WO2011012630A1 - Substituierte bis-arylpyrazolamide mit terminaler primärer amidfunktionalisierung zur behandlung retroviraler erkrankungen - Google Patents

Substituierte bis-arylpyrazolamide mit terminaler primärer amidfunktionalisierung zur behandlung retroviraler erkrankungen Download PDF

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WO2011012630A1
WO2011012630A1 PCT/EP2010/060914 EP2010060914W WO2011012630A1 WO 2011012630 A1 WO2011012630 A1 WO 2011012630A1 EP 2010060914 W EP2010060914 W EP 2010060914W WO 2011012630 A1 WO2011012630 A1 WO 2011012630A1
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WO
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salts
solvates
halogen
cyano
hydrogen
Prior art date
Application number
PCT/EP2010/060914
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English (en)
French (fr)
Inventor
Steffen Wildum
Burkhard Klenke
Heiko Schirmer
Juergen Stiehl
Kersten Matthias Gericke
Original Assignee
Aicuris Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted bis-Arylpyrazolamide, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of retroviral diseases, in Humans and / or animals.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • HIV causes a chronic-persistent, progressive infection.
  • the disease progresses through various stages from asymptomatic infection to Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).
  • AIDS is the final stage of the disease caused by infection.
  • Characteristic of the HIV / AIDS disease is the long clinical latency with persistent viremia, which leads to the failure of the immune system in the final stage.
  • RT reverse transcriptase
  • NRTIs nucleotidic RT inhibitors
  • Non-nucleoside RT inhibitors bind allosterically to a hydrophobic pocket near the active site of the RT and mediate a conformational change of the enzyme.
  • the currently available protease inhibitors (PI) block the active site of the viral protease and thus prevent the maturation of newly formed particles into infectious virions.
  • the only currently approved integrase inhibitor raltegravir binds to the HIV integrase active site and prevents integration of the proviral DNA into the host cell genome.
  • Entry inhibitors fusion inhibitors and coreceptor antagonists
  • prevent HIV infection of cells by interacting with the HIV envelope protein or by blocking the cellular co-receptors CCR5 or CXCR4.
  • An urgent goal of HIV research is to identify new chemical leads that either target a new target in the propagation of HIV and / or are effective against the growing number of resistant clinical HIV isolates.
  • WO 2007/106721, WO 2007/046550, US 2008/0262066, US 5,624,941 and EP 0 576 357 describe pyrazoles as cannabinoid receptor antagonists, EP 0 477 049 as neurotensin receptor ligands, EP 0 418 845, EP 0 554 829 and WO 04/050632 inter alia for the treatment of inflammatory and thrombotic diseases, WO 03/037274 as sodium ion channel inhibitors for the treatment of pain, WO 2006/015860 as adenosine receptor ligands for the treatment of inflammatory and obstructive Respiratory diseases, EP 1 762 568 and EP 1 591 443 as inhibitors of platelet aggregation, WO 2007/002559 as modulators of the activity of nuclear receptors, WO 2007/020388, WO 2006/133926 and WO 2005/080343 as cannabinoid receptor modulators under for the treatment of obesity and psychiatric and neurological disorders,
  • An object of the present invention is therefore to provide new compounds having the same or improved antiviral activity for the treatment of viral infectious diseases in humans and animals, which do not have the disadvantages described above.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 is phenyl, where phenyl is substituted by 1 or 2 substituents, where the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl and methoxy,
  • R 2 is phenyl, wherein phenyl is substituted with 1 or 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl and methoxy, and
  • R 3 is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen or the side chain of an amino acid
  • R 5 is hydrogen or alkyl
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom and the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocyclyl radical, n is an integer 0, 1, 2, 3 or 4, and * the point of attachment to the carbonyl group, and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
  • Compounds of the invention are the compounds of formulas (I) and (Ia) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of the Formulas (I) and (Ia) comprised, hereinafter referred to as embodiment (e) compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of the formulas (I) and (Ia), mentioned below, not already Salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore also encompasses the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • salts physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention are preferred in the context of the present invention. But also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used for example for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic acids , Tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • mineral acids for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic acids , Tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention also include salts of conventional bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (eg, sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg, calcium and magnesium salts), and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16C - atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts eg, sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts eg, calcium and magnesium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • Alkyl and the alkyl moieties in alkoxy and alkoxycarbonyl are straight-chain or branched alkyl and, unless stated otherwise, comprise (C 1 -C 6 ) -alkyl, in particular (C 1 -C 4 ) -alkyl, such as, for example, methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl.
  • Heterocyclyl is a monocyclic, heterocyclic radical having 5 to 6 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , wherein a nitrogen atom is also an N - Oxide can form.
  • the heterocycle may be saturated or partially unsaturated.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, with fluorine and chlorine being preferred, unless stated otherwise.
  • a side chain of an amino acid is the side chain of a proteinogenic or non-proteinogenic ⁇ -amino acid, both in the natural L and the unnatural D configuration or present as a racemate, and their amino and hydroxy-substituted derivatives.
  • Examples of the side chain of an amino acid include methyl (alanine), propan-2-yl (valine), 2-methylpropan-1-yl (leucine), 1-methylpropan-1-yl (isoleucine), a group of the formula
  • Trptophan a benzyl group (phenylalanine), a methylthioethyl group (methionine), hydroxymethyl (serine), p-hydroxybenzyl (tyrosine), 1-hydroxyethane-1-yl (threonine), mercaptomethyl (cysteine), carbamoylmethyl ( Asparagine), carbamoylethyl (glutamine), carboxymethyl (aspartic acid), carboxyethyl (glutamic acid), 4-aminobutan-1-yl (lysine), 3-guanidinopropan-1-yl (arginine), imidazol-4-ylmethyl ( Histidine), 3-ureidopropan-1-yl (citrulline), mercaptoethyl (homocysteine), hydroxyethyl (homoserine), 4-amino-3-hydroxybutan-1-yl (hydroxy-lysine), 3-aminopropan-1-yl (or
  • the invention also relates to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is phenyl, where phenyl is substituted by 1 to 2 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen and cyano,
  • R 2 is phenyl, wherein phenyl is substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen and cyano, and
  • R 3 has the abovementioned meaning, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula
  • R 3 has the meaning indicated above
  • R 6 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl or methoxy
  • R 7 is hydrogen or halogen
  • R 8 is halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl or methoxy, and
  • R 9 is hydrogen or halogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula (Ia) in which
  • R 3 has the meaning indicated above
  • R 6 is halogen, cyano, trifluoromethyl or methoxy
  • R 7 is hydrogen, chlorine or fluorine
  • R 8 is halogen, cyano, trifluoromethoxy, methyl or methoxy
  • R 9 is hydrogen, chlorine or fluorine, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula (Ia) in which
  • R 3 has the meaning indicated above
  • R 6 is halogen or cyano
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 is halogen or cyano
  • R 9 is hydrogen or fluorine, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula (Ia) in which
  • R 3 has the abovementioned meaning, R 6 is chlorine or cyano, R 7 is fluorine, R 8 is chlorine or cyano, and R 9 is fluorine, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula (Ia) in which
  • R 3 has the meaning indicated above
  • R 6 is chlorine or cyano
  • R 7 is fluorine
  • R 8 is chlorine or cyano
  • R 9 is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula (Ia) in which
  • R 3 has the abovementioned meaning, R 6 is chlorine or cyano, R 7 is hydrogen, R 8 is chlorine or cyano, and R 9 is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula (Ia) in which
  • R 3 has the meaning indicated above
  • R 6 is chlorine or cyano
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is chlorine or cyano
  • R 9 is fluorine, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula (Ia) in which
  • R 3 has the meaning indicated above
  • R 6 is halogen, cyano, trifluoromethyl or methoxy
  • R 7 is hydrogen or halogen
  • R 8 is trifluoromethyl
  • R 9 is fluorine, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formula (Ia) in which
  • R 3 has the meaning indicated above
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is fluorine or chlorine
  • R 8 is halogen, cyano, trifluoromethoxy, methyl or methoxy
  • R 9 is hydrogen or halogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • the invention also relates to compounds of the formulas (I) and (Ia), in which
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -Q) -alkyl or phenyl, wherein alkyl and phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of hydroxy and amino.
