BR112020026996A2 - Composto, uso de composto, método para o tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico a7 de acetilcolina, composição farmacêutica, combinação, e, processo para fabricação de compostos - Google Patents

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Pál Tapolcsányi
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Abstract

composto, uso de composto, método para o tratamentoou prevenção de um transtorno associado à atividadede receptor nicotínico ?7 de acetilcolina, composição farmacêutica, combinação, e, processo para fabricação de compostos. a invenção se refere a derivados de espirocromano ou a sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos, bem como a composições farmacêuticas que contêm os mesmos, e a seu uso como moduladores de atividade de receptor nicotínico a7 de acetilcolina em um sujeito mamífero.

Description

1 / 84 COMPOSTO, USO DE COMPOSTO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO
OU PREVENÇÃO DE UM TRANSTORNO ASSOCIADO À ATIVIDADE DE RECEPTOR NICOTÍNICO Α7 DE ACETILCOLINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO, E, PROCESSO PARA FABRICAÇÃO
DE COMPOSTOS CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a compostos de espirocromano farmacologicamente ativos ou a sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos, bem como a composições farmacêuticas que contêm os mesmos, e a seu uso, como moduladores de atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina em um sujeito mamífero.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A acetilcolina (ACh) exerce suas funções como um neurotransmissor no sistema nervoso central (CNS) dos mamíferos, ligando-se a receptores colinérgicos. O CNS de mamíferos contém dois tipos predominantes de receptores de ACh: receptores muscarínicos (mAChR) e nicotínicos (nAChR), baseados nas atividades agonistas da muscarina e da nicotina, respectivamente. Os receptores nicotínicos de acetilcolina são canais iônicos controlados por ligante compostos de cinco subunidades (Purves et al. Neuroscience 4ª ed. (2008) 122 a 126). As subunidades dos receptores nicotínicos pertencem a uma família multigênica e foram divididos em dois grupos com base em suas sequências de aminoácidos; um contendo subunidades alfa, e outro, subunidades beta. Os conjuntos pentaméricos de diferentes combinações de subunidades resultam em um grande número de subtipos de receptores com várias propriedades farmacológicas. O conjunto dos subtipos mais amplamente expressos inclui subtipos de nAChR do tipo muscular ((α1)2β1δε), tipo ganglionar ((α3)2(β4)3) e tipo CNS (α4)2(β2)3 ou (α7)5) (Le Novère N et al. Journal of Molecular Evolution 40 (1995) 155 a
2 / 84 172). Foi mostrado que as subunidades α7 formam receptores funcionais quando expressas isoladamente, e, assim, é presumido que formem receptores pentaméricos homo-oligoméricos.
[003] A ativação do canal iônico de nAChR é controlada principalmente pela ligação de ligantes em locais de ligação agonistas convencionais, porém também é regulada por moduladores alostéricos negativos ou positivos (NAMs e PAMs). O modelo de estado de transição alostérica do nAChR envolve pelo menos um estado de repouso, um estado ativado e um estado de canal fechado “dessensibilizado”, um processo pelo qual os receptores se tornam insensíveis ao agonista. Diferentes ligantes de nAChR podem estabilizar o estado conformacional de um receptor, ao qual se ligam preferencialmente. Por exemplo, os ACh agonistas e (-)-nicotina, respectivamente, estabilizam os estados ativo e dessensibilizado. Mudanças na atividade dos receptores nicotínicos têm sido implicadas em diversos transtornos. A hipótese de redução dos receptores nicotínicos tem sido a mediação de déficits cognitivos observados em transtornos como, por exemplo, o transtorno de Alzheimer e a esquizofrenia. Os efeitos da nicotina do tabaco também são mediados pelos receptores nicotínicos e, uma vez que o efeito da nicotina é estabilizar os receptores em um estado dessensibilizado, um aumento da atividade dos receptores nicotínicos pode reduzir o desejo de fumar.
[004] No entanto, o tratamento com agonistas de receptor nicotínico, que atuam no mesmo local que o ACh, é problemático, em virtude de ACh não apenas ativar, porém, também, bloquear a atividade de receptor através de processos, que incluem dessensibilização e bloqueio não competitivo. Além disso, a ativação prolongada parece induzir uma inativação de longa duração. Portanto, pode ser esperado que agonistas de ACh percam a eficácia com administração crônica.
[005] Enquanto o nAChR α7 é caracterizado por sua rápida cinética de ativação e alta permeabilidade ao Ca2+ em comparação com outros subtipos
3 / 84 (Delbono et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 280 (1997) 428 a 438), o mesmo também exibe uma rápida dessensibilização após a exposição a agonistas no local ortostérico (Castro et al. Neurosci. Lett. 164 (1993) 137 a 140; Couturier et al. Neuron 5 (1990) 847 a 856). Apesar de o desenvolvimento de uma variedade de agonistas seletivos α7 e agonistas parciais ter sido realizado nos últimos anos, sua eficácia clínica mostrou-se subideal, devido a esse bloqueio do receptor (dessensibilização) após a ativação do agonista. Esse problema pode ser superado com o tratamento com PAMs, aprimorando a ativação do nAChR α7 mediada pelo agonista endógeno. A modulação positiva de nAChRs α7 demonstrou ter benefícios cognitivos em vários modelos pré-clínicos (Thomsen et al. Curr Pharm Des 16 (2010) 323 a 343; Lendvai et al. Brain Res Bull 93 (2013) 86 a 96).
[006] Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento de transtornos e condições mediadas por modulação alostérica positiva do nAChR α7, ou associadas à mesma, incluindo, porém sem limitação, transtornos psicóticos, como, por exemplo, esquizofrenia (Deutsch SI et al. Schizophr Res 148 (2013) 138 a 144), transtorno esquizofreniforme (Rowe AR et al. J Psychopharmacol 29 (2015) 197 a 211), transtorno esquizoafetivo (Martin LF et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 144B (2007) 611 a 614), transtorno delirante (Carson R et al. Neuromolecular Med 10 (2008) 377 a 384), transtorno psicótico breve, transtorno psicótico devido a uma afecção médica geral, transtorno psicótico induzido por substância ou transtorno psicótico não especificado de outra forma, deficiência cognitiva, incluindo, por exemplo, o tratamento para deficiência das funções cognitivas, bem como deficiência cognitiva como resultado de acidente vascular cerebral, transtorno de Alzheimer (Lewis AS et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 75 (2017) 45 a 53), transtorno de Huntington (Foucault-Fruchard L et al. Neural Regen Res 13 (2018) 737 a 741), transtorno de Pick (Fehér A et al. Dement Geriatr Cogn Disord 28 (2009) 56 a 62), demência associada ao
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Clin Neuropharmacol 33 (2010) 114 a 120), incluindo transtorno autista, transtorno de Asperger, transtorno de Rett, transtorno desintegrativo da infância e transtorno global do desenvolvimento não especificado de outra forma; transtorno de hiperatividade de déficit de atenção (Wilens TE e Decker MW Biochem Pharmacol 74 (2007) 1212 a 1223), transtornos de comportamento disruptivo, transtorno desafiador de oposição e transtorno de comportamento disruptivo não especificado de outra forma; e transtornos de tiques, como, por exemplo, transtorno de Tourette (Gotti C e Clementi F Prog Neurobiol 74 (2004) 363 a 396), transtornos de personalidade (Kamens HM et al.
Behav Genet 46 (2016) 693 a 704); disfunções sexuais, como, por exemplo, transtornos do desejo sexual, transtornos da excitação sexual, transtornos orgásmicos, transtorno da dor sexual, disfunção sexual não especificada de outra forma, parafilias, transtornos de identidade de gênero, infertilidade (Bray C et al.
Biol Reprod 73 (2005) 807 a 814), síndrome pré-menstrual (Gündisch D e Eibl C Expert Opin Ther Pat 21 (2011) 1867 a 1896), e transtornos sexuais não especificados de outra forma, transtornos do sistema respiratório, como, por exemplo, tosse (Canning BJ Am J Respir Crit Care Med 195 (2017) A4498), asma (Santana FPR et al.
Eur Respir J 48 (2016) PA5066), transtorno pulmonar obstrutivo crônico (Maouche K et al.
Proc Natl Acad Sci USA 110 (2013) 4099 a 4104), inflamação pulmonar (Enioutina EY et al.
PLoS One 10 (2015) e0121128), transtornos do sistema cardiovascular, como, por exemplo,
7 / 84 insuficiência cardíaca (Mai XK et al. J Immunol 200 (2018) 108.11), arritmia cardíaca (Mazloom R et al. PLoS One 8 (2013) e82251) e hipertensão (Chen JK et al. BMC Cardiovasc Disord 12 (2012) 38).
[007] Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de inflamação, dor inflamatória e neuropática (Alsharari SD et al. Biochem Pharmacol 86 (2013) 1201 a 1207), artrite reumatoide (van Maanen MA et al. Arthritis & Rheumatism 60 (2009) 1272 a 1281), osteoartrite (Lee SE Neurosci Lett 548 (2013) 291 a 295), alergia (Yamamoto T et al. PLoS One 9 (2014) e85888), sarcoidose (Nicotine Treatment for Pulmonary Sarcoidosis: A Clinical Trial Pilot Study Elliott Crouser MD, Principal Investigator, Ohio State University ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02265874), psoríase (Westman M et al. Scand J Immunol 70 (2009) 136 a 140), ataxia (Taslim N et al. Behav Brain Res 217 (2011) 282 a 292), distonia (Zimmerman CN et al. Front Syst Neurosci 11 (2017) 43), lúpus eritematoso sistêmico (Fairley AS e Mathis KW Physiol Rep 5 (2017) e13213), mania (Janowsky DS et al. Lancet 2 (1972) 632 a 635), síndrome das pernas inquietas (Buchfuhrer MJ Neurotherapeutics 9 (2012) 776 a 790), paralisia supranuclear progressiva (Warren NM et al. Brain 128 (2005) 239 a 245), epilepsia (Bertrand D Epilepsy Curr 2 (2002) 191 a 193), mioclonia (Leppik IE Epilepsia 44 (2003) 2 a 6), enxaqueca (Liu Q et al. J Pain Res 11 (2018) 1129 a 1140), amnésia (Bali Zs K et al. Front Cell Neurosci 11 (2017) 271), síndrome da fadiga crônica (Shan ZY et al. J Magn Reson Imaging 44 (2016) 1301 a 1311), cataplexia (Ebben MR e Krieger AC J Clin Sleep Med 8 (2012) 195 a 196), isquemia cerebral (Han Z et al. J Neurochem 131 (2014) 498 a 508), esclerose múltipla (Di Bari M et al. Cent Nerv Syst Agents Med Chem 17 (2017) 109 a 115), encefalomielite (Hao J et al. Exp Neurol 227 (2011): 110 a 119), diferença de fuso horário (Shi M et al. eLife 3 (2014) e01473), angiopatia amiloide cerebral (Clifford PM et al. Brain Res 1234 (2008) 158 a 171), sepse (Ren C et al. Int J Biol Sci 14 (2018) 748 a 759), e em geral, no tratamento de todos os tipos de transtornos e transtornos
8 / 84 conectados à modulação alostérica positiva do nAChR α7.
[008] Além disso, esses compostos também podem ser combinados com outros agentes terapêuticos, incluindo, porém sem limitação, inibidores da acetilcolinesterase (como, por exemplo, galantamina, rivastigmina, donepezil, tacrina, fenserina, ladostigil e ABT-089); agonistas ou antagonistas de receptor NMDA (como, por exemplo, memantina, neramexano, EVT101 e AZD4282); anticorpos anti-amiloide, incluindo anticorpos monoclonais humanizados anti-amiloide (como, por exemplo, bapineuzumab, ACCOOl, CAD 106, AZD3102, H12A11V1); beta- (como, por exemplo, verubecestat, e AZD3293) ou inibidores da gama-secretase (como, por exemplo, LY450139 e TAK 070) ou moduladores; inibidores de fosforilação tau; moduladores de conformação ApoE4; inibidores p25/CDK5; antagonistas de receptor NK1/NK3; inibidores da COX-2 (como, por exemplo, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, 406381 e 644784); inibidores de LRRK2; inibidores de HMG-CoA redutase; NSAIDs (como, por exemplo, ibuprofeno); vitamina E; inibidores de transporte de glicina; antagonistas locais de glicina (como, por exemplo, lacosamida); agonistas LXR β; moduladores de receptor de andrógeno; bloqueadores de formação de oligômero Αβ; antagonistas NR2B, compostos anti-inflamatórios (como, por exemplo, (R)-flurbiprofeon, nitroflurbiprofeno, ND-1251, VP-025, HT-0712 e EHT-202); agonistas gama PPAR (como, por exemplo, pioglitazona e rosiglitazona); antagonistas de receptor CB-1 ou agonistas inversos (como, por exemplo, AVE1625); agonistas CB-2 (como, por exemplo, 842166 e SAB378); antagonistas VR-1 (como, por exemplo, AMG517, 705498, 782443, PAC20030, VI 14380 e A425619); antagonistas de receptor de bradicinina Bl (como, por exemplo, SSR240612 e NVPSAA164); bloqueadores e antagonistas de canal de sódio (como, por exemplo, VX409 e SPI860); inibidores de NOS (como, por exemplo, SD6010 e 274150); antibióticos; secretagogos da hormona de crescimento (como, por exemplo, ibutamoren, mesilato de ibutamoren e capromorelina); abridores de canal de
9 / 84 potássio; agonistas AMPA ou moduladores AMPA (como, por exemplo, CX- 717, LY 451395, LY404187 e S-18986); inibidores de GSK3 (como, por exemplo, AZD1080, SAR502250 e CEP16805); agonistas nicotínicos neuronais; ligantes MARK; agonistas M1 ou M4 de mAChR ou PAMs; antagonistas de mGluR2, NAMs ou PAMs; antagonistas de mGluR5 (como, por exemplo, AZD9272); agonistas alfa-adrenérgicos; ligantes ADAM-10; sedativos, hipnóticos, ansiolítios, antipsicóticos, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas da melatonina, agentes melatonérgicos; antagonistas e agonistas da orexina; agonistas e antagonistas de procineticina; antagonistas de canal de cálcio do tipo T; triazolopiridinas benzodiazepinas, barbitúricos; antagonistas de 5-HT1A (como, por exemplo, lecozotan); antagonistas de 5-HT2; agonistas de 5-HT4 (como, por exemplo, PRX-03140); antagonistas de 5-HT6(como, por exemplo, GSK 742467, SGS- 518, FK-962, SL-65.0155, SRA- 333 e xaliproden); antagonistas de receptor e agonistas inversos de histamina H3(como, por exemplo, S38093, ABT-834, ABT 829, GSK 189254 e CEP16795); inibidores de PDE4 (como, por exemplo, HT0712); inibidores de PDE9 (como, por exemplo, BI40936); inibidores de PDE10; inibidores de HDAC; antagonistas de KCNQ; agonistas inversos de GABAA; intensificadores de sinalização GABA; agonistas de GABA, NAMs ou PAMs de subunidade alpha5 de receptor GABAA, antipsicóticos; inibidores de MAO-B; inibidores do transporte de dopamina; inibidores do transporte de noradrenalina; agonistas de D2 e agonistas parciais; anticolinérgicos (como, por exemplo, biperideno); inibidores de COMT (como, por exemplo, entacapona); antagonistas de receptor de adenosina A2a; agonistas colinérgicos; compostos das classes fenotiazina, tioxanteno (como, por exemplo, clorprotixeno e tiotixeno), dibenzazepina heterocíclica (como, por exemplo, clozapina), butirofenona (como, por exemplo, haloperidol), difenilbutilpiperidina (como,
10 / 84 por exemplo, pimozida) e indolona (como, por exemplo, molindolona) de agentes neurolépricos; loxapina, sulpirida e risperidona; levodopa; bloqueadores de canal de cálcio (como, por exemplo, ziconotida e NMED160); inibidores de MMP; agentes trombolíticos; analgésicos opioides (como, por exemplo, codeína, fentanil, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno); pramipexol; ropinirole; fator inibidor de neutrófilos; SSRIs ou SSNRIs; fármacos antidepressivas tricíclicas; moduladores de norepinefrina; lítio; valproato; gabapentina; pregabalina; rizatriptano; zolmitriptano; naratriptano e sumatriptano ou outros fármacos que afeitam os receptores ou enzimas que aumentam a eficácia, segurança, conveniência, ou reduzem efeitos colaterais indesejados ou toxidade dos compostos da presente invenção.
