BR112019011801A2 - composto, composição farmacêutica e método de inibição de dlk, método de tratamento de uma doença mediada por dlk, método de tratamento de câncer e redução do desenvolvimento de um distúrbio neurológico induzido por quimioterapia e método para alcançar um efeito em um paciente - Google Patents

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Abstract

são revelados no presente documento compostos que inibem a atividade de quinase da quinase de zíper de leucina dupla (dlk) (map3k12), composições farmacêuticas e métodos para tratamento de doenças mediadas por dlk, tais como doenças neurológicas que resultam de lesão traumática em neurônios do sistema nervoso central e sistema nervoso periférico (por exemplo, derrame, lesão cerebral traumática, lesão na medula espinhal), ou que resultam de uma afecção neurodegenerativa crônica (por exemplo, doença de alzheimer, demência frontotemporal, doença de parkinson, doença de huntington, esclerose lateral amiotrófica, ataxia espinhocerebelar, paralisia supranuclear progressiva, doença com corpos de lewy, doença de kennedy e outras afecções relacionadas), de neuropatias que resultam de lesão neurológica (neuropatia periférica induzida por quimioterapia, neuropatia diabética e afecções relacionadas) e de distúrbios cognitivos provocados por intervenção farmacológica (por exemplo, distúrbio cognitivo induzido por quimioterapia, também conhecido como nevoeiro quimioterápico).

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO DE INIBIÇÃO DE DLK, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA MEDIADA POR DLK, MÉTODO DE TRATAMENTO DE CÂNCER E REDUÇÃO DO DESENVOLVIMENTO DE UM DISTÚRBIO NEUROLÓGICO INDUZIDO POR QUIMIOTERAPIA E MÉTODO PARA ALCANÇAR UM EFEITO EM UM PACIENTE [001] Este pedido reivindica o beneficio de prioridade do Pedido Provisório dos Estados Unidos N° 62/431,504, depositado em 8 de dezembro, 2016, cuja divulgação é deste modo incorporada a titulo de referência tal como se fosse escrita aqui na sua totalidade.
[002] São divulgados aqui novos compostos biciclo[1.1.1]pentano substituídos e composições e sua aplicação como agentes farmacêuticos para o tratamento de doença. Os métodos de inibição da atividade de quinase de ziper de leucina dupla em um indivíduo humano ou animal são também fornecidos para o tratamento de doenças, tais como doenças neurológicas, que resultam de lesão traumática aos neurônios do sistema nervoso central e do sistema nervoso periférico, afecções neurodegenerativas, neuropatias resultantes de lesão neurológica e tratamento de dor e distúrbios cognitivos causados por intervenção farmacológica.
[003] A quinase de ziper de leucina dupla (DLK) é um membro da familia de quinases de linhagem mista (MLK) que é necessária para ativação neuronal induzida por estresse de quinases N-terminais c-Jun (JNK) . Por sua vez, a JNK é implicada em trajetórias importantes para a regulação celular, incluindo apoptose e proliferação celular. A JNK foi implicada tanto na morte celular de ocorrência natural quanto na morte patológica de neurônios.
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2/156 [004] Os compostos e composições farmacêuticas inovadores, dos quais alguns determinados mostraram inibir a atividade de quinase de DLK, foram revelados, juntamente com métodos para sintetizar e usar os compostos, incluindo métodos para o tratamento de doenças mediadas por DLK em um paciente administrando-se os compostos.
Descrição Detalhada [005] Em certas modalidades da presente invenção, os compostos têm a Fórmula estrutural I:
[006] ou um seu sal, em que:
[007] [008] [009] [010] [011] [012] com cinco membros;
[013]
Xi é selecionado de
X2 é selecionado de exatamente um de Xi X3 é N;
X/ e Xs são C;
Xi, X2, X3, X4, e X5
Ri é selecionado de
C e N;
C e N;
e X2 é N;
formam um heteroarila alquila, cicloalquila e heterocicloalquila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por um até três grupos Rs;
[014]
R2 é H ou é selecionado de alquila, amino, arila, cicloalquila, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, heterocicloalquila e sulfonilalquila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por um até três grupos Rs;
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3/156 [015] Rs é selecionado de H, alquila, (alcóxi)alquila, (arilalcoxi)alquila, (heteroarilalcoxi)alquila, ciano, cicloalquila, halo, haloalcóxi, e haloalquila; [016] R4 é N(R4a)2, em que cada R4a é independentemente selecionado de hidrogênio, Ci-4alquila, e Ci4haloalquila; [017] ou R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heteroarila ou heteroalquila com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por um até três grupos R7; [018] cada Rs e Rs é independentemente selecionado de Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, Ci-4alcóxi, Ci4haloalcóxi, Ci-4alquiltio, Ci-4haloalquiltio, arila, heteroarila, Cs-scicloalquila, Cs-sheterocicloalquila, (aril)Ci4alquila, (heteroaril) Ci-4alquila, (Cs-scicloalquil) Ci-4alquila, (Cs-7heterocicloalquil) Ci-4alquila, (etenil) Ci-4alquila, (etinil) Ci-4alquila, (aril) Ci-4alcóxi, (heteroaril) Ci-4alcóxi, (Cs-7cicloalquil) Ci-4alcóxi, (Cs-sheterocicloalquil) Ci-4alcóxi, (aril) Ci-4alquiltio, (heteroaril) Ci-4alquiltio, (Cs7cicloalquil) Ci-4alquiltio, (Cs-sheterocicloalquil) Ci4alquiltio, amino, halo, hidróxi, ciano, e óxo; e [019] cada R7 é independentemente selecionado de Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, Ci-4alcóxi, Ci-4haloalcóxi, arila, heteroarila, Cs-scicloalquila, Cs-sheterocicloalquila, (aril)Ci4alquila, (heteroaril) Ci-4alquila, (Cs-scicloalquil) Ci-4alquila, (Cs-sheterocicloalquil) Ci-4alquila, halo, hidróxi, ciano, e óxo.
[020] Certos compostos divulgados no presente documento possuem atividade de inibição de DLK útil e podem ser usados no tratamento ou profilaxia de uma doença em que
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DLK exerce um papel ativo. Assim, em um aspecto amplo, certas modalidades também fornecem composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos divulgados no presente documento juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável, assim como métodos para produzir e usar os compostos e as composições. Certas modalidades fornecem métodos para inibir DLK. Outras modalidades fornecem métodos para tratar um distúrbio mediado por DLK em um paciente que precisa de tal tratamento que compreendem administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição conforme divulgado no presente documento. É também fornecido o uso de certos compostos divulgados no presente documento para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença aliviada pela inibição de DLK.
[021] Em certas modalidades, Xi é C e X2 é N.
[022] Em certas modalidades, Xi é N e X2 é C.
[023] Em certas modalidades, Ri é metila e está opcionalmente substituído por um ou dois grupos Rs.
[024] Em certas modalidades, Ri é hidroximetila e está opcionalmente substituído por um grupo Rs.
[025] Em certas modalidades, R2 é H.
[026] Em certas modalidades, R2 é selecionado de alquila, cicloalquila, heteroalquila, e heterocicloalquila, qualquer um dos quais está opcionalmente substituído por um ou dois grupos Rs.
[027] Em certas modalidades, R2 é selecionado de morfolin-l-ila, piperidin-l-ila, e piperazin-l-ila, qualquer um dos quais está opcionalmente substituído por um ou dois grupos Rs.
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5/156
[028] Em certas modalidades , R2 é morfolin-1-
ila. [029] Em certas modalidades, R2 é selecionado de
piperazin- 1-ila e 4-metilpiperazin-l-ila. [030] Em certas modalidades, [031] Em certas modalidades, R2 é Rs é H. selecionado de
haloalcóxi e haloalquila. [032] Em certas modalidades, Rs é selecionado de
halometóxi e halometila. [033] Em certas modalidades, Rs é selecionado de
per-halome tóxi e per-halometila. [034] Em certas modalidades, Rs é selecionado de
difluorome tóxi, trifluorometóxi, difluorometila, e
trifluorometila.
[035] Em certas modalidades, Rs é selecionado de
CFs e OCFs.
[036] Em certas modalidades, r4 é nh2.
[037] Em certas modalidades, r4 é selecionado de
NHCHs e N(CHs)2.
[038] Em certas modalidades, r4 é selecionado de
NH (Ci-4alquila) e N (Ci-4alquila) 2.
[039] Em certas modalidades, R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heteroarila ou heteroalquila com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por um até três grupos R7.
[040] Em certas modalidades, R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heteroarila ou heteroalquila com 5 ou 6 membros.
[041] Em certas modalidades, R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel
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6/156 heteroarila com 5 membros, opcionalmente substituído por um ou dois grupos R7.
[042] Em certas modalidades, Rs é selecionado de Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, Cs-zcicloalquila, e C3sheterocicloalquila.
[043] Em certas modalidades, Rs é selecionado de Ci-4alcóxi, Ci-4alquila, Cs-zheterocicloalcoxi, e Cs7cicloalqulia.
[044] Em certas modalidades, Rs é selecionado de metila, etila, trifluorometila, 2-propila, e ciclopropila.
[045] Em certas modalidades, Rs é selecionado de Ci-4alcóxi, Ci-4alquila, Cs-zheterocicloalcoxi, e Cs7cicloalqulia.
[046] Em certas modalidades, Rs é C1-4 alquila.
[047] Em certas modalidades, Rs é Ci4haloalquila.
[048] Em certas modalidades, Rs é C1-4 fluoroalquila.
[049] Em certas modalidades, Rs é metila.
[050] Em certas modalidades, Rs é selecionado de (etenil) Ci-4alquila e (etinil) Ci-4alquila .
[051] Em certas modalidades, Rs é selecionado de (etenil)metila e (etinil)metila.
[052] Em certas modalidades, compostos têm a fórmula estrutural II:
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7/156 [053] ou um seu sal, em que:
[054] Ri é selecionado de alquila, cicloalquila e heterocicloalquila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por um até três grupos Rs;
[055] Rs é selecionado de H, alquila, ciano, cicloalquila, halo, haloalcóxi, e haloalquila;
[056] Rga e Rgb são independentemente selecionados de Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, (Ci-4alcóxi) Ci-4alquila, (Ci4haloalcóxi) Ci-4alquila, (Ci-4alcóxi) Ci-4haloalquila, e (Ci4haloalcóxi) Ci-4halolquila, [057] ou Rsa e Rsb, em combinação com os átomos intervenientes, formam um anel heterocicloalquila com 4-7 membros, que está opcionalmente substituído por um até três grupos Rs; e [058] cada Rs e Rs é independentemente selecionado de Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, Ci-4alcóxi, Ci4haloalcóxi, Ci-4alquiltio, Ci-4haloalquiltio, arila, heteroarila, Cs-zcicloalquila, Cs-vheterocicloalquila, (aril)Ci4alquila, (heteroaril) Ci-4alquila, (etenil) Ci-4alquila, (etinil) Ci-4alquila, (aril) Ci-4alcóxi, (heteroaril) Ci-4alcóxi, (aril) Ci-4alquiltio, (heteroaril) Ci-4alquiltio, amino, halo, hidróxi, ciano, e óxo.
[059] Em certas modalidades, compostos têm a fórmula estrutural II, ilustrada acima, ou um seu sal, em que:
[060] Ri é selecionado de ciclopropila, ciclopropilmetila e isopropila;
[061] Rs é selecionado de difluorometóxi, trifluorometóxi, e trifluorometila;
[062] Rga e Rsb, em combinação com os átomos intervenientes, formam um anel morfolina ou piperazina,
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8/156 qualquer um dos quais está opcionalmente substituído por um até três grupos Rs; e [063] Rs é selecionado de Ci-4alcóxi, Ci-4alquila, amino, Cs-scicloalquila, heterocicloalquila, hidróxi, e hidroxialquila.
[064] Em certas modalidades, compostos têm a fórmula estrutural III:
Reax r^N^NH2
R8b
N-N R3 /
R1 (III) [065] ou um seu sal, em que:
[066] Ri é selecionado de alquila, cicloalquila e heterocicloalquila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por um até três grupos Rs;
[067] Rs é selecionado de H, alquila, ciano, cicloalquila, halo, haloalcóxi, e haloalquila;
[068] Rsa e Rsb são independentemente selecionados de Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, (Ci-4alcóxi) Ci4alquila, (Ci-4haloalcóxi) Ci-4alquila, (Ci-4alcóxi) Ci4haloalquila, e (Ci-4haloalcóxi) Ci-4halolquila, [069] ou Rsa e Rsb, em combinação com os átomos intervenientes, formam um anel heterocicloalquila com 4-7 membros, que está opcionalmente substituído por um até três grupos Rs; e [070] cada Rs e Rs é independentemente selecionado de Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, Ci-4alcóxi, Ci4haloalcóxi, Ci-4alquiltio, Ci-4haloalquiltio, arila, heteroarila, Cs-vcicloalquila, Cs-vheterocicloalquila, (aril)Ci4alquila, (heteroaril) Ci-4alquila, (etenil) Ci-4alquila,
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9/156 (etinil) Ci-4alquila, (aril) Ci-4alcóxi, (heteroaril) Ci-4alcóxi, (aril) Ci-4alquiltio, (heteroaril) Ci-4alquiltio, amino, halo, hidróxi, ciano, e oxo.
[071] Em certas modalidades, compostos têm a fórmula estrutural III, ilustrada acima, ou um seu sal, em que:
[072] Ri é selecionado de ciclopropila, ciclopropilmetila e isopropila;
[073] Rs é selecionado de difluorometóxi, trifluorometóxi, e trifluorometila;
[074] Rga e Rgb, em combinação com os átomos intervenientes, formam um anel morfolina ou piperazina, qualquer um dos quais está opcionalmente substituído por um até três grupos Rs; e;
[075] Rs é selecionado de Ci-4alcóxi, Ci-4alquila, amino, Cs-scicloalquila, heterocicloalquila, hidróxi, e hidroxialquila.
[076] Em certas modalidades, compostos têm a
fórmula estrutural IV:
R1 (IV) [077] ou um seu sal, em que:
[078] Ri é selecionado de alquila, cicloalquila e heterocicloalquila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por um até três grupos Rs;
[079] Rs é selecionado de H, alquila, ciano, cicloalquila, halo, haloalcóxi, e haloalquila;
Petição 870190063455, de 08/07/2019, pág. 12/162
10/156 [080] Rga e Rgb são independentemente selecionados de Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, (Ci-4alcóxi) Ci4alquila, (Ci-4haloalcóxi) Ci-4alquila, (Ci-4alcóxi) Ci4haloalquila, e (Ci-4haloalcóxi) Ci-4halolquila, [081] ou Rga e Rgb, em combinação com os átomos intervenientes, formam um anel heterocicloalquila com 4-7 membros, que está opcionalmente substituído por um até três grupos Rs; e [082] cada Rs e Rs é independentemente selecionado de Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, Ci-4alcóxi, Ci4haloalcóxi, Ci-4alquiltio, Ci-4haloalquiltio, arila, heteroarila, Cs-zcicloalquila, Cs-zheterocicloalquila, (aril)Ci4alquila, (heteroaril) Ci-4alquila, (etenil) Ci-4alquila, (etinil) Ci-4alquila, (aril) Ci-4alcóxi, (heteroaril) Ci-4alcóxi, (aril) Ci-4alquiltio, (heteroaril) Ci-4alquiltio, amino, halo,
hidróxi, ciano, e óxo.
[083] Em certas modalidades de quaisquer das
Fórmulas I-IV, Ri é selecionado de ciclopropila,
ciclopropilmetila e isopropila.
[084] Em certas modalidades de quaisquer das
Fórmulas I-IV, Rsa θ Rsb, em combinação com os átomos
intervenientes, formam morfolinila ou piperidinila, qualquer um dos quais está opcionalmente substituído por um até três grupos Rs.
[085] Em certas modalidades de quaisquer das
Fórmulas I-IV, trifluorometóxi, e Rs tri é selecionado de fluorometila. difluorometóxi,
[086] Em certas modalidades de quaisquer das
Fórmulas I-IV, RS é selecionado de Ci-4alcóxi, Ci-4alquila,
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11/156 amino, Cs-scicloalquila, heterocicloalquila, hidróxi, e hidroxialquila.
[087] Em certas modalidades de quaisquer das Formulas I-IV, Rg é selecionado de Ci-4alcóxi, Ci-4alquila, amino, Cs-scicloalquila, heterocicloalquila, hidróxi, e hidroxialquila.
[088] Em certas modalidades de quaisquer das
Fórmulas I-IV, Rs é Ci-4alquila.
[089] Em certas modalidades de quaisquer das
Fórmulas I-IV, Rs é metila.
[090] Em certas modalidades, compostos têm a fórmula estrutural Va:
\=N k «1 7 (Va) [091] ou um seu sal, em que:
[092] Ri é selecionado de alquila, cicloalquila e heterocicloalquila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por um até três grupos Rs;
[093] R2 é H ou é selecionado de alquila, amino, arila, cicloalquila, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, heterocicloalquila e sulfonilalquila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por um até três grupos Rs;
[094] cada Rs e Rs é independentemente selecionado de Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, Ci-4alcóxi, Ci4haloalcóxi, arila, heteroarila, Cs-zcicloalquila, Cssheterocicloalquila, (aril) Ci-4alquila, (heteroaril) Ci4alquila, (Cs-zcicloalquil) Ci-4alquila, (Cssheterocicloalquil) Ci-4alquila, (etenil) Ci-4alquila, (etinil) CiPetição 870190063455, de 08/07/2019, pág. 14/162
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4alquila, (aril) Ci-4alcóxi, (heteroaril) Ci-4alcóxi, (C37cicloalquil) Ci-4alcóxi, (Cs-zheterocicloalquil) Ci-4alcóxi, (aril) Ci-4alquiltio, (heteroaril) Ci-4alquiltio, (C37cicloalquil) Ci-4alquiltio, (Cs-zheterocicloalquil) Ci4alquiltio, amino, halo, hidróxi, ciano, e oxo; e [095] R7 é selecionado de Ci-4alquila, Ci4haloalquila, Ci-4alcóxi, Ci-4haloalcdxi, arila, heteroarila, C37cicloalquila, Cs-zheterocicloalquila, (aril) Ci-4alquila, (heteroaril) Ci-4alquila, (Cs-zcicloalquil) Ci-4alquila, (C37heterocicloalquil)Ci-4alquila, halo, hidróxi, ciano, e oxo.
[096] Em certas modalidades, compostos têm a fórmula estrutural Vb:
[097] ou um seu sal, em que:
[098] Ri é selecionado de alquila, cicloalquila e heterocicloalquila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por um até três grupos Rs;
[099] R2 é H ou é selecionado de alquila, amino, arila, cicloalquila, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, heterocicloalquila e sulfonilalquila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por um até três grupos Rs;
[100] cada Rs e Rs é independentemente selecionado de Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, Ci-4alcóxi, Ci4haloalcóxi, arila, heteroarila, Cs-zcicloalquila, C37heterocicloalquila, (aril) Ci-4alquila, (heteroaril) Ci4alquila, (Cs-zcicloalquil) Ci-4alquila, (C37heterocicloalquil) Ci-4alquila, (etenil) Ci-4alquila, (etinil) Ci4alquila, (aril) Ci-4alcóxi, (heteroaril) Ci-4alcóxi, (C3Petição 870190063455, de 08/07/2019, pág. 15/162
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7Cicloalquil) Ci-4alcoxi, (Cs-zheterocrcloalqur 1) Ci-4alcoxi, (aril) Ci-4alquiltio, (heteroaril) Ci-4alquiltio, (C37cicloalquil) Ci-4alquiltio, (Cs-zheterocicloalquil) Ci4alquiltio, amino, halo, hidróxi, ciano, e oxo; e [101] R7 é selecionado de Ci-4alquila, Ci4haloalquila, Ci-4alcóxi, Ci-4haloalcdxi, arila, heteroarila, C37cicloalquila, Cs-zheterocicloalquila, (aril) Ci-4alquila, (heteroaril) Ci-4alquila, (Cs-zcicloalquil) Ci-4alquila, (C37heterocicloalquil)Ci-4alquila, halo, hidróxi, ciano, e oxo.
[102] Em certas modalidades, compostos têm a fórmula estrutural VI:
dN^NH2
(VI) sal, em que:
: selecionado de alquila, amino, ia, heteroalquila, heteroarila, .alquila, qualquer um dos quais por um até dois grupos Rs;
:lecionado de haloalcóxi e .ecionado de Ci-4alquila, Cia.
.ndependentemente selecionado de (etenil) Ci-4alquila, (etinil)Ci, ciano, e óxo.
modalidades de Fórmula VI, R2 é [103] ou um seu [104] R2 é H ou arila, cidoalquila, haloalqd heterocicloalquila, e sulfoni está opcionalmente substituído [105] R3 ése haloalquila; e [106] Rs ésd
4haloalquila, e Cs-zcicloalquil^ [107] cada Rsé i
Ciualquila, Ci-4haloalquila, 4alquila, amino, halo, hidróxi [108] Em certas
H.
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14/156 [109]
Em certas modalidades de Fórmula VI, R2 é heterocicloalquila.
[110] Em certas modalidades de Fórmula VI, R2 é selecionado de morfolin-l-ila, piperidin-l-ila, e piperazin
1-ila, qualquer um dos quais está opcionalmente substituído por um ou dois grupos Rs.
[111] Em certas modalidades de Fórmula VI, R2 é
selecionado de H, Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, (etenil)Ci
4alquila, e (etinil) Ci-4alquila .
[112] Em certas modalidades de Fórmula VI, R3 é selecionado de difluorometóxi, trifluorometóxi, e trifluorometila.
[113] Em certas modalidades de Fórmula VI, Rs é selecionado de Ci-4alquila e Ci-4haloalquila.
[114] Em certas modalidades de Fórmula VI, Rs é selecionado de metila e trifluorometila.
[115]
Em certas modalidades, compostos são selecionados de
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22/156 [116] São também fornecidas modalidades em que qualquer modalidade acima pode ser combinada com qualquer uma ou mais dessas modalidades, desde que a combinação não seja mutualmente exclusiva.
[117] Conforme usado no presente documento, duas modalidades são mutualmente exclusivas quando uma é definida como sendo algo que é diferente da outra. Por exemplo, uma modalidade em que dois grupos se combinam para formar uma cicloalquila é mutualmente exclusiva em relação a uma modalidade em que um grupo é etila e o outro grupo é hidrogênio. Similarmente, uma modalidade em que um grupo é CH2 é mutualmente exclusivo em relação a uma modalidade em gue o mesmo grupo é NH.
[118] É também fornecido um composto escolhido dos Exemplos divulgados no presente documento.
[119] São também fornecidos métodos para inibir pelo menos uma função de DLK que compreendem a etapa de colocar DLK em contato com um composto conforme descrito no presente documento. 0 fenótipo celular, a proliferação celular, a atividade de DLK, a alteração em resultado bioquímico produzido por DLK ativa, a expressão de DLK ou a ligação de DLK com um parceiro de ligação natural podem ser monitorados. Tais métodos podem ser modos de tratamento de doença, ensaios biológicos, ensaios celulares, ensaios bioquímicos ou similares.
[120] São também fornecidos no presente documento métodos de tratamento de uma doença mediada por DLK que compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme divulgado no presente documento, ou sal do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo.
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23/156 [121] Em certas modalidades, a doença é escolhida de uma doença neurodegenerativa.
[122] É também fornecido no presente documento um composto conforme divulgado no presente documento para uso como um medicamento.
[123] É também fornecido no presente documento um composto conforme divulgado no presente documento para uso como um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por DLK.
[124] É também fornecido o uso de um composto conforme divulgado no presente documento como um medicamento.
[125] É também fornecido o uso de um composto conforme divulgado no presente documento como um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por DLK.
[126] É também fornecido um composto conforme divulgado no presente documento para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por DLK.
[127] É também fornecido o uso de um composto conforme divulgado no presente documento para o tratamento de uma doença mediada por DLK.
[128] É também fornecido no presente documento um método de inibição de DLK que compreende colocar DLK em contato com um composto conforme divulgado no presente documento ou um sal do mesmo.
[129] É também fornecido no presente documento um método para atingir um efeito em um paciente que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme divulgado no presente documento, ou um sal do mesmo, a um paciente, em que o efeito é escolhido de melhoria de cognição.
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24/156 [130] Em certas modalidades, a doença mediada por DLK é escolhida de uma doença que resulta de lesão traumática aos neurônios do sistema nervoso central e do sistema nervoso periférico (por exemplo derrame, lesão cerebral traumática, lesão na medula espinhal), uma doença que resulta de uma afecção neurodegenerativa crônica (por exemplo, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, ataxia espinhocerebelar, paralisia supranuclear progressiva, doença com corpos de Lewy, doença de Kennedy e outras afecções relacionadas) , uma doença que resulta de neuropatias resultantes de lesão neurológica (neuropatia periférica induzida por quimioterapia, neuropatia diabética e afecções relacionadas) e uma doença que resulta de distúrbios cognitivos causados por intervenção farmacológica (por exemplo, distúrbio cognitivo induzido por quimioterapia, também conhecido como nevoeiro quimioterápico).
[131] É também fornecido um método para modulação de uma função mediada por DLK em um indivíduo que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme divulgado no presente documento.
[132] É também fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto conforme divulgado no presente documento, juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável.
[133] Em certas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração oral.
[134] Em certas modalidades, a composição farmacêutica oral é escolhida de um tablete e uma cápsula.
Definições
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25/156 [135]
Conforme usado no presente documento, os termos abaixo têm os significados indicados.
[136]
Quando faixas de valores são divulgadas, e a notação de ni ... a ns ou entre ni ... e ns é usada, em que ni e U2 são os números, então, a não ser que especificado de outro modo, essa notação destina-se a incluir os próprios números e a faixa entre os mesmos. Esta faixa pode ser integral ou continua entre e incluindo os valores terminais. A titulo de exemplo, a faixa de 2 a 6 carbonos destina-se a incluir dois, três, quatro, cinco e seis carbonos, já que os carbonos se apresentam em unidades inteiras. Compara-se, a titulo de exemplo, a faixa de 1 a 3 μΜ (micromolar), que se destina a incluir 1 μΜ, 3 μΜ e tudo entre os mesmos com qualquer número de algarismos significativos (por exemplo, 1,255 μΜ, 2,1 μΜ, 2, 9999 μΜ, etc .) .
