JP2022508642A - モノマーおよびマルチマー抗ｈｂｖ薬 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ヒト対象または他の動物宿主のＢ型肝炎（ＨＢＶ）感染症を予防、治療または治癒するための化合物、組成物および方法に関する。化合物はまた、ＨＢＶ感染症の治療、予防または根絶のための医薬組成物および方法における薬学的に許容可能なその塩、プロドラッグ、および他の誘導体としても使われる。【選択図】なし

Description

本発明は、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）感染症を予防、治療および／または治癒するための化合物、方法および組成物に関する。より具体的には、本発明は、特に、置換された芳香族／ヘテロ芳香族化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはその他の誘導体、およびＨＢＶ感染症の治療または治癒におけるモノマーまたは結合マルチマー薬剤としてのその使用について記載する。
Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）は、深刻なヒトの健康問題を生じ、ヒト癌の原因として、タバコに次いで第２位である。ＨＢＶが癌を誘導する機序は明らかではない。ＨＢＶは、腫瘍発生を直接的に誘発し得る、またはこの感染症に関連する慢性炎症、肝硬変、および細胞再生を介して間接的に腫瘍発生を誘発し得ると推定されている。
宿主が通常、感染症に気づかない間の、２～６ヶ月のインキュベーション期間後に、ＨＢＶ感染症は、急性肝炎および肝損傷を引き起こし、腹痛、黄疸および特定の酵素高血中レベルをもたらす場合がある。ＨＢＶは、急速進行性で、多くの場合致命的な形の、肝臓の大きな部分が破壊される疾患である劇症肝炎を引き起こし得る。
対象は通常、急性期のＨＢＶ感染症から回復する。しかし、一部のヒトでは、ウィルスは長い期間または不確定の期間にわたり複製を続け、慢性感染症を引き起こす。慢性感染症は、慢性持続性肝炎に繋がる場合がある。慢性持続性ＨＢＶに感染している対象は、発展途上国で最も多く認められる。１９９１年の中頃までに、アジア単独で約２億２千５百万人の慢性保菌者、および全世界中でほぼ３億人の保菌者が存在した。慢性持続性肝炎は、疲労、肝硬変、および原発性肝臓癌である肝細胞癌を引き起こす場合がある。
工業先進国では、ＨＢＶ感染症の高リスクグループには、ＨＢＶ保菌者またはそれらの血液試料と接触した人が含まれる。ＨＢＶの疫学は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに極めて類似しており、これが、ＨＢＶ感染症が、ＨＩＶに感染した人またはＡＩＤＳに罹患している人の間でよく見られる理由である。しかし、ＨＢＶは、感染性がＨＩＶより遙かに高い。３ＴＣ（ラミブジン）、インターフェロンα－２ｂ、ペグインターフェロンα－２ａ、ヘプセラ（アデホビルピボキシル）、バラクルード（エンテカビル）、タイゼカ（テルビブジン）、およびビリアード（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）は、現時点でのＨＢＶ感染症治療のためのＦＤＡ認可薬物である。別のヌクレオシド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（ＴＡＦ）（以前のＧＳ－７３４０）も最近承認された。全てのこれらの薬物は、ウィルス量を減らす点で極めて効果的であるが、これらのいずれも、高い寛解率を与えることはできない。加えて、これらの効果は、薬剤耐性、低効力および低耐容性の問題のために、制限されている。ＨＢＶの低い治癒率は、主に、感染肝細胞の核中の共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の存在および持続性が原因である。
従って、効力が高く、安全で、ヌクレオシド類似体とは異なる機序により作用し、ｃｃｃＤＮＡとして知られるＨＢＶの不活性型を減らすことができる、新規ＨＢＶ薬物の差し迫った必要性がある。
新規抗ウィルス薬、これらの薬剤を含む組成物、およびこれらの薬剤を用いてＨＢＶを治療し、薬剤耐性ＨＢＶの発生を防ぐ治療方法を提供することは有益なことであろう。本発明は、このような薬剤、組成物および方法を提供する。
本発明は、宿主のＨＢＶ感染症を予防、治療および／または治癒する、または宿主のＨＢＶの活性を低減するための化合物、方法および組成物を提供する。該方法は、ＨＢＶ感染による感染症を治療、治癒または防止するために治療または予防有効量の本明細書に記載の少なくとも１種の化合物を投与すること、またはＨＢＶ感染の生物活性を低減するために十分な量を投与することを含む。
医薬組成物は、ＨＢＶ感染宿主を治療するために、本明細書で記載の１種または複数の化合物を、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて含む。これらの化合物は、ＨＢＶのヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤と組み合わせて使用できる。製剤は、少なくとも１種の他の治療薬をさらに含むことができる。加えて、本発明は、このような化合物を調製する工程を含む。
式１～１０の化合物の１種または複数、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物もまた開示される。担体は、例えば、経口組成物、注射可能組成物、経皮組成物、またはナノ粒子組成物であり得る。前記組成物は、第２の抗ウィルス薬をさらに含むことができ、その薬剤がＨＢＶ感染症に対し活性である場合は特に、および、その第２の抗ウィルス薬が本明細書で記載の化合物とは異なる機序を介してＨＢＶ感染症に対し活性である場合は、さらに特に、その薬剤を含むことができる。
第２の抗ウィルス薬の代表的タイプには、ポリメラーゼ阻害剤、ウィルス侵入阻害剤、ウィルス成熟阻害剤、カプシド集合調節物質、ＩＭＰＤＨ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、免疫ベース治療薬、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲ作動薬、および異なるまたは未知の機序の薬剤が含まれる。これらの薬剤の組み合わせを使用できる。
本明細書で記載の化合物を用いて、ＨＢＶ感染症を治療する、ＨＢＶ感染症を防止する、またはＨＢＶ感染の生物活性を低減するための薬物を調製できる。薬物は、別の抗ＨＢＶ薬をさらに含むことができる。
化合物および組成物は、ＨＢＶに感染している宿主を治療、ＨＢＶの感染を防止、および宿主のＨＢＶ感染の生物活性の低減のための方法に使用できる。方法は、別の抗ＨＢＶ薬との共投与も含むことができ、この共投与は、同時または逐次とすることができる。
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の発明を実施するための形態でさらに説明される。
ＨＢＶ感染症の治療、防止、または治癒に有用な化合物および組成物が開示される。ＨＢＶ感染症の治療、防止、または治癒するための方法も開示される。
本明細書で記載の化合物は、細胞ベースアッセイでＨＢＶに対する阻害活性を示す。従って、該化合物を使って、宿主のＨＢＶを治療もしくは防止でき、またはウィルスの生物活性を低減できる。宿主は、ＨＢＶに感染した哺乳動物、特にヒトとすることができる。該方法は、本明細書で記載の化合物の１種または複数の有効量を投与することを含む。
本明細書で記載の化合物の１種または複数を、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬製剤も開示される。一実施形態では、製剤は、少なくとも１種の本明細書で記載の化合物およびさらなる治療薬の少なくとも１種を含む。
本発明は、次の定義を参照することにより、より良く理解されるであろう。
Ｉ．定義
Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）カプシド集合は、ウィルス産生の重要なステップである。本明細書で使用される場合、「ＨＢＶカプシド集合エフェクター」は、ＨＢＶカプシドの集合を阻害する化合物である。いくつかの実施形態では、これらの化合物は、カプシド集合を標的にし、または誤導し、および／または予め形成されたカプシドを破壊し、ＨＢＶ複製およびビリオン産生の抑制をもたらす。
本明細書で使用される場合、表現ＨＢＶカプシド集合エフェクターの「集合の阻害」には、限定されないが、カプシド集合速度の調節、集合の安定化または不安定化、および予め形成されたカプシドの破壊が含まれる。
ＨＢＶコアを標的とする小分子化合物、またはカプシド集合エフェクターは、集合に対するそれらの効果により、２つの主要クラスに分類できる：フェニルプロペンアミドおよびスルファモイルベンズアミド化学系統は、カプシド様粒子の形成を加速し（Ｃａｍｐａｇｎａ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｌｆａｍｏｙｌｂｅｎｚａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｎｕｃｌｅｏｃａｐｓｉｄｓ，” Ｊ Ｖｉｒｏｌ ８７：６９３１－６９４２（２０１３）；Ｋａｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｃａｐｓｉｄ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｂｙ ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｅｎａｍｉｄｅ ａｓｓｅｍｂｌｙ ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒｓ“．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ５：１１２５－１１３６（２０１０））、一方、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）化合物ファミリーは、凝集した異常のカプシド構造体の形成を誘導する（Ｓｔｒａｙ ａｎｄ Ｚｌｏｔｎｉｃｋ，“ＢＡＹ ４１－４１０９ ｈａｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｃａｐｓｉｄ ａｓｓｅｍｂｌｙ，” Ｊ Ｍｏｌ Ｒｅｃｏｇｎｉｔ １９：５４２－５４８（２００６），Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＨＢＶ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ＧＬＳ４，ａｎｄ ｉｔｓ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｇａｉｎｓｔ ａｄｅｆｏｖｉｒ－ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ＨＢＶ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ“．Ａｎｔｉｖｉｒ Ｔｈｅｒ １７：７９３－８０３（２０１２））。
代表例には、ＡＢ－５０６（Ａｒｂｕｔｕｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＪＮＪ－３７９（ＪＮＪ－５６１３６３７９としても知られる、ＨＢＶコアタンパク質に結合し、ウィルス生活環の早期および後期過程を破壊し、ＲＮＡのキャプシド形成を妨害し、Ｂ型肝炎ウィルス複製を遮断する）、ＡＴ－６１、ＡＴ－１３０、Ｂａｙ４１－４１０９、ＮＶＲ３－７７８、ＧＬＳ４、ＨＡＰ－１２、ｂｉｓ－ＡＮＳ、およびＲＯ７０４９３８９（コアアロステリック調節物質（Ｒｏｃｈｅ））が挙げられる。追加のＨＢＶカプシド集合阻害剤は、例えば、米国特許出願公開第２０１８００００８２４号中に記載され、次のＨＢＶカプシド集合阻害剤が特定されている：３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－エトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸；３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｓ）－５－エトキシカルボニル－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－２，２－ジメチルプロパン酸；２－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－６，６－ジフルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－酢酸；２－［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－８－［［（４Ｒ）－４－（２－クロロ－３－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－６，６－ジフルオロ－８－アザビシクロ［３．２．１］－オクタン－３－イル］酢酸；または（Ｓ）－４－［（Ｒ）－６－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－メトキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イルメチル］モルホリン－３－カルボン酸；またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。それはまた、以下の式：
Figure 2022508642000001
 （式中、Ｒ９はＣ１－６アルキルであり；Ｒ１０はフェニルであり、これは、ハロゲンまたはＣ１－６アルキルにより１回または２回または３回置換され；Ｒ１１は水素またはＣ１－６アルキルであり；Ｒ１２は単環式、二環式または二環式架橋ヘテロシクリルである。）によっても特定される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体またはジアステレオマーである。
Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１５ ｖｏｌ．５９，ｎｏ．１１，７０６１－７０７２に開示された、別の代表的ＨＢＶカプシド阻害剤は次の構造を有する：
Figure 2022508642000002
用語の「独立に」は本明細書では、独立に適用される変数が適用毎に独立に変化することを示すために使用される。従って、Ｒ”ＸＹＲ”などの化合物において、Ｒ”が「独立に炭素または窒素」である場合、両方のＲ”が炭素である得る、両方のＲ”が窒素であり得る、または１つのＲ”が炭素で、残りのＲ”が窒素であり得る。
本明細書で使用される場合、「鏡像異性体として純粋な」という用語は、少なくとも約９５％、および好ましくは、約９７％、９８％、９９％または１００％のその化合物の単一鏡像異性体を含む化合物組成物を意味する。
本明細書で使用される場合、「実質的に不含」または「実質的に非存在下で」という用語は、少なくとも８５重量％～９０重量％、好ましくは９５重量％～９８重量％、さらにより好ましくは９９重量％～１００重量％のその化合物の指定鏡像異性体を含む化合物組成物を意味する。好ましい実施形態では、本明細書で記載の化合物は、鏡像異性体を実質的に不含である。
同様に、用語の「単離」は、少なくとも８５重量％～９０重量％、好ましくは９５重量％～９８重量％、さらにより好ましくは９９重量％～１００重量％、の化合物を含み、残りは、他の化学種または鏡像異性体を含む化合物組成物を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「アルキル」は、別段の指定がない限り、置換および非置換アルキル基の両方を含む、飽和直線分枝状または環状一級、二級、または三級炭化水素を意味する。アルキル基は、当業者には既知の、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に教示されているように、必要に応じて非保護または保護の、限定されないが、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネートを含む、別の理由で反応と干渉しない、または工程の改善をもたらす任意の部分で任意に置換されてもよい。特に含まれるのは、ＣＦ３およびＣＨ２ＣＦ３である。
記述中では、用語Ｃ（アルキル範囲）が用いられる場合はいつでも、この用語は、あたかも具体的におよび別々に記述されたかのようにそのクラスの各メンバーを独立に含む。用語の「アルキル」は、Ｃ１－２２アルキル部分を含み、用語の「低級アルキル」はＣ１－６アルキル部分を含む。関連アルキルラジカルは、接尾辞「－ａｎｅ」を接尾辞「－ｙｌ」で置き換えることにより命名されることが当業者には理解される。
本明細書で使用される場合、「架橋アルキル」は、ビシクロまたはトリシクロアルカン、例えば、２：１：１ビシクロヘキサンを意味する。
本明細書で使用される場合、「スピロアルキル」は、単一（四級）の炭素原子で結合した２つの環を意味する。
用語の「アルケニル」は、１個または複数の二重結合を含む直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素ラジカルを意味する。本明細書で開示のアルケニル基は、限定されないが、アルキル部分に対する置換基として記載されたものを含む反応工程に悪影響を与えない任意の部分で任意に置換されてもよい。アルケニル基の非限定的例には、エチレン、メチルエチレン、イソプロピリデン、１，２－エタン－ジイル、１，１－エタン－ジイル、１，３－プロパン－ジイル、１，２－プロパン－ジイル、１，３－ブタン－ジイル、および１，４－ブタン－ジイルが挙げられる。
用語の「アルキニル」は、１個または複数の三重結合を含む直鎖または分岐鎖不飽和非環式炭化水素ラジカルを意味する。アルキニル基は、限定されないが、アルキル部分に対する上記されたものを含む反応工程に悪影響を与えない任意の部分で任意に置換されてもよい。好適なアルキニル基の非限定的例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン－１－イル、ブチン－２－イル、ペンチン－１－イル、ペンチン－２－イル、４－メトキシペンチン－２－イル、３－メチルブチン－１－イル、ヘキシン－１－イル、ヘキシン－２－イル、およびヘキシン－３－イル、３，３－ジメチルブチン－１－イルラジカルが挙げられる。
用語の「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」は、それぞれ、１個または２個のアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を意味する。
本明細書で使用される場合、別に定めのない限り、用語の「保護された」は、酸素、窒素、またはリン原子に、そのさらなる反応を防止するために、または他の目的のために付加される基を意味する。多種多様な酸素および窒素保護基が有機合成の当業者に既知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（前出）に記載されている。
用語の「アリール」は、単独または組み合わせて、１個、２個または３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、このような環は、ペンダント方式で一緒に結合でき、または融合できる。アリールの非限定的例は、フェニル、ビフェニル、もしくはナフチル、または芳香環から水素を除去した後に残る他の芳香族基を含む。用語のアリールは、置換および非置換部分の両方を含む。アリール基は、限定されないが、アルキル部分に対する上記されたものを含む工程に悪影響を与えない任意の部分で任意に置換されてもよい。置換アリールの非限定的例には、ヘテロアリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ－ヘテロアリールアミノ－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアラルコキシ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ヒドロキシアラルキル、ヒドキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、およびヘテロアリールアルケニル、カルボアラルコキシが挙げられる。
用語「アルカリル」または「アルキルアリール」は、アリール置換基を有するアルキル基を意味する。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキル置換基を有するアリール基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「ハロ」は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを含む。
用語の「アシル」は、エステル基の非カルボニル部分が直線、分枝または環状アルキルまたは低級アルキル、限定されないがメトキシメチルを含むアルコキシアルキル、限定されないがハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で任意に置換されてもよいフェニルを含むアリール、アルキル（限定されないがＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４を含む）もしくはアルコキシ（限定されないがＣ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４を含む）、限定されないがメタンスルホニルを含むアルキルもしくはアラルキルスルホニルなどのスルホネートエステル；モノ、ジもしくはトリホスフェートエステル；トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えば、ジメチル－ｔ－ブチルシリル）またはジフェニルメチルシリルからなる群より選択されるカルボン酸エステルを意味する。エステル中のアリール基は、最も適切なようにフェニル基を含む。用語の「低級アシル」は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基を意味する。
用語の「脂肪族」は、芳香族ではない炭化水素を意味し、理想的には１～１０個の炭素を有するアルカン、アルケン、およびアルキンなどの開鎖構造を有するもの、および理想的には３～１０個の炭素を有する環状炭化水素を含む。
用語の「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」は、メトキシラジカルなどのアルキル部分を有する直鎖または分岐鎖オキシ含有ラジカルを包含する。用語の「アルコキシアルキル」も同様に、アルキルラジカルに結合した１種または複数のアルコキシラジカルを有する（すなわち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキルラジカルを形成する）アルキルラジカルを包含する。「アルコキシ」ラジカルは、１個または複数のハロ原子、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換されて、「ハロアルコキシ」ラジカルをもたらし得る。このようなラジカルの例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシが挙げられる。
用語の「アルキルアミノ」は、それぞれアミノラジカルに結合した１個または２個のアルキルラジカルを含む「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」を意味する。用語のアリールアミノは、それぞれアミノラジカルに結合した１個または２個のアリールラジカルを含む「モノアリールアミノ」および「ジアリールアミノ」を意味する。用語の「アラルキルアミノ」は、アミノラジカルに結合したアラルキルラジカルを包含する。用語のアラルキルアミノは、それぞれアミノラジカルに結合した１個または２個のアルキルラジカルを含む「モノアラルキルアミノ」および「ジアラルキルアミノ」を意味する。用語のアラルキルアミノは、アミノラジカルに結合した１つのアラルキルラジカルおよび１つのアルキルラジカルを包含する。
本明細書で使用される場合、用語の「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、およびリンを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、芳香環中に硫黄、酸素、窒素またはリンの内の少なくとも１種を含む芳香族を意味する。
用語の「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、およびシクロへテロアルキルは、ヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、窒素、またはリンの内の少なくとも１種が存在する非芳香族環式基を意味する。
ヘテロアリールおよびヘテロ環式基の非限定的例には、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、チオフェン、フラン、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジンまたはピリダジン、およびプテリジニル、アジリジネス、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、チアジン、ピリジン、ピラジン、ピペラジン、ピロリジン、オキサジラネス、フェナジン、フェノチアジン、モルホリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５－アザシチジニル、５－アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アデニン、Ｎ６－アルキルプリン、Ｎ６－ベンジルプリン、Ｎ６－ハロプリン、Ｎ６－ビニプリン、Ｎ６－アセチレンプリン、Ｎ６－アシルプリン、Ｎ６－ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６－チオアルキルプリン、チミン、シトシン、６－アザピリミジン、２－メルカプトピルミジン、ウラシル、Ｎ５－アルキルピリミジン、Ｎ５－ベンジルピリミジン、Ｎ５－ハロピリミジン、Ｎ５－ビニルピリミジン、Ｎ５－アセチレンピリミジン、Ｎ５－アシルピリミジン、Ｎ５－ヒドロキシアルキルプリン、およびＮ６－チオアルキルプリン、ならびにイソオキサゾリルが挙げられる。ヘテロ芳香環基は、アリールに対し上記したように任意に置換されてもよい。ヘテロ環基またはヘテロ芳香環基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群より選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。ヘテロ芳香族は、所望により、部分的にまたは完全に水素添加され得る。非限定的例として、ジヒドロピリジンは、ピリジンの代わりに使用できる。ヘテロ環基またはヘテロアリール基上の官能性酸素および窒素基は、必要または所望に応じて保護できる。好適な保護基は、当業者によく知られており、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、トリチルまたは置換トリチル、アルキル基、アセチルおよびプロピオニルなどのアシル基メタンスルホニル、ならびにｐ－トルエンスルホニルを挙げることができる。ヘテロ環またはヘテロ芳香環基は、限定されないが、アリールに対して上記されたものを含む工程に悪影響を与えない任意の部分で置換できる。
本明細書で使用される場合、用語の「宿主」は、限定されないが細胞株および動物、好ましくはヒトを含むウィルスが複製できる単細胞のまたは多細胞の生物を意味する。あるいは、宿主は、ウィルスゲノムの一部を保持でき、その複製または機能は本発明の化合物により変えることができる。用語の宿主は、具体的には、感染細胞、ウィルスゲノムの全てまたは一部を遺伝子導入した細胞、および動物、特に霊長類（限定されないがチンパンジーを含む）およびヒトを意味する。本発明のほとんどの動物適用では、宿主はヒトである。特定の適応症では、しかし、本発明により獣医学適用が明確に意図されている（チンパンジーの治療での使用のためなど）。
用語の「ペプチド」は、１つのアミノ酸のカルボキシル基により別のアミノ基に結合された２個～１００個のアミノ酸を含む天然または合成化合物を意味する。
用語の「薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ」は、本明細書を通して、患者への投与時に、化合物を与える任意の薬学的に許容可能な形態の（エステルなど）化合物を記載するために使用される。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な無機または有機塩基および酸から得られたものを含む。好適な塩には、医薬技術でよく知られた多数の他の酸の塩の中でも特に、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されるものが挙げられる。
用語の「薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ」は、本明細書を通して、患者への投与時に、化合物を与える任意の薬学的に許容可能な形態の（エステルなど）化合物を記載するために使用される。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な無機または有機塩基および酸から得られたものを含む。好適な塩には、医薬技術でよく知られた多数の他の酸の中でも特に、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から得られるものが挙げられる。薬学的に許容可能なプロドラッグは、宿主中で代謝されて、例えば、加水分解または酸化されて、本発明の化合物を形成する化合物を意味する。プロドラッグの典型的な例としては、活性化合物の官能基部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水酸化、加水分解、脱加水分解（ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および／または脱リン酸化されて、該活性化合物を生成し得る化合物が挙げられる。本発明の化合物のプロドラッグ型は、抗ウィルス活性を有することができ、代謝されてこのような活性を示す化合物を形成できる、またはこれらの両方の特性を有することができる。
ＩＩ．活性化合物
ＨＢＶは、エンベロープに覆われた、ヘパドナウィルスファミリー（ヘパドナウィルス科）の部分的二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）ウィルスである。そのゲノムは、４つのオーバーラッピングリーディングフレーム：プレコア／コア遺伝子；ポリメラーゼ遺伝子；Ｌ、Ｍ、およびＳ遺伝子（これらは３つのエンベロープタンパク質をコードする）；およびＸ遺伝子、を含む。
感染時には、部分的二本鎖ＤＮＡゲノム（弛緩型閉環状ＤＮＡ；ｒｃＤＮＡ）は、宿主細胞の核中で共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、ウィルスｍＲＮＡは転写される。カプシド形成されると、同様にコアタンパク質およびＰｏｌをコードするプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）が、逆転写のテンプレートとて機能し、ヌクレオキャプシド中で部分的ｄｓＤＮＡゲノム（ｒｃＤＮＡ）を再生する。
Ｂ型肝炎感染後、ｃｃｃＤＮＡは、臨床的治療後に肝細胞中に残存でき、再活性化できる。存在するｃｃｃＤＮＡの相対量は、ＨＢＶ治療の指標である（Ｂｏｕｒｎｅ，ｅｔ ａｌ．，（Ｊａｎｕａｒｙ ２００７）．”Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ ｆｒｏｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｄｕｒｉｎｇ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ”．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ １４（１）：５６－６３）
カプシドは、ウィルスのタンパク質殻であり、プロトマーと呼ばれるタンパク質から作製されるオリゴマー構造サブユニットを含む。個別のタンパク質に対応しても、またはしなくてもよい、観察可能な３次元形態学的サブユニットは、カプソマーと呼ばれる。カプシドは、ウィルスの遺伝物質を封入する。
インビボでのＲＮＡ逆転写酵素複合体のまわりのＨＢＶカプシド集合。カプシドの集合は、ＲＮＡプレゲノムの成熟ＤＮＡ型への逆転写に必要である。ＨＢＶでは、カプシドの優性型は、カプシドタンパク質ダイマーの１２０コピーから構成される。カプシドタンパク質のわずかな変異であっても、子孫ウィルスの生存率に対し劇的な効果を有する場合がある。
本明細書で記載のほとんどの化合物がカプシド阻害剤として活性である。例えば、カプシド集合を破壊するまたはカプシド集合に悪影響を及ぼすことによるカプシド集合の阻害は、ＨＢＶの主要な貯蔵所であるｃｃｃＤＮＡを低減でき、さらに、ＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｅＡｇおよびＨＢｓＡｇのレベルも低減できる。カプシドの形成を阻害するとは限らないが、むしろ、カプシド形成を調節するまたはそれに影響を与える化合物もカプシド集合調節物質またはカプシド集合エフェクターとして知られており、本明細書に記載のダイマーおよび三量体の形成でのそれらの使用は、本発明の範囲内にあることが意図されている。
一実施形態では、化合物は、式：
Figure 2022508642000003
 （式中、
Ａ１、Ｂ１およびＣ１は、独立に、ＨＢＶカプシド集合エフェクターであり、
各Ａ１、およびＢ１、およびＣ１は、同じまたは異なっていてもよく；
Ｌ１は、－Ｗ１－（Ｃ３－６アルキル－Ｏ）ｓ－Ｃ１－６アルキル－Ｗ１－；－Ｗ１－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｔ－Ｃ１－６アルキル－Ｗ１－；－Ｗ１－（（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｓ）ｍ－；Ｗ１－Ｃ１－３０アルキル－Ｗ１－；Ｗ１－（Ｃ３－６アルキル－Ｏ）ｓ－Ｃ１－６アルキル－Ｘ－（Ｃ３－６アルキル－Ｏ）ｓ－Ｃ１－６アルキル－Ｗ１；－Ｗ１－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｔ－Ｃ１－６アルキル－Ｘ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｔ－Ｃ１－６アルキル－Ｗ１－、Ｗ１－Ｃ１－３０アルキル－Ｘ－Ｃ１－３０アルキル－Ｗ１－；
Figure 2022508642000004
 －ＮＲ’－；－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－；－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２－；－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）－；－Ｏ－；－Ｃ（Ｏ）－；－ＯＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－Ｓ－；－Ｓ（Ｏ）－；－ＳＯ２－；－Ｃ（＝Ｓ）－；－Ｃ（＝ＮＲ’）－；－Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－；－Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－Ｏ－；－Ｏ－Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－；－ＮＲ’－；－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－；－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２－；－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）－；－Ｏ－；－Ｃ（Ｏ）－；－ＯＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－Ｓ－；－Ｓ（Ｏ）－；－ＳＯ２－；－Ｃ（＝Ｓ）－；－Ｃ（＝ＮＲ’）－；任意に置換されてもよい不飽和または部分飽和脂肪族部分、任意に置換されてもよい不飽和または部分飽和シクロアルキル部分；任意に置換されてもよい不飽和または部分飽和ヘテロ脂肪族部分；任意に置換されてもよい不飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル部分；任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、および共有結合したそれらの組み合わせ、からなる群より選択される化学リンカーであり；
Ｘは、Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－；－Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－Ｏ－；－Ｏ－Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－；－ＮＲ’－；－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－；－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２－；－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）－；－Ｏ－；－Ｃ（Ｏ）－；－ＯＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－Ｓ－；－Ｓ（Ｏ）－；－ＳＯ２－；－Ｃ（＝Ｓ）－；または－Ｃ（＝ＮＲ’）－であり；
Ｒ”は、独立に、Ｈ、アルキレン、アリーレン、－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｃ３－６アルキル－Ｏ）ｓ－Ｃ１－６アルキル－；－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｓ－；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－；－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）－；－Ｃ（Ｏ）－；－ＯＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－Ｓ（Ｏ）－；－ＳＯ２－；－Ｃ（＝Ｓ）－；－Ｃ（＝ＮＲ’）－；または任意に置換されてもよい不飽和または部分飽和脂肪族部分または任意に置換されてもよい不飽和または部分飽和ヘテロ脂肪族部分；Ｒ”の１個のみがＨであってよく；
ヘテロ脂肪族、脂肪族、アリール、およびヘテロアリール部分に対する任意の置換基は、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、シリルエーテル、ボロン酸エステル、ボロン酸、ホスホン酸、ホスホンアミデート、およびホスホネートからなる群より選択され；
Ｗ１は、出現毎に独立に、アリール、ヘテロアリール、ＣＨＲ’、ＮＲ’、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ｓおよびｍは、１～１５の整数であり；
ｔは、３から１５の整数であり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、任意選択で不飽和のＣ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立に、－ＯＨ、任意選択で不飽和の－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、任意選択で不飽和のＣ３－８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり；および
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているケイ素と一緒に、任意選択でそれぞれが独立に、Ｏ、ＳまたはＮである、１個または複数のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、該４～７員環は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソおよびＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。）のダイマーもしくはトリマーまたはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。
別の実施形態では、化合物は、下記の式：
Figure 2022508642000005
 （式中、
Ｒ１は、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、または１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニルであり、
Ｒａは、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000006
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；－Ｓ－Ｒ’；Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000007
 で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒｂは、独立に、シアノ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000008
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000009
 で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル；またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１種または複数のＲｄ、シクロアルキルアルキニル、シクロアルキルオキシル、またはハロシクロアルキルアルキルで任意に置換されてもよいＣ５－８ヘテロアリールであり、
Ｒｄは、独立に、シクロプロパニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、またはハロシクロプロパニルオキシであり、
Ａは、ピロリジンまたは１つの窒素を有し、１個または複数のＲ２で任意に置換されてもよい５～７員二環式ヘテロ環であり；
Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケン、Ｃ２－６アルキン、ハロアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アジドまたはシクロアルキルオキシルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、またはシクロアルキルであり、
Ｒ４は、１～５個のＲ４ａで任意に置換されてもよいＣ６－１０アリールまたはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲ４ｂで任意に置換されてもよい５～１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、またはハロシクロプロパニルオキシであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、および
Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。）を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグである。
別の実施形態では、化合物は、上記式２と同じ一般式を有するか、またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグであるが、変数が以下のように定義される：
Ｒ１は、１個または複数のＲａで置換されたＣ１－６アルキル、１個または複数のＲｂで置換されたＣ３－６シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｃで任意に置換されてもよい単環または二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒａは、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000010
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000011
 で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒｂは、独立に、シアノ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000012
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000013
 で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル；またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１種または複数のＲｄ、シクロアルキルアルキニル、シクロアルキルオキシル、またはハロシクロアルキルアルキルで任意に置換されてもよいＣ５－８ヘテロアリールであり、
Ｒｃは、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000014
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000015
 または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒｄは、独立に、シクロプロパニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、またはハロシクロプロパニルオキシであり、
Ａは、ピロリジン；または１つの窒素を有し、１個または複数のＲ２で任意に置換されてもよい５～７員二環式ヘテロ環であり；
Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケン、Ｃ２－６アルキン、ハロアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アジドまたはシクロアルキルオキシルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、またはシクロアルキルであり、
Ｒ４は、１～５個のＲ４ａで任意に置換されてもよいＣ６－１０アリールまたはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲ４ｂで任意に置換されてもよい５～１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、またはハロシクロプロパニルオキシであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、および
Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ２、Ｒ’、Ｒａ、またはＲｃの内の少なくとも１個は、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルであり、または
Ｒ１がＣ１－６アルキルである場合、ＲａはＯＲ１ではなく、または
Ｒ１がシクロアルキルである場合、Ｒｂは非置換Ｃ１－６アルキルまたは非置換ヘテロアリールではない。
この実施形態の一態様では、Ｒ３は、ハロアルキル、アルキルオキシル、ハロアルキルオキシ、またはシクロアルキルである。
この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、１個または複数のＲａで置換されたＣ１－６アルキル、１個または複数のＲｂで置換されたＣ３－６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｃで任意に置換されてもよい単環式または二環式ヘテロシクリルであり；
Ｒａは、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000016
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000017
 で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒｂは、独立に、シアノ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000018
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000019
 で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル；またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１種または複数のＲｄ、シクロアルキルアルキニル、シクロアルキルオキシル、またはハロシクロアルキルアルキルで任意に置換されてもよいＣ５－８ヘテロアリールであり、
Ｒｃは、独立に、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000020
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000021
 または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒｄは、独立に、シクロプロパニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、またはハロシクロプロパニルオキシであり、
Ａは、ピロリジン；または１つの窒素を有し、１個または複数のＲ２で任意に置換されてもよい５～７員二環式ヘテロ環であり；
Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケン、Ｃ２－６アルキン、ハロアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アジドまたはシクロアルキルオキシルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシル、ハロアルキルオキシ、またはシクロアルキルであり、
Ｒ４は、１～５個のＲ４ａで任意に置換されてもよいＣ６－１０アリールまたはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲ４ｂで任意に置換されてもよい５～１２員ヘテロアリールであり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、またはハロシクロプロパニルオキシであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、および
Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ２、Ｒ’、Ｒａ、またはＲｃの内の少なくとも１個は、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルであり、または
Ｒ１がＣ１－６アルキルである場合、ＲａはＯＲ１ではなく、または
Ｒ１がシクロアルキルである場合、Ｒｂは非置換Ｃ１－６アルキルまたは非置換ヘテロアリールではない。
この実施形態の一態様では、Ｒ３は、ハロアルキル、アルキルオキシル、ハロアルキルオキシル、またはシクロアルキルである。
この実施形態の別の態様では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒａは、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000022
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000023
 で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒｂは、独立に、シアノ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000024
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000025
 で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｄ、シクロアルキルアルキニル、シクロアルキルオキシル、またはハロシクロアルキルアルキルで任意に置換されてもよいＣ５－８ヘテロアリールである。
この実施形態の別の態様では、Ｒ１はシクロアルキルであり、
Ｒｂは、シアノ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000026
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000027
 で置換されたＣ１－６アルキル；またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｄ、シクロアルキルアルキニル、シクロアルキルオキシル、またはハロシクロアルキルアルキルで置換されたＣ５－８ヘテロアリールである。
これらの実施形態のいずれかのまたさらなる態様では、Ｒ２、Ｒ’、Ｒａ、またはＲｃの内の少なくとも１個は、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルである。
別の実施形態では、化合物は、式：
Figure 2022508642000028
 （式中、
Ｗ１およびＷは、Ｎ、ＮＲｍ、ＣＲｍ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立に選択されるが、但し、ＷおよびＷ１の１つがＯまたはＳである場合、もう一方はＣＲｍであり、Ｗ１またはＷの１つがＮである場合、もう一方はＮＲｍであることが前提であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲｎであり、
Ｙは、結合、－Ｃ（Ｏ）－または－ＳＯ２－であり、
Ｚは、ＮＨ、または－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－ＮＨ－であり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
ＲｍおよびＲｎは、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ２－６アルケニルであり、
Ｒ１は、１個または複数のＲｚで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニルであり、
Ｒｚは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、
Figure 2022508642000029
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000030
 であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、－ＣＮ、Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、およびＯ－Ｃ３－６ハロシクロアルキルからなる群より独立に選択され、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環を形成してもよく、
あるいは、Ｒ２およびＲ４は、一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ３－６シクロアルキル環または３～７員ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ５は、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂで任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｃで任意に置換されてもよい単環式または二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ６は、それぞれの出現毎に、Ｈ、－ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨからなる群より独立に選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨからなる群より選択され、
Ｒａは、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000031
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000032
 で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒｂは、独立に、シアノ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000033
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000034
 で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｄ、シクロアルキルアルキニル、シクロアルキルオキシル、またはハロシクロアルキルアルキルで任意に置換されてもよいＣ５－８ヘテロアリールである。
Ｒｃは、独立に、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000035
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000036
 －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒｄは、独立に、シクロプロパニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、ハロシクロプロパニルオキシであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。）を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグである。
別の実施形態では、化合物は、上記と同じ式３を有するか、またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグであるが、変数が以下のように定義される：
Ｗ１およびＷは、Ｎ、ＮＲｍ、ＣＲｍ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立に選択されるが、但し、ＷおよびＷ１の１つがＯまたはＳである場合、もう一方はＣＲｍであり、Ｗ１またはＷの１つがＮである場合、もう一方はＮＲｍであることが前提であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲｎであり、
Ｙは、結合、－Ｃ（Ｏ）－または－ＳＯ２－であり、
Ｚは、ＮＨ、または－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－ＮＨ－であり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
ＲｍおよびＲｎは、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ２－６アルケニルであり、
Ｒ１は、１個または複数のＲｙで置換されたＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲｙで置換されたＣ３－８シクロアルキル、１個または複数のＲｙで置換されたＣ３－６ヘテロシクリル、または１個または複数のＲｙで置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒｙは、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、
Figure 2022508642000037
 －Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＳＲ’；－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000038
 であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、－ＣＮ、Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、およびＯ－Ｃ３－６ハロシクロアルキルからなる群より独立に選択され、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環を形成してもよく、
あるいは、Ｒ２およびＲ４は、一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ３－６シクロアルキル環または３～７員ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ５は、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂで任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｃで任意に置換されてもよい単環式または二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ６は、それぞれの出現毎に、Ｈ、－ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨからなる群より独立に選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨからなる群より選択され、
Ｒａは、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000039
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000040
 で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒｂは、独立に、シアノ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000041
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000042
 で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｄ、シクロアルキルアルキニル、シクロアルキルオキシル、またはハロシクロアルキルアルキルで任意に置換されてもよいＣ５－８ヘテロアリールである。
Ｒｃは、独立に、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000043
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000044
 －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒｄは、独立に、シクロプロパニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、ハロシクロプロパニルオキシであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。
さらに別の実施形態では、化合物は、式：
Figure 2022508642000045
 （式中、
Ｗ１およびＷは、それぞれ独立に、Ｎ、ＮＲｍ、ＣＲｍ、ＯまたはＳであるが、但し、ＷおよびＷ１の１つがＯまたはＳである場合、もう一方はＣＲｍであり、Ｗ１またはＷの１つがＮである場合、もう一方はＮＲｍであることが前提であり、
Ｘは、ＮＲｍまたはＣＲｎであり、
Ｙは、結合、－Ｃ（Ｏ）－または－ＳＯ２－であり、
Ｚは、ＮＨ、または－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－ＮＨ－であり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
ＲｍおよびＲｎは、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ２－６アルケニルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、またはＯ－Ｃ３－６ハロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環を形成してもよく、
あるいは、Ｒ２およびＲ４は、一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ３－６シクロアルキル環または３～７員ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキル、ハロ、１個または複数のＲｚで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｙで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲｙで任意に置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル、または１個または複数のＲｙで任意に置換されてもよいＣ３－６ヘテロシクリル、または１個または複数のＲｙで任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルであり、
Ｒｚは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、
Figure 2022508642000046
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000047
 であり、
Ｒｙは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、―ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、
Figure 2022508642000048