[009] Os moduladores alostéricos positivos do receptor nicotínico α7 de acetilcolina conhecidos incluem derivados de 2-anilina-4-aril tiazol (WO 2007/031440 A2, JANSSEN PHARMACEUTICA NV), derivados de amida (WO 2009/100294 A2, ABBOT LAB.), 1,2,4-triazóis trissubstituídos (WO 2009/115547 A1, JANSSEN PHARMACEUTICA NV), derivados de indol (WO 2009/127678 A1, GLAXO GROUP LTD. e WO 2009/127679 A1, GLAXO GROUP LTD.), derivados de aril amida substituídos por tetrazol (WO 2009/043780 A1, HOFFMANN LA ROCHE), derivados de ciclopropilarilamida (WO 2009/043784 A1, HOFFMANN LA ROCHE), pirazóis trissubstituídos (WO 2009/135944 A1, JANSSEN PHARMACEUTICA NV), derivados de pirrole (WO 2014/141091 A1, LUPIN LTD), derivados de ciclopropilbenzeno (WO 2017/165256 A1, MERCK SHARP & DOHME CORP.) e derivados de heteroaril bicíclicos substituídos (WO 2018/085171 A1, MERCK SHARP & DOHME CORP.).
[0010] A presente invenção é direcionada a uma classe de compostos inovadora que exibe uma modulação alostérica positiva do receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
11 / 84
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0011] Uma modalidade exemplificativa da presente invenção é ilustrada a título de exemplo nos desenhos anexos, nos quais números de referência semelhantes indicam os mesmos ou elementos semelhantes, e em que: A Figura 1 ilustra os resultados do teste de reconhecimento de lugar do composto Exemplo 1. Os tempos de exploração gastos nos braços inovadores [N] vs. familiares [O] do labirinto Y são descritos). Escop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). +p<0,05; ++p<0,01; +++p<0,001.
[0012] A Figura 2 ilustra os resultados do teste de reconhecimento de lugar do composto Exemplo 6. Os tempos de exploração gastos nos braços inovadores [N] vs. familiares [O] do labirinto Y são descritos). Escop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). +p<0,05; ++p<0,01; +++p<0,001.
[0013] A Figura 3 ilustra os resultados do teste de reconhecimento de lugar do composto Exemplo 7. Os tempos de exploração gastos nos braços inovadores [N] vs. familiares [O] do labirinto Y são descritos). Escop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). +p<0,05; ++p<0,01; +++p<0,001.
[0014] A Figura 4 ilustra os resultados do teste de reconhecimento de lugar do composto Exemplo 26. Os tempos de exploração gastos nos braços inovadores [N] vs. familiares [O] do labirinto Y são descritos). Escop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). +p<0,05; ++p<0,01; +++p<0,001.
[0015] A Figura 5 ilustra os resultados do teste de reconhecimento de lugar do composto Exemplo 41. Os tempos de exploração gastos nos braços inovadores [N] vs. familiares [O] do labirinto Y são descritos). Escop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). +p<0,05; ++p<0,01; +++p<0,001.
[0016] A Figura 6 ilustra os resultados do teste de reconhecimento de lugar do composto Exemplo 43. Os tempos de exploração gastos nos braços inovadores [N] vs. familiares [O] do labirinto Y são descritos). Escop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). +p<0,05; ++p<0,01; +++p<0,001.
12 / 84
[0017] A Figura 7 ilustra os resultados do teste de reconhecimento de lugar do composto Exemplo 52. Os tempos de exploração gastos nos braços inovadores [N] vs. familiares [O] do labirinto Y são descritos). Escop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). +p<0,05; ++p<0,01; +++p<0,001.
[0018] A Figura 8 ilustra os resultados do teste de reconhecimento de lugar do composto Exemplo 61. Os tempos de exploração gastos nos braços inovadores [N] vs. familiares [O] do labirinto Y são descritos). Escop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). +p<0,05; ++p<0,01; +++p<0,001.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0019] A presente invenção se refere a compostos da fórmula (I), 4 5
R R W
Y NH N ( )n O
A X ( )m 3 1
Z B R
R 2
R (I) em que A é um heterociclo de cinco ou seis membros; B é um carbociclo ou heterociclo de seis membros; X é C ou N; Y é C ou N; Z é C ou N; W é O ou S; R1 é H, C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; R2 é H ou O; R3 é H, C1-6 alquila, halogênio, halo C1-6 alquila ou C1-6alcóxi; R4 é H ou C1-6 alquila; R5 é H ou C1-6 alquila; n e m são independentemente 1 ou 2;
13 / 84 ––– é uma ligação simples - ou uma ligação dupla; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0020] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a compostos da fórmula (II), 1c
R W
V 1b NH N ( )n O
R ( )m 3
N R
Z 1a
R 2
R (II) em que V é C ou S; Z é C ou N; W é O ou S; R1a é H, C1-6 alquila ou halo C1-6 alquila; R1b é H, C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; R1c é H, C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila quando V é C; ou R1c se encontra ausente quando V é S; R2 é H ou O; R3 é H, C1-6 alquila, halogênio, halo C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi; n e m: independentemente 1 ou 2; ––– é uma ligação simples - ou uma ligação dupla; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0021] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um composto de fórmula (I) ou fórmula (II), como definido acima para uso no
14 / 84 tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
[0022] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê o uso de um composto de fórmula (I) ou fórmula (II), como definido acima, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
[0023] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um método para o tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina que compreende a administração, a um mamífero em necessidade de tal tratamento ou prevenção, de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) ou fórmula (II), como definido acima.
[0024] Em um aspecto adicional, os compostos de fórmula (I) ou fórmula (II), como definido acima, podem ser administrados em combinação com outros compostos usados para o tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
[0025] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um processo para a fabricação dos compostos de fórmula (II). DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO:
[0026] A presente invenção se refere a compostos da fórmula (I), 4 5
R R W
Y NH N ( )n O
A X ( )m 3 1 Z B R
R 2
R (I) em que: A é um heterociclo de cinco ou seis membros; B é um carbociclo ou heterociclo de seis membros; X é C ou N;
15 / 84 Y é C ou N; Z é C ou N; W é O ou S; R1 é H, C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; R2 é H ou O; R3 é H, C1-6 alquila, halogênio, halo C1-6 alquila ou C1-6alcóxi; R4 é H ou C1-6 alquila; R5 é H ou C1-6 alquila; n e m são independentemente 1 ou 2; ––– é uma ligação simples - ou uma ligação dupla; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0027] O termo “heterociclo de cinco membros”, como usado no presente documento, refere-se a um sistema de anel saturado, insaturado ou aromático opcionalmente substituído que tem cinco átomos e que incorpora um, dois, três ou quatro heteroátomos (escolhidos a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). Exemplos de porções químicas heterocíclicas de cinco membros incluem, porém sem limitação, pirrolidinila, pirrolila, tetra- hidrofurila, dihidrofurila, furila, tetra-hidrotiofenila, tiofenila, imidazolidinila, imidazolila, pirazolidinila, pirazolila, oxazolidinila, isoxazolidinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tiazolila, isotiazolila, dioxolanila, ditiolanila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila e tetrazolila.
[0028] O termo “heterociclo de seis membros”, como usado no presente documento, refere-se a um sistema de anel saturado, insaturado ou aromático opcionalmente substituído que tem seis átomos e que incorpora um, dois, três ou quatro heteroátomos (escolhidos a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). Exemplos de heterociclos de seis membros incluem, porém sem limitação, piperidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, dihidropiranila,
16 / 84 tetra-hidropiranila, piranila, tiopiranila, piperazinila, homopiperazinila, morfolinila e tiomorfolinila.
[0029] O termo “de seis membros carbociclo”, como usado no presente documento, se refere a um sistema de anel saturado, insaturado ou aromático opcionalmente substituído que tem seis átomos de carbono, incluindo ciclo- hexila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila e fenila.
[0030] O termo “halo” ou “halogênio”, como usado no presente documento, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a fluoro, cloro, bromo ou iodo.
[0031] O termo “C1-6 alquila”, como usado no presente documento, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo de hidrocarboneto saturado de cadeia ramificada ou linear que tem um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de carbono, incluindo, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, sec-butila e terc-butila.
[0032] O termo “halo C1-6 alquila”, como usado no presente documento, refere-se a pelo menos um halogênio, como definido acima, ligado à porção química molecular parental através de um grupo “C1-6alquila”, como definido acima. Quando existem diversos halogênios, os halogênios podem ser idênticos ou diferentes, e os halogênios podem ser afixados a diferentes átomos de carbono ou diversos halogênios podem ser afixados ao mesmo átomo de carbono. Grupo halo C1-6 alquila incluem, porém sem limitação, difluormetila, trifluormetila e 2-cloroetila.
[0033] O termo “C1-6 alcóxi”, como usado no presente documento, refere-se a um grupo “C1-6 alquila”, como definido acima, ligado à porção química molecular parental através de um átomo de oxigênio, incluindo, porém sem limitação, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi e terc-butóxi.
[0034] O termo “farmaceuticamente aceitável” descreve um ingrediente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica, é, no geral, seguro, não tóxico e nem biologicamente, nem de outra forma,
17 / 84 indesejável, e inclui aqueles aceitáveis para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico em seres humanos.
[0035] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal de adição de ácido convencional ou a um sal de adição de base, que preserva a eficácia biológica e as propriedades dos compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) e que podem ser formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos adequados ou bases orgânicas ou inorgânicas. Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais derivados de ácidos inorgânicos, como, por exemplo, porém sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico, ácido nítrico e ácido perclórico, e sais derivados de vários ácidos orgânicos, como, por exemplo, porém sem limitação, ácido acético, ácido propiônico, ácido benzoico, ácido glicólico, ácido fenilacético, ácido salicílico, ácido malônico, ácido maleico, ácido oleico, ácido pamóico, ácido palmítico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido glutâmico, ácido fumárico e semelhantes. Exemplos de sais de adição de base são sais derivados de hidróxidos de amônio, de potássio, de sódio e quaternário de amônio, como, por exemplo, hidróxido de tetrametilamônio.
[0036] O termo “pró-fármaco” se refere a derivados de compostos de fórmula (I) ou fórmula (II), de acordo com a invenção, que não tem efeito terapêutico, porém que contém tais grupos, que, após degradação química ou metabólica in vivo (biotransformação), tornam-se um “metabólito biologicamente ativo” que é responsável pelo efeito terapêutico. Tais grupos de decomposição associados aos compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) da presente invenção, em particular, aqueles que são adequados para pró- fármacos, são conhecidos na técnica e também podem ser aplicados aos compostos da presente invenção (Rautio et al., Nature Reviews - Drug Discovery 2008, 7:255 a 270).
18 / 84
[0037] O termo “hidrato” significa combinações não covalentes entre água e soluto.
[0038] O termo “solvato” significa combinações não covalentes entre solvente e soluto. Solventes incluem, porém sem limitação, etanol, 2-propanol, acetonitrila e tetra-hidrofurano.
[0039] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrita pode, porém não precisa, ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
[0040] “Opcionalmente substituído” significa não substituído ou substituído com um ou mais dentre os substituintes como descrito no presente documento. Aqui, “um ou mais” significa a partir de um ao maior número possível de substituições, ou seja, a partir da substituição de um hidrogênio à substituição de todos os hidrogênios. Um, dois ou três substituintes em um dado átomo são preferenciais.
[0041] “Tratar” ou “tratamento” de um estado de transtorno inclui: a) evitar o estado de transtorno, isto é, fazer com que os sintomas clínicos do estado de transtorno não se desenvolvam em um sujeito que pode estar exposto ou predisposto ao estado de transtorno, porém ainda não sente ou exibe sintomas do estado de transtorno, b) inibir o estado de transtorno, isto é, interromper o desenvolvimento do estado de transtorno ou de seus sintomas clínicos, ou c) aliviar o estado de transtorno, isto é, causar regressão temporária ou permanente do estado de transtorno ou de seus sintomas clínicos.
[0042] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (I), em que A é um heterociclo de cinco membros, em que os membros do anel são selecionados a partir do grupo que consiste em carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre;
19 / 84 B é um carbociclo ou um heterociclo de seis membros, em que os membros do anel são selecionados a partir do grupo que consiste em carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre; X é C; Y é C; Z é C ou N; W é O ou S; R1 é H, C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; R2 é H ou O; R3 é H, C1-6 alquila, halogênio, halo C1-6 alquila ou C1-6alcóxi; R4 é H; R5 é H; n e m são independentemente 1 ou 2; ––– é uma ligação simples - ou uma ligação dupla; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0043] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (II), 1c
R W
V 1b NH N ( )n O
R ( )m 3
N R
Z 1a
R 2
R (II) em que V é C ou S; Z é C ou N; W é O ou S;
20 / 84 R1a é H, C1-6 alquila ou halo C1-6 alquila; R1b é H, C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; R1c é H, C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila quando V é C; ou R1c se encontra ausente quando V é S; R2 é H ou O; R3 é H, C1-6 alquila, halogênio, halo C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi; n e m são independentemente 1 ou 2; ––– é uma ligação simples - ou uma ligação dupla; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0044] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (II), em que V é C ou S; Z é C ou N; W é O ou S; R1a é H, C1-4 alquila ou halo C1-4 alquila; R1b é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila; R1c é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila quando V é C; ou R1c se encontra ausente quando V é S; R2 é H; R3 é H, C1-4 alquila, halogênio, halo C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; n e m são independentemente 1 ou 2; ––– é uma ligação simples quando a mesma é afixada a R2, e uma ligação simples - ou ligação dupla dentro do anel; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0045] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos
21 / 84 de fórmula (II), em que V é C ou S; Z é C ou N; W é O ou S; R1a é H, C1-4 alquila ou halo C1-4 alquila; R1b é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila; R1c é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila quando V é C; ou R1c se encontra ausente quando V é S; R2 é H; R3 é H, C1-4 alquila, halogênio, halo C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; n e m são 1; ––– é uma ligação simples quando a mesma é afixada a R2, e uma ligação simples - ou ligação dupla dentro do anel; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0046] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (II), em que V é C ou S; Z é C ou N; W é O ou S; R1a é H, C1-4 alquila ou halo C1-4 alquila; R1b é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila; R1c é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila quando V é C; ou R1c se encontra ausente quando V é S; R2 é H; R3 é H, C1-4 alquila, halogênio, halo C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; n e m são 2; ––– é uma ligação simples quando a mesma é afixada a R2, e
22 / 84 uma ligação simples - ou ligação dupla dentro do anel; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0047] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (II), em que V é C ou S; Z é C ou N; W é O ou S; R1a é H, C1-4 alquila ou halo C1-4 alquila; R1b é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila; R1c é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila quando V é C; ou R1c se encontra ausente quando V é S; R2 é H; R3 é H, C1-4 alquila, halogênio, halo C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; n é 1; m é 2; ––– é uma ligação simples quando a mesma é afixada a R2, e uma ligação simples - ou ligação dupla dentro do anel; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0048] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (II), em que V é C ou S; Z é C ou N; W é O ou S; R1a é H, C1-4 alquila ou halo C1-4 alquila; R1b é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila;
23 / 84 R1c é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila quando V é C; ou R1c se encontra ausente quando V é S; R2 é O; R3 é H, C1-4 alquila, halogênio, halo C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; n e m são independentemente 1 ou 2; ––– é uma ligação dupla quando a mesma é afixada a R2, e uma ligação simples dentro do anel; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0049] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (II), em que V é C ou S; Z é C ou N; W é O ou S; R1a é H, C1-4 alquila ou halo C1-4 alquila; R1b é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila; R1c é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila quando V é C; ou R1c se encontra ausente quando V é S; R2 é O; R3 é H, C1-4 alquila, halogênio, halo C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; n e m são 1; ––– é uma ligação dupla quando a mesma é afixada a R2, e uma ligação simples dentro do anel; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0050] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (II), em que
24 / 84 V é C ou S; Z é C ou N; W é O ou S; R1a é H, C1-4 alquila ou halo C1-4 alquila; R1b é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila; R1c é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila quando V é C; ou R1c se encontra ausente quando V é S; R2 é O; R3 é H, C1-4 alquila, halogênio, halo C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; n e m são 2; ––– é uma ligação dupla quando a mesma é afixada a R2, e uma ligação simples dentro do anel; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0051] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (II), em que V é C ou S; Z é C ou N; W é O ou S; R1a é H, C1-4 alquila ou halo C1-4 alquila; R1b é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila; R1c é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila quando V é C; ou R1c se encontra ausente quando V é S; R2 é O; R3 é H, C1-4 alquila, halogênio, halo C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; n é 1; m é 2; ––– é uma ligação dupla quando a mesma é afixada a R2, e uma
25 / 84 ligação simples dentro do anel; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0052] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (II), em que V é C; Z é C ou N; W é O; R1a é H, C1-6 alquila ou halo C1-6 alquila; R1b é H, C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; R1c é H, C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; R2 é H ou O; R3 é H, C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; n e m são independentemente 1 ou 2; ––– é uma ligação simples - ou uma ligação dupla; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0053] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (II), em que V é C; Z é C ou N; W é O; R1a é H, C1-4 alquila ou halo C1-4 alquila; R1b é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila; R1c é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila; R2 é H ou O; R3 é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila;
26 / 84 n e m são independentemente 1 ou 2; ––– é uma ligação simples - ou uma ligação dupla; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0054] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (II), em que V é C; Z é C ou N; W é O ou S; R1a é H, C1-4 alquila ou halo C1-4 alquila; R1b é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila; R1c é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila; R2 é O; R3 é H, C1-4 alquila, halogênio, halo C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; n e m são 1; ––– é uma ligação dupla quando a mesma é afixada a R2, e uma ligação simples dentro do anel; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0055] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (II), em que V é C; Z é C ou N; W é O ou S; R1a é H, C1-4 alquila ou halo C1-4 alquila; R1b é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila; R1c é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila;
27 / 84 R2 é O; R3 é H, C1-4 alquila, halogênio, halo C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; n e m são 2; ––– é uma ligação dupla quando a mesma é afixada a R2, e uma ligação simples dentro do anel; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0056] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (II), em que V é C; Z é C ou N; W é O ou S; R1a é H, C1-4 alquila ou halo C1-4 alquila; R1b é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila; R1c é H, C1-4 alquila, halogênio ou halo C1-4 alquila R2 é O; R3 é H, C1-4 alquila, halogênio, halo C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; n é 1; m é 2; ––– é uma ligação dupla quando a mesma é afixada a R2, e uma ligação simples dentro do anel; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0057] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) selecionados a partir do grupo de: 6’-Fluoro-N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro [azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida;
28 / 84
6-cloro-N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-4-oxo-3,4-di- hidroespiro[1-benzopirano-2,4’-piperidina]-1’-carboxamida; 6’-cloro-N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 7’-fluoro-N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro [azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 6-cloro-N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-3,4-di-hidroespiro[1- benzopirano-2,4’-piperidina]-1’-carboxamida; N-[(3-cloro-1-metil-1H-indol-5-il)metil]-6’-fluoro-4’-oxo- 3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 6’-cloro-N-[(1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 6’-fluoro-N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 6’-fluoro-N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]espiro[azetidina- 3,2’-cromeno]-1-carboxamida; N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-3’,4’-di-hidroespiro [azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 6’-cloro-N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro [azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 6’,8’-difluoro-N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’- di-hidroespiro [azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 7’-cloro-N-[(2-cloro-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro [azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 7’-cloro-N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 7’-fluoro-N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di-
29 / 84 hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-6’-(trifluormetil)- 3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-7’-(trifluormetil)- 3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-7’-(trifluormetil)- 3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 6’,8’-dicloro-N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 7’-fluoro-4’-oxo-N-{[2-(trifluormetil)-1H-indol-5-il]metil}- 3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; N-{[2-(difluormetil)-1H-indol-5-il]metil}-7’-fluoro-4’-oxo- 3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0058] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um composto de fórmula (I) ou fórmula (II), como definido acima para uso no tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
[0059] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê o uso de um composto de fórmula (I) ou fórmula (II), como definido acima, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
[0060] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um método para o tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina que compreende a administração, a um mamífero em necessidade de tal tratamento ou prevenção, de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) ou fórmula (II), como
30 / 84 definido acima.