[137] termo cerca de, conforme usado presente documento, destina-se a qualificar os valores numéricos que o mesmo modifica, denotando tal valor como uma variável dentro de uma margem de erro. Quando nenhuma margem de erro particular, tal como um desvio padrão para um valor médio dado em um gráfico ou tabela de dados, é citada, o termo cerca de deve ser entendido como significando que a faixa que abrangerá o valor citado e também a faixa que será incluida por arredondamento para cima ou para baixo desse algarismo, levando em consideração algarismos significativos.
[138] termo acila conforme usado presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a uma carbonila ligada a uma alquenila, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo ou qualquer outra porção quimica em que o átomo ligado à carbonila é carbono. Um
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26/156 grupo acetila refere-se a um grupo -C(O)CH3. Um grupo alquilcarbonila ou alcanoila refere-se a um grupo alquila ligado à porção química molecular original através de um grupo carbonila. Os exemplos de tais grupos incluem metilcarbonila e etilcarbonila. Os exemplos de grupos acila incluem formila, alcanoila e aroila.
[139] 0 termo alquenila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou cadeia ramificada que tem uma ou mais ligações duplas e que contém de 2 a 20 átomos de carbono. Em certas modalidades, a referida alquenila compreenderá de 2 a 6 átomos de carbono. O termo alquenileno refere-se a um sistema de ligação dupla de carbono-carbono ligado em duas ou mais posições, tal como etenileno [(-CH=CH),(-C::C-)]. Os exemplos de radicais alquenila adequados incluem etenila, propenila, 2-metilpropenila, 1,4-butadienila e semelhantes. A não ser que especificado de outro modo, o termo alquenila pode incluir grupos alquenileno.
[140] O termo alcóxi, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical éter alquílico, em que o termo alquila é conforme definido abaixo. Os exemplos de radicais éter alquílico adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, nbutóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e semelhantes.
[141] O termo alquila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada que contém de 1 a 20 átomos de carbono. Em certas modalidades, a referida alquila compreenderá de 1 a 10 átomos de carbono. Em outras modalidades, a referida alquila compreenderá de 1 a 8
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27/156 átomos de carbono. Os grupos alquila podem estar opcionalmente substituídos conforme definido no presente documento. Os exemplos de radicais alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, iso-amila, hexila, octila, nonila e semelhantes. 0 termo alquileno, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alifático saturado derivado de um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada ligado em duas ou mais posições, tal como metileno (-CH2-) . A não ser que especificado de outro modo, o termo alquila pode incluir grupos alquileno.
[142] 0 termo alquilamino, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila ligado à porção quimica molecular original através de um grupo amino. Os grupos alquilamino adequados podem ser mono ou dialquilados, formando grupos tais como, por exemplo, N-metilamino, N-etilamino, N, N-dimetilamino, N,Netilmetilamino e semelhantes.
[143] 0 termo alquilideno, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquenila em que um átomo de carbono da ligação dupla de carbono-carbono pertence à porção quimica a qual o grupo alquenila é ligado.
[144] 0 termo alquiltio, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical tioéter alquilico (R-S-) em que o termo alquila é conforme definido acima e em que o enxofre pode ser única ou duplamente oxidado. Os exemplos de radicais tioéter alquilico adequados incluem metiltio, etiltio, n-propiltio,
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28/156 isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, tercbutiltio, metanossulfonila, etanossulfinila e semelhantes.
[145] 0 termo alquinila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou cadeia ramificada que tem uma ou mais ligações triplas e que contém de 2 a 20 átomos de carbono. Em certas modalidades, a referida alquinila compreende de 2 a 6 átomos de carbono. Em modalidades adicionais, a referida alquinila compreende de 2 a 4 átomos de carbono. O termo alquinileno refere-se a uma ligação tripla de carbono-carbono ligada em duas posições, tal como etinileno (-C:::C-, -C=C~) . Os exemplos de radicais alquinila incluem etinila, propinila, hidroxipropinila, butin-l-ila, butin-2ila, pentin-l-ila, 3-metilbutin-l-ila, hexin-2-ila e semelhantes. A não ser que especificado de outro modo, o termo alquinila pode incluir grupos alquinileno.
[146] Os termos amido e carbamoila, conforme usados no presente documento, sozinhos ou em combinação, referem-se a um grupo amino conforme descrito abaixo ligado à porção quimica molecular original através de um grupo carbonila ou vice-versa. O termo C-amido, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo C(O)N(RR') com R e R' conforme definidos no presente documento ou conforme definido pelos grupos R especificamente enumerados designados. O termo N-amido, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo RC(O)N(R')- com R e R' conforme definidos no presente documento ou conforme definido pelos grupos R especificamente enumerados designados. O termo acilamino, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação,
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29/156 abrange um grupo acila ligado à porção química original através de um grupo amino. Um exemplo de um grupo acilamino é acetilamino (CH3C(0)NH-).
[147] 0 termo amino, conforme usado no
presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a -
NRR', em que R e R' são independentemente escolhidos de
hidrogênio, alquila, acila, heteroalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode estar opcionalmente substituído. Adicionalmente, R e R' podem se combinar para formar heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode estar opcionalmente substituído.
[148] 0 termo arila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, significa um sistema aromático carbocíclico que contêm um, dois ou três anéis, em que tais sistemas de anéis policíclicos estão fundidos em conjunto. 0 termo arila abrange grupos aromáticos, tais como fenila, naftila, antracenila e fenantrila.
[149] 0 termo arilalquenila ou aralquenila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção química molecular original através de um grupo alquenila.
[150] 0 termo arilalcóxi ou aralcóxi, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção química molecular original através de um grupo alcóxi.
[151] 0 termo arilalquila ou aralquila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação,
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30/156 refere-se a um grupo arila ligado à porção quimica molecular original através de um grupo alquila.
[152] O termo arilalquinila ou aralquinila conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção quimica molecular original através de um grupo alquinila.
[153] O termo arilalcanoila ou aralcanoila ou aroila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical acila derivado de um ácido alcanocarboxilico substituído com arila, tal como benzoila, naftoila, fenilacetila, 3-fenilpropionila (hidrocinamoila), 4-fenilbutirila, (2-naftil)acetila, 4cloro-hidrocinamoila e semelhantes.
[154] O termo arilóxi, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção quimica molecular original através de um óxi.
[155] Os termos benzo e benz, conforme usados no presente documento, sozinhos ou em combinação, referem-se ao radical bivalente CsH4= derivado de benzeno. Os exemplos incluem benzotiofeno e benzimidazol.
[156] O termo carbamato, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um éster de ácido carbâmico (-NHCOO-) que pode estar ligado à porção quimica molecular original da extremidade de nitrogênio ou ácido e que pode estar opcionalmente substituído conforme definido no presente documento.
[157] O termo O-carbamila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um
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31/156 grupo -OC(O)NRR', com R e R' conforme definido no presente documento.
[158] 0 termo N-carbamila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo ROC(O)NR'-, com R e R' conforme definido no presente documento.
[159] 0 termo carbonila, conforme usado no presente documento, quando sozinho, inclui formila [-C(O)H] e, em combinação, é um grupo -C(0)-.
[160] O termo carboxila ou carbóxi, conforme usado no presente documento, refere-se a -C(O)OH ou ao ânion de carboxilato correspondente, tal como é em um sal de ácido carboxilico. Um grupo O-carbóxi refere-se a um grupo RC(O)O, em que R é conforme definido no presente documento. Um grupo C-carbóxi refere-se a um grupo -C(O)OR, em que R é conforme definido no presente documento.
[161] O termo ciano, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a -CN.
[162] O termo cicloalquila ou, alternativamente, carbociclo, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila monociclico, biciclico ou triciclico saturado ou parcialmente saturado em que cada porção quimica ciclica contém de 3 a 12 átomos de carbono membros de anel e que pode ser, opcionalmente, um sistema de anéis fundidos benzo que está opcionalmente substituído conforme definido no presente documento. Em certas modalidades, a referida cicloalquila compreenderá de 5 a 7 átomos de carbono. Em certas modalidades, a referida cicloalquila compreenderá um sistema de anel de espirociclo. Os exemplos de tais grupos cicloalquila incluem
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32/156 ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloheptila, tetra-hidronaftila, indanila, octa-hidronaftila, 2,3di-hidro-lH-indenila, adamantila e semelhantes. É pretendido que biciclico e triciclico, conforme usados no presente documento, incluam tanto sistemas de anéis fundidos, como decahidronaftaleno, octa-hidronaftaleno, bem como o tipo saturado ou parcialmente insaturado multiciclico (com múltiplos centros) . 0 último tipo de isômero é exemplificado em geral por biciclo[1.1.1]pentano, cânfora, adamantano, e biciclo[3.2.1]octano.
[163] 0 termo éster, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo carbóxi que liga em ponte duas porções químicas ligadas em átomos de carbono.
[164] 0 termo éter, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo óxi que liga em ponte duas porções químicas ligadas em átomos de carbono.
[165] 0 termo halo ou halogênio, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, referese a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[166] 0 termo haloalcóxi, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo haloalquila ligado à porção quimica molecular original através de um átomo de oxigênio.
[167] 0 termo haloalquila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical alquila que tem o significado conforme definido acima em que um ou mais hidrogênios são substituídos por um halogênio. Os radicais mono-haloalquila, di-haloalquila e
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33/156 poli-haloalquila são especificamente abrangidos. Um radical mono-haloalquila, por exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do radical. Os radicais di-halo e poli-haloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de diferentes radicais halo. Os exemplos de radicais haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. Haloalquileno refere-se a um grupo haloalquila ligado em duas ou mais posições. Exemplos incluem fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2 -), clorometileno (-CHC1-) e similares.
[168] 0 termo heteroalquila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a uma cadeia estável linear ou ramificada, ou combinações dessas, totalmente saturada ou contendo de 1 a 3 graus de insaturação, consistindo no número determinado de átomos de carbono e de um a três heteroátomos escolhidos de N, 0 e S, e em que os átomos de N e S podem estar opcionalmente oxidados e o heteroátomo N pode estar opcionalmente quaternizado. 0 heteroátomo (ou heteroátomos) pode ser colocado em qualquer posição interior do grupo heteroalquila. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3.
[169] 0 termo heteroarila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um anel heteromonociclico insaturado com 3 a 15 membros ou um sistema de anéis monocíclico, bicíclico ou triciclico fundido, em que pelo menos um dos anéis fundidos é aromático, o qual contém pelo menos um átomo escolhido de 0, Se N. Em
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34/156 determinadas modalidades, a referida heteroarila compreenderá de 1 a 4 heteroátomos como membros de anel. Em modalidades adicionais, a referida heteroarila compreenderá de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel. Em certas modalidades, a referida heteroarila compreenderá de 5 a 7 átomos. 0 termo também abrange grupos policiclicos fundidos, em que os anéis heterociclicos são fundidos a anéis arila, em que os anéis heteroarila são fundidos a outros anéis heteroarila, em que os anéis heteroarila são fundidos a anéis heterocicloalquila, ou em que os anéis heteroarila são fundidos a anéis cicloalquila. Os exemplos de grupos heteroarila incluem pirrolila, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, piranila, furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinazolinila, indazolila, benzotriazolila, benzodioxolila, benzopiranila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzofurila, benzotienila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, tetra-hidroquinolinila, tetrazolopiridazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila e semelhantes. Os exemplos de grupos heterociclicos triciclicos incluem carbazolila, benzidolila, fenantrolinila, dibenzofuranila, acridinila, fenantridinila, xantenila e semelhantes.
[170] Os termos heterocicloalquila e, de forma intercambiável, heterociclo, conforme usados no presente documento, sozinhos ou em combinação, referem-se, cada um, a um grupo heterociclico monociclico, biciclico ou triciclico
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35/156 saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado (mas não aromático) que contém pelo menos um heteroátomo como um membro de anel, em que cada referido heteroátomo pode ser independentemente escolhido de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em certas modalidades, a referida heterocicloalquila compreenderá um sistema de anel de espirociclo. Em certas modalidades, a referida heterocicloalquila compreenderá de 1 a 4 heteroátomos como membros de anel. Em modalidades adicionais, a referida heterocicloalquila compreenderá de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel. Em certas modalidades, a referida heterocicloalquila compreenderá de 3 a 8 membros de anel em cada anel. Em modalidades adicionais, a referida heterocicloalquila compreenderá de 3 a 7 membros de anel em cada anel. Ainda em outras modalidades, a referida heterocicloalquila compreenderá de 5 a 6 membros de anel em cada anel. Heterocicloalquila e heterociclo destinam-se a incluir sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de membros de anel nitrogênio terciário e sistemas de anéis fundidos carbociclicos e fundidos benzo; adicionalmente, ambos os termos também incluem sistemas em que um anel heterociclo é fundido a um grupo arila, conforme definido no presente documento, ou um grupo heterociclo adicional. Os exemplos de grupos heterociclo incluem aziridinila, azetidinila, 1,3benzodioxolila, di-hidroisoindolila, di-hidroisoquinolinila, di-hidrocinolinila, di-hidrobenzodioxinila, dihidro[1,3]oxazolo[4,5b]piridinila, benzotiazolila, dihidroindolila, di-hidropiridinila, 1,3-dioxanila, 1,4dioxanila, 1,3-dioxolanila, isoindolinila, morfolinila, piperazinila, pirrolidinila, tetra-hidropiridinila, piperidinila, tiomorfolinila e semelhantes. Os grupos
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36/156 heterociclo podem estar opcionalmente substituídos a menos que especificamente proibido.
[171] 0 termo hidrazinila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a dois grupos amino unidos por uma ligação simples, isto é, -N-N-.
[172] 0 termo hidróxi, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a -OH.
[173] 0 termo hidroxialquila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo hidróxi ligado à porção quimica molecular original através de um grupo alquila.
[174] 0 termo imino, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a =N- [175] 0 termo imino-hidróxi, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a =N(OH) e =N-0-.
[176] 0 sintagma na cadeia principal referese à cadeia contígua ou adjacente mais longa de átomos de carbono começando no ponto de ligação de um grupo aos compostos
de qualquer uma 177] das fórmulas divulgadas no presente documento.
0 termo isocianato refere-se a um grupo
-NCO.
[ 178] 0 termo isotiocianato refere- se a um
grupo -NCS.
[ 179] 0 sintagma cadeia linear de átomos
refere-se à cadeia linear mais longa de átomos
independentemente selecionados de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre.
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37/156 [180] O termo de cadeia curta, conforme usado no presente documento, sozinho ou em uma combinação, quando não especificamente definido de outro modo, significa que contém de 1 a e incluindo 6 átomos de carbono (isto é, Ci-Cs alquila).
[181] O termo arila de cadeia curta, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, significa fenila ou naftila, qualquer uma das quais pode estar opcionalmente substituída conforme fornecido.
[182] O termo heteroarila de cadeia curta, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, significa ou 1) heteroarila monocíclica que compreende cinco ou seis membros de anel, dos quais, entre um e quatro ditos membros podem ser heteroátomos escolhidos de N, O e S ou 2) heteroarila bicíclica, em que cada um dos anéis fundidos compreende cinco ou seis membros de anel que compreendem entre os mesmos um a quatro heteroátomos escolhidos de N, O e S.
[183] O termo cicloalquila de cadeia curta, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, significa uma cicloalquila monocíclica que tem entre três e seis membros de anel (isto é, Cs-Cs cicloalquila). As cicloalquilas de cadeia curta podem ser insaturadas. Os exemplos de cicloalquilas de cadeia curta incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[184] O termo heterocicloalquila de cadeia curta, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, significa uma heterocicloalquila monocíclica que tem entre três e seis membros de anel, dos quais, entre um e quatro podem ser heteroátomos escolhidos de N, O e S (isto é, Cs-Cs heterocicloalquila). Os exemplos de heterocicloalquilas
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38/156 de cadeia curta incluem pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila. As heterocicloalquilas de cadeia curta podem ser insaturadas.
[185] 0 termo amino de cadeia curta, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, referese a -NRR', em que R e R' são independentemente escolhidos de hidrogênio e alquila de cadeia curta, qualquer um dos quais pode estar opcionalmente substituído.
[186] 0 termo mercaptila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo RS-, em que R é conforme definido no presente documento.
[187] 0 termo nitro, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a N02.
[188] Os termos óxi ou óxa, conforme usados no presente documento, sozinhos ou em combinação, referem-se a -0-.
[189] 0 termo óxo, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a =0.
[190] 0 termo per-haloalcóxi refere-se a um grupo alcóxi em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
[191] 0 termo per-haloalquila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
[192] 0 termo sistema de anel de espirociclo refere-se a um sistema de anel policiclico que compreende dois anéis de modo que um único átimo é comum a ambos os anéis.
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39/156 [193] Os termos sulfonate, ácido sulfônico e sulfônico, conforme usados no presente documento, sozinhos ou em combinação, referem-se o grupo -SO3H, e seu ânion quando o ácido sulfônico é usado na formação de sal.
[194] 0 termo sulfanila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a -S- [195] 0 termo sulfinila,, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a S(0)-.
[196] 0 termo sulfonila, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a S(0)2-.
[197] 0 termo N-sulfonamido refere-se a um grupo RS(=0)2NR'- com R e R' conforme definido no presente documento.
[198] 0 termo S-sulfonamido refere-se a um grupo -S(=0)2NRR', com R e R' conforme definido no presente documento.
[199] Os termos tia e tio, conforme usados no presente documento, sozinhos ou em combinação, referem-se a um grupo -S- ou um éter em que o oxigênio é substituído por enxofre. Os derivados oxidados do grupo tio, a saber sulfinila e sulfonila, estão incluídos na definição de tia e tio.
[200] O termo tiol, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo -SH.
[201] O termo tiocarbonila, conforme usado no presente documento, quando sozinho, inclui tioformila -C(S)H e, em combinação, é um grupo -C(S)-.
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40/156 [202] O termo N-tiocarbamila refere-se a um grupo ROC(S)NR'-, com R e R' conforme definidos no presente documento.
[203] O termo O-tiocarbamila refere-se a um grupo -OC(S)NRR', com R e R' conforme definidos no presente documento.
[204] O termo tiocianato refere-se a um grupo -CNS .
[205] O termo tri-halometanossulfonamido refere-se a um grupo XsCSjOHNR- com X sendo um halogênio e R conforme definido no presente documento.
[206] O termo tri-halometanossulfonila referese a um grupo XsCSjOH- em que X é um halogênio.
[207] O termo tri-halometóxi refere-se a um grupo X3CO- em que X é um halogênio.
[208] O termo silila trissubstituída, conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação, referese a um grupo silicone substituído em suas três valências livres com grupos conforme listados no presente documento sob a definição de amino substituído. Os exemplos incluem trimetilsilila, terc-butildimetilsilila, trifenilsilila e semelhantes.
[209] Qualquer definição no presente documento pode ser usada em combinação com qualquer outra definição para descrever um grupo estrutural composite. Por convenção, o último elemento de qualquer definição destas é o que se liga à porção química original. Por exemplo, o grupo composite alquilamido representa um grupo alquila ligado à molécula original através de um grupo amido, e o termo alcoxialquila
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41/156 representa um grupo alcóxi ligado à molécula original através de um grupo alquila.
[210] Quando um grupo é definido como sendo nulo, o que se entende é que o referido grupo está ausente.
[211] O termo opcionalmente substituído significa que o grupo antecedente pode estar substituído ou não estar substituído. Quando substituído, os substituintes de um grupo opcionalmente substituído podem incluir, sem limitação, um ou mais substituintes independentemente selecionados de os grupos a seguir ou um conjunto de grupos designado particular, sozinhos ou em combinação: alquila de cadeia curta, alquenila de cadeia curta, alquinila de cadeia curta, alcanoila de cadeia curta, heteroalquila de cadeia curta, heterocicloalquila de cadeia curta, haloalquila de cadeia curta, haloalquenila de cadeia curta, haloalquinila de cadeia curta, per-haloalquila de cadeia curta, per-haloalcóxi de cadeia curta, cicloalquila de cadeia curta, fenila, arila, arilóxi, alcóxi de cadeia curta, haloalcóxi de cadeia curta, óxo, acilóxi de cadeia curta, carbonila, carboxila, alquilcarbonila de cadeia curta, carboxiéster de cadeia curta, carboxamido de cadeia curta, ciano, hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, alquilamino de cadeia curta, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio de cadeia curta, haloalquiltio de cadeia curta, per-haloalquiltio de cadeia curta, ariltio, sulfonato, ácido sulfônico, silila trissubstituida, Ns, SH, SCHa, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, piridinila, tiofeno, furanila, carbamato de cadeia curta e ureia de cadeia curta. Quando estruturalmente viável, dois substituintes podem ser ligados em conjunto para formar um anel carbociclico ou heterociclico fundido com cinco, seis ou sete membros que consiste em zero a três heteroátomos,
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42/156 por exemplo, formando metilenodióxi ou etilenodióxi. Um grupo opcionalmente substituído pode não estar substituído (por exemplo, -CH2CH3) , estar totalmente substituído (por exemplo, -CF2CF3) , monossubstituido (por exemplo, -CH2CH2F) ou substituído a qualquer nivel entre totalmente substituído e monossubstituido (por exemplo, -CH2CF3) . Quando os substituintes são citados sem qualificação quanto à substituição, são abrangidas ambas as formas substituída e não substituída. Quando um substituinte é qualificado como substituído, a forma substituída é especificamente pretendida. Adicionalmente, diferentes conjuntos de substituintes opcionais para uma porção quimica particular podem ser definidos conforme necessário; nesses casos, a substituição opcional será conforme definido, com frequência imediatamente após o sintagma opcionalmente substituído por.
[212] 0 termo R ou o termo R', aparecendo sozinho e sem uma designação numérica, a não ser que definido de outro modo, refere-se a uma porção quimica escolhida de hidrogênio, alquila, cicloalquila, heteroalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode estar opcionalmente substituído. Tais grupos R e R' devem ser entendidos como estando opcionalmente substituídos conforme definido no presente documento. Quer um grupo R tenha ou não uma designação numérica, cada grupo R, incluindo R, R' e Rn em que n = (1, 2, 3, ... n) , cada substituinte e cada termo devem ser entendidos como sendo independentes uns dos outros em termos da seleção de um grupo. Se qualquer variável, substituinte ou termo (por exemplo, arila, heterociclo, R, etc.) ocorrer mais do que uma vez em uma fórmula ou estrutura genérica, sua definição em cada ocorrência é independente da
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43/156 definição em cada outra ocorrência. Aqueles versados na técnica reconhecerão adicionalmente que determinados grupos podem estar ligados a uma molécula original ou podem ocupar uma posição em uma cadeia de elementos desde qualquer uma das extremidades, conforme escrito. Por exemplo, um grupo assimétrico, tal como -C(O)N(R)-, pode ser ligado à porção quimica original tanto no carbono como no nitrogênio.
[213] Existem centros assimétricos nos compostos divulgados no presente documento. Esses centros são designados pelos símbolos R ou S, dependendo da configuração de substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Deve ser entendido que a invenção engloba todas as formas isoméricas estereoquimicas, incluindo as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, assim como d-isômeros e 1isômeros e misturas dos mesmos. Os estereoisômeros individuais dos compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros quirais ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguido de separação, tal como conversão em uma mistura de diastereômeros seguido de separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, separação direta de enantiômeros em colunas cromatográficas quirais ou qualquer outro método adequado conhecido na técnica. Os compostos de partida de estereoquimica particular ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados e resolvidos por técnicas conhecidas na técnica. Adicionalmente, os compostos divulgados no presente documento podem existir como isômeros geométricos. A presente invenção inclui todos os isômeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) e zusammen (Z) assim como as misturas apropriadas dos mesmos. Adicionalmente, os compostos podem
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44/156 existir como tautômeros; todos os isômeros tautoméricos são fornecidos por esta invenção. Adicionalmente, os compostos divulgados no presente documento podem existir em formas não solvatadas assim como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e semelhantes. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas.
[214] 0 termo ligação refere-se a uma ligação covalente entre dois átomos ou duas porções químicas quando os átomos unidos pela ligação são considerados como fazendo parte da subestrutura maior. Uma ligação pode ser simples, dupla ou tripla, a não ser que especificado de outro modo. Uma linha tracejada entre dois átomos em um desenho de uma molécula indica que uma ligação adicional pode estar presente ou ausente nessa posição.
[215] 0 termo doença conforme usado no presente documento destina-se a ser geralmente sinônimo e é usado de forma intercambiável com os termos distúrbio, sindrome e afecção (como em condição médica), em que todos refletem uma condição anormal do corpo humano ou animal ou de uma de suas partes que prejudica o funcionamento normal, é tipicamente manifestada por sinais e sintomas distintivos e faz com que o ser humano ou animal tenha uma duração ou qualidade de vida reduzida.
[216] Um distúrbio cognitivo, conforme usado no presente documento, refere-se a um distúrbio de saúde mental em que a perda de função cognitiva é o sintoma primário e que afeta principalmente o aprendizado, a memória, a percepção e/ou a resolução de problemas. Os distúrbios cognitivos incluem amnésia, demência e delirio. As causas podem incluir lesões
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45/156 nas porções de memória do cérebro, seja devido a trauma ou quimioterapia.
[217] 0 termo terapia de combinação significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma afecção ou distúrbio terapêutico descrito na presente divulgação. Tal administração abrange a coadministração desses agentes terapêuticos de uma forma substancialmente simultânea, tal como em uma cápsula única tendo uma proporção fixa de ingredientes ativos ou em múltiplas cápsulas separadas para cada ingrediente ativo. Além disso, essa administração também abrange o uso de cada tipo de agente terapêutico de uma forma sequencial. Em qualquer dos casos, o regime de tratamento fornecerá os efeitos benéficos da combinação de fármacos no tratamento das afecções ou distúrbios descritos no presente documento.
