ES2964617T3 - Derivados del espirocromano - Google Patents

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Molnar Katalin Dudasne
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Pál Tapolcsanyi
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Abstract

La invención se refiere a derivados de espirocromano, o sus sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos biológicamente activos, profármacos, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos de los mismos, así como a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como moduladores del receptor nicotínico de acetilcolina α7. actividad en un sujeto mamífero. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados del espirocromano
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de espirocromano farmacológicamente activos, o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como moduladores de la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina a7 en un sujeto mamífero.
Antecedentes de la invención
La acetilcolina (ACh) ejerce sus funciones como neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos uniéndose a receptores colinérgicos. El SNC de los mamíferos contiene dos tipos predominantes de receptores de ACh: receptores muscarínicos (mAChR) y nicotínicos (nAChR), en función de las actividades agonistas de la muscarina y la nicotina, respectivamente. Los receptores nicotínicos de acetilcolina son canales iónicos abiertos por ligando compuestos de cinco subunidades (Purveset al. Neuroscience4a ed. (2008) 122-126). Las subunidades de los receptores nicotínicos pertenecen a una familia multigénica y se han dividido en dos grupos según sus secuencias de aminoácidos; uno que contiene subunidades alfa y otro que contiene subunidades beta. Los conjuntos pentaméricos de diferentes combinaciones de subunidades dan como resultado una gran cantidad de subtipos de receptores con diversas propiedades farmacológicas. El conjunto de los subtipos más ampliamente expresados incluye los subtipos de nAChR del tipo muscular ((a1 )2p1Ós), el tipo ganglionar ((a3)2(p4)3) y el tipo del SNC (a4)2(p2)3 o (a7)5) (Le Novere Net al. Journal of Molecular Evolution 40(1995) 155-172). Se ha demostrado que las subunidades a7 forman receptores funcionales cuando se expresan solas y, por tanto, se supone que forman receptores pentaméricos homooligoméricos.
La activación del canal iónico nAChR se controla principalmente mediante la unión de ligandos en los sitios de unión de agonistas convencionales, pero también está regulada por moduladores alostéricos negativos o positivos (NAM y PAM). El modelo de estado de transición alostérico del nAChR implica al menos un estado de reposo, un estado activado y un estado de canal cerrado "desensibilizado", un proceso por el que los receptores se vuelven insensibles al agonista. Diferentes ligandos de nAChR pueden estabilizar el estado conformacional de un receptor, al que se unen preferentemente. Por ejemplo, los agonistas ACh y (-)-nicotina estabilizan respectivamente los estados activo y desensibilizado. Se han implicado cambios en la actividad de los receptores nicotínicos en varias enfermedades. Se ha planteado la hipótesis de que reducciones en los receptores nicotínicos median las deficiencias cognitivas observadas en enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. Los efectos de la nicotina del tabaco también están mediados por los receptores nicotínicos y, dado que el efecto de la nicotina es estabilizar los receptores en un estado desensibilizado, una actividad aumentada de los receptores nicotínicos puede reducir el deseo de fumar.
Sin embargo, el tratamiento con agonistas de los receptores nicotínicos, que actúan en el mismo sitio que la ACh, es problemático, porque la ACh no solo activa, sino que también bloquea la actividad del receptor a través de procesos que incluyen la desensibilización y el bloqueo no competitivo. Además, la activación prolongada parece inducir una inactivación duradera. Por lo tanto, se puede esperar que los agonistas de la ACh pierdan eficacia tras la administración crónica.
Mientras que el nAChR a7 se caracteriza por su rápida cinética de activación y alta permeabilidad al Ca2+ en comparación con otros subtipos (Delbonoet al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 280(1997) 428-438), también presenta una rápida desensibilización después de exposición a agonistas en el sitio ortostérico (Castroet al. Neurosci. Lett. 164(1993) 137-140; Couturieret al. Neuron 5(1990) 847-856). A pesar de que en los últimos años se han desarrollado una variedad de agonistas selectivos y agonistas parciales de a7, su eficacia clínica resultó ser subóptima, debido a este bloqueo del receptor (desensibilización) después de la activación por agonista. Este problema puede superarse mediante el tratamiento con PAM, que potencia la activación del nAChR a7 mediada por el agonista endógeno. Se ha demostrado que la modulación positiva de los nAChR a7 tiene beneficios cognitivos en varios modelos preclínicos (Thomsenet al. Curr Pharm Des 16(2010) 323-343; Lendvaiet al. Brain Res Bull 93(2013) 86-96).
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por o asociadas a la modulación alostérica positiva del nAChR a7, incluyendo, aunque sin limitación, trastornos psicóticos, por ejemplo, esquizofrenia (Deutsch SIet al. Schizophr Res 148(2013) 138-144), trastorno esquizofreniforme (Rowe<a>Ret al. J Psychopharmacol 29(2015) 197-211), trastorno esquizoafectivo (Martin LFet al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 144B(2007) 611-614), trastorno delirante (Carson Ret al. Neuromolecular Med 10(2008) 377-384), trastorno psicótico breve, trastorno psicótico debido a una enfermedad general, trastorno psicótico inducido por sustancias o trastorno psicótico no especificado de otro modo, deterioro cognitivo que incluye, por ejemplo, el tratamiento del deterioro de las funciones cognitivas, así como el deterioro cognitivo resultante de apoplejía, enfermedad de Alzheimer (Lewis ASet al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 75(2017) 45-53), enfermedad de Huntington (Foucault-Fruchard Let al. Neural Regen Res 13(2018) 737-741), enfermedad de Pick (Fehér Aet al. Dement Geriatr Cogn Disorder28 (2009) 56-62), demencia asociada al VIH (Capó-Vélez CMet al. SciRep 8(2018) 1829), demencia frontotemporal (Minami SSet al. Biochem Pharmacol 97(2015) 454-462), demencia con cuerpos de Lewy (Perry EKet al. Neuroscience 64(1995) 385-395), demencia vascular (Putignano Set al. Clin Interv Aging 7(2012) 113-118), enfermedad cerebrovascular (Si ML y Lee TJFCirc Res91 (2002) 62-69), u otros estados demenciales, y demencia asociada a otros trastornos degenerativos (esclerosis lateral amiotrófica (Kawamataet al. Ther Adv Chronic Dis 2(2011) 197-208), etc.), otras afecciones agudas o subagudas que pueden provocar deterioro cognitivo, tal como delirios (Sfera Aet al. Front Med 2(2015) 56), lesión cerebral traumática (Shin SSet al. Neural Regen Res 10(2015) 1552-1554), demencia senil (Whitehouse Pjet al. Science 215(1982) 1237-1239), deterioro cognitivo leve (Ikonomovic MDet al. Arch Neurol 66(2009) 646-651), síndrome de Down (Deutsch SIet al. Clin Neuropharmacol 26(2003) 277-283), depresión y déficit cognitivo relacionados con otras enfermedades y trastornos discinéticos (Parameswaran Net al. Soc Neurosci Abstr(2007)), tal como enfermedad de Parkinson (Quik Met al. Biochem Pharmacol 97(2015) 399-407), así como parkinsonismo inducido por neurolépticos o discinesias tardías (Terry AV y Gearhart DAEur J Pharmacol 571(2007) 29-32), depresión y trastornos del estado de ánimo, incluyendo trastornos y episodios depresivos (Philip NSet al. Psycopharmacology 212(2010) 1-12), trastornos bipolares (Leonard S y Freedman R.Biol Psychiatry 60(2006) 115-122), trastorno ciclotímico (Ancín Iet al. J Affect Disord 133(2011) 340-345), y trastorno bipolar no especificado de otro modo, otros trastornos del estado de ánimo (Shytle RDet al. Depresion and Anxiety 16(2002) 89-92), trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias y trastorno del estado de ánimo no especificado de otro modo, trastornos de ansiedad (Picciotto MRet al. Neuropharmacology 96(2015) 235-243), trastorno de pánico y ataques de pánico (Zvolensky MJet al.Clin Psychol Rev 25 (2005) 761-789), trastorno obsesivo compulsivo (Tizabiet al. Biol Psychiatry 51(2002) 164-171), trastorno de estrés postraumático (Sun Ret al. Neuroscience 344(2017) 243-254), trastorno de estrés agudo (Mineur YSet al. Neuropsychopharmacology 41(2015) 1579-1587), trastorno de ansiedad generalizada (Cocores JAPrim Care Companion J Clin Psychiatry10 (2008) 253-254), trastorno de ansiedad debido a una afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, fobias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo, trastornos relacionados con sustancias, por ejemplo, trastornos por el uso de sustancias o inducidos por sustancias, por ejemplo, trastornos relacionados con el alcohol (de Fiebre NC y de Fiebre CMAlcohol31 (2003) 149-153; Diaper AMet al. Br J Clin Pharmacol 77(2014) 302-314), nicotina (Leslie FMet al. Mol Pharmacol 83(2013) 753-758), anfetamina (Pubill Det al. Pharmaceuticals 4(2011) 822-847), fenciclidina (Thomsen MSet al. Neuropharmacology 56(2009) 1001 1009), opioide (Zhang W, IntJ Clin Exp Med 8(2015) 1871-1879), cannabis (Solinas Met al. J Neurosci 27(2007) 5615-5620), cocaína (Francis MMet al. Mol Pharmacol 60(2001) 71-79), cafeína, alucinógenos, inhalantes, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, polisustancias u otras sustancias; trastornos del sueño (McNamara JPet al. Psychol Health Med 19(2014) 410-419) tales como la narcolepsia (Krahnet al. J Clin Sleep Med 5(2009) 390), disomnias, hipersomnia primaria, trastornos del sueño relacionados con la respiración, trastorno del ritmo circadiano del sueño y disomnia no especificada de otro modo; parasomnias, trastorno de terror nocturno, trastorno de sonambulismo y parasomnia no especificada de otro modo; trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental (incluido el insomnio relacionado con otro trastorno mental e hipersomnia relacionada con otro trastorno mental), trastorno del sueño debido a una enfermedad general y trastorno del sueño inducido por sustancias; trastornos metabólicos y alimentarios (Somm EArch Immunol Ther Exp 62(2014) 62: 87-101), tal como anorexia nerviosa (Cuesto Get al. J Neurogenet 31(2017) 266-287), bulimia nerviosa, obesidad (Lakhan SE y Kirchgessner AJ Transl Med 9(2011) 129-139), trastorno alimentario compulsivo, trastorno por atracón y trastorno alimentario no especificado de otro modo; diabetesmellitus(Marrero MBet al. J Pharmacol Exp Ther 332(2010) 173-180), colitis ulcerosa (Salaga et al. JPET 356 (2016) 157 169), enfermedad de Crohn (Bencherif Met al. Cell Mol Life Sci 68(2011) 931-949), síndrome del intestino irritable (Keszthelyi Det al. Neurogastroenterol Motil21(2009) 1239-1249), trastornos del espectro autista (Deutschet al. Clin Neuropharmacol 33(2010) 114-120), incluyendo trastorno autista, trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno desintegrativo infantil y trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otro modo; trastorno de hiperactividad con déficit de atención (Wilens TE y Decker MWBiochem Pharmacol 74(2007) 1212-1223), trastornos de conducta disruptiva, trastorno de oposición desafiante y trastorno de conducta disruptiva no especificado de otro modo; y trastornos de tics tal como trastorno de Tourette (Gotti C y Clementi FProg Neurobiol 74(2004) 363-396), trastornos de personalidad (Kamens HMet al. Behav Genet 46(2016) 693-704); disfunciones sexuales tales como trastornos del deseo sexual, trastornos de la excitación sexual, trastornos orgásmicos, trastorno de dolor sexual, disfunción sexual no especificada de otro modo, parafilias, trastornos de identidad de género, infertilidad (Bray Cet al. Biol Reprod 73(2005) 807-814), síndrome premenstrual (Gündisch D y Eibl CExpert Opin TherPat21(2011) 1867-1896), y trastornos sexuales no especificados de otro modo, trastornos del sistema respiratorio como tos (Canning BJAm J Respir Crit Care Med 195(2017) A4498), asma (Santana FPRet al. Eur Respir J 48(2016) PA5066), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Maouche Ket al. Proc Natl Acad Sci USA 110(2013) 4099-4104), inflamación pulmonar (Enioutina EYet al. PLos One 10(2015) e0121128), trastornos del sistema cardiovascular tal como insuficiencia cardiaca (Mai XKet al. J Inmunol200(2018) 108.11), arritmia cardiaca (Mazloom Ret al. PLos One 8(2013) e82251) e hipertensión (Chen JK et al.BMC Cardiovasc Disord12 (2012) 38).