 －Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＳＲ’；－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000049
 であり、
Ｒ５は、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂで任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｃで任意に置換されてもよい単環式または二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ６は、それぞれの出現毎に、Ｈ、－ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨからなる群より独立に選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨからなる群より選択され、
Ｒａは、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、または１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000050
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000051
 で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒｂは、独立に、シアノ、Ｎ３、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000052
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000053
 で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル；またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｄ、シクロアルキルアルキニル、シクロアルキルオキシル、ハロシクロアルキルアルキルで任意に置換されてもよいＣ５－８ヘテロアリールであり、
Ｒｃは、独立に、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000054
 －Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000055
 または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒｄは、独立に、シクロプロパニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、またはハロシクロプロパニルオキシであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。）を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグである。
この実施形態の一態様では、Ｒ’、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の少なくとも１つは、Ｃ２－６アルキニルである。
さらに別の実施形態では、化合物は、式：
Figure 2022508642000056
 （式中、
Ｗ１およびＷは、それぞれ独立に、Ｎ、ＮＲｍ、ＣＲｍ、ＯまたはＳであるが、但し、ＷおよびＷ１の１つがＯまたはＳである場合、もう一方はＣＲｍであり、Ｗ１またはＷの１つがＮである場合、もう一方はＮＲｍであることが前提であり、
Ｘは、ＮまたはＣＲｎであり、
Ｙは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＳＯ２－であり、
Ｚは、ＮＨ、または－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－ＮＨ－であり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｍは０、１、２、３、または４であり、
ＲｍおよびＲｎは、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ２－６アルケニルであり、
Ｒ５は、１個または複数のＲｂで任意に置換されてもよいＣ１－４アルキル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｃで任意に置換されてもよい単環式または二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ６は、それぞれの出現毎に、Ｈ、－ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨからなる群より独立に選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨからなる群より選択され、
Ｒａは、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲ’、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000057
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000058
 で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒｂは、独立に、１個または複数のＲａ、Ｎ３、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000059
 －Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000060
 で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルであり、
Ｒｃは、独立に、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、－Ｎ３、－ＯＲ’、－ＳＦ５、
Figure 2022508642000061
 －Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000062
 または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒｄは、独立に、シクロプロパニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、またはハロシクロプロパニルオキシであり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、ハロ、１個または複数のＲｚで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｙで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲｙで任意に置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル、１個または複数のＲｙで任意に置換されてもよいＣ３－６ヘテロシクリル、１個または複数のＲｙで任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルであり、
Ｒｚは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、
Figure 2022508642000063
 Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000064
 であり、
Ｒｙは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、
Figure 2022508642000065
 －Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
Figure 2022508642000066
 であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、－ＣＮ、Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、またはＯ－Ｃ３－６ハロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環を形成してもよく、および
あるいは、Ｒ２およびＲ４は、一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ３－６シクロアルキル環または３～７員ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ’、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の少なくとも１つは、Ｃ２－６アルキニルである。）を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグである。
さらに別の実施形態では、化合物は、式：
Figure 2022508642000067
 （式中、
Ａは、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３チオアルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ１は、
Figure 2022508642000068
 または任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、重水素、または１個または複数のフルオロ原子で任意に置換されてもよいＣ１－３アルキルであり、
またはＲ２およびＡは、それらが結合している炭素と一緒に、任意選択で、それぞれ独立に、Ｏ、ＳまたはＮである１個または複数のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、該４～７員環は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、オキソおよびＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
それぞれＲ３は、独立に、Ｈ、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３チオアルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－３ハロアルキルであり、
Ｂは、－（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ－または－Ｃ（Ｏ）－、ｎは、０、１、２または３であり、
それぞれａは、独立に、０、１、２、３または４であり、
それぞれＲ７およびＲ７ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであり、
あるいは、Ｒ７およびＲ７ａは、それらが結合している炭素と一緒に、６～１０員二環式または架橋環、３～８飽和環、または５員不飽和環を形成してもよく、このような二環式、架橋、飽和および不飽和環は、任意選択で、それぞれは独立にＯ、ＳまたはＮである１個または複数の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルから独立に選択されるそれぞれ１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
Ｒ４は、任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルの置換基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートであり、
Ｒ５は、Ｈ、－Ｏ－Ｒ１０、
Figure 2022508642000069
 であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環；－ＣＯＯＲ’、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’２；－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ’２；または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ１２およびＲ１２ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環；－ＣＯＯＲ１０、－（ＣＯ）－Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ’－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０；－ＮＲ’－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１０Ｒ１１；または－ＮＲ１０－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２であり、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１２ａは、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１２ａが同じ炭素上にある場合は、それらは、それらが結合している炭素と一緒に、－Ｃ＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１２ａ基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
ｂは、０、１、２または３であり；
ｃは、独立に、０、１、２、３、４または５であり、
Ｃは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、－Ｃ（Ｏ）、または－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－であり、
ｄは、０、１、２または３であり、
Ｆは、スルホニルまたは－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－であり、
Ｄは、－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－または－Ｏ－であり、
Ｅは、Ｎ－Ｒ１０、－Ｃ＝Ｏ、または－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－であり、
ｅは、０または１であり、
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環；－ＣＯＯＲ１０、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ’－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１０；－ＮＲ’－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１０Ｒ１１；－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２または－ＮＲ１０－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２であり、
Ｃ１－６アルキルの任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、およびホスホネートからなる群より選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、およびホスホネートからなる群より選択される１個または複数の置換基で任意に、独立に置換されてもよく、
あるいは、Ｒ１４およびＲ１６は、それらが結合している炭素と一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または３員環を形成してもよく、
Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、またはＣ１－３チオアルキルであり、または
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルである。）を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグである。
この実施形態の一態様では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、別の態様では、Ｒ４は、Ｃ２－６アルキニルである。
この実施形態の別の態様では、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、またはＣ１－３チオアルキルである。
別の実施形態では、化合物は、式：
Figure 2022508642000070
 （式中、
Ａは、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３チオアルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ１は、
Figure 2022508642000071
 または任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、重水素、または１個または複数のフルオロ原子で任意に置換されてもよいＣ１－３アルキルであり、
またはＲ２およびＡは、それらが結合している炭素と一緒に、任意選択で、それぞれ独立に、Ｏ、ＳまたはＮである１個または複数のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、該４～７員環は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、オキソおよびＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
それぞれＲ３は、独立に、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３チオアルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－３ハロアルキルであり、
Ｂは、－（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ－または－Ｃ（Ｏ）－、ｎは、０、１、２または３であり、
それぞれａは、独立に、０、１、２、３または４であり、
それぞれＲ７およびＲ７ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであり、
あるいは、Ｒ７およびＲ７ａは、それらが結合している炭素と一緒に、６～１０員二環式または架橋環、３～８飽和環、または５員不飽和環を形成してもよく、このような二環式、架橋、飽和および不飽和環は、任意選択で、それぞれは独立にＯ、ＳまたはＮである１個または複数の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、－ＣＦ３、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルから独立に選択されるそれぞれ１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
Ｒ４は、任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルの置換基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートであり、
Ｒ５は、Ｈ、－Ｏ－Ｒ１０、
Figure 2022508642000072
 であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環；－ＣＯＯＲ’、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’２；－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ’２；または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ１２およびＲ１２ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環；－ＣＯＯＲ１０、－（ＣＯ）－Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ’－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０；－ＮＲ’－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１０Ｒ１１；または－ＮＲ１０－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２であり、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１２ａは、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１２ａが同じ炭素上にある場合は、それらは、それらが結合している炭素と一緒に、－Ｃ＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１２ａ基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
ｂは、０、１、２または３であり；
ｃは、独立に、０、１、２、３、４または５であり、
Ｃは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、－Ｃ（Ｏ）、または－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－であり、
ｄは、０、１、２または３であり、
Ｆは、スルホニルまたは－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－であり、
Ｄは、－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－または－Ｏ－であり、
Ｅは、Ｎ－Ｒ１０、－Ｃ＝Ｏ、または－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－であり、
ｅは、０または１あり、
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環；－ＣＯＯＲ１０、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ’－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１０；－ＮＲ’－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１０Ｒ１１；－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２または－ＮＲ１０－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２であり、
Ｃ１－６アルキルの任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、およびホスホネートからなる群より選択され、
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、およびホスホネートからなる群より選択される１個または複数の置換基で任意に、独立に置換されてもよく、
あるいは、Ｒ１４およびＲ１６は、それらが結合している炭素と一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または３員環を形成してもよい。）を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグである。
さらに別の実施形態では、化合物は、式：
Figure 2022508642000073
 （式中、
Ａは、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３チオアルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ１は、
Figure 2022508642000074
 または任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルであり、
任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、およびホスホネートからなる群より選択され、
Ｒ２は、水素または１個または複数のフルオロ原子で任意に置換されてもよいＣ１－３アルキルであり、
またはＲ２およびＡは、それらが結合している炭素と一緒に、任意選択で、それぞれ独立に、Ｏ、ＳまたはＮである１個または複数のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、該４～７員環は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、オキソおよびＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
それぞれＲ３は、独立に、Ｈ、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３チオアルキルまたはハロゲンであり、
それぞれａは、独立に、０、１、２、３または４であり、
Ｒ４は、任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、およびホスホネートからなる群より選択され、
Ｒ１２およびＲ１２ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環；－ＣＯＯＲ１０、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ’－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１０；－ＮＲ’－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１０Ｒ１１；または－ＮＲ１０－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環；－ＣＯＯＲ’、－（ＣＯ）－Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’２；－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ’２；または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１２ａは、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１２ａが同じ炭素上にある場合は、それらは、それらが結合している炭素と一緒に、－Ｃ＝Ｏを形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１２ａ基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
ｓは、０、１、２、または３であり、
ｔは、１、２、３または４であり、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１０）－、－Ｃ（＝ＮＲ１０）－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－；－Ｃ（＝Ｓ）－；－Ｓ（＝Ｏ）－；または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
ｕは、独立に、０、１、２、３、４、６、または７である。）を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグである。
この実施形態の一態様では、Ｒ１は、
Figure 2022508642000075
 である。
さらに別の実施形態では、化合物は、式：
Figure 2022508642000076
 （式中、
Ｒ１およびＲ１’が炭素に結合する場合、それらは、独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＳＦ５、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１およびＲ１’が窒素に結合する場合、それらは、独立に、水素、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボニルアルキル、カルボニルアリール、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、
それぞれＲ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、または２つのＲ’が同じ窒素原子上にある場合、それらは、一緒に、任意選択でＮ、ＯまたはＳを含むＣ３－６アルキル環を形成してもよく、Ｒ’基は、上記で定義の１個または複数の置換基、例えば、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、およびアルコキシアルキルで置換されてもよく、
ｕおよびｖは、独立に、０、１、２、３、４または５であり、
Ｃは、フェニル；１、２、または３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環；独立にＮ、ＯまたはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環、Ｃ４－１４二環；アルキルへテロアリール、またはアルキルアリールであり、
Ｂは、独立にＮ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６もしくは７員環または６もしくは７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環からなる群より選択され、
Ｗは、
Figure 2022508642000077
 であり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
Ｒ１３は、Ｃ７－２０アルキル、Ｃ７－２０アルケニル、Ｃ７－２０アルキニル、
Figure 2022508642000078
 であり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、ＳＦ５、ヒドロキシ、
Figure 2022508642000079
 －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
Figure 2022508642000080
 －Ｓ－Ｒ１０、
Figure 2022508642000081
 Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；独立にＮ、Ｓ、ＳｅまたはＳｉである１個または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和５もしくは６もしくは７員環または６もしくは７員架橋またはスピロ縮合環、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、からなる群よりそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
置換アリールおよび置換ヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、
Figure 2022508642000082
 －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
Figure 2022508642000083
 －Ｓ－Ｒ１０、
Figure 2022508642000084
 Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、独立にＮ、Ｓ、ＳｅまたはＳｉである１個または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５もしくは６もしくは７員環または６もしくは７員架橋またはスピロ縮合環、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、およびＣ１－６アルキルからなる群より選択され、
または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、ヒドロキシ、
Figure 2022508642000085
 －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
Figure 2022508642000086
 －Ｓ－Ｒ１０、
Figure 2022508642000087
 Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびＣ１－６ヒドロキシアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい飽和または不飽和４～７員環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５～８員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合飽和または部分的不飽和環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環；飽和または部分不飽和６～１２員ヘテロ二環；飽和または部分不飽和６～１２員ヘテロ三環を形成してもよく、および
Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホラミデートまたはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。）を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグである。
またさらなる実施形態では、化合物は次の式：
Figure 2022508642000088
 （式中、
Ｒ１およびＲ１’が炭素に結合する場合、それらは、独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＳＦ５、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１およびＲ１’が窒素に結合する場合、それらは、独立に、水素、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボニルアルキル、カルボニルアリール、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、
それぞれＲ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、または２つのＲ’が同じ窒素原子上にある場合、それらは、一緒に、任意選択でＮ、ＯまたはＳを含むＣ３－６アルキル環を形成してもよく、Ｒ’基は、上記で定義の１個または複数の置換基、例えば、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、およびアルコキシアルキルで置換されてもよく、
ｕおよびｖは、独立に、０、１、２、３、４または５であり、
Ｅは、フェニル；１、２、または３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環；独立にＮ、ＯまたはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環、Ｃ４－１４二環；アルキルへテロアリール、またはアルキルアリールであり、
Ｄは、独立にＮ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６もしくは７員環または６もしくは７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；および独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環からなる群より選択され、
Ｗは、
Figure 2022508642000089
 であり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
Ｒ１３は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ４－１４二環；独立にＮ、Ｏ、Ｓである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員架橋またはスピロ縮合環；またはＮ、ＯまたはＳの群からそれぞれ独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含む３～７員飽和または部分不飽和環であり、
Ｒ１３は、
Figure 2022508642000090
 －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
Figure 2022508642000091
 －Ｓ－Ｒ１０、
Figure 2022508642000092
 からなる群よりそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
置換アリールおよび置換ヘテロアリールの置換基は、
Figure 2022508642000093
 －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
Figure 2022508642000094
 －Ｓ－Ｒ１０、
Figure 2022508642000095
 からなる群より選択され、
または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒に、
Figure 2022508642000096
 －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
Figure 2022508642000097
 －Ｓ－Ｒ１０、
Figure 2022508642000098
 からなる群よりそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい飽和または不飽和４～７員環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５～８員環または6員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合飽和または部分的不飽和環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む5員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環；または飽和または部分不飽和６～１２員ヘテロ二環；飽和または部分不飽和６～１２員ヘテロ三環を形成してもよく、および
Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホラミデートまたはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。）を有する化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグである。
またさらなる実施形態では、化合物は次の式：
Figure 2022508642000099
 （式中、
Ｒ１およびＲ１’が炭素に結合する場合、それらは、独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＳＦ５、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１およびＲ１’が窒素に結合する場合、それらは、独立に、水素、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボニルアルキル、カルボニルアリール、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、
それぞれＲ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、または２つのＲ’が同じ窒素原子上にある場合、それらは、一緒に、任意選択でＮ、ＯまたはＳを含むＣ３－６アルキル環を形成してもよく、Ｒ’基は、上記で定義の１個または複数の置換基、例えば、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、およびアルコキシアルキルで置換されてもよく、
ｕおよびｖは、独立に、０、１、２、３、４または５であり、
Ｇは、フェニル；１、２、または３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環；独立にＮ、ＯまたはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環、Ｃ４－１４二環；キュバン、アルキルへテロアリール、またはアルキルアリールであり、
Ｆは、独立にＮ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６もしくは７員環または６もしくは７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；および独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環からなる群より選択され、
Ｗは、
Figure 2022508642000100
 であり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
Ｒ１３は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ４－１４二環；キュバン、独立にＮ、Ｏ、Ｓである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員架橋またはスピロ縮合環；またはＮ、ＯまたはＳの群からそれぞれ独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含む３～７員飽和または部分不飽和環であり、
Ｒ１３は、
Figure 2022508642000101
 －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
Figure 2022508642000102
 －Ｓ－Ｒ１０、
Figure 2022508642000103
 および－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ、からなる群よりそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｇが置換アリールである場合、またはＦが置換５員環ヘテロアリールである場合、置換基は、
Figure 2022508642000104
 －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
Figure 2022508642000105
 －Ｓ－Ｒ１０、
Figure 2022508642000106
 および－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ、からなる群より選択され、
または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒に、
Figure 2022508642000107
 －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
Figure 2022508642000108
 －Ｓ－Ｒ１０、
Figure 2022508642000109
 および－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ、からなる群よりそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい飽和または不飽和４～７員環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５～８員環または6員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合飽和または部分的不飽和環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む5員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環；または飽和または部分不飽和６～１２員ヘテロ二環；飽和または部分不飽和６～１２員ヘテロ三環を形成してもよく、および
Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホラミデートまたはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、一緒に、任意に置換されてもよい３～５員環を形成してもよく、および
Ｒ１６は、ＨまたはＣ１－６アルキルである。）を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグである。
この実施形態の一態様では、Ｇはフェニルである。
この実施形態の別の態様では、Ｆは、ピロリルである。置換基
Figure 2022508642000110
 は、環窒素に直接結合できる。
この実施形態の一態様では、Ｒ１’は、Ｆ、ＣＮおよびＯＨからなる群より選択される。
この実施形態の一態様では、Ｒ１はメチルである。
この実施形態の一態様では、Ｒ１６はＨである。
上述したモノマー、ダイマーおよびトリマーに加えて、別の実施形態では、化合物は、次の式：
Figure 2022508642000111
 （式中、
Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は、独立に、ＨＢＶカプシド集合エフェクターであり、
それぞれＡ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は、同じまたは異なっていてもよく；
Ｌ１は、－Ｃ－（（Ｃ２－６アルキル－Ｏ）ｐ）４－、－Ｃ－（Ｃ１－１６アルキル－）４、－Ｃ（ＮＲ’）３－）４、Ｃ（Ｃ１－６アルキル－Ｗ１－）４、－Ｃ（（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｔ－Ｃ１－６アルキル－Ｗ１－）４、－Ｃ（（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｓ）４－、Ｃ（Ｃ１－３０アルキル－Ｗ１－）４、Ｃ－（（Ｃ３－６アルキル－Ｏ）ｓ－Ｃ１－６アルキル－Ｘ－（Ｃ３－６アルキル－Ｏ）ｓ－Ｃ１－６アルキル－）４、Ｃ（（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｔ－Ｃ１－６アルキル－Ｘ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｔ－Ｃ１－６アルキル－Ｗ１－）４、またはＣ（Ｃ１－３０アルキル－Ｘ－Ｃ１－３０アルキル－Ｗ１－）４からなる群より選択される化学リンカーであり、
ｐ、ｓおよびｍは、１～１５の整数であり；
ｔは、３から１５の整数であり；
Ｘは、Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－；－Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－Ｏ－；－Ｏ－Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－；－ＮＲ’－；－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－；－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２－；－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）－；－Ｏ－；－Ｃ（Ｏ）－；－ＯＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－Ｓ－；－Ｓ（Ｏ）－；－ＳＯ２－；－Ｃ（＝Ｓ）－；または－Ｃ（＝ＮＲ’）－であり；
ヘテロ脂肪族、脂肪族、アリール、およびヘテロアリール部分に対する任意の置換基は、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、シリルエーテル、ボロン酸エステル、ボロン酸、ホスホン酸、ホスホンアミデート、およびホスホネートからなる群より選択され；
Ｗ１は、出現毎に独立に、アリール、ヘテロアリール、ＣＨＲ’、ＮＲ’、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、任意選択で不飽和のＣ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立に、－ＯＨ、任意選択で不飽和の－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、任意選択で不飽和のＣ３－８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり；および
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているケイ素と一緒に、任意選択でそれぞれが独立に、Ｏ、ＳまたはＮである、１個または複数のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、該４～７員環は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソおよびＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。）のテトラマーまたはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグである。
具体的化合物には下記：ならびにこれらの化合物の互変異性体、立体異性体、ジアステレオマー、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグが含まれる：
Figure 2022508642000112
Figure 2022508642000113
Figure 2022508642000114
Figure 2022508642000115
Figure 2022508642000116
Figure 2022508642000117
Figure 2022508642000118
Figure 2022508642000119
Figure 2022508642000120
Figure 2022508642000121
Figure 2022508642000122
Figure 2022508642000123
Figure 2022508642000124
Figure 2022508642000125
Figure 2022508642000126
Figure 2022508642000127
ならびにその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
別の態様では、化合物は下記からなる群より選択される：
Figure 2022508642000128
Figure 2022508642000129
Figure 2022508642000130
Figure 2022508642000131
ならびにその薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグ。
式１１の化合物の例としては、下記が挙げられる：
Figure 2022508642000132
Figure 2022508642000133
ならびにその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、およびプロドラッグ。
追加の化合物には、下記：
Figure 2022508642000134
Figure 2022508642000135
Figure 2022508642000136
Figure 2022508642000137
Figure 2022508642000138
Figure 2022508642000139
およびその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグが含まれる。
ＩＩＩ 立体異性および多型
本明細書で記載の化合物は、不斉中心を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物、個別のジアステレオマーまたは鏡像異性体を生じ、全ての異性体型が本発明で含まれる。キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性体およびラセミ体として存在でき、その形態で単離できる。いくつかの化合物は、多型を示し得る。本発明は、本明細書で記載の化合物の、ラセミ体、光学活性体、多形、または立体異性体、またはこれらの混合物を包含し、これらは、本明細書で記載の有用な特性を有する。光学活性体は、例えば、再結晶技術による、光学活性出発材料からの合成による、キラル合成による、またはキラル固定相を用いて、または酵素分割を用いたクロマトグラフ分離によるラセミ体の分割により作製できる。それぞれの化合物を精製した後、その化合物を誘導体化して本明細書で記載の化合物を形成でき、またはその化合物自体を精製できる。
化合物の光学活性体は、限定されないが、再結晶技術、光学活性出発材料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離によるラセミ体の分割などの当該技術分野において既知の任意の方法を使用して作製できる。
光学活性物質を得る方法の例には、少なくとも下記が含まれる。
ｉ）結晶の物理的分離：個別の鏡像異性体の巨視的結晶をマニュアルで分離する技術。
この技術は、別々の鏡像異性体が存在する、すなわち、物質が集合体であり、結晶が目視で区別できる場合に、使用できる。
ｉｉ）同時結晶化：個別の鏡像異性体をラセミ体の溶液から別々に結晶化させる技術で、後者が固体状態の集合体である場合にのみ可能である。
ｉｉｉ）酵素分割：酵素と鏡像異性体との反応の速度が異なることに基づいて、ラセミ体を部分的にまたは完全に分離する技術。
ｉｖ）酵素不斉合成：所望鏡像異性体のエナンチオマーとして純粋なまたは濃縮された合成前駆物質を得るために、少なくとも１つの合成ステップが酵素反応を使用する合成技術。
ｖ）化学的不斉合成：所望の鏡像異性体が、生成物の不斉（すなわち、キラリティー）をもたらすキラル触媒またはキラル補助剤を用いて達成できる条件下で、アキラル前駆物質から合成される合成技術。
ｖｉ）ジアステレオマー分離：エナンチオマーとして純粋な試薬（キラル補助剤）とラセミ化合物とを反応させて個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する技術。得られたジアステレオマーはその後、この時点ではより明確になった構造的差異に基づいて、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離され、キラル補助剤は後で除去されて所望の鏡像異性体が得られる。
ｖｉｉ）一次および二次不斉変換：ラセミ体由来のジアステレオマーを平衡化して所望の鏡像異性体由来のジアステレオマーの優位性を得る技術、または原理的には、全ての物質が所望鏡像異性体由来の結晶質ジアステレオマーに最終的に変換されるように、所望の鏡像異性体由来のジアステレオマーの優先晶出が平衡を乱す技術。所望の鏡像異性体はその後、ジアステレオマーから分離される。
ｖｉｉｉ）速度論的分割：この技術は、動力学的条件下で、キラル、非ラセミ試薬または触媒と鏡像異性体の不均等な反応速度に基づくラセミ体の部分的なまたは完全分割の（または部分的に分割された化合物のさらなる分割の）達成を意味する。
ｉｘ）非ラセミ前駆物質からのエナンチオ特異的合成：所望の鏡像異性体が非キラル出発材料から得られ、合成の間の立体化学的完全性が損傷されない、または損傷は最小限のみである合成技術。
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー：ラセミ体の鏡像異性体が、固定相とのそれらの異なる相互作用に基づいて、液体移動相中で分離される技術（限定されないが、キラルＨＰＬＣを含む）。固定相は、キラル材料で作製でき、または移動相は、異なった相互作用を誘発するために追加のキラル材料を含むことができる。
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー：ラセミ体が揮発され、鏡像異性体が、固定された非ラセミキラル吸着相を含むカラムとの気体中でのそれらの異なる相互作用に基づいて分離される技術。
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出：鏡像異性体が、特定のキラル溶媒中への１種の鏡像異性体の優先溶解に基づいて分離される技術。
ｘｉｉｉ）キラル膜を通る輸送：ラセミ体が薄膜障壁と接触させて配置される技術。典型的には、障壁は、１つがラセミ体を含む２つの混和流体を分離し、濃度または圧力の差異などの駆動力が膜障壁を通る優先輸送をもたらす。分離は、ラセミ体の１つの鏡像異性体のみを通過させる膜の非ラセミキラル性質の結果として起こる。
一実施形態では、限定されないが、疑似移動床クロマトグラフィーを含むキラルクロマトグラフィーが用いられる。多種多様なキラル固定相が商業的に入手できる。
ＩＶ．塩またはプロドラッグ製剤
化合物が無毒性酸または塩基性塩を形成するのに十分な塩基性または酸性である場合には、薬学的に許容可能な塩としての化合物の投与が適切な場合がある。薬学的に許容可能な塩の例は、有機酸であり、これは、生理学的許容可能なアニオン、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、サクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α－ケトグルタレートおよびα－グリセロホスフェートを形成する。限定されないが、サルフェート、ニトレート、ビカルボネートおよびカーボネートを含む好適な無機塩も形成できる。特定の経皮適用では、本明細書で記載の化合物の脂肪酸塩を持ちいるのが好ましい場合がある。脂肪酸塩は、角質層へ侵入させるのを支援できる。好適な塩の例には、化合物のステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、カプリル酸、およびカプリン酸との塩が挙げられる。
薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野において周知の標準的な手順を用いて、例えば、アミンなどの充分に塩基性の化合物と、生理学的に許容可能なアニオンを与える好適な酸とを反応させることにより、得ることができる。化合物が複数のアミン基を含む場合には、塩は任意の数のアミン基と形成できる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も同様に作製できる。
プロドラッグは、不活性（または著しく低い活性）型で投与され、その後、インビボで活性代謝物に代謝される薬理学的物質である。より低い投与量でより多くの薬物を所望の標的に届けることが、多くの場合、プロドラッグ使用の背後にある論理的根拠であり、これは通常、より良好な吸収、分布、代謝、および／または排泄（ＡＤＭＥ）特性によるものである。プロドラッグは通常、消化管からの不十分な吸収が制約要因となることが多い、経口バイオアベイラビリティを改善するように設計される。さらに、プロドラッグ戦略の使用は、意図する標的に対する薬物の選択性を高め、従って、オフターゲット効果を生じる可能性を低減できる。
Ｖ．同位体
本明細書で記載の化合物は同位体標識化合物を含み、これは、１個または複数の原子が、通常天然で認められる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いて、本明細書で示した種々の式および構造中の記載と同じである。他の実施形態では、本発明の化合物に組み込まれている同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが挙げられる。本明細書で記載の特定の同位体標識化合物、例えば、２Ｈなどの放射性同位元素が組み込まれている化合部は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。さらに、いくつかの実施形態では、同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換により、代謝安定性がより高くなる、例えばインビボ半減期が長くなるかまたは必要な投薬量が少なくなることなどで生じる特定の治療的利点が得られる可能性がある。
ＶＩ．治療方法
本明細書で記載の化合物を使って、ＨＢＶ感染症を予防、治療または治癒できる。
限定されないが、これらの癌の１つに罹患している、またはＨＢＶ、またはその遺伝子フラグメントなどのこれらのウィルスの１つに感染しているヒトを含む宿主は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤の存在下で、有効量の活性化合物または薬学的に許容可能なそのプロドラッグまたは塩を患者に投与することにより治療できる。活性物質は、任意の適切な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、経皮、皮下、または局所により、液体または固体形態で投与できる。
ＶＩＩ．交替療法の組み合わせ
一実施形態では、本明細書で記載の化合物は、少なくとも１種の他の抗ウィルス薬と一緒に用いることができる。代表的抗ウィルス薬には、限定されないが、ポリメラーゼ阻害剤、抗ＨＢＶヌクレオシドおよびそれらのプロドラッグ、ウィルス侵入阻害剤、ウィルス成熟阻害剤、文献記載のカプシド集合調節物質、ＩＭＰＤＨ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、免疫ベース治療薬、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲ作動薬、および異なるまたは未知の機序の薬剤が挙げられる。それらはまた、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９手法と併せて、例えば、ヒト送達ベクターとしてＡＡＶを用いて、使用できる。
例えば、ＨＢＶ感染症を治療または防止するために使用する場合、活性化合物またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩を、限定されないが、上記式のものを含む、別の抗ＨＢＶ薬と組み合わせて、またはそれと交互に投与できる。一般に、併用療法では、２種以上の有効投与量が一緒に投与され、一方、交替療法では、有効投与量のそれぞれの薬剤が順次投与される。投与量は、薬物の吸収、不活性化および排泄速度、ならびに当業者に既知の他の因子に依存する。投与量値はまた、軽減されるべき状態の重症度に伴って変化することに留意されたい。それぞれ特定の対象に対する具体的な投与計画およびスケジュールは、個別の必要性および組成物を投与する人または投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調節されるべきであることをさらに理解されたい。
本明細書で開示の化合物と組み合わせて使用できる抗ウィルス薬の非限定的例は、下表中のものを含む。


Figure 2022508642000140
Figure 2022508642000141
Figure 2022508642000142
Figure 2022508642000143
Figure 2022508642000144
併用療法または交替療法で使用できる追加の抗ＨＢＶ治療薬
本明細書で記載のｃｃｃＤＮＡ阻害により機能する化合物、および本明細書で記載の化合物とＴＡＦなどの承認された抗ＨＢＶ薬とを組み合わせる上記併用療法に加えて、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、Ｔａｌｅｎ、Ｃｒｉｓｐｅｒ／Ｃａｓ９、ＡＲＣＵＳおよびｍｉｒ（マイクロＲＮＡ）化合物などの手法も同様に使用できる。
ｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡ療法
ＨＢＶを治療するためのｓｉＲＮＡ療法は、例えば、Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｍａｈａｔｏ，“ｓｉＲＮＡ Ｐｏｏｌ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｓｉｔｅｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＨＢＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；” Ｊ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ．２００８ Ｆｅｂ；１６（２）：１４０－１４８およびＭｏｒｒｉｓｓｅｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｔｉ－ＨＢＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｓｉＲＮＡｓ，” Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３，１００２－１００７（２００５）に記載されている。
ＲＮＡｉは、配列特異的、転写後遺伝子サイレンシング機序であり、これは、ベクターから細胞内に発現された二本鎖合成ｓｉＲＮＡまたは低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）により引き起こされる。ＨＢＶ複製および発現は、合成ｓｉＲＮＡまたは内在性に発現されるｓｈＲＮＡの投与により阻害できる。例えば、Ｇｉｌａｄｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ，” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２００３；８（５）：７６９－７６；ＭｃＣａｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ＲＮＡ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，” Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００３；２１（６）：６３９－４４；およびＳｈｌｏｍａｉ ａｎｄ Ｓｈａｕｌ，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ＲＮＡ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，” Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２００３；３７（４）：７６４－７０）参照。ＨＢＶ遺伝子サイレンシングは、例えば、ｓｉＲＮＡ投与量および配列に依存し得、遺伝子サイレンシングの標的は、例えば、ウィルス複製の阻害、およびＨＢｓＡｇ発現の抑制を含む。