[218] Ligante de DLK é usado no presente
documento para se referir a um composto que exibe uma Kd em
relação a DLK de não mais do que cerca de 100 μΜ e, mais
tipicamente, não mais do que cerca de 50 μΜ, conforme medido
no ensaio de ligação de DLK descrito de modo geral no presente documento. 0 ensaio de ligação de DLK mede a Kd (constante de dissociação) para a ligação de um composto com o sitio ativo de DLK. Foi constatado que certos compostos divulgados no presente documento se ligam a DLK. Em determinadas modalidades, os compostos exibirão uma Kj em relação a DLK não maior do que cerca de 10 μΜ; em modalidades adicionais, os compostos exibirão uma Kj em relação a DLK não maior do que cerca de 1 μΜ; em ainda outras modalidades, os compostos exibirão uma Kj em relação a DLK não maior do que cerca de 0,1 μΜ; em ainda outras modalidades, os compostos exibirão uma Kd em relação a
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DLK não maior do que 10 nM, conforme medido no ensaio de DLK descrito no presente documento.
[219] A frase terapeuticamente eficaz destinase a qualificar a quantidade de ingredientes ativos usados no tratamento de uma doença ou na efetivação de um ponto final clinico.
[220] O termo terapeuticamente aceitável refere-se àqueles compostos (ou sais, pró-fármacos, tautômeros, formas zwiteriônicas, etc.) que são adequados para uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade, irritação e resposta alérgica indevidas, são proporcionais a uma razão de risco/beneficio razoável e são eficazes para seu uso pretendido.
[221] Conforme usado no presente documento, a referência ao tratamento de um paciente destina-se a incluir profilaxia. O tratamento também pode ter natureza de preempção, isto é, o mesmo pode incluir a prevenção da doença. A prevenção de uma doença pode envolver a proteção completa contra a doença, por exemplo, como no caso da prevenção da infecção com um patógeno, ou pode envolver a prevenção da progressão da doença. Por exemplo, a prevenção de uma doença pode não significar a exclusão total de qualquer efeito relacionado com as doenças, em qualquer nivel, mas em vez disso pode significar a prevenção dos sintomas de uma doença a um nivel clinicamente significativo ou detectável. Prevenção de doenças também pode significar prevenção da progressão de uma doença para uma fase mais tardia da doença.
[222] O termo paciente é geralmente sinônimo do termo sujeito e inclui todos os mamíferos, incluindo seres humanos. Os exemplos de pacientes incluem seres humanos, gado,
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47/156 tais como vacas, cabras, ovelhas, porcos e coelhos, e animais de estimação, tais como cães, gatos, coelhos e cavalos. De preferência, o paciente é um ser humano.
[223] 0 termo pró-fármaco refere-se a um composto que é tornado mais ativo in vivo. Determinados compostos divulgados no presente documento também podem existir como pró-fármacos, conforme descrito em Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard e Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurique, Suiça 2003) . Os pró-fármacos dos compostos descritos no presente documento são formas estruturalmente modificadas do composto que sofrem prontamente alterações químicas sob condições fisiológicas de modo a proporcionar o composto. Além disso, os pró-fármacos podem ser convertidos no composto por métodos químicos ou bioquímicos, em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser lentamente convertidos em um composto quando colocados em um reservatório adesivo transdérmico com uma enzima ou um reagente quimico adequado. Os pró-fármacos são muitas vezes úteis uma vez que, em algumas situações, os mesmos podem ser mais fáceis de administrar do que o composto ou o fármaco original. Os mesmos podem, por exemplo, estar biodisponiveis por administração oral enquanto que o fármaco original não está. O pró-fármaco também pode ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas em relação ao fármaco original. Uma ampla variedade de derivados de prófármacos é conhecida na técnica, tais como aqueles que se baseiam na divagem hidrolitica ou ativação oxidativa do prófármaco. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco será um composto que é administrado como um éster (o pró-fármaco), mas, então, é metabolicamente hidrolisado no ácido
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48/156 carboxilico, a entidade ativa. Os exemplos adicionais incluem os derivados de peptidila de um composto.
Sais e Polimorfos [224] Os compostos divulgados no presente documento podem existir como sais terapeuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui os compostos acima listados na forma de sais, incluindo sais de adição de ácido. Os sais adequados incluem aqueles formados tanto com ácidos orgânicos como inorgânicos. Tais sais de adição de ácido normalmente serão farmaceuticamente aceitáveis. No entanto, os sais de sais não farmaceuticamente aceitáveis podem ser de utilidade na preparação e purificação do composto em questão. Os sais de adição de base também podem ser formados e ser farmaceuticamente aceitáveis. Para uma discussão mais completa da preparação e seleção de sais, consultar Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Suiça, 2002).
[225] O termo sal terapeuticamente aceitável, conforme usado no presente documento, representa sais ou formas zwiteriônicas dos compostos divulgados no presente documento que são solúveis ou dispersiveis em água ou óleo e terapeuticamente aceitáveis conforme definido no presente documento. Os sais podem ser preparados durante o isolamento e purificação finais dos compostos ou separadamente fazendo reagir o composto apropriado na forma da base livre com um ácido adequado. Os sais de adição de ácido representativos incluem acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, formato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato,
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49/156 hemissulfato, heptanoato, hexanoate, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfate, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrate, pivalate, propionate, piroglutamato, succinate, sulfonate, tartarato, L-tartarato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamate, bicarbonate, para-toluenossulfonato (ptosilato) e undecanoato. Além disso, os grupos básicos nos compostos divulgados no presente documento podem ser quaternizados com cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfates de dimetila, dietila, dibutila e diamila; cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e esterila; e brometos de benzila e fenetila. Os exemplos de ácidos que podem ser empregues para formar sais de adição terapeuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, e fosfórico e ácidos orgânicos, tais como oxálico, maleico, succínico e cítrico. Os sais também podem ser formados através da coordenação dos compostos com um íon de metal alcalino ou alcalinoterroso. Portanto, a presente invenção contempla sais de sódio, potássio, magnésio e cálcio dos compostos divulgados no presente documento e semelhantes.
[226] Os sais de adição de base podem ser preparados durante o isolamento e purificação finais dos compostos por reação de um grupo carbóxi com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonate de um cátion metálico, ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Os cátions de sais terapeuticamente
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50/156 aceitáveis incluem litio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, assim como cátions não tóxicos de amina quaternária, tais como amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N, Ndimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaina, dibenzilamina, N,Ndibenzilfenetilamina, 1-efenamina e N,N'~ dibenziletilenodiamina. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina e piperazina.
[227] Embora possa ser possível que os compostos da presente invenção sejam administrados como o produto quimico bruto, também é possível apresentá-los como uma formulação farmacêutica. Consequentemente, são fornecidas no presente documento formulações farmacêuticas que compreendem um ou mais de determinados compostos divulgados no presente documento, ou um ou mais sais, ésteres, pró-fármacos, amidas, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em conjunto com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e, opcionalmente, um ou mais de outros ingredientes terapêuticos. O transportador (ou transportadores) deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o receptor da mesma. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. Qualquer um de técnicas, transportadores e excipientes bem conhecidos podem ser usados conforme adequado e conforme entendido na técnica. As composições farmacêuticas divulgadas no presente documento
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51/156 podem ser fabricadas de qualquer forma conhecida na técnica, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, captura ou compressão.
Formulações [228] As formulações incluem aquelas adequadas para a administração por via oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, retal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) embora a via mais adequada possa depender, por exemplo, da afecção e distúrbio do receptor. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Tipicamente, esses métodos incluem a etapa de colocar em associação um composto da presente invenção ou um sal, éster, amida, prófármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo (ingrediente ativo) com o transportador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando-se uniforme e intimamente em associação o ingrediente ativo com transportadores líquidos ou transportadores sólidos finamente divididos ou ambos e, então, se necessário, moldando o produto na formulação desejada.
[229] As formulações dos compostos divulgados no presente documento adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas, tais como cápsulas, hóstias ou tabletes, em que cada uma contém uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um liquido aquoso ou um
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52/156 liquido não aquoso; ou como uma emulsão liquida de óleo em água ou uma emulsão liquida de água em óleo. 0 ingrediente ativo pode também ser apresentado como um bolus, eletuário ou pasta.
[230] As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem tabletes, cápsulas duras produzidas a partir de gelatina, assim como cápsulas moles vedadas produzidas a partir de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. Os tabletes podem ser feitos por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os tabletes prensados podem ser preparados através da compressão, em uma máquina adequada, do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com agentes aglutinantes, diluentes inertes, ou lubrificantes, agentes de superficie ativa ou dispersantes. Os tabletes moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente liquido inerte. Os tabletes podem ser opcionalmente revestidos ou sulcados e podem ser formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo presente nos mesmos. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para tal administração. As cápsulas duras podem conter os ingredientes ativos em mistura com carga tal como lactose, ligantes tais como amidos e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina liquida ou polietilenoglicóis líquidos. Adicionalmente, estabilizadores podem ser adicionados. Os
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53/156 núcleos da drágea são fornecidos com revestimentos adequados. Para esse propósito, soluções de açúcar concentradas podem ser usadas que podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes ou misturas de solventes orgânicos adequados. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos tabletes ou revestimentos de drágea para identificação ou para distinguir diferentes combinações de doses de composto ativo.
[231] Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção de bolus ou infusão continua. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas, com um conservante adicionado. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veiculos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizadores e/ou dispersantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos vedados e podem ser armazenadas em forma de pó ou em um estado seco por congelação (liofilizado) que exige apenas a adição do transportador liquido esterilizado, por exemplo, solução salina ou água sem pirogênios esterilizada, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões para injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós esterilizados, grânulos ou tabletes do tipo anteriormente descrito.
[232] As formulações para administração parenteral incluem soluções para injeção esterilizadas aquosas
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54/156 e não aquosas (oleosas) dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor destinado; e suspensões esterilizadas aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. Os solventes ou veículos lipofilicos adequados incluem óleos graxos tais como óleo de gergelim, ou ésteres de ácidos graxos sintéticos tais como oleato de etila ou triglicerideos, ou lipossomos. As suspensões para injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, sorbitol ou dextrana. Opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizadores adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
[233] Adicionalmente às formulações descritas anteriormente, os compostos podem também ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
[234] Para administração bucal ou sublingual, as composições podem tomar a forma de comprimidos, tabletes, pastilhas ou géis formulados de maneira convencional. Tais composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base aromatizada, tal como sacarose e acácia ou tragacanto.
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55/156 [235] Os compostos podem também ser formulados em composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou outros glicerideos.
[236] Certos compostos divulgados no presente documento podem ser administrados por via tópica, ou seja, por administrada não sistêmica. Isso inclui a aplicação de um composto divulgado no presente documento externamente à epiderme ou à cavidade bucal e a instilação de tal composto no ouvido, olho e nariz, de modo que o composto não entra significativamente na corrente sanguínea. Em contraste, a administração sistêmica refere-se à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
[237] As formulações adequadas para administração tópica incluem preparações liquidas ou semiliquidas adequadas para a penetração através da pele para o sitio de inflamação, tais como géis, linimentos, loções, cremes, pomadas ou pastas, e colírios adequados para administração no olho, ouvido ou nariz. 0 ingrediente ativo para administração tópica pode compreender, por exemplo, de 0,001% a 10% em p/p (em peso) da formulação. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode compreender tanto quanto 10% em p/p. Em outras modalidades, pode compreender menos de 5% em p/p. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode compreender de 2% em p/p a 5% em p/p. Em outras modalidades, pode compreender de 0,1% a 1% em p/p da formulação.
[238] Para administração por inalação, os compostos podem ser convenientemente administrados a partir de um insuflador, embalagens pressurizadas de nebulizador ou
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56/156 outros meios convenientes de fornecimento de uma pulverização de aerossol. As embalagens pressurizadas podem compreender um propelente adequado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para distribuir uma quantidade medida. Alternativamente, para administração por inalação ou insuflação, os compostos de acordo com a invenção podem assumir a forma de uma composição em pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dosagem unitária, por exemplo, em cápsulas, cartuchos, gelatina ou embalagens blister a partir das quais o pó pode ser administrado com a ajuda de um inalador ou insuflador.
[239] As formulações de dosagem unitária preferenciais são aquelas que contêm uma dose eficaz, conforme mencionado abaixo no presente documento, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.
[240] Deve-se entender que, adicionalmente aos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações descritas acima podem incluir outros agentes convencionais na técnica considerando-se o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes flavorizantes.
Administração e Tratamento [241] Os compostos podem ser administrados por via oral ou por meio de injeção a uma dose de 0,1 a 500 mg/kg por dia. A faixa de dose para seres humanos adultos é, de modo geral, de 5 mg a 2 g/dia. Os tabletes ou outras formas de
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57/156 apresentação fornecidas em unidades distintas podem conter convenientemente uma quantidade de um ou mais compostos que é efetiva em tal dosagem ou como uma pluralidade da mesma, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg, usualmente em torno de 10 mg a 200 mg.
[242] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais transportadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular.
[243] Os compostos podem ser administrados em vários modos, por exemplo, por via oral, por via tópica ou por injeção. A quantidade precisa de composto administrado a um paciente será da responsabilidade do médico assistente. O nivel de dose especifico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto especifico empregue, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, momento de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, o distúrbio preciso a ser tratado e a gravidade da indicação ou afecção a ser tratada. Além disso, a via de administração pode variar dependendo da afecção e da sua gravidade.
[244] Em certos casos, pode ser adequado administrar pelo menos um dos compostos descritos no presente documento (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) em combinação com outro agente terapêutico. A titulo de exemplo apenas, se um dos efeitos colaterais experimentados por um paciente mediante recebimento de um dos compostos no presente documento for hipertensão, então, pode ser adequado administrar um agente anti-hipertensivo em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, a titulo de exemplo apenas, a
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58/156 efetividade terapêutica de um dos compostos descritos no presente documento pode ser aumentada por administração de um adjuvante (isto é, por si o adjuvante pode ter apenas beneficio terapêutico minimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o beneficio terapêutico geral para o paciente é aumentado). Ou, a titulo de exemplo apenas, o beneficio experimentado por um paciente pode ser aumentado administrando-se um dos compostos descritos no presente documento com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem beneficio terapêutico. A titulo de exemplo apenas, em um tratamento para diabetes que envolve administração de um dos compostos descritos no presente documento, o beneficio terapêutico aumentado pode resultar fornecendo-se também ao paciente outro agente terapêutico para diabetes. Em qualquer caso, a despeito da doença, do distúrbio ou afecção que é tratada, o beneficio geral experimentado pelo paciente pode simplesmente ser aditivo dos dois agentes
terapêuticos ou o paciente pode experimentar um beneficio
sinérgico. [245] Os exemplos não limitantes específicos das
possíveis terapias de combinação incluem o uso de certos
compostos da invenção com: donepezil, rivastigmina,
galantamina e memantina. Outros exemplos incluem anticorpos e vacinas antiamiloide, anticorpos e vacinas anti-Ab, anticorpos e vacinas anti-tau, inibidores de β-secretase, agonistas de 5HT4, antagonistas de 5-HT6, antagonistas de 5-HTla, agonistas de receptor nicotínico «7, antagonistas de receptor de 5-HT3, inibidores de PDE4, inibidores de O-glicnacase e outros medicamentos aprovados para o tratamento de doença de Alzheimer. Outros exemplos incluem metformina, minociclina,
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59/156 ativador de plasminogênio em tecidos e outras terapias que melhoram a sobrevivência neuronal.
[246] Em qualquer caso, os múltiplos agentes terapêuticos (pelo menos um dos quais é um composto divulgado no presente documento) podem ser administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se forem administrados simultaneamente, os múltiplos agentes terapêuticos podem ser fornecidos em uma forma única, unificada ou em várias formas (apenas a titulo de exemplo, como uma única pilula ou como duas pilulas separadas). Um dos agentes terapêuticos pode ser fornecido em múltiplas doses, ou ambos podem ser fornecidos como múltiplas doses. Se a administração não for simultânea, a temporização entre as múltiplas doses pode ser qualquer duração de tempo na faixa de alguns minutos a quatro semanas.
[247] Assim, em outro aspecto, certas modalidades fornecem métodos para tratar distúrbios mediados por DLK em um indivíduo humano ou animal que precisa de tal tratamento que compreendem administrar ao referido indivíduo uma quantidade de um composto divulgado no presente documento efetiva para reduzir ou prevenir o referido distúrbio no indivíduo, em combinação com pelo menos um agente adicional para o tratamento do referido distúrbio que é conhecido na técnica. Em um aspecto relacionado, certas modalidades fornecem composições terapêuticas que compreendem pelo menos um composto divulgado no presente documento em combinação com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de distúrbios mediados por DLK.
[248] Em certas modalidades, os compostos, as composições e os métodos divulgados no presente documento podem ser úteis para o tratamento de doenças neurológicas que
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60/156 resultam de lesão traumática aos neurônios do sistema nervoso central e sistema nervoso periférico.
[249] Em certas modalidades, os compostos, as composições e os métodos divulgados no presente documento podem ser úteis para o tratamento de derrame.
[250] Em certas modalidades, os compostos, as composições e os métodos divulgados no presente documento podem ser úteis para o tratamento de lesão cerebral traumática.
[251] Em certas modalidades, os compostos, as composições e os métodos divulgados no presente documento podem ser úteis para o tratamento de lesão na medula espinhal.
[252] Em certas modalidades, os compostos, as composições e os métodos divulgados no presente documento podem ser úteis para o tratamento de doenças neurológicas que resultam de uma afecção neurodegenerativa crônica.
[253] Em certas modalidades, a afecção
neurodegenerativa é [254] doença de Alzheimer. Em certas modalidades, a afecção
neurodegenerativa é [255] demência frontotemporal. Em certas modalidades, a afecção
neurodegenerativa é [256] doença de Parkinson. Em certas modalidades, a afecção
neurodegenerativa é [257] doença de Huntington. Em certas modalidades, a afecção
neurodegenerativa é esclerose lateral amiotrófica •
[258] Em certas modalidades, a afecção
neurodegenerativa é [259] doença de Alzheimer. Em certas modalidades, a afecção
neurodegenerativa é ataxia espinhocerebelar.
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[260] Em certas modalidades, a afecção
neurodegenerativa é paralisia supranuclear progressiva
[261] Em certas modalidades, a afecção
neurodegenerativa é doença com corpos de Lewy.
[262] Em certas modalidades, a afecção
neurodegenerativa é doença de Kennedy.
[263] Em certas modalidades, os compostos, as composições e os métodos divulgados no presente documento podem ser úteis para o tratamento de neuropatias resultantes de lesão neural.
[264] Em certas modalidades, a neuropatiaé neuropatia periférica induzida por quimioterapia.
[265] Em certas modalidades, a neuropatiaé neuropatia diabética.
[266] Em certas modalidades, os compostos,as composições e os métodos divulgados no presente documento podem ser úteis para o tratamento de distúrbios cognitivos.
[267] Em certas modalidades, o distúrbio cognitivo é causado por intervenção farmacológica.
[268] Em certas modalidades, o distúrbio cognitivo é distúrbio cognitivo induzido por quimioterapia.
[269] Em certas modalidades, os compostos, as composições e os métodos divulgados no presente documento podem ser coadministrados com outro agente terapêutico.
[270] Em certas modalidades, os compostos, as composições e os métodos divulgados no presente documento podem ser coadministrados com outro agente terapêutico para o tratamento de distúrbios cognitivos.
[271] Além de serem úteis para tratamento humano, certos compostos e formulações divulgados no presente
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62/156 documento podem ser também úteis para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores e similares. Os animais mais preferenciais incluem cavalos, cães e gatos.
Lista de abreviaturas [272] AC2O = anidrido acético; AcCl = cloreto de acetila; AcOH = ácido acético; AIBN = azobisisobutironitrila; aq. = aquoso; BAST = trifluoreto de bis (2metoxietil)aminoenxofre; Bu = butila; BusSnH = hidreto de tributilestanho; CD3OD = metanol deuterado; CDCI3 = clorofórmio deuterado; GDI = 1,1'-carbonildi-imidazol; DAST = trifluoreto de (dietilamino)enxofre; dba = dibenzilidenoacetona; DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCM = diclorometano; DEAD = azodicarboxilato de dietila; DIBAL-H = hidreto de di-isobutilaluminio; DIEA = DIPEA = N,N-di-isopropiletilamina; DMAP = 4-dimetilaminopiridina; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO-ds = dimetilsulfóxido deuterado; DMSO = dimetilsulfóxido; DPPA = difenilfosforilazida; dppf = 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocene; EDC*HC1 = EDCI*HC1 = cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida; Et = etila; Et2O = éter dietilico; EtOAc = acetato de etila; EtOH = etanol; h = hora; HATU=hexafluorofosfato de 2-(lH-7-azabenzotriazol1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio metanaminio; HMDS = hexametildissilazano; HOBT = 1-hidroxibenzotriazol; i-Pr = isopropila = 2-propila; 1-PrOH = isopropanol; LAH = hidreto de litio e alumínio; LDA =di-isopropilamida de litio; LiHMDS = Bis(trimetilsilil)amida de litio; MeCN = acetonitrila; Mel = iodeto de metila; MeOH = metanol; resina de MP-carbonato = resina de carbonato de metilpoliestireno de trietilamônio macroporosa; MsCl = cloreto de mesila; MTBE = éter de metil-
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63/156 (butila terciário) ; n-BuLi = n-butil-litio; NaHMDS = Bis(trimetilsilil)amida de sódio; NaOEt = etóxido de sódio; NaOMe = metóxido de sódio; NaOtBu = t-butóxido de sódio; NBS = N-bromossuccinimida; NCS = N-clorossuccinimida; NIS = Niodossuccinimida; NMP = N-Metil-2-pirrolidona; Pd(Phs)4 = tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0); Pd2(dba)s = tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0); PdCUÍPPhsH = dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II); PG = grupo protetor; Ph = fenila; prep-HPLC = cromatografia liquida de alto desempenho preparativa; PMBC1 = para-metoxibenzila; PMBC1 = cloreto de para-metoxibenzila; PMBOH = álcool parametoxibenzilico; PyBop = hexafluorofosfao de (benzotriazol-1iloxi)tripirrolidinofosfônio ; Pyr = piridina; TA = temperatura ambiente; RuPhos = 2-diciclo-hexilfosfino-2', 6'di-isopropoxibifenila; sat. = saturado; ss = solução saturada; tBu = t-Bu = terc-butila = 1,1-dimetiletila; TBAF = fluoreto de tetrabutilamônio; TBDPS = t-butildifenilsilila; t-BuOH = terc-butanol; T3P = Anidrido Propilfosfônico; TEA = EtsN = trietilamina; TFA = ácido trifluoroacético; TFAA = anidrido trifluoroacético; THF = tetra-hidrofurano; TIPS = triisopropilsilila; Tol = toluene; TsCl = cloreto de tosila = cloreto de p-toluenossulfonila; TosMIC = isocianeto de ptoluenossulfonilmetila; Trt = tritila = (trifenil)metila; Xantphos = 4,5-Bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; XPhos = P-diciclo-hexilfosfino-P'^VS'-tri-isopropilbifenila.
Métodos sintéticos gerais para preparar compostos [273] Os esquemas a seguir podem ser usados para praticar a presente invenção.
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Esquema I
Q F 5 im
RMgX;
extoção
R10J-X
R.
caíaSsatíor metitòcs
[274] O Exemplo 1 e compostos similares, podem ser sintetizados usando o procedimento sintético geral apresentado no Esquema I. O imidazol 103 é obtido da reação de aldeido 101, glioxal e amina 102. A reação com dois equivalentes de NIS gera o composto de 4,5-di-iodo 104. A transmetalação com um reagente de Grignard ocorre seletivamente na posição 5 e a espécie organometálica resultante é extinta com H+ para gerar o composto de 4-iodo 105. A remoção do grupo protetor t-butoxicarbonila (Boc) origina a amina 106, que então reage com um agente alquilante R102-X, originando 107. O uso de um reagente difuncionalizado para a alquilação, como um a, ω-di-haloalcano, irá proporcionar um produto de amina ciclico. Por exemplo, o uso de l-bromo-2(2-bromoetoxi)etano irá proporcionar um produto com uma fração morfolina. O composto-alvo 108 é obtido por reação de um éster aril-borônico com o iodo-imidazol com o uso de técnicas de acoplamento bem estabelecidas. É bem entendido pelo perito na
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65/156 técnica que muitas modificações óbvias na via geral acima podem ser concebidas para modificar os grupos Ri, Rs e R102.
Esquema II
caíaítsadcír metafce
[275] 0 procedimento sintético geral apresentado no Esquema II pode ser usado para introduzir grupos R4 alternativos no composto. 0 intermediário 106, preparado via o Esquema I, ou outro método aplicável, reage com um éster arilborônico usando técnicas de acoplamento bem estabelecidas.
É bem entendido pelo perito na técnica que muitas modificações óbvias na via geral acima podem ser concebidas para modificar os grupos Ri, R3, R4 e R102.
Esquema III
1) ÍMfô
2) F&íígX;
exSnçã©
O Exemplo 5a/b e compostos similares, [276] podem ser sintetizados usando o procedimento sintético geral apresentado no Esquema III (Bn = benzila
PhCH2-) . A primeira
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66/156 etapa do Esquema I é realizada com glicolaldeido protegido com benzila 401 (obtido do Esquema I usando Ri = BnOCtR e biciclo [ 1.1.1 ] pentan-l-amina em vez de amina 102) para originar o composto (benzil)óxi 402. O procedimento do Esquema I é continuado até ao intermediário (benzil)óxi acoplado 403, que é desprotegido sob condições acidicas para originar o álcool primário 404. O álcool é oxidado no aldeido correspondente 405, depois reage com um reagente organometálico adequado para originar o álcool secundário 406. Alternativamente, o aldeido 405 reage com TMSCF3 na presença de F~ para proporcionar 406 (R401 = CF3) . Opcionalmente, os enantiômeros de 406 podem ser separados por métodos conhecidos na técnica (não mostrado), como cromatografia. É bem entendido pelo perito na técnica que muitas modificações óbvias na via geral acima podem ser concebidas para modificar os grupos R3 e R401 ·
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Esquema IV
a) H+ j
l> j fesse.
