JP7440486B2 - チアジアジン誘導体 - Google Patents
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Description
Aは、場合により、1つまたは複数のハロゲン原子、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロC1~6アルキルで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり;
Bは、場合により、1つまたは複数のハロゲン原子、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、CN、C(O)C1~6アルキル、またはハロC1~6アルコキシで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6アルケニル、ハロC1~6アルキル、C3~8シクロアルキルC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキルまたはC4~6ヘテロシクリルである]、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは水和物
に関する。
Aは、場合により、1つまたは複数のハロゲン原子、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロC1~6アルキルで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり;
Bは、場合により、1つまたは複数のハロゲン原子、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、CN、C(O)C1~6アルキル、またはハロC1~6アルコキシで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6アルケニル、ハロC1~6アルキル、C3~8シクロアルキルC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキルまたはC4~6ヘテロシクリルである]、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは水和物
に関する。
a)疾患状態を予防すること、すなわち、当該疾患状態に晒され得るかまたは当該疾患状態となりやすい傾向があり得るがまだ当該疾患状態の症状を経験していないかまたは示していない対象において、当該疾患状態の臨床的症状を発症させないこと、
b)当該疾患状態を阻害すること、すなわち、当該疾患状態またはその臨床的症状の発症を阻むこと、または
c)当該疾患状態を軽減すること、すなわち、当該疾患状態またはその臨床的症状の一時的または永久的寛解を生じさせること
を包含する。
[式中、
Aは、場合により、1つまたは複数のハロゲン原子、C1-3アルキル、C1~3アルコキシまたはハロC1~3アルキルで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または、窒素、酸素、および硫黄の群から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり;
Bは、場合により、1つまたは複数のハロゲン原子、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、ハロC1~3アルキル、CN、C(O)C1~3アルキルまたはハロC1~3アルコキシで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または、窒素、酸素、および硫黄の群から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり;
R1は、C1~4アルキル、C1~3アルケニル、ハロC1-3アルキル、C3~5シクロアルキルC1~3アルキル、C1~3アルコキシC1-3アルキルまたはC4~6ヘテロシクリルである]、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物
に関する。
[式中、
Aは、場合により、1つまたは複数のハロゲン原子、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロC1~6アルキルで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、4~9員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または、窒素および酸素の群から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、4~9員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり;
Bは、場合により、1つまたは複数のハロゲン原子、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、CN、C(O)C1~6アルキルまたはハロC1~6アルコキシで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、4~9員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または、窒素および酸素の群から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、4~9員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6アルケニル、ハロC1~6アルキル、C3~8シクロアルキルC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキルまたはC4~6ヘテロシクリルである]、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物
に関する。
[式中
Aは、場合により、1つまたは複数のハロゲン原子、C1-3アルキル、C1~3アルコキシまたはハロC1~3アルキルで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、4~9員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または、窒素および酸素の群から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、4~9員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり;
Bは、場合により、1つまたは複数のハロゲン原子、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、ハロC1~3アルキル、CN、C(O)C1~3アルキルまたはハロC1~3アルコキシで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、4~9員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または、窒素および酸素の群から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、4~9員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり;
R1は、C1~4アルキル、C1~3アルケニル、ハロC1-3アルキル、C3~5シクロアルキルC1~3アルキル、C1~3アルコキシC1-3アルキルまたはC4~6ヘテロシクリルである]、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物
に関する。
[Aは、場合により、1つまたは複数のハロゲン原子、C1-3アルキル、C1~3アルコキシまたはハロC1~3アルキルで置換されていてもよい、シクロペンテニル、シクロヘキシル、フェニル、シクロヘプチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、またはインダゾリルであり;
