코올- (de Fiebre NC and de Fiebre CM Alcohol 31 (2003) 149-153; Diaper AM et al. Br J Clin Pharmacol 77 (2014) 302-314) 니코틴- (Leslie FM et al. Mol Pharmacol 83 (2013) 753-758), 암페타민- (Pubill D et al. Pharmaceuticals 4 (2011) 822-847), 펜시클리딘- (Thomsen MS et al. Neuropharmacology 56 (2009) 1001-1009), 오피오이드- (Zhang W, Int J Clin Exp Med 8 (2015) 1871-1879), 대마초- (Solinas M et al. J Neurosci 27 (2007) 5615-5620), 코카인- (Francis MM et al. Mol Pharmacol 60 (2001) 71-79), 카페인-, 환각제-, 흡입제-, 진정제-, 최면제-, 불안완화제-, 다물질 (polysubstance)- 또는 기타 물질-관련된 장애; 수면 장애 (McNamara JP et al. Psychol Health Med 19 (2014) 410-419) 예컨대 기면증 (Krahn et al J Clin Sleep Med 5 (2009) 390), 수면이상, 일차성 과다수면증, 호흡-관련된 수면 장애, 일주기 리듬 수면 장애, 및 달리 명시되지 않은 수면이상증; 사건수면 (parasomnias), 야경증, 몽유병 장애, 및 달리 명시되지 않은 사건수면; 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애 (또 다른 정신 장애와 관련된 불면증 및 또 다른 정신 장애와 관련된 과다수면증을 포함함), 일반적인 의학적 상태로 인한 수면 장애 및 물질-유발된 수면 장애; 대사 및 섭식 장애 (Somm E Arch Immunol Ther Exp 62 (2014) 62: 87-101), 예컨대 신경성 식욕부진증 (Cuesto G et al. J Neurogenet 31 (2017) 266-287), 신경성 폭식증, 비만 (Lakhan SE and Kirchgessner A J Transl Med 9 (2011) 129-139), 강박 섭식 장애, 폭식 장애 및 달리 명시되지 않은 섭식 장애; 진성 당뇨병 (Marrero MB et al. J Pharmacol Exp Ther 332 (2010) 173-180), 궤양성 대장염 (Salaga et al. JPET 356 (2016) 157-169), 크론병 (Bencherif M et al. Cell Mol Life Sci 68 (2011) 931-949), 과민성 대장 증후군 (Keszthelyi D et al. Neurogastroenterol Motil 21 (2009) 1239-1249), 자폐 장애, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애 및 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애를 포함하는 자폐증 스펙트럼 장애 (Deutsch et al. Clin Neuropharmacol 33 (2010) 114-120); 주의력 결핍 과잉행동 장애 (Wilens TE and Decker MW Biochem Pharmacol 74 (2007) 1212-1223), 파괴적 행동 장애, 적대적 반항 장애 및 달리 명시되지 않은 파괴적 행동 장애; 및 틱 장애, 예컨대 투렛 장애 (Gotti C and Clementi F Prog Neurobiol 74 (2004) 363-396), 인격 장애 (Kamens HM et al. Behav Genet 46 (2016) 693-704); 성기능 장애, 예컨대 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애, 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 성도착증, 성 정체성 장애, 불임증 (Bray C et al. Biol Reprod 73 (2005) 807-814), 월경전 증후군 (Gundisch D and Eibl C Expert Opin Ther Pat 21 (2011) 1867-1896), 및 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 호흡기 장애, 예컨대 기침 (Canning BJ Am J Respir Crit Care Med 195 (2017) A4498), 천식 (Santana FPR et al. Eur Respir J 48 (2016) PA5066), 만성 폐쇄성 폐 질환 (Maouche K et al. Proc Natl Acad Sci USA 110 (2013) 4099-4104), 폐 염증 (Enioutina EY et al. PLoS One 10 (2015) e0121128), 심혈관계 장애, 예컨대 심부전 (Mai XK et al. J Immunol 200 (2018) 108.11), 심부정맥 (Mazloom R et al. PLoS One 8 (2013) e82251), 및 고혈압 (Chen JK et al. BMC Cardiovasc Disord 12 (2012) 38)을 포함하지만 이에 제한되지 않는, α7 nAChR의 양성 알로스테릭 조절에 의해 매개되거나 이와 관련된 질환 및 병태의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 염증, 염증성 및 신경병성 통증 (Alsharari SD et al. Biochem Pharmacol 86 (2013) 1201-1207), 류마티스 관절염 (van Maanen MA et al. Arthritis & Rheumatism 60 (2009) 1272-1281), 골관절염 (Lee SE Neurosci Lett 548 (2013) 291-295), 알레르기 (Yamamoto T et al. PLoS One 9 (2014) e85888), 유육종증 (Nicotine Treatment for Pulmonary 유육종증: A Clinical Trial Pilot Study Elliott Crouser MD, Principal Investigator, Ohio State University ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02265874), 건선 (Westman M et al. Scand J Immunol 70 (2009) 136-140), 운동실조 (Taslim N et al. Behav Brain Res 217 (2011) 282-292), 근긴장 이상증 (Zimmerman CN et al. Front Syst Neurosci 11 (2017) 43), 전신 홍반성 루푸스 (Fairley AS and Mathis KW Physiol Rep 5 (2017) e13213), 조증 (Janowsky DS et al. Lancet 2 (1972) 632-635), 하지 불안 증후군 (Buchfuhrer MJ Neurotherapeutics 9 (2012) 776-790), 진행성 핵상 마비 (Warren NM et al. Brain 128 (2005) 239-245), 뇌전증 (Bertrand D Epilepsy Curr 2 (2002) 191-193), 근간대경련 (Leppik IE Epilepsia 44 (2003) 2-6), 편두통 (Liu Q et al. J Pain Res 11 (2018) 1129-1140), 기억상실증 (Bali Zs K et al. Front Cell Neurosci 11 (2017) 271), 만성 피로 증후군 (Shan ZY et al. J Magn Reson Imaging 44 (2016) 1301-1311), 탈력발작 (Ebben MR and Krieger AC J Clin Sleep Med 8 (2012) 195-196), 뇌 허혈 (Han Z et al. J Neurochem 131 (2014) 498-508), 다발성 경화증 (Di Bari M et al. Cent Nerv Syst Agents Med Chem 17 (2017) 109-115), 뇌척수염 (Hao J et al. Exp Neurol 227 (2011): 110-119), 시차증 (Shi M et al. eLife 3 (2014) e01473), 대뇌 아밀로이드 혈관병증 (Clifford PM et al. Brain Res 1234 (2008) 158-171), 패혈증 (Ren C et al. Int J Biol Sci 14 (2018) 748-759)을 치료하는데 유용하고, 일반적으로 α7 nAChR의 양성 알로스테릭 조절과 관련된 모든 유형의 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다.
더욱이, 이들 화합물은 또한 아세틸콜린에스테라제 억제제 (예컨대 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질, 타크린, 펜세린, 라도스티길 및 ABT-089); NMDA 수용체 작용제 또는 길항제 (예컨대 메만틴, 네라멕산, EVT101 및 AZD4282); 항-아밀로이드 인간화 단일클론 항체 (예컨대 파비뉴주맙, ACCOOl, CAD 106, AZD3102, H12A11V1)를 포함하는 항-아밀로이드 항체; 베타- (예컨대 베루베스타트 및 AZD3293) 또는 감마-세크레타제 억제제 (예컨대 LY450139 및 TAK 070) 또는 조절제; 타우 인산화 억제제; ApoE4 형태 조절제; p25/CDK5 억제제; NK1/NK3 수용체 길항체; COX-2 억제제 (예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 406381 및 644784); LRRK2 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; NSAID (예컨대 이부프로펜); 비타민 E; 글리신 수송 억제제; 글리세린 부위 길항제 (예컨대 라코사미드); LXR β 작용제; 안드로겐 수용체 조절제; Aβ 올리고머 형성 차단제; NR2B 길항제, 항염증 화합물 (예컨대 (R)-플루르비프로펜, 니트로플루르비프로펜, ND-1251, VP-025, HT-0712, 및 EHT-202); PPAR 감마 작용제 (예컨대 피오글리타존 및 로시글리타존); CB-1 수용체 길항체 또는 역 작용제 (예컨대 AVE1625); CB-2 작용제 (예컨대 842166 및 SAB378); VR-1 길항제 (예컨대 AMG517, 705498, 782443, PAC20030, VI 14380 및 A425619); 브라디키닌 Bl 수용체 길항체 (예컨대 SSR240612 및 NVPSAA164); 나트륨 채널 차단제 및 길항제 (예컨대 VX409 및 SPI860); NOS 억제제 (예컨대 SD6010 및 274150); 항생제; 성장 호르몬 분비촉진제 (예컨대 이부타모렌, 이부타모렌 메실레이트, 및 카프로모렐린); 칼륨 채널 개방제; AMPA 작용제 또는 AMPA 조절제 (예컨대 CX-717, LY 451395, LY404187 및 S-18986); GSK3 억제제 (예컨대 AZD1080, SAR502250 및 CEP16805); 뉴런 니코틴성 작용제; MARK 리간드; M1 또는 M4 mAChR 작용제 또는 PAM; mGluR2 길항제 또는 NAM 또는 PAM; mGluR5 길항제 (예컨대 AZD9272); 알파-아드레날린 작용제; ADAM-10 리간드; 진정제, 최면제, 항불안제, 항정신병약, 사이클로피롤론, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 소정온제, 멜라토닌 작용제 및 길항제, 멜라토닌성제; 오렉신 길항제 및 작용제; 프로키네티신 작용제 및 길항제; T-유형 칼슘 채널 길항제; 트리아졸로피리딘 벤조디아제핀, 바르비투레이트; 5-HT1A 길항제 (예컨대 레코조탄); 5-HT2 길항제; 5-HT4 작용제 (예컨대 PRX-03140); 5-HT6 길항제 (예컨대 GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL-65.0155, SRA-333 및 크살리프로덴); 히스타민 H3 수용체 길항체 및 역 작용제 (예컨대 S38093, ABT-834, ABT 829, GSK 189254 및 CEP16795); PDE4 억제제 (예컨대 HT0712); PDE9 억제제 (예컨대 BI40936); PDE10 억제제; HDAC 억제제; KCNQ 길항제; GABAA 역 작용제; GABA 신호전달 증진제; GABA 작용제, GABAA 수용체 알파5 서브유닛 NAM 또는 PAM, 항정신병약; MAO-B 억제제; 도파민 수송 억제제; 노르아드레날린수송 억제제; D2 작용제 및 부분 작용제; 항콜린제 (예컨대 비페리덴); COMT 억제제 (예컨대 엔타카폰); A2a 아데노신 수용체 길항체; 콜린 작용제; 페노티아진, 티옥산텐 (예컨대 클로로프로틱센 및 티오틱센), 헤테로사이클릭 디벤자핀 (예컨대 클로자핀), 부티로페논 (예컨대 할로페리돌), 디페닐부틸피페리딘 (예컨대 피모자이드) 및 인돌론 (예컨대 몰린돌론)으로부터의 화합물 부류의 신경이완제; 록사핀, 설피리드 및 리스페리돈; 레보도파; 칼슘 채널 차단제 (예컨대 지코노타이드 및 NMED160); MMP 억제제; 혈전 용해제; 오피오이드 진통제 (예컨대 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜); 프라미펙솔; 로피니롤; 호중구 억제 인자; SSRI 또는 SSNRI; 트리사이클릭 항우울제; 노르에피네프린 조절제; 리튬; 발프로에이트; 가바펜틴; 프레가발린; 리자트립탄; 졸미트립탄; 나라트립탄 및 수마트립탄을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기타 치료제 또는 본 발명의 화합물의 효능, 안전성, 편의성을 증가시키거나 원치 않는 부작용 또는 독성을 감소시키는 수용체 또는 효소에 영향을 미치는 기타 약물과 조합될 수 있다.