4.
Rfi&i
Exemplo 7a/b e compostos similares, [277] podem ser sintetizados usando o procedimento sintético geral apresentado no Esquema IV. A primeira etapa do Esquema I é realizada usando Ri = BnOCthpara originar o composto Boc / (benzil)óxi 501. A conversão no composto di-iodo 502 é seguida de remoção de Boc e alquilação da amina para originar a amina terciária 503. O composto monoiodo é obtido por reação com reagente de Grignard, seguido de extinção com ácido, para originar 504. O procedimento do Esquema IV é continuado para se obter o aldeido 505, que é transformado no álcool secundário 506. Opcionalmente, os enantiômeros de 506 podem ser separados por métodos conhecidos na técnica (não mostrado), como cromatografia. É bem entendido pelo perito na técnica que muitas modificações óbvias na via geral acima podem ser concebidas para modificar os grupos R3, R502 e R502.
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Esquema V
WS
aíquímla) catalisador metafce
303 (R0)£r Ra [278]
Exemplo 12 e compostos similares, podem ser sintetizados usando o procedimento sintético geral apresentado no Esquema V. 0 intermediário 105, preparado via o Esquema I, ou outro método aplicável, reage com um composto α,ω-dibromo adequadamente protegido, como o composto N-tosila mostrado, para originar uma amina ciclica. A remoção do grupo tosila é alcançada em ácido para originar 301. Este composto pode ser conduzido para a etapa seguinte, ou opcionalmente modificado sob condições de alquilação ou aminação redutora com um agente alquilante ou carboxaldeido apropriado, para originar 302. A sintese é completada por acoplamento de 302 como mostrado no Esquema I ou Esquema II. O grupo funcional R301 pode ser modificado neste momento, se desejado. É bem entendido pelo perito na técnica que muitas modificações óbvias na via geral acima podem ser concebidas para modificar os grupos Ri, R3 e R301.
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Esquema VI
Òdife
BfrsHN R®ji-X
S01
CChKfe
a] OH-
N »601 bl soc% bsrssíáffasoí
[279] O Exemplo 11 e compostos similares, podem ser sintetizados usando o procedimento sintético geral apresentado no Esquema VI. O aminobicicloéster protegido com Boc 601 é desprotegido com ácido, depois reage com agente alquilante para originar a amina terciária 602. O éster é hidrolisado, e o ácido carboxilico resultante é convertido na benzotriazolamida 603. A reação com acetilpiridina protegida com ftalimida origina a dicetona 604, que reage com hidrazina substituída, que efetiva a formação de pirazol e divagem da ftalimida. É bem entendido pelo perito na técnica que muitas modificações óbvias na via geral acima podem ser concebidas para modificar os grupos Ri, Rs e Rsoi.
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Esquema VII
[280] O Exemplo ser sintetizados usando o apresentado no Esquema VII. O e compostos similares, podem procedimento sintético geral imidazol 602 é obtido da reação de aldeido 101, glioxal e amina / éster 601. A reação com dois equivalentes de NIS gera o composto de 4,5-di-iodo 603. A transmetalação com um reagente de Grignard ocorre seletivamente na posição 5 e a espécie organometálica resultante é extinta com H+ para gerar o composto de 4-iodo 604. O grupo éster é reduzido no aldeido com DIBAL-H para originar o carboxaldeido 605. A reação com isocianeto de ptoluenossulfonilmetila (TosMIC) forma o grupo oxazol de 606. O composto-alvo 607 é obtido pelas técnicas de acoplamento divulgadas acima. É bem entendido pelo perito na técnica que muitas modificações óbvias na via geral acima podem ser concebidas para modificar os grupos Ri, Rs e R102.
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71/156 [281] A invenção é adicionalmente ilustrada pelos exemplos seguintes.
EXEMPLO 1 [282] 5-(2-ciclopropil-l-(3- morfolinobiciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lH-imidazol-4-il)-3(trifluorometóxi)piridin-2-amina
[283] Etapa 1: (3-(2-ciclopropil-lH-imidazol-lil)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)carbamato de terc-butila.
[284] A uma solução de ciclopropanocarbaldeído (0,70 g, 10 mmol) em MeOH (10 mL) a 25 °C foi adicionado (3aminobiciclo[1.1.1]pentan-l-il)carbamato de terc-butila (1,98 g, 10 mmol) gota a gota seguido de adição de NPUOAc (0,77 g, 10 mmol). Glioxal (1,45 g, 10 mmol) foi então adicionado gota a gota e a mistura foi deixada agitar a 25 °C durante 24 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 8% de MeOH em CH2CI2), dando origem ao composto do título na forma de um sólido espumoso amarelo pálido (1,75 g, 60% de rendimento). MS (ES+) C16H23N3O2 requer: 289, experimental: 290 [M+H] + .
[285] Etapa 2: (3-(2-Ciclopropil-4,5-di-iodoIH-imidazol-l-il)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)carbamato de tercbutila .
[286] A uma solução do produto da etapa anterior (1,75 g, 6,05 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado NIS (4,08 g, 18,1 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 1 h. Na2S2Ü3 aq. sat. (10 mL) e água (100 mL) foram então
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72/156 adicionados. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) , e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat., secas em MgSCg, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 30% de EtOAc em hexanos), dando origem ao composto do título na forma de um sólido espumoso branco (1,94 g, 59%). MS (ES+) C16H21I2N3O2 requer: 541, experimental: 542 [M+H]+.
[287] Etapa 3: (3-(2-Ciclopropil-4-iodo-lH- imidazol-l-il)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)carbamato de tercbutila.
[288] A uma solução do produto da etapa anterior (1,94 g, 3,58 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada uma solução 2,0 M de iPrMgCl em THF (2,69 mL, 5,38 mmol) e a mistura resultante foi agitada a -15 °C durante 1 h. NH4CI aq. sat. (50 mL) foi adicionado, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) , e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat., secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado via cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 40% de EtOAc em hexanos), dando origem ao composto do título na forma de um sólido espumoso branco (1,27 g, 85%) . MS (ES+) C16H22IN3O2 requer: 415, experimental: 416 [M+H]+.
[289] Etapa 4: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 3(2-ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan1-amina.
[290] Uma solução do produto da etapa anterior (1,27 g, 3,06 mmol) em TFA (10 mL) e CH2CI2 (10 mL) foi agitada a 20 °C durante 2 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi liofilizado, dando origem ao composto do título bruto na forma de um sólido branco (rendimento
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73/156 quantitativo presumido), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ES+) C11H14IN3 requer: 315, experimental: 316 [M+H]+.
[291] Etapa 5: 4-(3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH- imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)morfolina.
[292] A uma solução do produto da etapa anterior (1,2 g, 2,2 mmol) em MeCN (20 mL) foram adicionados K2CO3 (1,527 g, 11,05 mmol) e l-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,54 g, 6,63 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 16 h. A mistura reacional foi filtrada em CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado via cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 4% de MeOH em CH2CI2) , dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (630 mg, 74%) . MS (ES + ) C15H20IN3O requer: 385, experimental: 386 [M+H]+.
[293] Etapa 6: 5-(2-ciclopropil-l-(3- morfolinobiciclo[l.1.1]pentan-1-11)-lH-imidazol-4-il)-3(trifluorometóxi)pirIdin-2-amina.
[294] Uma solução desgaseifiçada do produto da etapa anterior (630 mg, 1,64 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina (597 mg, 1,96 mmol), PdC12 (dppf)-CH2CI2 (66,8 mg, 0,082 mmol) e K2CO3 (2,45 mL, 4,91 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada a 90 °C durante 1 h. Água (50 mL) e HC1 aq. 1 M (10 mL) foram adicionados e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). A camada aquosa foi basificada com NaOH aq. 10% para pH 5 e então com NaHCOs aq. sat. para pH 8. A camada aquosa foi então extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI aq. sat., secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi
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74/156 purificado via cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 8% de MeOH em CH2CI2), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (560 mg, 79%). MS (ES+) C21H24F3N5O2 requer: 435, experimental: 436 [M+H] + . :H RMN (MeOD) õ: 8,22 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 3,73 (t, 4H, J= 4,6 Hz), 2,56 (t, 4H, J= 4,4 Hz), 2,44 (s, 6H) , 2,05 - 1, 99 (m, 1H) , 1,03 - 0,96 (m, 4H).
EXEMPLO 2
N
N
N NH2
N NH2 [295]
O Exemplo 2 foi preparado de um modo similar ao exemplo 1, usando isobutiraldeido na Etapa 1 e 5(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) - 3(trif luorometil) piridin-2-amina na Etapa 6. MS (ES+) C21H26F3N5O requer: 421, experimental: 422 [M+H]+. :H RMN (MeOD) õ: 8,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,8 (s, 1H) , 3,77 (t, 4H, J= 4,6 Hz), 3, 65-3,59 (m, 1H) , 2,68 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,59 (s, 6H) , 1,46 (d, 6H, J= 7,0 Hz).
EXEMPLO 3 [296]
5- (2-isopropil-l-(3morfolinobiciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lH-imidazol-4-il)-3(trifluorometóxi)piridin-2-amina
N NH2 [297]
Etapa 1: (3-(2-Isopropil-lH-imidazol-l il)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)carbamato de terc-butila
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75/156 [298] A uma solução de isobutiraldeido (14,55 g, 201,8 mmol) em MeOH (500 mL) foram adicionados (3aminobiciclo[1.1.1]pentan-l-il)carbamato de terc-butila (40 g, 200 mmol), NfUOAc (15,55 g, 201,7 mmol) e glioxal aq. 40% (29,3 g, 202 mmol) . A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. Ao residue foi adicionado NaHCOs aq. sat. (500 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI aq. sat., secas em MgSCç, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, dando origem ao composto do titulo bruto (52,5 g, 89%), que foi usado sem purificação adicional. MS (ES+) C16H25N3O2 requer: 291, experimental: 292 [M+H]+.
[299] Etapa 2: (3-(4,5-Di-iodo-2-isopropil-lHimidazol-l-il)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)carbamato de tercbutila [300] A uma solução do produto da etapa anterior (52,5 g, 180 mmol) em DMF (200 mL) foi adicionado NIS (122 g, 541 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 1 h. À mistura foram adicionados água (1000 mL) e Na2S2Ü3 aq. sat. (100 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI aq. sat., secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0 até 40% de EtOAc em hexanos), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido espumoso branco (29,8 g, 30%). MS (ES+) C16H23I2N3O2 requer: 543, experimental: 544 [M+H] + .
[301] Etapa 3: (3-(4-iodo-2-isopropil-lHimidazol-l-il)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)carbamato de tercbutila
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76/156 [302] A uma solução do produto da etapa anterior (29,8 g, 54,9 mmol) em THF (300 mL) foi adicionada uma solução 2,0 M de iPrMgCl em THF (35,7 mL, 71,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 1 h, então tratada com NH4CI aq. sat. (500 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat., secas em MgSCg, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0 até 50% de EtOAc em hexanos), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (21,4 g, 93%) . MS (ES+) C16H24IN3O2 requer: 417, experimental: 418 [M+H]+.
[303] Etapa 4: dicloridrato de 3-(4-iodo-2isopropil-lH-imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-amina [304] AcCl (72.9 mL, 1030 mmol) foi adicionado gota a gota a MeOH (300 mL). A solução resultante foi deixada esfriar para a TA, depois foi adicionada a um balão contendo o produto da etapa anterior (21,4 g, 51,3 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA durante 6 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida, dando origem ao composto do titulo bruto na forma de um sólido branco (22,3 g, 111%), que foi usado sem purificação adicional. MS (ES+) CnHisINs requer: 317, experimental: 318 [M+H]+.
[305] Etapa 5: 4-(3-(4-iodo-2-isopropil-lHimidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)morfolina [306] A uma solução do produto da etapa anterior (20 g, 51 mmol) em MeCN (300 mL) foram adicionados l-bromo-2(2-bromoetoxi) etano (35,7 g, 154 mmol) e K2CO3 (28,4 g, 205 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 16 h. A mistura foi deixada esfriar para a TA, então foi filtrada em
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CELITE® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0 até 4% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (16,1 g, 81%) . MS (ES+) C15H22IN3O requer: 387, experimental: 388 [M+H]+.
[307] Etapa 6: 5-(2-isopropil-l-(3- morfolinobiciclo[l.1.1]pentan-1-11)-lH-imidazol-4-il)-3(trifluorometóxi) pirIdin-2-amina [308] Uma solução desgaseifiçada do produto da etapa anterior (16,1 g, 41,6 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina (12,6 g, 41,6 mmol), PdC12 (dppf) -CH2CI2 (1, 698 g, 2,079 mmol) e K2CO3 aq. 2,0 M (41,6 mL, 83 mmol) em DMF (100 mL) foi agitada a 90 °C durante 2 h. A mistura foi deixada esfriar para a TA, então água (1000 mL) e HC1 aq. 1 M (100 mL) foram adicionados. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 300 mL) . A camada aquosa foi ajustada para pH 8-9 usando NaOH aq. 10%, então extraída com EtOAc (3 x 300 mL). O segundo conjunto de camadas orgânicas combinadas foi lavado com NaCl aq. sat., seco em MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0 até 10% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (14,2 g, 78%). MS (ES + ) C21H26F3N5O2 requer: 437, experimental: 438 [M+H]+. íH RMN (CD3OD) δ 8,28 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,90 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H), 3,78 (t, 4H, J= Hz), 3, 64-3,58 (m, 1H) , 2,71 (t, 4H, J = Hz), 2,60 (s, 6H) , 1,46 (d, 6H, J = 7, 0 Hz) .
EXEMPLO 4
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[309] O Exemplo 4 foi preparado de um modo similar ao exemplo 1, usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-amina na Etapa
6. MS (ES + ) C21H24F3N5O requer: 419, experimental: 420 [M+H]+.
RMN (MeOD) õ: 8,48 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 8,14 (d, 1H, J =
1, 9 Hz ), 7,82 (s, 1H), 3, 80 (t, 4H, J = 4,6 Hz), 2,79 (t, 4H,
J = 4, 4 Hz) , 2,66 (s, 6H) , 2,34 - 2,29 (m, 1H), 1,39 - 1,23
m, 4H) .
EXEMPLO 5a/b
[310] (S)-(4-(6-amino-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-l-(biciclo[l.l.l]pentan-l-il)lH-imidazol-2-il)(ciclopropil)metanol e (R)-(4-(6-amino-5(trifluorometil)piridin-3-il)-l-(biciclo[l.l.l]pentan-l-il)lH-imidazol-2-il)(ciclopropil)metanol
[311] Etapa
1: (4-(6-amino-5(trifluorometil)piridin-3-il)-l-(biciclo[l.l.l]pentan-l-il)lH-imidazol-2-il)(ciclopropil)metanol [312] Uma mistura de 4-(6-amino-5 (trifluorometil)piridin-3-il)-l-(biciclo[l.l.l]pentan-l-il)lH-imidazol-2-carbaldeido (180 mg, 0,559 mmol) e cloreto de ciclopropilmagnésio (56,3 mg, 0,559 mmol) em THF (2793 pL) foi
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79/156 agitada a Ο °C durante 2 h. A mistura foi diluida com EtOAc e lavada com NH4CI aq. sat. A camada orgânica foi filtrada em algodão e concentrada sob pressão reduzida. 0 residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 10% até 30% em 12 min; Coluna: C18), dando origem ao composto do titulo racêmico (90 mg, 44%) . MS (ES+) : C18H19F3N4O requer: 364, experimental: 365 [M+H] +. O composto do titulo racêmico foi separado por HPLC quiral (Coluna: Enantiopak AD (100 χ 4,6 mm 5 um); eluente: amônia 0,2% em MeOH), dando origem a dois enantiômeros. Os enantiômeros foram atribuídos por analogia aos exemplos 7a e 7b.
[313] 5a: (Tempo de retenção = 1,62 min) foi isolado na forma de um sólido branco (12,7 mg, 14%) . MS (ES+) : C18H19F3N4O requer: 364, experimental: 365 [M+H] +. :H RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 8,56 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 4, 67 - 4,49 (m, 1H) , 2,83 - 2,73 (m, 1H) , 2,66 (s, 1H) , 2,35 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 1,32 - 1,15 (m, 1H) , 0,71 0,29 (m, 4H) .
[314] 5b: (Tempo de retenção = 2,24 min) foi isolado na forma de um sólido branco (15,7 mg, 17%) . MS (ES+) : C18H19F3N4O requer: 364, experimental: 365 [M+H] +. :H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,56 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 4, 67 - 4,49 (m, 1H) , 2,83 - 2,73 (m, 1H) , 2,66 (s, 1H) , 2,35 (t, J = 7,3 Hz, 6H) , 1,32 - 1,15 (m, 1H) , 0,71 0,29 (m, 4H) .
EXEMPLO 6a/b [315] (S)-l-(4-(6-amino-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-l-(biciclo[l.l.l]pentan-l-il)lH-imidazol-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol e (R)-1-(4-(6-aminoPetição 870190063455, de 08/07/2019, pág. 82/162
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5-(trifluorometil)piridin-3-il)-l-(biciclo[l.l.l]pentan-lil)-lH-imidazol-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol
[316] Etapa
1: 2-((benziloxi)metil)-1 (biciclo[l.1.1]pentan-1-11)-4,5-di-iodo-lH-imidazol [317] A uma solução de 2-(benziloxi)acetaldeido (600 mg, 4,00 mmol) em MeOH (3,3 mL) foram adicionados biciclo[1.1.1]pentan-l-amina (831 mg, 10,0 mmol), NH4OAC (771 mg, 10,0 mmol) e glioxal aq. 40% (1451 mg, 10,00 mmol) . A mistura resultante foi agitada à TA durante 6 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi diluido com EtOAc, lavado com água, e concentrado sob pressão reduzida, dando origem a 2-(benziloximetil)-1-(biciclo[1.1.1]pentan-111)-IH-imidazol bruto (MS (ES+) C16H18N2O requer: 254, experimental: 255 [M+H]+), que foi dissolvido em DMF (3,3 mL), então tratado com NIS (6750 mg, 30,0 mmol) . A mistura foi agitada a 90 °C durante 30 min, deixada esfriar para a TA, então tratada com Na2S20s aq. sat. A mistura foi rapidamente agitada à TA durante 30 min, então particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 100% de EtOAc em hexanes), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido marrom (1200 mg, 24%). MS (ES+) C16H16I2N2O requer: 506, experimental: 507 [M+H] + .
[318] Etapa 2: 2-(benziloximetil)-1(biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-4-iodo-lH-imidazol
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81/156 [319] A uma solução do produto da etapa anterior (0,5 g, 1 mmol) em THF (10 mL) a -60 °C foi adicionada uma solução 3,0 M de EtMgBr em Et2<3 (1 mL, 3 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 min, então tratada com NH4CI aq. sat. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) , e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat. (30 mL) , secas em Na2SÜ4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, dando origem ao composto do titulo na forma de um óleo amarelo (0,35 g, 92%), que foi usado sem purificação adicional. MS (ES+) C16H17IN2O requer: 380, experimental: 381 [M+H] + .
[320] Etapa 3: 5-(2-(benziloximetil)-1(biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lH-imidazol-4-il)-3- (trifluorometil)piridin-2-amina [321] Uma mistura do produto da etapa anterior (230 mg, 0,60 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-amina (208 mg, 0,722 mmol), K2CO3 aq. 2 M (2 mL, 4 mmol) e Pd(dppf)CÍ2 (54 mg, 0,065 mmol) em DMF (6 mL) foi desgaseifiçada e purgada com N2, então agitada a 90 °C durante 30 min. A mistura foi deixada esfriar para a TA, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (1:1 EtOAc/éter de petróleo), dando origem ao composto do
titulo (180 mg, 72%). MS (ES+) : C22H21F3N4O requer: 414,
experimental: 415 [M+H]+.
[322] Etapa 4 : (4-(6-amino-5-
(trifluorometil)piridin-3-il)-l-(biciclo[l.l.l]pentan-l-il)lH-imidazol-2-il)metanol [323] A uma mistura do produto da etapa anterior (180 mg, 0,43 mmol) em DCM (40 mL) a 0 °C foi adicionado complexo de BF3-SMe2 (0,8 mL) . A mistura foi agitada durante a
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82/156 noite, deixando aquecer para a TA, então foi tratada com NaOH aq. 1 M até a fase aquosa ter pH=ll. A mistura foi extraida com DCM (2 x 50 mL) , e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat. (35 mL) , secas em Na2SÜ4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (10:1 DCM/MeOH), dando origem ao composto do titulo (100 mg, 71%) . MS (ES + ) : C15H15F3N4O requer: 324, experimental: 325 [M+H]+.
[324] Etapa 5: 4-(6-amino-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-l-(biciclo[l.l.l]pentan-l-il)lH-imidazol-2-carbaldeido [325] A uma mistura do produto da etapa anterior (100 mg, 0,3 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado MnCg (254 mg, 2,92 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, então filtrada em CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dando origem ao composto do titulo (100 mg, 100%) . MS (ES+) : C15H13F3N4O requer: 322, experimental: 323 [M+H] + .
[326] Etapa 6: 1-(4-(6-amino-5- (trifluorometil)piridin-3-il)-l-(biciclo[l.l.l]pentan-l-il)lH-imidazol-2-il)-2,2,2-trifluoroetanol [327] A uma solução do produto da etapa anterior (50 mg, 0,15 mmol) em THF (5 mL) a 0 °C foi adicionado TMSCF3 (0,11 mL, 0,75 mmol) . A mistura foi agitada durante 5 min, então uma solução 1 M de TBAF em THF (0,75 mL, 0,75 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante a noite, deixando aguecer para a TA, então tratada com NaHCOs aq. sat. e extraida com EtOAc (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat. (35 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa
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83/156 (Fase móvel: A = bicarbonate de amônio 10 mM/água, B = MeCN; Gradiente: B = 5% até 95% em 18 min; Coluna: C18), dando origem ao composto do titulo racêmico na forma de um sólido branco (30 mg, 50%). MS (ES + ) : C16H14F6N4O requer: 392, experimental: 393 [M+H]+. O composto do titulo racêmico foi separado por HPLC quiral (Coluna: Enantiopak AD (100 χ 4,6 mm 5 um); eluente: DEA 0,1% em IPA), dando origem a dois enantiômeros. Os enantiômeros foram atribuídos por analogia aos exemplos 7a e 7b.
[328] 6a: (Tempo de retenção = 1,38 min) foi isolado na forma de um sólido branco (9 mg, 30%) . MS (ES + ) : C16H14F6N4O requer: 392, experimental: 393 [M+H]+. :H RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 8,56 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 5,19 - 5,09 (m, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 4,35 - 4,15 (m, 1H) , 2,71 (s, 1H), 2,40-2,35 (m, 6H).
[329] 6b: (Tempo de retenção = 2,47 min) foi isolado na forma de um sólido branco (11 mg, 36%) . MS (ES+) : C16H14F6N4O requer: 392, experimental: 393 [M+H]+. RMN (500
MHz, CDCI3) δ 8,56 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 5,19 5,09 (m, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 4,35 - 4,15 (m, 1H) , 2,71 (s, 1H) , 2,40-2,35 (m, 6H) .
EXEMPLOS 7a / 7b [330] (S)-1-(4-(6-amino-5- (trifluorometóxi)piridin-3-il)-1-(3morfolinobiciclo[l.1.1]pentan-1-11)-lH-imidazol-2-il)-2metilpropan-l-ol e (R)-1-(4-(6-amino-5(trifluorometóxi)piridin-3-il) -1-(3morfolinobiciclo[l.1.1]pentan-1-11)-lH-imidazol-2-il)-2metilpropan-l-ol
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(benziloximetil)imidazol-l-il] -1biciclo[1.1.1]pentanil]carbamato de terc-butila [332] A uma mistura de benziloxiacetaldeido (1,90 mL, 13,1 mmol) em MeOH (60 mL) foram adicionados (3aminobiciclo[1.1.1]pentan-l-il)carbamato de terc-butila (2,0 g, 10 mmol), NfUOAc (3,14 g, 40,4 mmol) e glioxal aq. 40% (1,65 mL, 14,4 mmol) . A mistura foi agitada à TA durante a noite, então derramada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCl aq. sat., seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, dando origem ao composto do titulo bruto na forma de um óleo amarelo (1,74 g; 47%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS (ES + ) : C2iH27N3O3 requer: 369, experimental: 370 [M+H]+.
[333] Etapa 2: 3-(2-(benziloximetil)-4,5-diiodo-lH-imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-ilcarbamato de terc-butila [334] A uma mistura do produto da etapa anterior (1,74 g, 4,71 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado NIS (5,30 g, 23,6 mmol) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 3 h, então derramada em água e extraída com EtOAc (2 x 60 mL). As camadas
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85/156 orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat. (4 x 20 mL) , secas em NasSCg, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% a 40% de EtOAc em éter de petróleo) para gerar o composto titulo como um sólido amarelo (2,4 g, 82%) . MS (ES+) : C21H25I2N3O3 requer: 621, experimental: 622 [M+H]+.
[335] Etapa 3: 3-(2-(benziloximetil)-4-iodo-lHimidazol-l-il)biciclo[1.1.1]pentan-l-ilcarbamato de tercbutila [336] A uma mistura do produto da etapa anterior (2,4 g, 3,9 mmol) em THF (45 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução 3,0 M de EtMgBr em EtsO (2,58 mL, 7,74 mmol) e a mistura foi agitada a -78 °C durante 2 h, então tratada com NH4CI aq. sat. e extraída com EtOAc (3 x 60 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat. (45 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (10% a 60% de EtOAc em éter de petróleo) para gerar o composto titulo como um sólido branco (1,2 g, 63%) . MS (ES+) : C21H26IN3O3 requer: 495, experimental: 496 [M+H]+.