Bは、ハロゲン原子、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、ハロC1~3アルキル、CN、C(O)C1~3アルキルまたはハロC1~3アルコキシで置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニル、またはピラゾロ[1,5-a]ピリジニルであり;
R1は、CH3、C2H5、nPr、iPr、nBu、secBu、アリル、-CH2-CF3、-CH2-cBu、-CH2-cPr、-C2H5-O-CH3、またはテトラヒドロフリルである]、
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物
に関する。
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メチル-N-(3-メチルフェニル)-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-N-(3-メチルフェニル)-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-エチル-N-(3-メチルフェニル)-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-エチル-1,1-ジオキソ-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-エチル-5-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(3-メトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-エチル-5-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(4-メトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-エチル-1,1-ジオキソ-5-[(1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
N-(6-シアノピリジン-2-イル)-2-エチル-1,1-ジオキソ-5-[(1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2-(プロパン-2-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2-プロピル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2-プロピル-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,1-ジオキソ-2-プロピル-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-1,1-ジオキソ-2-プロピル-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2-プロピル-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-(シクロプロピルメチル)-1,1-ジオキソ-5-[(1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-メトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2-プロピル-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(3-メチルフェニル)-1,1-ジオキソ-2-プロピル-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,1-ジオキソ-2-プロピル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1,1-ジオキソ-2-(プロパン-2-イル)-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1,1-ジオキソ-2-(プロパン-2-イル)-5-[(1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-(シクロプロピルメチル)-N-(6-フルオロピラジン-2-イル)-1,1-ジオキソ-5-[(1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-[(2R)-ブタン-2-イル]-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-エチル-5-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,1-ジオキソ-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
1,1-ジオキソ-2-(プロパン-2-イル)-5-[(1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-N-[6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-(シクロプロピルメチル)-5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1-ジオキソ-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-(シクロプロピルメチル)-1,1-ジオキソ-5-[(1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
の群から選択される式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および水和物に関する。
式(III)の化合物を、シュウ酸ジエチルと反応させることによって、式(IV)の2,4-ジオキソエステル誘導体:
経路A)
式(V)の化合物をアルキル化することにより、式(VI)のN-アルキルチアジアジン誘導体:
または、
経路B)
式(V)のエステル誘導体を、加水分解することにより、式(VIII)のカルボン酸誘導体:
・ それを、加水分解して、式(VII)の誘導体:
・ 式(X)の化合物を、適切なアミン(B-NH2)との反応させることにより、式(I)のアミド誘導体に直接的に変換させる、経路;
により、式(I)の所望の最終生成物に変換することができる。
i.式(IIa)のカルボン酸誘導体とメチルリチウムとの反応を、好ましくは、好適な溶媒、例えば、ジエチルエーテル中において実施する。当該反応を、好ましくは、-15℃において実施する。必要な反応時間は、2~4時間である。当該反応の後、薄層クロマトグラフィを行う。当該反応混合物を、好ましくは、飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチする。当該生成物を、好適な有機溶媒、例えば、ジエチルエーテルによる抽出によって単離する。
ii.式(IIb)のワインレブアミドとメチルリチウムとの反応を、好ましくは、好適な溶媒、例えば、ジエチルエーテル中において実施する。当該反応を、好ましくは、-78℃において実施する。必要な反応時間は、2~4時間である。当該反応の後、薄層クロマトグラフィを行う。当該反応混合物を、好ましくは、塩酸の添加によってクエンチする。当該生成物を、好適な有機溶媒、例えば、ジエチルエーテルによる抽出によって単離する。
iii.好適な溶媒、例えば、トルエンまたはN-メチル-2-ピロリドン中における、好適なパラジウム触媒、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、および塩基、好ましくはリン酸三カリウム、の存在下での、対応する式(IIc)のハロゲニドとトリブチル(1-エトキシビニル)スズとの反応。当該反応を、好ましくは、80~90℃において実施する。必要な反応時間は、6~7時間である。当該反応の後、薄層クロマトグラフィを行う。当該反応混合物を水で希釈し、適切な有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出する。当該有機相を、30分間室温で激しく撹拌することよって、1M塩酸溶液で処理する。当該混合物のpHを、25%のアンモニア水溶液の添加によって7~8に調節し、好適な有機溶媒、例えば、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィによって精製する。
