KR20220160061A - GABAA α5 수용체 조절제로서의 나프티리딘 및 피리도[3,4-c]피리다진 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 감마-아미노부티르산 A 수용체 서브유닛 알파 5에 대한 친화성 및 선택성을 가지고 GABAA α5 양성 알로스테릭 조절제로서 작용하여, GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 이의 생물학적 활성 대사산물 및/또는 이의 전구약물 및/또는 이의 용매화물 및/또는 이의 수화물 및/또는 이의 다형체, 이의 제조 공정 및 이의 제조 공정의 중간체, 이들을 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성 성분과의 조합하여 포함하는 약학적 조성물, 및 의약으로서의 이의 용도를 제공한다:
[화학식 I]

Description

GABAA α5 수용체 조절제로서의 나프티리딘 및 피리도[3,4-c]피리다진 유도체
본 발명은 감마-아미노부티르산 A 수용체 서브유닛 알파 5(GABAA α5)에 대한 친화성 및 선택성을 갖고 GABAA α5 양성 알로스테릭 조절제(GABAA α5 PAM)로서 작용함으로써 GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 (I)의 화합물, 이의 제조 공정 및 이의 제조 공정의 중간체, 이들을 포함하는 약학적 조성물 및 의약로서의 이들의 용도를 제공한다.
감마-아미노부티르산(GABA)은 중추 신경계에서 주요 억제성 신경전달물질이다. GABA에 민감한 수용체는 2개의 주요 패밀리, 즉, 리간드 게이팅된 GABAA 수용체 및 G-단백질 커플링된 GABAB 수용체로 나뉜다.
리간드 게이팅된 GABAA 수용체는 성체 포유동물 뇌에서 대부분의 억제성 신경전달을 매개한다. 수용체는 리간드-개폐된 Cl--채널을 형성하는 다중 서브유닛(α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, π, θ, ρ1-3)의 펜타머 어셈블리로 구성된다(Olsen and Sieghart, Pharmacol Rev 2008, 60:243-260). 서브유닛 분포는 뇌에서 발달 및 지역적으로 다양하다. 이러한 높은 변동성은 억제성 및 특정 조건에서 흥분성 신경 기전의 광범위한 변화를 초래하고 특정 치료적 개입에 대한 가능성을 제공한다(Fritschy and Mohler, J Comp Neurol 1995, 359:154-194; Jacob, Front Mol Neurosci 2019, 12: Art 179). GABAA 수용체의 생리학적 역할 및 약리학적 프로파일은 서브유닛 구성에 크게 의존한다. 유전자 변형된 마우스에 대한 연구는 특히 α 서브타입과 관련하여 수용체 서브유닛 조성이 벤조디아제핀-민감성 알로스테릭 조절 부위(BDZ-부위)에 작용하는 화합물의 약리학을 상당히 결정한다는 것을 입증하였다(Rudolph and Knoflac, Nat Rev Drug Discov 2011, 10: 685-697). 널리 분포된 α1-함유 수용체는 진정제 및 기억상실 효과를 매개하는 반면, α2- 및 α3-함유 수용체는 불안완화, 항경련 및 근육이완 효과를 설명한다(Sieghart and Sperk, Curr Top Med Chem 2002, 2:795-816; Whiting et al, Drug Discov Today 2003, 8:445-450). α5 서브유닛 함유 수용체(α5GABAAR)는 해마, 전전두엽 피질, 편도체 및 측위핵에서 우선적으로 발현되고(Olsen and Sieghart, Neuropharmacology 2009, 56:141-148; Sur et al., Brain Res 1999; 822:265-270; Martin et al., Biochem Soc Trans 2009, 37:1334-1337), 다양한 CNS 장애에 관여하는 것으로 생각된다.
α5-함유 수용체는 주로 시냅스외이고 긴장성 억제를 매개한다(Caraiscos et al., Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101:3662-3667). 성숙한 신경계에서의 억제 역할과 대조적으로, α5GABAAR은 초기 해마 회로 발달에서 여기를 유발할 수 있다(Marchionni et al., J Physiol. 2007, 581:515-528). 해마 및 피질 주요 뉴런의 흥분성에 대한 이들의 조절 효과는 뉴런 발달, 인지, 학습 및 기억에서 α5GABAAR의 유의한 효과 및 뇌졸중, 경도 인지 장애, 정신분열증, 우울증, 치매-관련 다운 증후군 또는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)와 같은 손상된 사회적 인지 또는 신경발달 장애와 관련된 치매-관련 병태 또는 질환을 포함하는 다양한 장애에서 이들의 잠재적인 치료 유용성을 설명할 수 있다(Jacob, Front Mol Neurosci 2019, 12: Art 179; Mohamad and Tarmizi Che Has, J Mol Neurosci 2019, 67:343-351; Soh and Lynch, Curr Drug Targets 2015, 16:735-746).
α5-매개된 긴장성 억제의 유전적 및 약리학적 감소는 향상된 뉴런 가소성(Martin et al., J Neurosci 2010, 30:5269-5282) 및 네트워크 진동 활성(Towers et al, J Physiol 2004, 559:721-728; Glykis and Mody, Neurophysiol 2008, 95:2796-2807)을 통해 학습 및 기억을 개선할 수 있다(Mohler and Rudolph, F1000Res 2017 Feb 3;6. pii: F1000 Faculty Rev-101). 그러나, 감소된 α5GABAAR 기능으로부터 발생하는 해마 및 피질 과잉활성은 또한 과운동 및 감각운동 게이팅 장애(Hauser at al., Mol Psychiatry 2005, 10:201-207), 사회적 행동 장애(Zurek et al., Ann Clin Transl Neurol 2016, 3:392-398) 및 설치류의 인지 결핍(Engin et al., J Neurosci 2015, 35:13698-13712; Martin et al., J Neurosci 2010, 30:5269-5282; Prut et al., Genes Brain Behav 2010, 9:478-488)를 초래할 수 있으며, 이러한 행동 변화는 다양한 CNS 장애에서 특징적이다. 이러한 병리학적 상태에서, α5GABAAR 기능의 차단보다 촉진은 이러한 질병과 관련된 양성, 음성 및 인지 증상에 대한 유망한 치료일 수 있다.
위스콘신 대학교 밀워키 캠퍼스(University of Wisconsin-Milwaukee)는 특정 4H-벤조[f]이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀 유도체(WO 2017/161370 A1호)를 α5-선호 PAM 화합물, 예컨대, SH-053-2'FR-CH3, MP-III-022 또는 GL-II-73(Stamenic et al. Eur J Pharmacol 2016, 791:433-433; Savic et al., Neuropsychopharmacology 2008, 33:332-339; Prevot et al., ACS Chem. Neurosci. 2019, 10:2088-2090)로서 기술되었으며, 이는 마우스 스트레스 모델 및 나이든 마우스에서 전인지, 불안 완화 및 항우울 효과를 나타냈다(Prevot et al. Mol Neuropsychiatry 2019, 5:84-97). MP-III-022 및 6,7-디하이드로-2-벤조티오펜-4(5H)-온 α5 PAM 화합물 44(Chambers et al., J Med Chem 2003,46:2227-2240)는 각각 젊은 및 늙은 래트의 인지 능력을 개선시켰다(Poe, Michael M., Theses and Dissertations. 1301 (2016) https://dc.uwm.edu/etd/1301; Kohet al. Neuropharmacology 2013, 64:145:152). 또한, SH-053-2'FR-CH3 및 MP-III-022는 정신분열증의 발달 모델에서 래트의 운동 활성의 병리학적 변화를 역전시켰다(Gill et al., Neuropsychopharmacology 2011, 36:1903-1911; Batinic et al. Int J Dev Neurosci 2017, 61:31-39).
AgeneBio Inc.는 이미다조[1,5-a][1,2,4]-트리아졸로[1,5-d][1,4]벤조디아제핀 유도체(WO 2015/095783 A1)를 GABAA α5 PAM으로 기술하고, 해마 과잉활성의 조건 하에서 이러한 화합물이 GABAA α5 수용체를 점유한다는 연령-관련 인지 장애의 생물학 연구의 전임상 증거에서 발견되었으며(Press release, AgeneBio, 11 Sep 2019; https://www.agenebio.com/agenebio-announces-additional-funding-to-advance-novel-gaba-a-therapeutic-program-to-address-alzheimers-and-other-cns-conditions/), 이들의 리드 시리즈가 연령-손상된 래트에서 우수한 생체내 효능을 갖는 강력하고 선택적 화합물을 갖기 때문이다(https://grantome.com/grant/NIH/R44-AG063607-01).
본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은 자폐 스펙트럼 장애(ASD)이다. ASD는 사회적 관계의 악화, 의사소통의 감소, 통상적인 반복적인 행동, 및 실행 기능의 손상을 특징으로 하는 복합적이고 이질적인 신경발달 장애이다(Anagnostou et al., CMAJ 2014, 186:509-519; Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. Arlington, VA: American Psychiatric Association; 2013 - Diagnostic Criteria for 299.00 Autism Spectrum Disorder). ASD의 핵심 증상의 치료를 위해 승인된 약물은 없다. 현재의 약리학적 치료는 ASD-관련 과민성의 치료를 위해 승인된 비정형 항정신병제 리스페리돈 및 아리피프라졸로 제한된다. 항우울제는 ASD에서 강박 증상을 완화시키기 위해 오프-라벨(off-label)로 사용된다. 이러한 치료의 효능 및 내약성은 보통이므로(Carrasco et al., Pediatrics 2012, 129:e1301-e1310), 이러한 병태의 보다 선택적, 병태생리학-기반 치료에 대한 충족되지 않은 요구가 있다.
ASD는 GABAAR 서브유닛과 커플링된 게놈 변경과 관련될 수 있다. 염색체 이상, 즉, 염색체 15 상의 q11.2-13 영역에서 카피 수 변이의 중복이 ASD 환자에서 보고되었다. 인간에서, 이러한 영역은 GABAA 수용체의 α5, β3 및 γ3 서브유닛을 인코딩하는 유전자를 함유한다(Coghlan et al., Neurosci Biobehav Rev 2012, 36:2044-2055). 자폐증 환자 엑솜 연구는 α5GABAAR 및 이의 고정 단백질 라딕신에 대한 유전자인 Gabraα5-/- 및 RDX에서 미스센스 돌연변이를 확인하였으며, 이는 ASD에서 α5GABAAR 결핍을 추가로 뒷받침한다(Zurek et al., Ann Clin Transl Neurol 2016, 3:392-398). ASD에서 악화된 GABA 작용으로부터 발생하는 흥분성/억제성(E/I) 불균형에 대한 증거가 증가하고 있다. GABA 합성 효소 GAD65 및 GAD67의 발현 감소 및 GABAA 수용체 밀도의 감소는 사후 ASD 뇌에서 보고되었다(Fatemi et al., Biol Psychiatry 2002 52:805-810; Oblak et al, Autism Res 2009, 2:205-219). 양전자 방출 단층촬영(PET) 및 자기 공명 분광법(MRS)을 이용한 영상 연구에서, ASD 환자에서 GABA 농도 및 GABAA 수용체 이용가능성의 감소가 ASD를 갖는 환자에서 보고되었다(Mori et al., Brain Dev 2011, 34:648-654; Puts et al., Autism Res 2016, 10:608-619; Robertson et al., Curr Biol 2016, 26:80-85). 파일럿 PET 연구는 다수의 뇌 영역에 걸쳐 α5GABAAR 선택적 추적자 [11C]Ro154513의 감소된 결합을 나타내었고, 이는 ASD에서 α5GABAAR의 수준 감소를 시사한다(Mendez et al., Neuropharmacology 2013, 68:195-201). 또 다른 연구는 ASD 환자에서 GABA-민감성 지각 과제의 변화를 보여주었다(Horder et al., Sci Transl Med 2018, pii: eaam8434). 이러한 관찰과 일치하게, 사후 분석은 α5GABAAR의 감소된 발현을 나타내었다(Blatt et al., J Autism Dev Disord 2001, 31:537-54; Fatemi et al. J Autism Dev Disord, 2010, 40:743-750). ASD 환자에서 손상된 GABA성 기능이 고려될 수 있고, 따라서 피질 억제를 촉진하고 5개의 PAM에 의해 E/I 균형을 회복시키는 것은 질병의 치료에서 실현 가능한 치료 전략일 수 있다.
피질에서 증가된 신경 흥분성은 설치류에서 자폐증-유사 행동 결핍을 유발할 수 있다(Yizhar et al., Nature 2011, 477:171-178). 임상 발견을 뒷받침하는 α5GABAAR의 유전적 감소는 Gabra5-/-마우스에서 주요 해마 뉴런의 감소된 긴장성 전류 및 증가된 흥분성을 나타내었다(Bonin et al., J Neurophysiol 2007, 98:2244-2254). 실행 기능의 손상 외에도, 강력한 자폐증-유사 행동 및 병리가 Gabra5-/- 마우스에서 관찰되었다(Zurek et al., Ann Clin Transl Neurol 2016, 3:392-398; Mesbah-Oskui et al., Neurotoxicol Teratol 2017, 61:115-122). 유사하게, 취약 X 증후군 모델(Fmr1-/-) 마우스는 α5GABAAR의 하향조절 및 강장제 억제의 결핍을 나타내었고(Curia et al., Cereb Cortex 2009, 19:1515-1520), 이는 ASD의 행동 특징을 동반하였다(Bakker and Oostra, Cytogenet Genome Res 2003, 100:111-123).
태아기 발프로에이트 모델은 우수한 작제물 및 표면적 타당도를 가지므로, 이는 ASD의 널리 허용되는 질환 모델이다(Christensen et al., JAMA 2013, 309:1696-1703; Roullet et al., Neurotox Teratol. 2013, 36:45-56). 이러한 방법에서, 시간-교배된 암컷 Wistar 래트에게 임신 12.5일에 단일 용량의 발프로산을 투여하였다. 연구용 약물 치료 후, 새끼는 출생 후 59일에 사회적 선호도 검정에서 행동적으로 검사된다. 사회적 선호도 시험은 설치류에서 자폐 행동을 평가하기 위해 널리 수용되는 검정이다(Nadler et al., Genes Brain Behav 2007, 3:303-314; Bambini-Junior et al., Brain Res 2011, 1408:8-16). 간략하게, 이러한 검정에서, 시험 동물은 표적 동종이성체 없이 분할 천공된 벽 또는 유사한 영역에 의해 분리된 동종체를 조사할 수 있다. 자폐증 동물(예를 들어, 출생 전 발프로에이트-노출된 래트)은 시험 세션 동안 사회적 조사에 거의 시간을 할애하지 않는다. VPA-처리된 동물의 감소된 사회적 행동은 α5GABAA 수용체 매개된 억제성 시냅스 전달의 회복에 의해 정상 수준으로 역전될 수 있는 것으로 여겨진다(Wang et al., Front Neurol 2018, 9:Article 1052). 따라서, 본 발명의 예는 ASD의 핵심 증상을 요약하는 이러한 전임상 질환 모델에서 큰 행동적 이점이 있을 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 화합물, 특히 GABAA α5 PAM은 인간에서 자폐 스펙트럼 장애의 핵심 증상에 대한 치료 가능성을 가질 수 있음이 제시될 수 있다.
저용량의 비선택적 클로나제팜과 같은 GABA-A 수용체 양성 조절제는 또한 ASD의 전임상 모델에서 증상을 개선시키는 것으로 입증되었다(Han et al., Nature 2012, 489:385-390; Okamoto et al., J Neuroimmunol 2018, 321:92-96)는 임상적으로 사용된 벤조디아제핀이 질병의 치료를 위해 매우 낮은 용량으로 사용될 수 있다는 기대를 증가시킨다. 이러한 전략 외에, 5개의 양성 알로스테릭 조절제와 같은 선택적 화합물은 가능하게는 개선된 치료 범위를 갖는 ASD의 치료를 위한 대안적인 접근법을 제공할 수 있다. 따라서, 선택적 PAM 화합물 RG7816(RO7017773)은 ASD의 치료를 위해 임상 개발 중이다(https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04299464).