  • the invention also relates to compounds of the formulas (I) and (Ia) in which
  • R 4 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl or phenyl.
  • the invention also relates to compounds of the formulas (I) and (Ia) in which n stands for an integer 0, 1 or 2.
  • the invention also relates to compounds of the formulas (I) and (Ia), in which
  • R 3 is a group of the formula
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) and (Ia), wherein compounds of the formula
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning, with compounds of the formula
  • R 4 , R 5 and n have the abovementioned meaning, are reacted.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a dehydrating reagent, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene or toluene, nitromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred are dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran or toluene.
  • bases are alkali metal carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali metal carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • dehydrating reagents for this purpose are carbodiimides, for example N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl ) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphol,
  • the compounds of formula (III) may be prepared first by known methods, e.g. with thionyl chloride in an acid chloride and in the second stage with compounds of formula (IV) or a salt of the compounds of formula (IV) in the presence of a base such.
  • a base such as triethylamine, be implemented.
  • the compounds of the formula (I) and (Ia) prepared by the abovementioned processes optionally carry protective groups which can be cleaved off according to conditions known to the person skilled in the art in order to obtain further compounds of the formula (I) and (Ia).
  • the ester is saponified with a base.
  • the saponification of the ester with a base is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, preferably lithium, potassium or sodium hydroxide.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane , Tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide , Dimethyl sul
  • the compounds of the formula (V) are known or can be prepared by reacting in the first stage compounds of the formula
  • R 1 has the meaning indicated above, and is heated in the second stage in acetic acid.
  • the reaction of the first stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 2-methoxyethanol, ethanol is preferred.
  • the reaction of the second stage in acetic acid is generally carried out in a temperature range from room temperature to the reflux of acetic acid at atmospheric pressure.
  • the reaction can also be carried out in methanol, ethanol or dioxane in a temperature range from room temperature to reflux of the solvents. Suitable mixtures of methanol, ethanol or dioxane with acetic acid in the volume ratio of 0.5 / 99.5 to 99.5 / 0.5.
  • mixtures of methanol, ethanol, dioxane or acetic acid with other acids such as hydrochloric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic or Trifluoroacetic be used under the conditions mentioned.
  • the reaction is preferably carried out in acetic acid under reflux.
  • the compounds of formula (V) can be prepared by reacting compounds of formula (V).
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure, optionally in the presence of an acid.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 2-methoxyethanol, or other solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or dimethylformamide. sulfoxide.
  • reaction solution If the reaction is carried out in the presence of an acid, it can be added to the reaction solution from the beginning or added after a time of 1 to 4 hours, during which the acid is added later, the reaction solution is optionally heated to a reflux temperature of Solvent is heated.
  • the acid is, for example, a concentrated mineral acid or a concentrated carboxylic acid such as, for example, concentrated hydrochloric acid, concentrated nitric acid, concentrated sulfuric acid or concentrated acetic acid.
  • the compounds of formulas (IV), (VI), (VII) and (VIII) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting materials.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum.
  • the compounds of the present invention are characterized in particular by a favorable anti-retroviral spectrum of activity.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases caused by retroviruses, in particular of HI viruses.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of the compounds of the invention.
  • Examples of indications in human medicine include:
  • HIV-I Human Mouth Deficiency Virus, formerly called HTLV III / LAV
  • HIV-2 Infected Diseases and Diseases HIV-2 Infected Diseases and Diseases
  • ARC AIDS related Complex
  • LAS lymphadenopathy syndrome
  • resistant HI viruses means, for example, viruses with resistance to nucleoside inhibitors (NRTIs), non-nucleoside inhibitors (NNRTIs) or protease inhibitors (PI) or viruses with resistance to other active principles, eg T20 (fusion inhibitors).
  • NRTIs nucleoside inhibitors
  • NRTIs non-nucleoside inhibitors
  • PI protease inhibitors
  • compositions containing at least one compound of the invention and at least one or more further active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can, in particular in the above-mentioned points 2, 3 and 4, also advantageously be used as constituents of a combination therapy with one or more other compounds active in these areas of application.
  • these compounds can be used in combination with effective doses of antivirally active substances based on the principles of action listed below:
  • Inhibitors of the HIV protease examples include: Saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir, tipranavir, darunavir;
  • Nucleosidic, nucleotidic and non-nucleosidic inhibitors of HIV reverse transcriptase examples include: zidovudine, lamivudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir, tenofovir, adefovir, emtricitabine, amdoxovir, apricitabine, racivir, nevirapine, delavirdine, efavirenz, etravirine, rilpivirine, UK-453,061;
  • Inhibitors of HIV integrase examples include: Raltegravir, Elvitegravir; Inhibitors of HIV fusion; may be mentioned by way of example: Enfuvirtid;
  • Inhibitors of CXCR4 / CCR5 / gpl20 interaction may be mentioned by way of example: Maraviroc, Vicriviroc, INCB009471, AMD-070;
  • Inhibitors of polyprotein maturation as an example: Bevirimat.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal or intralumbar) or with the involvement of a resorption (eg intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal).
  • a resorption step eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal or intralumbar
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops, solutions, sprays lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds of the invention can be converted into the mentioned application forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers eg antioxidant - Tien such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodec
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of 0.1 to 200 mg / kg, preferably 1 to 100 mg / kg body weight per 24 hours, optionally in the form of several single doses, to achieve the desired result.
  • a single dose preferably contains the active substance (s) in amounts of 1 to 80 mg / kg, in particular 1 to 30 mg / kg of body weight.
  • Device Type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device Type MS DCI-MS (NH 3 ); Device type HPLC: Thermo Scientific DSQ-AP2000; Column: Phenomenex Prodigy 5 ⁇ C8 150 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 35 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • a solution of 78 ml (78 mmol) of lithium hexamethyldisilazide (IN solution in tetrahydrofuran) in 60 ml of diethyl ether is initially introduced at -78 ° C. under argon and treated with a solution of 12.5 g (72.4 mmol) of 1- (3-chloro) 5-fluorophenyl) ethanone in 190 ml of diethyl ether. After 45 minutes at -78 ° C 11.6 g (79.7 mmol) of diethyl oxalate are added dropwise and the reaction mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is concentrated, giving 28.6 g of the title compound of 71% purity (100% of theory), which are reacted without further purification.
  • reaction mixture is cooled to 10 ° C and the white solid is filtered off with suction, washed three times with 5 ml of water and dried for 72 h at RT in a drying oven. This gives 2.35 g (91.8% of theory) of the title compound.
  • the "reverse transcriptase assay, colorimetric” (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany) is used according to the manufacturer's instructions
  • the test substances are dissolved in DMSO and diluted in steps of 5 in the test (DMSO final concentration 1%).