α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 알려진 양성 알로스테릭 조절제는 2-아닐린-4-아릴 티아졸 유도체 (WO 2007/031440 A2, JANSSEN PHARMACEUTICA NV), 아미드 유도체 (WO 2009/100294 A2, ABBOT LAB.), 삼치환된 1,2,4-트리아졸 (WO 2009/115547 A1, JANSSEN PHARMACEUTICA NV), 인돌 유도체 (WO 2009/127678 A1, GLAXO GROUP LTD. 및 WO 2009/127679 A1, GLAXO GROUP LTD.), 테트라졸-치환된 아릴 아미드 유도체 (WO 2009/043780 A1, HOFFMANN LA ROCHE), 사이클로프로필 아릴 아미드 유도체 (WO 2009/043784 A1, HOFFMANN LA ROCHE), 삼치환된 피라졸 (WO 2009/135944 A1, JANSSEN PHARMACEUTICA NV), 피롤 유도체 (WO 2014/141091 A1, LUPIN LTD), 사이클로프로필벤젠 유도체 (WO 2017/165256 A1, MERCK SHARP & DOHME CORP.), 및 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴 유도체 (WO 2018/085171 A1, MERCK SHARP & DOHME CORP.)를 포함한다.
본 발명은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 양성 알로스테릭 조절을 나타내는 새로운 부류의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 예시적인 구현예는 유사한 참조 번호가 동일하거나 유사한 요소를 나타내며 다음과 같은 첨부 도면에서 예로서 도시된다:
도 1은 화합물 실시예 1의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 2는 화합물 실시예 6의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 3은 화합물 실시예 7의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 4는 화합물 실시예 26의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 5는 화합물 실시예 41의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 6은 화합물 실시예 43의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 7은 화합물 실시예 52의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 8은 화합물 실시예 61의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 1은 화합물 실시예 1의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 2는 화합물 실시예 6의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 3은 화합물 실시예 7의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 4는 화합물 실시예 26의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 5는 화합물 실시예 41의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 6은 화합물 실시예 43의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 7은 화합물 실시예 52의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
도 8은 화합물 실시예 61의 장소 인식 시험의 결과를 도시한다. Y 미로의 새로운 [N] 대 익숙한 [O] 아암에서 소요된 탐색 시간이 묘사되어 있다. Scop: 스코폴아민 스코폴아민 (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
A는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
B는 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
X는 C 또는 N이고;
Y는 C 또는 N이고;
Z는 C 또는 N이고;
W는 O 또는 S이고;
R 1 은 H, C1-6알킬, 할로겐 또는 할로C1-6알킬이고;
R 2 는 H 또는 O이고;
R 3 은 H, C1-6알킬, 할로겐, 할로C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R 4 는 H 또는 C1-6알킬이고;
R 5 는 H 또는 C1-6알킬이고;
n 및 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다:
[화학식 II]
상기 화학식 II에서,
V는 C 또는 S이고;
Z는 C 또는 N이고;
W는 O 또는 S이고;
R 1a 는 H, C1-6알킬, 또는 할로C1-6알킬이고;
R 1b 는 H, C1-6알킬, 할로겐, 또는 할로C1-6알킬이고;
V가 C인 경우, R 1c 는 H, C1-6알킬, 할로겐, 또는 할로C1-6알킬이거나; V가 S인 경우, R1c는 부재이고;
R 2 는 H 또는 O이고;
R 3 은 H, C1-6알킬, 할로겐, 할로C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
n 및 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
추가 양상에서, 본 발명은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
추가 양상에서, 본 발명은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 양상에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 유효량을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다
추가 양상에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 다른 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
추가 양상에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
발명의 상세한 기술
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A는 5 또는 6원 헤테로사이클이고;
B는 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
X는 C 또는 N이고;
Y는 C 또는 N이고;
Z는 C 또는 N이고;
W는 O 또는 S이고;
R 1 은 H, C1-6알킬, 할로겐 또는 할로C1-6알킬이고;
R 2 는 H 또는 O이고;
R 3 은 H, C1-6알킬, 할로겐, 할로C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R 4 는 H 또는 C1-6알킬이고;
R 5 는 H 또는 C1-6알킬이고;
n 및 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
본원에 사용된 용어 "5원 헤테로사이클"은 5개의 원자를 갖고 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자 (질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 포함하는 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 5원 헤테로사이클릭 모이어티의 예는 피롤리디닐, 피롤릴, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로푸릴, 푸릴, 테트라하이드로티오페닐, 티오페닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "6원 헤테로사이클"은 6개의 원자를 갖고 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자 (질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 포함하는 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 6원 헤테로사이클의 예는 피페리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르포리닐, 티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "6원 카보사이클"은 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐 및 페닐을 포함하는 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 포화, 불포화 또는 방향족 고리 시스템을 지칭한다.
그 자체로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
그 자체로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용된 용어 "C1-6알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 및 tert-부틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 직쇄 포화 탄화수소 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-6알킬"은 상기 정의된 바와 같은 "C1-6알킬" 그룹을 통해 모 분자 모이어티에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 할로겐을 지칭한다. 여러 개의 할로겐이 존재하는 경우, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있고, 할로겐은 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있거나, 여러 할로겐을 동일한 탄소 원자에 부착될 수 있다. 할로C1-6알킬 그룹은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2-클로로에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시 및 tert-부톡시를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 "C1-6알킬" 그룹을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용하고 일반적으로 안전하고 무독성이고 생물학적으로나 그렇지 않으면 바람직하지 않은 성분을 설명하고, 인간 약제학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도를 위해 허용되는 성분을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 통상적인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭하는 것으로, 이는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보존하고 적합한 무독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와 함께 형성될 수 있다. 산 부가 염의 예는 무기 산, 예컨대, 그러나 이에 제한되지 않는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 및 과염소산으로부터 유래된 염, 및 다양한 유기 산, 예컨대, 그러나 이에 제한되지 않는, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 글리콜산, 페닐아세트산, 살리실산, 말론산, 말레산, 올레산, 파모산, 팔미트산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 글루탐산, 푸마르산 등으로부터 유래된 염을 포함한다. 염기 부가 염의 예는 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 4차 수산화암모늄, 예컨대 수산화 테트라메틸암모늄으로부터 유래된 염이다.
용어 "프로드럭"은 그 자체가 치료 효과를 갖지 않지만 생체내 화학적 또는 대사 분해 (생체내 변환) 후에 치료 효과를 담당하는 "생물학적 활성 대사산물"이 되는 그러한 그룹을 함유하는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 유도체를 지칭한다. 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 특히 프로드럭에 적합한 화합물과 관련된 그러한 분해 그룹은 당업계에 알려져 있으며, 또한 본 발명의 화합물에 적용될 수 있다 (Rautio et al., Nature Reviews - Drug Discovery 2008, 7:255-270).
용어 "수화물"은 물과 용질 사이의 비공유 조합을 의미한다.
용어 "용매화물"은 용매와 용질 사이의 비공유 조합을 의미한다. 용매는 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속 설명된 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없으며, 설명이 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"임의로 치환된"은 본원에 기재된 바와 같은 치환기 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 것을 의미한다. 여기서, "하나 이상"은 하나로부터 가능한 가장 높은 수의 치환, 즉 하나의 수소를 대체하는 것으로부터 모든 수소를 대체하는 것 까지를 의미한다. 주어진 원자에 1, 2 또는 3개의 치환기가 바람직하다.
질환 상태의 "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 포함한다:
a) 질환 상태를 예방하는 것, 즉 질환 상태에 노출될 수 있거나 이에 취약할 수 있지만 아직 질환 상태의 증상을 경험하거나 나타나지 않은 대상체에서 질환 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것,
b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 질환 상태 또는 그 임상 증상의 발생을 억제하는 것, 또는
c) 질환 상태를 완화하는 것, 즉 질환 상태 또는 그 임상 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행 (regression)을 유발하는 것.
일 구현예에서, 본 발명은
A가 5원 헤테로사이클이고, 여기서, 고리의 구성원은 탄소, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
B가 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서, 고리의 구성원은 탄소, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 C이고;
Y가 C이고;
Z가 C 또는 N이고;
W가 O 또는 S이고;
R 1 이 H, C1-6알킬, 할로겐 또는 할로C1-6알킬이고;
R 2 가 H 또는 O이고;
R 3 이 H, C1-6알킬, 할로겐, 할로C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R 4 가 H이고;
R 5 가 H이고;
n 및 m이 독립적으로 1 또는 2이고;
이 단일- 또는 이중-결합인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다:
화학식 II
상기 화학식 II에서,
V는 C 또는 S이고;
Z는 C 또는 N이고;
W는 O 또는 S이고;
R 1a 는 H, C1-6알킬, 또는 할로C1-6알킬이고;
R 1b 는 H, C1-6알킬, 할로겐, 또는 할로C1-6알킬이고;
V가 C인 경우, R 1c 는 H, C1-6알킬, 할로겐, 또는 할로C1-6알킬이거나; V가 S인 경우, R1c는 부재이고;
R 2 는 H 또는 O이고;
R 3 은 H, C1-6알킬, 할로겐, 할로C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
n 및 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
일 구현예에서, 본 발명은
V가 C 또는 S이고;
Z가 C 또는 N이고;
W가 O 또는 S이고;
R 1a 가 H, C1-4알킬, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 1b 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
V가 C인 경우, R 1c 가 H, C1-6알킬, 할로겐, 또는 할로C1-6알킬이거나; V가 S인 경우, R1c가 부재이고;
R 2 가 H이고;
R 3 이 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고;
n 및 m이 독립적으로 1 또는 2이고;
이 R2에 부착되는 경우 단일 결합이고, 고리 내에 단일- 또는 이중 결합인, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
V가 C 또는 S이고;
Z가 C 또는 N이고;
W가 O 또는 S이고;
R 1a 가 H, C1-4알킬, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 1b 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
V가 C인 경우, R 1c 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이거나; V가 S인 경우, R1c가 부재이고;
R 2 가 H이고;
R 3 이 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고;
n 및 m이 1이고;
이 R2에 부착되는 경우 단일 결합이고, 고리 내에 단일- 또는 이중 결합인, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
V가 C 또는 S이고;
Z가 C 또는 N이고;
W가 O 또는 S이고;
R 1a 가 H, C1-4알킬, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 1b 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
V가 C인 경우, R 1c 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이거나; V가 S인 경우, R1c가 부재이고;
R 2 가 H이고;
R 3 이 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고;
n 및 m이 2이고;
이 R2에 부착되는 경우 단일 결합이고, 고리 내에 단일- 또는 이중 결합인, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
V가 C 또는 S이고;
Z가 C 또는 N이고;
W가 O 또는 S이고;
R 1a 가 H, C1-4알킬, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 1b 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
V가 C인 경우, R 1c 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이거나; V가 S인 경우, R1c가 부재이고;
R 2 가 H이고;
R 3 이 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고;
n이 1이고;
m이 2이고;
이 R2에 부착되는 경우 단일 결합이고, 고리 내에 단일- 또는 이중 결합인, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
V가 C 또는 S이고;
Z가 C 또는 N이고;
W가 O 또는 S이고;
R 1a 가 H, C1-4알킬, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 1b 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
V가 C인 경우, R 1c 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이거나; V가 S인 경우, R1c가 부재이고;
R 2 가 O이고;
R 3 이 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고;
n 및 m이 독립적으로 1 또는 2이고;
이 R2에 부착되는 경우 단일 결합이고, 고리 내에 단일 결합인, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
V가 C 또는 S이고;
Z가 C 또는 N이고;
W가 O 또는 S이고;
R 1a 가 H, C1-4알킬, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 1b 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
V가 C인 경우, R 1c 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이거나; V가 S인 경우, R1c가 부재이고;
R 2 가 O이고;
R 3 이 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고;
n 및 m이 1이고;
이 R2에 부착되는 경우 이중 결합이고, 고리 내에 단일 결합인, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
V가 C 또는 S이고;
Z가 C 또는 N이고;
W가 O 또는 S이고;
R 1a 가 H, C1-4알킬, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 1b 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
V가 C인 경우, R 1c 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이거나; V가 S인 경우, R1c가 부재이고;
R 2 가 O이고;
R 3 이 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고;
n 및 m이 2이고;
이 R2에 부착되는 경우 이중 결합이고, 고리 내에 단일 결합인, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
V가 C 또는 S이고;
Z가 C 또는 N이고;
W가 O 또는 S이고;
R 1a 가 H, C1-4알킬, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 1b 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
V가 C인 경우, R 1c 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이거나; V가 S인 경우, R1c가 부재이고;
R 2 가 O이고;
R 3 이 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고;
n이 1이고;
m이 2이고;
이 R2에 부착되는 경우 이중 결합이고, 고리 내에 단일 결합인, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
V가 C이고;
Z가 C 또는 N이고;
W가 O이고;
R 1a 가 H, C1-6알킬, 또는 할로C1-6알킬이고;
R 1b 가 H, C1-6알킬, 할로겐, 또는 할로C1-6알킬이고;
R 1c 가 H, C1-6알킬, 할로겐, 또는 할로C1-6알킬이고;
R 2 가 H 또는 O이고;
R 3 이 H, C1-6알킬, 할로겐, 또는 할로C1-6알킬이고;
n 및 m이 독립적으로 1 또는 2이고;
이 단일- 또는 이중-결합인, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
V가 C이고;
Z가 C 또는 N이고;
W가 O이고;
R 1a 가 H, C1-4알킬, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 1b 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 1c 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 2 가 H 또는 O이고;
R 3 이 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
n 및 m이 독립적으로 1 또는 2이고;
이 단일- 또는 이중-결합인, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
V가 C이고;
Z가 C 또는 N이고;
W가 O 또는 S이고;
R 1a 가 H, C1-4알킬, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 1b 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 1c 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 2 가 O이고;
R 3 이 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고;
n 및 m이 1이고;
이 R2에 부착되는 경우 이중 결합이고, 고리 내에 단일 결합인, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
V가 C이고;
Z가 C 또는 N이고;
W가 O 또는 S이고;
R 1a 가 H, C1-4알킬, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 1b 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 1c 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 2 가 O이고;
R 3 이 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고;
n 및 m이 2이고;
이 R2에 부착되는 경우 이중 결합이고, 고리 내에 단일 결합인, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
V가 C이고;
Z가 C 또는 N이고;
W가 O 또는 S이고;
R 1a 가 H, C1-4알킬, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 1b 가 H, C1-4알킬, 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 1c 가 H, C1-4알킬 할로겐, 또는 할로C1-4알킬이고;
R 2 가 O이고;
R 3 이 H, C1-4알킬, 할로겐, 할로C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시이고;
n이 1이고;
m이 2이고;
이 R2에 부착되는 경우 이중 결합이고, 고리 내에 단일 결합인, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 그룹으로부터 선택되는 화학식 I 또는 화학식 II, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다:
6'-플루오로-N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
6-클로로-N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4-옥소-3,4-디하이드로스피로[1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-카복스아미드;
6'-클로로-N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
7'-플루오로-N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
6-클로로-N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-3,4-디하이드로스피로[1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-카복스아미드;
N-[(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-6'-플루오로-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
6'-클로로-N-[(1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
6'-플루오로-N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
6'-플루오로-N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]스피로[아제티딘-3,2'-크로멘]-1-카복스아미드;
N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
6'-클로로-N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
6',8'-디플루오로-N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
7'-클로로-N-[(2-클로로-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
7'-클로로-N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
7'-플루오로-N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-6'-(트리플루오로메틸)-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-7'-(트리플루오로메틸)-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-7'-(트리플루오로메틸)-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
6',8'-디클로로-N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
7'-플루오로-4'-옥소-N-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]메틸}-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
N-{[2-(디플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]메틸}-7'-플루오로-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드.
