TW201823244A - 作為αV整合素抑制劑之3-經取代丙酸 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物：
Figure TW201823244A_A0001
， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中所有變量皆係如本文中所定義。該等化合物係含αV整合素之拮抗劑。本發明亦係關於包括該等化合物之醫藥組合物及藉由使用該等化合物及醫藥組合物來治療與含αV整合素之失調有關之疾病、病症或病狀(例如病理性纖維化、移植排斥、癌症、骨質疏鬆症及發炎性病症)之方法。

Description

作為αV整合素抑制劑之3-經取代丙酸
本發明係關於作為αV整合素拮抗劑之經取代3-唑基丙酸、包括該等化合物之醫藥組合物及其在療法中、尤其在治療或預防人類中指定使用αV整合素拮抗劑之疾病、病症及病狀中之用途。
整合素屬α/β異二聚體跨膜蛋白之大家族，該等α/β異二聚體跨膜蛋白涉及細胞黏附至眾多種細胞外基質蛋白、細胞-細胞相互作用、細胞遷移、增殖、存活及維持組織完整性(Barczyk等人，Cell and Tissue Research 2010 ,339 , 269；Srichai, M. B.；Zent, R.Cell-Extracellular Matrix Intereactions in Cancer ,2010 )。在哺乳動物中，存在自18種α亞單元及8種β亞單元之各種組合已知之24種α/β整合素異二聚體。轉變生長因子-β (TGF-β)在驅動纖維化、細胞生長及自體免疫疾病之諸多潛在病理性過程中具有主要作用。阿爾法V (αV)整合素包含αVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6及αVβ8，其涉及將潛伏性TGF-β轉化成其活性形式之關鍵路徑(Henderson, N. C.；Sheppard, D.Biochim, Biophys. Acta 2013 ,1832 , 891)。因此，潛伏性TGF-β之該αV整合素調介之活化之拮抗作用提供干預TGF-β驅動性病理性狀態的可行治療方式(Sheppard, D.Eur. Resp. Rev .2008 ,17 , 157；Goodman, S. L.；Picard, M.Trends Pharmacol. Sciences 2012 ,33(7) , 405；Hinz, B.Nature Medicine 2013 ,19(12) , 1567；Pozzi, A.；Zent, R.J. Am. Soc. Nephrol .2013 ,24(7) , 1034)。所有5種αV整合素皆屬識別存在於其天然配體(例如纖連蛋白、玻連蛋白及隱性相關肽(LAP))中之精胺酸-甘胺酸-天門冬胺酸(RGD)基序之整合素之較小子組(8/24)。 αV整合素亞型之表現顯著不同。舉例而言，αVβ6以極低濃度表現於健康組織中之上皮細胞上，但在發炎及傷口癒合期間顯著上調。αVβ3及αVβ5表現於破骨細胞、內皮細胞、平滑肌細胞及實體腫瘤細胞以及周細胞及足細胞上，而αVβ1表現於活化纖維母細胞及系膜細胞上。 代表主要未滿足醫學需求之纖維化病狀係特發性肺纖維化(IPF)、肝及腎纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及全身性硬化。藉由非整合素調介機制發揮作用之兩種藥物吡非尼酮(pirfenidone)及尼達尼布(nintedanib)最近已經批准用於治療IPF。本發明係關於抑制或拮抗一或多種αV整合素之作用之化合物，其可治療由該等整合素介導之病理性病狀(例如纖維化及癌症)。 已在文獻中報導αV整合素之諸多選擇性或非限制性小分子、肽及抗體基拮抗劑(Kapp, T. G.等人，Expert Opin. Ther. Patents 2013 ,23(10) , 1273；O’Day, S.等人，Brit. J. Cancer 2011 ,105(3) , 346；Pickarski, M.等人，Oncol. Rep .2015 ,33 , 2737；Wirth, M.等人，Eur. Urol. 2014 , 897；Henderson, N. C.等人，Nature Medicine 2012 ,19(12) , 1617；Horan, G. S.等人，Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008 ,177 , 56；Puthawala, K.等人，Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008 ,177 , 82；Reed, N. I.等人，Sci. Transl. Med. 2015 ,7(288) , 288ra79；Anderson, N. A.等人，WO 2014/154725 A1、WO 2016/046225 A1、WO 2016/046226 A1、WO 2016/046230 A1、WO 2016/046241 A1)。
在一態樣中，本發明提供式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)及(IVb)之化合物以及其亞類及種類(包含其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽及溶劑合物)，其可用作αV整合素拮抗劑。 在另一態樣中，本發明亦提供用於製備本發明化合物之製程及中間體。 在另一態樣中，本發明亦提供醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。 在另一態樣中，本發明化合物可單獨或與一或多種其他治療劑組合用於療法中。 本發明化合物可用於治療需要治療之患者之與含αV 整合素失調有關之疾病、病症或病狀，此係藉由向患者投與治療有效量之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物來達成。該疾病、病症或病狀可與病理性纖維化相關。本發明化合物可單獨使用，與一或多種本發明化合物組合使用，或與一或多種(例如一至兩種)其他治療劑組合使用。 本發明化合物可用以製造用於治療患者之與含αV 整合素失調有關之疾病、病症或病狀之藥劑。 自下列實施方式及申請專利範圍將明瞭本發明之其他特徵及優點。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2016年11月8日提出申請之美國臨時申請案第62/418,848號之優先權，該申請案以引用方式併入本文中。 本申請案提供式I化合物，包含其所有立體異構體、溶劑合物、前藥及醫藥上可接受之鹽及溶劑合物形式。本申請案亦提供含有至少一種式I化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及視情況至少一種其他治療劑之醫藥組合物。另外，本申請案提供治療患有αV整合素調節性疾病或病症(例如特發性肺纖維化(IPF)、肝及腎纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心臟纖維化及全身性硬化)之患者之方法，此係藉由向需要該治療之患者投與治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及視情況與至少一種其他治療劑之組合來達成。 I. 本發明化合物 在一實施例中，本發明尤其提供式(I)化合物：(I)， 或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： A、E及G獨立地係N、O、S、NR6a 、CHR6b 或CR6b ； M及L獨立地係N或C；條件係M及L並不皆為N； 如由虛線圓所指示，由A、E、G、M及L形成之環可完全飽和、部分飽和或不飽和；且由A、E、G、M及L形成之環可為芳香族或非芳香族； R1 係選自由以下組成之群之精胺酸模擬物部分： 及每一精胺酸模擬物部分中之一個星號係與X之附接點，且其他兩個星號係氫； Rf = H、Me、Et、COOEt； Rg = CH3 、CH2 CH3 、CH2 CCl3 、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、及； Re 係OH、C1-4 烷基、鹵基、鹵代烷基、C1-4 環烷基、胺基、醯胺基、胺基甲酸酯或磺醯胺； r係整數0、1、2或3； X係經0、1或2個R7b 取代之C1-6 伸烷基； Z係共價鍵、O、S、NH、-O-(C1-3 伸烷基)-、-S-(C1-3 伸烷基)-或-NH-(C1-3 伸烷基)-，其中C1-3 伸烷基各自獨立地經0、1或2個R7a 取代； R2 係氫或C1-6 烷基；或者，R2 及R3 與其所附接之原子一起形成碳環基或雜環基，其中碳環基及雜環基各自獨立地經0、1、2或3個R12 取代； R3 係氫、C1-6 烷基、3員至10員碳環基、碳環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、3員至14員雜環基、雜環基烷基、5員至14員雜芳基、雜芳基烷基，其中烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R8 取代； R4 係氫、C1-10 烷基、3員至10員碳環基、碳環基烷基、3員至10員雜環基、雜環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、5員至14員雜芳基、雜芳基烷基、NRa Rb 、ORa 、S(O)n R10 、C(O)NRa Rb 、NHC(O)ORa 、NHC(O)NRa Rb 、NHC(O)R10 、OC(O)NRa Rb 、OC(O)R10 、NHS(O)n NRa Rb 或NHS(O)n R10 ；其中烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R9 取代； n係整數1或2； R5 係H、R5a 或選自以下之結構部分：或； L1 及L2 各自獨立地係C1-4 伸烷基； R5a 及R5b 各自獨立地係C1-6 烷基、苯基或5員至7員雜環基；其中烷基、苯基及雜環基各自獨立地經0至3個R5d 取代； R5c 係C1-6 烷基或5員至7員碳環基；其中烷基及碳環基各自獨立地經0至3個R5d 取代； R5d 在每次出現時獨立地係鹵基、OH、烷氧基、側氧基或烷基；或者，兩個毗鄰R5d 與其所附接之原子一起形成碳環基部分； R6a 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、鹵代烷氧基、羥基烷基、胺基烷基或C3-5 環烷基，其中環烷基經0、1、2或3個鹵基、氰基、硝基、胺基或OH取代； R6b 各自獨立地係氫、鹵基、氰基、硝基、胺基、OH、C1-6 烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷基、胺基烷基或C3-5 環烷基，其中環烷基經0、1、2或3個鹵基、氰基、硝基、胺基或OH取代； R7a 及R7b 各自獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯或磺醯胺； R8 各自獨立地係鹵基、氰基、側氧基、硝基、OH、NRa Rb 、C1-6 烷基、烷氧基、烷基胺基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代胺基烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷基磺醯基、磺醯胺、3員至6員碳環基、3員至6員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基；或者，毗鄰位置之兩個R8 與其所附接之原子一起形成碳環基或雜環基；其中芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯及磺醯胺之基團取代；且碳環基及雜環基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-6 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯及磺醯胺之基團取代； R9 在每次出現時獨立地係鹵基、氰基、硝基、OH、NRa Rb 、C1-6 烷基、烷氧基、烷基胺基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代胺基烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷基磺醯基、磺醯胺、3員至6員碳環基、3員至6員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基；或者，毗鄰位置之兩個R9 與其所附接之原子一起形成碳環基或雜環基；其中芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯及磺醯胺之基團取代；且碳環基及雜環基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-6 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯及磺醯胺之基團取代； R10 係C1-6 烷基、3員至10員碳環基、3員至10員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基；其中烷基、碳環基、雜環基各自獨立地經0、1、2或3個R11 取代； R11 係鹵基、氰基、硝基、OH、胺基、C1-6 烷基、烷氧基、3員至10員碳環基、3員至10員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基；其中芳基、烷基、環烷基、雜芳基及環雜烷基各自獨立地經0、1、2或3個R13 取代； Ra 及Rb 在每次出現時獨立地係氫、C1-10 烷基、3員至10員碳環基或3員至10員雜環基；其中烷基、碳環基、雜環基各自獨立地經0、1、2或3個R14 取代；且 R12 、R13 及R14 在每次出現時獨立地係鹵基、氰基、硝基、OH、胺基、C1-6 烷基、烷氧基、胺基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代胺基烷基、3員至6員碳環基或3員至6員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基；其中芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯及磺醯胺之基團取代；且碳環基及雜環基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-6 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯及磺醯胺之基團取代。 在式(I)之一實施例中，Z係共價鍵。 在式(I)之一實施例中，A、L、E、G及L形成選自吡唑、吡咯、噻唑、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、異噁唑、異噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、吡咯啶、四氫呋喃、咪唑啶、吡唑啶、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶及二氧雜環戊烷之環部分；其中環部分經0、1或2個R6a 或R6b 取代。 在式(I)之一實施例中，A、L、E、G及L形成選自下列結構式之環部分：其中R6a 與技術方案1中所定義相同(舉例而言，R6a 係氫)；R6c 係鹵基、氰基、硝基、胺基、OH、C1-6 烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷基、胺基烷基或C3-5 環烷基，其中環烷基經0、1、2或3個鹵基、氰基、硝基、胺基或OH取代；且t係整數0、1或2。 在式(I)之一實施例中，R3 係選自由以下組成之群：氫、 在式(I)之一實施例中，R4 係選自氫及下列結構部分：及。 在式(I)之一實施例中，R3 及R4 並不皆為氫。 在式(I)之一實施例中，R5 係H或R5a ；且R5a 係甲基、乙基、異丙基、正丁基、異戊基或選自以下之結構部分： 及在式(I)之一實施例中，該化合物係由結構式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)代表：其中X、R1 、R2 、R3 及R4 與式(I)中所定義相同；且 R5 係H、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異戊基或選自以下之結構部分： 及在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)之一實施例中，R1 係選自於選自由以下組成之群之結構式： 及在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)之一實施例中，X係C2-5 伸烷基。 在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)之一實施例中，R2 係氫。 在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)之一實施例中，R3 係C1-6 烷基、3員至6員碳環基、碳環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、3員至10員雜環基、雜環基烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基，其中烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R8 取代；且R4 係氫。 在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)之一實施例中，R3 係氫；且R4 係C1-10 烷基、3員至10員碳環基、碳環基烷基、3員至10員雜環基、雜環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基、NRa Rb 、ORa 、S(O)n R10 、C(O)NRa Rb 、NHC(O)ORa 、NHC(O)NRa Rb 、NHC(O)R10 、OC(O)NRa Rb 、OC(O)R10 、NHS(O)n NRa Rb 或NHS(O)n R10 ；其中烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R9 取代。 在式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)之一實施例中，R5 係氫。 在式(I)之一實施例中，該化合物係由結構式(IIe)或(IIf)代表：(IIe)或(IIf)； 其中 X係C3 或C4 伸烷基； R3 係3員至6員碳環基、6員至12員芳基、3員至12員雜環基、5員至12員雜芳基，其中碳環基、雜環基、芳基及雜芳基各自獨立地經0、1、2或3個R8 取代； R8 各自獨立地係鹵基、氰基、OH、胺基、C1-6 烷基、烷氧基、胺基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代胺基烷基、5員或6員雜環基或5員或6員雜芳基；其中雜環基及雜芳基各自獨立地經0、1或2個鹵基、氰基、OH、胺基、C1-6 烷基、烷氧基、胺基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代胺基烷基取代；且 R1 係選自於選自由以下組成之群之結構式： 及在式(IIe)或(IIf)之一實施例中，該化合物係由下列結構式代表：在式(IIe)或(IIf)之一實施例中，X係-CH2 CH2 CH2 -或-CH2 CH2 CH2 CH2 -； 在式(IIe)或(IIf)之一實施例中，R3 係苯基、5員至6員單環雜環基、10員至12員雙環雜環基、5員或6員單環雜芳基或10員至12員雙環雜芳基；其中雜環基、苯基及雜芳基各自獨立地經0、1、2或3個R8 取代。在另一實施例中，R3 係苯基、吡啶基、嘧啶基、二氫苯并呋喃基、二氫二氧雜環己烯并吡啶基或喹啉基，其中之每一者視情況經0、1、2或3個R8 取代。 在式(IIe)或(IIf)之一實施例中，R1 係。 在式(I)之一實施例中，該化合物係由結構式(IIIa)或(IIIb)代表：(IIIa)或(IIIb)； 其中X、R1 、R2 、R3 及R4 與上文式(I)中所定義相同；且 R5 係H、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異戊基或選自以下之結構部分： 及在式(IIIa)之一實施例中，該化合物係由結構式(IIIa-1)或(IIIa-2)代表：(IIIa-1)或(IIIa-2)； 其中X、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 與上文式(IIIa)中所定義相同。 在式(IIIb)之一實施例中，該化合物係由結構式(IIIb-1)或(IIIb-2)代表：(IIIb-1)或(IIIb-2)； 其中X、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 與上文式(IIIb)中所定義相同。 在式(IIIa)或(IIIb)之一實施例中，R1 係選自於選自由以下組成之群之結構式： 及在式(IIIa)或(IIIb)之一實施例中，X係C2-5 伸烷基。 在式(IIIa)或(IIIb)之一實施例中，R2 係氫。 在式(IIIa)或(IIIb)之一實施例中，R3 係C1-6 烷基、3員至6員碳環基、碳環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、3員至10員雜環基、雜環基烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基，其中烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R8 取代；且R4 係氫。 在式(IIIa)或(IIIb)之一實施例中，R3 係氫；且R4 係C1-10 烷基、3員至10員碳環基、碳環基烷基、3員至10員雜環基、雜環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基、NRa Rb 、ORa 、S(O)n R10 、C(O)NRa Rb 、NHC(O)ORa 、NHC(O)NRa Rb 、NHC(O)R10 、OC(O)NRa Rb 、OC(O)R10 、NHS(O)n NRa Rb 或NHS(O)n R10 ；其中烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R9 取代。 在式(IIIa)或(IIIb)之一實施例中，R5 係氫。 在式(I)之一實施例中，該化合物係由結構式(IVa)或(IVb)代表：(IVa)或(IVb)； 其中X、R1 、R2 、R3 及R4 與上文式(I)中所定義相同；且 R5 係H、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異戊基或選自以下之結構部分： 及在式(IVa)或(IVb)之一實施例中，R1 係選自於選自由以下組成之群之結構式： 及在式(IVa)或(IVb)之一實施例中，X係C2-5 伸烷基。 在式(IVa)或(IVb)之一實施例中，R2 係氫。 在式(IVa)或(IVb)之一實施例中，R3 係C1-6 烷基、3員至6員碳環基、碳環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、3員至10員雜環基、雜環基烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基，其中烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R8 取代；且R4 係氫。 在式(IVa)或(IVb)之一實施例中，R3 係氫；且R4 係C1-10 烷基、3員至10員碳環基、碳環基烷基、3員至10員雜環基、雜環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基、NRa Rb 、ORa 、S(O)n R10 、C(O)NRa Rb 、NHC(O)ORa 、NHC(O)NRa Rb 、NHC(O)R10 、OC(O)NRa Rb 、OC(O)R10 、NHS(O)n NRa Rb 或NHS(O)n R10 ；其中烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R9 取代。 在式(IVa)或(IVb)之一實施例中，R5 係氫。 在式(I)之一實施例中，該化合物係由結構式(Va)或(Vb)代表：(Va)或(Vb)； 其中X、R1 、R2 、R3 及R4 與上文式(I)中所定義相同；且 R5 係H、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異戊基或選自以下之結構部分： 及在式(Va)或(Vb)之一實施例中，R1 係選自於選自由以下組成之群之結構式： 及在式(Va)或(Vb)之一實施例中，X係C2-5 伸烷基。 在式(Va)或(Vb)之一實施例中，R2 係氫。 在式(Va)或(Vb)之一實施例中，R3 係C1-6 烷基、3員至6員碳環基、碳環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、3員至10員雜環基、雜環基烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基，其中烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R8 取代；且R4 係氫。 在式(Va)或(Vb)之一實施例中，R3 係氫；且R4 係C1-10 烷基、3員至10員碳環基、碳環基烷基、3員至10員雜環基、雜環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、5員至10員雜芳基、雜芳基烷基、NRa Rb 、ORa 、S(O)n R10 、C(O)NRa Rb 、NHC(O)ORa 、NHC(O)NRa Rb 、NHC(O)R10 、OC(O)NRa Rb 、OC(O)R10 、NHS(O)n NRa Rb 或NHS(O)n R10 ；其中烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R9 取代。 在式(Va)或(Vb)之一實施例中，R5 係氫。 在一實施例中，本發明尤其提供選自如說明書中所闡述任一實例之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 II. 醫藥組合物、治療用途及組合 在另一實施例中，本發明提供包括至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之組合物。 在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中，本發明提供製備本發明化合物之製程。 在另一實施例中，本發明提供用於製備本發明化合物之中間體。 在另一實施例中，本發明提供進一步包括一或多種其他治療劑之如上文所定義之醫藥組合物。 在另一實施例中，本發明提供治療需要治療之患者之與αV 整合素失調有關之疾病、病症或病狀的方法，其包括向該患者投與治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中，本發明提供治療疾病、病症或病狀之方法，其包括向需要該治療之患者單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合投與治療有效量之至少一種本發明化合物。 在另一實施例中，本發明提供誘發患者中之整合素受體拮抗效應之方法，其包括向該患者投與治療有效量之本發明化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。在一實施例中，整合素受體拮抗效應係針對以下之拮抗效應：αV β6、αV β1、αV β3、αV β5及αV β8中之任一者；或αV β6、αV β1、αV β3、αV β5及αV β8中之一或多者之組合。舉例而言，整合素受體拮抗效應可為αV β6、αV β1、αV β3、αV β5及αV β8拮抗效應。 在一些實施例中，該疾病、病症或病狀與纖維化(包含肺、肝、腎、心臟、真皮、眼睛及胰臟之纖維化)有關。 在其他實施例中，該疾病、病症或病狀與細胞增殖性病症(例如癌症)有關。在一些實施例中，癌症包含實體腫瘤生長或贅瘤形成。在其他實施例中，癌症包含腫瘤轉移。在一些實施例中，癌症係膀胱、血液、骨、腦、乳房、中樞神經系統、子宮頸、結腸、子宮內膜、食道、膽囊、生殖器、泌尿生殖道、頭、腎、喉、肝、肺、肌肉組織、頸、口腔黏膜或鼻黏膜、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚、脾、小腸、大腸、胃、睪丸或甲狀腺之癌症。在其他實施例中，癌症係癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤或精原細胞瘤。 可根據本發明預防、調節或治療之與αV 整合素活性有關之疾病、病症或病狀之實例包含(但不限於)移植注射、纖維化病症(例如特發性肺纖維化(IPF)、間質性肺疾病、肝纖維化、腎纖維化、皮膚纖維化、全身性硬化)、發炎性病症(例如急性肝炎、慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、牛皮癬、刺激性腸症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD))、骨質疏鬆症以及細胞增殖性病症(例如癌症、骨髓瘤、纖維瘤、肝癌、白血病、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、實體腫瘤)。 適於由本發明化合物預防或治療之纖維化病症、發炎性病症以及細胞增殖性病症包含(但不限於)特發性肺纖維化(IPF)、間質性肺病、非特異性間質性肺炎(NSIP)、尋常性間質性肺炎(UIP)、輻射誘導之纖維化、家族性肺纖維化、氣道纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、糖尿病性腎病變、局灶節段性腎小球硬化、IgA腎病變、由藥物或移植誘導之腎病變、自體免疫腎病變、狼瘡性腎炎、肝纖維化、腎纖維化、慢性腎病(CKD)、糖尿病性腎病(DKD)、皮膚纖維化、瘢痕瘤、全身性硬化、硬皮症、病毒誘導之纖維化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、原發性硬化性膽管炎、藥物誘導之肝炎、膽管肝硬化、門靜脈高血壓、再生衰竭、肝機能減退、肝血流病症、腎病變、肺炎、牛皮癬、刺激性腸症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、胰臟分泌異常、良性前列腺增生、神經病變性膀胱病、骨髓腫瘤、椎間盤突出症、脊椎管狹窄症、心臟衰竭、心臟纖維化、血管纖維化、血管周纖維化、口蹄疫疾病、癌症、骨髓瘤、纖維瘤、肝癌、白血病、慢性淋巴球性白血病、卡波西氏肉瘤、實體腫瘤、腦梗塞、腦出血、神經病變性疼痛、周邊神經病變、年齡相關性黃斑退化(AMD)、青光眼、眼部纖維化、角膜瘢痕形成、糖尿病性視網膜病變、增殖性玻璃體視網膜病變(PVR)、瘢痕性類天皰瘡、青光眼過濾性手術瘢痕形成、克羅恩氏病(Crohn's disease)或全身性紅斑狼瘡；源自異常傷口癒合之瘢痕瘤形成；在器官移植之後發生之纖維化；骨髓纖維化及纖維瘤。在一實施例中，本發明提供治療纖維化病症、發炎性病症或細胞增殖性病症之方法，其包括向需要該治療之患者投與治療有效量之單獨或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型治療劑組合之至少一種本發明化合物。 在另一實施例中，本發明提供用於療法中之本發明化合物。 在另一實施例中，本發明提供用於治療纖維化病症、發炎性病症或其細胞增殖性病症之療法中之本發明化合物。 在另一實施例中，本發明亦提供本發明化合物之用途，其用以製造用於治療纖維化病症、發炎性病症或其細胞增殖性病症之藥劑。 在另一實施例中，本發明提供治療纖維化病症、發炎性病症或細胞增殖性病症之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之第一及第二治療劑，其中第一治療劑係本發明化合物。 在另一實施例中，本發明提供同時、分開或依序用於療法中之本發明化合物及其他治療劑之組合製劑。 在另一實施例中，本發明提供同時、分開或依序用於治療纖維化病症、發炎性病症或細胞增殖性病症之本發明化合物及其他治療劑之組合製劑。 本發明化合物可與其他治療劑(例如一或多種抗纖維化及/或抗發炎性治療劑)組合採用。 在一實施例中，用於組合醫藥組合物或組合方法或組合用途中之其他治療劑係選自下列治療劑中之一或多者、較佳地一至三者：TGFβ合成抑制劑(例如吡非尼酮)、血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑、血小板源生長因子(PDGF)及纖維母細胞生長因子(FGF)受體激酶(例如尼達尼布)、人類化抗αV β6單株抗體(例如3G9)、人類重組正五聚蛋白(pentraxi)-2、重組人類血清類澱粉P、抵抗TGFβ-1、-2及-3之重組人類抗體、內皮素受體拮抗劑(例如馬西替坦(macitentan))、干擾素γ、c-Jun胺基末端激酶(JNK)抑制劑(例如4-[[9-[(3S)-四氫-3-呋喃基]-8-[(2,4,6-三氟苯基)胺基]-9H -嘌呤-2-基]胺基]-反式-環己醇、3-戊基苯乙酸(PBI-4050)、含錳(III)之四取代卟啉衍生物)、靶向嗜酸性粒細胞趨化因子-2之單株抗體、介白素-13 (IL-13)抗體(例如萊布基珠單抗(lebrikizumab)、塔羅基奴單抗(tralokinumab))、靶向介白素4 (IL-4)及介白素13 (IL-13)之雙特異性抗體、NK1速激肽受體激動劑(例如Sar9 , Met(O2 )11 -物質P)、貝辛白介素(Cintredekin Besudotox)、結締生長因子之人類重組DNA源IgG1κ單株抗體及CC-趨化介素配體2之選擇性全人類IgG1κ抗體(例如卡魯單抗(carlumab)、CCX140)、抗氧化劑(例如N-乙醯基半胱胺酸)、磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制劑(例如西地那非(sildenafil))、用於治療阻塞性氣道病之藥劑(例如毒蕈鹼拮抗劑(例如噻托溴銨(tiotropium)、異丙托溴銨(ipatropium bromide)))、腎上腺素能β2激動劑(例如沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol))、皮質類固醇(例如曲安奈德(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone))、免疫阻抑劑(例如他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、吡美莫司(pimecrolimus))及可用於治療纖維化病狀(例如特發性肺纖維化(IPF)、肝及腎纖維化、非酒精性脂肪肝病(NALFD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心臟纖維化及全身性硬化)之治療劑。用於治療該等纖維化病狀之治療劑可包含(但不限於) FXR激動劑(例如OCA、GS-9674及LJN452)、LOXL2抑制劑(例如司妥佐單抗(simtuzumab))、LPA1拮抗劑(例如SAR 100842)、PPAR調節劑(例如艾拉力諾(elafibrinor)、吡格列酮(pioglitazone)及薩格列紮(saroglitazar)、IVA337)、SSAO/VAP-1抑制劑(例如PXS-4728A及SZE5302)、ASK-1抑制劑(例如GS-4997)、ACC抑制劑(例如CP-640186及NDI-010976)、FGF21激動劑(例如LY2405319)、卡斯蛋白酶(caspase)抑制劑(例如艾麗卡桑(emricasan))、NOX4抑制劑(例如GKT137831)、MGAT2抑制劑及膽汁酸/脂肪酸偶聯物(例如阿拉克爾(aramchol))。本發明之各個實施例之αV 抑制劑亦可與一或多種諸如以下等治療劑組合使用：CCR2/5抑制劑(例如西克維羅(cenicriviroc))、半乳糖凝集素-3抑制劑(例如TD-139、GR-MD-02)、白三烯受體拮抗劑(例如替布卡特(tipelukast)、孟魯司特(montelukast))、SGLT2抑制劑(例如達帕格嗪(dapagliflozin)、瑞格列淨(remogliflozin))、GLP-1激動劑(例如利拉魯肽(liraglutide)及索馬魯肽(semaglutide))、FAK抑制劑(例如GSK-2256098)、CB1反激動劑(例如JD-5037)、CB2激動劑(例如APD-371及JBT-101)、自分泌運動因子抑制劑(例如GLPG1690)、脯胺醯基t-RNA合成酶抑制劑(例如氯嗪苯乙氰(halofugenone))、FPR2激動劑(例如ZK-994)及THR激動劑(例如MGL:3196)。在另一實施例中，用於組合醫藥組合物或組合方法或組合用途中之其他治療劑係選自一或多種、較佳地一至三種免疫腫瘤學藥劑,例如阿倫單抗(Alemtuzumab)、阿替珠單抗(Atezolizumab)、伊匹單抗(Ipilimumab)、尼沃魯單抗(Nivolumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)及利妥昔單抗(Rituximab)。 可藉由任一適宜方式投與本發明化合物以用於本文所闡述之任一用途，例如經口，例如錠劑、膠囊(各包含持續釋放或定時釋放之調配物)、丸劑、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液；經舌下；經頰；非經腸，例如藉由皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術(例如以無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液形式)；經鼻，包含投與鼻膜，例如藉由吸入噴霧；經部，例如以乳霜或軟膏形式；或經直腸，例如以栓劑形式。其可單獨投與，但通常使用基於所選投與途徑及標準醫藥實踐選擇之醫藥載劑投與。 術語「醫藥組合物」意指包括本發明化合物與至少一種其他醫藥上可接受之載劑之組合之組合物。「醫藥上可接受之載劑」係指業內公認用於將生物活性劑遞送至動物(特定而言哺乳動物)之介質，包含(亦即)佐劑、賦形劑或媒劑，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分散劑，其取決於投與模式及劑型性質。醫藥上可接受之載劑係根據熟習此項技術者熟知之多種因素來調配。該等因素包含(但不限於)：所調配活性劑之類型及性質；含有活性劑之組合物擬投與之個體；組合物之預期投與途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥上可接受之載劑包含水性及非水性液體介質二者以及多種固體及半固體劑型。該等載劑除活性劑外可包含多種不同成分及添加劑，該等其他成分由於熟習此項技術者所熟知之各種原因(例如穩定活性劑、黏合劑等)包含於調配物中。關於醫藥上可接受之適宜載劑及其選擇中所涉及之因素之說明參見多個易於獲得之來源，例如Remington's Pharmaceutical Sciences ，第18版(1990)。 本文所用之術語「治療(treating或treatment)」係指藉由使用本發明之化合物或組合物來獲得有益或期望結果(包含臨床結果)之方式。出於本發明目的，有益或期望臨床結果包含(但不限於)下列中之一或多者：降低源自疾病、病症或病狀之一或多種症狀之嚴重程度及/或頻率；減弱疾病、病症或病狀之程度或使其消退；穩定疾病、病症或病狀(例如預防或延遲疾病、病症或病狀之惡化)；延遲或減緩疾病、病症或病狀之進展；改善疾病、病症或病狀狀態；降低治療疾病、病症或病狀所需之一或多種其他藥劑之劑量；及/或增加生活品質。 當然，本發明化合物之劑量方案將端視諸如以下等已知因素而變：特定藥劑之藥效動力學特徵及其投與模式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學狀況及體重；症狀之性質及程度；同時治療之種類；治療頻率；投與途徑、患者之腎及肝功能及期望效應。 根據一般導則，在用於指示效應時，每一活性成分之日口服劑量介於約0.01 mg/天至約5000 mg/天之間，較佳地介於約0.1 mg/天至約1000 mg/天之間，且最佳地介於約0.1 mg/天至約250 mg/天之間。在恆速輸注期間，靜脈內最佳劑量將介於約0.01 mg/kg/分鐘至約10 mg/kg/分鐘之間。本發明化合物可以單一日劑量投與，或總日劑量可以每日兩次、三次或四次之分開劑量投與。 化合物通常係以與根據預期投與形式(例如口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且符合習用醫藥實踐之適宜醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)之混合物來投與。 適於投與之劑型(醫藥組合物)可含有約1毫克至約2000毫克活性成分/劑量單位。在該等醫藥組合物中，以組合物之總重量計，活性成分之存在量通常為約0.1重量%至95重量%。 用於經口投與之典型膠囊含有至少一種本發明化合物(250 mg)、乳糖(75 mg)及硬脂酸鎂(15 mg)。使混合物通過60網目篩且封裝成1號明膠膠囊。 典型可注射製劑係藉由將至少一種本發明化合物(250 mg)無菌置於小瓶中、無菌冷凍-乾燥及密封來產生。為進行使用，將小瓶內容物與2 mL生理鹽水混合以產生可注射製劑。 本發明在其範圍內包含醫藥組合物，該等醫藥組合物包括治療有效量之單獨或與醫藥載劑組合之至少一種本發明化合物作為活性成分。視情況，本發明化合物可單獨使用，與其他本發明化合物組合使用，或與一或多種、較佳地一至三種其他治療劑(例如FXR激動劑或其他醫藥活性材料)組合使用。 在與本發明化合物組合採用時，上述其他治療劑可以(例如)Physicians' Desk Reference 中所指示、如上文所陳述專利中或如另外由熟習此項技術者確定之彼等量來使用。 特定而言，在以單一劑量單位形式提供時，組合之活性成分之間可能存在化學相互作用。出於此原因，在本發明化合物及第二治療劑以單一劑量單位組合時，其經調配使得儘管活性成分係以單一劑量單位進行組合，但活性成分之間之物理接觸降至最低(亦即減小)。舉例而言，一種活性成分可包腸衣。藉由將一種活性成分包腸衣，不僅可能將組合活性成分之間之接觸降至最低，亦可能控制該等組分中之一者在胃腸道中之釋放，從而該等組分中之一者並不在胃中釋放而是在腸中釋放。一種活性成分亦可經一種材料包覆，該材料影響在整個胃腸道內之持續釋放且亦用於使組合活性成分之間之物理接觸降至最低。另外，持續釋放之組分可另外包腸衣，從而僅在腸中釋放此組分。另一方式會涉及組合產物之調配，其中一種組分經持續釋放及/或腸釋放聚合物包衣，且另一組分亦經聚合物(例如低黏度等級之羥丙基甲基纖維素(HPMC)或如業內已知之其他適當材料)包衣以進一步分離活性組分。聚合物包衣用於形成與另一組分相互作用之額外障壁。 藉助本揭示內容，熟習此項技術者將易於明瞭，可將本發明組合產物中各組分(以單一劑型投與抑或在相同時間藉由相同方式以分開形式投與)之間之接觸降至最低的該等以及其他方式。 本發明化合物可單獨投與或與一或多種、較佳地一至三種其他治療劑組合投與。「組合投與」或「組合療法」意指將本發明化合物及一或多種、較佳地一至三種其他治療劑同時投與所治療哺乳動物。在組合投與時，每一組分可同時投與或在不同時間點以任一順序依序投與。因此，每一組分可分開投與但時間足夠接近以提供期望治療效應。 本發明化合物亦可用作涉及αV 整合素之測試或分析中之標準或參考化合物，例如用作品質標準或對照。該等化合物可提供於商業套組中以(例如)用於涉及αV 整合素活性之醫藥研究。舉例而言，本發明化合物可在分析中用作參考以比較其已知活性與具有未知活性之化合物。此可確保實驗者合理實施分析且提供比較依據，尤其在測試化合物係參考化合物之衍生物之情形下。在研發新的分析或方案時，可使用本發明化合物測試其有效性。 本發明亦涵蓋製品。如本文中所使用，製品意欲包含(但不限於)套組及包裝。本發明製品包括：(a)第一容器；(b)位於該第一容器內之醫藥組合物，其中該組合物包括：包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽形式之第一治療劑；及(c)包裝插頁，其陳述，該醫藥組合物可用於治療血脂異常或其後遺症。在另一實施例中，包裝插頁陳述，醫藥組合物可與第二治療劑組合(如先前所定義)以治療纖維化及其後遺症。製品可進一步包括：(d)第二容器，其中組分(a)及(b)位於該第二容器內且組分(c)位於該第二容器內或外側。位於第一及第二容器內意指各別容器將物品容納於其邊界內。 第一容器係用於容納醫藥組合物之貯器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如用於乳霜製備)或用於製造、容納、儲存或分配醫藥產品之任何其他容器。 第二容器係用於容納第一容器及視情況包裝插頁者。第二容器之實例包含(但不限於)盒(例如紙板盒或塑膠盒)、條板箱、紙板箱、袋(例如紙袋或塑膠袋)、小袋及包。包裝插頁可經由膠帶、膠水、U形釘或另一附接方法以物理方式附接至第一容器外側，或其可位於第二容器內側且未經任何物理方式附接至第一容器。或者，包裝插頁位於第二容器外側。在位於第二容器外側時，包裝插頁較佳地經由膠帶、膠水、U形釘或另一附接方法以物理方式附接。或者，其可不經物理附接而毗鄰或接觸第二容器外側。 包裝插頁係標記、標籤、標記物等，其列舉與位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊。所列舉資訊通常將由管理欲出售製品之地區之管理機構(例如美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration))確定。較佳地，包裝插頁明確列舉已批准使用醫藥組合物之適應症。包裝插頁可由任一材料製得，可在該材料上閱讀其中或其上所含之資訊。較佳地，包裝插頁係其上已形成(例如印刷或施加)期望資訊之可印刷材料(例如紙、塑膠、紙板、箔、黏著劑背襯紙或塑膠等)。 III. 定義 在說明書及隨附申請專利範圍通篇中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體異構體及光學異構體及其外消旋物(若存在該等異構體)。除非另外指示，否則所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)及外消旋形式皆在本發明範圍內。該等化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及諸如此類之多種幾何異構體，且所有該等穩定異構體皆涵蓋於本發明內。闡述本發明化合物之順式及反式(或E- 及Z- )幾何異構體且可分離成異構體混合物或分離異構體形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備光學活性形式。用於製備本發明化合物之所有製程及其中製得之中間體皆視為本發明之一部分。在製備對映異構體或非對映異構體產物時，其可藉由習用方法(例如藉由層析或分段結晶)進行分離。端視製程條件，本發明之最終產物係以游離(中性)或鹽形式獲得。該等最終產物之游離形式及鹽二者皆在本發明範圍內。若期望，則可將化合物之一種形式轉化成另一形式。可將游離鹼或酸轉化成鹽；可將鹽轉化成游離化合物或另一種鹽；可將本發明之異構體化合物混合物分離為個別異構體。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分上且由此重排分子中原子之間之化學鍵。應理解，在所有互變異構形式可存在之範圍內，其皆包含於本發明內。如本文中所使用，「本發明化合物(a compound of the invention或compounds of the invention)」意指一或多種由式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)及(IVb)中之任一者涵蓋之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 如本文中所使用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包含具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。舉例而言，「C1 至C10 烷基」或「C1 ‑ 10 烷基」 (或伸烷基)意欲包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C7 、C8 、C9 及C10 烷基。另外，舉例而言，「C1 至C6 烷基」或「C1 ‑ 6 烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代，其中至少一個氫由另一化學基團代替。烷基之實例包含(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。在使用「C0 烷基」或「C0 伸烷基」時，其意欲表示直接鍵。 除非另外指示，否則本文所用之術語「低碳烷基」 (單獨或作為另一基團之一部分)包含含有1至8個碳之直鏈及具支鏈烴，且本文所用之術語「烷基(alkyl及alk)」 (單獨或作為另一基團之一部分)包含在正鏈中含有1至20個碳、較佳地1至10個碳、更佳地1至8個碳之直鏈及具支鏈烴，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各種具支鏈異構體及諸如此類以及包含1至4個諸如以下等取代基之該等基團：鹵基(例如F、Br、Cl或I)或CF3 、烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷基氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烷基烷基氧基、羥基、羥基烷基、醯基、烷醯基、雜芳基、雜芳基氧基、環雜烷基、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、芳基氧基芳基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇、鹵代烷基、三鹵代烷基及/或烷硫基。 「雜烷基」係指一或多個碳原子經雜原子(例如O、N或S)代替之烷基。舉例而言，若烷基中附接至母體分子之碳原子經雜原子(例如O、N或S)代替，則所得雜烷基分別係烷氧基(例如-OCH3 等)、胺(例如-NHCH3 、-N(CH3 )2 等)或硫烷基(例如-SCH3 )。若烷基中並不附接至母體分子之非末端碳原子經雜原子(例如O、N或S)代替，則所得雜烷基分別係烷基醚(例如-CH2 CH2 -O-CH3 等)、烷基胺(例如-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 等)或硫烷基醚(例如-CH2 -S-CH3 )。若烷基之末端碳原子經雜原子(例如O、N或S)代替，則所得雜烷基分別係羥基烷基(例如-CH2 CH2 -OH)、胺基烷基(例如-CH2 NH2 )或烷基硫醇基團(例如-CH2 CH2 -SH)。雜烷基可具有(例如) 1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。C1 -C6 雜烷基意指具有1至6個碳原子之雜烷基。 「烯基」或「伸烯基」意欲包含具有直鏈或具支鏈構形且具有指定碳原子數及一或多個、較佳地一至兩個可在沿鏈任一穩定點存在之碳-碳雙鍵之烴鏈。舉例而言，「C2 至C6 烯基」或「C2-6 烯基」 (或伸烯基)意欲包含C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烯基。烯基之實例包含(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。 「炔基」或「伸炔基」意欲包含具有直鏈或具支鏈構形且具有一或多個、較佳地一至三個可在沿鏈任一穩定點存在之碳-碳三鍵之烴鏈。舉例而言，「C2 至C6 炔基」或「C2-6 炔基」 (或伸炔基)意欲包含C2 、C3 、C4 、C5 及C6 炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。 如本文中所使用，「芳基烷基」 (亦稱為芳烷基)、「雜芳基烷基」、「碳環基烷基」或「雜環基烷基」係指分別鍵結至碳原子、通常末端或sp3 碳原子之一個氫原子經芳基、雜芳基、碳環基或雜環基代替之非環狀烷基。典型芳基烷基包含(但不限於)苄基、2-苯基乙烷-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基及諸如此類。芳基烷基、雜芳基烷基、碳環基烷基或雜環基烷基可包括4至20個碳原子及0至5個雜原子，舉例而言，烷基部分可含有1至6個碳原子。 本文所用之術語「苄基」係指一個氫原子由苯基代替之甲基，其中該苯基可視情況經1至5個基團、較佳地1至3個基團OH、OCH3 、Cl、F、Br、I、CN、NO2 、NH2 、N(CH3 )H、N(CH3 )2 、CF3 、OCF3 、C(=O)CH3 、SCH3 、S(=O)CH3 、S(=O)2 CH3 、CH3 、CH2 CH3 、CO2 H及CO2 CH3 取代。「苄基」亦可由式「Bn」代表。 術語「低碳烷氧基」、「烷氧基」或「烷基氧基」、「芳基氧基」或「芳烷氧基」係指連接至氧原子之上述烷基、芳烷基或芳基中之任一者。「C1 至C6 烷氧基」或「C1-6 烷氧基」 (或烷基氧基)意欲包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷氧基。實例性烷氧基包含(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「低碳烷硫基」、「烷硫基」、「硫基烷氧基」、「芳硫基」或「芳烷硫基」代表指定數量之碳原子經由硫橋進行附接之如上文所定義之烷基、芳基或芳烷基；例如甲基-S-及乙基-S-。 本文所用之術語「烷醯基」或「烷基羰基」 (單獨或作為另一基團之一部分)係指連接至羰基之烷基。舉例而言，烷基羰基可由烷基-C(O)-代表。「C1 至C6 烷基羰基」 (或烷基羰基)意欲包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷基-C(O)-基團。 本文所用之術語「烷基磺醯基」或「磺醯胺」 (單獨或作為另一基團之一部分)係指連接至磺醯基之烷基或胺基。舉例而言，烷基磺醯基可由-S(O)2 R’代表，而磺醯胺可由-S(O)2 NRc Rd 代表。R’係C1 至C6 烷基；且Rc 及Rd 與下文針對「胺基」所定義相同。 術語「胺基」定義為-NRc Rd ，其中Rc 及Rd 獨立地係氫或C1-6 烷基；或者，Rc 及Rd 與其所附接之原子一起形成視情況經一或多個選自鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-6 烷基、烷氧基及烷基胺基之基團取代之3員至8員碳環或雜環。烷基胺基之實例包含(但不限於) -NH2 、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基及諸如此類。 術語「烷基胺基」係指一個氫原子由胺基代替之烷基。舉例而言，烷基胺基可由N(Rc Rd )-伸烷基-代表。「C1 至C6 烷基胺基」或「C1-6 烷基胺基」 (或烷基胺基)意欲包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 烷基胺基。 本文所用之術語「鹵素」或「鹵基」 (單獨或作為另一基團之一部分)係指氯、溴、氟及碘，其中氯及氟較佳。 「鹵代烷基」意欲包含具有指定碳原子數且經一或多個鹵素取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團。「C1 至C6 鹵代烷基」或「C1-6 鹵代烷基」 (或鹵代烷基)意欲包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 鹵代烷基。鹵代烷基之實例包含(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵代烷基之實例亦包含「氟烷基」，其意欲包含具有指定碳原子數且經一或多個氟原子取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基團二者。本文所用之術語「多鹵代烷基」係指包含2至9個、較佳地2至5個鹵基取代基(例如F或Cl，較佳係F)之如上文所定義之「烷基」，例如聚氟烷基，例如CF3 CH2 、CF3 或CF3 CF2 CH2 。 「鹵代烷氧基」或「鹵代烷基氧基」代表指定數量之碳原子經由氧橋附接之如上文所定義之鹵代烷基。舉例而言，「C1 至C6 鹵代烷氧基」或「C1-6 鹵代烷氧基」意欲包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 鹵代烷氧基。鹵代烷氧基之實例包含(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵代烷硫基」或「硫基鹵代烷基」表示指定數量之碳原子經由硫橋進行附接之如上文所定義之鹵代烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。本文所用之術語「多鹵代烷基氧基」係指包含2至9個、較佳地2至5個鹵基取代基(例如F或Cl，較佳係F)之如上文所定義之「烷氧基」或「烷基氧基」，例如聚氟烷氧基，例如CF3 CH2 O、CF3 O或CF3 CF2 CH2 O。 「羥基烷基」意欲包含具有指定碳原子數且經一或多個羥基(OH)取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基二者。「C1 至C6 羥基烷基」 (或羥基烷基)意欲包含C1 、C2 、C3 、C4 、C5 及C6 羥基烷基。 術語「環烷基」係指環狀烷基，包含單環、雙環或多環系統。「C3 至C7 環烷基」或「C3-7 環烷基」意欲包含C3 、C4 、C5 、C6 及C7 環烷基。環烷基之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降莰基。具支鏈環烷基(例如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基)包含於「環烷基」之定義中。 術語「環雜烷基」係指環狀雜烷基，包含單環、雙環或多環系統。「C3 至C7 環雜烷基」或「C3-7 環雜烷基」意欲包含C3 、C4 、C5 、C6 及C7 環烷基。實例性環雜烷基包含(但不限於)環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基及六氫吡嗪基。具支鏈環雜烷基(例如六氫吡啶基甲基、六氫吡嗪基甲基、嗎啉基甲基、吡啶基甲基(pyridinylmethyl)、吡啶基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基及吡嗪基甲基)包含於「環雜烷基」之定義中。 如本文中所使用，術語「氮雜環基」係指在環中含有一或多個氮原子之環雜烷基。實例性氮雜環基包含(但不限於)吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基及六氫吡嗪基。 如本文中所使用，「碳環(carbocycle)」、「碳環基」或「碳環(carbocyclic)」欲指任一穩定3-、4-、5-、6-、7-或8員單環或5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-或13員多環(包含雙環或三環)烴環，其中之任一者可為飽和或部分地不飽和。亦即，術語「碳環(carbocycle)」、「碳環基」或「碳環(carbocyclic)」包含(但不限於)環烷基及環烯基。該等碳環之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、二氫茚基、金剛烷基及四氫萘基(四氫萘)。如上文所展示，橋接環亦包含於碳環之定義中(例如[2.2.2]雙環辛烷)。除非另外指定，否則較佳碳環係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二氫茚基及四氫萘基。在一或多個、較佳地一至三個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，產生橋接環。較佳橋係一個或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在橋接環時，針對該環列舉之取代基亦可存於橋上。 另外，本文所用之術語「碳環基」 (包含「環烷基」及「環烯基」) (單獨或作為另一基團之一部分)包含含有1至3個環之飽和或部分地不飽和(含有1或2個雙鍵)之環狀烴基團(包含單環烷基雙、環烷基及三環烷基)，其含有總共3至20個形成環之碳，較佳含有3至10個形成環之碳，且其可稠合至1或2個芳香族環(如針對芳基所闡述)，包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基及環十二烷基、環己烯基、該等基團中之任一者可視情況經1至4個諸如以下等取代基取代：鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、環烷基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、側氧基、醯基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷硫基及/或任一烷基取代基。 如本文中所使用，術語「雙環碳環」或「雙環碳環基團」欲指含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定的9員或10員碳環系統。在兩個稠合環中，一個環係稠合至第二環之苯并環；且第二環係飽和或部分地不飽和之5員或6員碳環。雙環碳環基團可在任一碳原子處附接至其側基，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述雙環碳環基團可在任一碳上經取代。雙環碳環基團之實例係(但不限於) 1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。 如本文中所使用，本文所用之術語「芳基」 (單獨或作為另一基團之一部分)係指單環或多環(包含雙環及三環)芳香族烴，包含(例如)苯基、萘基、蒽基及菲基。芳基部分為人所熟知且闡述於(例如) Lewis, R.J.編輯，Hawley's Condensed Chemical Dictionary ，第13版，John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)中。在一實施例中，術語「芳基」表示在環部分中含有6至10個碳之單環及雙環芳香族基團(例如苯基或萘基，包含1-萘基及2-萘基)。舉例而言，「C6 或C10 芳基」或「C6-10 芳基」係指苯基及萘基。除非另外指定，否則「芳基」、「C6 或C10 芳基」、「C6-10 芳基」或「芳香族殘基」可未經取代或經1至5個選自-OH、-OCH3 、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-NO2 、-NH2 、-N(CH3 )H、-N(CH3 )2 、-CF3 、-OCF3 、-C(O)CH3 、-SCH3 、-S(O)CH3 、-S(O)2 CH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CO2 H及-CO2 CH3 之基團、較佳地1至3個基團取代。 如本文中所使用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」欲指穩定之飽和或部分地不飽和3員、4員、5員、6員或7員單環或5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環(包含雙環及三環)雜環，且其含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子；且包含任何其中任一上文所定義之雜環稠合至碳環或芳基(例如苯)環之多環基團。亦即，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環基團」包含非芳香族環系統,例如雜環烷基及雜環烯基。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即，N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。雜環可在任一雜原子或碳原子處附接至其側基，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述雜環可在碳原子上或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。較佳地，在雜環中S及O原子之總數超過1，則該等雜原子並不彼此毗鄰。較佳地，雜環中S及O原子之總數不大於1。 雜環基之實例包含(但不限於)氮雜環丁基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、胡椒基、吡喃基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、嗎啉基、二氫呋喃并[2,3-b ]四氫呋喃。 如本文中所使用，術語「雙環雜環」或「雙環雜環基團」欲指穩定之9或10員雜環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子組成。在該兩個稠合環中，一個環係各自稠合至第二環之5或6員單環芳香族環，其包括5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環。第二環係飽和、部分地不飽和或不飽和之5或6員單環，且包括5員雜環、6員雜環或碳環(條件係在第二環係碳環時第一環並非苯并環)。 雙環雜環基團可在任一雜原子或碳原子處附接至其側基，從而得到穩定結構。若所得化合物穩定，則本文所闡述之雙環雜環基團可在碳原子或氮原子上經取代。較佳地，在雜環中S及O原子之總數超過1，則該等雜原子並不彼此毗鄰。較佳地，雜環中之S及O原子之總數不大於1。雙環雜環基團之實例(但不限於) 1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、烷基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。 橋接環亦包含於雜環之定義中。在一或多個、較佳地一至三個原子(亦即C、O、N或S)連接兩個非毗鄰碳原子或氮原子時，出現橋接環。橋接環之實例包含(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在橋接環時，針對該環列舉之取代基亦可存於橋上。 如本文中所使用，術語「雜芳基」欲指包含至少一個諸如硫、氧或氮等雜原子環成員之穩定單環及多環(包含雙環及三環)芳香族烴。雜芳基包含(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并二氧戊環基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即，N→O及S(O)p ，其中p為0、1或2)。 雜環之實例包含(但不限於)吖啶基、吖㖕基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫基呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH -咔唑基、哢啉基、烷基、烯基、㖕啉基、十氫喹啉基、2H ,6H -1,5,2-二噻嗪基、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H -吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H -喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H -1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及 基。 5員至10員雜芳基之實例包含(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H -吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫基呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。5員至6員雜環之實例包含(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。 除非另外指示，否則「碳環基」或「雜環基」包含一至三個稠合至碳環或雜環之其他環，例如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環，例如且可視情況經由可用碳原子經1、2或3個選自以下之基團取代：氫、鹵基、鹵代烷基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基-烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烯基、胺基羰基芳基、芳基硫基、芳基亞磺醯基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、芳基亞磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯基胺基及芳基碸胺基羰基及/或本文所陳述之任一烷基取代基。 根據業內所用慣例，如本文之結構式中所用之指向粗線之鍵(例如)繪示作為部分或取代基與核心或主鏈結構之附接點之鍵。 根據業內所用慣例，結構式中之波浪鍵(例如)用於繪示X’、Y’及Z’所附接之碳原子之立體中心且意欲代表單個圖中之兩種對映異構體。亦即，具有(例如)波浪鍵之結構式表示(個別地)對映異構體中之每一者(例如或)以及其外消旋混合物。 在本文中應理解，若碳環或雜環部分可經由不同環原子鍵結或另外附接至指定基質且不指示具體附接點，則意欲涵蓋所有可能點，不論經由碳原子或(例如)三價氮原子。舉例而言，術語「吡啶基」意指2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，且術語「噻吩基」意指2-噻吩基或3-噻吩基，等等。 在環結構內使用虛環時，此表明該環結構可為飽和的、部分飽和的或不飽和的。 