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de la inflamación, el dolor inflamatorio y neuropático (Alsharari SDet al. Biochem Pharmacol 86(2013) 1201-1207), artritis reumatoide (van Maanen MAet al. Arthritis & Rheumatism 60(2009) 1272-1281), osteoartritis (Lee SENeurosci Lett 548(2013) 291-295), alergia (Yamamoto Tet al. PLos One 9(2014) e85888), sarcoidosis (Nicotine Treatment for Pulmonary Sarcoidosis: A Clinical Trial Pilot Study Elliott Crouser MD, investigador principal, identificador ClinicalTrials.gov de la Universidad Estatal de Ohio: NCT02265874), psoriasis (Westman Met al. Scand J Immunol 70(2009) 136-140), ataxia (Taslim Net al. Behav Brain Res 217(2011) 282-292), distonía (Zimmerman CNet al. Front Syst Neurosci 11(2017) 43), lupus eritematoso sistémico (Fairley AS y Mathis KWPhysiol Rep 5(2017) e13213), manía (Janowsky DS et al.Lancet 2(1972) 632635), síndrome de las piernas inquietas (Buchfuhrer MJNeurotherapeutics 9(2012) 776-790), parálisis supranuclear progresiva (Warren NMet al. Brain 128(2005) 239-245), epilepsia (Bertrand DEpilepsy Curr 2(2002) 191-193), mioclono (Leppik IEEpilepsia 44(2003) 2-6), migraña (Liu Qet al. J Pain Res 11(2018) 1129-1140), amnesia (Bali Zs Ket al. Front Cell Neurosci 11(2017) 271), síndrome de fatiga crónica (Shan ZYet al. J Magn Reson Imaging 44(2016) 1301-1311), cataplejía (Ebben MR y Krieger ACJ Clin Sleep Med 8(2012) 195-196), isquemia cerebral (Han Zet al. J Neurochem 131(2014) 498-508), esclerosis múltiple (Di Bari Met al. Cent Nerv Syst Agents Med Chem 17(2017) 109-115), encefalomielitis (Hao Jet al. Exp Neurol227(2011): 110-119), descompensación horaria (Shi Met al. eLife 3(2014) e01473), angiopatía amiloide cerebral (Clifford PMet al. Brain Res 1234(2008) 158-171), septicemia (Ren Cet al. Int J Biol Science 14(2018) 748-759), y en general, en el tratamiento de todo tipo de enfermedades y trastornos relacionados con la modulación alostérica positiva del nAChR a7.
Además, estos compuestos también se pueden combinar con otros agentes terapéuticos que incluyen, aunque sin limitación, inhibidores de la acetilcolinesterasa (tales como galantamina, rivastigmina, donepezilo, tacrina, fenserina, ladostigil y ABT-089); agonistas o antagonistas del receptor de NMDA (tales como memantina, neramexano, EVT101 y AZD4282); anticuerpos antiamiloide que incluyen anticuerpos monoclonales humanizados antiamiloide (tales como bapineuzumab, ACCOO1, CAD 106, AZD3102, H12A11V1); inhibidores de beta- (tales como verubecestat y AZD3293) o gamma-secretasa (tales como LY450139 y TAK 070) o moduladores; inhibidores de la fosforilación de tau; moduladores de conformación ApoE4; inhibidores de p25/CDK5; antagonistas del receptor NK1/NK3; inhibidores de COX-2 (tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, 406381 y 644784); inhibidores de<l>R<r>K2; inhibidores de la HMG-CoA reductasa; AINE (tales como ibuprofeno); vitamina E; inhibidores del transporte de glicina; antagonistas del sitio de glicina (tales como lacosamida); agonistas de LXR p; moduladores del receptor de andrógenos; bloqueadores de la formación de oligómeros Ap; antagonistas de NR2B, compuestos antinflamatorios (tales como (R)-flurbiprofeno, nitroflurbiprofeno, ND-1251, VP-025, HT-0712 y EHT-202); agonistas de PPAR gamma (tales como pioglitazona y rosiglitazona); antagonistas o agonistas inversos del receptor CB-1 (tales como AVE1625); agonistas de CB-2 (tales como 842166 y SAB378); antagonistas de VR-1 (tales como AMG517, 705498, 782443, PAC20030, VI 14380 y A425619); antagonistas del receptor de bradicinina Bl (tales como SSR240612 y NVPSAA164); bloqueadores y antagonistas de los canales de sodio (tales como VX409 y SPI860); inhibidores de NOS (tales como SD6010 y 274150); antibióticos; secretagogos de la hormona del crecimiento (tales como ibutamorén, mesilato de ibutamorén y capromorelina); compuestos que abren los canales de potasio; agonistas de AMPA o moduladores de AMPA (tales como CX-717, LY 451395, LY404187 y S-18986); inhibidores de GSK3 (tales como AZD1080, SAR502250 y CEP16805); agonistas nicotínicos neuronales; ligandos de MARK; agonistas o PAM de mAChR M1 o M4; antagonistas o NAM o PAM de mGluR2; antagonistas de mGluR5 (tales como AZD9272); agonistas alfa-adrenérgicos; ligandos de ADAM-10; sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos; antagonistas y agonistas de orexina; agonistas y antagonistas de procineticina; antagonistas de los canales de calcio de tipo T ; triazolopiridinas, benzodiazepinas, barbitúricos; antagonistas de 5 -HT1A (tales como lecozotán); antagonistas de 5 -HT2; agonistas de 5 -HT4 (tales como PRX-03140); antagonistas de 5-HT<6>(tales como GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL-65.0155, SRA-333 y xaliprodén); antagonistas y agonistas inversos del receptor de histaminas H3 (tales como S38093, ABT-834, ABT 829 , GSK 189254 y CEP16795); inhibidores de PDE4 (tales como HT0712); inhibidores de PDEg (tales como BI40936); inhibidores de PDE10; inhibidores de HDAC; antagonistas de KCNQ; agonistas inversos de GABA<a>; potenciadores de la señalización de GABA; agonistas de GABA, NAM o PAM de la subunidad alfa5 del receptor de GABAA, antipsicóticos; inhibidores de la MAO-B; inhibidores del transporte de dopamina; inhibidores del transporte de noradrenalina; agonistas y agonistas parciales de D2; anticolinérgicos (tales como biperideno); inhibidores de COMT (tales como entacapona); antagonistas del receptor de adenosina A2a; agonistas colinérgicos; compuestos de las clases de agentes neurolépticos de fenotiazina, tioxanteno (tales como clorprotixeno y tiotixeno), dibenzazepina heterocíclica (tales como clozapina), butirofenona (tales como haloperidol), difenilbutilpiperidina (tales como pimozida) e indolona (tales como molindolona); loxapina, sulpirida y risperidona; levodopa; bloqueadores de los canales de calcio (tales como ziconotida y NMED160); inhibidores de<m>MP; agentes trombolíticos; analgésicos opioideos (tales como codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno); pramipexol; ropinirol; factor inhibidor de neutrófilos; SSRI o SSNRI; fármacos antidepresivos tricíclicos; moduladores de noradrenalina; litio; valproato; gabapentina; pregabalina; rizatriptán; zolmitriptán; naratriptán y sumatriptán u otros fármacos que afectan a receptores o enzimas que aumentan la eficacia, seguridad, conveniencia o reducen los efectos secundarios no deseados o la toxicidad de los compuestos de la presente invención.
Los moduladores alostéricos positivos conocidos del receptor nicotínico de acetilcolina a7 incluyen derivados de 2-anilina-4-ariltiazol (documento WO 2007/031440 A2, j An SSEN PHARMACEUTICA NV), derivados de amida (documento WO 2009/100294 A2, ABBOT LAB.), 1,2,4-triazoles trisustituidos (documento WO 2009/115547 A1, JANSSEN PHARMACEUTICA NV), derivados de indol (documento WO 2009/127678 A1, GLAXO GROUP LTD. y documento WO 2009/127679 A1, GLAXO GROUP LTD.), derivados de arilamida sustituidos con tetrazol (documento WO 2009/043780 A1, HOFFMANN LA ROCHE), derivados de ciclopropilarilamida (documento WO 2009/043784 A1, HOFFMANN LA ROCHE), pirazoles trisustituidos (documento WO 2009/135944 A1, JANSSEN PHARMACEUTICA NV), derivados de pirrol (documento WO 2014/141091 A1, LUPIN LTD), derivados de ciclopropilbenceno (documento WO 2017/165256 A 1 , m Er CK SHARP & DOHME CORP.), y derivados de heteroarilo bicíclico sustituidos (documento WO 2018/085171 A1, MERCK SHARP & DOHME CORP.).
La presente invención se refiere a una clase novedosa de compuestos que presentan modulación alostérica positiva del receptor nicotínico de acetilcolina a7.
Breve descripción de los dibujos
Una realización ejemplar de la presente invención se ilustra a modo de ejemplo en los dibujos adjuntos en los que números de referencia similares indican elementos iguales o similares y en los que:
La figura 1 ilustra los resultados de la prueba de reconocimiento de lugar del compuesto ejemplo 1. Se representan los tiempos de exploración transcurridos en los brazos novedosos [N] frente a familiares [O] del laberinto Y). Scop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). p <0,05; +p <0,01; ++p <0,001.
La figura 2 ilustra los resultados de la prueba de reconocimiento de lugar del compuesto ejemplo 6. Se representan los tiempos de exploración transcurridos en los brazos novedosos [N] frente a familiares [O] del laberinto Y). Scop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). p <0,05; +p <0,01; ++p <0,001.
La figura 3 ilustra los resultados de la prueba de reconocimiento de lugar del compuesto ejemplo 7. Se representan los tiempos de exploración transcurridos en los brazos novedosos [N] frente a familiares [O] del laberinto Y). Scop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). p <0,05; +p <0,01; ++p <0,001.
La figura 4 ilustra los resultados de la prueba de reconocimiento de lugar del compuesto ejemplo 26. Se representan los tiempos de exploración transcurridos en los brazos novedosos [N] frente a familiares [O] del laberinto Y). Scop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). p <0,05; +p <0,01; ++p <0,001.
La figura 5 ilustra los resultados de la prueba de reconocimiento de lugar del compuesto ejemplo 41. Se representan los tiempos de exploración transcurridos en los brazos novedosos [N] frente a familiares [O] del laberinto Y). Scop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). p <0,05; +p <0,01; ++p <0,001.
La figura 6 ilustra los resultados de la prueba de reconocimiento de lugar del compuesto ejemplo 43. Se representan los tiempos de exploración transcurridos en los brazos novedosos [N] frente a familiares [O] del laberinto Y). Scop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). p <0,05; +p <0,01; ++p <0,001.
La figura 7 ilustra los resultados de la prueba de reconocimiento de lugar del compuesto ejemplo 52. Se representan los tiempos de exploración transcurridos en los brazos novedosos [N] frente a familiares [O] del laberinto Y). Scop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). p <0,05; +p <0,01; ++p <0,001.
La figura 8 ilustra los resultados de la prueba de reconocimiento de lugar del compuesto ejemplo 61. Se representan los tiempos de exploración transcurridos en los brazos novedosos [N] frente a familiares [O] del laberinto Y). Scop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). p <0,05; +p <0,01; ++p <0,001.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7.
en donde
Aes un heterociclo de cinco o seis miembros;
Bes un carbociclo o heterociclo de seis miembros;
Xes C o N;
Yes C o N;
Zes C o N;
Wes O o S;
R1 es H, alquiloCi-6, halógeno o haloalquiloCi-6;
R2 es H u O;
R3 es H, alquiloC1-6, halógeno, haloalquiloC1-6 o alcoxiC1-6;
R4 es H o alquiloC1-6;
R5 es H o alquiloC1-6;
n y mson independientemente 1 o 2;
- - - es un enlace sencillo o doble;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II),
en donde
Ves C o S;
Zes C o N;
Wes O o S;
R1a es H, alquiloC1-6 o haloalquiloC1-6;
R1b es H, alquiloC1-6, halógeno o haloalquiloC1-6;
R1c es H, alquiloC1-6, halógeno o haloalquiloC1-6 cuando V es C; o R1c está ausente cuando V es S;
R1 es H u O;
R3 es H, alquiloC1-6, halógeno, haloalquiloC1-6 o alcoxiC1-6;
n y m: independientemente 1 o 2;
- - - es un enlace sencillo o doble;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), como se define anteriormente para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina a7.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II), como se define anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina a7.
En un aspecto adicional, los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II), como se define anteriormente, se pueden administrar en combinación con otros compuestos usados para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina a7.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la fabricación de los compuestos de fórmula (II).
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7.
en donde:
Aes un heterociclo de cinco o seis miembros;
Bes un carbociclo o heterociclo de seis miembros;
Xes C o N;
Yes C o N;
Zes C o N;
Wes O o S;
R1 es H, alquiloC1-6, halógeno o haloalquiloC1-6;
R2 es H u O;
R3 es H, alquiloC1-6, halógeno, haloalquiloC1-6 o alcoxiC1-6;
R4 es H o alquiloC1-6;
R5 es H o alquiloC1-6;
n y mson independientemente 1 o 2;
- - - es un enlace sencillo o doble;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La expresión "heterociclo de cinco miembros", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos saturado, insaturado o aromático opcionalmente sustituido que tiene cinco átomos y que incorpora uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (elegidos de nitrógeno, oxígeno o azufre). Ejemplos de restos heterocíclicos de cinco miembros incluyen, aunque sin limitación, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidrofurilo, dihidrofurilo, furilo, tetrahidrotiofenilo, tiofenilo, imidazolidinilo, imidazolilo, pirazolidinilo, pirazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, dioxolanilo, ditiolanilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo. La expresión "heterociclo de seis miembros", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos saturado, insaturado o aromático opcionalmente sustituido que tiene seis átomos y que incorpora uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (elegidos de nitrógeno, oxígeno o azufre). Ejemplos de heterociclos de seis miembros incluyen, aunque sin limitación, piperidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo.