  • the resulting values of the photometric evaluation (405/492 nm) are smaller than 0.1 in the negative control (batch without reverse transcriptase) and in the range of 1.5 in the case of the positive control (batch without test substance)
  • the IC 50 values of the test substances is determined as the concentration of test chemical dilution at which the measured optical density is 50% of the positive control. It is found that the compounds according to the invention inhibit the reverse transcriptase activity.
  • Experimental data are summarized in Table A.
  • HIV-1 are NL4 . 3 reporter viruses that carry the Iul64 gene (luciferase 164) instead of the nef gene.
  • the viruses are generated by transfection of 293T cells with the corresponding proviral pNL4-3 plasmid (Lipofectamine Reagent, Invitrogen, Düsseldorf, Germany).
  • the "QuikChange II XL Site-Directed Mutagenesis Kit” (Stratagene, Cedar Creek, Texas, USA) is used to generate viruses with defined resistance mutations in the reverse transcriptase gene, including the following mutations: A98G, A98G -K103N-V108I, A98S, F227C, F227L, G190A, G190S, KlOlE, K101Q-K103N, K103N, K103N-F227L, K103N-G190A, K103N-G190S, K103N-M230L, K103N-N348I, K103N-P225H, K103N-V108I , K103N-V108I-P225H, K103N-V179F-Y181C, K103N-Y181C, K103N-Y181C-G190A, L100I, L100I-K103N, L100I-K103N-V
  • 3 million MT4 7F2 cells are pelleted, in 1 ml RPMI 1640 medium without phenol red (Invitrogen, Düsseldorf, Germany) / 10% FCS / 10% AIM-V (Invitrogen, Düsseldorf, Germany ) and together with a suitable amount of the corresponding HIV-1 NL4 .
  • 3 Reporter virus incubated for 2 hours at 37 ° C (pellet infection). Unadsorbed viruses are then washed out with PBS, the infected cells pelleted again and in 8 ml RPMI 1640 medium without phenol red / 2% or 10% FCS / 10% AIM-V suspended.
  • the second vertical row of MTP contains only infected cells (virus control) and the eleventh vertical row only uninfected cells (cell control) each in RPMI 1640 medium without phenol red / 2% or 10% FCS / 10% AIM-V.
  • the remaining wells of the MTP contain the compounds according to the invention in different concentrations starting from the third vertical row, from which the test substances are diluted 7 -fold seven times in the third row up to the tenth vertical row.
  • test substances are dissolved in DMSO, the final DMSO concentration in the test mixture finally being 1%.
  • the test mixtures are incubated for 5 days at 37 ° C./5% CO 2 and, after addition of 15 ⁇ l of Lul64 substrate (5 mg / ml coelenterazine dissolved in 30 ⁇ M glutathione / DMSO, 10 ⁇ M NaCl, IM MES, 10 ⁇ M glutathione), evaluated luminometrically.
  • Lul64 substrate 5 mg / ml coelenterazine dissolved in 30 ⁇ M glutathione / DMSO, 10 ⁇ M NaCl, IM MES, 10 ⁇ M glutathione
  • the resulting values are in the range of 1,000,000 RLUs (relative light units) in the virus control and 300 to 400 RLUs in the cell control.
  • the EC 50 values of the test substances are determined as the concentration at which the virus replication measured in RLUs is 50% of the untreated infected cells.
  • HIV-1 LA1 shows a cytopathic effect (CPE) during replication in MT4 cells and leads to the death of infected cells.
  • CPE cytopathic effect
  • the proportion of living cells can be determined by the dye AlamarBlue TM (Invitrogen, Düsseldorf, Germany) and the virus replication can thus be quantified fluorimetrically.
  • a 96-well MTP 4 million MT4 cells (NIH AIDS Research & Reference Reagent Program) are pelleted, suspended in 8 ml RPMI 1640 medium with 2% and 10% FCS, respectively, and with a suitable amount of HIV-I LA1 (NIH AIDS Research and Reference Reagent Program) infected (eg MOI 0.01).
  • the edge wells of the MTP are not used for substance dilutions.
  • the second vertical row of MTP contains only uninfected cells (cell control) and the eleventh vertical row only infected cells (virus control) each in RPMI 1640 medium with 2% and 10% FCS, respectively.
  • the remaining wells of the MTP contain the compounds according to the invention in different concentrations starting from the third vertical row, from which the test substances are diluted 7 -fold seven times in the third row up to the tenth vertical row.
  • the test substances are dissolved in DMSO, the maximum DMSO concentration in the test mixture being 1%.
  • the infected cells are pipetted (20 ⁇ l substance dilution and 80 ⁇ l cells / virus per well) and the test mixtures are incubated at 37 ° C / 5% CO 2 for 5 days. Subsequently, 10 ⁇ l of AlamarBlue per well are added and the MTPs are incubated for 3 hours at 37 ° C. before the fluorimetric evaluation is carried out (excitation 544 nm, emission 590 nm).
  • the resulting values for the untreated uninfected cells are 25,000 (10% FCS) and 40,000 (2% FCS), and for the untreated infected cells about 5,000 (10% FCS) and 8,000 (2% FCS).
  • the EC 50 values of the test substances are determined as the concentration at which the fluorescence is 50% of the untreated uninfected cells (in each case minus the values of the untreated infected cells).
  • the substances are in appropriate concentrations on transparent 96-well MTPs pipetted and incubated with uninfected cells (eg MT4, MT4 7F2, H9, PBLs, THP-I,, CEM, Jurkat) (analogous to the assays described above). After 5 days, 1/10 volume of Ala-MarBlue is added to the test batches per well and the MTPs are incubated for 3 hours at 37.degree. Subsequently, the fluorimetric evaluation (544 / 590nm). The resulting values for untreated cells are between 20,000 and 40,000, depending on the cell type. The CC 50 values of the test substances are determined as the concentration at which the fluorescence is 50% of the untreated cells. Test substances which show cytotoxic findings in the concentration range of action are not evaluated for their antiviral activity.
  • uninfected cells eg MT4, MT4 7F2, H9, PBLs, THP-I,, CEM, Jurkat
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native), 10 mg polyvinyl pyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg magnesium stearate.
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 min.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used.
  • Orally administrable solution :
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the present invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5%, PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5%, PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Bis-Arylpyrazolamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren. Die Verbindungen wirken insbesondere gegen HIV.

Description

SUBSTITUIERTE BIS-ARYLPYRAZOLAMIDE MIT TERMINALER PRIMÄRER
AMIDFUNKTIONALISIERUNG ZUR BEHANDLUNG RETROVIRALER ERKRANKUNGEN
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Bis- Arylpyrazolamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von retroviralen Erkrankungen, bei Menschen und/oder Tieren.
[0002] HIV (Virus der humanen Immundefizienz) verursacht eine chronisch-persistente, progrediente Infektion. Die Erkrankung verläuft über verschiedene Stadien von der asymptomatischen Infektion bis zum Krankheitsbild AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrom). AIDS ist das finale Stadium der durch Infektion hervorgerufenen Erkrankung. Charakteristisch für die HIV/AIDS-Erkrankung ist die lange klinische Latenzzeit mit persistierender Virämie, die im Endstadium zum Versagen der Immunabwehr führt.