iv.好適な溶媒、好ましくはジクロロメタン中における、好適な塩基、好ましくは、塩化アルミニウムの存在下での、対応する式(IId)の芳香族化合物と塩化アセチルとのフリーデル-クラフツ反応を、40℃において実施する。必要な反応時間は、2時間である。当該反応混合物を、3MのHCl溶液に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出する。収集した有機層を、飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、乾固するまでエバポレートする。
式(IV)のジオキソエステル誘導体への、式(III)のアセチル誘導体とシュウ酸ジエチルとによるクライゼン縮合反応を、好ましくは、強塩基、好ましくはナトリウムエチラートの存在下で、好適な溶媒、例えば、エタノール中において実施する。当該反応を、好ましくは、室温において実施する。必要な反応時間は、6~15時間である。当該反応の後、薄層クロマトグラフィを行う。当該反応混合物を、希塩酸(pH=1~3)に注ぎ入れることによってクエンチし、生成物を、ろ過によって、または好適な有機溶媒、例えば、酢酸エチルによる抽出によって単離する。
式(V)の1,1-ジオキソ-1,3-チアジアジンカルボン酸エステル誘導体を提供する、式(IV)のジオキソエステルとスルファミドとによる環化を、溶媒として、エタノール中において塩化水素で飽和させた無水エタノールの存在下で実施する。当該反応を、好ましくは、60~80℃において実施する。必要な反応時間は、2~15時間である。当該反応の後、薄層クロマトグラフィを行う。生成物を、ろ過または抽出によって単離する。
式(V)の1,1-ジオキソ-1,3-チアジアジンカルボン酸エステル誘導体のN-アルキル化は、以下の異なる方法で実施される。
式(V)のチアジアジン誘導体を、好適な溶媒、好ましくは、アセトン、アセトニトリル、またはN,N-ジメチルホルムアミド中において、好適なアミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、65~80℃において、好適なアルキルハロゲニドと反応させる。必要な反応時間は、2~24時間である。当該反応混合物を水で希釈し、塩酸で酸性化する。生成物を、好適な有機溶媒、好ましくは酢酸エチルによる抽出によって単離し、生成物の異性体をカラムクロマトグラフィによって分離する。当該生成物の構造を、NMR分光法および質量分析法によって特定する。
式(VI)のN-アルキル化エステルの加水分解を、塩基、例えば、1~5MのNaOHまたはLiOH溶液を用いて、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたは好ましくはエタノール中において、室温で実施する。必要な反応時間は、1~3時間である。当該反応混合物を、塩酸で中和する。有機溶媒を真空下においてエバポレートし、水性残留物をpH=1~2へと酸性化し、生成物を、ろ過、または好適な有機溶媒、好ましくは酢酸エチルによる抽出によって単離する。
式(VII)のカルボン酸を、好適なカップリング剤、例えば、HATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)またはEDC(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)などを使用して、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、好適な溶媒、好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド中において、対応するアミンとカップリングさせる。当該反応を、好ましくは、室温において実施する。必要な反応時間は、6~48時間である。当該反応混合物を、溶媒のエバポレーションによって、または塩酸に注ぎ入れることによって後処理し、好適な溶媒、好ましくは酢酸エチルで抽出する。生成物を、カラムクロマトグラフィによって単離する。当該生成物の構造を、NMRおよび質量分析法によって特定する。
式(VI)のN-アルキル化エステルと、対応するアミンとの反応を、強塩基、好ましくは、トリエチルアルミニウムの存在下において、好適な溶媒、例えば、1,2-ジクロロエタンまたはトルエン中で、50~110℃において実施する。必要な反応時間は、6~48時間である。当該反応混合物を、塩酸と共に、25~40℃で激しく撹拌する。生成物を、好適な有機溶媒、例えば、酢酸エチルまたはジクロロメタンによる抽出と、その後のカラムクロマトグラフィとによって単離する。当該生成物の構造を、NMRおよび質量分析法によって特定する。
工程7
式(V)の1,1-ジオキソ-1,3-チアジアジンカルボン酸エステル誘導体の加水分解を、塩基、例えば、5MのNaOH水溶液を用いて、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、好ましくはエタノール中において、室温で実施する。必要な反応時間は、1~3時間である。生成物を、以下の2つの異なる方法で単離する:
i)反応混合物を、塩酸で中和し、真空下において乾固するまでエバポレートし、この方法で得られた塩化ナトリウムを含有する生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程に使用した。
ii)反応混合物を、塩酸で中和する。真空下において有機溶媒をエバポレートし、水性残留物をpH=1~2へと酸性化し、生成物をろ過によって単離する。
式(VIII)の1,1-ジオキソ-1,3-チアジアジンカルボン酸誘導体と、好適な第一級アルキルハロゲニドまたは擬ハロゲニド、例えば、臭化プロピル、臭化ブチル、または2-ブロモエチルメチルエーテルなどとのN,O-ジアルキル化を、好適な溶媒、好ましくは、アセトニトリルまたはN,N-ジメチルホルムアミド中において、好適なアミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または水素化ナトリウムの存在下において、65~80℃で実施する。必要な反応時間は、2~24時間である。当該反応混合物を水で希釈し、塩酸で酸性化する。生成物を、好適な有機溶媒、好ましくは酢酸エチルによる抽出によって単離し、生成物の異性体をカラムクロマトグラフィによって分離する。当該生成物の構造を、NMR分光法および質量分析法によって特定する。
式(X)のN-アルキル化エステルの加水分解を、塩基、例えば、1~2MのNaOHまたはLiOH溶液を用いて、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、または好ましくはエタノール中において、室温で実施する。必要な反応時間は、1~3時間である。当該反応混合物を、塩酸で中和する。有機溶媒を真空下においてエバポレートし、水性残留物をpH=1~2へと酸性化し、生成物を、ろ過、または好適な有機溶媒、好ましくは酢酸エチルによる抽出によって単離する。
AlEt3 トリエチルアルミニウム
conc. 濃縮された
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC (1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)
ESI エレクトロスプレーイオン化
HATU (1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)
HEPES (4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)
LC-MS 質量分析に連結された液体クロマトグラフィ
THF テトラヒドロフラン
中間体1
不活性雰囲気下において、シュウ酸ジエチル(20ml、0.15mol)を、ナトリウム(3.5g、0.15mol)とエタノール(300mL)とから新たに調製したナトリウムエチラート溶液に加えた。ジエチルエーテル(150mL)中における1-(3,4-ジメトキシフェニル)エタノン(9.20g、0.05mol)の溶液を滴加し、当該混合物を室温で2時間撹拌した。
表題の化合物を、中間体1に対して説明した方法に従って、1-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)エタノンから調製した。
