BR112020027016A2 - Composto, uso de composto, método para tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico a7 de acetilcolina, composição farmacêutica, combinação, e, processo para a fabricação de compostos - Google Patents

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János Èles
Pál Tapolcsányi
Erszébet Jablonkai
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Zsolt Némethy
György István Lévay
József Levente Petro
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Abstract

COMPOSTO, USO DE COMPOSTO, MÉTODO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UM TRANSTORNO ASSOCIADO À ATIVIDADE DE RECEPTOR NICOTÍNICO ?7 DE ACETILCOLINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO, E, PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DE COMPOSTOS. A invenção se refere a derivados de tiadiazina ou a sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos, bem como a composições farmacêuticas que contêm os mesmos, e a seu uso como moduladores de atividade de receptor nicotínico (alfa)7 de acetilcolina em um sujeito mamífero. Fórmula (I):

Description

1 / 84 COMPOSTO, USO DE COMPOSTO, MÉTODO PARA TRATAMENTO
OU PREVENÇÃO DE UM TRANSTORNO ASSOCIADO À ATIVIDADE DE RECEPTOR NICOTÍNICO Α7 DE ACETILCOLINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO, E, PROCESSO PARA A
FABRICAÇÃO DE COMPOSTOS CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a compostos de tiadiazina farmacologicamente ativos ou a sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos, bem como a composições farmacêuticas que contêm os mesmos, e a seu uso como moduladores de atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina em um sujeito mamífero.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A acetilcolina (ACh) exerce suas funções como um neurotransmissor no sistema nervoso central (CNS) dos mamíferos, ligando- se a receptores colinérgicos. O CNS de mamíferos contém dois tipos predominantes de receptores de ACh: receptores muscarínicos (mAChR) e nicotínicos (nAChR), baseados nas atividades agonistas da muscarina e da nicotina, respectivamente. Os receptores nicotínicos de acetilcolina são canais iônicos controlados por ligante compostos de cinco subunidades (Purves et al. Neuroscience 4th ed. (2008) 122 a 126). As subunidades dos receptores nicotínicos pertencem a uma família multigênica e foram divididos em dois grupos com base em suas sequências de aminoácidos; um contendo subunidades alfa, e outro, subunidades beta. Os conjuntos pentaméricos de diferentes combinações de subunidades resultam em um grande número de subtipos de receptores com várias propriedades farmacológicas. O conjunto dos subtipos mais amplamente expressos inclui subtipos de nAChR do tipo muscular ((α1)2β1δε), tipo ganglionar ((α3)2(β4)3) e tipo CNS (α4)2(β2)3 ou (α7)5) (Le Novère N et al. Journal of Molecular Evolution 40 (1995) 155 a
2 / 84 172). Foi mostrado que as subunidades α7 formam receptores funcionais quando expressas isoladamente, e, assim, é presumido que formem receptores pentaméricos homo-oligoméricos.
[003] A ativação do canal iônico de nAChR é controlada principalmente pela ligação de ligantes em locais de ligação agonistas convencionais, porém também é regulada por moduladores alostéricos negativos ou positivos (NAMs e PAMs). O modelo de estado de transição alostérica do nAChR envolve pelo menos um estado de repouso, um estado ativado e um estado de canal fechado "dessensibilizado", um processo pelo qual os receptores se tornam insensíveis ao agonista. Diferentes ligantes de nAChR podem estabilizar o estado conformacional de um receptor, ao qual se ligam preferencialmente. Por exemplo, os ACh agonistas e (-)-nicotina, respectivamente, estabilizam os estados ativo e dessensibilizado. Mudanças na atividade dos receptores nicotínicos têm sido implicadas em diversos transtornos. A hipótese de redução dos receptores nicotínicos tem sido a mediação de déficits cognitivos observados em transtornos como, por exemplo, o transtorno de Alzheimer e a esquizofrenia. Os efeitos da nicotina do tabaco também são mediados pelos receptores nicotínicos e, uma vez que o efeito da nicotina é estabilizar os receptores em um estado dessensibilizado, um aumento da atividade dos receptores nicotínicos pode reduzir o desejo de fumar.
[004] No entanto, o tratamento com agonistas de receptor nicotínico, que atuam no mesmo local que o ACh, é problemático, em virtude de ACh não apenas ativar, porém, também, bloquear a atividade de receptor através de processos, que incluem dessensibilização e bloqueio não competitivo. Além disso, a ativação prolongada parece induzir uma inativação de longa duração. Portanto, pode ser esperado que agonistas de ACh percam a eficácia com administração crônica.
[005] Enquanto o nAChR α7 é caracterizado por sua rápida cinética
3 / 84 de ativação e alta permeabilidade ao Ca2+ em comparação com outros subtipos (Delbono et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 280 (1997) 428 a 438), o mesmo também exibe uma rápida dessensibilização após a exposição a agonistas no local ortostérico (Castro et al. Neurosci. Lett. 164 (1993) 137 a 140; Couturier et al. Neuron 5 (1990) 847 a 856). Apesar de o desenvolvimento de uma variedade de agonistas seletivos α7 e agonistas parciais ter sido realizado nos últimos anos, sua eficácia clínica mostrou-se subideal, devido a esse bloqueio do receptor (dessensibilização) após a ativação do agonista. Esse problema pode ser superado com o tratamento com PAMs, aprimorando a ativação do nAChR α7 mediada pelo agonista endógeno. A modulação positiva de nAChRs α7 demonstrou ter benefícios cognitivos em vários modelos pré-clínicos (Thomsen et al. Curr Pharm Des 16 (2010) 323 a 343; Lendvai et al. Brain Res Bull 93 (2013) 86 a 96).
[006] Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento de transtornos e condições mediadas por modulação alostérica positiva do nAChR α7, ou associadas à mesma, incluindo, porém sem limitação, transtornos psicóticos, como, por exemplo, esquizofrenia (Deutsch SI et al. Schizophr Res 148 (2013) 138 a 144), transtorno esquizofreniforme (Rowe AR et al. J Psychopharmacol 29 (2015) 197 a 211), transtorno esquizoafetivo (Martin LF et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 144B (2007) 611 a 614), transtorno delirante (Carson R et al. Neuromolecular Med 10 (2008) 377 a 384), transtorno psicótico breve, transtorno psicótico devido a uma afecção médica geral, transtorno psicótico induzido por substância ou transtorno psicótico não especificado de outra forma, deficiência cognitiva, incluindo, por exemplo, o tratamento para deficiência das funções cognitivas, bem como deficiência cognitiva como resultado de acidente vascular cerebral, transtorno de Alzheimer (Lewis AS et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 75 (2017) 45 a 53), transtorno de Huntington (Foucault-Fruchard L et al. Neural Regen Res 13 (2018) 737 a
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[007] Os compostos da invenção também são úteis no tratamento de inflamação, dor inflamatória e neuropática (Alsharari SD et al. Biochem Pharmacol 86 (2013) 1201 a 1207), artrite reumatoide (van Maanen MA et al. Arthritis & Rheumatism 60 (2009) 1272 a 1281), osteoartrite (Lee SE Neurosci Lett 548 (2013) 291 a 295), alergia (Yamamoto T et al. PLoS One 9 (2014) e85888), sarcoidose (Nicotine Treatment for Pulmonary Sarcoidosis: A Clinical Trial Pilot Study Elliott Crouser MD, Principal Investigator, Ohio State University ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02265874), psoríase (Westman M et al. Scand J Immunol 70 (2009) 136 a 140), ataxia (Taslim N et al. Behav Brain Res 217 (2011) 282 a 292), distonia (Zimmerman CN et al. Front Syst Neurosci 11 (2017) 43), lúpus eritematoso sistêmico (Fairley AS e Mathis KW Physiol Rep 5 (2017) e13213), mania (Janowsky DS et al. Lancet 2 (1972) 632 a 635), síndrome das pernas inquietas (Buchfuhrer MJ Neurotherapeutics 9 (2012) 776 a 790), paralisia supranuclear progressiva (Warren NM et al. Brain 128 (2005) 239 a 245), epilepsia (Bertrand D Epilepsy Curr 2 (2002) 191 a 193), mioclonia (Leppik IE Epilepsia 44 (2003) 2 a 6), enxaqueca (Liu Q et al. J Pain Res 11 (2018) 1129 a 1140), amnésia (Bali Zs K et al. Front Cell Neurosci 11 (2017) 271), síndrome da fadiga crônica (Shan ZY et al. J Magn Reson Imaging 44 (2016) 1301 a 1311), cataplexia (Ebben MR e Krieger AC J Clin Sleep Med 8 (2012) 195 a 196), isquemia cerebral (Han Z et al. J Neurochem 131 (2014) 498 a 508), esclerose múltipla (Di Bari M et al. Cent Nerv Syst Agents Med Chem 17 (2017) 109 a 115), encefalomielite (Hao J et al. Exp Neurol 227 (2011): 110 a 119),
8 / 84 diferença de fuso horário (Shi M et al. eLife 3 (2014) e01473), angiopatia amiloide cerebral (Clifford PM et al. Brain Res 1234 (2008) 158 a 171), sepse (Ren C et al. Int J Biol Sci 14 (2018) 748 a 759), e em geral, no tratamento de todos os tipos de transtornos e transtornos conectados à modulação alostérica positiva do nAChR α7.
[008] Além disso, esses compostos também podem ser combinados com outros agentes terapêuticos, incluindo, porém sem limitação, inibidores da acetilcolinesterase (como, por exemplo, galantamina, rivastigmina, donepezil, tacrina, fenserina, ladostigil e ABT-089); agonistas ou antagonistas de receptor NMDA (como, por exemplo, memantina, neramexano, EVT101 e AZD4282); anticorpos anti-amiloide, incluindo anticorpos monoclonais humanizados anti-amiloide (como, por exemplo, bapineuzumab, ACCOOl, CAD 106, AZD3102, H12A11V1); beta- (como, por exemplo, verubecestat, e AZD3293) ou inibidores da gama-secretase (como, por exemplo, LY450139 e TAK 070) ou moduladores; inibidores de fosforilação tau; moduladores de conformação ApoE4; inibidores p25/CDK5; antagonistas de receptor NK1/NK3; inibidores da COX-2 (como, por exemplo, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, 406381 e 644784); inibidores de LRRK2; inibidores de HMG- CoA redutase; NSAIDs (como, por exemplo, ibuprofeno); vitamina E; inibidores de transporte de glicina; antagonistas locais de glicina (como, por exemplo, lacosamida); agonistas LXR β; moduladores de receptor de andrógeno; bloqueadores de formação de oligômero Αβ; antagonistas NR2B, compostos anti-inflamatórios (como, por exemplo, (R)-flurbiprofeno, nitroflurbiprofeno, ND-1251, VP-025, HT-0712 e EHT-202); agonistas gama PPAR (como, por exemplo, pioglitazona e rosiglitazona); antagonistas de receptor CB-1 ou agonistas inversos (como, por exemplo, AVE1625); agonistas CB-2 (como, por exemplo, 842166 e SAB378); antagonistas VR-1 (como, por exemplo, AMG517, 705498, 782443, PAC20030, VI 14380 e A425619); antagonistas de receptor de bradicinina Bl (como, por exemplo,
9 / 84
SSR240612 e NVPSAA164); bloqueadores e antagonistas de canal de sódio (como, por exemplo, VX409 e SPI860); inibidores de NOS (como, por exemplo, SD6010 e 274150); antibióticos; secretagogos da hormona de crescimento (como, por exemplo, ibutamoren, mesilato de ibutamoren e capromorelina); abridores de canal de potássio; agonistas AMPA ou moduladores AMPA (como, por exemplo, CX-717, LY 451395, LY404187 e S-18986); inibidores de GSK3 (como, por exemplo, AZD1080, SAR502250 e CEP16805); agonistas nicotínicos neuronais; ligantes MARK; agonistas M1 ou M4 de mAChR ou PAMs; antagonistas de mGluR2, NAMs ou PAMs; antagonistas de mGluR5 (como, por exemplo, AZD9272); agonistas alfa- adrenérgicos; ligantes ADAM-10; sedativos, hipnóticos, ansiolítios, antipsicóticos, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas da melatonina, agentes melatonérgicos; antagonistas e agonistas da orexina; agonistas e antagonistas de procineticina; antagonistas de canal de cálcio do tipo T; triazolopiridinas benzodiazepinas, barbitúricos; antagonistas de 5-HT1A (como, por exemplo, lecozotan); antagonistas de 5-HT2; agonistas de 5-HT4 (como, por exemplo, PRX-03140); antagonistas de 5-HT6 (como, por exemplo, GSK 742467, SGS- 518, FK-962, SL-65.0155, SRA-333 e xaliproden); antagonistas de receptor e agonistas inversos de histamina H3 (como, por exemplo, S38093, ABT-834, ABT 829, GSK 189254 e CEP16795); inibidores de PDE4 (como, por exemplo, HT0712); inibidores de PDE9 (como, por exemplo, BI40936); inibidores de PDE10; inibidores de HDAC; antagonistas de KCNQ; agonistas inversos de GABAA; intensificadores de sinalização GABA; agonistas de GABA, NAMs ou PAMs de subunidade alpha5 de receptor GABAA, antipsicóticos; inibidores de MAO-B; inibidores do transporte de dopamina; inibidores do transporte de noradrenalina; agonistas de D2 e agonistas parciais; anticolinérgicos (como, por exemplo, biperideno); inibidores de COMT (como, por exemplo, entacapona); antagonistas de receptor de
10 / 84 adenosina A2a; agonistas colinérgicos; compostos das classes fenotiazina, tioxanteno (como, por exemplo, clorprotixeno e tiotixeno), dibenzazepina heterocíclica (como, por exemplo, clozapina), butirofenona (como, por exemplo, haloperidol), difenilbutilpiperidina (como, por exemplo, pimozida) e indolona (como, por exemplo, molindolona) de agentes neurolépricos; loxapina, sulpirida e risperidona; levodopa; bloqueadores de canal de cálcio (como, por exemplo, ziconotida e NMED160); inibidores de MMP; agentes trombolíticos; analgésicos opioides (como, por exemplo, codeína, fentanil, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno); pramipexol; ropinirol; fator inibidor de neutrófilos; SSRIs ou SSNRIs; fármacos antidepressivas tricíclicas; moduladores de norepinefrina; lítio; valproato; gabapentina; pregabalina; rizatriptano; zolmitriptano; naratriptano e sumatriptano ou outros fármacos que afeitam os receptores ou enzimas que aumentam a eficácia, segurança, conveniência, ou reduzem efeitos colaterais indesejados ou toxidade dos compostos da presente invenção.
[009] Os moduladores alostéricos positivos do receptor nicotínico α7 de acetilcolina conhecidos incluem derivados de 2-anilina-4-aril tiazol (WO 2007/031440 A2, JANSSEN PHARMACEUTICA NV), derivados de amida (WO 2009/100294 A2, ABBOT LAB.), 1,2,4-triazóis trissubstituídos (WO 2009/115547 A1, JANSSEN PHARMACEUTICA NV), derivados de indol (WO 2009/127678 A1, GLAXO GROUP LTD. e WO 2009/127679 A1, GLAXO GROUP LTD.), derivados de aril amida substituídos por tetrazol (WO 2009/043780 A1, HOFFMANN LA ROCHE), derivados de ciclopropilarilamida (WO 2009/043784 A1, HOFFMANN LA ROCHE), pirazóis trissubstituídos (WO 2009/135944 A1, JANSSEN PHARMACEUTICA NV), derivados de pirrole (WO 2014/141091 A1, LUPIN LTD), derivados de ciclopropilbenzeno (WO 2017/165256 A1, MERCK SHARP & DOHME CORP.) e derivados de heteroaril bicíclicos
11 / 84 substituídos (WO 2018/085171 A1, MERCK SHARP & DOHME CORP.).