[0061] Em uma modalidade, o transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina é selecionado a partir do grupo de transtornos psicóticos, incluindo, porém sem limitação, esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico devido a uma afecção médica geral, transtorno psicótico induzido por substância ou transtorno psicótico não especificado de outra forma, deficiência cognitiva, incluindo, porém sem limitação, deficiência cognitiva como resultado de acidente vascular cerebral, transtorno de Alzheimer, transtorno de Huntington, transtorno de Pick, demência associada ao HIV, demência frontotemporal, demência por corpos de Lewy, demência vascular, transtorno cerebrovascular ou outros estados de demência e demência associada a outros transtornos degenerativos, incluindo, porém sem limitação, esclerose lateral amiotrófica, outras condições agudas ou subagudas que podem causar declínio cognitivo, incluindo, porém sem limitação, delírio, lesão cerebral traumática, demência senil, deficiência cognitiva leve, síndrome de Down, depressão e déficit cognitivo relacionado a outros transtornos e transtornos discinéticos, incluindo, porém sem limitação, transtorno de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos ou discinesias tardias, depressão e transtornos do humor, incluindo, sem limitação, transtornos e episódios depressivos, transtornos bipolares, transtorno ciclotímico e transtorno bipolar não especificado de outra forma, outros transtornos do humor, transtorno do humor induzido por substância e transtorno do humor não especificado de outra forma, transtornos de ansiedade, transtorno do pânico e ataques de pânico, transtorno obsessivo compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de estresse agudo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade devido a uma afecção médica geral, transtorno de ansiedade induzido por substância, fobias e transtorno de ansiedade não especificado de outra forma, transtornos relacionados a
31 / 84 substâncias, incluindo, porém sem limitação, uso de substâncias ou transtornos induzidos por substância, incluindo, porém sem limitação, álcool, nicotina, anfetamina, fenciclidina, opioide, cannabis, cocaína, cafeína, alucinógeno, inalante, sedativo, hipnótico, ansiolítico, polissubstância ou transtornos relacionados a outras substâncias, transtornos do sono, incluindo, porém sem limitação, narcolepsia, dissonias, hipersonia primária, transtornos do sono relacionados à respiração, transtorno do sono do ritmo circadiano e dissonia não especificada de outra forma, parassonias, transtorno do terror do sono, transtorno de sonambulismo e parassonia não especificada de outra forma, transtornos do sono relacionados a um outro transtorno mental, transtorno do sono devido a uma afecção médica geral e transtorno do sono induzido por substância, transtornos metabólicos e alimentares, incluindo, porém sem limitação, anorexia nervosa, bulimia nervosa, obesidade, transtorno da compulsão alimentar, transtorno da compulsão alimentar periódica e transtorno alimentar não especificado de outra forma, diabetes mellitus, colite ulcerativa, transtorno de Crohn, síndrome do intestino irritável, transtornos do espectro do autismo, incluindo, porém sem limitação, transtorno autista, transtorno de Asperger, transtorno de Rett, transtorno desintegrativo da infância e transtorno global do desenvolvimento não especificado de outra forma, transtorno de hiperatividade de déficit de atenção, transtornos de comportamento disruptivo, transtorno desafiador de oposição e transtorno de comportamento disruptivo não especificado de outra forma e transtornos de tiques, incluindo, porém sem limitação, transtorno de Tourette, transtornos de personalidade, disfunções sexuais, como, por exemplo, transtornos do desejo sexual, transtornos da excitação sexual, transtornos orgásmicos, transtorno da dor sexual, disfunção sexual não especificada de outra forma, parafilias, transtornos de identidade de gênero, infertilidade, síndrome pré-menstrual e transtornos sexuais não especificados de outra forma, transtornos do sistema respiratório, como, por exemplo, tosse, asma, transtorno pulmonar obstrutivo crônico, inflamação
32 / 84 pulmonar, transtornos do sistema cardiovascular, como, por exemplo, insuficiência cardíaca, arritmia cardíaca, hipertensão, inflamação, dor inflamatória e neuropática, artrite reumatoide, osteoartrite, alergia, sarcoidose, psoríase, ataxia, distonia, lúpus eritematoso sistêmico, mania, síndrome das pernas inquietas, paralisia supranuclear progressiva, epilepsia, mioclonia, enxaqueca, amnésia, síndrome da fadiga crônica, cataplexia, isquemia cerebral, esclerose múltipla, encefalomielite, diferença de fuso horário, angiopatia amiloide cerebral e sepse.
[0062] Em uma modalidade, o transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina é selecionado a partir do grupo de deficiência cognitiva, esquizofrenia e autismo.
[0063] A invenção adicionalmente se refere a terapias de combinação em que um composto da invenção ou uma composição ou formulação farmacêutica, que compreende um composto da invenção, é administrada com um outro agente terapêutico ou agentes terapêuticos para o tratamento de uma ou mais dentre as condições previamente indicadas. Tais agentes terapêuticos podem ser selecionados a partir de: inibidores da acetilcolinesterase, agonistas ou antagonistas de receptor NMDA, anticorpos anti-amiloide, incluindo anticorpos monoclonais humanizados anti-amiloide, inibidores ou moduladores da beta ou gama-secretase, inibidores de fosforilação tau, moduladores de conformação ApoE4, inibidores p25/CDK5, antagonistas de receptor NK1/NK3, inibidores da COX-2, inibidores de LRRK2, inibidores de HMG-CoA redutase, NSAIDs, vitamina E, inibidores de transporte de glicina, antagonistas locais de glicina, agonistas LXR β, moduladores de receptor de andrógeno, bloqueadores de formação de oligômero Αβ, antagonistas NR2B, compostos anti-inflamatórios, agonistas gama PPAR, antagonistas de receptor CB-1 ou agonistas inversos, agonistas CB-2, antagonistas VR-1, antagonistas de receptor de bradicinina Bl, bloqueadores e antagonistas de canal de sódio, inibidores de NOS, antibióticos, secretagogos da hormona de crescimento,
33 / 84 abridores de canal de potássio, agonistas AMPA ou moduladores AMPA, inibidores de GSK3, agonistas nicotínicos neuronais, ligantes MARK, agonistas M1 ou M4 de mAChR ou PAMs, antagonistas de mGluR2, NAMs ou PAMs, antagonistas de mGluR5, agonistas alfa-adrenérgicos, ligantes ADAM-10, sedativos, hipnóticos, ansiolítios, antipsicóticos, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas da melatonina, agentes melatonérgicos, antagonistas e agonistas da orexina, agonistas e antagonistas de procineticina, antagonistas de canal de cálcio do tipo T, triazolopiridinas benzodiazepinas, barbitúricos, antagonistas de 5-HT1A, antagonistas de 5-HT2, agonistas de 5-HT4, antagonistas de 5-HT6, antagonistas de receptor e agonistas inversos de histamina H3, inibidores de PDE4, inibidores de PDE9, inibidores de PDE10, inibidores de HDAC, antagonistas de KCNQ, agonistas inversos de GABAA, intensificadores de sinalização GABA, agonistas de GABA, NAMs ou PAMs de subunidade alpha5 de receptor GABAA, antipsicóticos, inibidores de MAO-B, inibidores do transporte de dopamina, inibidores do transporte de noradrenalina, D2 agonistas e agonistas parciais, anticolinérgicos, inibidores de COMT, antagonistas de receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, agentes neurolépricos, loxapina, sulpirida e risperidona, levodopa, bloqueadores de canal de cálcio, inibidores de MMP, agentes trombolíticos, analgésicos opioides, pramipexol, ropinirole, fator inibidor de neutrófilos, SSRIs ou SSNRIs, fármacos antidepressivas tricíclicas, moduladores de norepinefrina, lítio, valproato, gabapentina, pregabalina, rizatriptano, zolmitriptano, naratriptano e sumatriptano.
[0064] Em uma modalidade, os agentes terapêuticos são selecionados a partir do grupo de inibidores da acetilcolinesterase, antagonistas de receptor NMDA, inibidores de beta-secretase, antipsicóticos, NAMs ou PAMs de subunidade alfa5 de receptor GABAA, antagonistas de receptor H3 de histamina, antagonistas de receptor 5-HT6, agonistas M1 ou M4 de mAChR ou
34 / 84 PAMs, antagonistas de mGluR2, NAMs ou PAMs, e levodopa.
[0065] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um processo para a fabricação dos compostos de fórmula (II), de acordo com a seguinte via de reação: Os compostos, de acordo com a presente invenção, foram sintetizados de acordo com as vias e esquemas sintéticos descritos abaixo.
[0066] Ao longo do relatório descritivo, as fórmulas gerais são designadas por algarismos romanos (I), (II), (III), etc. ESQUEMA 1 3 O
R O O 3 3 H3C R CH3 ( )n ( )n R H3C + H3C N
O N ( )n O ( )m O CH3 ( )m O HN () O H3C CH3 O OH O m HCl (III) (IV) (V) (VI) CH3 O 3
R
OH H3C O ( )n H3C N O ( )m H O (VII)
O H 3 R 3 ( )n H3C ( )n R
O H N ( )m O N CH3 ( )m O CH3
O (IX) (VIII) ESQUEMA 2 2 1c W R
R O 3 N( )n 3 V R 3 NH
R 1b NH2 ( )n ( )n R Z ( )m R + or
O N Z HN () O H N ( )m O 1a 1a m R R HCl N HCl V 1c 1b R
R (X) (VI) (IX) (II) ESQUEMA 1
[0067] Reagindo um derivado de acetofenona de fórmula (III)
35 / 84 3
R H 3C
O OH (III) em que o significado de R3 é descrito acima para o composto de fórmula (II) – com um derivado de cetona alifática cíclica contendo nitrogênio de fórmula (IV)
O CH3 ( )n H3C N O ( )m O H3C (IV) em que o significado de n e m é descrito acima para o composto de fórmula (II) – em duas etapas separadas por intermédio da fórmula (VII) CH3 O 3
R
OH H3 C O ( )n H3C N O ( )m H O (VII) em que o significado de n e m é descrito acima para o composto de fórmula (II) - ou diretamente em uma etapa para prover o composto de espirocromanona de fórmula (V)
O 3 H3C R
O ( )n
N CH3 ( )m O CH3
O (V) em que o significado de R3, n e m, é como descrito acima para a fórmula (II) – que é, então, reagida com a.) cloreto de hidrogênio para prover o derivado de sal de espirocromanona de fórmula (VI)
O 3
R ( )n HN () O m HCl (VI) em que o significado de R3, n e m, é como descrito acima para
36 / 84 a fórmula (II) - ou b.) hidretos complexos para prover o derivado de espirocromanol apropriado de fórmula (VIII)
O H 3 H3C R
O ( )n
N CH 3 ( )m O CH3
O (VIII) em que o significado de R3, n e m, é como descrito acima para a fórmula (II) - o composto de fórmula (VIII) é, então, reduzido com trietilfosfina para prover o 3,4-dihidroespirocromeno/derivado de espirocromeno de fórmula (IX) 3
R ( )n
N H ( )m O (IX) em que o significado de R3, n e m, é como descrito acima para a fórmula (II). ESQUEMA 2
[0068] Em seguida, o derivado assim obtido de fórmula (IX) ou fórmula (VI) é reagido com a amina heterocíclica da fórmula (X) 1c
R
V 1b NH2
R
N Z 1a
R (X) em que o significado de R1a, R1b, R1c, V e Z é como descrito acima para a fórmula (II) – provendo o derivado de carbamida/tiocarbamida de fórmula (II)
37 / 84 2
W R N( )n 3
NH R Z ( )m
O 1a
R N V 1c 1b
R
R (II) em que o significado de R1a, R1b, R1c, R2, R3, V, Z, n, m e W são como descrito acima para a fórmula (II).
[0069] A síntese de espirocroman-4-ona protegido de fórmula (V) pode ser realizada por diferentes vias: a) A condensação de derivados de acetofenona de fórmula (III) com derivados de cetona alifática cíclica contendo nitrogênio de fórmula (IV) é preferencialmente realizada em um solvente adequado, por exemplo, metanol, preferencialmente na presença de pirrolidina. A reação é preferencialmente realizada no ponto de ebulição do solvente. O tempo de reação necessário é de 15 a 20 horas. As reações são seguidas por cromatografia em camada fina. A mistura de reação é arrefecida bruscamente por evaporação do solvente. O produto de fórmula (V) é isolado por extração com solvente orgânico adequado, ou por filtração, após a remoção do solvente orgânico ou por cromatografia em coluna.
[0070] b) A reação de um derivado de acetofenona de fórmula (III) com derivados de cetona alifática cíclica contendo nitrogênio de fórmula (IV) é preferencialmente realizada em um solvente adequado, por exemplo, tetra- hidrofurano, preferencialmente na presença de uma base forte, por exemplo, diisopropilamida de lítio. A reação é realizada a uma temperatura na faixa de - 20 ºC à temperatura ambiente. O tempo de reação necessário é de 3 a 4 horas. O progresso da reação é seguido por cromatografia em camada fina. A mistura de reação é arrefecida bruscamente pela adição de solução saturada de cloreto de amônio. O produto de fórmula (VII) é isolado por extração com solvente orgânico adequado e por filtração, após a remoção do solvente orgânico.
[0071] A desidrociclização dos derivados de fórmula (VII) é
38 / 84 preferencialmente realizada em solventes adequados na presença de, por exemplo, anidrido trifluoracético e DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
[0072] A menos que especificado de outra forma, solventes, temperatura e outras condições de reação podem ser prontamente selecionados por uma pessoa de habilidade comum na técnica. Procedimentos específicos são providos na seção de Exemplos. As reações podem ser adicionalmente processadas de maneira convencional, por exemplo, eliminando-se o solvente do resíduo e adicionalmente purificando de acordo com metodologias no geral conhecidas na técnica, incluindo, porém sem limitação, cristalização, extração, trituração e cromatografia.