추가 양상에서, 본 발명은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
추가 양상에서, 본 발명은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 양상에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 유효량을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계 포함하여, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일 구현예에서, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환은 정신병적 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 조현병, 조현양상 장애, 조현정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애 또는 달리 명시되지 않은 정신병적 장애; 인지 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 뇌졸중의 결과로서 인지 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 픽병, HIV 관련 치매, 전측두엽성 치매, 루이소체 치매, 혈관성 치매, 뇌혈관 질환 또는 기타 치매 상태 및 기타 퇴행성 장애와 관련된 치매, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 근위축성 축삭경화증, 인지 저하를 야기할 수 있는 기타 급성 또는 아급성 병태, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 섬망, 외상성 뇌 손상, 노인성 치매, 경미한 인지 장애, 다운 증후군, 기타 질환 및 운동이상 장애와 관련된 우울증 및 인지 결핍, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 파킨슨병, 신경이완제-유발된 파킨슨증, 또는 지연성 운동이상증, 우울증 및 기분 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 우울 장애 및 삽화, 양극성 장애, 순환성 장애, 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애, 기타 기분 장애, 물질-유발된 기분 장애 및 달리 명시되지 않은 기분 장애; 불안 장애, 공황 장애 및 공황 발작, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 일반화된 불안 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질-유발된 불안 장애, 공포증, 및 달리 명시되지 않은 불안 장애; 물질 관련된 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 물질 사용 또는 물질-유발된 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 알코올-, 니코틴-, 암페타민-, 펜시클리딘-, 오피오이드-, 대마초-, 코카인-, 카페인-, 환각제-, 흡입제-, 진정제-, 최면제-, 불안완화제-, 다물질- 또는 기타 물질-관련된 장애; 수면 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 기면증, 수면이상, 일차성 과다수면증, 호흡-관련된 수면 장애, 일주기 리듬 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 수면이상증; 사건수면, 야경증, 몽유병 장애 및 달리 명시되지 않은 사건수면; 또 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애; 일반적인 의학적 상태로 인한 수면 장애 및 물질-유발된 수면 장애; 대사 및 섭식 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 신경성 식욕부지증, 신경성 폭식증, 비만, 강박 섭식 장애, 폭식 장애 및 달리 명시되지 않은 섭식 장애; 진성 당뇨병, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군; 자폐증 스펙트럼 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 자폐 장애, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애 및 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애; 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파괴적 행동 장애, 적대적 반항 장애 및 달리 명시되지 않은 파괴적 행동 장애; 및 틱 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 투렛 장애; 인격 장애; 성기능 장애, 예컨대 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애, 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 성도착증, 성 정체성 장애, 불임증, 월경전 증후군 및 달리 명시되지 않은 성기능 장애; 호흡기 장애, 예컨대 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 염증, 심혈관계 장애, 예컨대 심부전, 심부정맥, 고혈압; 염증, 염증성 및 신경병성 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 알레르기, 유육종증, 건선, 운동실조, 근긴장 이상증, 전신 홍반성 루푸스, 조증, 하지 불안 증후군, 진행성 핵상 마비, 뇌전증, 근간대경련, 편두통, 기억상실증, 만성 피로 증후군, 탈력발작, 뇌 허혈, 다발성 경화증, 뇌척수염, 시차증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 및 패혈증의 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환은 인지 장애, 조현병, 및 자폐증의 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 학적 조성물 또는 제형이 이전에 나타낸 하나 이상의 병태의 치료를 위해 또 다른 치료제 또는 치료제들과 함께 투여되는 조합 요법에 관한 것이다. 그러한 치료제는 다음으로부터 선택될 수 있다: 아세틸콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 작용제 또는 길항제, 항-아밀로이드 인간화 단일클론 항체를 포함하는 항-아밀로이드 항체, 베타- 또는 감마-세크레타제 억제제 또는 조절제, 타우 인산화 억제제, ApoE4 형태 조절제, p25/CDK5 억제제, NK1/NK3 수용체 길항체, COX-2 억제제, LRRK2 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, NSAID, 비타민 E, 글리신 수송 억제제, 글리세린 부위 길항제, LXR β 작용제, 안드로겐 수용체 조절제, Aβ 올리고머 형성 차단제, NR2B 길항제, 항염증 화합물, PPAR 감마 작용제, CB-1 수용체 길항체 또는 역 작용제, CB-2 작용제, VR-1 길항제, 브라디키닌 Bl 수용체 길항체, 나트륨 채널 차단제 및 길항제, NOS 억제제, 항생제, 성장 호르몬 분비촉진제, 칼륨 채널 개방제, AMPA 작용제 또는 AMPA 조절제, GSK3 억제제, 뉴런 니코틴성 작용제, MARK 리간드, M1 또는 M4 mAChR 작용제 또는 PAM, mGluR2 길항제 또는 NAM 또는 PAM, mGluR5 길항제, 알파-아드레날린 작용제, ADAM-10 리간드, 진정제, 최면제, 항불안제, 항정신병약, 사이클로피롤론, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 소정온제, 멜라토닌 작용제 및 길항제, 멜라토닌성제, 오렉신 길항제 및 작용제, 프로키네티신 작용제 및 길항제, T-유형 칼슘 채널 길항제, 트리아졸로피리딘 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 5-HT1A 길항제, 5-HT2 길항제, 5-HT4 작용제, 5-HT6 길항제, 히스타민 H3 수용체 길항체 및 역 작용제, PDE4 억제제, PDE9 억제제, PDE10 억제제, HDAC 억제제, KCNQ 길항제, GABAA 역 작용제, GABA 신호전달 증진제, GABA 작용제, GABAA 수용체 알파5 서브유닛 NAM 또는 PAM, 항정신병약, MAO-B 억제제, 도파민 수송 억제제, 노르아드레날린수송 억제제, D2 작용제 및 부분 작용제, 항콜린제, COMT 억제제, A2a 아데노신 수용체 길항체, 콜린 작용제, 신경이완제, 록사핀, 설피리드 및 리스페리돈, 레보도파, 칼슘 채널 차단제, MMP 억제제, 혈전 용해제, 오피오이드 진통제, 프라미펙솔, 로피니롤, 호중구 억제 인자, SSRI 또는 SSNRI, 트리사이클릭 항우울제, 노르에피네프린 조절제, 리튬, 발프로에이트, 가바펜틴, 프레가발린, 리자트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 및 수마트립탄.
일 구현예에서, 치료제는 아세틸콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 길항체, 베타-세크레타제 억제제, 항정신병약, GABAA 수용체 알파5 서브유닛 NAM 또는 PAM, 히스타민 H3 수용체 길항체, 5-HT6 수용체 길항체, M1 또는 M4 mAChR 작용제 또는 PAM, mGluR2 길항제 또는 NAM 또는 PAM, 및 레보도파의 그룹으로부터 선택된다.
추가 양상에서, 본 발명은 하기 반응 경로에 따라 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
본 발명에 따른 화합물은 하기 기재된 합성 경로 및 반응도식에 따라 합성되었다.
명세서 전반에 걸쳐, 일반식은 로마 숫자 (I), (II), (III) 등으로 표시된다.
반응도식 1
반응도식 2
반응도식 1
화학식 III의 아세토페논 유도체를
- 여기서, R3의 의미는 화학식 II의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다 -
화학식 VII를 통해 2개의 개별 단계를 통해 또는
- 여기서, n 및 m의 의미는 화학식 II의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다 -
하나의 단계로 직접 화학식 IV의 질소-함유 사이클릭 지방족 케톤 유도체와 반응시켜
- 여기서, n 및 m의 의미는 화학식 II의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다 -
화학식 V의 스피로크로마논 화합물을 제공한 다음,
- 여기서, R3, n 및 m의 의미는 화학식 II에 대해 상기 기재된 바와 같다 -
a.) 염화수소와 반응시켜 화학식 VI의 스피로크로마논 염 유도체를 제공하거나,
- 여기서, R3, n 및 m의 의미는 화학식 II에 대해 상기 기재된 바와 같다 -
b.) 복합 수소화물과 반응시켜 화학식 VIII의 적절한 스피로크로마놀 유도체를 제공한 다음,
- 여기서, R3, n 및 m의 의미는 화학식 II에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 화학식 VIII의 화합물을 트리에틸포스핀으로 환원시켜 화학식 IX의 3,4- 디히드로스피로크로멘/스피로크로멘 유도체를 제공한다.