[0010] A presente invenção é direcionada a uma classe de compostos inovadora que exibe uma modulação alostérica positiva do receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0011] Uma modalidade exemplificativa da presente invenção é ilustrada a título de exemplo nos desenhos anexos, nos quais números de referência semelhantes indicam os mesmos ou elementos semelhantes, e em que: A Figura 1 ilustra os resultados do teste de reconhecimento de lugar do composto Exemplo 1. Os tempos de exploração gastos nos braços inovadores [N] vs. familiares [O] do labirinto Y são descritos). Escop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
[0012] A Figura 2 ilustra os resultados do teste de reconhecimento de lugar do composto Exemplo 21. Os tempos de exploração gastos nos braços inovadores [N] vs. familiares [O] do labirinto Y são descritos). Escop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
[0013] A Figura 3 ilustra os resultados do teste de reconhecimento de lugar do composto Exemplo 29. Os tempos de exploração gastos nos braços inovadores [N] vs. familiares [O] do labirinto Y são descritos). Escop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). +p<0,05; ++p<0,01; +++p<0,001
[0014] A Figura 4 ilustra os resultados do teste de reconhecimento de lugar do composto Exemplo 33. Os tempos de exploração gastos nos braços inovadores [N] vs. familiares [O] do labirinto Y são descritos). Escop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
[0015] A Figura 5 ilustra os resultados do teste de reconhecimento de lugar do composto Exemplo 37. Os tempos de exploração gastos nos braços inovadores [N] vs. familiares [O] do labirinto Y são descritos). Escop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
12 / 84
[0016] A Figura 6 ilustra os resultados do teste de reconhecimento de lugar do composto Exemplo 86. Os tempos de exploração gastos nos braços inovadores [N] vs. familiares [O] do labirinto Y são descritos). Escop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
[0017] A Figura 7 ilustra os resultados do teste de reconhecimento de lugar do composto Exemplo 89. Os tempos de exploração gastos nos braços inovadores [N] vs. familiares [O] do labirinto Y são descritos). Escop: escopolamina (1 mg/kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0018] A presente invenção se refere a compostos de fórmula (I),
O B A
NH N N 1
S R
O O (I) em que A é carbociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou por mais átomos de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou halo C1-6 alquila; B é carbociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundido ou em ponte, opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou por mais átomos de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo C1-6 alquila, CN, C(O)C1-6 alquila ou halo C1-6 alcóxi; R1 é C1-6 alquila, C1-6 alquenila, halo C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila C1-6 alquila, C1-6 alcóxi C1-6 alquila ou C4-6 heterociclila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos
13 / 84 biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0019] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um composto de fórmula (I), como definido acima para uso no tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
[0020] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê o uso de um composto de fórmula (I), como definido acima, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
[0021] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um método para o tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina que compreende a administração, a um mamífero em necessidade de tal tratamento ou prevenção, de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I), como definido acima.
[0022] Em um aspecto adicional, os compostos de fórmula (I), como definido acima, podem ser administrados em combinação com outros compostos usados para o tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
[0023] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um processo para a fabricação dos compostos de fórmula (I). DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO:
[0024] A presente invenção se refere a compostos da fórmula (I)
O B A
NH N N 1
S R O O (I)
14 / 84 em que A é carbociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundido ou em ponte, opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou por mais átomos de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou halo C1-6 alquila; B é carbociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundido ou em ponte, opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou por mais átomos de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo C1-6 alquila, CN, C(O)C1-6 alquila ou halo C1-6 alcóxi; R1 é C1-6 alquila, C1-6 alquenila, halo C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila C1-6 alquila, C1-6 alcóxi C1-6 alquila ou C4-6 heterociclila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0025] O termo “carbociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte” se refere sozinho ou em combinação com outros grupos a um sistema de anel monovalente, monocíclico ou bicíclico, fundido ou em ponte, saturado, monoinsaturado ou bi-insaturado, ou aromático que compreende 3 a 10 átomos de anel de carbono. Carbociclos saturados incluem grupos carbocíclicos saturados monovalentes, monocíclicos ou bicíclicos, fundidos ou em ponte, que compreendem 3 a 10 átomos de anel de carbono. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, ciclooctila, biciclo[3.1.0]hexanila, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[2.2.2]octanila ou adamantanila e semelhantes. Carbociclos insaturados incluem grupos carbocíclicos monovalentes, monocíclicos ou bicíclicos, fundidos ou em ponte, monoinsaturados ou bi-insaturados, que compreendem
15 / 84 4 a 10 átomos de anel de carbono. Exemplos incluem ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptenila e semelhantes. Os carbociclos aromáticos incluem grupos carbocíclicos aromáticos monovalentes, monocíclicos ou bicíclicos, que compreendem 6 a 10 átomos de anel de carbono. Exemplos incluem fenila e naftila.
[0026] O termo “heterociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundido ou em ponte” se refere sozinho ou em combinação com outros grupos a um sistema de anel monovalente, monocíclico ou bicíclico, fundido ou em ponte, saturado, monoinsaturado ou bi-insaturado, ou aromático que compreende 3 a 12 átomos de anel, tendo pelo menos um anel que compreende um, dois, três ou quatro heteroátomos de anel, escolhidos dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, preferencialmente, nitrogênio e oxigênio. Heterociclos saturados incluem grupos heterocíclicos saturados monovalentes, monocíclicos ou bicíclicos, fundidos ou em ponte, que compreendem 3 a 12 átomos de anel, tendo pelo menos um anel que compreende um, dois, três ou quatro heteroátomos, escolhidos dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, preferencialmente, nitrogênio e oxigênio. Exemplos incluem azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, pirazolidinila, izoxasolidinila, tetra-hidrofurila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, decahidroquinolinila, decahidroisoquinolinila e azaadamantanila. Heterociclos insaturados incluem grupos heterocíclicos monovalentes, monocíclicos ou bicíclicos, fundidos ou em ponte, monoinsaturados ou bi-insaturados, que compreendem 5 a 12 átomos de anel, tendo pelo menos um anel que compreende um, dois, três ou quatro heteroátomos, escolhidos dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, preferencialmente, nitrogênio e oxigênio. Exemplos incluem, pirrolinila, pirazolinila, benzoxazolila, benztiazolila, indolila, isoindolila, azaindolila, benzodioxolila, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, pirazolo[1,5-a]piridinila, 1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolinila. Os heterociclos aromáticos incluem grupos
16 / 84 heterocíclicos aromáticos monovalentes, monocíclicos ou bicíclicos, que compreendem 5 a 12 átomos de anel, tendo pelo menos um anel que compreende um, dois, três ou quatro heteroátomos de anel, escolhidos dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, preferencialmente, nitrogênio e oxigênio. Exemplos incluem, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridila, piridazila, pirimidinila, pirazinila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila.
[0027] O termo “halo” ou “halogênio”, como usado no presente documento, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a fluoro, cloro, bromo ou iodo.
[0028] O termo “C1-6 alquila”, como usado no presente documento, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a um grupo de hidrocarboneto saturado de cadeia ramificada ou linear que tem um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de carbono, incluindo, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, sec-butila e terc-butila.
[0029] O termo “halo C1-6 alquila”, como usado no presente documento, refere-se a pelo menos um halogênio, como definido acima, ligado à porção química molecular parental através de um grupo “C1-6alquila”, como definido acima. Quando existem diversos halogênios, os halogênios podem ser idênticos ou diferentes, e os halogênios podem ser afixados a diferentes átomos de carbono ou diversos halogênios podem ser afixados ao mesmo átomo de carbono. Grupo halo C1-6 alquila incluem, porém sem limitação, difluormetila, trifluormetila, trifluoretila e 2-cloroetila.
[0030] O termo “C1-6 alcóxi”, como usado no presente documento, refere-se a um grupo C1-6 alquila, como definido acima, ligado à porção química molecular parental através de um átomo de oxigênio, incluindo, porém sem limitação, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi e terc-butóxi.
[0031] O termo “halo C1-6 alcóxi”, como usado no presente documento, refere-se a pelo menos um halogênio, como definido acima,
17 / 84 ligado à porção química molecular parental através de um grupo “C1-6 alcóxi”, como definido acima. Quando existem diversos halogênios, os halogênios podem ser idênticos ou diferentes, e os halogênios podem ser afixados a diferentes átomos de carbono ou diversos halogênios podem ser afixados ao mesmo átomo de carbono. O grupo halo C1-6 alcóxi inclui, porém sem limitação, trifluormetoxila, difluormetoxila, trifluoretoxila.
[0032] O termo “C1-6 alquenila”, como usado no presente documento, refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada de dois a seis átomos de carbono com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação dupla de carbono-carbono sp, em que o radical alquenila inclui radicais que têm orientações "cis" e "trans" ou, alternativamente, orientações "E" e "Z". Exemplos incluem, porém sem limitação, etilenila ou vinila (—CH═CH2), alila (—CH2CH═CH2) e semelhantes.
[0033] O termo “C3-8 cicloalquila”, como usado no presente documento, como tal ou como parte de um outro grupo, refere-se a ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclooctila.
[0034] O termo “C3-8 cicloalquila C1-6 alquila”, como usado no presente documento, refere-se a um grupo C3-8 cicloalquila, como definido acima, ligado à porção química molecular parental através de um grupo “C1-6 alquila”, como definido acima, incluindo, porém sem limitação, ciclopropilmetila e ciclobutilmetila.
[0035] O termo “C1-6 alcóxi C1-6 alquila”, como usado no presente documento, refere-se a um grupo C1-6 alcóxi, como definido acima, ligado à porção química molecular parental através de um grupo “C1-6 alquila”, como definido acima, incluindo, porém sem limitação, -C2H5-O-CH3, -CH3-O-C2H5, -CH3-O-CH3, -C2H5-O-C2H5, -C3H7-O-CH3, -CH3-O-C3H7, -C3H7-O-C2H5, - C2H5-O-C3H7.
18 / 84
[0036] O termo “C4-6 heterociclila”, como usado no presente documento, refere-se a uma porção química opcionalmente substituída, consistindo em 4 a 6 átomos que formam um a dois anéis, incorporando um, dois, três ou quatro heteroátomos, escolhidos dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos de porções químicas de heterociclila incluem, porém sem limitação, piperidinila opcionalmente substituída, piperazinila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tiadiazolilidinila, dihidrofurila, tetra-hidrofurila, dihidropiranila, tetra-hidropiranila e tiamorfolinila.
[0037] O termo “farmaceuticamente aceitável” descreve um ingrediente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica, é, no geral, seguro, não tóxico e nem biologicamente, nem de outra forma, indesejável, e inclui aqueles aceitáveis para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico em seres humanos.
[0038] O termo “hidrato” significa combinações não covalentes entre água e soluto.
[0039] O termo “solvato” significa combinações não covalentes entre solvente e soluto. Solventes incluem, porém sem limitação, etanol, 2- propanol, acetonitrila e tetra-hidrofurano.
[0040] “Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrita pode, porém não precisa, ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
[0041] "Opcionalmente substituído" significa não substituído ou substituído com um ou mais dentre os substituintes como descrito no presente documento. Aqui, "um ou mais" significa a partir de um ao maior número possível de substituições, ou seja, a partir da substituição de um hidrogênio à
19 / 84 substituição de todos os hidrogênios. Um, dois ou três substituintes em um dado átomo são preferenciais.
[0042] "Tratar" ou "tratamento" de um estado de transtorno inclui: a) evitar o estado de transtorno, isto é, fazer com que os sintomas clínicos do estado de transtorno não se desenvolvam em um sujeito que pode estar exposto ou predisposto ao estado de transtorno, porém ainda não sente ou exibe sintomas do estado de transtorno, b) inibir o estado de transtorno, isto é, interromper o desenvolvimento do estado de transtorno ou de seus sintomas clínicos, ou c) aliviar o estado de transtorno, isto é, causar regressão temporária ou permanente do estado de transtorno ou de seus sintomas clínicos.
[0043] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal de adição de ácido convencional ou a um sal de adição de base, que preservam a eficácia biológica e as propriedades dos compostos de fórmula (I) e que podem ser formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos adequados ou bases orgânicas ou inorgânicas. Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais derivados de ácidos inorgânicos, como, por exemplo, porém sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico, ácido nítrico e ácido perclórico, e sais derivados de vários ácidos orgânicos, como, por exemplo, porém sem limitação, ácido acético, ácido propiônico, ácido benzoico, ácido glicólico, ácido fenilacético, ácido salicílico, ácido malônico, ácido maleico, ácido oleico, ácido pamóico, ácido palmítico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido glutâmico, ácido fumárico e semelhantes. Exemplos de sais de adição de base são sais derivados de hidróxidos de amônio, de potássio, de sódio e quaternário de amônio, como, por exemplo, hidróxido de
20 / 84 tetrametilamônio.
[0044] O termo “pró-fármaco” se refere a derivados de compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, que não têm efeito terapêutico, porém que contêm tais grupos, que, após degradação química ou metabólica in vivo (biotransformação), tornam-se um “metabólito biologicamente ativo” que é responsável pelo efeito terapêutico. Tais grupos de decomposição associados aos compostos de fórmula (I) da presente invenção, em particular, aqueles que são adequados para pró-fármacos, são conhecidos na técnica e também podem ser aplicados aos compostos da presente invenção (Rautio et al., Nature Reviews - Drug Discovery 2008, 7:255 a 270).
[0045] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (I), em que A é carbociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundido ou em ponte, contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou por mais átomos de halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi ou halo C1-3 alquila; B é carbociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundido ou em ponte, contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou por mais átomos de halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, halo C1-3 alquila, CN, C(O)C1-3 alquila ou halo C1-3 alcóxi; R1 é C1-4 alquila, C1-3 alquenila, halo C1-3 alquila, C3-5 cicloalquila C1-3 alquila, C1-3 alcóxi C1-3 alquila ou C4-6 heterociclila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros,
21 / 84 diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0046] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (I), em que A é um carbociclil saturado, insaturado ou aromático, de 4 a 9 membros, monocíclico ou bicíclico, fundido ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundido ou em ponte, contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo nitrogênio e oxigênio, opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou por mais átomos de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou halo C1-6 alquila; B é carbociclila saturada, insaturada ou aromática, de 4 a 9 membros, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, de 4 a 9 membros, monocíclica ou bicíclica, fundido ou em ponte, contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio, opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou por mais átomos de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo C1-6 alquila, CN, C(O)C1-6 alquila ou halo C1-6 alcóxi; R1 é C1-6 alquila, C1-6 alquenila, halo C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila C1-6 alquila, C1-6 alcóxi C1-6 alquila ou C4-6 heterociclila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0047] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (I), em que A é carbociclila saturada, insaturada ou aromática, de 4 a 9 membros, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, de 4 a 9 membros, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo nitrogênio e oxigênio, opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou por mais átomos de halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi ou halo C1-3 alquila;
22 / 84 B é carbociclila saturada, insaturada ou aromática, de 4 a 9 membros, monocíclica ou bicíclica, fundido ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, de 4 a 9 membros, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo nitrogênio e oxigênio, opcionalmente substituído por um átomo de halogênio ou por mais átomos de halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, halo C1-3 alquila, CN, C(O)C1-3 alquila ou halo C1-3 alcóxi; R1 é C1-4 alquila, C1-3 alquenila, halo C1-3 alquila, C3-5 cicloalquila C1-3 alquila, C1-3 alcóxi C1-3 alquila ou C4-6 heterociclila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0048] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (I), A é uma ciclopentenila, ciclo-hexila, fenila, ciclo- heptila, biciclo[3.1.0]hexanila ou indazolila opcionalmente substituída por um átomo de halogênio ou por mais átomos de halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi ou halo C1-3 alquila; B é uma fenila, piridila, pirazila, pirazinila, pirimidinila, benzodioxolila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila ou pirazolo[1,5-a]piridinila opcionalmente substituída por um átomo de halogênio ou por mais átomos de halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, halo C1-3 alquila, CN, C(O)C1-3 alquila ou halo C1-3 alcóxi; R1 é CH3, C2H5, nPr, iPr, nBu, secBu, alila, -CH2-CF3, -CH2- cBu, -CH2-cPr, -C2H5-O-CH3 ou tetra-hidrofurila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0049] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (I) selecionados a partir do grupo de:
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5-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-N-(3-metilfenil)-1,1-dioxo-2H- 1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2-metil-N-(3-metilfenil)-1,1- dioxo-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-etil-N-(3-metilfenil)-1,1-dioxo-2H- 1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-etil-1,1-dioxo-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-etil-5-[4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil]-N-(3-metoxifenil)- 1,1-dioxo-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-etil-5-[4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil]-N-(4-metoxifenil)- 1,1-dioxo-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-etil-1,1-dioxo-5-[(1r,4r)-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; N-(6-cianopiridin-2-il)-2-etil-1,1-dioxo-5-[(1r,4r)-4- (trifluorometil)ciclo-hexil]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2-(propan-2-il)-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2-propil-N-[3- (trifluorometil)fenil]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2-propil-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-[4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,1-dioxo-2-propil-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(4-metóxi-3-metilfenil)-1,1-dioxo-2-propil-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-1,1-dioxo-2-propil-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-(ciclopropilmetil)-1,1-dioxo-5-[(1r,4r)-4-
24 / 84
(trifluorometil)ciclo-hexil]-N-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6- tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-metoxifenil)-1,1-dioxo-2-propil- 2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-N-(3-metilfenil)-1,1-dioxo-2-propil-2H- 1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-[4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,1-dioxo-2-propil-N-[3- (trifluorometil)fenil]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-1,1-dioxo-2- (propan-2-il)-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; N-(6-fluoropiridin-2-il)-1,1-dioxo-2-(propan-2-il)-5-[(1r,4r)-4- (trifluorometil)ciclo-hexil]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-(ciclopropilmetil)-N-(6-fluorpirazin-2-il)-1,1-dioxo-5- [(1r,4r)-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-[(2R)-butan-2-il]-5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-N-[6- (trifluorometil)piridin-2il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-etil-5-[4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,1-dioxo-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 1,1-dioxo-2-(propan-2-il)-5-[(1r,4r)-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]-N-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-(ciclopropilmetil)-5-(4,4-difluorciclohexil)-1,1-dioxo-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-(ciclopropilmetil)-1,1-dioxo-5-[(1r,4r)-4- (trifluorometil)ciclo-hexil]-N-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2H-1λ⁶,2,6- tiadiazina-3-carboxamida; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros,
25 / 84 diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0050] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um composto de fórmula (I), como definido acima para uso no tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
[0051] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê o uso de um composto de fórmula (I), como definido acima, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
[0052] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um método para o tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina que compreende a administração, a um mamífero em necessidade de tal tratamento ou prevenção, de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I), como definido acima.