따라서, 각각 α5GABAAR, GABAA α5 PAM에 대해 높은 친화성 및 선택성을 갖는 화합물은 증상 중 하나가 및/또는 질환의 증후군은 GABAA α5 수용체와 관련될 수 있다. 이들은 신경발달 장애, 예컨대, 자폐 스펙트럼 장애(ASD)(Mendez et al., Neuropharmacology 2013, 68:195-201), 취약 X 장애(Curia et al, Cereb. Cortex 2009, 19:1515-1520), 프라더-윌리 증후군(Bittel et al., J Med Genet 2003,40:568-574), 또는 다운 증후군(Braudeau et al., J Psychopharmacology 2011, 25:1030-104 Martinez-Cue et al., J Neurosci 2013, 33: 953-966), 신경인지 장애(Collinson et al., J Neurosci 2002, 22:5572-5580), 예컨대, 알츠하이머병(AD)(Kwakowsky et al., J Neurochem 2018, 145:374-392; Solas et al., Curr Pharm Des 2015; 21:4960-4971; Wu et al., Nat Commun 2014, 4159), 전구형 AD 및 경도 인지 장애(Maubach, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2003, 2:233-239), 혈관성 인지 장애 및 혈관성 치매(Gacsalyi et al., Eur J Pharmacol 2018, 834:118-125), 전두측두엽 치매를 포함하는 전두측두엽 변성, 진행성 핵상핵마비 증후군(progressive supranuclearobasal syndrome)(Murley and Rowe, Brain 2018, 5:1263-1285), 루이소체 치매(Khundakar et al., Acta Neuropathol Commun 2016, 4:66), 연령-관련 기억 손상 및 인지 감소(Koh et al., Neuroph armacology 2013, 64:142-152), 수모세포종을 포함하나 이로 제한되지 않는 뇌암과 관련된 인지 장애(Sengupta et al., CNS Oncol 2014, 3:245-247), 수술후 치매(Cheng et al., J Neurosci 2006, 26:3713-3720), 염증-유도 치매(Wang et al., Cell Rep 2012, 2: 488-496), HIV-관련 신경인지 장애(Green and Thayer, Neuropharmacology 2019, 149:161-168), 편두통 및 긴장성 두통을 포함하지만 이로 제한되지 않는 인지 손상(Russo et al., Am J Hum Genet 2005, 76:327-333), 다발성 경화증(Kammel et al., Neuroscience 2018, 395:89-100), 파킨슨병(Blaszczyk, Front Neurosci 2016, 10:269-277), 간질(Schipper et al., Mol Neurobiol 2016, 53:5252-5265), 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 성인 주의 결핍증(Bollmann et al., Transl Psychiatry 2015, 8:e589; Edden et al., Arch Gen Psychiatry 2014, 69:750-753) 또는 외상후 스트레스 장애를 포함하지만 이로 제한되지 않는 다른 CNS 질환(Lu et al., Neuronal Plast 2017, 2017:5715816), 정신분열증(Guidotti et al., Psychopharmacology 2005, 180:191-205), 정신분열병과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상(Asai et al., Schizophrenia Res 2008, 99:333-340; Gill et al., Neuropsychopharmacology 36011, 36:1903-1911; Hauser et al., Mol Psychiatry 2005, 10:201-207; Redrobe et al., Psychopharmacology 2012, 221: 451-468), 양극성 장애(Otani et al., Neurosci Lett 2005, 381:108-113), 헌팅턴병(Du et al., Front Mol Neurosci. 2017, 10:198), 신경섬유종증 타입 I(Ribeiro et al., Cortex 2015, 64:194-208), 수면 장애(Mesbah-Oskui et al., Neurotoxicol Teratol 2017, 61:115-122), 알코올 사용 장애 또는 도박 장애를 포함하지만 이로 제한되지 않는 물질 관련 및 중독성 장애(Mick et al., Addict Biol 2017, 22:1601-1609; Stephens et al., Eur J Pharmacol 2005, 526:240-250), 태아 알코올 스펙트럼 장애(Toso et al., Am J Obstet Gynecol 2006, 195:522-527), 기분 장애(Carreno et al., Int J Neuropsychopharmacology 2017, 20:504-509; Choudary et al., Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102:15653-15658; Fischell et al., Neuropsychopharmacology 2015; 40:2499-2509), 정신병적 장애(Wearne et al., Neuropharmacology 2016, 111:107-118), 물질 관련 정신 장애(Neugeerbauerbaut et al., Behav Brain Res 2018, 342:11-18), 불안 장애(Behlke et al., Neuropsychopharmacology 2016, 41:2492-2501; Botta et al., Nat Neuroscience 2015, 18:1493-1500), 공포 관련 장애 (Botta et al., Na t Neuroscience 2015, 18:1493-1500; Crestani et al., Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99:8980-8985), 스트레스 장애(Fischell et al., Neuropsychopharmacology 2015; 40:2499-2509), 알츠하이머병 관련 신경정신병 증상(Xu et al., Psychopharmacology 2018, 235:1151-1161), 뇌졸중(Clarkson et al., Nature 2010, 468:305-309; Lake et al., J Cereb Blood Flow Metab 2015, 35:1601-1609), 신경병증성 통증(Hernandez-Reyes et al., Pain 2019, 160:1448-1458) 및 염증성 통증(Bravo-Hernandez et al., Eur J Pharmacol. 2014, 734:91-97; Munro et al., Neuropharmacology 2011, 61:121-132)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. α5GABAAR을 조절하는 것은 또한 기관지수축 질환, 예를 들어, 비제한적으로 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 기관지폐 이형성증을 포함하는 질환 및 병태를 치료하는 데 유리할 수 있다(Gallos et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2015, 308:L931-942; Mizuta et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008, 294:L1206-1216). α5GABAAR을 조절할 수 있는 화합물은 특히 신경발달 장애, 신경인지 장애, 기분 장애 및 정신분열증의 치료에 유용한 후보로 예상된다.
이속사졸(예를 들어, WO 2009/071477 A1, WO 2018/104419 A1, WO 2019/238633 A1) 및 트리아졸 유도체(예를 들어, WO 2012/062687 A1, WO 2014/001278 A1, WO 2014/001279 A1, WO 2014/001282 A1, WO 2020/016443 A1)를 포함하는, GABAA 수용체의 α5 수용체에 대해 활성인 여러 구조적으로 상이한 화합물이 당해 분야에 공지되어 있다(Guerrini et al., Expert Opin Ther Patents 2013, 23(7):843-866).
GABAA α5 수용체의 수많은 연구 및 조절제에도 불구하고, GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 화합물을 제공하기 위한 충족되지 않은 요구가 여전히 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 거울상이성질체 및/또는 이의 라세미체 및/또는 이의 부분입체이성질체 및/또는 이의 생물학적 활성 대사산물 및/또는 이의 전구약물 및/또는 이의 용매화물 및/또는 이의 수화물 및/또는 이의 다형체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[상기 식에서,
A는
Figure pct00002
기,
Figure pct00003
기, 또는
Figure pct00004
기이며,
R1은 C1-4알킬 또는 할로-C1-4알킬 기이며,
R2는 C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, C1-4알킬-S(O)2-C1-4킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, C6-10아릴, 선택적으로 치환된 C3-10헤테로사이클, C5-10헤테로아릴, 또는 NR3R4 기이며, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-10헤테로사이클 기이며,
X는 CH 또는 N임].
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 GABAA α5 수용체와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 유효량의 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간을 포함하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 성분의 조합 용도를 제공한다.
본 발명은 활성 성분으로서 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 성분의 조합물을 포함하는 의약(조합 약학적 조성물)을 제공한다.
본 발명은 GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정 및 또한 제조 공정의 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 함유하는 약학적 조성물의 제조를 제공한다.
본 발명은 알파 5 서브유닛-함유 감마-아미노부티르산 A 수용체(GABAA α5 수용체)에 대한 친화성 및 선택성을 갖고 GABAA α5 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 작용하여, GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서 유용한 화학식 (I)의 화합물, 이의 제조 공정, 이들을 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 포함하는 약학적 조성물 및 의약으로서의 이들의 용도를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 거울상이성질체 및/또는 이의 라세미체 및/또는 이의 부분입체이성질체 및/또는 이의 생물학적 활성 대사산물 및/또는 이의 전구약물 및/또는 이의 용매화물 및/또는 이의 수화물 및/또는 이의 다형체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00005
[상기 식에서,
A는
Figure pct00006
기,
Figure pct00007
기, 또는
Figure pct00008
기이며,
R1은 C1-4알킬 또는 할로-C1-4알킬 기이며,
R2는 C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, C1-4알킬-S(O)2-C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, C6-10아릴, 선택적으로 치환된 C3-10헤테로사이클, C5-10헤테로아릴, 또는 NR3R4 기이며, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-10헤테로사이클 기이며,
X는 CH 또는 N임].
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다.
사용된 명명법은 달리 지시되지 않는 한 IUPAC 계통 명명법을 기반으로 한다.
본원의 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자에 나타나는 임의의 개방 원자가는 달리 지시되지 않는 한 수소의 존재를 나타낸다.
문제의 용어가 개별적으로 또는 다른 기와 조합하여 제시되는 지의 여부에 관계없이 본원에서 사용되는 일반적인 용어의 정의는 하기에 기재되어 있다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속하여 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없다는 것을 의미하고, 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다.
용어 "치환체"는 모 분자 상의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자 그룹을 나타낸다.
용어 "치환된"은 특정 기가 하나 이상의 치환체를 갖는 것을 나타낸다.
임의의 기가 다수의 치환체를 가질 수 있고 다양한 가능한 치환체가 제공되는 경우, 치환체는 독립적으로 선택되며 동일할 필요는 없다.
용어 "비치환된"은 특정 기가 치환체를 갖지 않음을 의미한다.
용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기의 임의의 원자가 비치환되거나 가능한 치환체의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환됨을 의미한다. 치환체의 수를 나타낼 때, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환체 내지 가능한 가장 높은 치환 수까지, 즉, 하나의 수소의 치환 내지 모든 수소의 치환체에 의한 치환을 의미한다. 가능한 치환체는 C1-4알킬, 옥소 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "C1-4알킬"은 단독으로 또는 다른 기들과 함께 선형 또는 분지형, 단일 또는 다중 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성된다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필(이소프로필), n-부틸, 2-부틸(2차-부틸) 또는 t-부틸(3차-부틸) 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. C1-2알킬 기가 바람직하다. 메틸 기가 가장 바람직하다.
용어 "C1-4알콕시"는 단독으로 또는 다른 기들과 함께 -O-C1-4알킬 기를 지칭하며, 여기서 C1-4알킬은 상기 정의된 바와 같다. 예는 메톡시, 에톡시, i-프로폭시, n-프로폭시 또는 t-부톡시를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "C1-4알킬-S(O)2-C1-4알킬"은 단독으로 또는 다른 기들과 함께 -S(O)2-C1-4알킬로 치환된 C1-4알킬 기를 지칭하며, 여기서 임의의 C1-4알킬은 정의된 바와 같다. 메틸설포닐메탄 또는 에틸설포닐메탄 기가 바람직하다.
용어 "할로겐", "할로" 또는 "할라이드"는 단독으로 또는 다른 기들과 함께 플루오로(불소), 클로로(염소), 브로모(브롬) 또는 요오도(요오드), 바람직하게는 플루오로(불소)를 지칭한다.
용어 "할로-C1-4알킬"은 단독으로 또는 다른 기들과 함께, 퍼할로알킬 기와 같은, 인접 및/또는 배아 할로-치환을 포함하는 상기 C1-4알킬의 임의의 탄소 원자 상에서 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-4알킬을 지칭한다. 용어 "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 C1-4알킬을 지칭한다. 예는 트리할로, 디할로-, 또는 모노할로-C1-4알킬 기, 예를 들어,3,3,3-트리플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 바람직한 할로-C1-4알킬 기는 할로-메틸 기, 보다 바람직하게는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
용어 "C3-7사이클로알킬 기"는 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 모노사이클릭 포화 카보사이클릭 기를 지칭한다. 예는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄을 포함한다. C3-4사이클로알킬 기가 바람직하다.
용어 "C6-10아릴 기"는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가, 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. 바이사이클릭 아릴 기는 적어도 하나의 방향족 카보사이클릭 기를 포함한다. 예는 페닐, 디하이드로-인덴, 인덴, 나프틸, 디알린, 테트랄린, 안트릴, 아줄레닐, 인다닐 등을 포함한다. 페닐이 바람직하다.
용어 "C3-10헤테로사이클릭 기"는 단독으로 또는 다른 기들과 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소인 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10개의 고리 원자의 1가 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 융합, 브릿징 또는 스피로 고리 시스템을 지칭한다. 이다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 예는 아지리딘, 2H-아지린, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 아제티딘-2-온, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 피라졸린, 테트라하이드로푸란, 디하이드로푸란, 디옥솔란, 테트라하이드로티오펜, 옥사졸리딘, 디하이드로-옥사졸, 이속사졸리딘, 옥사티올란, 설폴란, 티아졸리딘, 티아졸리딘디온, 석신이미드, 옥사졸리돈, 히단토인, 피페리딘, 피페리디논, 피페라진, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 디옥산, 티안, 디티안, 1,1-디옥소-티안, 모르폴린, 티오모르폴린, 1,1-디옥소-티오모르폴린, 아제판, 디아제판, 호모피페라진, 옥사제파닐 등을 포함한다. N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 C4-6헤테로사이클릭 기가 바람직하다.
용어 "C5-10헤테로아릴 기"는 단독으로 또는 다른 기들과 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인 5 내지 10개의 고리 원자의 1가, 헤테로사이클 방향족, 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 아제핀, 디아제핀, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 이소벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조이속사졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조옥사디아졸, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 카르바졸, 또는 아크리딘이다. N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 C5-6헤테로아릴 기가 바람직하다.
용어 "본 발명의 화합물(들)", "본 발명의 화합물(들)", "상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물"은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 거울상이성질체 및/또는 이의 라세미체 및/또는 이의 부분입체이성질체 및/또는 이의 생물학적 활성 대사산물 및/또는 이의 전구약물 및/또는 이의 용매화물 및/또는 이의 수화물 및/또는 이의 다형체를 지칭한다.
용어 "염"은 약학적으로 허용되는 및/또는 약학적으로 허용되지 않는 염을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 (I)의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보존하고 적합한 비독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로 형성될 수 있는 통상적인 산 부가 또는 염기 부가 염을 지칭한다. 산 부가 염의 예는 무기 산, 예를 들어, 비제한적으로 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 및 과염소산으로부터 유도되고 다양한 유기산으로부터 유도된 염, 예를 들어, 비제한적으로 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 글리콜산, 페닐아세트산, 살리실산, 말론산, 말레산, 올레산, 파모산, 팔미트산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 글루탐산, 푸마르산 등을 포함한다. 염기 부가 염의 예는 암모늄-, 칼륨-, 소듐- 및 4차 암모늄 하이드록사이드, 예컨대, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 유래된 염이다. 이러한 염은 종종 이의 제조에 사용되는 화합물보다 더 유리한 용해도 특성을 나타내므로 다양한 약학적 제형의 제조에 사용하기에 더 적합하다.
"약학적으로 허용되지 않는 염"은 화학식 (I)의 화합물의 정제 또는 분리에 바람직할 수 있고, 따라서 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
용어 "전구약물"은 그 자체로 치료 효과를 가지지 않지만, 생체 내 화학적 또는 대사적 분해(생물변환) 후 치료 효과를 담당하는 "생물학적 활성 대사산물"이 되는 이러한 기를 함유하는, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 유도체를 지칭한다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물과 관련된 이러한 분해 기, 특히 전구약물에 적합한 것들은 당 분야에 공지되어 있으며, 또한 본 발명의 화합물에 적용될 수 있다(Rautio et al., Nature Reviews - Drug Discovery 2008, 7:255-270).
화학식 (I)의 화합물은 다양한 다형체 형태로 존재할 수 있다. 당 분야에 공지된 바와 같이, 다형성은 하나 초과의 결정질 형태, 즉, 다형성 형태로 결정화하는 화합물의 능력이다. 특정 화합물의 다형체 형태는 동일한 화학식 또는 조성으로 정의될 수 있고, 이들의 화학 구조는 2개의 상이한 화합물의 결정질 구조와 상이하다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 또한 용매화물 또는 수화물로서 존재할 수 있으며, 이는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 용어 "용매화물"은 용매와 용질의 비공유 화학량론적 또는 비화학량론적 조합을 지칭한다. 용어 "수화물"은 물과 용질의 비공유 화학량론적 또는 비화학량론적 조합을 지칭한다.
본 발명은 활성 성분으로서 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 성분의 조합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 단일 투여 형태로 또는 별도로 포함할 수 있다. 조합 조성물은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
용어 "약학적 조성물"(또는 "조성물")은 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들어, 인간에게 투여될 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 치료적 유효량의 활성 성분을 포함하는 혼합물 또는 용액을 지칭한다.