- 여기서, R3, n 및 m의 의미는 화학식 II에 대해 상기 기재된 바와 같다
반응도식 2
이어서, 이와 같이 수득된 화학식 IX 또는 화학식 VI의 유도체를 화학식 X의 헤테로사이클릭 아민 유도체와 반응시켜
- 여기서, R1a, R1b, R1c, V 및 Z의 의미는 화학식 II에 대해 상기 기재된 바와 같다 -
화학식 II의 카르바미드/티오카르바미드 유도체를 제공한다.
- 여기서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, V, Z, n, m 및 W의 의미는 화학식 II에 대해 상기 기재된 바와 같다.
화학식 V의 보호된 스피로크로만-4-온의 합성을 상이한 경로에 의해 수행될 수 있다:
a) 화학식 III의 아세토페논 유도체와 화학식 IV의 질소-함유 사이클릭 지방족 케톤 유도체의 축합은 바람직하게는 적합한 용매, 예를 들어, 메탄올 중에서, 바람직하게는 피롤리딘의 존재하에 수행된다. 반응은 바람직하게는 용매의 비점에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 15 내지 20시간이다. 반응은 박층 크로마토그래피로 이어진다. 반응 혼합물은 용매를 증발시켜 급냉시킨다. 화학식 V의 생성물은 적합한 유기 용매로 추출하여, 또는 상기 유기 용매를 제거한 후 여과하여, 또는 컬럼 크로마토그래피로 단리시킨다.
b) 화학식 III의 아세토페논 유도체와 화학식 IV의 질소-함유 사이클릭 지방족 케톤 유도체의 반응은 바람직하게는 적합한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중에서, 바람직하게는 강 염기, 예를 들어, 리튬 디이소프로필 아미드의 존재하에 수행된다. 반응은 -20℃ 내지 실온 범위의 온도에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 3 내지 4시간이다. 반응의 진행은 박층 크로마토그래피로 이어진다. 반응 혼합물은 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 급냉시킨다. 화학식 VII의 생성물은 적합한 유기 용매로 추출하고, 유기 용매를 제거한 후 여과하여 단리시킨다.
화학식 VII의 유도체의 탈수소환화 (dehydrocyclization)는 바람직하게는 적합한 용매 중에서, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 무수물 및 DBU (1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔)의 존재하에 수행된다.
달리 명시되지 않는 한, 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정 절차는 실시예 섹션에 제공된다. 반응은 통상적인 방식으로, 예를 들어, 용매를 잔류물로부터 제거하고, 결정화, 추출, 분쇄 및 크로마토그래피를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 일반적으로 알려진 방법에 따라 추가로 정제함으로써 추가로 처리될 수 있다.
화학식 VI의 원하는 탈보호된 스피로크로만-4-온 염은 종래 기술과 상이한 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 바람직하게는 0℃ 내지 실온 범위에서 염산과 함께 EtOAc 중에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 2 내지 3시간이다. 반응의 진행은 박층 크로마토그래피로 이어지고, 생성물은 여과에 의해 단리시킨다.
화학식 V의 유도체 (스피로케톤의 카보닐 그룹)의 환원은 바람직하게는 적합한 용매, 예를 들어, NaBH4를 갖는 에탄올 중에서 수행된다. 반응의 진행은 TLC로 이어진다. 용매를 제거하여 조 스피로크로만-4-올을 단리시킨 다음, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 유기 상을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 정제 없이 다음 단계에 사용된다.
화학식 VIII의 스피로크로만-4-올 유도체의 환원적 탈산소화는 하이드록시 유도체를 90℃에서 6 내지 18시간 동안 Et3SiH/CF3COOH 시스템으로 처리함으로써 "이온 수소화"로 불리는 잘 알려진 환원 방법에 의해 수행된다. 반응의 진행은 박층 크로마토그래피로 이어진다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고, 화학식 IX의 생성물은 적합한 유기 용매로 추출하여 단리시킨다.
화학식 X의 1차 아민 유도체의 대부분은 상업적으로 입수 가능하거나, 종래 기술에 기재된 상이한 방법을 사용하여 당업자에 의해 상업적으로 입수 가능한 출발 물질 및 시약으로부터 합성될 수 있다. 화학식 X의 일부 새로운 아민 유도체의 합성은 실시예 섹션에 기재되어 있다.
상기 화학식 II의 화합물은 아르곤 분위기하에 적합한 용매, 예를 들어, DCM 중에서 표준 절차 및 시약, 예를 들어, CDI (1,1'-카보닐디이미다졸), 클로로포르메이트 또는 1,1-티오카보닐디이미다졸을 사용하여 화학식 X의 적절한 1차 아민 화합물의 활성화에 이어 반응물 (화학식 VI 또는 화학식 IX)을 첨가하여 제조될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 15 내지 20시간이다. 반응의 진행은 박층 크로마토그래피로 이어진다. 반응 혼합물의 후처리는 상이한 방법으로 수행될 수 있으며, 일반적으로 이는 물의 첨가에 의해 급냉시킨다. 생성물은 적합한 유기 용매로 추출하여 단리시키고, 결정화 또는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
본 발명은 화합물의 모든 가능한 동위원소 표지된 형태를 그 범위 내에 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, 관절내, 척추강내, 복강내, 직접 뇌실내 (direct intraventricular), 뇌실내 (intracerebroventicular), 골수내 주사, 갑골내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 임플란트), 안구, 비강, 질, 직장, 설하 및 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 각각의 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 적합한 투여 단위 제형으로 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다.
대안적으로, 예를 들어, 종종 변형된 방출 제형으로 신장 또는 심장 영역에서 직접적으로 화합물의 주사를 통해 전신 방식이 아닌 국소로 화합물을 투여할 수 있다. 더욱이, 표적 약물 전달 시스템, 예를 들어, 조직-특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 약물을 투여할 수 있다. 리포솜은 표적 기관에 의해 선택적으로 흡수된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 단일 투여 단위로 0.01 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 그러나, 일부 조성물에서 활성 성분의 양은 상기 정의된 상한 또는 하한을 초과할 수 있다.
화합물은 1일당 1 내지 4회, 바람직하게는 1일당 1회 또는 2회의 용법으로 투여될 수 있다.
이 용량 수준과 용법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있고 사용된 특정 화합물의 활성, 해당 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 의학적 상태, 성별, 식이, 투여 모드 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도 및 치료중인 숙주를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이라는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 추가 양상으로서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물을 함유하는 약제의 약제학적 제조가 제공된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 정제 (예를 들어, 협측, 설하, 발포성, 츄잉성, 구강 분해 가능한, 동결 건조된), 캡슐제, 로젠지제, 향정제 (pastille), 환제, 구강 분해 가능한 필름, 과립, 분말과 같은 고체 경구 투여 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 상이한 약제학적 투여 형태; 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 경구 점적을 포함하지만 이에 제한되지 않는 액체 경구 투여 형태; 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사를 포함하지만 이에 제한되지 않는 비경구 투여 형태; 점안제, 반고체 안제제, 점비액 또는 스프레이, 경피 투여 형태, 좌약, 직장 캡슐제, 직장 용액, 에멀젼 및 현탁액 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 방식으로, 예를 들어, 혼합, 용해, 유화, 현탁, 포획 (entrapping), 동결-건조, 압출, 적층, 필름-캐스팅, 과립화, 분쇄, 캡슐화, 당의정-제조 또는 타정 (tabletting) 공정에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 임의의 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 임의의 잘 알려진 기술 및 부형제가 적절하고 당업계에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다.
투여 형태의 제조에 적합한 부형제는 정제 및 캡슐 충전제, 정제 및 캡슐 결합제, 방출 조절제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 감미제, 맛-차폐제, 향미제, 코팅제, 계면활성제, 산화방지제, 완충제, 착화제, 유화제, 동결건조 보조제, 마이크로캡슐화제, 연고 베이스, 침투 향상제, 가용화제, 용매, 좌약 베이스, 및 현탁제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다음 범주로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 친수성 중합체, 핫 멜트 압출 부형제, 계면활성제, 완충제, 착화제, 유화제, 동결건조 보조제, 초붕해제, 마이크로캡슐화제, 침투 향상제, 가용화제, 보조-용매, 및 현탁제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 활성 성분(들)의 용해도, 용해, 침투, 흡수 및/또는 생체이용률을 개선할 수 있는 특정 부형제의 용도에 관한 것이다.
상기 기재된 성분 및 상이한 제조 경로는 단지 대표적인 것이다. 당업계에 잘 알려진 다른 재료 및 가공 기술 등도 사용될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예는 단지 예시로서 제공된다는 것을 이해해야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특성을 확인할 수 있고, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 용도 및 조건에 본 발명을 적용하기 위해 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있다. 그 결과, 본 발명은 아래에 본원에 기재된 예시적인 실시예에 의해 제한되지 않고 오히려 여기에 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
일반적으로, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 당업자의 일반적인 지식에 따라 및/또는 다음 실시예 및/또는 중간 섹션에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 용매, 온도, 압력, 및 기타 반응 조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하고/하거나 당업자에 의해 용이하게 제조된다.
본 발명은 이제 하기 비제한적인 실시예에 의해 설명될 것이다.
다음 실시예에서, "실온"은 20℃ 내지 25℃ 범위의 온도를 나타낸다.
특정 실시예에 사용된 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
AcOH
아세트산
abs.
절대
aq.
수성
atm
분위기
Boc2O
디-tert-부틸 디카보네이트
BH3.THF
보란 테트라하이드로푸란 복합 용액
CDI
1,1'-카보닐디이미다졸
DBU
1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE
1,2-디클로로에탄
DCM
디클로로메탄
DIPEA
N,N-디이소프로필에틸아민
DMF
N,N'-디메틸포름아미드
DMSO
디메틸 설폭사이드
EtOAc
에틸아세테이트
Et3SiH
트리에틸실란
ESI
전자분무 이온화
HEPES
(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산)
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS
질량 분광기와 결합된 액체 크로마토그래피
MeOH
메탄올
n-BuLi
n-부틸리튬 용액
NMP
N-메틸-2-피롤리돈
PCC
피리디늄 클로로크로메이트
sat.
포화
TEA
트리에틸아민
TFA
트리플루오로아세트산
THF
테트라하이드로푸란
TLC
박층 크로마토그래피
중간체 1
6'-클로로-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-4'-온 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 6'-클로로-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복실레이트
메탄올 (20 mL) 중 3.42 g (20 mmol)의 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트, 3.41 g (20 mmol)의 1-(5-클로로-2-하이드록시페닐)에탄-1-온 및 1.42 g (1.67 mL, 20 mmol)의 피롤리딘의 용액을 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 갈색 잔류물을 디클로로메탄 (120 mL)에 용해시키고, 1N HCl로 분할한 다음, 유기 층을 물 (2x50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM:MeOH로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 3.02 g (46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 6'-클로로-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-4'-온 하이드로클로라이드
EtOAc (30 mL) 중 3.0 g (8.9 mmol)의 tert-부틸 6'-클로로-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복실레이트 (이전 단계로부터)의 용액에 EtOAc (30 mL) 중 20% 염산을 0℃에서 10분 내에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 대략 15 mL로 농축시키고, 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하였다. 침전된 담갈색 결정을 여과제거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 2.0 g (90%)의 표제 화합물을 수득하였다.
표 1의 화합물은 중간체 1에 대해 기재된 방법에 따라 피롤리딘의 존재하에 적절한 아세토페논 및 질소-함유 사이클릭 지방족 케톤으로부터 제조되었다.