[0053] Em uma modalidade, o transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina é selecionado a partir do grupo de transtornos psicóticos, incluindo, porém sem limitação, esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico devido a uma afecção médica geral, transtorno psicótico induzido por substância ou transtorno psicótico não especificado de outra forma, deficiência cognitiva, incluindo, porém sem limitação, deficiência cognitiva como resultado de acidente vascular cerebral, transtorno de Alzheimer, transtorno de Huntington, transtorno de Pick, demência associada ao HIV, demência frontotemporal, demência por corpos de Lewy, demência vascular, transtorno cerebrovascular ou outros estados de demência e demência associada a outros transtornos degenerativos, incluindo, porém sem limitação, esclerose lateral amiotrófica, outras condições agudas ou subagudas que podem causar declínio cognitivo, incluindo, porém sem
26 / 84 limitação, delírio, lesão cerebral traumática, demência senil, deficiência cognitiva leve, síndrome de Down, depressão e déficit cognitivo relacionado a outros transtornos e transtornos discinéticos, incluindo, porém sem limitação, transtorno de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos ou discinesias tardias, depressão e transtornos do humor, incluindo, sem limitação, transtornos e episódios depressivos, transtornos bipolares, transtorno ciclotímico e transtorno bipolar não especificado de outra forma, outros transtornos do humor, transtorno do humor induzido por substância e transtorno do humor não especificado de outra forma, transtornos de ansiedade, transtorno do pânico e ataques de pânico, transtorno obsessivo compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de estresse agudo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade devido a uma afecção médica geral, transtorno de ansiedade induzido por substância, fobias e transtorno de ansiedade não especificado de outra forma, transtornos relacionados a substâncias, incluindo, porém sem limitação, uso de substâncias ou transtornos induzidos por substância, incluindo, porém sem limitação, álcool, nicotina, anfetamina, fenciclidina, opioide, cannabis, cocaína, cafeína, alucinógeno, inalante, sedativo, hipnótico, ansiolítico, polissubstância ou transtornos relacionados a outras substâncias, transtornos do sono, incluindo, porém sem limitação, narcolepsia, dissonias, hipersonia primária, transtornos do sono relacionados à respiração, transtorno do sono do ritmo circadiano e dissonia não especificada de outra forma, parassonias, transtorno do terror do sono, transtorno de sonambulismo e parassonia não especificada de outra forma, transtornos do sono relacionados a um outro transtorno mental, transtorno do sono devido a uma afecção médica geral e transtorno do sono induzido por substância, transtornos metabólicos e alimentares, incluindo, porém sem limitação, anorexia nervosa, bulimia nervosa, obesidade, transtorno da compulsão alimentar, transtorno da compulsão alimentar periódica e transtorno alimentar não especificado de
27 / 84 outra forma, diabetes mellitus, colite ulcerativa, transtorno de Crohn, síndrome do intestino irritável, transtornos do espectro do autismo, incluindo, porém sem limitação, transtorno autista, transtorno de Asperger, transtorno de Rett, transtorno desintegrativo da infância e transtorno global do desenvolvimento não especificado de outra forma, transtorno de hiperatividade de déficit de atenção, transtornos de comportamento disruptivo, transtorno desafiador de oposição e transtorno de comportamento disruptivo não especificado de outra forma e transtornos de tiques, incluindo, porém sem limitação, transtorno de Tourette, transtornos de personalidade, disfunções sexuais, como, por exemplo, transtornos do desejo sexual, transtornos da excitação sexual, transtornos orgásmicos, transtorno da dor sexual, disfunção sexual não especificada de outra forma, parafilias, transtornos de identidade de gênero, infertilidade, síndrome pré-menstrual e transtornos sexuais não especificados de outra forma, transtornos do sistema respiratório, como, por exemplo, tosse, asma, transtorno pulmonar obstrutivo crônico, inflamação pulmonar, transtornos do sistema cardiovascular, como, por exemplo, insuficiência cardíaca, arritmia cardíaca, hipertensão, inflamação, dor inflamatória e neuropática, artrite reumatoide, osteoartrite, alergia, sarcoidose, psoríase, ataxia, distonia, lúpus eritematoso sistêmico, mania, síndrome das pernas inquietas, paralisia supranuclear progressiva, epilepsia, mioclonia, enxaqueca, amnésia, síndrome da fadiga crônica, cataplexia, isquemia cerebral, esclerose múltipla, encefalomielite, diferença de fuso horário, angiopatia amiloide cerebral e sepse.
[0054] Em uma modalidade, o transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina é selecionado a partir do grupo de deficiência cognitiva, esquizofrenia e autismo.
[0055] A invenção adicionalmente se refere a terapias de combinação em que um composto da invenção ou uma composição ou formulação farmacêutica, que compreende um composto da invenção, é administrada com
28 / 84 um outro agente terapêutico ou agentes terapêuticos para o tratamento de uma ou mais dentre as condições previamente indicadas.
Tais agentes terapêuticos podem ser selecionados a partir de: inibidores da acetilcolinesterase, agonistas ou antagonistas de receptor NMDA, anticorpos anti-amiloide, incluindo anticorpos monoclonais humanizados anti-amiloide, inibidores ou moduladores da beta ou gama-secretase, inibidores de fosforilação tau, moduladores de conformação ApoE4, inibidores p25/CDK5, antagonistas de receptor NK1/NK3, inibidores da COX-2, inibidores de LRRK2, inibidores de HMG-CoA redutase, NSAIDs, vitamina E, inibidores de transporte de glicina, antagonistas locais de glicina, agonistas LXR β, moduladores de receptor de andrógeno, bloqueadores de formação de oligômero Αβ, antagonistas NR2B, compostos anti-inflamatórios, agonistas gama PPAR, antagonistas de receptor CB-1 ou agonistas inversos, agonistas CB-2, antagonistas VR-1, antagonistas de receptor de bradicinina Bl, bloqueadores e antagonistas de canal de sódio, inibidores de NOS, antibióticos, secretagogos da hormona de crescimento, abridores de canal de potássio, agonistas AMPA ou moduladores AMPA, inibidores de GSK3, agonistas nicotínicos neuronais, ligantes MARK, agonistas M1 ou M4 de mAChR ou PAMs, antagonistas de mGluR2, NAMs ou PAMs, antagonistas de mGluR5, agonistas alfa- adrenérgicos, ligantes ADAM-10, sedativos, hipnóticos, ansiolítios, antipsicóticos, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas da melatonina, agentes melatonérgicos, antagonistas e agonistas da orexina, agonistas e antagonistas de procineticina, antagonistas de canal de cálcio do tipo T, triazolopiridinas benzodiazepinas, barbitúricos, antagonistas de 5-HT1A, antagonistas de 5-HT2, agonistas de 5-HT4, antagonistas de receptor 5-HT6, antagonistas de receptor e agonistas inversos de histamina H3, inibidores de PDE4, inibidores de PDE9, inibidores de PDE10, inibidores de HDAC, antagonistas de KCNQ, agonistas inversos de GABAA, intensificadores de sinalização GABA, agonistas de
29 / 84 GABA, NAMs ou PAMs de subunidade alpha5 de receptor GABAA, antipsicóticos, inibidores de MAO-B, inibidores do transporte de dopamina, inibidores do transporte de noradrenalina, D2 agonistas e agonistas parciais, anticolinérgicos, inibidores de COMT, antagonistas de receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, agentes neurolépricos, loxapina, sulpirida e risperidona, levodopa, bloqueadores de canal de cálcio, inibidores de MMP, agentes trombolíticos, analgésicos opioides, pramipexol, ropinirole, fator inibidor de neutrófilos, SSRIs ou SSNRIs, fármacos antidepressivas tricíclicas, moduladores de norepinefrina, lítio, valproato, gabapentina, pregabalina, rizatriptano, zolmitriptano, naratriptano e sumatriptano.
[0056] Em uma modalidade, os agentes terapêuticos são selecionados a partir do grupo de inibidores da acetilcolinesterase, antagonistas de receptor NMDA, inibidores de beta-secretase, antipsicóticos, NAMs ou PAMs de subunidade alfa5 de receptor GABAA, antagonistas de receptor H3 de histamina, antagonistas de receptor 5-HT6, agonistas M1 ou M4 de mAChR ou PAMs, antagonistas de mGluR2, NAMs ou PAMs, e levodopa.
[0057] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um processo para a fabricação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a seguinte via de reação: Ao longo do relatório descritivo, as fórmulas gerais são designadas por algarismos romanos (I), (II), (III), etc.
30 / 84 ROTA A) ROTA B)
[0058] Reagir um ácido carboxílico de fórmula (IIa) ou um derivado de ácido carboxílico de fórmula (IIb) - em que o significado de A é descrito acima para o composto de fórmula (I) - com lítio de metila, ou reagir o composto de fórmula (IIc) - em que o significado de A é uma carbociclila aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundido ou em ponte, opcionalmente substituído por uma ou mais dentre C1-6
31 / 84 alquila, C1-6 alcóxi ou halo C1-6 alquila - com tributil(1-etoxivinil)estanho, ou reagir o composto de fórmula (IId) com cloreto de acetila - em que o significado de A é uma carbociclila aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundido ou em ponte, opcionalmente substituído por um ou mais dentre C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo C1-6 alquila ou halogênio - derivado de cetona de fórmula (III) foi obtido
A
O (III) - em que o significado de A é como descrito acima para a fórmula (I) - e o composto de fórmula (III) é reagido com oxalato dietílico para prover derivado de éster de 2,4-dioxo da fórmula (IV)
O A O
O O (IV) - em que o significado de A é como descrito acima para a fórmula (I) - que é reagida com sulfamida, em seguida, o derivado de éster de ácido carboxílico 1,1-dioxo-1,3-tiadiazina obtido da fórmula (V)
O A O N NH S
O O (V) - em que o significado de A é como descrito acima para a fórmula (I) - pode ser transformado no produto final desejado da fórmula (I) de diferentes formas:
32 / 84 Rota a) o composto da fórmula (V) é alquilado para fornecer o derivado de N-alquila tiadiazina da fórmula (VI)
O A
O N N 1
S R
O O (VI) - em que o significado de A e R1 é como descrito acima para a fórmula (I) - que é hidrolisada levando a um derivado de ácido carboxílico da fórmula (VII)
HO A
O N N 1
S R
O O (VII) - em que o significado de A e R1 é como descrito acima para a fórmula (I) - que é acoplada com uma amina apropriada (B-NH2) - em que o significado de B é como descrito acima para a fórmula (I) - para prover a amida desejada da fórmula (I); ou Rota b) o derivado de éster da fórmula (V) é hidrolisado para fornecer o derivado de ácido carboxílico da fórmula (VIII)
HO A O N NH S
O O (VIII) - em que o significado de A é como descrito acima para a fórmula (I) - que é, então, N,O dialquilado em uma etapa que resulta no composto de éster correspondente da fórmula (X)
33 / 84 1
R O A
O N N 1
S R
O O (X) - em que o significado de A e R1 é conforme descrito acima para a fórmula (I) - que é, em seguida, hidrolisado em derivado de fórmula (VII)
HO A
O N N 1
S R
O O (VII) - em que o significado de A e R1 é como descrito acima para a fórmula (I) - e, em seguida, reagiu com a amina apropriada (B-NH2), resultando no derivado de amida direcionado da fórmula (I), ou o composto de fórmula (X) é transformado diretamente no derivado de amida da fórmula (I) por reação com a amina apropriada (B- NH2).
[0059] O derivado de cetona da fórmula (III) pode ser adquirido ou sintetizado nas seguintes formas: i. A reação de um derivado de ácido carboxílico de fórmula (IIa) com lítio de metila é preferencialmente realizada em um solvente adequado, por exemplo, éter dietílico. A reação é realizada preferencialmente a -15 ºC. O tempo de reação necessário é de 2 a 4 horas. As reações são seguidas por cromatografia em camada fina. A mistura de reação é preferencialmente arrefecida bruscamente pela adição de solução saturada de cloreto de amônio. O produto é isolado por extração com um solvente orgânico adequado, por exemplo, éter dietílico.
[0060] ii. A reação de amida de Weinreb da fórmula (IIb) com lítio de
34 / 84 metila é realizada preferencialmente em um solvente adequado, por exemplo, éter dietílico. A reação é realizada preferencialmente a 78 ºC. O tempo de reação necessário é de 2 a 4 horas. As reações são seguidas por cromatografia em camada fina. A mistura de reação é preferencialmente arrefecida bruscamente pela adição de solução aquosa de cloreto de hidrogênio. O produto é isolado por extração com um solvente orgânico adequado, por exemplo, éter dietílico.
[0061] iii. A reação do halogeneto correspondente da fórmula (IIc) com tributil(1-etoxivinil)estanho na presença de um catalisador de paládio adequado, por exemplo, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) e uma base, preferencialmente fosfato de tripotássio em um solvente adequado, por exemplo, tolueno ou N-metil-2-pirrolidona. A reação é realizada preferencialmente em uma temperatura na faixa de 80 a 90 ºC. O tempo de reação necessário é de 6 a 7 horas. As reações são seguidas por cromatografia em camada fina. A mistura de reação é diluída com água e extraída com um solvente orgânico apropriado, por exemplo, acetato de etila. A fase orgânica é tratada com solução de ácido clorídrico 1 M à temperatura ambiente por agitação vigorosa por 30 minutos. O pH da mistura é ajustado para 7 a 8 pela adição de solução aquosa de amônia a 25%, extraído com um solvente orgânico adequado, por exemplo, acetato de etila, e purificado por cromatografia em coluna.
[0062] iv. A reação de Friedel-Crafts do composto aromático correspondente da fórmula (IId) com cloreto de acetila na presença de uma base adequada, preferencialmente, cloreto de alumínio, em um solvente adequado, preferencialmente, diclorometano, é realizada a 40 ºC. O tempo de reação necessário é de 2 horas. A mistura de reação é vertida em solução de HCl 3 M e extraída com éter dietílico. A camada orgânica combinada é lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, seca e evaporada até a secura.
[0063] A síntese dos compostos de fórmula (I) é descrita em mais
35 / 84 detalhes a seguir: ETAPA 1
[0064] A reação de condensação de Claisen do derivado de acetila de fórmula (III) com oxalato dietílico ao derivado de dioxoéster de fórmula (IV) é preferencialmente realizada na presença de uma base forte, preferencialmente, etilato de sódio, em um solvente adequado, por exemplo, etanol. A reação é realizada preferencialmente à temperatura ambiente. O tempo de reação necessário é de 6 a 15 horas. A reação é seguida por cromatografia em camada fina. A mistura de reação é arrefecida bruscamente vertendo-se em solução aquosa diluída de ácido clorídrico (pH=1 a 3), e o produto é isolado por filtração ou por extração com um solvente orgânico adequado, por exemplo, acetato de etila. ETAPA 2
[0065] A ciclização do dioxoéster de fórmula (IV) com sulfamida que provê o derivado de éster de ácido carboxílico 1,1-dioxo-1,3-tiadiazina de fórmula (V) é realizada na presença de etanol anidro saturado com ácido clorídrico em etanol, como o solvente A reação é realizada preferencialmente em uma temperatura na faixa de 60 a 80 ºC. O tempo de reação necessário é de 2 a 15 horas. As reações são seguidas por cromatografia em camada fina. O produto é isolado por filtração ou por extração.
[0066] O derivado de éster de ácido carboxílico 1,1-dioxo-1,3- tiadiazina de fórmula (V) pode ser transformado no produto final desejado de fórmula (I) de diferentes formas: ROTA A)
[0067] A N-alquilação do derivado de éster de ácido carboxílico 1,1- dioxo-1,3-tiadiazina de fórmula (V) é executada em diferentes métodos: ETAPA 3
[0068] O derivado de tiadiazina de fórmula (V) é reagido com um halogeneto de alquila adequado em um solvente adequado, preferencialmente,
36 / 84 acetona, acetonitrila ou N,N-dimetilformamida, na presença de uma amina adequada, por exemplo, trietilamina e diisopropiletilamina, a uma temperatura na faixa de 65 a 80 ºC. O tempo de reação necessário é de 2 a 24 horas. A mistura de reação é diluída com água e acidificada com solução aquosa de ácido clorídrico. O produto é isolado por extração com um solvente orgânico adequado, preferencialmente, acetato de etila, e os isômeros do produto são separados por cromatografia em coluna. As estruturas dos produtos são determinadas por espectroscopia de NMR e espectrometria de massa.