表題の化合物を、中間体1に対して説明した方法に従って、1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)エタノンから調製した。
表題の化合物を、中間体1に対して説明した方法に従って、1-(3-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニル)エタノンから調製した。
表題の化合物を、中間体1に対して説明した方法に従って、1-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)エタノンから調製した。
表題の化合物を、中間体1に対して説明した方法に従って、1-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)エタノンから調製した。
表題の化合物を、中間体1に対して説明した方法に従って、1-[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]エタノンから調製した。
表題の化合物を、中間体1に対して説明した方法に従って、1-(シクロペンタ-3-エン-1-イル)エタノンから調製した。
中間体19
エタノール(280mL)中における中間体1(エチル4-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート、13.5g、48,2mmol)の懸濁液に、スルファミド(9.4g、98mmol)と塩化水素で飽和させたエタノール(30%、35mL)とを加え、当該混合物と60℃(内部)で一晩撹拌した。得られた懸濁液を氷水浴において冷却し、黄色沈殿物をろ過により収集し、冷エタノールで洗浄し、真空下において40℃で乾燥させた。収量:15,79g(96%)の黄色固体、m/z(M+H)+:341.1。
中間体37
アセトン(430mL)中における、中間体19(8.26g、24.27mmol)、トリエチルアミン(3.7mL、26.7mmol)、およびヨードメタン(17mL、273mmol)の混合物を、56℃で4.5時間撹拌した。
テトラヒドロフラン(50mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)とによる混合物中における、中間体19(エチル5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキシレート、3.74g、11mmol)、トリフェニルホスフィン(2.88g、11mmol)、およびR-(-)-ブタン-2-オール(0.92mL、10mmol)の懸濁液に、不活性雰囲気下において、氷で冷却しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.2mL、11mmol)を滴加した。得られた溶液を、還流下において7時間加熱し、乾固するまでエバポレートし、残留物を、二段階においてシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。最初に、溶離液としてジクロロメタンを使用し、第二段階では、酢酸エチルとジクロロメタンとによる混合物の緩やかな勾配を適用した。収量:460mg(12%)の黄色のオイル。
中間体62
エタノール(35mL)中における中間体40(エチル5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-メチル-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキシレート、520mg、1.54mmol)の懸濁液に、1MのNaOH水溶液(3mL)を加え、当該混合物を、室温で1時間撹拌した。氷で冷却しながら、1%のHCl溶液の添加によって当該混合物のpHを4~5に調節した。減圧下においてエタノールを除去し、水を加え、当該混合物を、さらに、10%のHClの添加によってpH=1~2に酸性化した。当該混合物を酢酸エチルで抽出し、収集した有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾固するまでエバポレートすることより、定量的収率において生成物を得た。
実施例1
不活性雰囲気下において、N,N-ジメ、チルホルムアミド(20mL)中における中間体65(5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メチル-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボン酸、700mg、2.15mmol)および1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、1.06g、2.79mmol)の懸濁液に、氷で冷却しながら、m-トルイジン(0.46mL、4.3mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.48mL、8.50mmol)を加え、得られた溶液を、室温で2日間撹拌した。10%のHCl溶液(100mL)を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出し、収集した有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。残留物を、溶離液として0~2.5%V/Vの酢酸エチル-ジクロロメタン混合物による勾配溶離を適用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィと、その後のジクロロメタンとジエチルエーテルとによる混合物からの結晶化によって精製した。収量:460mg(52%)、黄色結晶、m/z(M+H)+:416.1。
不活性雰囲気下において、ジクロロメタン(20mL)中における中間体75(2-エチル-1,1-ジオキソ-5-[(1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボン酸;500mg、1.41mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド(3滴)とによる溶液に、室温において、ジクロロメタン(10mL)中における塩化オキサリル(0.24mL、2.82mmol)の溶液を滴加した。室温で15分間撹拌した後、当該反応混合物を乾固するまでエバポレートし、ジクロロメタン(20mL)を加え、それを、再び乾固するまでエバポレートした。当該残留物(塩化カルボニル)を、不活性雰囲気下において、テトラヒドロフランに溶解させ、0℃に冷却し、リン酸三カリウム(375mg、1.76mmol)および2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(229mg、1.41mmol)を加え、当該混合物を室温で3時間撹拌した。
不活性雰囲気下において、N,N-ジメチルホルムアミド(9mL)中における中間体65(5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メチル-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボン酸;210mg、0.64mmol)とN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC、248mg、1.29mmol)とによる混合物に、1-プロピル-1H-ピラゾール-3-アミン(99mg、0.79mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(209mg、1.71mmol)を加え、当該混合物を室温で4日間撹拌した。別の一部としてのN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中における1-プロピル-1H-ピラゾール-3-アミン(85mg、0.68mmol)を加え、当該混合物をさらに2日間撹拌した。10%のHCl溶液を加え、当該混合物を酢酸エチルで抽出した。収集した有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、乾固するまでエバポレートした。残留物を、溶離液として酢酸エチルおよびシクロヘキサン(3:1)の混合物を用いた、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製した。収量:5mg(2%)の黄色結晶、m/z(M+H)+:434.1。