[0003] Durch die Einführung der anti-HIV Kombinationstherapie gelang es in den 90-er Jahren, die Krankheitsprogression nachhaltig zu verlangsamen und damit die Lebenserwartung HIV-infizierter Patienten substantiell zu verlängern (Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853-860). [0004] Die derzeit auf dem Markt befindlichen anti-HIV-Substanzen hemmen die Replikation des HI-Virus durch Inhibition der essentiellen viralen Enzyme Reverse Transkriptase (RT), Protease oder Integrase oder des Eintritts von HIV in die Zielzelle (Übersicht in Flexner, Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6, 959-966). Es existieren zwei Klassen von RT-Inhibitoren: Nukleosidische und nukleotidische RT- Inhibitoren (NRTI) wirken durch kompetitive Inhibition oder Kettenabbruch bei der DNA-Polymerisation. Nicht-nukleosidische RT-Inhibitoren (NNRTI) binden alloste- risch an einer hydrophoben Tasche in der Nähe des aktiven Zentrums der RT und vermitteln eine Konformationsänderung des Enzyms. Die derzeit verfügbaren Protea- seinhibitoren (PI) blockieren das aktive Zentrum der viralen Protease und verhindern somit die Reifung neuentstehender Partikel zu infektiösen Virionen. Der einzige derzeit zugelassene Integrase-Inhibitor Raltegravir bindet in das aktive Zentrum der HIV-Integrase und verhindert die Integration der proviralen DNA in das Wirtszellgenom. „Entry-Inhibitoren" (Fusions-Inhibitoren und Korezeptor- Antagonisten) verhindern die HIV-Infektion von Zellen durch Interaktion mit dem HIV-Hüllprotein oder durch Blockierung der zellulären Korezeptoren CCR5 oder CXCR4.
[0005] Da die Monotherapie mit den momentan verfügbaren anti-HIV- Medikamenten innerhalb sehr kurzer Zeit zum Therapieversagen durch Selektion resistenter Viren führt, erfolgt üblicherweise eine Kombinationstherapie mit mehreren anti-HIV-Substanzen aus verschiedenen Klassen (highlγ active antiretroviral therapγ = HAART; Carpenter et al., /. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390).
[0006] Trotz der Fortschritte in der antiretroviralen Chemotherapie zeigen neuere Untersuchungen, dass mit den zur Verfügung stehenden Medikamenten eine Eradikation von HIV und damit verbunden eine Heilung der HIV-Infektion nicht zu erwarten ist. Das latente Virus verbleibt in ruhenden Lymphozyten und stellt ein Reservoir für eine Reaktivierung und damit für eine erneute Virusausbreitung dar (Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512-517; Ramratnam et al., Nature Med. 2000, 6, 82- 85). HIV-infizierte Patienten sind daher zeitlebens auf eine effiziente antivirale Therapie angewiesen. Trotz Kombinationstherapie kommt es nach einiger Zeit zur Selektion resistenter Viren. Da für jede therapeutische Klasse charakteristische Resis- tenzmutationen akkumulieren, bedeutet das Versagen einer Therapie oft einen Wirkverlust der kompletten Substanzklasse. Diese Kreuzresistenzproblematik ist bei der Klasse der NNRTIs am ausgeprägtesten, da hier oft schon eine einzelne Punktmutation in der RT ausreichen kann, um einen Wirkverlust aller NNRTIs zu bewirken (Übersicht in Kavlick & Mitsuya, Antiretroviral Chemotherapγ (Hrsg. De Clercq E.), 2001, ASM Press, 279-312).
[0007] Begünstigt wird die Entstehung von Resistenzen meist durch die schlechte Compliance der Patienten, die durch ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil und kompliziertes Dosierungsschema der anti-HIV-Medikamente hervorgerufen wird.
[0008] Somit besteht ein dringender Bedarf nach neuen therapeutischen Optionen zur Bekämpfung der HIV-Infektion. Dazu ist es ein vordringliches Ziel der Therapieforschung zu HIV, neue chemische Leitstrukturen zu identifizieren, die entweder ein neues Target in der Vermehrung des HIV adressieren und/oder gegen die wachsende Zahl resistenter klinischer HIV-Isolate wirksam sind.
[0009] WO 2007/106721, WO 2007/046550, US 2008/0262066, US 5,624,941 und EP 0 576 357 beschreiben Pyrazole als Cannabinoid-Rezeptor- Antagonisten, EP 0 477 049 als Neurotensin-Rezeptor-Liganden, EP 0 418 845, EP 0 554 829 und WO 04/050632 unter anderem zur Behandlung von inflammatorischen und thrombotischen Erkrankungen, WO 03/037274 als Natriumionen-Kanal- Inhibitoren zur Behandlung von Schmerz, WO 2006/015860 als Adenosin-Rezeptor- Liganden zur Behandlung von inflammatorischen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, EP 1 762 568 und EP 1 591 443 als Inhibitoren der Plättchenaggregati- on, WO 2007/002559 als Modulatoren der Aktivität von Nuklearrezeptoren, WO 2007/020388, WO 2006/133926 und WO 2005/080343 als Cannabinoid-Rezeptor- Modulatoren unter anderem zur Behandlung von Fettsucht und psychiatrischen und neurologischen Störungen, WO 2005/123686 zur Steigerung des reversen Choleste- rintransports, WO 2007/009701 und EP 1 743 637 zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren, WO 2005/002576 als Inhibitoren verschiedener Kinasen und DE 10 2004 054 666 zur Bekämpfung von Schadpflanzen oder zur Wachstumsregulierung von Pflanzen.
[0010] Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antiviraler Wirkung zur Behandlung von viralen Infektionskrankheiten bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen, die die zuvor beschriebenen Nachteile nicht aufweisen.
[0011] Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen substituierten Bis-Arylpyrazolamide antiviral wirksam sind.
[0012] Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000005_0001
in welcher
R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituen- ten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Methoxy,
R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituen- ten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl und Methoxy, und
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0001
steht, in welcher,
R4 für Wasserstoff oder die Seitenkette einer Aminosäure steht, R5 für Wasserstoff oder Alkyl steht, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Hete- rocyclylrest bilden, n für eine ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, und * für die Anknüpfungsstelle an die Carbonylgruppe steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0013] Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von den Formeln (I) und (Ia) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von den Formeln (I) und (Ia) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
[0014] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb auch die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
[0015] Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
[0016] Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
[0017] Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfon- säuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsul- fonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. [0018] Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanola- min, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzy- lamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
[0019] Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
[0020] In den Formeln der Gruppen, für die R3 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Carbonyl- Kohlenstoff, an den R3 gebunden ist.
[0021] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
[0022] Alkyl sowie die Alkylteile in Alkoxy und Alkoxycarbonyl stehen für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und umfassen, wenn nicht anders angegeben, (Ci-C6)-Alkyl, insbesondere (Ci-C4)-Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl.
[0023] Heterocyclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N- Oxid bilden kann. Der Heterocyclus kann gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclen mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, beispielhaft und vorzugsweise 1,4- Oxazepanyl, Pyrrolidin- 1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, 1,3-Thiazolidinyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperi- din-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Morpholin-4- yl, Thiomorpholin-2-yl, Thiomorpholin-3-yl, Thiomorpholin-4-yl, Perhydroazepinyl, Piper azin- 1-yl, Piperazin-2-yl.
[0024] Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind, wenn nichts anderes angegeben ist.