[0069] O derivado de tiadiazina de fórmula (V) é reagido com um álcool secundário na presença de fosfina de trifenila e azodicarboxilato de diisopropila em um solvente adequado, preferencialmente, tetra-hidrofurano a uma temperatura na faixa de 25 a 67 ºC. O tempo de reação necessário é de 20 a 72 horas. O solvente é evaporado em vácuo, e o produto é isolado por cromatografia em coluna. ETAPA 4
[0070] A hidrólise do éster N-alquilado de fórmula (VI) é realizada com uma base, por exemplo, solução de NaOH 1 a 5 M ou LiOH, em um solvente adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano, ou, preferencialmente, etanol à temperatura ambiente. O tempo de reação necessário é de 1 a 3 horas. A mistura de reação é neutralizada com solução aquosa de ácido clorídrico. O solvente orgânico é evaporado em vácuo, o resíduo aquoso é acidificado para pH=1 a 2, e o produto é isolado por filtração ou extração com um solvente orgânico adequado, preferencialmente, acetato de etila. ETAPA 5
[0071] O ácido carboxílico de fórmula (VII) é acoplado com a amina correspondente usando um agente de acoplamento adequado, como, por exemplo, HATU (hexafluorfosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido) ou EDC (1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida) na presença de uma base adequada, por
37 / 84 exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, em um solvente adequado, preferencialmente, N,N-dimetilformamida. A reação é realizada preferencialmente à temperatura ambiente. O tempo de reação necessário é de 6 a 48 horas. A mistura de reação é tratada por evaporação do solvente ou é vertida em solução aquosa de ácido clorídrico e extraída com um solvente orgânico adequado, preferencialmente, acetato de etila. O produto é isolado por cromatografia em coluna. As estruturas dos produtos são determinadas por NMR e espectrometria de massa.
[0072] A amidação do ácido carboxílico de fórmula (VII) pode ser realizada por intermédio do cloreto de ácido carboxílico correspondente do seguinte modo: O ácido carboxílico de fórmula (VII) é tratado com cloreto de oxalila usando uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida em um solvente orgânico adequado, preferencialmente, diclorometano. Após a evaporação dos componentes voláteis, o cloreto de acila é reagido com a amina correspondente na presença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina ou fosfato de tripotássio, em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano ou tetra-hidrofurano. A reação é realizada em uma temperatura na faixa de 25 a 80 ºC. O tempo de reação necessário é de 3 a 16 horas. A mistura de reação é tratada por evaporação do solvente ou é vertida em solução aquosa de ácido clorídrico e extraída com um solvente orgânico adequado, por exemplo, acetato de etila ou diclorometano. O produto é isolado por cromatografia em coluna. As estruturas dos produtos são determinadas por NMR e espectrometria de massa. ETAPA 6
[0073] A reação do éster N-alquilado de fórmula (VI) com a amina correspondente é realizada na presença de uma base forte, preferencialmente, trietilalumínio, em um solvente adequado, por exemplo, 1,2-dicloroetano ou
38 / 84 tolueno a uma temperatura na faixa de 50 a 110 ºC. O tempo de reação necessário é de 6 a 48 horas. A mistura de reação é agitada vigorosamente com solução aquosa de ácido clorídrico a uma temperatura na faixa de 25 a 40 ºC. O produto é isolado por extração com um solvente orgânico adequado, por exemplo, acetato de etila ou diclorometano, e por cromatografia em coluna subsequente. As estruturas dos produtos são determinadas por NMR e espectrometria de massa. ROTA B) ETAPA 7
[0074] A hidrólise do derivado de éster de ácido carboxílico 1,1- dioxo-1,3-tiadiazina de fórmula (V) é realizada com uma base, por exemplo, solução aquosa de NaOH 5 M em um solvente adequado, por exemplo, tetra- hidrofurano ou, preferencialmente, etanol, à temperatura ambiente. O tempo de reação necessário é de 1 a 3 horas. O produto é isolado de duas formas diferentes.
[0075] i) A mistura de reação é neutralizada com solução aquosa de ácido clorídrico, e evaporada à secura em vácuo, o produto - que contém cloreto de sódio -, assim obtido foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0076] ii) A mistura de reação é neutralizada com solução aquosa de ácido clorídrico. O solvente orgânico é evaporado em vácuo, o resíduo aquoso é acidificado para pH=1 a 2, e o produto é isolado por filtração. ETAPA 8
[0077] A N,O-dialquilação do derivado de ácido carboxílico 1,1- dioxo-1,3-tiadiazina de fórmula (VIII) com um halogeneto de alquila primário adequado ou pseudo-halogeneto, como, por exemplo, brometo de propila, brometo de butila ou metiléter de 2-bromoetila, é realizada em um solvente adequado, preferencialmente, acetonitrila ou N,N-dimetilformamida, na presença de uma amina adequada, por exemplo, trietilamina,
39 / 84 diisopropiletilamina ou hidreto de sódio a uma temperatura na faixa de 65 a 80 ºC. O tempo de reação necessário é de 2 a 24 horas. A mistura de reação é diluída com água e acidificada com solução aquosa de ácido clorídrico. O produto é isolado por extração com um solvente orgânico adequado, preferencialmente, acetato de etila, e os isômeros do produto são separados por cromatografia em coluna. As estruturas dos produtos são determinadas por espectroscopia de NMR e espectrometria de massa. ETAPA 9
[0078] A hidrólise do éster N-alquilado de fórmula (X) é realizada com uma base, por exemplo, solução de NaOH 1 a 2 M ou LiOH, em um solvente adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano, ou, preferencialmente, etanol à temperatura ambiente. O tempo de reação necessário é de 1 a 3 horas. A mistura de reação é neutralizada com solução aquosa de ácido clorídrico. O solvente orgânico é evaporado em vácuo, o resíduo aquoso é acidificado para pH=1 a 2, e o produto é isolado por filtração ou extração com um solvente orgânico adequado, preferencialmente, acetato de etila.
[0079] A amidação do ácido carboxílico N-alquilado de fórmula (VII) para prover amida de fórmula (I) é realizada conforme descrito na Etapa 5 acima.
[0080] A reação de éster N-alquilado de fórmula (X) com a amina correspondente é realizada como descrito na Etapa 6 acima.
[0081] A presente descrição inclui, dentro de seu escopo, todas as formas isotopicamente marcadas possíveis dos compostos.
[0082] Os compostos da presente invenção podem ser administrados por vias oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intra-articular, intratecal, intraperitoneal, intraventricular direta, intracerebroventricular, injeção intramedular, injeção intracisternal ou infusão, injeção subcutânea ou implante), oftálmica, nasal , vaginal, retal, sublingual e tópica de administração e podem ser formulados, isoladamente
40 / 84 ou em conjunto, em formulações de unidades de dosagem adequadas que compreendem excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para cada via de administração.
[0083] Alternativamente, pode-se administrar os compostos de maneira local ao invés de sistêmica, por exemplo, por intermédio de injeção do composto diretamente na área renal ou cardíaca, frequentemente em uma formulação de liberação modificada. Além disso, pode-se administrar o fármaco em um sistema de entrega de fármaco direcionado, por exemplo, em um lipossoma revestido com um anticorpo específico de tecido. Os lipossomas são absorvidos seletivamente pelo órgão direcionado.
[0084] As composições farmacêuticas da presente invenção geralmente contêm 0,01 a 500 mg do ingrediente ativo em uma única unidade de dosagem. No entanto, é possível que a quantidade do ingrediente ativo em algumas composições ultrapasse os limites superior ou inferior definidos acima.
[0085] Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, preferencialmente uma ou duas vezes por dia.
[0086] Esse nível de dosagem e regime podem ser ajustados para prover a resposta terapêutica ideal. Será entendido, no entanto, que o nível de dose específica e a frequência de dosagem para qualquer paciente em particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e a duração de ação desse composto, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, a gravidade da condição particular e o hospedeiro sob terapia.
[0087] Como um aspecto adicional da invenção, é provida a fabricação farmacêutica de medicamentos que contêm os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente
41 / 84 ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
[0088] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas como diferentes formas de dosagem farmacêutica, incluindo, porém sem limitação, formas de dosagem oral sólidas, como, por exemplo, comprimidos (por exemplo, bucais, sublinguais, efervescentes, mastigáveis, orodispersíveis, liofilizados), cápsulas, gomas, pastilhas, pílulas, películas orodispersíveis, grânulos, pós; formas de dosagem oral líquidas, incluindo, porém sem limitação, soluções, emulsões, suspensões, xaropes, elixires, gotas orais; formas de dosagem parenteral, incluindo, porém sem limitação, injeções intravenosas, injeções intramusculares, injeções subcutâneas; outras formas de dosagem, incluindo, porém sem limitação, colírios, preparações semissólidas para os olhos, gotas ou sprays nasais, formas de dosagem transdérmicas, supositórios, cápsulas retais, soluções retais, emulsões e suspensões, etc.
[0089] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas de qualquer maneira convencional, por exemplo, por mistura, dissolução, emulsificação, suspensão, aprisionamento, liofilização, extrusão, laminação, fundição de película, granulação, moagem, encapsulação, fabricação de drágeas ou processos de produção de comprimidos.
[0090] As composições farmacêuticas para uso, de acordo com a presente invenção, podem, assim, ser formuladas de qualquer maneira convencional usando um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis. Qualquer um dentre as técnicas e excipientes bem conhecidos pode ser usado como adequado e entendido na técnica.
[0091] Excipientes adequados para a preparação das formas de dosagem podem ser selecionados a partir das seguintes categorias, incluindo, porém sem limitação, cargas de comprimidos e cápsulas, aglutinantes de comprimidos e cápsulas, agentes modificadores de liberação, desintegrantes,
42 / 84 agentes antiaderentes, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes mascaradores de sabor, agentes aromatizantes, agentes de revestimento, surfactantes, antioxidantes, agentes tamponantes, agentes complexantes, agentes emulsificantes, auxiliares de liofilização, agentes microencapsulantes, bases de pomadas, intensificadores de penetração, agentes solubilizantes, solventes, bases de supositórios e agentes de suspensão.
[0092] Em uma modalidade, a invenção se refere ao uso de excipientes específicos que são capazes de melhorar a solubilidade, dissolução, penetração, absorção e/ou biodisponibilidade do(s) ingrediente(s) ativo(s), incluindo, porém sem limitação, polímeros hidrofílicos, excipientes de extrusão de fusão a quente, surfactantes, agentes tamponantes, agentes complexantes, agentes emulsionantes, auxiliares de liofilização, superdesintegrantes, agentes microencapsulantes, intensificadores de penetração, agentes solubilizantes, cossolventes e agentes de suspensão.
[0093] Os ingredientes descritos acima e as diferentes vias de fabricação são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e semelhantes bem conhecidos na técnica, também podem ser usados.
EXEMPLOS
[0094] A invenção é adicionalmente definida nos seguintes Exemplos. Deve ser entendido que os Exemplos são concedidos apenas a título de ilustração. A partir da discussão acima e dos Exemplos, uma pessoa versada na técnica pode verificar as características essenciais da invenção e, sem se afastar do espírito e escopo da mesma, pode realizar várias mudanças e modificações para adaptar a invenção a vários usos e condições. Como resultado, a invenção não se limita aos exemplos ilustrativos apresentados no presente documento a seguir, porém são definidos pelas reivindicações anexas ao mesmo.
[0095] Em geral, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados
43 / 84 de acordo com o conhecimento geral de uma pessoa versada na técnica e/ou usando métodos apresentados no Exemplo e/ou nas seções Intermediárias a seguir. Solventes, temperaturas, pressões e outras condições de reação podem ser prontamente selecionados por uma pessoa de habilidade comum na técnica. Os materiais de partida se encontram comercialmente disponíveis e/ou são facilmente preparados por uma pessoa versada na técnica.
[0096] A presente invenção será, agora, ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos.
[0097] Nos seguintes exemplos, “temperatura ambiente” denota uma temperatura na faixa de 20 ºC a 25 ºC.
[0098] As abreviações usadas nos exemplos específicos têm os seguintes significados: AlEt3 trietilalumínio conc. concentrado DMSO sulfóxido de dimetila EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ESI ionização por eletroaspersão HATU (hexafluorfosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazol[4,5-b]piridínio HEPES (ácido de piperazinoetanossulfônico de 4-(2-hidroxietil)-1) LC-MS cromatografia líquida acoplada a espectroscopia de massa THF tetraidrofurano ETAPA 1 INTERMEDIÁRIO 1 4-(3,4-dimetoxifenil)-2,4-dioxobutanoato de etila
[0099] Em uma atmosfera inerte, foi adicionado oxalato dietílico (20 ml, 0,15 mol) a uma solução de etilato de sódio preparada de fresco a partir de sódio (3,5 g, 0,15 mol) e etanol (300 ml). Uma solução de 1-(3,4- dimetoxifenil)etanona (9,20 g, 0,05 mol) em éter dietílico (150 ml) foi
44 / 84 adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente.
[00100] A mistura de reação foi vertida em água gelada (500 ml) e acidificada para pH =1 a 2 pela adição de solução de HCl 6 M durante o resfriamento com gelo. O precipitado amarelo foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo à temperatura ambiente. Rendimento: 13,5 g (94 %) de sólido amarelo, m/z (M+H)+: 281,2
[00101] Os intermediários na Tabela 1 foram sintetizados, de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 1. Todos os materiais iniciais necessários foram adquiridos a partir de diferentes fornecedores. TABELA 1 Intermediário Estrutura Cl
O
O 2
O O O
O Cl
O 3
O
O O CF3
O
O 4
O O O O O
O 5
O F O O F
F O 6 O
O O
O 7 O
O O
O 8 O
O O
O 9 O
O O O
O 10
O O O
O 11 O
O O INTERMEDIÁRIO 12
45 / 84
O O O
O O 4-(4-metóxi-3-metilfenil)-2,4-dioxobutanoato de etila
[00102] O composto titular foi preparado a partir de 1-(4-metóxi-3- metilfenil)etanona, de acordo com o método descrito para o Intermediário 1.
[00103] 1-(4-metóxi-3-metilfenil)etanona foi sintetizado, de acordo com o seguinte método:
O O O
[00104] Sob uma atmosfera inerte, a uma solução de 2-metilanisol (7,92 g, 64,8 mmol) em diclorometano (40 ml), foi adicionado cloreto de alumínio (9,45 g, 70,9 mmol). À mistura obtida (5,1 ml, 71,5 mmol), foi adicionado cloreto de acetila gota a gota, e a mistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas.
[00105] A mistura de reação foi vertida lentamente em solução de HCl 3 M e extraída com éter dietílico. A camada orgânica combinada foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, seca com Na2SO4 e evaporada até a secura. Rendimento: 10,33 g (97 %) de óleo amarelo claro. INTERMEDIÁRIO 13
O O O
O O 4-(3-metóxi-4-metilfenil)-2,4-dioxobutanoato de etila
[00106] O composto titular foi preparado a partir de 1-(3-metóxi-4- metilfenil)etanona, de acordo com o método descrito para o Intermediário 1.
[00107] 1-(3-metóxi-4-metilfenil)etanona foi sintetizado, de acordo com o seguinte método:
46 / 84
O O CN O
[00108] Sob uma atmosfera inerte, a uma solução de 3-metóxi-4- metilbenzonitrila (2,00 g, 13,6 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml), uma solução de cloreto de metilmagnésio (5 ml, 3M em tetra-hidrofurano) foi adicionada gota a gota durante o resfriamento com gelo em uma temperatura na faixa de 0 a 2 ºC, e a mistura foi agitada a 40 ºC por 12 horas.
[00109] A mistura de reação foi arrefecida bruscamente por adição gota a gota de solução de HCl 6 M (3,4 ml), e foi agitada a 40 ºC por mais uma hora. A mistura foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, evaporada, e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica com eluição gradiente, usando uma mistura de diclorometano e ciclo-hexano como eluente. Rendimento: 356 mg (16 %). INTERMEDIÁRIO 14
O F3C
O O
O O 4-[3-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]-2,4-dioxobutanoato de etila
[00110] O composto titular foi preparado a partir de 1-(3-metóxi-4- trifluormetilfenil)etanona, de acordo com o método descrito para o Intermediário 1.
[00111] 1-[3-metóxi-4-(trifluorometil)fenil]etanona foi sintetizado, de acordo com o seguinte método:
O
O F3 C F 3C
CN O
[00112] Sob uma atmosfera inerte, a uma solução de 3-metóxi-4- (trifluorometil)benzonitrila (4,11 g, 20,4 mmol) em éter dietílico (100 ml),
47 / 84 uma solução de cloreto de metilmagnésio (7,5 ml, 3M em tetra-hidrofurano) foi adicionada gota a gota durante o resfriamento com gelo em uma temperatura na faixa de 0 a 2 ºC, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente adicionalmente por 2 horas.