[337] Etapa 4: 4-(3-(2-(benziloximetil)-4-iodoIH-imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)morfolina [338] A uma mistura do produto da etapa anterior (1,2 g, 2,4 mmol) em DOM (25 mL) foi adicionado TFA (5 mL) e a mistura foi agitada à TA durante 2 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida, dando origem a trifluoroacetato de 3-(2(benziloximetil)-4-iodo-lH-imidazol-l-
11)biciclo[1.1.1]pentan-l-amina bruto na forma de um óleo marrom (MS (ES+) : CisHigINsO requer: 395, experimental: 396 [M+H]+) . O óleo foi tratado com MeCN (25 mL), e à mistura foram
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86/156 adicionados K2CO3 (1,59 g, 11,5 mmol) e éter de bis (2bromoetila) (1,08 mL, 6,91 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 16 h, então filtrada em CELITE® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 4% de MeOH em CH2CI2), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (841 mg, 75%) . MS (ES+) : C20H24IN3O2, requer: 465, experimental: 466 [M+H]+.
[339] Etapa 5: 5-(2-(benziloximetil)-1-(3- morfolinobiciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lH-imidazol-4-il)-3(trifluorometóxi)piridin-2-amina [340] Uma mistura do produto da etapa anterior (445 mg, 956 pmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan2-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina (436 mg, 1,43 mmol), K2CO3 aq. 2 M (2,39 mL, 4,78 mmol) e Pd(dppf)C12 (119,54 mg, 143,45 pmol) em DMF (5 mL) foi desgaseifiçada e purgada com N2, então agitada a 90 °C durante 30 min. A mistura foi deixada esfriar para a TA, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (10% até 80% de EtOAc em éter de petróleo) , dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (400 mg; 81%). MS (ES+) : C26H28F3N5O3 requer: 515, experimental: 516 [M+H] + . 3Η RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,41-7,29 (m, 5H) , 7,09 (s, 1H) , 4,72 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 3, 86-3, 67 (m, 4H) , 2,53-2,44 (m, 4H), 2,31 (s, 6H) .
[341] Etapa 6: (4-(6-amino-5- (trifluorometóxi)piridin-3-il)-1-(3morfolinobiciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lH-imidazol-2-il)metanol
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87/156 [342] Uma mistura do produto da etapa anterior (436 mg; 846 pmol) em TFA (15 mL) foi agitada no refluxo durante a noite, depois foi concentrada sob pressão reduzida. 0 residue foi particionado entre NaHCOs aq. sat. e DOM e a camada orgânica foi seca em MgSCg, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, dando origem ao composto do título na forma de um sólido branco (324 mg, 90%) . MS (ES+) : C19H22F3N5O3 requer: 425, experimental: 426 [M+H]+; RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,32 (s largo apar., 1H), 7,77 (s largo apar., 1H), 7,05 (s, 1H), 4,81 (s largo apar., 2H), 4,73 (s, 2H), 3,77 (s largo apar., 4H) , 2,53 (s largo apar., 4H), 2,36 (s, 6H) .
[343] Etapa 7: 4-(6-amino-5- (trifluorometóxi)piridin-3-il)-1-(3morfolinobiciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lH-imidazol-2-carbaldeído [344] A uma mistura do produto da etapa anterior (297 mg; 698 pmol) em CHCI3 (75 mL) foi adicionado MnCg (639 mg, 6, 98 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante a noite, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (25% até 60% de EtOAc em éter de petróleo), dando origem ao composto do título na forma de um sólido amarelo (204 mg, 69%) . MS (ES+) : C19H20F3N5O3 requer: 423, experimental: 424 [M+H]+; RMN (500 MHz, CDCI3) δ 9,81 (d, J = 0,7 Hz, 1H) , 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 3, 80-3, 68 (m, 4H) , 2, 62-2,50 (m, 4H) , 2,45 (s, 6H) .
[345] Etapa 8: (S)-1-(4-(6-amino-5- (trifluorometóxi)piridin-3-il)-1-(3morfolinobiciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lH-imidazol-2-il)-2metilpropan-l-ol e (R)-1-(4-(6-amino-5(trifluorometóxi)piridin-3-il) -1-(3Petição 870190063455, de 08/07/2019, pág. 90/162
88/156 morfolinobiciclo[l.l.l]pentan-l-il) -lH-imidazol-2-il) -2metilpropan-l-ol [346] A uma mistura do produto da etapa anterior (186 mg, 439 pmol) em THF (5 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução 1,3 M de iPrMgCl / LiCl em THF (5,07 mL, 6,59 mmol) e a mistura foi agitada a -78 °C durante 2 h, deixada aquecer para a TA durante a noite, então tratada com NH4CI aq. sat. e extraida com EtOAc (3 x 60 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat. (45 mL) , secas em Na2SÜ4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 5% de MEOH em DCM), dando origem ao composto do titulo racêmico na forma de um sólido amarelo (50,5 mg, 25%) . MS (ES + ) : C22H28F3N5O3 requer: 467, experimental: 468 [M+H]+; RMN (500 MHz, MeOD)
δ 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 4,79
(d , J = 6,9 Hz, 1H), 3,95-3,73 (m, 4H) , 2,98-2,89 (m, 4H) ,
2, 70 (q, J = 9,3 Hz, 6H) , 2,19 (dq, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H) ,
1, 12 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) , 0, 99 (d, , J = = 6,8 Hz, 3H). 0 composto
do titulo racêmico foi separado por HPLC quiral (Coluna: OZ-H (100 x 4,6 mm 5 um); eluente: amônia 0,2% em MeOH) , dando origem a dois enantiômeros. Os enantiômeros foram atribuídos com base em uma estrutura cristalina do exemplo 7a ligada a um construto proteico de DLK.
[347] 7a: (Tempo de retenção=l,74 min) foi isolado na forma de um sólido branco (9,8 mg, 39%) . MS (ES + ) : C22H28F3N5O3 requer: 467, experimental: 468 [M+H]+; RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 4,76 (s, 2H) , 4,49 (s 1, 1H) , 3,79-3,71 (m, 4H) , 2,96 (s 1, 1H), 2,59-2,44 (m, 4H), 2,40-2,29 (m, 6H) , 2,18-2,10 (m, 1H) , 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H) .
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89/156 [348] 7b: (Tempo de retenção=2,37 min) foi isolado na forma de um sólido branco (9,6 mg, 38%) . MS (ES + ) : C22H28F3N5O3 requer: 467, experimental: 468 [M+H]+; :H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 4,78 (s, 2H) , 4,49 (s 1, 1H) , 3, 80-3, 68 (m, 4H) , 3,02 (s 1, 1H), 2, 62-2,44 (m, 4H), 2,38-2,26 (m, 6H) , 2,19-2,11 (m, 1H) , 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H) .
EXEMPLOS 8a / 8b [349] (S)-1-(4-(6-amino-5- (trifluorometóxi)piridin-3-il) -1-(όπιο rfolinobiciclo[l.1.1] pentan-l-il) -lH-imidazol-2-il)-2,2,2trifluoroetanol e (R)-1-(4-(6-amino-5(trifluorometóxi)piridin-3-il) -1-(3morfolinobiciclo[l.1.1]pentan-l-il)-lH-imidazol-2-il)-2,2,2trifluoroetanol
[350] Etapa 1: 1-(4-(6-amino-5- (trifluorometóxi)piridin-3-il) -1-(3morfolinobiciclo[l.1.1]pentan-l-il)-lH-imidazol-2-il)-2,2,2 trifluoroetanol [351] A uma mistura de 4-(6-amino-5(trifluorometóxi)piridin-3-il)-1- (3- morfolinobiciclo[l.1.1]pentan-l-il)-lH-imidazol-2-carbaldeido (340 mg, 0,802 mmol) em THF (25 mL) a 0 °C foi adicionado TMSCF3 (1,6 mL, 12 mmol), a mistura foi agitada durante 5 min, então a esta foi adicionada gota a gota uma solução 1 M de TBAF em
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THF (4 mL, 4 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite, deixando aquecer para a TA, então tratada com NaHCOs aq. sat. e extraida com EtOAc (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat. (45 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = bicarbonate de amônio 10 mM/água, B = MeCN; Gradiente: B = 5% até 95% em 18 min; Coluna: C18), dando origem ao composto do titulo racêmico na forma de um sólido branco. MS (ES+) : C20H21F6N5O3 requer: 477, experimental: 478 [M+H] + . O composto do titulo racêmico foi separado por HPLC quiral (Coluna: Enantiopak AD (100 χ 4,6 mm 5 um); eluente: DEA 0,1% em IPA), dando origem a dois enantiômeros. Os enantiômeros foram atribuídos por analogia aos exemplos 7a e 7b.
[352] 8a: (Tempo de retenção = 1,34 min) foi isolado na forma de um sólido branco (25 mg, 17%) . MS (ES + ) : C20H21F6N5O3 requer: 493, experimental: 494 [M+H]+; RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 5,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,81 (s, 2H) , 4,56 (s, 1H) , 3, 93 - 3,56 (m, 4H) , 2, 63 - 2,44 (m, 4H) , 2,36 (q, J = 9,4 Hz, 6H) .
[353] 8b: (Tempo de retenção = 1,82 min) foi isolado na forma de um sólido branco (26 mg, 17%) . MS (ES+) : C20H21F6N5O3 requer: 493, experimental: 494 [M+H]+; RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 5,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,81 (s, 2H) , 4,56 (s, 1H) , 3, 93 - 3,56 (m, 4H) , 2, 63 - 2,44 (m, 4H) , 2,36 (q, J = 9,4 Hz, 6H) .
EXEMPLOS 9a / 9b
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91/156 [354] (S)-1-(4-(6-amino-5- (trifluorometóxi)piridin-3-il)-1-(3-(4-(prop-2inil)piperazin-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lH-imidazol-211)-2-metilpropan-l-ol e (R)-1-(4-(6-amino-5(trifluorometóxi)piridin-3-il)-1-(3-(4-(prop-2inil)piperazin-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lH-imidazol-2il)-2-metilpropan-l-ol
[355] Etapa 1: 1-(3-(2-(1-(benziloxi)-2- metilpropil)-4-iodo-lH-imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-lil)-4-tosilpiperazina [356] A uma solução de 3-(2-(1-(benziloxi)-2metilpropil)-4-iodo-lH-imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-lilcarbamato de terc-butila (1,00 g, 1,86 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (5 mL). A mistura resultante foi agitada à TA durante 3 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida, dando origem a trifluoroacetato de 3-(2-(1-(benziloxi)-2metilpropil)-4-iodo-lH-imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-lamina bruto (MS (ES+) C19H24IN3O requer: 437, experimental: 438
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92/156 [M+H]+) . Este resíduo foi tratado com MeCN (15 mL) e à mistura resultante foram adicionados N,N-bis(2-bromoetil)-4metilbenzenossulfonamida (2,15 g, 5,58 mmol) e K2CO3 (1,28 g, 9,26 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90 °C durante a noite, então filtrada em CELITE® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 90% de EtOAc em éter de petróleo), dando origem ao composto do título na forma de um sólido branco (680 mg, 55%) . MS (ES+) : C30H37IN4O3S requer: 660, experimental: 661 [M+H]+.
[357] Etapa 2: 1-(4-iodo-l-(3-(piperazin-1- il)biciclo[l.1.1]pentan-l-il)-lH-imidazol-2-il)-2metilpropan-l-ol [358] A uma solução do produto da etapa anterior (680 mg, 1,03 mmol) em AcOH (5 mL) foram adicionados uma solução 40% de HBr em AcOH (5 mL) e ácido 4-hidroxibenzoico (427 mg, 3,09 mmol) . A mistura resultante foi agitada à TA durante a noite, então diluída com água (10 mL) e lavada com EtOAc (3 x 20 mL) . A camada aquosa foi ajustada para pH=ll usando NaOH, então extraída com EtOAc (3 x 20 mL). O segundo conjunto de camadas orgânicas combinadas foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida, dando origem ao composto do título bruto na forma de um óleo incolor (360 mg, 84%), que foi usado sem purificação adicional. MS (ES+) : C16H25IN4O requer: 416, experimental: 417 [M+H] + .
[359] Etapa 3: 1-(4-iodo-l-(3-(4-(prop-2- inil)piperazin-l-il)biciclofl.1.1]pentan-l-il)-lH-imidazol-2il)-2-metilpropan-l-ol [360] A uma solução do produto da etapa anterior (360 mg, 0,86 mmol) em CHCI3 (8 mL) a 0 °C foram adicionados
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3-bromoprop-l-ino (153 mg, 1,29 mmol) e DIEA (333 mg, 2,58 mmol) . A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 6 h, depois foi concentrada, dando origem ao composto do titulo bruto na forma de um sólido branco (340 mg, 64%), que foi usado sem purificação adicional. MS (ES + ) C19H27IN4O requer: 454, experimental: 455 [M+H]+.
[361] Etapa 4: 1 - (4-(6-amino~5(trifluorometóxi)piridin-3-il) -1- (3- (4 - (prop-2- inil)piperazin-l-il)bíciclo[1.1.1]pentan-l-il)-lH-imidazol-2il)-2-metilpropan-l-ol [362] A uma solução do produto bruto da etapa anterior (340 mg, 0,75 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) - 3- (trifluorometóxi)piridin-2-amina (456 mg, 1,50 mmol), Pd(dppf)C12 (83 mg, 0,11 mmol) e K2CO3 aq. 2 M (1,875 mL, 3,75 mmol). A mistura resultante foi desgaseifiçada e purgada com N2, então agitada a 90 °C durante 30 min. A mistura foi deixada esfriar para a TA, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = NH4HCO3 10 M/água, B = MeCN; Gradiente: B = 30% até 60% em 9,5 min; Coluna: C18), dando origem ao composto do titulo racêmico na forma de um sólido branco (58 mg, 15%). MS (ES+) C25H31F3N6O2 requer: 504, experimental: 505 [M+H]+. O composto do titulo racêmico foi separado por HPLC quiral (Coluna: OZ-H (100 χ 4,6 mm 5 um); eluente: NH3 0,1% em MeOH), dando origem a dois enantiômeros. Os enantiômeros foram atribuídos por analogia aos exemplos 7a e 7b.
[363] 9a: (Tempo de retenção = 1,29 min) (25 mg, 43%). MS (ES+) C25H31F3N6O2 requer: 504, experimental: 505 [M+H] + .
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94/156 !H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,76(s,
1H) , 6,99 (s, 1H) , 4,74 (s, 2H) , 4,49 (s, 1H) , 3,34 (d,J =
2.3 Hz, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,64 (d, J= 27,8 Hz, 8H), 2,35(q,
J= 9,4 Hz, 6H), 2,27 (t, J= 2,3 Hz, 1H), 2,14 (dd, J= 13,2, 6,6 Hz, 1H) , 0,99 (dd, J= 28,1, 6,7 Hz, 6H) .
[364] 9b: (Tempo de retenção = 1,99 min) (19 mg,
32%). MS (ES+) C25H31F3N6O2 requer: 504, experimental: 505 [M+H] + . :H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,33 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,77(s,
1H) , 7,00 (s, 1H) , 4,72 (s, 2H) , 4,50 (s, 1H) , 3,34 (d,J =
2.4 Hz, 2H) , 2,85 (s, 1H) , 2,64 (d, J= 29,2 Hz, 8H) , 2,35(q,
J= 9,4 Hz, 6H), 2,27 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 2,13 (dd, J= 13,1, 6,6 Hz, 1H) , 0,99 (dd, J= 21,7, 6,7 Hz, 6H) .
EXEMPLO 10 [365] (S)-1-(4-(6-amino-5- (trifluorometóxi)piridin-3-il)-1-(3-(4-(propil)piperazin-1il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lH-imidazol-2-il) -2metilpropan-l-ol
(S)-1-(4-(6-amino-5(trifluorometóxi)piridin-3-il)-1-(3-(4-(propil)piperazin-1il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lH-imidazol-2-il) -2metilpropan-l-ol [367] A uma solução de composto 9a (12 mg, 0,024 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado Pd 10%/C (10 mg). A mistura resultante foi agitada à TA durante 3 h sob uma atmosfera de H2, então foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O
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95/156 resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = bicarbonate de amônio 10 mM/água, B = MeCN; Gradiente: B = 40% até 70% em 9,7 min; Coluna: C18), dando origem ao composto do título na forma de um sólido branco (1,2 mg, 9%). MS (ES+) C25H35F3N6O2 requer: 508, experimental: 509 [M+H]+. RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 4,68 (s, 2H) , 4,41 (d, J= 6,1 Hz, 1H) , 2,52 (s 1, 5H) , 2,27 (q, J= 9,1 Hz, 8H) , 2,06 (dd, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H) , 1,50-1,42 (m, 6H) , 0,95 (d, J = 6,Ί Hz, 3H), 0,89-0,82 (m, 6H).
EXEMPLO 11 [368] 5-(l-isopropil-5-(3morfolinobiciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lH-pirazol-3-il)-3(trifluorometil)piridin-2-amina
[369] Preparação de 2- (5-acetil-3(trifluorometil)piridin-2-il)isoindolino-1,3-diona [370] Uma mistura de 5-bromo-3(trifluorometil)piridin-2-amina (1500 mg, 6,22 mmol), dicloreto de ftaloíla (1516 mg, 7,467 mmol), 4dimetilaminopiridina (152 mg, 1,24 mmol) e TEA (2588 pL, 18,67 mmol) em DCM (24,9 mL) foi agitada à TA durante 1 h, então tratada com HC1 aq. 1 M (30 mL) e agitada durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL) , lavada com NH4CI aq. sat. (30 mL) , e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 100% de EtOAc em hexanos), dando origem a 2-(5-bromo-3
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96/156 (trifluorometil)piridin-2-il)isoindolino-1,3-diona (600 mg, 26%). MS (ES+) Ci4HsBrF3N2O2 requer: 370, experimental: 371 [M+H]+.
[371] Uma mistura do produto da etapa anterior (63 0 mg, 1,7 0 mmol), (PhsPHPdCU (17 9 mg, 0,255 mmol), e tributil(1-etoxivinil)estanano (644 mg, 1,78 mmol) em 1,4dioxano (6790 pL) foi agitada a 100 °C durante 7 h, então deixada esfriar para a TA e tratada com KF aq. 10 M (3 mL). A mistura resultante foi agitada à TA durante 1 h, então foi filtrada para remover sólido branco, diluida com EtOAc (50 mL) , lavada com NH4CI aq. sat. (50 mL) , e concentrada sob pressão reduzida. O residue foi dissolvido em MeOH (50 mL) , tratado com HC1 aq. 1 M (50 mL) e a mistura foi agitada à TA durante 30 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, então particionada entre EtOAc (100 mL) e NaHCOs aq. sat. (50 mL) . A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de S1O2 (20% até 100% de EtOAc em hexanes), dando origem a 2- (5-acetil-3(trifluorometil)piridin-2-il)isoindolino-1,3-diona na forma de um sólido branco (480 mg, 85%) . MS (ES + ) C16H9F3N2O3 requer: 334, experimental: 335 [M+H]+.
[372] Etapa 1: 3- morfolinobiciclo[1.1.1]pentano-l-carboxilato de metila [373] Uma mistura de 3-( (terc- butoxicarbon!1) amino)biciclo[l.1.1]pentano-l-carboxilato de metila (200 mg, 0,829 mmol) em DOM (2072 pL) e TFA (2072 pL) foi agitada durante 2 h e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi tratado com MeCN (4150 pL), e à solução resultante foram adicionados K2CO3 (574 mg, 4,15 mmol) e 1bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (577 mg, 2,49 mmol). A mistura
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97/156 resultante foi agitada a 90 °C durante 2 h, então filtrada em CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SiCg (0% até 4% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (110 mg, 63%) . MS (ES+) C11H17NO3 requer: 211, experimental: 212 [M+H]+.
[374] Etapa 2: (lH-benzo[d][1,2,3]triazol-111) (3-morfolinobiciclo[l.l.l]pentan-l-il)metanona [375] A uma solução do produto da etapa anterior (1,00 g, 4,73 mmol) em 1:1:1 THF/MeOH/água (12 mL) à TA foi adicionado LiOH · H2O (570 mg, 13,6 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 4 h. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o residue foi diluido com água (15 mL), então extraído com EtOAc (2 x 15 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCI aq. 1 M para pH=5-6, depois foi concentrada sob pressão reduzida para se obter 1,2 g de um residue (presumido ser ácido 3-morfolinobiciclo[1.1.1]pentano-1carboxilico bruto). O residue foi tratado com SOCI2 (10 mL) e a mistura resultante foi agitada no refluxo durante 2 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida em um residue, que foi dissolvido em 20 mL de DCM e adicionado gota a gota a uma solução de lH-benzo[d][1,2,3]triazol (720 mg, 6,05 mmol) em DCM (10 mL) e EtsN (2,48 mL, 17,8 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada à TA durante 4 h, então tratada com NH4CI aq. sat. (10 mL) a 0 °C, então extraída com DCM (20 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCOs aq. sat. (2 x 20 mL), seca em Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida, dando origem a composto do titulo bruto na forma de um sólido cinzento (700 mg, 50%), que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI + ) C16H18N4O2 requer: 298, experimental: 299 [M+H]+.
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98/156 [376] Etapa 3: 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(5(3-(3-morfolinobiciclo[l.l.l]pentan-l-il)-3-oxopropanoil)-3(trifluorometil)piridin-2-il)isoindolino-1,3-diona [377] A uma suspensão de MgBr2 · OEt2 (87 mg, 0,34 mmol), TEA (93 pL, 0,670 mmol) e o produto da etapa anterior (50,0 mg, 0,168 mmol) em DCM (419 pL) foi adicionada uma solução de 2-(5-acetil-3-(trifluorometil)piridin-211)isoindolino-1,3-diona (56,0 mg, 0,168 mmol) em DCM (419 pL) gota a gota. A mistura foi agitada durante 1 h, então diluida com EtOAc (30 mL) , filtrada para remover sólidos e concentrada sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 30% até 70% em 12 min; Coluna: C18) para gerar o composto titulo como um sólido branco (67,0 mg, 64%) . MS (ES+) C26H22F3N3O5 requer: 513, experimental: 514 [M+H]+.
[378] Etapa 4: 5- (l-isopropil-5-(3- morfolinobiciclo[1.1.1]pentan-l-il)-lH-pirazol-3-il)-3(trifluorometil)piridin-2-amina [379] Uma solução de cloridrato de isopropilhidrazina (35,5 mg, 0,321 mmol) e o produto da etapa anterior (67,0 mg, 0,107 mmol) em EtOH (536 pL) foi agitada a 70 °C durante 2 h, então deixada esfriar para a TA. À solução foi adicionado NH2NH2 · H2O (107 mg, 2,14 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 20 min, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 20% até 50% em 12 min; Coluna: C18), dando origem a dois produtos como uma mistura de sais de TFA, que foram separados por HPLC preparativa de fase reversa básica
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99/156 (Fase móvel: A = NH3 0,1%/água, B = NH3 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 0% até 90% em 20 min; Coluna: C18) para gerar o composto titulo como um sólido branco (4 mg, 9%) . MS (ES + ) C21H26F3N5O requer: 421, experimental: 422 [M+H]+. :Η RMN (600 MHz, CD3OD) δ 8,51 (d, J= 1,95 Hz, 1H) , 8,11 (d, J= 1,95 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,72 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 2,55 (t, J = 4,5 Hz, 4H) , 2,21 (s, 6H) , 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 6H) . Outro isômero, 5-(l-isopropil-3-(3-morfolinobiciclo[1.1.1]pentan-111)-lH-pirazol-5-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-amina, também foi isolado na forma de um sólido branco (10 mg, 22%) . MS (ES+) C21H26F3N5O requer: 421, encontrado: 422 [M+H]+. RMN (600 MHz, CDCI3) δ 8,21 (d, J= 1,95 Hz, 1H) , 7,66 (d, J= 1,95 Hz, 1H) , 7,66 (d, J= 6,6 Hz, 1H) , 3,77 (s, 4H) , 2,53 (s, 4H) , 2,11 (s, 6H) , 1,45 (d, J= 6,9 Hz, 6H) .
EXEMPLO 12 [380] 5-(2-ciclopropil-l-(3-(4-metilpiperazin- l-il)biciclo[l.1.1]pentan-1-11)-lH-imidazol-4-il)-3(trifluorometóxi)piridin-2-amina
[381] Etapa 1: 1-(3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH- imidazol-l-il)biciclo[l.1.1]pentan-1-11)-4-tosilpiperazina [382] A uma solução de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol-l-
11)biciclo[1.1.1]pentan-l-amina (600 mg, 1,4 mmol) em MeCN (20 mL) foram adicionados N, N-bis(2-bromoetil)-4metilbenzenossulfonamida (1,29 g, 3,36 mmol) e K2CO3 (774 mg, 5,60 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90 °C durante
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100/156 a noite, então filtrada em CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 90% de EtOAc em éter de petróleo), dando origem ao composto do titulo (200 mg, 26%) . MS (ES+) : C22H27IN4O2S requer: 538, experimental: 539 [M+H] + .
[383] Etapa 2: 1-(3-(2-ciclopropil-4-iodo-lHimidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)piperazina [384] A uma solução do produto da etapa anterior (200 mg, 0,37 mmol) em AcOH (0,5 mL) foi adicionada uma solução 40% de HBr em AcOH (0,5 mL). A mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o residue foi feito em pasta com 0,5 mL de MeOH e sólido foi recolhido, dando origem ao composto do titulo (100 mg, 71%) . MS (ES + ) : C15H21IN4 requer: 384, experimental: 385 [M+H]+.