在鍵結至取代基之鍵展示為與連結環中兩個原子之鍵交叉時，則該取代基可鍵結至該環之任一原子上。在列示取代基但未指示該取代基中鍵結至具有給定式之化合物的其餘部分上之原子時，則該取代基可經由該取代基中之任一原子來鍵結。取代基及/或變量之組合僅在該等組合產生穩定化合物時才容許存在。 熟習此項技術者將認識到，應選擇本發明化合物之取代基及其他部分以提供足夠穩定以提供可調配成可接受穩定醫藥組合物之醫藥上有用化合物之化合物。具有該穩定性之本發明化合物涵蓋於本發明範圍內。 術語「相對離子」係用於表示帶負電物質，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根。術語「金屬離子」係指鹼金屬離子(例如鈉離子、鉀離子或鋰離子)及鹼土金屬離子(例如鎂離子及鈣離子)以及鋅離子及鋁離子。 如本文中所提及，術語「經取代」意指至少一個氫原子經非氫基團代替，條件係維持正常化合價且該取代得到穩定化合物。在取代基係酮基(亦即=O)時，則原子上之2個氫可被代替。酮基取代基不存在於芳香族部分上。在提及環系統(例如碳環或雜環)經羰基或雙鍵取代時，羰基或雙鍵意欲係環之一部分(亦即在環內)。本文所用之環雙鍵係在兩個毗鄰環原子之間形成之雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。 在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)之情形下，該等氮原子可藉由使用氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物以提供本發明之其他化合物。因此，所展示及主張之氮原子皆視為涵蓋所展示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。 在任何變量在化合物之任何組成或式中出現一次以上時，其每次出現時之定義皆獨立於其在其他每種情況下出現時之定義。因此，舉例而言，若某一基團展示為經0、1、2或3個R基團取代，則該基團在經0個R基團取代時未經取代，或經最多三個R基團取代，且在每次出現時R獨立於R之定義進行選擇。 同樣，取代基及/或變量之組合僅在該組合可產生穩定化合物時才容許存在。 如本文中所使用，術語「互變異構體」係指化合物之一起平衡存在之兩種或更多種異構體中之每一者，且易於藉由分子內之原子或基團之遷移發生互變。舉例而言，熟習此項技術者易於理解，1,2,3-三唑以如上文所定義之兩種互變異構體形式存在：。 因此，即使在結構僅繪示所有可能互變異構體之一時，本發明亦意欲涵蓋所有可能之互變異構體。 片語「醫藥上可接受」在本文中用於係指彼等如下化合物、材料、組合物及/或劑型：在合理醫學判斷之範圍內，其適於接觸人類及動物之組織而無過度毒性、刺激性、過敏反應及/或其他問題或併發症，且與合理之益處/風險比相稱。 本發明化合物可以鹽形式存在，其亦在本發明範圍內。醫藥上可接受之鹽較佳。如本文中所使用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來改質母體化合物。本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，可藉由在水或有機溶劑或二者之混合物中使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適宜鹼或酸進行反應來製備該等鹽；通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質較佳。適宜鹽之列表可參見Remington's Pharmaceutical Sciences ，第18版，Mack Publishing Company，Easton, PA (1990)，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。 若本發明化合物具有(例如)至少一個鹼性中心，則其可形成酸加成鹽。該等鹽係(例如)使用以下酸所形成：強無機酸，例如礦物酸(例如硫酸、磷酸或氫鹵酸)；有機羧酸，例如具有1至4個碳原子之烷烴羧酸(例如乙酸，其未經取代或經(例如)鹵素取代，如氯乙酸)、例如飽和或不飽和二羧酸(例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸或對苯二甲酸)、例如羥基羧酸(例如抗壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸)、例如胺基酸(例如天門冬胺酸或麩胺酸或離胺酸或精胺酸)或苯甲酸或有機磺酸(例如(C1 -C4 )烷基或芳基磺酸，其未經取代或經(例如)鹵素取代，例如甲基-磺酸或對甲苯-磺酸)。若期望，則亦可形成存在另一鹼性中心之相應酸加成鹽。具有至少一種酸基團(例如COOH)之本發明化合物亦可與鹼形成鹽。使用鹼形成之適宜鹽係(例如)金屬鹽(例如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂之鹽)或使用氨或有機胺(例如嗎啉、硫嗎啉、六氫吡啶、吡咯啶、單-、二-或三低碳烷基胺(例如乙胺、第三丁基胺、二乙胺、二異丙基胺、三乙胺、三丁胺或二甲基-丙基胺)或單-、二-或三羥基低碳烷基胺(例如單-、二-或三乙醇胺))形成之鹽。可另外形成相應內部鹽。亦包含不適用於醫藥應用但可用於(例如)分離或純化式I之游離化合物或其醫藥上可接受之鹽之鹽。 含有鹼性基團之式I化合物之較佳鹽包含單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或乙酸鹽。 含有酸基團之式I化合物之較佳鹽包含鈉、鉀及鎂之鹽及醫藥上可接受之有機胺。 另外，本發明化合物可具有前藥形式。任一在活體內發生轉化以提供生物活性劑之化合物係本發明之範圍及精神內之前藥。本文所用之術語「前藥」涵蓋基於羧酸殘基之前藥(亦即「前藥酯」)及基於精胺酸模擬物部分之前藥(亦即「精胺酸模擬物之前藥」)。較佳地經口投與該等前藥，此乃因在許多情形下主要在消化酶之影響下發生水解。非經腸投與可用於酯自身具有活性之情形或彼等在血液中發生水解之情形。 本發明化合物含有可形成生理上可水解酯之羧基，該等生理上可水解酯因可在身體中發生水解以產生本發明化合物本身而用作前藥(亦即「前藥酯」)。本發明化合物之生理上可水解酯之實例包含C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6 烷醯基氧基-C1-6 烷基(例如乙醯氧基甲基、新戊醯基氧基甲基或丙醯基氧基甲基)、C1 至C6 烷氧基羰基氧基- C1 至C6 烷基(例如甲氧基羰基氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基2-側氧基1.3-二氧雜環戊烯4-基)-甲基)之酯及用於(例如)青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知之生理上可水解酯。該等酯可藉由已知之習用技術業內製得。可藉由採用熟習此項技術者已知之程序使本發明化合物之羧酸部分與烷基或芳基醇、鹵化物或磺酸酯進行反應來形成「前藥酯」。該等前藥酯之實例包含：本發明化合物含有可形成生理上可水解酯之精胺酸模擬物部分，該等生理上可水解酯因可在身體中發生水解以產生本發明化合物本身而用作前藥(亦即「精胺酸模擬物之前藥」)。精胺酸模擬物之前藥之的代表性實例包含：其中，每一精胺酸模擬物部分中之一個星號係與母體分子之附接點且其他兩個星號係氫；Rf = H、Me、Et、COOEt；Rg = CH3 、CH2 CH3 、CH2 CCl3 、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、及；Re 係OH、C1-4 烷基、鹵基、鹵代烷基或C1-4 環烷基；且r係整數0、1、2或3。 另外，前藥之各種形式為業內所熟知。關於該等前藥衍生物之實例，參見以下文獻： Bundgaard, H.編輯，Design of Prodrugs , Elsevier (1985)，及Widder, K.等人編輯，Methods in Enzymology , 112:309-396, Academic Press (1985)； Bundgaard, H.第5章，「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen, P.等人編輯，A Textbook of Drug Design and Development ，第113-191頁，Harwood Academic Publishers (1991)； Bundgaard, H.,Adv. Drug Deliv. Rev. , 8:1-38 (1992)； Bundgaard, H.等人，J. Pharm. Sci. , 77:285 (1988)；及 Kakeya, N.等人，Chem. Pharm. Bull. , 32:692 (1984)。 前藥之製備在業內已眾所周知且闡述於(例如) King, F.D.編輯，Medicinal Chemistry: Principles and Practice , The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)；Testa, B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology , VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G.編輯，The Practice of Medicinal Chemistry , Academic Press, San Diego, CA (1999)。 本發明意欲包含在本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包含彼等具有相同原子序數但具有不同質量數之原子。概括舉例而言但不加以限制，氫之同位素包含氘及氚。碳之同位素包含13 C及14 C。經同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與本文中所闡述方法類似之方法使用適當同位素標記試劑代替原本採用之未標記試劑來製備。該等化合物具有多種潛在用途，例如，用作測定潛在醫藥化合物結合至靶蛋白或受體之能力之標準及試劑，或用於在活體內或活體外使結合至生物受體之本發明化合物成像。 「穩定化合物」及「穩定結構」意欲表示化合物足夠強健從而可自反應混合物中分離出達到可用純度，且可將其調配成有效治療劑。較佳地，本發明化合物不含N-鹵基、S(O)2 H或S(O)H基團。 術語「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多種溶劑分子(無論有機抑或無機)之物理締合。此物理締合包含氫鍵結。在某些情況下，舉例而言，在結晶固體之晶格中納入一或多種、較佳地一至三種溶劑分子時，溶劑合物能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以規則排列及/或無序排列存在。溶劑合物可包括化學計量或非化學計量量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物二者。實例性溶劑合物包含(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法在業內已眾所周知。 如本文所用之縮寫係如下文所定義：「1 ×」表示1次，「2 ×」表示2次，「3 ×」表示3次，「℃」表示攝氏度，「eq」表示當量，「g」表示克，「mg」表示毫克，「L」表示公升，「mL」表示毫升，「μL」表示微升，「N」表示當量濃度，「M」表示莫耳濃度，「mmol」表示毫莫耳，「min」表示分鐘，「h」表示小時，「rt」表示室溫，「RBF」表示圓底燒瓶，「atm」表示大氣壓，「psi」表示磅/平方英吋，「conc.」表示濃縮物，「RCM」表示環合歧化，「sat」或「sat’d」表示飽和，「SFC」表示超臨界流體層析，「MW」表示分子量，「mp」表示熔點，「ee」表示對映異構體過量，「MS」或「Mass Spec」表示質譜，「ESI」表示電噴霧離子化質譜，「HR」表示高解析度，「HRMS」表示高解析度質譜，「LCMS」表示液相層析質譜，「HPLC」表示高壓液相層析，「RP HPLC」表示反相HPLC，「TLC」或「tlc」表示薄層層析，「NMR」表示核磁共振光譜，「nOe」表示核奧佛豪瑟效應光譜(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，「1 H」表示質子，「δ」表示德爾塔，「s」表示單峰，「d」表示雙重峰，「t」表示三重峰，「q」表示四重峰，「m」表示多重峰，「br」表示寬峰，「Hz」表示赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」係熟習此項技術者所熟習之立體化學標識。 Ⅳ.製備方法 可以熟習有機合成技術者所熟知之諸多方式使用下文所闡述方法以及合成有機化學技術中已知之合成方法或熟習此項技術者所瞭解之其變化形式來製備本發明化合物。較佳方法包含(但不限於)闡述於下文中者。本文所引用之所有參考文獻之全部內容皆以引用方式併入本文中。在適用於所用試劑及材料且適用於所實現轉變之溶劑或溶劑混合物中實施反應。熟習有機合成技術者將理解，分子上存在之官能基應與所建議轉變保持一致。有時此需要進行判斷以修改合成步驟之順序或選擇一種特定製程方案而非另一種以獲得本發明之期望化合物。熟習此項技術者可容易地瞭解對與反應條件相容之取代基之限制且則必須使用替代方法。亦應認識到，在此領域中計劃任一合成途徑時，另一主要考慮因素係慎重選擇用於保護存在於本發明所闡述化合物中之反應官能基之保護基團。可適於製備本發明化合物之合成方法之尤其有用綱要可參見Larock, R.C. ,Comprehensive Organic Transformations ，第2版，VCH, New York (1999)。 可使用此部分中所闡述之反應及技術來製備本發明化合物。在適用於所用試劑及材料且適用於所實現轉變之溶劑中實施反應。同樣，在下述合成方法之說明中，應理解，選擇使提出之所有反應條件(包含溶劑、反應蒙氣、反應溫度、實驗持續時間及後處理程序)皆為該反應之標準條件，熟習此項技術者應易於瞭解該等條件。熟習有機合成技術者應理解，所示分子各部分上所存在之官能基必須與所提出之試劑及反應相容。並非屬給定種類之所有式I化合物皆可與一些所闡述方法中所需之一些反應條件相容。熟習此項技術者可容易地瞭解對與反應條件相容之取代基之該等限制且必須使用替代方法。可適於製備本發明化合物之合成方法之尤其有用綱要可參見Larock, R.C. ,Comprehensive Organic Transformations ，第2版，VCH, New York (1999)。 一般反應圖 可根據反應圖1至7中所展示之一般途徑來製備由式(I’)代表之本發明化合物。可如反應圖1中所展示自溴化物1 開始來獲得L = N且M = C之化合物。使1 氮雜-邁爾克加成(aza-Michael addition)至不飽和酯2 可產生酯3 。然後可使用標準Heck偶合條件使化合物3 與適當烯烴(例如4 )偶合(Felpin, F.-X.；Nassar-Hardy, L.；Le Callonnec, F.；Fouquet, E.Tetrahedron 2011 ,67 , 2815-2831)以提供酯5 。還原萘啶及烯烴且隨後實施酯去保護可產生式(I’)化合物。熟習此項技術者將明瞭，可經由來自此序列之適宜中間體(例如3 或5 )或式(I’)之最終酸之對掌性HPLC或SFC製備型純化來獲得單一立體異構體。 反應圖1：用於製備L = N、M = C之式(I’)之一般反應圖反應圖2闡述M = C、L = N且X = (CH2 )3 之式(I’)化合物之合成。因此，如方法A中所展示，可在反應圖2中經由Heck偶合方案在乙酸鈀及膦配體存在下使溴化物3 與適宜烯烴(例如4-羥基-1-丁烯)進行偶合。隨後氧化醇且還原雙鍵可產生酮6 。或者，可在反應圖2中經由使溴化物3 與適宜炔烴(例如4-羥基-1-丁炔)進行Sonogashira偶合、隨後還原三鍵且將醇氧化成酮來獲得酮6 。使用2-胺基-3-甲醯基吡啶在Friedländer條件下縮合6 (Jose Marco-Contelles；Elena Perez-Mayoral；Abdelouahid Samadi；Marıa do Carmo Carreiras；Elena Soriano (2009). 「Recent Advances in the Friedlander Reaction」.Chemical Reviews .109 (6): 2652-71)可產生相應萘啶，該萘啶在部分還原且將酯去保護後可提供式(I’)化合物。獲得式(I’)化合物之替代方法展示於反應圖2之方法B中，其中與方法A相比，Sonogashira偶合及萘啶環形成先於氮雜-邁克爾反應。因此，可使用針對方法A所闡述之方案來將經N-Boc保護之溴化物7 轉變成8 。隨後，如先前所闡述形成Friedländer萘啶環，隨後部分地還原萘啶環且去除Boc基團可產生9 。在鹼性條件下實施氮雜-邁克爾反應且進行酯水解可提供式(I’)化合物。 反應圖2：用於製備X = (CH2 )3 、L = N、M = C之式(I’)之一般方法可如反應圖3中所展示來合成M = N、L = C及R4 ≠ H之式(I’)化合物，例如R4 = NHCbz之化合物。使用適宜R4 取代之Horner-Emmons試劑(11 )縮合醛10 ，隨後還原烯烴且再保護胺可產生中間體12 。使用氯化物13 對12 實施N-烷基化，隨後裂解縮酮可提供酮14 。隨後經由Friedländer縮合形成萘啶環，隨後實施部分還原可提供15。實施3步驟序列(亦即去除Boc基團，藉由與CbzCl進行反應來再官能化一級胺，且水解所得酯)可產生式(I’)化合物。可經由以下方式來獲得X = (CH2 )2 之式(I’)化合物：使用醇16 實施Mitsunobu偶合，隨後去保護Boc基團，使用CBzCl對游離胺實施醯基化，且最終進行酯水解。使用反應圖3中所展示之任一方法，亦可獲得X = (CH2 )3-6 之式(I’)化合物。 反應圖3：用於製備L = C、M = N之式(I’)之一般反應圖可藉由自醛10 開始來獲得M = N、L = C且R3 ≠ H之式(I’)化合物。使用適宜磷試劑縮合10 可產生可經保護(例如經甲苯磺醯基保護)之相應不飽和酯以獲得17 。使用適宜酸在銠觸媒存在下實施Hayashi反應(Hayashi, T.Synlett 2001, 879-887)可以偶聯方式添加R3 基團以在去除保護基團之後產生18 。如前所述進一步官能化以加載納入不同長度之連接體之期望精胺酸模擬物可提供式(I’)化合物。 反應圖4：用於製備X = (CH2 )2-4 、L = C、M = N之式(I’)之一般反應圖可如反應圖5中所展示使用先前反應圖中所闡述之方法來合成L = M = C且R3 ≠ H之式(I’)化合物。 反應圖5：用於製備L = C、M = C之式(I’)之一般反應圖反應圖6闡述L = M = C且R3 ≠ H之式(I’)化合物之合成，該等化合物可使用類似於反應圖2中所闡述之彼等方法之方法來製備。 反應圖6：用於製備L = C、M = C之式(I’)之一般反應圖反應圖7代表L = N且A、G、E、M係CHR6b 之式(I’)化合物之合成。對γ-丁內酯(32 )實施去質子化及烷基化，隨後實施還原性開環可產生二醇，可將該二醇轉化成雙-甲磺酸酯34 。亦可利用其他離去基團(例如甲苯磺酸酯、氯化物或溴化物)代替甲磺酸酯來促進隨後使用2-胺基酯35 形成吡咯啶環。可使用文獻中之已知方法來製備胺基酯(例如35 ) (例如Hutchinson, J. H.等人，J. Med Chem. 2003 ,46 , 4790；Henderson, N. C.等人，Nature Medicine 2013 ,19 , 1617)。對所得烯烴(36 )實施Wacker氧化，隨後類似於先前所闡述進一步進行轉變可產生式(I’)化合物。 反應圖7：用於製備L = N且A、G、E及M = CHR6b 之式(I’)之一般反應圖實例 提供下列實例以闡釋本發明之部分範圍及特定實施例且並不意欲限制本發明範圍。除非另外指示，否則縮寫及化學符號具有其常用及習慣含義。除非另外指示，否則已使用本文所揭示之反應圖及其他方法來製備、分離及表徵本文所闡述之化合物或可使用該等反應圖或方法來製得。 在適當時，在乾燥氮(或氬)蒙氣下實施反應。對於無水反應而言，採用來自EM之DRISOLV®溶劑。對於其他反應而言，利用試劑級或HPLC級溶劑。除非另外陳述，否則按接收狀態使用所有在商業上獲得之試劑。用於實例之表徵或純化之 HPLC/MS 及製備型 / 分析型 HPLC 方法 通常在Bruker或JEOL 400 MHz及500 MHz儀器上於指示溶劑中獲得NMR (核磁共振)光譜。所有化學位移皆係以相對於四甲基矽烷之ppm來報告且使用溶劑共振作為內部標準。1 HNMR光譜數據通常報告如下：化學位移，多樣性(s =單峰，br s =寬單峰，d =雙重峰，dd =雙重峰之雙重峰，t =三重峰，q =四重峰，sep =七重峰，m =多重峰，app =表觀)，偶合常數(Hz)，及積分。 術語HPLC係指使用下列方法中之一者之Shimadzu高效液相層析儀器： HPLC-1：Sunfire C18管柱(4.6 × 150 mm)，3.5 μm，梯度：10%至100% B:A 12 min，然後保持於100% B 3 min。 移動相A：於水:CH3 CN (95:5)中之0.05% TFA 移動相B：於CH3 CN:水(95:5)中之0.05% TFA TFA緩衝液，pH = 2.5；流速：1 mL/ min；波長：254 nm、220 nm。 HPLC-2：XBridge Phenyl (4.6 × 150 mm)，3.5 μm，梯度：10%至100% B:A 12 min，然後保持於100% B 3 min。 移動相A：於水:CH3 CN (95:5)中之0.05% TFA 移動相B：於CH3 CN:水(95:5)中之0.05% TFA TFA緩衝液，pH = 2.5；流速：1 mL/ min；波長：254 nm、220 nm。 HPLC-3：Chiralpak AD-H, 4.6 × 250 mm, 5 μm。 移動相：30% EtOH-庚烷(1:1) / 70% CO2 流速= 40 mL/min，100巴，35℃；波長：220 nm HPLC-4：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-μm顆粒； 移動相A：含有10 mM NH4 OAc之5:95 CH3 CN:水； 移動相B：含有10 mM NH4 OAc之95:5 CH3 CN:水； 溫度：50℃；梯度：在3 min內0-100% B，然後在0.75-min內保持於100% B；流速：1.11 mL/min；檢測：220 nm下UV。 HPLC-5：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7-μm顆粒； 移動相A：含有0.1% TFA之5:95 CH3 CN:水； 移動相B：含有0.1% TFA之95:5 CH3 CN:水； 溫度：50℃；梯度：在3 min內0-100% B，然後在0.75-min內保持於100% B；流速：1.11 mL/min；檢測：220 nm下UV。實例 1 (±)-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(3-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 實例1A：使用Ar將5-溴-2-甲氧基吡啶(2.5 g, 13.30 mmol)、丙烯酸第三丁基酯(6.75 mL, 46.5 mmol)、三乙胺(5.00 mL, 35.9 mmol)、乙酸鈀(II) (0.336 g, 1.498 mmol)及三-鄰-甲苯基膦(0.673 g, 2.211 mmol)於MeCN (3.09 mL)中之溶液脫氣10 min。然後將反應混合物在90℃下加熱18 h。在真空中去除溶劑，添加甲苯(10 mL)且濃縮混合物。添加乙醚且經由使用乙醚洗脫之矽膠墊過濾混合物。去除溶劑且藉由急速層析(0至60%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以產生淺黃色固體形式之實例1A (1.125 g, 4.78 mmol, 36%產率)。LCMS (ES): m/z 236.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.49 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 6.95 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 6.24 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。 實例1B：在Ar下，向3-溴-1H- 吡唑(94 mg, 0.638 mmol)及碳酸銫(208 mg, 0.638 mmol)於乙腈(4 mL)中之溶液中添加實例1A (150 mg, 0.638 mmol)且將混合物在80℃下於微波反應器中加熱60 min。在冷卻至室溫之後，將混合物分配於EtOAc (20 mL)與H2 O (20 mL)之間。乾燥(無水MgSO4 )合併之有機相且在真空中去除溶劑。藉由急速層析(0至20%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物以產生白色固體形式之實例1B (126.5 mg, 0.331 mmol, 52%產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 8.21 - 8.10 (m, 1H), 7.64 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 5.65 (dd,J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 1.38 (s, 9H) 實例1C：使用Ar將實例1B (25 mg, 0.065 mmol)、2-(丁-3-烯-1-基)-1,8-萘啶(12.05 mg, 0.065 mmol)、三乙胺(0.025 mL, 0.177 mmol)、乙酸鈀(II) (1.655 mg, 7.37 µmol)及三-鄰-甲苯基膦(3.31 mg, 10.88 µmol)於ACN (0.6 mL)中之溶液脫氣10 min。然後將反應混合物在90℃下加熱12 h。濃縮反應混合物且藉由急速層析(0至100%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物以得到黃色固體形式之實例1C (22.7 mg, 0.047 mmol, 72%產率)。LCMS (ES): m/z 486.1 [M+H]+ 。 實例1D：將實例1C (20 mg, 0.041 mmol)及PtO2 (1.871 mg, 8.24 µmol)於EtOH (0.4 mL)中之溶液在H2 (氣囊，1 atm)下攪拌16 h。在CELITE®墊上過濾之後，濃縮以提供灰白色固體形式之實例1D (20.2 mg, 0.041 mmol, 100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 492.1 [M+H]+ 。 實例1：向實例1D (20 mg, 0.041 mmol)之溶液中添加硫酸(3M水溶液) (0.098 mL, 0.297 mmol)。將混合物在40℃下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫並使用50% NaOH水溶液調節至pH 6。使用CHCl3 (3×)萃取反應混合物且使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型LC/MS (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-μm顆粒；移動相A：含有0.1%三氟乙酸之5:95乙腈:水；移動相B：含有0.1%三氟乙酸之95:5乙腈:水；梯度：在20分鐘內10-50% B，然後在5分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min)純化混合物以得到實例1 (11.4 mg, 0.026 mmol, 64%產率)。LC/MS (m/z) = 436.0 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.76 - 7.56 (m, 2H), 7.05 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.24 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.76 - 5.66 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.50 - 2.47 (m, 4H), 2.42 (br. s., 1H), 1.91 (s, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.53 (br. s., 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 6.0；人類αVβ3 IC50 (nM) = 2.4；人類αVβ5 IC50 (nM) = 1.5；且人類αVβ8 IC50 (nM) = 262。實例 2 (±)-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 實例2A：使用Ar將1B (50 mg, 0.131 mmol)、戊-4-烯-2-醇(0.047 mL, 0.458 mmol)、三乙胺(0.049 mL, 0.353 mmol)、乙酸鈀(II) (3.31 mg, 0.015 mmol)及三-鄰-甲苯基膦(6.62 mg, 0.022 mmol)於ACN (1.3 mL)中之溶液脫氣10 min。然後將混合物在90℃下加熱16 h。濃縮粗製混合物並藉由急速層析(0至50%乙酸乙酯/己烷)純化以得到黃色固體形式之實例2A (29.1 mg, 0.075 mmol, 58%產率)。LCMS (ES): m/z 388.3 [M+H]+ 。 實例2B：在室溫下，向實例2A (29 mg, 0.075 mmol)於CH2 Cl2 (0.7 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(38.1 mg, 0.090 mmol)。使用Et2 O稀釋混合物且經由CELITE®墊過濾並濃縮。藉由急速層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物以產生白色固體形式之實例2B (20 mg, 0.052 mmol, 69%產率)。LCMS (ES): m/z 386.1 [M+H]+ 。 實例2C：將實例2B (20 mg, 0.052 mmol)及PtO2 (2.357 mg, 10.38 µmol)於EtOH (0.4 mL)中之溶液在H2 (1 atm)下攪拌16 h。在CELITE®墊上過濾之後，濃縮混合物，該混合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 388.1 [M+H]+ 。 實例2D：向實例2C (20 mg, 0.052 mmol)於CH2 Cl2 (0.1 mL)及MeOH (0.300 mL)中之溶液中添加吡咯啶(1.2當量，9.4 μL)，隨後添加2-胺基菸鹼醛(6.30 mg, 0.052 mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌16 h。濃縮反應混合物以得到深褐色油狀物形式之實例2D (24.4 mg, 0.052 mmol, 100%產率)。該化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 444.2 [M+H]+ 。 實例2E：將實例2D (24 mg, 0.051 mmol)及PtO2 (2.302 mg, 10.14 µmol)於EtOH (0.4 mL)中之溶液在H2 (1 atm) (0.102 mg, 0.051 mmol)下攪拌16 h。在CELITE®墊上過濾並濃縮之後，分離出灰白色固體形式之實例2E，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 478.1 [M+H]+ 。 實例2：向實例2E (24.2 mg, 0.051 mmol)於乙酸乙酯(0.2 mL)中之溶液中添加硫酸(3 M水溶液，0.122 mL, 0.370 mmol)。分離水層並在40℃下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫並使用50% NaOH水溶液調節至pH 6。使用CHCl3 (3×)萃取反應混合物且使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並濃縮。經由製備型LC/MS使用下列條件純化混合物：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-μm顆粒；移動相A：含有10-mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：含有10-mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：在30分鐘內10-50% B，然後在5分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min，從而產生實例2 (4.9 mg, 0.012 mmol, 23%產率)。LCMS (ES): m/z 422.0 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, ) δ 8.50 (s, 1H), 7.59 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.26 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.74 (dd,J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (dtd,J = 11.3, 5.5, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (dd,J = 14.9, 5.7 Hz, 1H), 3.35 (dtd,J = 11.3, 5.5, 4.4 Hz, 1H), 3.29 (dd,J = 14.9, 8.7 Hz, 1H), 2.82 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (td,J = 7.0, -16.4 Hz, 1H), 2.45 (td,J = 7.0, -16.4 Hz, 1H), 1.96 (quin,J = 7.5 Hz, 2H), 1.94 (dtt,J = 13.4, 7.0, 5.5 Hz, 1H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.87 (dtt,J = 13.4, 7.0, 5.5 Hz, 1H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 6.8；人類αVβ3 IC50 (nM) = 2.7；人類αVβ5 IC50 (nM) = 0.34；且人類αVβ8 IC50 (nM) = 420。實例 3 及實例 4 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 ( 實例 3 ， 對映異構體 1) 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 ( 實例 4 ， 對映異構體 2) 實例3A：向6-甲氧基菸鹼醛(24 g, 175 mmol)於THF (420 mL)中之懸浮液中添加60 g分子篩(4Å)，隨後添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(42.0 mL, 210 mmol)及LiOH (5.03 g, 210 mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜。經由CELITE®過濾反應液並濃縮。將殘餘物溶於EtOAc中並使用飽和NaHCO3 (2×)洗滌，隨後使用鹽水(2×)洗滌。乾燥(無水Na2 SO4 )有機層並濃縮。藉由急速層析純化以得到實例3A (31g, 85%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.36 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 4.29 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.36 (t,J = 7.0 Hz, 3H) 實例3B：將3-溴-1H- 吡唑(22.62 g, 154 mmol)、DABCO (15.70 g, 140 mmol)、實例3A (29 g, 140 mmol)、碳酸鉀(0.193 g, 1.399 mmol)及乙腈(280 mL)之混合物在75℃下攪拌過夜。使用鹽水終止反應並使用EtOAc萃取。乾燥(Na2 SO4 )有機層並濃縮。藉由急速層析純化以得到實例3B (25g, 50%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.70 (dd,J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.03 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (dd,J = 16.4, 8.6 Hz, 1H), 3.08 (dd,J = 16.5, 6.4 Hz, 1H), 1.20 (t,J = 7.2 Hz, 3H) 實例3C：將實例3B (6.0 g, 16.94 mmol)、戊-4-炔-2-醇(2.396 mL, 25.4 mmol)、三乙胺(9.44 mL, 67.8 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (0.713 g, 1.016 mmol)及碘化銅(I) (0.129 g, 0.678 mmol)於DMF (33.9 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 h。使用EtOAc稀釋反應液，使用鹽水洗滌3次，藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾固體，且濃縮濾液。藉由急速層析純化以得到實例3C (4g, 68%)。LCMS (ES): m/z 358.3 [M+H]+ 。 實例3D：將實例3C (22 g, 61.6 mmol)及Pd-C (9.17 g, 8.62 mmol)於EtOH (308 mL)中之溶液在H2 (氣囊，1 atm)下攪拌過夜。在CELITE®墊上過濾並濃縮之後，分離出褐色油狀物形式之實例3D (20 g, 55.3 mmol, 90%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 362.2 [M+H]+ 。 實例3E：在室溫下，向實例3D於CH2 Cl2 (277 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(32.9 g, 77 mmol)。在1小時之後，使用Et2 O稀釋混合物，過濾，並濃縮濾液。藉由急速層析純化以得到實例3E (15.7g, 79%)。LCMS (ES): m/z 360.1 [M+H]+ 。 實例3F：向實例3E (15.7 g, 43.7 mmol)於CH2 Cl2 (21.84 mL)及EtOH (65.5 mL)中之溶液中添加吡咯啶(7.95 mL, 96 mmol)，隨後添加2-胺基菸鹼醛(5.87 g, 48.0 mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌20 h。在45℃下濃縮混合物以得到實例3F。 將粗製材料原樣用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 446.1 [M+H]+ 。 實例3G：將實例3F (19.47 g, 43.7 mmol)及PtO2 (1.489 g, 6.56 mmol)於EtOH (146 mL)中之溶液在H2 下攪拌16 h。在經由CELITE®墊過濾並濃縮之後，獲得深色油狀物形式之實例3G (19.60 g, 43.60 mmol, 100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 450.1 [M+H]+ 。 實例3及實例4：將實例3G (580 mg, 1.290 mmol)及1M氫氧化鈉溶液(3871 µL, 3.87 mmol)於MeOH (8601 µL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下去除甲醇。使用水稀釋殘餘物且使用1N HCl逐滴將pH調節至5-6。使用氯仿將產物萃取三次，藉由Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由SFC (Chiralpak AD-H (3 ×25cm, 5µm)，100巴，45℃，160 mL/min, CO2 /含有0.1%NH4 OH之MeOH: ACN [1:1 (v/v)] (60/40))分離粗製材料以得到實例3 (210 mg, 38%)及實例4 (190 mg, 34%)。實例3：LCMS (ES): m/z 422.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 - 8.08 (m, 1H), 7.79 - 7.63 (m, 2H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.36 - 6.19 (m, 2H), 6.03 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53 - 3.04 (m, 7H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 3H), 1.96 - 1.70 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 3.2；人類αVβ1 IC50 (nM) = 65；人類αVβ3 IC50 (nM) = 3.2；人類αVβ5 IC50 (nM) = 11；且人類αVβ8 IC50 (nM) = 1,120。實例4：LCMS (ES): m/z 422.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 - 7.96 (m, 1H), 7.78 - 7.59 (m, 2H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.32 - 6.20 (m, 2H), 6.03 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51 - 2.99 (m, 7H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.44 (dd,J = 14.9, 7.5 Hz, 3H), 1.91 - 1.64 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 210。實例 5 (±)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3-(1-(2-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 丙酸 實例5A：向7-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H )-甲酸第三丁基酯(1 g, 3.26 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加於THF中之2M硼氫化鋰溶液(2.122 mL, 4.24 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將水緩慢添加至反應混合物中且將所得混合物在室溫下攪拌10 min。使用EtOAc稀釋混合物，然後使用EtOAc萃取3次。藉由Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。藉由急速層析純化以得到實例5A (782 mg, 86%)。LCMS (ES): m/z 279.1 [M+H]+ 。 實例5B：向2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯(101 mg, 0.306 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DBU (0.042 mL, 0.280 mmol)。將反應混合物在Ar及室溫下攪拌10分鐘。將4-甲醯基-1H- 吡唑-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.255 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液添加至反應混合物中。將反應混合物在室溫及Ar下攪拌1 h。濃縮混合物並藉由急速層析純化以得到實例5B (76 mg, 74%)。LCMS (ES): m/z 402.2 [M+H]+ 。 實例5C：向實例5B (90 mg, 0.299 mmol)於MeOH (7 mL)中之溶液中添加HOAc (0.1 mL)及10% Pd/C (40 mg, 0.038 mmol)。將混合物在H2 (1 atm)下攪拌過夜。過濾混合物並濃縮。粗製混合物未經純化即用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 170.1 [M+H]+ 。 實例5D：向實例5C (50 mg, 0.296 mmol)於THF (3 mL)及H2 O (1.5 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(74.5 mg, 0.887 mmol)及Boc2 O (0.106 mL, 0.458 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。使用EtOAc (30 mL)萃取混合物。合併有機層並濃縮。藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；自85% A: 15% B至0% A:100% B之10 min梯度(A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)；(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)；在220 nm下檢測)純化混合物以得到實例5D (35 mg, 44%)。LCMS (ES): m/z 270.1 [M+H]+ 。 實例5E：向實例5D及實例5A (20.67 mg, 0.074 mmol)於甲苯(619 µL)中之混合物中添加參(丁基)膦(37.1 µL, 0.149 mmol)及1,1'-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺) (25.6 mg, 0.149 mmol)。將混合物在室溫及Ar下攪拌過夜。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；自 85% A: 15% B至0% A: 100% B之10 min梯度(A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)；(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)；在220 nm下檢測)純化粗製物以得到實例5E (4 mg, 10%)。LCMS (ES): m/z 530.4 [M+H]+ 。 實例5F：將實例5E (4 mg, 7.55 µmol)於TFA (0.2 mL)及DCM (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌4 h。去除溶劑且殘餘物未經進一步純化即用於下一反應中。LCMS (ES): m/z 430.3 [M+H]+ 。 實例5G：向實例5F (2.48 mg, 7.53 µmol)、碳酸氫鈉(5 mg, 0.060 mmol)於THF (1.5 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加氯甲酸苄基酯(5 mg, 0.029 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。蒸發溶劑。使用EtOAc (2 × 5 mL)萃取水性殘餘物。合併有機層並濃縮以得到粗製實例5F，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 463.3 [M+H]+ 。 實例5：將實例5G (3.5 mg, 7.55 µmol)、LiOH (3 mg, 0.125 mmol)於THF (1 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌過夜。藉由製備型LC/MS使用下列條件純化反應混合物：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm，5-μm顆粒；移動相A：含有10-mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：含有10-mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：在15分鐘內15-55% B，然後在3分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min.，從而得到實例5 (3.3 mg, 96%)。LCMS (ES): m/z 450.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.45 - 7.20 (m, 9H), 6.35 (br d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.21 - 5.00 (m, 2H), 4.66 - 4.49 (m, 2H), 4.34 (td,J = 6.4, 1.4 Hz, 2H), 4.20 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.02 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (br dd,J = 8.0, 5.9 Hz, 2H), 2.71 (br t,J = 6.0 Hz, 2H), 1.87 (quin,J = 5.6 Hz, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 5,000。實例 6 (±)-2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3-(1-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 丙酸 實例6A：向實例5D (26 mg, 0.065 mmol, 59%產率)於乙腈(1 mL)中之溶液中添加2-(3-氯丙基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷(40 mg, 0.243 mmol)及Cs2 CO3 (100 mg, 0.307 mmol)。將反應混合物在110℃下加熱1 h。過濾混合物，濃縮濾液，且藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；自85% A: 15% B至0% A: 100% B之10 min梯度(A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)；(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)；在220 nm下檢測)進一步純化粗產物以得到實例6A (26 mg, 59%)。LCMS (ES): m/z 398.3 [M+H]+ 。 實例6B：向實例6A (10 mg, 0.028 mmol, 94%產率)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加1N HCl (0.5 mL, 0.500 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。蒸發溶劑且添加水(1 mL)。使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取混合物。合併有機層並濃縮以得到粗製實例6B，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 354.2 [M+H]+ 。 實例6C：向實例6B (22 mg, 0.062 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加2-胺基菸鹼醛(11.40 mg, 0.093 mmol)及吡咯啶(10.30 µl, 0.125 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h並在回流下加熱1 h。蒸發溶劑且藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；自85% A: 15% B至0% A: 100% B之10 min梯度(A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)；(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)；在220 nm下檢測)純化粗產物以得到實例6C (3.5 mg, 13%)。LCMS (ES): m/z 440.1 [M+H]+ 。 實例6D：向實例6C (3.5 mg, 7.96 µmol)於乙醇(2 mL)中之溶液中添加PtO2 (0.362 mg, 1.593 µmol)。將混合物在H2 蒙氣(氣囊，1 atm)下攪拌過夜。經由CELITE ®墊過濾混合物並濃縮濾液以得到黏性油狀物形式之實例6D。LCMS (ES): m/z 444.3 [M+H]+ 。 實例6E：向實例6D (3.5 mg, 7.89 µmol)於CH2 Cl2 (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。濃縮混合物且粗製材料未經純化即用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 344.1 [M+H]+ 。 實例6F：向實例6E (2.7 mg, 7.86 µmol)、碳酸氫鈉(5 mg, 0.060 mmol)於THF (1.5 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加氯甲酸苄基酯(5 mg, 0.029 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。蒸發溶劑。使用EtOAc (2 × 5 mL)萃取水性殘餘物。收集有機層並濃縮以得到實例6F，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 478.3 [M+H]+ 。 實例6：向實例6F (3.75 mg, 7.85 µmol)於THF (1 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(3 mg, 0.125 mmol)及MeOH (0.1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌40 min。在減壓下去除溶劑並藉由製備型LC/MS使用下列條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm，5-μm顆粒；移動相A：含有10-mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：含有10-mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：在25分鐘內3-40% B，然後在5分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min.，從而得到實例6 (1.2 mg, 30%)。LCMS (ES): m/z 464.1 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.62 - 7.15 (m, 8H), 6.55 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.39 - 4.97 (m, 3H), 4.19 (br t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.46 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 2.96 (br d,J = 5.2 Hz, 2H), 2.78 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.39 (m, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 80。實例 7 (±)-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 丙酸 ( 外消旋物 ) 實例7A：向1H- 吡唑-4-甲醛(300 mg, 3.12 mmol)之溶液中添加於甲苯(10 mL)中之2-(三苯基膦烯)乙酸乙酯(1360 mg, 3.90 mmol)。將混合物在90下加熱2 h。在真空中去除溶劑。藉由急速層析純化粗製材料以提供白色固體形式之實例7A (450 mg, 2.71 mmol, 87%產率)。LCMS (ES): m/z 167.1 [M+H]+ 。 實例7B：向實例7A於CH2 Cl2 (35 mL)中之混合物中添加4-甲基苯-1-磺醯氯(952 mg, 4.99 mmol)及TEA (2.088 mL, 14.98 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。蒸發溶劑且使用30 mL水稀釋混合物並使用EtOAc (50 × 3 mL) 萃取。合併有機層，濃縮並藉由急速層析純化以得到實例7B (1.15 g, 72%)。LCMS (ES): m/z 321.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.24 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.27 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 4.26 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.33 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。 實例7C：向(6-甲氧基吡啶-3-基)酸(477 mg, 3.12 mmol)及實例7B (500 mg, 1.56 mmol)於二噁烷(7804 µL)及THF (7804 µL)中之經脫氣溶液中添加1N氫氧化鉀(3121 µl, 3.12 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(l)二聚體(92 mg, 0.187 mmol)。將混合物在80℃下加熱2 h。使用10 mL水稀釋混合物並使用EtOAc (25 × 3 mL)萃取。合併有機部分，濃縮，並藉由急速層析純化以得到實例7C (206 mg, 30%)。LCMS (ES): m/z 430.0 [M+H]+ 。 實例7D：向實例7C (206 mg, 0.480 mmol)之溶液中添加於二噁烷中之4M HCl (1 mL)及乙醇(0.3 mL)。將反應混合物攪拌0.5 h。濃縮混合物並藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna Axia 5μ C18 30 × 100 mm；自85% A: 15% B至0% A: 100% B之10 min梯度(A = 90% H2 O/10% ACN + 0.1% TFA)；(B = 90% ACN/10% H2 O + 0.1% TFA)；在220 nm下檢測)純化以得到實例7D (578 mg, 87%)。LCMS (ES): m/z 276.1 [M+H]+ 。 自實例7D根據實例6中所闡述之方法來製備實例7。LCMS (ES): m/z 422.1 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.04 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 2H), 6.75 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (br d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 (br t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.11 (td,J = 13.7, 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.51 - 3.38 (m, 2H), 2.89 - 2.68 (m, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 3H), 1.40 - 1.21 (m, 1H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 323。實例 8 (S )-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 丙酸 實例 9 (R )-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 丙酸 實例8及實例9：藉由SFC [Berger MGII SFC Prep，管柱：Chiralpak AD-H, 21 × 250 mm, 5微米，移動相：20% B=於(50:50)乙腈/MeOH中之10 mM乙酸銨-80% CO2 , 150巴，流動條件：45 mL/min, 120巴，40℃。檢測器波長：265 nm；注射細節：0.5 mL，22.2 mg/mL，於MeOH/ACN中]分離實例7 (110 mg, 0.26 mmol)以得到實例8 (38 mg, 28%)及實例9 (41mg, 30%)。實例8：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (br d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 2H), 6.77 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.59 - 2.33 (m, 2H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.85 (m, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 64。 實例9：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (br d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 2H), 6.77 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.59 - 2.33 (m, 2H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.85 (m, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 213。實例 10 (±)-3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ) 丙酸 實例10A：在23℃下，向NaH (60%，於礦物油中) (0.138 g, 3.45 mmol)於THF (19.16 mL)中之經攪拌懸浮液中添加4-溴-1H- 吡咯-2-甲醛(0.500 g, 2.87 mmol)並將反應混合物在23℃及N2 下攪拌1 h。添加TsCl (0.603 g, 3.16 mmol)並將反應混合物在23℃及N2 下攪拌23 h。使用飽和NH4 Cl將反應混合物淬滅反應並使用EtOAc萃取。使用水、鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由層析(0至25%己烷/EtOAc)純化粗產物以產生白色固體形式之實例10A (0.774 g, 2.358 mmol, 82%產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 9.96 (s, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.58 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)。LCMS (ES): m/z 330.1 [M+H]+ 。 實例10B：將實例10A (0.544 g, 1.658 mmol)及2-(三苯基膦烯)乙酸乙酯(0.722 g, 2.072 mmol)於甲苯(5.31 mL)中之溶液在90℃下加熱2 h。將反應混合物冷卻至室溫且在真空中去除溶劑。藉由層析(0至30%己烷/EtOAc)純化粗產物以產生實例10B (0.347 g, 0.871 mmol, 53%產率)。LCMS (ES): m/z 398.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO) δ 7.89 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 4.18 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.25 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例10C：向(3-氟-4-甲氧基苯基)酸(0.296 g, 1.743 mmol)及實例10B (0.347 g, 0.871 mmol)於二噁烷(8.71 mL)中之經脫氣溶液中添加KOH (1M水溶液) (1.743 mL, 1.743 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(l)二聚體(0.052 g, 0.105 mmol)。將混合物脫氣10 min並在100℃下加熱1 h。將反應混合物冷卻至室溫，使用水稀釋並使用EtOAc (3×)萃取。藉由無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。藉由急速層析(0至25%己烷/EtOAc)純化粗製物以產生澄清油狀物形式之實例10C (0.264 g, 0.503 mmol, 58%產率)。LCMS (ES): m/z 524.3 [M+H]+ 。 實例10D：將實例10C (0.264 g, 0.503 mmol)、戊-4-炔-2-醇(0.071 mL, 0.755 mmol)、三乙胺(0.281 mL, 2.014 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (0.021 g, 0.030 mmol)及碘化銅(I) (3.84 mg, 0.020 mmol)於DMF (2.52 mL)中之混合物在80℃下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至室溫，使用EtOAc稀釋並使用10% LiCl水溶液洗滌。使用鹽水洗滌有機層，藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析(0至50%己烷/乙酸乙酯)純化粗產物以產生黃色油狀物形式之實例10D (0.122 g, 0.231 mmol, 46%產率)。LCMS (ES): m/z 528.5 [M+H]+ 。 實例10E：將實例10D (0.120 g, 0.227 mmol)及Pd/C (0.073 g, 0.068 mmol)於EtOH (1.995 mL)中之混合物在H2 蒙氣(氣囊，1 atm, 0.458 mg, 0.227 mmol)下攪拌2.5 h。在經由CELITE®墊過濾並濃縮之後，分離出澄清油狀物形式之實例10E (0.110 g, 0.207 mmol, 91%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 532.2 [M+H]+ 。 實例10F：在室溫下，向實例10E (0.110 g, 0.207 mmol)於CH2 Cl2 (1.035 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(0.105 g, 0.248 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。使用Et2 O稀釋混合物，經由CELITE®過濾且濃縮濾液。藉由急速層析(0至35%己烷/乙酸乙酯)純化粗產物以產生淺黃色油狀物形式之實例10F (0.0613 g, 0.116 mmol, 56%產率)。