[00113] A mistura de reação foi arrefecida bruscamente por adição gota a gota de solução de HCl 6 M (100 ml), e foi agitada à temperatura ambiente por mais uma hora. A mistura foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, evaporada, e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica usando uma mistura 1:9 de acetato de etila e ciclo-hexano como eluente. Rendimento: 600 mg (13 %) de sólido amarelo. INTERMEDIÁRIO 15
N O N O
O O 4-(1-metil-1h-indazol-5-il)-2,4-dioxobutanoato de etila
[00114] O composto titular foi preparado a partir de 1-(1-metil-1H- indazol-5-il)etanona, de acordo com o método descrito para o Intermediário 1.
[00115] 1-(1-metil-1H-indazol-5-il)etanona foi sintetizado, de acordo com o seguinte método:
N N N N
O Br
[00116] Uma solução de 5-bromo-1-metil-1H-indazol (2,91 g, 13,8 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (55 ml) foi purgada com gás argônio por 15 minutos. Fosfato de tripotássio (5,85 g, 27,6 mmol), tributil(1- etoxivinil)estanho (4,7 ml, 13,9 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,80 g, 0,69 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a uma temperatura na faixa de 80 a 90 ºC por 6 horas sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi tratada com solução de ácido clorídrico 1 M à temperatura
48 / 84 ambiente por agitação vigorosa por 30 minutos. O pH da mistura foi ajustado para 7 a 8 pela adição de solução aquosa de amônia a 25% p/p, e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, seca com Na2SO4 e evaporada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica usando uma mistura de acetato de etila e ciclo-hexano (3:1) como eluente. Rendimento: 1,64 g (68 %). INTERMEDIÁRIO 16
N O N O
O O 4-(1,3-dimetil-1h-indazol-5-il)-2,4-dioxobutanoato de etila
[00117] O composto titular foi preparado a partir de 1-(1,3-dimetil-1H- indazol-5-il)etanona, de acordo com o método descrito para o Intermediário 1.
[00118] 1-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)etanona foi preparado a partir de 5-bromo-1,3-dimetil-1H-indazol, de acordo com o método descrito para o Intermediário 15.
[00119] 5-bromo-1,3-dimetil-1H-indazol foi sintetizado, de acordo com o seguinte método:
H N N N N
N Br + N Br Br
[00120] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,98 g, 24,5 mmol, 60% em óleo mineral) em N,N-dimetilformamida (70 ml), 5-bromo-3-metil-1H- indazol (4,30 g, 20,4 mmol) foi adicionado em porções sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente, e a suspensão obtida foi agitada adicionalmente por 15 minutos. Foi adicionado iodometano (1,7 ml, 27,5 mmol), e a mistura foi agitada adicionalmente por 3 horas à temperatura ambiente. A água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução de Na2S2O3 2 M e água, seca com Na2SO4 e evaporada até a secura. Os produtos regioisoméricos foram separados por cromatografia em coluna em gel de sílica, usando uma mistura
49 / 84 de acetato de etila e ciclo-hexano (2:1) como eluente. Rendimento: 3,16 g (69 %) para o produto desejado de 5-bromo-1,3-dimetil-1H-indazol e 1,26 g (27 %) para 5-bromo-2,3-dimetil-1H-indazol. INTERMEDIÁRIO 17 F3 C
O O
O O 2,4-dioxo-4-[(1r,4r)-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]butanoato de etila
[00121] O composto titular foi preparado a partir de 1-[trans-4- (trifluorometil)ciclo-hexil]ethanona, de acordo com o método descrito para o Intermediário 1.
[00122] 1-[trans-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]etanona foi sintetizado, de acordo com o seguinte método:
F O
F F CH3
[00123] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de ácido trans-4- (trifluorometil)ciclohexanocarboxílico (3,14 g, 16 mmol) em éter dietílico seco (75 ml), uma solução de lítio de metila em éter dietílico (1,6 M, 25 ml, 40 mmol) foi adicionada gota a gota a uma temperatura na faixa de -20 ºC a 15 ºC por 45 a 60 minutos, e a mistura foi agitada adicionalmente a -15 ºC por 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente por adição de solução saturada de NH4Cl (25 ml) (pH ~ 8) e água (25 ml) a 0 ºC, e extraída com éter dietílico. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo (a 350 mba (35.000 Pa) a 400 mbar (40.000 Pa) à temperatura ambiente). Rendimento: 3,075 g (99%) de óleo incolor. INTERMEDIÁRIO 18
O O
O O 4-(CICLOPENT-3-EN-1-IL)-2,4-DIOXOBUTANOATO DE ETILA
[00124] O composto titular foi preparado a partir de 1-(ciclopent-3-en-
50 / 84 1-il)etanona, de acordo com o método descrito para o Intermediário 1.
[00125] 1-(ciclopent-3-en-1-il)etanona foi sintetizado, de acordo com o seguinte método: O CH3
[00126] A uma solução de ácido ciclopent-3-eno-1-carboxílico (1,346 g, 12 mmol) e algumas gotas de N,N-dimetilformamida em diclorometano seco (30 ml), cloreto de oxalila (2,03 ml, 24 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado gota a gota a 25 ºC sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos, e os componentes voláteis foram removidos em vácuo. O cloreto de ciclopent-3-eno-1-carbonil obtido foi dissolvido em diclorometano (25 ml), e a solução foi adicionada gota a gota a uma mistura de hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina (1,117 g, 12 mmol) e trietilamina (3,68 ml, 26,41 mmol) em diclorometano seco (25 ml) a 25 ºC. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e suspensa em acetato de etila (30 ml). A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etila (7:3) para render 1,043 g (78%) da amida de Weinreb.
[00127] A uma solução de amida de Weinreb (1,043 g, 6,1 mmol) em éter dietílico (50 ml), uma solução de lítio de metila em éter dietílico (1,6 M, 4,54 ml, 7,26 mmol) foi adicionada gota a gota a uma temperatura na faixa de -65 ºC a -78 ºC, e a mistura foi agitada adicionalmente a -78 ºC por 1 hora. A mistura de reação foi deixada aquecer a 0 ºC, e arrefecida bruscamente pela adição de solução de HCl 1 M (10 ml) e água (10 ml) durante o resfriamento com gelo. A mistura de reação foi extraída com éter dietílico, a camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo (a 350 mba (35.000 Pa) a 400 mbar (40.000 Pa) à temperatura ambiente). O
51 / 84 composto titular foi obtido (0,663 g, 99%) como um óleo. ETAPA 2 INTERMEDIÁRIO 19 5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2h-1 λ ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxilato de etila
[00128] A uma suspensão de Intermediário 1 (4-(3,4-dimetoxifenil)- 2,4-dioxobutanoato de etila, 13,5 g, 48,2 mmol) em etanol (280 ml), foram adicionados sulfamida (9,4 g, 98 mmol) e etanol saturado com cloreto de hidrogênio (30%, 35 ml), e a mistura foi agitada a 60 ºC (interno) de um dia para o outro. A suspensão obtida foi resfriada em banho-maria gelado, e o precipitado amarelo foi coletado por filtração, lavado com etanol frio e seco em vácuo a 40 ºC. Rendimento: 15,79 g (96 %) de sólido amarelo, m/z (M+H)+: 341,1
[00129] Os seguintes intermediários na Tabela 2 foram sintetizados a partir dos intermediários (1 a 18) correspondentes, de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 19. TABELA 2 Interm Intermediário Intermediário Estrutura Intermediário Estrutura ediário inicial inicial O F 3C
O O 20 Cl O 2 29 O 17
N NH N NH S S
O O O O Cl F
O F O 21 O O 3 30 O 6
N NH N NH S S O O O O O O
O 22 O 12 31 O 7
N NH N NH S S O O O O
52 / 84 Interm Intermediário Intermediário Estrutura Intermediário Estrutura ediário inicial inicial
O O
O 23 O O 13 32 8
N NH N NH S S O O O O O O O
O 24 F 3C O 4 33 9
N NH N NH S S
O O O O F 3C O
O O 25 O O 14 34 O 10
N NH S N NH S O O O O O F O O
O 26 O O 5 35 11
N NH N NH S S O O O O O N O N
O 27 O 15 36 18
N NH N NH S S O O O O N O
N 28 O 16
N NH S
O O ETAPA 3 INTERMEDIÁRIO 37 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1,1-dioxo-2h-1 λ ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxilato de etila
[00130] Uma mistura de Intermediário 19 (8.26 g, 24.27 mmol), trietilamina (3.7 ml, 26.7 mmol) e iodometano (17 ml, 273 mmol) em acetona (430 ml) foi agitada a 56 ºC por 4,5 horas.
[00131] O solvente foi removido sob pressão reduzida, ao resíduo, foi
53 / 84 adicionada uma solução de HCl a 5% (120 ml), e a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, solução de Na2S2O3 a 5% e água novamente. A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica, usando um gradiente gradual de uma mistura de ciclo-hexano e éter diisopropílico (40:1 a 10:1) como eluente para conceder 5,60 g (65%) do produto como cristais amarelos.
[00132] Os seguintes intermediários na Tabela 3 foram sintetizados a partir dos intermediários correspondentes (consultar os mesmos na etapa 2), de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 37. TABELA 3 Interm Intermediári Intermediári Intermediári Estrutura Estrutura ediário o inicial o o inicial F3 C
N O O
N 38 O 28 48 O O 25
N N N N S S O O O O N O O
N 39 O 27 49 O O 23
N N N N S S
O O O O O F3 C
O O 40 O 22 50* O 29
N N N N S S O O
O O Cl
O O
O O * 41 O 20 51 O 34
N N N N S S O O O O
O Cl
O
O 42 O 21 52* O 31
N N N N S S O O
O O F3 C
O O 43* O 29 53* O 32
N N N N S S O O O O F F
F O F O * * 44 O 30 54 O 30
N N N N S S O O O O
54 / 84 Interm Intermediári Intermediári Intermediári Estrutura Estrutura ediário o inicial o o inicial
O O O
O 45 O O 19 55* 35
N N N N S S O O O O O O O
O 46 F3C O 24 56* 33
N N N N S S O O O O O O O
O 47 O 22 57* 36
N N N N S S O O
O O * N,N-dimetilformamida foi aplicada como solvente em vez de acetona INTERMEDIÁRIO 58 2-[(2s)-butan-2-il] -5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2h-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3- carboxilato de etila
[00133] A uma suspensão de Intermediário 19 (5-(3,4-dimetoxifenil)- 1,1-dioxo-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxilato de etila, 3,74 g, 11 mmol), fosfina de trifenila (2,88 g, 11 mmol) e R-(-)-butan-2-ol (0,92 ml, 10 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano (50 ml) e N,N-dimetilformamida (10 ml), azodicarboxilato de diisopropila (2,2 ml, 11 mmol) foi adicionado gota a gota durante o resfriamento com gelo sob uma atmosfera inerte. A solução obtida foi aquecida sob um refluxo por 7 horas, evaporada até a secura, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna em gel de sílica em dois estágios. No início, diclorometano foi usado como eluente, e, no segundo estágio, foi aplicado um gradiente lento de uma mistura de acetato de etila e diclorometano. Rendimento: 460 mg (12 %) de óleo amarelo.
[00134] A pureza óptica não foi determinada nesse estágio, o produto
55 / 84 foi usado na etapa seguinte sem a separação dos enantiômeros.
[00135] Os seguintes intermediários na Tabela 4 foram sintetizados na reação de Mitsunobu a partir do Intermediário 19, de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 58. TABELA 4 Intermediário Estrutura
O
O 59
O O N N S O O O
O 60
O O N N S O O O O
O 61
O O N N S O O
O ETAPA 4 INTERMEDIÁRIO 62 Ácido 5-(4-metóxi-3-metilfenil)-2-metil-1,1-dioxo-2h-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3- carboxílico
[00136] A uma suspensão de intermediário 40 (5-(4-metóxi-3- metilfenil)-2-metil-1,1-dioxo-2H-1λ6,2,6-tiadiazina-3-carboxilato de etila, 520 mg, 1,54 mmol) em etanol (35 ml), foi adicionada uma solução aquosa de NaOH 1 M (3 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O pH da mistura foi ajustado para 4 a 5 pela adição de solução de HCl a 1% durante o resfriamento com gelo. O etanol foi removido sob pressão reduzida, foi adicionada água, e a mistura foi acidificada adicionalmente pela adição de
56 / 84 HCl a 10% para pH = 1 a 2. A mistura foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e evaporada até a secura para conceder o produto em um rendimento quantitativo.
[00137] Os seguintes intermediários na Tabela 5 foram sintetizados por intermédio da hidrólise dos intermediários de éster correspondentes, de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 62. TABELA 5 Interm Intermediári Intermediári Intermediári Estrutura Estrutura ediário o inicial o o inicial F3 C
N HO HO
N 63* O 38 75 O 50
N N N N S S O O O O N O HO HO
N 64* O 39 76 O 51
N N S N N S O O O O O O HO
HO 65 O 37 77 O 52
N N N N S S O O
O O Cl
O HO
HO 66 O 41 78 O 53
N N N N S S O O O O
O F Cl F HO
HO 67 O 42 79 O 54
N N N N S S O O
O O F3 C HO
HO
O 68 O 43 80 N N 55
N N S S O O O O F HO F HO
O 69 O 44 81 56
N N N N S S O O O O O HO HO
O 70 O O 45 82 57
N N N N S S O O O O
57 / 84 Interm Intermediári Intermediári Intermediári Estrutura Estrutura ediário o inicial o o inicial
O O
HO HO * 71 83
O O F3C O 46 N N 58
N N S S O O O O O O
HO HO 72* 84
O O
O 47 N N 59
N N S S
O O O O F3C O
HO HO 73* 48 85 60
O O O O N N N N S S O O O O O O
HO HO 74 86
O O
O O 49 N N 61
N N S S O O O O
O * 5 mol equivalentes 5 M conc. solução aquosa de NaOH ETAPA 5 EXEMPLO 1 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-n-(3-metilfenil)-1,1-dioxo-2h-1λ⁶,2,6- tiadiazina-3-carboxamida
[00138] Sob uma atmosfera inerte, a uma suspensão de Intermediário 65 de ácido (5-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1,1-dioxo-2H-1λ⁶, 2,6-tiadiazina- 3-carboxílico, 700 mg, 2,15 mmol) e 1-[bis(dimetilamina)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio, 3-óxido hexafluorfosfato (HATU, 1,06 g, 2,79 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml), m-toluidina (0,46 ml, 4,3 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (1,48 ml, 8,50 mmol) foram adicionados durante o resfriamento com gelo, e a solução obtida foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. Uma solução de HCl a 10% (100 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica combinada foi lavada com água, seca com Na2SO4, e evaporada até a secura. O resíduo foi
58 / 84 purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica, aplicando eluição de gradiente com uma mistura de acetato de etila - diclorometano em uma faixa de 0 a 2,5% V/V como eluente, e uma subsequente cristalização a partir de uma mistura de diclorometano e éter dietílico. Rendimento: 460 mg (52 %) de cristais amarelos, m/z (M+H)+: 416,1.