[385] Etapa 3: 1-(3-(2-ciclopropil-4-iodo-lHimidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-4-metilpiperazina [386] A uma mistura do produto da etapa anterior (100 mg, 0,26 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionada uma solução aq. de formaldeido 38% (2,0 mL) . A mistura foi agitada à TA durante 1 h, então tratada com NaBHsCN (20 mg, 0,31 mmol) e agitada à TA durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = bicarbonate de amônio 10 mM/água, B = MeCN; Gradiente: B = 60% até 95% em 18 min; Coluna: 018), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (40,0 mg; 40%) . MS (ES+) : C16H23IN4 requer: 398, experimental: 399 [M+H]+.
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101/156 [387] Etapa 4: 5-(2-ciclopropil-l-(3-(4- metilpiperazin-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lH-imidazol-4il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina [388] Uma mistura do produto da etapa anterior (40 mg, 0,1 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan2-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina (36 mg, 0,12 mmol), K2CO3 aq. 2 M (0,19 mL, 0,38 mmol) e Pd(dppf)C12 (13,54 mg, 16,25 pmol) em DMF (1 mL) foi desgaseifiçada e purgada com N2, então agitada a 90 °C durante 30 min. A mistura foi deixada esfriar para a TA, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = NH4HCO3 10 mM / H2O, B = MeCN; Gradiente: B = 0% até 45% em 18 min; Coluna: C18), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido amarelo (5,5 mg; 12%) . MS (ES+) : C22H27F3N6O requer: 448, experimental: 449 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,30 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 4,67 (s, 2H) , 2,48-2,40 (m, 17H) , 1,89 (tt, J = 8,3, 5,0 Hz, 1H) , 1,13 - 0,83 (m, 4H) .
EXEMPLO 13
[389] 1,1-dióxido de 4-(3-(4-(6-amino-5- (trifluorometóxi)piridin-3-il)-2-ciclopropil-lH-imidazol-lil)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)tiomorfolina [390] Etapa 1: 1,1-dióxido de 4-(3-(2- ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l11)tiomorfolina
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102/156 [391] A uma solução de bis (2,2,2trifluoroacetato) de 3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol-lil)biciclo[1.1.1]pentan-l-amina (150 mg, 0,276 mmol) em EtOH (1 mL) foram adicionados DIEA (0,241 mL, 1,38 mmol) e (vinilsulfonil)eteno (65,3 mg, 0,552 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 2 h. O precipitado que se formou foi recolhido por filtração, dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (95 mg, 79%). MS (ES+) C15H20IN3O2S requer: 433, experimental: 434 [M+H] + .
[392] Etapa 2: 1,1-dióxido de 4-(3-(4-(6-amino5-(trifluorometóxi)piridin-3-il)-2-ciclopropil-lH-imidazol-lil)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)tiomorfolina [393] Uma solução desgaseifiçada do produto da etapa anterior (94 mg, 0,22 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina (79 mg, 0,26 mmol), PdCÍ2(dppf)-CH2CI2 (17,7 mg, 0,022 mmol) e K2CO3 aq. 2 M (0,325 mL, 0,650 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada a 90 °C durante 1 h. À mistura foram adicionados HC1 aq. 1 M (1 mL) e água (10 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 5 mL). A fase aquosa foi ajustada para pH=5 com NaOH aq. 10%, então para pH=8-9 com NaHCOs aq. sat. A fase aquosa foi então extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat., secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 5% de MeOH em DOM), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (62 mg, 59%). MS (ES + ) C21H24F3N5O3S requer: 483, experimental: 484 [M+H]+. RMN (CD3OD) δ 8,21 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,77 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 3,17-3,07 (m, 8H), 2,48 (s, 6H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,03-0, 96 (m, 4H) .
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103/156
EXEMPLO 14 [394] 5-(1-(3-(1,4-oxazepan-4- il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-2-ciclopropil-lH-imidazol-4il)-3- (trifluorometóxi)piridin-2-amina
[395] Etapa 1: 4-metilbenzenossulfonato de 3— (2 — (tosiloxi)etoxi)propila [396] A uma solução de 3-(2-hidroxietoxi)propanl-ol (240 mg, 2,00 mmol) em piridina (2 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de 4-toluenossulfonila (800 mg, 4,19 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 h. A mistura foi derramada em água gelada e o precipitado foi isolado por filtração, dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (658 mg, 77%) . MS (ES + ) C19H24O7S2 requer: 428, experimental: 429 [M+H]+.
[397] Etapa 2: 4-(3-(2-ciclopropil-4-iodo-lHimidazol-l-il)biciclo[l.1.1]pentan-1-11)-1,4-oxazepano [398] A uma solução de bis (2,2,2trifluoroacetato) de 3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol-l11)biciclo[1.1.1]pentan-l-amina (50 mg, 0,092 mmol) em MeCN (1 mL) foram adicionados K2CO3 (63,6 mg, 0,460 mmol) e o produto da etapa anterior (79 mg, 0,18 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 8 h. A mistura foi filtrada em CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 8% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do titulo na
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104/156 forma de um sólido branco (15 mg, 41%) . MS (ES + ) C16H22IN3O requer: 399, experimental: 400 [M+H]+.
[399] Etapa 3: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 5(1-(3-(1,4-oxazepan-4-il)biciclo[l.1.1]pentan-1-11)-2ciclopropil-lH-imidazol-4-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2amina [400] Uma solução desgaseificada do produto da etapa anterior (15 mg, 0,038 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina (13,7 mg, 0,045 mmol), PdC12 (dppf) -CH2CI2 (3,07 mg, 3,76 pmol) e K2CO3 aq. 2 M (0,056 mL, 0,112 mmol) em DMF (0,5 mL) for agitada a 90 °C durante 1 h. A mistura for diluida com EtOAc, filtrada em CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 0% até 30% em 12 min; Coluna: C18), dando origem ao composto do titulo na forma de um pó branco (5 mg, 20%). MS (ES+) C22H26F3N5O2 requer: 449, experimental: 450 [M+H] + . RMN (MeOD) δ 8,25 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 3,95 (t, 2H, J= 4,8 Hz), 3,87 (t, 2H, 6,1 Hz), 3,52 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 3,46 (t, 2H, J= 4,8 Hz), 2,92 (s, 6H), 2,29-2,18 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 4H) .
EXEMPLO 15 [401] 5-(2-ciclopropil-l-(3-(4-(2,2,2trifluoroetil)piperazin-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lHimidazol-4-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina
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105/156 çf3
[402] Etapa 1: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 1(3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol-lil)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)piperazina [403] A uma solução de 1-(3-(2-ciclopropil-4- iodo-lH-imidazol-l-il)biciclo[l.1.1]pentan-1-11)-4tosilpiperazina (100 mg, 0,186 mmol) em AcOH (1 mL) foi adicionada uma solução 30% de HBr em AcOH (0,336 mL) e a mistura resultante foi agitada à TA durante 16 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 0% até 30% em 12 min; Coluna: C18) para gerar o composto titulo como um sólido branco (66 mg, 58%) . MS (ES + ) C15H21IN4 requer: 384, experimental: 385 [M+H]+.
[404] Etapa 2: 1-(3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH- imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-4-(2,2,2trifluoroetil)piperazina [405] A uma solução do produto da etapa anterior (15 mg, 0,024 mmol) em MeCN (0,5 mL) foram adicionados DIEA (0,021 mL, 0,122 mmol) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2trifluoroetila (11,4 mg, 0,049 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 1 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 10% até 40% em 12 min; Coluna: C18) para gerar
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106/156 o composto titulo como um sólido branco (7 mg, 41%). MS (ES+) C17H22F3IN4 requer: 466, experimental: 467 [M+H] + .
[406] Etapa 3: 5-(2-ciclopropil-l-(3-(4-(2,2,2trifluoroetil)piperazin-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lHimidazol-4-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina [407] Uma solução desgaseifiçada do produto da etapa anterior (7 mg, 10 pmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina (3, 68 mg, 0,012 mmol), PdC12(dppf)-CH2CI2 (0,823 mg, 1,01 pmol) e K2CO3 aq. 3,0 M (10 pL, 0,030 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 90 °C durante 1 h. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 10% até 40% em 12 min; Coluna: C18) para gerar o composto titulo como um sólido branco (4 mg, 46%). MS (ES+) C23H26F6N6O requer: 516, experimental: 517 [M+H] + . :H RMN (CD3OD) δ 8,25 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,94 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H), 3,31-3,26 (m, 2H), 3,23-3,14 (m, 4H), 3,07-2,98 (m, 4H) , 2,81 (s, 6H), 2,30-2,25 (m, 1H), 1,35-1,22 (m, 4H) .
EXEMPLO 16 [408] 5-(2-ciclopropil-l-(3-(4- (metilsulfonil)piperazin-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lHimidazol-4-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina
[409] Etapa 1: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 1- (3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol-lil)biciclo[l.1.1]pentan-1-11)-4-(metilsulfonil)piperazina
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107/156 [410] A uma solução de bis (2,2,2trifluoroacetato) de 1- (3- (2-ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol1-il)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)piperazina (15 mg, 0,024 mmol) em MeCN (0,5 mL) foram adicionados DIEA (0,021 mL, 0,122 mmol) e cloreto de metanossulfonila (3,82 pL, 0,049 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 1 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 10% até 40% em 12 min; Coluna: C18), dando origem ao composto do titulo na forma de um liquido incolor (9 mg, 53%) . MS (ES+) C16H23IN4O2S requer: 462, experimental: 463 [M+H]+.
[411] Etapa 2: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 5(2-ciclopropil-l-(3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1il)biciclo[l.1.1]pentan-1-11)-lH-imidazol-4-il) - 3- (trifluorometóxi) pirIdin-2-amina [412] Uma solução desgaseifiçada do produto da etapa anterior (9,0 mg, 0,013 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina (4,76 mg, 0,016 mmol) , PdC12 (dppf) -CH2CI2 (1, 065 mg, 1,304 pmol) e K2CO3 aq. 3 M (0,013 mL, 0,039 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 90 °C durante 1 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 0% até 30% em 12 min; Coluna: C18), dando origem ao composto do titulo na forma de um pó branco (5 mg, 52%). MS (ES+) C22H27F3N6O3S requer: 512, experimental: 513 [M+H] + . :H RMN (MeOD) δ 8,26 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 3,34-3,30 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 2,78-2,73 (m, 4H) , 2,60 (s, 6H) , 2,34-2,29 (m, 1H), 1,36-1,23 (m, 4H) .
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EXEMPLO 17 [413] 5- (2-ciclopropil-l-(3-(4-(2- fluoroetil)piperazin-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lHimidazol-4-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina
F
[414] Etapa 1: 1-(3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH- imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-4-(2fluoroetil)piperazina [415] A uma solução de bis (2,2,2trifluoroacetato) de 1- (3- (2-ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol1-il)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)piperazina (30 mg, 0,049 mmol) em MeCN (1 mL) foram adicionados K2CO3 (33,9 mg, 0,245 mmol) e 1-fluoro-2-iodoetano (17,0 mg, 0,098 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 1 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 10% até 40% em 12 min; Coluna: C18), dando origem ao composto do titulo na forma de um liquido incolor (9,0 mg, 42%) . MS (ES+) C17H24F1N4 requer: 430, experimental: 431 [M+H]+.
[416] Etapa 2: tris(2,2,2-trifluoroacetato) de 5- (2-ciclopropil-l-(3-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1il)biciclo[l.1.1]pentan-l-il)-lH-imidazol-4-il) - 3- (trifluorometóxi)piridin-2-amina [417] Uma solução desgaseifiçada do produto da etapa anterior, 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2
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11)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina (6,22 mg, 0,020 mmol), PdCÍ2 (dppf) -CH2CI2 (1,518 mg, 1,859 pmol) e K2CO3 (7,71 mg, 0,056 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada a 90 °C durante 1 h. A mistura for diluida com EtOAc, filtrada em CELITE®, e o filtrado for concentrado sob pressão reduzida. 0 residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 10% até 40% em 12 min; Coluna: 018), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (10 mg, 65% de rendimento) . MS (ES + ) C23H28F4N6O requer: 480, experimental: 481 [M+H]+. :H RMN (CD3OD) δ 8,27 (d, 1H, J= 1,6 Hz) , 7,99 (s, 1H) , 7,84 (s, 1H) , 4,91 (t, 1H, J= 4,3 Hz), 4,83 (t, 1H, J= 4,3 Hz), 3,61 (t, 1H, J = 4,3 Hz), 3,57 (t, 1H, J= 4,3 Hz), 3,21-2,90 (m, 8H) , 2,59 (s, 6H) , 2,34-2,29 (m, 1H), 1,36-1,23 (m,4H) .
EXEMPLO 18 [418]
4- (3- (2-ciclopropil-4-(3 (trifluorometil)-IH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-IH-imidazoll-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)morfolina
N
N
M H [419]
Etapa 1: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4 (3- (2-ciclopropil-4-(3-(trifluorometil)-1-((2(trimetilsilil)etoxi)metil)-IH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)IH-imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)morfolina [420]
Uma solução desgaseifiçada de 4- (3- (2ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-lil)morfolina (Exemplo 1, Etapa 5, 30 mg, 0,078 mmol), 5(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) - 3Petição 870190063455, de 08/07/2019, pág. 112/162
110/156 (trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-IHpirrolo [2, 3-b] piridina (41,3 mg, 0,093 mmol), PdCU (dppf) CH2CI2 (6,36 mg, 7,79 pmol) e K2CO3 aq. 2 M (0,117 mL, 0,234 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada a 90 °C durante 2 h. A mistura foi diluida com EtOAc, filtrada em CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 20% até 60% em 12 min; Coluna: C18), dando origem ao composto do titulo na forma de um pó branco (23 mg, 37%) . MS (ES + ) C29H38F3N5O2SÍ requer: 573, experimental: 574 [M+H]+.
[421] Etapa 2: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4(3-(2-ciclopropil-4-(3-(trifluorometil)-IH-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)-IH-imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l- il)morfolina [422] Uma solução de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(3-(2-ciclopropil-4-(3-(trifluorometil)-1- ( (2(trimetilsilil)etoxi)metil)-IH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)H-imidazol-l-il)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)morfolina (22 mg, 0,027 mmol) em TFA (0,5 mL) e DCM (0,5 mL) foi agitada à TA durante 6 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi dissolvido em MeOH, e então etilenodiamina (18,5 pL, 0,274 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à TA durante 3 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 10% até 40% em 12 min; Coluna: C18), dando origem ao composto do titulo na forma de um pó branco (13 mg, 71%). MS (ES+) C23H24F3N5O requer: 443, experimental: 444 [M+H] + . !H RMN (CD3OD) δ 8,27 (d, 1H, J = 1, 6 Hz), 7,99 (s, 1H) , 7,84
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111/156 (s, 1H), 4,91 (t, 1H, J= 4,3 Hz), 4,83 (t, 1H, J= 4,3 Hz), 3,61 (t, 1H, J= 4,3 Hz), 3,57 (t, 1H, J= 4,3 Hz), 3,21-2,90 (m, 8H), 2,59 (s, 6H), 2,34-2,29 (m, 1H), 1,36-1,23 (m,4H).
EXEMPLO 19 [423] 5-(2-ciclopropil-l-(3-(piperidin-1- il)biciclo[l.1.1]pentan-l-il)-lH-imidazol-4-il) - 3(trifluorometóxi)piridin-2-amina
[424] Etapa 1: 1-(3-(2-ciclopropil-4-iodo-lHimidazol-l-il)biciclofl.1.1]pentan-l-il)piperidina [425] A uma solução de bis (2,2,2trifluoroacetato) de 3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol-lil)biciclo[1.1.1]pentan-l-amina (50 mg, 0,092 mmol) em MeCN (1 mL) foram adicionados K2CO3 (63,6 mg, 0,460 mmol) e 1,5dibromopentano (63,5 mg, 0,276 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 8 h. A mistura foi filtrada em CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 4% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do título na forma de um sólido branco (26 mg, 74%) . MS (ES + ) C16H22IN3 requer: 383, experimental: 384 [M+H]+.
[426] Etapa 2: 5-(2-ciclopropil-l-(3(piperidin-l-il)biciclofl.1.1]pentan-l-il)-lH-imidazol-4-il)3- (trifluorometóxi)piridin-2-amina [427] Uma solução desgaseifiçada do produto da etapa anterior (20 mg, 0,052 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina
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112/156 (26 mg, 0, 086 mmol), PdC12 (dppf) -CH2CI2 (5,82 mg, 7,13 pmol) e K2CO3 aq. 2,0 M (0,107 mL, 0,214 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada a 90 °C durante 2 h. A mistura foi diluida com EtOAc, filtrada em CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 10% até 40% em 12 min; Coluna: 018), dando origem ao composto do título na forma de um sal bis-trifluoroacetato. O sal foi dissolvido em água (2 mL) e a mistura foi ajustada para pH=9 usando NaHCOs aq. sat. O precipitado foi isolado por filtração, dando origem ao composto do título na forma de um sólido branco (16 mg, 52%). MS (ES + ) C22H26F3N5O requer: 433, experimental: 434 [M+H]+. :H RMN (CD3OD) δ 8,22 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,80 (s, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 3,10-2,69 (m, 4H) , 2,65 (s, 6H) , 2,15-2,06 (m, 1H) , 1, 90-1,48 (m, 6H) , 1,16-1,03 (m, 4H) .
EXEMPLO 20 [428] 4-(3-(2-ciclopropil-4-(lH-pirrolo[3,2-
b]piridin-6-il)-IH-imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-lil)morfolina
(trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridina [430] A uma suspensão de NaH 60% em óleo mineral (120 mg, 3,0 mmol) em DMF (5 mL) a 0 °C foi adicionado 6-bromoIH-pirrolo[3,2-b]piridina (394 mg, 2,00 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 5 min. A mistura foi tratada com cloreto de trimetilsililetoximetila (0,532 mL,
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3,00 mmol), então agitada à TA durante 2 h. A mistura foi tratada com NH4CI aq. sat. (10 mL) e extraida com EtOAc (3x5 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat., secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (10% até 60% de EtOAc em hexanes), dando origem ao composto do titulo na forma de um liquido amarelo (455 mg, 70%). MS (ES+) Ci3HigBrN2OSi requer: 326, experimental: 327 [M+H] + .
[431] Etapa 2: 6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1Hpirrolo[3,2-b]piridina [432] Uma mistura desgaseifiçada do produto da etapa anterior (200 mg, 0,611 mmol), bis (pinacolato)diboro (233 mg, 0,917 mmol), PdC12 (dppf) -CH2CI2 (49,9 mg, 0,061 mmol) e KOAc (180 mg, 1,83 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi agitada a 90 °C durante 2 h. Água (10 mL) foi adicionada, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraida com EtOAc (3x5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat., secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, dando origem ao composto do titulo bruto na forma de um óleo marrom (229 mg, 100%), que foi usado sem purificação adicional. MS (ES+) C19H31BN2O3SÍ requer: 374, experimental: 293 [M-82+H]+.
[433] Etapa 3: 4-(3-(2-ciclopropil-4-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)IH-imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)morfolina [434] Uma solução desgaseifiçada do produto da etapa anterior (58,3 mg, 0,156 mmol), 4-(3-(2-ciclopropil-4iodo-lH-imidazol-l-il)biciclo[1,1,l]pentan-l-il)morfolina (Exemplo 1, Etapa 5, 60 mg, 0,16 mmol), PdC12(dppf)-CH2CI2 (12,7
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114/156 mg, 0,016 mmol) e K2CO3 aq. 2,0 M (0,234 mL, 0,467 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada a 90 °C durante 2 h. Água (10 mL) foi adicionada, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraida com EtOAc (3x5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat., secas em MgSCu, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 8% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido espumoso cor de bronze (45 mg, 57%) . MS (ES+) C28H39N5O2SÍ requer: 505, experimental: 506 [M+H]+.
[435] Etapa 4: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4(3 - (2-ciclopropil-4-(IH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-1Himidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)morfolina [436] Uma solução do produto da etapa anterior (43 mg, 0,085 mmol) em TFA (1 mL) e DCM (1 mL) foi agitada à TA durante 3 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi dissolvido em MeOH (1 mL) , etilenodiamina (0,115 mL, 1,70 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à TA durante 16 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 0% até 30% em 12 min; Coluna: C18), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido amarelo (39 mg, 76%). MS (ES+) C22H25N5O requer: 375, experimental: 376 [M+H] + .
RMN (DMSO-ds) δ 12,49 (s, 1, 1H) , 8,93 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 3, 73-3, 64 (m, 4H), 2,66-2,55 (m, 4H), 2,46 (s, 6H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,090, 97 (m, 4H) .
EXEMPLO 21
Petição 870190063455, de 08/07/2019, pág. 117/162
115/156 [437] 4-(3-(2-ciclopropil-4-(1-(2-fluoroetil)- lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-IH-imidazol-lil)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)morfolina
[438] Etapa 1: bis (2,2,2-trifluoroacetato) de 4(3 - (2-ciclopropil-4-(1-(2-fluoroetil)-IH-pirrolo[3,2b]piridin-6-il)-IH-imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l- il)morfolina [439] A uma solução de bis (2,2,2trifluoroacetato) de 4-(3-(2-ciclopropil-4-(IH-pirrolo[3,2b]piridin-6-il)-IH-imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-lil)morfolina (15 mg, 0,025 mmol) em MeCN (0,5 mL) foram adicionados K2CO3 (10,3 mg, 0,075 mmol) e 1-fluoro-2-iodoetano (6,49 mg, 0,037 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 3 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 10% até 40% em 12 min; Coluna: C18) para gerar o composto titulo como um sólido branco (8 mg, 50%) . MS (ES+) C24H28FN5O requer: 421, experimental: 422 [M+H] + . íH RMN (CD3OD) δ 8,87 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 8,83 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,85 (s, 1H) , 6,85 (d, 1H, J = 3,3 Hz) , 4, 87-4, 84 (m, 1H) , 4,79-4,74 (m, 2H) , 4,73-4,70 (m, 1H) , 3,81 (t, 4H, J= 4,6 Hz), 2,80 (t, 4H, J= 4,6 Hz), 2,63 (s, 6H) , 2,23-2,17 (m, 1H) , 1,22-1,13 (m,
4H) .
EXEMPLO 22
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116/156 [440] 4-(3-(4-(6-amino-5- (trifluorometóxi)piridin-3-il)-2-ciclopropil-lH-imidazol-lil)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-l-metilpiperazin-2-ona
[441] Etapa 1: (3-(2-ciclopropil-4-iodo-lHimidazol-l-il)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)glicinato de metila [442] A uma solução de bis (2,2,2trifluoroacetato) de 3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol-lil)biciclo[1.1.1]pentan-l-amina (200 mg, 0,368 mmol) em MeCN (3 mL) foram adicionados K2CO3 (254 mg, 1,84 mmol) e 2bromoacetato de metila (84 mg, 0,55 mmol) e a mistura resultante foi agitada à TA durante 16 h. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 5% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do titulo na forma de um liquido incolor (126 mg, 88%) . MS (ES+) C14H18IN3O2 requer: 387, experimental: 388 [M+H]+.
[443] Etapa 2: (3-(2-ciclopropil-4-iodo-lHimidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)glicina [444] A uma solução do produto da etapa anterior (125 mg, 0,323 mmol) em THF (1 mL) e água (1 mL) foi adicionado LiOH (23,2 mg, 0,968 mmol) e a mistura resultante foi agitada à TA durante 2 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 0% até 30% em 12 min; Coluna: C18), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (152 mg, 78% de
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117/156 rendimento). MS (ES+) C13H16IN3O2 requer: 373, experimental: 374 [M+H]+.
[445] Etapa 3: 4-(3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH- imidazol-l-il)biciclo[l.1.1]pentan-l-il)-l-metilpiperazin-2ona [446] A uma solução do produto da etapa anterior (150 mg, 0,249 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados bromidrato de 2-bromo-N-metiletanamina (65,5 mg, 0,299 mmol), HATU (114 mg, 0,299 mmol) e DIEA (0,218 mL, 1,25 mmol) e a mistura resultante foi agitada à TA durante 16 h. Água (10 mL) foi adicionada, e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI aq. sat., secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 5% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (52 mg, 51%) . MS (ES+) C16H21IN4O requer: 412, experimental: 413 [M+H]+.
[447] Etapa 4: 4-(3-(4-(6-amino-5- (trifluorometóxi)piridin-3-il)-2-ciclopropil-lH-imidazol-lil)biciclo[l.1.1]pentan-l-il)-l-metilpiperazin-2-ona [448] Uma solução desgaseifiçada do produto da etapa anterior (50 mg, 0,12 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina (44,3 mg, 0,146 mmol), PdC12 (dppf) -CH2CI2 (9,90 mg, 0,012 mmol) e K2CO3 aq. 2,0 M (0,182 mL, 0,364 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 90 °C durante 2 h. A mistura foi diluida com EtOAc, filtrada em CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN;
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Gradiente: B = 10% até 40% em 12 min; Coluna: C18), dando origem a um resíduo. O resíduo foi dissolvido em água e a mistura foi ajustada para pH=8 com NaHCOs aq. sat. O precipitado foi isolado por filtração, dando origem ao composto do título na forma de um sólido branco (25 mg, 45% de rendimento). MS (ES+) C22H25F3N6O2 requer: 462, experimental: 463 [M+H]+. RMN (DMSO-ds) δ 8,28 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,69 (s,
1H) , 7,46 (s, 1H) , 6,29 (s, 2H) , 3,33-3,30 (t, 2H, J = 5,5
Hz), 3,06 (s, 2H) , 2,84 (s, 3H) , 2,73-2,70 (t, 2H, J = 5,5
Hz), 2,35 (s, 6H) , 2,04-1, 98 (m, 1H) , 0, 93-0,85 (m, 4H) .