実施例87
1,2-ジクロロエタン(3mL)中における2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(389mg、2.4mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下において、わずかに冷却しながら、20~25℃において、トルエン中におけるトリエチルアルミニウム(1.9M、1.25mL)の溶液を滴加し、当該溶液を、室温でさらに1時間撹拌した。1,2-ジクロロエタン(3mL)中における中間体46(エチル2-エチル-5-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキシレート、203mg、0.5mmol)を加え、当該混合物を65℃で一晩加熱した。
中間体87
エタノール(400mL)中における中間体19(エチル5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキシレート、8.00g、23.5mmol)の懸濁液に、5MのNaOH水溶液(19mL)を加え、当該混合物を室温で2.5時間撹拌した。当該混合物のpHを、氷で冷却しながら、3MのHCl溶液の添加によって、5~6に調節した。溶媒を真空下において除去し、質量が変化しなくなるまで、乾燥オーブンにおいて40℃で乾燥させた。得られた生成物(かなりの量のNaClを含有する)を、さらなる精製を行わずに次の工程に使用した(m/z(M+H)+:313.1)。
中間体94
N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)中における中間体87(5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボン酸;11.8mmol)の懸濁液に、不活性雰囲気下において、水素化ナトリウム(1.88g、47.0mmol、鉱油中60%)を加えた。1-ブロモプロパン(21.3mL、235mmol)を加え、当該混合物を80℃で一晩撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)および10%のHCl溶液(20mL)を加え、それを酢酸エチルで抽出した。収集した有機層を、水、1MのNa2S2O3溶液、および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾固するまでエバポレートした。残留物を、溶離液としてジクロロメタンおよびジイソプロピルエーテル(60:1)の混合物を使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製した。収量:3.14g(67%)の黄色結晶。
下記の第10表の中間体を、1.2~1.5mol当量の1~2MのNaOHまたはLiOH溶液を使用したことを除いて、中間体62に対して説明した手順に従って合成した。
下記の第11表の実施例を、実施例87に対して説明した手順(AlEt3の存在下でのエステルアミド化を介する)に従って合成した。
以下の製剤実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を示している。しかしながら、本発明は、下記の医薬組成物に限定されるものではない。
I.錠剤
有効成分 0.01~90%
フィラー 1~99.9%
バインダー 0~20%
崩壊剤 0~20%
潤滑剤 0~10%
他の特定の賦形剤 0~50%
II.口内分散性フィルム
有効成分 0.01~90%
フィルム形成剤 1~99.9%
可塑剤 0~40%
他の特定の賦形剤 0~50%
III.経口懸濁剤
有効成分 0.01~50%
液体ビヒクル 10~99.9%
湿潤剤 0~50%
増粘剤 0~50%
緩衝薬 適量
浸透圧剤 0~50%
防腐剤 適量
IV.シロップ剤
有効成分 0.01~50%
溶媒 10~99.9%
糖成分 1~20%
風味剤 0~10%
V.静脈内注射
有効成分 0.01~50%
溶媒 10~99.9%
助溶媒 0~99.9%
浸透圧剤 0~50%
緩衝薬 適量
VI.坐剤
有効成分 0.01~50%
坐剤基剤 1~99.9%
表面活性剤 0~20%
潤滑剤 0~20%
防腐剤 適量
VII.点鼻液または鼻腔噴霧液
有効成分 0.01~50%
水 0~99.9%
溶媒 0~99.9%
助溶媒 0~99.9%
浸透圧剤 0~20%
増粘剤 0~20%
緩衝薬 適量
防腐剤 適量
ヒトα7ニコチンアセチルコリン受容体[Ca2+]iアッセイ
細胞:ヒトα7nAchRおよびヒトRIC-3(α7細胞、ヒトにおいて発生)を発現するFlp-In 293細胞
材料:PDL(Falcon)でコーティングした96ウェルプレート、培養培地、アッセイ緩衝液、DMSO、FLIPRカルシウム5キット(Molecular Devices)、プロベネシド、アゴニスト、およびPAM試験化合物
α7細胞安定発現ヒトα7nAchRを、上記において詳細に説明した培地において培養し、1週間で2回分割した。細胞質Ca2+イオン濃度([Ca2+])の蛍光分析測定のため、細胞を、60000細胞/ウェルの密度において96ウェルμプレートに播種し、95%空気/5%CO2の雰囲気下で、37℃の組織培養インキュベータにおいて一晩維持した。プレート培養培地は、培養培地と同一であった。50μlの増殖培地をセルウォッシャー(BioTek Elx405UCVWS)によって吸引した。次いで、アッセイ緩衝液において2倍に希釈した50μl/ウェルのカルシウム5キットを、8チャンネルピペットを使用して手作業において加えた。インキュベーション期間(20分間、37℃)の後、ビヒクル(DMSO、4%を加えた)を含有する50μl/ウェルのアッセイ緩衝液またはレファレンスのα7PAM(4倍の最終濃度)を手作業で加え、当該細胞を37℃でさらに10分間インキュベートした。ベースラインおよびアゴニスト誘発[Ca2+]i変化を、統合された8チャンネル流体添加機能を有するプレートリーダー蛍光計であるFlexStation II(Molecular Devices、サニーベル、CA)でモニターした。37℃において蛍光測定を行った。染料を485nmにおいて励起し、発光を、1.4秒間隔で525nmにおいてサンプリングした。ベースラインを20秒間記録した後、アゴニスト刺激を行った。50μlの4倍に濃縮したアゴニスト溶液を、FlexStation IIのピペッターを使用して当該細胞に加え、蛍光をさらに40秒間モニターした。最終DMSO濃度は、全ての処理に対して1%であった。これを達成するために、一連のDMSOストック溶液を、全ての試験化合物から調製した。これらのストックを、0℃未満において貯蔵し、測定の直前に、所望の最終濃度を得るために、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。それぞれ、飽和濃度のPAM(主に、PNU-120596、5μM)およびアゴニスト(主に、PNU-282987、1μM)の存在下において、アゴニストおよびPAM濃度-応答研究を実施した。結果は、SoftMax Proソフトウェア(Molecular Devices)を使用してΔF/F値として表現され、この場合、Fは、アゴニスト適用前の静止蛍光(resting fluorescence)であり、ΔFは、所定の時間における蛍光の増分である(ΔF=刺激後の最大蛍光強度値-刺激前の平均蛍光強度値)。全ての実験において、全ての処理を複数のウェルにおいて並行して測定し、平均ΔF/F値を分析に使用した。
動物:雄NMRIマウス(Toxicoop、ハンガリー)
物質:スコポラミンを塩水に溶解させ、1mg/kgの用量において腹腔内投与した。試験化合物を、習得トライアル(T1)の30分前に投与し、習得トライアルの後にスコポラミンを0.1ml/10gの量において投与した。