[00139] Os seguintes exemplos na Tabela 6 foram sintetizados, de acordo com o procedimento (por intermédio de acoplamento de HATU) descrito para o Exemplo 1. TABELA 6 LC-MS Exemplo Estrutura (ESI) m/z Intermediário inicial (M+H)+
O N
O 2
HN 485,1 65
O O N N S O O O
O composto de 3*
HN - O O biblioteca comprado*
N N S O O O O
HN 4 O O 444,1 65
N N S O O O
HN 5 O O 430,2 65
N N S O O O
HN 6 O O 430,1 65
N N S O O N N O
HN 7 O O 442,1 65
N N S O O O
HN CN 8 O O 427,1 65
N N S O O
59 / 84 LC-MS Exemplo Estrutura (ESI) m/z Intermediário inicial (M+H)+
O O
HN O 9 O O 446,0 65
N N S O O
O HN OMe 10 O O 432,1 65
N N S
O O OMe
O
HN 11 O O 432,1 65
N N S O O
O HN CF 3 12 O O 470,2 65
N N S O O
O HN Cl 13 O O 450,1 65
N N S O O O
HN 14 O O 416,1 65
N N S O O N O
HN 15 O O 417,1 65
N N S O O O
HN N 16 O O 417,1 65
N N S O O O
HN N 17 O O 417,1 65
N N S O O N O
HN 18 O O 417,1 65
N N S O O O
HN F 19 O O 420,1 65
N N S O O
60 / 84 LC-MS Exemplo Estrutura (ESI) m/z Intermediário inicial (M+H)+
O HN Cl 20 O O 436,1 65
N N S O O N HN
N 21 O 424,1 63
N N S O O N HN
N 22 O 410,1 64
N N S O O
O HN CF3 23 O 454,1 62
N N S O O O
HN 24 O 400,2 62
N N S
O O MeO Cl
O HN Cl 25 O 470,0 66
N N S
O O Cl
O HN CF3 26 O 474,0 66
N N S
O O Cl
O
HN 27 O 420,0 66
N N S O O
O Cl
HN 28 O 420,2 67
N N S O O O
HN 29 O O 430,1 70
N N S O O
61 / 84 LC-MS Exemplo Estrutura (ESI) m/z Intermediário inicial (M+H)+
O HN Cl 30 O O 464,1 70
N N S O O
O HN CF 3 31 O O 484,2 70
N N S
O O OCF 3
O
HN 32 O O 500,2 70
N N S O O
O HN N CF 3 33 O O 485,2 70
N N S O O O
HN 34 O O 444,2 70
N N S
O O Cl
O HN OMe 35 O O 480,2 70
N N S
O O OMe
O HN Cl 36 O O 480,1 70
N N S O O
O HN OMe 37 F3 C O 484,2 71
N N S
O O OMe
O
HN 38 F3 C O 484,2 71
N N S O O
O HN CF 3 39 F3C O 522,2 71
N N S O O O
HN 40 F 3C O 468,2 71
N N S O O
62 / 84 LC-MS Exemplo Estrutura (ESI) m/z Intermediário inicial (M+H)+
O
HN 41 F 3C O 468,2 71
N N S O O
O HN OMe 42 O 430,2 72
N N S
O O OMe
O
HN 43 O 430,2 72
N N S O O
O HN CF 3 44 O 468,2 72
N N S O O O
HN 45 O 414,2 72
N N S O O O
HN 46 O 414,2 72
N N S O O
O HN Cl 47 O 434,2 72
N N S
O O F3C HN CF 3 48 O O 522,1 73
N N S
O O HN CF3 49 O O 468,1 74
N N S
O O F3C HN CF3 50 O 498,2 75
N N S O O
F F HN CF3 51 O 466,1 79
N N S O O
63 / 84 LC-MS Exemplo Estrutura (ESI) m/z Intermediário inicial (M+H)+ HN CF 3 52 O 428,1 80
N N S
O O * Composto de biblioteca comprado a partir de ChemDiv (composto ID: E135-0764) EXEMPLO 53 2-etil-1,1-dioxo-5-[(1r,4r)-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]-n-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2h-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida
[00140] Em uma atmosfera inerte, a uma solução de Intermediário 75 (ácido 2-etil-1,1-dioxo-5-[(1r, 4r)-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]-2H-1λ6,2,6- tiadiazina-3-carboxílico; 500 mg, 1,41 mmol) e N,N-dimetilformamida (3 gotas) em diclorometano (20 ml), uma solução de cloreto de oxalila (0,24 ml, 2,82 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente. Após 15 minutos de agitação à temperatura ambiente, a mistura de reação foi evaporada até a secura, foi adicionado diclorometano (20 ml), e foi evaporada até a secura novamente. O resíduo (cloreto de carbonila) foi dissolvido em tetra-hidrofurano sob uma atmosfera inerte, resfriado a 0 ºC, fosfato de tripotássio (375 mg, 1,76 mmol) e 2-amino-6- (trifluorometil)piridina (229 mg, 1,41 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas.
[00141] Os sais inorgânicos foram removidos por filtração, o filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica com uma mistura de Terner de ciclo-hexano, acetato de etila e éter diisopropílico (40:10:1), como eluente. Rendimento: 440 mg (63 %), m/z
64 / 84 (M+H)+: 499,1.
[00142] Os seguintes exemplos na Tabela 7 foram sintetizados, de acordo com o procedimento (por intermédio de acoplamento de cloreto de ácido) descrito para o Exemplo 53. TABELA 7 LC-MS Exemplo Estrutura (ESI) m/z Intermediário inicial (M+H)+ F3 C HN N CF3 54 O 485,1 68
N N S O O
F F HN N CF 3 55 O 453,1 69
N N S O O F
F HN N F 56 O M+Na+ = 425,1 69
N N S
O O F3 C HN CF3 57 O F 516,2 75
N N S
O O CF 3 F3 C N
HN 58 499,1 75
O N N S
O O CF3
N F3 C
HN 59 O 499,1 75
N N S O O
N F3 C HN N CF3 60* O 500,1 75
N N S
O O F 3C
HN N F 61 O 449,2 75
N N S O O
65 / 84 LC-MS Exemplo Estrutura (ESI) m/z Intermediário inicial (M+H)+ Cl F3 C
HN N 62 465,1 75
O N N S O O
N F 3C
HN N F 63* O 450,0 75
N N S O O
N F3 C HN N CF3 64* O 500,1 75
N N S O O
O HN N CF 3 65 O 461,2 76
N N S
O O HN N CF3 66 O 445,2 77
N N S
O O HN N CF 3 67 O 445,2 78
N N S O O
F F HN N CF 3 68 O 467,1 79
N N S O O N
F F HN N CF 3 69* O 468,2 79
N N S O O F
F HN N F 70 O 417,1 79
N N S
O O HN N CF3 71 O 429,1 80
N N S O O
66 / 84 LC-MS Exemplo Estrutura (ESI) m/z Intermediário inicial (M+H)+
HN N F 72 O 379,2 80
N N S
O O HN N CF 3 73 O 431,1 81
N N S O O
HN N F 74 381,1 81
O N N S
O O HN N CF3 75 O 415,1 82
N N S
O O F 3C
HN N CN 76* O 456,1 75
N N S O O
F F 3C
HN N 77 O 463,1 75
N N S
O O F3 C HN N CF2 78 O CH3 495,1 75
N N S O O
N F 3C
HN N F 79* O 450,1 75
N N S
O O F3 C HN N CF2H 80 O 481,3 75
N N S O O
O HN N CF 3 81 O O 513,1 84
N N S O O
67 / 84 LC-MS Exemplo Estrutura (ESI) m/z Intermediário inicial (M+H)+
O HN N CF 3 82 O O 513,1 83
N N S O O
O HN N CF3 83 O O 527,1 85
N N S O O O
O HN N CF3 84 O O 527,1 86
N N S O O
O * Foi aplicada trietilamina (substituição de K3PO4) em dicloroetano a 75 ºC EXEMPLO 85 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1,1-dioxo-n-(1-propil-1h-pirazol-3-il)-2h- 1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida
[00143] Sob uma atmosfera inerte, a uma mistura de Intermediário 65 de ácido (5-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1,1-dioxo-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3- carboxílico; 210 mg, 0,64 mmol) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′- etilcarbodiimida (EDC, 248 mg, 1,29 mmol) em N,N-dimetilformamida (9 ml), 1-propil-1H-pirazol-3-amina (99 mg, 0,79 mmol) e 4- (dimetilamina)piridina (209 mg, 1,71 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. Uma outra porção de 1-propil- 1H-pirazol-3-amina (85 mg, 0,68 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada adicionalmente por 2 dias. A solução de HCl a 10% foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A
68 / 84 camada orgânica combinada foi lavada com água, seca com Na2SO4 e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica com uma mistura de acetato de etila e ciclo-hexano (1:1) como eluente. Rendimento: 5 mg (2 %) de cristais amarelos, m/z (M+H)+: 434,1. EXEMPLO 86
N N O HN O O N N S O O
[00144] N-(1-butil-1H-pirazol-4-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1,1- dioxo-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida (composto de biblioteca comprado, Chemdiv (nº de catálogo: E135-0831)). ETAPA 6 EXEMPLO 87 2-etil-5-[4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,1-dioxo-n-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2h-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida
[00145] A uma solução de 2-amino-6-(trifluorometil)piridina (389 mg, 2,4 mmol) em 1,2-dicloroetano (3 ml), uma solução de trietilalumínio (1,9 M, 1,25 ml) em tolueno foi adicionada gota a gota a uma temperatura na faixa de 20 a 25 ºC durante leve resfriamento sob atmosfera de argônio, e a solução foi agitada à temperatura ambiente por mais uma hora. Uma solução de Intermediário 46 (2-etil-5-[4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,1-dioxo-2H-
69 / 84 1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxilato de etila, 203 mg, 0,5 mmol) em 1,2- dicloroetano (3 ml) foi adicionada, e a mistura foi aquecida a 65 ºC de um dia para o outro.
[00146] Após resfriamento à temperatura ambiente, a solução de HCl 1 M (10 ml) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada a uma temperatura na faixa de 35 a 40 ºC por uma hora. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca com Na2SO4, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em gel de sílica com um gradiente de uma mistura de éter diisopropílico e diclorometano. Rendimento: 206 mg (79 %), m/z (M+H)+: 523,1.
[00147] O Exemplo 88 foi sintetizado a partir do Intermediário 50, de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 82. EXEMPLO 88
N F3C HN CF 3
O N N S O O
[00148] 2-etil-N-(2-metilpiridin-4-il)-1,1-dioxo-5-[(1r,4r)-4- metilciclohexil]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida, m/z (M+H)+: 499,1. ETAPA 7 INTERMEDIÁRIO 87 Ácido 5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazin-3-carboxílico
[00149] A uma suspensão de Intermediário 19 (5-(3,4-dimetoxifenil)-
70 / 84 1,1-dioxo-2H-1λ6,2,6-tiadiazina-3-carboxilato de etila, 8,00 g, 23,5 mmol) em etanol (400 ml), foi adicionada uma solução aquosa de NaOH 5 M (19 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. O pH da mistura foi ajustado para 5 a 6 pela adição de solução de HCl a 3% durante o resfriamento com gelo. O solvente foi removido em vácuo e seco a 40 ºC em estufa de secagem até obtenção de massa permanente. O produto obtido (contendo uma quantidade significativa de NaCl) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (m/z (M+H)+: 313,1)
[00150] Os seguintes intermediários na Tabela 8 foram sintetizados, de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 1. TABELA 8 Intermediário Estrutura Intermediário inicial F 3C
HO 88 O 29
N NH S O O F
F HO 89 O 30
N NH S O O O F
HO 90* O O 26
N NH S O O O
HO 91 F3 C O 24
N NH S O O O
HO 92 O 22
N NH S O O O
HO 93* Cl O 20
N NH S
O O * 2M conc. solução aquosa de NaOH, 2 a 3 mol equivalentes ETAPA 8 INTERMEDIÁRIO 94
71 / 84 5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2-propil-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxylato de propila
[00151] A uma suspensão de Intermediário 87 de ácido (5-(3,4- dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2H-1λ6,2,6-tiadiazina-3-carboxílico; 11,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (80 ml), hidreto de sódio (1,88 g, 47,0 mmol, 60% em óleo mineral) foi adicionado sob uma atmosfera inerte. Foi adicionado 1- bromopropano (21,3 ml, 235 mmol), e a mistura foi agitada a 80 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, água (20 ml) e solução de HCl a 10% (20 ml) foram adicionadas, e a mesma foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução de Na2S2O3 1 M e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica, usando uma mistura de diclorometano e éter diisopropílico (60:1) como eluente. Rendimento: 3,14 g (67 %) de cristais amarelos.
[00152] Os seguintes intermediários na Tabela 9 foram sintetizados, de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 94. TABELA 9 Interme Intermediári Intermediári Intermediári Estrutura Estrutura diário o inicial o o inicial F 3C O F 3C
O O O
O 95* N
S N 88 104 N N 88
S O O O O O F F O F O F O O
O 96* N N 89 105 N N 89
S S O O O O O
72 / 84 Interme Intermediári Intermediári Intermediári Estrutura Estrutura diário o inicial o o inicial
O O
O O CF3
O O
O O 97 N
S N 87 106 87
N N
O O S O O CF 3
O F O O O
O O O O 98 N N 90 107 N N 87
S S O O O O O O O O
O O F 3C O 99 N N 91 108 N
S N 87
S O O O O O O O O
O 100 N N 92 109 O O 87
S N N S O O O O
O O F3 C
O Cl O 101 N N 93 110 O 88
S N N S O O O O O O F F O
O O 102 N N 87 111 O 89
S N N O O S O O O O
O 103 N N 92
S
O O * DIPEA foi aplicado como a substituição de NaH ETAPA 9
[00153] Os seguintes intermediários na Tabela 10 foram sintetizados, de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 62, exceto que 1,2 a 1,5 mol equivalentes, NaOH 1 a 2 M ou solução de LiOH foram usados. TABELA 10 Intermedi Intermediári Intermediári Intermediário Estrutura Estrutura ário o inicial o inicial
O O
HO HO 112 119** F 3C O
O O 109 N N 99
N N S S O O O O
O F3 C HO
HO
O O 113 O 110 120 N N 102
N N S S O O O O
73 / 84 Intermedi Intermediári Intermediári Intermediário Estrutura Estrutura ário o inicial o inicial F F3 C
HO F HO
O 114 O 111 121 N N 104
N N S S O O
O O F3C F
HO F HO O
O 115 N
S N 95 122 N N 105
O O S O O O F F HO O HO
O 116 N N 96 123* O
N N
O 106
S S O O O O CF 3
O O HO O HO O O
O O 117 N
S N 97 124* N N 107
S O O O O O O HO HO
O O 118* 125
O O
N N 94 N
S N 108
S O O
O O * LiOH, 1 M conc., 1,3 a 2 mol equivalentes, em THF ** NaOH, 5 M conc., 4 mol equivalentes ETAPA 5
[00154] Os seguintes exemplos na Tabela 11 foram sintetizados, de acordo com o procedimento (por intermédio de amidação de éster na presença de AlEt3) descrito para o Exemplo 87. TABELA 11 LC-MS Exemplo Estrutura (ESI) m/z Intermediário inicial (M+H)+
O HN CF3 89 O O 498,1 109
N N S O O O
HN N NH N F 90* O O 541,2 109
N N S O O
O HN N CF3 * 91 O O 499,1 109
N N S O O
74 / 84 LC-MS Exemplo Estrutura (ESI) m/z Intermediário inicial (M+H)+
O HN Cl 92 O O 464,1 109
N N S
O O F3C HN N CF3 93* O 513,1 110
N N S O O
O HN CF 3 94 O O 498,2 94
N N S O O
O HN N CF 3 95 O O 499,1 94
N N S O O
O F HN CF3 96 O O 516,1 98
N N S O O
O HN N CF 3 97 F3C O 537,1 99
N N S O O
O HN CF 3 98 O 482,1 100
N N S O O
O HN N CF 3 99 O 483,1 100
N N S O O
O HN CF3 100 Cl O 502,1 101
N N S O O
O HN N CF3 101 Cl O 503,1 101
N N S O O
75 / 84 LC-MS Exemplo Estrutura (ESI) m/z Intermediário inicial (M+H)+
O HN CF3 102* O O 510,2 102
N N S O O
O HN N CF3 103 O O 511,1 102
N N S O O
O HN Cl 104 O O 476,1 102
N N S O O
O HN CF3 105 O 494,1 103
N N S
O O F 3C HN N CF3 * 106 O 525,1 104
N N S O O
O HN N CF3 107 O O 497,1 107
N N S
O O * Tolueno foi aplicado como solvente a uma temperatura na faixa de 80 a 110 ºC
[00155] Os seguintes exemplos na Tabela 12 foram sintetizados, de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 1 (acoplamento de amida com reagente de HATU). TABELA 12 LC-MS Exemplo Estrutura (ESI) m/z Intermediário inicial (M+H)+ OMe
O
HN 108 O O 460,2 112
N N S O O
76 / 84 LC-MS Exemplo Estrutura (ESI) m/z Intermediário inicial (M+H)+ Cl
O
HN N 109 497,1 112
O O N N S
O O Cl
O
HN N 110 465,2 112
O O N N S O O
O HN CF3 111 O O 512,1 117
N N S
O O OMe
O
HN 112 O O 460,1 118
N N S O O O
HN 113 O O 444,1 118
N N S O O
O HN Cl 114 O O 464,2 118
N N S O O
O HN CF3 115 F 3C O 536,2 119
N N S
O O OMe
O
HN 116 O O 472,1 120
N N S O O O
HN 117 O O 456,1 120
N N S O O
77 / 84 LC-MS Exemplo Estrutura (ESI) m/z Intermediário inicial (M+H)+
O HN CF3 118 O O 538,0 123
N N
S O O CF3
O
HN 119 O O 484,2 123
N N
S O O CF 3 OMe
O
HN 120 O O 458,1 124
N N S O O
O HN CF3 121 O O 496,2 124
N N S O O O
HN 122 O O 409,2 125
N N S O O
[00156] Os seguintes exemplos na Tabela 13 foram sintetizados, de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 53 (formação de amida por intermédio de derivados de cloreto de ácido). TABELA 13 LC-MS Intermediário Exemplo Estrutura (ESI) m/z inicial (M+H)+
O
HN N F 123 O O 449,1 112
N N S O O
N F3C HN N CF3 124* O 514,2 113
N N S
O O F 3C
HN N F 125 O M+Na+ = 485,1 113
N N S O O
78 / 84 LC-MS Intermediário Exemplo Estrutura (ESI) m/z inicial (M+H)+
F F HN N CF3 126 O 481,2 114
N N S O O F
F HN N F 127 O M+Na+ = 453,1 114
N N S
O O F3C HN N CF3 128 O 529,1 115
N N S O O
O F 3C
HN N F 129 O M+Na+ = 479,1 115
N N S O O O
F F HN N CF 3 130 O 497,1 116
N N S O O O F
F HN N F 131 O 447,1 116
N N S O O
O F 3C
HN N F 132 O M+Na+ = 497,2 121
N N S O O
F F 3C
HN N 133 O 475,1 121
N N S O O
F F HN N CF 3 134 O 493,2 122
N N S O O
79 / 84 LC-MS Intermediário Exemplo Estrutura (ESI) m/z inicial (M+H)+
F
F HN N F 135 O M+Na+ = 465,1 122
N N S O O
N F3C HN N CF 3 136* O 514,3 113
N N S O O
N F3C HN N CF 3 137* O 526,3 121
N N S O O
N F3C
HN N F 138* O 464,3 113
N N S O O
N F3C
HN N F 139* O 476,3 121
N N S
O O * Foi aplicada trietilamina (substituição de K3PO4) em dicloroetano a 75 ºC
PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00157] Os seguintes exemplos de formulação ilustram composições farmacêuticas representativas dessa invenção. A presente invenção, no entanto, não se limita às seguintes composições farmacêuticas. A) FORMAS DE DOSAGEM ORAL SÓLIDAS I., COMPRIMIDOS Ingrediente(s) ativo(s) 0,01 a 90% Carga 1 a 99,9% Aglutinante 0 a 20% Desintegrador 0 a 20% Lubrificante 0 a 10% Outro(s) excipiente(s) específico(s) 0 a 50% II., PELÍCULAS ORODISPERSÍVEIS Ingrediente(s) ativo(s) 0,01 a 90% Agente formador de película 1 a 99,9% Plastificante 0 a 40% Outro(s) excipiente(s) específico(s) 0 a 50% B) FORMAS DE DOSAGEM ORAL LÍQUIDAS
80 / 84 III., SUSPENSÕES ORAIS Ingrediente(s) ativo(s) 0,01 a 50% Veículo líquido 10 a 99,9% Agente umectante 0 a 50% Espessante 0 a 50% Agente de tamponamento quantidade suficiente Agente osmótico 0 a 50% Conservantes quantidade suficiente IV., XAROPES Ingrediente(s) ativo(s) 0,01 a 50% Solvente 10 a 99,9% Componente de açúcar 1 a 20% Agentes saborizantes 0 a 10% C) FORMAS DE DOSAGEM PARENTERAL V., INJEÇÕES INTRAVENOSAS Ingrediente(s) ativo(s) 0,01 a 50% Solvente 10 a 99,9% Cossolvente 0 a 99,9% Agente osmótico 0 a 50% Agente de tamponamento quantidade suficiente D) OUTRAS FORMAS DE DOSAGEM VI., SUPOSITÓRIOS Ingrediente(s) ativo(s) 0,01 a 50% Base de supositório 1 a 99,9% Agentes ativos de superfície 0 a 20% Lubrificantes 0 a 20% Conservantes quantidade suficiente VII., GOTAS NASAIS OU SPRAYS NASAIS Ingrediente(s) ativo(s) 0,01 a 50% Água 0 a 99,9% Solvente 0 a 99,9% Cossolvente 0 a 99,9% Agente osmótico 0 a 20% Intensificador de viscosidade 0 a 20% Agente de Tamponamento quantidade suficiente Conservantes quantidade suficiente
ATIVIDADE BIOLÓGICA ENSAIO DE RECEPTOR NICOTÍNICO Α7 DE ACETILCOLINA HUMANO [Ca2+]I
[00158] Células: Células Flp-In 293 que expressam de modo estável nAchR α7 humano e RIC-3 humano (células α7, geradas internamente).