[0073] Os sais de espirocroman-4-ona desprotegidos desejados de fórmula (VI) podem ser obtidos usando-se diferentes metodologias da técnica anterior. É preferencialmente realizada em EtOAc com ácido clorídrico na faixa de 0 ºC à temperatura ambiente. O tempo de reação necessário é de 2 a 3 horas. O progresso da reação é seguido por cromatografia em camada fina, e o produto é isolado por filtração.
[0074] A redução dos derivados de fórmula (V) (grupo carbonila de espirocetona) é preferencialmente realizada em solventes adequados, por exemplo, etanol com NaBH4. O progresso da reação é seguido por TLC. O espirocroman-4-ol bruto é isolado eliminando-se o solvente, então o resíduo é particionado entre DCM e água, e evaporando-se a fase orgânica para obter o composto titular, que é usado sem purificação na próxima etapa.
[0075] A desoxigenação redutiva de derivados de espirocroman-4-ol de fórmula (VIII) é realizada pelo conhecido método de redução chamado “hidrogenação iônica”: pelo tratamento dos derivados de hidróxi com o sistema Et3SiH / CF3COOH a 90 ºC por 6 a 18 horas. O progresso da reação é seguido por cromatografia em camada fina. A mistura reacional é evaporada, o resíduo é tratado com solução saturada de NaHCO3, e o produto de fórmula (IX) é isolado por extração com um solvente orgânico adequado.
39 / 84
[0076] A maioria dos derivados de amina primária de fórmula (X) está comercialmente disponível, ou pode ser sintetizada a partir de materiais de partida e reagentes comercialmente disponíveis por uma pessoa versada na técnica que usa diferentes métodos descritos na técnica anterior. A síntese de alguns novos derivados de amina de fórmula (X) é descrita na seção de Exemplos.
[0077] Os compostos de fórmula (II) acima podem ser preparados pela ativação dos compostos de amina primária apropriada de fórmula (X) usando procedimentos e reagentes padrão, por exemplo, CDI (1,1’- carbonildiimidazol), cloroformatos ou 1,1′-tiocarbonildiimidazol em solventes adequados, por exemplo, DCM sob atmosfera de argônio, seguidos pela adição do reagente (fórmula (VI) ou fórmula (IX)). A reação é realizada a uma temperatura na faixa de 0 ºC à temperatura ambiente. O tempo de reação necessário é de 15 a 20 horas. O progresso das reações é seguido por cromatografia em camada fina. O processamento da mistura de reação pode ser realizado por diferentes métodos, geralmente é arrefecido bruscamente pela adição de água. O produto é isolado por extração com um solvente orgânico adequado, e purificado por cristalização ou cromatografia em coluna.
[0078] A presente descrição inclui, dentro de seu escopo, todas as formas isotopicamente marcadas possíveis dos compostos.
[0079] Os compostos da presente invenção podem ser administrados por vias oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intra-articular, intratecal, intraperitoneal, intraventricular direta, intracerebroventricular, injeção intramedular, injeção intracisternal ou infusão, injeção subcutânea ou implante), oftálmica, nasal , vaginal, retal, sublingual e tópica de administração e podem ser formulados, isoladamente ou em conjunto, em formulações de unidades de dosagem adequadas que compreendem excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para cada via de administração.
40 / 84
[0080] Alternativamente, pode-se administrar os compostos de maneira local ao invés de sistêmica, por exemplo, por intermédio de injeção do composto diretamente na área renal ou cardíaca, frequentemente em uma formulação de liberação modificada. Além disso, pode-se administrar o fármaco em um sistema de entrega de fármaco direcionado, por exemplo, em um lipossoma revestido com um anticorpo específico de tecido. Os lipossomas são absorvidos seletivamente pelo órgão direcionado.
[0081] As composições farmacêuticas da presente invenção geralmente contêm 0,01 a 500 mg do ingrediente ativo em uma única unidade de dosagem. No entanto, é possível que a quantidade do ingrediente ativo em algumas composições ultrapasse os limites superior ou inferior definidos acima.
[0082] Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, preferencialmente uma ou duas vezes por dia.
[0083] Esse nível de dosagem e regime podem ser ajustados para prover a resposta terapêutica ideal. Será entendido, no entanto, que o nível de dose específica e a frequência de dosagem para qualquer paciente em particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e a duração de ação desse composto, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, a gravidade da afecção particular e o hospedeiro sob terapia.
[0084] Como um aspecto adicional da invenção, é provida a fabricação farmacêutica de medicamentos que contêm os compostos de fórmula (I) ou fórmula (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0085] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas como diferentes formas de dosagem farmacêutica, incluindo, porém sem limitação, formas de dosagem oral sólidas, como, por exemplo,
41 / 84 comprimidos (por exemplo, bucais, sublinguais, efervescentes, mastigáveis, orodispersíveis, liofilizados), cápsulas, gomas, pastilhas, pílulas, películas orodispersíveis, grânulos, pós; formas de dosagem oral líquidas, incluindo, porém sem limitação, soluções, emulsões, suspensões, xaropes, elixires, gotas orais; formas de dosagem parenteral, incluindo, porém sem limitação, injeções intravenosas, injeções intramusculares, injeções subcutâneas; outras formas de dosagem, incluindo, porém sem limitação, colírios, preparações semissólidas para os olhos, gotas ou sprays nasais, formas de dosagem transdérmicas, supositórios, cápsulas retais, soluções retais, emulsões e suspensões, etc.
[0086] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas de qualquer maneira convencional, por exemplo, por mistura, dissolução, emulsificação, suspensão, aprisionamento, liofilização, extrusão, laminação, fundição de película, granulação, moagem, encapsulação, fabricação de drágeas ou processos de produção de comprimidos.
[0087] As composições farmacêuticas para uso, de acordo com a presente invenção, podem, assim, ser formuladas de qualquer maneira convencional usando um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis. Qualquer um dentre as técnicas e excipientes bem conhecidos pode ser usado como adequado e entendido na técnica.
[0088] Excipientes adequados para a preparação das formas de dosagem podem ser selecionados a partir das seguintes categorias, incluindo, porém sem limitação, enchimentos de comprimidos e cápsulas, aglutinantes de comprimidos e cápsulas, agentes modificadores de liberação, desintegrantes, agentes antiaderentes, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes mascaradores de sabor, agentes aromatizantes, agentes de revestimento, surfactantes, antioxidantes, agentes tamponantes, agentes complexantes, agentes emulsificantes, auxiliares de liofilização, agentes microencapsulantes, bases de pomadas, intensificadores de penetração, agentes solubilizantes, solventes, bases de supositórios e agentes de suspensão.
42 / 84
[0089] Em uma modalidade, a invenção se refere ao uso de excipientes específicos que são capazes de melhorar a solubilidade, dissolução, penetração, absorção e/ou biodisponibilidade do(s) ingrediente(s) ativo(s), incluindo, porém sem limitação, polímeros hidrofílicos, excipientes de extrusão de fusão a quente, surfactantes, agentes tamponantes, agentes complexantes, agentes emulsionantes, auxiliares de liofilização, superdesintegrantes, agentes microencapsulantes, intensificadores de penetração, agentes solubilizantes, cossolventes e agentes de suspensão.
[0090] Os ingredientes descritos acima e as diferentes vias de fabricação são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e semelhantes bem conhecidos na técnica, também podem ser usados.
EXEMPLOS
[0091] A invenção é adicionalmente definida nos seguintes Exemplos. Deve ser entendido que os Exemplos são concedidos apenas a título de ilustração. A partir da discussão acima e dos Exemplos, uma pessoa versada na técnica pode verificar as características essenciais da invenção e, sem se afastar do espírito e escopo da mesma, pode realizar várias mudanças e modificações para adaptar a invenção a vários usos e condições. Como resultado, a invenção não se limita aos exemplos ilustrativos apresentados no presente documento a seguir, porém são definidos pelas reivindicações anexas ao mesmo.
[0092] Em geral, os compostos de fórmula (I) e fórmula (II) podem ser preparados de acordo com o conhecimento geral de uma pessoa versada na técnica e/ou usando métodos apresentados no Exemplo e/ou nas seções Intermediárias a seguir. Solventes, temperaturas, pressões e outras condições de reação podem ser prontamente selecionados por uma pessoa de habilidade comum na técnica. Os materiais de partida se encontram comercialmente disponíveis e/ou são facilmente preparados por uma pessoa versada na técnica.
[0093] A presente invenção será, agora, ilustrada pelos seguintes
43 / 84 exemplos não limitativos.
[0094] Nos exemplos a seguir, “temperatura ambiente” denota uma temperatura na faixa de 20 ºC a 25 ºC.
[0095] As abreviações usadas nos exemplos específicos têm os seguintes significados: AcOH ácido acético abs. absoluto aq. aquoso atm atmosfera Boc2O dicarbonato de di-terc-butila BH3.THF solução de complexo borano tetra-hidrofurano CDI 1,1’-carbonildiimidazol DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCE 1,2-dicloroetano DCM diclorometano DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMF N,N’-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila EtOAc etilacetato Et3SiH trietilsilano ESI ionização de eletroaspersão HEPES (4-(2-hidroxietil)-1-ácido piperazinoetanossulfônico) HPLC cromatografia líquida de alto desempenho LC-MS cromatografia líquida acoplada a espectroscopia de massa MeOH metanol n-BuLi solução de n-butil-lítio NMP N-metil-2-pirrolidona PCC clorocromato de piridínio
44 / 84 sat. saturado TEA trietilamina TFA ácido trifluoracético THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia em camada fina INTERMEDIÁRIO 1
O Cl
HN O HCl
[0096] Cloridrato de 6’-Cloro-3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-
[1]benzopirano]-4’-ona ETAPA 1: TERC-BUTILA 6’-CLORO-4’-OXO-3’,4’-DI-HIDROESPIRO [AZETIDINA-3,2’-[1]BENZOPIRANO]-1 CARBOXILATO
[0097] Uma solução de 3,42 g (20 mmol) de terc-butila 3-oxoazetidina- 1-carboxilato, 3,41 g (20 mmol) de 1- (5-cloro-2-hidroxifenil)etan-1-ona, e 1,42 g (1,67 ml, 20 mmol) de pirrolidina em metanol (20 ml) foi submetida a refluxo por 20 horas. A mistura de reação foi evaporada in vacuo, o resíduo marrom foi dissolvido em diclorometano (120 ml) e particionado com 1 N HCl, então a camada orgânica foi lavada com água (2x50 ml) e salmoura (50 ml), seca com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado in vacuo. O produto bruto foi cromatografado em gel de sílica eluindo com DCM: MeOH para render 3,02 g (46%) do composto titular. ETAPA 2: CLORIDRATO DE 6’-CLORO-3’,4’-DI-HIDROESPIRO
45 / 84 [AZETIDINA-3,2’-[1]BENZOPIRANO]-4’-ONA
[0098] À solução de 3,0 g (8,9 mmol) de terc-butila 6’-cloro-4’-oxo- 3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxilato (da etapa anterior) em EtOAc (30 ml), ácido clorídrico a 20% em EtOAc (30 ml) foi adicionado a 0 ºC em 10 minutos. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada a essa temperatura por 2 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada até aproximadamente 15 ml in vacuo, e foi diluída com éter dietílico (20 ml). O cristal marrom claro precipitado foi removido por filtração, lavado com éter dietílico e seco para render 2,0 g (90%) do composto titular.
[0099] Os compostos da Tabela 1 foram preparados a partir da acetofenona apropriada e da cetona alifática cíclica contendo nitrogênio na presença de pirrolidina, de acordo com o método descrito para o Intermediário
1. TABELA 1 Intermediário Estrutura
O 2 Cl
O
HN H Cl
O 3 H
N O Cl HCl
O 4
HN O HCl
O 5
O
HN H Cl
O 6 F
H N O H Cl
O 7 F
O
HN H Cl
46 / 84 Intermediário Estrutura
O 8 O
HN O HCl
O 9 O
HN H Cl O
O
F 10 HN O H Cl
F
O 11 O
F
HN H Cl
F O
F F 12
HN O
F HCl
O 13 HN O F
F H Cl
F
O 14
HN O HCl
O 15 HN O Cl H Cl Cl
O 16
O
HN H Cl F
O 17
HN O HCl Cl INTERMEDIÁRIO 18
O N
HN O HCl
[00100] Cloridrato de 3’,4’-Diidroespiro[azetidina-3,2’-pirano[3,2- b]piridin]-4’-ona. ETAPA 1: TERC-BUTILA 4’-OXO-3’,4’-DI-HIDROESPIRO[AZETIDINA- 3,2’-PIRANO[3,2-B]PIRIDINA]-1-CARBOXILATO
47 / 84
[00101] Uma solução de 1-(3-hidroxipiridin-2-il) etanona (160 mg; 1,17 mmol), N-terc-butoxicarbonil-3-azetidinon (205 mg, 1,2 mmol) e pirrolidina (0,1 ml, 1,2 mmol) em tolueno (4 ml) foi agitada em refluxo por 28 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura foi concentrada sob vácuo, e o resíduo marrom escuro obtido foi particionado entre EtOAc (30 ml) e 1 N ácido clorídrico (10 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com água (2x20 ml), solução saturada de NaHCO3 (20 ml) e salmoura (20 ml). O resíduo, obtido após a evaporação do solvente, foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica usando 30% de n-hexano em EtOAc como eluente, para render 100 mg (29%) do composto titular. ETAPA 2: CLORIDRATO DE 3’,4’-DIIDROESPIRO[AZETIDINA-3,2’- PIRANO[3,2-B]PIRIDIN]-4’-ONA.
[00102] À solução de 113 mg (0,389 mmol) de terc-butila 4’-oxo-3’,4’- di-hidroespiro[azetidina-3,2’-pirano[3,2-b]piridina]-1-carboxilato (da etapa anterior) em EtOAc (2 ml), ácido clorídrico a 20% em EtOAc (2 ml) foi adicionado a 0 ºC em 10 minutos. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada a essa temperatura por 2 horas. Então a mistura de reação foi concentrada até aproximadamente 15 ml in vacuo, e foi diluída com éter dietílico (3 ml). O cristal marrom claro precipitado foi removido por filtração, lavado com éter dietílico, e seco para render 80 mg (91 %) do composto titular. INTERMEDIÁRIO 19
O
HN O HCl F
[00103] Cloridrato de 7’-Fluoro-3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-
[1]benzopirano]-4’-ona
48 / 84 ETAPA 1: TERC-BUTILA 3-[2-(4-FLUORO-2-HIDROXIFENIL)-2- OXOETIL]-3-HIDROXIAZETIDINA-1-CARBOXILATO
[00104] A uma solução de diisopropilamina (17,7 ml, 125 mmol) em THF (50 ml) resfriada a -15 ºC, 2,5 M de n-BuLi em hexano (50 ml) foi adicionado gota a gota sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada a - 15 ºC por 30 minutos. Em seguida, uma solução de 8,96 g (58,14 mmol) de 4’- fluoro-2’-hidroxiacetofenona em THF (50 ml) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada a -15 ºC por 1 hora, e, então, tratada com uma solução de terc-butila 3-oxoazetidina-1-carboxilato (12,9 g, 75,6 mmol) em THF (50 ml) gota a gota por 20 minutos, foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada a essa temperatura por 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente pela adição de solução saturada de NH4Cl (100 ml). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2x90 ml), a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (120 ml), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com éter diisopropílico (50 ml), os cristais brancos precipitados foram removidos por filtração, lavados com éter diisopropílico e secos para render 16,79 g (89%) do composto titular. ETAPA 2: TERC-BUTILA 7’-FLUORO-4’-OXO-3’,4’-DI-HIDROESPIRO [AZETIDINA-3,2’-[1]BENZOPIRANO]-1-CARBOXILATO
[00105] A uma solução de 14,2 g (43,6 mmol) de terc-butila 3-[2-(4- fluoro-2-hidroxifenil)-2-oxoetil]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato em piridina seca (35 ml), 14,48 g (9,58 ml, 68,12 mmol) de anidrido trifuoroacético foi adicionado gota a gota sob atmosfera de nitrogênio a -10 ºC. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada a essa
49 / 84 temperatura por 1 a 2 horas. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com etanol (80 ml) e tratada com 49 g (48 ml) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno. Durante a adição, a temperatura da mistura foi elevada para 50 ºC e mantida a essa temperatura por 1 hora. A mistura foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (160 ml) e lavado com água (2x80 ml), 1N HCl (80 ml), solução de 1 M NaHCO3 (80 ml) e salmoura (40 ml) A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com uma mistura de éter dietílico e n-hexano (1:1, 40 ml), os cristais brancos precipitados foram removidos por filtração, lavados com éter dietílico e secos para render 4,9 g (36%) do composto titular.