본 발명은 또한 약학적 조성물의 제조에 관한 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 약학적 제형, 예를 들어, 비제한적으로 고체 경구 투여 형태, 예를 들어, 정제(예를 들어, 협측, 설하, 발포성, 츄어블, 경구 분산성), 캡슐, 알약, 경구, 분산성 필름, 과립, 분말; 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 엘릭서(elixir), 점적액과 같은 액체 제형; 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사와 같은 비경구 투여 형태; 점안제, 반고체 안과용 제제, 반고체 피부 제제(예를 들어, 연고, 크림, 페이스트), 경피 치료 시스템, 좌제, 직장 캡슐, 직장 용액, 에멀젼 및 현탁액 등과 같은 다른 형태의 의약을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 직장, 점막, 경피 또는 장 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사 뿐만 아니라 관절내, 척추강내, 직접 심실내, 복강내, 비강 또는 안내 주사 및 점안제를 포함하는 비경구 투여를 포함한다.
대안적으로, 화합물은, 예를 들어, 종종 변형 방출 제형으로 신장 또는 심장으로의 화합물의 직접 주사에 의해 전신이 아닌 국소적으로 투여될 수 있다. 또한, 약물은 표적화된 담체 시스템, 예를 들어, 조직-특이적 항체 캡슐화된 리포솜으로 투여될 수 있다. 리포솜은 활성제를 표적 기관으로 선택적으로 전달하고, 이는 이를 흡수한다.
약학적 조성물은 다양한 방식으로 및 다양한 약학적 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적절한 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 용량은 광범위하게 변할 수 있고, 질병의 정도, 치료되는 환자의 상태 및 체중, 및 활성 성분에 대한 민감성, 투여 요법의 방식과 관련하여 항상 개별 요구에 맞게 조정되어야한다. 및 일일 치료 횟수를 포함한다.
간단한 투여를 위해, 약학적 조성물은 1회 투여되는 활성 성분(들)의 양, 또는 소수의 배수, 또는 절반, 1/3, 1/4의 양을 함유하는 투여 단위로 구성되는 것이 바람직하다. 이러한 투여 단위는, 예를 들어, 필요한 양의 활성 성분(들)을 칭량하기 위해 정제의 절반 또는 1/4-분할을 용이하게 하기 위해 절반 또는 1/4 홈이 제공될 수 있는 정제이다.
본 발명에 따른 활성 성분(들)을 함유하는 약학적 조성물은 일반적으로 투여 단위 당 0.01 내지 500 mg의 활성 성분(들)을 함유한다. 물론, 각각의 제형에서 활성 성분(들)의 양이 위 또는 아래로 상기 한계를 초과하는 것이 또한 가능하다.
본 발명은 또한 비제한적으로, 용액, 시럽, 엘릭서, 현탁액, 현탁액의 제조를 위한 분말, 분산성 또는 발포성 정제, 츄어블 정제, 경구 붕해 정제 또는 과립, 정제 또는 코팅된 정제, 스파클링 분말 또는 과립, 캡슐과 같은 소아과 용도로 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 유화, 현탁, 미세캡슐화, 동결 건조, 압출 및 구상화, 라미네이션, 필름 코팅, 과립화, 캡슐화, 펠렛화 또는 프레싱에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성 성분의 약학적으로 허용되는 약학적 형태로의 혼입을 촉진하는 하나 이상의 생리학적으로 또는 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 용어 "생리학적으로 또는 약학적으로 허용되는 부형제"는 치료 활성이 없고 무독성인 약학적 제품을 제형화하는 데 사용되는 임의의 성분을 나타낸다. 적절한 제형은 선택된 투여 방식에 의존한다. 당 분야에 잘 알려진 임의의 기술 및 부형제가 사용될 수 있다.
제조물에 적용 가능한 부형제는 하기 카테고리, 예컨대, 비제한적으로 정제 및 캡슐의 충전제, 정제 및 캡슐의 결합제, 약물 방출 조절제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 감미제, 맛-차폐(taste-masking) 제제, 향미제, 코팅 물질, 계면활성제, 안정화제, 보존제 또는 산화방지제, 완충제, 착화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압을 조정하기 위한 염, 동결건조 부형제, 마이크로캡슐화제, 연고 물질, 침투 증진제, 가용화제, 용매, 좌제 물질, 현탁제로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는 비제한적으로 친수성 중합체, 핫 멜팅 압출 부형제, 계면활성제, 완충제, 착화제, 유화제, 동결건조 부형제, 붕해제, 마이크로캡슐화제, 침투 촉진제, 가용화제, 공용매, 현탁제와 같은 활성 성분(들)의 용해도, 용해, 침투, 흡수 또는 생체 적합성을 개선시킬 수 있는 특수 결합제의 용도에 관한 것이다.
상기 기재된 부형제 및 다양한 제조 방법은 단지 대표적인 예이다. 당 분야에 공지된 다른 물질 및 공정 기술이 또한 사용될 수 있다.
용어 "다른 활성 성분"은 5-HT1A 길항제 또는 작용제(예를 들어, 레코조탄, NLX 101, 사리조탄); 5-HT1B 및 5-HT1D 작용제(예를 들어, 리자트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄 및 수마트립탄); 5-HT2 길항제; 5-HT4 작용제(예를 들어, PRX-03140); 5-HT6 길항제(예를 들어, GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL-65.0155, SRA-333 및 잘리프로덴); A2a 아데노신 수용체 길항제; 아세틸콜린에스테라제 억제제(예를 들어, 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질, 타크린, 펜세린, 라도스티길 및 ABT-089); ADAM-10 리간드; 알파 아드레날린 수용체 작용제; AMPA 작용제 또는 조절제(예를 들어, CX-717, LY451395, LY404187 및 S-18986); 안드로겐 수용체 조절제(예를 들어, SFX 01); 항-아밀로이드 인간화 모노클로날 항체(예를 들어, 바피뉴주맙, ACCO1, CAD 106, AZD3102, H12A11V1)를 포함하는 항-아밀로이드 항체; 항콜린제(예를 들어, 비페리덴); 항경련제(예를 들어, 아세타졸아미드, 카르바마제핀, 에스리카르바제핀 아세테이트, 에토숙시미드, 라코사미드, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 페람파넬, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 루피나미드, 스티리펜톨, 토피라메이트, 발프로에이트); 항염증 화합물(예를 들어, (R)-플루르비프로펜, 니트로플루르비프로펜, ND-1251, VP-025, HT-0712, 및 EHT-202); ApoE4 입체형태 조절제; 비정형 항정신병제(예를 들어, 아리피프라졸, 아세나핀, 브렉스피프라졸, 브릴라록사진, 카리프라진, 일로페리돈, 록사핀, 루마테페론 토실레이트, 루라시돈 하이드로클로라이드, 몰린돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈) 및 지페리돈, 라설피리돈 바르비투레이트; 베타-(예를 들어, 베루베세스타트, 및 AZD3293) 및 감마-세크레타제 억제제(예를 들어, LY450139 및 TAK 070) 또는 조절제; Aβ 올리고머 형성의 차단제; 브래디키닌 B1 수용체 길항제(예를 들어, SSR240612, NVPSAA164 또는 WO 2007/072092 A2, WO 2008/068540 A1, WO 2008/050167 A1, WO 2008/050168 A호에 기재된 임의의 화합물); 부티로페논(예를 들어, 할로페리돌); 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 지코노타이드 및 NMED160); CB-1 수용체 길항제 또는 역 작용제(예를 들어, 드리나반트, 칸나비디올); CB-2 작용제(예를 들어, GW-842166X 및 SAB378) 또는 CB 조절제(칸나비디바린, T1/C20, 테트라하이드로칸나비놀 컨쥬게이트, ZYN-002); 콜린성 작용제; 페노티아진(예를 들어, 클로르프로마진, 플루페나진, 메소리다진, 페르페나진, 티오리다진, 트리플루오페라진); 티오크산텐(예를 들어, 클로르프로틱센 및 티오틱센); COMT 억제제(예를 들어, 엔타카폰); 사이클로피롤론; 디페닐부틸피페리딘(예를 들어, 피모자이드) 및 인돌론(예를 들어, 몰린돌론) 부류의 신경이완제; DNA-유도 DNA 폴리머라제 억제제(예를 들어, 수라민 소듐); 도파민 작용제 및 부분 작용제(예를 들어, 프라미펙솔, 로피니롤); 도파민 전구체(예를 들어, 카르비도파, 레보도파); 도파민 수송 억제제; 효소 조절제 또는 대체물(예를 들어, CM-AT, CM-4612 및 CM-182); 지방산 아미드 하이드롤라제 억제제(예를 들어, JNJ 42165279); 지방산 또는 트리글리세리드 대체물(예를 들어, 트리헵타노인); 페나메이트 화합물(예를 들어, ASD-002); GABAA 차단제(예를 들어, S44819, NGD 97-1, α5IA, α5IA-II, MRK-016, 바스미사닐 또는 PCT/IB2019/058208에 기재된 임의의 화합물); GABAA 수용체 작용제(예를 들어, 아캄프로세이트); GABAA 신호전달 인핸서(예를 들어, AZD-7325, PF-06372865, L-838,417, TPA-023, 브렉사놀론, 주라놀론, 알팍살론, 가낙솔론, 가복사돌, 티아가빈, 비가바트린, 부메타나이드); GABAB 수용체 작용제(예를 들어, 아르바클로펜 또는 WO 2018/167629 A1호 또는 WO 2018/167630 A1호에 기재된 임의의 화합물); 가바펜티노이드(예를 들어, 프레가발린, 가바펜틴); 글루타메이트 조절제(예를 들어, AMO 04); 글리신 수송 억제제; 글리코겐 신타제 키나제 3 베타 억제제(예를 들어, 티데글루십(tideglusib), AZD1080, SAR502250 및 CEP16805); 성장 호르몬 분비촉진제(예를 들어, 이부타모렌, 이부타모렌 메실레이트, 및 카프로모렐린); HDAC 억제제; 헤테로사이클릭 디벤즈아제핀(예를 들어, 클로자핀); 히스타민 H3 수용체 길항제 및 역 작용제(예를 들어, S38093, ABT-834, ABT 829, GSK 189254, CEP16795 또는 WO 2014/136075 A1호에 기재된 임의의 화합물); HMG-CoA 리덕타제 억제제; 이미다조피리딘(예를 들어, 졸피뎀); 면역조절제(예를 들어, IMM-124E); KCNQ 길항제; 리튬; LRRK2 억제제; LXR β 작용제; 라이신 특이적 데메틸라제 1 억제제(예를 들어, 바피뎀스타트); M1 또는 M4 mAChR 작용제 또는 PAM; MARK 리간드; 멜라토닌 작용제; 멜라토닌 작용제 및 길항제; 메틸-CpG 결합 단백질 2(MECP2) 유전자 대체 요법(예를 들어, AVXS 201); mGluR2 길항제 또는 조절제; mGluR4 양성 알로스테릭 조절제(예를 들어, ADX-88178, 폴리글루락스); mGluR5 길항제(예를 들어, HTL-14242, AZD9272, 마보글루란트); 미생물군유전체 조절제(예를 들어, AB-2004, CP-101, SB-121); 소량의 진정제; MMP 억제제; α7 nAChR 작용제 또는 양성 알로스테릭 조절제(예를 들어, ABT-126, AZD0328, EVP-6124, AVL-3288, PNU-120596 또는 WO 2020/012422 A1, A20 또는 WO 2020/01242호에 기재된 임의의 화합물) A1) 또는 길항제(예를 들어, 메카밀라민 하이드로클로라이드); 신경펩티드 수용체 조절제(예를 들어, 트로피네티드, 다부네티드, NNZ-2591); 호중구 억제 인자; NK1/NK3 수용체 길항제; NMDA 수용체 작용제 또는 길항제(예를 들어, 메만틴, 네라멕산, EVT101, AZD4282, BHV 5000); 노르아드레날린 수송 억제제; 노르에피네프린 조절제; NOS 억제제(예를 들어, SD6010 및 274150); NQO1 조절제(예를 들어, 바티퀴논); NR2B 길항제(예를 들어, 라디프로딜); NSAID(예를 들어, 이부프로펜); 오피오이드 진통제(예를 들어, 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜); 오렉신 길항제 및 작용제; 옥시토신; p25/CDK5 억제제; PDE10 억제제; PDE4 억제제(예를 들어, HT0712); PDE9 억제제(예를 들어, BI40936); PI3KB 억제제(예를 들어, BBP-472); 칼륨 채널 오프너; PPAR 감마 작용제(예를 들어, 피오글리타존 및 로시글리타존); 프로키네신 작용제 및 길항제; 피라졸로피리미딘; 콜린성/대사촉진성 글루타메이트 수용체를 조절하는 피롤리돈 화합물(예를 들어, 파소라세탐, 레베티라세탐, 브리바라세탐, 피라세탐); 시그마-1 수용체 작용제(예를 들어, 블라카메신); 나트륨 채널 차단제 및 길항제(예를 들어, 라모트리진, VX409 및 SPI860); 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절제(예를 들어, 핀골리모드, 오자니모드, 시포니모드, 포네시모드); SSRI 또는 SNRI(예를 들어, 플루옥세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린; 또는 데스벤라팍신, 둘록세틴, 벤라팍신); 설폰아미드(예를 들어, 조니사미드); 타우 인산화 억제제; 혈전용해제; 트리아졸로피리딘; 벤조디아제핀; 삼환계 항우울제; T-타입 칼슘 채널 길항제; 티로신 하이드록실라제 억제제(예를 들어, L1-79); 바소프레신; V1a 수용체 길항제(예를 들어, 발로밥탄, BTRX-323511 또는 WO 2019/116324 A1호 또는 WO 2019/116325 A1호에 기재된 임의의 화합물); 비타민 E; VR-1 길항제(예를 들어, AMG517, 705498, 782443, PAC20030, VI 14380 및 A425619) 또는 본 발명의 화합물의 효능, 안전성, 편의성을 증가시키거나 원치 않는 부작용 또는 독성을 감소시키는 수용체 또는 효소에 영향을 미치는 다른 약물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 치료제를 지칭한다.
일 구현예에서, 다른 활성 성분은 5-HT1A 길항제 또는 작용제(예를 들어, 레코조탄, NLX 101, 사리조탄); 비정형 항정신병제(예를 들어, 아리피프라졸, 아세나핀, 브렉스피프라졸, 브릴라록사진, 카리프라진, 일로페리돈, 록사핀, 루마테페론 토실레이트, 루라시돈 하이드로클로라이드, 몰린돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈) 및 지페리돈, 라설피리돈 CB-1 수용체 길항제 또는 역 작용제(예를 들어, 드리나반트, 칸나비디올); CB-2 작용제(예를 들어, GW-842166X 및 SAB378) 또는 CB 조절제(칸나비디바린, T1/C20, 테트라하이드로칸나비놀 컨쥬게이트, ZYN-002); DNA-지정된 DNA 폴리머라제 억제제(예를 들어, 수라민 소듐); 지방산 아미드 하이드롤라제 억제제(예를 들어, JNJ 42165279); 지방산 또는 트리글리세리드 대체물(예를 들어, 트리헵타노인); GABAA 수용체 작용제(예를 들어, 아캄프로세이트); GABAA 신호전달 인핸서(예를 들어, AZD-7325, PF-06372865, L-838,417, TPA-023, 브렉사놀론, 주라놀론, 알팍살론, 가낙솔론, 가복사돌, 티아가빈, 비가바트린, 부메타나이드); GABAB 수용체 작용제(예를 들어, 아르바클로펜 또는 WO 2018/167629 A1호 또는 WO 2018/167630 A1호에 기재된 임의의 화합물); 글루타메이트 조절제(예를 들어, AMO 04); 글리코겐 신타제 키나제 3 베타 억제제(예를 들어, 티데글루십, AZD1080, SAR502250 및 CEP16805); 라이신 특이적 데메틸라제 1 억제제(예를 들어, 바피뎀스타트); 메틸-CpG 결합 단백질 2(MECP2) 유전자 대체 요법(예를 들어, AVXS 201); 미생물군유전체 조절제(예를 들어, AB-2004, CP-101, SB-121); 신경펩티드 수용체 조절제(예를 들어, 트로피네티드, 다부네티드, NNZ-2591); NMDA 수용체 작용제 또는 길항제(예를 들어, 메만틴, 네라멕산, EVT101, AZD4282, BHV 5000); NQO1 조절제(예를 들어, 바티퀴논); 옥시토신; 콜린성/대사촉진성 글루타메이트 수용체를 조절하는 피롤리돈 화합물(예를 들어, 파소라세탐, 레베티라세탐, 브리바라세탐, 피라세탐); 시그마-1 수용체 작용제(예를 들어, 블라카메신); 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절제(예를 들어, 핀골리모드, 오자니모드, 시포니모드, 포네시모드); SSRI 또는 SNRI(예를 들어, 플루옥세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린; 또는 데스벤라팍신, 둘록세틴, 벤라팍신); 티로신 하이드록실라제 억제제(예를 들어, L1-79) 바소프레신; 또는 V1a 수용체 길항제(예를 들어, 발로밥탄, BTRX-323511 또는 WO 2019/116324 A1호 또는 WO 2019/116325 A1호에 기재된 임의의 화합물)를 지칭한다.