[00159] Materiais: Placas de 96 cavidades revestidas com PDL (Falcon), meio de cultura, tampão de ensaio, DMSO, kit FLIPR Calcium 5
81 / 84 (Molecular Devices), probenecida, agonista e compostos de teste de PAM. Meio de cultura: Tampão de ensaio: – DMEM (Meio Eagle Modificado por Dulbecco, Gibco) – NaCl 140 mM – 10% de FBS (Soro Fetal Bovino, Gibco) – KCl 5 mM – 1% de glutamina (Sigma G) – HEPES 10 mM – 50 μg/ml de Higromicina B – MgCl2 2 mM – 800 μg/ml de G418 – CaCl2 2 mM – 1% de solução antimicótica de penicilina-estreptomicina – glicose 10 mM (PSA, Sigma) – probenecida 2 mM pH = 7,4 BREVE DESCRIÇÃO DO MÉTODO (FLUORIMETRIA DE Ca2+)
[00160] As células α7, que expressam de modo estável o nAchR α7 humano, foram cultivadas no meio detalhado acima, e foram divididas duas vezes por semana. Para as medições fluormétricas de concentração de íon Ca2+ citosólica ([Ca2+]i), as células foram semeadas em microplacas de 96 cavidades a uma densidade de 60.000 células/cavidade e mantidas de um dia para o outro em uma incubadora de cultura de tecido a 37 ºC sob atmosfera de 95% de ar/5% de CO2. O meio de plaqueamento era idêntico ao meio de cultura. 50 µl do meio de crescimento foram aspirados com um lavador de células (BioTek Elx405UCVWS). Em seguida, 50 μl/cavidade de kit Calcium 5 diluído 2 vezes em tampão de ensaio foram adicionados manualmente usando uma pipeta de 8 canais. Após um período de incubação (20 minutos, 37 ºC), 50 μl/cavidade de tampão de ensaio contendo veículo (DMSO, 4% adicionado) ou PAMs de α7 de referência (4 × da concentração final) foram adicionados manualmente, e as células foram adicionalmente incubadas por 10 minutos a 37 ºC. A linha de base e as mudanças de [Ca2+]i evocadas por agonista foram monitoradas com FlexStation II (Molecular Devices, Sunnyvale, CA), um fluorímetro leitor de placa com capacidade de adição de fluido de 8 canais integrada. As medições de fluorescência foram realizadas a 37 ºC. O corante foi agitado a 485 nm, e a emissão foi amostrada a 525 nm em intervalos de 1,4 s. A linha de base foi registrada por 20 segundos, seguida de estimulação com agonista. 50 µl 4 × de solução de agonista concentrada foram adicionados às células usando o pipetador de FlexStation II, e a fluorescência foi adicionalmente monitorada por 40 segundos. A
82 / 84 concentração final de DMSO foi de 1% para todos os tratamentos. Para alcançar isso, uma série de soluções de matéria-prima de DMSO foram preparadas a partir de todos os compostos de teste. Essas matérias-primas foram armazenadas a 0 ºC e foram adicionalmente diluídas em tampão de ensaio para se obter a concentração final desejada imediatamente antes da medição. Os estudos de resposta à concentração de agonista e PAM foram conduzidos na presença de concentrações saturantes de PAMs (principalmente, PNU-120596, 5 µM) e agonistas (principalmente, PNU- 282987, 1 µM), respectivamente. Os resultados foram expressos como valores de ΔF/F usando o software SoftMax Pro (Molecular Devices), em que F era a fluorescência em repouso anterior à aplicação do agonista, e ΔF era o aumento na fluorescência em um determinado momento (ΔF = valores de intensidade máxima de fluorescência após estimulação menos os valores de intensidade média de fluorescência antes da estimulação). Em todos os experimentos, todos os tratamentos foram medidos em múltiplos cavidades em paralelo, e os valores médios de ΔF/F foram usados para análise.
[00161] A Tabela 14 mostra os valores de pam ec50 no ensaio de [Ca2+]i: TABELA 14 Exemplo EC50 (nM) Exemplo EC50 (nM) Exemplo EC50 (nM) 1 430 48 330 95 45 2 1.400 49 490 96 330 3 690 50 1.100 97 30 4 980 51 810 98 100 5 210 52 1.600 99 40 6 1.300 53 90 100 150 7 2.000 54 480 101 65 8 1.800 55 470 102 320 9 1.600 56 2.500 103 110 10 670 57 2.000 104 370 11 440 58 1.200 105 120 12 230 59 1.300 106 70 13 340 60 300 107 55 14 1.400 61 100 108 1.300 15 3.000 62 2.800 109 240 16 1.400 63 190 110 640 17 2.800 64 330 111 200 18 2.900 65 1.100 112 75 19 1.600 66 430 113 80 20 940 67 220 114 380
83 / 84 Exemplo EC50 (nM) Exemplo EC50 (nM) Exemplo EC50 (nM) 21 230 68 140 115 85 22 370 69 1.100 116 100 23 400 70 620 117 110 24 210 71 140 118 530 25 1.400 72 430 119 380 26 360 73 390 120 120 27 110 74 1.100 121 220 28 1.200 75 960 122 320 29 340 76 85 123 55 30 440 77 1.500 124 110 31 440 78 790 125 45 32 720 79 320 126 220 33 50 80 350 127 580 34 130 81 120 128 310 35 150 82 120 129 190 36 310 83 310 130 960 37 45 84 130 131 1.800 38 45 85 2.000 132 35 39 150 86 2.900 133 230 40 60 87 10 134 80 41 100 88 1.400 135 120 42 120 89 290 136 150 43 110 90 1.200 137 130 44 360 91 35 138 140 45 210 92 290 139 150 46 170 93 120 47 500 94 340 FARMACOLOGIA IN VIVO (TESTE DE RECONHECIMENTO DE LUGAR)
[00162] Animais: Camundongos NMRI machos (Toxicoop, Hungria)
[00163] Substâncias: A escopolamina foi dissolvida em solução salina e administrada na dose de 1 mg/kg i.p. Os compostos de teste foram administrados 30 minutos antes do teste de aquisição (T1), e a escopolamina, após o teste de aquisição em um volume de 0,1 ml/10 g.
[00164] Procedimento: A tarefa foi realizada em um labirinto em Y de acrílico transparente (cada braço tem comprimento de 40 cm, largura interna de 11 cm e altura de 30 cm). Numerosas pistas visuais foram colocadas ao redor dos braços e foram mantidas constantes durante o experimento. O teste consistiu em dois testes (T1 e T2) separados por um intervalo entre testes de 30 minutos. Os camundongos foram colocados no braço inicial do labirinto no início de cada teste. No T1, um dos braços simétricos do labirinto foi fechado (será algo inovador no T2), e os animais puderam explorar o labirinto
84 / 84 por 5 minutos (fase de aquisição). No T2, os camundongos tiveram acesso livre aos três braços por 2 minutos (fase de recuperação). O tempo gasto com a exploração nos braços inovadores e familiares durante o T2 foi medido. As diferenças entre os tempos de exploração gastos nos braços familiares versus braços inovadores do labirinto para cada grupo foram avaliadas por MANOVA, seguido pelo teste post-hoc de Duncan.
[00165] A Tabela 15 mostra a reversão da amnésia induzida por escopolamina no ensaio de reconhecimento de local em camundongos: TABELA 15 Dose (i.p.) 1 mg/kg 3 mg/kg. 10 mg/kg. Exemplo 1 ++ +++ +++ Exemplo 21 ++ +++ ++ Exemplo 29 +++ ++ +++ Exemplo 33 +++ ++ ++ Exemplo 37 +++ ++ +++ Exemplo 91 +++ + +++ Exemplo 94 +++ +++ +++ + p<0,05; ++p<0,01; +++p<0,001
[00166] Foram observadas diferenças significativas (+p<0,05; ++ +++ p<0,01; p<0,001) entre os tempos de exploração gastos nos braços inovadores versus braços familiares do labirinto.

Claims (19)

1 / 16 REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (I)
O
B
A
NH N N 1
S R
O O (I) caracterizado pelo fato de que A é carbociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, opcionalmente substituída por um átomo de halogênio ou por mais átomos de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou halo C1-6 alquila; B é carbociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, opcionalmente substituída por um átomo de halogênio ou por mais átomos de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo C1-6 alquila, CN, C(O)C1-6 alquila ou halo C1-6 alcóxi; R1 é C1-6 alquila, C1-6 alquenila, halo C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila C1-6 alquila, C1-6 alcóxi C1-6 alquila ou C4-6 heterociclila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é uma carbociclila saturada, insaturada ou aromática opcionalmente substituída, monocíclica ou bicíclica de 4 a 9 membros, fundido ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica de 4 a 9 membros, fundida ou em ponte, contendo 1
2 / 16 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio; B é uma carbociclila saturada, insaturada ou aromática opcionalmente substituída, monocíclica ou bicíclica de 4 a 9 membros, fundido ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica de 4 a 9 membros, fundida ou em ponte, contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio; R1 é C1-6 alquila, C1-6 alquenila, halo C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila C1-6 alquila, C1-6 alcóxi C1-6 alquila ou C4-6 heterociclila.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que A é uma ciclopentenila, ciclo-hexila, fenila, ciclo-heptila, biciclo[3.1.0]hexanil ou indazolila opcionalmente substituída; B é uma fenila, piridila, pirazila, pirazinila, pirimidinila, benzodioxolila, 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinila ou pirazolo[1,5-a]piridinila opcionalmente substituída; R1 é CH3, C2H5, nPr, iPr, nBu, secBu, alila, -CH2-CF3, -CH2- cBu, -CH2-cPr, -C2H5-O-CH3 ou tetra-hidrofurila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo de: 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-N-(3-metilfenil)-1,1-dioxo-2H- 1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2-metil-N-(3-metilfenil)-1,1- dioxo-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-etil-N-(3-metilfenil)-1,1-dioxo-2H- 1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-2-etil-1,1-dioxo-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-etil-5-[4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil]-N-(3-metoxifenil)- 1,1-dioxo-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida;
3 / 16
2-etil-5-[4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil]-N-(4-metoxifenil)- 1,1-dioxo-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-etil-1,1-dioxo-5-[(1r,4r)-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; N-(6-cianopiridin-2-il)-2-etil-1,1-dioxo-5-[(1r,4r)-4- (trifluorometil)ciclo-hexil]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2-(propan-2-il)-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2-propil-N-[3- (trifluorometil)fenil]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2-propil-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-[4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,1-dioxo-2-propil-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(4-metóxi-3-metilfenil)-1,1-dioxo-2-propil-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-1,1-dioxo-2-propil-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-(ciclopropilmetil)-1,1-dioxo-5-[(1r,4r)-4- (trifluorometil)ciclo-hexil]-N-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6- tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2-(prop-2-en-1-il)-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-metoxifenil)-1,1-dioxo-2-propil- 2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-(3,4-dimetoxifenil)-N-(3-metilfenil)-1,1-dioxo-2-propil-2H- 1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 5-[4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,1-dioxo-2-propil-N-[3- (trifluorometil)fenil]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida;
4 / 16 5-(3,4-dimetoxifenil)-N-(6-fluoropiridin-2-il)-1,1-dioxo-2- (propan-2-il)-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; N-(6-fluoropiridin-2-il)-1,1-dioxo-2-(propan-2-il)-5-[(1r,4r)-4- (trifluorometil)ciclo-hexil]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-(ciclopropilmetil)-N-(6-fluorpirazin-2-il)-1,1-dioxo-5- [(1r,4r)-4-(trifluorometil)ciclo-hexil]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-[(2R)-butan-2-il]-5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-N-[6- (trifluorometil)piridin-2il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-etil-5-[4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil]-1,1-dioxo-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 1,1-dioxo-2-(propan-2-il)-5-[(1r,4r)-4-(trifluorometil)ciclo- hexil]-N-[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-(ciclopropilmetil)-5-(4,4-difluorciclohexil)-1,1-dioxo-N-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-2H-1λ⁶,2,6-tiadiazina-3-carboxamida; 2-(ciclopropilmetil)-1,1-dioxo-5-[(1r,4r)-4- (trifluorometil)ciclo-hexil]-N-[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]-2H-1λ⁶,2,6- tiadiazina-3-carboxamida; ou sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos biologicamente ativos, pró-fármacos, racematos, enantiômeros, diastereômeros, solvatos e hidratos dos mesmos.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é destinado para uso no tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o transtorno é selecionado a partir do grupo de transtornos psicóticos, incluindo, porém sem limitação, esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico devido a uma afecção médica geral,
5 / 16 transtorno psicótico induzido por substância ou transtorno psicótico não especificado de outra forma, deficiência cognitiva, incluindo, porém sem limitação, deficiência cognitiva como resultado de acidente vascular cerebral, transtorno de Alzheimer, transtorno de Huntington, transtorno de Pick, demência associada ao HIV, demência frontotemporal, demência por corpos de Lewy, demência vascular, transtorno cerebrovascular ou outros estados de demência e demência associada a outros transtornos degenerativos, incluindo, porém sem limitação, esclerose lateral amiotrófica, outras condições agudas ou subagudas que podem causar declínio cognitivo, incluindo, porém sem limitação, delírio, lesão cerebral traumática, demência senil, deficiência cognitiva leve, síndrome de Down, depressão e déficit cognitivo relacionado a outros transtornos e transtornos discinéticos, incluindo, porém sem limitação, transtorno de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos ou discinesias tardias, depressão e transtornos do humor, incluindo, sem limitação, transtornos e episódios depressivos, transtornos bipolares, transtorno ciclotímico e transtorno bipolar não especificado de outra forma, outros transtornos do humor, transtorno do humor induzido por substância e transtorno do humor não especificado de outra forma, transtornos de ansiedade, transtorno do pânico e ataques de pânico, transtorno obsessivo compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de estresse agudo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade devido a uma afecção médica geral, transtorno de ansiedade induzido por substância, fobias e transtorno de ansiedade não especificado de outra forma, transtornos relacionados a substâncias, incluindo, porém sem limitação, uso de substâncias ou transtornos induzidos por substância, incluindo, porém sem limitação, álcool, nicotina, anfetamina, fenciclidina, opioide, cannabis, cocaína, cafeína, alucinógeno, inalante, sedativo, hipnótico, ansiolítico, polissubstância ou transtornos relacionados a outras substâncias, transtornos do sono, incluindo, porém sem limitação, narcolepsia, dissonias, hipersonia
6 / 16 primária, transtornos do sono relacionados à respiração, transtorno do sono do ritmo circadiano e dissonia não especificada de outra forma, parassonias, transtorno do terror do sono, transtorno de sonambulismo e parassonia não especificada de outra forma, transtornos do sono relacionados a um outro transtorno mental, transtorno do sono devido a uma afecção médica geral e transtorno do sono induzido por substância, transtornos metabólicos e alimentares, incluindo, porém sem limitação, anorexia nervosa, bulimia nervosa, obesidade, transtorno da compulsão alimentar, transtorno da compulsão alimentar periódica e transtorno alimentar não especificado de outra forma, diabetes mellitus, colite ulcerativa, transtorno de Crohn, síndrome do intestino irritável, transtornos do espectro do autismo, incluindo, porém sem limitação, transtorno autista, transtorno de Asperger, transtorno de Rett, transtorno desintegrativo da infância e transtorno global do desenvolvimento não especificado de outra forma, transtorno de hiperatividade de déficit de atenção, transtornos de comportamento disruptivo, transtorno desafiador de oposição e transtorno de comportamento disruptivo não especificado de outra forma e transtornos de tiques, incluindo, porém sem limitação, transtorno de Tourette, transtornos de personalidade, disfunções sexuais, como, por exemplo, transtornos do desejo sexual, transtornos da excitação sexual, transtornos orgásmicos, transtorno da dor sexual, disfunção sexual não especificada de outra forma, parafilias, transtornos de identidade de gênero, infertilidade, síndrome pré-menstrual e transtornos sexuais não especificados de outra forma, transtornos do sistema respiratório, como, por exemplo, tosse, asma, transtorno pulmonar obstrutivo crônico, inflamação pulmonar, transtornos do sistema cardiovascular, como, por exemplo, insuficiência cardíaca, arritmia cardíaca, hipertensão, inflamação, dor inflamatória e neuropática, artrite reumatoide, osteoartrite, alergia, sarcoidose, psoríase, ataxia, distonia, lúpus eritematoso sistêmico, mania, síndrome das pernas inquietas, paralisia supranuclear progressiva,
7 / 16 epilepsia, mioclonia, enxaqueca, amnésia, síndrome da fadiga crônica, cataplexia, isquemia cerebral, esclerose múltipla, encefalomielite, diferença de fuso horário, angiopatia amiloide cerebral e sepse.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o transtorno é selecionado a partir do grupo de deficiência cognitiva, esquizofrenia e autismo.