一実施形態では、いくつかのｓｉＲＮＡおよび／またはｓｈＲＮＡの組み合わせを使用して、ＨＢＶのＳ、Ｃ、ＰおよびＸ遺伝子の２つ以上を標的とする。このようにして、ＨＢＶ複製および遺伝子発現阻害のための複数の標的を利用できる。
適切な標的、例えば、ヒトＢ型肝炎ウィルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）（遺伝子バンク受入番号＃ＮＭ＿Ｕ９５５５１）が特定されると、ｓｉＲＮＡは、Ａｍｂｉｏｎ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｍｂｉｏｎ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｌｉｂ／ｍｉｓｃ／ｓｉＲＮＡ＿ｆｉｎｄｅｒ．ｈｔｍｌ）およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（ｈｔｔｐｓ：／／ｒｎａｉｄｅｓｉｇｎｅｒ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｒｎａｉｅｘｐｒｅｓｓ／ｄｅｓｉｇｎ．ｄｏ）により提供される手引書に従って設計できる。ｓｉＲＮＡの配列特異性は、ＢＬＡＳＴ探索（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）を実施することによりチェックできる。
ｓｉＲＮＡ配列が特定されると、それらの配列は、ｓｈＲＮＡに変換できる。ｓｈＲＮＡを発現させるために、例えば、直線化プラスミドで、Ｕ６ ＲＮＡポリメラーゼプロモーターを含む、ｐｓｉＳＴＲＩＫＥ（商標）を用いて、制御ベクターを構築できる。これらのｓｈＲＮＡは、アニールして、Ｕ６プロモーターなどの好適なプロモーター下で、Ｔ４ ＤＮＡリガーゼなどの適切なリガーゼを用いてｐｓｉＳＴＲＩＫＥ（商標）ベクターを対応する部位に連結するための二本鎖ＤＮＡを形成できる２個の相補的オリゴヌクレオチドを含む。プラスミドは、例えば、ＱＩＡＧＥＮ（登録商標）Ｐｌａｓｍｉｄ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を用いて、精製できる。
Ｔａｌｅｎ／ＣＲＩＳＰＲ
上記で考察したように、慢性ＨＢＶウィルス感染症は、感染細胞中の長寿命型のウィルスＤＮＡの存在が原因で持続する場合が多い。現在の治療薬は、ウィルス複製を抑制できるが、長寿命ＤＮＡ型に対しては、ほとんどまたは全く効果がなく、そのため、ウィルス複製は、治療が停止されると直ぐに再開される。
本明細書で記載のカプシド阻害剤を用いた長寿命ＤＮＡ型への標的化に加えて、ホーミングエンドヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）およびＣＲＩＳＰＲ（クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート）システムなどの標的化エンドヌクレアーゼを使用できる。ＨＢＶを標的化するためのＴＡＬＥＮの使用は、例えば、Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，“ＴＡＬＥＮｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＨＢＶ：Ｄｅｓｉｇｎｅｒ Ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｖｉｒａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（２０１３）；２１ １０，１８１９－１８２０に記載されている。
これらのヌクレアーゼは、選択ＤＮＡ配列を特異的に認識し、切断することにより機能し、これは、不正確なＤＮＡ修復時に遺伝子破壊を生ずる。Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）ゲノムのＴＡＬＥＮ標的化は、長寿命ＨＢＶ共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）中でＴＡＬＥＮ誘発変異を起こすことができる。ｃｃｃＤＮＡの変異および／または破壊は、機能的ウィルスタンパク質の発現を阻止することにより、機能性ウィルス複製を妨げる。
ＣＲＩＳＰＲ
ＣＲＩＳＰＲ、またはクラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピートは、標的化ゲノム編集を提供することによる、ＨＢＶ ＤＮＡを変異させる別の方法である。上記ジンクフィンガーヌクレアーゼおよび転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）などのプログラム可能編集ツールに加えて、ＣＲＩＳＰＲ（クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート）／Ｃａｓ９技術もまた、ゲノム編集を可能とし、さらに、ＨＢＶ中の部位特異的ゲノム標的化を可能とする。
ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムは、部位特異的ＤＮＡ切断を引き起こすようにＣａｓ９ヌクレアーゼを導くために、ノンコーディングＲＮＡを使用する原核生物適応免疫応答システムである。このＤＮＡ損傷は、非相同末端結合ＤＮＡ修復経路（ＮＨＥＪ）または相同組み換え修復（ＨＤＲ）経路を介する細胞ＤＮＡ修復機序により修復される。
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムは、遺伝子ノックアウト（挿入／欠失により）またはノックイン（ＨＤＲにより）を生成するために、単純なＲＮＡプログラム可能な方法を提供し、ＨＢＶ中の部位特異的ゲノム標的化を可能とする。ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムは、部位特異的ＤＮＡ切断を引き起こすようにＣａｓ９ヌクレアーゼを導くために、ノンコーディングＲＮＡを使用する原核生物適応免疫応答システムである。
遺伝子破壊を生成するために、シングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）が生成され、Ｃａｓ９ヌクレアーゼを特異的ゲノム位置に向ける。Ｃａｓ９誘導二本鎖破断は、ＮＨＥＪ ＤＮＡ修復経路を介して修復される。修復は誤りがちであり、従って、挿入および欠失（インデル）が導入されることがあり、これは、遺伝子機能を破壊できる。
従って、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ヌクレアーゼを用いた標的化Ｂ型肝炎ウィルスは、ウィルス複製を効率的に阻害できる。
ＡＲＣＵＳ
ＡＲＣＵＳは、ホーミングエンドヌクレアーゼと呼ばれる天然ゲノム編集酵素由来の次世代ゲノム編集プラットフォームである。それらは、多くの真核生物種のゲノム中にコードされた部位特異的ＤＮＡ切断酵素である。ホーミングエンドヌクレアーゼは、通常、複雑なゲノム中で１回しか起こらないような十分希な、長いＤＮＡ配列（１２～４０塩基対）を正確に認識する特有の能力を有する。これらの非破壊的酵素は、非常に正確な方法で、最大頻度で、新規ＤＮＡ配列の挿入によりゲノムを改変する遺伝子変換イベントを誘発する。ＡＲＣＵＳ技術の根幹は、ＡＲＣヌクレアーゼ、すなわち、ホーミングエンドヌクレアーゼに類似であるが、最初の治療薬グレードゲノム編集プラットフォームのための出発点となるように大きく改善された完全合成酵素である。ＡＲＣヌクレアーゼは小さく、他に例を見ない特異性を有し、任意の標的遺伝子内のＤＮＡ配列を認識するようにカスタマイズできる。ＡＲＣヌクレアーゼは、一連の自社開発のインシリコおよび研究室ベース技術を用いて作製され、最小限のオフターゲット活性により最大の遺伝子編集効率を確実にする。重要なのは、ＡＲＣヌクレアーゼは、ＨＢＶなどの関連モデル生物中での切断活性の分析に基づいて、効力および特異性を制御するように最適化できることである。
Ｍｉｒ／マイクロＲＮＡ
マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、ｍＲＮＡに結合することにより、主として、転写後レベルで遺伝子発現を調節する小さいノンコーディングＲＮＡである。ｍｉＲＮＡは、種々の生理学的および病理過程に寄与する。多くのｍｉＲＮＡが、宿主－ＨＢＶ相互作用において重要な役割を果たすことが明らかになった。ＨＢＶ感染症は、細胞ｍｉＲＮＡ発現パターンを変化させることができ、異なるＨＢＶ関連疾患ステージが特徴的なｍｉＲＮＡプロファイルを示した。差次的発現ｍｉＲＮＡは、ＨＢＶ関連疾患の進行に関与している。例えば、いくつかのｍｉＲＮＡは、肝腫瘍形成および腫瘍転移に関与している。血清または血漿中の循環ｍｉＲＮＡは、ＨＢＶ関連疾患の診断および予後のための極めて有用なバイオマーカーであり得る。加えて、ｍｉＲＮＡベース療法を用いて、ＨＢＶ関連疾患を治療、予防、または治癒できる。例えば、Ｙｉｎｇ－Ｆｅｎｇ Ｗｅｉ，“ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ ｍａｙ ｓｏｌｖｅ ｔｈｅ ｍｙｓｔｅｒｙ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，” Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１３ Ａｕｇ １４；１９（３０）：４８６７－４８７６．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ３７４０４１６／を参照。
ウィルスと宿主との間の相互作用では、ｍｉＲＮＡは細胞ｍｉＲＮＡおよびウィルスｍｉＲＮＡに分けることができる。細胞ｍｉＲＮＡの発現プロファイルは、感染状態で変化し、異常なｍｉＲＮＡは多くの場合、ウィルス生活環ならびに宿主障害に密接に関連する。ウィルスｍｉＲＮＡは、進化してウィルスおよび細胞両方の遺伝子発現を調節できる。
時には、ウィルスは、細胞ｍｉＲＮＡを活用して、それらの生活環の特定のステップを促進する。例えば、ｍｉＲ－１２２は、ＨＢＶ生活環において抗ウィルスの役割を果たす。ＭｉＲ－１２２過剰発現は、ＨＢＶ発現を抑制し、一方、内在性ｍｉＲ－１２２の枯渇は、遺伝子導入細胞中で増大したＨＢＶ産生をもたらす。ＭｉＲ－１２２阻害剤は、細胞ヘムオキシゲナーゼ－１の増大を引き起こし、これは、ＨＢＶコアタンパク質の安定性を低下させることにより、ＨＢＶ共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）レベルを減らすことができる。肝臓中でのＭｉＲ－１２２発現は、ＨＢＶ感染症の患者では、健康な対照に比較して、顕著に下方制御され得る。ＭｉＲ－１２２は、ＨＢＶ感染患者中で顕著に上方制御され、Ｈｕｈ７およびＨｅｐＧ２細胞中でＨＢＶ複製を抑制できる。サイクリンＧ１は、ｐ５３と特異的に相互作用し、ｐ５３のＨＢＶエンハンサー配列への特異的結合およびＨＢＶ転写のｐ５３媒介阻害の同時抑止をもたらすｍｉＲ－１２２標的である。
ＨＢＶは、肝細胞中で優先的に複製する非細胞病原性ウィルスである。ｃｃｃＤＮＡは、ＨＢＶ ＤＮＡが肝細胞核に侵入後に合成される全てのウィルスＲＮＡの転写のための鋳型としての役割をする。ＨＢＶゲノムは、３．２ｋｂの長さであり、４つの重なり合うオープンリーディングフレームを含む。それは、逆転写してウィルスＤＮＡゲノムを合成し、Ｂ型肝炎ウィルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎ウィルスコアタンパク質、ウィルス逆ＤＮＡポリメラーゼ（Ｐｏｌ）およびＸタンパク質をコードするウィルスプレゲノムＲＮＡを転写できる。
Ｈｓａ－ｍｉＲ－１２５ａ－５ｐは、ＨＢＶ翻訳を妨害し、ＨＢＶ表面抗原の発現を下方制御する。従って、細胞ｍｉＲＮＡは、ＨＢＶ転写物を標的化することにより、ＨＢＶ遺伝子発現を変えることができる。
細胞ｍｉＲＮＡは、ウィルス翻訳に影響を与え、ウィルス複製を変化させることができる。ＨＢＶ複製のｍｉＲ－１２２阻害の例に加えて、宿主ｍｉＲＮＡがＨＢＶ複製を変える他の例が存在する。ＭｉＲ－１４１は、ＨＢＶプロモーター活性を低下させ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αを下方制御することにより、ＨＢＶ複製を抑制する。ＤＮＡ過剰メチル化は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ転写の抑制に密接に関連する可能性があり、ｍｉＲ－１５２は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡのメチル化の調節に関与する因子であり得る。
従って、ｍｉＲＮＡは、直接的または間接的にＨＢＶ複製を変えることができる。ｍｉＲＮＡとＨＢＶ関連疾患との間の密接な関連は、ＨＢＶを治療、治癒、または予防するための併用療法において、ｍｉＲＮＡまたはアンタゴｍｉｒを使用する機会を提供する。
ＶＩＩＩ．医薬組成物
限定されないが、ＨＢＶに感染しているヒトを含む宿主は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤の存在下で、有効量の活性化合物または薬学的に許容可能なそのプロドラッグまたは塩を患者に投与することにより治療できる。活性物質は、任意の適切な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所により、液体または固体形態で投与できる。
化合物の好ましい投与量は、１日当たり、約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ、より一般的には、約０．１～約５ｍｇ／ｋｇ、および好ましくは約０．５～約２ｍｇ／ｋｇ（のレシピエントの体重）の範囲である。薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグの有効投与量範囲は、送達される親化合物の重量を基準にして計算できる。塩またはプロドラッグが其れ自体で活性を示す場合は、有効投与量は、塩またはプロドラッグの重量を使って上記のように、または当業者に既知の他の手段により、推定できる。
好都合にも、化合物は、限定されないが、単位剤形当り７～６００ｍｇ、好ましくは６０～６００ｍｇの有効成分を含む、任意の好適な単位剤形で投与される。１～４００ｍｇの経口投与量が通常、好都合である。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化および排泄速度、ならびに当業者に既知の他の因子に依存する。投与量値はまた、軽減されるべき状態の重症度に伴って変化することに留意されたい。それぞれ特定の対象に対する具体的な投与計画は、個別の必要性および組成物を投与する人または投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調節されるべきであること、および本明細書で記載される濃度範囲は、例示的なものに過ぎず、請求された組成物の範囲または実施を限定することを意図するものではないことをさらに理解されたい。有効成分は、一度に投与でき、または多数のより小さい投与量に分割して種々の時間間隔で投与できる。
活性化合物の好ましい投与方法は経口であるが、特定の患者に対しては、無菌注射可能形態でｓｃ、ｉｐまたはｉｖ投与できる。経口組成物には、一般に、不活性希釈剤または食用担体が含まれる。それらは、ゼラチンカプセルに封入することができ、または加圧して錠剤にすることができる。治療的な経口投与の目的では、活性化合物を、賦形剤とともに組み込むことができ、錠剤、トローチ剤、またはカプセルの形態で使用することができる。製薬上適合性のある結合剤、および／または補助物質を、組成物の一部として含めることができる。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチ剤などは、微結晶セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンなどの結合剤、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、もしくはコーンスターチのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはステロートなど滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤、または、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバのような香味料の内のいずれかの成分または化合物を含み得る。投与単位剤形がカプセルの場合には、上記タイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含むことができる。加えて、単位剤形は、投与単位の物理的形態を変える種々の他の材料、例えば、糖、シェラック、または他の腸溶剤のコーティングを含むことができる。
化合物は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェハ、チューインガムなどの成分として投与できる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースおよび特定の保存剤、染料および着色剤および風味を含むことができる。
化合物または薬学的に許容可能なそのプロドラッグもしくは塩はまた、所望の作用を低下させない他の活性物質、または所望の作用を補充する物質、例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤または他の抗ウィルス化合物と混合できる。非経口、皮内、皮下、もしくは局所投与に使用される溶液または懸濁液としては、注射用蒸留水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、もしくは他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールもしくはメチルパラベンなどの抗菌薬；アスコルビン酸もしくは亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；アセテート、シトレート、もしくはホスフェートなどの緩衝剤、ならびに、塩化ナトリウムもしくはデキストロースなどの張性調節用薬剤を挙げることができる。非経口製剤は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数回投与用バイアルに封入することができる。
静脈内に投与する場合には、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
経皮製剤
いくつかの実施形態では、組成物は、ＦＤＡ認可作動薬経皮製剤ロチゴチン経皮製剤（ニュープロパッチ）などの経皮製剤の形で存在する。別の好適な製剤は、「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ」という名称の米国特許出願公開第２００８００５０４２４号で記載されている。この製剤は、シリコーンまたはアクリレート系接着剤を含み、さらに、活性物質の溶解度を高める添加物を、活性物質に対するマトリックスの溶解能力を高めるための有効量で含むことができる。
経皮製剤は、裏打ち層、活性物質含有自己粘着性マトリックス、および使用前に除去されるべき保護被膜を含む単相マトリックスであり得る。より複雑な実施形態は、接着剤層および制御膜を含んでもよい多層マトリックスを含む。ポリアクリレート接着剤が使われる場合には、これは、アルミニウムアセチルアセトネートおよびチタンアセチルアセトネートなどの亜鉛、カルシウム、アルミニウム、またはチタンイオンなどの多価金属イオンで架橋できる。
シリコーン接着剤が使用される場合には、それらは通常、ポリジメチルシロキサンである。しかし、原理的には、他の有機残基、例えば、エチル基またはフェニル基がメチル基の代わりに存在してもよい。活性化合物がアミンであるために、アミン耐性接着剤を使用することは有利であり得る。代表的アミン耐性接着剤は、ＥＰ０１８０３７７に記載されている。
代表的アクリレート系高分子接着剤には、アクリル酸、アクリルアミド、ヘキシルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、オクチルアクリレート、ブチルアクリレート、メチルアクリレート、グリシジルアクリレート、メタクリル酸、メタクリルアミド、ヘキシルメタクリレート、２－エチルヘキシルメタクリレート、オクチルメタクリレート、メチルメタクリレート、グリシジルメタクリレート、ビニルアセテート、ビニルピロリドン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
接着剤は、活性物質に対する好適な溶解能力を持たなければならず、および活性物質は、マトリックス中を移動し、皮膚との接触面を通過できなければならない。当業者は、適切な活性物質経皮輸送性を有する経皮製剤を容易に処方できる。
特定の薬学的に許容可能な塩は、経皮製剤での使用により好ましい傾向がある。理由は、それらは、活性物質が角質層の障壁を通過するのを支援できるためである。例としては、ステアリン酸および酸性塩などの脂肪酸塩が挙げられる。オレイン酸塩およびステアリン酸塩は、相対的に親油性であり、皮膚中への浸透促進剤としても機能し得る。
浸透促進剤も使用可能である。代表的浸透促進剤の例には、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、グリセリンまたはグリセリン脂肪酸エステル、Ｎ－メチルピロリドン、テルペン、例えば、リモネン、α－ピネン、α－テルピネオール、カルボン、カルベオール、リモネンオキシド、ピネンオキシドまたは１，８－ユーカリプトールが挙げられる。
貼付剤は通常、活性薬剤をエタノールまたは別の好適な有機溶媒中に溶解または懸濁した後、接着剤溶液を撹拌しながら添加することにより調製できる。追加の補助物質は、接着剤溶液、活性物質溶液または活性物質含有接着剤溶液に添加できる。溶液はその後、好適なシート上にコートされ、溶媒が除去され、裏打ち層がマトリックス層上に積層され、貼付剤が全積層体から打ち抜かれ得る。
ナノ粒子組成物
本明細書で記載の化合物は、ナノ粒子組成物の形で投与することもできる。
一実施形態では、除放性ナノ粒子製剤は、投与されるナノ粒子活性薬剤および投与後に薬剤の放出を持続させるように機能する速度調節ポリマーを含む。この実施形態では、組成物は、投与後に、約２～約２４時間または３０日以上までの範囲の一定の期間にわたり活性薬剤を放出できる。ナノ粒子型の活性薬剤を含む代表的制御放出製剤は、例えば、米国特許第８，２９３，２７７号に記載されている。
ナノ粒子組成物は、それらの表面上に吸着された、または表面上に結合した非架橋表面安定化剤を有する、本明細書で記載の活性薬剤の粒子を含む。
ナノ粒子の平均粒径は典型的には、約８００ｎｍ未満、より典型的には約６００ｎｍ未満、さらにより典型的には約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、または約５０ｎｍ未満である。この実施形態の一態様では、光散乱技術で測定して、少なくとも５０％の活性薬剤の粒子が、約８００、６００、４００、３００、２５０、１００、または５０ｎｍ未満の平均粒径を有する。
ナノ粒子組成物と共に種々の表面安定剤が通常使用され、粒子の凝集または集合が防止される。代表的表面安定剤には、ゼラチン、レシチン、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ナトリウムドデシルスルフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、ポロキサマー、ポロキサミン、ポロキサミン９０８、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ｐ－イソノニルフェノキシポリ－（グリシドール）、ＳＡ９ＯＨＣＯ、デカノイル－Ｎ－メチルグルカミド、ｎ－デシル－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－デシル－Ｄ－マルトピラノシド、ｎ－デシル－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－デシル－Ｄ－マルトシド、ヘプタノイル－Ｎ－メチルグルカミド、ｎ－ヘプチル－Ｄ－グルコピラノシド、ｎ－ヘプチル－Ｄ－チオグルコシド、ｎ－ヘキシル－Ｄ－グルコピラノシド、ノナノイル－Ｎ－メチルグルカミド、ｎ－ノニル－Ｄ－グルコピラノシド、オクタノイル－Ｎ－メチルグルカミド、ｎ－オクチル－Ｄ－グルコピラノシド、およびオクチル－Ｄ－チオグルコピラノシドが挙げられる。リゾチームはまた、ナノ粒子組成物の表面安定剤としても使用できる。ポリ乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）－ナノ粒子などの特定のナノ粒子は、静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＱ）により投与されると、肝臓を標的にすることが知られている。
ＨＢＶは肝臓に損傷を引き起こし、肝臓中に存在するので、一実施形態では、ナノ粒子または他の薬物送達担体は、肝臓を標的にする。１つのこのようなタイプの肝臓標的薬送達担体は、Ｐａｒｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ．Ｆｅｂ ２０１１；１０（１）：６９－７７に記載され、グリピカン－３（ＧＰＣ３）を分子標的として使用する。Ｐａｒｋは、慢性持続性肝炎により高頻度で引き起こされる原発性肝臓癌である肝細胞癌（ＨＣＣ）のために、この標的の使用を教示した。
この実施形態の一態様では、この薬物送達担体はまた、治療薬を肝臓に対し標的化して、ウィルス感染症を治療するためにも使用される。さらに、本明細書で記載の化合物は、間接的抗癌用途を有するので、このタイプの系は、化合物を肝臓に対し標的化し、肝臓癌を治療でき、またはその癌を回復させることができる。ＧＰＣ３は、正常な成人の組織では発現されないが、最大８０％のヒトＨＣＣの組織で顕著に過剰発現している。ＧＰＣ３は、例えば、抗体媒介標的化および結合を用いて標的化できる（Ｈｓｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９７；５７：５１７９－８４参照）。
肝臓を標的化するための別のタイプの薬物送達システムは、米国特許第７，３０４，０４５号に記載されている。米国特許第７，３０４，０４５号特許は、第１のリガンド媒介標的化ガラクトサミン結合ナノ粒子を含み、リガンドが標的細胞上にある、二重粒子腫瘍または癌標的化系を開示している。第１のナノ粒子は、ポリ（γ－グルタミン酸）／ポリ（ラクチド）ブロックコポリマーおよびｎ抗ウィルス化合物を含み、このケースでは、この化合物は、本明細書で記載の化合物であり、米国特許第７，３０４，０４５号特許では、ガンシクロビルである。第２のナノ粒子は、ポリ（γ－グルタミン酸）／ポリ（ラクチド）ブロックコポリマー、内皮細胞特異的プロモーター、および（単純ヘルペスウィルス）－（チミジンキナーゼ）遺伝子構築プラスミドを含み、血管透過性および滞留性亢進－媒介標的化を提供する。第１および前記第２のナノ粒子は、肝臓に送達するように構成された溶液中で混合される。治療される障害が肝臓腫瘍または肝癌の場合、送達は、肝臓腫瘍または肝臓癌に直接、または隣接位置に送達できる。
ナノ粒子を処方できる代表的速度調節ポリマーには、キトサン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリビニルアセテートフタレート、アラビアゴム、寒天、グアーガム、穀物ガム、デキストラン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、ワックス、シェラック、硬化植物油、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、ポリ（エチレン）オキシド、アルキルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリメリテート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリ（アルキルメタクリレート）、ポリ（ビニルアセテート）、アクリル酸またはメタクリル酸由来ポリマーおよびそれらそれぞれのエステル、およびアクリル酸またはメタクリル酸由来のコポリマーおよびそれらそれぞれのエステルが挙げられる。
ナノ粒子組成物の製造方法は、例えば、米国特許第５，５１８，１８７号および同第５，８６２，９９９号両方の”Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”；米国特許第５，７１８，３８８号の”Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”；および米国特許第５，５１０，１１８号の”Ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”に記載されている。
ナノ粒子組成物はまた、例えば、米国特許第５，２９８，２６２号の”Ｕｓｅ ｏｆ Ｉｏｎｉｃ Ｃｌｏｕｄ Ｐｏｉｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ”；米国特許第５，３０２，４０１号の”Ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｕｒｉｎｇ Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ”；米国特許第５，３１８，７６７号の”Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ”；米国特許第５，３２６，５５２号の”Ｎｏｖｅｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｘ－Ｒａｙ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ Ｕｓｉｎｇ Ｈｉｇｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ Ｎｏｎ－ｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ”；米国特許第５，３２８，４０４号の”Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｘ－Ｒａｙ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｕｓｉｎｇ Ｉｏｄｉｎａｔｅｄ Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏａｔｅｓ”；米国特許第５，３３６，５０７号の”Ｕｓｅ ｏｆ Ｃｈａｒｇｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ”；米国特許第５，３４０，５６４号の”Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｏｌｉｎ １０－Ｇ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｃｒｅａｓｅ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ”；米国特許第５，３４６，７０２号の”Ｕｓｅ ｏｆ Ｎｏｎ－Ｉｏｎｉｃ Ｃｌｏｕｄ Ｐｏｉｎｔ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｔｏ Ｍｉｎｉｍｉｚｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ”；米国特許第５，３４９，９５７号の”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｖｅｒｙ Ｓｍａｌｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ－Ｄｅｘｔｒａｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ”；米国特許第５，３５２，４５９号の”Ｕｓｅ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｅｄ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｔｏ Ｐｒｅｖｅｎｔ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ”；米国特許第５，３９９，３６３号および同第５，４９４，６８３号両方の”Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”；米国特許第５，４０１，４９２号の”Ｗａｔｅｒ Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｎｏｎ－Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｍａｎｇａｎｅｓｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｓ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ Ａｇｅｎｔｓ”；米国特許第５，４２９，８２４号の”Ｕｓｅ ｏｆ Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ ａｓ ａ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ”；米国特許第５，４４７，７１０号の”Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｘ－Ｒａｙ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ Ｕｓｉｎｇ Ｈｉｇｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ Ｎｏｎ－ｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ”；米国特許第５，４５１，３９３号の”Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ”；米国特許第５，４６６，４４０号の”Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｃｌａｙｓ”；米国特許第５，４７０，５８３号の”Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｃｈａｒｇｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ ｔｏ Ｒｅｄｕｃｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ”；米国特許第５，４７２，６８３号の”Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｉｘｅｄ Ｃａｒｂａｍｉｃ Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ ａｓ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ”；米国特許第５，５００，２０４号の”Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｄｉｍｅｒｓ ａｓ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ”；米国特許第５，５１８，７３８号の”Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ＮＳＡＩＤ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”；米国特許第５，５２１，２１８号の”Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｉｏｄｏｄｉｐａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ａｓ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ”；米国特許第５，５２５，３２８号の”Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｄｉａｔｒｉｚｏｘｙ Ｅｓｔｅｒ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ”；米国特許第５，５４３，１３３号の”Ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”；米国特許第５，５５２，１６０号の”Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＮＳＡＩＤ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”；米国特許第５，５６０，９３１号の”Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｉｇｅｓｔｉｂｌｅ Ｏｉｌｓ ｏｒ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ”；米国特許第５，５６５，１８８号の”Ｐｏｌｙａｌｋｙｌｅｎｅ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”；米国特許第５，５６９，４４８号の”Ｓｕｌｆａｔｅｄ Ｎｏｎ－ｉｏｎｉｃ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ａｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”；米国特許第５，５７１，５３６号の”Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｉｇｅｓｔｉｂｌｅ Ｏｉｌｓ ｏｒ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ”；米国特許第５，５７３，７４９号の”Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｉｘｅｄ Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｎｙｄｒｉｄｅｓ ａｓ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ”；米国特許第５，５７３，７５０号の”Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ”；米国特許第５，５７３，７８３号の”Ｒｅｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｆｉｌｍ Ｍａｔｒｉｃｅｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｏｖｅｒｃｏａｔｓ”；米国特許第５，５８０，５７９号の”Ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ＧＩ Ｔｒａｃｔ Ｕｓｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｂｙ Ｈｉｇｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ，Ｌｉｎｅａｒ Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｏｘｉｄｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”；米国特許第５，５８５，１０８号の”Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｃｌａｙｓ”；米国特許第５，５８７，１４３号の”Ｂｕｔｙｌｅｎｅ Ｏｘｉｄｅ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｏｘｉｄｅ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ａｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”；米国特許第５，５９１，４５６号の”Ｍｉｌｌｅｄ Ｎａｐｒｏｘｅｎ ｗｉｔｈ Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｓ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ”；米国特許第５，５９３，６５７号の”Ｎｏｖｅｌ Ｂａｒｉｕｍ Ｓａｌｔ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｂｙ Ｎｏｎ－ｉｏｎｉｃ ａｎｄ Ａｎｉｏｎｉｃ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ”；米国特許第５，６２２，９３８号の”Ｓｕｇａｒ Ｂａｓｅｄ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ｆｏｒ Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｓ”；米国特許第５，６２８，９８１号の”Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｒａｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ”；米国特許第５，６４３，５５２号の”Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｉｘｅｄ Ｃａｒｂｏｎｉｃ Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ ａｓ Ｘ－Ｒａｙ Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｂｌｏｏｄ Ｐｏｏｌ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈａｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｍａｇｉｎｇ”；米国特許第５，７１８，３８８号の”Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ”；米国特許第５，７１８，９１９号の”Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｒ（－）Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｏｆ Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ”；米国特許第５，７４７，００１号の”Ａｅｒｏｓｏｌｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ”；米国特許第５，８３４，０２５号の”Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”；米国特許第６，０４５，８２９号の”Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｕｓｉｎｇ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ”；米国特許第６，０６８，８５８号の”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍａｋｉｎｇ Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｕｓｉｎｇ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ”；米国特許第６，１５３，２２５号の”Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｎａｐｒｏｘｅｎ”；米国特許第６，１６５，５０６号の”Ｎｅｗ Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓｅ Ｆｏｒｍ ｏｆ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｎａｐｒｏｘｅｎ”；米国特許第６，２２１，４００号の”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｍａｍｍａｌｓ Ｕｓｉｎｇ Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ）Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；米国特許第６，２６４，９２２号の”Ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ Ａｅｒｏｓｏｌｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ”；米国特許第６，２６７，９８９号の”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ａｇｇ
ｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”；米国特許第６，２７０，８０６号の”Ｕｓｅ ｏｆ ＰＥＧ－Ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ Ｌｉｐｉｄｓ ａｓ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ ｆｏｒ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”；米国特許第６，３１６，０２９号の”Ｒａｐｉｄｌｙ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｓｏｌｉｄ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ，”米国特許第６，３７５，９８６号の”Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ ａｎｄ Ｄｉｏｃｔｙｌ Ｓｏｄｉｕｍ Ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ”；米国特許第６，４２８，８１４号の”Ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｈａｖｉｎｇ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｓｕｒｆａｃｅ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ”；米国特許第６，４３１，４７８号の”Ｓｍａｌｌ Ｓｃａｌｅ Ｍｉｌｌ”；および米国特許第６，４３２，３８１号の”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｕｐｐｅｒ ａｎｄ／ｏｒ ｌｏｗｅｒ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ”にも記載されている。これらの特許の全ては、参照により具体的に組み込まれる。加えて、２００２年１月３１日に発行された米国特許出願公開第２００２００１２６７５Ａ１号の”Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”は、ナノ粒子組成物を記載しており、参照により具体的に組み込まれる。
本明細書で記載の化合物、およびプロドラッグまたは塩の形の化合物を含むナノ粒子製剤を用いて、Ｂ型肝炎ウィルスによる感染症を治療または予防できる。
非晶質小粒子組成物は、例えば、米国特許第４，７８３，４８４号の”Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｔｈｅｒｅｏｆ ａｓ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔ”；米国特許第４，８２６，６８９号の”Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ｕｎｉｆｏｒｍｌｙ Ｓｉｚｅｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｒｏｍ Ｗａｔｅｒ－ Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”；米国特許第４，９９７，４５４号の”Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ｕｎｉｆｏｒｍｌｙ－Ｓｉｚｅｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｆｒｏｍ Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”；米国特許第５，７４１，５２２号の”Ｕｌｔｒａｓｍａｌｌ，Ｎｏｎ－ａｇｇｒｅｇａｔｅｄ Ｐｏｒｏｕｓ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｓｉｚｅ ｆｏｒ Ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ Ｇａｓ Ｂｕｂｂｌｅｓ Ｗｉｔｈｉｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ”；および米国特許第５，７７６，４９６，号の”Ｕｌｔｒａｓｍａｌｌ Ｐｏｒｏｕｓ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｂａｃｋ Ｓｃａｔｔｅｒ．”に記載されている。
除放性製剤
好ましい実施形態では、活性化合物は、限定されないが、インプラントおよびマイクロカプセル化デリバリーシステムを含む、除放性製剤などの、化合物が身体から急速に排泄されるのを防ぐ担体を用いて調製される。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。例えば、腸溶性コーティングされた化合物を用いて、胃酸による切断を防ぐことができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明白である。好適な材料は、市販品として入手することもできる。
リポソーム懸濁液（ウィルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて、感染細胞に対し標的化されたリポソームを含む）も、薬学的に許容可能な担体として好ましい。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（参照によって組み込まれる）に記載のように、当業者に既知の方法に従って調製できる。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラキドノイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒中に溶解し、その後、蒸発させて、後に乾燥脂質の薄膜を容器の表面上に残すことにより調製できる。その後、活性化合物の水溶液を容器中に導入する。容器はその後、手でかきまぜられ、容器の側面から脂質物質を遊離させて、脂質凝集体を分散させ、それにより、リポソーム懸濁剤を形成する。
本発明の記述に使用される用語は、一般的に使用され、当業者に既知の用語である。本明細書で使用される場合、以下の略語は示された意味を有する：
Ｂｏｃ２Ｏ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
Ｍ モル
ｍｉｎ 分
ＲＴ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＩＸ．活性化合物の一般的調製方法
活性化合物の容易な調製方法は、当技術分野において既知であり、既知の方法の選択的組み合わせの結果として得られる。本明細書で開示の化合物は、以降で詳細に記述されるようにして、または当業者に既知の他の方法により調製できる本発明の趣旨から逸脱することなく、および本発明の範囲を全く制限することなく、細部の変更を実施できることは、当業者には理解されるであろう。
種々の反応スキームを下記にまとめている。
スキーム１は、中間体ＩＸおよびＸの合成の非限定的例である。
スキーム２は、本発明の活性化合物の合成、特に、式Ａ～Ｃの化合物の合成法の非限定的例である。
スキーム３は、中間体ＩＶの代わりの合成法である。
スキーム４は、中間体ＩＶの代わりの合成法である。
スキーム５は、中間体ＸＸＩＩＩの合成法である。
スキーム６は、中間体ＸＸＩＶの合成法である。
スキーム７は、中間体ＸＸＶＩＩの合成法である。
スキーム８は、式８の化合物を作製するために使用できる化合物Ｄの合成法である。
スキーム９は、ＨＢＶカプシド集合エフェクター（「ＣＡＥ」）に結合するために使用できる試薬の非包括的リストである。
スキーム１０および１１は、ジアゾリンカーの合成法である。
スキーム１２は、式ＨＤ（中央リンカー部分が、アジドとアルキンのカップリングにより形成されたヘテロアリール部分を介して２つのＣＡＥに結合されるダイマー）の化合物の合成法である。
スキーム１３は、式ＤＡＭ（中央リンカー部分が、アミド結合を介して２つのＣＡＥ部分に結合されるダイマー）の化合物を形成するための合成法である。
スキーム１４は、遷移金属触媒カップリング化学を用いて、ヘテロアリール環のＣＡＥに結合されたアルケンまたはアルキン部分へのカップリングにより形成された式ＤＨＡＲ（中央リンカー部分が、ヘテロアリール－アルケニルまたはアルキニル部分を介して２つのＣＡＥに結合されるダイマー）および式ＤＨＡＲの化合物中の二重または三重結合を還元することにより形成された式ＤＨＡＲ２（中央リンカー部分がヘテロアリール－アルキル部分を介して２つのＣＡＥに結合されるダイマー）の化合物の合成法である。
スキーム１５は、式ＬＯおよびＬＡ（２つの二重結合（式ＬＤＢ）を含む中央リンカー部分が、オレフィン（ＬＯ）またはアルキル（ＬＡ）結合を介して２つのＣＡＥに結合されるダイマー）の化合物の合成法である。
スキーム１６は、化合物Ｃ５～Ｃ７の合成法である。
スキーム１７は、化合物Ａ２～Ａ９の合成法である。
スキーム１８は、式Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ３Ｂ、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ６Ｂ、およびＢ７の化合物の合成法である。
スキーム１９は、化合物８の合成法である。
スキーム２０は、化合物１７の合成法である。
スキーム２１は、化合物９の合成法である。
スキーム２２は、化合物１６ａの合成法である。
スキーム２３は、化合物１７ｃの合成法である。
スキーム２４は、化合物２０の合成法である。
スキーム２５は、化合物２３の合成法である。
スキーム２６は、化合物２８の合成法である。
スキーム２７は、化合物３３の合成法である。
スキーム２８は、化合物４５の合成法である。
スキーム２９は、化合物５０の合成法である。
スキーム３０は、化合物５３の合成法である。
スキーム３１は、化合物５８および６０の合成法である。
スキーム３２は、化合物６２および６４の合成法である。
一般式Ａ、Ｂ、Ｃの化合物は、共通の中間体ＩＸまたはＸから合成できる。スキーム１に概要を示すように、中間体ＩＸおよびＸは、最初にケトエステルＩＩを、一般式ＩＩＩのアルデヒドまたはケトンおよび一般式Ｉのアミンと反応させて、一般式ＩＶのジヒドロピリミジンを生成することにより調製できる。例えば、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）または他のＮ－ハロスクシンイミド（ＮＸＳ）による処理、およびその後の、ピリジンなどの有機塩基の存在下での一般式Ｖのアミンとの反応による６－メチルのハロゲン化により、一般式ＶＩの化合物が得られる。例えば、ＢＣｌ３を用いたまたは水素添加よるこの中間体の脱保護、その後の、例えば、ＮａＩ、オキソンおよびＫ２ＣＯ３を用いた脱炭酸ハロゲン化および、例えば、ＫＨＭＤＳ（カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド）などの塩基の存在下でのカルボベンゾキシクロリド（ＣＢｚＣｌ）による最終的Ｎ－保護により、一般式ＩＸまたはＸの化合物が得られる。
スキーム１Ａ 中間体ＩＸおよびＸの合成法
Figure 2022508642000145
一般式Ａ～Ｃの化合物は、一般式ＸＩのアルキンを用いた園頭型反応およびそれに続く脱保護ステップを経由して、中間体ＩＸおよびＸから調製できる。例えば、カルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）が保護基として使用される場合、ＢＣｌ３を用いることができる。一般式Ｂの化合物は、例えば、リンドラー触媒の存在下でＨ２を用いて化合物Ａの還元により得ることができる。一般式Ｃの化合物は、例えば、Ｈｅｃｋ、鈴木・宮浦またはスティルカップリング条件下で一般式ＸＩＶのアルケンを用いたパラジウム触媒反応により合成できる。
スキーム２Ａ 化合物Ａ、ＢおよびＣの合成法
Figure 2022508642000146
あるいは、中間体ＩＶは、最初に一般式ＩＩのケトンまたはアルデヒドとケト酸Ｉとを、ルイス酸、例えば、ＴｉＣｌ４の存在下で反応させ、その後、アミジンＸＩＶと反応させて、一般式ＸＶのチオエーテル中間体を形成し、これを、最終的に、遷移金属触媒Ｃ－Ｃ結合形成反応、例えば、Ｈｅｃｋ型カップリングにより反応させることができる。
スキーム３ 中間体ＩＶの代替合成法
Figure 2022508642000147
重要な中間体ＩＶはまた、化合物ＸＩＩＩとウレアを反応させ、中間体ＸＶＩＩを、例えば、ＰＯＣｌ３でハロンゲン化し、最終的に、前述のものなどの遷移金属触媒カップリング反応により合成できる。
スキーム４ 中間体ＩＶの代替合成法
Figure 2022508642000148
一般式ＸＸＩＩＩの中間体は、化合物ＩＶから、最初にそれを、例えば、１，２－ジクロロエタン中のＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）でハロゲン化し、次に、そのハロゲン化化合物を、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で一般式ＸＸの保護アミンと反応させることにより合成できる。化合物ＸＸＩ中のヒドロキシル基は、例えば、塩化メシル（ＭｓＣｌ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの有機塩基と反応させて、続けて、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下で環化することにより脱離基に変換できる。トシレート、トリフレート、ブロシレート、ノシレート、などを含む他の脱離基も使用できる。
ＰＭＢ（ｐ－メトキシベンジル）が保護基として使用される場合に、例えば、１－クロロエチルクロロホルメートを用いた一般式ＸＸＩＩの二環式化合物の脱保護、および最終的に、Ｅｔ３Ｎなどの有機塩基の存在下での求電子試薬、例えば、エチルクロロホルメートとの反応により、一般式ＸＸＩＩＩの中間体が得られる。
スキーム５Ａ 中間体ＸＸＩＩＩの合成法
Figure 2022508642000149
一般式ＸＸＩＶの中間体は、化合物ＸＩＸから、最初に化合物ＸＩＸと、Ｎ－メチルアミンなどのアミンを、ｔ－ＢｕＯＫなどの塩基の存在下で反応させ、続けて、Ｅｔ３Ｎなどの有機塩基の存在下で２－クロロアセチルクロリドとの反応および塩基性条件下での最終的環化により調製できる。
スキーム６Ａ 中間体ＸＸＩＶの合成法
Figure 2022508642000150
一般式ＸＩＸの活性化化合物をＮａＨなどの塩基の存在下でマロネートと反応させて、中間体ＸＸＶを形成し、これは、その後、例えば、ＮａＢＨ４で還元できる。有機塩基の存在下での得られたジオールのＭｓＣｌとの反応により、一般式ＸＸＶＩの環化誘導体を得ることができ、これは、最終的に、ＮａＳＭｅなどの求核試薬と反応させて、一般式ＸＸＶＩＩの化合物を作製できる。
スキーム７Ａ 中間体ＸＸＶＩＩの合成法
Figure 2022508642000151
一般的構造Ｄの二環式化合物は、例えば、中間体ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶまたはＸＸＶＩＩから、最初に、例えば、ジクロロメタン中のＢＣｌ３でエステル基を脱保護し、続けて、例えば、ＮａＩ、オキソンおよびＫ２ＣＯ３を用いて脱炭酸ハロゲン化、および園頭、Ｈｅｃｋ、鈴木・宮浦またはスティル反応などの最終の遷移金属触媒カップリング反応により調製できる。
スキーム８Ａ 化合物Ｄの合成法
Figure 2022508642000152
一般式１の結合ＨＢＶカプシド集合エフェクター（ＣＡＥ）は、二または三官能性、ホモまたはヘテロ官能性リンカーおよび架橋試薬を用いて調製できる。一般式１のこのような化合物の調製は、例えば、Ｇｒｅｇ Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎによる、ＴｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔｓ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（ｈｔｔｐｓ：／／ｔｏｏｌｓ．ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｓｆｓ／ｂｒｏｃｈｕｒｅｓ／１６０２１６３－Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ－Ｒｅａｇｅｎｔｓ－Ｈａｎｄｂｏｏｋ．ｐｄｆ）；Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ＩＳＢＮ：９７８－０－１２－３８２２３９－０）で概説されている方法およびリンカーを用いて、当業者により実現できる。
下記スキーム９で記載のように、ＨＢＶ ＣＡＥを中央リンカーに結合するために使用できる多くのタイプの試薬が存在する。例えば、リンカー部分上のアミン（すなわち、Ｘ＝ＮＨ２）をＨＢＶ ＣＡＥ上の、またはＨＢＶ ＣＡＥに結合した部分上の脱離基（ＬＧ）と反応させることができ、または逆も同様である。リンカー部分上のアジドは、ＨＢＶ ＣＡＥ上の、またはＨＢＶ ＣＡＥに結合した部分上の脱離基（ＬＧ）と反応させることができ、または逆も同様である。リンカー部分上のカルボン酸基は、ＨＢＶ ＣＡＥ上の、またはＨＢＶ ＣＡＥに結合した部分上のヒドロキシル、チオール、もしくはアミン基と反応させることができ、または逆も同様である。リンカー部分上のアルケンまたはアルキン部分は、ＨＢＶ ＣＡＥ上の、またはＨＢＶ ＣＡＥに結合した部分上のハライドと、例えば、遷移金属触媒カップリング反応により反応させることができ、または逆も同様である。カップリングステップ後に残っている二重または三重結合は、還元が望まれる場合には、例えば、水素および適切な触媒を用いて還元できる。
スキーム９Ａ ＨＢＶ ＣＡＥに結合するために使用できる試薬の非包括的リスト
Figure 2022508642000153
式ＤＡＬのジアジドリンカーは、例えば、ピリジンなどの有機塩基の存在下で、例えば、塩化メシル（ＭｓＣｌ）を用いて一般式ＤＯＬのジオールの活性化、続けて、ＤＭＦなどの極性溶媒中でＮａＮ３で置換により調製できる。
スキーム１０Ａ 式ＤＡＬの化合物の合成法
Figure 2022508642000154
一般式ＤＡＬ２のジアジドリンカーは、例えば、ピリジンなどの有機塩基の存在下で、例えば、トリフル酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）を用いて一般式ＤＯＬ２のジオールの活性化、続けて、ＤＭＦなどの極性溶媒中でＮａＮ３などのアジド塩で置換により調製できる。
スキーム１１Ａ 式ＤＡＬ２のリンカーの合成法
Figure 2022508642000155
一般式ＨＤのダイマーまたはヘテロダイマーは、例えば、例えば、水およびｔＢｕＯＨの混合物中のＣｕＳＯ４およびアスコルビン酸ナトリウムの存在下で、一般式ＬＡＺ（アジドリンカー）のジアジドリンカーのＨＢＶ ＣＡＥのアルキン誘導体を用いた銅（Ｉ）－触媒アルキン－アジド環化付加により調製できる。
スキーム１２Ａ 式ＨＤの化合物の合成法
Figure 2022508642000156
一般式ＤＡＭ（アミド結合を有するダイマー）のダイマーまたはヘテロダイマーは、例えば、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート，ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム）のようなペプチドカップリング剤の存在下、ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基としても知られる、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）などの有機アミン塩基の存在下で、一般式ＬＡＭ（アミン基を有するリンカー）のジアミノリンカーのＨＢＶ ＣＡＥのカルボン酸誘導体とのカップリングにより調製できる。一般式ＤＡＭのダイマーまたはヘテロダイマーはまた、例えば、ＤＩＰＥＡなどの有機アミン塩基の存在下で、一般式ＬＡＭのジアミノリンカーのＨＢＶ ＣＡＥのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル誘導体とのカップリングにより調製できる。
スキーム１３Ａ 式ＤＡＭ（アミド結合を介してＣＡＥに結合したダイマー）の化合物の合成法
Figure 2022508642000157
一般式ＤＨＡＲ（ＨＢＶ ＣＡＥに対するヘテロアリール－アルケニルまたはアルキニル結合により結合されたダイマー）のダイマーまたはヘテロダイマーは、例えば、正確に官能化された一般式ＡＣ（アルケン／アルキン官能化ＣＡＥ）のＨＢＶ ＣＡＥと、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基で置換された２つの芳香環またはヘテロ芳香環との間でのＨｅｃｋまたは園頭反応などの遷移金属触媒カップリングにより調製できる。形成された不飽和の、例えば、ＭｅＯＨ中のＨ２およびＰｄ／Ｃを用いた還元により、一般式ＤＨＡＲ２（ヘテロアリール－アルキルリンカーを介してＣＡＥに結合したダイマー）の化合物を作製できる。