La expresión "carbociclo de seis miembros", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos saturado, insaturado o aromático opcionalmente sustituido que tiene seis átomos de carbono, incluyendo ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y fenilo.
El término "halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento tal cual o como parte de otro grupo, se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "alquiloCi-6", como se usa en el presente documento tal cual o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de carbono incluyendo, aunque sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, sec-butilo y ferc-butilo.
El término "haloalquiloCW, como se usa en el presente documento, se refiere a al menos un halógeno, como se define anteriormente, unido al resto molecular original a través de un "grupo alquiloC1-6", como se define anteriormente. Cuando hay varios halógenos, los halógenos pueden ser idénticos o diferentes y los halógenos pueden estar unidos a diferentes átomos de carbono o varios halógenos pueden estar unidos al mismo átomo de carbono. Los grupos haloalquiloC1-6 incluyen, aunque sin limitación, difluorometilo, trifluorometilo y 2-cloroetilo.
El término "alcoxiC1-6", como se usa en el presente documento, se refiere a un "grupo alquiloCW, como se define anteriormente, unido al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno incluyendo, aunque sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, /-propoxi y ferc-butoxi.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" describe un ingrediente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica, en general es seguro, atóxico y no es biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye aquellos aceptables para uso veterinario, así como para uso farmacéutico en seres humanos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido o una sal de adición de base convencional, que conserva la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y que se puede formar con ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas atóxicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos, tales como, aunque sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácido perclórico y derivadas de diversos ácidos orgánicos, tales como, aunque sin limitación, ácido acético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido glicólico, ácido fenilacético, ácido salicílico, ácido malónico, ácido maleico, ácido oleico, ácido pamoico, ácido palmítico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido glutámico, ácido fumárico y similares. Ejemplos de sales de adición de base son sales derivadas de hidróxidos de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario tales como hidróxido de tetrametilamonio.
El término "hidrato" significa combinaciones no covalentes entre agua y soluto.
El término "solvato" significa combinaciones no covalentes entre disolvente y soluto. Los disolventes incluyen, aunque sin limitación, etanol, 2-propanol, acetonitrilo y tetrahidrofurano.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre y casos en los que no.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado patológico incluye:
a) prevenir el estado patológico, es decir, hacer que los síntomas clínicos del estado patológico no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado patológico, pero que aún no experimenta ni muestra síntomas del estado patológico,
b) inhibir el estado patológico, es decir, detener el desarrollo del estado patológico o sus síntomas clínicos, o
c) aliviar el estado patológico, es decir, provocar una regresión temporal o permanente del estado patológico o sus síntomas clínicos.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7, en donde
A es un heterociclo de cinco miembros, en donde los miembros del anillo se seleccionan del grupo que consiste en carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre;
B es un carbociclo o heterociclo de seis miembros, en donde los miembros del anillo se seleccionan del grupo que consiste en carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre;
X es C;
Y es C;
Z es C o N;
W es O o S;
R1 es H, alquiloC1-6, halógeno o haloalquiloC1-6;
R2 es H u O;
R3 es H, alquiloCi-6, halógeno, haloalquiloCi-6 o alcoxiCi-6;
R4 es H;
R5 es H;
n y mson independientemente 1 o 2;
- - - es un enlace sencillo o doble;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II),
en donde
Ves C o S;
Zes C o N;
Wes O o S;
R1a es H, alquiloC1-6 o haloalquiloC1-6;
R1b es H, alquiloC1-6, halógeno o haloalquiloC1-6;
R1c es H, alquiloC1-6, halógeno o haloalquiloC1-6 cuando V es C; o R1c está ausente cuando V es S;
R2 es H u O;
R3 es H, alquiloC1-6, halógeno, haloalquiloC1-6 o alcoxiC1-6;
n y mson independientemente 1 o 2;
- - - es un enlace sencillo o doble;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde
Ves C o S;
Zes C o N;
Wes O o S;
R1a es H, alquiloC1-4 o haloalquiloC1-4;
R1b es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4;
R1c es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4 cuando V es C; o R1c está ausente cuando V es S;
R2 es H;
R3 es H, alquiloC1-4, halógeno, haloalquiloC1-4 o alcoxiC1-4;
n y mson independientemente 1 o 2;
- - - es un enlace sencillo cuando está unido a R2, y un enlace sencillo o doble dentro del anillo;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde
Ves C o S;
Zes C o N;
Wes O o S;
R1a es H, alquiloC1-4 o haloalquiloC1-4;
R1b es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4;
R1c es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4 cuando V es C; o R1c está ausente cuando V es S;
R2 es H;
R3 es H, alquiloC1-4, halógeno, haloalquiloC1-4 o alcoxiC1-4;
n y mson 1;
- - - es un enlace sencillo cuando está unido a R2, y un enlace sencillo o doble dentro del anillo;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde
Ves C o S;
Zes C o N;
Wes O o S;
R1a es H, alquiloC1-4 o haloalquiloC1-4;
R1b es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4;
R1c es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4 cuando V es C; o R1c está ausente cuando V es S;
R2 es H;
R<3>es H, alquiloC1-4, halógeno, haloalquiloC1-4 o alcoxiC1-4;
n y mson 2;
- - - es un enlace sencillo cuando está unido a R2, y un enlace sencillo o doble dentro del anillo;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde
Ves C o S;
Zes C o N;
Wes O o S;
R1a es H, alquiloC1-4 o haloalquiloC1-4;
R1b es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4;
R1c es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4 cuando V es C; o R1c está ausente cuando V es S;
R2 es H,
R<3>es H, alquiloC1-4, halógeno, haloalquiloC1-4 o alcoxiC1-4;
nes 1;
mes 2;
- - - es un enlace sencillo cuando está unido a R2, y un enlace sencillo o doble dentro del anillo;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde
Ves C o S;
Zes C o N;
Wes O o S;
R1a es H, alquiloC1-4 o haloalquiloC1-4;
R1b es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4;
R1c es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4 cuando V es C; o R1c está ausente cuando V es S;
R2 es O;
R3 es H, alquiloC1-4, halógeno, haloalquiloC1-4 o alcoxiC1-4;
n y mson independientemente 1 o 2;
- - - es un doble enlace cuando está unido a R2, y un enlace sencillo dentro del anillo;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde
Ves C o S;
Zes C o N;
Wes O o S;
R1a es H, alquiloC1-4 o haloalquiloC1-4;
R1b es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4;
R1c es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4 cuando V es C; o R1c está ausente cuando V es S;
R2 es O;
R<3>es H, alquiloC1-4, halógeno, haloalquiloC1-4 o alcoxiC1-4;
n y mson 1;
- - - es un doble enlace cuando está unido a R2, y un enlace sencillo dentro del anillo;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde
Ves C o S;
Zes C o N;
Wes O o S;
R1a es H, alquiloC1-4 o haloalquiloC1-4;
R1b es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4;
R1c es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4 cuando V es C; o R1c está ausente cuando V es S;
R2 es O;
R<3>es H, alquiloC1-4, halógeno, haloalquiloC1-4 o alcoxiC1-4;
n y mson 2;
- - - es un doble enlace cuando está unido a R2, y un enlace sencillo dentro del anillo;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde
Ves C o S;
Zes C o N;
Wes O o S;
R1a es H, alquiloC1-4 o haloalquiloC1-4;
R1b es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4;
R1c es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4 cuando V es C; o R1c está ausente cuando V es S;
R2 es O;
R3 es H, alquiloC1-4, halógeno, haloalquiloC1-4 o alcoxiC1-4;
nes 1;
mes 2;
- - - es un doble enlace cuando está unido a R2, y un enlace sencillo dentro del anillo;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde
Ves C;
Zes C o N;
Wes O;
R1a es H, alquiloC1-6 o haloalquiloC1-6;
R1b es H, alquiloC1-6, halógeno o haloalquiloC1-6;
R1c es H, alquiloC1-6, halógeno o haloalquiloC1-6;
R2 es H u O;
R3 es H, alquiloC1-6, halógeno o haloalquiloC1-6;
n y mson independientemente 1 o 2;
- - - es un enlace sencillo o doble;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde
Ves C;
Zes C o N;
Wes O;
R1a es H, alquiloC1-4 o haloalquiloC1-4;
R1b es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4;
R1c es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4;
R2 es H u O;
R3 es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4;
n y mson independientemente 1 o 2;
- - - es un enlace sencillo o doble;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde
Ves C;
Zes C o N;
Wes O o S;
R1a es H, alquiloC1-4 o haloalquiloC1-4;
R1b es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4;
R1c es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4;
R2 es O;
R3 es H, alquiloC1-4, halógeno, haloalquiloC1-4 o alcoxiC1-4;
n y mson 1;
- - - es un doble enlace cuando está unido a R2, y un enlace sencillo dentro del anillo;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde
Ves C;
Zes C o N;
Wes O o S;
R1a es H, alquiloC1-4 o haloalquiloC1-4;
R1b es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4;
R1c es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4;
R2 es O;
R3 es H, alquiloC1-4, halógeno, haloalquiloC1-4 o alcoxiC1-4;
n y mson 2;
- - - es un doble enlace cuando está unido a R2, y un enlace sencillo dentro del anillo;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde
Ves C;
Zes C o N;
Wes O o S;
R1a es H, alquiloC1-4 o haloalquiloC1-4;
R1b es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4;
R1c es H, alquiloC1-4, halógeno o haloalquiloC1-4
R2 es O;
R3 es H, alquiloC1-4, halógeno, haloalquiloC1-4 o alcoxiC1-4;
nes 1;
mes 2;
- - - es un doble enlace cuando está unido a R2, y un enlace sencillo dentro del anillo;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) seleccionados del grupo de:
6'-fluoro-N-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; 6-cloro-N-[(1 -metil-1 H-indol-5-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroespiro[1 -benzopiran-2,4'-piperidin]-1 '-carboxamida; 6'-cloro-N-[(1-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; 7'-fluoro-N-[(1 -metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1 ]benzopiran]-1 -carboxamida; N-[(1 -metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1 ]benzopiran]-1 -carboxamida;
6-cloro-N-[(1 -metil-1 H-indol-5-il)metil]-3,4-dihidroespiro[1 -benzopiran-2,4'-piperidin]-1 '-carboxamida;
N-[(3-cloro-1-metil-1 H-indol-5-il)metil]-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida;
6'-cloro-N-[(1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida;
6'-fluoro-N-[(1-metil-1 H-indol-5-il)metil]-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida;
6'-fluoro-N-[(1 -metil-1 H-indol-5-il)metil]espiro[azetidin-3,2'-cromen]-1 -carboxamida;
N-[(1 -metil-1 H-indol-5-il)metil]-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1 ]benzopiran]-1 -carboxamida;
6'-cloro-N-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida;
7'-cloro-N-[(2-cloro-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; 7'-cloro-N-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; 7'-fluoro-N-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; N-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-6'-(tritfluorometil)-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida;
N-[(1-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-7'-(trifluorometil)-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida;
N-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-7'-(tritfluorometil)-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida;
6',8'-dicloro-N-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida;
7'-fluoro-4'-oxo-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida;
N-{[2-(difluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-7'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida;
o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II), como se define anteriormente para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina a7.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II), como se define anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina a7.
En una realización, la enfermedad asociada con la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina a7 se selecciona del grupo de trastornos psicóticos, que incluyen, aunque sin limitación, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico debido a una enfermedad general, trastorno psicótico inducido por sustancias o trastorno psicótico no especificado de otro modo; deterioro cognitivo, incluyendo, aunque sin limitación, deterioro cognitivo como resultado de apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia asociada al VIH, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad cerebrovascular u otros estados de demencia y demencia asociada a otros trastornos degenerativos, incluyendo, aunque sin limitación, esclerosis lateral amiotrófica, otras afecciones agudas o subagudas que pueden provocar deterioro cognitivo, incluyendo, aunque sin limitación, delirio, lesión cerebral traumática, demencia senil, deterioro cognitivo leve, síndrome de Down, depresión y déficit cognitivo relacionados con otras enfermedades, y trastornos discinéticos incluyendo, aunque sin limitación, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos o discinesias tardías, depresión y trastornos del estado de ánimo, incluyendo, aunque sin limitación, trastornos y episodios depresivos, trastornos bipolares, trastorno ciclotímico y trastorno bipolar no especificado de otro modo, otros trastornos del estado de ánimo, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias y trastorno del estado de ánimo no especificado de otro modo; trastornos de ansiedad, trastorno de pánico y ataques de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una enfermedad general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, fobias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo; trastornos relacionados con sustancias, incluyendo, aunque sin limitación, trastornos por el uso de sustancias o inducidos por sustancias, incluyendo, aunque sin limitación, trastornos relacionados con alcohol, nicotina, anfetamina, fenciclidina, opioides, cannabis, cocaína, cafeína, alucinógenos, inhalantes, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, polisustancias u otras sustancias; trastornos del sueño, incluyendo, aunque sin limitación, narcolepsia, disomnias, hipersomnia primaria, trastornos del sueño relacionados con la respiración, trastorno del ritmo circadiano del sueño y disomnia no especificada de otro modo; parasomnias, trastorno de terror nocturno, trastorno de sonambulismo y parasomnia no especificada de otro modo; trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental; trastorno del sueño debido a una enfermedad general y trastorno del sueño inducido por sustancias; trastornos metabólicos y alimentarios, incluyendo, aunque sin limitación, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, obesidad, trastorno alimentario compulsivo, trastorno por atracón y trastorno alimentario no especificado de otro modo; diabetesmellitus,colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable; trastornos del espectro autista, incluyendo, aunque sin limitación, trastorno autista, trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno desintegrativo infantil y trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otro modo; trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos de conducta disruptiva, trastorno de oposición desafiante y trastorno de conducta disruptiva no especificado de otro modo; y trastornos de tics, incluyendo, aunque sin limitación, trastorno de Tourette; trastornos de personalidad; disfunciones sexuales tales como trastornos del deseo sexual, trastornos de la excitación sexual, trastornos orgásmicos, trastorno de dolor sexual, disfunción sexual no especificada de otro modo, parafilias, trastornos de identidad de género, infertilidad, síndrome premenstrual y trastornos sexuales no especificados de otro modo; trastornos del sistema respiratorio como tos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación pulmonar, trastornos del sistema cardiovascular tales como insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, hipertensión; inflamación, dolor inflamatorio y neuropático, artritis reumatoide, osteoartritis, alergia, sarcoidosis, psoriasis, ataxia, distonía, lupus eritematoso sistémico, manía, síndrome de las piernas inquietas, parálisis supranuclear progresiva, epilepsia, mioclono, migraña, amnesia, síndrome de fatiga crónica, cataplejía, isquemia cerebral, esclerosis múltiple, encefalomielitis, descompensación horaria, angiopatía amiloide cerebral y septicemia.