8. Uso de composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que se destina para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o transtorno é selecionado a partir do grupo de transtornos psicóticos, incluindo, porém sem limitação, esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico devido a uma afecção médica geral, transtorno psicótico induzido por substância ou transtorno psicótico não especificado de outra forma, deficiência cognitiva, incluindo, porém sem limitação, deficiência cognitiva como resultado de acidente vascular cerebral, transtorno de Alzheimer, transtorno de Huntington, transtorno de Pick, demência associada ao HIV, demência frontotemporal, demência por corpos de Lewy, demência vascular, transtorno cerebrovascular ou outros estados de demência e demência associada a outros transtornos degenerativos, incluindo, porém sem limitação, esclerose lateral amiotrófica, outras condições agudas ou subagudas que podem causar declínio cognitivo, incluindo, porém sem limitação, delírio, lesão cerebral traumática, demência senil, deficiência cognitiva leve, síndrome de Down, depressão e déficit cognitivo relacionado a outros transtornos e transtornos discinéticos, incluindo, porém sem limitação, transtorno de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos ou discinesias tardias, depressão e transtornos do humor, incluindo, sem
8 / 16 limitação, transtornos e episódios depressivos, transtornos bipolares, transtorno ciclotímico e transtorno bipolar não especificado de outra forma, outros transtornos do humor, transtorno do humor induzido por substância e transtorno do humor não especificado de outra forma, transtornos de ansiedade, transtorno do pânico e ataques de pânico, transtorno obsessivo compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de estresse agudo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade devido a uma afecção médica geral, transtorno de ansiedade induzido por substância, fobias e transtorno de ansiedade não especificado de outra forma, transtornos relacionados a substâncias, incluindo, porém sem limitação, uso de substâncias ou transtornos induzidos por substância, incluindo, porém sem limitação, álcool, nicotina, anfetamina, fenciclidina, opioide, cannabis, cocaína, cafeína, alucinógeno, inalante, sedativo, hipnótico, ansiolítico, polissubstância ou transtornos relacionados a outras substâncias, transtornos do sono, incluindo, porém sem limitação, narcolepsia, dissonias, hipersonia primária, transtornos do sono relacionados à respiração, transtorno do sono do ritmo circadiano e dissonia não especificada de outra forma, parassonias, transtorno do terror do sono, transtorno de sonambulismo e parassonia não especificada de outra forma, transtornos do sono relacionados a um outro transtorno mental, transtorno do sono devido a uma afecção médica geral e transtorno do sono induzido por substância, transtornos metabólicos e alimentares, incluindo, porém sem limitação, anorexia nervosa, bulimia nervosa, obesidade, transtorno da compulsão alimentar, transtorno da compulsão alimentar periódica e transtorno alimentar não especificado de outra forma, diabetes mellitus, colite ulcerativa, transtorno de Crohn, síndrome do intestino irritável, transtornos do espectro do autismo, incluindo, porém sem limitação, transtorno autista, transtorno de Asperger, transtorno de Rett, transtorno desintegrativo da infância e transtorno global do desenvolvimento não especificado de outra forma, transtorno de
9 / 16 hiperatividade de déficit de atenção, transtornos de comportamento disruptivo, transtorno desafiador de oposição e transtorno de comportamento disruptivo não especificado de outra forma e transtornos de tiques, incluindo, porém sem limitação, transtorno de Tourette, transtornos de personalidade, disfunções sexuais, como, por exemplo, transtornos do desejo sexual, transtornos da excitação sexual, transtornos orgásmicos, transtorno da dor sexual, disfunção sexual não especificada de outra forma, parafilias, transtornos de identidade de gênero, infertilidade, síndrome pré-menstrual e transtornos sexuais não especificados de outra forma, transtornos do sistema respiratório, como, por exemplo, tosse, asma, transtorno pulmonar obstrutivo crônico, inflamação pulmonar, transtornos do sistema cardiovascular, como, por exemplo, insuficiência cardíaca, arritmia cardíaca, hipertensão, inflamação, dor inflamatória e neuropática, artrite reumatoide, osteoartrite, alergia, sarcoidose, psoríase, ataxia, distonia, lúpus eritematoso sistêmico, mania, síndrome das pernas inquietas, paralisia supranuclear progressiva, epilepsia, mioclonia, enxaqueca, amnésia, síndrome da fadiga crônica, cataplexia, isquemia cerebral, esclerose múltipla, encefalomielite, diferença de fuso horário, angiopatia amiloide cerebral e sepse.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o transtorno é selecionado a partir do grupo de deficiência cognitiva, esquizofrenia e autismo.
11. Método para tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um mamífero em necessidade de tal tratamento ou prevenção, de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o transtorno é selecionado a partir do grupo de transtornos psicóticos, incluindo, porém sem limitação, esquizofrenia, transtorno
10 / 16 esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, transtorno psicótico breve, transtorno psicótico devido a uma afecção médica geral, transtorno psicótico induzido por substância ou transtorno psicótico não especificado de outra forma, deficiência cognitiva, incluindo, porém sem limitação, deficiência cognitiva como resultado de acidente vascular cerebral, transtorno de Alzheimer, transtorno de Huntington, transtorno de Pick, demência associada ao HIV, demência frontotemporal, demência por corpos de Lewy, demência vascular, transtorno cerebrovascular ou outros estados de demência e demência associada a outros transtornos degenerativos, incluindo, porém sem limitação, esclerose lateral amiotrófica, outras condições agudas ou subagudas que podem causar declínio cognitivo, incluindo, porém sem limitação, delírio, lesão cerebral traumática, demência senil, deficiência cognitiva leve, síndrome de Down, depressão e déficit cognitivo relacionado a outros transtornos e transtornos discinéticos, incluindo, porém sem limitação, transtorno de Parkinson, parkinsonismo induzido por neurolépticos ou discinesias tardias, depressão e transtornos do humor, incluindo, sem limitação, transtornos e episódios depressivos, transtornos bipolares, transtorno ciclotímico e transtorno bipolar não especificado de outra forma, outros transtornos do humor, transtorno do humor induzido por substância e transtorno do humor não especificado de outra forma, transtornos de ansiedade, transtorno do pânico e ataques de pânico, transtorno obsessivo compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno de estresse agudo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade devido a uma afecção médica geral, transtorno de ansiedade induzido por substância, fobias e transtorno de ansiedade não especificado de outra forma, transtornos relacionados a substâncias, incluindo, porém sem limitação, uso de substâncias ou transtornos induzidos por substância, incluindo, porém sem limitação, álcool, nicotina, anfetamina, fenciclidina, opioide, cannabis, cocaína, cafeína, alucinógeno, inalante, sedativo, hipnótico, ansiolítico,
11 / 16 polissubstância ou transtornos relacionados a outras substâncias, transtornos do sono, incluindo, porém sem limitação, narcolepsia, dissonias, hipersonia primária, transtornos do sono relacionados à respiração, transtorno do sono do ritmo circadiano e dissonia não especificada de outra forma, parassonias, transtorno do terror do sono, transtorno de sonambulismo e parassonia não especificada de outra forma, transtornos do sono relacionados a um outro transtorno mental, transtorno do sono devido a uma afecção médica geral e transtorno do sono induzido por substância, transtornos metabólicos e alimentares, incluindo, porém sem limitação, anorexia nervosa, bulimia nervosa, obesidade, transtorno da compulsão alimentar, transtorno da compulsão alimentar periódica e transtorno alimentar não especificado de outra forma, diabetes mellitus, colite ulcerativa, transtorno de Crohn, síndrome do intestino irritável, transtornos do espectro do autismo, incluindo, porém sem limitação, transtorno autista, transtorno de Asperger, transtorno de Rett, transtorno desintegrativo da infância e transtorno global do desenvolvimento não especificado de outra forma, transtorno de hiperatividade de déficit de atenção, transtornos de comportamento disruptivo, transtorno desafiador de oposição e transtorno de comportamento disruptivo não especificado de outra forma e transtornos de tiques, incluindo, porém sem limitação, transtorno de Tourette, transtornos de personalidade, disfunções sexuais, como, por exemplo, transtornos do desejo sexual, transtornos da excitação sexual, transtornos orgásmicos, transtorno da dor sexual, disfunção sexual não especificada de outra forma, parafilias, transtornos de identidade de gênero, infertilidade, síndrome pré-menstrual e transtornos sexuais não especificados de outra forma, transtornos do sistema respiratório, como, por exemplo, tosse, asma, transtorno pulmonar obstrutivo crônico, inflamação pulmonar, transtornos do sistema cardiovascular, como, por exemplo, insuficiência cardíaca, arritmia cardíaca, hipertensão, inflamação, dor inflamatória e neuropática, artrite reumatoide, osteoartrite,
12 / 16 alergia, sarcoidose, psoríase, ataxia, distonia, lúpus eritematoso sistêmico, mania, síndrome das pernas inquietas, paralisia supranuclear progressiva, epilepsia, mioclonia, enxaqueca, amnésia, síndrome da fadiga crônica, cataplexia, isquemia cerebral, esclerose múltipla, encefalomielite, diferença de fuso horário, angiopatia amiloide cerebral e sepse.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o transtorno é selecionado a partir do grupo de deficiência cognitiva, esquizofrenia e autismo.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como ingrediente ativo, um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a composição compreende adicionalmente pelo menos um outro ingrediente ativo.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o(s) outro(s) ingrediente(s) ativo(s) é(são) selecionado(s) a partir do grupo de inibidores da acetilcolinesterase, antagonistas de receptor NMDA, inibidores de beta-secretase, antipsicóticos, NAMs ou PAMs de subunidade alfa5 de receptor GABAA, antagonistas de receptor H3 de histamina, antagonistas de receptor 5-HT6, agonistas M1 ou M4 de mAChR ou PAMs, antagonistas de mGluR2, NAMs ou PAMs, e levodopa.
17. Combinação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e pelo menos um outro ingrediente ativo, caracterizada pelo fato de que são destinados para uso no tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico α7 de acetilcolina.
18. Combinação de acordo com a reivindicação 17,
13 / 16 caracterizada pelo fato de que o(s) outro(s) ingrediente(s) ativo(s) é(são) selecionado(s) a partir do grupo de inibidores da acetilcolinesterase, antagonistas de receptor NMDA, inibidores de beta-secretase, antipsicóticos, NAMs ou PAMs de subunidade alfa5 de receptor GABAA, antagonistas de receptor H3 de histamina, antagonistas de receptor 5-HT6, agonistas M1 ou M4 de mAChR ou PAMs, antagonistas de mGluR2, NAMs ou PAMs, e levodopa.
19. Processo para a fabricação de compostos de fórmula (I) como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que reage com a fórmula (IIa) ou com a fórmula (IIb)
A OH A N
O
O O (IIa) (IIb) ou - em que o significado de A é uma carbociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, ou uma heterociclila saturada, insaturada ou aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, - com lítio de metila ou com composto de reação da fórmula (IIc)
A Br (IIc) - em que o significado de A é uma carbociclila aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte ou uma heterociclila aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, opcionalmente substituída por um ou mais C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo C1-6 alquila - com tributil(1- etoxivinil)estanho, ou com composto de reação da fórmula (IId)
A
H (IId) com cloreto de acetila - em que o significado de A é uma
14 / 16 carbociclila aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte ou uma heterociclila aromática, monocíclica ou bicíclica, fundida ou em ponte, opcionalmente substituída por um ou mais C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo C1-6 alquila, halogênio - para obter o derivado de cetona da fórmula (III)
A
O (III) - em que o significado de A é como descrito acima para a fórmula (I) - que é reagida com oxalato dietílico para prover o derivado de 2,4-dioxo éster da fórmula (IV)
O
A
O
O O (IV) - em que o significado de A é como descrito acima para a fórmula (I) - que é reagida com sulfamida, e, em seguida, o derivado de éster de ácido carboxílico 1,1-dioxo-1,3-tiadiazina obtido da fórmula (V)
O
A
O
N NH
S
O O (V) - em que o significado de A é como descrito acima para a fórmula (I) - é transformado no produto final desejado da fórmula (I) de diferentes formas: Rota a) o composto da fórmula (V) é alquilado para fornecer o derivado de N-alquila tiadiazina da fórmula (VI)
15 / 16
O
A
O N N 1
S R
O O (VI) - em que o significado de A e R1 é como descrito acima para a fórmula (I) - que é hidrolisada levando a um derivado de ácido carboxílico da fórmula (VII)
HO
A
O N N 1
S R
O O (VII) - em que o significado de A e R1 é como descrito acima para a fórmula (I) - que é acoplada com uma amina apropriada (B-NH2) - em que o significado de B é como descrito acima para a fórmula (I) - para prover a amida desejada da fórmula (I) ou Rota b) o derivado de éster da fórmula (V) é hidrolisado para fornecer o derivado de ácido carboxílico da fórmula (VIII)
HO
A
O
N NH
S
O O (VIII) - em que o significado de A é como descrito acima para a fórmula (I) - que é, então, N,O dialquilado em uma etapa que resulta no composto de éster correspondente da fórmula (X)
16 / 16 1
R
O
A
O N N 1
S R
O O (X) - em que o significado de A e R1 é conforme descrito acima para a fórmula (I) - que é hidrolisado em derivado de fórmula (VII)
HO
A
O N N 1
S R
O O (VII) - em que o significado de A e R1 é como descrito acima para a fórmula (I) - e, em seguida, reagiu com a amina apropriada (B-NH2), resultando no derivado de amida direcionado da fórmula (I),
B
HN
A
O N N 1
S R
O O (I) ou no composto da fórmula (X) 1
R
O
A
O N N 1
S R
O O (X) - em que o significado de A e R1 é como descrito acima para a fórmula (I) - é transformado diretamente no derivado de amida da fórmula (I) por reação com a amina apropriada (B-NH2).
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