중간체 18
3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-피라노[3,2-b]피리딘]-4'-온 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-피라노[3,2-b]피리딘]-1-카복실레이트
톨루엔 (4 mL) 중 1-(3-하이드록시피리딘-2-일) 에타논 (160 mg; 1.17 mmol), N-tert-부톡시카보닐-3-아제티디논 (205 mg, 1.2 mmol) 및 피롤리딘 (0.1 mL, 1.2 mmol)의 용액을 28시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완료되면 (TLC로 모니터링됨), 혼합물을 진공하에 농축시키고, 수득된 암갈색 잔류물을 EtOAc (30 mL)와 1 N 염산 (10 mL) 사이에 분배하였다. 층이 분리되었다. 수성 층을 EtOAc (2x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 x 20 mL), 포화 NaHCO3 용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 연속적으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후 수득된 잔류물을 용리액으로서 EtOAc 중 30% n-헥산을 사용하여 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 100 mg (29%)의 표제 화합물을 수득하였다
단계 2: 3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-피라노[3,2-b]피리딘]-4'-온 하이드로클로라이드
EtOAc (2 mL) 중 113 mg (0.389 mmol)의 tert-부틸 4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-피라노[3,2-b]피리딘]-1-카복실레이트 (이전 단계로부터)의 용액에 EtOAc (2 mL) 중 20% 염산을 0℃에서 10분 내에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 대략 15 mL로 농축시키고, 디에틸 에테르 (3 mL)로 희석하였다. 침전된 담갈색 결정을 여과제거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 80 mg (91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 19
7'-플루오로-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-4'-온 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 3-[2-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-옥소에틸]-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트
-15℃로 냉각된 THF (50 mL) 중 디이소프로필아민 (17.7 mL, 125 mmol)의 용액에 헥산 (50 mL) 중 2.5 M n-BuLi를 질소 분위기하에 적가하고, 혼합물을 -15℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (50 mL) 중 8.96 g (58.14 mmol)의 4'-플루오로-2'-하이드록시아세토페논의 용액을 적가하고, 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF (50 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 (12.9 g, 75.6 mmol)의 용액으로 20분 동안 적가 처리하여 실온으로 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)을 첨가하고 급냉시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x90 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (120 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 (50 mL)로 분쇄하고, 침전된 백색 결정을 여과제거하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켜 16.79 g (89%)의 표제 화합물을 수득하였다
단계 2: tert -부틸 7'-플루오로-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복실레이트
무수 피리딘 (35 mL) 중 14.2 g (43.6 mmol)의 tert-부틸 3-[2-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-옥소에틸]-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트의 용액에 14.48 g (9.58 mL, 68.12 mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 질소 분위기하에 -10℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에탄올 (80 mL)로 희석하고, 49 g (48 mL)의 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하였다. 첨가 동안, 혼합물의 온도를 50℃로 상승시키고, 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (160 mL)에 용해시키고, 물 (2 x 80 mL), 1 N HCl (80 mL), 1 M NaHCO3 용액 (80 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 n-헥산의 혼합물 (1:1, 40 mL)로 분쇄하고, 침전된 백색 결정을 여과제거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 4.9 g (36%)의 표제 화합물을 수득하였다.
증발된 모액을 CH2Cl2로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 추가 2.05 g (15%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 7'-플루오로-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-4'-온 하이드로클로라이드
EtOAc (60 mL) 중 6.05 g (19.7 mmol)의 tert-부틸 7'-플루오로-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복실레이트 (이전 단계로부터)의 용액에 EtOAc (60 mL) 중 20% HCl을 0℃에서 10분 동안 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물의 체적을 진공에서 15 내지 20 mL로 감소시키고, 디에틸 에테르 (30 mL)로 희석하였다. 침전된 백색 결정을 여과제거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 4.53 g (94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 20
3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란
단계 1. tert -부틸 4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복실레이트
이 중간체는 중간체 1에 대해 기재된 방법에 따라 피롤리딘과 함께 적절한 2-하이드록시-아세토페논 및 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트로부터 제조되었다.
단계 2. tert -부틸 4'-하이드록시-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복실레이트
MeOH (5 mL) 중 400 mg (1.38 mmol)의 tert-부틸 4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복실레이트의 용액에 NaBH4 (52.3 mg, 1.38 mmol)를 빙수 냉각하에 분할하여 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (15 mL)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 320 mg (79%)의 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 조 스피로크로만-4-올은 다음 단계에서 임의의 정제 없이 사용된다.
단계 3. 3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란
트리플루오로아세트산 (4 mL) 중 tert-부틸 4'-하이드록시-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복실레이트 (292 mg, 1 mmol)의 용액에 Et3SiH (450 mg, 4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 1.5 N NaOH 용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출 (3x)하고, 합한 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 80 mg (50%)의 표제 화합물을 수득하였다. 수득된 조 3,4-디하이드로스피로크로멘 유도체는 다음 단계에서 임의의 정제 없이 사용되었다.
표 2의 화합물은 중간체 20에 대해 기재된 방법에 의해 적절한 스피로크로만-4-온, 스피로크로만-4-올, 3,4-디하이드로스피로크로멘 반응 순서로부터 제조되었다.
[표 2]
tert-부틸 6'-플루오로-4'-하이드록시-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복실레이트의 환원적 탈산소화 반응으로부터 유래된 중간체 24 및 25는 다음 단계에서 분리 없이 사용되었다.
중간체 26
(1
H-
인돌-5-일)메탄아민
화합물은 Sigma Aldrich (카탈로그 번호: 655864)로부터 상업적으로 입수 가능하다.
중간체 27
(1-메틸-1
H-
인돌-5-일)메탄아민
화합물은 Maybridge (카탈로그 번호: CC41413DA)로부터 상업적으로 입수 가능하다.
중간체 28
(2-메틸-1
H-
인돌-5-일)메탄아민
화합물은 Enamine (카탈로그 번호: EN300-209649)으로부터 상업적으로 입수 가능하다.
중간체 29
(2-클로로-1
H-
인돌-5-일)메탄아민
단계 1: 3,3-디브로모-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H- 인돌-5-카보니트릴
tert-부탄올 (250 mL) 중 1H-인돌-5-카보니트릴 (7.10 g; 50 mmol, Combi-Blocks)의 교반된 용액에 브로민 (42.5 g; 13.5 mL, 275 mmol)을 25℃에서 적가하였고 (20분), 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이 잔류물을 EtOAc (400 mL)로 희석하고, 물 (75 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 물 (2x100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디이소프로필 에테르 (100 mL)와 함께 30분 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과제거하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켜 12.89 g (81%)의 표제 화합물을 적갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-옥소-2,3-디하이드로-1 H- 인돌-5-카보니트릴
AcOH (270 mL) 중 3,3-디브로모-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴 (12.89 g; 40.8 mmol)의 현탁액에 Zn 분말 (16.3 g; 250 mmol)을 분할하여 적가하였다 (각각 약 2 g). 혼합물의 온도가 35℃ 초과로 증가하지 않도록 하고, 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이 잔류물을 EtOAc (300 mL)에 현탁시키고, 여과제거하고, 고체를 EtOAc (150 mL)와 함께 다시 교반한 다음, 여과제거하였다. 합한 유기 층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1 N HCl 용액 (100 mL)으로 1시간 동안 교반하고, 여과제거하고, 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 건조시켜 3.86 g (60%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 2-클로로-1 H- 인돌 - 5-카보니트릴
DCE (23 ml) 중 2-옥소인돌린-5-카보니트릴 (5.8 g; 36.9 mmol)의 교반된 현탁액에 POCl3 (11.5 g, 6.95 mL; 74.79 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 30분 동안 환류시켰다. 반응을 냉각시킨 후, 이미다졸 (2.75 g, 44.55 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 2시간 동안 더 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (110 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 (30 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 THF:n-헥산 9:1로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.58 g (70%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2-클로로-1 H-인돌 -5-일)메탄아민
무수 THF (23 mL) 중 2-클로로-1H-인돌-5-카보니트릴 (4.48 g; 25.3 mmol)의 교반된 용액에 LiAlH4 (THF 중 1 M; 45 mL; 45 mol)를 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 환류시켰다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 0℃에서 급냉시키고, 포화 Na2SO4 수용액 (15 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 완전히 세척하였다. 여액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc (50 mL)로부터의 결정화에 의해 정제하여 3.9 g (85%)의 표제 화합물울 회백색 고체로서 수득하였다.
중간체 30
(3-클로로-1-메틸-1
H-
인돌-5-일)메탄아민
단계 1: tert -부틸 N -[(1-메틸-1 H -인돌-5-일)메틸]카바메이트
CH2Cl2 (40 mL) 중 (1-메틸-1H-인돌-5-일)메탄아민 (640 mg; 3.995 mmol) 및 DIPEA (1.03g; 1.39 mL, 7.98 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2 (10 mL) 중 디-tert-부틸 디카보네이트 (Boc2O) (1.74 g; 7.97 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 786 mg (76%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert -부틸 N -[(3-클로로-1-메틸-1 H -인돌-5-일)메틸]카바메이트
CH2Cl2 (4 mL) 중 tert-부틸 N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]카바메이트 (160 mg; 0.615 mmol)의 교반된 용액에 N-클로로석신이미드 (82 mg; 0.61 mmol)를 아르곤 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 145 mg (80%)의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
단계 3: (3-클로로-1-메틸-1 H -인돌-5-일)메탄아민
무수 CH2Cl2 (3 mL) 중 tert-부틸 N-[(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]카바메이트 (72 mg, 0.244 mmol)의 용액에 CF3COOH (300 mg; 0.2 mL, 3 mmol)를 아르곤 분위기하에 0 내지 2℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링됨), 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시키고, 1 N NaOH 용액을 첨가하여 (냉각 하에) pH를 10으로 조정하고, 수성 상을 CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하고, 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2 중 10% MeOH로 용리시킨 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 49 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 31
(3-플루오로-1-메틸-1
H
-인돌-5-일)메탄아민
단계 1: 1-메틸-1 H -인돌-5-카보니트릴
DMF (16 mL) 중 lH-인돌-5-카보니트릴 (2.09 g, 14.7 mmol)의 용액에 NaH (840 mg, 오일 중 60%, 21 mmol)를 아르곤 분위기하에 0℃에서 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반한 다음, 요오도메탄 (9.12 g, 4 mL, 63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 mL)로 급냉시키고, EtOAc (3 x 120 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 무수 톨루엔을 잔류물로부터 증발시켜 2.3 g의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하고, 다음 단계에서 임의의 정제 없이 사용되었다.
단계 2: 1-메틸-2,3-디옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-5-카보니트릴
아세토니트릴 (40 mL) 중 1-메틸-1H-인돌-5-카보니트릴 (1.38 g, 8.83 mmol)의 용액에 PCC (7.6 g, 35.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 7시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링됨), 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 불용성 부분을 여과제거하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발 건조시켰다. 조 잔류물을 CH2Cl2로 용리시킨 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 760 mg의 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3,3-디플루오로-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H- 인돌-5-카보니트릴
비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (데옥소플루오르, 톨루엔 중 50%, 5 mL, 10 mmol)의 용액에 1-메틸-2,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴 (502 mg, 2.7 mmol)을 아르곤 분위기하에 첨가한 다음, 25 μL 절대 EtOH를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다.
반응을 MeOH (1 mL)로 급냉시키고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석한 다음, 혼합물을 차가운 포화 Na2SO4 용액에 부어넣고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발 건조시켰다. 조 잔류물을 0 내지 20% EtOAc/헥산의 구배로 용리시킨 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 322 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (3-플루오로-1-메틸-1 H -인돌-5-일)메탄아민
무수 THF (10 mL) 중 3,3-디플루오로-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-카보니트릴 (510 mg, 2.45 mmol)의 용액에 BH3.THF (THF 중 1 M) (7.5 mL, 7.5 mmol)를 아르곤 분위기하에 0 내지 2℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링됨), MeOH (10 mL)를 냉각하에 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 (25 mL)에 이어 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2 중 10% MeOH로 용리시킨 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 70 mg의 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
중간체 32
{1-메틸-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-일}메탄아민
화합물 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 Combi Blocks (카탈로그 번호: IN-0206)로부터 상업적으로 입수 가능하고, 원하는 아자인돌-아민은 상기 설명된 일련의 단계로 제조된다.
단계 1: 1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-카보니트릴
중간체는 제EP 1782811 A1호 (EISAI R&D MAN CO LTD)에 기재된 바와 같이 제조된다.
단계 2: 1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-카보니트릴
중간체는 제WO 2009/155017 A2호 (MERCK & CO INC)에 기재된 바와 같이 제조된다.
단계 3: {1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일}메탄아민
중간체는 제WO 2012/042915 A1호 (RAQUALIA PHARMA INC)에 기재된 바와 같이 제조된다.