スキーム１４Ａ 式ＤＨＡＲおよびＤＨＡＲ２の化合物の合成法
Figure 2022508642000158
一般式ＤＯ（オレフィン結合を介してＨＢＶ ＣＡＥに結合したダイマー）のダイマーまたはヘテロダイマーは、例えば、一般式ＣＯ（オレフィンに結合したＣＡＥ）の正確に官能化されたＨＢＶ ＣＡＥと、２つのビニルまたはアリル置換（式ＬＯ、オレフィンに結合したリンカー）を有するリンカーとの間のルテニウムまたはタングステン触媒交差メタセシス反応により調製できる。形成された不飽和の、例えば、ＭｅＯＨ中のＨ２およびＰｄ／Ｃを用いた還元により、一般式ＤＡ（アルキルリンカーを介してＣＡＥに結合したダイマー）の化合物を作製できる。
スキーム１５Ａ 化合物？？および？？の合成法
Figure 2022508642000159
一般式Ｃ５～７の化合物は、例えば、最初に、ＴＨＦなどの溶媒中のＬｉＨＭＤＳなどの塩基の存在下で、一般的構造Ｃ１の正確に官能化され、保護されたピペリジノンまたは正確に官能化され、保護された二環式ピペリジノンの官能化されたアシルクロリド誘導体との反応により調製できる。ジケト中間体Ｃ２のヒドラジンとの反応により、中間体Ｃ３が形成され、続けて、アミノ基の脱保護により、重要な中間体Ｃ４を得ることができる。有機塩基の存在下で、Ｅｔ３ＮなどのＣ４の正確に官能化されたイソシアネート、アシルクロリドまたはスルホニルクロリド試薬との反応により、構造Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７の化合物を得ることができる。以下で示す一般化反応スキームでは、点線は、Ｒ２およびＲ３のアルキル架橋を介した結合により形成されるオプションの環を表し、Ｒ１～Ｒ５は化合物のセクションで定義した通りである。
スキーム１６Ａ 化合物Ｃ５～７の合成法
Figure 2022508642000160
以下に示すスキーム１７および１８では、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＡは、本明細書の化合物のセクションで定義した通りである。
スキーム１７：化合物Ａ２～Ａ９の合成
Figure 2022508642000161
スキーム１７に示すように、Ａ１は、パラジウムジクロリドビス（アセトニトリル）などの好適な触媒の存在下で、（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランなどの適切なハロゲン化アルキルによる処理により、Ａ２に変換できる。Ａ２は、テトラブチルアンモニウムルオリドなどの好適な試薬による脱保護によりＡ３に変換でき、および四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンなどの好適な試薬により、さらにＡ４にハロゲン化できる。Ａ５への環化は、トリブチルスズ水素化物などの他の試薬の存在下で、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）などの適切なラジカル反応開始剤で行うことができる。水酸化リチウムなどの好適な試薬によるエステル加水分解、それに続く、ＨＡＴＵなどの適切なカップリング剤および適切なアニリンを用いた処理を介したアミド形成、または塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの試薬による酸塩化物への変換とそれに続く適切なアニリンによる処理によりＡ６が得られる。アニリンは、本明細書で開示のＲ４基をベースにして変更し得る。Ａ７の形成は、塩化オキサリルまたはエチル ２－クロロ－２－オキソアセテートなどの好適な試薬での処理により行うことができ、塩化アルミニウムなどの触媒の添加が必要な場合も、それを必要としない場合もある。水酸化リチウムなどの好適な試薬によるＡＳへの加水分解に続いて、ＨＡＴＵなどのカップリング剤の存在下で、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミンなどの適切なアミンのカップリングによるＡ９の調製が行われる。アミンは、本明細書で開示の特定のＲ１基に対して変化してよい。
スキーム１８：化合物Ｂ２、Ｂ３、Ｂ３Ｂ、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ６Ｂ、およびＢ７の合成
Figure 2022508642000162
スキーム１８に示すように、Ｂ１は、例えば、メチル ２－クロロ－２－オキソアセテートによる処理により、Ｂ２に変換できる。Ｂ３への変換は、水酸化リチウムなどの適切な水酸化物試薬を用いて、またはいくつかの事例では、エステルがベンジルエステルの場合には、水素ガスおよび好適な触媒を用いて、実施できる。Ｂ３は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミドおよびアルキン試薬Ｂ３Ｂなどの好適な試薬による高温での処理によりＢ４に変換できる。あるいは、Ｂ３は、塩化オキサリルで処理し、後処理して、Ｂ３Ｂおよび２，６－ジｔｅｒｔブチルピリジンなどの好適な塩基で処理することによりＢ４が得られる。Ｂ５への加水分解は、水酸化リチウムなどの好適な試薬により実施できる。Ｂ６への変換は、適切なアミン（例えば、Ｒ１－ＮＨ２）およびＨＡＴＵなどのアミドカップリング剤の添加により行われる。Ｂ６は、水酸化リチウムなどの好適な試薬による高温での処理に続けて、適切なアニリンまたはヘテロアリールアミン（例えば、Ｒ４－ＮＨ２）およびＨＡＴＵなどのカップリング剤を用いた第２のアミドカップリングにより目的のＢ７に変換できる。あるいは、Ｂ５は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの試薬の存在下で、アニリンまたはヘテロアリールアミンで処理してＢ６Ｂを得ることができ、続けて、適切なアミンおよびＨＡＴＵなどのカップリング剤で処理して目的のＢ７を得ることができる。
スキーム１８Ａに示すように、アミノ酸エステル、サルフェート、ホスフェートおよびホスホラミデート末端アルキンなどのエステルを得ることは、比較的分かり易い。酸の、ヒドロキシルおよびアミン部分の両方で官能化したアセチレンとの反応は、コア分子に対するアミド結合の形成をもたらし、アルキンの末端でのヒドロキシル基を保持する。このヒドロキシル基は次に、既知の化学的手法を用いて、エステル化、硫酸化、またはリン酸化され得る。
下記には代表的化合物について示したが、アルキン上のアミン部分と反応するはずの任意の基が適切に保護される限り、またはカップリング化学、この場合ではアミド化化学が実施された後で、このような基が分子に付加される限り、その合成法は、本明細書で記載の他の化合物に適用可能である。
スキーム１８Ａ：エステル、サルフェート、ホスフェートおよびホスホラミデート末端アセチレンの合成。
Figure 2022508642000163
スキーム１８Ｂに示すように、Ｗ１は、ＭｅＩなどの適切なアルキル化剤の存在下で、ＫＯＨなどの塩基との反応により、Ｗ２に変換できる。その後、Ｗ２は、例えば、ＮａＯＨの存在下で鹸化された後、ＨＡＴＵなどのカップリング剤およびＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、置換アニリンと反応させられる。Ｗ４からＷ５への変換は、塩化オキサリルまたはエチル ２－クロロ－２－オキソアセテートなどの好適な試薬での処理により行うことができ、塩化アルミニウムなどの触媒の添加が必要な場合も、それを必要としない場合もある。水酸化リチウムなどの好適な試薬によるＷ６への加水分解に続いて、ＨＡＴＵなどのカップリング剤の存在下で、プロパルギルアミンアミンなどの適切なアミンのカップリングによるＷ７の調製が行われる。
スキーム１８Ｂ：化合物Ｗ７の合成。
Figure 2022508642000164
重水素の組み込み：
ＨＢＶ ＣＡＥ、ホモまたはヘテロＨＢＶ ＣＡＥダイマー、ホモまたはヘテロＨＢＶ ＣＡＥトリマー上の代謝位置での水素の重水素による単一または複数置換（炭素－水素結合から炭素－重水素結合へ）は、代謝速度を低下させることが予測される。これは、比較的長い半減期、および身体からのより遅いクリアランスをもたらし得る。ＨＢＶ ＣＡＥ、ホモまたはヘテロＨＢＶ ＣＡＥダイマーまたはホモまたはヘテロＨＢＶ ＣＡＥトリマーの遅い代謝は、治療薬候補に対して追加の有意性を付加することが予測され、一方、他の物理的または生化学的特性は影響を受けない。
有機誘導体中の重水素の組み込み方法は、当業者には周知である。代表的方法は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００７，４６，７７４４－７７６５で開示されている。従って、これらの技術を用いて、ＨＢＶ ＣＡＥ、ホモまたはヘテロＨＢＶ ＣＡＥダイマーまたはホモまたはヘテロＨＢＶ ＣＡＥトリマー中に１個または複数の重水素原子を導入できる。
具体的実施例
本発明を代表する具体的化合物を以下の実施例および反応順序に従って調製した。実施例および反応順序を示す図は、実例として本発明の理解を助けるように提供されるものであり、後に続く特許請求の範囲で説明される本発明を多少なりとも限定するものと解釈されるべきではない。本発明の化合物はまた、その後に続く実施例に用いる中間体として使用して、本発明の追加の化合物を作製するために使用できる。いずれかの反応で得られる収率を最適化する試みは必ずしも行われていない。当業者なら、反応時間、温度、溶媒および／または試薬の通例の変更によりこのような収率を高める方法をわかるであろう。
無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）およびＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）から購入した。試薬は、市販品入手源から購入した。特に断りのない限り、実施例に用いられている物質は容易に入手できる商業的な供給源から入手するか、または化学合成の当業者に既知の標準的方法を用いて合成された。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ（商標）４００ＭＨｚフーリエ変換分光計で、室温で取得し、内部テトラメチルシランから低磁場側へｐｐｍ単位で報告した。重水素交換、デカップリング実験または２Ｄ－ＣＯＳＹを実施し、プロトン帰属を確認した。ピークの多重度は次のように表す：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｂｒ（ブロード）、ｂｓ（ブロード一重線）、ｍ（多重線）。全てのＪ値はＨｚ単位である。質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ分光計で、エレクトロスプレー技術を用いて測定した。分析ＴＬＣは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）アルミニウム支持シリカゲル（２５μｍ）プレートで実施した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルまたは逆相高速液体クロマトグラフィーにより実施した。
実施例１
スキーム１９
Figure 2022508642000165
 試薬および条件：ａ）ｉ）ベンジル ３－オキソブタノエート、ＡｃＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ピペリジン、５０℃、１時間；ｉｉ）ピリジン－２－カルボキサミジン塩酸塩、１２５℃、３日間；ｂ）ｉ）ＮＢＳ、ＡｃＯＨ、ＤＣＥ、５０℃、３０分；ｉｉ）モルホリン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、ＲＴ、１８時間；ｃ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、１時間；ｄ）ＮａＩ、Ｎａ２ＣＯ３、オキソン、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、１時間、ＲＴ；ｅ）ＣｂｚＣｌ、ＫＨＭＤＳ、ＴＨＦ、－７８℃～ＲＴ、１５時間；ｆ）エチニルシクロプロパン、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、ＲＴ、４時間；ｇ）ＢＣｌ３、ＤＣＭ、－７８℃、３時間。
４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸ベンジル（２）
２－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３ｍＬ）、酢酸（１ｍＬ）の無水イソプロパノール（６０ｍＬ）中懸濁液に、ベンジル ３－オキソブタノエート（１０．９ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時間加熱した後に、ピリジン－２－カルボキサミジン塩酸塩（５．９６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１２５℃で３日間加熱した後、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、化合物２を黄色固体として得た。（３．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．３Ｈｚ，３Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．１Ｈｚ，３Ｈ），６．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦＮ３Ｏ２としての計算値：４３６．９；実測値：４３６．３、４３８．４．
４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（モルホリノメチル）－２－（ピリジン－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（４）
２（１．６５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３０ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中溶液に、５０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（０．６７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３０分間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）の飽和溶液中に注ぎ込んだ。水相をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。最終的に、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により精製して目的の臭素化中間体を得た。この中間体のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（０．９７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した後、塩化アンモニウム（５０ｍＬ）の飽和溶液中に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で濃縮後、残留物を、最終的に、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物３（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を黄色発泡体として得た。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体３（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を通して、５分間にわたりアルゴンをバブリングした後に、パラジウム炭素（１０％）（０．１３ｇ）を添加した。その後、水素雰囲気下で反応混合物を２時間撹拌した後に、セライトを通して濾過した。減圧下で濃縮後、カルボン酸誘導体４（０．６４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を９８％収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６０－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７２（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ４Ｏ３としての計算値：４３１．９；実測値：４３１．４、４３３．４。
４－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－ヨード－２－（ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）モルホリン（５）
カルボン酸４（０．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．８７ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１８４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の水（３５ｍＬ）およびメタノール（３５ｍＬ）中懸濁液を、透明の無色溶液が得られるまで撹拌および超音波処理した。光から保護された溶液に、オキソン（１５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌後、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）を加えた。その後、反応物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：８／２）により精製し、５（４３５ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦＩＮ４Ｏとしての計算値：５１３．７；実測値：５１３．２。
ベンジル ４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－ヨード－６－（モルホリノメチル）－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－１（４Ｈ）－カルボキシレート（６）
５－ヨード－ジヒドロピリミジン５（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびベンジルクロロホルメート（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温で１５時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：８／２）により精製し、６（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ、５９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．１２（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，７．９Ｈｚ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．０６－４．９３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．６４－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ －１１１．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦＩＮ４Ｏ３としての計算値：６４７．９；実測値：６４７．３、６４９．３。
４－（（６－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルエチニル）－２－（ピリジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）モルホリン（８）
６（５０ｍｇ、７７μｍｏｌ）、銅ヨージド（３ｍｇ、１５．４μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０μＬ、２３２μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を通して、アルゴンを５分間バブリングした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（５．４ｍｇ、８μｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物７を得た。７のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、三塩化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ、２３２μＬ、２３２μｍｏｌ）を－７８℃で加えた。混合物を３時間撹拌し、メタノール（２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５：５）により精製し、化合物８（１０ｍｇ、２２μｍｏｌ、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．４，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．５２（ｄｔ，Ｊ＝６．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦＮ４Ｏとしての計算値：４５１．９；実測値：４５１．４、４５３．３。
スキーム２０
Figure 2022508642000166
 試薬および条件：ａ）ベンジル ３－オキソブタノエート、ｉＰｒＯＨ、ＡｃＯＨ、ピペリジン、ＲＴ、２４時間；ｂ）ピリジン－２－カルボキサミジン塩酸塩、ＮＭＩ、ＭｅＯＨ、還流、１８時間；ｃ）ｉ）ＮＢＳ、ＡｃＯＨ、ＤＣＥ、５０℃、３０分；ｉｉ）モルホリン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、ＲＴ、１８時間；ｄ）ＢＣｌ３、ＤＣＭ、－７８℃、１時間；ｅ）ＮａＩ、Ｎａ２ＣＯ３、オキソン、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、１時間、ＲＴ；ｆ）ＣｂｚＣｌ、ＫＨＭＤＳ、ＴＨＦ、－７８℃～ＲＴ、１５時間；ｇ）、エチニルシクロプロパン、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、ＭＷ、９０℃、３０分；ｈ）ＫＯＨ、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、０℃、１時間。
ベンジル ２－（２－ブロモ－４－フルオロベンジリデン）－３－オキソブタノエート（１０）
２－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、ベンジル ３－オキソブタノエート（５．２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に可溶化し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９／１）で精製し、化合物１０をＥおよびＺ異性体の２．３／１混合物として得た（７．５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，１８Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，７Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，５Ｈ），２．４７（ｓ，８Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
ベンジル ４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（１１）
１０（２．５４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（９７７μＬ、１２．２ｍｍｏｌ）およびチアゾール－２－カルボキサミジン塩酸塩（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を１８時間還流した。減圧下で濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。最終的に水相を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で濃縮後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７／３）で精製し、化合物１０を２．６／１の互変異性体混合物（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ、５０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，２１Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，８Ｈ），６．９７（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．１，８．３，２．６Ｈｚ，４Ｈ），６．２３（ｓ，３Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－４．９８（ｍ，８Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＦＮ３Ｏ２Ｓとしての計算値：４８７．４；実測値：４８６．３、４８８．２。
ベンジル ４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－（モルホリノメチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（１２）
１１（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１５ｍＬ）および酢酸（１．５ｍＬ）中溶液に、５０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（０．５５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３０分間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）の飽和溶液中に注ぎ込んだ。水相をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して目的の臭素化中間体を得た。この中間体のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、モルホリン（０．４１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した後、塩化アンモニウム（５０ｍＬ）の飽和溶液中に注ぎ込んだ。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で濃縮後、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物１２（０．７５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、４３％）を黄色発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．１５－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ －１１４．７７．
４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－（モルホリノメチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（１３）
１２（０．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、三塩化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ、６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。減圧下で濃縮後、得られた固形物を、ジエチルエーテルで洗浄し、化合物１３を黄色固体（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、６６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，５Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１９（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮ４Ｏ３Ｓとしての計算値：４８１．４；実測値：４８１．３、４８３．２。
４－（（６－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－ヨード－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）モルホリン（１４）
カルボン酸１３（３４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）中懸濁液を、透明の無色溶液が得られるまで撹拌および超音波処理した。光から保護された溶液に、オキソン（４３１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌後、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）を加えた。その後、反応物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：８／２）により精製し、１４（２９０ｍｇ、６８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４１－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ －１１３．９２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
ベンジル ４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－ヨード－６－（モルホリノメチル）－２－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－１（４Ｈ）－カルボキシレート（１５）
５－ヨード－ジヒドロピリミジン１４（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびベンジルクロロホルメート（０．５７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温で１５時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：８／２）により精製して、生成物１５（０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３１Ｈ２９ＢｒＦＮ４Ｏ３Ｓとしての計算値：６３６．５；実測値：６３５．４、６３７．４。
４－（（６－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－５－（シクロプロピルエチニル）－２－（チアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリミジン－４－イル）メチル）モルホリン（１７）
１５（８０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）、銅ヨージド（２ｍｇ、１１μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７μＬ、３４４μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を通して、アルゴンを５分間バブリングした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１６ｍｇ、２２μｍｏｌ）を添加後、マイクロ波照射下で反応物を９０℃に加熱した。その後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、化合物１６（０．０２ｍｇ、３１μｍｏｌ、２７％）を得た。中間体１６（４０ｍｇ、６３μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化カリウムの２０％水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液でｐＨ約７に中和し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：７／３）により精製し、化合物１７（３１ｍｇ、６１μｍｏｌ、９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４２－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ），１．３１－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．５７（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．４７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＦＮ４ＯＳとしての計算値：５０２．４；実測値：５０１．３、５０３．３。
スキーム２１
Figure 2022508642000167
 試薬および条件：（ａ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、８０℃、２４時間、７０％；ｅ）ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ、Ｎａアスコルベート、８０℃、マイクロ波、２０分、５０％．
１，８－ジアジドオクタン（２ａ）
化合物１ａ（５４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（４００ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、３．１当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌し、冷水でクエンチした。次に、水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３０：０～３：１）で精製し、生成物２ａ（２７５ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２８－３．２５（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，８Ｈ）．
４，４’－（２，２’－（（（オクタン－１，８－ジイルビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１，４－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザネジイル））ビス（２－オキソアセチル））ビス（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）（９）
化合物２ａ（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および化合物７ａ（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ／０．５ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（６ｍｇ）およびＮａアスコルベート（１２ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下、８０℃で２０分間攪拌した。混合物を２０ｍＬの冷Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０：１～５：１）で精製し、生成物９（１９ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，４Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．２３－１．１９（ｍ，８Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －１３５．９５（ｔ、Ｊ＝１２．２５Ｈｚ）、δ －１４２．５７（ｔ、Ｊ＝１１．０８Ｈｚ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ５１Ｆ４Ｎ１２Ｏ６としての計算値：９４４．０；実測値：９４３．７。
スキーム２２
Figure 2022508642000168
 試薬および条件：（ａ）ＮａＯＨ、ＭｅＩ、ＤＭＳＯ、ｒｔ、１２時間、９４％；（ｂ）２０％ ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、１００℃、６時間、４０％；（ｃ）ジフルオロアニリン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、８０℃、２４時間；（ｄ）ＣｌＣＯＣＯＯＥｔ、ＡｌＣｌ３、ＤＣＭ、０℃－ｒｔ、１６時間、７２％；（ｅ）５％ ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ｒｔ、１５分、７０％；（ｆ）トリス（３－アミノプロピル）アミン、ＣＤＩ、ＤＭＦ、ｒｔ、２４時間、４０％。
エチル １，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１１ａ）
１０ａ（１０．４ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（１０．５ｇ、１８６．６ｍｍｏｌ）加えた。得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。ＭｅＩ（２６．５ｇ、１８６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、温度を２５℃未満に保持した（氷浴制御）。ＭｅＩの添加後、氷浴を取り外し、反応物を室温で６時間撹拌した。式含有冷水（４００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（４ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：～３：１）で精製し、生成物１１ａ（８３％、９．４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１６ＮＯ２としての計算値：１８２．２；実測値：１８２．５。
１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（１２ａ）
１１ａ（３ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ ２０％（７０ｍＬ）を加えた。反応物を１００℃で6時間加熱した。ＥｔＯＨを減圧下で留去し、混合物をＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。水層を１ＭのＨＣｌを用いて注意深くｐＨ３～４に酸性化した。混合物をＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固形物を冷Ｅｔ２Ｏで洗浄して、６１％の収率（６．７ｇ）で１２ａをピンク色の固体としてを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ１２ＮＯ２としての計算値：１５４．１；実測値：１５４．５。
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１３ａ）
１２ａ（２．９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、３，４－ジフルオロアニリン（４．５ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．６ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を６０℃で２日間加熱した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８：２）で精製し、１３ａ（１．８５ｇ）を３７％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏとしての計算値：２６４．１；実測値：２６５．５。
２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸（１５ａ）
１３ａ（８６０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、エチルオキサリルクロリド（９８０μＬ、８．８０ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１．０８ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、砕氷中に注ぎ込んだ。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をさらなる精製を行わないで次のステップに使用した。粗製１４ａのＥｔＯＨ中溶液に、ＮａＯＨ １０％（２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で留去し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。水層を１ＭのＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固形物をＥｔ２Ｏで洗浄して、２つのステップを通算して５９％の収率で６４６ｍｇの１５ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．１３（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．２８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２Ｎ２Ｏ４としての計算値：３３７．１；実測値：３３７．５。
４，４’，４’’－（２，２’，２’’－（（ニトリロトリス（プロパン－３，１－ジイル））トリス（アザネジイル））トリス（２－オキソアセチル））トリス（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）（１６ａ）
１５ａ（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５分後、トリ（３－アミノプロピル）アミン（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、３０：１～５：１）で精製し、１６ａを４０％の収率（３４ｍｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３２（ｓ，３Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｓ，９Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，６Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｓ，９Ｈ），２．１５（ｓ，９Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３７．２２（ｍ），δ －１４４．３０（ｍ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５７Ｈ６１Ｆ６Ｎ１０Ｏ９としての計算値：１１４４．２；実測値：１１４４．５。
スキーム２３
Figure 2022508642000169
 試薬および条件：ａ）プロパルギルアミン、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、ｒｔ、１時間；ｂ）ジアジドオクタン、ナトリウムアスコルベート、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｒｔ、２時間；
エチル ４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－（（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（１７ｂ）
プロパルギルアミン（０．０９ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を、化合物１７ａ（４５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、水中に注ぎ込み、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６：４ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）で精製して、化合物１７ｂ（１９０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．２，１６３．１，１６２．６，１６０．１，１４７．２，１４４．２，１４３．１，１４０．０，１３０．６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１２３．０，１２０．０（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ），１１４．９（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ），９７．３３，８１．１６，７２．２９，５９．８４，５８．７３，４６．７８，３８．４２，１４．１７．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１３．５．
ジエチル ６，６’－（（（（オクタン－１，８－ジイルビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１，４－ジイル））ビス（メチレン））ビス－（アザネジイル））ビス（メチレン））ビス（４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート）（１７ｃ）
化合物１７ｂ（１３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１，８－ジアジドオクタン（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ナトリウムアスコルベート（１４２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４ＯＨ／ＮＨ４Ｃｌ、ｐＨ９の溶液で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９５：５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、２種の異性体（比率８５：１５）の混合物として化合物１７ｃ（２２ｍｇ、１７％）を得た。主要化合物のＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０８－６．９２（２Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．１２（ｍ，６Ｈ），４．１２－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．３８－１．１８（ｍ，１１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．２，１６６．３，１６０．２，１５１．３，１４３．９，１４３．１，１３１．５，１３０．８，１２４．５，１２３．２，１２２．４，１２０．８，１２０．０，１１５．７，１１５．２，１０９．６，５９．９，５８．９，５８．６，５２．４，５１．８，５０．４，４７．６，４５．０，３７．４，３０．３，２８．８，２８．８，２６．５，１４．３，１４．３．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１０．８，－１１３．５．
スキーム２４
Figure 2022508642000170
 試薬および条件：ｃ）ジアジドオクタン、ナトリウムアスコルベート、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、８０℃マイクロ波、２０分；ｄ）ナトリウムアスコルベート、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｒｔ、１時間；
４－（２－（（（１－（８－アジドオクチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１９）
１８（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１，８－ジアジドオクタン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（４ｍｇ）、ナトリウムアスコルベート（８ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射下、８０℃で２０分間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９８：２ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、１９（２４ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．６４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２２（ｍ，８Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８６．７，１６４．７，１６０．２，１４３．８，１４２．０，１２６．２，１２３．５，１２２．３，１１７．９，１１７．３，１１５．６，１０９．９，１０９．７，５１．５，５０．５，３５．１，３２．５，３０．３，２９．０，２８．９，２８．９，２６．７，２６．５，１２．５，１２．２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１３５．４～－１３５．５（ｍ），－１４２．２～－１４２．３（ｍ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル ４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－（（（（１－（８－（４－（（２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）－カルバモイル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソアセトアミド）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）オクチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２０）
化合物１７ｂ（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、化合物１９（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムアスコルベート（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４ＯＨ／ＮＨ４Ｃｌ、ｐＨ９の溶液で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９５：５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、化合物２０（１９ｍｇ、４３％）を黄色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．１０（ｍ，６Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，８Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８７．４，１８６．６，１７３．８，１６６．２，１６４．７，１６３．２，１６０．１，１４６．１，１４３．８，１４３．０，１４１．９，１３４．２９，１３０．７，１３０．７，１２６．１，１２３．４，１２３．１，１２２．２，１２２．０，１２０．１，１１７．７，１１７．４，１１７．２，１１５．６，１０９．８，１０９．６，９７．０，５９．８，５８．７，５０．３，５０．２，４７．５，４６．１，４４．９，３５．０７，３２．３，３０．１，３０．０，２８．５，２８．４，２６．１，２６．１，１４．２，１２．３，１２．２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１０．８，－１１３．４，－１３５．６，－１４２．３．
スキーム２５
Figure 2022508642000171
 試薬および条件：ｅ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、８０℃、１８時間；ｆ）ナトリウムアスコルベート、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、８０℃マイクロ波、２０分；ｄ）１７ｂ、ナトリウムアスコルベート、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｒｔ、１時間；
１，１２－ジアジドドデカン
アジ化ナトリウム（５９０ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、１，１２－ジブロモドデカン（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を８０℃で一晩攪拌した。水を加え、ヘキサンで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、１，１２－ジアジドドデカンを無色液体（４２０ｍｇ、９１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．２２（ｍ，１６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５１．４，２９．５，２９．４，２９．１，２８．９，２６．７．
４－（２－（（（１－（１２－アジドドデシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（２２）
２１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１，１２－ジアジドドデカン（６８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（４ｍｇ）、ナトリウムアスコルベート（８ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射下、８０℃で２０分間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９８：２ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、２２（４４ｍｇ、５４％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２１（ｍ，１６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８６．７，１６５．０，１６０．２，１５１．３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１４８．９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１４８．２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１４５．８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１４３．７，１４１．８，１３４．４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ），１２６．３，１２３．４，１２２．３，１１７．６，１１７．２（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），１１５．６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．６Ｈｚ），１０９．７（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ），５１．５，５０．５，３４．９，３２．３，３０．３，２９．４，２９．４，２９．４，２９．３，２９．１，２９．０，２８．８，２６．７，２６．５，１２．２，１２．１．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１３５．５６～－１３５．７３（ｍ），－１４２．３２～－１４２．４８（ｍ）．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル ４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－（（（（１－（１２－（４－（（２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソアセトアミド）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ドデシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２３）
化合物１７ｂ（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、化合物２２（４３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ナトリウムアスコルベート（８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４ＯＨ／ＮＨ４Ｃｌ（ｐＨ９）の溶液で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９６：４ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、化合物２３（１５ｍｇ、１９％）を黄色がかった固体として得た。２種の異性体がＮＭＲで観察され（比率９：１）、１つの主要異性体のみが記載される：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，４Ｈ），４．２７－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，１６Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８６．６，１６４．５，１６０．１，１４３．７，１４１．９，１３４．３，１３０．６，１２６．１，１２３．４，１２２．２，１２１．９，１１７．８，１１７．３（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），１１５．４，１１４．９，１０９．７（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ），５０．４，５０．４，３５．０，３２．４，３０．２，２９．３，２９．３，２９．２，２８．９，２８．９，２６．４，２６．４，１４．２，１２．４，１２．２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１０．８，－１１３．５，－１３５．４～－１３５．５（ｍ，Ｆ），－１４２．２ ～－１４２．３（ｍ，Ｆ）．
スキーム２６
Figure 2022508642000172
 試薬および条件：ａ）ｉ）ＮａＯＨ水溶液、０℃、３０分；ｉｉ）濃ＨＣｌ；ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、６０℃、２４時間；ｃ）ＡｃＯＮａ、Ａｃ２Ｏ、１００℃、２時間；ｄ）ピペリジン、ＣＨＣｌ３、ｒｔ、２時間；ｅ）Ｂｒ２、ＣａＣＯ３、ＣＨＣｌ３、ｒｔ、２４時間。
２－（４－ニトロベンズアミド）酢酸（２４）
グリシン（０．９６３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの１０％水酸化ナトリウム中の溶液に、４－ニトロベンゾイルクロリド（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、１ＭのＨＣｌ溶液を添加することにより酸性化した。沈殿した固体を濾別し、固体を水から再結晶化して、２４を黄色固体として得た（１．８ｇ、７５％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１７１．１，１６５．０，１４９．２，１３９．５，１２８．８，１２３．７，４１．４，４０．１．
２，２’－（ドデカン－１，１２－ジイルビス（オキシ））ジベンズアルデヒド（２５）
１，１２－ジブロモドデカン（１．３４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、サリチルアルデヒド（１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の１２ｍＬのＤＭＦ中溶液を、６０℃で２４時間撹拌した。混合物を水でクエンチした。ＡｃＯＥｔで抽出後、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、留去した。粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５）により精製し、２５を白色固体として得た（７５０ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．８８－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９０．０，１６１．７，１３６．０，１２８．３，１２５．０，１２０．８，１１２．６，６８．７，２９．７，２９．４，２９．２，２６．２；ＳＭ（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋１］；
（４Ｚ，４’Ｅ）－４，４’－（（（ドデカン－１，１２－ジイルビス（オキシ））ビス（２，１－フェニレン））ビス（メタニルイリデン））ビス（２－（４－ニトロフェニル）オキサゾール－５（４Ｈ）－オン）（２６）
２５（０．５５２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２－（４－ニトロベンズアミド）酢酸（２４）（０．６５２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．６ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却後、沈殿をエタノールと共にトリチュレートし、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、２６を黄色固体（０．８ｇ、７６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，８Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０８－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．３４（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６７．１，１６０．９，１５９．５，１５０．３，１３４．０，１３３．２，１３１．７，１３１．６，１２９．１，１２９．１，１２４．２，１２２．５，１２１．０，１１２．０，６９．０，２９．６，２９．４，２９．２，２６．２．ＳＭ（ＩＳ）：Ｍ／Ｚ＝７８７［Ｍ＋１］；ＨＲＭＳ
Ｎ，Ｎ’－（（１Ｅ，１’Ｅ）－（（ドデカン－１，１２－ジイルビス（オキシ））ビス（２，１－フェニレン））ビス（３－オキソ－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン－２，１－ジイル））ビス（４－ニトロベンズアミド）（２７）
２６（０．８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（０．２ｍＬ、２．０３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）中溶液を滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。減圧下で揮発物の除去後、粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９：１～９５：５）により精製後、２７を黄色個体（７１０ｍｇ、７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．１０（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，４Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６６（ｄｔ，Ｊ＝１８．８，６．７Ｈｚ，１２Ｈ），１．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５Ｈ），１．２９－１．１７（ｍ，１５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６７．８，１６３．８，１５５．９，１４９．５，１３８．６，１３０．１，１２９．７，１２８．８，１２３．５，１２３．３，１２１．０，１１７．６，１１３．１，６９．５，４９．３，４３．４，２９．６，２９．４，２９．３，２６．１，２５．８，２５．５，２４．８；ＳＭ（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝９５７［Ｍ＋１］；ＨＲＭＳ