En una realización, la enfermedad asociada con la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina a7 se selecciona del grupo de deterioro cognitivo, esquizofrenia y autismo.
La invención se refiere además a politerapias en donde un compuesto de la invención o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención se administra con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las afecciones indicadas previamente. Dichos agentes terapéuticos se pueden seleccionar entre: inhibidores de la acetilcolinesterasa, agonistas o antagonistas del receptor de NMDA, anticuerpos antiamiloide, incluyendo anticuerpos monoclonales humanizados antiamiloide, inhibidores o moduladores de la betao gamma-secretasa, inhibidores de la fosforilación de tau, moduladores de la conformación de ApoE4, Inhibidores de p25/CDK5, antagonistas de los receptores NK1/NK3, inhibidores de COX-2, inhibidores de LRRK2, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, AINE, vitamina E, inhibidores del transporte de glicina, antagonistas del sitio de glicina, agonistas de LXR p, moduladores del receptor de andrógenos, bloqueadores de la formación de oligómeros Ap, antagonistas de NR2B, compuestos antinflamatorios, agonistas de PPAr gamma, antagonistas o agonistas inversos del receptor CB-1, agonistas de CB-2, antagonistas de VR-1, antagonistas del receptor de bradicinina Bl, bloqueadores y antagonistas de los canales de sodio, inhibidores de NOS, antibióticos, secretagogos de la hormona del crecimiento, compuestos que abren los canales de potasio, agonistas de AMPA o moduladores de AMPA, inhibidores de GSK3, agonistas nicotínicos neuronales, ligandos de MARK, agonistas o PAM de mAChR M1 o M4, antagonistas o NAM o PAM de mGluR2, antagonistas de mGluR5, agonistas alfa adrenérgicos, ligandos de ADAM-10, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, antagonistas y agonistas de orexina, agonistas y antagonistas de procineticina, antagonistas de los canales de calcio de tipo T, triazolopiridinas, benzodiazepinas, barbitúricos, antagonistas de 5 -HT1A, antagonistas de 5 -HT2, agonistas de 5 -HT4, antagonistas de 5-HT6, antagonistas y agonistas inversos del receptore de histaminas H3, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE9, inhibidores de PDE10, inhibidores de HDAC, antagonistas de KCNQ, agonistas inversos de GABA<a>, potenciadores de la señalización de GABA, agonistas de GABA, NAM o PAM de la subunidad alfa5 del receptor GABA<a>, antipsicóticos, inhibidores de la MAO-B, inhibidores del transporte de dopamina, inhibidores del transporte de noradrenalina, agonistas y agonistas parciales de D2, anticolinérgicos, inhibidores de COMT, antagonistas del receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, agentes neurolépticos, loxapina, sulpirida y risperidona, levodopa, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de MMP, agentes trombolíticos, analgésicos opioideos, pramipexol, ropinirol, factor inhibidor de neutrófilos, SSRI o SSNRI, antidepresivos tricíclicos, moduladores de norepinefrina, litio, valproato, gabapentina, pregabalina, rizatriptán, zolmitriptán, naratriptán y sumatriptán.
En una realización, los agentes terapéuticos se seleccionan del grupo de inhibidores de la acetilcolinesterasa, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores de la beta-secretasa, antipsicóticos, NAM o PAM de subunidad alfa5 del receptor GABA<a>, antagonistas del receptor de histaminas H3, antagonistas del receptor 5-HT6, agonistas o PAM de mAChR M1 o M4, antagonistas o NAM o PAM de mGluR2, y levodopa.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para la fabricación de los compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la siguiente ruta de reacción:
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se sintetizaron de acuerdo con las rutas y esquemas sintéticos descritos a continuación.
A lo largo de la memoria descriptiva, las fórmulas generales se indican con números romanos (I), (II), (III), etc.Esquema 1
Esquema 1
Se hace reaccionar un derivado de acetofenona de fórmula (III)
- en donde el significado de R3 se describe anteriormente para el compuesto de fórmula (II) - con un derivado de cetona alifático cíclico que contiene nitrógeno, de fórmula (IV)
- en donde el significado de n y m se describe anteriormente para el compuesto de fórmula (II) - en dos etapas separadas mediante la fórmula (VII)
- en donde el significado de n y m se describe anteriormente para el compuesto de fórmula (II) - o directamente en una etapa para proporcionar el compuesto de espirocromanona de fórmula (V)
- en donde el significado de R3, n y m es como se describe anteriormente para la fórmula (II) - que luego se hace reaccionar con
a.) cloruro de hidrógeno para proporcionar el derivado de sal de espirocromanona de fórmula (VI)
- en donde el significado de R3, n y m es como se describe anteriormente para la fórmula (II) - o
b.) hidruros complejos para proporcionar el derivado de espirocromanol apropiado de fórmula (VIII)
- en donde el significado de R3, n y m es como se describe anteriormente para la fórmula (II) - luego, el compuesto de fórmula (VIII) se reduce con trietilfosfina para proporcionar el derivado de 3,4-dihidroespirocromeno/espirocromeno de fórmula (IX)
- en donde el significado de R3, n y m es como se describe anteriormente para la fórmula (II).
Esquema 2
Luego, el derivado así obtenido de fórmula (IX) o fórmula (VI) se hace reaccionar con los derivados de amina heterocíclicos de fórmula (X)
- en donde el significado de R1a, R1b, R1c, V y Z es como se describe anteriormente para la fórmula (II) - proporcionando el derivado de carbamida/tiocarbamida de fórmula (II).
- en donde el significado de R1a, R1b, R1c, R2, R3, V, Z, n, m y W es como se describe anteriormente para la fórmula (II).
La síntesis de espirocroman-4-ona protegida de fórmula (V) se puede realizar por diferentes rutas:
a) La condensación de derivados de acetofenona de fórmula (III) con derivados de cetona alifáticos cíclicos que contienen nitrógeno, de fórmula (IV) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente adecuado, por ejemplo, metanol, preferiblemente en presencia de pirrolidina. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en el punto de ebullición del disolvente. El tiempo de reacción necesario es de 15-20 horas. Las reacciones van seguidas de cromatografía en capa fina. La mezcla de reacción se enfría mediante evaporación del disolvente. El producto de fórmula (V) se aísla mediante extracción con un disolvente orgánico adecuado, o mediante filtración, después de eliminar el disolvente orgánico, o mediante cromatografía en columna.
b) La reacción de un derivado de acetofenona de fórmula (III) con derivados de cetona alifáticos cíclicos que contienen nitrógeno, de fórmula (IV) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, preferiblemente en presencia de una base fuerte, por ejemplo, diisopropilamida de litio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de -20 °C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción necesario es de 3-4 horas. El progreso de la reacción se sigue mediante cromatografía en capa fina. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio. El producto de fórmula (VII) se aísla mediante extracción con un disolvente orgánico adecuado y mediante filtración, después de eliminar el disolvente orgánico.
La deshidrociclación de los derivados de fórmula (VII) se lleva a cabo preferiblemente en disolventes adecuados, en presencia de, por ejemplo, anhídrido trifluoroacético y DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).
A menos que se especifique lo contrario, un experto en la técnica puede seleccionar fácilmente los disolventes, la temperatura y otras condiciones de reacción. Se proporcionan procedimientos específicos en la sección de ejemplos. Las reacciones se pueden procesar adicionalmente de una manera convencional, por ejemplo, eliminando el disolvente del residuo y purificando adicionalmente de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica, que incluyen, aunque sin limitación, cristalización, extracción, trituración y cromatografía.
Las sales de espirocroman-4-ona desprotegidas deseadas de fórmula (VI) se pueden obtener usando diferentes metodologías de la técnica anterior. Preferiblemente se lleva a cabo en EtOAc con ácido clorhídrico en el intervalo de 0 °C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción necesario es de 2-3 horas. El progreso de la reacción se sigue por cromatografía en capa fina y el producto se aísla por filtración.
La reducción de los derivados de fórmula (V) (grupo carbonilo de espirocetona) se lleva a cabo preferiblemente en disolventes adecuados, por ejemplo, etanol con NaBH4. El progreso de la reacción se sigue mediante TLC. El espirocroman-4-ol en bruto se aísla eliminando el disolvente, luego el residuo se reparte entre DCM y agua y se evapora la fase orgánica para obtener el compuesto del título, que se usa sin purificación en la siguiente etapa.
La desoxigenación reductora de los derivados de espirocroman-4-ol de fórmula (VIII) se logra mediante el conocido método reductor denominado "hidrogenación iónica": mediante el tratamiento de los derivados hidroxi con el sistema de Et3SiH/CF3COOH a 90 °C durante 6-18 horas. El progreso de la reacción se sigue mediante cromatografía en capa fina. La mezcla de reacción se evapora, el residuo se trata con solución saturada de NaHCO3, y el producto de fórmula (IX) se aísla mediante extracción con un disolvente orgánico adecuado.
La mayoría de los derivados de amina primaria de fórmula (X) están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse a partir de materiales de partida y reactivos disponibles comercialmente por un experto en la técnica usando diferentes métodos descritos en la técnica anterior. La síntesis de algunos nuevos derivados de amina de fórmula (X) se describe en la sección de ejemplos.
Los compuestos de fórmula (II) anterior se pueden preparar mediante la activación de los compuestos de amina primaria apropiados de fórmula (X) usando procedimientos y reactivos convencionales, por ejemplo, CDI (1,1'-carbonildiimidazol), cloroformiatos o 1,1'- tiocarbonildiimidazol en disolventes adecuados, por ejemplo, DCM en atmósfera de argón, seguido de la adición del reactante (fórmula (VI) o fórmula (IX)). La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0 °C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción necesario es de 15-20 horas. El progreso de las reacciones se sigue mediante cromatografía en capa fina. El tratamiento de la mezcla de reacción se puede llevar a cabo mediante diferentes métodos, normalmente se inactiva mediante la adición de agua. El producto se aísla mediante extracción con un disolvente orgánico adecuado y se purifica mediante cristalización o cromatografía en columna.
La presente divulgación incluye dentro de su alcance todas las posibles formas marcadas isotópicamente de los compuestos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarticular, intratecal, intraperitoneal, intraventricular directa, intracerebroventicular, intramedular, inyección o infusión intracisternal, inyección o implante subcutáneo), oftálmica, nasal, vaginal, rectal, sublingual y tópica y pueden formularse, solos o juntos, en formulaciones unitarias de dosificación adecuadas que comprenden excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para cada vía de administración.
Como alternativa, se pueden administrar los compuestos de manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente en la zona renal o cardiaca, a menudo en una formulación de liberación modificada. Además, se puede administrar el fármaco en un sistema de administración de fármaco dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de tejido. Los liposomas se absorben selectivamente por el órgano diana.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención normalmente contienen de 0,01 a 500 mg del ingrediente activo en una sola unidad de dosificación. Sin embargo, es posible que la cantidad del ingrediente activo en algunas composiciones supere los límites superior o inferior definidos anteriormente.
Los compuestos se pueden administrar en una pauta de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día.
Este nivel de dosificación y pauta se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente en particular pueden variarse y dependerán de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el hospedador sometido a tratamiento.
Como un aspecto adicional de la invención, se proporciona la fabricación farmacéutica de medicamentos que contienen los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular como diferentes formas farmacéuticas de dosificación, incluyendo, aunque sin limitación, formas de dosificación orales sólidas como comprimidos (por ejemplo, bucales, sublinguales, efervescentes, masticables, bucodispersables, liofilizadas), cápsulas, pastillas para chupar, pastillas, píldoras, películas bucodispersables, gránulos, polvos; formas de dosificación orales líquidas, incluyendo, aunque sin limitación, soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes, elixires y gotas orales; formas de dosificación parenterales, incluyendo, aunque sin limitación, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones subcutáneas; otras formas de dosificación, incluyendo, aunque sin limitación, colirios, preparaciones oculares semisólidas, gotas o aerosoles nasales, formas de dosificación transdérmicas, supositorios, cápsulas rectales, soluciones rectales, emulsiones y suspensiones, etc.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar de cualquier manera convencional, por ejemplo, por procesos de mezcla, disolución, emulsión, suspensión, confinamiento, liofilización, extrusión, laminado, moldeo en película, granulado, molienda, encapsulación, fabricación de grageas o formación de comprimidos.