手順:透明なプレキシガラスによるY字迷路試験(各アームは、40cmの長さ、11cmの内側の幅、および30cmの高さを有する)においてタスクを実施した。複数の視覚的手がかりをアームの周りに配置し、実験の間、一定に維持した。当該試験は、間に30分間のインターバルを挟んだ2回のトライアル(T1およびT2)で構成された。各トライアルの開始時に、マウスを迷路の出発アームに位置した。T1において、迷路における左右対称のアームの一方を閉じ(それは、T2において新規アームとなる)、動物に迷路を5分間探索させた(習得フェーズ)。T2において、2分間、マウスに3つ全てのアームに自由にアクセスさせた。T2の間に新規のアームおよび馴染んだアームにおいて探索に費やした時間を測定した。各群において、迷路における馴染んだアームで過ごした探索時間と新規のアームにおいて過ごした探索時間の間の差を、MANOVAによって評価し、続いて、Duncan post hoc試験を行った。
Claims (17)
- 下記式(I)の化合物:
Aは、場合により、1つまたは複数のハロゲン原子、C1~6アルキル、C1~6アルコキシまたはハロC1~6アルキルで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり;
Bは、場合により、1つまたは複数のハロゲン原子、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、CN、C(O)C1~6アルキルまたはハロC1~6アルコキシで置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または、飽和、不飽和もしくは芳香族の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6アルケニル、ハロC1~6アルキル、C3~8シクロアルキルC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキルまたはC4~6ヘテロシクリルである]、
またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは水和物
を含んでなる、α7ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防における使用のための医薬組成物。 - 前記式(I)中、
Aは、場合により置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、4~9員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または場合により置換されていてもよい、窒素および酸素の群から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、4~9員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり;
Bは、場合により置換されていてもよい、飽和、不飽和もしくは芳香族の、4~9員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋カルボシクリル、または場合により置換されていてもよい、窒素および酸素の群から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和もしくは芳香族の、4~9員環の、単環式もしくは二環式の、縮合もしくは架橋ヘテロシクリルであり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6アルケニル、ハロC1~6アルキル、C3~8シクロアルキルC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキルまたはC4~6ヘテロシクリルである、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記式(I)中、
Aは、場合により置換されていてもよい、シクロペンテニル、シクロヘキシル、フェニル、シクロヘプチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、またはインダゾリルであり;
Bは、場合により置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニル、またはピラゾロ[1,5-a]ピリジニルであり;
R1は、CH3、C2H5、nPr、iPr、nBu、secBu、アリル、-CH2-CF3、-CH2-cBu、-CH2-cPr、-C2H5-O-CH3、またはテトラヒドロフリルである、
請求項1または2のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メチル-N-(3-メチルフェニル)-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-メチル-N-(3-メチルフェニル)-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-エチル-N-(3-メチルフェニル)-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-エチル-1,1-ジオキソ-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-エチル-5-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(3-メトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-エチル-5-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(4-メトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-エチル-1,1-ジオキソ-5-[(1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
N-(6-シアノピリジン-2-イル)-2-エチル-1,1-ジオキソ-5-[(1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2-(プロパン-2-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2-プロピル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2-プロピル-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,1-ジオキソ-2-プロピル-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-1,1-ジオキソ-2-プロピル-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2-プロピル-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-(シクロプロピルメチル)-1,1-ジオキソ-5-[(1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2-(プロパ-2-エン-1-イル)-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-メトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-2-プロピル-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(3-メチルフェニル)-1,1-ジオキソ-2-プロピル-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,1-ジオキソ-2-プロピル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1,1-ジオキソ-2-(プロパン-2-イル)-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1,1-ジオキソ-2-(プロパン-2-イル)-5-[(1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-(シクロプロピルメチル)-N-(6-フルオロピラジン-2-イル)-1,1-ジオキソ-5-[(1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-[(2R)-ブタン-2-イル]-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,1-ジオキソ-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-エチル-5-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,1-ジオキソ-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