[0025] Eine Seitenkette einer Aminosäure steht für die Seitenkette einer proteinogenen oder nicht-proteinogenen α-Aminosäure, sowohl in der natürlichen L- als auch der unnatürlichen D-Konfiguration oder als Racemat vorliegend, sowie deren Amino- und Hydroxy-substituierte Derivate. Beispiele für die Seitenkette einer Aminosäure schließen Folgendes ein: Methyl (Alanin), Propan-2-yl (Valin), 2- Methylpropan-1-yl (Leucin), 1-Methylpropan-l-yl (Isoleucin), eine Gruppe der Formel
Figure imgf000009_0001
(Tryptophan), eine Benzylgruppe (Phenylalanin), eine Me- thylthioethylgruppe (Methionin), Hydroxymethyl (Serin), p-Hydroxybenzyl (Tyro- sin), 1-Hydroxyethan-l-yl (Threonin), Mercaptomethyl (Cystein), Carbamoylmethyl (Asparagin), Carbamoylethyl (Glutamin), Carboxymethyl (Asparaginsäure), Carboxy- ethyl (Glutaminsäure), 4-Aminobutan-l-yl (Lysin), 3-Guanidinopropan-l-yl (Argi- nin), Imidazol-4-ylmethyl (Histidin), 3-Ureidopropan-l-yl (Citrullin), Mercaptoethyl (Homocystein), Hydroxyethyl (Homoserin), 4-Amino-3-hydroxybutan-l-yl (Hydroxy- lysin), 3-Aminopropan-l-yl (Ornithin). [0026] Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formeln (I) und (Ia) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
[0027] Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
[0028] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituen- ten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Cyano,
R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Cyano, und
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0029] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel
Figure imgf000011_0001
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
R6 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Methoxy steht,
R7 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht, und
R9 für Wasserstoff oder Halogen steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0030] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia) in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
R6 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Methoxy steht, R7 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht,
R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht, und R9 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0031] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
R6 für Halogen oder Cyano steht,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 für Halogen oder Cyano steht, und
R9 für Wasserstoff oder Fluor steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0032] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist, R6 für Chlor oder Cyano steht, R7 für Fluor steht, R8 für Chlor oder Cyano steht, und R9 für Fluor steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0033] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
R6 für Chlor oder Cyano steht,
R7 für Fluor steht,
R8 für Chlor oder Cyano steht, und
R9 für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0034] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist, R6 für Chlor oder Cyano steht, R7 für Wasserstoff steht, R8 für Chlor oder Cyano steht, und R9 für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0035] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
R6 für Chlor oder Cyano steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8 für Chlor oder Cyano steht, und
R9 für Fluor steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0036] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
R6 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Methoxy steht, R7 für Wasserstoff oder Halogen steht, R8 für Trifluormethyl steht, und R9 für Fluor steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0037] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (Ia), in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Fluor oder Chlor steht,
R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht, und
R9 für Wasserstoff oder Halogen steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
[0038] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formeln (I) und (Ia), in welchen
R4 für Wasserstoff, (C1-Q)-AIkVl oder Phenyl steht, wobei Alkyl und Phenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Amino. Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formeln (I) und (Ia), in welchen
R4 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Phenyl steht.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formeln (I) und (Ia), in welchen n für eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 steht.
[0039] Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formeln (I) und (Ia), in welchen
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
oder
Figure imgf000016_0003
steht.
[0040] Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und (Ia), wobei Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0002
oder einem Salz der Verbindungen der Formel (IV) in welcher
R4, R5 und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt werden. [0041] Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30 °C bis 50 °C bei Normaldruck.
[0042] Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Nitromethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Toluol.
[0043] Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Ka- liumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
[0044] Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N '-Diethyl-, N,N '-Dipropyl-, N,N '-Diisopropyl-, ^N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazolium Verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-ter£-Butyl-5-methyl-isoxa- zolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl- 1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutyl- chloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, oder O-(Benzo- triazol-l-y^-N^N^N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l- (2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7- Azabenzotriazol-l-y^-N^N^N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxy- tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Benzotriazol-1- yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP), oder N- Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen. [0045] Vorzugsweise wird die Kondensation mit PyBOP, TBTU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
[0046] In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (III) zunächst nach bekannten Verfahren z.B. mit Thionylchlorid in ein Säurechlorid überführt und in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (IV) oder einem Salz der Verbindungen der Formel (IV) in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, umgesetzt werden.
[0047] Die nach den oben angegebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) und (Ia) tragen gegebenenfalls Schutzgruppen, die nach dem Fachmann bekannten Bedingungen abgespalten werden können, um weitere Verbindungen der Formel (I) und (Ia) zu erhalten.
[0048] Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem in Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, der Ester mit einer Base verseift wird. [0049] Die Verseifung des Esters mit einer Base erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
[0050] Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithiumoder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt sind Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxid.
[0051] Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlor- ethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert- butylether, 1,2-Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Wasser, oder Gemische von Lösungsmitteln. Als Lösungsmittel sind 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran und/oder Methanol bevorzugt.
[0052] Bevorzugt ist Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran- oder 1,4-Dioxan- Wasser-Gemischen oder Kaliumhydroxid in Methanol.
[0053] Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem in der ersten Stufe Verbindungen der Formel
Figure imgf000020_0001
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit Verbindungen der Formel
R^NH-NH2 (VII), oder einem Salz der Verbindungen der Formel (VII), in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt werden und in der zweiten Stufe in Essigsäure erhitzt wird.
[0054] Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
[0055] Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, tert-Butanol oder 2-Methoxyethanol, bevorzugt ist Ethanol.
[0056] Die Umsetzung der zweiten Stufe in Essigsäure erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Essigsäure bei Normaldruck. Die Reaktion kann auch in Methanol, Ethanol oder Dioxan in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignet sind Mischungen von Methanol, Ethanol oder Dioxan mit Essigsäure im Volumenverhältnis von 0.5/99.5 bis 99.5/0.5. Auch können Mischungen von Methanol, Ethanol, Dioxan oder Essigsäure mit anderen Säuren wie z.B. Salzsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure oder Trifluoressigsäure unter den genannten Bedingungen eingesetzt werden. Bevorzugt wird die Umsetzung in Essigsäure unter Rückfluss durchgeführt.
[0057] Alternativ können die Verbindungen der Formel (V) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000022_0001
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung aufweist mit Verbindungen der Formel (VII) umgesetzt werden.
[0058] Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck, ggf. in Gegenwart einer Säure.
[0059] Inerte Lösungsmittel sind bspw. Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert-Butanol oder 2-Methoxyethanol, oder andere Lösungsmittel wie Λ^N-Dimethylformamid, Λ^N-Dimethylacetamid oder Dimethyl- sulfoxid.
[0060] Erfolgt die Reaktion in Gegenwart einer Säure, kann diese von Anfang an der Reaktionslösung zugesetzt werden oder nach einer Zeit von 1 bis 4 Stunden zugegeben werden, wobei bei der späteren Zugabe der Säure die Reaktionslösung ggf. auf eine Temperatur bis zum Rückfluss des Lösemittels erwärmt wird.
[0061] Die Säure ist bspw. eine konzentrierte Mineralsäure oder eine konzentrierte Carbonsäure wie bspw. konzentrierte Salzsäure, konzentrierte Salpetersäure, konzentrierte Schwefelsäure oder konzentrierte Essigsäure. [0062] Die Verbindungen der Formeln (IV), (VI), (VII) und (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
[0063] Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema beispielhaft verdeutlicht werden.
Syntheseschema:
Figure imgf000023_0001
[0064] Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
[0065] Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
[0066] Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich insbesondere durch ein vorteilhaftes anti-retrovirales Wirkspektrum aus. [0067] Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Retroviren hervorgerufen werden, insbesondere von HI-Viren.