LCMS (ES): m/z 530.5 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, CD3 OD) δ 7.36 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.56 (dd,J = 12.5, 2.1 Hz, 1H), 6.21 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 4.98 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 4.01 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.89 - 2.69 (m, 2H), 2.45 (dt,J = 18.1, 7.3 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.10 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例10G：向實例10F (60 mg, 0.113 mmol)於CH2 Cl2 (0.100 mL)及EtOH (0.300 mL)中之溶液中添加吡咯啶(0.011 mL, 0.136 mmol)，隨後添加2-胺基菸鹼醛(13.84 mg, 0.113 mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由急速層析(0至50% DCM/EtOAc)純化粗產物以得到實例10G (58 mg, 83%)。LCMS (ES): m/z 616.6 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 9.12 (dd,J = 4.1, 1.9 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.3 Hz, 3H), 7.16 - 7.04 (m, 3H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 6.62 (dd,J = 12.4, 1.9 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.98 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.10 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.83 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.56 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.14 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例10H：將實例10G (57.9 mg, 0.094 mmol)及PtO2 (4.27 mg, 0.019 mmol)於EtOH (1.710 mL)中之溶液在H2 (氣囊，1 atm)下攪拌20 h。在真空中去除溶劑。藉由製備型HPLC (XBridge Prep C18 5u OBD 19 × 100 mm, 10 min梯度，15 min運行，15%至100%溶劑B = 90% MeOH-10% H2 O-0.1%TFA，溶劑A = 10% MeOH-90% H2 O-0.1%TFA)純化此材料以產生實例10H (49.6 mg, 0.068 mmol, 72%產率)。LCMS (ES): m/z 620.6 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, CD3 OD) δ 7.54 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 6.82 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 1H), 6.57 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.52 (dd,J = 12.5, 2.1 Hz, 1H), 6.22 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 4.96 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 4H), 2.71 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.54 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 4H), 1.10 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例10：向實例10H (49.6 mg, 0.068 mmol)於EtOH (0.500 mL)中之溶液中添加NaOH (0.169 mL, 0.338 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中去除溶劑並藉由製備型LC/MS使用下列條件純化：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm，5-μm顆粒；移動相A：含有10-mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：含有10-mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：在25分鐘內3-40% B，然後在5分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min.，從而得到實例10 (14 mg, 44%)。LCMS (ES): m/z 438.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, CD3 OD) δ 7.43 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.83 (m, 4H), 6.51 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.36 (dd,J = 9.3, 6.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.76 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.58 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 136。實例 11 (±)-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 丙酸 實例11A：向實例7D ( 70 mg, 0.139 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液中添加6-氯己烷-2-酮(70 mg, 0.520 mmol)及Cs2 CO3 (200 mg, 0.614 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾固體並濃縮濾液。藉由急速層析純化以得到實例11A (58 mg, 61%)。LCMS (ES): m/z 374.4 [M+H]+ 。 自實例11A根據實例10中所闡述之方法來製備實例11。LCMS (ES): m/z 436.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.40 (br d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.75 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.43 (br d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (br dd,J = 10.4, 6.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.04 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (br t,J = 5.3 Hz, 2H), 2.89 - 2.68 (m, 4H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.49 - 1.14 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 100。實例 12 (S )-3-(6- 羥基吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 實例12：將實例3 (10 mg, 0.024 mmol)及吡啶鹽酸鹽(34.3 mg, 0.297 mmol)之混合物在125℃下加熱7.5 min。將反應混合物冷卻至室溫。藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2 × 100 mm, 10 min梯度，12 min運行，0%至100%溶劑B = 90% ACN-10% H2 O-0.1%TFA，溶劑A = 10% ACN-90% H2 O-0.1%TFA)純化此材料以得到實例12 (2.8 mg, 29%)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 6.51 - 6.42 (m, 2H), 6.10 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.62 (dd,J = 9.0, 6.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.10 (dd,J = 14.7, 9.0 Hz, 1H), 2.94 (dd,J = 14.6, 6.3 Hz, 1H), 2.76 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 4H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.89 (br. s., 2H)。LCMS (ES): m/z 408.4 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 31。實例 13 ( 對映異構體 1) 及實例 14 ( 對映異構體 2) 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸 ( 對掌性 ) 實例13A：在氮蒙氣下，向4-溴噻唑-2-甲醛(2 g, 10.41 mmol)於甲苯(30 mL)中之經攪拌溶液中添加(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷(4.35 g, 12.5 mmol)且將所得反應混合物在100℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物且藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之23% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供白色固體形式之13A (2 g, 73%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.67 (d,J = 16.00 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.75 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 4.28 (q,J = 7.20 Hz, 2H), 1.33 (t,J = 7.20 Hz, 3H)。LCMS (ES): m/z 264.2 [M+H]+ 。 實例13B：使用氬將實例13A於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之經攪拌溶液吹掃5 min。添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(47 mg, 0.095 mmol)及TEA (0.53 mL, 3.81 mmol)且將所得反應混合物在85℃下攪拌16 h。將反應混合物緩慢傾倒至水(50 mL)中並使用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。使用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之 22% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺褐色油狀物形式之13B (230 mg, 33%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.13 (d,J = 2.40 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 2.80, 8.60 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.71 (d,J = 8.40 Hz, 1H), 4.75 (t,J = 7.60 Hz, 1H), 4.07 (q,J = 6.40 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (dd,J = 7.20, 16.00 Hz, 1H), 2.96 (dd,J = 7.20, 16.80 Hz, 1H), 1.17 (t,J = 7.20 Hz, 3H)。LCMS (ES): m/z 371.0 [M+H]+ 。 實例13C：在氬蒙氣下，向實例13B (300 mg, 0.81 mmol)及2-(丁-3-烯-1-基)-1,8-萘啶(149 mg, 0.81 mmol)於乙腈(4 mL)中之經攪拌溶液中添加三-鄰-甲苯基膦(36.9 mg, 0.121 mmol)、乙酸鈀(II) (18.14 mg, 0.081 mmol)及TEA (0.282 mL, 2.0 mmol)及且將所得反應混合物在80℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，濃縮且藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於CHCl3 中之4% MeOH洗脫)純化粗產物以提供褐色油狀物形式之13C (320 mg, 83%)。LCMS (ES): m/z 475.0 [M+H]+ 。 實例13D：在氮蒙氣下，向實例3C (200 mg, 0.421 mmol)於乙醇(8 mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV) (2 mg, 8.81 µmol)。使用氫吹掃反應混合物並在氫氣囊壓力及室溫下攪拌16 h。過濾反應混合物且濃縮濾液以提供淺黃色油狀物形式之13D (180 mg, 63%，粗製物)。LCMS (ES): m/z 481.4 [M+H]+ 。 實例13及實例14：向實例13D (150 mg, 0.312 mmol)於THF (3 mL)及甲醇(3 mL)混合物中之經攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (15 mg, 0.31 mmol)之水溶液(3 mL)且將所得反應混合物在室溫下攪拌4 h。然後添加檸檬酸(120 mg, 0.624 mmol)且將混合物在室溫下進一步攪拌1 h。過濾反應混合物，濃縮且藉由製備型HPLC (管柱：INTERSIL ODS C18 (250 × 19) mm，5微米；移動相A：於水中之10 mM NH4 OAc；移動相B：乙腈；流速：17.0 mL/min；時間(min)/%B: 0/20, 8/40, 14/60；檢測：254 nm下UV)純化粗製外消旋產物，隨後藉由對掌性製備型HPLC (管柱：Lux-cellulose C4 (250 × 21.2) mm，5微米管柱；流速：19.0 mL/min；移動相B：於MeOH中之0.1% DEA；時間(min)/%B: 0/100, 20/100，溫度：35℃；檢測：254 nm下UV)以提供白色固體形式之實例13 (35 mg, 27%) (第一洗脫異構體)。LCMS (ES): m/z 453.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.14 (d,J = 1.20 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 8.60 & 2.40 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 5.20 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.78 (d,J = 7.20 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 7.60 Hz, 1H), 4.81-4.81 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.48 - 3.47 (m, 2H), 3.30 - 3.40 (m, 1H), 2.77 - 2.86 (m, 5H), 2.56 -2.65 (m, 2H), 1.91 - 1.95 (m, 3H), 1.71 - 1.74 (m, 1H), 1.46 - 1.49 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 77。分離出白色固體形式之實例14(32 mg, 24%)作為第二洗脫異構體。LCMS (ES): m/z 453.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.14 (d,J = 1.20 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 8.60 & 2.40 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 5.20 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.78 (d,J = 7.20 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 7.60 Hz, 1H), 4.81 - 4.81 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.48 - 3.47 (m, 2H), 3.30 - 3.40 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 5H), 2.56-2.65 (m, 2H), 1.91 - 1.95 (m, 3H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.46-1.49 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 2.1；人類αVβ1 IC50 (nM) = 241；人類αVβ3 IC50 (nM) = 1.9；人類αVβ5 IC50 (nM) = 11；且人類αVβ8 IC50 (nM) = 510。實例 15 ( 對映異構體 1) 及實例 16 ( 對映異構體 2) 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸 實例15A：在氮蒙氣下，向實例13B (400 mg, 1.08 mmol)、戊-4-炔-2-醇(109 mg, 1.29 mmol)於TEA (8 mL)中之經攪拌溶液中添加碘化銅(I) (10.26 mg, 0.05 mmol)，隨後添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (38 mg, 0.05 mmol)並使用氬氣將所得反應混合物脫氣2 min且然後在80℃下攪拌16 h。過濾反應混合物，濃縮且藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之54% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺黃色油狀物形式之15A (190 mg, 47%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (d,J = 2.40 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 8.80 & 2.40 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.71 (d,J = 8.40 Hz, 1H), 4.73 (t,J = 7.20 Hz, 1H), 4.08 (q,J = 7.20 Hz, 2H), 3.90 - 4.00 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (dd,J = 16.00 & 6.80 Hz, 1H), 2.96 (dd,J = 12.40 & 8.00 Hz, 1H), 2.50 - 2.60 (m, 2H), 1.28 (d,J = 12.00 Hz, 3H), 1.19 (t,J = 7.20 Hz, 3H)。LCMS (ES): m/z 375.0 [M+H]+ 。 實例15B：向實例15A(200 mg, 0.534 mmol)於EtOH (5 mL)中之經脫氣溶液中添加10%碳載鈀(2 mg, 0.019 mmol)且將所得反應混合物在氫氣囊壓力及室溫下攪拌16 h。經由CELITE®墊過濾反應混合物並濃縮濾液以提供淺黃色油狀物形式之15B (170 mg, 84%)。LCMS (ES): m/z 379.4 [M+H]+ 。 實例15C：在0℃下向實例15B(300 mg, 0.79 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加DMP (672 mg, 1.59 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌60 min。使用二氯甲烷(20 mL)稀釋反應物質，使用20%碳酸氫鈉溶液(20 mL)、鹽水溶液(10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮濾液。藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之62% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺黃色油狀物形式之15C (150 mg, 50%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (d,J = 2.40 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 8.80 & 2.40 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (d,J = 8.40 Hz, 1H), 4.76 (t,J = 7.60 Hz, 1H), 4.11 (q,J = 7.20 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.40 (dd,J = 16.40 & 6.80 Hz, 1H), 2.95 (dd,J = 16.0 & 8.40 Hz, 1H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 2.45 - 2.55 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.90 - 2.00 (m, 2H), 1.12 (t,J = 7.20 Hz, 3H)。LCMS (ES): m/z 377.0 [M+H]+ 。 實例15D：在氮下向實例15C(130 mg, 0.35 mmol)及2-胺基菸鹼醛(51 mg, 0.41 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加吡咯啶(0.029 mL, 0.35 mmol)且將所得混合物在70℃下攪拌4 h。濃縮反應混合物且藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用100% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺黃色油狀物形式之15D (150 mg, 82%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.08 (d,J = 2.40 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 1.60 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 8.80 & 2.40 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 8.80 & 2.80 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.40 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (d,J = 8.40 Hz, 1H), 4.76 (t,J = 7.60 Hz, 1H), 4.06 (q,J = 7.20 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.40 (dd,J = 16.40 & 6.80 Hz, 1H), 3.10 (dd,J = 16.0 & 7.60 Hz, 2H), 2.99 (dd,J = 16.0 & 8.40 Hz, 1H), 2.86 (t,J = 7.20 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.15 (t,J = 7.20 Hz, 3H)。LCMS (ES): m/z 463.2 [M+H]+ 。 實例15E：在氮蒙氣下向實例15D (180 mg, 0.39 mmol)於乙醇(8 mL)中之經攪拌溶液中添加氧化鉑(IV) (2 mg, 8.81 µmol)且使用氫吹掃反應混合物並在氫氣囊壓力及室溫下攪拌16 h。過濾反應混合物並濃縮濾液以提供淺黃色油狀物形式之15E (170 mg, 94%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.13 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 11.20 & 3.20 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.77 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 8.40 Hz, 1H), 4.80 - 4.90 (m, 1H), 4.06 (q,J = 7.20 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.40 - 3.50 (m, 3H), 3.10 (dd,J = 16.0 & 7.60 Hz, 1H), 2.70 - 2.80 (m, 4H), 2.65 (t,J = 10.0 Hz, 2H), 2.06 (t,J = 10.0 Hz, 2H), 1.90 - 2.00 (m, 2H), 1.15 (t,J = 7.20 Hz, 3H)。LCMS (ES): m/z 467.2 [M+H]+ 。 實例15及實例16：向實例15E (150 mg, 0.32 mmol)於THF (3 mL)及甲醇(3 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (15 mg, 0.64 mmol)之水(3 mL)溶液且將所得反應混合物在室溫下攪拌4 h。然後添加檸檬酸(124 mg, 0.64 mmol)並將混合物在室溫下進一步攪拌1 h。過濾反應混合物，濃縮及且藉由製備型HPLC (管柱：SYMMETRY C18 (250 × 19)mm，5微米；移動相A：於水中之10 mM NH4 OAc (Ph = 4.5)；移動相B：乙腈；流速：18.0 mL/min；時間(min)/%B: 0/20, 5/40, 14/60；檢測：254 nm下UV)純化粗製外消旋產物且然後藉由對掌性SFC (Chiralpak AD-H (250 × 21)mm, 5u；% CO2 : 60%；%共溶劑：40%(於甲醇中之0.2% DEA)；總流速：70g/min；背壓：100巴；溫度：25℃；檢測：238 nm下UV)分離成個別對映異構體以提供白色固體形式之實例15 (30 mg, 21%) (第一洗脫異構體)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.14 (d,J = 1.20 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 2.80, 8.60 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 7.20 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.80 (d,J = 8.80 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 7.60 Hz, 1H), 4.75 - 4.80 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.42 - 3.50 (m, 2H), 3.15 - 3.16 (m, 1H), 2.76 - 2.87 (m, 5H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 1.95 - 2.14 (m, 2H), 1.92 - 1.93 (m, 2H)。LCMS (ES): m/z 439.2 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 0.7；人類αVβ1 IC50 (nM) = 55；人類αVβ3 IC50 (nM) = 1.4；且人類αVβ8 IC50 (nM) = 330。分離出實例16(31 mg, 22%，白色固體)作為第二洗脫異構體。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.14 (d,J = 1.20 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 2.80, 8.60 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 7.20 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.80 (d,J = 8.80 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 7.60 Hz, 1H), 4.75 - 4.80 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.42 - 3.50 (m, 2H), 3.15 - 3.16 (m, 1H), 2.76 - 2.87 (m, 5H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 1.95 - 2.14 (m, 2H), 1.92 - 1.93 (m, 2H)。LCMS (ES): m/z 439.2 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 36。實例 17 ( 對映異構體 1) 及實例 18 ( 對映異構體 2) 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(5-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸 實例17A：在0℃下向膦醯基乙酸三乙酯(12.88 g, 57.5 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐份添加NaH (2.12 g, 53 mmol)且將所得反應混合物在同一溫度下攪拌1 h。添加於THF (100 mL)中之噻唑-2-甲醛(5 g, 44 mmol)且將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。使用冰冷水(100 mL)將反應混合物淬滅反應並使用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮濾液以提供無色油狀物形式之17A (6 g, 74%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.20 (d,J = 3.30 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 3.30 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 4.28 (q,J = 7.20 Hz, 2H), 1.34 (t,J = 7.20 Hz, 3H)。 實例17B：向實例17A (2 g, 10.92 mmol)於二噁烷(45 mL)及水(15 mL)中之經攪拌溶液中添加(6-甲氧基吡啶-3-基)酸(2.50 g, 16.37 mmol)且使用氬將所得反應混合物吹掃10 min。添加TEA (1.37 mL, 9.82 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.27 g, 0.55 mmol)且將所得反應混合物加熱至80℃並攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，使用水(50 mL)稀釋並使用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮濾液。藉由combi急速層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之25% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺褐色固體形式之17B (1 g, 31%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.55 (dd,J = 8.4 & 2.40 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.82 (t,J = 7.60 Hz, 1H), 4.08 (q,J = 7.20 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.42 (dd,J = 16.0 & 7.20 Hz, 1H), 2.99 (dd,J = 16.0 & 7.20 Hz, 1H), 1.17 (t,J = 7.20 Hz, 3H)。LCMS (ES): m/z 293.2 [M+H]+ 。 實例17C：在室溫下向實例17B (700 mg, 2.39 mmol)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NBS (639 mg, 3.59 mmol)且將所得反應混合物在室溫下攪拌40 h。使用冰冷水(10 mL)稀釋反應混合物並使用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮濾液。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之10% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供褐色油狀物形式之17C (300 mg, 34%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.45 - 7.60 (m, 2H), 6.71 (d,J = 8.70 Hz, 1H), 4.71 (t,J = 7.60 Hz, 1H), 4.09 (q,J = 7.20 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.38 (dd,J = 16.0 & 7.2 Hz, 1H), 2.92 (dd,J = 16.0 & 7.2 Hz, 1H), 1.18 (t,J = 7.20 Hz, 3H)。LCMS (ES): m/z 373.0 [M+H]+ 。 實例17D：向實例17C (100 mg, 0.27 mmol)於乙腈(5 mL)中之經攪拌溶液中添加2-(丁-3-烯-1-基)-1,8-萘啶(74.4 mg, 0.4 mmol)且使用氮將反應混合物吹掃10 min。添加三乙胺(82 mg, 0.808 mmol)、三-鄰-甲苯基膦(8.20 mg, 0.027 mmol)、乙酸鈀(6.1mg, 0.027 mmol)且將反應混合物加熱至90℃並攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫，經由CELITE®過濾，且使用水(5 mL)稀釋濾液並使用DCM (2 × 10 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮濾液。藉由combi急速層析(4 g Redisep® SiO2 管柱，使用於氯仿中之3%甲醇洗脫)純化粗產物以提供淺褐色油狀物形式之17D (85 mg, 49%)。LCMS (ES): m/z 475.2 [M+H]+ 。 實例17E：使用氮將於乙醇(5 mL)中之實例17D (85 mg, 0.13 mmol)吹掃5 min。添加氧化鉑(IV) (10 mg, 0.044 mmol)且將所得反應混合物在室溫及氫氣囊蒙氣下攪拌16 h。經由CELITE®墊過濾反應混合物並濃縮濾液以提供淺褐色油狀物形式之17E (70 mg, 81%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.67 (dd,J = 8.80 & 2.40 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (d,J = 7.20 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 8.40 Hz, 1H), 6.35 (d,J = 7.20 Hz, 1H), 4.75 - 4.85 (m, 1H), 4.08 (q,J = 7.20 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.00 - 3.10 (m, 1H), 2.80 - 2.90 (m, 2H), 2.65 - 2.75 (m, 2H), 2.50 - 2.60 (m, 2H), 1.90 - 2.00 (m, 2H), 1.60 - 1.70 (m, 3H), 1.25-1.40 (m, 2H), 1.15 (t,J = 7.20 Hz, 3H)。LCMS (ES): m/z 481.0 [M+H]+ 。 實例17及實例18：向實例17E (70 mg, 0.146 mmol)於THF (2 mL)及MeOH (2 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (12.22 mg, 0.29 mmol)之水(1 mL)溶液且將所得反應混合物在室溫下攪拌40 h。在完成反應之後，添加檸檬酸(22.39 mg, 0.117 mmol)且將反應混合物在室溫下進一步攪拌10 min。濃縮反應混合物且藉由製備型反相HPLC (Sunfire C18 (150 × 19)mm，5微米)；移動相A：10 mM CH3 COONH4 水溶液；移動相B：乙腈；流速：17 mL/min；時間(min)/%B: 0/20, 24/70)純化粗產物且然後藉由對掌性SFC(Chiralpak AD-H (250 × 21) mm, 5u；60% CO2 及於甲醇(作為共溶劑)中之40% DEA)；總流速：75 g/min；背壓：100巴；溫度：25℃；檢測：247 nM下UV)分離成個別對映異構體以提供白色固體形式之實例17 (9 mg, 13%) (第一洗脫異構體)。LCMS (ES): m/z 453.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.01 (d,J = 2.40 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 8.80 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 7.20 Hz, 1H), 4.66 (dd,J = 6.80, 9.20 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29 -3.36 ( m, 2H), 3.01 - 3.15 (m, 1H), 2.71-2.84 (m, 3H), 2.65 (t,J = 6.27 Hz, 2H), 2.41 (t,J = 7.28 Hz, 2H) 1.71 - 1.88 (m, 2H), 1.43 - 1.67 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 16。分離出實例18(8 mg, 12%，白色固體)作為第二洗脫異構體。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.01 (d,J = 2.40 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (d,J = 3.20 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 8.80 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 7.20 Hz, 1H), 4.66 (dd,J = 6.80, 9.20 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29 -3.36 ( m, 2H), 3.01 - 3.15 (m, 1H), 2.71-2.84 (m, 3H), 2.65 (t,J = 6.27 Hz, 2H), 2.41 (t,J = 7.28 Hz, 2H) 1.71 - 1.88 (m, 2H), 1.43 - 1.67 (m, 4H)。LCMS (ES): m/z 453.2 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 6.7。實例 19 ( 對映異構體 1) 及實例 20 ( 對映異構體 2) 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(5-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸 實例19A：在氮蒙氣下向實例17C (300 mg, 0.808 mmol)、戊-4-炔-2-醇(204 mg, 2.424 mmol)於TEA (10 mL)中之經攪拌溶液中添加碘化銅(I) (15 mg, 0.081 mmol)，隨後添加PdCl2 (PPh3 )2 (57 mg, 0.081 mmol)並使用氬將反應混合物脫氣2 min且然後在80℃下加熱16 h。過濾反應混合物，使用EtOAc (5 mL)洗滌，濃縮濾液。藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之20% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供褐色油狀物形式之19A (300 mg, 94%)。LCMS (ES): m/z 375.0 [M+H]+ 。 實例19B：向實例19A(280 mg, 0.748 mmol)於EtOH (2 mL)中之經脫氣溶液中添加10%碳載鈀(28 mg, 0.026 mmol)且將所得反應混合物在氫壓力及室溫下攪拌40 h。經由CELITE®墊過濾反應混合物並濃縮濾液以提供淺黃色油狀物形式之19B (250 mg, 88%)。LCMS (ES): m/z 379.0 [M+H]+ 。 實例19C：在0℃下向實例19B(250 mg, 0.661 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(560 mg, 1.321 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌16 h。使用二氯甲烷(20 mL)稀釋反應物質，使用20%碳酸氫鈉溶液(20 mL)、鹽水溶液(10 mL)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮濾液。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之45% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺褐色油狀物形式之19C (170 mg, 68%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.12 (d,J = 2.80 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 8.80 & 2.80 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.78 (d,J = 8.80 Hz, 1H), 4.80 - 4.90 (m, 1H), 4.10 (q,J = 7.20 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.35 - 3.45 (m, 1H), 3.00 - 3.10 (m, 1H), 2.80 - 2.90 (m, 2H), 2.50 - 2.60 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.18 (t,J = 7.20 Hz, 3H)。LCMS (ES): m/z 377.0 [M+H]+ 。 實例19D：在氮下向實例19C(130 mg, 0.345 mmol)、2-胺基菸鹼醛(46 mg, 0.380 mmol)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加吡咯啶(0.029 mL, 0.345 mmol)且將所得反應混合物在80℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物且藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於CHCl3 中之3% MeOH洗脫)純化粗產物以提供褐色油狀物形式之19D (100 mg, 63%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (d,J = 8.40 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 2H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.40 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 8.80 Hz, 1H), 4.75 - 4.80 (m, 1H), 4.10 (q,J = 7.20 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.95 - 3.20 (m, 4H), 2.20 - 2.30 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.15 (t,J = 7.20 Hz, 3H)。LCMS (ES): m/z 463.3 [M+H]+ 。 實例19E：在氮蒙氣下向實例19D (100 mg, 0.216 mmol)於乙醇(25 mL)中之經攪拌溶液中添加氧化鉑(IV) (10 mg, 0.044 mmol)且使用氫吹掃反應混合物並在氫氣囊壓力及室溫下攪拌16 h。過濾反應混合物並濃縮濾液以提供淺黃色油狀物形式之19E (80 mg, 79%)。LCMS (ES): m/z 467.2 [M+H]+ 。 實例19及實例20：將實例19E (80 mg, 0.171 mmol)於THF (2 mL)及甲醇(2 mL)中之溶液添加至LiOH.H2 O (29 mg, 0.686 mmol)之水(1 mL)溶液中且將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。在完成反應之後，添加檸檬酸(99 mg, 0.514 mmol)且將混合物在室溫下攪拌10 min。過濾反應混合物，濃縮且藉由製備型HPLC (Inertsil ODS (250 × 20)mm，5微米)；移動相A：10 mM CH3 COONH4 水溶液；移動相B：乙腈；流速：17 mL/min；時間(min)/%B: 0/10, 12/55)純化粗產物且然後藉由對掌性製備型SFC (Chiralpak AD-H (250 × 21) mm, 5u；60% CO2 及於甲醇(作為共溶劑)中之40% DEA)；總流速：75 g/min；背壓：100巴；溫度：25℃；檢測：247 nM下UV)分離成個別對映異構體以提供實例19 (23 mg, 20%,白色固體)作為第一洗脫異構體。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.11 (d,J = 2.51 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 8.53, 2.51 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d,J = 7.03 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 8.53 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 7.53 Hz, 1H), 4.73 - 4.80 (m, 1H), 3.86 ( s, 3H), 3.38 - 3.44 (m, 2H), 3.14 - 3.26 (m, 1H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.78 - 2.85 (m, 2H), 2.72 (t,J = 6.27 Hz, 2H), 2.56 - 2.64 (m, 2H), 1.82 - 2.01 (m, 4H)。LCMS (ES): m/z 439.2 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 44。分離出實例20 (21 mg, 18%，白色固體)作為第二洗脫異構體。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.11 (br. s., 1H), 7.68 (dd,J = 8.53, 2.51 Hz, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 7.32 (d,J = 7.53 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 8.53 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 7.03 Hz, 1H), 4.73 - 4.80 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.37 - 3.43 (m, 2H), 3.20 (dd,J = 14.81, 6.27 Hz, 1H), 2.79 - 2.98 (m, 3H), 2.73 (t,J = 6.02 Hz, 2H), 2.61 (t,J = 7.78 Hz, 2H), 1.78 - 2.06 (m, 4H)。LCMS (ES): m/z 439.2 [M+H]+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 18。實例 21 (3S)-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙酸 ( 非對映異構體 ) 實例21A：在0℃下，向二異丙基胺(0.994 mL, 6.98 mmol)於THF (9.44 mL)中之溶液中逐滴添加n -BuLi (1.6 M於己烷中，4.16 mL, 6.66 mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌15 min。逐滴添加HMPA (5.63 mL, 32.3 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌15 min，然後冷卻至-78℃。然後經30 min時段經由注射器幫浦逐滴添加溶於THF (28.3 mL)中之二氫呋喃-2(3H )-酮之溶液(0.488 mL, 6.34 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌30 min。然後一次性添加TBAI (0.358 g, 0.970 mmol)，隨後逐滴添加5-溴戊-1-烯(0.826 mL, 6.98 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1 h，然後升溫至0℃並攪拌3 h。使用飽和NH4 Cl將反應混合物淬滅反應並升溫至室溫。使用EtOAc (3×)萃取水層且使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由急速層析(0至25%己烷/EtOAc)純化粗產物以產生淺黃色油狀物形式之實例21A (0.201 g, 1.30 mmol, 21%產率)。LCMS (ES): m/z 155 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 5.81 (ddt,J = 17.0, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 2H), 4.35 (td,J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.20 (td,J = 9.4, 6.9 Hz, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.56 - 1.38 (m, 3H)。 實例21B：在0℃下，將LAH (1.0 M THF溶液) (5.84 mL, 5.84 mmol)逐滴添加至實例21A (0.180 g, 1.17 mmol)於THF (3.5 mL)中之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌30 min，然後回流1 h。然後將反應混合物冷卻至0℃，使用二乙醚稀釋並使用水小心淬滅反應。過濾所形成沈澱物且依次使用水及鹽水洗滌濾液。分離有機層，藉由無水Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮並在真空下風乾以產生澄清油狀物形式之實例21B (0.183 g, 1.16 mmol, 99%產率)，其原樣用於下一步驟中。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 5.81 (br dd,J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 2H), 3.80 (ddd,J = 10.7, 6.2, 4.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.52 (dd,J = 10.7, 6.9 Hz, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.48 - 1.24 (m, 5H)。 實例21C：向實例21B (180 mg, 1.14 mmol)、DMAP (13.9 mg, 0.114 mmol)及三乙胺(0.476 mL, 3.41 mmol)於DCM (2.28 mL)中之溶液中添加MsCl (0.222 mL, 2.84 mmol)並將反應混合物在0℃下攪拌30 min且然後在室溫下攪拌過夜。使用水洗滌反應混合物，然後使用5% NaHCO3 水溶液洗滌。藉由無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析(0至60%己烷/EtOAc)純化粗產物以產生淺黃色油狀物形式之實例21C (293 mg, 0.932 mmol, 82%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 5.79 (ddt,J = 17.1, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 4.25 (dd,J = 9.9, 4.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.04 (d,J = 1.7 Hz, 6H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 4H)。 實例21D：將實例21C (268 mg, 0.852 mmol)、(S )-3-胺基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(287 mg, 1.28 mmol)及三乙胺(0.356 mL, 2.56 mmol)於1,4-二噁烷(3.12 mL)中之溶液在75℃下攪拌16 h。冷卻至室溫時，使用水稀釋反應混合物並使用EtOAc (3×)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由急速層析(0至100%己烷/EtOAc)純化粗產物以產生淺黃色油狀物形式之實例21D (76.5 mg, 0.221 mmol, 26%產率)。LCMS (ES): m/z 347 [M+H]+ 。 實例21E：將實例21D (76.5 mg, 0.221 mmol)及PdCl2 (39.2 mg, 0.221 mmol)及CuCl (65.6 mg, 0.662 mmol)於DMF (3.53 mL)及水(0.883 mL)中之漿液在O2 蒙氣(氣囊，1 atm)及室溫下攪拌8 h。在經由CELITE®墊過濾反應混合物且隨後使用EtOAc洗滌濾餅之後，使用10% LiCl、水及鹽水洗滌濾液。藉由無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由急速層析(0至15% DCM/MeOH)純化粗產物以產生褐色油狀物形式之實例21E (38.4 mg, 0.106 mmol, 48%產率)。LCMS (ES): m/z 363 [M+H]+ 。 實例21F：向實例21E (38.4 mg, 0.106 mmol)於CH2 Cl2 (0.167 mL)及EtOH (0.500 mL)中之溶液中添加吡咯啶(0.011 mL, 0.127 mmol)，隨後添加2-胺基菸鹼醛(12.9 mg, 0.106 mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌過夜。經由製備型HPLC使用下列條件純化粗產物：管柱：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2 × 100 mm，移動相A：含有0.1% TFA之10:90甲醇:水；移動相B：含有0.1% TFA之90:10甲醇:水；梯度：在10分鐘內5-100% B，然後在5分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min.，從而得到黃色油狀物形式之實例21F (30 mg, 0.067 mmol, 63%產率)。LCMS (ES): m/z 449 [M+H]+ 。 實例21G：將實例21F (30.0 mg, 0.067 mmol)及PtO2 (3.04 mg, 0.013 mmol)於EtOH (1.22 mL)中之漿液在H2 蒙氣(氣囊，1 atm)及室溫下攪拌5 h。在經由CELITE®墊過濾反應混合物且隨後使用EtOH洗滌濾餅之後，在真空中濃縮濾液並在真空下風乾以產生褐色油狀物形式之實例21G (26.6 mg, 0.059 mmol, 88%產率)，其原樣用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 453 [M+H]+ 。 實例21：向實例21G (26.6 mg, 0.059 mmol)於EtOH (1.73 mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(0.176 mL, 0.176 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中去除溶劑並藉由製備型HPLC使用下列條件純化：管柱：Luna AXIA C18, 30 × 100 mm, 5-μm顆粒；移動相A：含有10-mM乙酸銨之10:90甲醇:水；移動相B：含有10-mM乙酸銨之90:10甲醇:水；梯度：在10分鐘內10-100% B，然後在5分鐘內保持於100% B；流速：40 mL/min.，從而得到淺棕色固體形式之實例21 (13.2 mg, 52%)。LCMS (ES): m/z 425 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.26 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.24 (dd,J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (dd,J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 4.52 (br t,J = 6.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.82 (br dd,J = 14.9, 8.3 Hz, 2H), 2.74 (br t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (br dd,J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.91 (quin,J = 5.9 Hz, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 1.4；人類αVβ1 IC50 (nM) = 6,500；人類αVβ3 IC50 (nM) = 4.4；人類αVβ5 IC50 (nM) = 10；且人類αVβ8 IC50 (nM) = 180。實例 22 (±)-3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 實例22A：向2-甲基嘧啶-5-甲醛(1.0 g, 8.19 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加5 g分子篩(4Å)，隨後添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(1.967 mL, 9.83 mmol)及LiOH (0.235 g, 9.83 mmol)。在室溫下攪拌過夜之後，藉由CELITE®過濾反應液且去除揮發物。將殘餘物溶於EtOAc中並依次使用10% NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。藉由無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急速層析(0至50% EtOAc/己烷)純化粗產物以得到白色固體形式之實例22A (0.841 g, 4.38 mmol, 53%產率)。LCMS (ESI)m/z 193.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.79 (s, 1H), 7.61 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.56 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 4.31 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.37 (t,J = 7.2 Hz, 3H) 實例22B：向3-溴-1H- 吡唑(5 g, 34.0 mmol)於CH2 Cl2 (100 mL)中之溶液中添加DIEA (17.82 mL, 102 mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(11.14 g, 51.0 mmol)。添加催化量之DMAP (0.042 g, 0.340 mmol)，且將反應液在室溫下攪拌1 h。然後將反應液分配於CH2 Cl2 與水之間。分離有機層並使用飽和NaCl洗滌。使用無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並濃縮。藉由急速層析(0至10%己烷/乙酸乙酯)純化粗產物以產生白色固體形式之實例22B (7.73 g, 31.3 mmol, 92%產率)。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 8.07 (s, 2H), 1.67 (s, 9H) 實例22C：將實例22B (7.0 g, 28.3 mmol)、戊-4-炔-2-醇(4.01 mL, 42.5 mmol)、三乙胺(15.79 mL, 113 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (1.193 g, 1.700 mmol)及碘化銅(I) (0.216 g, 1.133 mmol)於DMF (100 mL)中之混合物在80℃下攪拌2 h。使用300 mL EtOAc稀釋反應液，使用10% LiCl溶液及鹽水洗滌，藉由無水Na2 SO4 乾燥，並濃縮。藉由急速層析(0至100%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物以產生淺棕色固體形式之實例22C (7.0 g, 28.0 mmol, 99%產率)。LCMS (ESI) m/z 251 (M+H)+ 。 實例22D：將實例22C (6.60 g, 26.4 mmol)及Pd/C (8.42 g, 7.91 mmol)於MeOH (200 mL)中之混合物在H2 蒙氣(氣囊，1 atm)下攪拌16 h。在CELITE®墊上過濾並濃縮之後，分離出淺褐色油狀物形式之實例22D (6.68 g, 26.3 mmol, 100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI) m/z: 277.1 (M+Na)+ 。 實例22E：在室溫下向實例22D (6.60 g, 26.0 mmol)於CH2 Cl2 (250 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(13.21 g, 31.1 mmol)且將反應液攪拌1小時。使用Et2 O稀釋混合物，經由CELITE®墊過濾，並濃縮以得到灰白色固體。藉由急速層析(0至80% EtOAc/己烷)純化粗產物以產生白色固體形式之實例22E (4.61 g, 18.27 mmol, 70%產率)。LCMS (ESI) m/z 253.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.22 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 2.69 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (quin,J = 7.5 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H)。 實例22F：向實例22E (4.49 g, 17.80 mmol)於CH2 Cl2 (150 mL)中之溶液中添加吡咯啶(3.24 mL, 39.20 mmol)，隨後添加2-胺基菸鹼醛(2.173 g, 17.80 mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌40 h且然後濃縮。藉由急速層析(0至10% MeOH/CH2 Cl2 )純化粗產物以產生實例22F (4.26 g, 12.59 mmol, 71%產率)。LCMS (ESI) m/z 339.1 (M+H)+ 。 