EXEMPLO 23 [449]
1- (3- (4-(6-amino-5(trifluorometóxi)piridin-3-il)-2-ciclopropil-lH-imidazol-lil)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-4-metilpiperazin-2-ona
N NH2 [450]
Etapa
2-bromo-N-(3-(2-ciclopropil-4iodo-lH-imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)acetamida [451] uma solução de bis (2,2,2trifluoroacetato) de 3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol-lil)biciclo[1.1.1]pentan-l-amina (272 mg, 0,500 mmol) em DMF (1 mL) a 0 °C foram adicionados ácido 2-bromoacético (83 mg, 0,60 mmol), HATU (228 mg, 0,600 mmol) e DIEA (0,437 mL, 2,50 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 h, então tratada com NH4CI aq. sat. (10 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3x5 mL) , e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat., secas em MgSCç, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por
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119/156 cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 5% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do título na forma de um liquido incolor (212 mg, 97%) . MS (ES+) CisHisBrlNsO requer: 435 e 437, experimental: 436 e 438 [M+H]+.
[452] Etapa 2: 2-((2-bromoetil)(metil)amino)-N(3 - (2-ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol-lil)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)acetamida [453] A uma solução do produto da etapa anterior (210 mg, 0,482 mmol) em MeCN (2 mL) foram adicionados K2CO3 (333 mg, 2,41 mmol) e 2-bromo-N-metiletanamina (199 mg, 1,44 mmol) e a mistura resultante foi agitada à TA durante 1 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 5% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do título na forma de um líquido incolor (155 mg, 65%). MS (ES+) Ci6H22BrIN4O requer: 492, experimental: 493 [M+H] + .
[454] Etapa 3: 1-(3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH- imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-4-metilpiperazin-2ona [455] A uma solução do produto da etapa anterior (150 mg, 0,304 mmol) em MeCN (3 mL) foi adicionado K2CO3 (126 mg, 0,912 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 2 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 5% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do título na forma de um sólido branco (25 mg, 20%) . MS (ES + ) C16H21IN4O requer: 412, experimental: 413 [M+H]+.
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120/156 [456] Etapa 4: 1-(3-(4-(6-amino-5- (trifluorometóxi)piridin-3-il)-2-ciclopropil-lH-imidazol-lil)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-4-metilpiperazin-2-ona [457] Uma solução desgaseifiçada do produto da etapa anterior (23 mg, 0,056 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina (13,1 mg, 0,043 mmol), PdCÍ2 (dppf) -CH2CI2 (2,93 mg, 3,59 pmol) e K2CO3 aq. 2,0 M (0,090 mL, 0,180 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 90 °C durante 2 h. A mistura foi diluida com EtOAc, filtrada em CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 10% até 40% em 12 min; Coluna: C18), dando origem a um residue. O residue foi dissolvido em água e a mistura foi ajustada para pH=8 com NaHCOs aq. sat. O precipitado foi isolado por filtração, dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (9 mg, 54%). MS (ES+) C22H25F3N6O2 requer: 4 62, experimental: 4 63 [M+H] + . RMN (CD3OD) δ 8,22 (d, 1H, J= 1,6 Hz) , 7,78 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 3,45 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,09 (s, 2H) , 2,81 (s, 6H) , 2,73 (t, 2H, J= 5,6 Hz), 2,35 (s, 3H) , 2,05-2,00 (m, 1H) , 1,03-0, 97 (m, 4H) .
EXEMPLO 24 [458] 5-(2-ciclopropil-l-(3-((2metoxietil)(metil)amino)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lHimidazol-4-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina
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121/156 [459] Etapa 1: 3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH- imidazol-l-il)-N-(2-metoxietil)biciclo[l.l.l]pentan-1-amina [460] A uma solução de bis (2,2,2trifluoroacetato) de 3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol-l11)biciclo[1.1.1]pentan-l-amina (200 mg, 0,368 mmol) em MeCN (1 mL) foram adicionados K2CO3 (50,9 mg, 0,368 mmol) e 1-bromo2-metoxietano (154 mg, 1,10 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 16 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 5% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do titulo na forma de um liquido incolor (30 mg, 22%) . MS (ES+) C14H20IN3O requer: 373, experimental: 374 [M+H]+.
[461] Desta mistura reacional também foi isolado o produto dialquilado, 3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol-l11)-N,N-bis(2-metoxietil)biciclo[1.1.1]pentan-l-amina (56 mg, 35%). MS (ES+) C17H26IN3O2 requer: 431, experimental: 432 [M+H] + . Este composto foi usado na sintese do composto do Exemplo 25, abaixo.
[462] Etapa 2: 3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH- imidazol-l-il)-N-(2-metoxietil)-N-metilbiciclo[1.1.1]pentanl-amina [463] A uma solução do produto da etapa anterior (20 mg, 0,054 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado formalina (0,015 mL, 0,201 mmol) e a mistura resultante foi agitada à TA durante 10 min. NaBH(OAc)3 (114 mg, 0,536 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à TA durante 1 h. NaHCOs aq. sat. (5 mL) foi adicionado, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (3x5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat., secas em MgSO4,
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122/156 filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 5% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (16 mg, 77%) . MS (ES+) C15H22IN3O requer: 387, experimental: 388 [M+H]+.
[464] Etapa 3: 5-(2-ciclopropil-l-(3-((2- metoxietil)(metil)amino)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lHimidazol-4-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina [465] Uma solução desgaseifiçada do produto da etapa anterior (15 mg, 0,039 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina (14 mg, 0, 046 mmol), PdC12 (dppf) -CH2CI2 (3,16 mg, 3,87 pmol) e K2CO3 aq. 2,0 M (0,058 mL, 0,116 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 90 °C durante 2 h. A mistura foi diluida com EtOAc, filtrada em CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 10% até 40% em 12 min; Coluna: C18), dando origem a um residue. O residue foi dissolvido em água e a mistura foi ajustada para pH=8 com NaHCOs aq. sat. O precipitado foi isolado por filtração, dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (8 mg, 47%). MS (ES+) C21H26F3N5O2 requer: 437, experimental: 438 [M+H] + . RMN (DMSOd6) δ 8,28 (d, 1H, J= 1,7 Hz) , 7,69 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 6,32 (s, 2H) , 3,42 (t, 2H, 6,0 Hz), 3,25 (s, 3H) , 2,57 (t, 2H, J= 6,0 Hz), 2,31 (s, 6H) , 2,23 (s, 3H) , 2,04-1, 99 (m, 1H) , 0,93-0,84 (m, 4H).
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EXEMPLO 25 [466] 5-(1-(3-(bis (2- metoxietil)amino)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)-2-ciclopropil-lHimidazol-4-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina
[467] Etapa 1: 3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH- imidazol-l-il)-N,N-bis(2-metoxietil)biciclo[l.l.l]pentan-lamina [468] Este composto foi obtido na Etapa 1 da sintese do composto do Exemplo 24, como descrito acima.
[469] Etapa 2: 5-(1-(3-(bis (2- metoxietil)amino)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)-2-cicloprop11-1Himidazol-4-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina [470] Uma solução desgaseifiçada de 3— (Ιο i c 1 opr op i 1 — 4 — i odo — 1H—imi da z o 1 — 1 — i 1) -N,N-bis(2metoxietil)biciclo[1.1.1]pentan-l-amina (40 mg, 0,093 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3- (trifluorometóxi)piridin-2-amina (33,8 mg, 0,111 mmol), PdC12 (dppf)-CH2CI2 (7,57 mg, 9,27 pmol) e K2CO3 aq. 2,0 M (0,139 mL, 0,278 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada a 90 °C durante 2 h. A mistura foi diluida com EtOAc, filtrada em CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 10% até 40% em 12 min; Coluna: C18), dando origem a um residuo. O residue foi dissolvido em água e a mistura foi ajustada para
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124/156 pH=8 com NaHCOs aq. sat. O precipitado foi isolado por filtração, dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (22 mg, 49%) . MS (ES+) C23H30F3N5O3 requer: 481, experimental: 482 [M+H]+. íH RMN (DMSO-ds) δ 8,28 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,68 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 6,32 (s, 2H) , 3,37 (t, 4H, J= 6,3 Hz), 3,25 (s, 6H) , 2,74 (t, 4H, J= 6,3 Hz), 2,34 (s, 6H) , 2,05-2,00 (m, 1H), 0, 93-0, 84 (m, 4H) .
EXEMPLO 26 [471] l-(3-(4-(6-amino-5- (trifluorometóxi)piridin-3-il)-2-ciclopropil-lH-imidazol-lil)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)piperidin-4-ol
[472] Etapa 1: 1-(3-(2-ciclopropil-4-iodo-lHimidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)piperidin-4-ona [473] A uma solução de bis (2,2,2trifluoroacetato) de 3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol-l11)biciclo[1.1.1]pentan-l-amina (200 mg, 0,368 mmol) em MeCN (3 mL) foram adicionados K2CO3 (254 mg, 1,84 mmol) e 1,5dibromopentan-3-ona (135 mg, 0,552 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 75 °C durante 16 h. A mistura foi filtrada em um funil de Büchner, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 5% de MeOH em DOM), dando origem ao composto do titulo na forma de um liquido incolor (82 mg, 56%). MS (ES+) C16H20IN3O requer: 397, experimental: 398 [M+H] + .
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125/156 [474] Etapa 2: 1-(3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH- imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)piperidin-4-ol [475] A uma solução do produto da etapa anterior (300 mg, 0,755 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado NaBth (86 mg, 2,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada à TA durante 0,5 h. NaHCOs aq. sat. (1 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat., secas em MgSCg, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SiCg (0% até 10% de MeOH em DOM), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido espumoso branco (212 mg, 70%) . MS (ES + ) C16H22IN3O. requer: 399, experimental: 400 [M+H]+.
[476] Etapa 3: 1-(3-(4-(6-amino-5- (trifluorometóxi)piridin-3-il)-2-ciclopropil-lH-imidazol-lil)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)piperidin-4-ol [477] Uma solução desgaseifiçada do produto da etapa anterior (40 mg, 0,10 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina (36,6 mg, 0,120 mmol), PdC12 (dppf) -CH2CI2 (8,18 mg, 10,0 pmol) e K2CO3 aq. 2,0 M (0,150 mL, 0,301 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 90 °C durante 2 h. A mistura foi diluida com EtOAc, filtrada em CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 0% até 30% em 12 min; Coluna: C18), dando origem a um residue. O residue foi dissolvido em água e a mistura foi ajustada para pH=8 com NaHCOs aq. sat. O precipitado foi isolado por filtração, dando origem ao composto do titulo na
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126/156 forma de um sólido branco (31 mg, 69%) . MS (ES + ) C22H26F3N5O2 requer: 449, experimental: 450 [M+H]+. RMN (DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 6,32 (s, 2H) , 4,60 (s, 1H), 3,50-3,42 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,182,10 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,44-1,35 (m, 2H), 0,94-0,83 (m, 4H).
EXEMPLO 27 [478] 5- (2-ciclopropil-l-(3-(oxazol-5- il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lH-imidazol-4-il) - 3(trifluorometóxi)piridin-2-amina
[479] Etapa 1: 3-(2-ciclopropil-lH-imidazol-lil)biciclo[1.1.1]pentano-l-carboxilato de metila [480] A uma solução de ciclopropanocarbaldeido (70,0 mg, 0, 999 mmol) em MeOH (5 mL) foram adicionados 3aminobiciclo[1.1.1]pentano-l-carboxilato de metila (141 mg, 0,999 mmol), NH4OAC (77 mg, 0,10 mmol) e glioxal aquoso 40% (145 mg, 0,999 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 16 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 5% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (93 mg, 40%). MS (ES + ) C13H16N2O2 requer: 232, experimental: 233 [M+H]+.
[481] Etapa 2: 3-(2-ciclopropil-4-iodo-lH- imidazol-l-il)biciclo[1.1.1]pentano-l-carboxilato de metila [482] A uma solução do produto da etapa anterior (92 mg, 0,40 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NIS (267 mg,
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1,19 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 2 h. Na2S2<03 aq. sat. (1 mL) e água (10 mL) foram adicionados e a mistura foi extraída com EtOAc (3x5 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat., secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 40% de EtOAc em hexanos), dando origem a um líquido amarelo pálido, que foi dissolvido em THF (2 mL) e esfriado para -78 °C. À mistura foi adicionada uma solução 2,0 M de iPrMgCl em THF (200 pL, 0,400 mmol) e a mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 1 h. NH4CI aq. sat. (10 mL) foi adicionado, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat., secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% a 50% de EtOAc em hexanos) para gerar o composto título como um sólido branco (58 mg, 41%). MS (ES+) C13H15IN2O2 requer: 358, experimental: 359 [M+H] + .
[483] Etapa 3: 5-(3-(2-ciclopropil-4-iodo-lHimidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)oxazol [484] A uma solução do produto da etapa anterior (58 mg, 0,16 mmol) em DOM (2 mL) a -78 °C foi adicionado DIBALH (46,1 mg, 0,324 mmol) e a mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 1 h. NH4CI aq. sat. (10 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (3x5 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat., secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, dando origem a 3- (2-ciclopropil-4-iodo-lH-imidazol-l- il)biciclo[1.1.1]pentano-l-carbaldeído bruto (MS (ES+) C12H13IN2O requer: 328, experimental: 329 [M+H]+), que foi
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128/156 dissolvido em MeOH (2 mL). À mistura foram adicionados K2CO3 (67,0 mg, 0,485 mmol) e isocianeto de toluenossulfonilmetila (37,8 mg, 0,194 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 16 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 5% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (26 mg, 44%) . MS (ES + ) C14H14IN3O requer: 367, experimental: 368 [M+H]+.
[485] Etapa 4: 5-(2-ciclopropil-l-(3-(oxazol-5il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)-lH-imidazol-4-il) - 3- (trifluorometóxi)piridin-2-amina [486] Uma solução desgaseifiçada do produto da etapa anterior (25 mg, 0, 068 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometóxi)piridin-2-amina (24,8 mg, 0,082 mmol), PdCÍ2 (dppf) -CH2CI2 (5,56 mg, 6,81 pmol) e K2CO3 aq. 2,0 M (0,102 mL, 0,204 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada a 90 °C durante 2 h. A mistura foi diluida com EtOAc, filtrada em CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residue foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = TFA 0,1%/água, B = TFA 0,1%/MeCN; Gradiente: B = 10% até 40% em 12 min; Coluna: C18), dando origem a um residue. O residue foi dissolvido em água e a mistura foi ajustada para pH=8 com NaHCOs aq. sat. O precipitado foi isolado por filtração, dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido branco (15 mg, 53%). MS (ES+) C20H18F3N5O2 requer: 417, experimental: 418 [M+H] + . íH RMN (DMSOd6) δ 8,33 (s, 1H) , 8,30 (d, 1H, J= 1,9 Hz) , 7,70 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 6,33 (s, 2H) , 2,70 (s, 6H) , 2,102,04 (m, 1H) , 0, 95-0, 87 (m, 4H) .
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EXEMPLO 28 [487] 4- (3- (2-isopropil-4-(1-(1-(piridin-2- il)etil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-IH-imidazol-lil)biciclo[l.1.1]pentan-1-il)morfolina
[488] Etapa 1: 3-(2-isopropil-lH-imidazol-lil)biciclo[1.1.1]pentan-l-ilcarbamato de terc-butila [489] A uma solução de 3aminobiciclo[1.1.1]pentan-l-ilcarbamato de terc-butila (2,0 g, 10 mmol) e isobutiraldeido (727 mg, 10,1 mmol) em MeOH (20 mL) foram adicionados NPUOAc (777 mg, 10,1 mmol) e glioxal aquoso 40% (1,46 g, 10,1 mmol). A mistura foi agitada à TA durante a noite, depois foi concentrada e diluida com DCM. A mistura resultante foi sequencialmente lavada com NaHCOs aq. sat. e NaCl aq. sat., seca em MgSCg, filtrada e concentrada, dando origem ao composto do titulo na forma de um óleo marrom (2,1 g, 72%), que foi usado sem purificação adicional. MS (ES+) C16H25N3O2 requer: 291, experimental: 292 [M+H] + .
[490] Etapa 2: 3-(4,5-di-iodo-2-isopropil-lHimidazol-l-il)biciclo[1.1.1]pentan-l-ilcarbamato de tercbutila [491] A uma solução do produto da etapa anterior (2,0 g, 6,6 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado NIS (4,64 g, 20,6 mmol) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 3 h. A mistura foi derramada em água e extraída com EtOAc (2 x 45 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl
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130/156 aq. sat. (4 x 25 mL), secas em MgSCq, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 residue foi purificado por cromatografia em gel de SiCç (0% a 25% de EtOAc em éter de petróleo) para gerar o composto titulo como um sólido amarelo (1,81 g, 50%). MS (ES+) C16H23I2N3O2 requer: 543, experimental: 544 [M+H]+.
[492] Etapa 3: 3-(4-iodo-2-isopropil-lH- imidazol-l-il)biciclo[1.1.1]pentan-l-ilcarbamato de tercbutila [493] A uma solução do produto da etapa anterior (1,81 g, 3,33 mmol) em THF (20 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução 2,0 M de EtMgCl em Et2<3 (3,33 mL, 6,66 mmol) e a mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. NH4CI aq. sat. foi adicionado e a mistura foi extraida com EtOAc (3 x 80 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq. sat. (50 mL) , secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido amarelo (900 mg, 65%). MS (ES+) C16H24IN3O2 requer: 417, experimental: 418 [M+H]+.
[494] Etapa 4: 3-(4-iodo-2-isopropil-lH- imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-1-amina [495] A uma solução do produto da etapa anterior (400 mg, 0,959 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (2 mL) e a mistura foi agitada à TA durante a noite, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O residue foi diluido com NaHCOs aq. sat. e extraido com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido amarelo (200 mg, 65%) . MS (ES+) CnHisINs requer: 317, experimental: 318 [M+H]+.
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131/156 [496] Etapa 5: 4-(3-(4-iodo-2-isopropil-lH- imidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)morfolina [497] A uma solução do produto da etapa anterior (200 mg, 0,63 mmol) em MeCN (10 mL) foram adicionados 1-bromo2-(2-bromoetoxi)etano (291 mg, 1,26 mmol) e K2CO3 (434 mg, 3,15 mmol) e a mistura foi agitada a 90 °C durante a noite, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com NaHCOs aq. sat. e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de SÍO2 (0% até 100% de EtOAc em éter de petróleo) , dando origem ao composto do título (100 mg, 41%) . MS (ES+) C15H22IN3O requer: 387, experimental: 388 [M+H]+.
[498] Etapa 6: 4-(3-(2-isopropil-4-(l-(l- (piridin-2-il)etil)-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-lHimidazol-l-il)biciclo[l.l.l]pentan-l-il)morfolina [499] Uma mistura do produto da etapa anterior, 1- (1- (piridin-2-il)etil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolan-2-il)-IH-pirrolo[3,2-b]piridina (80 mg, 0,23 mmol), K2CO3 aq. 2,0 M (1,0 mL, 2,0 mmol) e Pd(dppf)C12 (19 mg, 0,02 mmol) em DMF (2 mL) foi desgaseifiçada e purgada com N2, agitada a 90 °C durante 30 min., depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Fase móvel: A = bicarbonate de amônio 10 mM/água, B = MeCN; Gradiente: B = 60% até 95% em 18 min; Coluna: C18), dando origem ao composto do título (15 mg, 19%). MS (ES+) C29H34N6O requer: 482, experimental: 483 [M+H] + . RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,74 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 8,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,53 (ddd, J = 27,6, 19,1, 11,6 Hz, 2H) , 7,21 - 7,11 (m, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6, 79-6, 77 (m, 2H) ,
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5,84 (q, J = 7,2 Hz, 1H) , 3, 94 - 3,56 (m, 4H) , 3,23 - 2, 99 (m, 1H), 2,75 - 2,41 (m, 4H), 2,36 (s, 6H), 2,00 (d, J = 7,1 Hz,
3H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
[500] Os seguintes compostos foram preparados usando métodos genericamente descritos acima. (Proc # = procedimento do Exemplo # foi seguido para a preparação)
Tabela 1. Exemplos Adicionais
Ex # Nome Estrutura Fórmula; MS Pro c #
29 1- (4- (6amino-5- (trifluoromet óxi)piridin3-il)-1-(3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-211)ciclopropa no-1carbonitrila O 4 z a // O Z O T TI N> ω C22H23F3N6 O2 Cale: 460 Obsd: 461 1
30 5- (1- (3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-2(tetra- hidrofuran-311)-1Himidazol-411)-3- (trifluoromet óxi)piridin2-amina CO cm LL T o Z O o C22H26F3N5 O3 Cale: 465 Obsd: 466 1
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31 5- (1- (3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-2(oxetan-311)-1Himidazol-411)-3- (trifluoromet óxi)piridin2-amina O' ..^0 )=N H 0 cf3 C21H24F3N5 03 Cale: 451 Obsd: 452 1
32 5- (1- (3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-2(tetra- hidrofuran-2il)-1Himidazol-4il)-3- (trifluoromet óxi)piridin2-amina O- O w nh2 ocf3 C22H26F3N5 O3 Cale: 465 Obsd: 466 1
33 (S) -1- (4-(6amino-5- (trifluoromet il)piridin-3il)-1- (biciclo[1.1. 1]pentan-1il)-1Himidazol-2il)etan-l-ol )=N HO»-/ N NH2 C16H17F3N4 0 Cale: 338 Obsd: 339 1
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34 5- (2(ciclopropilm etil)-1-(3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-4il)-3- (trifluoromet óxi)piridin2-amina 9^1 /N NH2 C22H26F3N5 O2 Cale: 449 Obsd: 450 1
35 5- (2(ciclopropilm etil)-1-(3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-4il)-3- (trifluoromet il)piridin-2amina 9^1 /N NH2 WA N C22H26F3N5 0 Cale: 433 Obsd: 434 1
36 5- (2(ciclopropilm etil)-1-(3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-4il)-3- (difluorometó xi)piridin-2amina 9^1 /N NH2 ^wXHF, C22H27F2N5 O2 Cale: 431 Obsd: 432 1
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37 5- (2ciclopropil- 1- (3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-4il)-3- (difluorometó xi)piridin-2amina =N O nh2 ochf2 C21H25F2N5 02 Cale: 417 Obsd: 418 1
38 3- (difluorometó xi)-5-(2isopropil-1(3- morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-411)piridin-2amina =N α NH2 ochf2 C21H27F2N5 O2 Cale: 419 Obsd: 420 1
39 5- (1- (3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-2neopentil-lHimidazol-411)-3- (trifluoromet óxi)piridin2-amina =N α NH2 ocf3 C23H30F3N5 O2 Cale: 465 Obsd: 466 1
40 5- (1- (3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-2neopentil-lHimidazol-411)-3- (trifluoromet 11)piridin-2amina 0^ N' =N Ο xnh2 ^cf3 C23H30F3N5 0 Cale: 449 Obsd: 450 1
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41 3- (difluorometó xi)-5-(1-(3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-2neopentil-lHimidazol-411)piridin-2amina O /N NH2 \>=N C23H31F2N5 O2 Cale: 447 Obsd: 448 1
42 5- (2(ciclopropilm etil)-1-(3(4- metilpiperazi n-1- 11)biciclo[1. 1.1]pentan-111)-1Himidazol-411)-3- (trifluoromet il)piridin-2amina /N NH2 /K>= N C23H29F3N6 Cale: 446 Obsd: 447 1
43 5- (2ciclobutil-1(3- morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-4il)-3- (trifluoromet óxi)piridin2-amina O /N NH2 >=N C22H26F3N5 O2 Cale: 449 Obsd: 450 1
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44 5- (2ciclopentil- 1- (3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-4il)-3- (trifluoromet óxi)piridin- 2- amina CO CM LL T O Z O z 7 A 0 C23H28F3N5 02 Cale: 463 Obsd: 464 1
45 5- (2isobutil-1(3- morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-4il)-3- (trifluoromet óxi)piridin2-amina CO CM LL T O Z O 0 C22H28F3N5 O2 Cale: 451 Obsd: 452 1
46 3- (difluorometó xi)-5-(2isobutil-1(3- morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-411)piridin-2amina 0 0 V // O z ο T N> C22H29F2N5 O2 Cale: 433 Obsd: 434 1
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47 5- (2isobutil-1(3- morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-4il)-3- (trifluoromet il)piridin-2amina 9^1 /N NH2 AWÍO, \ / N C22H28F3N5 0 Cale: 435 Obsd: 436 1
48 5- (1- (3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-2(2,2,2- trifluoroetil ) -1Himidazol-4il)-3- (trifluoromet óxi)piridin2-amina 9^1 /N NH2 >=N F3c-Z C20H21F6N5 O2 Cale: 477 Obsd: 478 1
49 5- (2- (secbutil)-1-(3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-4il)-3- (trifluoromet óxi)piridin2-amina ?^Ί /N NH2 >=N C22H28F3N5 O2 Cale: 451 Obsd: 452 1
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50 5- (2- (secbutil)-1-(3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-411)-3- (trifluoromet il)piridin-2amina cr / Γ b xnh2 ^cf3 C22H28F3N5 0 Cale: 435 Obsd: 436 1
51 5- (2- (secbutil)-1-(3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-4il)-3- (difluorometó xi)piridin-2amina q'' o Z\^ / T b nh2 ochf2 C22H29F2N5 O2 Cale: 433 Obsd: 434 1
52 5- (1(biciclo[1.1. 1]pentan-1il)-2- isopropil-lHimidazol-4il)-3- (trifluoromet il)piridin-2amina 1 / z Π )> 'Z-'-y „nh2 xcf3 C17H19F3N4 Cale: 336 Obsd: 337 1
53 (4- (6-amino5- (trifluoromet óxi)piridin3-il)-1(biciclo[1.1. 1]pentan-1il)-1Himidazol-2il)metanol HO- í / X_z O Q nh2 ocf3 C15H15F3N4 O2 Cale: 340 Obsd: 341 5
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54 1- (4- (6amino-5(trifluoromet óxi)piridin3-il)-1(biciclo[1.1. 1]pentan-lil) -1Himidazol-2il)propan-1ol N NH2 N1 ^yA^L0CF3 >=N HO—/ C17H19F3N4 02 Cale: 368 Obsd: 369 5
55 1- (4- (6amino-5(trifluoromet óxi)piridin3-il)-1(biciclo[1.1. 1]pentan-lil) -1Himidazol-2il)etan-l-ol N NH2 ni-z^AxíA0CF3 Λ=Ν HO—/ C16H17F3N4 O2 Cale: 354 Obsd: 355 5
56 (4- (6-amino5- (trifluoromet óxi)piridin3-il)-1(biciclo[1.1. 1]pentan-lil) -1Himidazol-2il) (cicloprop il)metanol <*> CM LL T O Z O Z 7 \ Jl A C18H19F3N4 O2 Cale: 380 Obsd: 381 5
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57 1- (4- (6amino-5(trifluoromet óxi)piridin3-il)-1(biciclo[1.1. 1]pentan-1il)-1Himidazol-2il)-2metilpropanl-ol N NH2 >=N HO—/ C18H21F3N4 O2 Cale: 382 Obsd: 383 5
58 (4- (6-amino5- (trifluoromet il)piridin-3il)-1(biciclo[1.1. 1]pentan-1il)-1Himidazol-2il)metanol \_,z o a // o z π I ω ιό C15H15F3N4 0 Cale: 324 Obsd: 325 5
59 1- (4- (6amino-5- (trifluoromet il)piridin-3il)-1- (biciclo[1.1. 1]pentan-1il)-1Himidazol-2il)-2metilpropanl-ol N NH2 >=N HO—/ C18H21F3N4 0 Cale: 366 Obsd: 367 5
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60 (4-( 6-amino5- (trifluoromet il)piridin-3il)-1(biciclo[1.1. 1]pentan-1il)-1Himidazol-2il) (cicloprop il)metanol z^zz 4 z V // o z Π I ω m C18H19F3N4 0 Cale: 364 Obsd: 365 5
61 1- (4- (6amino-5- (trifluoromet il)piridin-3il)-1- (biciclo[1.1. 1]pentan-1il)-1Himidazol-2il)propan-1ol ^\_-Z / T λ z^zz V // o z π i ω m C17H19F3N4 0 Cale: 352 Obsd: 353 5
62 1- (4- (6amino-5- (trifluoromet óxi)piridin3-il)-1-(3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-2il)-2metilpropanl-ol N NH2 ni ^y-XjL0CF3 >=N HO—/ C22H28F3N5 O3 Cale: 467 Obsd: 468 5
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63 a 1- (4- (6amino-5(trifluoromet óxi)piridin3-il)-1(biciclo[1.1. 1]pentan-lil) -1Himidazol-2il)-2,2,2trifluoroetan -l-ol ,N NH2 >=N f3c—-ζ OH C16H14F6N4 O2 Cale: 408 Obsd: 409 6
63 b 1- (4- (6amino-5(trifluoromet óxi)piridin3-il)-1(biciclo[1.1. 1]pentan-lil) -1Himidazol-2il)-2,2,2trifluoroetan -l-ol en CM U_ X O Z O Z 7 cΛ Z\,o ^5 C16H14F6N4 O2 Cale: 408 Obsd: 409 6
64 5- (2- ((benziloxi)m etil)-1-(3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-4il)-3- (trifluoromet óxi)piridin2-amina O /N NH2 C26H28F3N5 O3 Cale: 515 Obsd: 516 7
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65 (4-( 6-amino5- (trifluoromet óxi)piridin3-il)-1-(3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-2il)metanol CO CM LL T o z o z y //'Z \ 11 Z\ 0 C19H22F3N5 O3 Cale: 425 Obsd: 426 7
66 4-(6-amino-5(trifluoromet óxi)piridin3-il)-1-(3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-2carbaldeido CO CM LL T O Z O Z y \ 11 ζ'-χ^τ o C19H20F3N5 O3 Cale: 423 Obsd: 424 7
67 1- (4- (6amino-5- (trifluoromet 11)piridin-311)-1-(3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-211)-2metilpropanl-ol /N. ,NH2 JL X \ / N OH C22H28F3N5 O2 Cale: 451 Obsd: 452 7
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68 1- (4- (6amino-5- (trifluoromet il)piridin-3il)-1-(3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-2il)-2metilpropanl-ol ?^Ί /N NH2 \>=N OH C22H28F3N5 O2 Cale: 451 Obsd: 452 7
69 a 1- (4- (6amino-5- (trifluoromet il)piridin-3il)-1-(3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-2il)-2,2,2trifluoroetan -l-ol 9^1 /N NH2 >=N f3c~Y OH C20H21F6N5 O2 Cale: 477 Obsd: 478 8
69 b 1- (4- (6amino-5- (trifluoromet il)piridin-3il)-1-(3morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Himidazol-2il)-2,2,2trifluoroetan -l-ol ?^Ί /N NH2 >=N f3c-( OH C20H21F6N5 O2 Cale: 477 Obsd: 478 8
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70 1- (4- (6amino-5(trifluoromet óxi)piridin3-il)-1-(3(4- propilpiperaz in-1- il)biciclo[1. 1.1]pentan-1il)-1Himidazol-2il)-2metilpropanl-ol /N NH2 \>=N OH C25H35F3N6 02 Cale: 508 Obsd: 509 9
71 3- (difluorometó xi)-5-(1isopropil-5(3- morfolinobici cio [ 1.1.1]pen tan-l-il)-1Hpirazol-3il)piridin-2amina CXI οι I T O Z O z y /^z \\ 1 0 C21H27F2N5 O2 Cale: 419 Obsd: 420 11
72 5- (2(ciclopropilm etil)-1-(3- (4- metilpiperazi n-1- il)biciclo[1. 1.1]pentan-1il)-1Himidazol-4il)-3- (trifluoromet óxi)piridin2-amina /N NH2 /K>= N C23H29F3N6 0 Cale: 462 Obsd: 463 12
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73 5- (2(ciclopropilm etil)-1-(3(4- metilpiperazi n-1- il)biciclo[1. 1.1]pentan-1il)-1Himidazol-4il)-3- (difluorometó xi)piridin-2amina /N NH2 N C23H30F2N6 0 Cale: 444 Obsd: 445 12
74 5- (2isopropil-1(3- (4- metilpiperazi n-1- il)biciclo[1. 1.1]pentan-111)-1Himidazol-411)-3- (trifluoromet óxi)piridin2-amina /N NH2 >=N C22H29F3N6 0 Cale: 450 Obsd: 451 12
75 5- (2ciclopropil1- (3- (4metilpiperazi n-1- 11)biciclo[1. 1.1]pentan-111)-1Himidazol-411)-3- (trifluoromet 11)piridin-2amina /N NH2 ‘--V-.-víX, C22H27F3N6 Cale: 432 Obsd: 433 12
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5- (2ciclopropil1- (3- (4metilpiperazi n-1il)biciclo[1. 1.1]pentan-1il)-1Himidazol-4il)-3(difluorometd xi)piridin-2amina
[501] O seguinte composto pode ser genericamente preparado usando os métodos descritos acima. É esperado que este composto quando preparado tenha atividade similar à dos que foram preparados nos exemplos divulgados aqui.