중간체 33
{3-클로로-1-메틸-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-일}메탄아민
화합물 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 Combi Blocks (카탈로그 번호: IN-0206)로부터 상업적으로 입수 가능하고, 원하는 3-클로로아자인돌 유도체는 상기 설명된 일련의 단계로 제조된다.
단계 1: 1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-카보니트릴
중간체는 제EP 1782811 A1호 (EISAI R&D MAN CO LTD)에 기재된 바와 같이 제조된다.
단계 2: 1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-카보니트릴
중간체는 제WO 2009/155017 A2호 (MERCK & CO INC)에 기재된 바와 같이 제조된다.
단계 3: 3-클로로-1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-카보니트릴
DMF (14 mL) 중 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 (600 mg, 3.69 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드 (502 mg, 3.76 mmol)를 아르곤 분위기하에 실온에서 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링됨), 혼합물을 진공에서 건조시켰다 (무수 톨루엔을 잔류물로부터 수회 증발시켰다). 잔류물을 디에틸 에테르 - EtOAc의 혼합물 (1:1, 40 mL)에 용해시키고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 670 mg의 표제 화합물을 수득하고, 다음 단계에서 임의의 정제 없이 사용되었다.
단계 4: {3-클로로-1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일}메탄아민
중간체는 제WO 2012/042915 A1호 (RAQUALIA PHARMA INC)에 기재된 바와 같이 제조된다.
중간체 34
{3-브로모-1-메틸-1
H
-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}메탄아민
단계 1-2:
중간체는 제EP 1782811 A1호 (EISAI R&D MAN CO LTD) 및 제WO 2009/155017 A2호 (MERCK & CO INC)에 기재된 바와 동일한 방법에 의해 중간체 33에 대해 기재된 일련의 단계로 제조되었다.
단계 3: 3-브로모-1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-카보니트릴
CH2Cl2 (6.5 mL) 중 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 (358 mg, 2.28 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (446 mg, 2.51 mmol)를 아르곤 분위기하에 실온에서 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링됨), 혼합물을 CH2Cl2 (25 mL)로 희석하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 670 mg의 표제 화합물을 수득하고, 다음 단계에서 임의의 정제 없이 사용되었다.
단계 4: {3-브로모-1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일}메탄아민
중간체는 제WO 2012/042915 A1호 (RAQUALIA PHARMA INC)에 기재된 바와 제조된다.
중간체 35
{1,2-디메틸-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-일}메탄아민
단계 1: 6-아미노-5-요오도피리딘-3-카보니트릴
DMF (5 mL) 중 2-아미노-5-시아노피리딘 (500 mg, 4.2 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (574 mg, 386 uL, 1.2 mol 당량)을 첨가하였다. 실온에서 N-요오도석신이미드 (1.04 g, 4.62 mmol, 1.1 mol 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 완전한 전환은 TLC로 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 생성물은 반응 혼합물을 물에 첨가하여 침전되었다. Na2S2O3 및 1 N NaOH로 중화시킨 후, 표제 화합물 (660 mg)을 여과에 의해 갈색 고체로서 수집하였다. 이는 다음 단계에서 임의의 정제 없이 사용되었다.
단계 2: 6-아미노-5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-카보니트릴
절대 THF (18 mL) 중 6-아미노-5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-카보니트릴 (329 mg, 1.34 mmol), 비스'(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(0) (95 mg, 0.134 mmol), 요오드화 구리 (I) (128 mg, 0.671 mmol) 및 트리에틸아민 (976 mg, 1.34 mL, 9.64 mmol)의 탈기된 혼합물에 프로핀 용액 (THF 중 3 내지 4%; 13.2 mL)을 0 내지 5℃에서 격막을 통해 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. NH4Cl 용액을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 사이클로헥산 중 40% EtOAc로 용리시킨 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 150 mg의 표제 화합물을 황색 고체 (71%)로서 수득하였다.
단계 3: 2-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-카보니트릴
DMF (5 mL) 중 6-아미노-5-(프로프-1-인-1-일)피리딘-3-카보니트릴 (300 mg, 1.91 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드 (428 mg, 3.82 mmol, 2 mol 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5.5시간 동알 가열하였다. 완전한 전환은 TLC로 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 부어넣고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 279 mg (93%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 이는 다음 단계에서 임의의 정제 없이 사용되었다.
단계 4: 1,2-디메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-카보니트릴
DMF (7.5 mL) 중 2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 (279 mg, 1.78 mmol)의 용액에 수소화 나트륨 (광유 중 60%) (92 mg, 2.31 mmol, 1.3 mol 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, DMF (1.5 mL) 중 요오도메탄 (380 mg, 167 uL)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완전한 전환은 TLC로 나타내었다. 혼합물을 물에 부어넣고, CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 298 mg (98%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 이는 다음 단계에서 임의의 정제 없이 사용되었다.
단계 5: 1-(1,2-디메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일)메탄아민
물 (25 mL) 중의 MeOH (100 mL)와 25% 암모니아 용액의 혼합물 중 1,2-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보니트릴 (297 mg, 1.73 mmol)의 용액에 라니 (Raney)-Ni (200 mg)을 첨가하고, 혼합물을 1 atm의 H2에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 226 mg (74%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 36
[2-(트리플루오로메틸)-1
H-
인돌-5-일]메탄아민
중간체는 제WO 2009/127678 A1호 (GLAXO GROUP LTD)에 기재된 바왁 같이 제조된다.
중간체 37
[2-(디플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]메탄아민
화합물 에틸 5-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트는 Aldrich (카탈로그 번호: 724718)로부터 상업적으로 입수 가능하고, 원하는 2-디플루오로메틸인돌-아민은 아래 설명된 일련의 단계로 제조된다.
단계 1: (5-브로모-1 H- 인돌-2-일)메탄올
무수 THF (30 mL) 중 5-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트 (2.08 g, 7.77 mmol)의 용액에 LiAlH4 용액 (THF 중 1 M) (7.0 mL, 7.0 mmol)을 아르곤 분위기하에 0 내지 2℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링됨), NH4Cl 용액 (20 mL)을 냉각하에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 1.73 g의 조 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다. 이는 다음 단계에서 임의의 정제 없이.
단계 2: 5-브로모-1 H- 인돌-2-카브알데하이드
무수 아세토니트릴 (20 mL) 중 (5-브로모-1H-인돌-2-일)메탄올 (1.0 g, 4.42 mmol)의 용액에 MnO2 (1.92 g, 22.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링됨), 현탁액을 여과제거하고, EtOAc (5 x 15 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 갈색 고체를 아세톤으로부터 결정화하여 656 mg (표제 화합물의 66%)을 수득하였다.
단계 3: tert -부틸 5-브로모-2-포밀-1 H- 인돌-1-카복실레이트
아세토니트릴 (20 mL) 중 5-브로모-1H-인돌-2-카브알데하이드 (518 mg; 2.2 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (27 mg; 0.22 mmol)의 교반된 용액에 Boc2O (965 mg; 4.4 mmol)를 질소 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 664 mg (93%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: tert -부틸 5-브로모-2-(디플루오로메틸)-1 H- 인돌-1-카복실레이트
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-2-포밀-1H-인돌-1-카복실레이트 (657 mg, 2.027 mmol)의 용액에 THF (6.28 g, 14.2 mmol) 중 Deoxo-Fluor® (비스(2-메톡시에틸)(트리플루오로설파닐)아민) 용액 50%를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링됨), 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 642 mg (91%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 2-(디플루오로메틸)-1 H- 인돌 - 5-카보니트릴
NMP (15 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-2-(디플루오로메틸)-1H-인돌-1-카복실레이트 (639 mg, 1.848 mmol)의 용액에 시안화아연 (326 mg, 2.77 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (214 mg, 0.184 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에 70℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 이어진다. 혼합물을 물 (100 mL)에 부어넣고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (4 x 50 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 241 mg (68%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: [2-(디플루오로메틸)-1 H- 인돌-5-일]메탄아민
물 (6 mL) 중의 MeOH (24 mL)와 25% 암모니아 용액의 혼합물 중 2-(디플루오로메틸)-1H-인돌-5-카보니트릴 (211 mg, 1.08 mmol)의 용액에 라니-Ni (100 mg)을 첨가하고, 혼합물을 1 atm의 H2에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, MeOH (3 x 10 mL)로 세척한 다음, 여액을 감압하에 농축시켜 218 mg (대략 100%)의 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
중간체 38
1-(1,3-벤조티아졸-6-일)메탄아민
중간체는 제WO 2011/079804 A1호 (HUTCHISON MEDIPHARMA LTD) 또는 제US 20100298314 A1호 (SCHERING CORP)에 기재된 바와 같이 제조된다.
중간체 39
1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)메탄아민
화합물은 Enamine (카탈로그 번호: EN300-57206)으로부터 상업적으로 입수 가능하다.
실시예 1
6'-플루오로-
N
-[(2-메틸-1
H-
인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스프로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드
120 mL의 디클로로메탄 (CH2Cl2) 중 800 mg (5.0 mmol)의 2-(메틸-1H-인돌-5-일)메탄아민 (중간체 26)과 1.295 g (1.75 mL, 10 mmol)의 DIPEA의 혼합물에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (1020 mg, 5.06 mmol)를 아르곤 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 담황색 현탁액을 이 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 활성화 기간 후, 30 mL CH2Cl2 중 6'-플루오로-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-4'-온 하이드로클로라이드 (1.22 g, 5 mmol, 중간체 6)와 1.75 mL DIPEA (7.75 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 22시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링됨), 혼합물을 물 (2 x 40 mL)에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 1.8 g의 조 화합물을 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 MeOH의 혼합물 (10:1)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 1.02 g (50%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z [M+H] + = 394.1
표 3에서 하기 실시예는 실시예 1에 기재된 절차에 따라 합성되었다.
[표 3]
a표제 화합물 실시예 5의 라세미 형태는 실시예 1에 기재된 방법에 따라 중간체 26 및 중간체 3으로부터 제조되었다. 2개의 (A 및 B) 에난티오머는 키랄 분취 HPLC를 사용하여 분리되었다. 이들의 절대 배열은 결정되지 않는다.
b,c,d,e합성은 각각 아래를 참조한다.
실시예 66
b
6'-클로로-N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카보티오아미드
2 mL의 DMF 중 80.1 mg (0.5 mmol)의 2-(메틸-1H-인돌-5-일)메탄아민 (중간체 28)의 용액에 1,1'-티오카보닐-디이미다졸 (98 mg, 0.55 mmol)을 아르곤 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 갈황색 용액을 이 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 활성화 기간 후, 2 mL DMF 중 6'-클로로-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-4'-온 하이드로클로라이드 (130 mg, 0.5 mmol, 중간체 1)와 0.131 mL의 DIPEA (0.75 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 상기 혼합물을 이 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링됨), 혼합물을 물 (8 mL)에 부어넣고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2와 MeOH의 혼합물 (10:1)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 100 mg (47%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z [M+H] + = 426.2
실시예 71
c
7'-플루오로-N-[(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드
88 mg (0.5 mmol)의 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)메탄아민 (중간체 39)과 175 μL 디클로로메탄 (CH2Cl2)의 혼합물에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (111 mg, 0.55 mmol)를 아르곤 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 담황색 현탁액을 이 조건하에 1.5시간 동안 교반하였다. 활성화 기간 후, 5 mL CH2Cl2 중 7'-플루오로-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-4'-온 하이드로클로라이드 (122 mg, 0.5 mmol, 중간체 19)와 131 μL DIPEA의 혼합물을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링됨), 혼합물을 물 (2 x 20 mL)에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 300 mg의 조 화합물을 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 MeOH의 혼합물 (99:1)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 30 mg (15%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z [M+H] + = 410.2
실시예 72
d
N-[(3-클로로-2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드
DCM (2 mL) 중 N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드 (실시예 31) (100 mg, 0.266 mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드 (36 mg, 0.266 mmol)를 아르곤 분위기하에 실온에서 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링됨), 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 35 mg의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z [M+H] + = 410.1
실시예 74
e
N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-피라노[3,2- b]피리딘]-1-카복스아미드
10 mL의 디클로로메탄 (CH2Cl2) 중 56 mg (0.35 mmol)의 (1-메틸-1H-인돌-5-일)메탄아민 (중간체 27)과 122 μL (0.7 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 혼합물에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (71 mg, 0.35 mmol)를 아르곤 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 담황색 현탁액을 이 조건하에 1시간 동안 교반하였다. 활성화 기간 후, 2 mL CH2Cl2 중 3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-피라노[3,2-b]피리딘]-4'-온 하이드로클로라이드 (80 mg, 0.35 mmol, 중간체 18)와 92 μL DIPEA (0.53 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후 (TLC로 모니터링됨), 혼합물을 물 (2 x 10 mL)에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 60 mg의 조 화합물을 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 MeOH의 혼합물 (99:1)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 7 mg (5%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z [M+H] + = 377.2
약제학적 조성물의 제조
다음 제형 예는 본 발명의 대표적인 약제학적 조성물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 하기 약제학적 조성물에 제한되지 않는다.