용어 "조절제"는 표적 수용체와 상호작용하는 분자를 지칭하며, 여기서 상호작용은 예를 들어, 작용제, 길항제 또는 역작용성일 수 있다.
용어 "억제제"는 특정 수용체에 대한 특정 리간드의 결합을 감소 또는 방지하거나 특정 단백질의 기능의 억제를 감소 또는 방지하는 분자를 지칭한다.
용어 "작용제"는 수용체 결합 부위에 친화성을 갖고 수용체-매개 반응의 활성을 향상시키는 화합물을 지칭한다. "완전-작용제"는 전체 반응에 영향을 미치고, "부분 작용제"는 전체 수용체 집단을 차지할 때에도 완전한 활성화보다 덜 영향을 미친다.
용어 "역 작용제"는 동일한 작용제 결합 부위에 결합함으로써 작용제의 효과와 반대의 효과를 생성하거나 상이한 알로스테릭 결합 부위에서 결합함으로써 작용제의 효과를 감소시키는 화합물을 지칭한다.
용어 "길항제"는 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소 또는 예방하거나, 작용제의 효과를 약화시키는 화합물을 지칭한다. "경쟁적 길항제"는 작용제와 동일한 부위에 결합하지만 이를 활성화시키지 않고, 따라서 작용제의 작용을 차단한다. "비-경쟁적 길항제"는 수용체의 활성화를 방지하기 위해 수용체 상의 알로스테릭 부위에 결합한다. 수용체에 대한 "가역적 길항제"의 결합은 비공유적(세척될 수 있음)인 반면, "비가역적 길항제"의 결합은 공유적(세척될 수 없음)이다.
용어 "알로스테릭 조절제"는 작용제 결합 부위와 상이한 부위, 즉, 알로스테릭 부위에서 수용체에 결합하는 화합물을 지칭하며, 여기서 수용체에서 입체형태적 변화를 유도함으로써, 내인성 리간드 또는 작용제. "양성 알로스테릭 조절제" 또는 "PAM"은 친화성 및/또는 활성을 증가시키는 반면, "음성 알로스테릭 조절제" 또는 "NAM"은 수용체의 친화성 및/또는 활성을 감소시킨다. 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 양성 알로스테릭 조절제이다.
용어 "억제 상수"(Ki)는 수용체에 대한 특정 억제제의 절대 결합 친화성을 지칭한다. 이는 경쟁 결합 검정을 사용하여 측정되고, 하기 Cheng Prusoff 관계식을 이용하여 경쟁 리간드가 존재하지 않는 경우 특정 억제제가 수용체의 절반을 차지하는 농도(IC50)로부터 계산된다: Ki = IC50/[1+([L]/KD)], 여기서 [L]은 방사성리간드 농도이고, KD는 수용체 결합 부위에 대한 표지된 리간드의 친화성이다. Ki 값은 대수적으로 pKi 값(-logKi)으로 변환될 수 있으며, 여기서 더 높은 값은 기하급수적으로 더 큰 역가를 나타낸다.
용어 "최대하 유효 농도"는 특정 효과의 최대값의 10%를 얻는 데 필요한 특정 화합물의 농도를 지칭한다.
용어 "병태", "결함", "결핍", "장애", "장애", "질환" 또는 "질환 상태"는 임의의 질병, 병태, 증상, 증후군, 장애 또는 적응증을 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다.
용어 "GABAA α5 수용체와 관련된 질병"은 질병의 증상 및/또는 증후군 중 하나가 GABAA α5 수용체와 관련될 수 있는 중추 신경계의 질병, 병태 또는 장애를 지칭한다. 이러한 질병은 신경발달 장애, 신경퇴행성 장애, 신경인지 장애, 정신분열증, 기분 장애, 통증 장애, 물질-관련 및 중독 장애 또는 다른 질병을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
GABAA α5 수용체와 관련된 질병은 서로 동반이환을 나타낼 수 있다. 동반이환은 환자의 다른 병태와 동시에 독립적으로 존재하는 의학적 병태, 또는 동일한 환자에서 다른 병태를 유발하거나, 유발하거나, 이와 달리 이와 관련된 환자의 의학적 병태를 나타낸다. 그러나, 정신의학적, 심리학적, 또는 정신 건강 질환에서 동반이환은 반드시 여러 질병의 존재를 의미하는 것이 아니라, 대신에 모든 증상을 설명하는 단일 진단을 제공할 수 없는 현재의 무능력을 반영할 수 있다.
용어 "신경발달 장애"는 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 엔젤만 증후군, 취약 X 장애, 프라더-윌리 증후군, 레트 증후군 또는 다운 증후군을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "신경퇴행성 장애"는 알츠하이머병(AD), 헌팅턴병(HD), 파킨슨병(PD), 또는 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "신경인지 장애"는 인지 결핍 장애, 기억 결핍, 연령-관련 기억 손상 또는 인지 감퇴, 치매(또는 이의 상이한 형태, 예컨대, 알츠하이머병, 니만픽병, 파킨슨병, 또는 헌팅턴병, 루이소체를 동반한 치매(DLB), 전두측두엽 치매, 혈관성 치매(VaD), 피질하 치매, 혼합 혈관 및 피질하 치매, 다발경색 치매, 수술후 치매, 또는 염증-유발 치매), 알츠하이머병 관련 신경정신과적 증상, 경도 인지 장애(MCI), 혈관 인지 장애(VCI), 뇌졸중 후 발생하는 CNS 병태, 뇌암과 관련된 인지 장애(수모세포종을 포함하지만, 이로 제한되지 않음), 다운 증후군(DS)의 인지 저하, 주요 우울 장애(MDD) 또는 HIV-관련 신경인지 장애를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 용어 "정신분열증"은 상이한 형태의 정신분열증, 정신분열증, 정신분열형 및 망상 장애와 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "통증 장애"는 침해수용성, 신경병성 또는 염증성 통증을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "기분 장애"는 우울증-관련 장애(예를 들어, 주요 우울 장애(MDD), 기분부전, 순환성 장애, 계절성 정동 장애/계절성 우울증, 외상성 뇌 손상 후 우울증(TBI), 산후 우울증), 월경전 불쾌 장애, 폐경과 관련된 우울 증상, 물질 남용/금단 후 우울증, 양극성 장애, 관해 중인 양극성 장애, 또는 양극성 장애의 우울 에피소드), 양극성 장애, 물질(알코올 또는 약물) 유도되거나 달리 명시되지 않은 기분 장애(MD-NOS)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "다른 질환"은 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 성인 주의력 결핍, 다른 스트레스 관련 질환, 뇌졸중, 신경섬유종증 I형, 다발성 경화증, 급성 뇌막염, 알코올 사용 장애, 태아 알코올 스펙트럼 장애, 또는 기관지수축 질환(예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 기관지폐 이형성증)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일 구현예에서, GABAA α5 수용체와 관련된 질환은 자폐 스펙트럼 장애(ASD); 엔젤만 증후군, 취약 X 장애, 프라더-윌리 증후군, 레트 증후군, 다운 증후군, 알츠하이머병(AD), 헌팅턴병(HD), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 인지 결핍 장애, 기억력 결핍, 연령-관련 기억 손상 또는 인지 감퇴, 치매 또는 이의 상이한 형태, 예를 들어, 알츠하이머병, 니만픽-병, 파킨슨병, 또는 헌팅턴병에서의 치매, 루이소체 치매(DLB), 전두측두엽 치매, 혈관성 치매(VaD), 피질하 치매, 혼합 혈관 및 피질하 치매, 다발경색 치매, 수술후 치매, 또는 염증-유발 치매), 알츠하이머병 관련 신경정신병 증상, 경도 인지 장애(MCI), 혈관 인지 장애(VCI), 뇌졸중 후 발생하는 CNS 병태, 인지 뇌암과 관련된 장애(수모세포종을 포함하지만, 이로 제한되지 않음), 다운 증후군(DS)의 인지 저하, 인지 장애 주요 우울 장애(MDD), HIV-관련 신경인지 장애에서의 기능; 상이한 형태의 정신분열증, 정신분열증, 정신분열형 및 망상 장애와 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상; 침해수용성, 신경병성 또는 염증성 통증; 우울증-관련 장애(예를 들어, 주요 우울 장애(MDD), 기분부전, 순환성 장애, 계절성 정동 장애/계절성 우울증, 외상성 뇌 손상 후 우울증(TBI), 산후 우울증, 월경전 불쾌 장애, 폐경과 관련된 우울 증상, 다음 우울증 물질 남용/금단, 양극성 장애, 관해 중인 양극성 장애, 또는 양극성 장애의 우울 에피소드), 양극성 장애, 달리 명시되지 않은 기분 장애(MD-NOS) 유도된 물질(알코올 또는 약물); 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 성인 주의력 결핍, 기타 스트레스 관련 질환, 뇌졸중, 신경섬유종증 타입 I, 다발성 경화증, 급성 뇌막염, 알코올 사용 장애, 태아 알코올 스펙트럼 장애, 또는 기관지수축 질환(예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 기관지폐 이형성증)을 지칭한다.
바람직일 구현예에서, GABAA α5 수용체와 관련된 질환은 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 엔젤만 증후군, 취약 X 장애, 프라더-윌리 증후군, 레트 증후군, 알츠하이머병(AD), 인지 결핍 장애, 기억력 결핍, 연령-관련 기억 손상 또는 인지 감퇴, 치매, 경도 인지 장애(MCI), 양극성 장애, 정신분열증과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 간질, 외상후 스트레스 장애, 근위축성 측삭 경화증을 지칭한다.
본 발명은 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을, 단독으로 또는 약학적 제형 형태의 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 투여하는 것을 포함하는 GABAA α5 수용체에 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 투여하는 것을 포함하는 GABAA α5 수용체에 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 질환을 앓고 있는 대상체, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에서, 질환의 증상 및/또는 증후군 중 하나는 GABAA α5 수용체와 관련될 수 있는 경우, 신경발달 장애, 신경퇴행성 장애, 신경인지 장애, 정신분열증, 기분 장애, 통증 장애, 물질-관련 및 중독 장애 또는 다른 질환, 또는 이의 증상 및/또는 증후군 중 적어도 하나를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 치료 방법은 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 치료 방법은 치료적 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 질환을 앓고 있는 대상체, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에 치료적 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 엔젤만 증후군, 취약 X 장애, 프라더-윌리 증후군, 레트 증후군, 알츠하이머병(AD), 인지 결핍 장애, 기억 결핍, 연령-관련 기억 손상 또는 인지 감퇴, 치매, 경도 인지 장애(MCI), 양극성 장애, 정신분열증, 간질, 외상후 스트레스 장애, 근위축성 측삭 경화증, 또는 이의 증상 및/또는 증후군 중 적어도 하나와 관련된 음성 및/또는 인지 증상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 신경발달 장애, 신경퇴행성 장애, 신경인지 장애, 정신분열증, 기분 장애, 통증 장애, 물질-관련 및 중독 장애 또는 다른 질환 또는 이의 증상 및/또는 증후군 중 적어도 하나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 엔젤만 증후군, 취약 X 장애, 프라더-윌리 증후군, 레트 증후군, 알츠하이머병(AD), 인지 결핍 장애, 기억 결핍, 연령-관련 기억 손상 또는 인지 감퇴, 치매, 경도 인지 장애(MCI), 양극성 장애, 정신분열증, 간질, 외상후 스트레스 장애, 근위축성 측삭 경화증과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 또는 이의 증상 및/또는 증후군 중 적어도 하나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명은 GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 신경발달 장애, 신경퇴행성 장애, 신경인지 장애, 정신분열증, 기분 장애, 통증 장애, 물질-관련 장애 및 중독성 장애 또는 다른 질병, 또는 이의 증상 및/또는 증후군 중 적어도 하나의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 엔젤만 증후군, 취약 X 장애, 프라더-윌리 증후군, Rett 증후군, 알츠하이머병(AD), 인지 결핍 장애, 기억 결핍, 연령-관련 기억 손상 또는 인지 감퇴, 치매, 경도 인지 장애(MCI), 양극성 장애, 정신분열증과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 간질, 외상성 스트레스 장애, 근위축성 측삭 경화증, 또는 이의 증상 및/또는 증후군 중 적어도 하나의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "치료"는 특정 병리학적 상태의 완화, 상태의 하나 이상의 증상의 제거 또는 감소, 질병 상태의 진행의 둔화 또는 제거, 및 질환을 이미 앓고 있거나 진단받은 환자 또는 대상체의 병리학적 상태의 재발의 예방 또는 지연을 지칭한다. "예방"(또는 질병의 작용의 예방 또는 지연)은 통상적으로 약물이 이미 발병된 질병 또는 병태를 갖는 환자에게 제공된 것과 동일하거나 유사한 방식으로 약물을 투여함으로써 수행된다.
용어 "치료적 유효량"은 이러한 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여 질환 또는 질병 상태 또는 부작용의 치료, 치유, 예방 또는 개선을 초래하고 질병 또는 병리학적 상태의 진행을 감소시키는 활성 성분의 양을 지칭한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 향상시키기 위한 유효량을 포함한다. 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 임의의 염 및/또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 거울상이성질체 및/또는 이의 라세미체 및/또는 이의 부분입체이성질체 및/또는 이의 생물학적 활성 대사산물 및/또는 또는 이의 전구약물 및/또는 이의 용매화물 및/또는 이의 수화물 및/또는 이의 다형체는 미가공 화학물질로서 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 또한, 활성 성분은 약학적 제형으로서 이용 가능하다. 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 정확한 치료적 유효량은 대상체(환자)의 연령 및 체중, 치료를 요하는 질병의 정확한 유형 및 이의 심각성, 의약품의 특성 및 투여 경로에 따라 다르다.
용어 "대상체"는 척추동물을 지칭한다. 특정 구현예에서, 척추동물은 포유동물이다. 포유동물은 인간, 침팬지 및 다른 유인원과 같은 비인간 영장류 및 원숭이 종, 소, 말, 양, 염소, 및 돼지와 같은 농장 동물, 토끼, 개, 및 고양이와 같은 가축, 설치류를 포함하는 실험실 동물, 예를 들어, 래트, 마우스, 및 기니피그로서. 특정 구현예에서, 포유동물은 인간이다. 용어 대상체는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I')의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 거울상이성질체 및/또는 이의 라세미체 및/또는 이의 부분입체이성질체 및/또는 이의 생물학적 활성 대사산물에 대해 상기 정의된 바와 같고, /또는 이의 전구약물 및/또는 이의 용매화물 및/또는 이의 수화물 및/또는 이의 다형체에 관한 것이다:
[화학식 I']
Figure pct00009
[상기 식에서,
A는
Figure pct00010
기,
Figure pct00011
기 또는
Figure pct00012
기이며,
여기서, 임의의 고리 A의 부위 "a1"은 부위 "a2"에 부착되며, 임의의 고리 A의 부위 "b1"은 부위 "b2"에 부착되며; R1, R2 및 X는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같음].
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-a)의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 거울상이성질체 및/또는 이의 라세미체 및/또는 이의 부분입체이성질체 및/또는 이의 생물학적 활성 대사산물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 및/또는 이의 전구약물 및/또는 이의 용매화물 및/또는 이의 수화물 및/또는 이의 다형체에 관한 것이다:
[화학식 I-a]
Figure pct00013
[상기 식에서, R1, R2 및 X는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같음].