Ｎ，Ｎ’－（（ドデカン－１，１２－ジイルビス（オキシ））ビス（２，１－フェニレン））ビス（１－ブロモ－３－オキソ－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン－２，１－ジイル））ビス（４－ニトロベンズアミド）（２８）
２７（０．３ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）中溶液に、Ｂｒ２（０．１ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）中溶液を滴加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。減圧下で揮発物の除去後、粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン／ＭｅＯＨ ８０／２０／１～８０／２０／５）により精製して、２８を黄色個体（４０ｍｇ、９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），１．６６（ｄｔ，Ｊ＝１８．８，６．３Ｈｚ，８Ｈ），１．４１（ｑ，Ｊ＝５．５，３．９Ｈｚ，５Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，１５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６２．２，１５７．２，１５０．２，１３８．４，１３１．５，１３１．２，１３０．７，１２８．８，１２４．１，１２０．３，１１１．５，１１０．２，６８．３，４７．８，４２．７，２９．７，２９．４，２９．３，２６．３，２５．２，２５．０，２４．３；ＳＭ（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝１１１５［Ｍ＋１］；ＨＲＭＳ
スキーム２７（Ｒ＝３－クロロ、４－フルオロフェニル）
Figure 2022508642000173
（Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－３－オキソ－２－（チアゾール－４－カルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸）（３０）
ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，５Ｓ）－３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸 ２９（１．０５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中の溶液に、－７５℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．５Ｍ、４．６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。この温度での３０分後に、チアゾール－４－カルボニルクロリド（０．７ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をその溶液に加えた。反応混合物を－７５℃で２時期間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１００／３０～１００／５０）により精製して、白色固体として３０を得た（０．７５ｇ、４８％）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．４０ ａｎｄ ２．３５（２ｓ，１Ｈ），２．２２－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．５２（ｍ，１０Ｈ）．１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１９７．８，１６９．８，１６８．７，１５４．６，１５２．４７，１２５．５，１１４．０，７９．７，５５．６，５２．５，５１．５，４４．０，３４．８，２９．４，２８．３．ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３７．４。
（Ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ，７Ｒ）－３－（チアゾール－４－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４，７－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－９－カルボキシレート）（３１）
３０（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に、ヒドラジン一水和物（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール ｖ／ｖ；１００：１～１００：１０）により精製し、３１を白色固体として得た（１７０ｍｇ、８６％）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．９７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．４４（ｍ，１０Ｈ）．１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１７１．１，１５３．５，１４６．５，１４４．２，１３２．７，１１８．４，１１３．０，７９．７，５１．４，３４．７，３０．９，２９．２，２８．４．ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３３．４。
（（４Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－３－（チアゾール－４－イル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４，７－エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール－９－カルボキサミド）（３３）
３１（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３ｍＬ）と共沸蒸留し、エーテル（２ｍＬｘ２）で洗浄して３２を白色固体として得た（０．２３ｇ、８５％）。３２（０．２３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）および３－クロロ－４－フルオロフェニルイソシアネート（０．０９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水中に注ぎ込んだ（３ｍＬ）。混合物を酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水および塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（ｖ／ｖ）＝１００：１～１００：１０）により精製し、３３を白色固体として得た（０．１３ｇ、６５％）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ９．１８および９．２２（２ｓ，１Ｈ），７．８３および７．９０（２ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３７６ＭＨｚ）：δ１２５．４．１３Ｃ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１００ＭＨｚ）：δ １５４．６，１５３．７，１５１．０，１４５．８，１４１．１，１３７．８，１３６．６，１３１．１，１２０．９，１１９．７，１１８．７，１１６．７，１１３．８，５２．１，５１．５，３５．１，３１．６，２９．１．ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０４．３。
スキーム２８：
Figure 2022508642000174
 試薬および条件：ａ）ピペリジン、ＡｃＯＨ、ｉＰｒＯＨ、２４時間；ｂ）チアゾール－２－カルボキシミドアミド塩酸塩、ＮＭＩ、ＴＨＦ、６０℃、６５時間；ｃ）Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，２－ＤＣＥ、５５℃、２時間；ｄ）ニトロ酢酸エチル、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ｒｔ、１．５時間；ｅ）Ｈ２、ラネーＮｉ、Ｂｏｃ２Ｏ、ＥｔＯＨ、ｒｔ、４８時間；ｆ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ、５０℃、４時間；ｇ）メタンスルホニルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、４０℃、２４時間；ｈ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ １：１、６０℃、４８ ｈ；ｉ）ヨウ化ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３、オキソン、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ １：１、ｒｔ、１８時間；ｊ）シクロプロピルアセチレン、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、ｒｔ、４時間；ｋ）ＨＣｌ／ジオキサン ４Ｍ、ＤＣＭ、ｒｔ、１８時間；ｌ）シクロプロパンスルホニルクロリド、ピリジン、ｒｔ ４時間．
エチル ２－（２－クロロ－４－フルオロベンジリデン）－３－オキソブタノエート（３５）
２－クロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５０ｍＬ）中溶液に、エチル ３－オキソブタノエート（４．８３ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．６２ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．９ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。その後、残留物をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）で精製して、異性体の６：４混合物として３５を得た（６．５６ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ，０．４Ｈ），７．８０（ｓ，０．６Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．８Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．２Ｈ），２．４６（ｓ，１．８Ｈ），２．２６（ｓ，１．２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．８Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０２．１，１９４．５，１６６．８，１６４．６，１６４．５，１６３．９，１６２．１，１６１．９，１３７．０，１３６．６，１３６．４，１３５．９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１３５．６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１３１．５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１３０．７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２８．３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２８．０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１１７．５（ｄ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ），１１７．５（ｄ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ），１１４．６（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），１１４．５（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ），６１．８，６１．８，３１．３，２６．８，１４．１，１３．９．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１０７．３～－１０７．４（ｍ，Ｆ），－１０７．７～－１０７．７（ｍ，Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＦＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７１．０４５９；実測値：２７１．０５２６。
エチル ４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－メチル－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（３６）
化合物３５（６．５６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、チアゾール－２－カルボキシミドアミド塩酸塩（４．７４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルイミダゾール（３．８４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下、６０℃で６５時間撹拌した。その後、混合物をＮＨ４Ｃｌの水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）で精製して、化合物３６を黄色固体として得た（８．５６ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．２５Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．７５Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．２５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．７５Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．７５Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２５Ｈ），４．０９－４．００（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，０．７５Ｈ），２．５１（ｓ，２．２５Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．３，１６６．１，１６３．２，１６２．８，１６２．７，１６２．５，１６０．７，１６０．２，１５７．７，１４９．２，１４５．１，１４３．９，１４３．８，１４２．８，１３８．３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１３６．７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１３３．７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），１３２．５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１３０．７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１３０．６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１２４．２，１２３．２，１１７．０（ｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ），１１６．８（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ），１１４．８（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ），１１４．３（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ），１０４．６，９８．９，６０．１，５９．９，５６．２，４９．４，２３．２，１８．７，１４．１．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１１．６～－１１１．７（ｍ，Ｆ），－１１３．４ ｔｏ～－１１３．５（ｍ，Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３８０．０５５８；実測値：３８０．０６２１。
エチル ６－（ブロモメチル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（３７）
化合物３６（８．５６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を５５℃で１，２－ＤＣＥ（５０ｍＬ）および酢酸（３５ｍＬ）の溶液に溶解した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．４１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の１，２－ＤＣＥ（１５０ｍＬ）および酢酸（３５ｍＬ）中溶液を、上記溶液に５５℃で１．５時間かけて滴加した。滴加後、混合物をさらに３０分間攪拌した後、室温まで冷却した。その後、混合物をＮａ２ＣＯ３（３００ｍｌ）の飽和溶液に注ぎ込み、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）で精製して、化合物３７を黄色油として得た（６．７３ｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，０．３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．４８（ｓ，０．７Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．３Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，０．３Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．７Ｈ），４．９８－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，０．３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１２（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１６４．７，１６３．３，１６２．０，１６０．８，１５５．７，１５０．３，１４３．９，１４３．０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１３６．２，１３２．５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１３０．５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１２４．６，１２３．４，１１７．１（ｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ），１１５．１（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ），１１４．５（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），１０６．０，６０．７，６０．６，５６．１，４９．２，３１．８，２６．１，１４．０．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１０．９４～－１１１．０（ｍ，Ｆ），－１１２．７～－１１２．８（ｍ，Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５７．９６６３；実測値：４５７．９７２６。
エチル ４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（３－エトキシ－２－ニトロ－３－オキソプロピル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（３８）
炭酸セシウム（１４．２ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を、３７（６．６０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびエチルニトロアセテート（３．２ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌後、水（５００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）で精製して、３８を黄色油として得た（５．１９ｇ、７１％）。ＮＭＲスペクトルは、２種の異性体（５：５）を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｑｄ，Ｊ＝７．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１－５．９３（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．３，１６５．２，１６３．３，１６１．９，１６０．８，１５３．８，１５３．５，１４９．６，１４３．９，１３６．３，１３２．５，１３０．８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２５．０，１２４．９，１１７．３，１１７．１（ｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ），１１７．０（ｄ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ），１１５．１（ｔ，Ｊ＝２２Ｈｚ），１０４．９，８５．４，７７．４，６３．０，６０．５，４９．４，３５．０，３５．０，１４．０，１４．０．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１０．９５～－１１１．０３（ｍ，Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ４Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１１．０７７６；実測値：５１１．０８４１。
エチル ６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（３９）
市販のラネーニッケルの水（５ｍＬ）中溶液をＥｔＯＨで３回洗浄した。その後、ラネーニッケルをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に懸濁させた後、３８（５．１９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．４５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素下（１気圧）、室温で４８時間攪拌した。次いで混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）で精製して、３９を黄色油として得た（５．４６ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．１３－６．０８（ｍ，０．９Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），４．７５－４．６５（ｍ，０．５Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，０．３Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，０．５Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，１．７５Ｈ），４．１５－４．００（ｍ，２．８Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，０．３Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．２Ｈｚ，０．３Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，４．５Ｈｚ，０．３Ｈ），１．５６－１．３９（ｍ，９Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．０９（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．５，１７２．３，１７１．５，１７１．４，１７１．１，１６５．８，１６５．７，１６５．３，１６３．２，１６２．５，１６２．２７，１６２．２，１６２．１，１６０．８，１５６．９，１５６．２，１５５．８，１５１．１，１４９．５，１４９．３，１４９．１，１４３．９，１４２．９，１３６．５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１３３．６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１３２．５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１３１．０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１３０．８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１２４．７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１２３．２，１１７．１，１１７．１，１１６．９，１１６．８，１１５．１，１１４．９，１０６．４２，１０６．２，１０４．４，７９．３，６２．３，６１．９，６１．１，６０．４，５６．２，５６．０，５２．６，５２．６，４９．６，４９．４，３６．２，３６．０，３２．９，２８．４，２８．３，２７．７，１４．２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１１．１３～－１１１．４５（ｍ，Ｆ），－１１３．２２～－１１３．３３（ｍ，Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦＮ４Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８１．１５５９；実測値：５８１．１６２３。
エチル ６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシプロピル）－４－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（４０）
ホウ化水素ナトリウム（１．３９ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で３９（５．３６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を５０℃で４時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０：０～０：１０ ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）で精製し、４０を黄色油として得た（３．１７ｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，０．５Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，０．２５Ｈ），６．１７（ｓ，０．２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．２５Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．２５Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．２Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，０．２５Ｈ），４．２４－３．８３（ｍ，３．７Ｈ），３．８３－３．６０（ｍ，２．３Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．９Ｈｚ，０．３Ｈ），３．４１－３．２７（ｍ，０．７Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，０．５Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．６Ｈｚ，０．２５Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．９Ｈｚ，０．２５Ｈ），２．４３（ｓ，０．２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１６－１．０８（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．３，１６２．８，１６２．７，１６２．５，１６１．９，１６１．８，１６０．８，１６０．３，１５８．６，１５８．１，１５７．０，１５６．７，１５６．１，１５４．８，１５１．０，１４９．３，１４９．２，１４８．３，１４７．５，１４６．６，１４５．８，１４４．０，１４４．０，１４３．３，１４２．９，１４２．０，１４１．９，１３８．４，１３６．５，１３６．４，１３３．６，１３３．５，１３２．６，１３１．０，１３０．６，１３０．６，１３０．５，１３０．５，１２４．６，１２４．５，１２３．１，１１７．３，１１７．３，１１７．１，１１７．０，１１７．０，１１６．８，１１６．７，１１５．１（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ），１１４．５（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ），１０６．７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７９．８，７９．８，７９．１，７９．１，６５．５，６５．４，６５．３，６５．２，６３．５，６３．２，６３．１，６２．８，６０．８，６０．８，６０．６，６０．６，６０．４，５９．６，５８．０，５７．９，５６．４，５５．９，５３．４，５２．２，５２．１，５２．１，５１．５，５１．５，４９．７，４９．６，３６．０，３６．０，３５．８，３２．９，３２．２，２８．５，２８．４，２８．４．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１０．８～－１１１．０（ｍ，Ｆ），－１１３．０～－１１３．０（ｍ，Ｆ），－１１３．１～－１１３．２（ｍ，Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦＮ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３９．１４５３；実測値：５３９．１５１８。
エチル ６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（チアゾール－２－イル）－３，５，６，７－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］ピリミジン－４－カルボキシレート（４１）
メタンスルホニルクロリド（０．９１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、３９（３．１７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１．６ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を４０℃で混合が完了するまで２４時間撹拌した。その後、混合物をＮＨ４Ｃｌの水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）で精製して、４１を黄色固体として得た（２．００ｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，０．４Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，０．６Ｈ），６．１７（ｓ，０．４Ｈ），４．８７－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．２Ｈｚ，０．４Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，０．６Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，６．３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．１Ｈｚ，０．４Ｈ），１．４７（ｓ，５．４Ｈ），１．４６（ｓ，３．６Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．８Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．０，１６６．０，１６４．３，１６４．２，１６２．７，１６２．７，１６０．３，１６０．２，１５５．２，１５５．２，１５１．９，１５１．５，１４４．７，１４４．２，１４３．２，１４３．１，１３８．２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１３８．０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１３３．９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．５Ｈｚ），１３０．８（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），１２２．８０，１１７．２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１１７．０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１１４．３，１１４．１，９６．５，９６．３，８０．２，６０．０，５９．９，５７．９，５６．６，５６．４，５６．２，４８．０，３７．６，３７．１，２８．４，２８．４，１４．２，１４．２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１３．３～－１１３．５（ｍ，Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２１．１３４７；実測値：５２１．１４１３。
６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（チアゾール－２－イル）－３，５，６，７－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］ピリミジン－４－カルボン酸（４２）
水酸化ナトリウム（４５６ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の溶液を、４１（２．００ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を６０℃で４８時間撹拌後、塩化アンモニウムの水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。あわせた層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６：４～０：１０ ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）で精製し、４２をオレンジ色固体として得た（１．４８ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，０．４５Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，０．５５），７．１５－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，０．５５Ｈ），６．１１（ｓ，０．４５Ｈ），４．９８－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．５６－２．９９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，５Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．１，１４４．６，１４４．１，１４３．２，１４３．２，１３７．１，１３４．１，１３０．５，１２３．０，１１７．５，１１７．２，１１４．２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１１４．０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９４．７，５８．１，５６．４，５６．１，５６．１，４７．８，３７．４，２８．４，２８．４，１４．２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１３．３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９３．１０３４；実測値：４９３．１０９９。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－ヨード－１－（チアゾール－２－イル）－３，５，６，７－テトラヒドロピロロ－［１，２－ｃ］ピリミジン－６－イル）カルバメート（４３）
ヨウ化ナトリウム（２．２５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、４２（１．４８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）中溶液に加えた。アルミニウムフォイルでフラスコを光から保護した後、オキソン（登録商標）（１．９４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を１８時間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（２００ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６：４ ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）で精製して、４３を黄色固体として得た（９２６ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４９（ｍ，０．５Ｈ），４．４９－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３０（ｍ，１．５Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．４，１６３．０，１６３．２，１６０．５，１６０．５，１５５．１，１５５．１，１４５．３，１４４．９，１４３．２，１４３．２，１４１．５，１４１．４，１３７．３，１３７．２，１３６．９，１３６．９，１３４．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３３．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３１．５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１３１．４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１２２．５，１１７．２（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ），１１７．０（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ），１１４．６，１１４．４，８０．２，６５．５，６５．１，６４．７，５８．７，５７．８，４７．２，４０．６，４０．４，２８．４，２８．４．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１２．６～－１１２．７（ｍ，Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＩＮ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７５．０１０２；実測値：５７５．０１６９。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（シクロプロピルエチニル）－１－（チアゾール－２－イル）－３，５，６，７－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］ピリミジン－６－イル）カルバメート（４４）
４３（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で、シクロプロピルアセチレン（２２μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、銅ヨージド（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌの水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶液を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８：２ ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）で精製して、４４を黄色油として得た（６９ｍｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．２７（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．１８（ｍ，１Ｈ），０．７８－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．４５（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．９，１６４．９，１６２．８，１６２．８，１６０．４，１６０．３，１５５．２，１４５．４，１４３．３，１４２．６，１３８．１，１３８．０，１３３．８，１３３．７，１３１．４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１３１．２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２２．６，１２２．５，１１６．８（ｄ，Ｊ＝２４．６Ｈｚ），１１６．４（ｄ，Ｊ＝２４．６Ｈｚ），１１４．４（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ），１１４．４（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ），９６．８，９６．７，９０．７，９０．５，８０．２，７１．９，７１．８，５９．４，５８．７，５７．８，５７．７，４８．１，３５．８，２８．５，１４．３，８．８，８．８，０．５，０．５．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１３．８～－１１３．９（ｍ，Ｆ），－１１４．０～－１１４．０（ｍ，Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１３．１４４９；実測値：５１３．１５１６。
Ｎ－（３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－（シクロプロピルエチニル）－１－（チアゾール－２－イル）－３，５，６，７－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］ピリミジン－６－イル）シクロプロパンスルホンアミド（４５）
ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、１．５ｍＬ）中の溶液を、４４（６９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。粗製化合物（ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で、シクロプロパンスルホニルクロリド（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を完結させるために、シクロプロパンスルホニルクロリド（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を２時間毎に４時間にわたり再度添加した。その後、混合物をＮａ２ＣＯ３（３０ｍｌ）の飽和溶液に注ぎ込み、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８：２ ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）で精製して、４５（２５ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．０６－１．００（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．４９（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．７，１６２．８，１６０．４，１４５．１，１４３．３，１４１．７，１３７．８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１３３．８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１３１．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２２．７，１１６．８，１１６．６，１１４．５，１１４．３，９７．１，９１．０，７１．６，５９．２，５７．８，５０．９，３６．４，３１．４，８．８，６．０，５．９，０．５．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１３．６２（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１７．０８５７；実測値：５１７．０９２２。
スキーム２９：
Figure 2022508642000175
 試薬および条件：ａ）トシルクロリド、トリエチルアミン、ＣＨＣｌ３、ＲＴ ２時間；ｂ）アジ化ナトリウム、ＤＭＦ、８０℃、２４時間；ｃ）４８、ナトリウムアスコルベート、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、８０℃マイクロ波、２０分；ｄ）ナトリウムアスコルベート、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＲＴ、３時間。
３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１，１７－ジイル ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（４７）
トリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）およびトシルクロリド（０．９１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１，１７－ジオール（４６）（０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。その後、混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｌ）の飽和溶液でクエンチした後、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）で精製して、４７を油として得た（８７０ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），４．１７－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，８Ｈ），３．５８（ｓ，８Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４４．８，１３３．０，１２９．８，１２８．０，７０．７，７０．６，７０．５，７０．５，６９．３，６８．７，２１．６．
１，１７－ジアジド－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン（４８）
アジ化ナトリウム（３８５ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、４７（８７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を８０℃で２４時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加した後、ヘキサン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４８（４３０ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７０－３．６４（ｍ，２０Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７０．４，７０．４，７０．３，６９．８，５０．５．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（２－（（（１－（１７－アジド－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（４９）
７ａ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４８（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（４ｍｇ）、ナトリウムアスコルベート（８ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射下、８０℃で２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９８：２ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、４９（３６ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，２０Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８６．８，１６４．８，１６０．２，１５１．３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１４８．９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１４８．２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１４５．８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１４１．９，１３４．４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ），１２６．１，１２３．７，１２３．４，１１７．７，１１７．３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），１１５．６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ），１０９．８（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ），７０．６，７０．６，７０．５，７０．５，７０．４，７０．０，６９．３，５０．７，５０．４，３４．９，３２．３，１２．３，１２．０．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１３５．６～－１３５．７（ｍ，Ｆ），－１４２．４～－１４２．５（ｍ，Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ４２Ｆ２Ｎ９Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０６．３０４６；実測値：７０６．３１０２。
エチル ４－（２－ブロモ－４－フルオロフェニル）－６－（（（（１－（１７－（４－（（２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソアセトアミド）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）メチル）－２－（チアゾール－２－イル）－１，４－ジヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（５０）
７ａ（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、４９（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムアスコルベート（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４ＯＨ／ＮＨ４Ｃｌ、ｐＨ９の溶液で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９６：４ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、５０（１０ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｓ，０．５Ｈ），８．２２－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８３（ｍ，１．４Ｈ），７．８２（ｓ，０．４Ｈ），７．７９（ｓ，０．６Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，０．４Ｈ），７．６４－７．５９（ｍ，０．６Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，２．６Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），６．１４－６．０８（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．７２（ｍ，０．４Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，１．６Ｈ），４．５５－４．４６（ｍ，４Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，１．４Ｈ），４．０３－３．９６（ｍ，０．６Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，０．６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，１６Ｈ），２．３７（ｓ，１．８Ｈ），２．３６（ｓ，１．２Ｈ），２．３１（ｓ，１，２Ｈ），２．２６（ｓ，１，８Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，１．２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．８Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８６．８，１６９．１，１６６．１，１６４．８，１６４．７，１６３．１，１６２．２，１６０．２，１６０．２，１６０．１，１６０．１，１５１．１，１４７．８，１４５．９，１４４．３，１４３．８，１４３．７，１４３．６，１４３．２，１４１．８，１４１．８，１４０．１，１４０．０，１３４．５，１３１．４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１３０．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２６．２，１２６．１，１２４．３，１２３．６，１２３．６，１２３．３，１２３．３，１２３．１，１２３．１，１２０．５（ｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ），１２０．０（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ），１１７．７，１１７．７，１１７．３，１１７．３，１１７．１，１１７．１，１１５．６，１１５．５，１１５．１，１１４．９，１０９．９，１０９．８，１０９．７，１０９．３，９７．１，７０．５，７０．４，６９．５，６９．４，６０．４，５９．８，５８．６，５２．１，５１．６，５０．３，５０．２，４７．４，４４．８，３７．１，３５．０，３２．３，２９．７，１４．２，１４．１，１２．３，１２．２，１２．１，１２．１．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１１０．７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｆ），－１１３．４（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６Ｆ），－１３５．６～－１３５．７（ｍ，Ｆ），－１４２．４～－１４２．７（ｍ，Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ５１Ｈ６０ＢｒＦ３Ｎ１３Ｏ１０Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１８２．３３６４；実測値：１１８２，３４２９。
スキーム３０：
Figure 2022508642000176
 試薬および条件：ａ）アジ化ナトリウム、ＤＭＦ、８０°Ｃ、一晩；ｂ）７ａ、ナトリウムアスコルベート、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、８０℃マイクロ波、１０分。
１，１０－ジアジドドデカン（５２）
アジ化ナトリウム（２６０ｍｇ）を、窒素雰囲気下で、１，１０－ジブロモドデカン５１（３４０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を８０℃で一晩攪拌した。水を加え、ヘキサンで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、１，１０－ジアジドドデカン５２を得た。
４，４’－（２，２’－（（（ドデカン－１，１２－ジイルビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１，４－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザネジイル））ビス（２－オキソアセチル））ビス（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）（５３）
アセトニトリル（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の、７ａ（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１，１２－ジアジドドデカン５２（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（４ｍｇ）、ナトリウムアスコルベート（８ｍｇ）を、マイクロ波照射下、８０℃で１０分間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９８：２ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、５３（５５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，４Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６２（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，１６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１３５．８～－１３５．９（ｍ），δ－１４２．５～－１４２．６（ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ５９Ｆ４Ｎ１２Ｏ６ 計算値：９９９．５；測定値：９９９．６。
スキーム３１
Figure 2022508642000177
 試薬および条件：（ｂ）ＣＤＩ、ＤＭＦ、４５℃、２４時間、５２％；（ｂ）ｔＢｕＭｇＣｌ、ＴＨＦ、ｒｔ、２４時間、４０％；（ｃ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、４５℃、２４ｈ、５０％。
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（２－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（５６）
２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸（５４）（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４－アミノブタン－１－オール（５５）（５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＣＨＣｌ３（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（２－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（５６）（６９ｍｇ、５２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ４計算値：４０８．４；実測値：４０８．４。
イソプロピル（（Ｓ）－（４－（２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソアセトアミド）ブトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（５８）
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（２－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（５６）（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液（７４μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却後、（Ｓ）－２－［（Ｓ）－（２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノキシ）フェノキシホスホリルアミノ］プロピオン酸イソプロピルエステル（５７）（１７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液を２分間かけて加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、０℃に冷却後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（０．１ｍＬ）でクエンチした。溶媒を留去し、残留物をＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１～１０：１）で精製して、５８（６．６ｍｇ、４０％収率）を発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，４Ｈ），５．０２－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３２Ｈ４０Ｆ２Ｎ４Ｏ８Ｐ計算値：６７７．７；実測値：６７７．５。
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（２－（８－ヒドロキシオクチルアミノ）－２－オキソアセチル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（６０）
２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸（５４）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２８３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、８－アミノ－１－オクタノール（５９）（８６ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２０８μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で２４時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製し、６０（６９ｍｇ、５０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．８３－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｂｒｓ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３２Ｆ２Ｎ３Ｏ４計算値：４６４．５；実測値：４６４．５。
スキーム３２：
Figure 2022508642000178
 試薬および条件：（ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｒｔ、２４時間、４５％；（ｂ）１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、６０℃、２４時間、７０％。