A) 고체 경구 투여 형태
I., 정제
활성 성분(들)
0.01 내지 90%
충전제
1 내지 99.9%
결합제
0 내지 20%
붕해제
0 내지 20%
윤활제
0 내지 10%
기타 특정 부형제(들)
0 내지 50%
II., 구강 분해 가능한 필름
활성 성분(들)
0.01 내지 90%
필름 형성제
1 내지 99.9%
가소제
0 내지 40%
기타 특정 부형제(들)
0 내지 50%
B) 액체 경구 투여 형태
III., 경구 현탁액
활성 성분(들)
0.01 내지 50%
액체 비히클
10 내지 99.9%
습윤제
0 내지 50%
증점제
0 내지 50%
완충제
적당량
삼투압제
0 내지 50%
방부제
적당량
IV., 시럽
활성 성분(들)
0.01 내지 50%
용매
10 내지 99.9%
당 성분
1 내지 20%
향미제
0 내지 10%
C) 비경구 투여 형태
V., 정맥내 주사
활성 성분(들)
0.01 내지 50%
용매
10 내지 99.9%
보조-용매
0 내지 99.9%
삼투압제
0 내지 50%
완충제
적당량
D) 기타 투여 형태
VI., 좌약
활성 성분(들)
0.01 내지 50%
좌약 베이스
1 내지 99.9%
계면활성제
0 내지 20%
윤활제
0 내지 20%
방부제
적당량
VII., 점비액 또는 비강 스프레이
활성 성분(들)
0.01 내지 50%
물
0 내지 99.9%
용매
0 내지 99.9%
보조-용매
0 내지 99.9%
삼투압제
0 내지 20%
점도 향상제
0 내지 20%
완충제
적당량
방부제
적당량
생물학적 활성
인간 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 [Ca2+]i 검정
세포: 인간 α7 nAchR 및 인간 RIC-3을 안정적으로 발현하는 Flp-In 293 세포 (α7 세포, 사내에서 생성됨)
재료: PDL (Falcon)로 코팅된 96-웰 플레이트, 배양 배지, 검정 완충액, DMSO, FLIPR 칼슘 5 키트 (Molecular Devices), 프로베네시드, 작용제 및 PAM 시험 화합물.
배양 배지:
검정 완충액:
- DMEM (둘베코 변형 이글 배지, Gibco)
- 140 mM NaCl
- 10% FBS (소 태아 혈청, Gibco)
- 5 mM KCl
- 1% 글루타민 (Sigma G)
- 10 mM HEPES
- 50 μg/ml Hygromycin B
- 2 mM MgCl2
- 800 μg/ml G418
- 2 mM CaCl2
- 1% 페니실린-스트렙토마이신-항진균 용액
- 10 mM 글루코스
(PSA, Sigma)
- 2 mM 프로베네시드,
pH=7.4
방법에 대한 간단한 설명 (Ca
2+
형광측정법)
인간 α7 nAchR을 안정적으로 발현하는 α7 세포는 상기 상술된 배지에서 배양되었으며, 일주일에 2회 분할되었다. 세포질 Ca2+ 이온 농도 ([Ca2+]i)의 형광 측정을 위해, 세포를 60000개 세포/웰의 밀도로 96-웰 마이크로플레이트에 씨딩하고 95% 공기/5% CO2 분위기하에 37℃에서 조직 배양 인큐베이터에서 밤새 유지하였다. 플레이팅 배지는 배양 배지와 동일하였다. 50 μl의 성장 배지는 세포 세척제 (BioTek Elx405UCVWS)로 흡인되었다. 이어서, 검정 완충액에 2배 희석된 50 μl/웰 칼슘 5 키트를 8-채널 피펫을 사용하여 수동으로 첨가하였다. 항온처리 기간 (20분, 37℃) 후, 비히클 (DMSO, 4% 첨가) 또는 참조 α7 PAM (최종 농도의 4x)을 함유하는 50μl/웰 검정 완충액을 수동으로 첨가하고, 세포를 37℃에서 추가로 10분 동안 항온처리하였다. 기준선 및 작용제-유발된 [Ca2+]i-변화는 통합 8-채널 유체 추가 기능이 있는 플레이트 판독기 형광계인 FlexStation II (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)로 모니터링되었다. 형광 측정은 37℃에서 수행되었다. 염료는 485 nm에서 여기되었고, 방출은 1.4초 간격으로 525 nm에서 샘플링되었다. 기준선을 20초 동안 기록한 다음, 작용제 자극을 기록하였다. FlexStation II의 피펫터를 사용하여 50 μl의 4x 농축된 작용제 용액을 세포에 첨가하고, 형광을 추가로 40초 동안 모니터링하였다. 최종 DMSO 농도는 모든 처리에 대해 1%였다. 이를 달성하기 위해, 모든 시험 화합물로부터 일련의 DMSO 스톡 용액을 제조하였다. 이러한 스톡은 0℃에서 보관하고 검정 완충액에 추가로 희석하여 측정 직전에 원하는 최종 농도를 얻었다. 작용제 및 PAM 농도-반응 연구는 각각 포화 농도의 PAM (대부분 PNU-120596, 5 μM) 및 작용제 (대부분 PNU-282987, 1 μM)의 존재하에 수행되었다. 결과는 SoftMax Pro 소프트웨어 (Molecular Devices)를 사용하여 ΔF/F 값으로 표현되었고, 여기서 F는 작용제 적용 이전의 휴지 형광이고, ΔF는 주어진 시간에서 형광의 증가였다 (ΔF = 자극 후 최대 형광 강도 값 - 자극 전 평균 형광 강도 값). 모든 실험에서, 모든 처리는 여러 웰에서 병렬로 측정되었고, 평균 ΔF/F 값은 분석에 사용되었다.
표 4는 [Ca2+]i 검정에서 PAM EC50 값을 나타낸다:
[표 4]
생체내 약리학 (장소 인식 시험)
동물: 수컷 NMRI 마우스 (Toxicoop, Hungary)
물질: 스코폴아민을 염수에 용해시키고, 1 mg/kg 용량으로 i.p.로 투여되었다. 시험 화합물은 획득 시험 (T1) 30분 전에 투여되었고 획득 시험 후 스코폴아민은 0.1 ml/10 g의 체적으로 투여되었다.
절차: 작업은 투명한 플렉시글라스 Y-미로에서 수행되었다 (각 아암은 길이 40 cm, 내부 너비 11 cm, 높이 30 cm이다). 다수의 시각적 신호 (cue)가 아암 주위에 배치되었고, 실험 동안 일정하게 유지되었다. 시험은 30분의 시행 간 간격 (intertrial interval)으로 구별한 두 시험 (T1 및 T2)으로 구성되었다. 마우스는 각 시험이 시작될 때 미로의 출발 아암에 배치되었다. T1에서, 미로의 대칭 아암 중 하나가 닫히고 (이는 T2에서는 새로울 것이다) 동물들은 5분 동안 미로를 탐험하도록 허용하였다 (획득 단계). T2에서, 마우스는 2분 동안 3개의 아암 모두에 자유롭게 접근할 수 있었다 (검색 단계). T2 동안 새롭고 친숙한 아암을 탐험하는 데 소요된 시간을 측정하였다. 각 그룹에 대해 익숙한 미로의 아암 대 새로운 미로의 아암에서 보낸 탐험 시간 간의 차이는 MANOVA에 의해 평가된 다음, Duncan 사후 분석 (post hoc test)으로 평가되었다.
표 5는 마우스에서 장소 인식 검정에서 스코폴아민-유도된 기억상실의 역전을 나타낸다:
[표 5]
미로의 신규한 아암과 익숙한 아암에서 보낸 탐사 시간 사이에 유의한 차이 (+p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001)가 관찰되었다.
Claims (24)
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
B는 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
X는 C 또는 N이고;
Y는 C 또는 N이고;
Z는 C 또는 N이고;
W는 O 또는 S이고;
R 1 은 H, C1-6알킬, 할로겐 또는 할로C1-6알킬이고;
R 2 는 H 또는 O이고;
R 3 은 H, C1-6알킬, 할로겐, 할로C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R 4 는 H 또는 C1-6알킬이고;
R 5 는 H 또는 C1-6알킬이고;
n 및 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
은 단일- 또는 이중-결합이다. - 제 1항에 있어서,
A가 5원 헤테로사이클이고, 여기서, 고리의 구성원은 탄소, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
B가 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서, 고리의 구성원은 탄소, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X가 C이고;
Y가 C이고;
Z가 C 또는 N이고;
W가 O 또는 S이고;
R 1 이 H, C1-6알킬, 할로겐 또는 할로C1-6알킬이고;
R 2 가 H 또는 O이고;
R 3 이 H, C1-6알킬, 할로겐, 할로C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R 4 가 H이고;
R 5 가 H이고;
n 및 m이 독립적으로 1 또는 2이고;
이 단일- 또는 이중-결합인, 화합물. - 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물:
화학식 II
상기 화학식 II에서,
V는 C 또는 S이고;
Z는 C 또는 N이고;
W는 O 또는 S이고;
R 1a 는 H, C1-6알킬, 또는 할로C1-6알킬이고;
R 1b 는 H, C1-6알킬, 할로겐, 또는 할로C1-6알킬이고;
V가 탄소인 경우, R1c는 H, C1-6알킬, 할로겐, 또는 할로C1-6알킬이거나; V가 황인 경우, R1c는 부재이고;
R 2 는 H 또는 O이고;
R 3 은 H, C1-6알킬, 할로겐, 할로C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시이고;
n 및 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
은 단일- 또는 이중-결합이다. - 제 1항 또는 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사산물, 프로드럭, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물:
6'-플루오로-N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
6-클로로-N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4-옥소-3,4-디하이드로스피로[1-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-카복스아미드;
6'-클로로-N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
7'-플루오로-N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
6-클로로-N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-3,4-디하이드로스피로[1]-벤조피란-2,4'-피페리딘]-1'-카복스아미드;
N-[(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-6'-플루오로-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
6'-클로로-N-[(1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
6'-플루오로-N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
6'-플루오로-N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]스피로[아제티딘-3,2'-크로멘]-1-카복스아미드;
N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
6'-클로로-N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
6',8'-디플루오로-N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
7'-클로로-N-[(2-클로로-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
7'-클로로-N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
7'-플루오로-N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-6'-(트리플루오로메틸)-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
N-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-7'-(트리플루오로메틸)-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-7'-(트리플루오로메틸)-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
6',8'-디클로로-N-[(2-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
7'-플루오로-4'-옥소-N-{[2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]메틸}-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드;
N-{[2-(디플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]메틸}-7'-플루오로-4'-옥소-3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-[1]벤조피란]-1-카복스아미드. - 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물.