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-b)의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 거울상이성질체 및/또는 이의 라세미체 및/또는 이의 부분입체이성질체 및/또는 이의 생물학적 활성 대사산물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 및/또는 이의 전구약물 및/또는 이의 용매화물 및/또는 이의 수화물 및/또는 이의 다형체에 관한 것이다:
[화학식 I-b]
Figure pct00014
[상기 식에서, R1, R2 및 X는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같음].
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-c)의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 거울상이성질체 및/또는 이의 라세미체 및/또는 이의 부분입체이성질체 및/또는 이의 생물학적 활성 대사산물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 및/또는 이의 전구약물 및/또는 이의 용매화물 및/또는 이의 수화물 및/또는 이의 다형체에 관한 것이다:
[화학식 I-c]
Figure pct00015
[상기 식에서, R1, R2 및 X는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같음].
일 구현예에서, 본 발명은 X가 CH인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 X가 N인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1이 C1-4알킬 기인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1이 할로-C1-4알킬 기인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R2가 C1-4알킬 기인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R2가 할로-C1-4알킬 기인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R2가 C1-4알킬-S(O)2-C1-4 알킬 기인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R2가 C1-4알콕시 기인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R2가 C3-7사이클로알킬 기인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R2가 C6-10아릴 기인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R2가 선택적으로 치환된 C3-10헤테로사이클릭 기인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R2가 C5-10헤테로아릴 기인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R2가 NR3R4 기(여기서 R3 및 R4가 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-10헤테로사이클 기임)인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1이 C1-2알킬 또는 할로-메틸 기이고, R2가 C1-4알킬, 할로-메틸, C1-2알킬-S(O)2CH3, C1-4알콕시, C3-5사이클로알킬, 페닐, 선택적으로 치환된 C4-6헤테로사이클, C5-6헤테로아릴, 또는 NR3R4 기(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-2알킬, C3-5사이클로알킬 또는 C4-7헤테로사이클 기임)인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1이 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 기이고, R2가 C1-4알킬, 할로-메틸, C1-2알킬-S(O)2CH3, C1-4알콕시, C3-5사이클로알킬, 페닐, 선택적으로 치환된 C4-6헤테로사이클, C5-6헤테로아릴, 또는 NR3R4 기(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-2알킬, C3-5사이클로알킬 또는 C4-6헤테로사이클 기임)인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 R1이 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 기이고, R2가 메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐메탄, 3차-부톡시, C3-4사이클로알킬, 페닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 C4-6헤테로사이클, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 C5-6헤테로아릴, 또는 NR3R4 기(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸, C3-4사이클로알킬 또는 C5-6헤테로사이클 기임)인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
1-[6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일]에타논,
3차-부틸 6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카복실레이트,
3차-부틸 6-({5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카복실레이트,
1-[6-({5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일]에타논,
2-메탄설포닐-1-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)에탄-1-온,
2-사이클로프로판카보닐-6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
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4-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)-1람다6-티안-1,1-디온,
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2-사이클로부탄카보닐-6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
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N,N-디메틸-6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카복사미드,
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6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-2-(옥산-3-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
1-메틸-5-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)피페리딘-2-온,
(5R)-1-메틸-5-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-온,
(5S)-1-메틸-5-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-온,
1-에틸-4-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-온,
1-(3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-일)에탄-1-온,
3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-N-(옥산-4-일)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-카복사미드,
4-(3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-카보닐)모르폴린,
2-메틸-5-[5-메틸-4-({[7-(옥산-4-카보닐)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-3-일]옥시}메틸)-1,2-옥사졸-3-일]피리딘,
5-{4-[({7-사이클로프로판카보닐-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-3-일}옥시)메틸]-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일}-2-메틸피리딘,
1-(3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-일)프로판-1-온,
2-플루오로-1-(3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-일)에탄-1-온,
2-메틸-1-(3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-일)프로판-1-온,
5-{4-[({7-사이클로부탄카보닐-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-3-일}옥시)메틸]-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일}-2-메틸피리딘,
N-사이클로프로필-3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-카복사미드,
1-[3-({5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-일]에탄-1-온,
2-메탄설포닐-1-[6-({5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]에탄-1-온,
2,2,2-트리플루오로-1-[6-({5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]에탄-1-온,
1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)에탄-1-온,
2-플루오로-1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)에탄-1-온,
2-메틸-1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온,
2,2-디메틸-1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온,
3-메틸-1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)부탄-1-온,
2-벤조일-6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온,
2-사이클로프로판카보닐-6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
2-사이클로부탄카보닐-6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-2-(옥산-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
1-[6-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]에탄-1-온,
1-[6-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로판-1-온,
2-플루오로-1-[6-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]에탄-1-온,
2-메틸-1-[6-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로판-1-온,
2-사이클로프로판카보닐-6-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
1-[3-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일]에타논,
1-[3-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일]에타논,
1-[3-({1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일]에타논,
1-[6-({1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-3,4 디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일]에타논,
1-[6-({1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-3,4 디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일]프로판-1-온,
2-플루오로-1-[6-({4-메틸-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]에탄-1-온,
2-사이클로프로판카보닐-6-({4-메틸-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
2-메틸-1-[6-({4-메틸-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로판-1-온,
1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)에탄-1-온,
2,2-디메틸-1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온,
1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온,
2-메틸-1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온,
3-메틸-1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)부탄-1-온,
2-사이클로프로판카보닐-6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
2-사이클로부탄카보닐-6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
2-벤조일-6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
2-플루오로-1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)에탄-1-온,
6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-2-(옥산-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘, 및
1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일]에타논.
화학식 (I)의 화합물의 일반적인 합성, 생물학적 검정, 중간체 및 실시예를 기술함에 있어서, 하기 약어가 사용되었다:
AcCN = 아세토니트릴
Cs2CO3 = 세슘 카보네이트
DCM = 디클로로메탄
DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA = N-에틸-N-(프로판-2-일)프로판-2-아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
K2CO3 = 칼륨 카보네이트
LiAlH4 = 리튬 알루미늄 하이드라이드
LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
POCl3 = 포스포러스 옥시클로라이드
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBHP = 3차-부틸 하이드로퍼옥사이드
Tf2O = 트리플루오로메탄설폰산 무수물
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
염수 = 고농도 염 용액(일반적으로 염화나트륨)
화학식 (I)의 화합물의 제조 공정
본 발명은 또한,
(i) 화학식 (II)의 아민 유도체 또는 화학식 (VI)의 바이사이클릭 아민 유도체를 화학식 (III)(여기서 R2는 C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, C1-4알킬-S(O)2-C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, C6-10아릴, 선택적으로 치환된 C3-10헤테로사이클, C5-10헤테로아릴임)의 R2COCl과 또는 화학식 (IV)(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-10헤테로사이클 기임)의 HNR3R4와 반응시켜 화학식 (V) 또는 (VII)(여기서, X 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음)의 중간체를 수득하는 단계;
Figure pct00016
(ii) 하기 단계 (a1), (a2), (b) 또는 (c)에 따라, 화학식 (V) 또는 (VII)의 중간체를 화학식 (VIII), (IX), (X), 또는 (XI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 공정에 관한 것이다:
(a1) 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I-a)(여기서 X는 CH이고, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계, 또는
Figure pct00017
(a2) 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I-a)(여기서 X는 N이고, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계, 또는
Figure pct00018
(b) 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I-b)(여기서 X, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계, 또는
Figure pct00019
(c) 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (XI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I-c)(여기서 X, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00020
X가 CH이고, R1 및 R2가 상기 기재된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같은 화학식 (I-a)의 화합물은 반응식 1, 2, 및 3에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00021
반응식 1에 따르면, Et3N과 같은 적합한 염기에서 화학식 (II)의 상업적으로 입수 가능한 바이사이클릭 아민 유도체를 화학식 (III)의 R2COCl로 아실화시켜 화학식 (V)의 아미드 유도체를 제공하거나; R2 = NR3R4일 때, 화학식 (II)의 아민 유도체는 또한 적합한 염기, 예컨대, DIPEA의 존재 하에 트리포스겐을 사용하여 화학식 (IV)의 HNR3R4와 반응하여 화학식 (V)의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 (III)의 아실 클로라이드 및 화학식 (IV)의 아민은 상업적으로 입수 가능하거나 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 R2의 정의는 화학식 (I)에 대해 상기 기재된 바와 동일하다.
일 양태에서, 본 발명은 X가 CH 또는 N이고, R2가 C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, C1-4알킬-S(O)2-C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, C6-10아릴, 선택적으로 치환된 C3-10헤테로사이클, C5-10헤테로아릴, 또는 NR3R4 기(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-10헤테로사이클 기임)이며; 바람직하게는 R2가 C1-4알킬, 할로-메틸, C1-2알킬-S(O)2CH3, C1-4알콕시, C3-5사이클로알킬, 페닐, 선택적으로 치환된 C4-6헤테로사이클, C5-6헤테로아릴, 또는 NR3R4 기(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-2알킬, C3-5사이클로알킬 또는 C4-7헤테로사이클 기임)이며; 보다 바람직하게는 R2가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐메탄, C3-4사이클로알킬, 페닐, N, O 및 S, 또는 NR3R4 기(여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸, C3-4사이클로알킬 또는 C5-6헤테로사이클 기임)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 C5-6헤테로아릴인 일반 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 공정에서 합성된 신규한 화학식 (V)의 중간체를 제공한다. 화합물 2,5,6,8-테트라하이드로-3-옥소-피리도[3,4-c]피리다진-7(3H)-카복실산 에틸 에스테르; 2,5,6,8-테트라하이드로-3-옥소-피리도[3,4-c]피리다진-7(3H)-카복실산 메틸 에스테르; 2,5,6,8-테트라하이드로-3-옥소-피리도[3,4-c]피리다진-7(3H)-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 및 3,4,6,7-테트라하이드로-6-옥소-2,7-나프티리딘-2(1H)-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르는 당 분야에 공지되어 있다(CN 102924452 A, WO 2006/065215 A1호).
일 구현예에서, 본 발명은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 (V)의 중간체에 관한 것이다:
1-(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)에타논,
1-(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2-(메틸설포닐)에타논,
사이클로프로필(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)메타논,
(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(피리딘-3-일)메타논,
(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)메타논,
(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(피리딘-4-일)메타논,
(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메타논,
사이클로부틸(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)메타논,
(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(테트라하이드로푸란-3-일)메타논,
4-[(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)카보닐]-1-메틸피롤리딘-2-온,
4-[(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)카보닐]-1-(프로판-2-일)피롤리딘-2-온,
(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(4-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메타논,
(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메타논,
(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(테트라하이드로-2H-피란-3-일)메타논,
5-[(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)카보닐]-1-메틸피페리딘-2-온,
(5R)-5-[(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)카보닐]-1-메틸피롤리딘-2-온,
(5S)-5-[(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)카보닐]-1-메틸피롤리딘-2-온,
1-에틸-4-[(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)카보닐]피롤리딘-2-온,
(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(피롤리딘-1-일)메타논, 및
6-하이드록시-N,N-디메틸-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카복사미드.
[반응식 2]
Figure pct00022
반응식 2에 따르면, 화학식 (VIII)의 화합물을 POCl3와 같은 염소화제와 반응시켜 화학식 (IX)의 중간체를 제공한다. 화학식 (VIII)의 하이드록시 유도체 및 화학식 (IX)의 중간체 둘 모두는 당 분야에 공지되어 있거나(WO 2018/104419 A1호; WO 2019/238633 A1호), 통상적인 방법에 의해 합성될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00023
반응식 3에 따르면, 화학식 (V)의 알코올과 화학식 (IX)의 중간체 사이의 에테르화는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 염기, 예컨대, K2CO3의 존재 하에 달성되어 화학식 (I-a)의 화합물을 형성할 수 있다.
X가 N이고, R1 및 R2가 상기 기재된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같은 화학식 (I-a)의 화합물은 반응식 4 및 5에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00024
반응식 4에 따르면, Et3N과 같은 적합한 염기에서 화학식 (III)의 R2COCl로 화학식 (VI)의 상업적으로 입수 가능한 바이사이클릭 아민 유도체의 아실화는 화학식 (VII)의 아미드 유도체를 제공하거나; R2가 NR3R4일 때, 화학식 (VI)의 아민 유도체는 또한 DIPEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에 트리포스겐을 사용하여 화학식 (IV)의 HNR3R4(여기서 R3 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같음)와 반응되어 화학식 (VII)의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 (III)의 아실 클로라이드 및 화학식 (IV)의 아민은 상업적으로 입수 가능하거나 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있으며, 여기서, R2의 정의는 화학식 (I)에 대해 상기 기재된 바와 동일하다.
일 양태에서, 본 발명은 X가 CH 또는 N이고, R2가 C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, C1-4알킬-S(O)2-C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, C6-10아릴, 선택적으로 치환된 C3-10헤테로사이클, C5-10헤테로아릴, 또는 NR3R4 기(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-10헤테로사이클 기임)이고; 바람직하게는 R2가 C1-4알킬, 할로-메틸, C1-2알킬-S(O)2CH3, C1-4알콕시, C3-5사이클로알킬, 페닐, 선택적으로 치환된 C4-6헤테로사이클, C5-6헤테로아릴, 또는 NR3R4 기(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-2알킬, C3-5사이클로알킬 또는 C4-7헤테로사이클 기임)이고; 보다 바람직하게는 R2가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐메탄, C3-4사이클로알킬, 페닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 C5-6헤테로아릴, 또는 NR3R4 기(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸, C3-4사이클로알킬 또는 C5-6헤테로사이클 기임)이고, 단 X가 CH이고 R2가 3-피리디닐 또는 [6-메틸-4-[(1-메틸사이클로프로필)아미노]푸로[2,3-d]피리미딘-5-일] 기일 때; 및 R2가 3차-부톡시기일 때인 일반 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 공정에서 합성된 신규한 화학식 (VII)의 중간체를 제공한다. 화합물 (6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)[6-메틸-4-[(1-메틸사이클로프로필)아미노]푸로[2,3-d]피리미딘-5-일]-메타논; (6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-3-피리디닐-메타논; 3-클로로-5,8-디하이드로-피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르; 및 6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르는 당 분야에 공지되어 있다(WO 2019/104285 A1, US 2016/102088 A1, US 2017 /057966 A1, WO 2012/129344 A1).
일 구현예에서, 본 발명은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 (VII)의 중간체에 관한 것이다:
1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)에타논,
1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2-플루오로에타논,
1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2-메틸프로판-1-온,
1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온,
1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-3-메틸부탄-1-온,
(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(페닐)메타논,
1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)프로판-1-온,
(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(사이클로프로필)메타논,
(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(사이클로부틸)메타논,
(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메타논,
1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)에타논,
(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)(모르폴린-4-일)메타논,
(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메타논,
(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)(사이클로프로필)메타논,
1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)프로판-1-온,
1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)-2-플루오로에타논,
1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)-2-메틸프로판-1-온,
(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)(사이클로부틸)메타논,
1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)-2-(메틸설포닐)에타논,
1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논,
3-클로로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-카복사미드, 및
3-클로로-N-사이클로프로필-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-카복사미드.
[반응식 5]
Figure pct00025
반응식 5에 따르면, 화학식 (VII)의 아미드 유도체와 화학식 (VIII)의 하이드록시 유도체 사이의 에테르화는 Cs2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 하에 팔라듐-매개 공정에 의해 수행되어 화학식 (I-a)의 화합물을 제공할 수 있다.
X, R1 및 R2가 상기 기재된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같은 화학식 (I-b)의 화합물은 반응식 6 및 7에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00026
제1 단계에서, 화학식 (1)의 화합물을 DMSO와 같은 적합한 용매 중에서 에틸 아세토아세테이트와 반응시켜 KI 및 TBHP의 존재 하에 N-토실하이드라지드와 커플링된 화학식 (2)의 화합물을 제공한다 화학식 (3)의 화합물(Huang et al. Adv. Synth. Catal. 2018, 360:3117-3123). 화학식 (4)의 화합물을 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 DIBAL-H와 같은 환원제로 처리하여 화학식 (X)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 (1)의 화합물은 디아조늄 염으로 전환되고, 이를 트리메틸실릴 아지드와 추가로 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 제공한다. 화학식 (4)의 화합물은 2-부틴-1-올과 반응하여 화학식 (X)의 화합물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 R1이 C1-4알킬 또는 할로-C1-4알킬 기, 바람직하게는 C1-2알킬 또는 할로-메틸 기인 일반 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 공정에서 합성된 신규한 화학식 (X)의 화합물을 제공하며, 더욱 바람직하게는, 화학식 (X)의 화합물은
[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올,
{4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메탄올, 또는
{1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메탄올이다.