實例22G：在0℃及N2 (1 atm)下向實例22F (2.31 g, 6.83 mmol)於CH2 Cl2 (40 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL, 130 mmol)且將反應混合物升溫至室溫並在室溫及N2 (1 atm)下攪拌1 h。在真空下去除CH2 Cl2 及TFA以得到褐色油狀物形式之粗產物。藉由急速層析(0至10% MeOH/CH2 Cl2 )純化粗產物以得到淺褐色油狀物形式之實例22G之TFA鹽(2.03 g, 5.76 mmol, 84%產率)。LCMS (ESI) m/z 240.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 11.84 (br. s., 2H), 9.09 (dd,J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dd,J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.27 - 6.18 (m, 1H), 3.06 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.25 (d,J = 7.4 Hz, 2H)。向實例22G之TFA鹽(2.0 g, 5.68 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加Diaion WA21J樹脂(10 g, 5.68 mmol)且將反應液在室溫及N2 (1atm)下攪拌0.5 h。過濾樹脂，使用MeOH充分洗滌且濃縮濾液以得到淺褐色油狀物形式之實例22G (1.168 g, 4.90 mmol, 86%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI) m/z: 239.1 (M+H)+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 9.12 (dd,J = 4.1, 1.9 Hz, 1H), 8.20 (dd,J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.53 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.14 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.31 (t,J = 7.3 Hz, 2H)。 實例22H：將實例22G (900 mg, 3.78 mmol)及氧化鉑(IV) (172 mg, 0.755 mmol)於EtOH (8 mL)中之漿液在H2 蒙氣(氣囊，1 atm)下攪拌16 h。在CELITE®墊上過濾並濃縮之後，分離出淺黃色油狀物形式之實例22H (911 mg, 3.76 mmol, 100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI) m/z: 243.1 (M+H)+ 。 實例22I：將實例22H (100 mg, 0.413 mmol)及碳酸銫(403 mg, 1.238 mmol)於乙腈(2.0 mL)中之混合物攪拌5 min。添加實例22A (79 mg, 0.413 mmol)且將混合物在80℃下加熱16 h。在冷卻之後，過濾反應液且濃縮濾液。藉由急速層析(0至15% MeOH/CH2 Cl2 )純化粗產物以得到淺褐色油狀物形式之實例22I (90 mg, 0.207 mmol, 50%產率)。LCMS (ESI) m/z 435.1 (M+H)+ 。 實例22：向實例22I (63 mg, 0.145 mmol)於MeOH (1.5 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(0.725 mL, 0.725 mmol)且將反應混合物在室溫及1 atm Ar下攪拌1 h。藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna AXIA 5 u 21.2 × 100 mm, 10 min梯度，17 min運行，0%至70%溶劑A：90% H2 O-10% ACN-0.1%TFA，溶劑B：10% ACN-90% H2 O 0.1% TFA)純化混合物以得到淺褐色油狀物形式之實例22A (83 mg, 0.111 mmol, 3TFA,76%產率)。LCMS (ESI)m/z 407.0 (M+H)+。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.61 (s, 2H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 1H), 6.36 - 6.22 (m, 1H), 6.13 - 6.01 (m, 1H), 5.85 - 5.69 (m, 1H), 3.24 (d,J = 24.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 4H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.73 (br. s., 2H), 1.05 - 0.93 (m, 1H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 64。 使用類似於下標中所指示方法之方法來製備下列實例(表A中)。 表A： 實例 45 (S )-3-(1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 丙酸二 - 三氟乙酸鹽 實例45A：將SOCl2 (9.93 μL, 0.136 mmol)逐滴添加至實例12 (37.6 mg, 0.059 mmol)於EtOH (0.592 mL)中之室溫溶液中。在攪拌過夜之後，在真空中去除溶劑且將殘餘物溶於DCM中並使用飽和NaHCO3 (2×)洗滌。藉由無水Na2 SO4 乾燥有機相，過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析(0至10% MeOH/DCM)純化粗產物以提供澄清油狀物形式之45A (17.2 mg, 0.038 mmol, 64%產率)。LCMS (ES): m/z 436.5 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, CD3 OD) δ 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.36 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 9.1, 6.3 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 3H), 3.16 (dd,J = 16.1, 6.2 Hz, 1H), 2.71 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.61 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 4H), 1.15 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。 實例45B：在室溫下攪拌實例45A (10 mg, 0.023 mmol)、4-硝基苯磺酸甲酯(5.0 mg, 0.023 mmol)及Cs2 CO3 (11.2 mg, 0.034 mmol)於DMF (0.221 mL)中之混合物。在24 h之後，添加額外之Cs2 CO3 (2.8 mg)及4-硝基苯磺酸甲酯(1.3 mg)且將反應液在室溫下攪拌7 h。使用DCM稀釋反應混合物並經由Celite®墊過濾。在真空中濃縮濾液且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2 × 100 mm；移動相A：10% MeOH-90% H2 O-0.1%TFA；移動相B： 90% MeOH-10% H2 O-0.1%TFA；梯度：在10分鐘內0%至100% B，然後在5分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min)純化殘餘物以提供澄清油狀物形式之實例45B之二-三氟乙酸鹽(10.1 mg, 0.013 mmol, 56%產率)。LCMS (ES): m/z 450.5 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, CD3 OD) δ 7.72 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 6.59 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 4.07 (qd,J = 7.1, 3.0 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.49 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.41 (dd,J = 16.2, 9.4 Hz, 1H), 3.16 (dd,J = 16.2, 6.1 Hz, 1H), 2.81 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.68 (dt,J = 15.8, 7.8 Hz, 4H), 2.07 - 1.89 (m, 4H), 1.15 (t,J = 7.2 Hz, 3H)；及澄清油狀物形式之實例3G (3.2 mg, 4.72 µmol, 21%產率) (約5 : 1比率，藉由分析型HPLC)。 實例45：向實例45B (4.1 mg, 6.1 μmol)於EtOH (0.178 mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(30 μL, 0.030 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物。在1 h之後，在真空中濃縮反應液。使用1M HCl水溶液酸化殘餘物且然後在真空中再濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna AXIA 5μ C18 21.2 x 100 mm, 5-μm顆粒；移動相A：含有0.1% TFA之10:90 MeOH:H2 O；移動相B：含有0.1% TFA之90:10 MeOH:H2 O；梯度：在10分鐘內5-100% B，然後在2分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min)純化殘餘物以提供灰白色固體形式之實例45之二-三氟乙酸鹽(1.4 mg, 2.0 μmol, 34%產率)。LCMS (ES): m/z 422.6 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 7.71 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 2H), 6.59 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 5.67 - 5.58 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.14 (dd,J = 16.5, 6.1 Hz, 1H), 2.81 (br t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 (dt,J = 11.8, 7.4 Hz, 4H), 2.01 - 1.88 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 1.6；人類αVβ3 IC50 (nM) = 1.6；且人類αVβ8 IC50 (nM) = 3020。實例 46 (±)-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 苯基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 實例46A：向實例3B (100 mg, 0.282 mmol)、2.0 M Na2 CO3 水溶液(0.282 mL, 0.565 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (16.3 mg, 0.014 mmol)於DMF (1.41 mL)中之經脫氣混合物中添加(3-乙醯基苯基)酸(50.9 mg, 0.311 mmol)且在90℃下於密封反應小瓶中攪拌反應液。在8 h之後，將反應液冷卻至室溫，使用水稀釋並使用EtOAc (3×)萃取。使用10% LiCl水溶液洗滌合併之有機層，藉由無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna AXIA 5m C18 21.2 × 100 mm, 5-μm顆粒；移動相A：含有0.1% TFA之10:90 MeOH:H2 O；移動相B：含有0.1% TFA之90:10 MeOH:H2 O；梯度：在10分鐘內20-100% B，然後在5分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min)純化殘餘物以提供澄清油狀物形式之實例46A之二-三氟乙酸鹽(21.4 mg, 0.054 mmol, 19%產率)。LCMS (ES): m/z 394.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.51 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dt,J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (dt,J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.90 (dd,J = 8.1, 6.8 Hz, 1H), 4.13 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.62 (dd,J = 16.5, 8.4 Hz, 1H), 3.23 (dd,J = 16.5, 6.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.20 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例46B：根據針對合成實例10G所闡述之方法使用實例46A作為起始材料來合成標題化合物：(12.5 mg, 0.026 mmol, 48%產率，橙色油狀物)。LCMS (ES): m/z 480.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 9.10 - 9.06 (m, 1H), 8.76 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (dd,J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 2H), 7.84 (dd,J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 4H), 6.80 (dd,J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 5.95 (dd,J = 9.0, 6.4 Hz, 1H), 4.10 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (dd,J = 16.2, 9.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 1.16 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例46C：根據針對合成實例10H所闡述之方法使用實例46B作為起始材料來合成標題化合物：(12.0 mg, 0.025 mmol, 95%產率，橙色油狀物)。LCMS (ES): m/z 484.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.25 (t,J = 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 4H), 7.43 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.95 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.91 (dd,J = 9.0, 6.4 Hz, 1H), 4.08 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (dd,J = 16.2, 9.1 Hz, 1H), 3.42 (dd,J = 10.8, 5.3 Hz, 2H), 3.26 (dd,J = 16.2, 6.3 Hz, 1H), 2.77 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.14 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例46：向實例46C (12 mg, 0.025 mmol)於EtOH (0.730 mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(74 μL, 0.074 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物。在5 h之後，在真空中濃縮反應液。使用1M HCl水溶液酸化殘餘物且然後在真空中再濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-μm顆粒；移動相A：含有10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：含有10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：在20分鐘內16-56% B，然後在4分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min)純化殘餘物以提供實例46 (7.8 mg, 0.017 mmol, 67%產率)。LCMS (ES): m/z 456.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.17 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.65 (m, 4H), 7.43 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.89 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (dd,J = 16.0, 8.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.19 (dd,J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 2.79 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 28人類αVβ3 IC50 (nM) = 14；人類αVβ5 IC50 (nM) = 11；且人類αVβ8 IC50 (nM) = 8200。實例 47 (S )-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 丙酸乙酯 實例47：將SOCl2 (0.066 mL, 0.906 mmol)逐滴添加至實例2 (0.166 g, 0.394 mmol)於EtOH (3.94 mL)中之室溫溶液中。在室溫下攪拌過夜之後，在真空中去除溶劑以得到粗製黃褐色固體形式之實例47之三鹽酸鹽(251 mg, 0.449 mmol)，其未經純化即用於下一步驟中。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-μm顆粒；移動相A：含有10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：含有10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：在20分鐘內21-61% B，然後在4分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min)進一步純化15 mg此粗製材料以提供實例47 (11.9 mg, 0.025 mmol)。LCMS (ES): m/z 450.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.07 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.79 (dd,J = 9.0, 6.4 Hz, 1H), 4.06 (qd,J = 7.1, 1.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.20 (dd,J = 16.0, 6.3 Hz, 1H), 2.79 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.52 (m, 4H), 2.06 - 1.86 (m, 4H), 1.14 (t,J = 7.1 Hz, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 11；人類αVβ3 IC50 (nM) = 1120；且人類αVβ5 IC50 (nM) = 270。實例 48 (±)-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙氧基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 實例48A：根據專利WO 2011026937中所闡述之方法來合成標題化合物：(549 mg, 4.35 mmol, 73%產率，白色固體)。LCMS (ES): m/z 127.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 - 10.87 (m, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 6.00 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)。 實例48B：在室溫下攪拌實例48A (50 mg, 0.396 mmol)、市售5-溴戊-1-烯(0.063 mL, 0.528 mmol)及K2 CO3 (60.3 mg, 0.436 mmol)於DMF (1.32 mL)中之懸浮液。在24 h之後，將反應混合物稀釋於水中並使用乙酸乙酯(2×)萃取。藉由無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層並在真空中濃縮。藉由急速層析(0至25% EtOAc/己烷)純化粗產物以提供澄清油狀物形式之實例48B (61 mg, 0.314 mmol, 79%產率)。LCMS (ES): m/z 195.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.06 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 5.96 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 5.92 - 5.67 (m, 1H), 5.16 - 4.95 (m, 2H), 4.25 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H)。 實例48C：向實例48B (61 mg, 0.314 mmol)於MeOH (0.785 mL)中之溶液中添加6M NaOH水溶液(0.052 mL, 0.314 mmol)且在室溫下攪拌反應液。在1 h之後，在真空中去除揮發物且將殘餘物溶於EtOAc中並使用水(2×)洗滌。使用EtOAc (2×)反萃取水層且藉由無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層並在真空中濃縮以提供粗製黃色油狀物形式之實例48C (48.7 mg, 0.320 mmol)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 153.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 9.78 - 8.45 (m, 1H), 7.37 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 5.86 (ddt,J = 17.0, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.74 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 5.00 (dd,J = 10.3, 1.5 Hz, 1H), 4.17 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H)。 實例48D：在室溫下攪拌實例48C (48.7 mg, 0.320 mmol)及Cs2 CO3 (313 mg, 0.960 mmol)於CH3 CN (2.13 mL)中之混合物。在5 min.之後，添加實例3A (66.3 mg, 0.320 mmol)且將反應液在80℃下加熱5 h。在冷卻至室溫後，過濾反應液並在真空中濃縮濾液。藉由急速層析(0至50% EtOAc/己烷)純化粗產物以提供淺黃色油狀物形式之實例48D (35.6 mg, 0.099 mmol, 31%產率)。LCMS (ES): m/z 360.1 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.93 - 5.77 (m, 1H), 5.61 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.53 (dd,J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 5.06 (dd,J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 4.99 (dd,J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.50 (dd,J = 16.2, 8.5 Hz, 1H), 3.01 (dd,J = 16.2, 6.6 Hz, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.19 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。 實例48E：在O2 蒙氣(1 atm，氣囊)及室溫下攪拌實例48D (35.6 mg, 0.099 mmol)、CuCl (29.4 mg, 0.297 mmol)及PdCl2 (17.6 mg, 0.099 mmol)於DMF (2.03 mL)及水(0.508 mL)中之溶液。在7 h之後，經由Celite®墊過濾反應液且在真空中濃縮濾液。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2 × 100 mm；移動相A：含有0.1% TFA之10:90 MeOH:H2 O；移動相B：含有0.1% TFA之90:10 MeOH:H2 O；梯度：在10分鐘內5-100% B，然後在2分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min)純化殘餘物以提供褐色油狀物形式之實例48E之二-三氟乙酸鹽(19.9 mg, 0.033 mmol, 33%產率)。LCMS (ES): m/z 376.1 [M+H]+ 。 實例48F：根據針對合成實例10G所闡述之方法使用實例48E作為起始材料來合成標題化合物：(15.2 mg, 0.033 mmol, 100%產率，橙色油狀物)。LCMS (ES): m/z 462.2。 實例48G：根據針對合成實例10H所闡述之方法使用實例48F作為起始材料來合成標題化合物(15.4 mg, 0.033 mmol, 100%產率，褐色油狀物)。LCMS (ES): m/z 466.2。 實例48：向實例48G (15.4 mg, 0.033 mmol)於EtOH (0.599 mL)中之溶液中添加1M NaOH水溶液(0.099 mL, 0.099 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物。在1 h之後，在真空中濃縮反應液。使用1M HCl水溶液酸化殘餘物且然後在真空中再濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-μm顆粒；移動相A：含有10 mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：含有10 mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：在20分鐘內10-50% B，然後在4分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min)純化殘餘物以提供實例48 (4.6 mg, 0.010 mmol, 31%產率)。LCMS (ES): m/z 438.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.66 (dd,J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 6.74 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (br d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.62 (br dd,J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.35 (br s, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 4H), 2.17 (br dd,J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.09 (br dd,J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 1.91 (quin,J = 6.0 Hz, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 29；人類αVβ3 IC50 (nM) = 7.5；且人類αVβ5 IC50 (nM) = 2.7。 實例 63 3-(5- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(5-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 ( 外消旋 ， N1 吡唑區域異構體 ) 實例 64 3-(5- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 ( 對映異構體 A ， N2 吡唑區域異構體 ) 實例 65 3-(5- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 ( 對映異構體 B ， N2 吡唑區域異構體 ) 實例63A：向3-溴-5-甲氧基吡啶(2.0 g, 10.64 mmol)、丙烯酸乙酯(4.03 ml, 37.2 mmol)、三乙胺(4.00 ml, 28.7 mmol)及三-鄰-甲苯基膦(0.54 g, 1.769 mmol)於ACN (13.30 ml)中之溶液(使用氮脫氣10 min)中添加乙酸鈀(II) (0.27 g, 1.20 mmol)。然後將小瓶在90℃下加熱8 h，然後在室溫下攪拌過夜。使用水稀釋反應液並使用EtOAc萃取。合併有機層，使用MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速層析(0-75% EtOAc/Hex)純化粗產物以得到淺黃色固體形式之實例63A (1.83 g, 8.83 mmol, 83%產率)。LCMS (ESI)m/z 208.0 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.39 - 8.31 (m, 1H), 8.26 (d,J =2.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 2H), 6.71 (d,J =16.0 Hz, 1H), 4.28 (q,J =7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.35 (t,J =7.2 Hz, 3H)。 向實例22H (0.35 g, 1.44 mmol)及實例63A (0.30 g, 1.44 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.41 g, 4.33 mmol)且將小瓶加熱至80℃保持16小時。在氮流下濃縮反應液。將粗製材料[LCMS (ESI)m/z 450.4及422.3 (M+H)+ ]溶於MeOH (7.33 mL)中並使用1M NaOH (1.466 mL, 1.466 mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。經由矽藻土過濾反應液並在減壓下濃縮。藉由反相HPLC (起始%B =10，最終%B = 90，梯度時間= 10 min，流速 = 40 mL/min，波長 = 220，溶劑A = 10% MeOH- 90%水- 0.1% TFA，溶劑B = 90% MeOH- 10%水- 0.1% TFA，Phenominex Luna 5u C18 100×30MM)純化粗產物以得到324 mg黃色油狀物。藉由對掌性SFC分離 (Chromegachiral CC4, 21 × 250 mm，5微米，43% MeOH/ACN (0.1% NH4 OH) / 57% CO2 , 45 mL/min，120巴，40℃, 220 nm)進一步分離材料以得到實例63 (外消旋物)、實例64 (對映異構體A)及實例65 (對映異構體B)。實例63 (外消旋物，N1吡唑區域異構體，31.6 mg, 9.8%產率): LCMS (ESI)m/z 422.3 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.19 - 8.04 (m, 1H), 8.02 - 7.84 (m, 1H), 7.42 (d,J =1.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 6.41 (d,J =7.1 Hz, 1H), 6.06 (d,J =1.0 Hz, 1H), 5.97 (br dd,J =8.8, 5.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.82 (br d,J =6.8 Hz, 1H), 2.73 (br t,J =5.9 Hz, 3H), 2.58 (t,J =7.6 Hz, 2H), 2.17 (br d,J =6.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 13；人類αVβ3 IC50 (nM) = 8.0；人類αVβ5 IC50 (nM) = 0.87；且人類αVβ8 IC50 (nM) = 770。 實例64 (對映異構體A，N2吡唑區域異構體，52 mg, 16%產率)): LCMS (ESI)m/z 422.3 (M+H)+ 。1 H NMR (500 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.50 - 7.87 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.47 (br d,J =7.3 Hz, 1H), 6.11 (d,J =1.5 Hz, 1H), 5.91 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.31 (dt,J =3.2, 1.7 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.74 (t,J =6.1 Hz, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 4H), 2.05 - 1.84 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 19；人類αVβ3 IC50 (nM) = 3.8且人類αVβ8 IC50 (nM) = 110。 實例65 (對映異構體B，N2吡唑區域異構體，55.5 mg, 17%產率): LCMS (ESI)m/z 422.3 (M+H)+ 。1H NMR (600 MHz，甲醇-d4)位移：8.24 - 8.12 (m, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 6.59 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.91 (br dd, J=10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.04 (br dd, J=14.6, 4.3 Hz, 1H), 2.81 (br t, J=5.9 Hz, 2H), 2.72 - 2.53 (m, 4H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 410；人類αVβ3 IC50 (nM) = 4.3；人類αVβ5 IC50 (nM) = 1.1。 表A： 實例 85 實例 85 ： (S)-3-(2- 羥基嘧啶 -5- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 向於乙腈(1 mL)中之(S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(實例82, 21 mg, 0.050 mmol)中添加1M HCl (0.045 mL, 1.491 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5 min。濃縮試樣且然後凍乾以得到(S)-3-(2-羥基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸-3 TFA(實例 85 ，10 mg, 0.013 mmol, 25.5%產率)。1 H NMR (400 MHz，氧化氘) δ 8.32 - 8.28 (m, 2H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 6.44 - 6.35 (m, 1H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 5.79 - 5.69 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 4H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 2H)。MS(ESI)(m/z) :409.12 (M+H)+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) =52實例 86 及實例 87 (S)-3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 ( 實例 86) 3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-3-(5-(3-((S)-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 ( 實例 87) 2-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸苄基酯 (86A) 。 在0℃下(冰水浴)，使用氯甲酸苄基酯(2.045 g, 11.99 mmol)逐滴處理1,8-萘啶(1.30g, 9.99 mmol)及新製三丁基(丙-1,2-二烯-1-基)錫烷(3.90 g, 9.49 mmol)於DCM (35 mL)中之溶液。在0℃下1hr之後，去除冰浴且在室溫下繼續攪拌。濃縮反應液並藉由Biotage (40 g col, 10 -35% EtOAc/己烷，16 CV)直接純化以得到澄清蠟狀物形式之期望產物86A (2.0 g，使用約25% ETOAc/己烷洗脫)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.44 - 8.30 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 4H), 7.05 (dd,J =7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.54 (d,J =9.5 Hz, 1H), 6.23 (dd,J =9.5, 5.8 Hz, 1H), 5.33 (d,J =5.5 Hz, 2H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 1.90 (t,J =2.5 Hz, 1H)。3- 溴 -1H- 吲唑 -1- 甲酸第三丁基酯 (86B) 在0℃下，向於DCM (85 ml)中之3-溴-1H-吡唑(5 g, 34.0 mmol)及DIEA (17.83 ml, 102 mmol)中添加BOC-酐(11.85 ml, 51.0 mmol)，隨後添加DMAP (0.042 g, 0.340 mmol)。將反應混合物升溫至室溫且然後在室溫下攪拌3h。添加水且分離各層。使用鹽水洗滌有機溶劑層並藉由硫酸鈉乾燥。過濾試樣，濃縮，且將殘餘物溶於少量二氯甲烷中且裝填至80 g矽膠柱中，使用0-30%乙酸乙酯/己烷經50 min時段洗脫該矽膠柱。合併期望部分並在真空中乾燥以得到3-溴-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯86B (8.2 g, 33.2 mmol, 98%產率)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.05 - 7.96 (m, 1H), 6.43 (d,J =2.7 Hz, 1H), 1.67 (s, 9H)。MS(ESI)(m/z) : 190.77(M+H-tBu)+ 。2-(3-(1-( 第三丁氧基羰基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 )-1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸苄基酯 86C 。 使用N2氣泡吹掃3-溴-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯86B (1.624 g, 6.57 mmol)、2-(丙-2-炔-1-基)-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸苄基酯86A (2.0 g, 6.57 mmol)及TEA (3.21 mL, 23.00 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液並超音波處理10 min。然後添加固體碘化銅(I) (0.063 g, 0.329 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (0.231 g, 0.329 mmol)，將小瓶加蓋且然後加熱至70℃保持6 hr (具有計時器之油浴)。使用EtOAc稀釋反應混合物，使用H2O、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮以得到深色蠟狀物。藉由Biotage (80g col,10-45% EtOAc/己烷，14 CV)純化該蠟狀物以得到期望產物(1.50 g，黃色蠟狀物)。MS(ESI)(m/z) : 493.03(M+Na)3-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸第三丁基酯 (86D) 。 將2-(3-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-炔-1-基)-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸苄基酯86C (1.5 g, 3.19 mmol)及Pd-C (100 mg, 0.094 mmol)於乙醇(25 mL)中之懸浮液在45 psi下氫化(PARR) 5 hr。粗製LCMS及NMR展示，三鍵有所減少，但大部分材料仍經Cbz保護。然後使反應液再經受相同條件18 h以上(乙醇，100mg 10% Pd/C, 45 psi)。經由Celite過濾反應混合物且然後濃縮以得到期望產物(1.02g，澄清蠟狀物)。MS(ESI)(m/z) : 243.1(M-Boc)2-(3-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 (86E) 。 在室溫下，向3-(3-(1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯86D (1.02 g, 2.98 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中逐滴添加HCl溶液(3 ml, 12.00 mmol) (4M，於二噁烷中)。將澄清溶液在室溫下攪拌2 h。濃縮反應混合物並直接藉由Biotage (40g col, 0-10% MeOH/DCM, 12CV，然後10% MeOH/DCM, 6CV)純化以得到期望產物86E (835mg，白色固體)。使用配備有Chiralcel OD-H (30 × 250 mm, 5 μm)之製備型對掌性SFC分離異構體。使用於CO2 中之15% MeOH/0.1% DEA之等梯度方法在150巴、35℃及70 mL/min流速下實施分離且在314 nm下監測。(S)-2-(3-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 (86F) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.66 - 12.20 (m, 1H), 7.77 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 1H), 7.30 (br d,J =7.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.40 (br d,J =3.4 Hz, 1H), 2.68 (br t,J =6.2 Hz, 2H), 2.61 (br t,J =7.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.37 (m, 3H)(R)-2-(3-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙基 )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 (86G) 。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.66 - 12.25 (m, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (br d,J =6.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.90 (m, 1H), 6.52 (t,J =6.2 Hz, 1H), 6.08 - 6.00 (m, 1H), 3.41 (br d,J =3.4 Hz, 1H), 2.69 (br t,J =6.2 Hz, 2H), 2.60 (br t,J =7.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.40 (m, 3H)(E)-3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 丙烯酸第三丁基酯 (86H) 。 向2-甲基嘧啶-5-甲醛(5.0 g, 40.9 mmol)、二乙基膦醯基乙酸第三丁基酯(11.58 mL, 49.1 mmol)及分子篩(4A) (20 g, 189 mmol)於THF (100 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(1.176 g, 49.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌72 h且然後過濾。使用THF洗滌濾餅。在真空中濃縮合併之有機層且將殘餘物溶於EtOAc中並使用H2O洗滌。藉由Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾，濃縮，並對殘餘物實施急速管柱層析(1:1乙酸乙酯/己烷)以提供白色固體形式之(E)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸第三丁基酯86H (7.04 g, 32.0 mmol, 78%產率)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.75 (br s, 2H), 7.48 (br d,J =16.1 Hz, 1H), 6.47 (br d,J =16.1 Hz, 1H), 2.75 (br s, 3H), 1.53 (br s, 9H)。MS(ESI)(m/z) : 221.08(M+H)+ 。3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-3-(3-(3-((S )-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (86I )及3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-3-(5-(3-((S)-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (86J )。 使用類似於實例22A之方法藉由使(S)-2-(3-(1H-吡唑-3-基)丙基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶(86F )與丙烯酸酯(86H )進行反應來製備標題化合物。將粗產物溶於少量二氯甲烷中並裝填至24 g金矽膠柱中。使用0-8%二氯甲烷/甲醇經60 min時段洗脫管柱。使用2.5-5% MeOH/DCM洗脫3次之TLC展示所分離區域異構體。合併期望部分並在真空中乾燥以得到3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸第三丁基酯(86I ) (124.9 mg, 0.270 mmol, 32.7%產率，區域異構體之第2洗脫峰)及3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-(1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸第三丁基酯(86J ) (14.9 mg, 0.032 mmol, 3.90%產率，區域異構體之第1洗脫峰)。對於86I ：1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.62 (s, 2H), 7.87 (d,J =4.9 Hz, 1H), 7.38 (d,J =1.7 Hz, 1H), 7.16 (br d,J =7.1 Hz, 1H), 6.54 - 6.45 (m, 1H), 6.07 (d,J =1.2 Hz, 1H), 5.67 (t,J =7.5 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 3.43 (br dd,J =15.9, 8.3 Hz, 2H), 3.11 (dd,J =16.1, 6.8 Hz, 1H), 2.73 (s, 5H), 2.68 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 3H), 1.37 (s, 9H)。MS(ESI)(m/z) : 463.33(M+H)+ 。7.38ppm下NOE展示具有C-αH、嘧啶H、吡唑H4及第三丁基之NOE。對於86J ： 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.57 (s, 2H), 7.86 (br d,J =4.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.17 (br d,J =6.8 Hz, 1H), 6.51 (t,J =6.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.69 (dd,J =8.6, 6.1 Hz, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 1H), 3.57 (dd,J =16.1, 9.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.06 (dd,J =16.4, 5.9 Hz, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 6H), 2.60 (dt,J =15.3, 7.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 3H), 1.36 (s, 9H)。7.5ppm下NOE展示具有吡唑H4 (6.06)及tBu之NOE。(R)-3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (86K) 及 (S)-3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (86L) 。 使用配備有Chiralpak AD-H (30 × 250 mm, 5 μm)之製備型對掌性SFC分離3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-((S )-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H -吡唑-1-基)丙酸第三丁基酯86I 之非對映異構體。使用於CO2 中之25% MeOH/0.1% DEA之等梯度方法在150巴、35℃及70 mL/min流速下實施分離。對於86K ：1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.62 (s, 2H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.38 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.16 (d,J =7.2 Hz, 1H), 6.49 (dd,J =7.2, 5.0 Hz, 1H), 6.06 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.66 (t,J =7.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.67 (t,J =7.6 Hz, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 3H), 1.37 (s, 9H)。MS(ESI)(m/z) : 463.3(M+H)+ 。對於86L ：1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.62 (s, 2H), 7.86 (d,J =3.7 Hz, 1H), 7.38 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.16 (d,J =7.2 Hz, 1H), 6.49 (dd,J =7.2, 5.0 Hz, 1H), 6.07 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.71 - 5.62 (m, 1H), 4.98 - 4.85 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.67 (t,J =7.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 3H), 1.37 (s, 9H)。MS(ESI)(m/z) : 463.29(M+H)+ 。實例 86 ： (S)-3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸。 向於CH2 Cl2 (1.5 mL)中之(S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸第三丁基酯86L (50 mg, 0.108 mmol)中添加TFA (0.4 mL, 5.19 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮試樣並乾燥。使用Sep-Pak plus柱將試樣去鹽：溶劑A：含有0.1% NH4OH之95:5 (水/乙腈)；溶劑B：含有0.1% NH4OH之乙腈。 Sep-Pak plus long (820mg/1.6ml)之製備：添加20 mL甲醇以潤濕材料且然後使用溶劑A (20 mL)洗滌。加載：將於溶劑A中之試樣加載至管柱上，然後使用溶劑A(15mL)洗滌。洗脫：添加含有0.1% NH4OH之乙腈(10 mL)以洗脫產物，隨後最後使用甲醇(6 mL)洗滌。利用TLC檢測每一部分之產物洗脫。合併期望部分並凍乾以得到期望產物-實例86 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.62 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.52 (d,J =7.1 Hz, 1H), 6.67 (t,J =6.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.90 (dd,J =9.5, 5.6 Hz, 1H), 3.54 (br d,J =4.9 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.86 - 2.69 (m, 3H), 2.66 (s, 4H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 3H)。MS(ESI)(m/z) : 407.2(M+H)+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 270 實例87：3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-3-(5-(3-((S)-1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 使用類似於實例86之方法來製備試樣。1 H NMR展示非對映異構體之混合物。MS(ESI)(m/z) : 407.2(M+H)+ 。人類αVβ6 IC50 (nM) = 1382 實例 96 、實例 97 及實例 98 (±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氫-5H -吡啶并[2,3-b ]氮呯-2-基)丙基)-1H -吡唑-1-基)丙酸(實例 96 )實例 97 ：來自實例96之對映異構體1實例 98 ：來自實例96之對映異構體2 (1s ,5s )-9-(4,4- 二乙氧基丁基 )-9- 硼雜雙環 [3.3.1] 壬烷 (96A) 如Keen等人，Journal of Organic Chemistry (2005 )70 , 1771-1779中所闡述來製備標題化合物96A 。2- 氯 -5,6,7,8- 四氫 -9H - 吡啶并 [2,3-b ] 氮呯 -9- 甲酸第三丁基酯 (96B) ：遵循WO 2011/059839中所闡述之程序來製備標題化合物96B 。2-(4,4- 二乙氧基丁基 )-5,6,7,8- 四氫 -9H - 吡啶并 [2,3-b ] 氮呯 -9- 甲酸第三丁基酯 (96C) 如Keen等人，Journal of Organic Chemistry (2005 )70 , 1771-1779中所闡述來製備標題化合物。只是向反應混合物中添加經脫氣水。將碳酸鉀(1.741 g, 12.60 mmol)、乙酸鈀(II) (0.094 g, 0.420 mmol)、DPPF (0.233 g, 0.420 mmol)及2-氯-5,6,7,8-四氫-9H -吡啶并[2,3-b ]氮呯-9-甲酸第三丁基酯96B (1.188 g, 4.20 mmol)置於舒倫克燒瓶(Schlenk flask)中。密封燒瓶且使用氮吹掃其內容物。向舒倫克燒瓶之內容物中添加THF (50 mL)及水(5 mL)之混合物，該混合物已藉由通過氮流而進行脫氣。藉由交替使用真空及氮(3次)來將反應混合物再次脫氣。然後，添加於THF (35 mL)中之(1s ,5s )-9-(4,4-二乙氧基丁基)-9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷96A (12.61 mmol)之溶液。將舒倫克燒瓶之內容物再脫氣一次且然後將混合物在80℃及密封氮蒙氣下加熱18 h。使用水稀釋經冷卻混合物並使用EtOAc萃取。使用鹽水洗滌有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠急速管柱層析(於己烷中之5-95% EtOAc)純化所得殘餘物以得到2-(4,4-二乙氧基丁基)-5,6,7,8-四氫-9H -吡啶并[2,3-b ]氮呯-9-甲酸第三丁基酯96C (1.34 g, 3.42 mmol, 81%產率)。LCMS (ESI): m/z 393 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.45 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.98 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.52 (t,J =5.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 1H), 3.70 - 3.40 (m, 6H，重疊多重峰), 2.78 (t,J =7.6 Hz, 2H), 2.70 (br t,J =5.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.62 (m, 8H), 1.42 (br s, 9H), 1.25 - 1.04 (m, 6H)。2-(4- 側氧基丁基 )-5,6,7,8- 四氫 -9H - 吡啶并 [2,3-b ] 氮呯 -9- 甲酸第三丁基酯 (96D) ：在圓底燒瓶中，將2-(4,4-二乙氧基丁基)-5,6,7,8-四氫-9H -吡啶并[2,3-b ]氮呯-9-甲酸第三丁基酯96C (500 mg, 1.274 mmol)在室溫下於1:1 AcOH (5 mL)/水(5 mL)之混合物中攪拌18 h。蒸發溶劑以去除儘可能多之AcOH。使用水稀釋混合物並藉由添加碳酸氫鈉飽和水溶液來調節至pH 8。使用EtOAc萃取水層且藉由MgSO4乾燥合併之有機萃取物，過濾並蒸發。藉由矽膠急速管柱層析(於己烷中之10-100% EtOAc)純化以得到2-(4-側氧基丁基)-5,6,7,8-四氫-9H -吡啶并[2,3-b ]氮呯-9-甲酸第三丁基酯96D (295 mg, 0.926 mmol, 72.7%產率)。LCMS (ESI): m/z 319 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.79 (s, 1H), 7.48 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.98 (d,J =7.6 Hz, 1H), 3.06 - 2.85 (m, 1H), 2.81 (t,J =7.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.51 (t,J =7.3 Hz, 2H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.59 (br s, 2H), 1.80 - 1.52 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。2-(3-(1H - 吡唑 -3- 基 ) 丙基 )-5,6,7,8- 四氫 -9H - 吡啶并 [2,3-b ] 氮呯 -9- 甲酸第三丁基酯 (96E) 在圓底燒瓶中，將(E )-(2-(2-甲苯磺醯基亞肼基)乙基)膦酸二乙基酯(1.15 g, 3.30 mmol，如WO 2007/073503中所闡述製得)於THF (6 mL)中之溶液緩慢添加至60% NaH (呈於礦物油中之分散液形式) (264 mg, 6.60 mmol)於THF (6 mL)中之懸浮液中，同時在0℃下冷卻。將此混合物在0℃下攪拌30 min，在此期間混合物變成黃色懸浮液。在0℃下，將2-(4-側氧基丁基)-5,6,7,8-四氫-9H -吡啶并[2,3-b ]氮呯-9-甲酸第三丁基酯96D (700 mg, 2.198 mmol)於THF中之溶液添加至懸浮液中，然後去除冰浴。在室溫下攪拌1 h之後，將混合物在回流下(82℃)加熱5.5 h，隨後在室溫下攪拌14 h。使用氯化銨飽和水溶液稀釋混合物並使用EtOAc萃取。藉由MgSO4 乾燥合併之有機萃取物，過濾並蒸發。藉由矽膠急速管柱層析(於己烷中之30-100% EtOAc)純化殘餘物以得到標題化合物，該標題化合物仍極為不純。藉由製備型HPLC (XBridge C18 19×100 mm流速：20 mL/min。波長：220 nM。溶劑A：於95:5 H2 O/CH3 CN中之0.1%TFA。溶劑B：於5:95 H2 O/CH3 CN中之0.1% TFA)純化，隨後使期望部分通過固相萃取碳酸鹽柱(Agilent Technologies PL-HCO3 MP SPE)以去除TFA並蒸發以得到標題化合物2-(3-(1H -吡唑-3-基)丙基)-5,6,7,8-四氫-9H -吡啶并[2,3-b ]氮呯-9-甲酸第三丁基酯96E (255 mg, 0.715 mmol, 32.5%產率)。LCMS (ESI): m/z 357 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.56 - 7.38 (m, 2H), 7.00 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 2H), 2.65 (br t,J =6.7 Hz, 2H), 2.61 - 2.13 (m, 2H), 2.05 (quin,J =7.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.24 (br s, 9H)。2-(3-(1-(3-( 第三丁氧基 )-1-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-3- 側氧基丙基 )-1H - 吡唑 -3- 基 ) 丙基 )-5,6,7,8- 四氫 -9H- 吡啶并 [2,3-b] 氮呯 -9- 甲酸第三丁基酯 (96F) 及 2-(3-(1-(3-( 第三丁氧基 )-1-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-3- 側氧基丙基 )-1H - 吡唑 -5- 基 ) 丙基 )-5,6,7,8- 四氫 -9H - 吡啶并 [2,3-b ] 氮呯 -9- 甲酸第三丁基酯 (96G) 在小壓力器皿中，攪拌2-(3-(1H -吡唑-3-基)丙基)-5,6,7,8-四氫-9H -吡啶并[2,3-b ]氮呯-9-甲酸第三丁基酯96E (93 mg, 0.261 mmol)、(E )-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸第三丁基酯(86 mg, 0.391 mmol)及碳酸銫(255 mg, 0.783 mmol)並在70℃下於CH3 CN (3 mL)中加熱5 h，然後在室溫下繼續攪拌16 h。過濾反應混合物以去除碳酸銫，使用CH3 CN沖洗固體，且蒸發濾液。藉由矽膠急速管柱層析(於CH2 Cl2 中之1%至10% MeOH)純化以使得能夠分離產物及丙烯酸酯起始材料。藉由製備型HPLC (XBridge C18 19×100 mm；流速：20 mL/min，波長：220 nM, 20 min梯度，25 min運行，0%至100%溶劑A：於95:5 H2 O/CH3 CN中之0.1%TFA。