Por tanto, las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la presente invención se pueden formular de cualquier manera convencional usando uno o más excipientes fisiológicamente aceptables. Se puede usar cualquiera de las técnicas y excipientes bien conocidos según sea adecuado y como se entienda en la técnica.
Los excipientes adecuados para la preparación de las formas de dosificación se pueden seleccionar de las siguientes categorías, que incluyen, aunque sin limitación, rellenos de comprimidos y cápsulas, aglutinantes de comprimidos y cápsulas, agentes modificadores de la liberación, desintegrantes, deslizantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes aromatizantes, agentes de recubrimiento, tensioactivos, antioxidantes, agentes tamponantes, agentes formadores de complejos, agentes emulsionantes, coadyuvantes de liofilización, agentes microencapsulantes, bases para pomadas, potenciadores de la penetración, agentes solubilizantes, disolventes, bases para supositorios y agentes de suspensión.
En una realización, la invención se refiere al uso de excipientes específicos que pueden mejorar la solubilidad, disolución, penetración, absorción y/o biodisponibilidad del ingrediente o ingredientes activos, incluyendo, aunque sin limitación, polímeros hidrófilos, excipientes de extrusión termofusibles, tensioactivos, agentes tamponantes, agentes formadores de complejos, agentes emulsionantes, coadyuvantes de liofilización, superdisgregantes, agentes microencapsulantes, potenciadores de la penetración, agentes solubilizantes, codisolventes y agentes de suspensión. Los ingredientes descritos anteriormente y las diferentes rutas de fabricación son meramente representativos. También se pueden usar otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares bien conocidos en la técnica.Ejemplos
La invención se define adicionalmente en los siguientes ejemplos. Debe entenderse que los ejemplos se dan solo a modo de ilustración. A partir del análisis anterior y los ejemplos, un experto en la técnica puede determinar las características esenciales de la invención y puede realizar diversos cambios y modificaciones para adaptar la invención a diversos usos y condiciones. Como resultado, la invención no está limitada por los ejemplos ilustrativos expuestos a continuación, sino más bien definida por las reivindicaciones adjuntas.
En general, los compuestos de fórmula (I) y fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el conocimiento general de un experto en la técnica y/o usando los métodos expuestos en las secciones de ejemplo y/o intermedio que siguen. Un experto en la técnica puede seleccionar fácilmente disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción. Los materiales de partida están disponibles comercialmente y/o los prepara fácilmente un experto en la técnica.
La presente invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
En los siguientes ejemplos, "temperatura ambiente" indica una temperatura en el intervalo de 20 °C a 25 °C.
Las abreviaturas usadas en los ejemplos específicos tienen los siguientes significados:
AcOH ácido acético
abs. absoluto
ac. acuoso
atm. atmósfera
Boc2O dicarbonato de di-íerc-butilo
BH3.THF solución compleja de borano y tetrahidrofurano
CDI 1,1'-carbonildiimidazol
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE 1,2-dicloroetano
MCD diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMF N,N'-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EtOAc acetato de etilo
Et3SiH trietilsilano
ESI ionización por electropulverización
HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinaetanosulfónico)
HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento
LC-MS cromatografía de líquidos acoplada a espectroscopia de masas
MeOH metanol
n-BuLi solución de n-butil-litio
NMP N-metil-2-pirrolidona
PCC clorocromato de piridinio
sat. saturado
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía en capa fina
Intermedio 1
Clorhidrato de 6'-cloro-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1 ]benzopiran]-4'-ona
Etapa 1: 6'-cloro-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3.2'-[1 lbenzopiranl-1 -carboxilato de tere-butilo
Una solución de 3,42 g (20 mmol) de 3-oxoazetidin-1-carboxilato de tere-butilo, 3.41 g (20 mmol) de 1-(5-cloro-2-hidroxifenil)etan-1 -ona y 1,42 g (1.67 ml. 20 mmol) de pirrolidina en metanol (20 ml) se mantuvo a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, el residuo pardo se disolvió en diclorometano (120 ml) y se repartió con HCl 1 N, luego la capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con DCM:MeOH para producir 3,02 g (46 %) del compuesto del título.
Etapa 2: Clorhidrato de 6'-cloro-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[11benzopiran1-4'-ona
A la solución de 3,0 g (8,9 mmol) de 6'-cloro-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxilato de tere-butilo (de la etapa previa) en EtOAc (30 ml), se le añadió ácido clorhídrico al 20 % en EtOAc (30 ml) a 0 °C en 10 minutos. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Luego la mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 15 ml. al vacío, y se diluyó con éter dietílico (20 ml). El cristal pardo claro precipitado se separó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó para producir 2,0 g (90 %) del compuesto del título.
Los compuestos de la tabla 1 se prepararon a partir de la acetofenona apropiada y una cetona alifática cíclica que contiene nitrógeno en presencia de pirrolidina de acuerdo con el método descrito para el intermedio 1.
Tabla 1
Intermedio 18
Clorhidrato de 3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-pirano[3,2-b]piridin]-4'-ona
Etapa 1: 4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-pirano[3,2-blpiridin1-1 -carboxilato de tere-butilo
Una solución de 1 -(3-hidroxipiridin-2-il)etanona (160 mg; 1,17 mmol), N-tere-butoxicarbonil-3-azetidinona (205 mg, 1,2 mmol) y pirrolidina (0,1 ml, 1,2 mmol) en tolueno (4 ml) se agitó a reflujo durante 28 horas. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla se concentró al vacío y el residuo de color pardo oscuro obtenido se repartió entre EtOAc (30 ml) y ácido clorhídrico 1 N (10 ml). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (2 x 20 ml), solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y salmuera (20 ml). El residuo, obtenido después de la evaporación del disolvente, se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando n-hexano al 30 % en EtOAc como eluyente, para producir 100 mg (29 %) del compuesto del título.
Etapa 2: Clorhidrato de 3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-pirano[3,2-b1piridin1-4'-ona
A la solución de 113 mg (0,389 mmol) de 4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-pirano[3,2-b]piridin]-1-carboxilato de tere-butilo (de la etapa previa) en EtOAc (2 ml), se le añadió ácido clorhídrico al 20 % en EtOAc (2 ml) a 0 °C en 10 minutos. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Luego la mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 15 ml al vacío, y se diluyó con éter dietílico (3 ml). El cristal pardo claro precipitado se separó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó para producir 80 mg (91 %) del compuesto del título.
Intermedio 19
Clorhidrato de 7'-fluoro-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-4'-ona
Etapa 1: 3-[2-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2-oxoetil1-3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de tere-butilo
A una solución de diisopropilamina (17,7 ml, 125 mmol) en THF (50 ml) enfriada hasta -15 °C, se le añadió gota a gota n-BuLi 2,5 M en hexano (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a -15 °C durante 30 minutos. Luego se añadió gota a gota una solución de 8,96 g (58,14 mmol) de 4'-fluoro-2'-hidroxiacetofenona en THF (50 ml) y la mezcla se agitó a -15 °C durante 1 hora y luego se trató con una solución de 3-oxoazetidin-1-carboxilato deterebutilo(12,9 g, 75,6 mmol) en THF (50 ml) gota a gota durante 20 minutos, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de solución saturada de NH4Cl (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 90 ml), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (120 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter diisopropílico (50 ml), los cristales blancos precipitados se separaron por filtración, se lavaron con éter diisopropílico y se secaron para producir 16,79 g (89 %) del compuesto del título.
Etapa 2: 7'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[11benzopiran1-1 -carboxilato de tere-butilo
A una solución de 14,2 g (43,6 mmol) de 3-[2-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2-oxoetil]-3-hidroxiazetidin-1-carboxilato deterebutiloen piridina seca (35 ml), se le añadió gota a gota 14,48 g (9,58 ml, 68,12 mmol) de anhídrido trifluoroacético en atmósfera de nitrógeno a -10 °C. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 a 2 horas. Luego la mezcla de reacción se diluyó con etanol (80 ml) y se trató con 49 g (48 ml) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Durante la adición, la temperatura de la mezcla se elevó hasta 50 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc (160 ml) y se lavó con agua (2 x 80 ml), HCl 1 N (80 ml), solución de NaHCÜ31 M (80 ml) y salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con una mezcla de éter dietílico y n-hexano (1:1,40 ml), los cristales blancos precipitados se separaron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron para producir 4,9 g (36 %) del compuesto del título.
Las aguas madre evaporadas se cromatografiaron sobre gel de sílice eluyendo con CH2G 2 para producir 2,05 g adicionales (15 %) del compuesto del título.
Etapa 3: Clorhidrato de 7'-fluoro-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[11benzopiran1-4'-ona
A la solución de 6,05 g (19,7 mmol) de 7'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[11benzopiran1-1-carboxilato de tere-butilo (de la etapa previa) en EtOAc (60 ml), se le añadió HCl al 20 % en EtOAc (60 ml) a 0 °C durante 10 minutos. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Luego el volumen de la mezcla de reacción se redujo hasta 15-20 ml al vacío, y se diluyó con éter dietílico (30 ml). Los cristales blancos precipitados se separaron por filtración, se lavaron con éter dietílico y se secaron para producir 4,53 g (94 %) del compuesto del título.
Intermedio 20
3',4'-Dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopirano
Etapa 1.4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[11benzopiran1-1 -carboxilato de tere-butilo
Este intermedio se preparó a partir de la 2-hidroxi-acetofenona apropiada y 3-oxoazetidin-1-carboxilato de tere-butilo con pirrolidina de acuerdo con el método descrito para el Intermedio 1.
Etapa 2. 4'-hidroxi-3'.4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[11benzopiran1-1-carboxilato de tere-butilo
A la solución de 400 mg (1,38 mmol) de 4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxilato deterebutiloen MeOH (5 ml). se ale añadió NaBH4 (52.3 mg. 1.38 mmol) en porciones enfriando con agua helada. Después de la adición. la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 4 horas. Luego la mezcla de reacción se concentró al vacío. y el residuo se disolvió en EtOAc (15 ml). se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío. para producir 320 mg (79 %) del compuesto del título. El espirocroman-4-ol en bruto obtenido se usa en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa 3. 3'.4'-Dihidroespiro[azetidin-3.2'-[11benzopirano
A la solución de 4'-hidroxi-3'.4'-dihidroespiro[azetidin-3.2'-[11benzopiran]-1-carboxilato de tere-butilo (292 mg. 1 mmol) en ácido trifluoroacético (4 ml) se le añadió Et3SiH (450 mg. 4 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 16 horas. Luego la mezcla de reacción se concentró al vacío. y el residuo se disolvió en agua y el pH se ajustó a 9 mediante la adición de una solución de NaOH 1.5 N. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3x). los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. para producir 80 mg (50 %) del compuesto del título. El derivado de 3.4-dihidroespirocromeno en bruto obtenido se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Los compuestos de la tabla 2 se prepararon a partir de la secuencia de reacción apropiada de espirocroman-4-ona. espirocroman-4-ol. 3.4-dihidroespirocromeno mediante los métodos descritos para el intermedio 20.
Tabla 2
Se usaron los intermedios 24 y 25 originados a partir de la reacción de desoxigenación reductora de 6'-fluoro-4'-hidroxi-3'.4'-dihidroespiro[azetidin-3.2'-[11benzopiran]-1-carboxilato de tere-butilo en la siguiente etapa sin separación.
Intermedio 26
(1 H-indol-5-il)metanamina
El compuesto está disponible comercialmente en Sigma Aldrich (n.° de catálogo: 655864).
Intermedio 27
(1 -Metil-1 H-indol-5-il)metanamina
El compuesto está disponible comercialmente en Maybridge (n.° de catálogo: CC41413DA).
Intermedio 28
(2-Metil-1 H-indol-5-il)metanamina
El compuesto está disponible comercialmente en Enamine (n.° de catálogo: EN300-209649).
Intermedio 29
(2-Cloro-1H-indol-5-il)metanamina
Etapa 1: 3,3-dibromo-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbonitrilo
A una solución agitada de 1 H-indol-5-carbonitrilo (7,10 g; 50 mmol, Combi-Blocks) en ferc-butanol (250 ml), se le añadió gota a gota (20 min) bromo (42,5 g; 13,5 ml, 275 mmol) a 25 °C y se agitó durante 1,5 horas. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este residuo se diluyó con EtOAc (400 ml) y se añadió agua (75 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se agitó con éter diisopropílico (100 ml) durante 30 minutos. Los cristales precipitados se separaron por filtración, se lavaron con éter diisopropílico y se secaron para producir 12,89 g (81 %) del compuesto del título como un sólido pardo rojizo.