[00106] O licor mãe evaporado foi cromatografado em gel de sílica eluindo com CH2Cl2 para render 2,05 g (15%) adicionais do composto titular. ETAPA 3: CLORIDRATO DE 7’-FLUORO-3’,4’-DI-HIDROESPIRO [AZETIDINA-3,2’-[1]BENZOPIRANO]-4’-ONA
[00107] À solução de 6,05 g (19,7 mmol) de terc-butila 7’-fluoro-4’- oxo-3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxilato (da etapa anterior) em EtOAc (60 ml), HCl a 20% em EtOAc (60 ml) foi adicionado a 0 ºC por 10 minutos. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada a essa temperatura por 2 horas. Em seguida, o volume da mistura de reação foi reduzido para 15 a 20 ml in vacuo, e foi diluído com éter dietílico (30 ml). Os cristais brancos precipitados foram removidos por filtração, lavados com éter dietílico, e secos para render 4,53 g (94 %) do composto titular. INTERMEDIÁRIO 20
H N O
[00108] 3’,4’-Diidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano
50 / 84 ETAPA 1: TERC-BUTILA 4’-OXO-3’,4’-DI-HIDROESPIRO[AZETIDINA- 3,2’-[1]BENZOPIRANO]-1-CARBOXILATO
[00109] Esse intermediário foi preparado a partir dos 2-hidroxi- acetofenona e terc-butila 3-oxoazetidina-1-carboxilato apropriados com pirrolidina, de acordo com o método descrito para o Intermediário 1. ETAPA 2: TERC-BUTILA 4’-HIDROXI-3’,4’-DI-HIDROESPIRO [AZETIDINA-3,2’-[1]BENZOPIRANO]-1-CARBOXILATO
[00110] À solução de 400 mg (1,38 mmol) de terc-butila 4’-oxo-3’,4’- di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxilato em MeOH (5 ml), NaBH4 (52,3 mg, 1,38 mmol) foi adicionado em porções sob resfriamento com água gelada. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada a essa temperatura por 4 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 ml), lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para render 320 mg (79%) do composto titular. O espirocroman-4-ol bruto obtido é usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. ETAPA 3. 3’,4’-DIIDROESPIRO[AZETIDINA-3,2’-[1]BENZOPIRANO
[00111] À solução de terc-butila 4’-hidroxi-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxilato (292 mg, 1 mmol) em ácido trifluoracético (4 ml), Et3SiH (450 mg, 4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90 ºC por 16 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi dissolvido em água, e o pH foi ajustado a
51 / 84 9 pela adição de solução de 1,5 N NaOH. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (3x), os extratos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados in vacuo para render 80 mg (50%) do composto titular. O derivado de 3,4-dihidroespirocromeno bruto obtido foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação.
[00112] Os compostos da Tabela 2 foram preparados a partir da sequência de reação espirocroman-4-ona, espirocroman-4-ol, 3,4- dihidroespirocromeno apropriada pelos métodos descritos para o Intermediário
20. TABELA 2 Intermediário Estrutura Cl 21 O
HN
F 22 O
HN 23 O
HN
F 24 HN O
F 25 N
H O
[00113] Os Intermediários 24 e 25 originados a partir da reação de desoxigenação redutiva de terc-butila 6’-fluoro-4’-hidroxi-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxilato foram usados na etapa seguinte sem separação. INTERMEDIÁRIO 26 NH 2
N H
[00114] (1H-indol-5-il)metanamina
[00115] O composto se encontra comercialmente disponível em Sigma Aldrich (nº de catálogo: 655864) INTERMEDIÁRIO 27
52 / 84 NH2
N
[00116] (1-Metil-1H-indol-5-il)metanamina
[00117] O composto se encontra comercialmente disponível em Maybridge (nº de catálogo: CC41413DA) INTERMEDIÁRIO 28 NH 2
N H
[00118] (2-Metil-1H-indol-5-il)metanamina
[00119] O composto se encontra comercialmente disponível em Enamine (nº de catálogo: EN300-209649) INTERMEDIÁRIO 29 NH2 Cl
N H
[00120] (2-Cloro-1H-indol-5-il)metanamina ETAPA 1: 3,3-DIBROMO-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-INDOL-5-
CARBONITRILA
[00121] A uma solução agitada de 1H-indol-5-carbonitrila (7,10 g; 50 mmol, Combi-Blocks) em terc-butanol (250 ml), bromo (42,5 g; 13,5 ml, 275 mmol) foi adicionado gota a gota (20 min.) a 25 ºC e agitado por 1,5 horas.
53 / 84 Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Esse resíduo foi diluído com EtOAc (400 ml), e foi adicionada água (75 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2x100 ml), salmoura (100 ml), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi agitado com éter diisopropílico (100 ml) por 30 minutos. Os cristais precipitados foram removidos por filtração, lavados com éter diisopropílico e secos para render 12,89 g (81%) do composto titular como um sólido marrom avermelhado. ETAPA 2: 2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-INDOL-5-CARBONITRILA
[00122] A uma suspensão de 3,3-dibromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol- 5-carbonitrila (12,89 g; 40,8 mmol) em AcOH (270 ml), pó de Zn (16,3 g; 250 mmol) foi adicionado em porções (ca. 2g cada). Não foi permitido que a temperatura da mistura aumentasse acima de 35 ºC, e foi agitada por 2 horas a 30 ºC. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Esse resíduo foi suspenso em EtOAc (300 ml), removido por filtração, o sólido foi agitado com EtOAc (150 ml) novamente e, em seguida, removido por filtração. A camada orgânica combinada foi concentrada in vacuo. O resíduo foi agitado com solução de 1 N HCl (100 ml) por 1 hora, removido por filtração, lavado com água (2x5 ml) e seco para render 3,86 g (60%) do composto titular. ETAPA 3: 2-CLORO-1H-INDOL-5-CARBONITRILA
[00123] A uma suspensão agitada de 2-oxoindolina-5-carbonitrila (5,8 g; 36,9 mmol) em DCE (23 ml), POCl3 (11,5 g, 6,95 ml; 74,79 mmol) foi adicionado a 0 ºC. A mistura de reação foi submetida a refluxo por 30 minutos a 90 ºC. Após o resfriamento da reação, imidazol (2,75 g, 44,55 mmol) foi adicionado e adicionalmente aquecido a 90 ºC por 2 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (110 ml) e lavado com solução saturada de NaHCO3 (30 ml), salmoura (50 ml), seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com THF: n-Hexano 9:1 para render 4,58 g (70%) do composto titular como um sólido amarelo.
54 / 84 ETAPA 4: (2-CLORO-1H-INDOL-5-IL)METANAMINA
[00124] A uma solução agitada de 2-cloro-1H-indol-5-carbonitrila (4,48 g; 25,3 mmol) em THF seco (23 ml), LiAlH4 (1 M em THF; 45 ml; 45 mol) foi adicionado a 0 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi submetida a refluxo a 65 ºC por 2 horas. A TLC mostrou a formação do produto. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com EtOAc (20 ml) a 0 ºC e a solução saturada aquosa de Na2SO4 (15 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi filtrada através de almofada de celite e cuidadosamente lavada com acetato de etila (100 ml). O filtrado foi lavado com salmoura (50 ml), seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cristalização de EtOAc (50 ml) para conceder 3,9 g (85%) do composto titular como um sólido esbranquiçado. INTERMEDIÁRIO 30 Cl NH2
N
[00125] (3-Cloro-1-metil-1H-indol-5-il)metanamina ETAPA 1: TERC-BUTILA N-[(1-METIL-1H-INDOL-5- IL)METIL]CARBAMATO
[00126] A uma solução agitada de (1-metil-1H-indol-5-il)metanamina (640 mg; 3,995 mmol) e DIPEA (1,03g; 1,39 ml, 7,98 mmol) em CH2Cl2 (40 ml), uma solução de di-terc-butila dicarbonato (Boc2O) (1,74 g; 7,97 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi adicionado a 0 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A TLC mostrou a formação do produto. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (20 ml) e lavada com água (50 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura
55 / 84 (50 ml), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash para conceder 786 mg (76%) do composto titular como um sólido esbranquiçado. ETAPA 2: TERC-BUTILA N-[(3-CLORO-1-METIL-1H-INDOL-5- IL)METIL]CARBAMATO
[00127] A uma solução agitada de terc-butila N-[(1-metil-1H-indol-5- il)metil]carbamato (160 mg; 0,615 mmol) em CH2Cl2 (4 ml), N- clorosuccinimida (82 mg; 0,61 mmol) foi adicionado a 0 ºC sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3,5 horas. A TLC mostrou a formação do produto. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (20 ml), e lavada com água (20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (15 ml), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash para conceder 145 mg (80 %) do composto titular como um óleo. ETAPA 3: (3-CLORO-1-METIL-1H-INDOL-5-IL)METANAMINA
[00128] À solução de terc-butila N-[(3-cloro-1-metil-1H-indol-5- il)metil]carbamato (72 mg, 0,244 mmol) em CH2Cl2 seco (3 ml), CF3COOH (300 mg; 0,2 ml, 3 mmol) foi adicionado a uma temperatura em uma faixa de 0 a 2 ºC sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (20 ml), o pH foi ajustado para 10 pela adição de solução de 1 N NaOH (sob resfriamento), a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x15 ml), a fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica, eluído com 10% de MeOH em CH2Cl2, para conceder 49 mg do composto titular como um sólido amarelo. INTERMEDIÁRIO 31
56 / 84 F NH2
N
[00129] (3-Fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)metanamina ETAPA 1: 1-METIL-1H-INDOL-5-CARBONITRILA
[00130] A uma solução de lH-indol-5-carbonitrila (2,09 g, 14,7 mmol) em DMF (16 ml), NaH (840 mg, 60 por cento em óleo, 21 mmol) foi adicionado com agitação vigorosa a 0 ºC sob atmosfera de argônio. A solução foi agitada por 30 minutos, e, em seguida, foi adicionado iodometano (9,12 g, 4 ml, 63 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi arrefecida bruscamente com água (50 ml), e extraída com EtOAc (3x120 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2x50 ml), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo, e o tolueno seco foi evaporado a partir do resíduo para conceder 2,3 g do composto titular como um sólido esbranquiçado usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. ETAPA 2: 1-METIL-2,3-DIOXO-2,3-DIHIDRO-1H-INDOL-5-
CARBONITRILA
[00131] À solução de 1-metil-1H-indol-5-carbonitrila (1,38 g, 8,83 mmol) em acetonitrila (40 ml), foi adicionado PCC (7,6 g, 35,2 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo por 7 horas. Após a conclusão da reação
57 / 84 (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi particionado entre H2O e EtOAc. A parte insolúvel foi removida por filtração, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluída por CH2Cl2 para conceder 760 mg do composto titular como um sólido laranja. ETAPA 3: 3,3-DIFLUOR-1-METIL-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-INDOL-5-
CARBONITRILA
[00132] À solução de trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (Deoxofluor, 50% em tolueno, 5 ml, 10 mmol) 1-metil-2,3-dioxo-2,3-dihidro- 1H-indol-5-carbonitrila (502 mg, 2,7 mmol) foram adicionados sob atmosfera de argônio, então, 25 μl de EtOH absoluto foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 90 ºC por 1 hora.
[00133] A reação foi arrefecida bruscamente por MeOH (1 ml) e diluída com CH2Cl2 (100 ml), então a mistura foi vertida em solução saturada fria de Na2SO4, e o produto foi extraído com diclorometano. O extrato foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 anidro, e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica, eluída por um gradiente de 0 a 20% de EtOAc/hexano para conceder 322 mg do composto titular como um sólido amarelo. ETAPA 4: (3-FLUORO-1-METIL-1H-INDOL-5-IL)METANAMINA
[00134] À solução de 3,3-Difluor-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol- 5-carbonitrila (510 mg, 2,45 mmol) em THF seco (10 ml), BH3.THF (1 M em THF) (7,5 ml, 7,5 mmol) foi adicionado a uma temperatura em uma faixa de 0 a 2 ºC sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), MeOH (10 ml) foi adicionado sob resfriamento, e a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com solução saturada de NaHCO3 (25 ml), em seguida com salmoura (25 ml), seco com
58 / 84 Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica, eluído com 10% de MeOH em CH2Cl2 para conceder 70 mg do composto titular como um sólido amarelo claro. INTERMEDIÁRIO 32 NH2
N N
[00135] {1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}metanamina
[00136] O composto 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se encontra comercialmente disponível em Combi Blocks (nº de catálogo: IN-0206) e a azaindol-amina desejada é preparada numa sequência de etapas ilustrada acima. ETAPA 1: 1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-5-CARBONITRILA
[00137] O intermediário é preparado como descrito em EP 1782811 A1 (EISAI R&D MAN CO LTD). ETAPA 2: 1-METIL-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-5-CARBONITRILA
[00138] O intermediário é preparado como descrito em WO 2009/155017 A2 (MERCK & CO INC). ETAPA 3: {1-METIL-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-5-IL}METANAMINA
[00139] O intermediário é preparado como descrito em WO 2012/042915 A1 (RAQUALIA PHARMA INC). INTERMEDIÁRIO 33
59 / 84 Cl NH 2
N N
[00140] {3-Cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}metanamina
[00141] O composto 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se encontra comercialmente disponível em Combi Blocks (nº de catálogo: IN-0206), e o derivado de 3-cloroazaindol desejado é preparado em uma sequência de etapas ilustrada acima. ETAPA 1: 1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-5-CARBONITRILA
[00142] O intermediário é preparado como descrito em EP 1782811 A1 (EISAI R&D MAN CO LTD). ETAPA 2: 1-METIL-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-5-CARBONITRILA
[00143] O intermediário é preparado como descrito em WO 2009/155017 A2 (MERCK & CO INC). ETAPA 3: 3-CLORO-1-METIL-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-5-
CARBONITRILA
[00144] A uma solução de 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carbonitrila (600 mg, 3,69 mmol) em DMF (14 ml), N-clorosuccinimida (502 mg, 3,76 mmol) foi adicionado com agitação vigorosa à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura foi concentrada in vacuo (tolueno seco foi evaporado do resíduo diversas
60 / 84 vezes). O resíduo foi dissolvido em uma mistura de éter dietílico - EtOAc (1:1, 40 ml) e lavado com água (3x15 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para conceder 670 mg do composto titular usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. ETAPA 4: {3-CLORO-1-METIL-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-5- IL}METANAMINA
[00145] O intermediário é preparado como descrito em WO 2012/042915 A1 (RAQUALIA PHARMA INC). INTERMEDIÁRIO 34 Br NH 2
N N
[00146] {3-Bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}metanamina ETAPA 1 A 2:
[00147] Os intermediários foram preparados em uma sequência de etapas descrita para o Intermediário 33 pelos mesmos métodos descritos em EP 1782811 A1 (EISAI R&D MAN CO LTD) e WO 2009/155017 A2 (MERCK & CO INC). ETAPA 3: 3-BROMO-1-METIL-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-5-
CARBONITRILA
[00148] A uma solução de 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridine-5- carbonitrila (358 mg, 2,28 mmol) em CH2Cl2 (6,5 ml), N-bromossuccinimida (446 mg, 2,51 mmol) foi adicionada com agitação vigorosa à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura foi diluída com CH2Cl2 (25 ml) e lavada com água (3x20 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para conceder 670 mg do composto titular usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. ETAPA 4: {3-BROMO-1-METIL-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-5-
61 / 84 IL}METANAMINA
[00149] O intermediário é preparado como descrito em WO 2012/042915 A1 (RAQUALIA PHARMA INC). INTERMEDIÁRIO 35 NH2
N N
[00150] {1,2-Dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}metanamina ETAPA 1: 6-AMINO-5-IODOPIRIDINA-3-CARBONITRILA
[00151] A uma solução de 2-amino-5-cianopiridina (500 mg, 4,2 mmol) em DMF (5 ml), ácido trifluoroacético (574 mg, 386 ul, 1,2 mol equivalentes) foi adicionado. À temperatura ambiente, N-iodosuccinimida (1,04 g, 4,62 mmol, 1,1 mol equivalentes) foi adicionada, e a mistura de reação foi aquecida a 50 ºC por 3 horas. A conversão completa foi indicada por TLC. Após resfriar a mistura de reação a temperaturas ambientes, o produto foi precipitado pela adição da mistura de reação em água. Após neutralização com Na2S2O3 e 1 N NaOH, o composto titular (660 mg) foi recolhido por filtração como um sólido marrom. Foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. ETAPA 2: 6-AMINO-5-(PROP-1-IN-1-YI)PIRIDINA-3-CARBONITRILA
[00152] À mistura desgaseificada de 6-amino-5-(prop-1-in-1- il)piridina-3-carbonitrila (329 mg, 1,34 mmol), bis’(trifenilfosfina)dicloropaládio(0) (95 mg, 0,134 mmol), iodeto de cobre (I)
62 / 84 (128 mg, 0,671 mmol) e trietilamina (976 mg, 1,34 ml, 9,64 mmol) em THF absoluto (18 ml), uma solução de propino (3 a 4% em THF; 13,2 ml) foi adicionada por intermédio do septo a uma temperatura em uma faixa de 0 a 5 ºC. A mistura foi agitada por 30 minutos a uma temperatura em uma faixa de 0 a 5 ºC, e, então, adicionalmente, por 18 horas à temperatura ambiente. A reação foi arrefecida bruscamente pela adição da solução de NH4Cl. O sólido foi removido por filtração e o bolo foi lavado com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica, eluído por 40% de EtOAc em ciclo-hexano para conceder 150 mg do composto titular como um sólido amarelo (71 %). ETAPA 3: 2-METIL-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDINA-5-CARBONITRILA
[00153] A uma solução de 6-amino-5-(prop-1-in-1-yi)piridina-3- carbonitrila (300 mg, 1,91 mmol) em DMF (5 ml), foi adicionado terc-butóxido de potássio (428 mg, 3,82 mmol, 2 mol equivalentes). A mistura de reação foi aquecida a 90 ºC por 5,5 horas. A conversão completa foi indicada por TLC. Após o resfriamento da mistura de reação à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para conceder 279 mg (93%) do composto titular como um sólido amarelo. Foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. ETAPA 4: 1,2-DIMETIL-1H-PIRROLO [2,3-B]PIRIDINA-5-
CARBONITRILA
[00154] À solução de 2-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridina-5-carbonitrila (279 mg, 1,78 mmol) em DMF (7,5 ml), hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (92 mg, 2,31 mmol, 1,3 mol equivalentes) foi adicionado a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada nessa temperatura por 30 minutos, e, em seguida, iodometano (380 mg, 167 ul) em DMF (1,5 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A conversão
63 / 84 completa foi indicada por TLC. A mistura foi vertida em água e extraída com CH2Cl2 (3x20 ml). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para conceder 298 mg (98 %) do composto titular como um sólido amarelo. Foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. ETAPA 5: 1-(1,2-DIMETIL-1H-PIRROLO [2,3-B]PIRIDIN-5- IL)METANAMINA
[00155] A uma solução de 1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carbonitrila (297 mg, 1,73 mmol) em uma mistura de MeOH (100 ml) e solução de amônia a 25% em água (25 ml), Raney-Ni (200 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 1 atm de H2 à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para conceder 226 mg (74%) do composto titular como um sólido amarelo. INTERMEDIÁRIO 36
F NH 2
F F N H
[00156] [2-(Trifluormetil)-1H-indol-5-il]metanamina
[00157] O intermediário é preparado como descrito em WO 2009/127678 A1 (GLAXO GROUP LTD). INTERMEDIÁRIO 37
F NH 2
F N H
[00158] [2-(difluormetil)-1H-indol-5-il]metanamina
[00159] O composto etila 5-bromo-1H-indol-2-carboxilato se encontra comercialmente disponível em Aldrich (nº de catálogo: 724718) e a 2- difluormetilindol-amina desejada é preparada em uma sequência de etapas ilustrada abaixo.