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（（３－（３ａ，５，５－トリメチルヘキサヒドロ－４，６－メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール－２－イル）プロピル）アミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（６２）
２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソ酢酸（５４）（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１．７０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）および３－（３ａ，５，５－トリメチルヘキサヒドロ－４，６－メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール－２－イル）プロパン－１－アミン（６１）（５０８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：３）により精製し、Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（（３－（３ａ，５，５－トリメチルヘキサヒドロ－４，６－メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール－２－イル）プロピル）アミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（６２）（４４６ｍｇ、４５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＯＣＨ３－ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８６－０．８２（ｍ，５Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２９Ｈ３７ＢＦ２Ｎ３Ｏ５ 計算値：５５６．２７９４３；実測値：５５６．２７８６。
（３－（２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソアセトアミド）プロピル）ボロン酸（６４）
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－４－（２－オキソ－２－（（３－（３ａ，５，５－トリメチルヘキサヒドロ－４，６－メタノベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール－２－イル）プロピル）アミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（６２）（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を５０℃で４８時間混合した後、減圧下で濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～５：１）により精製し、（３－（２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソアセトアミド）プロピル）ボロン酸（６４）（１６ｍｇ、７０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＯＣＨ３－ｄ６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２３ＢＦ２Ｎ３Ｏ５計算値：４２２．２；実測値：４２２．３．
スキーム３３
Figure 2022508642000179
 試薬および条件：（ａ）ＴｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、０℃～ｒｔ、２４時間；（ｂ）ＮａＮ３、（ＮＨ４）２ＳＯ４、ＭｅＯＨ、６５℃、４時間；（ｃ）ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ、ナトリウムアスコルベート、１００℃、２時間。
（ジエトキシホスホリル）メチル ４－メチルベンゼンスルホネート（６６）
化合物６５（３．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（５．０ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ、２当量）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴｓＣｌ（３．４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、冷飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。その後、水層をＤＣＭ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル、３：１～１：２）で精製し、生成物６６（４．０ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
ジエチル（アジドメチル）ホスホネート（６７）
化合物６６（２．４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）および（ＮＨ４）２ＳＯ４（１．９７ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（０．９７ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を６５℃で２４時間撹拌し、冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル、１０：１～１：４）で精製し、生成物６７（１．１８ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２５－４．１８（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
ジエチル（（４－（（２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－１，２，４－トリメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソアセトアミド）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ホスホネート（６８）
化合物６７（１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２当量）および化合物７ａ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ／６．０ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ）およびＮａアスコルベート（３０ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を２０ｍＬの冷Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１～５：１）で精製し、生成物６８（１３８ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３７．２～－１３７．３（ｍ，１Ｆ），－１４４．２～－１４４．３（ｍ，１Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６７．１９３３；実測値：５６７．１９１８。
スキーム３４
Figure 2022508642000180
 試薬および条件：（ａ）ＮａＮ３、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、９０℃、一晩；（ｂ）ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、Ｎａアスコルベート、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、９０℃、８時間。
１，６－ジアジドヘキサン（７０）
化合物６９（２．５ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５４ｍＬ／６ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１．３ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌し、冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１～１：４）で精製し、生成物７０（１．４ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．５８－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，４Ｈ）．
４，４’－（２，２’－（（（ヘキサン－１，６－ジイルビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１，４－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザネジイル））ビス（２－オキソアセチル））ビス（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）（７１）
化合物７０（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）および化合物７ａ（２２．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．５当量）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ／５ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ）およびＮａアスコルベート（４８ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。得られた混合物を９０℃で８時間攪拌した。混合物を４０ｍＬの冷Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１～５：１）で精製し、生成物７１（６２ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４２（ｓ，２Ｈ），９．１８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）．１．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．２３（ｓ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３７．１～－１３７．２（ｍ，１Ｆ），－１４４．２～－１４４．４（ｍ，１Ｆ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ４７Ｆ４Ｎ１２Ｏ６計算値：９１５．９；実測値：９１５．２。
スキーム３５
Figure 2022508642000181
 試薬および条件：（ａ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、８０℃、一晩；（ｂ）ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、Ｎａアスコルベート、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、８０℃、マイクロ波、２０分。
１，８－ジアジドオクタン（７３）
化合物７２（５４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（９ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（４００ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、３．１当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌し、冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１～１：４）で精製し、生成物７３（２７５ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，８Ｈ）．
４，４’－（２，２’－（（（オクタン－１，８－ジイルビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１，４－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザネジイル））ビス（２－オキソアセチル））ビス（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）（７４）
化合物７３（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．４当量）および化合物７ａ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０．６ｍＬ／１ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（６ｍｇ）およびＮａアスコルベート（１２ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃で２０分間マイクロ波加熱した。混合物を３０ｍＬの冷Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１～５：１）で精製し、生成物７４（１９ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，４Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｓ，６Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．２３－１．１９（ｍ，８Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１３５．９～－１３６．０（ｍ，１Ｆ），－１４２．５～－１４２．６（ｍ，１Ｆ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ５１Ｆ４Ｎ１２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：９４４．０；実測値：９４３．７。
スキーム３６
Figure 2022508642000182
 試薬および条件：（ａ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、６０℃、一晩；（ｂ）ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、Ｎａアスコルベート、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１００℃、一晩。
１，１０－ジアジドドデカン（７６）
化合物７５（２．５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１．６ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌し、冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２０：１～１：４）で精製し、生成物７６（１．６８ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，１２Ｈ）．
４，４’－（２，２’－（（（デカン－１，１０－ジイルビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１，４－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザネジイル））ビス（２－オキソアセチル））ビス（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）（７７）
化合物７６（３０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、０．５当量）および化合物７ａ（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ／１０ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ）およびＮａアスコルベート（４０ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を３０ｍＬの冷Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１～５：１）で精製し、生成物７７（５２ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．７５－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，４Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），３．５９（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｓ，４Ｈ），１．２４－１．１９（ｍ，１２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１３５．８～－１３５．９（ｍ，１Ｆ），－１４２．５～－１４２．６（ｍ，１Ｆ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ５５Ｆ４Ｎ１２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：９７２．０；実測値：９７１．３。
スキーム３７
Figure 2022508642000183
 試薬および条件：（ａ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、９０℃、２４時間；（ｂ）ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、Ｎａアスコルベート、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１００℃、一晩。
１，１４－ジアジドテトラデカン（７９）
化合物７８（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（２７４ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で２４時間撹拌し、冷Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチした。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２０：１～１：４）で精製し、生成物７９（３３９ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，２０Ｈ）．
４，４’－（２，２’－（（（テトラデカン－１，１４－ジイルビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１，４－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザネジイル））ビス（２－オキソアセチル））ビス（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）（８０）
化合物７９（３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、０．５当量）および化合物７ａ（８０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ／１２ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ）およびＮａアスコルベート（４０ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を３０ｍＬの冷Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１～５：１）で精製し、生成物８０（５５ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ，２Ｈ），７．７６－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，２０Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１３５．８～－１３５．９（ｍ，１Ｆ），－１４２．５～－１４２．６（ｍ，１Ｆ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６３Ｆ４Ｎ１２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：１０２８．１；実測値：１０２７．３。
スキーム３８
Figure 2022508642000184
 試薬および条件：（ａ）ＴｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、０℃～室温、一晩；（ｂ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、８０℃、一晩；ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、Ｎａアスコルベート、１００℃、一晩。
１－アジド－２－（２－アジドエトキシ）エタン（８３）
化合物８１（２．１ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（８．３ｍＬ、５９．３７ｍｍｏｌ、３当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴｓＣｌ（８．３ｇ、４３．５４ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、冷飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。その後、水層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製化合物８２（１０ｇ）を得た。化合物８２（７．５ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）の溶液に、ＮａＮ３（２．６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌し、冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２０：１～１：１）で精製し、生成物８３（１．２ｇ、２つのステップを通算して５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ３．７３－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）．
４－（２－（（（１－（２－（２－アジドエトキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（８４）および４，４’－（２，２’－（（（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１，４－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザネジイル））ビス（２－オキソアセチル））ビス（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）（８５）
化合物８３（１６．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、０．５当量）および化合物７ａ（８０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ／１２ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ）およびＮａアスコルベート（４０ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を３０ｍＬの冷Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１～５：１）で精製し、生成物８４（２８ｍｇ、２５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ １Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，５Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３７．１～－１３７．３（ｍ，１Ｆ），－１４４．２～－１４４．４（ｍ，１Ｆ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ９Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３０．５；実測値：５３０．１；および生成物８５（５８ｍｇ、６０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４１（ｓ，２Ｈ），９．１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｓ，６Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３７．１～－１３７．２（ｍ，１Ｆ），－１４４．２～－１４４．４（ｍ，１Ｆ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ４３Ｆ４Ｎ１２Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：９０３．９；実測値：９０３．１、を得た。
スキーム３９
Figure 2022508642000185
 試薬および条件：（ａ）ＴｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、０℃～室温、１６時間；（ｂ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、１００℃、一晩；（ｂ）ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、Ｎａアスコルベート、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ １００℃、８時間。
（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（４－メチルベンゼンスルホネネート）（８７）
化合物８６（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（４．６ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴｓＣｌ（５．６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、冷飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。その後、水層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル、３：１～１：２）で精製し、生成物８７（５．２ｇ、８５％）を得た。
１，２－ビス（２－アジドエトキシ）エタン（８８）
化合物８７（５．８ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１．６４ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌し、冷Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチした。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２０：１～１：４）で精製し、生成物８８（２．０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７１－３．６８（ｍ，８Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）．
４，４’－（２，２’－（（（（（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１，４－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザネジイル））ビス（２－オキソアセチル））ビス（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）（８９）
化合物８８（１３．４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．５当量）および化合物７ａ（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ／６ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ）およびＮａアスコルベート（３０ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で８時間攪拌した。混合物を３０ｍＬの冷Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１～５：１）で精製し、生成物８９（３９ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４２（ｓ，２Ｈ），９．２１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｓ，６Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３７．１～－１３７．２（ｍ，１Ｆ），－１４４．２～－１４４．４（ｍ，１Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ４４Ｈ４７Ｆ４Ｎ１２Ｏ８［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：９４７．３５７６；実測値：９４７．３５５５。
スキーム４０
Figure 2022508642000186
 試薬および条件：（ａ）ＴｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、０℃～室温、１６時間；（ｂ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、１００℃、２４時間；（ｂ）ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、Ｎａアスコルベート、１００℃、２時間。
（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（９２）
化合物９０（２．０ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２５．７４ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴｓＣｌ（４．３ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、冷飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。その後、水層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル、３：１～１：２）で精製し、生成物９１（４．７ｇ、９０％）を得た。化合物９１（４．５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１．１６ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で２４時間撹拌し、冷Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチした。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２０：１～１：４）で精製し、生成物９２（２．０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７２－３．６２（ｍ，１２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）．
４－（２－（（（１－（２－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（９３）および４，４’－（２，２’－（（（（（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１，４－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザネジイル））ビス（２－オキソアセチル））ビス（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）（９４）
化合物９２（１６．４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．５当量）および化合物７ａ（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ／６ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ）およびＮａアスコルベート（４０ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。混合物を３０ｍＬの冷Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１～５：１）で精製し、生成物９３（１７ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，８Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３７．２～－１３７．３（ｍ，１Ｆ），－１４４．３～－１４４．４（ｍ，１Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３４Ｆ２Ｎ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１８．２６００；実測値：６１８．２５８７。および生成物９４（４１ｍｇ、６１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４２（ｓ，２Ｈ），９．１９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｓ，６Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３７．１～－１３７．２（ｍ，１Ｆ），－１４４．３～－１４４．４（ｍ，１Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ４６Ｈ５１Ｆ４Ｎ１２Ｏ９［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９９１．３８３８；実測値：９９１．３８１４、を得た。
スキーム４１
Figure 2022508642000187
 試薬および条件：（ａ）ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、Ｎａアスコルベート、９０℃、一晩。
４，４’－（２，２’－（（（（３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデカン－１，１７－ジイル）ビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１，４－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザネジイル））ビス（２－オキソアセチル））ビス（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）（９５）
化合物４８（４５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、０．５当量）および化合物７ａ（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ／１０ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２８ｍｇ）およびＮａアスコルベート（６０ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を３０ｍＬの冷Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１～５：１）で精製し、生成物９５（６５ｍｇ、４５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．７６－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，８Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５９－３．５４（ｍ，２２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ －１３５．９～－１３６．０（ｍ，１Ｆ），－１４２．５～－１４２．７（ｍ，１Ｆ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ５０Ｈ５９Ｆ４Ｎ１２Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：１０８０．１；実測値：１０７９．４、を得た。
スキーム４２
Figure 2022508642000188
 試薬および条件：（ａ）ＮａＮ３、ＤＭＦ、９５℃、一晩；（ｂ）ＴｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨＣｌ３、０℃～ｒｔ、１６時間；（ｃ）ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃～ｒｔ、４時間；（ｄ）ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、Ｎａアスコルベート、１００℃、４時間。
２－（２－（２－アジドエトキシ）エチル）エタン－１－オール（９７）
化合物９６（２．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／１．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。得られた混合物を９５℃で一晩撹拌し、冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。次に、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１～１：４）で精製し、生成物９７（２．５ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７６－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，６Ｈ），３．６３－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．８５（ｍ，１Ｈ）．
２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル ４－メチルベンゼンスルホネート（９８）
化合物９７（１．８ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．９ｍＬ、３０．８３ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴｓＣｌ（２．４ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、冷飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。その後、水層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル、３：１～１：２）で精製し、生成物９８（３．８ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エチル）－２－（（２－（２－（２－アジドエトキシ）エチル）エチル）メチル）プロパン－１－オール（１００）
化合物９９（２００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、粉末形態のＮａＨ（油中６０％、４０７ｍｇ、１０．１８ｍｍｏｌ、５．４当量）を、アルゴン下で何度かに分けて反応物に加えた。反応物を３０分間攪拌した後、化合物９８（１．８６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加した。反応完了後、混合物を濾過し、有機相を冷Ｈ２Ｏおよび氷で注意深くクエンチした。次に、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル、３：１～１：１０）で精製し、生成物１００（３．８ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ３．６９－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１５Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，９Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ３３Ｎ６Ｏ７［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：４２１．５；実測値：４２１．４。
４，４’－（２，２’－（（（（１１－（ヒドロキシメチル）－３，６，９，１３，１６，１９－ヘキサオキサヘニコサン－１，２１－ジイル）ビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１，４－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザネジイル））ビス（２－オキソアセチル））ビス（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）（１０１）
化合物１００（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．０当量）および化合物７ａ（５８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ／３ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ）およびＮａアスコルベート（３０ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で４時間攪拌した。混合物を３０ｍＬの冷Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１～５：１）で精製し、生成物１０１（３３ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４１（ｓ，２Ｈ），９．１９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｓ，６Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，１５Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，８Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３７．１～－１３７．２（ｍ，１Ｆ），－１４４．２～－１４４．４（ｍ，１Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ５４Ｈ６７Ｆ４Ｎ１２Ｏ１３［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：１１６７．４８８７；実測値：１１６７．４８７０。
スキーム４３
Figure 2022508642000189
 試薬および条件：（ａ）ＮａＮ３、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（４０：１）、８０℃、１８時間；（ｂ）ＴｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、０℃～ｒｔ、２４時間；（ｃ）ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃～ｒｔ、２４時間；（ｄ）ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、Ｎａアスコルベート、１００℃、１６時間。
２－（２－アジドエトキシ）エタン－１－オール（１０３）
化合物１０２（２．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／１．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１．４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌し、冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。次に、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１～１：４）で精製し、生成物１０３（２．３ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７８－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
２－（２－アジドエトキシ）エチル ４－メチルベンゼンスルホネート（１０５）
化合物１０３（１．４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（３．０ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴｓＣｌ（２．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、冷飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチした。その後、水層をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル、３：１～１：２）で精製し、生成物１０５（２．７ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
１，１５－ジアジド－８，８－ビス（（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）メチル）－３，６，１０，１３－テトラオキサペンタデカン（１０６）
化合物１０４（２６０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、粉末形態のＮａＨ（油中６０％、３６７ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ、４．８当量）を、アルゴン下で何度かに分けて反応物に加えた。反応物を３０分間攪拌した後、化合物１０５（２．１８ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴加した。反応完了後、混合物を濾過し、有機相を冷Ｈ２Ｏおよび氷で注意深くクエンチした。次に、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル、３：１～１：１０）で精製し、生成物１０６（９１０ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６９－３．６６（ｍ，８Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，８Ｈ），３．５９－３．５６（ｍ，８Ｈ），３．４７（ｓ，８Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８Ｈ）．
４－（２－（（（１－（１５－アジド－８，８－ビス（（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）メチル）－３，６，１０，１３－テトラオキサペンタデシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１０７）および４，４’－（２，２’－（（（（８，８－ビス（（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）メチル）－３，６，１０，１３－テトラオキサペンタデカン－１，１５－ジイル）ビス（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１，４－ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザネジイル））ビス（２－オキソアセチル））ビス（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）（１０８）
化合物１０６（４２６ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、４．５当量）および化合物７ａ（６０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ／４ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ）およびＮａアスコルベート（４０ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物を３０ｍＬの冷Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１～５：１）で精製し、生成物１０７（４６ｍｇ、３０％）および生成物１０８（４８ｍｇ、４５％）を得た。化合物１０７の場合：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４４（ｍ，２６Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，１４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３７．２～－１３７．３（ｍ，１Ｆ），－１４４．３～－１４４．４（ｍ，１Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ４０Ｈ５８Ｆ２Ｎ１５Ｏ１１［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：９６２．４４０８；実測値：９６２．４３９３。化合物１０８の場合：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４２（ｓ，２Ｈ），９．２０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，１０Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，１６Ｈ），３．５０－３．３１（ｍ，１２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３７．１～－１３７．２（ｍ，１Ｆ），－１４４．２～－１４４．４（ｍ，１Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ５９Ｈ７５Ｆ４Ｎ１８Ｏ１４［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：１３３５．５６４６；実測値：１３３５．５６３９。
スキーム４４
Figure 2022508642000190
 試薬および条件：（ａ）ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、Ｎａアスコルベート、１００℃、４時間。
トリマー（１０９）およびテトラマー（１１０）
化合物１０６（３２ｍｇ、０．０５４４ｍｍｏｌ、１当量）および化合物７ａ（１６２ｍｇ、０．４３４９ｍｍｏｌ、８．０当量）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ／４ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ）およびＮａアスコルベート（４０ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で４時間攪拌した。混合物を３０ｍＬの冷Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１～５：１）で精製し、生成物１０９（トリマー、３３ｍｇ、３５％）および生成物１１０（テトラマー、５２ｍｇ、４６％）を得た。トリマー１０９の場合：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４２（ｓ，３Ｈ），９．２１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），７．９８（ｓ，３Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，６Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ），３．６２－３．６０（ｓ，１０Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，１７Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，９．３Ｈｚ，３Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，７Ｈ），２．３７（ｓ，９Ｈ），２．２１（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３７．１～－１３７．２（ｍ，１Ｆ），－１４４．２～－１４４．３（ｍ，１Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ７８Ｈ９２Ｆ６Ｎ２１Ｏ１７［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：１７０８．６８８４；実測値：１７０８．６８６５。テトラマー１１０の場合：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４１（ｓ，４Ｈ），９．１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），７．９５（ｓ，４Ｈ），７．８９－７．８４（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，８Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，８Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，８Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，８Ｈ），３．５７（ｓ，１２Ｈ），３．５０－３．４８（ｍ，８Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，８Ｈ），３．２４（ｓ，８Ｈ），２．３４（ｓ，１２Ｈ），２．１８（ｓ，１２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１３７．１～－１３７．２（ｍ，１Ｆ），－１４４．２～－１４４．４（ｍ，１Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ９７Ｈ１０９Ｆ８Ｎ２４Ｏ２０［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：２０８１．８１２２；実測値［Ｍ＋Ｈ］２＋：１０４１．９０８９。
スキーム４５
Figure 2022508642000191
エチル ３，５－ジメチル－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１１１）
エチル ３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１０ａ）（１．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液をＫＯＨ（１．４６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、２．５当量）およびプロパルギルブロミド（トルエン中８０％、１２．０ｍＬ）で処理した。溶液を周囲温度で２４時間撹拌した後、溶液を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を溶出液として用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、エチル ３，５－ジメチル－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１１１）（６４．９％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ５．７９（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６１．９７，１３５．５０，１１８．１６，１１１．４６，７９．３３，７１．５０，５９．５１，３４．４６，１４．１５，１４．３３，１２．１２．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０６．３［Ｍ＋Ｈ］。
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，５－ジメチル－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１１２）
エチル ３，５－ジメチル－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１１１）（１．３７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、１当量）および３，４－ジフルオロアニリン（１．４０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロエタン（４０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ）（６．７０ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。溶液を２時間かけてゆっくりと周囲温度にし、その後、窒素下で２４時間過熱環流した後、その溶液を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を溶出液として用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，５－ジメチル－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１１２）（８９．３％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ－１３５．７９（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１Ｆ），－１４３．２３（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１Ｆ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １６０．３１，１５１．４６，１５１．３３，１４９．００，１４８．８７，１４８．０６，１４７．９３，１４５．６３，１４５．５０，１３４．９５，１３４．７３，１３４．７０，１３４．６４，１３４．６１，１２３．３７，１２１．９１，１１７．２５，１１７．０８，１１５．３２，１１１．２１，１０９．７４，１０９．５２，７９．２４，７１．９４，３４．２４，１３．８５，１１．９９．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８９．３［Ｍ＋Ｈ］。
エチル ２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２，４－ジメチル－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソアセタート（１１３）
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，５－ジメチル－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１１２）（２．０５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１当量）および三塩化アルミニウム（２．８５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、３当量）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＣｌＣＯＣＯ２Ｅｔ（２．３８ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ、３当量）を３０分かけて滴加した。溶液をゆっくり周囲温度にし、窒素下で２４時間撹拌した。その後、溶液を冷水（２００ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を溶出液として用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、エチル ２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２，４－ジメチル－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソアセタート（１１３）（６６％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ－１３５．２９（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１Ｆ），－１４１．８０（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１Ｆ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １６５．５５，１５９．６９，１５１．４６，１５１．３３，１４９．００，１４８．８７，１４８．５４，１４８．４１，１４６．０９，１４５．９７，１４２．３４，１３４．０３，１３４．００，１３３．９４，１３３．９１，１２５．３３，１２３．３３，１１７．４６，１１７．２８，１１７．１４，１１５．６９，１１５．６６，１１５．６３，１１５．６０，１０９．９９，１０９．７７，７３．５６，６２．３１，３４．３５，１３．９７，１１．６７，１１．６２．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３８９．４［Ｍ＋Ｈ］。
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，５－ジメチル－４－（２－オキソ－２－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１１４）
エチル ２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２，４－ジメチル－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソアセタート（１１３）（０．７８０ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）をゆっくり加えた。溶液を０℃で２０分間撹拌し、その後、溶液を１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨを４～５に調節した。溶液を、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（１．６２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。溶液を窒素下、周囲温度で３０分間撹拌後、プロパルギルアミン（０．３８０ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応物を２４時間撹拌した。その後、溶液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６５：３５）を溶出液として用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，５－ジメチル－４－（２－オキソ－２－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１１４）（３５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．５３（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ －１３７．１５（ｄ，Ｊ＝２８Ｈｚ，１Ｆ），－１４４．１４（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１Ｆ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １８７．９３，１６７．３１，１６０．３０，１５０．６８，１５０．５５，１４８．２６，１４８．１３，１４７．３３，１４７．１９，１４４．９１，１４４．７９，１４１．２３，１３６．２８，１３６．２０，１２６．１７，１２３．６９，１１８．０５，１１７．８７，１１７．２６，１１６．５１，１０９．２９，１０９．０８，８０．５０，７８．９９，７６．０７，７３．８６，３４．０６，２８．１２，１１．９７，１１．６９．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３９８．３［Ｍ＋Ｈ］。