Etapa 2: 2-Oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbonitrilo
A una suspensión de 3,3-dibromo-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbonitrilo (12,89 g; 40,8 mmol) en AcOH (270 ml), se le añadió en porciones polvo de Zn (16,3 g; 250 mmol) (aprox. 2 g cada una). No se permitió que la temperatura de la mezcla aumentara por encima de 35 °C y se agitó durante 2 horas a 30 °C. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Este residuo se suspendió en EtOAc (300 ml), se filtró, el sólido se agitó nuevamente con EtOAc (150 ml) y luego se separó por filtración. La capa orgánica combinada se concentró al vacío. El residuo se agitó con solución de HCl 1 N (100 ml) durante 1 hora, se separó por filtración, se lavó con agua (2 x 5 ml) y se secó para producir 3,86 g (60 %) del compuesto del título.
Etapa 3: 2-cloro-1 H-indol-5-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 2-oxoindolin-5-carbonitrilo (5,8 g; 36,9 mmol) en DCE (23 ml), se le añadió POCl3 (11,5 g, 6,95 ml; 74,79 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 30 minutos a 90 °C. Después de enfriar la reacción, se añadió imidazol (2,75 g, 44,55 mmol) y se calentó adicionalmente a 90 °C durante 2 horas. Después de completarse, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (110 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (30 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con THF:n-hexano 9:1 para producir 4,58 g (70 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 4: (2-Cloro-1 H-indol-5-il)metanamina
A una solución agitada de 2-cloro-1 H-indol-5-carbonitrilo (4,48 g; 25,3 mmol) en THF seco (23 ml), se le añadió LiAlH4 (1 M en THF; 45 ml; 45 mol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 65 °C durante 2 horas. La TLC mostró formación del producto. La mezcla de reacción se inactivó con EtOAc (20 ml) a 0 °C y se añadió gota a gota solución sat. ac. De Na2SO4 (15 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó minuciosamente con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cristalización en EtOAc (50 ml) para dar 3,9 g (85 %) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
Intermedio 30
(3-Cloro-1 -metil-1 H-indol-5-il)metanamina
A una solución agitada de (1 -metil-1 H-indol-5-il)metanamina (640 mg; 3,995 mmol) y DIPEA (1,03 g; 1,39 ml, 7,98 mmol) en CH2G 2 (40 ml), se le añadió una solución de dicarbonato de di-fere-butilo (Boc2O) (1,74 g; 7,97 mmol) en CH2G 2 (10 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC mostró formación del producto. La mezcla de reacción se diluyó con CH2G 2 (20 ml) y se lavó con agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar 786 mg (76 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 2: W-(3-cloro-1-metil-1 H-indol-5-il)metil1carbamato de tere-butilo
A una solución agitada de n-[(1-metil-1 H-indol-5-il)metil]carbamato detere-butilo(160 mg; 0,615 mmol) en CH2Cl2(4 ml), se le añadió W-clorosuccinimida (82 mg; 0,61 mmol) a 0 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La TLC mostró formación del producto. La mezcla de reacción se diluyó con CH2G 2 (20 ml), y se lavó con agua (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar 145 mg (80 %) del compuesto del título como un aceite.
Etapa 3: (3-Cloro-1 -metil-1 H-indol-5-il)metanamina
A la solución de W-[(3-cloro-1-metil-1 H-indol-5-il)metil]carbamato detere-butilo(72 mg, 0,244 mmol) en CH2G 2 seco (3 ml), se le añadió CF3COOH (300 mg; 0,2 ml, 3 mmol) a 0-2 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completarse la reacción (controlada por TLC) la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH2G 2 (20 ml), el pH se ajustó a 10 mediante la adición de una solución de NaOH 1 N (enfriando), la fase acuosa se extrajo con CH2G 2 (3 x 15 ml), la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con MeOH al 10 % en CH2G 2, para dar 49 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.Intermedio 31
(3-fluoro-1-metil-1 H-indol-5-¡l)metanam¡na
Etapa 1: 1 -Metil-1 H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 1 H-indol-5-carbonitrilo (2,09 g, 14,7 mmol) en DMF (16 ml), se le añadió NaH (840 mg, 60 por ciento en aceite, 21 mmol) con agitación vigorosa a 0 °C en atmósfera de argón. La solución se agitó durante 30 minutos y después se añadió yodometano (9,12 g, 4 ml, 63 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se interrumpió con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 120 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío, y se evaporó el tolueno seco del residuo para dar 2,3 g del compuesto del título como un sólido blanquecino, usado en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa 2: 1 -Metil-2.3-dioxo-2.3-dihidro-1 H-indol-5-carbonitrilo
A la solución de 1-metil-1H-indol-5-carbonitrilo (1,38 g, 8,83 mmol) en acetonitrilo (40 ml), se le añadió PCC (7,6 g, 35,2 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 7 horas. Después de completarse la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se repartió entre H2O y EtOAc. La parte insoluble se separó por filtración, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluida con CH2Cl2 para dar 760 mg del compuesto del título como un sólido naranja.
Etapa 3: 3.3-Difluoro-1-metil-2-oxo-2.3-dihidro-1 H-indol-5-carbonitrilo
A la solución de trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (Desoxofluor, 50 % en tolueno, 5 ml, 10 mmol) se le añadió 1 -metil-2,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbonitrilo (502 mg, 2,7 mmol) en atmósfera de argón, luego se le añadió 25 pl de EtOH abs. y la mezcla se calentó a 90 °C durante 1 hora.
La reacción se interrumpió con MeOH (1 ml) y se diluyó con CH2Cl2 (100 ml), luego la mezcla se vertió sobre solución saturada fría de Na2SO4 y el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo mediante un gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexano para dar 322 mg del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 4: (3-fluoro-1 -metil-1 H-indol-5-il)metanamina
A la solución de 3,3-difluoro-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-carbonitrilo (510 mg, 2,45 mmol) en THF seco (10 ml), se le añadió BH3THF (1 M en THF) (7,5 ml, 7,5 mmol) a 0-2 °C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completarse la reacción (controlada por TLC), se añadió MeOH (10 ml) enfriando y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (25 ml), luego con salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con MeOH al 10 % en CH2Cl2 para dar 70 mg del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
Intermedio 32
{1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡rid¡n-5-¡l}metanam¡na
El compuesto 5-bromo-1 H-pirrolo[2.3-¿>]piridina está disponible comercialmente en Combi Blocks (n.° de catálogo: IN-0206) y la azaindolamina deseada se prepara en una secuencia de etapas ilustrada anteriormente.
Etapa 1: 1 H-Pirrolo[2.3-b]piridin-5-carbonitrilo
El intermedio se prepara como se describe en el documento EP 1782811 A1 (EISAI R&D MAN CO LTD).
Etapa 2: 1 -Metil-1 H-pirrolo[2.3-b]piridin-5-carbonitrilo
El intermedio se prepara como se describe en el documento WO 2009/155017 A2 (MERCK & CO INC).
Etapa 3: {1-Metil-1 H-pirrolo[2.3-¿>]piridin-5-il!metanamina
El intermedio se prepara como se describe en el documento WO 2012/042915 A1 (RAQUALIA PHARMA INC).Intermedio 33
{3-Cloro-1-met¡l-1H p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡l}metanam¡na
El compuesto 5-bromo-1 H-pirrolo[2.3-¿>]piridina está disponible comercialmente en Combi Blocks (n.° de catálogo: IN-0206) y el derivado de 3-cloroazaindol deseado se prepara en una secuencia de etapas ilustrada anteriormente. Etapa 1: 1 H-Pirrolo[2.3-b]piridin-5-carbonitrilo
El intermedio se prepara como se describe en el documento EP 1782811 A1 (EISAI R&D MAN CO LTD)
Etapa 2: 1 -Metil-1 H-pirrolo[2.3-¿>lpiridin-5-carbonitrilo
El intermedio se prepara como se describe en el documento WO 2009/155017 A2 (MERCK & CO INC)
Etapa 3: 3-Cloro-1 -metil-1 H-pirrolo^^-fobiridin^-carbonitrilo
A una solución de 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (600 mg, 3,69 mmol) en DMF (14 ml),se leañadió N-clorosuccinimida (502 mg, 3,76 mmol) con agitación vigorosa a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completarse la reacción (controlada por TLC), la mezcla se concentró al vacío (se evaporó el tolueno seco del residuo varias veces). El residuo se disolvió en una mezcla de éter dietílico - EtOAc (1:1 ,40 ml) y se lavó con agua (3 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 670 mg del compuesto del título, usado en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa 4: {3-Cloro-1 -metil-1 H-pirrolo^^-fobiridin^-iflmetanamina
El intermedio se prepara como se describe en el documento WO 2012/042915 A1 (RAQUALIA PHARMA INC).Intermedio 34
{3-Bromo-1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-5-¡l}metanam¡na
Etapa 1-2:
Los intermedios se prepararon en una secuencia de etapas descrita para el intermedio 33, mediante los mismos métodos que se describen en el documento EP 1782811 A1 (EISAI R&D MAN CO LTD) y el documento WO 2009/155017 A2 (MERCK & CO INC).
Etapa 3: 3-Bromo-1 -metil-1 H-pirrolo^^-fobiridin^-carbonitrilo
A una solución de 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-fo]piridin-5-carbonitrilo (358 mg, 2,28 mmol) en CH2Cl2 (6,5 ml), se le añadió n-bromosuccinimida (446 mg, 2,51 mmol) con agitación vigorosa a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completarse la reacción (controlada por TLC), la mezcla se diluyó con CH2Cl2 (25 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 670 mg del compuesto del título, usado en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa 4: {3-Bromo-1 -metil-1 H-pirrolo^^-fobiridin^-iflmetanamina
El intermedio se prepara como se describe en el documento WO 2012/042915 A1 (RAQUALIA PHARMA INC).Intermed¡o 35
{1,2-D¡met¡l-1 H-p¡rrolo[2,3-fo]p¡r¡d¡n-5-¡l}metanam¡na
Etapa 1: 6-amino-5-vodopiridin-3-carbonitrilo
A una solución de 2-amino-5-cianopiridina (500 mg, 4,2 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (574 mg, 386 ul, 1,2 equivalentes molares). A temperatura ambiente, se añadió N-yodosuccinimida (1,04 g, 4,62 mmol, 1,1 equivalentes molares) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 horas. La conversión completa se indicó mediante TLC. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el producto se precipitó añadiendo la mezcla de reacción a agua. Después de la neutralización con Na2S2O3 y NaOH 1 N, el compuesto del título (660 mg) se recogió mediante filtración como un sólido pardo. Se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa 2: 6-amino-5-(prop-1 -in-1 -il)piridin-3-carbonitrilo
A la mezcla desgasificada de 6-amino-5-(prop-1-in-1-il)piridin-3-carbonitrilo (329 mg, 1,34 mmol), bis'(trifenilfosfina)dicloropaladio (0) (95 mg, 0,134 mmol), yoduro de cobre (I) (128 mg, 0,671 mmol) y trietilamina (976 mg, 1,34 ml, 9,64 mmol) en THF abs. (18 ml) se le añadió una solución de propina (3-4 % en THF; 13,2 ml) a través del tabique a 0-5 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0-5 °C y luego durante 18 horas más a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de solución de NH4CL El sólido se eliminó por filtración y la torta se lavó con CH2Cl2. La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con EtOAc al 40 % en ciclohexano para dar 150 mg del compuesto del título como un sólido amarillo (71 %).
Etapa 3: 2-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo
A una solución de 6-amino-5-(prop-1 -in-1 -il)piridin-3-carbonitrilo (300 mg, 1,91 mmol) en DMF (5 ml), se le añadióterc-butóxido de potasio (428 mg, 3,82 mmol, 2 equivalentes molares). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 5,5 horas. La conversión completa se indicó mediante TLC. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 279 mg (93 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. Se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa 4: 1 ■2-Dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo
A la solución de 2-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbonitrilo (279 mg, 1,78 mmol) en DMF (7,5 ml), se le añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) (92 mg, 2,31 mmol, 1,3 equivalentes molares) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos, luego se añadió gota a gota yodometano (380 mg, 167 ul) en DMF (1,5 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La conversión completa se indicó mediante TLC. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, para dar 298 mg (98 %) del compuesto del título como un sólido amarillo. Se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa 5: 1-(1,2-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-fo1piridin-5-il)metanamina
A una solución de 1,2-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-fo]piridin-5-carbonitrilo (297 mg, 1,73 mmol) en una mezcla de MeOH (100 ml) y solución de amoniaco al 25 % en agua (25 ml), se le añadió níquel Raney (200 mg) y la mezcla se agitó a 1 atm. de H2 a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 226 mg (74 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Intermedio 36
[2-(Trifluorometil)-1H-indol-5-il]metanamina
El intermedio se prepara como se describe en el documento WO 2009/127678 A1 (GLAXO GROUP LTD).
Intermedio 37
[2-(difluorometil)-1H-indol-5-il]metanamina
El compuesto 5-bromo-1H-indol-2-carboxilato de etilo está disponible comercialmente en Aldrich (n.° de catálogo: 724718) y la 2-difluorometilindol-amina deseada se prepara en una secuencia de etapas ilustrada a continuación.