1,1-ジオキソ-2-(プロパン-2-イル)-5-[(1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-N-[6-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-(シクロプロピルメチル)-5-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1-ジオキソ-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
2-(シクロプロピルメチル)-1,1-ジオキソ-5-[(1r,4r)-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]-2H-1λ6,2,6-チアジアジン-3-カルボキサミド;
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは水和物。 - α7ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防における使用のための、請求項4に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- 前記疾患が、精神病性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、一般的な医学的疾患に起因する精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、または特定不能の精神病性障害、認識機能障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、卒中の結果としての認識機能障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、HIV関連認知症、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、脳血管障害、または他の認知症状態および他の変性疾患に関連する認知症、例えば、下記に限定されるわけではないが、筋委縮性側索硬化症、認知機能低下を引き起こし得る他の急性または亜急性の状態、例えば、下記に限定されるわけではないが、譫妄、外傷性脳損傷、老人性痴呆、軽度認識機能障害、ダウン症候群、鬱病および他の疾患に関連する認知障害および運動障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、パーキンソン病、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、または遅発性ジスキネジア、欝病および気分障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、鬱病性障害およびエピソード、双極性障害、気分循環性障害、および特定不能の双極性障害、他の気分障害、物質誘発性気分障害、および特定不能の気分障害、不安障害、パニック障害および不安発作、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な医学的疾患に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、恐怖症、および特定不能の不安障害、物質関連障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、物質使用または物質誘発性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、フェンサイクリジン関連障害、オピオイド関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、カフェイン関連障害、幻覚発現物質関連障害、吸入剤関連障害、鎮静剤関連障害、催眠関連障害、抗不安薬関連障害、多剤関連障害、または他の物質関連障害、睡眠障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、睡眠発作、睡眠異常、原発性過眠症、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、および特定不能の睡眠異常、睡眠時随伴症、睡眠時驚愕症障害、夢遊病、および特定不能の睡眠時随伴症、別の精神病に関連する睡眠障害、一般的な医学的疾患に起因する睡眠障害、および物質誘発性睡眠障害、代謝障害および摂食障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、神経性無食欲症、神経性大食症、肥満、強迫摂食障害、過食性障害、および特定不能の摂食障害、糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸管症候群、自閉症スペクトラム症、例えば、下記に限定されるわけではないが、自閉症障害、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、および特定不能の広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、反抗的行為障害、および特定不能の破壊的行動障害、チック障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、トゥレット病、人格障害、性機能不全、例えば、性欲障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、特定不能の性機能不全、性欲倒錯、性同一性障害、不育症、月経前症候群、および特定不能な性的障害、呼吸系の障害、例えば、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎症、心臓系の障害、例えば、心不全、心臓性不整脈、高血圧、炎症、起炎性疼痛および神経因性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー、サルコイドージス、乾癬、失調症、ジストニア、全身性エリテマトーデス、躁病、下肢静止不能症候群、進行性核上麻痺、てんかん、ミオクローヌス、片頭痛、健忘症、慢性疲労症候群、脱力発作、脳虚血、多発性硬化症、脳脊髄炎、ジェット機病、脳アミロイド血管症、および敗血症からなる群から選択される、請求項1~3、5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、認識機能障害、統合失調症、および自閉症の群から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- α7ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防のための医薬品の製造のための、請求項4に記載の化合物の使用。