[0068] Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
[0069] Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
[0070] Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
[0071] Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
1.) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen
2.) Die Behandlung und Prophylaxe von durch HIV-I (Virus der humanen Im- mundefizienz; früher HTLV III / LAV genannt) und HIV-2 verursachten Infektionen und Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Enzephalopathie.
3.) Die Behandlung von HIV-Infektionen hervorgerufen durch einfach-, mehrfach- oder multi-resistente HI-Viren. [0072] Der Ausdruck resistente HI-Viren bedeutet z.B. Viren mit Resistenzen gegen nukleosidische Inhibitoren (NRTI), nicht-nukleosidische Inhibitoren (NNRTI) oder Proteaseinhibitoren (PI) oder Viren mit Resistenzen gegen andere Wirkprinzipien, z.B. T20 (Fusionsinhibitoren).
4.) Die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-carrier Zustandes (AIDS- Überträger-Zustand) .
5.) Die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion.
[0073] Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:
Infektionen mit a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen) b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen) c) caprine arthritis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen) d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen) e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes) f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz (FIV) h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV) [0074] Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punkte 2, 3 und 4.
[0075] Insbesondere geeignet sind die Substanzen zur Bekämpfung von HI- Viren, die Resistenzen gegen bekannte nicht-nukleosidische Inhibitoren der reversen Transkriptase, wie z.B. Efavirenz oder Nevirapin, zeigen.
[0076] Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
[0077] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, insbesondere in den oben aufgeführten Punkten 2, 3 und 4, auch vorteilhaft als Bestandteile einer Kombinationstherapie mit einer oder mehreren anderen, in diesen Anwendungsbereichen aktiven Verbindungen eingesetzt werden. Beispielhaft können diese Verbindungen in Kombination mit wirksamen Dosen von antiviral wirksamen Substanzen, die auf den unten aufgeführten Wirkprinzipien beruhen, eingesetzt werden:
[0078] Inhibitoren der HIV Protease; beispielhaft seien genannt: Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Tipranavir, Darunavir;
[0079] Nukleosidische, nukleotidische und nicht-nukleosidische Inhibitoren der HIV Reversen Transkriptase; beispielhaft seien genannt: Zidovudin, Lamivu- din, Didanosin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin, Abacavir, Tenofovir, Adefovir, Emtricitabin, Amdoxovir, Apricitabin, Racivir, Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Rilpivirin, UK-453,061;
[0080] Inhibitoren der HIV Integrase; beispielhaft seien genannt: Raltegra- vir, Elvitegravir; [0081] Inhibitoren der HIV Fusion; beispielhaft sei genannt: Enfuvirtid;
[0082] Inhibitoren der CXCR4/CCR5/gpl20 Wechselwirkung; beispielhaft seien genannt: Maraviroc, Vicriviroc, INCB009471, AMD-070;
[0083] Inhibitoren der Polyproteinreifung; beispielhaft sei genannt: Beviri- mat.
[0084] Diese Auswahl soll zur Verdeutlichung der Kombinationsmöglichkeiten, nicht jedoch zur Einschränkung auf die hier aufgeführten Beispiele dienen. Prinzipiell ist jede Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit antiviral wirksamen Substanzen als im Rahmen der Erfindung zu betrachten.
[0085] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
[0086] Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
[0087] Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. [0088] Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
[0089] Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
[0090] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidan- tien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
[0091] Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. [0092] Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von 0.1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von 1 bis 80 mg/kg, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
[0093] Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
[0094] Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/ Volumen). So bedeutet beispielsweise "10 % w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen:
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. Konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute (n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
LC-MS/GC-MS-Methoden:
Methode 1:
[0095] Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A→ 2.5 min 30%A→ 3.0 min 5%A→ 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2:
[0096] Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x lmm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A→ 0.1 min 90%A→ 1.5 min 10%A→ 2.2 min 10%A; Ofen: 500C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3:
[0097] Gerätetyp MS: DCI-MS (NH3); Gerätetyp HPLC: Thermo Scientific DSQ-AP2000; Säule: Phenomenex Prodigy 5μ C8 150 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A→ 35 min 5%A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4:
[0098] Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisen- säure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A→ 1.2 min 5% A→ 2.0 min 5% A; Ofen: 50 0C; Fluss: 0.40 ml/min; UV- Detektion: 210 - 400 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel IA
Lithium-l-(3-chlor-5-fluorphenyl)-4-ethoxy-3,4-dioxobut-l-en-l-olat
Figure imgf000033_0001
[0099] Eine Lösung aus 78 ml (78 mmol) Lithiumhexamethyldisilazid (IN Lösung in Tetrahydrofuran) in 60 ml Diethylether wird bei -78 °C unter Argon vorgelegt und mit einer Lösung aus 12.5 g (72.4 mmol) l-(3-Chlor-5- fluorphenyl)ethanon in 190 ml Diethylether versetzt. Nach 45 Minuten bei -78 °C werden 11.6 g (79.7 mmol) Oxalsäurediethylester zugetropft und die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man engt das Reaktionsgemisch ein und erhält 28.6 g der Titelverbindung mit 71%iger Reinheit (100% d. Th.), die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt werden.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.63 (t, IH), 7.55-7.50 (m, 2H), 6.33 (s, IH), 4.14 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.65 min; MS (ESIpos): m/z = 273 [M-Li+2H]+. Beispiel 2A l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(3-chlor-5-fluorphenyl)-lff-pyrazol-3-carbonsäureethyl- ester
Figure imgf000034_0001
[0100] 28.6 g mit 71%iger Reinheit (72.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel IA werden in 350 ml Ethanol vorgelegt, mit 15.8 g (80.2 mmol) 3-Chlor-4- fluorphenylhydrazinhydrochlorid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in 350 ml konzentrierter Essigsäure aufgenommen und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Essigsäureethylester gegeben und mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 20:1) gereinigt. Man erhält 22.6 g (76% d. Th.) der Titelverbindung .