Etapa 1: (5-Bromo-1 H-indol-2-il)metanol
A la solución 5-bromo-1 H-indol-2-carboxilato (2,08 g, 7,77 mmol) en THF seco (30 ml), se le añadió solución de LiAlH4 (1 M en THF) (7,0 ml, 7,0 mmol) a 0-2 °C en atmósfera de argón, después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de completarse la reacción (controlada por TLC), se añadió solución de NH4Cl (20 ml) enfriando y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, para dar 1,73 g del compuesto en bruto como un sólido de color pardo claro. Se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Etapa 2: 5-Bromo-1 H-indol-2-carbaldehído
A la solución de (5-bromo-1 H-indol-2-il)metanol (1,0 g, 4,42 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml), se le añadió MnO2 (1,92 g, 22,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completarse la reacción (controlada por TLC), la suspensión se separó por filtración y se lavó con EtOAc (5 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El sólido pardo en bruto se cristalizó en acetona para dar 656 mg (66 %) del compuesto del título.
Etapa 3: 5-Bromo-2-formil-1 H-indol-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución agitada de 5-bromo-1 H-indol-2-carbaldehído (518 mg; 2,2 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (27 mg; 0,22 mmol) en acetonitrilo (20 ml), se le añadió Boc2O (965 mg; 4,4 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC mostró formación del producto. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar 664 mg (93 %) del compuesto del título como un sólido amarillo.
Etapa 4: 5-Bromo-2-(difluorometil)-1 H-indol-1-carboxilato de tere-butilo
A la solución de 5-bromo-2-formil-1 H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (657 mg, 2,027 mmol) en diclorometano seco (20 ml), se le añadió solución de Deoxo-fluor® de (bis(2-metoxietil)(trifluorosulfanil)amina) al 50 % en THF (6,28 g, 14,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completarse la reacción (controlada por TLC), la mezcla se diluyó con CH2G 2, se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar 642 mg (91 %) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Etapa 5: 2-(Difluorometil)-1 H-indol-5-carbonitrilo
A la solución de 5-bromo-2-(difluorometil)-1 H-indol-1 -carboxilato de tere-butilo (639 mg, 1,848 mmol) en NMP (15 ml), se le añadió cianuro de cinc (326 mg, 2,77 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (214 mg, 0,184 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 horas, luego a 90 °C durante 3 horas en atmósfera de argón. El progreso de la reacción se siguió por TLC. La mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (4 x 50 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar 241 mg (68 %) del compuesto del título como un sólido blanco.
Etapa 6: [2-(Difluorometil)-1 H-indol-5-illmetanamina
A una solución de 2-(difluorometil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (211 mg, 1,08 mmol) en una mezcla de MeOH (24 ml) y solución de amoniaco al 25 % en agua (6 ml), se le añadió níquel Raney (100 mg) y la mezcla se agitó a 1 atm. de H2 a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, luego se lavó con MeOH (3 x 10 ml) y luego el filtrado se concentró a presión reducida para dar 218 mg (aproximadamente 100 %) del compuesto del título como un sólido de color pardo claro.
Intermedio 38
1 -(1,3-benzotiazol-6-il)metanamina
El intermedio se prepara como se describe en el documento WO 2011/079804 A1 (HUTCHISON MEDIPHARMA LTD) o el documento US 20100298314 A1 (SCHERING CORP).
Intermedio 39
1 -(1 -Metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)metanamina
El compuesto está disponible comercialmente en Enamine (n.° de catálogo: EN300-57206).
Ejemplo 1
6'-Fluoro-W-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3\4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamidaA la mezcla de 800 mg (5,0 mmol) de 2-(metil-1 H-indol-5-il)metanamina (intermedio 26) y 1,295 g (1,75 ml, 10 mmol) de DIPEA en 120 ml de diclorometano (CH2Cl2), se le añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (1020 mg, 5,06 mmol) a 0 °C en atmósfera de argón. La suspensión de color amarillo claro se agitó durante 1 hora en estas condiciones. Después del periodo de activación, se añadió la mezcla de clorhidrato de 6'-fluoro-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-4'-ona (1,22 g, 5 mmol, intermedio 6) y 1,75 ml de DIPEA (7,75 mmol) en 30 ml de CH2G 2. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 22 horas. Después de completarse la reacción (controlada por TLC), la mezcla se lavó con agua (2 x 40 ml), luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, para dar 1,8 g del compuesto en bruto. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de CH2Cl2 y MeOH (10:1) para producir 1,02 g (50 %) del compuesto del título. LC-MS (ESI) m/z [M+H]+ = 394,1
Los siguientes ejemplos de la tabla 3 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 1.
Tabla 3
aLa forma racémica del compuesto del título del ejemplo 5 se preparó a partir del intermedio 26 y el intermedio 3 de acuerdo con los métodos descritos para el ejemplo 1. Los dos enantiómeros (A y B) se separaron usando HPLC preparativa quiral. Su configuración absoluta no está determinada.
b,c,d,eVéanse las síntesis a continuación, respectivamente.
Ejemplo 66b
6'-Cloro-N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carbotioamida A una solución de 80,1 mg (0,5 mmol) de 2-(metil-1 H-indol-5-il)metanamina (intermedio 28) en 2 ml de DMF, se le añadió 1,1 '-tiocarbonil-diimidazol (98 mg, 0,55 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La solución de color amarillo parduzco se agitó durante 1 hora en estas condiciones. Después del periodo de activación, se añadió la mezcla de clorhidrato de 6'-cloro-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-4'-ona (130 mg, 0,5 mmol, Intermedio 1) y 0,131 ml de DIPEA (0,75 mmol) en 2 ml de DMF y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 20 horas. Después de completarse la reacción (controlada por TLC), la mezcla se vertió en agua (8 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de CH2Cl2 y MeOH (10:1) para producir 100 mg (47 %) del compuesto del título. LC-MS (ESI) m/z [M+H]+ = 426,2
Ejemplo 71c
7'-Fluoro-N-[(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopirano]-1 -carboxamida
A la mezcla de 88 mg (0,5 mmol) de 1 -(1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)metanamina (intermedio 39) y 175 gl (1,0 mmol) de DIPEA en 20 ml de diclorometano (CH2Cl2), se le añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (111 mg, 0,55 mmol) a 0 °C en atmósfera de argón. La suspensión de color amarillo claro se agitó durante 1,5 horas en estas condiciones. Después del periodo de activación, se añadió la mezcla de clorhidrato de 7'-fluoro-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-4'-ona (122 mg, 0,5 mmol, intermedio 19) y 131 gl de DIPEA (0,75 mmol) en 5 ml de CH2G 2. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 24 horas. Después de completarse la reacción (controlada por TLC), la mezcla se lavó con agua (2 x 20 ml), luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 300 mg del compuesto en bruto. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de CH2Q 2 y MeÜH (99:1), para producir 30 mg (15 %) del compuesto del título. LC-MS (ESI) m/z [M+H]+ = 410,2
Ejemplo 72d
N-[(3-Cloro-2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida A una solución de N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida (ejemplo 31) (100 mg, 0,266 mmol) en DCM (2 ml), se le añadió N-clorosuccinimida (36 mg, 0,266 mmol) con agitación vigorosa a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de completarse la reacción (controlada por TLC), la mezcla se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con agua (3 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna para dar 35 mg del compuesto del título. LC-MS (ESI) m/z [M+H]+ = 410,1
Ejemplo 74e
N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-pirano[3,2-b]piridin]-1-carboxamida A la mezcla de 56 mg (0,35 mmol) de (1 -metil-1 H-indol-5-il)metanamina (intermedio 27) y 122 gl (0,7 mmol) deN,N-diisopropiletilamina (DIPEA) en 10 ml de diclorometano (CH2G 2), se le añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (71 mg, 0,35 mmol) a 0 °C en atmósfera de argón. La suspensión de color amarillo claro se agitó durante 1 hora en estas condiciones. Después del periodo de activación, se añadió la mezcla de clorhidrato de 3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-pirano[3,2-b]piridin]-4'-ona (80 mg, 0,35 mmol, intermedio 18) y 92 gl de DIPEA (0,53 mmol) en 2 ml de CH2Q 2. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 24 horas. Después de completarse la reacción (controlada por TLC), la mezcla se lavó con agua (2 x 10 ml), luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, para dar 60 mg del compuesto en bruto. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de CH2Cl2 y MeÜH (99:1) para producir 7 mg (5 %) del compuesto del título. LC-MS (ESI) m/z [M+H]+ = 377,2
Preparación de composiciones farmacéuticas.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de esta invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
A) Formas de dosificación orales sólidas
I.,Comprimidos
Ingrediente(s) activo(s) 0,01 - 90 % Relleno 1 - 99,9 % Aglutinante 0 - 20 % Disgregante 0 - 20 % Lubricante 0 - 10 % Otro(s) excipiente(s) específico(s) 0 - 50 %
I I , Películas bucodispersables
Ingrediente(s) activo(s) 0,01 - 90 % Agente formador de película 1 - 99,9 % Plastificante 0 - 40 % Otro(s) excipiente(s) específico(s) 0 - 50 %
B) Formas de dosificación orales líquidas
III., Suspensiones orales
Ingrediente(s) activo(s) 0,01 - 50 %
Vehículo líquido 10 - 99,9 %
Agente humectante 0 - 50 %
Espesante 0 - 50 %
Agente tamponante cantidad adecuada Agente osmótico 0 - 50 % Conservantes cantidad adecuada
IV., Jarabes
Ingrediente(s) activo(s) 0,01 - 50 % Disolvente 10 - 99,9 % Componente glucídico 1 - 20 % Agentes aromatizantes 0 - 10 %
C) Formas de dosificación parenterales
V., Inyecciones intravenosas
Ingrediente(s) activo(s) 0,01 - 50 % Disolvente 10 - 99,9 % Codisolvente 0 - 99,9 %
Agente osmótico 0 - 50 %
Agente tamponante cantidad adecuada
D) Otras formas de dosificación
VI., Supositorios
Ingrediente(s) activo(s) 0,01 - 50 %
Base de supositorio 1 - 99,9 %
Agentes tensioactivos 0 - 20 %
Lubricantes 0 - 20 %
Conservantes cantidad adecuada
VII, Gotas o aerosoles nasales
Ingrediente(s) activo(s) 0,01 - 50 %
Agua 0 - 99,9 %
Solvente 0 - 99,9 %
Codisolvente 0 - 99,9 %
Agente osmótico 0 - 20 %
Potenciador de la viscosidad 0 - 20 %
Agente tamponante cantidad adecuada
Conservantes cantidad adecuada
Actividad biológica
Ensayo del receptor nicotínico de acetilcolina a7 humano fCa2+1¡
Células: células Flp-In 293 que expresan de forma estable nAchR a7 humano y RIC-3 humano (células a7, generadas internamente).
Materiales: placas de 96 pocillos recubiertas con PDL (Falcon), medio de cultivo, tampón de ensayo, DMSO, kit FLIPR Calcium 5 (Molecular Devices), probenecid, compuestos de prueba de agonista y PAM.
Medio de cultivo: Tampón de ensayo:
- DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco, Gibco) - NaCl 140 mM
- FBS (suero fetal bovino, Gibco) al 10 % - KCl 5 mM
- glutamina al 1 % (Sigma G) - HEPES de 10 mM
- 50 pg/ml de higromicina B - MgCl22 mM
- 800 pg/ml de G418 - CaCl22 mM
- sol al 1 % de penicilina-estreptomicina-antimicótico - glucosa 10 mM
(PSA, Sigma) - probenecid 2 mM,
pH=7,4
Breve descripción del método (fluorimetría de Ca2+)
Se cultivaron células a7 que expresaban de forma estable nAchR a7 humano en el medio detallado anteriormente y se dividieron dos veces por semana. Para las mediciones fluorimétricas de la concentración citosólica de iones Ca2+ ([Ca2+]i) las células se sembraron en microplacas de 96 pocillos a una densidad de 60000 células/pocillo y se mantuvieron durante la noche en una estufa de incubación de histocultivo a 37 °C en una atmósfera de un 95 % de aire/5 % de CO2. El medio de siembra en placa era idéntico al medio de cultivo. Se aspiraron 50 gl del medio de crecimiento con un lavador de células (BioTek Elx405UCVWS). Luego se añadieron manualmente 50 gl/pocillo del kit Calcium 5 diluido 2 veces en tampón de ensayo usando una pipeta de 8 canales. Después de un periodo de incubación (20 minutos, 37 °C), se añadieron manualmente 50 gl/pocillo de tampón de ensayo que contenía vehículo (DMSO, 4 % añadido) o PAM a7 de referencia (4x la concentración final) y las células se incubaron durante 10 minutos adicionales a 37 °C. Se controlaron los cambios de [Ca2+]i basal y provocada por agonistas con FlexStation II (Molecular Devices, Sunnyvale, CA), un fluorímetro lector de placas con capacidad integrada de adición de fluidos de 8 canales. Las mediciones de fluorescencia se llevaron a cabo a 37 °C. El tinte se excitó a 485 nm, la emisión se muestreó a 525 nm a intervalos de 1,4 s. La medida de referencia se registró durante 20 segundos seguido de estimulación con agonista. Se añadieron a las células 50 gl de solución de agonista concentrada 4x usando la pipeta de FlexStation II y se controló la fluorescencia durante 40 segundos adicionales. La concentración final de DMSO fue de un 1 % para todos los tratamientos. Para lograr esto, se preparó una serie de soluciones madre de DMSO a partir de todos los compuestos de prueba. Estas soluciones madre se almacenaron a 0 °C y se diluyeron adicionalmente en tampón de ensayo para obtener la concentración final deseada inmediatamente antes de la medición. Los estudios de concentración-respuesta de agonistas y PAM se realizaron en presencia de concentraciones saturantes de PAM (principalmente PNU-120596, 5 gM) y agonistas (principalmente PNU-282987, 1 gM), respectivamente. Los resultados se expresaron como valores de AF/F usando el programa informático SoftMax Pro (Molecular Devices), donde F fue la fluorescencia en reposo que precede a la aplicación del agonista y AF fue el aumento de la fluorescencia en un momento dado (AF = valores máximos de intensidad de fluorescencia después de la estimulación menos los valores de intensidad promedio de fluorescencia antes de la estimulación). En todos los experimentos, todos los tratamientos se midieron en múltiples pocillos en paralelo y se usaron los valores medios de AF/F para el análisis.