スキーム４６
Figure 2022508642000192
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（２－（（３－エチルペンタ－１－イン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－３，５－ジメチル－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１１５）
エチル ２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２，４－ジメチル－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソアセタート（１１３）（０．４５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、５％ＮａＯＨ水溶液（１１ｍＬ）をゆっくり加えた。溶液を０℃で２０分間撹拌し、その後、溶液を１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨを４～５に調節した。溶液を、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。その後、残留物をＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＰＥＡ（０．６１０ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ、３当量）で処理し、窒素下、周囲温度で３０分間撹拌し、その後、３－エチルペンタ－１－イン－３－アミン（０．５２０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、反応を２時間継続させた。次に、溶液を６５℃に加熱し、窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。その後、溶液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６５：３５）を溶出液として用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（２－（（３－エチルペンタ－１－イン－３－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－３，５－ジメチル－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１１５）（３５．７％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．７３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），．４５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ －１３５．３１（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１Ｆ），－１４７．０４（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｆ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １８７．１７，１６２．４１，１５９．８７，１５１．４７，１５１．３４，１４９．０１，１４８．８８，１４８．４６，１４６．０１，１４５．８８，１４１．９５，１３４．１２，１３４．０３，１２４．６８，１２４．３０，１１８．４１，１１７．４３，１１７．２５，１１５．５３，１１５．４９，１１５．４４，１０９．９０，１０９．６８，８３．８９，７３．２１，７２．４０，５７．２４，３４．２９，３０．３５，１２．６１，１２．００，８．５７．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］。
スキーム４７
Figure 2022508642000193
エチル １－（ブタ－２－イン－１－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１１６）
エチル ３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１０ａ）（１．０３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中溶液をＫＯＨ（０．７１０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、２当量）および１－ブロモブタ－２－イン（１．６０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。溶液を周囲温度で２４時間撹拌した後、溶液を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９５：５）を溶出液として用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、エチル １－（ブタ－２－イン－１－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１１６）（８４．４％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ５．７５（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １６１．９１，１３５．４６，１２９．９３，１１８．０２，１１１．１７，７８．９５，７４．６８，５９．３５，３４．７５，１４．４３，１４．３３，１２．０５，３．４６．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２０．３［Ｍ＋Ｈ］。
１－（ブタ－２－イン－１－イル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１１７）
エチル １－（ブタ－２－イン－１－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１１６）（１．１４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１当量）および３，４－ジフルオロアニリン（１．００ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロエタン（５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ）（５．２０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。溶液を２時間かけてゆっくりと周囲温度にし、その後、窒素下で２４時間過熱環流した後、溶液を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）を溶出液として使用したＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１－（ブタ－２－イン－１－イル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１１７）（６４．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．７０－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０５（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ －１３５．８７（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｆ），－１４３．４３（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１Ｆ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １６０．３５，１５１．４５，１５１．３２，１４９．００，１４８．８７，１４７．９８，１４７．８５，１３４．８６，１２３．３２，１２２．０１，１１７．２１，１１７．０４，１１５．１５，１１０．９０，１０９．６３，１０９．４１，７９．８６，７４．５６，３４．６６，１４．１９，１２．０２，３．６４．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０３．３［Ｍ＋Ｈ］。
エチル ２－（１－（ブタ－２－イン－１－イル）－５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソアセテート（１１８）
１－（ブタ－２－イン－１－イル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１１７）（１．０２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１当量）および三塩化アルミニウム（１．３５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、３当量）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＣｌＣＯＣＯ２Ｅｔ（１．１０ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ、３当量）を３０分かけて滴加した。溶液をゆっくり周囲温度にし、窒素下で２４時間撹拌した。その後、溶液を冷水（２００ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いて３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７５：２５）を溶出液として用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、エチル ２－（１－（ブタ－２－イン－１－イル）－５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソアセテート（１１８）（５３．７％収率）を灰色がかった白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ －１３５．５５（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１Ｆ），－１４２．１４（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１Ｆ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ．１８３．３６，１６５．７４，１５９．８７，１５１．３７，１５１．２４，１４８．９２，１４８．７８，１４８．３９，１４８．２７，１４５．９５，１４５．８２，１４２．２７，１３４．２９，１３５．２６，１３４．２０，１２５．６３，１２３．６５，１１７．３６，１１７．１８，１１６．７５，１１５．６８，１１５．６４，１１５．６２，１１５．５９，１０９．８８，１０９．６６，８１．６８，７２．８１，６２．２５，３４．９４，１３．９２，１１．５９，１１．４７，３．５２．
１－（ブタ－２－イン－１－イル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，５－ジメチル－４－（２－オキソ－２－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１１９）
エチル ２－（１－（ブタ－２－イン－１－イル）－５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソアセテート（１１８）（０．７３０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、５％ＮａＯＨ水溶液（１８ｍＬ）をゆっくり加えた。溶液を０℃で２０分間撹拌し、その後、溶液を１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨを４～５に調節した。溶液を、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。次に、残留物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（１．５０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。溶液を窒素下、周囲温度で３０分間撹拌後、プロパルギルアミン（０．３５０ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、２４時間にわたり反応を継続させた。その後、溶液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６５：３５）を溶出液として使用したＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１－（ブタ－２－イン－１－イル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，５－ジメチル－４－（２－オキソ－２－（プロパ－２－イン－１－イルアミノ）アセチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１１９）（３８．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．５３（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ －１３７．１４（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１Ｆ），－１４１．１９（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１Ｆ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １８７．９２，１６７．３５，１６０．３０，１５０．６８，１５０．５５，１４８．２６，１４８．１３，１４７．２８，１４７．１５，１４４．８７，１４４．７４，１４１．１１，１３６．３６，１３６．３３，１３６．２７，１３６．２４，１２６．２２，１２３．４９，１１８．０８，１１７．９０，１１７．１５，１１６．４９，１１６．４６，１０９．２１，１０９．００，８１．２５，８０．５３，７４．４３，７３．９０，３４．３７，２８．１０，１１．９５，１１．７３，３．４５．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］。
スキーム４８
Figure 2022508642000194
Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，５－ジメチル－４－（２－（（２－メチルブタ－３－イン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１２０）
エチル ２－（５－（（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２，４－ジメチル－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）－２－オキソアセタート（１１３）（０．５００ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）をゆっくり加えた。溶液を０℃で２０分間撹拌し、その後、溶液を１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨを４～５に調節した。溶液を、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４．３４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＰＥＡ（０．６７０ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ、３当量）で処理し、窒素下、周囲温度で撹拌した。３０分後、２－メチルブタ－３－イン－２－アミン（０．４３０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、４当量）を加え、反応物をこの温度で２時間撹拌した。次に、溶液を６５℃に加熱し、窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。その後、溶液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６５：３５）を溶出液として使用したＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－３，５－ジメチル－４－（２－（（２－メチルブタ－３－イン－２－イル）アミノ）－２－オキソアセチル）－１－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（１２０）（３２．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ －１３７．１３（ｄ，Ｊ＝２８Ｈｚ，１Ｆ），－１４４．１４（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ，１Ｆ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １８７．９６，１６７．０５，１６０．３４，１５０．６９，１５０．５６，１４８．２７，１４８．１４，１４７．３１，１４７．１８，１４４．９０，１４４．７７，１４１．２１，１３６．３５，１３６．３２，１３６．２６，１３６．２３，１２６．０７，１２３．８５，１１８．００，１１７．８２，１１７．２８，１１６．４７，１０９．２７，１０９．０５，８７．２８，７９．０４，７６．０２，７２．０５，４６．８４，３４．０２，２９．１６，１２．１５，１１．７５．ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２６．３［Ｍ＋Ｈ］。
スキーム４９
Figure 2022508642000195
 試薬および条件：（ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃～ｒｔ、２４時間；（ｂ）ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、Ｎａアスコルベート、１００℃、２４時間。
１，３－ビス（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）－２－（（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）メチル）プロパン（１２１）
化合物９９（３１５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、粉末形態のＮａＨ（油中６０％、４２８ｍｇ、１０．６９ｍｍｏｌ、３．６当量）を、アルゴン下で何度かに分けて反応物に加えた。反応物を３０分間攪拌した後、化合物１０５（３．３９ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ、４．０当量）を滴加した。反応物を室温で２４時間撹拌し、混合物を冷Ｈ２Ｏおよび氷（１００ｍＬ）を０℃で注意深くクエンチした。得られた混合物を濾過し、水相をその後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。最終的に有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／酢酸エチル、３：１～１：１０）で精製し、生成物１２１（９５２ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６９－３．６３（ｍ，１２Ｈ），３．６０－３．５８（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ３２Ｎ９Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：４４６．５；実測値：４４６．３。
トリマー（１２２）
化合物１２１（３２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１当量）および化合物７ａ（１００ｍｇ、０．２６７８ｍｍｏｌ、６．０当量）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ／４ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ）およびＮａアスコルベート（４０ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で２４時間攪拌した。混合物を３０ｍＬの冷Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：１～５：１）で精製し、生成物１１２（トリマー、３６ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４２（ｓ，３Ｈ），９．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），７．９７（ｓ，３Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，６Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），３．５８（ｓ，９Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，６Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，６Ｈ），３．７３－３．３２（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｓ，９Ｈ），２．１９（ｓ，９Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－ １３７．１～－１３７．２（ｍ，１Ｆ），－１４４．２～－１４４．３（ｍ，１Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ７３Ｈ８３Ｆ６Ｎ１８Ｏ１５［Ｍ＋Ｈ］＋ 計算値：１５６６．５；実測値：１５６５．９。
実施例２
細胞毒性アッセイ
ベロ、ヒトＰＢＭ、ＣＥＭ（ヒトリンパ芽球様）、ＭＴ－２、およびＨｅｐＧ２細胞を用いて、化合物の毒性を以前に記載のようにして評価した（Ｓｃｈｉｎａｚｉ Ｒ．Ｆ．，Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ Ｊ．－Ｐ．，Ｓａａｌｍａｎｎ Ｖ．，Ｃａｎｎｏｎ Ｄ．Ｌ．，Ｘｉｅ Ｍ．－Ｙ．，Ｈａｒｔ Ｇ．Ｃ．，Ｓｍｉｔｈ Ｇ．Ａ．＆ Ｈａｈｎ Ｅ．Ｆ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９０，３４，１０６１－６７を参照）。シクロヘキシミドを陽性細胞傷害性対照として含め、溶媒に曝露した未処理細胞を陰性対照として含めた。以前に記載したメジアン有効法（ｍｅｄｉａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて濃度反応曲線から細胞傷害性ＩＣ５０を取得した（Ｃｈｏｕ Ｔ．－Ｃ．＆ Ｔａｌａｌａｙ Ｐ．Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２，２７－５５；Ｂｅｌｅｎ’ｋｉｉ Ｍ．Ｓ．＆ Ｓｃｈｉｎａｚｉ Ｒ．Ｆ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１９９４，２５，１－１１を参照）。結果を下表１に示す。


Figure 2022508642000196
実施例３
ＨｅｐＧ２細胞のミトコンドリア毒性アッセイ：
ｉ）細胞増殖および乳酸産生に与える化合物の効果：ＨｅｐＧ２細胞の増殖に与える効果を、０μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ、および１００μＭの薬物の存在下で細胞をインキュベートすることにより測定した。細胞（５ｘ１０４個／ウェル）を１２ウェル細胞培養クラスターの、１０％ウシ胎仔血清、１％ピルビン酸ナトリウム、および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充した非必須アミノ酸を含む最小必須培地中に播種し、３７℃で４日間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、血球計数器を用いて細胞数を測定した。また、Ｐａｎ－Ｚｈｏｕ Ｘ－Ｒ，Ｃｕｉ Ｌ，Ｚｈｏｕ Ｘ－Ｊ，Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ Ｊ－Ｐ，Ｄａｒｌｅｙ－Ｕｓｍｅｒ ＶＭ．”Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ｏｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ＨｅｐＧ２ ｃｅｌｌｓ，” Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００；４４：４９６－５０３、によっても教示されている。
乳酸産生に対する化合物の効果を測定するために、ストック培養物由来のＨｅｐＧ２細胞を希釈し、１２ウェル培養プレートに２．５ｘ１０４個細胞／ウェルで播種した。種々の濃度（０μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ、および１００μＭ）の化合物を加え、培養物を、加湿５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で、４日間インキュベートした。４日目に、各ウェル中の細胞数を測定し、培地を収集した。その後、培地を濾過し、培地中の乳酸含量を乳酸比色分析アッセイ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて測定した。乳酸産物は、機能不全ミトコンドリア機能のマーカーと考えることができるので、試験化合物の存在下で増殖された細胞中で検出された細胞中の高レベルの乳酸産生は、薬剤誘発性細胞傷害性効果を示すことになる。
ｉｉ）ミトコンドリアのＤＮＡ合成に対する化合物の効果：ミトコンドリアＤＮＡ含量を正確に定量化するためのリアルタイムＰＣＲアッセイを開発した（Ｓｔｕｙｖｅｒ ＬＪ，Ｌｏｓｔｉａ Ｓ，Ａｄａｍｓ Ｍ，Ｍａｔｈｅｗ ＪＳ，Ｐａｉ ＢＳ，Ｇｒｉｅｒ Ｊ，Ｔｈａｒｎｉｓｈ ＰＭ，Ｃｈｏｉ Ｙ，Ｃｈｏｎｇ Ｙ，Ｃｈｏｏ Ｈ，Ｃｈｕ ＣＫ，Ｏｔｔｏ ＭＪ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ ＲＦ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ ｏｆ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ２’，３’－ｄｉｄｅｏｘｙ－２’，３’－ｄｉｄｅｈｙｄｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅ ａｎａｌｏｇｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００２；４６：３８５４－６０を参照）。このアッセイは、本出願で記載されるミトコンドリアのＤＮＡ含量に対する化合物の効果を測定する全ての試験で使用された。このアッセイでは、低継代数のＨｅｐＧ２細胞をコラーゲンコート９６ウェルプレートに５，０００個細胞／ウェルを播種した。試験化合物を培地に加えて、０μＭ、０．１μＭ、１０μＭ、および１００μＭの最終濃度を得た。培養の７日目に、市販品のカラム（ＲＮｅａｓｙ９６キット；Ｑｉａｇｅｎ）を用いて、細胞核酸を調製した。これらのキットは、ＲＮＡおよびＤＮＡを同時精製し、従って、全核酸がカラムから溶出される。ミトコンドリアチトクロムｃオキシダーゼサブユニットＩＩ（ＣＯＸＩＩ）遺伝子およびβアクチンまたはｒＲＮＡ遺伝子を、５μｌの溶出核酸から、標的および基準両方の増幅のための好適なプライマーおよびプローブを備えたマルチプレックスＱ－ＰＣＲプロトコルを用いて増幅した。ＣＯＸＩＩの場合には、次のセンス、プローブおよびアンチセンスプライマーをそれぞれ使用した：５’－ＴＧＣＣＣＧＣＣＡＴＣＡＴＣＣＴＡ－３’、５’－テトラクロロ－６－カルボキシフルオレセイン－ＴＣＣＴＣＡＴＣＧＣＣＣＴＣＣＣＡＴＣＣＣ－ＴＡＭＲＡ－３’および５’－ＣＧＴＣＴＧＴＴＡＴＧＴＡＡＡＧＧＡＴＧＣＧＴ－３’。βアクチン遺伝子（ジェンバンク受入番号Ｅ０１０９４）のエクソン３の場合には、センス、プローブおよびアンチセンスプライマーは、それぞれ、５’－ＧＣＧＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＴＴＣＡ－３’、５’－６－ＦＡＭＣＡＣＣＡＣＧＧＣＣＧＡＧＣＧＧＧＡＴＡＭＲＡ－３’および５’－ＴＣＴＣＣＴＴＡＡＴＧＴＣＡＣＧＣＡＣＧＡＴ－３’である。ｒＲＮＡ遺伝子のプライマーおよびプローブは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓの市販品を利用可能である。全ての遺伝子で等しい増幅効率を得るために、比較Ｃｔ法を用いてミトコンドリアＤＮＡ合成の阻害可能性を調査した。比較Ｃｔ法は、演算式を使用し、この式中では、標的（ＣＯＸＩＩ遺伝子）の量が内在性基準（βアクチンまたはｒＲＮＡ遺伝子）の量に正規化され、キャリブレーター（７日目の薬物のない対照）と比較される。この手法のための演算式は、２－ΔΔＣＴで与えられ、ΔΔＣＴは（標的試験試料のＣＴ－標的対照のＣＴ）－（平均基準試験のＣＴ－基準対照のＣＴ）である（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＭＲ，Ｋ Ｗａｎｇ，ＪＢ Ｓｍｉｔｈ，ＭＪ Ｈｅｓｌｉｎ，ＲＢ Ｄｉａｓｉｏ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０００；２７８：１７５－１８４を参照）。薬物の存在下で増殖した細胞のミトコンドリアＤＮＡ含量の増大は、ミトコンドリア毒性を示した。
実施例４
Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞のミトコンドリア毒性アッセイ
本発明の化合物の神経毒性を引き起こす可能性を推定するために、マウスＮｅｕｒｏ２Ａ細胞（アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関１３１）をモデル系として使用できる（Ｒａｙ ＡＳ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｓａｎｔｉａｇｏ ＢＩ，Ｍａｔｈｅｗ ＪＳ，Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｅ，Ｂｏｚｅｍａｎ Ｃ，Ｘｉｅ ＭＹ，Ｄｕｔｓｃｈｍａｎ ＧＥ，Ｇｕｌｌｅｎ Ｅ，Ｙａｎｇ Ｚ，Ｈｕｒｗｉｔｚ Ｓ，Ｃｈｅｎｇ ＹＣ，Ｃｈｕ ＣＫ，ＭｃＣｌｕｒｅ Ｈ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ ＲＦ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＫＳ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｂｅｔａ－Ｄ－６－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ－２’，３’－ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ－２’，３’－ｄｉｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００５，４９，１９９４－２００１を参照）。記載のように、細胞増殖を５０％阻害するのに必要な濃度（ＣＣ５０）を、３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド色素ベースアッセイを用いて測定できる。薬物の一定の濃度での細胞性乳酸およびミトコンドリアのＤＮＡレベルの乱れは、上述のように実行できる。ｄｄＣおよびＡＺＴは、対照ヌクレオシド類似体として使用できる。
実施例５
骨髄細胞傷害性アッセイ
初代ヒト骨髄単核球は、Ｃａｍｂｒｅｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から市販品として入手できる。５０単位／ｍＬのヒト組換え顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子の存在下で二重層軟寒天を用いてＣＦＵ－ＧＭアッセイを実施し、一方、ＢＦＵ－Ｅアッセイでは、１単位／ｍＬのエリスロポエチン含有エチルセルロースマトリックスを使用した（ＳＳｏｍｍａｄｏｓｓｉ ＪＰ，Ｃａｒｌｉｓｌｅ Ｒ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ３’－ａｚｉｄｏ－３’－ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ ９－（１，３－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｐｒｏｐｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｇｕａｎｉｎｅ ｆｏｒ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８７；３１：４５２－４５４；Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ，ＪＰ，Ｓｃｈｉｎａｚｉ，ＲＦ，Ｃｈｕ，ＣＫ，ａｎｄ Ｘｉｅ，ＭＹ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ（－）ａｎｄ（＋）ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｏｆ ２’，３’－ｄｉｄｅｏｘｙ－３’－ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２；４４：１９２１－１９２５、を参照）。それぞれの実験は、３人の異なるドナーからの細胞で二通りに繰り返して実施できる。ＡＺＴは、陽性対照として使用される。細胞は、５％ＣＯ２で３７℃で１４～１８日間にわたり化合物の存在下でインキュベートでき、倒立顕微鏡を用いて５０細胞を超えるコロニーを計数し、ＩＣ５０を決定できる。５０％の阻害濃度（ＩＣ５０）は、薬物濃度対ＢＦＵ－Ｅ生存率の対数の最小二乗線形回帰分析により取得した。統計解析は、対応のない試料に対するスチューデントのｔ検定で実施できる。
実施例６
抗ＨＢＶアッセイ
化合物の抗ＨＢＶ活性は、野生型ＨＢＶを保持するＡＤ－３８細胞株をテトラサイクリンの制御下で処理することにより決定できる（Ｌａｄｎｅｒ Ｓ．Ｋ．，Ｏｔｔｏ Ｍ．Ｊ．，Ｂａｒｋｅｒ Ｃ．Ｓ．，Ｚａｉｆｅｒｔ Ｋ．，Ｗａｎｇ Ｇ．Ｈ．，Ｇｕｏ Ｊ．Ｔ．，Ｓｅｅｇｅｒ Ｃ．＆ Ｋｉｎｇ Ｒ．Ｗ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９７，４１，１７１５－２０、参照）。培地からのテトラサイクリンの除去［Ｔｅｔ（－）］によりＨＢＶが産生される。化合物で処理した細胞由来の培養上清液体中のＨＢＶのレベルを未処理対照のレベルと比較した。テトラサイクリンを含む対照培養物［Ｔｅｔ（＋）］もＨＢＶ発現の基底レベルを決定するために維持された。３ＴＣを陽性対照として含めた。
ＨＢＶに対する本明細書で記載のいくつかの化合物のメジアン有効濃度（ＥＣ５０）範囲を表に示す。
Ａ＝１～１０μＭ
Ｂ＝０．１～１μＭ
Ｃ＝０．０１～０．１μＭ
Ｄ＝０．００１～０．０１μＭ
Ｅ＝０．０００１～０．００１μＭ
Ｆ＝０．００００１～０．０００１μＭ


Figure 2022508642000197
実施例７
分泌ＨＢｅＡｇの産生は、ＨｅｐＡＤ３８細胞では、主にｃｃｃＤＮＡ依存性であり、従って、ｃｃｃＤＮＡの代用マーカーとして機能させることができる（Ｌａｄｎｅｒ，Ｓ．Ｋ．，Ｏｔｔｏ，Ｍ．Ｊ．，Ｂａｒｋｅｒ，Ｃ．Ｓ．，Ｚａｉｆｅｒｔ，Ｋ．，Ｗａｎｇ，Ｇ．Ｈ．，Ｇｕｏ，Ｊ．Ｔ．，Ｓｅｅｇｅｒ，Ｃ．，Ｋｉｎｇ，Ｒ．Ｗ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ １９９７，４１，１７１５－１７２０；Ｚｈｏｕ Ｔ，Ｇｕｏ Ｈ，Ｇｕｏ ＪＴ，Ｃｕｃｏｎａｔｉ Ａ，Ｍｅｈｔａ Ａ，Ｂｌｏｃｋ ＴＭ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００６；７２（２）：１１６－２４）。ｃｃｃＤＮＡ形成のレベルに与える効果を、ＨｅｐＡＤ３８系のｃｃｃＤＮＡ依存性マーカーとしてＨＢＶ ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）を測定する細胞ベースアッセイを用いて評価した。ＨｅｐＡＤ３８細胞を、１０％の加熱不活性化ウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含むコラーゲンコート９６ウェルプレートに５０，０００個細胞／ウェルを播種した。必要に応じ、０．３μｇ／ｍｌのテトラサイクリンで細胞を処理した。試験化合物および対照を、１０μＭの最終濃度または０．００１～１０μＭの範囲の用量反応方式で、細胞に加えた。培養中、５日毎に培地および試験化合物を補充した。１４日目に上清を採取し、５０００ｒｐｍで５分間の遠心分離で清澄化し、使用するまで－７０℃で貯蔵した。ＥＬＩＳＡ－培地をＤＭＥＭ／Ｆ１２で１：１５に希釈し、ＨＢｅＡｇ ＥＬＩＳＡキット（ＢｉｏＣｈａｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）を用いて、製造業者のプロトコルに従って培地中に分泌されるＨＢｅＡｇのレベルを測定した。分泌ＨＢｅＡｇの分泌レベルを５０％だけ低減させた化合物の濃度（ＥＣ５０）を線形回帰により決定した。
実施例８
Figure 2022508642000198
 組み合わせの比率 １：１
組み合わせ指数（ＣＩ）値は、ＣａｌｃｕＳｙｎプログラムを用いて相互排他的作用に対し決定される；ＣＩ＜１、＝１または＞１は、それぞれ、相乗作用、相加効果、および拮抗作用を表す。＊＊ＣＩＷＴ、加重平均ＣＩ値は、ＣＩ５０＋２ＣＩ７５＋３ＣＩ９０＋４ＣＩ９５］／１０（Ｃｈｏｕ ＴＣ，２００６）として割り付けた。
実施例９
ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ感染系における抗ウィルス活性：ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ（クローン７）細胞を、抗ウィルス薬で３０分間前処理後、ＨｅｐＡＤ３８から産生したストック濃縮ウィルスを用いて、約３００ウィルスゲノム当量（ＶＧＥ）／細胞の投与量で、４％のポリエチレングリコール８０００（ＰＥＧ）および２％ＤＭＳＯ含有培地の存在下、２４時間感染させた。２４時間後、抗ウィルス薬含有または非含有のウィルス接種材料を細胞から洗い流し、４％ＰＥＧおよび２％ＤＭＳＯの存在下で、抗ウィルス薬含有または非含有の培地を１１日目まで２日毎に補充した。細胞および上清を採取し、細胞内のＨＢＶ ＤＮＡ、プレゲノム（ｐｇ）ＲＮＡ、表面ＲＮＡ、および分泌ＨＢｅＡｇ（ＥＬＩＳＡ）を試験した。


Figure 2022508642000199
実施例１０
１０μＭのＣＡＭ（ＧＳＨ－Ｇｌｏ（商標）Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ａｓｓａｙ－Ｐｒｏｍｅｇａ）で２２時間処理後のＨｕｈ７細胞中のグルタチオンレベル（ＧＳＨ）を測定した。１０μＭの陽性対照、Ｌ－ブチオニンスルホキシミンによるＨｕｈ７の処理は、細胞のＧＳＨレベルを５８％低減した（データは示さず）；試料は３回繰り返して試験した。
Figure 2022508642000200
本明細書に引用されている様々な刊行物は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は本明細書で記載の特定の実施形態により範囲が限定されるべきではない。実際に、記載されたものに加えて、本発明に関する種々の変更は、前出の説明ならびに添付図面から当業者には明らかであろう。このような変更は、添付の請求項の範囲内に入ることが意図されている。

Claims (49)

  1. 式１：
    Figure 2022508642000201
     （式中、
    Ａ１、Ｂ１およびＣ１は、独立に、ＨＢＶカプシド集合エフェクターであり、
    各Ａ１、およびＢ１、およびＣ１は、同じまたは異なっていてもよく；
    Ｌ１は、－Ｗ１－（Ｃ３－６アルキル－Ｏ）ｓ－Ｃ１－６アルキル－Ｗ１－；－Ｗ１－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｔ－Ｃ１－６アルキル－Ｗ１－；－Ｗ１－（（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｓ）ｍ－；Ｗ１－Ｃ１－３０アルキル－Ｗ１－；Ｗ１－（Ｃ３－６アルキル－Ｏ）ｓ－Ｃ１－６アルキル－Ｘ－（Ｃ３－６アルキル－Ｏ）ｓ－Ｃ１－６アルキル－Ｗ１；－Ｗ１－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｔ－Ｃ１－６アルキル－Ｘ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｔ－Ｃ１－６アルキル－Ｗ１－、Ｗ１－Ｃ１－３０アルキル－Ｘ－Ｃ１－３０アルキル－Ｗ１－；
    Figure 2022508642000202
     －ＮＲ’－；－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－；－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２－；－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）－；－Ｏ－；－Ｃ（Ｏ）－；－ＯＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－Ｓ－；－Ｓ（Ｏ）－；－ＳＯ２－；－Ｃ（＝Ｓ）－；－Ｃ（＝ＮＲ’）－；－Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－；－Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－Ｏ－；－Ｏ－Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－；－ＮＲ’－；－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－；－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２－；－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）－；－Ｏ－；－Ｃ（Ｏ）－；－ＯＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－Ｓ－；－Ｓ（Ｏ）－；－ＳＯ２－；－Ｃ（＝Ｓ）－；－Ｃ（＝ＮＲ’）－；任意に置換されてもよい不飽和または部分飽和脂肪族部分、任意に置換されてもよい不飽和または部分飽和シクロアルキル部分；任意に置換されてもよい不飽和または部分飽和ヘテロ脂肪族部分；任意に置換されてもよい不飽和または部分飽和ヘテロシクロアルキル部分；任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、および共有結合したそれらの組み合わせ、からなる群より選択される化学リンカーであり；
    Ｘは、Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－；－Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－Ｏ－；－Ｏ－Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－；－ＮＲ’－；－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－；－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２－；－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）－；－Ｏ－；－Ｃ（Ｏ）－；－ＯＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－Ｓ－；－Ｓ（Ｏ）－；－ＳＯ２－；－Ｃ（＝Ｓ）－；または－Ｃ（＝ＮＲ’）－であり；
    Ｒ”は、独立に、Ｈ、アルキレン、アリーレン、－Ｃ（Ｏ）－、－（Ｃ３－６アルキル－Ｏ）ｓ－Ｃ１－６アルキル－；－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｓ－；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－；－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）－；－Ｃ（Ｏ）－；－ＯＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－Ｓ（Ｏ）－；－ＳＯ２－；－Ｃ（＝Ｓ）－；－Ｃ（＝ＮＲ’）－；または任意に置換されてもよい不飽和または部分飽和脂肪族部分または任意に置換されてもよい不飽和または部分飽和ヘテロ脂肪族部分；Ｒ”の１個のみがＨであってもよく；
    前記ヘテロ脂肪族、脂肪族、アリール、およびヘテロアリール部分に対する任意の置換基は、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、シリルエーテル、ボロン酸エステル、ボロン酸、ホスホン酸、ホスホンアミデート、およびホスホネートからなる群より選択され；
    Ｗ１は、出現毎に独立に、アリール、ヘテロアリール、ＣＨＲ’、ＮＲ’、Ｎ、ＯまたはＳであり；
    ｓおよびｍは、１～１５の整数であり；
    ｔは、３から１５の整数であり；
    Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、任意選択で不飽和のＣ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり；
    Ｒ７およびＲ８は、独立に、－ＯＨ、任意選択で不飽和の－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、任意選択で不飽和のＣ３－８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり；および
    あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているケイ素と一緒に、任意選択でそれぞれが独立に、Ｏ、ＳまたはＮである、１個または複数のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、前記４～７員環は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソおよびＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。）
    の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  2. 次の式：
    Figure 2022508642000203
     （式中、
    Ｒ１は、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、または１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニルであり、
    Ｒａは、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、オキソ、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000204
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000205
     で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒｂは、独立に、シアノ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000206
    Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000207
     で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル；またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１種または複数のＲｄ、シクロアルキルアルキニル、シクロアルキルオキシル、またはハロシクロアルキルアルキルで任意に置換されてもよいＣ５－８ヘテロアリールであり、
    Ｒｄは、独立に、シクロプロパニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、またはハロシクロプロパニルオキシであり、
    Ａは、ピロリジン；または１つの窒素を有し、１個または複数のＲ２で任意に置換されてもよい５～７員二環式ヘテロ環であり；
    Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケン、Ｃ２－６アルキン、ハロアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アジドまたはシクロアルキルオキシルであり、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、またはシクロアルキルであり、
    Ｒ４は、１～５個のＲ４ａで任意に置換されてもよいＣ６－１０アリールまたはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲ４ｂで任意に置換されてもよい５～１２員ヘテロアリールであり、
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、またはハロシクロプロパニルオキシであり、
    Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、および
    Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。）の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
  3. 次の式：
    Figure 2022508642000208
     （式中、
    Ｒ１は、１個または複数のＲａで置換されたＣ１－６アルキル、１個または複数のＲｂで置換されたＣ３－６シクロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｃで任意に置換されてもよい二環式ヘテロシクリルであり、
    Ｒａは、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、オキソ、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000209
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；－Ｓ－Ｒ’；Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000210
     で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒｂは、独立に、シアノ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000211
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000212
     で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル；またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１種または複数のＲｄ、シクロアルキルアルキニル、シクロアルキルオキシル、またはハロシクロアルキルアルキルで任意に置換されてもよいＣ５－８ヘテロアリールであり、
    Ｒｃは、独立に、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000213
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000214
     または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒｄは、独立に、シクロプロパニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、またはハロシクロプロパニルオキシであり、
    Ａは、ピロリジン；または１つの窒素を有し、１個または複数のＲ２で任意に置換されてもよい５～７員二環式ヘテロ環であり；
    Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケン、Ｃ２－６アルキン、ハロアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、アミノ、アルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、アジドまたはシクロアルキルオキシルであり、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、またはシクロアルキルであり、
    Ｒ４は、１～５個のＲ４ａで任意に置換されてもよいＣ６－１０アリールまたはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲ４ｂで任意に置換されてもよい５～１２員ヘテロアリールであり、
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、またはハロシクロプロパニルオキシであり、
    Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、および
    Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
    Ｒ２、Ｒ’、Ｒａ、またはＲｃの内の少なくとも１個は、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルであり、または
    Ｒ１がＣ１－６アルキルである場合、ＲａはＯＲ１ではなく、または
    Ｒ１がシクロアルキルである場合、Ｒｂは非置換Ｃ１－６アルキルまたは非置換ヘテロアリールではない。）の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
  4. Ｒ３は、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、またはシクロアルキルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１はＣ１－６アルキルであり、
    Ｒａは、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000215
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000216
     で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒｂは、独立に、シアノ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000217
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000218
     で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｄ、シクロアルキルアルキニル、シクロアルキルオキシル、またはハロシクロアルキルアルキルで任意に置換されてもよいＣ５－８ヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｒ１はシクロアルキルであり、および
    Ｒｂが、シアノ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000219
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000220
     で置換されたＣ１－６アルキル；またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｄ、シクロアルキルアルキニル、シクロアルキルオキシル、またはハロシクロアルキルアルキルで置換されたＣ５－８ヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
  7. Ｒ２、Ｒ’、Ｒａ、またはＲｃの内の少なくとも１個は、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルである、請求項３に記載の化合物。
  8. 次の式：
    Figure 2022508642000221
     （式中、
    Ｗ１およびＷは、Ｎ、ＮＲｍ、ＣＲｍ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立に選択されるが、但し、ＷおよびＷ１の１つがＯまたはＳである場合、もう一方はＣＲｍであり、Ｗ１またはＷの１つがＮである場合、もう一方はＮＲｍであることが前提であり、
    Ｘは、ＮまたはＣＲｎであり、
    Ｙは、結合、－Ｃ（Ｏ）－または－ＳＯ２－であり、
    Ｚは、ＮＨ、または－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－ＮＨ－であり、
    ｎは０、１、２または３であり、
    ｍは０、１、２、３、または４であり、
    ＲｍおよびＲｎは、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ２－６アルケニルであり、
    Ｒ１は、１個または複数のＲｚで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニルであり、
    Ｒｚは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、
    Figure 2022508642000222
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000223
     であり、
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、－ＣＮ、Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、およびＯ－Ｃ３－６ハロシクロアルキルからなる群より独立に選択され、
    あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環を形成してもよく、
    あるいは、Ｒ２およびＲ４は、一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ３－６シクロアルキル環または３～７員ヘテロ環を形成してもよく、
    Ｒ５は、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂで任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｃで任意に置換されてもよい単環式または二環式ヘテロシクリルであり、
    Ｒ６は、それぞれの出現毎に、Ｈ、－ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨからなる群より独立に選択され、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨからなる群より選択され、
    Ｒａは、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000224
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000225
     で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒｂは、独立に、シアノ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000226
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000227
     で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｄ、シクロアルキルアルキニル、シクロアルキルオキシル、またはハロシクロアルキルアルキルで任意に置換されてもよいＣ５－８ヘテロアリールであり、
    Ｒｃは、独立に、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000228
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000229
     －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒｄは、独立に、シクロプロパニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、ハロシクロプロパニルオキシであり、
    Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
    Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。）の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
  9. 次の式：
    Figure 2022508642000230
     （式中、
    Ｗ１およびＷは、Ｎ、ＮＲｍ、ＣＲｍ、ＯおよびＳからなる群よりそれぞれ独立に選択されるが、但し、ＷおよびＷ１の１つがＯまたはＳである場合、もう一方はＣＲｍであり、Ｗ１またはＷの１つがＮである場合、もう一方はＮＲｍであることが前提であり、
    Ｘは、ＮまたはＣＲｎであり、
    Ｙは、結合、－Ｃ（Ｏ）－または－ＳＯ２－であり、
    Ｚは、ＮＨ、または－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－ＮＨ－であり、
    ｎは０、１、２または３であり、
    ｍは０、１、２、３、または４であり、
    ＲｍおよびＲｎは、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ２－６アルケニルであり、
    Ｒ１は、１個または複数のＲｙで置換されたＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲｙで置換されたＣ３－８シクロアルキル、１個または複数のＲｙで置換されたＣ３－６ヘテロシクリル、または１個または複数のＲｙで置換されたＣ１－６アルキルであり、
    Ｒｙは、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、
    Figure 2022508642000231
     －Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000232
     であり、
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、－ＣＮ、Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、およびＯ－Ｃ３－６ハロシクロアルキルからなる群より独立に選択され、
    あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環を形成してもよく、
    あるいは、Ｒ２およびＲ４は、一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ３－６シクロアルキル環または３～７員ヘテロ環を形成してもよく、
    Ｒ５は、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂで任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｃで任意に置換されてもよい単環式または二環式ヘテロシクリルであり、
    Ｒ６は、それぞれの出現毎に、Ｈ、－ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨからなる群より独立に選択され、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨからなる群より選択され、
    Ｒａは、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000233
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000234
     で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒｂは、独立に、シアノ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000235
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000236