[반응식 7]
Figure pct00027
반응식 7에 따르면, 화학식 (VII)의 아미드 유도체와 화학식 (X)의 하이드록시 유도체 사이의 에테르화는 적합한 염기, 예컨대, Cs2CO3의 존재 하에 팔라듐-매개 공정에 의해 수행되어 화학식 (I-b)의 화합물을 제공할 수 있다.
X, R1 및 R2가 상기 기재된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같은 화학식 (I-c)의 화합물은 반응식 8 및 9에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00028
제1 단계에서, 화학식 (5)의 화합물을 LiHMDS와 같은 적합한 염기의 존재 하에 에틸 아세테이트와 반응시켜 화학식 (6)의 화합물을 제공한 다음, 적합한 용매, 예컨대, 1,2-디클로로에탄 중에서 트리에틸아민과 같은 염기를 반응시켜 화학식 (7)의 화합물을 제공한다. 화학식 (7)의 화합물은 DMF와 같은 적합한 용매에서 염기, 예컨대, DIPEA의 존재 하에 트리메틸실릴메틸 아지드와 반응하여 화학식 (8)의 화합물을 제공한다. THF와 같은 적합한 용매에서 환원제, 예컨대 LiAlH4로 화학식 (8)의 화합물을 처리하여 화학식 (9)의 화합물을 제공하고, 이를 THF와 같은 적합한 용매 중에서 TBAF로 처리하여 화학식 (XI)의 화합물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 R1이 C1-4알킬 또는 할로-C1-4알킬 기, 바람직하게는 C1-2알킬 또는 할로-메틸 기, 가장 바람직하게는 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 기인 일반 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 공정에서 합성된 신규한 화학식 (XI)의 중간체를 제공한다. 일 구현예에서, 화학식 (XI)의 중간체는 [1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올이다.
[반응식 9]
Figure pct00029
반응식 9에 따르면, 화학식 (VII)의 아미드 유도체와 화학식 (XI)의 하이드록시 유도체 사이의 에테르화는 적합한 염기, 예컨대, Cs2CO3의 존재 하에 팔라듐-매개 공정에 의해 수행되어 화학식 (I-c)의 화합물을 제공할 수 있다.
상기 반응에 필요한 시약 및 상세한 공정 단계는 실시예에 제시되어 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 각각의 활성 데이터는 하기 기재된 방법에 의해 시험관내에서 결정된다.
생물학적 실시예 1: 결합 검정
수용체 결합 검정에 사용된 GABAA α5β3γ2 단백질은 인간 재조합 GABAA α5β3γ2 수용체를 발현하는 HEK 세포(Millipore CYL3073)로부터 생산된 막으로부터 유래되었다. 판매자(Millipore)가 제공한 설명서에 따라 세포를 사내에서 저장하고 배양하였다. 세포 펠렛을 15초 동안 Ultra Turrax(Janke&Kunkel) 최대 속도를 사용하여 4℃에서 10배 변형된 Krebs Henseleit 완충제(막 제조 완충제)(20 mM Tris, 120 mM NaCl, 100 mM KCl, 25 mM CaCl2 및 25 mM MgCl2 pH=7.4)에서 균질화하였다. 균질물을 4℃에서 30분 동안 40,000 g에서 원심분리하였다. 상청액을 버리고 생성된 펠렛을 막 제조 완충제에서 세척하였다. 펠렛을 막 제조 완충제에 재현탁시키고, 1.4 mL 앰풀의 분취량을 사용할 때까지 -70℃에서 저장하였다.
수용체 결합 검정을 딥-웰 플레이트에서 96-웰 포맷으로 수행하였다. 각각의 96-웰 플레이트에 대해, 하나의 앰플의 막 균질물을 해동시키고 결합 완충제(50 mM Tris pH = 7.4, 100 mM KCl)에서 희석하고, 200 ㎕를 각 웰에 분배하였다. 방사성리간드 [3H]Ro151788(Perkin Elmer: NET757250UC)을 결합 완충액에서 제조하고 50 ㎕ 부피로 각 웰에 첨가하여 0.5 nM의 최종 농도를 제공하였다. 적합한 농도(들)의 시험 화합물을 추가로 50 ㎕로 첨가하였다. 최종 검정 부피는 300 ㎕이었다. 인큐베이션을 4℃에서 60분 동안 수행하였다. 비특이적 결합을 위해 10 μM의 표지되지 않은 디아제팜을 사용하였다. 인큐베이션 후 샘플을 Filtermate Harvester(Perkin Elmer)를 사용하여 UniFilter GF/BTM 상에서 여과하고 5×1 mL 결합 완충제로 세척하였다. 플레이트를 40℃에서 1시간 동안 건조시키고 40 ㎕ Microscint(Perkin Elmer) 신틸레이션 칵테일을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 Microbeta(Perkin Elmer)로 판독하였다.
특정 방사성리간드 결합(SB)은 총 결합(Tot)과 비특이적 결합(NSB) 사이의 차이로 정의되었다. 결과는 관심 화합물의 존재 하에 수득된 특이적 결합의 억제율(%)로 표현된다.
IC50 및 Ki 결정을 위해 최소 6개의 약물 농도를 3회 사용하였다. IC50 값(즉, 특이적 결합의 50% 억제를 제공하는 화합물의 농도)을 Origin 7.5 소프트웨어를 사용하여 S자형 피팅에 의해 농도-변위 곡선으로부터 계산하였다. Ki 값(즉, 억제 상수)은 Cheng-Prusoff 식 Ki = IC50/[1+(L/KD)]를 사용하여 계산되었고, 여기서 [L]은 방사성리간드 농도이고, KD는 수용체에 대한 표지된 리간드의 친화성이다. 포화 분석으로부터 KD를 결정하였다.
본 발명의 화합물을 상기 기재된 검정에서 시험하였고, 모두 GABAA α5 수용체에 대해 높은 친화성을 갖는 것으로 밝혀졌다(Ki < 100 nM).
표 1: 상기 기재된 결합 검정에 의해 수득된 대표적인 hGABAA α5 Ki 시험 결과를 나타냄
Figure pct00030
생물학적 실시예 2: 기능 검정
GABAA α5β3γ2 수용체를 발현하는 인간 HEK293 세포주를 QPatch 자동화 패치 클램프 시스템을 사용하여 기능 검정에 사용하였다.
인간 재조합 GABAA α5β3γ2 수용체 서브유닛(Millipore, CYL3053)을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포주를 10% FBS가 보충된 DMEM(Gibco)에서 배양하고, 주당 2회 통과시키고, 폴리-d-리신으로 미리 코팅된 페트리 디쉬에 플레이팅하였다.
자동화된 전체-세포 패치 클램프 기록은 플레이팅 2-4일 후에 세포로부터 이루어졌다. 세포를 트립신/EDTA(Sigma) 처리(37℃에서 0.25% 트립신에서 2분)를 사용하여 분리한 다음, 원심분리(125G, 3분, 2x) 후, 12.5 mM HEPES, 1X 페니실린-스트렙토마이신-암포테리신(SigmaMix) 및 대두 트립신 억제제(Sigma, 0.04 mg/ml)를 함유한 무혈청 기반 배지(Gibco, CHO-S-SFM-II)에 재현탁시켰다.
세포 현탁액뿐만 아니라 세포외 용액(130 mM NaCl, 5 mM KCl, 5.1 mM HEPES, 4.9 mM HEPES-Na, 10 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 mM 글루코스 및 0.1% DMSO, pH=7.35 내지 7.4) 및 세포내 용액(80 mM KCl, 50 mM KF, 36 mM KOH, 10 mM EGTA, 10 mM HEPES, 1.75 mM MgCl2, 0.5 mM CaCl2, 4 mM Na2ATP, 14 mM 포스포크레아틴, 50 U/ml 크레아틴-포스포키나제, 0.3 mM GTP, pH=7.25 내지 7.3)을 실온에서 단일-세포 모드로 QPatch-HTX 자동화 패치 클램프 시스템(Sophion)에 첨가하였다. 내부 전류를 먼저 농도-매칭된 DMSO(0.1 또는 0.3%) 대조군 용액에서 5회, 이후에 시험 화합물의 존재 하에 5회, 마지막으로 다시 대조군 용액에서 5회(워시-아웃) 2 내지 4분 간격으로 1 μM의 대조군 작용제 GABA의 3-s-긴 적용에 의해 -80 mV의 유지 전위로 유발하였다. 실험의 말미에, GABA-반응을 포화시키고 대조군 GABA 적용의 효능을 평가하기 위해 100 μM GABA를 적용하였다. 전류 신호를 100 Hz에서 저역 통과 필터링하고 1 kHz의 샘플링 레이트로 기록하였다.
백분율 변조는 시험 화합물의 존재 및 부재 하에서 GABA-유발 피크 전류 진폭의 비교로부터 계산되었다.
본 발명의 화합물을 상기 기재된 검정에서 1 μM에서 시험하였고, 모두 GABAA α5 양성 알로스테릭 조절제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
표 2. 상기 기술된 검정에 의해 수득된 대표적인 hGABAA α5 기능적 효능 시험 결과를 나타냄
Figure pct00031
실시예
본 발명은 본 발명의 범위를 이들로 제한하지 않으면서 하기 중간체 및 실시예에 의해 추가로 예시될 것이다. 상기 설명 및 중간체 및 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있고, 본 발명의 본질 및 범위를 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 적용 및 조건으로 구성하기 위해 특정 변화 및 변형을 만들 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 하기 예시적인 실시예로 제한되지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 의해 결정되는 범위로 제한된다.
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 당업자의 일반적인 일반 지식 및/또는 실시예 및/또는 중간체에 대해 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질, 예를 들어, 화학식 (II), (III), (IV), (VI), (1) 및 (5)의 화합물은 상업적으로 입수 가능하고/하거나 문헌 절차에 따라 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 화합물의 제조 동안, 예를 들어, 중간체가 이러한 방법의 사용에 적합한 조합 기술이 사용될 수 있다.
중간체 1
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘
Figure pct00032
1.00 g(4.89 mmol)의 [5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메탄올(WO 2018/104419 A1호)을 30 mL의 포스포러스 옥시클로라이드에 용해시켰다. 반응 혼합물을 115℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 0.95 g(87%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 223.1 [M+H]+.
중간체 2
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00033
중간체 1과 유사하게, {5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메탄올(WO 2018/104419 A1호, Hoffmann-La Roche)을 표제 화합물로 전환시켰다. MS (ESI) m/z: 277.1 [M+H]+.
중간체 3
[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올
Figure pct00034
방법 A
a: 메틸 (2E)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)아미노]부트-2-에노에이트
30 mL의 에탄올 중 1.00 g(9.20 mmol)의 상업적으로 입수 가능한 6-메틸피리딘-3-아민 및 1.40 mL(1.11 mmol)의 에틸 아세토아세테이트의 혼합물에, 1.67 g(13.9 mmol)의 무수 마그네슘 설페이트 및 0.10 mL(1.85 mmol)의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 무기물을 여과하고 감압 하에 여액을 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z: 207.1 [M+H]+.
b: 에틸 4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트
70 mL의 DMSO 중 8.31 g(37.7 mmol)의 메틸 (2E)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)아미노]부트-2-에노에이트, 8.43 g(45.3 mmol)의 메틸벤젠설폰하이드라지드, 6.26 g(37.7 mmol)의 칼륨 요오다이드의 혼합물에, 7.31 mL(75.5 mmol)의 TBHP(물 중 70% 용액)를 천천히 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 300 mL의 물에 용해된 140 g의 소듐 디티오나이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후에, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: DCM:MeOH, 0 내지 10% 구배)에 의해 잔류물을 정제하여 요망되는 생성물을 제공하였다. 수율: 6.35 g(68%), MS(ESI) m/z: 247.1 [M+H]+.
c: [4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올
6.35 g(25.8 mmol)의 에틸 4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트를 80 mL의 무수 THF에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 103 mL의 DIBAL-H(톨루엔 중 1 M 용액)를 아르곤 하에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이를 71 mL의 물로 켄칭하고 135 mL의 1M HCl로 산성화시켰다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소프로판올로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.42 g, (65%), MS (ESI) m/z: 205.1 [M+H]+.
방법 B
a: 5-아지도-2-메틸피리딘
5.0 g(46 mmol)의 상업적으로 입수 가능한 6-메틸피리딘-3-아민을 14 mL의 cc. HCl 및 14 mL의 물의 혼합물에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 12 mL의 물에 용해된 3.19 g(46.2 mmol)의 NaNO2를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 10.6 mL(80 mmol)의 트리메틸실릴 아지드를 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 70 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 30 mL의 소듐 카보네이트 포화 용액 및 물로 3회 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
b: [4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올
5.81 g(43.3 mmol)의 5-아지도-2-메틸피리딘을 3.24 mL(43.3 mmol)의 2-부틴-1-올에 용해시키고, 반응 혼합물을 100℃에서 10h 동안 교반하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 사이클로헥산:EtOAc 40 내지 80% 구배)로 정제하였다. 수율: 2.30 g(26 %), 백색 고체. MS (ESI) m/z: 205.1 [M+H]+.
중간체 4
{4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메탄올
Figure pct00035
단계 a에서 상업적으로 이용 가능한 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민을 사용하여 중간체 3에 대해 기술된 절차에 따라 화합물을 합성하였다. MS (ESI) m/z: 259.1 [M+H]+.
중간체 5
{1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메탄올
Figure pct00036
단계 a에서 상업적으로 이용 가능한 6-(디플루오로메틸)피리딘-3-아민을 사용하여 중간체 3에 대해 기술된 절차에 따라 화합물을 합성하였다. MS (ESI) m/z: 241.1 [M+H]+.
중간체 6
[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올
Figure pct00037
a: 에틸 3-(6-메틸피리딘-3-일)-3-옥소프로파노에이트
25 g(170 mmol)의 상업적으로 이용 가능한 메틸-6-메틸니코티네이트를 97 mL(992 mmol)의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에 -50℃로 냉각시켰다. 165 mL의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1M 용액)를 용액에 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 전환을 TLC(용리액으로서 사이클로헥산:EtOAc = 1:1, 실리카 플레이트)로 확인하였다. 반응 혼합물을 소듐 카보네이트 포화 용액 및 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 사이클로헥산:EtOAc 50% 구배)로 정제하였다. 수율: 22.71 g(66%). MS (ESI) m/z: 208.1 [M+H]+.
b: 에틸 3-(6-메틸피리딘-3-일)프로프-2-이노에이트
아르곤 분위기 하에 25 g(90 mmol)의 트리페닐포스핀 옥사이드를 100 mL의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 빙수조로 냉각시키고, 15.5 mL(92 mmol)의 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 70 mL의 1,2-디클로로에탄 중 7.94 g(38.3 mmol)의 에틸 3-(6-메틸피리딘-3-일)-3-옥소프로파노에이트의 용액을 첨가한 다음, 25 mL(180 mmol)의 트리에틸아민을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1h 동안 환류시켰다. 전환을 TLC(용리액으로서 사이클로헥산:EtOAc = 1:1, 실리카 플레이트)로 확인하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 사이클로헥산:EtOAc 50% 구배)로 정제하였다. 수율: 2.90 g(40%). MS (ESI) m/z: 190.1 [M+H]+.
c: 에틸 1-트리메틸실라닐메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트
35 mL의 DMF 중 584 mg(3.07 mmol)의 구리 요오다이드의 현탁액에 2.61 mL(15.3 mmol)의 DIPEA 및 2.90 g(15 mmol)의 에틸 3-(6-메틸피리딘-3-일)프로프-2-이노에이트를 첨가하고, 이후 11.6 g(90 mmol)의 트리메틸실릴메틸 아지드를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3h 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(역상 실리카 겔, 용리액: AcCN:H2O 50% 구배)로 정제하였다. 수율: 1.53 g(31%). MS (ESI) m/z: 319.2 [M+H]+.
d: [1-트리메틸실라닐메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올
아르곤 분위기 하에 1.53 g(4.80 mmol)의 에틸 1-트리메틸실라닐메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트를 30 mL의 무수 THF에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 179 mg(5.28 mmol)의 LiAlH4를 나누어서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소듐 카보네이트 포화 용액의 빙냉 용액에 붓고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 1.25 g, (94 %), MS (ESI) m/z: 277.2 [M+H]+.
e: [1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올
20 mL의 THF 중 1.25 g(4.52 mmol)의 [1-트리메틸실라닐메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올의 용액에, 1.42 g(5.06 mmol)의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물을 실온에서 적가하고 1h 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: DCM:MeOH, 0 내지 10% 구배)에 의해 잔류물을 정제하여 요망되는 생성물을 제공하였다. 수율: 0.48 g(52%), MS(ESI) m/z: 205.1 [M+H]+.