64 / 84 ETAPA 1: (5-BROMO-1H-INDOL-2-IL)METANOL
[00160] À solução de 5-bromo-1H-indol-2-carboxylato (2,08 g, 7,77 mmol) em THF seco (30 ml), uma solução de LiAlH4 (1 M em THF) (7,0 ml, 7,0 mmol) foi adicionada a uma temperatura em uma faixa de 0 a 2 ºC sob atmosfera de argônio, e, então, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), uma solução de NH4Cl (20 ml) foi adicionada sob resfriamento, e a mistura foi extraída com EtOAc (2x50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para conceder 1,73 g do composto bruto como um sólido marrom claro. Foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. ETAPA 2: 5-BROMO-1H-INDOL-2-CARBALDEÍDO
[00161] À solução (5-bromo-1H-indol-2-il)metanol (1,0 g, 4,42 mmol) em acetonitrila seca (20 ml), MnO2 (1,92 g, 22,1 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a suspensão foi filtrada e lavada com EtOAc (5x15 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O sólido bruto marrom foi cristalizado a partir de acetona para conceder 656 mg (66% do composto titular. ETAPA 3: TERC-BUTILA 5-BROMO-2-FORMIL-1H-INDOL-1-
CARBOXILATO
65 / 84
[00162] A uma solução agitada de 5-bromo-1H-indol-2-carbaldeído (518 mg; 2,2 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina(27 mg; 0,22 mmol) em acetonitrila (20 ml), Boc2O (965 mg; 4,4 mmol) foi adicionado a 0 ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A TLC mostrou a formação do produto. A mistura de reação foi evaporada à secura, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash para conceder 664 mg (93%) do composto titular como um sólido amarelo. ETAPA 4: TERC-BUTILA 5-BROMO-2-(DIFLUORMETIL)-1H-INDOL-1-
CARBOXILATO
[00163] À solução de terc-butila 5-bromo-2-formil-1H-indol-1- carboxilato (657 mg, 2,027 mmol) em diclorometano seco (20 ml), uma solução de Deoxo-Fluor® (bis(2-metoxietil)(trifluorsulfanil)amina) a 50% em THF (6,28 g, 14,2 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash para conceder 642 mg (91 %) do composto titular como um óleo amarelo. ETAPA 5: 2-(DIFLUORMETIL)-1H-INDOL-5-CARBONITRILA
[00164] À solução de terc-butila 5-bromo-2-(difluormetil)-1H-indol-1- carboxylato (639 mg, 1,848 mmol) em NMP (15 ml), cianeto de zinco (326 mg, 2,77 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (214 mg, 0,184 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 70 ºC por 3 horas, e, em seguida, a 90 ºC por 3 horas sob atmosfera de argônio. O progresso da reação foi seguido por TLC. A mistura foi vertida em água (100 ml), e extraída com EtOAc (3x30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (4x50 ml) e salmoura. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O
66 / 84 produto bruto foi purificado por cromatografia flash para conceder 241 mg (68 %) do composto titular como um sólido esbranquiçado. ETAPA 6: [2-(DIFLUORMETIL)-1H-INDOL-5-IL]METANAMINA
[00165] A uma solução de 2-(difluormetil)-1H-indol-5-carbonitrila (211 mg, 1,08 mmol) em uma mistura de MeOH (24 ml) e solução de amônia a 25% em água (6 ml), Raney-Ni (100 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 1 atm de H2 à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, em seguida, lavada com MeOH (3x10 ml), e, então, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para conceder 218 mg (aproximadamente 100%) do composto titular como um sólido marrom claro. INTERMEDIÁRIO 38
S NH2
N
[00166] 1-(1,3-benzotiazol-6-yl)metanamina
[00167] O intermediário é preparado como descrito em WO 2011/079804 A1 (HUTCHISON MEDIPHARMA LTD) ou US 20100298314 A1 (SCHERING CORP). INTERMEDIÁRIO 39 NH 2
N
[00168] 1-(1-Metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)metanamina
[00169] O composto se encontra comercialmente disponível em Enamine (nº de catálogo: EN300-57206). EXEMPLO 1
O N N O N F O
[00170] 6’-Fluoro-N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’- [1]benzopirano]-1-carboxamida
67 / 84
[00171] À mistura de 800 mg (5,0 mmol) de 2- (metil-1H-indol-5- il)metanamina (Intermediário 26) e 1,295 g (1,75 ml, 10 mmol) de DIPEA em 120 ml de diclorometano (CH2Cl2), cloroformato de 4-nitrofenila (1.020 mg, 5,06 mmol) foi adicionado a 0 ºC sob atmosfera de argônio. A suspensão amarela clara foi agitada por 1 hora sob essa condição. Após o período de ativação, a mistura de cloridrato de 6’-fluoro-3’,4’-di-hidroespiro[azetidina- 3,2’-[1]benzopirano]-4’-ona (1,22 g, 5 mmol, Intermediário 6) e 1,75 ml de DIPEA (7,75 mmol) em 30 ml de CH2Cl2 foi adicionada. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada a essa temperatura por 22 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura foi lavada com água (2x40 ml) e, em seguida, com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para conceder 1,8 g do composto bruto. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica, eluindo com uma mistura de CH2Cl2 e MeOH (10:1) para render 1,02 g (50%) do composto titular. LC-MS (ESI) m/z [M+H] + = 394,1
[00172] Os exemplos a seguir na Tabela 3 foram sintetizados, de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1. TABELA 3 LC-MS (ESI) Exemplo Estrutura Intermediários [M+H]+
O NH N
O 2 N Int. 28 e Int. 2 438,2 Cl
O O
NH N O 3 N Int. 28 e Int. 1 410,1 Cl
O O NH N
O 4 N Int. 27 e Int. 5 404,2
O
68 / 84 LC-MS (ESI) Exemplo Estrutura Intermediários [M+H]+
O O
NH N 5 N Int. 27 e Int. 3 424,1 O Cl
O O
NH N 5-Aa N Int. 27 e Int. 3 424,1 O Cl
O O
NH N 5-Ba N Int. 27 e Int. 3 424,1 O Cl
O
NH N O F 6 N Int. 27 e Int. 19 394,1
O O
NH N O 7 N Int. 27 e Int. 4 376,2
O O NH N
O F 8 N Int. 27 e Int. 16 422,2
O O NH N
O F 9 N Int. 26 e Int. 16 408,2
H O O
NH N 10 O Int. 27 e Int. 21 424,2
N Cl
O
NH N 11 O Int. 27 e Int. 23 390,2
N
69 / 84 LC-MS (ESI) Exemplo Estrutura Intermediários [M+H]+
O
NH N 12 O Int. 26 e Int. 21 410,2
N
H Cl
O
NH N 13 O Int. 26 e Int. 23 376,2
N H O NH N
O 14 N Int. 27 e Int. 7 422,2
F
O Cl O
NH N
O 15 N Int. 30 e Int.7 456,2
F O O
NH N 16 O Int. 27 e Int. 22 408,2
N F O
NH N O 17 N Int. 27 e Int. 6 394,1
F
O Cl O
NH N O 18 N Int. 30 e Int. 6 428,1
F O O NH N
O 19 N Int. 26 e Int. 2 424,1
H Cl
O Cl O
NH N
O F 20 N Int. 30 e Int. 7 456,2
O
70 / 84 LC-MS (ESI) Exemplo Estrutura Intermediários [M+H]+
O NH N
O O 21 N Int. 27 e Int. 9 434,2
O Cl O
NH N
O O 22 N Int. 30 e Int. 9 468,2
O Cl O
NH N 23 O Int. 30 e Int. 24 414,1
N F O
NH N O 24 N Int. 27 e Int. 8 406,2
O
O Cl O
NH N O 25 N Int. 30 e Int. 8 440,1
O O O
NH N O 26 N Int. 26 e Int. 1 396,1
H Cl
O O
NH N 27 O Int. 27 e Int. 24 380,2
N F O
NH N 28 O Int. 27 e Int. 25 378,2
N F O
NH N O Cl 29 N Int. 29 e Int. 6 414,1
H F O
71 / 84 LC-MS (ESI) Exemplo Estrutura Intermediários [M+H]+
O
NH N O Cl 30 N Int. 29 e Int. 8 426,1
H O O O
NH N O 31 N Int. 28 e Int. 4 376,2
H O O
NH N O Cl 32 N Int. 29 e Int. 4 396,1
H O O
NH N 33 Cl O Int. 29 e Int. 24 400,1
N H F O
NH N O 34 N Int. 32 e Int. 6 395,2
N F O O
NH N 35 O Int. 27 e Int. 20 362,2
N O
NH N O 36 N Int. 28 e Int. 1 410,1
H Cl
O Cl O
NH N O 37 N Int. 30 e Int. 4 410,1
O F O
NH N O 38 N Int. 31 e Int. 6 412,2
F O
72 / 84 LC-MS (ESI) Exemplo Estrutura Intermediários [M+H]+ Cl O
NH N O 39 N Int. 33 e Int. 6 429,1
N F O O
NH N O 40 N Int. 32 e Int. 1 411,1
N Cl
O O F
NH N O 41 N Int. 28 e Int. 10 412,2
H F O
O NH N O Cl 42 N Int. 27 e Int. 17 410,1
O
O NH N O Cl Cl 43 N Int. 29 e Int. 17 430,1
H O O F
NH N O Cl 44 N Int. 29 e Int. 10 432,2
H F O O
NH N O F Cl 45 N Int. 29 e Int. 19 414,1
H O
O NH N O Cl 46 N Int. 28 e Int. 17 410,2
H O O F
NH N O 47 N Int. 32 e Int. 10 413,2
N F O
73 / 84 LC-MS (ESI) Exemplo Estrutura Intermediários [M+H]+
O F
NH N O 48 N Int.27 e Int.10 421,1
F O O
NH N O F 49 N Int. 28 e Int. 19 394,2
H O O
NH N O 50 N Int. 27 e Int. 12 444,1 CF 3
O O
NH N O 51 N Int. 28 e Int. 12 444,2 H CF 3
O
O NH N O CF 3 52 N Int. 27 e Int. 13 444,1
O Br O
NH N O 53 N Int. 34 e Int. 6 473,1
N F
O Br O
NH N O 54 N Int. 34 e Int. 1 489,1
N Cl
O
O NH N O CF 3 55 N Int. 28 e Int. 13 444,1
H O O
NH N O Cl 56 N Int. 29 e Int. 1 430,1
H Cl
O
74 / 84 LC-MS (ESI) Exemplo Estrutura Intermediários [M+H]+
O Cl
NH N O 57 N Int. 28 e Int. 15 444,1
H Cl
O
O Cl
NH N O 58 N Int. 32 e Int. 15 445,1
N Cl
O
O NH N O CF 3 59 N Int. 32 e Int. 13 445,2
N O O
NH N O 60 N Int. 27 e Int. 14 404,2
O O
NH N O F F 3C 61 N Int. 36 e Int. 19 448,2
H O
O NH N O CF 3 Cl 62 N Int. 29 e Int. 13 464,1
H O O
NH N O F 63 N Int. 26 e Int. 19 380,1
H O O F NH N
O 64 N Int. 28 e Int. 11 440,2
H F O
O NH N O CF 3 65 N Int. 35 e Int. 13 459,1
N O
75 / 84 LC-MS (ESI) Exemplo Estrutura Intermediários [M+H]+
S
NH N O 66b N Int. 28 e Int. 1 426,2
H Cl
O O
NH N O F 67 N Int. 32 e Int. 19 395,1
N O O F
NH N Cl O 68 N Int. 29 e Int. 11 460,2
H F O O
NH N O F HF 2 C 69 N Int. 37 e Int. 19 430,3
H O O S
NH N O F 70 N Int. 38 e Int. 19 398,2
O O
N N O 71c N O Int. 39 e Int. 19 410,2
F Cl O
NH N O 72d N Exemplo 31 410,1
H O O NH N
O F 73 N N Int. 32 e Int. 16 423,2
O O
NH N O 74e N Int. 27 e Int. 18 377,2
N O
76 / 84 a A forma racêmica do composto titular do Exemplo 5 foi preparada a partir de Intermediário 26 e do Intermediário 3, de acordo com os métodos descritos para o Exemplo 1. Os dois enantiômeros (A e B) foram separados usando HPLC preparativa quiral. Sua configuração absoluta não é determinada. b,c,d,e Consulte abaixo as sínteses, respectivamente.
EXEMPLO 66B
S NH N O N
H Cl
O
[00173] 6’‐Cloro‐N‐[(2‐metil‐1H‐indol‐5‐il)metil]‐4’‐oxo‐3’,4’‐di- hidroespiro[azetidina‐3,2’‐ [1]benzopirano]‐1‐carbotioamida
[00174] A uma solução de 80,1 mg (0,5 mmol) de 2-(metil-1H-indol-5- il)metanamina (Intermediário 28) em 2 ml de DMF, 1,1’-tiocarbonil-diimidazol (98 mg, 0,55 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A solução amarelo-acastanhada foi agitada por 1 hora nessa condição. Após o período de ativação, a mistura de cloridrato de 6’-cloro-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-4’-ona (130 mg, 0,5 mmol, Intermediário 1) e 0,131 ml de DIPEA (0,75 mmol) em 2 ml de DMF foi adicionada, e a mistura foi agitada a essa temperatura por 20 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura foi vertida em água (8 ml) e extraída com EtOAc (2x15 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica, eluindo com uma mistura de CH2Cl2 e MeOH (10:1) para render 100 mg (47 %) do composto titular. LC-MS (ESI) m/z [M+H] + = 426,2 EXEMPLO 71C
O N N O N O F
[00175] 7’‐Fluoro‐N‐[(1‐metil‐1,2,3,4‐tetra-hidroquinolin‐6‐il)metil]‐ 4’‐oxo‐3’,4’‐di-hidroespiro[azetidina‐3,2’‐[1]benzopirano]‐1‐carboxamida.