溶劑B：於5:95 H2 O/CH3 CN中之0.1% TFA)純化含有兩種區域異構體之部分。使含有所分離異構體之部分通過SPE碳酸鹽柱(Agilent Technologies PL-HCO3 MP SPE)以去除TFA且蒸發以得到(2-(3-(1-(3-(第三丁氧基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-側氧基丙基)-1H -吡唑-3-基)丙基)-5,6,7,8-四氫-9H-吡啶并[2,3-b]氮呯-9-甲酸第三丁基酯96F (55 mg, 0.095 mmol, 36.6%產率)及2-(3-(1-(3-(第三丁氧基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-側氧基丙基)-1H -吡唑-5-基)丙基)-5,6,7,8-四氫-9H -吡啶并[2,3-b ]氮呯-9-甲酸第三丁基酯96G (14 mg, 0.024 mmol, 9.30%產率)。對於96F ：LCMS (ESI): m/z 577 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 8.62 (s, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 6.96 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.08 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.66 (t,J =7.6 Hz, 1H), 3.42 (dd,J =16.0, 8.4 Hz, 1H), 3.09 (dd,J =16.1, 6.9 Hz, 1H), 2.80 (br d,J =15.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.73 - 2.52 (m, 6H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.63-1.41 (m, 1H), 1.40 (br s, 9H), 1.36 (s, 9H)。對於96G ：LCMS (ESI): m/z 577 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.55 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.68 (dd, J=8.9, 6.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=16.0, 8.7 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=16.4, 5.9 Hz, 1H), 2.81 (br t, J=7.1 Hz, 2H), 2.77-2.67 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 2.18 - 1.96 (m, 3H), 1.88 (br s, 3H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.40 (br s, 9H), 1.36 (br s, 9H)。實例 96 (外消旋)(±)-3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-3-(3-(3-(6,7,8,9- 四氫 -5H - 吡啶并 [2,3-b ] 氮呯 -2- 基 ) 丙基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 將2-(3-(1-(3-(第三丁氧基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-側氧基丙基)-1H -吡唑-3-基)丙基)-5,6,7,8-四氫-9H -吡啶并[2,3-b ]氮呯-9-甲酸第三丁基酯96F (55 mg, 0.095 mmol)及TFA (0.2 mL, 2.60 mmol)在CH2 Cl2 (1 mL)中攪拌18 h。蒸發溶劑且在真空中乾燥殘餘物以得到(±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氫-5H -吡啶并[2,3-b ]氮呯-2-基)丙基)-1H -吡唑-1-基)丙酸-3 TFA (實例 96 , 68 mg, 0.089 mmol, 86%產率)。LCMS (ESI): m/z 421 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，乙腈-d3 ) δ 8.72 (s, 2H), 7.61 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.60 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.14 (d,J =2.2 Hz, 1H), 5.85 (dd,J =9.3, 5.4 Hz, 1H), 3.56 (br t,J =5.0 Hz, 2H), 3.49 (dd,J =16.8, 9.4 Hz, 1H), 3.22 (dd,J =16.6, 5.4 Hz, 1H), 2.91 (br t,J =5.4 Hz, 2H), 2.74-2.62 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.07 - 1.85 (m, 6H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 17。 實例97 (對映異構體1)及實例98 (對映異構體2)3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-3-(3-(3-(6,7,8,9- 四氫 -5H - 吡啶并 [2,3-b ] 氮呯 -2- 基 ) 丙基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 丙酸之對映異構體 1 (97) 3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-3-(3-(3-(6,7,8,9- 四氫 -5H - 吡啶并 [2,3-b ] 氮呯 -2- 基 ) 丙基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 丙酸之對映異構體 2 (98) 藉由對掌性SFC (Chiralpak AD-H, 30 × 250mm, 5μm，於CO2 (150巴)中之20% MeOH/0.1% NH4 OH，35℃, 70 mL/min, 28 min, λ 220 nm)將(±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氫-5H -吡啶并[2,3-b ]氮呯-2-基)丙基)-1H -吡唑-1-基)丙酸96 分離成個別對映異構體以得到白色固體形式之實例 97 (第一洗脫對映異構體，12 mg, 32%產率)。LCMS (ESI): m/z 421 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.65 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.65 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.89 (br dd,J =9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.24 (m, 3H), 3.18 - 3.01 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.71 - 2.51 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.14 - 1.62 (m, 6H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 45。亦分離出白色固體形式之實例 98 (第二洗脫對映異構體，14 mg, 35%產率)。LCMS (ESI): m/z 421 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.64 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.63 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.93 - 5.83 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.27 (br d,J =9.0 Hz, 1H), 3.15 (br d,J =6.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.11 - 1.75 (m, 6H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 595。實例 99 (±)-3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 )-3-(5-(3-(6,7,8,9- 四氫 -5H - 吡啶并 [2,3-b ] 氮呯 -2- 基 ) 丙基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 使用與針對實例96所闡述相同之方法自96G 來製備標題化合物以得到(±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-(6,7,8,9-四氫-5H -吡啶并[2,3-b ]氮呯-2-基)丙基)-1H -吡唑-1-基)丙酸-3 TFA (實例 99 ， 14 mg, 69%產率)。LCMS (ESI): m/z 421 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，乙腈-d3 ) δ 8.55 (s, 2H), 7.54 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.55 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.81 (dd,J =10.1, 4.3 Hz, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 3H), 3.16 (dd,J =16.9, 4.4 Hz, 1H), 2.91 (br s, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.15 - 1.74 (m, 6H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 410。 實例 109 (S)-3-(1- 苄基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 (S)-3-(6-( 苄基氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸乙酯 (109A) 及 (S)-3-(1- 苄基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸乙酯 (109B) 。 使用偶氮二甲酸二異丙基酯(0.438 mL, 2.251 mmol)逐滴處理(S)-3-(6-羥基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(實例 12 ； 817 mg, 1.876 mmol)、苄基醇(0.195 mL, 1.876 mmol)及三苯基膦(590 mg, 2.251 mmol)於DCM (35 mL)中之冷(0℃)溶液。在15 min之後，去除冰浴且在室溫下繼續攪拌過夜。使用DCM稀釋反應液並使用H2O、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。藉由Biotage (40g col, 10-80% EtOAc / DCM, 13CV)純化所得黃色蠟狀物以去除試劑。然後使用(0-8%MeOH/DCM, 12CV)運行管柱以得到第一1帶之O-烷基化產物，亦即(S)-3-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(109A) (330 mg，30%產率)。LCMS (ES)：滯留時間=0.88 min,m/z 526.07 [M+H]+ ，且得到第2帶之N-烷基化產物，亦即(S)-3-(1-苄基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(109B) (690 mg，70%產率) 。LCMS (ES)：滯留時間=0.73 min,m/z 526.07 [M+H]+ 。實例 109 ： (S)-3-(1- 苄基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 使用1N NaOH水溶液(3.42 mL, 3.42 mmol)一次性處理(S)-3-(1-苄基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯109A (600 mg, 1.141 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液。將懸浮液在室溫下攪拌30 min。濃縮反應液且然後使用H2O稀釋溶液，使用1N HCl使其變為弱酸性，並使用DCM (5×)萃取。合併有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮以得到556 mg白色固體。經由製備型LC/MS使用下列條件純化一部分(15mg)粗製材料：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm, 5-μm顆粒；移動相A：含有10-mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：含有10-mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：在20分鐘內6-46% B，然後在4分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min，從而得到(S)-3-(1-苄基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(實例 109 , 7.9 mg) 。LCMS (ES): m/z 498.19 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.86 (s, 1H), 7.66 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd,J =9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 5H), 7.02 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.36 (d,J =9.2 Hz, 1H), 6.24 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.00 (d,J =1.8 Hz, 1H), 5.50 (t,J =7.5 Hz, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.58 - 3.35 (m, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.94 (br d,J =6.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.82 (br t,J =7.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 4.2實例 110 (S)-3-(6-( 苄基氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸乙酯 實例110 以類似於製備實例109 之方式，將(S)-3-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯109B 皂化以得到(S)-3-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(實例 110 , 8.2 mg) 。LCMS (ES):m/z 498.2[M+H]+ ,1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.10 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 5H), 7.02 (br d,J =7.0 Hz, 1H), 6.82 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 6.23 (d,J =7.0 Hz, 1H), 6.03 - 6.00 (m, 1H), 5.72 (br t,J =7.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.02 (br dd,J =16.0, 6.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 9.3實例 111 (S)-3-(1-( 環丙基甲基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 (S)-3-(1-( 環丙基甲基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸乙酯 (111A) 及 (S)-3-(6-( 環丙基甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸乙酯 (111B) 。 向(S)-3-(6-羥基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(實例 12) (100 mg, 0.230 mmol)於DMSO (2 mL)中之室溫溶液中添加Cs2CO3 (135 mg, 0.413 mmol)，隨後添加(溴甲基)環丙烷(31.0 mg, 0.230 mmol)。將反應混合物攪拌過夜。使用冰/H2O稀釋反應液，然後使用EtOAc萃取。合併有機層，乾燥(MgSO4 )並濃縮。然後藉由製備型HPLC (30X100 Luna col, 5-80% MeCN/H2O, 10 mmol NH4OAc, 35 ml/ min, 16 min梯度)純化殘餘物以得到N-烷基化材料(S)-3-(1-(環丙基甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯111A (48mg，42%產率，LCMS (ES)：滯留時間=0.69 min,m/z 490.08 [M+H]+ )以及O-烷基化(S)-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯111B (17mg，15%產率，LCMS (ES)：滯留時間=0.74 min,m/z 490.11 [M+H]+ )。(S)-3-(1-( 環丙基甲基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 ( 實例 111) 以類似方式，使用來自實例109 之程序且使用(S)-3-(1-(環丙基甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(111A )來製備(S)-3-(1-(環丙基甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸並純化以得到實例 111 ，16.5 mg, LCMS (ES):m/z 462.22[M+H]+ ,1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (br d,J =9.5 Hz, 1H), 7.02 (br d,J =7.0 Hz, 1H), 6.35 (d,J =9.2 Hz, 1H), 6.30 - 6.22 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.54 - 5.48 (m, 1H), 3.69 (br dd,J =10.1, 7.3 Hz, 2H), 3.23 (br s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.83 (br t,J =7.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.24 (s, 2H), 1.15 (br dd,J =7.5, 4.1 Hz, 1H), 0.43 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 0.34 (br d,J =3.7 Hz, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 19實例 112 (S)-3-(6-( 環丙基甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-3-(3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸 實例112 以類似方式，使用來自實例 109 之程序且使用(S)-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(111B )來製備(S)-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸並純化以得到實例 112 ，1.5 mg, LCMS (ES):m/z 462.22[M+H]+ ,1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (br d,J =9.5 Hz, 1H), 7.02 (br d,J =7.0 Hz, 1H), 6.35 (d,J =9.2 Hz, 1H), 6.30 - 6.22 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.54 - 5.48 (m, 1H), 3.69 (br dd,J =10.1, 7.3 Hz, 2H), 3.23 (br s, 2H), 3.05 (br d,J =6.1 Hz, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.83 (br t,J =7.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.24 (s, 2H), 1.15 (br d,J =3.4 Hz, 1H), 0.43 (br d,J =7.9 Hz, 2H), 0.34 (br d,J =3.7 Hz, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 3.5實例 113 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸 1-(3-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸乙酯 (113B) 在0℃下，將DMF (40 mL)添加至含有1H -吡唑-3-甲酸乙酯(1.5 g, 10.70 mmol)、氫化鈉(0.514 g, 12.84 mmol，於礦物油中之60%分散液)之燒瓶中。在0℃下15 min之後，將反應混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌30 min。將反應混合物冷卻至0℃且添加2-(3-溴丙基)-2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷(2.69 g, 12.84 mmol)及碘化鉀(0.355 g, 2.141 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌15 min，然後升溫至室溫並在室溫下攪拌16 h。在冷卻至0℃之後，使用NH4 Cl水溶液(30 mL)將反應混合物淬滅反應，且在高真空下去除所有DMF。使用EtOAc (200 mL)稀釋殘餘物，使用鹽水洗滌，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。急速層析(EtOAc/己烷)提供實例113A (0.881 g, 3.28 mmol, 31%產率)及實例113B (1.724 g, 6.43 mmol, 60%產率)。LCMS (ES): m/z 269.10 [M+H]+ 。實例113A :1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.43 (d,J =1.7 Hz, 1H), 6.79 (d,J =2.0 Hz, 1H), 4.55 (t,J =7.3 Hz, 2H), 4.30 (q,J =7.1 Hz, 2H), 3.88 (br d,J =2.9 Hz, 4H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.34 (t,J =7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H)。實例113B :1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.38 (d,J =1.7 Hz, 1H), 6.74 (d,J =1.7 Hz, 1H), 4.34 (q,J =7.1 Hz, 2H), 4.17 (br t,J =7.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.69 (m, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.34 (t,J =7.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H)。(1-(3-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲醇 (113C )：在0℃下，將LiAlH4 (3.21 mL, 6.41 mmol, 2 M於THF中)添加至113B (1.72 g, 6.41 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中。在0℃下1 h之後，在0℃下依次添加下列物質：H2 O (1.1 mL)、1 N NaOH (1.1 mL)及H2 O (3.3 mL)。將所得懸浮液在0℃下攪拌15 min並在室溫下攪拌15 min，且然後經由Celite墊過濾。在濾液濃縮並在高真空下乾燥之後，添加CH2 Cl2 (100 mL)。將所得淺白色懸浮液在Na2 SO4 中攪拌30 min。經由Celite墊過濾，濃縮並在高真空下乾燥以提供無色液體形式之實例113C (1.42 g, 6.26 mmol, 98%產率)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS (ES): m/z 227.10 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.35 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.23 (d,J =2.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.12 (t,J =7.2 Hz, 2H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 2.45 - 2.23 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.32 (s, 3H)。1-(3-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 甲醛 (113D) 在室溫下，將戴斯-馬丁過碘烷( 3.17 g, 7.48 mmol)添加至113C (1.41 g, 6.23 mmol)於CH2 Cl2 (50 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1 h之後，濃縮反應混合物並對殘餘物實施急速層析(EtOAc/己烷)以提供極淺棕色液體形式之實例113D (1.33 g, 5.93 mmol, 95%產率)。LCMS (ES): m/z 225.09 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.89 (s, 1H), 7.42 (d,J =2.2 Hz, 1H), 6.72 (d,J =2.4 Hz, 1H), 4.19 (t,J =7.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.73 (m, 4H), 2.15 - 1.80 (m, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 2H), 1.24 (s, 3H)。(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )(1-(3-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲醇 (113E) ：在-40℃下，將(6-甲氧基吡啶-3-基)氯化鎂(21.4 mL, 3.85 mmol逐滴添加至113D (0.665 g, 2.97 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中。在仍維持原始冷卻浴下將反應混合物經3 h升溫至10℃。去除冷卻浴且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。在冷卻至0℃之後，使用NH4 Cl水溶液將反應混合物淬滅反應，且在真空下去除所有THF。使用EtOAc (3×)及鹽水在固體NaCl存在下萃取殘餘物。藉由Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮。急速層析(MeOH/CH2 Cl2 )得到113E (0.774 g, 2.32 mmol, 78%產率)。LCMS (ES): m/z 334.21 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd,J =8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.68 (d,J =8.6 Hz, 1H), 6.00 (d,J =2.0 Hz, 1H), 5.81 (d,J =2.2 Hz, 1H), 4.06 (t,J =7.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.26 (s, 3H)。3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(3-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸甲酯 (113F) ：在0℃下，將TiCl4 (1.0 M in CH2 Cl2 , 0.774 mL, 0.774 mmol)添加至113E (258 mg, 0.774 mmol)於CH2 Cl2 (7 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌30 min之後，逐滴添加1-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-1-甲氧基乙烯(0.338 mL, 1.548 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h，且藉由添加飽和NaHCO3 溶液來淬滅反應並使用CH2 Cl2 (3×)萃取。藉由Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾，並濃縮。急速層析(MeOH/CH2 Cl2 )提供含有期望產物之混合物。藉由製備型HPLC使用下列條件進一步純化：管柱：SunFire Prep 19 × 55 mm, 5-μm顆粒；移動相A：含有10-mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：含有10-mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：在10分鐘內20-100% B，然後在2分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min，從而得到113F (15.5 mg, 5.1%產率)。LCMS (ES): m/z 390.11 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd,J =8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.27 (d,J =8.6 Hz, 1H), 6.68 (d,J =8.6 Hz, 1H), 5.95 (d,J =2.2 Hz, 1H), 4.53 (t,J =7.8 Hz, 1H), 4.09 (t,J =7.1 Hz, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.22 (dd,J =15.8, 7.2 Hz, 1H), 2.91 (dd,J =15.8, 8.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 2H), 1.31 (s, 3H)。3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(4- 側氧基戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸甲酯 (113G) ：將113F (24.5 mg, 0.063 mmol)及對-甲苯磺酸吡啶鎓(22 mg, 0.088 mmol)於丙酮(9 mL)及水(1 mL)中之混合物在73℃下加熱3 h。在真空下去除丙酮。使用EtOAc (3×)萃取殘餘物並使用鹽水在固體NaCl存在下洗滌。藉由Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾，濃縮並在高真空下乾燥以提供113G (21.7 mg, 0.063 mmol, 100%產率)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ES): m/z 346.12 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd,J =8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.68 (d,J =8.6 Hz, 1H), 5.96 (d,J =2.2 Hz, 1H), 4.52 (t,J =7.8 Hz, 1H), 4.09 (t,J =8.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.20 (dd,J =15.8, 7.5 Hz, 1H), 2.90 (dd,J =15.9, 8.3 Hz, 1H), 2.39 (t,J =7.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.10 - 2.06 (m, 2H)。3-(1-(3-(1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙酸甲酯 (113H) ：將吡咯啶(0.056 mL, 0.677 mmol)添加至113G 及2-胺基菸鹼醛(46.0 mg, 0.376 mmol)於CH2 Cl2 (4 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜之後，去除所有揮發物並對殘餘物實施急速層析(MeOH/CH2 Cl2 )以提供含有113H (60 mg)之混合物。LCMS (ES): m/z 432.08 [M+H]+ 。其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸甲酯 (113I) ：在室溫及H2 氣囊下，對113H (60 mg，使用粗製物)及氧化鉑(IV) (16.74 mg, 0.074 mmol)於MeOH (15 mL)中之混合物實施氫化過夜。經由Celite墊過濾反應混合物且使用MeOH將濾餅洗滌兩次。濃縮合併之濾液，使用下列條件對殘餘物實施製備型HPLC：管柱：SunFire Prep 19 × 55 mm, 5-μm顆粒；移動相A：含有10-mM乙酸銨之5:95乙腈:水；移動相B：含有10-mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：在10分鐘內20-100% B，然後在2分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min，從而得到113I (14.3 mg, 0.033 mmol，經兩個步驟之產率為44.6%)。LCMS (ES): m/z 436.12 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd,J =8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.11 (d,J =7.3 Hz, 1H), 6.68 (d,J =8.6 Hz, 1H), 6.26 (d,J =7.1 Hz, 1H), 5.95 (d,J =2.0 Hz, 1H), 4.53 (t,J =7.8 Hz, 1H), 4.10 (t,J =7.0 Hz, 2H), 4.05 (br s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.43 (br t,J =5.5 Hz, 2H), 3.22 (dd,J =15.8, 7.2 Hz, 1H), 2.91 (dd,J =15.8, 8.4 Hz, 1H), 2.70 (br t,J =6.1 Hz, 2H), 2.57 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.21 (quin,J =7.2 Hz, 2H), 1.91 (quin,J =5.9 Hz, 2H)。實例 113 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸 ：在室溫下，將單水合氫氧化鋰(6.39 µl, 0.230 mmol)之水溶液(1 mL)添加至113I (14.3 mg, 0.033 mmol)於MeOH (1 mL)及THF (1 mL)中之溶液中。在將所得澄清溶液在室溫下攪拌過夜之後，在高真空下去除所有揮發物。添加水(2 mL)，隨後添加HCl (1N, 0.23 mL, 0.23 mmol)。濃縮混合物並在高真空下乾燥。將殘餘物溶於DMF (1.5 mL)中，過濾並使用下列條件實施製備型LC/MS：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm，5-μm顆粒；流動相A：含有10-mM乙酸銨之5:95乙腈:水；流動相B：含有10-mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：在15分鐘內2-42% B，然後在5分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥。經由製備型LC/MS使用下列條件進一步純化材料：管柱：XBridge C18, 19 × 200 mm，5-μm顆粒；流動相A：含有10-mM乙酸銨之5:95乙腈:水；流動相B：含有10-mM乙酸銨之95:5乙腈:水；梯度：在30分鐘內0-32% B，然後在5分鐘內保持於100% B；流速：20 mL/min。合併含有期望產物之部分並經由離心蒸發乾燥以得到3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)丙酸( 實例 113 (13.4 mg, 97%產率)。LCMS (ES): m/z 422.08 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.59 (br s, 2H), 7.03 (br d,J =7.0 Hz, 1H), 6.72 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.23 (br d,J =7.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.35 (br t,J =7.6 Hz, 1H), 4.02 (br t,J =7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.00 (br dd,J =15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.61 (br t,J =5.5 Hz, 2H), 2.36 (br t,J =7.3 Hz, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 35。實例 114 (R )-3-(4- 氟 -3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H - 吡唑 -1- 基 )-3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 丙酸 ( 實例 114) (R )-3-(4- 氟 -3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H - 吡唑 -1- 基 )-3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (114A) 在氮蒙氣下，向(R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸第三丁基酯(366 mg, 0.791 mmol)於ACN (2.5 mL)中之經攪拌溶液中添加Selectfluor (280 mg, 0.791 mmol)。將所得溶液在微波條件及70℃下保持30 min。再次添加Selectfluor (280 mg, 0.791 mmol)以確保最大產物形成且將反應液在相同條件下繼續攪拌1h。在真空下蒸發反應物質以得到粗產物。藉由製備型HPLC (Sunfire OBD (250 × 30) mm；5微米管柱；移動相A：於水中之0.1% TFA；移動相B：ACN；流速：27.0 mL/min；時間(min)/%B: 0/30, 18/70)純化粗產物以提供無色液體形式之標題化合物114A (20 mg, 5%)。LC-MS：滯留時間= 2.63 min；m/z = 481.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；移動相A：於98%水/2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1 mL/min；檢測：220 nm下UV。(R )-3-(4- 氟 -3-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H - 吡唑 -1- 基 )-3-(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 丙酸 ( 實例 114) 向(R )-3-(4-氟-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酸第三丁基酯(114A) (20 mg, 0.042 mmol)於DCM (0.2 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (0.2 mL, 2.60 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌4h。在減壓下蒸發反應混合物以提供褐色固體(TFA鹽)形式之期望產物(22 mg, 88%)。LC-MS：滯留時間= 1.09 min；m/z = 425.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；移動相A：於98%水/2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B；流速：1 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.62 (s, 2H), 7.75 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 6.00, 9.00 Hz, 1H), 3.45-3.52 (m, 3H), 3.24 (dd, J = 6.00, 16.40 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.68-2.75 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.01-2.07 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 4800。實例 115 及實例 116 實例 115 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(5-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 116 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(5-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 3- 碘 -1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 (115A) 在氮蒙氣下，向5-胺基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5g, 32.2 mmol)於DCM (100 mL)中之經攪拌溶液中添加二碘甲烷(4.54 mL, 56.4 mmol)，隨後添加第三丁基腈(5.80 mL, 48.3 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌14h。在減壓下濃縮反應混合物以得到粗製化合物。藉由急速矽膠管柱層析藉由使用0-50%乙酸乙酯及石油醚作為移動相來純化粗製化合物以提供淺黃色固體形式之標題化合物115A (3.4 g, 39%)。LC-MS：滯留時間= 1.651 min；m/z = 265.0 [M-H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B；流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 14.28 - 13.94 (br. s., 1H), 7.00 - 6.89 (br. s., 1H), 4.28 (br. s., 2H), 1.28 (t,J = 4.00 Hz, 3H)。3- 碘 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 (115B) 在氮氣及0℃氛下，向5-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙酯115A (3.4 g, 12.78 mmol)於THF (40 mL)中之經攪拌溶液中以小份添加NaH (0.511 g, 12.78 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌1h。將SEM-Cl (2.267 mL, 12.78 mmol)添加至上述反應混合物中並在室溫下攪拌14h。使用飽和氯化銨(100 mL)將反應混合物淬滅反應並使用乙酸乙酯(2 × 80 mL)萃取。使用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮以得到粗製化合物。藉由combi急速層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之30% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供灰白色固體形式之標題化合物115B (3.8 g, 74%)。LC-MS：滯留時間= 3.667 min；m/z = 397.0 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B；流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.05 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.43 (q,J =7.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 1.41 (t,J =7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), -0.01 (s, 9H)。(E)-3-(3-( 第三丁氧基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 )- 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 (115C) 在密封管中，使用丙烯酸第三丁基酯(4.21 mL, 28.8 mmol)處理於ACN (40 mL)中之5-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯115B (3.8 g, 9.59 mmol)且使用氬氣將溶液脫氣5 min。添加TEA (4.01 mL, 28.8 mmol)、三-鄰-甲苯基膦(0.292 g, 0.959 mmol)，隨後添加乙酸鈀(II) (0.215 g, 0.959 mmol)且使用氬將反應混合物再次脫氣5 min。然後將反應混合物加熱至80℃並攪拌14h。冷卻反應混合物，經由Celite墊過濾並使用DCM (4 × 20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液以得到粗製化合物。藉由combi急速層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之35% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺黃色液體形式之標題化合物115C (2.4 g, 62%)。LC-MS：滯留時間= 3.836 min；m/z = 397.2 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B；流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.63 (d,J = 21.60 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.43 (d,J = 21.20 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.46 (q,J = 9.60 Hz, 2H), 3.62 (t,J = 10.80 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.44 (t,J = 9.60 Hz, 3H), 0.93 (t,J = 10.80 Hz, 2H), -0.01 (s, 9H)。3-(3-( 第三丁氧基 )-1-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基丙基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸乙酯 (115D) 使用氬氣將密封管中(E)-3-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯115C (2.4 g, 6.05 mmol)於1,4-二噁烷(40 mL)及水(10 mL)中之混合物脫氣5 min。添加(3-氟-4-甲氧基苯基)酸(1.543 g, 9.08 mmol)及TEA (1.687 mL, 12.10 mmol)且使用氬將反應混合物再次脫氣5 min。添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.149 g, 0.303 mmol)，使用氬再脫氣5 min且將反應混合物在85℃下攪拌14h。經由Celite過濾反應混合物且使用DCM (4 × 15 mL)洗滌所收集固體。在減壓下濃縮合併之濾液以得到粗製化合物。藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之30% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供無色液體形式之標題化合物115D (1.3 g, 40%)。LC-MS：滯留時間= 3.94 min；m/z = 323.4 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B；流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.03 - 6.95 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.53 (d,J =11.0 Hz, 1H), 5.37 - 5.28 (d,J =11.0 Hz, 1H), 4.72 (t,J =7.8 Hz, 1H), 4.47 (qd,J =7.2, 3.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.98 (dd,J =15.6, 8.5 Hz, 1H), 2.85 (dd,J =15.6, 7.0 Hz, 1H), 1.46 (t,J =7.3 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.91 - 0.74 (m, 2H), -0.01 (s, 9H)。3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(5-( 羥甲基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 )- 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (115E) 在氮蒙氣及0℃下向3-(3-(第三丁氧基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯115E (1.1 g, 2.105 mmol)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加硼氫化鋰(1.368 mL, 2 M於THF中，2.74 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌48h。使用水(50 mL)將反應混合物淬滅反應並使用乙酸乙酯(2 × 40 mL)萃取。使用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮以得到粗製化合物。藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之70% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供無色液體形式之標題化合物115E (0.750 g, 73%)。LC-MS：滯留時間= 3.517 min；m/z = 481.2 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B；流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.15 - 7.01 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 5.34 (d,J =11.0 Hz, 1H), 5.18 (d,J =11.0 Hz, 1H), 5.04 (t,J =5.8 Hz, 1H), 4.48 (t,J =8.0 Hz, 1H), 4.34 (d,J =6.0 Hz, 2H), 3.79 ( s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.88 (dd,J =8.0, 4.0 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H), 0.77 - 0.63 (m, 2H), -0.09 (s, 9H)。3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(5- 甲醯基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 )- 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (115F) 在氮蒙氣下，向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(羥甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸第三丁基酯115E (0.750 g, 1.560 mmol)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(0.993 g, 2.341 mmol)且將所得溶液在室溫下攪拌14h。經由Celite墊過濾反應混合物並使用DCM (4 × 15 mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之濾液以得到粗製化合物。藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之40% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供無色液體形式之標題化合物115F (0.750 g, 89%)。LC-MS：滯留時間= 3.877 min；m/z = 479.2 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B；流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.94 (s, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 5.46 (d,J =11.0 Hz, 1H), 5.28 (d,J =11.0 Hz, 1H), 4.66 (t,J =7.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.45 (ddd,J =10.6, 9.5, 6.1 Hz, 1H), 3.37 (ddd,J =10.8, 9.4, 6.0 Hz, 1H), 2.92 (dd,J =15.8, 8.8 Hz, 1H), 2.79 (dd,J =15.8, 7.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.87 - 0.71 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。(E)-3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(5-(3-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (115G) 在0℃下向溴(2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)三苯基-l5-磷烷(1.242 g, 2.72 mmol)於THF (4 mL)中之經攪拌溶液中添加nBuLi (1.4 mL, 3.40 mmol，於己烷中之2.5 M溶液)且將所得溶液攪拌30 min。將溶於THF (4 mL)中之3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲醯基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸第三丁基酯115F (0.650 g, 1.358 mmol)添加至上述溶液中並在室溫下攪拌2h。使用飽和氯化銨(20 mL)將反應混合物淬滅反應並使用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。使用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮以得到粗製化合物。藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之50% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺黃色液體形式之標題化合物115G (0.470 g, 60%)。LC-MS：滯留時間= 4.090 min；m/z = 577.4 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B；流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(5-(3-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 丙基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (115H) 向(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙-1-烯-1-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸第三丁基酯115G (0.470 g, 0.815 mmol)於乙醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加碳載氫氧化鈀(47 mg, 0.067 mmol)且將反應混合物在室溫及H2 氣囊下攪拌14 h。經由Celite墊過濾反應混合物且使用MeOH (4 × 20 mL)洗滌矽藻土。在減壓下濃縮合併之濾液以提供標題化合物115H (0.430 g, 91%)。LC-MS：滯留時間= 4.016 min；m/z = 579.4 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B；流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.95 - 6.82 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.29 (d,J =11.3 Hz, 1H), 5.12 (d,J =11.3 Hz, 1H), 4.57 (t,J =7.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.45 - 3.28 (m, 2H), 2.87 (dd,J =15.4, 8.1 Hz, 1H), 2.75 (dd,J =15.4, 7.9 Hz, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 1.91 (td,J =7.6, 3.9 Hz, 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 0.84 - 0.68 (m, 2H), -0.07 (s, 9H)。3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(5-(4- 側氧基戊基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 )- 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (115I) 向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸第三丁基酯115H (0.430 g, 0.743 mmol)於THF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加HCl (0.991 mL, 1.486 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌14h。使用10%碳酸氫鈉(50 mL)將反應混合物淬滅反應並使用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。使用鹽水(40 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮以得到粗製化合物。藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之60% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供無色液體形式之標題化合物115I (0.300 g, 71%)。LC-MS：滯留時間= 4.010 min；m/z = 535.2 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B；流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.98 - 6.84 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.29 (d,J =11.0 Hz, 1H), 5.14 (d,J =11.0 Hz, 1H), 4.59 (t,J =7.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.47 - 3.31 (m, 2H), 2.89 (dd,J =15.5, 8.2 Hz, 1H), 2.77 (dd,J =15.3, 7.7 Hz, 1H), 2.62 (t,J =7.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.87 - 0.70 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。3-(5-(3-(1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 )- 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 )-3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丙酸第三丁基酯 (115J) 在氮蒙氣下向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(4-側氧基戊基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸第三丁基酯115I (0.300 g, 0.561 mmol)於乙醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加吡咯啶(0.046 mL, 0.561 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌10 min。向此溶液中添加2-胺基菸鹼醛(0.069 g, 0.561 mmol)且將反應混合物在75℃下加熱14h。在減壓下濃縮反應混合物以得到粗製化合物。藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之90% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺黃色液體形式之標題化合物115J (0.190 g, 50%)。LC-MS：滯留時間= 3.970 min；m/z = 621.2 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B；流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.03 (dd,J =4.5, 2.0 Hz, 1H), 8.42 (dd,J =8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd,J =8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.52 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 5.32 (d,J =11.0 Hz, 1H), 5.17 (d,J =11.