- 제 6항에 있어서, 상기 질환이 정신병적 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 조현병, 조현양상 장애, 조현정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애 또는 달리 명시되지 않은 정신병적 장애, 인지 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 뇌졸중의 결과로서 인지 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 픽병, HIV 관련 치매, 전측두엽성 치매, 루이소체 치매, 혈관성 치매, 뇌혈관 질환 또는 기타 치매 상태 및 기타 퇴행성 장애와 관련된 치매, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 근위축성 축삭경화증, 인지 저하를 야기할 수 있는 기타 급성 또는 아급성 병태, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 섬망, 외상성 뇌 손상, 노인성 치매, 경미한 인지 장애, 다운 증후군, 기타 질환 및 운동이상 장애와 관련된 우울증 및 인지 결핍, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 파킨슨병, 신경이완제-유발된 파킨슨증, 또는 지연성 운동이상증, 우울증 및 기분 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 우울 장애 및 삽화, 양극성 장애, 순환성 장애, 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애, 기타 기분 장애, 물질-유발된 기분 장애 및 달리 명시되지 않은 기분 장애, 불안 장애, 공황 장애 및 공황 발작, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 일반화된 불안 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질-유발된 불안 장애, 공포증, 및 달리 명시되지 않은 불안 장애, 물질 관련된 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 물질 사용 또는 물질-유발된 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 알코올-, 니코틴-, 암페타민-, 펜시클리딘-, 오피오이드-, 대마초-, 코카인-, 카페인-, 환각제-, 흡입제-, 진정제-, 최면제-, 불안완화제-, 다물질 (polysubstance)- 또는 기타 물질-관련된 장애, 수면 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 기면증, 수면이상, 일차성 과다수면증, 호흡-관련된 수면 장애, 일주기 리듬 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 수면이상증, 사건수면 (parasomnias), 야경증, 몽유병 장애 및 달리 명시되지 않은 사건수면, 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 수면 장애 및 물질-유발된 수면 장애, 대사 및 섭식 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 신경성 식욕부지증, 신경성 폭식증, 비만, 강박 섭식 장애, 폭식 장애 및 달리 명시되지 않은 섭식 장애, 진성 당뇨병, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 자폐 장애, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애 및 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파괴적 행동 장애, 적대적 반항 장애 및 달리 명시되지 않은 파괴적 행동 장애, 및 틱 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 투렛 장애, 인격 장애, 성기능 장애, 예컨대 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애, 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 성도착증, 성 정체성 장애, 불임증, 월경전 증후군 및 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 호흡기 장애, 예컨대 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 염증, 심혈관계 장애, 예컨대 심부전, 심부정맥, 고혈압, 염증, 염증성 및 신경병성 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 알레르기, 유육종증, 건선, 운동실조, 근긴장 이상증, 전신 홍반성 루푸스, 조증, 하지 불안 증후군, 진행성 핵상 마비, 뇌전증, 근간대경련, 편두통, 기억상실증, 만성 피로 증후군, 탈력발작, 뇌 허혈, 다발성 경화증, 뇌척수염, 시차증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 및 패혈증의 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- 제 7항에 있어서, 상기 질환이 인지 장애, 조현병, 및 자폐증의 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
- α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 9항에 있어서, 상기 질환이 정신병적 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 조현병, 조현양상 장애, 조현정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애 또는 달리 명시되지 않은 정신병적 장애, 인지 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 뇌졸중의 결과로서 인지 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 픽병, HIV 관련 치매, 전측두엽성 치매, 루이소체 치매, 혈관성 치매, 뇌혈관 질환 또는 기타 치매 상태 및 기타 퇴행성 장애와 관련된 치매, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 근위축성 축삭경화증, 인지 저하를 야기할 수 있는 기타 급성 또는 아급성 병태, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 섬망, 외상성 뇌 손상, 노인성 치매, 경미한 인지 장애, 다운 증후군, 기타 질환 및 운동이상 장애와 관련된 우울증 및 인지 결핍, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 파킨슨병, 신경이완제-유발된 파킨슨증, 또는 지연성 운동이상증, 우울증 및 기분 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 우울 장애 및 삽화, 양극성 장애, 순환성 장애, 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애, 기타 기분 장애, 물질-유발된 기분 장애 및 달리 명시되지 않은 기분 장애, 불안 장애, 공황 장애 및 공황 발작, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 일반화된 불안 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질-유발된 불안 장애, 공포증, 및 달리 명시되지 않은 불안 장애, 물질 관련된 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 물질 사용 또는 물질-유발된 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 알코올-, 니코틴-, 암페타민-, 펜시클리딘-, 오피오이드-, 대마초-, 코카인-, 카페인-, 환각제-, 흡입제-, 진정제-, 최면제-, 불안완화제-, 다물질- 또는 기타 물질-관련된 장애, 수면 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 기면증, 수면이상, 일차성 과다수면증, 호흡-관련된 수면 장애, 일주기 리듬 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 수면이상증, 사건수면, 야경증, 몽유병 장애 및 달리 명시되지 않은 사건수면, 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 수면 장애 및 물질-유발된 수면 장애, 대사 및 섭식 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 신경성 식욕부지증, 신경성 폭식증, 비만, 강박 섭식 장애, 폭식 장애 및 달리 명시되지 않은 섭식 장애, 진성 당뇨병, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 자폐 장애, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애 및 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파괴적 행동 장애, 적대적 반항 장애 및 달리 명시되지 않은 파괴적 행동 장애, 및 틱 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 투렛 장애, 인격 장애, 성기능 장애, 예컨대 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애, 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 성도착증, 성 정체성 장애, 불임증, 월경전 증후군 및 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 호흡기 장애, 예컨대 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 염증, 심혈관계 장애, 예컨대 심부전, 심부정맥, 고혈압, 염증, 염증성 및 신경병성 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 알레르기, 유육종증, 건선, 운동실조, 근긴장 이상증, 전신 홍반성 루푸스, 조증, 하지 불안 증후군, 진행성 핵상 마비, 뇌전증, 근간대경련, 편두통, 기억상실증, 만성 피로 증후군, 탈력발작, 뇌 허혈, 다발성 경화증, 뇌척수염, 시차증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 및 패혈증의 그룹으로부터 선택되는, 용도.
- 제 10항에 있어서, 상기 질환이 인지 장애, 조현병, 또는 자폐증인, 용도.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 유효량을 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법.
- 제 12항에 있어서, 상기 질환이 정신병적 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 조현병, 조현양상 장애, 조현정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 물질-유발된 정신병적 장애 또는 달리 명시되지 않은 정신병적 장애, 인지 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 뇌졸중의 결과로서 인지 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 픽병, HIV 관련 치매, 전측두엽성 치매, 루이소체 치매, 혈관성 치매, 뇌혈관 질환 또는 기타 치매 상태 및 기타 퇴행성 장애와 관련된 치매, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 근위축성 축삭경화증, 인지 저하를 야기할 수 있는 기타 급성 또는 아급성 병태, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 섬망, 외상성 뇌 손상, 노인성 치매, 경미한 인지 장애, 다운 증후군, 기타 질환 및 운동이상 장애와 관련된 우울증 및 인지 결핍, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 파킨슨병, 신경이완제-유발된 파킨슨증, 또는 지연성 운동이상증, 우울증 및 기분 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 우울 장애 및 삽화, 양극성 장애, 순환성 장애, 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애, 기타 기분 장애, 물질-유발된 기분 장애 및 달리 명시되지 않은 기분 장애, 불안 장애, 공황 장애 및 공황 발작, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 일반화된 불안 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질-유발된 불안 장애, 공포증, 및 달리 명시되지 않은 불안 장애, 물질 관련된 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 물질 사용 또는 물질-유발된 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 알코올-, 니코틴-, 암페타민-, 펜시클리딘-, 오피오이드-, 대마초-, 코카인-, 카페인-, 환각제-, 흡입제-, 진정제-, 최면제-, 불안완화제-, 다물질- 또는 기타 물질-관련된 장애, 수면 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 기면증, 수면이상, 일차성 과다수면증, 호흡-관련된 수면 장애, 일주기 리듬 수면 장애 및 달리 명시되지 않은 수면이상증, 사건수면, 야경증, 몽유병 장애 및 달리 명시되지 않은 사건수면, 다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 수면 장애 및 물질-유발된 수면 장애, 대사 및 섭식 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 신경성 식욕부지증, 신경성 폭식증, 비만, 강박 섭식 장애, 폭식 장애 및 달리 명시되지 않은 섭식 장애, 진성 당뇨병, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 자폐증 스펙트럼 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 자폐 장애, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 붕괴성 장애 및 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파괴적 행동 장애, 적대적 반항 장애 및 달리 명시되지 않은 파괴적 행동 장애, 및 틱 장애, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 투렛 장애, 인격 장애, 성기능 장애, 예컨대 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애, 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 성도착증, 성 정체성 장애, 불임증, 월경전 증후군 및 달리 명시되지 않은 성기능 장애, 호흡기 장애, 예컨대 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 염증, 심혈관계 장애, 예컨대 심부전, 심부정맥, 고혈압, 염증, 염증성 및 신경병성 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 알레르기, 유육종증, 건선, 운동실조, 근긴장 이상증, 전신 홍반성 루푸스, 조증, 하지 불안 증후군, 진행성 핵상 마비, 뇌전증, 근간대경련, 편두통, 기억상실증, 만성 피로 증후군, 탈력발작, 뇌 허혈, 다발성 경화증, 뇌척수염, 시차증, 대뇌 아밀로이드 혈관병증, 및 패혈증의 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제 13항에 있어서, 상기 질환은 인지 장애, 조현병, 및 자폐증의 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 15항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 하나의 다른 활성 성분을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제 16항에 있어서, 상기 다른 활성 성분(들)이 아세틸콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 길항체, 베타-세크레타제 억제제, 항정신병약, GABAA 수용체 알파5 서브유닛 NAM 또는 PAM, 히스타민 H3 수용체 길항체, 5-HT6 수용체 길항체, M1 또는 M4 mAChR 작용제 또는 PAM, mGluR2 길항제 또는 NAM 또는 PAM, 및 레보도파의 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 적어도 하나의 다른 활성 성분의 조합.
- 제 18항에 있어서, 상기 다른 활성 성분(들)이 아세틸콜린에스테라제 억제제, NMDA 수용체 길항체, 베타-세크레타제 억제제, 항정신병약, GABAA 수용체 알파5 서브유닛 NAM 또는 PAM, 히스타민 H3 수용체 길항체, 5-HT6 수용체 길항체, M1 또는 M4 mAChR 작용제 또는 PAM, mGluR2 길항제 또는 NAM 또는 PAM, 및 레보도파의 그룹으로부터 선택되는, 조합.
- 다음을 특징으로 하는, 제 3항에 따른 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법:
화학식 III의 화합물을
- 여기서, R3의 의미는 화학식 II의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다 -
화학식 VII를 통해 2개의 개별 단계를 통해 또는
- 여기서, n 및 m의 의미는 화학식 II의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다 -
하나의 단계로 직접 화학식 IV의 화합물과 반응시켜
- 여기서, n 및 m의 의미는 화학식 II의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같다 -
화학식 V의 화합물을 제공한 다음,
- 여기서, R3, n 및 m의 의미는 화학식 II에 대해 상기 기재된 바와 같다 -
a.) 염화수소와 반응시켜 화학식 VI를 제공하거나,
- 여기서, R3, n 및 m의 의미는 화학식 II에 대해 상기 기재된 바와 같다 -
b.) 복합 수소화물과 반응시켜 화학식 VIII를 제공한 다음,
- 여기서, R3, n 및 m의 의미는 화학식 II에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 화학식 VIII의 화합물을 트리에틸포스핀으로 환원시켜 화학식 IX를 제공한 다음,
- 여기서, R3, n 및 m의 의미는 화학식 II에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 수득된 화학식 IX 또는 화학식 VI의 유도체를 화학식 X와 반응시켜
- 여기서, R1a, R1b, R1c, V, 및 Z의 의미는 화학식 II에 대해 상기 기재된 바와 같다 - 화학식 II를 제공한다.
- 여기서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, V, Z, n, m, 및 W의 의미는 화학식 II에 대해 상기 기재된 바와 같다. - {1,2-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}메탄아민의 화합물.
- {3-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}메탄아민의 화합물.
- {3-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}메탄아민의 화합물.
- 3',4'-디하이드로스피로[아제티딘-3,2'-피라노[3,2-b]피리딘]-4'-온 하이드로클로라이드의 화합물.
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