[00176] À mistura de 88 mg (0,5 mmol) de 1‐(1‐metil‐1,2,3,4‐tetra- hidroquinolin‐6‐il)metanamina (Intermediário 39) e 175 µl (1,0 mmol) de
77 / 84 DIPEA em 20 ml de diclorometano (CH2Cl2), cloroformato de 4-nitrofenil (111 mg, 0,55 mmol) foi adicionado a 0 ºC sob atmosfera de argônio. A suspensão amarela clara foi agitada por 1,5 horas sob essa condição. Após o período de ativação, a mistura de cloridrato de 7’-fluoro-3’,4’-di-hidroespiro[azetidina- 3,2’-[1]benzopirano]-4’-ona (122 mg, 0,5 mmol, Intermediário 19) e 131 µl de DIPEA (0,75 mmol) em 5 ml de CH2Cl2 foi adicionada. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada a essa temperatura por 24 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura foi lavada com água (2x20 ml) e, em seguida, com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para conceder 300 mg do composto bruto. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica, eluindo com uma mistura de CH2Cl2 e MeOH (99:1), para render 30 mg (15 %) do composto titular. LC-MS (ESI) m/z [M+H] + = 410,2. EXEMPLO 72D Cl O
NH N O N H O
[00177] N-[(3-Cloro-2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida
[00178] A uma solução de N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo- 3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida (Exemplo 31) (100 mg, 0,266 mmol) em DCM (2 ml), N-clorosuccinimida (36 mg, 0,266 mmol) foi adicionada com agitação vigorosa à temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura foi diluída com DCM (20 ml) e lavada com água (3x15 ml). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para conceder 35 mg do composto titular. LC-MS (ESI) m/z [M+H] + = 410,1
78 / 84 EXEMPLO 74E
O NH N O N N O
[00179] N‐[(1‐metil‐1H‐indol‐5‐il)metil]‐4’‐oxo‐3’,4’‐di-hidroespiro [azetidina‐3,2’‐pirano[3,2‐ b]piridina]‐1‐carboxamida.
[00180] À mistura de 56 mg (0,35 mmol) de (1-metil-1H-indol-5- il)metanamina (Intermediário 27) e 122 µl (0,7 mmol) de N,N- diisopropiletilamina (DIPEA) em 10 ml de diclorometano (CH2Cl2), cloroformato de 4-nitrofenil (71 mg, 0,35 mmol) foi adicionado a 0 ºC sob atmosfera de argônio. A suspensão amarela clara foi agitada por 1 hora sob essa condição. Após o período de ativação, a mistura de cloridrato de 3’,4’‐di- hidroespiro[azetidina‐3,2’‐pirano[3,2‐b]piridina]‐4’‐ona (80 mg, 0,35 mmol, Intermediário 18) e 92 µl de DIPEA (0,53 mmol) em 2 ml de CH2Cl2 foi adicionada. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada a essa temperatura por 24 horas. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura foi lavada com água (2x10 ml) e, em seguida, com salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para conceder 60 mg do composto bruto. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica, eluindo com uma mistura de CH2Cl2 e MeOH (99:1) para render 7 mg (5 %) do composto titular. LC-MS (ESI) m/z [M+H] + = 377,2.
PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00181] Os seguintes exemplos de formulação ilustram composições farmacêuticas representativas dessa invenção. A presente invenção, no entanto, não se limita às seguintes composições farmacêuticas. A) FORMAS DE DOSAGEM ORAL SÓLIDAS I., COMPRIMIDOS
[00182] Ingrediente(s) ativo(s) de 0,01 a 90 %
79 / 84 Preenchedor 1 a 99.9 % Aglutinante 0 a 20 % Desintegrante 0 a 20 % Lubrificante 0 a 10 % Outro(s) excipiente(s) específico(s) 0 a 50 % II., PELÍCULAS ORODISPERSÍVEIS
[00183] Ingrediente(s) ativo(s) de 0,01 a 90 % Agente formador de película 1 a 99.9 % Plastificante 0 a 40 % Outro(s) excipiente(s) específico(s) 0 a 50 % B) FORMAS DE DOSAGEM ORAL LÍQUIDAS III., SUSPENSÕES ORAIS
[00184] Ingrediente(s) ativo(s) de 0,01 a 50 % Veículo líquido 10 a 99.9 % Agente umectante 0 a 50 % Espessante 0 a 50 % Quantidade suficiente de agente de tampão Agente osmótico 0 a 50 % Quantidade suficiente de conservantes IV., XAROPES
[00185] Ingrediente(s) ativo(s) de 0,01 a 50 % Solvente 10 a 99.9 % Componente de açúcar 1 a 20 % Agentes saborizantes 0 a 10 % C) FORMAS DE DOSAGEM PARENTERAL V., INJEÇÕES INTRAVENOSAS
[00186] Ingrediente(s) ativo(s) de 0,01 a 50 % Solvente 10 a 99.9 % Cossolvente 0 a 99.9 %
80 / 84 Agente osmótico 0 a 50 % Quantidade suficiente de agente de tampão D) OUTRAS FORMAS DE DOSAGEM VI., SUPOSITÓRIOS
[00187] Ingrediente(s) ativo(s) de 0,01 a 50 % Base de supositório 1 a 99.9 % Agentes tensoativos 0 a 20 % Lubrificantes 0 a 20 % Quantidade suficiente de conservantes VII., GOTAS NASAIS OU SPRAYS NASAIS
[00188] Ingrediente(s) ativo(s) de 0,01 a 50 % Água 0 a 99.9 % Solvente 0 a 99.9 % Cossolvente 0 a 99.9 % Agente osmótico 0 a 20 % Intensificador de viscosidade 0 a 20 % Quantidade suficiente de agente de tampão Quantidade suficiente de conservantes
ATIVIDADE BIOLÓGICA ENSAIO DE RECEPTOR NICOTÍNICO Α7 DE ACETILCOLINA HUMANO [CA2+]I
[00189] Células: Células Flp-In 293 que expressam de modo estável nAchR α7 humano e RIC-3 humano (células α7, geradas internamente).
[00190] Materiais: Placas de 96 poços revestidas com PDL (Falcon), meio de cultura, tampão de ensaio, DMSO, kit FLIPR Calcium 5 (Molecular Devices), probenecida, agonista e compostos de teste de PAM.
[00191] Meio de cultura: Tampão de ensaio: DMEM (Meio Eagle Modificado por Dulbecco, Gibco) – NaCl 140 mM
81 / 84 10 % de FBS (Soro Fetal Bovino, Gibco) – Kcl 5 mM 1 % de glutamina (Sigma G) – HEPES 10 mM 50 μg/ml de Higromicina B – MgCl2 2mM 800 μg/ml de G418 – CaCl2 2 mM 1 % de solução antimicótica de penicilina-estreptomicina – glicose 10 mM (PSA, Sigma) – probenecida 2 mM, pH = 7,4 BREVE DESCRIÇÃO DO MÉTODO (FLUORMETRIA DE CA2+)
[00192] As células α7, que expressam de modo estável o nAchR α7 humano, foram cultivadas no meio detalhado acima, e foram divididas duas vezes por semana. Para as medições fluormétricas de concentração de íon Ca2+ citosólica ([Ca2+]i), as células foram semeadas em microplacas de 96 poços a uma densidade de 60.000 células/poço e mantidas de um dia para o outro em uma incubadora de cultura de tecido a 37 ºC sob atmosfera de 95% de ar/5% de CO2. O meio de plaqueamento era idêntico ao meio de cultura. 50 µl do meio de crescimento foram aspirados com um lavador de células (BioTek Elx405UCVWS). Em seguida, 50 μl/poço de kit Calcium 5 diluído 2 vezes em tampão de ensaio foram adicionados manualmente usando uma pipeta de 8 canais. Após um período de incubação (20 minutos, 37 ºC), 50 μl/poço de tampão de ensaio contendo veículo (DMSO, 4% adicionado) ou PAMs de α7 de referência (4×da concentração final) foram adicionados manualmente, e as células foram adicionalmente incubadas por 10 minutos a 37 ºC. A linha de base e as mudanças de [Ca2+]i evocadas por agonista foram monitoradas com FlexStation II (Molecular Devices, Sunnyvale, CA), um fluorímetro leitor de placa com capacidade de adição de fluido de 8 canais integrada. As medições de fluorescência foram realizadas a 37 ºC. O corante foi agitado a 485 nm, e a emissão foi amostrada a 525 nm em intervalos de 1,4 s. A linha de base foi registrada por 20 segundos, seguida de estimulação com agonista. 50 µl 4× de
82 / 84 solução de agonista concentrada foram adicionados às células usando o pipetador de FlexStation II, e a fluorescência foi adicionalmente monitorada por 40 segundos. A concentração final de DMSO foi de 1% para todos os tratamentos. Para alcançar isso, uma série de soluções de matéria-prima de DMSO foram preparadas a partir de todos os compostos de teste. Essas matérias-primas foram armazenadas a 0 ºC e foram adicionalmente diluídas em tampão de ensaio para se obter a concentração final desejada imediatamente antes da medição. Os estudos de resposta à concentração de agonista e PAM foram conduzidos na presença de concentrações saturantes de PAMs (principalmente, PNU-120596, 5 µM) e agonistas (principalmente, PNU- 282987, 1 µM), respectivamente. Os resultados foram expressos como valores de ΔF/F usando o software SoftMax Pro (Molecular Devices), em que F era a fluorescência em repouso anterior à aplicação do agonista, e ΔF era o aumento na fluorescência em um determinado momento (ΔF = valores de intensidade máxima de fluorescência após estimulação menos os valores de intensidade média de fluorescência antes da estimulação). Em todos os experimentos, todos os tratamentos foram medidos em múltiplos poços em paralelo, e os valores médios de ΔF/F foram usados para análise.
[00193] A Tabela 4 mostra os valores de PAM EC50 no ensaio de [Ca2+]i: TABELA 4 Exemplo EC50 (nM) 1 120 3 120 5 210 5ª 430 5b 400 6 190 7 230 10 100 21 280 25 230 26 390
83 / 84 Exemplo EC50 (nM) 37 130 38 220 39 730 41 60 43 360 50 150 52 130 53 850 58 470 59 500 65 750 69 120 71 2300 FARMACOLOGIA IN VIVO (TESTE DE RECONHECIMENTO DE LUGAR)
[00194] Animais: Camundongos NMRI machos (Toxicoop, Hungria).
[00195] Substâncias: A escopolamina foi dissolvida em solução salina e administrada na dose de 1 mg/kg i.p. Os compostos de teste foram administrados 30 minutos antes do teste de aquisição (T1), e a escopolamina, após o teste de aquisição em um volume de 0,1 ml/10 g.
[00196] Procedimento: A tarefa foi realizada em um labirinto em Y de acrílico transparente (cada braço tem comprimento de 40 cm, largura interna de 11 cm e altura de 30 cm). Numerosas pistas visuais foram colocadas ao redor dos braços e foram mantidas constantes durante o experimento. O teste consistiu em dois testes (T1 e T2) separados por um intervalo entre testes de 30 minutos. Os camundongos foram colocados no braço inicial do labirinto no início de cada teste. No T1, um dos braços simétricos do labirinto foi fechado (será algo inovador no T2), e os animais puderam explorar o labirinto por 5 minutos (fase de aquisição). No T2, os camundongos tiveram acesso livre aos três braços por 2 minutos (fase de recuperação). O tempo gasto com a exploração nos braços inovadores e familiares durante o T2 foi medido. As diferenças entre os tempos de exploração gastos nos braços familiares versus
84 / 84 braços inovadores do labirinto para cada grupo foram avaliadas por MANOVA, seguido pelo teste post-hoc de Duncan.
[00197] A Tabela 5 mostra a reversão da amnésia induzida por escopolamina no ensaio de reconhecimento de local em camundongos: TABELA 5 Dose (i.p.) 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg Exemplo 1 ++ - - Exemplo 6 + ++ +++ Exemplo 7 +++ +++ +++ Exemplo 26 - + - Exemplo 41 + + - Exemplo 43 + +++ +++ Exemplo 52 - - + Exemplo 61 - ++ +++ + p<0,05; p<0,01; +++p<0,001 ++
[00198] Foram observadas diferenças significativas (+p<0,05; ++p<0,01; +++ p<0,001) entre os tempos de exploração gastos nos braços inovadores versus braços familiares do labirinto.

Claims (24)

1 / 16 REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (I) 4 5
R R W
Y NH N ( )n O
A X ( )m 3 1 Z B R
R 2
R (I) caracterizado pelo fato de que: A é um heterociclo de cinco ou seis membros; B é um carbociclo ou heterociclo de seis membros; X é C ou N; Y é C ou N; Z é C ou N; W é O ou S; R1 é H, C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; R2 é H ou O; R3 é H, C1-6 alquila, halogênio, halo C1-6 alquila ou C1-6alcóxi; R4 é H ou C1-6 alquila; R5 é H ou C1-6 alquila; n e m são independentemente 1 ou 2; ––– é uma ligação simples - ou uma ligação dupla; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um heterociclo de cinco membros, em que os membros do anel são selecionados a partir do grupo que consiste em carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre;
2 / 16 B é um carbociclo ou um heterociclo de seis membros, em que os membros do anel são selecionados a partir do grupo que consiste em carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre; X é C; Y é C; Z é C ou N; W é O ou S; R1 é H, C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; R2 é H ou O; R3 é H, C1-6 alquila, halogênio, halo C1-6 alquila ou C1-6alcóxi; R4 é H; R5 é H; n e m são independentemente 1 ou 2; ––– é uma ligação simples - ou uma ligação dupla.