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.71 - 0.59 (m, 2H), -0.13 (s, 9H)。3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(5-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (115K) 向3-(5-(3-(1,8-萘啶-2-基)丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸第三丁基酯115J (0.140 g, 0.226 mmol)於乙醇(5 mL)中之經攪拌溶液中添加氧化鉑(IV) (14 mg, 0.062 mmol)且將反應混合物在室溫及H2 氣囊壓力下攪拌14h。經由Celite墊過濾反應混合物且使用MeOH (4 × 10 mL)洗滌矽藻土。在減壓下濃縮合併之濾液以提供標題化合物115K (0.130 g, 84%)。LC-MS：滯留時間= 1.635 min；m/z = 625.4 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B；流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。實例 115 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(5-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 116 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(5-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 在氮蒙氣下向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸第三丁基酯115K (0.150 g, 0.240 mmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加TFA (1.5 mL, 19.47 mmol)並在室溫下攪拌14h。在減壓下濃縮反應混合物以得到粗製化合物。藉由反相HPLC (Sunfire C18 (150 x 21.2) mm, 5微米；移動相A：於水中之10 mM乙酸銨，移動相B：ACN；流速：18 mL/min，時間(min)/%B: 0/20, 2/20, 15/35, 16/100)純化粗製化合物以提供外消旋物化合物(50 mg)。藉由對掌性HPLC (管柱：Lux Cellulose C4 (250 × 21.2) mm；5微米；移動相：於ACN: MeOH (70:30)中之0.4% DEA；流速：20 mL/min)分離個別對映異構體。分離出白色固體形式之第一洗脫對映異構體 - 實例 115 (滯留時間：5.52 min., 25 mg, 23%)。 LC-MS：滯留時間= 1.29 min；m/z = 439.2 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B；流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ ppm 7.38 (d,J =7.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 6.50 (d,J =7.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.48 (t,J =8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.45 (J =5.6 Hz, 2H), 2.93 (dd,J =14.6, 9.0 Hz, 1H), 2.83 (dd,J =15.1, 7.0 Hz, 1H), 2.77 (t,J =6.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.59 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 97。分離出白色固體形式之第二洗脫對映異構體實例 116 (滯留時間：7.77 min., 18 mg, 17%)。 LC-MS：滯留時間= 1.29 min；m/z = 439.2 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B；流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ ppm 7.38 (d,J =7.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 6.50 (d,J =7.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.48 (t,J =8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.45 (J =5.6 Hz, 2H), 2.93 (dd,J =14.6, 9.0 Hz, 1H), 2.83 (dd,J =15.1, 7.0 Hz, 1H), 2.77 (t,J =6.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.59 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 47。 實例 137 及實例 138 實例 137 ： 3-(4-( 二甲基胺甲醯基 ) 苯基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 138 ： 3-(4-( 二甲基胺甲醯基 ) 苯基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 5-(2-(1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 噻唑 (137A) 向RB燒瓶中之4-溴噻唑-2-甲醛(7 g, 36.50 mmol)及乙二醇(2.72 g, 43.7 mmol)之甲苯(120 mL)溶液中添加催化量之pTsOH (0.347 g, 1.823 mmol)。將RB燒瓶與迪安-斯脫克裝置(Dean-Stark apparatus)附接且將反應混合物加熱至回流保持12h。將混合物冷卻至室溫，且使用NaHCO3 飽和水溶液分配。分離有機層，使用飽和NaHCO3 (2 × 120 mL)水溶液洗滌且然後使用鹽水(100 mL)洗滌一次。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮濾液。藉由combi急速層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之20% EtOAc洗脫)純化殘餘物以提供無色液體形式之標題化合物137A (8 g, 97%)。LC-MS：滯留時間= 1.557 min；m/z = 236.0 [M+2H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：254 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 4H)。5-(2-(1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 噻唑 -4- 基 ) 戊 -4- 炔 -2- 醇 (137B) 在氮蒙氣下向5-(2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)噻唑137A (5 g, 21.18 mmol)、4- 戊炔-2-醇(2.67 g, 31.80 mmol)於TEA (100 mL)中之經攪拌溶液中添加碘化銅(I) (0.282 g, 1.483 mmol)，隨後添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (0.988 g, 1.483 mmol)且使用氬將反應混合物脫氣2 min。然後將反應混合物加熱至80℃並攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫並經由Celite墊過濾。使用EtOAc (2 × 250 mL)洗滌Celite墊且濃縮合併之濾液。藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之90% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供無色液體形式之標題化合物137B (4 g, 87%)。LC-MS：滯留時間= 1.557 min；m/z = 240.0 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.84 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.99 - 4.09 (m, 4H), 2.41 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.193 (d, J=7.2 Hz, 3H)。5-(2-(1, 3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 噻 唑 -4- 基 ) 戊烷 -2- 醇 (137C) 向5-(2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)噻唑-4-基)戊-4-炔-2-醇137B (4.0 g, 16.72 mmol)於EtOH (50 mL)中之經脫氣溶液中添加10%碳載鈀(71 mg, 0.669 mmol)且將所得反應混合物在氫氣囊壓力及室溫下攪拌16 h。經由Celite墊過濾反應混合物且使用EtOH (100 mL)洗滌Celite墊。濃縮合併之濾液以提供無色液體形式之粗製標題化合物137C (4.0 g, 87%)。LC-MS：滯留時間= 1.29 min；m/z = 244.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：254 nm下UV。5-(2-(1, 3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 噻 唑 -4- 基 ) 戊烷 -2- 醇 (137D) 在0℃下，向5-(2-(1, 3-二氧雜環戊烷-2-基)噻唑-4-基)戊烷-2-醇137C (7.5 g, 30.8 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(19.61 g, 42.2 mmol)。然後將所得反應混合物在室溫下攪拌60 min。使用DCM (200 mL)稀釋反應混合物，使用20%碳酸氫鈉溶液(200 mL)、鹽水溶液(200 mL)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮濾液。藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之90% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供無色液體形式之標題化合物137D (7.3 g, 86%)。LC-MS：滯留時間= 1.33 min；m/z = 242.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.96 - 4.08 (m, 4H), 2.68 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.79 (pent, J=7.2 Hz, 2H)。4-(3-(1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-2-(1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 噻唑 (137E) 在氮大氣壓下，向5-(2-(1, 3-二氧雜環戊烷-2-基)噻唑-4-基)戊烷-2-醇137D (4.0 g, 16.44 mmol)於乙醇(70 mL)中之溶液中添加吡咯啶(1.268 mL, 15.33 mmol)且將該溶液攪拌10 min。然後添加2-胺基菸鹼醛(2.06 g, 16.87 mmol)且將所得反應混合物在75℃下攪拌過夜。濃縮反應混合物且藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用100% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供無色液體形式之標題化合物137E (4.1 g, 89%)。LC-MS：滯留時間= 0.805 min；m/z = 328.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：254 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 - 9.03 (dd,J = 2.0, 1.6 Hz, 1H), 8.40- 8.43 (m, 1H), 8.33 - 8.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.96 - 4.08 (m, 4H), 3.00 - 3.04 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 - 2.83 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H)。2-(1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 )-4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 (137F) 在氮蒙氣下，向4-(3-(1,8-萘啶-2-基)丙基)-2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)噻唑137E (0.3 g, 0.916 mmol)於乙醇(40 mL)中之經攪拌溶液中添加氧化鉑(IV) (42 mg, 0.018 µmol)。然後使用氫氣將反應混合物脫氣並在氫氣囊壓力及室溫下攪拌16h。經由Celite墊過濾反應混合物，使用EtOH (50 mL)洗滌Celite墊並濃縮合併之濾液以提供淺黃色油狀物形式之標題產物137F (270 mg, 53%)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：滯留時間= 1.705 min；m/z = 332.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：254 nm下UV。4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 甲醛 (137G) 向7-(3-(2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)噻唑-4-基)丙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑137F (3.7 g, 11.16 mmol)於乙醇(25 mL)及H2 O (5 mL)中之溶液中添加濃HCl (3.39 mL, 112 mmol)且將所得溶液在室溫下攪拌12h。濃縮反應混合物且使用NaHCO3 飽和水溶液(100 mL)將殘餘物淬滅反應並在乙酸乙酯(2 × 250 mL)中萃取。藉由Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾，濃縮並粗製期望產物137G (3.1 g, 69%)未經純化即用於下一步驟中。LC-MS：滯留時間= 1.474 min；m/z = 288.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：254 nm下UV。(E)-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙烯酸乙酯 (137H ) 向4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-甲醛137G (0.14 g, 0.487 mmol) in乾燥 DCM (7.0 mL)之經攪拌溶液中添加(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷(0.204 g, 0.585 mmol)且將所得反應混合物在氮蒙氣及室溫下攪拌12h。在真空下濃縮反應混合物且藉由combi急速層析(4.0 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之0-100% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供半固體形式之標題化合物137H (0.11 g, 74%)。LC-MS：滯留時間= 1.507 min；m/z = 358.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(4-( 二甲基胺甲醯基 ) 苯基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )- 噻唑 -2- 基 ) 丙酸乙酯 (137I) 向(E)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙烯酸乙酯137H (300 mg, 0.839 mmol))於1,4-二噁烷(15.0 mL)及H2 O (2.5 mL)中之溶液中添加(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)酸(16.20 mg, 0.084 mmol)。使用氬將反應混合物脫氣5 min。添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(20.69 mg, 0.042 mmol)及TEA (0.234 mL, 1.678 mmol)且將所得反應混合物加熱至85℃並攪拌16h。冷卻反應混合物，傾倒至水(50 mL)中並使用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。使用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於DCM中之0-20% MeOH洗脫)純化粗產物以提供半固體形式之標題化合物137I (290 mg, 68%)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS：滯留時間= 2.024 min；m/z = 507.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：254 nm下UV。實例 137 ： 3-(4-( 二甲基胺甲醯基 ) 苯基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 138 ： 3-(4-( 二甲基胺甲醯基 ) 苯基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 向3-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸乙酯137I (0.29 g, 0.572 mmol)於THF (6.0 mL)及乙醇(4 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (27 mg, 1.145 mmol)於水(2.0 mL)中之溶液且將溶液在室溫下攪拌12h。然後，添加檸檬酸(50 mg)並在室溫下攪拌1h。濃縮反應混合物且藉由製備型反相製備型HPLC (滯留時間：=14.6 min，管柱：INTERSIL ODS C18 (250 × 19) mm，5微米；移動相A：於水中之10mM NH4 OAc；移動相B：ACN；流速：17.0 mL/min；時間(min)/%B: 0/20, 8/40, 14/60)純化粗產物以提供外消旋混合物形式之標題化合物(110 mg)。然後藉由製備型HPLC (管柱：Lux-cellulose C4 (250 ×21.2) mm，5微米管柱；流速：19.0 mL/min；移動相B：於MeOH中之0.1% DEA；時間(min)/%B: 0/100, 20/100，溫度：35℃；檢測：220 nm下UV)分離個別對映異構體。分離出白色固體形式之第一洗脫對映異構體-實例 137 (滯留時間：7.442 min., 24 mg, 9%)。LC-MS：滯留時間= 1.192 min；m/z = 479.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.47 (m, 3H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.56 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.92 (dd,J =11.17, 4.77 Hz, 1H), 3.48 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 (dd,J =14.53, 11.14 Hz, 1H), 3.11 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 2.88 (dd,J =14.4, 4.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.90 (m, 4H), 2.48 - 2.66 (m, 2H), 1.91 - 2.01 (m, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.92-1.97 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 210。分離出白色固體形式之第二洗脫對映異構體-實例 138 (滯留時間：8.044 min., 19.5 mg, 8%)。LC-MS：滯留時間= 1.239；m/z = 479.2 [M+H] KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.47 (m, 3H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.56 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.92 (dd,J =11.17, 4.77 Hz, 1H), 3.48 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 (dd,J =14.53, 11.14 Hz, 1H), 3.11 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 2.88 (dd,J =14.4, 4.8 Hz, 1H), 2.74 - 2.90 (m, 4H), 2.48 - 2.66 (m, 2H), 1.91 - 2.01 (m, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.92-1.97 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 4.0。 實例 143 及實例 144 實例 143 ： 3-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 144 ： 3-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 4- 溴噻唑 -2- 基 )(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇 (143A) 在氮蒙氣及-78℃下，向4-溴噻唑(50.0 mg, 0.305 mmol)於THF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加正丁基鋰(於己烷中之2.5莫耳濃度溶液) (0.183 mL, 0.457 mmol)。將所得淺黃色溶液在-78℃下攪拌30 min。然後，添加於0.5 mL THF中之2-甲氧基嘧啶-5-甲醛(37.9 mg, 0.274 mmol)且將反應混合物在-78℃下攪拌1 h。使用水(2 mL)終止反應並使用乙酸乙酯(5 mL)稀釋。分離有機層，使用鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下蒸發以得到粗產物。藉由combi急速層析(4 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之72% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺黃色油狀物形式之標題化合物143A (30 mg, 32%)。LC-MS：滯留時間= 0.84 min；m/z = 304.0 [M+H]+ AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 × 50mm) 1.7微米管柱；移動相A：於95%水/ 5% ACN中之5 mM乙酸銨；移動相B：於5%水/ 95% ACN中之5 mM乙酸銨；梯度時間：1.7 min. 20% B至1.7 min. 90% B；流速：0.7 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.63 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.03 (s, 3H)。4- 溴噻唑 -2- 基 )(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 甲酮 (143B) 在氮蒙氣下向(4-溴噻唑-2-基)(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇143A (200 mg, 0.662 mmol)於DCM (6 mL)中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(562 mg, 1.324 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌16h。在真空下濃縮反應混合物且藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之32% EtOAc洗脫)純化所獲得粗產物以提供淺黃色固體形式之標題化合物143B (120 mg, 60%)。LC-MS：滯留時間= 2.32 min；m/z = 299.9 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；移動相A：於98%水/2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.65 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 4.15 (s, 3H)。(E )-3-(4- 溴噻唑 -2- 基 )-3-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 丙烯酸乙酯 (143C) 在氮蒙氣下，向(4-溴噻唑-2-基)(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲酮143B (300 mg, 1.000 mmol)於甲苯(10 mL)中之經攪拌溶液中添加(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷(418 mg, 1.199 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。在減壓下濃縮反應混合物以得到粗產物。然後藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之33% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物143C (260 mg, 70%，順式異構體及反式異構體之混合物)。LC-MS：滯留時間= 2.47及2.68 min；m/z = 372.0 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；移動相A：於98%水/2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。(E )-3-(4-((E )-4-(1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁 -1- 烯 -1- 基 ) 噻唑 -2- 基 )-3-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 丙烯酸乙酯 (143D) 在氮蒙氣下，向(E )-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯143C (30 mg, 0.081 mmol)於ACN (4 mL)中之經攪拌溶液中添加2-(丁-3-烯-1-基)-1,8-萘啶(14.9 mg, 0.081 mmol)、三-鄰-甲苯基膦(3.70mg, 0.012 mmol)、乙酸鈀(II) (1.81 mg, 0.0081 mmol)及TEA (0.028 mL, 0.20 mmol)。使用氬將反應混合物脫氣並在80℃下攪拌16h。過濾反應混合物，使用EtOAc (5 mL)洗滌並濃縮合併之濾液。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於CHCl3 中之3% MeOH洗脫)純化粗產物以提供褐色油狀物形式之標題化合物143D (30 mg, 80%)。LC-MS滯留時間= 2.3及2.5 min；m/z = 474.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；移動相A：於98%水/2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸乙酯 (143E) 在氮蒙氣下，向(E )-3-(4-((E )-4-(1,8-萘啶-2-基)丁-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯143D (50 mg, 0.106 mmol)於乙醇(3 mL)中之經攪拌溶液中添加氧化鉑(IV) (2 mg, 8.81 µmol)。使用氫將反應混合物脫氣並在氫氣囊壓力及室溫下攪拌16h。經由Celite過濾反應混合物，使用EtOH (5 mL)洗滌Celite並在減壓下濃縮合併之濾液以提供淺黃色油狀物形式之標題粗產物143E (150 mg, 57%)。LC-MS：滯留時間= 1.28 min；m/z = 482.3 [M+H]+ AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 × 50mm) 1.7微米管柱；移動相A：於95%水/ 5% ACN中之5 mM乙酸銨；移動相B：於5%水/ 95% ACN中之5 mM乙酸銨；梯度時間：1.7 min. 20% B至1.7 min. 90% B；流速：0.7 mL/min；檢測：220 nm下UV。實例 143 ： 3-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 144 ： 3-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 向3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸乙酯143E (80 mg, 0.166 mmol)於THF (3 mL)、MeOH (3 mL)及水(3 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (7.96 mg, 0.332 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌4h。然後，添加檸檬酸(63.8 mg, 0.332 mmol)並在室溫下攪拌10 min。過濾反應混合物，在減壓下濃縮以得到粗產物。藉由製備型HPLC (YMC Trait (150mm × 20mm ID) 5μ管柱。移動相A：於水中之10mM NH4OAc；移動相B：ACN: MeOH (1:1)。流速：18.0 mL/min；時間(min)/%B: 0/20, 02/30, 15/50, 15.5/100)純化粗產物以提供外消旋混合物形式之純化合物。藉由對掌性製備型SFC (Chiralpak AD-H (250 × 21)mm，5微米管柱；% CO2: 50%；共溶劑%：50%(於IPA中之0.2% DEA)；總流速：70g/min；背壓：100巴；溫度：30℃；檢測：240 nm下UV)分離個別對映異構體以得到白色固體形式之第一洗脫異構體-實例 143 (滯留時間：4.2 min, 7 mg, 8.8%)。LC-MS：滯留時間= 1.46 min；m/z = 454.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；移動相A：於98%水/2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.61 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.53 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.80-4.83 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.45 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.17 (dd, J=14.6, 11.0 Hz, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 4H), 2.54-2.62 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 88。進一步洗脫相同管柱可得到白色固體形式之第二異構體-實例 144 (滯留時間：6.5 min., 7 mg, 8.8%)。LC-MS滯留時間= 1.46 min；m/z = 454.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；移動相A：於98%水/2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.61 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.53 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.80-4.83 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.45 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.17 (dd, J=14.6, 11.0 Hz, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 4H), 2.54-2.62 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 7.0。實例 145 及實例 146 實例 145 ： 3-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 146 ： 3-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 (E )-3-(4-(4- 羥基戊 -1- 炔 -1- 基 ) 噻唑 -2- 基 )-3-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 丙烯酸乙酯 (145A) 在氮蒙氣下，向(E )-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯143C (100 mg, 0.282 mmol)及戊-4-炔-2-醇(23.75 mg, 0.282 mmol)於TEA (6 mL)中之經攪拌溶液中添加碘化銅(I) (2.69 mg, 0.014 mmol)，隨後添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (9.9 mg, 0.014 mmol)。然後，使用氬將反應混合物脫氣2 min且然後在80℃下加熱16h。在冷卻至室溫之後，經由Celite過濾反應混合物，使用EtOAc (5 mL)洗滌Celite並在減壓下濃縮合併之濾液以得到褐色粗製油狀物。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之69% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺黃色油狀物形式之標題化合物145A (90 mg, 47%)。LC-MS：滯留時間= 1.82及1.96 min；m/z = 375.0 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；移動相A：於98%水/2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(4-(4- 羥基戊基 ) 噻唑 -2- 基 )-3-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 丙酸乙酯 (145B) 向(E )-3-(4-(4-羥基戊-1-炔-1-基)噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙烯酸乙酯145A (120 mg, 0.321 mmol)於EtOH (5 mL)中之經脫氣溶液中添加10%碳載鈀(20 mg, 0.188 mmol)。將所得反應混合物在氫氣囊壓力及室溫下攪拌16h。經由Celite墊過濾反應混合物並在真空下濃縮濾液以提供淺黃色油狀物形式之粗製標題化合物145B (120 mg, 76%)。LC-MS：滯留時間= 1.90 min；m/z = 380.0 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；移動相A：於98%水/2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(4-(4- 側氧基戊基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸乙酯 (145C) 在0℃下向3-(4-(4-羥基戊基)噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙酸乙酯145B (120 mg, 0.316 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(268 mg, 0.632 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌2h。使用DCM (20 mL)稀釋反應物質，使用20%碳酸氫鈉溶液(20 mL)、鹽水溶液(10 mL)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發以得到白色粗製固體。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之41% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺黃色油狀物形式之標題化合物145C (100 mg, 76%)。LC-MS：滯留時間= 1.44 min；m/z = 378.2 [M+H]+ LUNA 3.0 C18, (4 × 20) mm，2.6微米管柱；移動相A：於水中之0.1% TFA。移動相B：於ACN中之0.1% TFA；在2.7 min內20% B至98% B，然後在0.3 min.內保持於 20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(4-(3-(1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 )-3-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 丙酸乙酯 (145D) 在氮下向3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-側氧基戊基)噻唑-2-基)丙酸乙酯145C (130 mg, 0.344 mmol)及2-胺基菸鹼醛(50.6 mg, 0.414 mmol)於乙醇(5 mL)中之經攪拌溶液中添加吡咯啶(0.029 mL, 0.345 mmol)且將所得反應混合物在70℃下攪拌4h。在減壓下濃縮反應混合物且藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用100% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺黃色液體形式之標題化合物145D (75 mg, 42%)。LC-MS滯留時間= 1.11 min；m/z = 464.2 [M+H]+ LUNA 3.0 C18, (4 × 20) mm，2.6微米管柱；移動相A：於水中之0.1% TFA。移動相B：於ACN中之0.1% TFA；在2.7 min內20% B至98% B，然後在0.3 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸乙酯 (145E) 在氮蒙氣下，向3-(4-(3-(1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)丙酸乙酯145D (180 mg, 0.388 mmol)於乙醇(8 mL)中之經攪拌溶液中添加氧化鉑(IV) (2 mg, 8.81 µmol)。使用氫將反應混合物脫氣並在氫氣囊壓力及室溫下攪拌16h。經由Celite過濾反應混合物，使用EtOH (5 mL)洗滌Celite且在減壓下蒸發合併之濾液以提供淺黃色油狀物形式之標題粗產物145E (150 mg, 94%)。LC-MS滯留時間= 1.11 min；m/z = 468.3 [M+H]+ AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 × 50mm) 1.7微米管柱；移動相A：於95%水/ 5% ACN中之5 mM乙酸銨；移動相B：於5%水/ 95% ACN中之5 mM乙酸銨；梯度時間：1.7 min. 20% B至1.7 min. 90% B；流速：0.7 mL/min；檢測：220 nm下UV。實例 145 ： 3-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 146 ： 3-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 向3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸乙酯145E (100 mg, 0.214 mmol)於THF (3 mL)、MeOH (3 mL)及水(3 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (10 mg, 0.428 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌4h。然後，添加檸檬酸(82 mg, 0.428 mmol)並在室溫下攪拌10 min。在減壓下濃縮反應混合物以得到粗產物。藉由製備型HPLC (Sunfire OBD (250mm × 30mm ID) 5μ。移動相A：於水中之10mM NH4 OAc；移動相B：ACN: MeOH (1:1)；流速：18 mL/min；時間(min)/%B: 0/20, 02/20, 15/60, 15.5/100)純化粗產物以提供外消旋物形式之標題化合物。藉由對掌性SFC (Chiralpak AD-H (250 × 21)mm，5微米管柱；% CO2: 50%；共溶劑%：45%(於MeOH及ACN (1:1)中之0.2% NH4 OH；總流速：70g/min；背壓：100巴；溫度：30℃；檢測：245 nm.下UV)分離個別對映異構體以提供白色固體形式之實例145 (滯留時間：4.5 min., 24 mg, 23%)。LC-MS滯留時間= 1.24 min；m/z = 440.2 [M+H]+ (KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；移動相A：於98%水/2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm.下UV)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.61 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.53 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.80-4.83 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.45 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.17 (dd, J=14.6, 11.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=14.6, 11.8 Hz, 1H), 2.76-2.84 (m, 4H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.12-2.14 (m, 1H), 2.02-2.26 (m, 1H), 1.92-1.96 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 4.5。第二洗脫對映異構體，實例 146 (滯留時間：8.5 min, 22 mg, 23%)，白色固體。LC-MS：滯留時間= 1.24 min；m/z = 440.2 [M+H]+ (KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；移動相A：於98%水/2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm.下UV)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.61 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.53 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.80-4.83 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.45 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.17 (dd, J=14.6, 11.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=14.6, 11.8 Hz, 1H), 2.76-2.84 (m, 4H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.12-2.14 (m, 1H), 2.02-2.26 (m, 1H), 1.92-1.96 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 140。 實例 152 及實例 153 實例 152 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(2-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 153 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(2-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 5-(4- 溴噻唑 -2- 基 ) 戊 -4- 炔 -2- 醇 (152A) 在氮蒙氣下，向2,4-二溴噻唑(500 mg, 2.058 mmol)及戊-4-炔-2-醇(208 mg, 2.47 mmol)於TEA (5 mL)中之溶液中添加碘化銅(I) (19.6 mg, 103.0 mmol)，隨後添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (72.2 mg, 103 mmol)。使用氬將反應混合物脫氣2 min且然後在80℃下攪拌16h。過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液以得到褐色油狀物形式之粗產物。藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之52% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺褐色油狀物形式之標題化合物152A (350 mg, 69%)。LC-MS滯留時間= 1.23 min；m/z = 248.0 [M+H]+ LUNA 3.0 C18, (4 × 20) mm，2.6微米管柱；移動相A：於水中之0.1% TFA。移動相B：於ACN中之0.1% TFA；在2.7 min內20% B至98% B，然後在0.3 min.內保持於20% B；流速：1.0 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.26 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.64-2.67 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.34 (d, J = 6.00 Hz, 3H)。(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )(2-(4- 羥基戊 -1- 炔 -1- 基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲酮 (152B) 在氮蒙氣及-78℃下，向5-(4-溴噻唑-2-基)戊-4-炔-2-醇152A (300 mg, 1.219 mmol)於THF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加n-BuLi (0.731 mL，於己烷中之2.5莫耳濃度溶液，1.82 mmol)且將所得深褐色溶液在相同溫度下攪拌30 min。添加於3.0 mL THF中之3-氟-N,4-二甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(234 mg, 1.097 mmol)且將反應液在相同溫度下繼續攪拌1h。使用水(20 mL)終止反應並使用乙酸乙酯(30 mL)稀釋。分離有機層，使用鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下蒸發以得到粗產物。藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之66% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺黃色油狀物形式之標題化合物152B (220 mg, 56%)。LC-MS滯留時間= 2.42 min；m/z = 351.0 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；移動相A：於98%水/2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1.0 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.6 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 6.00 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.35 (dd, J = 4.00 Hz, 3H)。(E )-3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(2-(4- 羥基戊 -1- 炔 -1- 基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙烯酸乙酯 (152C) 在氮蒙氣下，向(3-氟-4-甲氧基苯基)(2-(4-羥基戊-1-炔-1-基)噻唑-4-基)甲酮(200 mg, 0.626 mmol)152B 於甲苯(10 mL)中之經攪拌溶液中添加(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷(262 mg, 0.752 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌16h。在減壓下濃縮反應混合物以得到粗產物。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之67% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供白色固體形式之標題化合物152C (330 mg, 60%)。LC-MS：滯留時間= 1.86 min, (m/z = 390.2 [M+H]+ AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 × 50)mm，1.7微米管柱；移動相A：於95%水/ 5% ACN中之5 mM乙酸銨；移動相B：於5%水/ 95% ACN中之5 mM乙酸銨；梯度時間：1.7 min. 20% B至1.7 min. 90% B；流速：0.7 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(2-(4- 羥基戊基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙酸乙酯 (152D) 向(E )-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(4-羥基戊-1-炔-1-基)噻唑-4-基)丙烯酸乙酯152C (200 mg, 0.506 mmol)於EtOH (5 mL)中之經脫氣溶液中添加10%碳載鈀(20 mg, 0.303 mmol)且將所得反應混合物在氫氣囊壓力及室溫下攪拌16h。經由Celite過濾反應混合物並在真空下濃縮濾液以提供淺黃色油狀物形式之粗製標題化合物152D (180 mg, 96%)。LC-MS滯留時間= 2.1 min；m/z = 396.2 [M+H]+ LUNA 3.0 C18, (4 × 20) mm，2.6微米管柱；移動相A：於水中之0.1% TFA。移動相B：於ACN中之0.1% TFA；在2.7 min內20% B至98% B，然後在0.3 min.內保持於20% B；流速：1.0 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(2-(4- 側氧基戊基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙酸乙酯 (152E) 在0℃下向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(4-羥基戊基)噻唑-4-基)丙酸乙酯152D (180 mg, 0.458 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(324 mg, 0.916 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌2h。使用DCM (20 mL)稀釋反應物質，使用20%碳酸氫鈉溶液(20 mL)、鹽水溶液(10 mL)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發濾液以得到白色粗產物。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之91% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺黃色固體形式之標題化合物152E (100 mg, 66%)。LC-MS滯留時間= 1.24 min；m/z = 394.3 [M+H]+ AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 × 50)mm；1.7微米管柱；移動相A：於95%水/ 5% ACN中之5 mM乙酸銨；移動相B：於5%水/ 95% ACN中之5 mM乙酸銨；梯度時間1.7 min. 20% B至1.7 min. 90% B；流速：0.7 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(2-(3-(1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -4- 基 )-3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )- 丙酸乙酯 (152F) 在氮下向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(4-側氧基戊基)噻唑-4-基)丙酸乙酯152E (100 mg, 0.254 mmol)及2-胺基菸鹼醛(37.6 mg, 0.303 mmol)於乙醇(5 mL)中之經攪拌溶液中添加吡咯啶(0.03 mL, 0.504 mmol)且將混合物在70℃下攪拌4 h。濃縮反應混合物以得到粗製褐色油狀物。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於氯仿中之10% MeOH洗脫)純化粗產物以提供淺黃色液體形式之標題化合物152F (75 mg, 42%)。LC-MS滯留時間= 1.24 min；m/z = 480.4 [M+H]+ AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 × 50mm) 1.7微米管柱；移動相A：於95%水/ 5% ACN中之5 mM乙酸銨；移動相B：於5%水/ 95% ACN中之5 mM乙酸銨；梯度時間：1.7 min. 20% B至1.7 min. 90% B；流速：0.7 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(2-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙酸乙酯 (152G) 在氮蒙氣下，向3-(2-(3-(1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-4-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯152F (75 mg, 0.154 mmol)於乙醇(8 mL)中之經攪拌溶液中添加氧化鉑(IV) (2 mg, 6.61 µmol)。使用氫氣將反應混合物脫氣並在氫氣囊壓力及室溫下攪拌16h。過濾反應混合物，使用EtOH (5 mL)洗滌，在減壓下蒸發濾液以提供淺黃色油狀物形式之標題粗產物152G (40 mg, 78%)。LC-MS滯留時間= 1.31 min；m/z = 484.2 [M+H]+ LUNA 3.0 C18, (4 × 20) mm，2.6微米管柱；移動相A：於水中之0.1% TFA。移動相B：於ACN中之0.1% TFA；在2.7 min內20% B至98% B，然後在0.3 min.內保持於20% B；流速：1.0 mL/min；檢測：220 nm下UV。實例 152 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(2-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 153 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(2-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-4-基)丙酸乙酯(40.0 mg, 0.083 mmol)152G 於THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及水(1 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (3.96 mg, 0.165 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌4h。然後，添加檸檬酸(32 mg, 0.165 mmol)並在室溫下攪拌10 min。過濾反應混合物，在減壓下濃縮以得到粗產物。藉由製備型HPLC (Sunfire OBD (250 × 30) mm；5微米；移動相A：於水中之10mM NH4 OAc；移動相B：ACN: MeOH (1:1)；流速：17.0 mL/min；時間(min)/%B: 0/20, 02/20, 15/60, 15.5/100)純化粗產物以提供純外消旋物。藉由對掌性SFC (Chiralpak IG (250 × 4.6) mm，5微米管柱；% CO2 : 50%；共溶劑%：50% (於MeOH及 ACN (1:1)中之0.2% NH4 OH；總流速：4g/min；背壓：100巴；溫度：30℃；檢測：245 nm下UV)分離個別對映異構體。分離出白色固體形式之第一洗脫對映異構體-實例 152 (滯留時間：8.4 min., 3 mg, 7%)。LC-MS滯留時間= 1.92 min；m/z = 456.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；移動相A：於98%水/2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B，流速：1.0 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.21 (dd, J = 1.60, 12.00 Hz, 1H), 7.09-7.11 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 7.20, Hz, 1H), 6.27 (bs, 1H), 6.26 (dd, J = 7.20, Hz, 1H), 4.68 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 7.60, Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 8.00, 16.00 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 8.00, 16.00 Hz, 1H), 2.59 - 2.69 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.73-1.76 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 180。第二洗脫對映異構體。實例153 (滯留時間：11.0 min., 4 mg, 9%)，白色固體。LC-MS：滯留時間= 1.98 min；m/z = 456.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B；流速：1.0 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.21 (dd, J = 1.60, 12.00 Hz, 1H), 7.09-7.11 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 7.20, Hz, 1H), 6.27 (bs, 1H), 6.26 (dd, J = 7.20, Hz, 1H), 4.68 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 7.60, Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 8.00, 16.00 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 8.00, 16.00 Hz, 1H), 2.59 - 2.69 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.73-1.76 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 54。實例 154 、實例 155 、實例 156 及實例 157 實例 154 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(4-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫非對映異構體 實例 155 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(4-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫非對映異構體 實例 156 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(4-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫非對映異構體 實例 157 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(4-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫非對映異構體 2- 烯丙基 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸苯基酯 (154A) 在0℃下向1,8-萘啶(1 g, 7.68 mmol)於THF (35 mL)中之經冷卻溶液中添加氯甲酸苯基酯(1.060 mL, 8.45 mmol)並將反應混合物在相同溫度下攪拌30 min。在0℃下添加烯丙基溴化銦(藉由在室溫下將溴丙-1-烯(1.992 mL, 23.05 mmol)逐滴添加至銦(1.764 g, 15.37 mmol)於DMF (10 mL)中之懸浮液中並攪拌20 min來新製)並在相同溫度下攪拌10 min。使用水(50 mL)稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。使用水(2 × 50 mL)、鹽水溶液(50 mL)洗滌合併之有機層，並藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾且然後濃縮。藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中20%乙酸乙酯之洗脫)純化粗產物以提供灰白色固體形式之標題化合物154A (1.25 g, 56%)。LC-MS滯留時間= 2.85 min；m/z = 293.2 [M+H]+ 管柱：KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm；2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B，流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.29 (dd,J =4.77, 1.76 Hz, 1H),7.67 (dd,J =7.53, 2.01 Hz, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 3H), 6.69 (d,J =9.54 Hz, 1H), 6.28 (dd,J =9.54, 6.02 Hz, 1H), 5.67 - 5.80 (m, 1H), 5.09 (dd,J =6.00, 13.20 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.99 (d,J =5.02 Hz, 1H), 2.28 - 2.37 (m, 1H), 2.10 - 2.19 (m, 1H)。