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.80 (dd, IH), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.38 (ddd, IH), 7.31 (s, IH), 7.27 (s, IH), 7.19 (dt, IH), 4.34 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+. Beispiel 3A l-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(3-chlor-5-fluorphenyl)-lff-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000035_0001
[0101] 5.11 g (12.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A werden in 142 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 3.08 g (129 mmol) Lithiumhydroxid und 47 ml Wasser versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht, gibt anschließend IN wässrige Hydrogenchlorid-Lösung bis zu einem sauren pH-Wert hinzu, extrahiert mit Essigsäureethylester, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt ein. Man erhält 4.51 g (90% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 13.2 (s, IH), 7.78 (dd, IH), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.36 (ddd, IH), 7.28-7.25 (m, IH), 7.24 (s, IH), 7.21-7.16 (m, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.52 min; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]+. Ausführungsbeispiele : Beispiel 1
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(3-chlor-4-πuorphenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäurecarb- amoylmethylamid
Figure imgf000036_0001
a.) Herstellung des Säurechlorids
[0102] 20 g (54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A werden bei 65°C in 100 ml Essigsäureethylester suspendiert und innerhalb von 10 min werden bei dieser Temperatur 11.9 g (108 mmol) Thionylchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 3 h unter Rückfluss gerührt und dann auf RT abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wird in 20 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Das Lösungsmittel wird erneut am Rotationsverdampfer entfernt und der Vorgang noch zweimal mit jeweils 20 ml Essigsäureethylester wiederholt. Es werden 23.41 g des Säurechlorids erhalten. b.) Umsetzung mit Glycinamid
[0103] 7.18 g (65 mmol) Glycinamid-Hydrochlorid werden in einem Vierhalskolben in 150 ml DCM suspendiert und 10.93 g (108 mmol) Triethylamin werden zugegeben. Über einen Zeitraum von 15 min wird das wie oben beschrieben hergestellte Säurechlorid gelöst in 40 ml Essigsäureethylester zugetropft. Nach 30 min bildet sich eine weiße Suspension, die noch für weitere 30 min gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird auf 10°C abgekühlt und der weiße Feststoff wird abgesaugt und zuerst mit 40 ml Essigsäureethylester und dann zweimal mit je 25 ml Methanol und einmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Zum Abschluss wird das Produkt zweimal 15 min mit je 200 ml Wasser verrührt und dann im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 19.40 g (84.3 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+. Beispiel 2 l-[5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(3-chlor-4-fluorphenyl)-lff-pyrazol-3-carbonyl]- pyrrolidin-2-carbonsäureamid
Figure imgf000037_0001
a.) Herstellung des Säurechlorids
[0104] Die Herstellung des Säurechlorids erfolgt analog der Vorschrift von Beispiel 1 a.). b.) Umsetzung mit DL-Prolinamid
[0105] 1.00 g (6.64 mmol) DL-Prolinamid-Hydrochlorid wird in 17.6 ml DCM suspendiert, 1.43 g (14.10 mmol) Triethylamin werden zugegeben und die Reaktionsmischung wird 20 min gerührt. Über einen Zeitraum von 20 min werden 12.6 g (5.53 mmol) des wie oben beschrieben hergestellten Säurechlorids gelöst in Essigsäureethylester zugetropft. Nach ca. 10 min bildet sich eine weiße Suspension, die noch für weitere 30 min gerührt wird. Zu der entstandenen Suspension werden 9 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird 15 min gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 10°C abgekühlt und der weiße Feststoff wird abgesaugt, dreimal mit je 5 ml Wasser gewaschen und für 72 h bei RT im Trockenschrank getrocknet. Man erhält 2.35 g (91.8 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 21.65 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+. Beispiel 3
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(3-chlor-4-fluorphenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure-(2- carbamoylethyl)amid
Figure imgf000038_0001
[0106] Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 3A und ß-Alaninamid-Hydrochlorid analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 2, jedoch unter Rühren über Nacht. Man erhält 2.45 g (55.7% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 21.15 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+. Beispiel 4
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(3-chlor-4-fluorphenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure-((S)-l- carbamoylethyl)amid
Figure imgf000039_0001
a.) Herstellung des Säurechlorids
[0107] Die Herstellung des Säurechlorids erfolgt analog der Vorschrift von Beispiel 1 a.). b.) Umsetzung mit L-Alaninamid
[0108] 1.00 g (6.75 mmol) L-Alaninamid-Hydroacetat wird in 17.9 ml DCM suspendiert, 1.45 g (14.34 mmol) Triethylamin werden zugegeben und die Reaktionsmischung wird 20 min gerührt. Über einen Zeitraum von 20 min werden 12.8 g (5.63 mmol) des wie oben beschrieben hergestellten Säurechlorids gelöst in Es- sigsäureethylester zugetropft und die Reaktionsmischung wird für 72 h gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden 9.3 ml Wasser und 10 ml wässrige IN NaOH-Lösung gegeben und die organischen Lösungsmittel werden am Rotationsverdampfer abgezogen. Zu dem Rückstand werden 30 ml Essigsäureethylester gegeben, die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird viermal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der entstandene Rückstand wird über Nacht bei RT im Trockenschrank getrocknet. Man erhält 0.97 g (39.3 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 21.85 min; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+. Beispiel 5
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(3-chlor-4-fluorphenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure-(3- carbamoylpropyl)amid
Figure imgf000040_0001
a.) Herstellung des Säurechlorids
[0109] Die Herstellung des Säurechlorids erfolgt analog der Vorschrift von Beispiel 1 a.). b.) Umsetzung mit 4-Amino-butanamid
[0110] 1.00 g (7.22 mmol) 4-Amino-butanamid-Hydrochlorid wird in 25.5 ml DCM suspendiert, 1.55 g (15.33 mmol) Triethylamin werden zugegeben und die Reaktionsmischung wird 20 min gerührt. Über einen Zeitraum von 20 min werden 13.7 g (6.01 mmol) des wie oben beschrieben hergestellten Säurechlorids gelöst in Essigsäureethylester zugetropft und die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden 10 ml Wasser und 10 ml wässrige IN NaOH- Lösung gegeben und die Reaktionsmischung wird 30 min gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird viermal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der entstandene Rückstand wird über Nacht bei RT im Trockenschrank getrocknet. Man erhält 1.8 g (66.2 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 21.23 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+. Beispiel 6
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(3-chlor-4-fluorphenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure-((S)- carbamoylphenyl)amid
Figure imgf000041_0001
a.) Herstellung des Säurechlorids [Olli] Die Herstellung des Säurechlorids erfolgt analog der Vorschrift von Beispiel 1 a.). b.) Umsetzung mit L-Phenylglycinamid
[0112] 1.00 g (5.36 mmol) L-Phenylglycinamid-Hydrochlorid wird in 14.2 ml DCM suspendiert, 1.15 g (11.39 mmol) Triethylamin werden zugegeben und die Reaktionsmischung wird 20 min gerührt. Über einen Zeitraum von 20 min werden 10.2 g (4.47 mmol) des wie oben beschrieben hergestellten Säurechlorids gelöst in Essigsäureethylester zugetropft und die Reaktionsmischung wird 30 min gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden 7.3 ml Wasser gegeben, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der entstandene Rückstand wird über Nacht bei RT im Trockenschrank getrocknet. Zur weiteren Reinigung wird der erhaltene Rückstand in 30 ml Essigsäureethylester aufgenommen und mit 10 ml wässriger IN NaOH-Lösung 30 min gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird viermal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Nacht bei RT im Trockenschrank getrocknet. Man erhält 1.4 g (62.5 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 3): Rt = 24.21 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+. Beispiel 7
5-(3-Chlor-5-fluorphenyl)-l-(3-chlor-4-fluorphenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure-((R)- carbamoylphenyl)amid
Figure imgf000043_0001
[0113] Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 3A und D-Phenylglycinamid-Hydrochlorid analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 6. Man erhält 1.66 g (74.1% d. Th.) der Titelverbindung
LC-MS (Methode 3): Rt = 24.20 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+.
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit Abkürzungen:
DMSO Dimethylsulfoxid
ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay
FKS Fötales Kälber Serum (Biochrom AG, Berlin, Deutschland)
MOI Multiplicity of Infection
MTP Mikrotiterplatte
PBS Phosphate buffered saline
[0114] Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von durch Retroviren hervorgerufenen Erkrankungen kann in folgenden Assay- Systemen gezeigt werden:
In vitro Assavs
Biochemischer Reverse Transkriptase Assav
[0115] Es wird der„Reverse Transcriptase Assay, colorimetric" (Roche Diag- nostics GmbH, Mannheim, Deutschland) entsprechend den Herstellerangaben verwendet. Die Prüfsubstanzen werden in DMSO gelöst und in 5er Schritten verdünnt in dem Test eingesetzt (DMSO Endkonzentration 1%). Die resultierenden Werte der photometrischen Auswertung (405/492nm) sind bei der Negativkontrolle (Ansatz ohne Reverse Transkriptase) kleiner 0,1 und liegen bei der Positivkontrolle (Ansatz ohne Prüfsubstanz) im Bereich von 1,5. Die IC50-Werte der Prüfsubstanzen werden als die Konzentration der Prüfsubstanzverdünnung ermittelt, bei der die gemessene optische Dichte 50% der Positivkontrolle beträgt. [0116] Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Reverse Transkriptase Aktivität hemmen. Experimentelle Daten sind in Tabelle A zusammengefasst.