3. Composto de fórmula (II) 1c
R W
V 1b NH N ( )n O
R ( )m 3
N R
Z 1a
R 2
R (II) caracterizado pelo fato de que V é C ou S; Z é C ou N; W é O ou S; R1a é H, C1-6 alquila ou halo C1-6 alquila; R1b é H, C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; R1c é H, C1-6alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila, quando V é carbono; ou R1c se encontra ausente quando V é enxofre;
3 / 16 R2 é H ou O; R3 é H, C1-6 alquila, halogênio, halo C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi; n e m são independentemente 1 ou 2; ––– é uma ligação simples - ou uma ligação dupla; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que V é C; Z é C ou N; W é O; R1a é H, C1-6 alquila ou halo C1-6 alquila; R1b é H, C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; R1c é H, C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; R2 é H ou O; R3 é H, C1-6 alquila, halogênio ou halo C1-6 alquila; n e m são independentemente 1 ou 2; ––– é uma ligação simples - ou uma ligação dupla.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 4, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo de: 6’-Fluoro-N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro [azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 6-cloro-N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-4-oxo-3,4-di- hidroespiro[1-benzopirano-2,4’-piperidina]-1’-carboxamida; 6’-cloro-N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 7’-fluoro-N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida;
4 / 16
N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 6-cloro-N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-3,4-di-hidroespiro[1]- benzopirano-2,4’-piperidina]-1’-carboxamida; N-[(3-cloro-1-metil-1H-indol-5-il)metil]-6’-fluoro-4’-oxo- 3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 6’-cloro-N-[(1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 6’-fluoro-N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 6’-fluoro-N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]espiro[azetidina- 3,2’-cromeno]-1-carboxamida; N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 6’-cloro-N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 6’,8’-difluoro-N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’- di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 7’-cloro-N-[(2-cloro-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 7’-cloro-N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 7’-fluoro-N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-6’-(trifluormetil)- 3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; N-[(1-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-7’-(trifluormetil)- 3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-7’-(trifluormetil)-
5 / 16 3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 6’,8’-dicloro-N-[(2-metil-1H-indol-5-il)metil]-4’-oxo-3’,4’-di- hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; 7’-fluoro-4’-oxo-N-{[2-(trifluormetil)-1H-indol-5-il]metil}- 3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; N-{[2-(difluormetil)-1H-indol-5-il]metil}-7’-fluoro-4’-oxo- 3’,4’-di-hidroespiro[azetidina-3,2’-[1]benzopirano]-1-carboxamida; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser destinado para uso no tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o transtorno é selecionado a partir do grupo de transtornos psicóticos, incluindo, porém sem limitação, esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico devido a uma afecção médica geral, transtorno psicótico induzido por substância ou transtorno psicótico não especificado de outra forma, deficiência cognitiva, incluindo, porém sem limitação, deficiência cognitiva como resultado de acidente vascular cerebral, transtorno de Alzheimer, transtorno de Huntington, transtorno de Pick, demência associada ao HIV, demência frontotemporal, demência por corpos de Lewy, demência vascular, transtorno cerebrovascular ou outros estados de demência e demência associada a outros transtornos degenerativos, incluindo, porém sem limitação, esclerose lateral amiotrófica, outras condições agudas ou subagudas que podem causar declínio cognitivo, incluindo, porém sem limitação, delírio, lesão cerebral traumática, demência senil, deficiência
6 / 16 cognitiva leve, síndrome de Down, depressão e déficit cognitivo relacionado a outros transtornos e transtornos discinéticos, incluindo, porém sem limitação, transtorno de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos ou discinesias tardias, depressão e transtornos do humor, incluindo, sem limitação, transtornos e episódios depressivos, transtornos bipolares, transtorno ciclotímico e transtorno bipolar não especificado de outra forma, outros transtornos do humor, transtorno do humor induzido por substância e transtorno do humor não especificado de outra forma, transtornos de ansiedade, transtorno do pânico e ataques de pânico, transtorno obsessivo compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de estresse agudo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade devido a uma afecção médica geral, transtorno de ansiedade induzido por substância, fobias e transtorno de ansiedade não especificado de outra forma, transtornos relacionados a substâncias, incluindo, porém sem limitação, uso de substâncias ou transtornos induzidos por substância, incluindo, porém sem limitação, álcool, nicotina, anfetamina, fenciclidina, opioide, cannabis, cocaína, cafeína, alucinógeno, inalante, sedativo, hipnótico, ansiolítico, polissubstância ou transtornos relacionados a outras substâncias, transtornos do sono, incluindo, porém sem limitação, narcolepsia, dissonias, hipersonia primária, transtornos do sono relacionados à respiração, transtorno do sono do ritmo circadiano e dissonia não especificada de outra forma, parassonias, transtorno do terror do sono, transtorno de sonambulismo e parassonia não especificada de outra forma, transtornos do sono relacionados a um outro transtorno mental, transtorno do sono devido a uma afecção médica geral e transtorno do sono induzido por substância, transtornos metabólicos e alimentares, incluindo, porém sem limitação, anorexia nervosa, bulimia nervosa, obesidade, transtorno da compulsão alimentar, transtorno da compulsão alimentar periódica e transtorno alimentar não especificado de outra forma, diabetes mellitus, colite ulcerativa, transtorno de Crohn, síndrome do intestino irritável, transtornos do espectro do
7 / 16 autismo, incluindo, porém sem limitação, transtorno autista, transtorno de Asperger, transtorno de Rett, transtorno desintegrativo da infância e transtorno global do desenvolvimento não especificado de outra forma, transtorno de hiperatividade de déficit de atenção, transtornos de comportamento disruptivo, transtorno desafiador de oposição e transtorno de comportamento disruptivo não especificado de outra forma e transtornos de tiques, incluindo, porém sem limitação, transtorno de Tourette, transtornos de personalidade, disfunções sexuais, como, por exemplo, transtornos do desejo sexual, transtornos da excitação sexual, transtornos orgásmicos, transtorno da dor sexual, disfunção sexual não especificada de outra forma, parafilias, transtornos de identidade de gênero, infertilidade, síndrome pré-menstrual e transtornos sexuais não especificados de outra forma, transtornos do sistema respiratório, como, por exemplo, tosse, asma, transtorno pulmonar obstrutivo crônico, inflamação pulmonar, transtornos do sistema cardiovascular, como, por exemplo, insuficiência cardíaca, arritmia cardíaca, hipertensão, inflamação, dor inflamatória e neuropática, artrite reumatoide, osteoartrite, alergia, sarcoidose, psoríase, ataxia, distonia, lúpus eritematoso sistêmico, mania, síndrome das pernas inquietas, paralisia supranuclear progressiva, epilepsia, mioclonia, enxaqueca, amnésia, síndrome da fadiga crônica, cataplexia, isquemia cerebral, esclerose múltipla, encefalomielite, diferença de fuso horário, angiopatia amiloide cerebral e sepse.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o transtorno é selecionado a partir do grupo de deficiência cognitiva, esquizofrenia e autismo.
9. Uso de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que se destina para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato
8 / 16 de que o transtorno é selecionado a partir do grupo de transtornos psicóticos, incluindo, porém sem limitação, esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico devido a uma afecção médica geral, transtorno psicótico induzido por substância ou transtorno psicótico não especificado de outra forma, deficiência cognitiva, incluindo, porém sem limitação, deficiência cognitiva como resultado de acidente vascular cerebral, transtorno de Alzheimer, transtorno de Huntington, transtorno de Pick, demência associada ao HIV, demência frontotemporal, demência por corpos de Lewy, demência vascular, transtorno cerebrovascular ou outros estados de demência e demência associada a outros transtornos degenerativos, incluindo, porém sem limitação, esclerose lateral amiotrófica, outras condições agudas ou subagudas que podem causar declínio cognitivo, incluindo, porém sem limitação, delírio, lesão cerebral traumática, demência senil, deficiência cognitiva leve, síndrome de Down, depressão e déficit cognitivo relacionado a outros transtornos e transtornos discinéticos, incluindo, porém sem limitação, transtorno de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos ou discinesias tardias, depressão e transtornos do humor, incluindo, sem limitação, transtornos e episódios depressivos, transtornos bipolares, transtorno ciclotímico e transtorno bipolar não especificado de outra forma, outros transtornos do humor, transtorno do humor induzido por substância e transtorno do humor não especificado de outra forma, transtornos de ansiedade, transtorno do pânico e ataques de pânico, transtorno obsessivo compulsivo, transtorno de estresse pós- traumático, transtorno de estresse agudo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade devido a uma afecção médica geral, transtorno de ansiedade induzido por substância, fobias e transtorno de ansiedade não especificado de outra forma, transtornos relacionados a substâncias, incluindo, porém sem limitação, uso de substâncias ou transtornos induzidos por substância, incluindo, porém sem limitação, álcool, nicotina, anfetamina,
9 / 16 fenciclidina, opioide, cannabis, cocaína, cafeína, alucinógeno, inalante, sedativo, hipnótico, ansiolítico, polissubstância ou transtornos relacionados a outras substâncias, transtornos do sono, incluindo, porém sem limitação, narcolepsia, dissonias, hipersonia primária, transtornos do sono relacionados à respiração, transtorno do sono do ritmo circadiano e dissonia não especificada de outra forma, parassonias, transtorno do terror do sono, transtorno de sonambulismo e parassonia não especificada de outra forma, transtornos do sono relacionados a um outro transtorno mental, transtorno do sono devido a uma afecção médica geral e transtorno do sono induzido por substância, transtornos metabólicos e alimentares, incluindo, porém sem limitação, anorexia nervosa, bulimia nervosa, obesidade, transtorno da compulsão alimentar, transtorno da compulsão alimentar periódica e transtorno alimentar não especificado de outra forma, diabetes mellitus, colite ulcerativa, transtorno de Crohn, síndrome do intestino irritável, transtornos do espectro do autismo, incluindo, porém sem limitação, transtorno autista, transtorno de Asperger, transtorno de Rett, transtorno desintegrativo da infância e transtorno global do desenvolvimento não especificado de outra forma, transtorno de hiperatividade de déficit de atenção, transtornos de comportamento disruptivo, transtorno desafiador de oposição e transtorno de comportamento disruptivo não especificado de outra forma e transtornos de tiques, incluindo, porém sem limitação, transtorno de Tourette, transtornos de personalidade, disfunções sexuais, como, por exemplo, transtornos do desejo sexual, transtornos da excitação sexual, transtornos orgásmicos, transtorno da dor sexual, disfunção sexual não especificada de outra forma, parafilias, transtornos de identidade de gênero, infertilidade, síndrome pré-menstrual e transtornos sexuais não especificados de outra forma, transtornos do sistema respiratório, como, por exemplo, tosse, asma, transtorno pulmonar obstrutivo crônico, inflamação pulmonar, transtornos do sistema cardiovascular, como, por exemplo, insuficiência cardíaca, arritmia cardíaca, hipertensão, inflamação, dor
10 / 16 inflamatória e neuropática, artrite reumatoide, osteoartrite, alergia, sarcoidose, psoríase, ataxia, distonia, lúpus eritematoso sistêmico, mania, síndrome das pernas inquietas, paralisia supranuclear progressiva, epilepsia, mioclonia, enxaqueca, amnésia, síndrome da fadiga crônica, cataplexia, isquemia cerebral, esclerose múltipla, encefalomielite, diferença de fuso horário, angiopatia amiloide cerebral e sepse.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o transtorno é deficiência cognitiva, esquizofrenia ou autismo.
12. Método para o tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um mamífero em necessidade de tal tratamento ou prevenção, de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o transtorno é selecionado a partir do grupo de transtornos psicóticos, incluindo, porém sem limitação, esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico devido a uma afecção médica geral, transtorno psicótico induzido por substância ou transtorno psicótico não especificado de outra forma, deficiência cognitiva, incluindo, porém sem limitação, deficiência cognitiva como resultado de acidente vascular cerebral, transtorno de Alzheimer, transtorno de Huntington, transtorno de Pick, demência associada ao HIV, demência frontotemporal, demência por corpos de Lewy, demência vascular, transtorno cerebrovascular ou outros estados de demência e demência associada a outros transtornos degenerativos, incluindo, porém sem limitação, esclerose lateral amiotrófica, outras condições agudas ou subagudas que podem causar declínio cognitivo, incluindo, porém sem limitação, delírio, lesão cerebral traumática, demência senil, deficiência cognitiva leve, síndrome de Down, depressão e déficit cognitivo relacionado a
11 / 16 outros transtornos e transtornos discinéticos, incluindo, porém sem limitação, transtorno de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos ou discinesias tardias, depressão e transtornos do humor, incluindo, sem limitação, transtornos e episódios depressivos, transtornos bipolares, transtorno ciclotímico e transtorno bipolar não especificado de outra forma, outros transtornos do humor, transtorno do humor induzido por substância e transtorno do humor não especificado de outra forma, transtornos de ansiedade, transtorno do pânico e ataques de pânico, transtorno obsessivo compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de estresse agudo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade devido a uma afecção médica geral, transtorno de ansiedade induzido por substância, fobias e transtorno de ansiedade não especificado de outra forma, transtornos relacionados a substâncias, incluindo, porém sem limitação, uso de substâncias ou transtornos induzidos por substância, incluindo, porém sem limitação, álcool, nicotina, anfetamina, fenciclidina, opioide, cannabis, cocaína, cafeína, alucinógeno, inalante, sedativo, hipnótico, ansiolítico, polissubstância ou transtornos relacionados a outras substâncias, transtornos do sono, incluindo, porém sem limitação, narcolepsia, dissonias, hipersonia primária, transtornos do sono relacionados à respiração, transtorno do sono do ritmo circadiano e dissonia não especificada de outra forma, parassonias, transtorno do terror do sono, transtorno de sonambulismo e parassonia não especificada de outra forma, transtornos do sono relacionados a um outro transtorno mental, transtorno do sono devido a uma afecção médica geral e transtorno do sono induzido por substância, transtornos metabólicos e alimentares, incluindo, porém sem limitação, anorexia nervosa, bulimia nervosa, obesidade, transtorno da compulsão alimentar, transtorno da compulsão alimentar periódica e transtorno alimentar não especificado de outra forma, diabetes mellitus, colite ulcerativa, transtorno de Crohn, síndrome do intestino irritável, transtornos do espectro do autismo, incluindo, porém sem limitação, transtorno autista, transtorno de
12 / 16 Asperger, transtorno de Rett, transtorno desintegrativo da infância e transtorno global do desenvolvimento não especificado de outra forma, transtorno de hiperatividade de déficit de atenção, transtornos de comportamento disruptivo, transtorno desafiador de oposição e transtorno de comportamento disruptivo não especificado de outra forma e transtornos de tiques, incluindo, porém sem limitação, transtorno de Tourette, transtornos de personalidade, disfunções sexuais, como, por exemplo, transtornos do desejo sexual, transtornos da excitação sexual, transtornos orgásmicos, transtorno da dor sexual, disfunção sexual não especificada de outra forma, parafilias, transtornos de identidade de gênero, infertilidade, síndrome pré-menstrual e transtornos sexuais não especificados de outra forma, transtornos do sistema respiratório, como, por exemplo, tosse, asma, transtorno pulmonar obstrutivo crônico, inflamação pulmonar, transtornos do sistema cardiovascular, como, por exemplo, insuficiência cardíaca, arritmia cardíaca, hipertensão, inflamação, dor inflamatória e neuropática, artrite reumatoide, osteoartrite, alergia, sarcoidose, psoríase, ataxia, distonia, lúpus eritematoso sistêmico, mania, síndrome das pernas inquietas, paralisia supranuclear progressiva, epilepsia, mioclonia, enxaqueca, amnésia, síndrome da fadiga crônica, cataplexia, isquemia cerebral, esclerose múltipla, encefalomielite, diferença de fuso horário, angiopatia amiloide cerebral e sepse.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o transtorno é selecionado a partir do grupo de deficiência cognitiva, esquizofrenia e autismo.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como ingrediente ativo, um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a composição adicionalmente compreende
13 / 16 pelo menos um outro ingrediente ativo.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o(s) outro(s) ingrediente(s) ativo(s) é(são) selecionado(s) a partir do grupo de inibidores da acetilcolinesterase, antagonistas de receptor NMDA, inibidores de beta-secretase, antipsicóticos, NAMs ou PAMs de subunidade alfa5 de receptor GABAA, antagonistas de receptor H3 de histamina, antagonistas de receptor 5-HT6, agonistas M1 ou M4 de mAChR ou PAMs, antagonistas de mGluR2, NAMs ou PAMs, e levodopa.
18. Combinação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e pelo menos um outro ingrediente ativo caracterizados pelo fato de que são destinados para uso no tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
19. Combinação de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o(s) outro(s) ingrediente(s) ativo(s) é(são) selecionado(s) a partir do grupo de inibidores da acetilcolinesterase, antagonistas de receptor NMDA, inibidores de beta-secretase, antipsicóticos, NAMs ou PAMs de subunidade alfa5 de receptor GABAA, antagonistas de receptor H3 de histamina, antagonistas de receptor 5-HT6, agonistas M1 ou M4 de mAChR ou PAMs, antagonistas de mGluR2, NAMs ou PAMs, e levodopa.
20. Processo para fabricação de compostos de fórmula (II) como definidos na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que reage com um composto de fórmula (III) 3
R H 3C
O OH (III) - em que o significado de R3 é descrito acima para o composto de fórmula (II) – com um composto de fórmula (IV)
14 / 16
O CH3 ( )n H 3C N O ( )m O H 3C (IV) - em que o significado de n e m é descrito acima para o composto de fórmula (II) – em duas etapas separadas por intermédio da fórmula (VII) CH3 O 3
R H3 C O ( )n OH H3C N O ( )m H O (VII) - em que o significado de n e m é descrito acima para o composto de fórmula (II), ou diretamente em uma etapa para prover um composto de fórmula (V)
O 3 H3C R O ( )n
N CH3 ( )m O CH3
O (V) - em que o significado de R3, n e m, é como descrito acima para a fórmula (II) – que é, então, reagida com a.) cloreto de hidrogênio para prover a fórmula (VI)
O 3
R ( )n HN ( )m O HCl (VI) - em que o significado de R3, n e m, é como descrito acima para a fórmula (II), b.) hidretos complexos para prover a fórmula (VIII)
15 / 16
O H 3 H3C R
O ( )n
N CH 3 ( )m O CH3
O (VIII) - em que o significado de R3, n e m, é como descrito acima para a fórmula (II) - o composto de fórmula (VIII) é, então, reduzido com trietilfosfina para prover a fórmula (IX) 3
R ( )n
N H ( )m O (IX) - em que o significado de R3, n e m, é como descrito acima para a fórmula (II) – o derivado da fórmula (IX) ou da fórmula (VI) obtido é, então, reagido com a fórmula (X) 1c
R
V 1b NH2
R
N Z 1a
R (X) - em que o significado de R1a, R1b, R1c,V e Z é como descrito acima para a fórmula (II) – provendo a fórmula (II) 2
W R N( )n 3
NH R Z ( )m
O 1a
R N V 1c 1b
R
R (II) - em que o significado de R1a, R1b, R1c, R2, R3,V, Z, n, m e W são como descrito acima para a fórmula (II).
21. Composto, caracterizado pelo fato de que é {1,2-dimetil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}metanamina.
22. Composto, caracterizado pelo fato de que é {3-cloro-1- metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}metanamina.
23. Composto, caracterizado pelo fato de que é {3-Bromo-1-
16 / 16 metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}metanamina.
24. Composto, caracterizado pelo fato de que é cloridrato de 3’,4’-Diidroespiro[azetidina-3,2’-pirano[3,2-b]piridin]-4’-ona.
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