La tabla 4 muestra los valores de CE50 de PAM en el ensayo de [Ca2+]i:
Tabla 4
Farmacologíain vivo(prueba de reconocimiento de lugar)
Animales: ratones NMRI macho (Toxicoop, Hungría)
Sustancias: La escopolamina se disolvió en solución salina y se administró a una dosis de 1 mg/kg i.p. Los compuestos de prueba se administraron 30 minutos antes del intento de adquisición (T1) y escopolamina después del intento de adquisición en un volumen de 0,1 ml/10 g.
Procedimiento: La tarea se llevó a cabo en un laberinto en forma de Y de plexiglás transparente (cada brazo tiene una longitud de 40 cm, una anchura interior de 11 cm y una altura de 30 cm). Se colocaron numerosas señales visuales alrededor de los brazos y se mantuvieron constantes durante el experimento. La prueba consistía en dos intentos (T1 y T2) separados por un intervalo entre intentos de 30 minutos. Los ratones se colocaron en el brazo de partida del laberinto al comienzo de cada intento. En T1 se cerró uno de los brazos simétricos del laberinto (será novedoso en T2) y se permitió a los animales explorar el laberinto durante 5 minutos (fase de adquisición). En T2, los ratones tuvieron libre acceso a los tres brazos durante 2 minutos (fase de recuperación). Se midió el tiempo dedicado a la exploración en los brazos novedosos y familiares durante T2. Se evaluó por MANOVA las diferencias entre los tiempos de exploración dedicados en los brazos familiares frente a novedosos del laberinto para cada grupo, seguido de la pruebaa posterioride Duncan.
La tabla 5 muestra la reversión de la amnesia inducida por escopolamina en el ensayo de reconocimiento de lugar en ratones:
Tabla 5
p <0,05; +p <0,01; ++p <0,001
Se observaron diferencias significativas (+p <0,05; +p <0,01; ++p <0,001) entre los tiempos de exploración dedicados en los brazos novedosos frente a familiares del laberinto.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina a7,
    en donde: Aes un heterociclo de cinco o seis miembros; Bes un carbociclo o heterociclo de seis miembros; Xes C o N; Yes C o N; Zes C o N; Wes O o S; R1 es H, alquiloC1-6, halógeno o haloalquiloC1-6; R2 es H u O; R3 es H, alquiloC1-6, halógeno, haloalquiloC1-6 o alcoxiC1-6; R4 es H o alquiloC1-6; R5 es H o alquiloC1-6; n y mson independientemente 1 o 2; - - - es un enlace sencillo o doble; o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Aes un heterociclo de cinco miembros, en donde los miembros del anillo se seleccionan del grupo que consiste en carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre; Bes un carbociclo o heterociclo de seis miembros, en donde los miembros del anillo se seleccionan del grupo que consiste en carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre; Xes C; Yes C; Zes C o N; Wes O o S; R1 es H, alquiloC1-6, halógeno o halo alquiloC1-6; R2 es H u O; R3 es H, alquiloC1-6, halógeno, haloalquiloC1-6 o alcoxiC1-6; R4 es H; R5 es H; n y mson independientemente 1 o 2; - - - es un enlace sencillo o doble.
  3. 3. Un compuesto de fórmula (II),
    en donde Ves C o S; Zes C o N; Wes O o S; R1a es H, alquiloC1-6 o haloalquiloC1-6; R1b es H, alquiloC1-6, halógeno o haloalquiloC1-6; R1c es H, alquiloC1-6, halógeno o haloalquiloC1-6 cuando V es carbono; o R1c está ausente cuando V es azufre; R2 es H u O; R3 es H, alquiloC1-6, halógeno, haloalquiloC1-6 o alcoxiC1-6; n y mson independientemente 1 o 2; - - - es un enlace sencillo o doble; o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Ves C; Zes C o N; Wes O; R1a es H, alquiloC1-6 o haloalquiloC1-6; R1b es H, alquiloC1-6, halógeno o haloalquiloC1-6; R1c es H, alquiloC1-6, halógeno o haloalquiloC1-6; R2 es H u O; R3 es H, alquiloC1-6, halógeno o haloalquiloC1-6; n y mson independientemente 1 o 2; - - - es un enlace sencillo o doble.
  5. 5. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, seleccionado del grupo de: 6'-fluoro-N-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; 6-cloro-N-[(1 -metil-1 H-indol-5-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroespiro[1 -benzopiran-2,4'-piperidin]-1 '-carboxamida; 6'-cloro-N-[(1-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; 7'-fluoro-N-[(1 -metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1 ]benzopiran]-1 -carboxamida; N-[(1 -metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1 ]benzopiran]-1 -carboxamida; 6-cloro-N-[(1 -metil-1 H-indol-5-il)metil]-3,4-dihidroespiro[1]-benzopiran-2,4'-piperidin]-1 '-carboxamida; N-[(3-cloro-1-metil-1 H-indol-5-il)metil]-6'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; 6'-cloro-N-[(1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-[(1-metil-1 H-indol-5-il)metil]-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; 6'-fluoro-N-[(1 -metil-1 H-indol-5-il)metil]espiro[azetidin-3,2'-cromen]-1 -carboxamida; N-[(1 -metil-1 H-indol-5-il)metil]-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1 ]benzopiran]-1 -carboxamida; 6'-cloro-N-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; 6',8'-difluoro-N-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; 7'-cloro-N-[(2-cloro-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; 7'-cloro-N-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; 7'-fluoro-N-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; N-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-6'-(trifluorometil)-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; N-[(1 -metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-7'-(trifluorometil)-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; N-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-7'-(trifluorometil)-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; 6',8'-dicloro-N-[(2-metil-1 H-indol-5-il)metil]-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; 7'-fluoro-4'-oxo-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; N-{[2-(difluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-7'-fluoro-4'-oxo-3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-[1]benzopiran]-1-carboxamida; o sales, racematos, enantiómeros, diastereómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina a7.
  7. 7. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 y 6, en donde la enfermedad se selecciona del grupo de trastornos psicóticos, que incluyen, aunque sin limitación, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico debido a una enfermedad general, trastorno psicótico inducido por sustancias o trastorno psicótico no especificado de otro modo, deterioro cognitivo, incluyendo, aunque sin limitación, deterioro cognitivo como resultado de apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia asociada al VIH, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, enfermedad cerebrovascular u otros estados de demencia y demencia asociada a otros trastornos degenerativos, incluyendo, aunque sin limitación, esclerosis lateral amiotrófica, otras afecciones agudas o subagudas que pueden provocar deterioro cognitivo, incluyendo, aunque sin limitación, delirios, lesión cerebral traumática, demencia senil, deterioro cognitivo leve, síndrome de Down, depresión y déficit cognitivo relacionados con otras enfermedades y trastornos discinéticos incluyendo, aunque sin limitación, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos o discinesias tardías, depresión y trastornos del estado de ánimo, incluyendo, aunque sin limitación, trastornos y episodios depresivos, trastornos bipolares, trastorno ciclotímico y trastorno bipolar no especificado de otro modo, otros trastornos del estado de ánimo, trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias y trastornos del estado de ánimo no especificados de otro modo, trastornos de ansiedad, trastorno de pánico y ataques de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una enfermedad general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, fobias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo, trastornos relacionados con sustancia, incluyendo, aunque sin limitación, trastornos por uso de sustancias o inducidos por sustancias, incluyendo, aunque sin limitación, trastornos relacionados con alcohol, nicotina, anfetamina, fenciclidina, opioides, cannabis, cocaína, cafeína, alucinógenos, inhalantes, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, polisustancias u otras sustancias, trastornos del sueño, incluyendo, aunque sin limitación, narcolepsia, disomnias, hipersomnia primaria, trastornos del sueño relacionados con la respiración, trastorno del ritmo circadiano del sueño y disomnia no especificada de otro modo, parasomnias, trastorno de terror nocturno, trastorno de sonambulismo y parasomnia no especificada de otro modo, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, trastorno del sueño debido a una enfermedad general y trastorno del sueño inducido por sustancias, trastornos metabólicos y alimentarios, incluyendo, aunque sin limitación, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, obesidad, trastorno alimentario compulsivo, trastorno por atracón y trastorno alimentario no especificado de otro modo, diabetesmellitus,colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, trastornos del espectro autista, incluyendo, aunque sin limitación, trastorno autista, trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno desintegrativo infantil y trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otro modo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos de conducta disruptiva, trastorno de oposición desafiante y trastorno de conducta disruptiva no especificado de otro mod, y trastornos de tics, incluyendo, aunque sin limitación, trastorno de Tourette, trastornos de la personalidad, disfunciones sexuales tales como trastornos del deseo sexual, trastornos de la excitación sexual, trastornos orgásmicos, trastorno de dolor sexual, disfunción sexual no especificada de otro modo, parafilias, trastornos de identidad de género, infertilidad, síndrome premenstrual y trastornos sexuales no especificados de otro modo, trastornos del sistema respiratorio como tos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación pulmonar, trastornos del sistema cardiovascular tales como insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca, hipertensión, inflamación, dolor inflamatorio y neuropático, artritis reumatoide, osteoartritis, alergia, sarcoidosis, psoriasis, ataxia, distonía, lupus eritematoso sistémico, manía, síndrome de las piernas inquietas, parálisis supranuclear progresiva, epilepsia, mioclono, migraña, amnesia, síndrome de fatiga crónica, cataplejía, isquemia cerebral, esclerosis múltiple, encefalomielitis, descompensación horaria, angiopatía amiloide cerebral y septicemia.
  8. 8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la enfermedad se selecciona del grupo de deterioro cognitivo, esquizofrenia y autismo.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la composición comprende además al menos otro ingrediente activo.
  11. 11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el otro u otros ingredientes activos se seleccionan del grupo de inhibidores de la acetilcolinesterasa, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores de la beta-secretasa, antipsicóticos, NAM o PAM de la subunidad alfa5 del receptor GABA<a>, antagonistas del receptor de histaminas H3, antagonistas del receptor 5-HT6 , agonistas o PAM de mAChR M1 o M4, antagonistas o NAM o PAM de mGluR2, y levodopa.
  12. 12. Combinación de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos otro ingrediente activo para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina a7.
  13. 13. Combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el otro u otros ingredientes activos se seleccionan del grupo de inhibidores de la acetilcolinesterasa, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores de la beta-secretasa, antipsicóticos, NAM o PAM de la subunidad alfa5 del receptor GABAA, antagonistas del receptor de histaminas H3, antagonistas del receptor 5-HT6, agonistas o PAM de mAChR M1 o M4, antagonistas o NAM o PAM de mGluR2, y levodopa.
  14. 14. Proceso para la fabricación de compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
    - en donde el significado de R3 se describe anteriormente para el compuesto de fórmula (II) - con un compuesto de fórmula (IV)
    - en donde el significado de n y m se describe anteriormente para el compuesto de fórmula (II) - en dos etapas separadas mediante la fórmula (VII)
    - en donde el significado de n y m se describe anteriormente para el compuesto de fórmula (II), o directamente en una etapa para proporcionar un compuesto de fórmula (V)
    - en donde el significado de R3, n y m es como se describe anteriormente para la fórmula (II) - que luego se hace reaccionar con a.) cloruro de hidrógeno para proporcionar la fórmula (VI)
    - en donde el significado de R3, n y m es como se describe anteriormente para la fórmula (II), b.) hidruros complejos para proporcionar la fórmula (VIII)
    - en donde el significado de R3, n y m es como se describe anteriormente para la fórmula (II) - luego el compuesto de fórmula (VIII) se reduce con trietilfosfina para proporcionar la fórmula (IX)
    - en donde el significado de R3, n y m es como se describe anteriormente para la fórmula (II) - luego el derivado obtenido de fórmula (IX) o fórmula (VI) se hace reaccionar con la fórmula (X)
    - en donde el significado de R1a, R1b, R1c, V y Z es como se describe anteriormente para la fórmula (II) -proporcionando la fórmula (II)
    - en donde el significado de R1a, R1b, R1c, R2, R3, V, Z, n, m y W es como se describe anteriormente para la fórmula (II).
  15. 15. Un compuesto de {1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}metanamina.
  16. 16. Un compuesto de {3-bromo-1-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}metanamina.
  17. 17. Un compuesto de clorhidrato de 3',4'-dihidroespiro[azetidin-3,2'-pirano[3,2-b]piridin]-4'-ona.
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