     で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｄ、シクロアルキルアルキニル、シクロアルキルオキシル、またはハロシクロアルキルアルキルで任意に置換されてもよいＣ５－８ヘテロアリールであり、
    Ｒｃは、独立に、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000237
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000238
     －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒｄは、独立に、シクロプロパニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、ハロシクロプロパニルオキシであり、
    Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
    Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。）の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
  10. 次の式：
    Figure 2022508642000239
     （式中、
    Ｗ１およびＷは、それぞれ独立に、Ｎ、ＮＲｍ、ＣＲｍ、ＯまたはＳであるが、但し、ＷおよびＷ１の１つがＯまたはＳである場合、もう一方はＣＲｍであり、Ｗ１またはＷの１つがＮである場合、もう一方はＮＲｍであることが前提であり、
    Ｘは、ＮＲｍまたはＣＲｎであり、
    Ｙは、結合、－Ｃ（Ｏ）－または－ＳＯ２－であり、
    Ｚは、ＮＨ、または－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－ＮＨ－であり、
    ｎは０、１、２または３であり、
    ｍは０、１、２、３、または４であり、
    ＲｍおよびＲｎは、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ２－６アルケニルであり、
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、またはＯ－Ｃ３－６ハロシクロアルキルであり、
    あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環を形成してもよく、
    あるいは、Ｒ２およびＲ４は、一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ３－６シクロアルキル環または３～７員ヘテロ環を形成してもよく、
    Ｒ１は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキル、ハロ、１個または複数のＲｚで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｙで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲｙで任意に置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル、または１個または複数のＲｙで任意に置換されてもよいＣ３－６ヘテロシクリル、または１個または複数のＲｙで任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルであり、
    Ｒｚは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、
    Figure 2022508642000240
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000241
     であり、
    Ｒｙは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、
    Figure 2022508642000242
     －Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000243
     であり、
    Ｒ５は、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂで任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｃで任意に置換されてもよい単環式または二環式ヘテロシクリルであり、
    Ｒ６は、それぞれの出現毎に、Ｈ、－ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨからなる群より独立に選択され、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨからなる群より選択され、
    Ｒａは、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、または１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000244
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000245
     で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒｂは、独立に、シアノ、Ｎ３、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000246
     －Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000247
     で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル；またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｄ、シクロアルキルアルキニル、シクロアルキルオキシル、ハロシクロアルキルアルキルで任意に置換されてもよいＣ５－８ヘテロアリールであり、
    Ｒｃは、独立に、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－ＯＲ’、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000248
     －Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000249
     または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒｄは、独立に、シクロプロパニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、またはハロシクロプロパニルオキシであり、
    Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
    Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。）の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
  11. Ｒ’、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の少なくとも１つが、Ｃ２－６アルキニルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 次の式：
    Figure 2022508642000250
     （式中、
    Ｗ１およびＷは、それぞれ独立に、Ｎ、ＮＲｍ、ＣＲｍ、ＯまたはＳであるが、但し、ＷおよびＷ１の１つがＯまたはＳである場合、もう一方はＣＲｍであり、Ｗ１またはＷの１つがＮである場合、もう一方はＮＲｍであることが前提であり、
    Ｘは、ＮまたはＣＲｎであり、
    Ｙは、結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＳＯ２－であり、
    Ｚは、ＮＨ、または－（ＣＲ６Ｒ７）ｍ－ＮＨ－であり、
    ｎは０、１、２または３であり、
    ｍは０、１、２、３、または４であり、
    ＲｍおよびＲｎは、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、またはＣ２－６アルケニルであり、
    Ｒ５は、１個または複数のＲｂで任意に置換されてもよいＣ１－４アルキル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、１個または複数のＲｃで任意に置換されてもよい単環式または二環式ヘテロシクリルであり、
    Ｒ６は、それぞれの出現毎に、Ｈ、－ＯＨ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨからなる群より独立に選択され、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨからなる群より選択され、
    Ｒａは、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲ’で任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲ’、Ｎ３、－Ｏ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000251
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000252
     で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒｂは、独立に、１個または複数のＲａ、Ｎ３、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、オキソ、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000253
     －Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000254
     であり、
    Ｒｃは、独立に、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲａで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｂ、Ｎ３、－ＯＲ’、－ＳＦ５、
    Figure 2022508642000255
     －Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000256
     または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒｄは、独立に、シクロプロパニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロプロパニルオキシ、ハロシクロプロパニル、またはハロシクロプロパニルオキシであり、
    Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
    Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
    Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、ハロ、１個または複数のＲｚで任意に置換されてもよいＣ２－６アルキニル、１個または複数のＲｙで任意に置換されてもよいＣ２－６アルケニル、１個または複数のＲｙで任意に置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル、１個または複数のＲｙで任意に置換されてもよいＣ３－６ヘテロシクリル、１個または複数のＲｙで任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルであり、
    Ｒｚは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、
    Figure 2022508642000257
     Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ－Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000258
     で任意に置換されてもよいＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒｙは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒ’、
    Figure 2022508642000259
     －Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、
    Figure 2022508642000260
     であり、
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６ハロシクロアルキル、Ｃ３－６ヘテロシクリル、－ＣＮ、Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、またはＯ－Ｃ３－６ハロシクロアルキルであり、
    あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロ環を形成してもよく、および
    あるいは、Ｒ２およびＲ４は、一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含むＣ３－６シクロアルキル環または３～７員ヘテロ環を形成してもよく、
    Ｒ’、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の少なくとも１つは、Ｃ２－６アルキニルである。）の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
  13. 次の式：
    Figure 2022508642000261
     （式中、
    Ａは、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３チオアルキルまたはハロゲンであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022508642000262
     または任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２は、水素または１個または複数のフルオロ原子で任意に置換されてもよいＣ１－３アルキルであり、
    またはＲ２およびＡは、それらが結合している炭素と一緒に、任意選択で、それぞれ独立に、Ｏ、ＳまたはＮである１個または複数のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、前記４～７員環は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、オキソおよびＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
    それぞれＲ３は、独立に、Ｈ、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３チオアルキルまたはハロゲンであり、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－３ハロアルキルであり、
    Ｂは、－（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ－または－Ｃ（Ｏ）－、ｎは、０、１、２または３であり、
    それぞれａは、独立に、０、１、２、３または４であり、
    それぞれＲ７およびＲ７ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであり、
    あるいは、Ｒ７およびＲ７ａは、それらが結合している炭素と一緒に、６～１０員二環式または架橋環、３～８飽和環、または５員不飽和環を形成してもよく、このような二環式、架橋、飽和および不飽和環は、任意選択で、それぞれは独立にＯ、ＳまたはＮである１個または複数の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルから独立に選択されるそれぞれ１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
    Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    Ｒ４は、任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    前記任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルの置換基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートであり、
    Ｒ５は、Ｈ、－Ｏ－Ｒ１０、
    Figure 2022508642000263
     であり;
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環；－ＣＯＯＲ’、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’２；－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ’２；または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
    Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
    Ｒ１２およびＲ１２ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環；－ＣＯＯＲ１０、－（ＣＯ）－Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ’－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０；－ＮＲ’－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１０Ｒ１１；または－ＮＲ１０－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２であり、
    あるいは、Ｒ１２およびＲ１２ａは、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
    Ｒ１２およびＲ１２ａが同じ炭素上にある場合は、それらは、それらが結合している炭素と一緒に、－Ｃ＝Ｏを形成してもよく、
    Ｒ１２およびＲ１２ａ基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
    ｂは、０、１、２または３であり；
    ｃは、独立に、０、１、２、３、４または５であり、
    Ｃは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、－Ｃ（Ｏ）、または－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－であり、
    ｄは、０、１、２または３であり、
    Ｆは、スルホニルまたは－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－であり、
    Ｄは、－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－または－Ｏ－であり、
    Ｅは、Ｎ－Ｒ１０、－Ｃ＝Ｏ、または－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－であり、
    ｅは、０または１あり、
    Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環；－ＣＯＯＲ１０、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ’－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１０；－ＮＲ’－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１０Ｒ１１；－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２または－ＮＲ１０－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２であり、
    前記Ｃ１－６アルキルの任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、およびホスホネートからなる群より選択され、
    Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、およびホスホネートからなる群より選択される１個または複数の置換基で任意に、独立に置換されてもよく、
    あるいは、Ｒ１４およびＲ１６は、それらが結合している炭素と一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または３員環を形成してもよく、
    Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、またはＣ１－３チオアルキルであり、または
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルである。）の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
  14. Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ４はＣ２－６アルキニルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、またはＣ１－３チオアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
  17. 次の式：
    Figure 2022508642000264
     （式中、
    Ａは、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３チオアルキルまたはハロゲンであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022508642000265
     または任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２は、水素または１個または複数のフルオロ原子で任意に置換されてもよいＣ１－３アルキルであり、
    またはＲ２およびＡは、それらが結合している炭素と一緒に、任意選択で、それぞれ独立に、Ｏ、ＳまたはＮである１個または複数のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、前記４～７員環は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、オキソおよびＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
    それぞれＲ３は、独立に、Ｈ、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３チオアルキルまたはハロゲンであり、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－３ハロアルキルであり、
    Ｂは、－（ＣＲ７Ｒ７ａ）ｎ－または－Ｃ（Ｏ）－、ｎは、０、１、２または３であり、
    それぞれａは、独立に、０、１、２、３または４であり、
    それぞれＲ７およびＲ７ａは、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルであり、
    あるいは、Ｒ７およびＲ７ａは、それらが結合している炭素と一緒に、６～１０員二環式または架橋環、３～８飽和環、または５員不飽和環を形成してもよく、このような二環式、架橋、飽和および不飽和環は、任意選択で、それぞれは独立にＯ、ＳまたはＮである１個または複数の追加のヘテロ原子を含み、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、ヒドロキシ、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルから独立に選択されるそれぞれ１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
    Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    Ｒ４は、任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    前記任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルの置換基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートであり、
    Ｒ５は、Ｈ、－Ｏ－Ｒ１０、
    Figure 2022508642000266
     であり;
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環；－ＣＯＯＲ’、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’２；－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ’２；または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
    Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
    Ｒ１２およびＲ１２ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環；－ＣＯＯＲ１０、－（ＣＯ）－Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ’－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０；－ＮＲ’－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１０Ｒ１１；または－ＮＲ１０－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２であり、あるいは、Ｒ１２およびＲ１２ａは、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
    Ｒ１２およびＲ１２ａが同じ炭素上にある場合は、それらは、それらが結合している炭素と一緒に、－Ｃ＝Ｏを形成してもよく、
    Ｒ１２およびＲ１２ａ基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
    ｂは、０、１、２または３であり；
    ｃは、独立に、０、１、２、３、４または５であり、
    Ｃは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、－Ｃ（Ｏ）、または－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－であり、
    ｄは、０、１、２または３であり、
    Ｆは、スルホニルまたは－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－であり、
    Ｄは、－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－または－Ｏ－であり、
    Ｅは、Ｎ－Ｒ１０、－Ｃ＝Ｏ、または－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－であり、
    ｅは、０または１あり、
    Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、Ｈ、任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環；－ＣＯＯＲ１０、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ’－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１０；－ＮＲ’－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１０Ｒ１１；－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２または－ＮＲ１０－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１０）２であり、
    前記Ｃ１－６アルキルの任意の置換基は、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、およびホスホネートからなる群より選択され、
    Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、およびホスホネートからなる群より選択される１個または複数の置換基で任意に、独立に置換されてもよく、
    あるいは、Ｒ１４およびＲ１６は、それらが結合している炭素と一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または３員環を形成してもよい。）の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
  18. 次の式：
    Figure 2022508642000267
     （式中、
    Ａは、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３チオアルキルまたはハロゲンであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2022508642000268
     または任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルであり、
    前記任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、およびホスホネートからなる群より選択され、
    Ｒ２は、水素または１個または複数のフルオロ原子で任意に置換されてもよいＣ１－３アルキルであり、
    またはＲ２およびＡは、それらが結合している炭素と一緒に、任意選択で、それぞれ独立に、Ｏ、ＳまたはＮである１個または複数のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、前記４～７員環は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、オキソおよびＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
    それぞれＲ３は、独立に、Ｈ、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３チオアルキルまたはハロゲンであり、
    それぞれａは、独立に、０、１、２、３または４であり、
    Ｒ４は、任意に置換されてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    前記任意に置換されてもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、およびホスホネートからなる群より選択され、
    Ｒ１２およびＲ１２ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環；－ＣＯＯＲ１０、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ’－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ１０；－ＮＲ’－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ１０Ｒ１１；または－ＮＲ１０－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環；－ＣＯＯＲ’、－（ＣＯ）－Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’２；－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ’２；または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ’）２であり、
    Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
    Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
    あるいは、Ｒ１２およびＲ１２ａは、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環を形成してもよく、
    Ｒ１２およびＲ１２ａが同じ炭素上にある場合は、それらは、それらが結合している炭素と一緒に、－Ｃ＝Ｏを形成してもよく、
    Ｒ１２およびＲ１２ａ基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、またはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
    Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    ｓは、０、１、２、または３であり、
    ｔは、１、２、３または４であり、
    Ｘは、－Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）－、－Ｎ（Ｒ１０）－、－Ｃ（＝ＮＲ１０）－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－；－Ｃ（＝Ｓ）－；－Ｓ（＝Ｏ）－；または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
    ｕは、独立に、０、１、２、３、４、６、または７である。）の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
  19. 次の式：
    Figure 2022508642000269
     （式中、
    Ｒ１およびＲ１’が炭素に結合する場合、それらは、独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＳＦ５、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
    Ｒ１およびＲ１’が窒素に結合する場合、それらは、独立に、水素、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボニルアルキル、カルボニルアリール、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、
    それぞれＲ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、または２つのＲ’が同じ窒素原子上にある場合、それらは、一緒に、任意選択でＮ、ＯまたはＳを含むＣ３－６アルキル環を形成してもよく、前記Ｒ’基は、上記で定義の１個または複数の置換基、例えば、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、およびアルコキシアルキルで置換されてもよく、
    ｕおよびｖは、独立に、０、１、２、３、４または５であり、
    Ｃは、フェニル；１、２、または３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環；独立にＮ、ＯまたはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環、Ｃ４－１４二環；アルキルへテロアリール、またはアルキルアリールであり、
    Ｂは、独立にＮ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６もしくは７員環または６もしくは７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環からなる群より選択され、
    Ｗは、
    Figure 2022508642000270
     ,であり、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
    Ｒ１３は、Ｃ７－２０アルキル、Ｃ７－２０アルケニル、Ｃ７－２０アルキニル、
    Figure 2022508642000271
     であり、
    ｎは、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
    Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＦ５、ヒドロキシ、
    Figure 2022508642000272
     －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
    Figure 2022508642000273
     －Ｓ－Ｒ１０、
    Figure 2022508642000274
     Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；独立にＮ、Ｓ、ＳｅまたはＳｉである１個または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和５もしくは６もしくは７員環または６もしくは７員架橋またはスピロ縮合環、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、からなる群よりそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
    前記置換アリールおよび置換ヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ＳＦ５、ＣＦ３、ヒドロキシ、
    Figure 2022508642000275
     －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
    Figure 2022508642000276
     －Ｓ－Ｒ１０、
    Figure 2022508642000277
     Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、独立にＮ、Ｓ、ＳｅまたはＳｉである１個または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５もしくは６もしくは７員環または６もしくは７員架橋またはスピロ縮合環、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、およびＣ１－６アルキルからなる群より選択され、
    または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒に、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、
    Figure 2022508642000278
     －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
    Figure 2022508642000279
     －Ｓ－Ｒ１０、
    Figure 2022508642000280
     Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、アジド、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、およびＣ１－６ヒドロキシアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい飽和または不飽和４～７員環を形成し、
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５～８員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合飽和または部分的不飽和環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環；飽和または部分不飽和６～１２員ヘテロ二環；飽和または部分不飽和６～１２員ヘテロ三環を形成してもよく、および
    Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホラミデートまたはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
  20. 次の式：
    Figure 2022508642000281
     （式中、
    Ｒ１およびＲ１’が炭素に結合する場合、それらは、独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＳＦ５、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
    Ｒ１およびＲ１’が窒素に結合する場合、それらは、独立に、水素、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボニルアルキル、カルボニルアリール、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、
    それぞれＲ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、または２つのＲ’が同じ窒素原子上にある場合、それらは、一緒に、任意選択でＮ、ＯまたはＳを含むＣ３－６アルキル環を形成してもよく、前記Ｒ’基は、上記で定義の１個または複数の置換基、例えば、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、およびアルコキシアルキルで置換されてもよく、
    ｕおよびｖは、独立に、０、１、２、３、４または５であり、
    Ｅは、フェニル；１、２、または３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環；独立にＮ、ＯまたはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環、Ｃ４－１４二環；アルキルへテロアリール、またはアルキルアリールであり、
    Ｄは、独立にＮ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６もしくは７員環または６もしくは７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；および独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環からなる群より選択され、
    Ｗは、
    Figure 2022508642000282
     であり、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
    Ｒ１３は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ４－１４二環；独立にＮ、Ｏ、Ｓである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員架橋またはスピロ縮合環；またはＮ、ＯまたはＳの群からそれぞれ独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含む３～７員飽和または部分不飽和環であり、
    Ｒ１３は、
    Figure 2022508642000283
     －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
    Figure 2022508642000284
     －Ｓ－Ｒ１０
    Figure 2022508642000285
     からなる群よりそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
    前記置換アリールおよび置換ヘテロアリールの置換基は、
    Figure 2022508642000286
     －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
    Figure 2022508642000287
     －Ｓ－Ｒ１０、
    Figure 2022508642000288
     からなる群より選択され、
    または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒に、
    Figure 2022508642000289
     －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
    Figure 2022508642000290
     －Ｓ－Ｒ１０、
    Figure 2022508642000291
     からなる群よりそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい飽和または不飽和４～７員環を形成し、
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５～８員環または6員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合飽和または部分的不飽和環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む5員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環；または飽和または部分不飽和６～１２員ヘテロ二環；飽和または部分不飽和６～１２員ヘテロ三環を形成してもよく、および
    Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホラミデートまたはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
  21. Ｒ１は、
    Figure 2022508642000292
     である、請求項１８に記載の化合物。
  22. 下記からなる群から選択される化合物：
    Figure 2022508642000293
    Figure 2022508642000294
    Figure 2022508642000295
    Figure 2022508642000296
    Figure 2022508642000297
    Figure 2022508642000298
    Figure 2022508642000299
    Figure 2022508642000300
    Figure 2022508642000301
    Figure 2022508642000302
    Figure 2022508642000303
    Figure 2022508642000304
    Figure 2022508642000305
    Figure 2022508642000306
    Figure 2022508642000307
    Figure 2022508642000308

    およびその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
  23. 下記からなる群から選択される化合物：
    Figure 2022508642000309
    Figure 2022508642000310
    Figure 2022508642000311
    Figure 2022508642000312
    およびその薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグ。
  24. 請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
  25. 前記組成物が経皮組成物またはナノ粒子である、請求項２４に記載の組成物。
  26. 第２の抗ウィルス薬をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
  27. 前記第２の抗ウィルス薬が、ポリメラーゼ阻害剤、ウィルス侵入阻害剤、ウィルス成熟阻害剤、文献記載のカプシド集合調節物質、ＩＭＰＤＨ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、免疫ベース治療薬、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲ作動薬、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、Ｔａｌｅｎ、Ｃｒｉｓｐｅｒ／Ｃａｓ９、ｍｉｒ（マイクロＲＮＡ）、異なるまたは未知の機序の薬剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. ＨＢＶ感染症の治療、ＨＢＶ感染症の予防、またはＨＢＶ感染の生物活性の低減のための薬物の調製における請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  29. ＨＢＶ感染宿主の治療、ＨＢＶ感染症の予防、またはＨＢＶ感染症の治癒、または宿主のＨＢＶ感染の生物活性の低減方法であって、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物の有効量をその治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
  30. 併用療法または交替療法において、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物と共に別の抗ＨＢＶ薬を投与することをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 次の式：
    Figure 2022508642000313
     （式中、
    Ｒ１およびＲ１’が炭素に結合する場合、それらは、独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＳＦ５、Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはＣ１－６ヒドロキシアルキルであり、
    Ｒ１およびＲ１’が窒素に結合する場合、それらは、独立に、水素、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボニルアルキル、カルボニルアリール、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ２－６アルケニル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒ’であり、
    それぞれＲ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり、または２つのＲ’が同じ窒素原子上にある場合、それらは、一緒に、任意選択でＮ、ＯまたはＳを含むＣ３－６アルキル環を形成してもよく、前記Ｒ’基は、上記で定義の１個または複数の置換基、例えば、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、およびアルコキシアルキルで置換されてもよく、
    ｕおよびｖは、独立に、０、１、２、３、４または５であり、
    Ｇは、フェニル；１、２、または３個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環；独立にＮ、ＯまたはＳである１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環、Ｃ４－１４二環；アルキルへテロアリール、キュバンまたはアルキルアリールであり、
    Ｆは、独立にＮ、ＯまたはＳである１、２または３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６もしくは７員環または６もしくは７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；および独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環からなる群より選択され、
    Ｗは、
    Figure 2022508642000314
     であり、
    Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、またはＣ２－６アルキニルであり、
    Ｒ１３は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、キュバン、Ｃ４－１４二環；独立にＮ、Ｏ、Ｓである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員架橋またはスピロ縮合環；またはＮ、ＯまたはＳの群からそれぞれ独立に選択される１個または複数のヘテロ原子を含む３～７員飽和または部分不飽和環であり、
    Ｒ１３は、
    Figure 2022508642000315
     －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
    Figure 2022508642000316
     －Ｓ－Ｒ１０、
    Figure 2022508642000317
     および－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ、からなる群よりそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよく、
    Ｇが置換アリールである場合、またはＦが置換５員環ヘテロアリールである場合、前記置換基は、
    Figure 2022508642000318
     －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
    Figure 2022508642000319
     －Ｓ－Ｒ１０、
    Figure 2022508642000320
     および－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ、からなる群より選択され、
    または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒に、
    Figure 2022508642000321
     －ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＯＨ、オキソ、
    Figure 2022508642000322
     －Ｓ－Ｒ１０、
    Figure 2022508642000323
     および－Ｏ－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ、からなる群よりそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい飽和または不飽和４～７員環を形成し、
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む６員環または６員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または独立にＮ、ＯまたはＳである０または１個のヘテロ原子を含む３員環であり、
    あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に、独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む５～８員環または6員架橋またはスピロ縮合環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む７員架橋またはスピロ縮合飽和または部分的不飽和環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む5員環；独立にＮ、ＯまたはＳである０、１、または２個のヘテロ原子を含む４員環；または０個のヘテロ原子を含む３員環；または飽和または部分不飽和６～１２員ヘテロ二環；飽和または部分不飽和６～１２員ヘテロ三環を形成してもよく、および
    Ｒ１０およびＲ１１基は、独立に、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホラミデートまたはホスホネートの内の１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
    Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルであり、
    Ｒ１４およびＲ１５は、一緒に、任意に置換されてもよい３～５員環を形成してもよく、および
    Ｒ１６は、ＨまたはＣ１－６アルキルである。）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
  32. Ｒ’が、天然アミノ酸として発生するものに限定される、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｇがフェニルである、請求項３１に記載の化合物。
  34. Ｆがピロリルである、請求項３１に記載の化合物。
  35. 置換基
    Figure 2022508642000324
     が、環窒素に直接結合される、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ１’が、Ｆ、ＣＮおよびＯＨからなる群より選択される、請求項３１に記載の化合物。
  37. Ｒ１がメチルである、請求項３１に記載の化合物。
  38. 下記からなる群から選択される化合物：
    Figure 2022508642000325
    Figure 2022508642000326
    およびその薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグ。
  39. 請求項３１～３８のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
  40. 前記組成物が、経皮組成物またはナノ粒子組成物である、請求項３９に記載の組成物。
  41. 第２の抗ウィルス薬をさらに含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
  42. 前記第２の抗ウィルス薬が、ポリメラーゼ阻害剤、ウィルス侵入阻害剤、ウィルス成熟阻害剤、文献記載のカプシド集合調節物質、ＩＭＰＤＨ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、免疫ベース治療薬、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲ作動薬、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、Ｔａｌｅｎ、Ｃｒｉｓｐｅｒ／Ｃａｓ９、ｍｉｒ（マイクロＲＮＡ）、異なるまたは未知の機序の薬剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. ＨＢＶ感染症の治療、ＨＢＶ感染症の予防、またはＨＢＶ感染の生物活性の低減のための薬物の調製における請求項３１～３８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  44. ＨＢＶ感染宿主の治療、ＨＢＶ感染症の予防、またはＨＢＶ感染症の治癒、または宿主のＨＢＶ感染の生物活性の低減方法であって、請求項３１～３８のいずれか１項に記載の化合物の有効量をその治療を必要としている患者に投与することを含む、方法。
  45. 併用療法または交替療法において、請求項３１または３２に記載の化合物と共に別の抗ＨＢＶ薬を投与することをさらに含む、請求項４３に記載の方法。
  46. Ｌ１が、Ｃ２－１６アルキルであり、任意選択で前記アルキル鎖に沿った１つまたは複数の位置に１個または複数のトリアジン環を有する、請求項１に記載の化合物。
  47. Ｌ１が、（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎリンカーであり、式中、ｎが２～１６の整数である、請求項１に記載の化合物。
  48. 下記の式の１つを有する化合物：
    Figure 2022508642000327
    Figure 2022508642000328
    Figure 2022508642000329
    Figure 2022508642000330
    Figure 2022508642000331
    Figure 2022508642000332
    Figure 2022508642000333

    またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  49. 次の式：
    Figure 2022508642000334
     （式中、
    Ａ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は、独立に、ＨＢＶカプシド集合エフェクターであり、
    それぞれＡ１、Ｂ１、Ｃ１およびＤ１は、同じまたは異なっていてもよく；
    Ｌ１は、－Ｃ－（（Ｃ２－６アルキル－Ｏ）ｐ）４－、－Ｃ－（Ｃ１－１６アルキル－）４、－Ｃ（ＮＲ’）３－）４、Ｃ（Ｃ１－６アルキル－Ｗ１－）４、－Ｃ（（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｔ－Ｃ１－６アルキル－Ｗ１－）４、－Ｃ（（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｓ）４－、Ｃ（Ｃ１－３０アルキル－Ｗ１－）４、Ｃ－（（Ｃ３－６アルキル－Ｏ）ｓ－Ｃ１－６アルキル－Ｘ－（Ｃ３－６アルキル－Ｏ）ｓ－Ｃ１－６アルキル－）４、Ｃ（（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｔ－Ｃ１－６アルキル－Ｘ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｔ－Ｃ１－６アルキル－Ｗ１－）４、またはＣ（Ｃ１－３０アルキル－Ｘ－Ｃ１－３０アルキル－Ｗ１－）４からなる群より選択される化学リンカーであり、
    ｐ、ｓおよびｍは、１～１５の整数であり；
    ｔは、３から１５の整数であり；
    Ｘは、Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－；－Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－Ｏ－；－Ｏ－Ｓｉ（Ｒ７）（Ｒ８）－；－ＮＲ’－；－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－；－Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２－；－ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）－；－Ｏ－；－Ｃ（Ｏ）－；－ＯＣ（Ｏ）－；－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；－Ｓ－；－Ｓ（Ｏ）－；－ＳＯ２－；－Ｃ（＝Ｓ）－；または－Ｃ（＝ＮＲ’）－であり；
    前記ヘテロ脂肪族、脂肪族、アリール、およびヘテロアリール部分に対する任意の置換基は、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、シリルエーテル、ボロン酸エステル、ボロン酸、ホスホン酸、ホスホンアミデート、およびホスホネートからなる群より選択され；
    Ｗ１は、出現毎に独立に、アリール、ヘテロアリール、ＣＨＲ’、ＮＲ’、Ｎ、ＯまたはＳであり；
    Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、任意選択で不飽和のＣ３－８シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－８アルコキシアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり；
    Ｒ７およびＲ８は、独立に、－ＯＨ、任意選択で不飽和の－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、任意選択で不飽和のＣ３－８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルであり；および
    あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているケイ素と一緒に、任意選択でそれぞれが独立に、Ｏ、ＳまたはＮである、１個または複数のヘテロ原子を含む４～７員環を形成し、前記４～７員環は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソおよびＯＨからなる群より選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ。
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