중간체 7
1-(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)에타논
Figure pct00038
370 mg(2.46 mmol)의 상업적으로 입수 가능한 5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-3-올을 30 mL의 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 1.37 mL(9.85 mmol)의 무수 트리에틸 아민을 용액에 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 빙수조로 냉각시켰다. 5 mL의 무수 디클로로메탄 중 0.19 mL(2.46 mmol)의 아세틸 클로라이드의 용액을 교반된 반응 혼합물에 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 전환을 TLC(용리액으로서 DCM:MeOH=95:5, 실리카 플레이트)로 확인하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: DCM:MeOH, 0 내지 5% 구배)로 정제하여 요망되는 생성물을 제공하였다. 수율: 0.20 g(42%), MS(ESI) m/z: 193.1 [M+H]+.
표 3. 중간체 7에 대해 기술된 절차에 따라 합성된 중간체를 나타냄.
Figure pct00039
Figure pct00040
중간체 28
1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)에타논
Figure pct00041
500 mg(2.44 mmol)의 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘 하이드로클로라이드를 30 mL의 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 542 mg(0.75 mL, 5.36 mmol)의 무수 트리에틸 아민을 용액에 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 빙수조로 냉각시켰다. 5 mL의 무수 디클로로메탄 중 191 mg(0.174 mL, 2.44 mmol)의 아세틸 클로라이드의 용액을 10분 동안 교반된 반응 혼합물에 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 전환을 TLC(용리액으로서 DCM:MeOH=95:5, 실리카 플레이트)로 확인하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수율: 420 mg(82 %), 표제 화합물과 동일한 백색 고체. MS (ESI) m/z: 211.1 [M+H]+.
표 4. 중간체 28에 대해 기술된 절차에 따라 합성된 중간체를 나타냄.
Figure pct00042
중간체 38
1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)에타논
Figure pct00043
530 mg(2.57 mmol)의 3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-c]피리다진 하이드로클로라이드를 20 mL의 무수 디클로로메탄에 용해시켰다. 520 mg(0.716 mL, 5.14 mmol)의 무수 트리에틸 아민을 용액에 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 빙수조로 냉각시켰다. 5 mL의 무수 디클로로메탄 중 264 mg(2.59 mmol)의 아세틸 클로라이드의 용액을 10분 동안 교반된 반응 혼합물에 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 전환을 TLC(용리액으로서 DCM:MeOH=9:1, 실리카 플레이트)로 확인하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: DCM:MeOH, 0 내지 10% 구배)로 정제하여 요망되는 생성물을 제공하였다. 수율: 340 mg(62.5%), MS(ESI) m/z: 212.1 [M+H]+.
표 5. 중간체 38에 대해 기술된 절차에 따라 합성된 중간체를 나타냄.
Figure pct00044
중간체 48
3-클로로-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-카르복사미드
Figure pct00045
15 mL의 무수 디클로로메탄 중 125 mg(1.24 mmol)의 4-아미노테트라하이드로피란의 용액에 528 mg(0.712 mL, 3.02 mmol)의 DIPEA를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 빙수조로 냉각시키고, 이후에, 148 mg(0.50 mmol)의 비스(트리클로로메틸)카르보네이트를 한번에 첨가하였다. 이렇게 수득된 용액을 30분 동안 교반한 다음, 230 mg(1.07 mmol)의 3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-c]피리다진 하이드로클로라이드를 5분 동안 나누어 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 컬럼(실리카 겔, 용리액: DCM:MeOH, 0 내지 10% 구배)에 의해 정제하였다. 수율: 154 mg(38 %), 백색, 표제 화합물과 동일한 비정질 고체. MS (ESI) m/z: 297.1 [M+H]+.
중간체 49
3-클로로-N-사이클로프로필-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-카르복사미드
Figure pct00046
상업적으로 이용 가능한 사이클로프로필아민을 사용하여 중간체 48에 대해 기술된 절차에 따라 화합물을 제조하였다. 수율: 143 mg(51%), MS(ESI) m/z: 253.1 [M+H]+.
실시예 1
1-[6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일]에타논
Figure pct00047
232 mg(1.04 mmol)의 5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1), 및 200 mg(1.04 mmol)의 1-(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)에타논(중간체 7)을 20 mL의 무수 아세토니트릴에 용해시켰다. 이후, 431 mg(3.12 mmol)의 무수 칼륨-카보네이트를 용액에 첨가하고, 현탁액을 환류 하에 2h 동안 교반하였다. 전환 후 TLC(용리액으로서 DCM:MeOH=10:1, 실리카 플레이트)를 수행하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하고, 증발시켜 410 mg의 유성 미정제 생성물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: DCM:MeOH, 0 내지 10% 구배)로 정제하였다. 수율: 100 mg(25.4 %)의 백색 고체. MS (ESI) m/z: 379.2 [M+H]+.
실시예 2
3차-부틸 6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00048
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 3차-부틸 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트(중간체 8)를 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 437.3 [M+H]+.
실시예 3
3차-부틸 6-({5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00049
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-(트리플루오로메틸)피리딘(중간체 2) 및 3차-부틸 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트(중간체 8)를 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 491.2 [M+H]+.
실시예 4
1-[6-({5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일]에타논
Figure pct00050
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-(트리플루오로메틸)피리딘(중간체 2) 및 1-(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)에타논(중간체 7)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 433.1 [M+H]+.
실시예 5
2-메탄설포닐-1-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)에탄-1-온
Figure pct00051
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 1-(6)-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2-(메틸설포닐)에타논(중간체 9)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 457.1 [M+H]+.
실시예 6
2-사이클로프로판카보닐-6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00052
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 사이클로프로필(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)메탄온(중간체 10)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 405.2 [M+H]+.
실시예 7
6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-2-(피리딘-3-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00053
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 (6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(피리딘-3-일)메탄온(중간체 11)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 442.2 [M+H]+.
실시예 8
4-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)-1람다6-티안-1,1-디온
Figure pct00054
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 (1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)메탄온(중간체 12)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 497.2 [M+H]+.
실시예 9
6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-2-(피리딘-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00055
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 (6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(피리딘-4-일)메탄온(중간체 13)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 442.2 [M+H]+.
실시예 10
6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-2-(옥산-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00056
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 (6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄온(중간체 14)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 449.3 [M+H]+.
실시예 11
2-사이클로부탄카보닐-6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00057
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 사이클로부틸(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)메탄온(중간체 15)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 419.2 [M+H]+.
실시예 12
6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-2-(옥솔란-3-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00058
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 (6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(테트라하이드로푸란-3-일)메탄온(중간체 16)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 435.2 [M+H]+.
실시예 13
6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-2-(피롤리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00059
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 (6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(피롤리딘-1-일)메탄온(중간체 26)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 434.3 [M+H]+.
실시예 14
N,N-디메틸-6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카르복사미드
Figure pct00060
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 6-하이드록시-N,N-디메틸-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복사미드(중간체 27)를 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 408.1 [M+H]+.
실시예 15
1-메틸-4-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-온
Figure pct00061
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 4-[(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)카보닐]-1-메틸피롤리딘-2-온(중간체 17)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 462.3 [M+H]+.
실시예 16
4-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)-1-(프로판-2-일)피롤리딘-2-온
Figure pct00062
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 4-[(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)카보닐]-1-(프로판-2-일)피롤리딘-2-온(중간체 18)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 490.2 [M+H]+.
실시예 17
2-(4-메틸-1,2-옥사졸-5-카보닐)-6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00063
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 (6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(4-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄온(중간체 19)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 446.2 [M+H]+.
실시예 18
2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-카보닐)-6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00064
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 (6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메탄온(중간체 20)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 446.2 [M+H]+.
실시예 19
6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-2-(옥산-3-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00065
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 (6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(테트라하이드로-2H-피란-3-일)메탄온(중간체 21)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 449.2 [M+H]+.
실시예 20
1-메틸-5-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)피페리딘-2-온
Figure pct00066
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 5-[(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)카보닐]-1-메틸피페리딘-2-온(중간체 22)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 476.3 [M+H]+.
실시예 21
(5R)-1-메틸-5-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-온
Figure pct00067
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 (5R)-5-[(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)카보닐]-1-메틸피롤리딘-2-온(중간체 23)를 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 462.2 [M+H]+.
실시예 22
(5S)-1-메틸-5-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-온
Figure pct00068
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 (5S)-5-[(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)카보닐]-1-메틸피롤리딘-2-온(중간체 24)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 462.2 [M+H]+.
실시예 23
1-에틸-4-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-온
Figure pct00069
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 1-에틸-4-[(6-하이드록시-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)카보닐]피롤리딘-2-온(중간체 25)을 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 476.2 [M+H]+.
실시예 24
1-(3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-일)에탄-1-온
Figure pct00070
아르곤 분위기 하에 플라스크에 196 mg(0.926 mmol)의 1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)에타논(중간체 38), 189 mg(0.926 mmol)의 5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1), 603 mg(1.85 mmol)의 Cs2CO3, 37 mg( 0.093 mmol)의 rac-2-(디-3차-부틸포스피노)-1,11-바이나프틸, 21 mg(0.094 mmol)의 Pd(OAc)2 및 10 mL의 무수 톨루엔을 채웠다. 혼합물을 100℃에서 12h 동안 교반하였다. 전환을 TLC(용리액으로서 사이클로헥산:EtOAc = 1:1, 실리카 플레이트)로 확인하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 사이클로헥산:EtAOc=1:1)로 정제하였다. 수율: 71 mg(20 %), 백색, 비정질 고체. MS (ESI) m/z: 380.3 [M+H]+.
실시예 25
3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-N-(옥산-4-일)-5H,6H,7H,8H -피리도[3,4-c]피리다진-7-카르복사미드
Figure pct00071
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 3-클로로-2-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-카르복사미드(중간체 48)를 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 465.3 [M+H]+.
실시예 26
4-(3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-카보닐)모르폴린
Figure pct00072
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 (3-클로로메틸)-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)(모르폴린-4-일)메탄온(중간체 39)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 451.2 [M+H]+.
실시예 27
2-메틸-5-[5-메틸-4-({[7-(옥산-4-카보닐)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-3-일]옥시}메틸)-1,2-옥사졸-3-일]피리딘
Figure pct00073
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 (3-클로로메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄온(중간체 40)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 450.2 [M+H]+.
실시예 28
5-{4-[({7-사이클로프로판카보닐-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-3-일}옥시)메틸]-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일}-2-메틸피리딘
Figure pct00074
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 (3-클로로메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)(사이클로프로필)메탄온(중간체 41)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 406.2 [M+H]+.
실시예 29
1-(3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-일)프로판-1-온
Figure pct00075
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)프로판-1-온(중간체 42)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 394.2 [M+H]+.
실시예 30
2-플루오로-1-(3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[ 3,4-c]피리다진-7-일)에탄-1-온
Figure pct00076
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)-2-플루오로에타논(중간체 43)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 398.2 [M+H]+.
실시예 31
2-메틸-1-(3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[ 3,4-c]피리다진-7-일)프로판-1-온
Figure pct00077
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)-2-메틸프로판-1-온(중간체 44)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 408.2 [M+H]+.
실시예 32
5-{4-[({7-사이클로부탄카보닐-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-3-일}옥시)메틸]-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일}-2-메틸피리딘
Figure pct00078
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 (3-클로로메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)(사이클로부틸)메탄온(중간체 45)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 420.1 [M+H]+.
실시예 33
N-사이클로프로필-3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-카르복사미드
Figure pct00079
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-메틸피리딘(중간체 1) 및 3-클로로-2-N-사이클로프로필-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-카르복사미드(중간체 49)를 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 421.2 [M+H]+.
실시예 34
1-[3-({5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-일]에탄-1-온
Figure pct00080
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-(트리플루오로메틸)피리딘(중간체 2) 및 1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)에타논(중간체 38)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 434.2 [M+H]+.
실시예 35
2-메탄설포닐-1-[6-({5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]에탄-1-온
Figure pct00081
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-(트리플루오로메틸)피리딘(중간체 2) 및 1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)-2-(메틸설포닐)에타논(중간체 46)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 511.1 [M+H]+.
실시예 36
2,2,2-트리플루오로-1-[6-({5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]에탄-1-온
Figure pct00082
5-[4-(클로로메틸)-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일]-2-(트리플루오로메틸)피리딘(중간체 2) 및 1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)-2,2,2-트리플루오로에타논(중간체 47)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 487.2 [M+H]+.
실시예 37
1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)에탄-1-온
Figure pct00083
[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 3) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)에타논(중간체 28)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 379.2 [M+H]+.
실시예 38
2-플루오로-1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)에탄-1-온
Figure pct00084
[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 3) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2-플루오로에타논(중간체 29)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 397.1 [M+H]+.
실시예 39
2-메틸-1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온
Figure pct00085
[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 3) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2-메틸프로판-1-온(중간체 30)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 407.2 [M+H]+.
실시예 40
2,2-디메틸-1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온
Figure pct00086
[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 3) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(중간체 31)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 421.2 [M+H]+.
실시예 41
3-메틸-1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)부탄-1-온
Figure pct00087
[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 3) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-3-메틸부탄-1-온(중간체 32)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 421.2 [M+H]+.
실시예 42
2-벤조일-6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00088
[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 3) 및 (6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(페닐)메탄온(중간체 33)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 441.2 [M+H]+.
실시예 43
1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온
Figure pct00089
[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 3) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)프로판-1-온(중간체 34)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 393.2 [M+H]+.
실시예 44
2-사이클로프로판카보닐-6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00090
[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 3) 및 (6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(사이클로프로필)메탄온(중간체 35)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 405.2 [M+H]+.
실시예 45
2-사이클로부탄카보닐-6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00091
[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 3) 및 (6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(사이클로부틸)메탄온(중간체 36)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 419.2 [M+H]+.
실시예 46
6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-2-(옥산-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00092
[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 3) 및 (6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄온(중간체 37)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 449.2 [M+H]+.
실시예 47
1-[6-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]에탄-1-온
Figure pct00093
[{4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메탄올(중간체 4) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)에타논(중간체 28)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 433.2 [M+H]+.
실시예 48
1-[6-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로판-1-온
Figure pct00094
[{4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메탄올(중간체 4) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)프로판-1-온(중간체 34)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 447.2 [M+H]+.
실시예 49
2-플루오로-1-[6-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]에탄-1-온
Figure pct00095
[{4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메탄올(중간체 4) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2-플루오로에타논(중간체 29)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 451.1 [M+H]+.
실시예 50
2-메틸-1-[6-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로판-1-온
Figure pct00096
[{4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메탄올(중간체 4) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2-메틸프로판-1-온(중간체 30)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 461.2 [M+H]+.
실시예 51
2-사이클로프로판카보닐-6-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00097
[{4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메탄올(중간체 4) 및 (6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(사이클로프로필)메탄온(중간체 35)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 459.2 [M+H]+.
실시예 52
1-[3-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일]에타논
Figure pct00098
[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 3) 및 1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)에타논(중간체 38)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 380.2 [M+H]+.
실시예 53
1-[3-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일]에타논
Figure pct00099
[{4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메탄올(중간체 4) 및 1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)에타논(중간체 38)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 434.2 [M+H]+.
실시예 54
1-[3-({1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일]에타논
Figure pct00100
{1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메탄올(중간체 5) 및 1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)에타논(중간체 38)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 416.2 [M+H]+.
실시예 55
1-[6-({1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일]에타논
Figure pct00101
{1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메탄올(중간체 5) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)에타논(중간체 28)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 415.2 [M+H]+.
실시예 56
1-[6-({1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일]프로판-1-온
Figure pct00102
{1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메탄올(중간체 5) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)프로판-1-온(중간체 34)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 429.2 [M+H]+.
실시예 57
2-플루오로-1-[6-({4-메틸-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]에탄-1-온
Figure pct00103
{1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메탄올(중간체 5) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2-플루오로에타논(중간체 29)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 433.2 [M+H]+.
실시예 58
2-사이클로프로판카보닐-6-({4-메틸-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00104
{1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메탄올(중간체 5) 및 (6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(사이클로프로필)메탄온(중간체 35)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 441.2 [M+H]+.