chf2 [502] A atividade dos compostos nos Exemplos 176 como inibidores de DLK é ilustrada nos seguintes ensaios.
Ensaios de Atividade Biológica [503] Os compostos descritos no presente documento mostraram ligar-se a DLK in vitro e inibir a fosforilação de um alvo molecular a jusante em um ensaio celular.
Determinações de Kj de DLK [504] As constantes de dissociação (Kd) de DLK foram determinadas no KINOMEscan KdELECT Service na DiscoveRx.
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149/156 [505] Uma proteína de fusão de comprimento completo de DLK humana (aminoácidos 1 a 859) e domínio de ligação de DNA de NFkB foi expressa em células HEK293 temporariamente transfectadas. A partir dessas células HEK 293, extratos foram preparados em tampão de extração M-PER (Pierce) na presença de Protease Inhibitor Cocktail Complete (Roche) e Phosphatase Inhibitor Cocktail Set II (Merck) de acordo com as instruções do fabricante. A proteína de fusão de DLK foi marcada com uma etiqueta de DNA de fita dupla quimérica contendo o sítio de ligação de NFkB (5 ' -GGGAATTCCC-3 ' ) fundido a urn amplicon para leitura de qPCR, que foi adicionado diretamente ao extrato de expressão (a concentração final de etiqueta de DNA na reação de ligação é 0,1 nM).
[506] Esférulas magnéticas revestidas com estreptavidina (Dynal M280) foram tratadas com um ligante de molécula pequena biotinilado durante 30 minutos à temperatura ambiente para gerar resinas de afinidade nos ensaios de ligação. As esférulas com ligante foram bloqueadas com biotina em excesso e lavadas com tampão de bloqueio (SeaBlock (Pierce) , 1% de BSA, 0,05% de Tween 20, 1 mM de DTT) para remover ligante não ligado e para reduzir a ligação inespecífica.
[507] A reação de ligação foi montada combinando-se 16 pL de extrato de quinase etiquetado com DNA, 3,8 pL de esférulas de afinidade com ligante, e 0,18 pL de composto de teste (PBS/0,05% de Tween 20/DTT 10 mM/0,1% de BSA/2 pg/mL de DNA de esperma de salmão sonicado)]. Os extratos foram usados diretamente em ensaios de ligação sem quaisquer etapas de purificação enzimática a uma diluição de estoque geral hlO.000 vezes (concentração final de enzima etiquetada com DNA <0,1 nM). Os extratos foram carregados com etiqueta
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150/156 de DNA e diluídos na reação de ligação em um processo em duas etapas. Em primeiro lugar, extratos foram diluídos a 1:100 em Ix tampão de ligação (PBS/0,05% de Tween 20/DTT 10 mM/0,1% de BSA/2 pg/mL de DNA de esperma de salmão sonicado) contendo etiqueta de DNA 10 nM. Essa diluição foi deixada equilibrar à temperatura ambiente por 15 minutos e, então, subsequentemente diluída a 1:100 em Ix tampão de ligação. Os compostos de teste foram preparados como estoques lllx em 100% de DMSO. As Kjs foram determinadas com o uso de uma série de diluições de compostos 3 vezes com 11 pontos com três pontos de controle de DMSO. Todos os compostos para medições de Kj são distribuídos por transferência acústica (dispensação sem contato) em 100% de DMSO. Os compostos foram, então, diluídos diretamente nos ensaios, de modo que a concentração final de DMSO foi 0,9%. Todas as reações foram realizadas em placas de 384 poços de polipropileno. Cada uma tinha um volume final de 0,02 mL. Os ensaios foram incubados com agitação por 1 hora à temperatura ambiente. Então, as esférulas foram peletizadas e lavadas com tampão de lavagem (Ix PBS, 0,05% de Tween 20) para remover a quinase deslocada e o composto de teste. As esférulas lavadas foram ressuspensas em tampão de eluição (1 x PBS, 0,05% de Tween 20, 0,5 μΜ de ligante de afinidade não biotinilado) e incubadas à temperatura ambiente com agitação por 30 minutos. A concentração de quinase nos eluatos foi medida por qPCR. As reações de qPCR foram montadas adicionando-se 2,5 pL de eluato de quinase a 7,5 pL de mistura mestre de qPCR contendo iniciadores para amplicons 0,15 μΜ e sonda para amplicons 0,15 μΜ. O protocolo de qPCR consistiu em um início quente de 10 minutos a 95 °C, seguido por 35 ciclos de 95 °C por 15 segundos, 60 °C por 1 minuto.
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151/156 [508] Manuseio de Composto de Teste. Os compostos de teste foram preparados como estoques lllx em 100% de DMSO. As Kjs foram determinadas com o uso de uma série de diluições de compostos 3 vezes com 11 pontos com três pontos de controle de DMSO. Todos os compostos para medições de Kd são distribuídos por transferência acústica (dispensação sem contato) em 100% de DMSO. Os compostos foram, então, diluídos diretamente nos ensaios, de modo que a concentração final de DMSO foi 0,9%. As Kjs foram determinadas com o uso de uma concentração máxima de composto de 30.000 nM. As medições de Kd foram realizadas em duplicado.
[509] Cálculo de Constantes de Ligação (Kd) . As constantes de ligação (Kds) foram calculadas com uma curva de resposta à dose padrão com o uso da equação de Hill:
(Sris/ ff-sí fcfêssçáò -sete W?
Μ 4, ----;--j [510] A Inclinação de Hill foi fixada em -1. As curvas foram ajustadas com o uso de um ajuste de minimos quadrados não linear com o algoritmo de Levenberg-Marquardt (Levenberg, K., A method for the solution of certain nonlinear problems in least squares, Q. Appl. Math. 2, 164 a 168 (1944)). Consultar também Fabian, M.A. et al. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. Biotechnol. 23, 329 a 336 (2005); Wodicka, L.M. et al. Activation state-dependent binding of small molecule kinase inhibitors: structural insights from biochemistry. Chem Biol. 17, 1.241 a 1.249 (2010).
[511] Os compostos com constantes de dissociação mais baixas se ligam com mais afinidade ao alvo. Pode-se
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152/156 esperar que os compostos divulgados no presente documento, particularmente (mas não exclusivamente) aqueles com constantes de dissociação mais baixas, inibam a atividade do alvo e sejam úteis no tratamento de doenças mediadas por DLK. Os resultados são relatados abaixo nas Tabelas 2a e 2b em nM.
Ensaio Celular de Fosfo-cJun [512] Células HEK293 estavelmente transíectadas com uma DLK humana induzivel por Dox foram plaqueadas em uma placa de 384 poços em 20 pL (40.000 células/poço) de meio DMEM (sem vermelho de fenol) contendo 10% de soro fetal de bovino, 1,5 pg/mL de doxiciclina e 1 pg/mL de puromicina. As células como controle negativo foram cultivadas na ausência de doxiciclina. A placa foi incubada a 37 °C, 5% de CO2 por 20 h, antes de DMSO (controle) ou compostos diluídos em meio serem adicionados. As células foram incubadas a 37 °C por mais 5 h, seguido por lise e adição dos anticorpos de detecção do kit de ensaio celular de p-cJun (Ser63) (Cisbio) de acordo com o protocolo do fabricante. As curvas de resposta à dose padrão foram ajustadas por software Genedata Screener com o uso do modelo de inclinação variável:
[513] Slnal = Slnal controle negativo + (Sinal controle de DMSO -sinal controle negativo) /(1+ (ICso/Dose) Λ inclinação de Hill).
[514] Apenas sinal e dose na equação foram tratados como valores conhecidos. Os resultados são relatados abaixo nas Tabelas 2a e 2b em nM. Os valores na tabela 2b refletem rondas de ensaios adicionais em múltiplos lotes de composto, e incluem dados da Tabela 2a em média.
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153/156
Tabela 2a. Atividade de DLK
Ex. Kd médio DLK, nM ICso médio de Células com FosfocJun, nM
1 13 259
2 13 459
3 11 402
4 13 366
Tabela 2b. Atividade de DLK (global)
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154/156
Ex. Kd, nM ICso de células
1 11,4 287,8
2 13 430,8
3 11 367,8
4 8,3 400
5a 1046, 6
5b 2,3 99, 4
6a 745,2
6b 0,74 38,7
7a 10,7
7b 45 860,0
8a 0,36 24,8
8b 283, 6
9a 20,2
9b 684, 1
10 0,31 13, 9
11 15 602,5
12 20 252
13 32 316, 5
14 47 880,5
15 18 540
16 24 456, 5
17 6, 9 281,5
18 1, 9 155
19 14 600
20 7500 12000
21 330 5871
22 9, 7 403, 8
23 17 471
24 6, 8 553
25 6, 4 388,5
26 7 383
27 29 1024,5
28 2, 9 147, 8
Ex. Kd, nM ICso de células
29 20 531
30 390 5105,5
31 170 2567
32 6, 7 518
33 9, 7 206, 6
34 29 453,5
35 7,2 494,3
36 22 500
37 19 351
38 19 709, 3
39 210 4043
40 66 2458
41 82 3857
42 3, 1 238,5
43 32 597,5
44 53 841,5
45 15 760,7
46 29 830
47 6 654,5
48 13 413,5
49 8, 6 289, 7
50 9, 5 292,5
51 21 763,2
52 49 849, 5
53 30 1328
54 11 318,7
55 14 443,2
56 5, 1 275,2
57 0, 62 38, 6
58 18 845, 9
59 0,29 20, 9
60 2,4 214,0
61 2,1 167,0
Petição 870190063455, de 08/07/2019, pág. 157/162
155/156
Ex. Kd, nM ICso de células
62 1, 1 43, 0
63a 1958
63b 1, 6 43, 6
64 14 192,2
65 79 868,8
66 44 1400,7
67 0, 11 12,1
68 13 934,5
69a 0,36 36, 7
6 9b 722,5
70 923, 1
71 13 308,3
72 19 1160,5
73 18 624
74 4,5 195, 8
75 7,5 255, 8
76 7,4 300,8
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156/156 [515] Todas as referências, patentes ou pedidos, dos EUA ou estrangeiros, citados no pedido estão incorporados ao presente documento a titulo de referência como se escritos no presente documento em sua totalidade. Caso quaisquer inconsistências surjam, o material literalmente divulgado no presente documento prevalece.
[516] A partir da discussão anterior, um versado na técnica pode facilmente verificar as características essenciais desta invenção, e sem que se afaste do espirito e escopo da mesma, pode fazer diversas alterações e modificações da invenção para adaptar a mesma a diversos usos e condições

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES
    COMPOSTO, tendo a Fórmula estrutural I:
    ou o seu sal, caracterizado por:
    Xi é selecionado de 0 e N;
    X2 é selecionado de 0 e N;
    exatamente um de Xi e X2 é N;
    X3 é N;
    X4 e Xs são 0;
    Xi, X2, X3, X4 e Xs formam uma heteroarila com cinco membros;
    Ri é selecionado de alquila, cicloalquila e heterocicloalquila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por um até três grupos Rs;
    R2 é H ou é selecionado de alquila, amino, arila, cicloalquila, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, heterocicloalquila e sulfonilalquila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por um até três grupos Rs;
    R3 é selecionado de H, alquila, (alcóxi)alquila, (arilalcoxi)alquila, (heteroarilalcoxi)alquila, ciano, cicloalquila, halo, haloalcóxi e haloalquila;
    R4 é N(R4a)2, em que cada R4a é independentemente selecionado de hidrogênio, Ci-4alguila e Ci-4haloalguila;
    Petição 870190053384, de 11/06/2019, pág. 9/39
  2. 2/17 ou R3 e R4 em conjunto com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heteroarila ou heteroalquila com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por um até três grupos R7;
    cada Rs e Rs é independentemente selecionado de Ci4alquila, Ci-4haloalquila, Ci-4alcóxi, Ci-4haloalcóxi, Ci4alquiltio, Ci-4haloalquiltio, arila, heteroarila, C37cicloalquila, Cs-zheterocicloalquila, (aril) Ci-4alquila, (heteroaril) Ci-4alquila, (Cs-zcicloalquil) Ci-4alquila, (C37heterocicloalquil) Ci-4alquila, (etenil) Ci-4alquila, (etinil) Ci4alquila, (aril) Ci-4alcóxi, (heteroaril) Ci-4alcóxi, (C37cicloalquil) Ci-4alcóxi, (Cs-zheterocicloalquil) Ci-4alcóxi, (aril) Ci-4alquiltio, (heteroaril) Ci-4alquiltio, (C37cicloalquil) Ci-4alquiltio, (Cs-zheterocicloalquil) Ci4alquiltio, amino, halo, hidróxi, ciano e oxo; e cada R7 é independentemente selecionado de Ci4alquila, Ci-4haloalquila, Ci-4alcóxi, Ci-4haloalcóxi, arila, heteroarila, Cs-zcicloalquila, Cs-zheterocicloalquila, (aril)Ci4alquila, (heteroaril) Ci-4alquila, (Cs-zcicloalquil) Ci-4alquila, (C3-7heterocicloalquil) Ci-4alquila, halo, hidróxi, ciano e óxo.
    cada R7 é independentemente selecionado de Ci4alquila, Ci-4haloalquila, Ci-4alcóxi, Ci-4haloalcóxi, arila, heteroarila, Cs-zcicloalquila, Cs-zheterocicloalquila, (aril)Ci4alquila, (heteroaril) Ci-4alquila, (Cs-zcicloalquil) Ci-4alquila, (C3-7heterocicloalquil) Ci-4alquila, halo, hidróxi, ciano e óxo.
    2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ri ser uma metila e estar opcionalmente substituída por um ou dois grupos Rs.
    Petição 870190053384, de 11/06/2019, pág. 10/39
  3. 3/17
    3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado poelo Ri ser uma hidroximetila e estar opcionalmente substituída por um grupo Rs.
  4. 4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação3, caracterizado pelo Rs ser selecionado de Ci-4alquila,Ci4haloalquila, Cs-vcicloalquila e Cs-vheterocicloalquila.
  5. 5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação4, caracterizado pelo Rs ser selecionado de metila, etila, trifluorometila, 2-propila e ciclopropila.
  6. 6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação5, caracterizado por
    Rs ser selecionado de CFs e OCFs; e
    R4 ser NH2.
  7. 7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo R2 ser H ou ser selecionado de alquila, cicloalquila, heteroalquila e heterocicloalquila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por um ou dois grupos Rs ·
  8. 8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo Rs ser selecionado de Ci-4alquila, Ci4haloalquila, (etenil) Ci-4alquila, (etinil) Ci-4alquila, hidróxi e óxo.
  9. 9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por R2 ser selecionado de morfolin-l-ila, piperidin-l-ila e piperazin-l-ila, qualquer uma das quais está
    opcionalmente substituída por um ou dois grupos Rs. 10 . COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 8 caracterizado pelo R2 ser H. 11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1
    caracterizado pelo composto ter a Fórmula estrutural II:
    Petição 870190053384, de 11/06/2019, pág. 11/39
    4/17
    ou um seu sal, em que:
    Ri é selecionado de alquila, cicloalquila e heterocicloalquila, qualquer um dos quais está opcionalmente substituído com um até três grupos Rs;
    Rs é selecionado de H, alquila, ciano, cicloalquila, halo, haloalcóxi e haloalquila;
    Rsa e Rgb são independentemente selecionados de Ci4alquila, Ci-4haloalquila, (Ci-4alcóxi) Ci-4alquila, (Ci4haloalcóxi) Ci-4alquila, (Ci-4alcóxi) Ci-4haloalquila e (Ci4haloalcóxi) Ci-4haloalquila, ou Rsa e Rsb, em combinação com os átomos intervenientes, formam um anel heterocicloalquila com 4-7 membros, que está opcionalmente substituído com um até três grupos Rs; e cada Rs e Rs é independentemente selecionado de Ci4alquila, Ci-4haloalquila, Ci-4alcóxi, Ci-4haloalcóxi, Ci4alquiltio, Ci-4haloalquiltio, arila, heteroarila, Csscicloalquila, Cs-zheterocicloalquila, (aril) Ci-4alquila, (heteroaril) Ci-4alquila, (etenil) Ci-4alquila, (etinil)Ci4alquila, (aril) Ci-4alcóxi, (heteroaril) Ci-4alcóxi, (aril)Ci4alquiltio, (heteroaril)Ci-4alquiltio, amino, halo, hidróxi, ciano e óxo.
  10. 12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por:
    Petição 870190053384, de 11/06/2019, pág. 12/39
    5/17
    Rsa e Rgb são independentemente selecionados de Ci4alquila, Ci-4haloalquila, (Ci-4alcoxi) Ci-4alquila e (Ci4haloalcoxi) Ci-4alquila;
    Ri é selecionado de ciclopropila, ciclopropilmetila e isopropila; e
    Rs é selecionado de difluorometoxi, trifluorometoxi e trifluorometila.
  11. 13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo Rga e Rgb, em combinação com os átomos intervenientes, formarem um anel heterocicloalquila com 4-7 membros, que está opcionalmente substituído por um até três grupos Rs.
  12. 14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo Rga e Rsb, em combinação com os átomos intervenientes, formarem um anel morfolina, piperidina, ou piperazina, qualquer um dos quais está opcionalmente substituído por um até três grupos Rs.
  13. 15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo Ri ser selecionado de ciclopropila, ciclopropilmetila e isopropila.
  14. 16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo Rs ser selecionado de difluorometoxi, trifluorometoxi e trifluorometila.
  15. 17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, tendo a Fórmula estrutural VI:
    ou um seu sal, caracterizado por:
    Petição 870190053384, de 11/06/2019, pág. 13/39
    6/17
    R2 ser H ou ser selecionado de alquila, amino, arila, cicloalquila, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, heterocicloalquila e suitonilalquila, qualquer uma das quais está opcionalmente substituída por um até dois grupos Rs;
    Rs ser selecionado de haloalcóxi e haloalquila; e
    Rs ser selecionado de Ci-4alquila, Ci-4haloalquila e C3-7CÍcloalquila.
    cada Rs ser independentemente selecionado de Ci4alquila, Ci-4haloalquila, (etenil) Ci-4alquila, (etinil)Ci4alquila, amino, halo, hidróxi, ciano e óxo.
  16. 18. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo Rs ser selecionado de difluorometoxi, trifluorometoxi e trifluorometila.
  17. 19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo Rs ser selecionado de C1-4 alquila e C1-4 haloalquila.
  18. 20. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo Rs ser selecionado de metila e trifluorometila.
  19. 21. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo
    R2 ser selecionado de
    Rsa ser selecionado de H, Ci-4alquila, Ci-4haloalquila, (etenil) Ci-4alquila e (etinil) Ci-4alquila .
  20. 22. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo R2 ser H.
    Petição 870190053384, de 11/06/2019, pág. 14/39
    7/17
  21. 23. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ter a Fórmula estrutural escolhida de:
BR112019011801-2A 2016-12-08 2017-12-08 composto, composição farmacêutica e método de inibição de dlk, método de tratamento de uma doença mediada por dlk, método de tratamento de câncer e redução do desenvolvimento de um distúrbio neurológico induzido por quimioterapia e método para alcançar um efeito em um paciente BR112019011801A2 (pt)

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