(E)-2-(3-(2-(3- 乙氧基 -1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3- 側氧基丙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 烯丙基 )-1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸苯基酯 (154B) 向2-烯丙基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸苯基酯154A (331 mg, 1.131 mmol)於ACN (10 mL)中之經脫氣溶液中添加3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯(350 mg, 0.943 mmol)、TEA (0.263 mL, 1.886 mmol)、三-鄰-甲苯基膦(28.7 mg, 0.094 mmol)及乙酸鈀(II) (21.17 mg, 0.094 mmol)。然後將反應混合物加熱至80℃並攪拌16h。在完成反應之後，經由Celite過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之40%乙酸乙酯洗脫)純化粗產物以提供淺褐色膠狀液體形式之標題化合物154B (250mg, 45%)。LC-MS滯留時間= 3.54 min；m/z = 583.2 [M+H]+ 管柱：KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B，流速：1.5 mL/min；檢測：254 nm下UV。2-(3-(2-(3- 乙氧基 -1-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3- 側氧基丙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸苯基酯 (154C) 向(E)-2-(3-(2-(3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-側氧基丙基)噻唑-4-基)烯丙基)-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸苯基酯154B (250 mg, 0.429 mmol)於乙醇(10 mL)中之經脫氣溶液中添加碳載鈀(50 mg, 0.047 mmol)且將反應混合物在氫氣囊蒙氣及室溫下攪拌16h。經由Celite墊過濾反應混合物且濃縮濾液以提供淺褐色膠狀液體形式之標題化合物(220 mg, 87%)。粗產物154C 未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS滯留時間= 1.90 min；m/z = 587.2 [M+H]+ 管柱：KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B，流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。實例 154 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(4-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫非對映異構體 實例 155 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(4-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫非對映異構體 實例 156 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(4-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫非對映異構體 實例 157 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(4-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫非對映異構體 向2-(3-(2-(3-乙氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-側氧基丙基)噻唑-4-基)丙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸苯基酯154C (220 mg, 0.375 mmol)於THF (4 mL)及t-BuOH (4 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(75 mg, 1.875 mmol))之水溶液(2 mL)且將所得反應混合物在70℃下攪拌40h。在完成反應之後，添加檸檬酸(216 mg, 1.125 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10 min。濃縮反應混合物並原樣用於純化。藉由製備型反相HPLC (SUNFIRE C18 (150 × 19) mm；5微米；移動相A：10mM乙酸銨(pH = 4.5)；移動相B：ACN；流速：15 mL/min；時間(min)/%B: 0/20, 25 /60)純化粗產物以提供標題化合物之外消旋物(70 mg)。藉由對掌性SFC (Luxcellulose-2 (250 × 30) mm；5微米；50% CO2 及50%於MeOH+ ACN (1:1) (作為共溶劑)中之0.2% NH4 OH；總流速：80 g/min；背壓：100巴；溫度：30℃；檢測：245 nM下UV)分離3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸之個別非對映異構體。分離出灰白色固體形式之第一洗脫非對映異構體－實例 154 (滯留時間：15.2 min., 7 mg, 4%)。LC-MS滯留時間= 1.68 min；m/z = 439.2 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B，流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.15 (d,J =2.01 Hz, 1H) 7.71 (dd,J =8.53, 2.51 Hz, 1H), 7.67 (d,J =6.02 Hz, 1H), 7.53 (d,J =7.03 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (d,J =8.53 Hz, 1H), 6.64 ( t,J =6.53 Hz, 1H), 4.80-4.90 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.54 - 3.63 (m, 1H), 3.13 - 3.25 (m, 1H), 2.88 (dd,J =13.30, 4.77 Hz, 1H), 2.76 - 2.85 (m, 4H), 1.88 - 2.05 (m, 3H), 1.45 - 1.70 (m, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 210。分離出灰白色固體形式之第二洗脫非對映異構體－實例 155 (滯留時間：17.2 min., 6 mg, 3.6%)。LC-MS滯留時間= 1.69 min；m/z = 439.2 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B，流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.12 (d,J =2.01 Hz, 1H), 7.68 (d,J =6.53 Hz, 1H), 7.64 (dd,J =8.53, 2.01 Hz, 1H), 7.52 (d,J =7.53 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.78 (d,J =9.04 Hz, 1H), 6.67 (t,J =6.53 Hz, 1H), 4.82 (dd,J =10.29, 5.27 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 1H), 2.70 - 2.95 (m, 5H), 1.93 - 2.05 (m, 2H), 1.77 - 1.88 (m, 1H), 1.56 - 1.74 (m, 2H), 1.43 - 1.54 (m, 1H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 8.1。分離出灰白色固體形式之第三洗脫非對映異構體－實例 156 (滯留時間：19.3. min., 6 mg, 3.6%), LC-MS滯留時間= 1.37 min；m/z = 439.2 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B；流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.12 (d,J =2.01 Hz, 1H), 7.68 (d,J =6.02 Hz, 1H), 7.65 (dd,J =8.53, 2.51 Hz, 1H), 7.50 (d,J =7.03 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.78 (d,J =8.53 Hz, 1H), 6.65 (t,J =6.53 Hz, 1 H), 4.83 (dd,J =9.79, 5.27 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.53 - 3.62 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 1H), 2.68 - 2.95 (m, 5H), 1.91 - 2.04 (m, 2H), 1.76 - 1.88 (m, 1H), 1.56 - 1.73 (m, 2H), 1.41 - 1.55 (m, 1H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 260。分離出灰白色固體形式之第四洗脫非對映異構體－實例 157 (滯留時間：23.1 min., 6 mg, 3.6%)。LC-MS滯留時間= 1.37 min；m/z = 439.2 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B，流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.15 (d,J =2.01 Hz, 1H), 7.71 (dd,J =8.53, 2.51 Hz, 1H), 7.66 (d,J =6.53 Hz, 1H), 7.54 (d,J =7.03 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (d,J =9.04 Hz, 1H), 6.67 (t,J =6.53 Hz, 1H), 4.85 (dd,J =13.20, 5.20 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H) 3.55 - 3.63 (m, 1H), 3.14 - 3.25 (m, 1H), 2.88 (dd,J =13.80, 5.27 Hz, 1H), 2.77 - 2.85 (m, 4H), 1.89 - 2.05 (m, 3H), 1.46 - 1.70 (m, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 27。實例 158 、實例 159 、實例 160 及實例 161 實例 158 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫非對映異構體 實例 159 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫非對映異構體 實例 160 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第三洗脫非對映異構體 實例 161 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第四洗脫非對映異構體 3-(4- 溴噻唑 -2- 基 )-3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丙酸乙酯 (158A) 使用氬將於1,4-二噁烷(35 mL)及水(5 mL)中之(E)-3-(4-溴噻唑-2-基)丙烯酸乙酯13A (1 g, 3.82 mmol)吹掃5 min。添加氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.094 g, 0.191 mmol)、(3-氟-4-甲氧基苯基)酸(0.973 g, 5.72 mmol)及TEA (1.064 mL, 7.63 mmol)且將所得反應混合物在85℃下攪拌16h。使用水(50 mL)稀釋反應混合物且使用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。使用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之25% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供淺褐色油狀物形式之標題化合物158A (500 mg, 34%)。LC-MS滯留時間= 3.25 min；m/z = 388.0 [M+2H]+ (KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.06-7.10 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.85-7.03 (m, 1H), 4.74 (t, J = 10.00 Hz, 1H),4.08 ( dq, J= 9.60, 6.40 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 9.60, 20.80 Hz, H), 2.97 (dd, J = 10.80, 22.00 Hz, H), 1.18 (t, J = 9.60 Hz, 3H)。(E)-2-(3-(2-(3- 乙氧基 -1-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基丙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 烯丙基 )-1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸苯基酯 158B 向2-烯丙基-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸苯基酯(316 mg, 1.082 mmol)158A 於乙腈(10 mL)中之經脫氣溶液中添加3-(4-溴噻唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(350 mg, 0.901 mmol, TEA (0.251 mL, 1.803 mmol)、三-鄰-甲苯基膦(27.4 mg, 0.090 mmol)及乙酸鈀(II) (20.24 mg, 0.090 mmol)。然後將反應混合物加熱至80℃並攪拌16h。在完成反應之後，經由Celite過濾反應混合物並濃縮濾液。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之40%乙酸乙酯洗脫)純化粗產物以提供淺褐色膠狀液體形式之標題化合物158B (300 mg, 55%)。LC-MS滯留時間= 3.73 min；m/z = 600.2 [M+H]+ 管柱：KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B，流速：1.5 mL/min；檢測：254 nm下UV。2-(3-(2-(3- 乙氧基 -1-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基丙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸苯基酯 (158C) 向(E)-2-(3-(2-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)噻唑-4-基)烯丙基)-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸苯基酯158B (300 mg, 0.500 mmol)於乙醇(10 mL)中之經脫氣溶液中添加碳載鈀(60 mg, 0.056 mmol)且將反應混合物在室溫及氫氣囊蒙氣下攪拌16h。經由Celite過濾反應混合物並濃縮濾液以提供淺褐色膠狀液體形式之標題化合物158C (250 mg, 80%)。LC-MS滯留時間= 3.66 min；m/z = 604.2 [M+H]+ 管柱：KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B，流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。實例 158 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫非對映異構體 實例 159 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫非對映異構體 實例 160 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第三洗脫非對映異構體 實例 161 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(3-(1,2,3,4- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第四洗脫非對映異構體 向2-(3-(2-(3-乙氧基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)噻唑-4-基)丙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸苯基酯158C (250 mg, 0.414 mmol)於THF (4 mL)及t-BuOH (4 mL)中之經攪拌溶液中添加氫氧化鈉(83 mg, 2.071 mmol))之水溶液(2 mL)且將所得反應混合物在70℃下攪拌40h。在完成反應之後，添加檸檬酸(239 mg, 1.242 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10 min。濃縮反應混合物且藉由製備型反相HPLC (SUNFIRE C18 (150 × 19) mm，5微米；移動相A：10mM乙酸銨(pH= 4.5)；移動相B：乙腈；流速：15 mL/min；時間(min)/%B: 0/10, 10/40, 17/40)純化粗產物以提供非對映異構體混合物形式之標題化合物(70 mg)。藉由對掌性SFC管柱(Luxcellulose-2 (250 × 30) mm；5微米；50% CO2 及50%於甲醇+ ACN (1:1) (作為共溶劑)中之0.2% NH4 OH；總流速：80 g/min；背壓：100巴；溫度：30℃；檢測：245 nM下UV)分離標題化合物之個體非對映異構體。分離出白色固體形式之第一洗脫非對映異構體-實例 158 (滯留時間：15.2 min.,10 mg, 5%)。LC-MS滯留時間= 2.09 min；m/z = 456.2 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B，流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.68 (d,J =5.02 Hz, 1H), 7.47 (d,J =7.03 Hz, 1H), 7.03 - 7.14 (m, 4H), 6.64 (t,J = 6.40 Hz, 1H), 4.78 (dd,J =9.54, 5.52 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.51 - 3.60 (m, 1H), 3.26 (dd,J =15.81, 10.29 Hz, 1H), 2.69 - 2.95 (m, 5H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 1.76 - 1.88 (m, 1H), 1.56 - 1.71 (m, 2H) 1.43 - 1.55 (m, 1H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 7.0。分離出白色固體形式之第二洗脫非對映異構體-實例 159 (滯留時間：17.2 min.,10 mg, 5%)。LC-MS滯留時間= 2.06 min；m/z = 456.2 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B，流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.66 (br. s., 1H), 7.45 (d,J =7.03 Hz, 1H), 7.04 - 7.15 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.63 (br. s., 1H), 4.77 - 4.86 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.51 - 3.59 (m, 1H), 3.07 - 3.22 (m, 1H), 2.83 - 2.92 (m, 1H), 2.73 - 2.83 (m, 4H), 1.85 - 2.03 (m, 3H), 1.50 - 1.67 (m, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 370。分離出白色固體形式之第三洗脫非對映異構體-實例 160 (滯留時間：18.2. min.,7 mg, 4%)。LC-MS滯留時間= 2.07 min；m/z = 456.2 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B，流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.68 (br. s., 1H), 7.52 (d,J =7.03 Hz, 1H), 7.03 - 7.10 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.68 (br. s., 1H), 4.78 (dd,J =10.54, 5.02 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.51 - 3.59 (m, 1H), 3.23 - 3.31 (m, 1H), 2.68 - 2.96 (m, 5H), 1.93 - 2.03 (m, 2H), 1.76 - 1.88 (m, 1H), 1.56 - 1.73 (m, 2H), 1.43 - 1.54 (m, 1H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 195。分離出白色固體形式之第四洗脫非對映異構體-實例 161 (滯留時間：22.3 min., 7 mg, 4%)。LC-MS滯留時間= 2.05 min；m/z = 456.2 [M+H]+ 管柱- KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於50% B，流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.66 (d,J =6.02 Hz, 1H), 7.52 (d,J =7.53 Hz, 1H), 7.04 - 7.15 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.67 ( t,J =6.40 Hz, 1H), 4.81 (dd,J =11.04, 5.02 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.55 - 3.63 (m, 1H), 3.10 - 3.19 (m, 1H), 2.76 - 2.90 (m, 5H), 1.89 - 2.04 (m, 3H), 1.46 - 1.69 (m, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 12。實例 162 及實例 163 實例 162 ： 3-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 163 ： 3-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 (E)-7-(3-(2-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯 (162A) 向(E)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙烯酸乙酯137H (300 mg, 0.839 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加Boc2 O (1.5 mL, 6.46 mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌12h。在完成反應之後，濃縮反應混合物且藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之90%乙酸乙酯洗脫)純化粗產物以提供淺褐色膠狀液體形式之標題化合物162A (290 mg, 71%)。LC-MS滯留時間= 3.2及3.4 min (順式及反式混合物)；m/z = 458.2 [M+2H]+ 管柱：KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B；流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。7-(3-(2-(1-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 ) 噻唑 -4- 基 ) 丙基 )-3,4- 二氫 -1,8- 萘啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯 (162B) 向(E)-7-(3-(2-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)噻唑-4-基)丙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯162A (200 mg, 0.437 mmol)於ACN中之溶液中添加3,5-二甲基-1H-吡唑(42.0 mg, 0.437 mmol)及碳酸銫(285 mg, 0.874 mmol)。然後在80℃下加熱反應混合物並攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫並經由Celite過濾。濃縮濾液且藉由製備型反相HPLC (SYMMETRY C8 (300 × 19) mm；7微米；移動相A：10mM乙酸銨；移動相B：三氟乙醇；流速：18 mL/min；時間(min)/%B: 0/50, 27 /100)純化粗產物以提供灰白色膠狀液體形式之所需化合物之標題化合物162B (30 mg, 12%)。LC-MS滯留時間= 3.72 min；m/z = 554.2 [M+H]+ 管柱：KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B，流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸乙酯 (162C) 向7-(3-(2-(1-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)噻唑-4-基)丙基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯162B (30 mg, 0.054 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (0.05 mL, 0.649 mmol)並在室溫下攪拌16h。在完成反應之後，濃縮反應混合物以提供淺褐色液體形式之標題化合物162C (24 mg, 99%)。LC-MS滯留時間= 2.87 min；m/z = 454.3 [M+H]+ 管柱：KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B，流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。實例 162 ： 3-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 163 ： 3-(3,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 向3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸乙酯162C (24 mg, 0.055 mmol)於THF (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(6.94 mg, 0.165 mmol)之水溶液(0.5 mL)且將所得反應混合物在室溫下攪拌16h。在完成反應之後，添加檸檬酸(21.18 mg, 0.110 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10 min。濃縮反應混合物且藉由製備型反相HPLC (SUNFIRE C18 (150 × 19) mm；5微米；移動相A：10mM乙酸銨；移動相B：ACN；流速：15 mL/min；時間(min)/%B: 0/20, 20 /60)純化粗產物以提供外消旋混合物形式之標題化合物(10 mg)。藉由對掌性管柱(Lux Cellulose C2 (250 × 21.2)mm，5微米；移動相：於ACN :三氟乙醇(70:30)中之0.1% DEA ；流速：25 mL/ min)分離3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸之個別對映異構體。分離出灰白色固體形式之第一洗脫對映異構體-實例 162 (滯留時間：5.01 min., 1.8 mg, 8%)。LC-MS滯留時間= 1.22 min；m/z = 426.2 [M+H]+ 管柱：KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B，流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.49 (d,J =7.20 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.57 (d,J =7.20 Hz, 1H), 6.06 (dd,J =9.60, 5.20 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.42 (dd,J =14.40, 9.60 Hz, 1H), 3.04 (dd,J =14.20, 5.60 Hz, 1H), 2.55 - 2.85 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.19 ( s, 3H), 1.95 - 2.15 (m, 2H), 1.86 - 1.95 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 71。分離出灰白色固體形式之第二洗脫對映異構體-實例 163 (滯留時間：10.61 min., 2.2 mg, 9%)。LC-MS滯留時間= 1.22 min；m/z = 426.2 [M+H]+ 管柱：KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內50% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B，流速：1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.49 (d,J =7.20 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.57 (d,J =7.20 Hz, 1H), 6.06 (dd,J =9.60, 5.20 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.42 (dd,J =14.40, 9.60 Hz, 1H), 3.04 (dd,J =14.20, 5.60 Hz, 1H), 2.55 - 2.85 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.19 ( s, 3H), 1.95 - 2.15 (m, 2H), 1.86 - 1.95 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 220。實例 164 及實例 165 實例 164 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1- 甲基 -5-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 165 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1- 甲基 -5-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 (E)-3-(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙烯酸乙酯 (164A) 在氮蒙氣下，向5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(2.5 g, 13.23 mmol)於甲苯(50 mL)中之經攪拌溶液中添加(乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷(6.91 g, 19.84 mmol)。將所得澄清溶液加熱至110℃並攪拌16h。在完成反應之後，濃縮反應混合物且藉由combi急速層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之30%乙酸乙酯洗脫)純化粗產物以提供灰白色固體形式之標題化合物164A (2 g, 60%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.56 (d,J =15.56 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.60 (d,J =15.56 Hz, 1H), 4.21 (q,J =7.03 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.27 (t,J =7.03 Hz, 3H)。3-(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )-3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 丙酸乙酯 (164B) 向(E)-3-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸乙酯164A (1 g, 3.86 mmol)於二噁烷(30 mL)及水(10 mL)中之經攪拌溶液中添加(6-甲氧基吡啶-3-基)酸(0.885 g, 5.79 mmol)且使用氬氣將反應混合物吹掃10 min。添加TEA (1.076 mL, 7.72 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.095 g, 0.193 mmol)且將反應混合物加熱至80℃並攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫，使用水(50 mL)稀釋且使用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮濾液。藉由combi急速層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之25%乙酸乙酯洗脫)純化粗產物以提供淺褐色膠狀液體形式之標題化合物164B (350 mg, 25%)。LC-MS滯留時間= 2.23 min；m/z = 370.1 [M+2H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.05 (d,J =2.51 Hz, 1H), 7.44 (dd,J =8.53, 2.51 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.69 (d,J =8.53 Hz, 1H), 4.50 (dd,J =8.53, 6.53 Hz, 1H), 4.10 (q,J =7.03 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.36 - 3.46 (m, 1H), 2.85 (dd,J =16.56, 6.53 Hz, 1H), 1.20 (t,J =7.03 Hz, 3H)。(E)-3-(5-(4-(1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁 -1- 烯 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )-3-(6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 ) 丙酸乙酯 (164C) 向3-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯164B (300 mg, 0.815 mmol)於乙腈(15 mL)中之經攪拌溶液中添加2-(丁-3-烯-1-基)-1,8-萘啶(225 mg, 1.22 mmol)且使用氮將反應混合物吹掃10 min。添加TEA (247 mg, 2.44 mmol)、三-鄰-甲苯基磷烷(24.80 mg, 0.081 mmol)及乙酸鈀(18.3 mg, 0.081 mmol)且將反應混合物加熱至90℃並攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫並經由Celite過濾。使用水(5 mL)稀釋濾液並使用DCM (2 × 10 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮濾液。藉由combi急速層析(4 g Redisep® SiO2 管柱，使用於氯仿中之3%甲醇洗脫)純化粗產物以提供淺褐色液體形式之標題化合物164C (200 mg, 52%)。LC-MS滯留時間= 2.15 min；m/z = 472.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1- 甲基 -5-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙酸乙酯 (164D) 向(E)-3-(5-(4-(1,8-萘啶-2-基)丁-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯164C (200 mg, 0.424 mmol)於乙醇(20 mL)中之經脫氣溶液中添加氧化鉑(IV) (20 mg, 0.088 mmol)且將反應混合物在室溫及氫氣囊蒙氣下攪拌16h。經由Celite墊過濾反應混合物，並濃縮濾液以提供淺褐色液體形式之標題化合物164D (200 mg, 99%)。LC-MS滯留時間= 1.17 min；m/z = 478.7 [M+H]+ AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 × 50) mm；1.7微米；移動相A：10mM NH4 COOCH3 :ACN (95:5)；移動相B：10mM NH4 COOCH3 :ACN (5:95)；方法:%B: 0 min-20%:1.1min -90%:1.7min-90%。 實例 164 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1- 甲基 -5-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 165 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(1- 甲基 -5-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 向3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-5-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸乙酯164D (200 mg, 0.419 mmol)於THF (4 mL)及MeOH (4 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (12.22 mg, 0.291 mmol)之水溶液(2 mL)且將所得反應混合物在室溫下攪拌16h。在完成反應之後，添加檸檬酸(241 mg, 1.256 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10 min。濃縮反應混合物且藉由製備型反相HPLC (Inersil ODS (250mm × 19mm ID,5u)；移動相A：10mM乙酸銨-pH-4.5；移動相B：乙腈；流速：17 mL/min；時間(min)/%B: 0/10, 7 /22, 12.5/22 )純化粗產物以提供外消旋混合物形式之標題化合物(50 mg)。然後藉由對掌性SFC (Chiralpak AD-H (250 × 21) mm, 5u；50% CO2 及50%於甲醇(作為共溶劑)中之0.2%NH4 OH)；總流速：70 g/min；背壓：100巴；溫度：30℃；檢測：220 nm下UV)分離個別對映異構體。分離出白色固體形式之第一洗脫對映異構體-實例 164 (滯留時間：3.40 min., 17 mg, 9%)。LC-MS滯留時間= 1.13 min；m/z = 450.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.04 (d,J =2.01 Hz, 1H), 7.62 (dd,J =8.53, 2.51 Hz, 1H), 7.28 (d,J =7.03 Hz, 1H), 6.67 - 6.78 (m, 2H), 6.39 (d,J =7.53 Hz, 1H), 4.63 (dd,J =9.54, 5.52 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.39 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.19 (dd, J=16.0, 10.4 Hz, 1H), 2.84 (dd, J= 16.0, 5.6 Hz,1H), 2.56 - 2.76 (m, 4H), 2.42 - 2.56 (m, 1H), 2.21 - 2.39 (m, 1H), 1.81 - 1.96 (m, 2H), 1.42 - 1.79 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 460。分離出白色固體形式之第二洗脫對映異構體-實例 165 (滯留時間：6.80 min., 18 mg, 9%)。LC-MS滯留時間= 1.13；m/z = 450.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.04 (d,J =2.01 Hz, 1H), 7.62 (dd,J =8.53, 2.51 Hz, 1H), 7.28 (d,J =7.03 Hz, 1H), 6.67 - 6.78 (m, 2H), 6.39 (d,J =7.53 Hz, 1H), 4.63 (dd,J =9.54, 5.52 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.39 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.19 (dd, J=16.0, 10.4 Hz, 1H), 2.84 (dd, J= 16.0, 5.6 Hz,1H), 2.56 - 2.76 (m, 4H), 2.42 - 2.56 (m, 1H), 2.21 - 2.39 (m, 1H), 1.81 - 1.96 (m, 2H), 1.42 - 1.79 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 27。 實例 168 及實例 169 實例 168 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(1- 甲基 -4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 169 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(1- 甲基 -4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 (E)-3-(4- 溴 -1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙烯酸乙酯 (168A) 在氮蒙氣下向4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(2.4 g, 12.70 mmol)於甲苯(25 mL)中之經攪拌溶液中添加乙氧羰基亞甲基)三苯基磷烷(6.64 g, 19.05 mmol)且將所得澄清溶液加熱至110℃並攪拌16h。在完成反應之後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之25%乙酸乙酯洗脫)純化粗產物以提供無色液體形式之標題化合物168A (2.3 g, 58%)。LC-MS滯留時間= 1.85 min；m/z = 261.0 [M+2H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J= 7.20 Hz, 2H) 3.76 (s, 3H), 1.25 (t, J= 7.20 Hz, 3H)。3-(4- 溴 -1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )-3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )- 丙酸乙酯 (168B) 向(E)-3-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙烯酸乙酯168A (0.700 g, 2.70 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2.5 mL)中之經攪拌溶液中添加(3-氟-4-甲氧基苯基)酸(0.689 g, 4.05 mmol)且使用氬將反應混合物吹掃5 min。添加TEA (0.753 mL, 5.40 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(i)二聚體(0.067 g, 0.135 mmol)且將溶液加熱至85℃並攪拌14h。冷卻反應混合物，經由Celite墊過濾，使用二氯甲烷(4 × 15 mL)洗滌Celite墊且濃縮合併之濾液。然後藉由combi急速層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之70%乙酸乙酯洗脫)純化粗產物以提供膠狀液體形式之標題化合物168B (0.5 g, 23%)。LC-MS滯留時間= 2.40 min；m/z = 385.0 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。(E)-3-(4-(4-(1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁 -1- 烯 -1- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 )-3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丙酸乙酯 (168C) 向3-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯168B (0.5 g, 0.623 mmol)於乙腈(10 mL)中之經攪拌溶液中添加2-(丁-3-烯-1-基)-1,8-萘啶(0.344 g, 1.869 mmol)且使用氬將反應混合物吹掃5 min。添加TEA (0.261 mL, 1.869 mmol)、三-鄰-甲苯基膦(0.019 g, 0.062 mmol)及乙酸鈀(II) (0.014 g, 0.062 mmol)且將溶液加熱至90℃並攪拌14h。冷卻反應混合物，經由Celite墊過濾且使用二氯甲烷(4 × 10 mL)洗滌墊。濃縮合併之濾液且藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之90%乙酸乙酯洗脫)純化粗產物以提供膠狀液體形式之標題化合物168C (0.14 g, 35%)。LC-MS滯留時間= 2.42 min；m/z = 489.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(1- 甲基 -4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙酸乙酯 (168D) 向(E)-3-(4-(4-(1,8-萘啶-2-基)丁-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯168C (0.140 g, 0.287 mmol)於乙醇(3 mL)中之經脫氣溶液中添加氧化鉑(IV) (14 mg, 0.062 mmol)且將反應混合物在室溫及氫氣囊蒙氣下攪拌14h。經由Celite墊過濾反應混合物並濃縮濾液以提供膠狀液體形式之標題化合物168D (110 mg, 73%)。LC-MS滯留時間= 2.69 min；m/z = 495.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm, 2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。實例 168 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(1- 甲基 -4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 169 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(1- 甲基 -4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸乙酯168D (0.110 g, 0.222 mmol)於THF (1 mL)及甲醇(1 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (0.037 g, 0.890 mmol)之水溶液(1 mL)且將所得反應混合物在室溫下攪拌14h。在完成反應之後，添加檸檬酸(128 mg, 0.667 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10 min。濃縮反應混合物且藉由製備型反相HPLC純化粗產物以提標題化合物之外消旋物(90 mg)。藉由對掌性製備型HPLC分離個別對映異構體。管柱：Lux-cellulose C4 (250 × 21.2) mm，5微米，移動相：ACN:MeOH (1:1)，流速：19 mL/min，時間(min)/%B: 0/100, 20/100。分離出灰白色固體形式之第一洗脫對映異構體-實例 168 (滯留時間：3.86 min., 4 mg, 3%)。LC-MS滯留時間 = 1.60 min；m/z = 467.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18 (3 × 75) mm, 2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.38 (d,J =7.03 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.45 (d,J =7.53 Hz, 1H), 4.63 (dd,J =10.79, 4.77 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.18 (dd,J =14.81, 11.29 Hz, 1H), 2.83 (dd,J =14.81, 11.29 Hz, 1H), 2.73 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 4H), 1.93 - 1.87 (m, 3H), 1.61 - 1.53 (m, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 91。分離出白色固體形式之第二洗脫對映異構體-實例 169 (滯留時間：4.73 min., 4 mg, 3%)。LC-MS滯留時間 = 1.60 min；m/z = 467.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18 (3 × 75) mm, 2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.38 (d,J =7.03 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.45 (d,J =7.53 Hz, 1H), 4.63 (dd,J =10.79, 4.77 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.18 (dd,J =14.81, 11.29 Hz, 1H), 2.83 (dd,J =14.81, 11.29 Hz, 1H), 2.73 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 4H), 1.93 - 1.87 (m, 3H), 1.61 - 1.53 (m, 3H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 67。實例 170 及實例 171 實例 170 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 171 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 2-( 戊 -4- 炔 -1- 基 )-1,8- 萘啶 (170A) 向庚-6-炔-2-酮(1 g, 9.08 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加吡咯啶(0.751 mL, 9.08 mmol)且將溶液在室溫及氮蒙氣下攪拌10 min.。添加2-胺基菸鹼醛(1.164 g, 9.53 mmol)且將所得反應混合物在室溫下攪拌16h。在完成反應之後，濃縮反應混合物且藉由combi急速層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之60%乙酸乙酯洗脫)純化粗產物以提供淺膠狀液體形式之標題化合物170A (1 g, 56%)。LC-MS滯留時間 = 1.55 min；m/z = 197.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.10 (dd,J =4.25, 2.00 Hz, 1H), 8.17 (dd,J =8.01, 2.00 Hz, 1H), 8.12 (d,J =8.51 Hz, 1H), 7.45 (dd,J =8.01, 2.00 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.23 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.37 (m, 2H), 2.13 - 2.23 (m, 2H), 2.00 (t,J =2.63 Hz, 1H)。2-(3-(1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 丙基 )-1,8- 萘啶 (170B) 在室溫下，向2-(戊-4-炔-1-基)-1,8-萘啶170A (600 mg, 3.06 mmol)於第三丁醇(10 mL)及水(10 mL)中之經攪拌溶液中添加TMSN3 (0.812 mL, 6.11 mmol)、抗壞血酸鈉(1211 mg, 6.11 mmol)及五水硫酸銅(II) (229 mg, 0.917 mmol)。然後將反應混合物加熱至80℃並攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫，使用甲醇(50 mL)稀釋，經由Celite墊過濾並濃縮濾液。藉由combi急速層析(24 g Redisep® SiO2 管柱，使用於氯仿中之8-10%甲醇洗脫)純化粗產物以提供褐色膠狀液體形式之標題化合物170B (0.47 g, 60%)。LC-MS滯留時間= 0.80 min；m/z = 240.1 [M+H]+ 管柱-Kinetex XB-C18 (75×3mm-2.6μm)，移動相A：於水中之0.1% TFA；移動相B：ACN，流速：1 mL/min，梯度B：0 min - 20%, 4 min -100%,1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.04 (dd,J =4.52, 2.01 Hz, 1H), 8.34 - 8.47 (m, 1H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 3H), 3.03 (t,J =7.78 Hz, 2H), 2.65 -2.75 (m, 2H), 2.09 - 2.23 (m, 2H)。3-(4-(3-(1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-3-(6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 ) 丙酸乙酯 (170C) 在密封管中，向2-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙基)-1,8-萘啶170B (270 mg, 1.128 mmol)於丙腈(5 mL)中之經攪拌溶液中添加(Z)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(351 mg, 1.693 mmol)及1,1,3,3-四甲基胍(0.425 mL, 3.39 mmol)。在100℃下加熱反應混合物並攪拌4d。濃縮反應混合物且藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於氯仿中之3%甲醇洗脫)純化粗產物以提供淺褐色膠狀液體形式之標題化合物170C (150 mg, 30%)。LC-MS：滯留時間 = 2.23 min；m/z = 447.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.03 (dd,J =4.40, 1.96 Hz, 1H), 8.42 (dd,J =8.07, 1.96 Hz, 1H), 8.37 (d,J =8.31 Hz, 1H), 8.18 (d,J =2.69 Hz, 1H), 7.67 (dd,J =8.56, 2.69 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (dd,J =8.07, 4.16 Hz, 1H), 7.53 (d,J =8.07 Hz, 1H), 6.80 (d,J =8.80 Hz, 1H), 6.07 (dd,J =10.03, 5.38 Hz, 1H), 3.96 - 4.04 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (dd,J =16.63, 10.03 Hz, 1H), 2.96 - 3.02 (m, 2H), 2.67 - 2.74 (m, 2H), 2.12 (quin,J =7.76 Hz, 2H), 1.06 (t,J =7.09 Hz, 3H)。3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 丙酸乙酯 (170D) 向3-(4-(3-(1,8-萘啶-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸乙酯170C (150 mg, 0.336 mmol)於乙醇(15 mL)中之經脫氣溶液中添加氧化鉑(IV) (15 mg, 0.066 mmol)。將反應混合物在室溫及氫氣囊蒙氣下攪拌16h。經由Celite墊過濾反應混合物並濃縮濾液以提供淺褐色液體形式之標題化合物170D (120 mg, 79%)。LC-MS滯留時間 = 2.60 min；m/z = 451.4 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm, 2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。實例 170 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 171 ： 3-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )-2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 向3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸乙酯170D (200 mg, 0.444 mmol)於THF (5 mL)、水( 2 mL)及MeOH (5 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (12.22 mg, 0.291 mmol)且將所得反應混合物在室溫下攪拌4h。在完成反應之後，添加檸檬酸(171 mg, 0.888 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10 min。濃縮反應混合物且藉由製備型反相製備型HPLC (Inersil ODS (250 × 19) mm；5微米；移動相A：10mM乙酸銨(pH= 4.5)；移動相B：乙腈；流速：17 mL/min；時間(min)/%B: 0/10, 7 /22, 12.5/22 )純化粗產物以提供外消旋混合物形式之標題化合物(80 mg)。藉由對掌性SFC (Luxcellulose-4 (250 × 21.5) mm；5微米；50% CO2 及50%於甲醇及ACN (1:1) (作為共溶劑)中之0.2% NH4 OH)；總流速：70 g/min；背壓：100巴；溫度：30℃；檢測：225 nM下UV)分離個別對映異構體。分離出灰白色固體形式之第一洗脫對映異構體-實例 170 (滯留時間：7.0 min., 31 mg, 15%)。LC-MS滯留時間 = 1.19 min；m/z = 423.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm, 2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.16 (d,J =2.51 Hz, 1H), 7.75 (dd,J =8.78, 2.76 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d,J =8.03 Hz, 1H), 6.78 (d,J =8.53 Hz, 1H), 6.45 (d,J =7.03 Hz, 1H), 6.11 (dd,J =9.79, 5.77 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.35 (dd,J =14.92, 10.2 Hz, 1H), 3.02 (dd,J =14.92, 4.16 Hz, 1H), 2.76 (t,J =6.27 Hz, 2H), 2.66 - 2.72 (m, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 1.96 - 2.10 (m, 2H), 1.87 - 1.96 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 620。分離出灰白色固體形式之第二洗脫對映異構體-實例 171 (滯留時間8.50 min., 27 mg, 13%), LC-MS滯留時間= 1.19 min；m/z = 423.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.16 (d,J =2.51 Hz, 1H), 7.75 (dd,J =8.78, 2.76 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (d,J =8.03 Hz, 1H), 6.78 (d,J =8.53 Hz, 1H), 6.45 (d,J =7.03 Hz, 1H), 6.11 (dd,J =9.79, 5.77 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.35 (dd,J =14.92, 10.2 Hz, 1H), 3.02 (dd,J =14.92, 4.16 Hz, 1H), 2.76 (t,J =6.27 Hz, 2H), 2.66 - 2.72 (m, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 1.96 - 2.10 (m, 2H), 1.87 - 1.96 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 27。 實例 178 及實例 179 實例 178 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噁唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 179 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噁唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 (E)-2-(3-( 第三丁氧基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 噁唑 -4- 甲酸乙酯 (178A) 向2-甲醯基噁唑-4-甲酸乙酯(4 g, 23.65 mmol)於甲苯(100 mL)中之經攪拌溶液中添加2-(三苯基-l5-亞膦基)乙酸第三丁基酯(13.35 g, 35.5 mmol)且將反應混合物加熱至110℃並攪拌16h。在完成反應之後，冷卻反應混合物並在真空下濃縮。藉由combi急速層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之45%乙酸乙酯洗脫)純化粗產物以提供灰白色固體形式之標題化合物178A (5g, 79%)。LC-MS：滯留時間 = 2.77 min；m/z = 268.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.23 (s, 1H), 7.37 (d,J =16.01 Hz, 1H), 6.77 (d,J =16.01 Hz, 1H), 4.41 (q,J =7.00 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.40 (t,J =7.13 Hz, 3H)。2-(3-( 第三丁氧基 )-1-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3- 側氧基丙基 ) 噁唑 -4- 甲酸乙酯 (178B) 向(E)-2-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯178A (1 g, 3.74 mmol)於二噁烷(30 mL)及水(10 mL)中之經攪拌溶液中添加(3-氟-4-甲氧基苯基)酸(0.954 g, 5.61 mmol)。使用氬將反應混合物吹掃10 min且然後添加TEA (1.043 mL, 7.48 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(i)二聚體(0.092 g, 0.187 mmol)。將反應混合物加熱至80℃並攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫，使用水(50 mL)稀釋且使用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮濾液。藉由combi急速層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之35%乙酸乙酯洗脫)純化粗產物以提供灰白色膠狀液體形式之標題化合物178B (700 mg, 47%)。