실시예 59
2-메틸-1-[6-({4-메틸-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로판-1-온
Figure pct00105
{1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메탄올(중간체 5) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2-메틸프로판-1-온(중간체 30)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 443.2 [M+H]+.
실시예 60
1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)에탄-1-온
Figure pct00106
[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 6) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)에타논(중간체 28)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 379.2 [M+H]+.
실시예 61
2,2-디메틸-1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온
Figure pct00107
[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 6) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2,2-디메틸프로판-1-온(중간체 31)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 421.2 [M+H]+.
실시예 62
1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온
Figure pct00108
[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 6) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)프로판-1-온(중간체 34)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 393.2 [M+H]+.
실시예 63
2-메틸-1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온
Figure pct00109
[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 6) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2-메틸프로판-1-온(중간체 30)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 407.2 [M+H]+.
실시예 64
3-메틸-1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)부탄-1-온
Figure pct00110
[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 6) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-3-메틸부탄-1-온(중간체 32)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 421.2 [M+H]+.
실시예 65
2-사이클로프로판카보닐-6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00111
[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 6) 및 (6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(사이클로프로필)메탄온(중간체 35)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 405.2 [M+H]+.
실시예 66
2-사이클로부탄카보닐-6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00112
[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 6) 및 (6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(사이클로부틸)메탄온(중간체 36)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 419.2 [M+H]+.
실시예 67
2-벤조일-6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00113
[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 6) 및 (6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(페닐)메탄온(중간체 33)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 441.2 [M+H]+.
실시예 68
2-플루오로-1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)에탄-1-온
Figure pct00114
[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 6) 및 1-(6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)-2-플루오로에타논(중간체 29)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 397.2 [M+H]+.
실시예 69
6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-2-(옥산-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘
Figure pct00115
[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 6) 및 (6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)(테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄온(중간체 37)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 397.2 [M+H]+.
실시예 70
1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일]에타논
Figure pct00116
[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메탄올(중간체 6) 및 1-(3-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일)에타논(중간체 38)을 사용하여 실시예 24에 대해 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) m/z: 408.2 [M+H]+.
약학적 제조예
하기 제형 실시예는 본 발명의 대표적인 약학적 조성물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 하기 약학적 조성물로 제한되지 않는다.
A) 고체 경구 투여 형태
I., 정제
활성 성분(들) 0.01 - 90%
충전제 1 - 99.9%
결합제 0 - 20%
붕해제 0 - 20%
윤활제 0 - 10%
다른 특정 부형제(들) 0 - 50%
II., 구강분산성 필름
활성 성분(들) 0.01 - 90%
필름 형성제 1 - 99.9%
가소제 0 - 40%
다른 특정 부형제(들) 0 - 50%
B) 액체 경구 투여 형태
III., 경구 현탁액
활성 성분(들) 0.01 - 50%
액체 비히클 10 - 99.9%
습윤제 0 - 50%
증점제 0 - 50%
완충제 qs
삼투제 0 - 50%
보존제 qs
IV., 시럽
활성 성분(들) 0.01 - 50%
용매 10 - 99.9%
당 성분 1 - 20%
향미제 0 - 10%
C) 비경구 투여 형태
V., 정맥내 주사
활성 성분(들) 0.01 - 50%
용매 10 - 99.9%
공용매 0 - 99.9%
삼투제 0 - 50%
완충제 qs
D) 다른 투여 형태
VI., 좌제
활성 성분(들) 0.01 - 50%
좌약 베이스 1 - 99.9%
계면활성제 0 - 20%
윤활제 0 - 20%
보존제 qs
VII., 점안액
활성 성분(들) 0.01 - 50%
물 0 - 99.9%
용매 0 - 99.9%
삼투제 0 - 20%
점도 향상제 0 - 20%
완충제 qs
보존제 qs
VIII., 비강 점적제 또는 스프레이
활성 성분(들) 0.01 - 50%
물 0 - 99.9%
용매 0 - 99.9%
삼투제 0 - 20%
점도 향상제 0 - 20%
공용매 qs
완충제 qs
보존제 qs

Claims (33)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 거울상이성질체 및/또는 이의 라세미체 및/또는 이의 부분입체이성질체 및/또는 이의 생물학적 활성 대사산물 및/또는 이의 전구약물 및/또는 이의 용매화물 및/또는 이의 수화물 및/또는 이의 다형체:
    [화학식 I]
    Figure pct00117

    [상기 식에서,
    A는
    Figure pct00118
    기,
    Figure pct00119
    기, 또는
    Figure pct00120
    기로 표현되며,
    R1은 C1-4알킬 또는 할로-C1-4알킬 기이며,
    R2는 C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, C1-4알킬-S(O)2-C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, C6-10아릴, 선택적으로 치환된 C3-10헤테로사이클, C5-10헤테로아릴, 또는 NR3R4 기이며, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-10헤테로사이클 기이며,
    X는 CH 또는 N임].
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-a) 및/또는 이의 염 및/또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 거울상이성질체 및/또는 이의 라세미체 및/또는 이의 부분입체이성질체 및/또는 이의 생물학적 활성 대사산물 및/또는 이의 전구약물 및/또는 이의 용매화물 및/또는 이의 수화물 및/또는 이의 다형체인 화합물:
    [화학식 I-a]
    Figure pct00121

    [상기 식에서,
    R1은 C1-4알킬 또는 할로-C1-4알킬 기이며,
    R2는 C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, C1-4알킬-S(O)2-C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, C6-10아릴, 선택적으로 치환된 C3-10헤테로사이클, C5-10헤테로아릴, 또는 NR3R4 기이며, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-10헤테로사이클 기이며,
    X는 CH 또는 N임].
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-b) 및/또는 이의 염 및/또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 거울상이성질체 및/또는 이의 라세미체 및/또는 이의 부분입체이성질체 및/또는 이의 생물학적 활성 대사산물 및/또는 이의 전구약물 및/또는 이의 용매화물 및/또는 이의 수화물 및/또는 이의 다형체인 화합물:
    [화학식 I-b]
    Figure pct00122

    [상기 식에서,
    R1은 C1-4알킬 또는 할로-C1-4알킬 기이며,
    R2는 C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, C1-4알킬-S(O)2-C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, C6-10아릴, 선택적으로 치환된 C3-10헤테로사이클, C5-10헤테로아릴, 또는 NR3R4 기이며, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-10헤테로사이클 기이며,
    X는 CH 또는 N임].
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-c) 및/또는 이의 염 및/또는 이의 입체이성질체 및/또는 이의 거울상이성질체 및/또는 이의 라세미체 및/또는 이의 부분입체이성질체 및/또는 이의 생물학적 활성 대사산물 및/또는 이의 전구약물 및/또는 이의 용매화물 및/또는 이의 수화물 및/또는 이의 다형체인 화합물:
    [화학식 I-c]
    Figure pct00123

    [상기 식에서,
    R1은 C1-4알킬 또는 할로-C1-4알킬 기이며,
    R2는 C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, C1-4알킬-S(O)2-C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, C6-10아릴, 선택적으로 치환된 C3-10헤테로사이클, C5-10헤테로아릴, 또는 NR3R4 기이며, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-10헤테로사이클 기이며,
    X는 CH 또는 N임].
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-2알킬 또는 할로-메틸 기인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸 기인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-4알킬, 할로-메틸, C1-2알킬-S(O)2CH3, C1-4알콕시, C3-5사이클로알킬, 페닐, 선택적으로 치환된 C4-6헤테로사이클, C5-6헤테로아릴, 또는 NR3R4 기이며, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-2알킬, C3-5사이클로알킬 또는 C4-7헤테로사이클 기인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸설포닐메탄, 3차-부톡시, C3-4사이클로알킬, 페닐, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 C4-6헤테로사이클, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 C5-6헤테로아릴, 또는 NR3R4 기이며, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸, C3-4사이클로알킬 또는 C4-6헤테로사이클 기인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-[6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일]에타논,
    3차-부틸 6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카복실레이트,
    3차-부틸 6-({5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카복실레이트,
    1-[6-({5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일]에타논,
    2-메탄설포닐-1-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)에탄-1-온,
    2-사이클로프로판카보닐-6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-2-(피리딘-3-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    4-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)-1람다6-티안-1,1-디온,
    6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-2-(피리딘-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-2-(옥산-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    2-사이클로부탄카보닐-6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-2-(옥솔란-3-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-2-(피롤리딘-1-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    N,N-디메틸-6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카복사미드,
    1-메틸-4-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-온,
    4-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)-1-(프로판-2-일)피롤리딘-2-온,
    2-(4-메틸-1,2-옥사졸-5-카보닐)-6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-카보닐)-6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-2-(옥산-3-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    1-메틸-5-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)피페리딘-2-온,
    (5R)-1-메틸-5-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-온,
    (5S)-1-메틸-5-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-온,
    1-에틸-4-(6-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-카보닐)피롤리딘-2-온,
    1-(3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-일)에탄-1-온,
    3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-N-(옥산-4-일)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-카복사미드,
    4-(3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-카보닐)모르폴린,
    2-메틸-5-[5-메틸-4-({[7-(옥산-4-카보닐)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-3-일]옥시}메틸)-1,2-옥사졸-3-일]피리딘,
    5-{4-[({7-사이클로프로판카보닐-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-3-일}옥시)메틸]-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일}-2-메틸피리딘,
    1-(3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-일)프로판-1-온,
    2-플루오로-1-(3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-일)에탄-1-온,
    2-메틸-1-(3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-일)프로판-1-온,
    5-{4-[({7-사이클로부탄카보닐-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-3-일}옥시)메틸]-5-메틸-1,2-옥사졸-3-일}-2-메틸피리딘,
    N-사이클로프로필-3-{[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-4-일]메톡시}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-카복사미드,
    1-[3-({5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-c]피리다진-7-일]에탄-1-온,
    2-메탄설포닐-1-[6-({5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]에탄-1-온,
    2,2,2-트리플루오로-1-[6-({5-메틸-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,2-옥사졸-4-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]에탄-1-온,
    1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)에탄-1-온,
    2-플루오로-1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)에탄-1-온,
    2-메틸-1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온,
    2,2-디메틸-1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온,
    3-메틸-1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)부탄-1-온,
    2-벤조일-6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    1-(6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온,
    2-사이클로프로판카보닐-6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    2-사이클로부탄카보닐-6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    6-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-2-(옥산-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    1-[6-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]에탄-1-온,
    1-[6-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로판-1-온,
    2-플루오로-1-[6-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]에탄-1-온,
    2-메틸-1-[6-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로판-1-온,
    2-사이클로프로판카보닐-6-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    1-[3-{[4-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일]에타논,
    1-[3-({4-메틸-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일]에타논,
    1-[3-({1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일]에타논,
    1-[6-({1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-3,4 디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일]에타논,
    1-[6-({1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-3,4 디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일]프로판-1-온,
    2-플루오로-1-[6-({4-메틸-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]에탄-1-온,
    2-사이클로프로판카보닐-6-({4-메틸-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    2-메틸-1-[6-({4-메틸-1-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-5-일}메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일]프로판-1-온,
    1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)에탄-1-온,
    2,2-디메틸-1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온,
    1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온,
    2-메틸-1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)프로판-1-온,
    3-메틸-1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)부탄-1-온,
    2-사이클로프로판카보닐-6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    2-사이클로부탄카보닐-6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    2-벤조일-6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘,
    2-플루오로-1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-2-일)에탄-1-온,
    6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-2-(옥산-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘, 및
    1-(6-{[1-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]메톡시}-5,8-디하이드로피리도[3,4-c]피리다진-7(6H)-일]에타논
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  14. 제13항에 있어서, GABAA α5 수용체와 관련된 질환이 신경발달 장애, 신경퇴행성 장애, 신경인지 장애, 정신분열증, 기분 장애, 통증 장애, 물질-관련 및 중독 장애 및 다른 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, GABAA α5 수용체와 관련된 질환이 자폐증 스펙트럼 장애(ASD), 엔젤만 증후군, 취약 X 장애, 프라더-윌리 증후군, 레트 증후군, 알츠하이머병(AD), 인지 결핍 장애, 기억 결핍, 연령-관련 기억 손상 또는 인지 감퇴, 치매, 경도 인지 장애(MCI), 양극성 장애, 정신분열증과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 간질, 외상후 스트레스 장애, 근위축 측삭 경화증으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합된 화합물.
  17. GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제17항에 있어서, GABAA α5 수용체와 관련된 질환이 신경발달 장애, 신경퇴행성 장애, 신경인지 장애, 정신분열증, 기분 장애, 통증 장애, 물질-관련 및 중독 장애 및 다른 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
  19. 제18항에 있어서, GABAA α5 수용체와 관련된 질환이 자폐증 스펙트럼 장애(ASD), 엔젤만 증후군, 취약 X 장애, 프라더-윌리 증후군, 레트 증후군, 알츠하이머병(AD), 인지 결핍 장애, 기억 결핍, 연령-관련 기억 손상 또는 인지 감퇴, 치매, 경도 인지 장애(MCI), 양극성 장애, 정신분열증과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 간질, 외상후 스트레스 장애, 근위축성 측삭 경화증으로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
  20. GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합된 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. GABAA α5 수용체와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, GABAA α5 수용체와 관련된 질환이 신경발달 장애, 신경퇴행성 장애, 신경인지 장애, 정신분열증, 기분 장애, 통증 장애, 물질-관련 및 중독 장애 및 다른 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  23. 제22항에 있어서, GABAA α5 수용체와 관련된 질환이 자폐증 스펙트럼 장애(ASD), 엔젤만 증후군, 취약 X 장애, 프라더-윌리 증후군, 레트 증후군, 알츠하이머병(AD), 인지 결핍 장애, 기억 결핍, 연령-관련 기억 손상 또는 인지 감퇴, 치매, 경도 인지 장애(MCI), 양극성 장애, 정신분열증과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 간질, 외상후 스트레스 장애, 근위축성 측삭 경화증으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  24. GABAA α5 수용체와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 활성 성분으로서 적어도 하나의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 적어도 하나의 생리학적으로 또는 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 조성물이 하나 이상의 다른 활성 성분을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, GABAA α5 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, GABAA α5 수용체와 관련된 질환이 신경발달 장애, 신경퇴행성 장애, 신경인지 장애, 정신분열증, 기분 장애, 통증 장애, 물질-관련 및 중독 장애 및 다른 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, GABAA α5 수용체와 관련된 질환이 자폐증 스펙트럼 장애(ASD), 엔젤만 증후군, 취약 X 장애, 프라더-윌리 증후군, 레트 증후군, 알츠하이머병(AD), 인지 결핍 장애, 기억 결핍, 연령-관련 기억 손상 또는 인지 감퇴, 치매, 경도 인지 장애(MCI), 양극성 장애, 정신분열증과 관련된 음성 및/또는 인지 증상, 간질, 외상후 스트레스 장애, 근위축성 측삭 경화증으로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  30. 하기 화학식 (V)의 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00124

    [상기 식에서,
    R2는 C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, C1-4알킬-S(O)2-C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, C6-10아릴, 선택적으로 치환된 C3-10헤테로사이클, C5-10헤테로아릴, 또는 NR3R4 기이며, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-10헤테로사이클 기이며,
    X는 CH 또는 N이며,
    단, X가 N이고, R2가 메톡시, 에톡시 기일 때; 및 R2가 3차-부톡시 기일 때].
  31. 하기 화학식 (VII)의 화합물:
    [화학식 VII]
    Figure pct00125

    [상기 식에서,
    R2는 C1-4알킬, 할로-C1-4알킬, C1-4알킬-S(O)2-C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, C6-10아릴, 선택적으로 치환된 C3-10헤테로사이클, C5-10헤테로아릴, 또는 NR3R4 기이며, 여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C3-10헤테로사이클 기이며,
    X는 CH 또는 N이며,
    단, X가 CH이고 R2가 3-피리디닐 또는 [6-메틸-4-[(1-메틸사이클로프로필)아미노]푸로[2,3-d]피리미딘-5-일] 기일 때; 및 R2가 3차-부톡시 기일 때].
  32. R1이 C1-4알킬 또는 할로-C1-4알킬 기인 하기 화학식 (X)의 화합물:
    [화학식 X]
    Figure pct00126
  33. R1이 C1-4알킬 또는 할로-C1-4알킬 기인 하기 화학식 (XI)의 화합물:
    [화학식 XI]
    Figure pct00127
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