- 前記疾患が、精神病性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、一般的な医学的疾患に起因する精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、または特定不能の精神病性障害、認識機能障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、卒中の結果としての認識機能障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、HIV関連認知症、前頭側頭認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、脳血管障害、または他の認知症状態および他の変性疾患に関連する認知症、例えば、下記に限定されるわけではないが、筋委縮性側索硬化症、認知機能低下を引き起こし得る他の急性または亜急性の状態、例えば、下記に限定されるわけではないが、譫妄、外傷性脳損傷、老人性痴呆、軽度認識機能障害、ダウン症候群、鬱病および他の疾患に関連する認知障害および運動障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、パーキンソン病、神経抑制薬誘発性パーキンソン症候群、または遅発性ジスキネジア、欝病および気分障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、鬱病性障害およびエピソード、双極性障害、気分循環性障害、および特定不能の双極性障害、他の気分障害、物質誘発性気分障害、および特定不能の気分障害、不安障害、パニック障害および不安発作、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な医学的疾患に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、恐怖症、および特定不能の不安障害、物質関連障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、物質使用または物質誘発性障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、フェンサイクリジン関連障害、オピオイド関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、カフェイン関連障害、幻覚発現物質関連障害、吸入剤関連障害、鎮静剤関連障害、催眠関連障害、抗不安薬関連障害、多剤関連障害、または他の物質関連障害、睡眠障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、睡眠発作、睡眠異常、原発性過眠症、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、および特定不能の睡眠異常、睡眠時随伴症、睡眠時驚愕症障害、夢遊病、および特定不能の睡眠時随伴症、別の精神病に関連する睡眠障害、一般的な医学的疾患に起因する睡眠障害、および物質誘発性睡眠障害、代謝障害および摂食障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、神経性無食欲症、神経性大食症、肥満、強迫摂食障害、過食性障害、および特定不能の摂食障害、糖尿病、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸管症候群、自閉症スペクトラム症、例えば、下記に限定されるわけではないが、自閉症障害、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害、および特定不能の広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、反抗的行為障害、および特定不能の破壊的行動障害、チック障害、例えば、下記に限定されるわけではないが、トゥレット病、人格障害、性機能不全、例えば、性欲障害、性的刺激障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、特定不能の性機能不全、性欲倒錯、性同一性障害、不育症、月経前症候群、および特定不能な性的障害、呼吸系の障害、例えば、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺炎症、心臓系の障害、例えば、心不全、心臓性不整脈、高血圧、炎症、起炎性疼痛および神経因性疼痛、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー、サルコイドージス、乾癬、失調症、ジストニア、全身性エリテマトーデス、躁病、下肢静止不能症候群、進行性核上麻痺、てんかん、ミオクローヌス、片頭痛、健忘症、慢性疲労症候群、脱力発作、脳虚血、多発性硬化症、脳脊髄炎、ジェット機病、脳アミロイド血管症、および敗血症からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物の使用。
- 前記疾患が、認識機能障害、統合失調症、および自閉症の群から選択される、請求項9に記載の使用。
- 少なくとも1種の他の有効成分をさらに含む、請求項1~3、5~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記他の有効成分が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDA受容体アンタゴニスト、β-セクレターゼ阻害剤、抗精神病薬、GABAA受容体α5サブユニットNAMまたはPAM、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、5-HT6受容体アンタゴニスト、M1またはM4mAChRアゴニストまたはPAM、mGluR2アンタゴニストまたはNAMまたはPAM、およびレボドパの群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- α7ニコチン性アセチルコリン受容体活性に関連する疾患の治療または予防における使用のための、請求項4に記載の化合物と少なくとも1種の他の有効成分との組み合わせ物。
- 前記他の有効成分が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDA受容体アンタゴニスト、β-セクレターゼ阻害剤、抗精神病薬、GABAA受容体α5サブユニットNAMまたはPAM、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、5-HT6受容体アンタゴニスト、M1またはM4mAChRアゴニストまたはPAM、mGluR2アンタゴニストまたはNAMまたはPAM、およびレボドパの群から選択される、請求項13に記載の組み合わせ物。
- 請求項1~3、5~7のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、少なくとも1種の他の有効成分とともに投与される、医薬組成物。
- 前記他の有効成分が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDA受容体アンタゴニスト、β-セクレターゼ阻害剤、抗精神病薬、GABAA受容体α5サブユニットNAMまたはPAM、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、5-HT6受容体アンタゴニスト、M1またはM4mAChRアゴニストまたはPAM、mGluR2アンタゴニストまたはNAMまたはPAM、およびレボドパの群から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物を製造するための方法であって、
下記式(IIA)または式(IIb):
を、メチルリチウムと反応させるか、あるいは
下記式(IIc)の化合物:
を、トリブチル(1-エトキシビニル)スズと反応させるか、あるいは
下記式(IId)の化合物:
を、塩化アセチルと反応させ、
下記式(III)のケトン誘導体:
を得て、
それを、シュウ酸ジエチルと反応させ、下記式(IV)の2,4-ジオキソエステル誘導体:
を得て、
それを、スルファミドと反応させ、得られた式(V)の1,1-ジオキソ-1,3-チアジアジンカルボン酸エステル誘導体:
を、下記の異なる方法:
経路A)
式(V)の化合物を、アルキル化して、式(VI)のN-アルキルチアジアジン誘導体:
を得て、
それを加水分解して、式(VII)のカルボン酸誘導体:
を得て、
それを、適切なアミン(B-NH2)[式中、Bの意味は、式(I)に関し既に説明されているとおりである通りである]とカップリングさせ、式(I)の所望のアミドを得る、経路;
または
経路B)
式(V)のエステル誘導体を、加水分解し、式(VIII)のカルボン酸誘導体:
を得て、
次いで、それを、一つの工程において、N,O-ジアルキル化し、対応する式(X)のエステル化合物:
を得て、
・ それを、加水分解して、式(VII)の誘導体:
を得て、
次いで、適切なアミン(B-NH2)と反応させて、式(I)の標的アミド誘導体:
・ 式(X)の化合物:
を、適切なアミン(B-NH2)と反応させ、式(I)のアミド誘導体に直接的に変換させる、経路;
により、式(I)の所望の最終生成物に変換させることを特徴とする、方法。
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