LC-MS滯留時間 = 3.13 min；m/z = 338.1 [M-56+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm, 2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-( 羥甲基 ) 噁唑 -2- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (178C) 在氮蒙氣及室溫下，向2-(3-(第三丁氧基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)噁唑-4-甲酸乙酯178B (700 mg, 1.779 mmol)於THF (20 mL)及甲醇(0.5 mL)中之經攪拌溶液中添加 NaBH4 (202 mg, 5.34 mmol)。將反應混合物加熱至50 ℃並攪拌16h。在完成反應之後，使用冰冷水(15 mL)將反應混合物淬滅反應並使用乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取。藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之45%乙酸乙酯洗脫)純化粗產物以提供灰白色膠狀液體形式之標題化合物178C (300 mg, 48%)。LC-MS：滯留時間 = 2.46 min；m/z = 352.3 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.50 (d,J =1.00 Hz, 1H), 6.98 - 7.09 (m, 2H), 6.85 - 6.94 (m, 1H), 4.58 (d,J =6.02 Hz, 2H), 4.52 (ddJ =16.2, 8.03 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.19 (dd,J =16.06, 8.53 Hz, 1H), 2.85 (dd,J =16.06, 7.53 Hz, 1H), 2.01 (t,J =6.02 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H)。3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4- 甲醯基噁唑 -2- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (178D) 在0℃及氮蒙氣下，向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(羥甲基)噁唑-2-基)丙酸第三丁基酯178C (250 mg, 0.711 mmol)於DCM (5 mL)中之經冷卻溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(604 mg, 1.423 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至室溫並在相同溫度下攪拌16 h。在完成反應之後，使用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應混合物，使用10%碳酸氫鈉溶液(2 × 5 mL)、水(5 mL)、鹽水溶液(5 mL)洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮。藉由combi急速層析(4 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之18%乙酸乙酯洗脫)純化粗產物以提供灰白色膠狀液體形式之標題化合物178D (120 mg, 48%)。LC-MS：滯留時間 = 2.76 min；m/z = 350.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.83 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.23 (dd,J =12.55, 2.01 Hz, 1H), 7.03 - 7.16 (m, 2H), 4.60 (dd,J =9.29, 6.78 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.18 (dd,J =16.31, 9.29 Hz, 1H), 2.90 (dd,J =16.06, 6.53 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H)。(E)-3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(3-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 噁唑 -2- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (178E) 在0℃及氮蒙氣下，向溴(2-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)三苯基-l5-磷烷(785 mg, 1.717 mmol)於THF (25 mL)中之經冷卻溶液中逐滴添加丁基鋰(0.859 mL, 2.147 mmol，於己烷中之2.5M溶液)並在相同溫度下攪拌30 min。逐滴添加於THF ( 25 mL)中之3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲醯基噁唑-2-基)丙酸第三丁基酯178D (300 mg, 0.859 mmol)且將反應混合物在相同溫度下攪拌2h。在完成反應之後，使用飽和氯化銨溶液(5 mL)將反應混合物淬滅反應，使用乙酸乙酯(2 × 10 mL)萃取。使用水(10 mL)、鹽水溶液(10 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由combi急速層析(4 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之18%乙酸乙酯洗脫)純化粗產物以提供灰白色膠狀液體形式之標題化合物178E (320 mg, 83%)。LC-MS滯留時間 = 3.46 min；m/z = 448.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(3-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 丙基 ) 噁唑 -2- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (178F) 向(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙-1-烯-1-基)噁唑-2-基)丙酸第三丁基酯178E (320 mg, 0.715 mmol)於乙醇(10 mL)中之經脫氣溶液中添加碳載氫氧化鈀(30 mg, 0.043 mmol)且將反應混合物在室溫及氫氣囊蒙氣下攪拌16h。經由Celite墊過濾反應混合物並濃縮濾液以提供淺褐色液體形式之標題化合物178F (300 mg, 93%)。LC-MS：滯留時間= 1.48 min；m/z = 450.6 [M+H]+ AQUITY UPLC BEH C18 (3.0 × 50mm, 1.7μm，移動相A：10mM NH4 COOCH3 :ACN (95:5)；移動相B： 10mM NH4 COOCH3 :ACN (5:95),方法：%B: 0 min- 20%:1.1min -90%:1.7min-90%。 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.55 (s, 1H), 7.01 - 7.09 (m, 3H), 4.51 (dd,J =9.54, 7.03 Hz, 1H), 3.86 - 3.96 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (dd,J =16.06, 9.04 Hz, 1H), 2.88 (dd,J =16.06, 7.03 Hz, 1H), 2.44 - 2.57 (m, 2H), 1.59 - 1.78 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.29 (s, 3H)。3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(4- 側氧基戊基 ) 噁唑 -2- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (178G) 在0℃下向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙基)噁唑-2-基)丙酸第三丁基酯178F (300 mg, 0.667 mmol)於THF (2 mL)中之經冷卻溶液中添加HCl (0.890 mL, 1.335 mmol, 1.5 M)且將溶液在相同溫度下攪拌6h。在完成反應之後，使用水(25 mL)稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。使用10%碳酸氫鈉溶液(300 mL)、水(30 mL)、鹽水溶液(30 mL)洗滌合併之有機層，並藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以提供灰白色膠狀液體形式之標題化合物178G (250 mg, 92%)。LC-MS：滯留時間 = 3.00 min；m/z = 406.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.26 (s, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 2H), 6.86 - 6.93 (m, 1H), 4.49 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.16 (dd,J =16.01, 8.51 Hz, 1H), 2.83 (dd,J =16.01, 7.50 Hz, 1H), 2.41 - 2.53 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.87 - 1.93 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。3-(4-(3-(1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噁唑 -2- 基 )-3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丙酸第三丁基酯 (178H) 向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(4-側氧基戊基)噁唑-2-基)丙酸第三丁基酯178G (250 mg, 0.617 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液中添加吡咯啶(0.102 mL, 1.233 mmol)並在室溫及氮蒙氣下攪拌10 min。添加2-胺基菸鹼醛(90 mg, 0.740 mmol)且將所得反應混合物加熱至80℃並攪拌16h。在完成反應之後，濃縮反應混合物且藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之65%乙酸乙酯洗脫)純化粗產物以提供淺褐色膠狀液體形式之標題化合物178H (180 mg, 59%)。LC-MS滯留時間 = 2.79 min；m/z = 492.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.04 (dd,J =4.52, 2.01 Hz, 1H), 8.42 (dd, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.0. 4.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=12.2, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.46 (dd,J =9.54, 6.53 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.10 (dd, J=14.8, 11.6 Hz, 1H), 3.03 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.88 (dd,J =16.06, 7.03 Hz, 1H), 2.02 - 2.15 (m, 2H), 1.28 (s, 9H)。3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 )- 噁唑 -2- 基 ) 丙酸第三丁基酯 (178I) 使用氮將3-(4-(3-(1,8-萘啶-2-基)丙基)噁唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸第三丁基酯178H (80 mg, 0.163 mmol)於THF (10 mL)中之經脫氣溶液吹掃5 min。添加氧化鉑(IV) (8 mg, 0.035 mmol)且將反應混合物在氫氣囊蒙氣及室溫下攪拌2h。在完成反應之後，經由Celite墊過濾反應混合物且濃縮濾液以提供淺褐色液體形式之標題化合物178I (70 mg, 87%)。LC-MS：滯留時間= 1.72 min；m/z = 496.2 [M+H]+ 管柱- Luna 3.0 C18(2) 100A° LC管柱 (20×4.0mm) Mercury MS TM，移動相A：於水中之0.1% TFA，移動相B：於ACN中之0.1% TFA，流速：1 mL/min，梯度B：0 min - 20%, 2.7 min -90%。實例 178 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噁唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 179 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4-(3-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噁唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 在0℃下，向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噁唑-2-基)丙酸第三丁基酯(130 mg, 0.262 mmol)於DCM (5 mL)中之經冷卻溶液中添加TFA (0.061 mL, 0.787 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌18h。在完成反應之後，濃縮反應混合物且藉由製備型反相HPLC (SUNFIRE C18 (150 × 19) mm；5微米；移動相A：於水中之10mM乙酸銨；移動相B：乙腈；流速：17 mL/min；時間(min)/%B: 0/20, 12 /40)純化粗產物以提供外消旋混合物形式之標題化合物(60 mg)。藉由對掌性SFC (Luxcellulose-4 (250 × 21.5) mm；5微米；50% CO2 及50%於甲醇及ACN (1:1) (作為共溶劑)中之0.2% NH4 OH)；總流速：70 g/min；背壓：100巴；溫度：30℃；檢測：230 nM下UV)分離個別對映異構體。分離出灰白色固體形式之第一洗脫對映異構體-實例 178 (滯留時間4.7 min., 20 mg, 16%)。LC-MS滯留時間 = 1.42 min；m/z = 440.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm, 2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.58 (s, 1H), 7.46 (d,J =7.03 Hz, 1H), 7.01 - 7.12 (m, 3H), 6.54 (d,J =7.53 Hz, 1H), 4.54 (dd,J =11.55, 5.02 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.10 (dd, J=14.8, 11.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.82 (m, 3H), 2.51 - 2.63 (m, 4H), 1.89 - 2.09 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 1.4。分離出灰白色固體形式之第二洗脫對映異構體-實例 179 (滯留時間6.8 min., 18 mg, 15%)。LC-MS滯留時間 = 1.42 min；m/z = 440.2 [M+H]+ KINETIX XB-C18, (3 × 75) mm, 2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM HCO2 NH4 ；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.5 min.內保持於20% B，流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.58 (s, 1H), 7.46 (d,J =7.03 Hz, 1H), 7.01 - 7.12 (m, 3H), 6.54 (d,J =7.53 Hz, 1H), 4.54 (dd,J =11.55, 5.02 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.10 (dd, J=14.8, 11.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.82 (m, 3H), 2.51 - 2.63 (m, 4H), 1.89 - 2.09 (m, 4H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 66。實例 180 及實例 181 實例 180 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(5- 甲基 -4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 噁唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 181 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(5- 甲基 -4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 噁唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 (5- 甲基噁唑 -2- 基 ) 甲醇 (180A) 在0℃下，向5-甲基噁唑-2-甲酸乙酯(2.1 g, 13.54 mmol)於MeOH (30 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NaBH4 (1.280 g, 33.8 mmol)。將所得混合物緩慢升溫至室溫並攪拌16 h。然後濃縮反應混合物且使用水(20 mL)稀釋殘餘物並使用DCM (2 × 50 mL)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮濾液以提供淺黃色油狀物形式之標題化合物180A (1.3 g, 85%)。LC-MS：滯留時間= 0.395 min；m/z = 114.2 [M+H]+ KINETEX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM NH4 COOH；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM NH4 COOH；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.75 - 6.63 (s, 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.40 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。5- 甲基噁唑 -2- 甲醛 (180B) 在0℃下，向(5-甲基噁唑-2-基)甲醇180A (1.3 g, 11.49 mmol)於DCM (30 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加戴斯-馬丁過碘烷(7.31 g, 17.24 mmol)。將所得反應混合物升溫至室溫並攪拌16h。使用二氯甲烷(50 mL)稀釋反應物質，使用20%碳酸氫鈉溶液(50 mL)、鹽水溶液(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮濾液。藉由combi急速層析(40 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之20% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供黃色油狀物形式之標題化合物180B (0.8 g, 62.7 %)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.68 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.46 (s, 3H)。3-(5- 甲基噁唑 -2- 基 ) 丙烯酸乙酯 (180C) 在室溫下，向5-甲基噁唑-2-甲醛180B (100 mg, 0.900 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液中添加2-(三苯基-l5-亞膦基)乙酸乙酯(470 mg, 1.350 mmol)。將所得混合物加熱至110℃並攪拌18h。使反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由combi急速層析(4 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之15 % EtOAc洗脫)純化粗產物以提供黃色油狀物形式之標題化合物180C (0.1 g, 61 %)。LC-MS：滯留時間= 1.805 min；m/z = 182.2 [M+H]+ KINETEX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM NH4 COOH；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM NH4 COOH；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：254 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.40 (d,J =15.89 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (d,J =16.14 Hz, 1H), 4.26 (q,J =7.09 Hz, 2H). 2.36 (s, 3H), 1.34 (t,J =7.09 Hz, 3H)。3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(5- 甲基噁唑 -2- 基 ) 丙酸乙酯 (180D) 在室溫下，向3-(5-甲基噁唑-2-基)丙烯酸乙酯180C (0.7 g, 3.86 mmol)於二噁烷(16 mL)及水(4 mL)中之經攪拌溶液中添加(3-氟-4-甲氧基苯基)酸(0.985 g, 5.79 mmol)。使用氬將反應混合物吹掃15 min.，且添加三乙胺(1.077 mL, 7.73 mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體(0.095 g, 0.193 mmol)。將反應混合物升溫至80℃並攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫，經由Celite過濾且濃縮濾液。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之20% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供黃色油狀物形式之標題化合物180D (250 mg, 21%)。LC-MS：滯留時間= 2.556 min；m/z = 308.2 [M+H]+ KINETEX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM NH4 COOH；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM NH4 COOH；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.93 - 7.04 (m, 2H), 6.89 - 6.91 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.52 (t,J =7.78 Hz, 1H), 4.12 (q,J =7.36 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.26 (dd,J =16.31, 8.28 Hz, 1H), 2.92 (dd,J =16.31, 8.28 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.20 (t,J =7.2 Hz, 3H)。3-(4- 溴 -5- 甲基噁唑 -2- 基 )-3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 ) 丙酸乙酯 (180E) 在室溫下向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基噁唑-2-基)丙酸乙酯180D (900 mg, 2.93 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NBS (1042 mg, 5.86 mmol)且將所得反應混合物攪拌24h。使用冰冷水(10 mL)稀釋反應混合物並使用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。使用水、鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮濾液。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於正己烷中之10% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供黃色油狀物形式之標題化合物180E (275 mg, 23%)。LC-MS：滯留時間= 2.978 min；m/z = 386.0 [M+H]+ KINETEX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM NH4 COOH；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM NH4 COOH；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：254 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.98 - 7.03 (m, 2H), 6.89 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.48 (t,J =7.75 Hz, 1H), 4.08 (qd,J =7.13, 2.13 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (dd,J =16.51, 8.51 Hz, 1H), 2.87 (dd,J =16.51, 7.25 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.19 (t,J =7.13 Hz, 3H)。(E)-3-(4-(4-(1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁 -1- 烯 -1- 基 )-5- 甲基噁唑 -2- 基 )-3-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 ) 丙酸乙酯 (180F) 向3-(4-溴-5-甲基噁唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯180E (250 mg, 0.647 mmol)於乙腈(5 mL)中之經攪拌溶液中添加2-(丁-3-烯-1-基)-1,8-萘啶(179 mg, 0.971 mmol)且使用氮所得反應混合物吹掃15 min。然後添加三乙胺(0.271 mL, 1.942 mmol)、三-鄰-甲苯基膦(19.70 mg, 0.065 mmol)及乙酸鈀(2.91 mg, 0.013 mmol)且將反應混合物加熱至85℃並攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫，經由Celite床過濾且濃縮濾液。藉由combi急速層析(12 g Redisep® SiO2 管柱，使用於石油醚中之80% EtOAc洗脫)純化粗產物以提供黃色油狀物形式之標題化合物180F (170 mg, 54%，異構體混合物)。LC-MS滯留時間= 3.22及3.313 min；m/z = 490.2 [M+H]+ KINETEX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM NH4 COOH；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM NH4 COOH；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(5- 甲基 -4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 )- 噁唑 -2- 基 ) 丙酸乙酯 (180G) 在室溫下，使用氮將(E)-3-(4-(4-(1,8-萘啶-2-基)丁-1-烯-1-基)-5-甲基噁唑-2-基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯180F (170 mg, 0.347 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液吹掃5 min且添加氧化鉑(IV) (20 mg, 0.088 mmol)。將反應混合物在室溫及氫氣囊蒙氣下攪拌16h。經由Celite過濾反應混合物且濃縮濾液以提供黃色油狀物形式之標題化合物180G (150 mg, 87%)。LC-MS滯留時間= 3.385 min；m/z = 496.2 [M+H]+ KINETEX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM NH4 COOH；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM NH4 COOH；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.95 - 7.10 (m, 3H), 6.83 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.31 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.47 (t,J =7.63 Hz, 1H), 4.00 - 4.14 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.38 - 3.40 (m, 2H), 3.22 (dd,J =16.26, 7.75 Hz, 1H), 2.87 (dd,J =16.39, 7.88 Hz, 1H), 2.68 (t,J =6.25 Hz, 2H), 2.55 (t,J =7.38 Hz, 2H), 2.39 (t,J =6.88 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.83 - 1.94 (m, 2H), 1.58 - 1.71 (m, 4H), 1.16 (t,J =7.13 Hz, 3H)。實例 180 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(5- 甲基 -4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 噁唑 -2- 基 ) 丙酸之第一洗脫對映異構體 實例 181 ： 3-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-3-(5- 甲基 -4-(4-(5,6,7,8- 四氫 -1,8- 萘啶 -2- 基 ) 丁基 ) 噁唑 -2- 基 ) 丙酸之第二洗脫對映異構體 向3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噁唑-2-基)丙酸乙酯180G (150 mg, 0.303 mmol)於THF (2 mL)及MeOH (2 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH.H2 O (50.8 mg, 1.211 mmol)水溶液(1 mL)且將所得反應混合物在室溫下攪拌18h。在完成反應之後，向反應混合物中添加檸檬酸(174 mg, 0.908 mmol)並在室溫下攪拌10 min。然後濃縮反應混合物且藉由製備型反相HPLC (Inertsil DS(250 × 19)mm；5微米，移動相A：10mM CH3 COONH4 (pH = 4.5)；移動相B：乙腈，流速：17 mL/min，梯度：時間(Min) /%B 0/20, 20/60)純化粗產物以提供外消旋標題化合物(85 mg)。藉由對掌性SFC (Chiralpak IC (250 × 21) mm；5微米；60% CO2 及於MeOH+ACN (1:1) (作為共溶劑)中之40% (0.2% NH4 OH)；總流速：70 g/min；背壓：100巴；溫度：30℃；檢測：230 nM下UV)分離個別對映異構體。分離出灰白色固體形式之實例 180 (滯留時間4.7 min., 25 mg, 17%)。LC-MS滯留時間= 1.98 min；m/z = 468.2 [M+H]+ KINETEX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM NH4 COOH；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM NH4 COOH；在4.6 min內20% B至100 % B，然後在0.4 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：220 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.41 (d,J =7.03 Hz, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 3H), 6.45 (d,J =7.03 Hz, 1H), 4.48 (dd,J =11.80, 4.77 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.43 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.07 - 3.14 (dd, J=15.2 11.6 Hz, 1H), 2.73 - 2.78 (m, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.48 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90 - 1.93 (m, 2H), 1.69 - 1.81 (m, 2H), 1.50 - 1.54 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 250。分離出灰白色固體形式之實例 181 (滯留時間5.6 min., 29 mg, 19%)。LC-MS滯留時間= 1.983 min；m/z = 468.2 [M+H]+ KINETEX XB-C18, (3 × 75) mm，2.6微米管柱；流速：1 mL/min；移動相A：於98%水/ 2% ACN中之10 mM NH4 COOH；移動相B：於2%水/ 98% ACN中之10 mM NH4 COOH；在4.6 min內20% B至100% B，然後在0.4 min.內保持於20% B；流速：1-1.5 mL/min；檢測：300 nm下UV。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.41 (d,J =7.03 Hz, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 3H), 6.45 (d,J =7.03 Hz, 1H), 4.48 (dd,J =11.80, 4.77 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.43 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.07 - 3.14 (dd, J=15.2 11.6 Hz, 1H), 2.73 - 2.78 (m, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.48 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90 - 1.93 (m, 2H), 1.69 - 1.81 (m, 2H), 1.50 - 1.54 (m, 2H)。人類αVβ6 IC50 (nM) = 1060。 生物評估 所有結合分析皆使用來自Cisbio International之HTRF (均相時間解析螢光)技術，因此所有分析皆係如HTRF結合分析所闡述。該等實例之分析結果以及表徵數據列示於上文中。針對下列整合素來確立HTRF結合分析：人類αVβ6、人類αVβ1、人類αVβ3、人類αVβ5及人類αVβ8。所有分析皆使用下列分析緩衝液：20 mM pH 7.4 Tris、1 mM MgCl2 、1 mM MnCl2 、0.01% Tween 20及0.01% BSA。或者，使用基於SPA之分析來評估受體結合。 下文闡述用於人類αVβ6 HTRF結合分析之組分及代表性程序：對重組人類αVβ6整合素(R & D systems, 3817-AV)實施生物素化。將生物素化人類αVβ6整合素添加至分析器皿中且最終濃度為1.25 nM。然後添加與FITC偶聯之纖連蛋白(Cytoskeleton, FNR02)且最終濃度為5 nM。使用Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3離心器將混合物在600 rpm下離心三分鐘且然後在室溫下培育一小時。然後添加鏈黴抗生物素蛋白鋱(Streptavidin Terbium) (Cisbio international 610STLB)且最終濃度為0.625 nM。使用Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3離心器將所得混合物在600 rpm下離心三分鐘且然後在室溫下於暗處培育過夜，然後讀取HTRF信號。 根據類似於下列參考文獻中所闡述方案及程序之方案及程序且在適當修改藥劑及配體(熟習此項技術者易於理解)下來實施基於SPA之分析：Pachter JA, Zhang R, Mayer-Ezell R., 「Scintillation proximity assay to measure binding of soluble fibronectin to antibody-captured αVβ1 integrin」 Anal Biochem. 1995 Sep 1;230(1):101-7。 根據實例性實施例之上述說明應明瞭本發明之其他特徵，該等實例性實施例係用於闡釋本發明且不意欲限制本發明。在不背離本發明之精神或基本屬性之條件下本發明可以其他特定形式來體現。本發明涵蓋本文所闡述之本發明較佳態樣之所有組合。應理解，本發明之任一及所有實施例可結合任何其他實施例來闡述其他實施例。亦應理解，實施例之每一個別要素係自身獨立之實施例。另外，實施例之任一要素意欲與任一實施例之任一及所有其他要素組合以闡述另一實施例。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物，(I)， 其中： A、E及G獨立地係N、O、S、NR6a 、CHR6b 或CR6b ； L1 及L2 各自獨立地係C1-4 伸烷基； M及L獨立地係N或C，條件係M及L並不皆為N； X係經0、1或2個R7b 取代之C1-6 伸烷基； Z係共價鍵、O、S、NH、-O-(C1-3 伸烷基)-、-S-(C1-3 伸烷基)-或-NH-(C1-3 伸烷基)-，其中該C1-3 伸烷基各自獨立地經0、1或2個R7a 取代； n係整數1或2； r係整數0、1、2或3； R1 係選自由以下組成之群之精胺酸模擬物部分： 及該等精胺酸模擬物部分中之每一者中之一個星號係與X之附接點，且其他兩個星號係氫； R2 係氫或C1-6 烷基； R3 係氫、C1-6 烷基、3員至10員碳環基、碳環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、3員至14員雜環基、雜環基烷基、5員至14員雜芳基、雜芳基烷基，其中該等烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R8 取代； 或R2 及R3 與其所附接之原子一起形成碳環基或雜環基，其中該等碳環基及雜環基各自獨立地經0、1、2或3個R12 取代； R4 係氫、C1-10 烷基、3員至10員碳環基、碳環基烷基、3員至10員雜環基、雜環基烷基、6員至10員芳基、芳基烷基、5員至14員雜芳基、雜芳基烷基、NRa Rb 、ORa 、S(O)n R10 、C(O)NRa Rb 、NHC(O)ORa 、NHC(O)NRa Rb 、NHC(O)R10 、OC(O)NRa Rb 、OC(O)R10 、NHS(O)n NRa Rb 或NHS(O)n R10 ；其中該等烷基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經0、1、2或3個R9 取代； R5 係H、R5a 或選自以下之結構部分：或； R5a 及R5b 各自獨立地係C1-6 烷基、苯基或5員至7員雜環基；其中該等烷基、苯基及雜環基各自獨立地經0至3個R5d 取代； R5c 係C1-6 烷基或5員至7員碳環基，其中該等烷基及碳環基各自獨立地經0至3個R5d 取代； R5d 在每次出現時獨立地係鹵基、OH、烷氧基、側氧基或烷基；或者，兩個毗鄰R5d 與其所附接之原子一起形成碳環基部分； R6a 各自獨立地係氫、C1-6 烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、鹵代烷氧基、羥基烷基、胺基烷基或C3-5 環烷基，其中該環烷基經0、1、2或3個鹵基、氰基、硝基、胺基或OH取代； R6b 各自獨立地係氫、鹵基、氰基、硝基、胺基、OH、C1-6 烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷基、胺基烷基或C3-5 環烷基，其中該環烷基經0、1、2或3個鹵基、氰基、硝基、胺基或OH取代； R7a 及R7b 各自獨立地係鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯或磺醯胺； R8 各自獨立地係鹵基、氰基、側氧基、硝基、OH、NRa Rb 、C1-6 烷基、烷氧基、烷基胺基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代胺基烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷基磺醯基、磺醯胺、3員至6員碳環基、3員至6員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基；或者，毗鄰位置之兩個R8 與其所附接之原子一起形成碳環基或雜環基；其中該等芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯及磺醯胺之基團取代；且該等碳環基及雜環基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-6 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯及磺醯胺之基團取代； R9 在每次出現時獨立地係鹵基、氰基、硝基、OH、NRa Rb 、C1-6 烷基、烷氧基、烷基胺基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代胺基烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷基磺醯基、磺醯胺、3員至6員碳環基、3員至6員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基；或者，毗鄰位置之兩個R9 與其所附接之原子一起形成碳環基或雜環基；其中該等芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯及磺醯胺之基團取代；且該等碳環基及雜環基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-6 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯及磺醯胺之基團取代； R10 係C1-6 烷基、3員至10員碳環基、3員至10員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基；其中該等烷基、碳環基、雜環基各自獨立地經0、1、2或3個R11 取代； R11 係鹵基、氰基、硝基、OH、胺基、C1-6 烷基、烷氧基、3員至10員碳環基、3員至10員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基；其中該等芳基、烷基、環烷基、雜芳基及環雜烷基各自獨立地經0、1、2或3個R13 取代； R12 、R13 及R14 在每次出現時獨立地係鹵基、氰基、硝基、OH、胺基、C1-6 烷基、烷氧基、胺基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代胺基烷基、3員至6員碳環基或3員至6員雜環基、6員至10員芳基或5員至10員雜芳基；其中該等芳基及雜芳基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、胺基、C1-6 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯及磺醯胺之基團取代；且該等碳環基及雜環基自身或作為另一基團之一部分各自獨立地經一或多個獨立地選自鹵基、氰基、羥基、胺基、側氧基、C1-6 烷基、鹵代烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯胺基、胺基甲酸酯及磺醯胺之基團取代； Ra 及Rb 在每次出現時獨立地係氫、C1-10 烷基、3員至10員碳環基或3員至10員雜環基；其中該等烷基、碳環基、雜環基各自獨立地經0、1、2或3個R14 取代； Re 係OH、C1-4 烷基、鹵基、鹵代烷基、C1-4 環烷基、胺基、醯胺基、胺基甲酸酯或磺醯胺； Rf 係H、Me、Et或COOEt；且 Rg 係選自CH3 、CH2 CH3 、CH2 CCl3 、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、及； 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中A、L、E、G及L形成選自吡唑、吡咯、噻唑、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、異噁唑、異噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、吡咯啶、四氫呋喃、咪唑啶、吡唑啶、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑啶、異噻唑啶及二氧雜環戊烷之環部分；且其中該環部分經0、1或2個R6a 或R6b 取代。
  3. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物係選自式(IIa)、(IIb)、(IIc)及(IId)：。
  4. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物係由結構式(IVa)或(IVb)代表：。
  5. 如請求項1之化合物，其中該式(I)化合物係由結構式(IIIa)或(IIIb)代表：。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群： 及。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R3 係選自由以下組成之群：氫、 。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R4 係選自氫及下列結構部分：及。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R5 係H或R5a ；且R5a 係甲基、乙基、異丙基、正丁基、異戊基或選自以下之結構部分： 及。
  10. 如請求項1至5中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群： (±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙酸； (±)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙酸； (±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙酸； (R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙酸； (±)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡咯-2-基)丙酸； (±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)-1H-吡唑-4-基)丙酸； (S)-3-(6-羥基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)吡咯啶-1-基)丙酸； (±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-2-((丁氧基羰基)胺基)-3-(1-(2-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)丙酸； (±)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙酸； (±)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺醯胺基)丙酸； (±)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)丙酸； (±)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(喹喔啉-2-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(喹啉-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(3-嗎啉基苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)-1H-吡唑-4-基)丙酸； (S)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯； (±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(2-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (R)-3-(2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(2-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-5-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±3)-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (R)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-[5-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基]-3-{3-[3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸； (S)-3-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-{3-[3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸； (R)-3-[5-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-3-{3-[3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸； (S)-3-(5-甲基吡啶-3-基)-3-{3-[3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸； (R)-3-(5-甲基吡啶-3-基)-3-{3-[3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸； (±)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-{5-[3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸； (±)-3-[5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]-3-{5-[3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸； (±)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-{5-[3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸； (±)-3-[5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基]-3-{3-[3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸； (±)-3-(3,5-二氯苯基)-3-{5-[3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸； (±)-4-{[4-(2-羧基-1-{3-[3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}乙基)吡啶-2-基]胺基}丁酸； (±)-3-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-{5-[3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸； (±)-3-(5-甲基吡啶-3-基)-3-{5-[3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}丙酸； (±)-4-{[4-(2-羧基-1-{5-[3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基]-1H-吡唑-1-基}乙基)吡啶-2-基]胺基}丁酸； 3-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (R)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (R)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； 3-(嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(2-羥基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； 3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-((S)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-((R)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-((S)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-((R)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； 3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-((R)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； 3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-((S)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； 3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-((R)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； 3-(5-嗎啉基吡啶-3-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； 3-(5-嗎啉基吡啶-3-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]氮呯-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]氮呯-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]氮呯-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-(6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]氮呯-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]氮呯-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]氮呯-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]氮呯-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]氮呯-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]氮呯-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (R)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]氮呯-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(5-(3-(6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]氮呯-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-(3-(6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]氮呯-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (±)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(3-(6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]氮呯-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(1-苄基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸酯； (S)-3-(1-(環丙基甲基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； (S)-3-(6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)丙酸； 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)丙酸； (R)-3-(4-氟-3-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-1-基)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)丙酸； (R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吡唑-3-基)丙酸； (S)-3-(3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(喹喔啉-6-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(喹喔啉-6-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(3-嗎啉基苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(3-嗎啉基苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-氟苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-氟苯基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-氟苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(4-(二甲基胺甲醯基)-3-氟苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (±)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(5-甲基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-4-基)丙酸； (R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-4-基)丙酸； (S,S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (S,R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R,S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R,R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (S,S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (S,R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R,S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R,R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (R)-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噻唑-2-基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-5-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸； (R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-甲基-5-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-5-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸； (R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-5-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸； (R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(1-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)-1H-咪唑-2-基)丙酸； (S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸； (R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸； (R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸； (S)-3-(喹啉-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸； (R)-3-(喹啉-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸； (S)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸； (R)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噁唑-2-基)丙酸； (R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丙基)噁唑-2-基)丙酸； (S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噁唑-2-基)丙酸；及 (R)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-甲基-4-(4-(5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-基)丁基)噁唑-2-基)丙酸； 或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及載劑。
  12. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療選自病理性纖維化、移植排斥、癌症、骨質疏鬆症或發炎性病症之疾病、病症或病狀之藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其中該病理性纖維化係肺、肝、腎、心臟、真皮、眼睛或胰臟之纖維化。
  14. 如請求項12之用途，其中該疾病、病症或病狀係特發性肺纖維化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性腎病、糖尿病性腎病及全身性硬化。
  15. 如請求項12之用途，其中該癌症係膀胱、血液、骨、腦、乳房、中樞神經系統、子宮頸、結腸、子宮內膜、食道、膽囊、生殖器、泌尿生殖道、頭、腎、喉、肝、肺、肌肉組織、頸、口腔黏膜或鼻黏膜、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚、脾、小腸、大腸、胃、睪丸或甲狀腺之癌症。
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