Light Assay mit wildtyp und Inhibitor-resistenten HI-Reporterviren
[0117] Für diesen Assay werden HIV-1NL4.3 Reporterviren verwendet, die anstelle des nef Gens das Iul64 Gen (Luziferase 164) tragen. Die Viren werden durch Transfektion von 293T-Zellen mit dem entsprechenden proviralen pNL4-3 Plasmid generiert (Lipofectamine Reagent, Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland). Ausgehend von der proviralen Plasmid-DNA werden mit dem„QuikChange II XL Site-Directed Mutagenesis Kit" (Stratagene, Cedar Creek, Texas, USA) Viren mit definierten Resistenzmutationen im Reverse Transkriptase Gen hergestellt. Es werden u.a. folgende Mutationen generiert: A98G, A98G-K103N-V108I, A98S, F227C, F227L, G190A, G190S, KlOlE, K101Q-K103N, K103N, K103N-F227L, K103N-G190A, K103N-G190S, K103N-M230L, K103N-N348I, K103N-P225H, K103N-V108I, K103N-V108I-P225H, K103N-V179F-Y181C, K103N-Y181C, K103N-Y181C-G190A, LlOOI, L100I-K103N, L100I-K103N-V179I-Y181C, L100I-K103N-Y181C, L234I, N348I, P225H, P236L, V106A, V106A-E138K, V106A-F227C, V106A-F227L, V106I, V106I-Y188L, V106M, V108I, V179F-Y181C, V179I, V179I-Y181C, Y181C, Y181C-G190A, Y181C-M230L, Y181I, Y188L. Mit diesen Reporterviren infizierte MT4 7F2 Zellen sekretieren Luziferase ins Medium, was die luminometrische Quantifizierung der Virusreplikation ermöglicht.
[0118] Für den Ansatz einer 96-well MTP werden 3 Millionen MT4 7F2 Zellen pelletiert, in 1 ml RPMI 1640 Medium ohne Phenolrot (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) / 10% FKS / 10% AIM-V (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) suspendiert und zusammen mit einer geeigneten Menge des entsprechenden HIV-1NL4.3 Reportervirus für 2 Stunden bei 37°C inkubiert (Pelletinfektion). Nicht adsorbierte Viren werden anschließend mit PBS ausgewaschen, die infizierten Zellen wieder pelletiert und in 8 ml RPMI 1640 Medium ohne Phenolrot / 2% oder 10% FKS / 10% AIM-V suspendiert. Davon werden 80μl pro Well in eine weiße 96-well MTP zu 20μl Prüfsubstanz in geeigneter Verdünnung pipettiert. Um Randeffekte zu vermeiden werden die Randwells der MTP nicht für Substanzverdünnungen verwendet. Die zweite vertikale Reihe der MTP enthält nur infizierte Zellen (Viruskontrolle) und die elfte vertikale Reihe nur nicht infizierte Zellen (Zellkontrolle) jeweils in RPMI 1640 Medium ohne Phenolrot / 2% oder 10% FKS / 10% AIM-V. Die übrigen Wells der MTP enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen ausgehend von der dritten vertikalen Reihe, von der aus die Prüfsubstanzen in 3er Schritten bis zur zehnten vertikalen Reihe 37-fach verdünnt werden. Die Prüfsubstanzen sind in DMSO gelöst, wobei die DMSO Endkonzentration im Testansatz schließlich 1% beträgt. Die Testansätze werden 5 Tage bei 37°C / 5% CO2 inkubiert und nach Zugabe von 15μl Lul64-Substrat (5mg/ml Coelenterazin gelöst in 30μM Glutathion/DMSO, 10OmM NaCl, IM MES, 10OmM Glutathion) luminomet- risch ausgewertet. Die resultierenden Werte liegen bei der Viruskontrolle im Bereich von 1.000.000 RLUs (relative Lichteinheiten) und bei der Zellkontrolle bei 300 bis 400 RLUs. Die EC50- Werte der Prüf Substanzen werden als die Konzentration ermittelt, bei der die in RLUs gemessene Virusreplikation 50% der unbehandelten infizierten Zellen beträgt.
[0119] Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die HIV-Replikation hemmen. Experimentelle Daten sind in Tabelle A zusammengefasst.
MTΦAssay mit Wildtvp HIV l
[0120] HIV-ILA1 zeigt bei der Replikation in MT4 Zellen einen cyto- pathischen Effekt (CPE) und führt zum Absterben infizierter Zellen. Der Anteil lebender Zellen (im Vergleich zu einer nicht infizierten Kontrolle) kann durch den Farbstoff AlamarBlue™ (Invitrogen, Karlsruhe, Deutschland) bestimmt und die Virusreplikation somit fluorimetrisch quantifiziert werden. [0121] Für den Ansatz einer 96-well MTP werden 4 Millionen MT4 Zellen (NIH AIDS Research & Reference Reagent Program) pelletiert, in 8 ml RPMI 1640 Medium mit 2% bzw. 10% FKS suspendiert und mit einer geeigneten Menge HIV-ILA1 (NIH AIDS Research & Reference Reagent Program) infiziert (z.B. MOI 0,01). Um Randeffekte zu vermeiden werden die Randwells der MTP nicht für Substanzverdünnungen verwendet. Die zweite vertikale Reihe der MTP enthält nur nicht infizierte Zellen (Zellkontrolle) und die elfte vertikale Reihe nur infizierte Zellen (Viruskontrolle) jeweils in RPMI 1640 Medium mit 2% bzw. 10% FKS. Die übrigen Wells der MTP enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen ausgehend von der dritten vertikalen Reihe, von der aus die Prüfsubstanzen in 3er Schritten bis zur zehnten vertikalen Reihe 37-fach verdünnt werden. Die Prüfsubstanzen sind in DMSO gelöst, wobei die DMSO Endkonzentration im Testansatz maximal 1% beträgt. In alle Wells mit Ausnahme der zweiten vertikalen Reihe werden die infizierten Zellen pipettiert (20μl Substanzverdünnung und 80μl Zellen/Virus pro Well) und die Testansätze werden bei 37°C / 5% CO2 5 Tage inkubiert. Anschließend werden je Well lOμl AlamarBlue zugegeben und die MTPs für 3 Stunden bei 37°C inkubiert, bevor die fluorimetrische Auswertung erfolgt (excitation 544nm, emission 590nm). Die resultierenden Werte liegen bei den unbehandelten nicht infizierten Zellen bei 25.000 (10% FKS) bzw. 40.000 (2% FKS) und bei den unbehandelten infizierten Zellen bei etwa 5.000 (10% FKS) bzw. 8.000 (2% FKS). Die EC50- Werte der Prüf Substanzen werden als die Konzentration ermittelt, bei der die Fluoreszenz 50% der unbehandelten nicht infizierten Zellen beträgt (jeweils abzüglich der Werte der unbehandelten infizierten Zellen).
[0122] Es wird gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die HIV-Replikation hemmen. Experimentelle Daten sind in Tabelle A zusammengefasst.
Assav zur Bestimmung der zytotoxischen Wirkung der Prüfsubstanzen
[0123] Zur Bestimmung der zytotoxischen Wirkung der Prüfsubstanzen in nicht infizierten Zellen werden die Substanzen in entsprechenden Konzentrationen auf durchsichtige 96-well MTPs pipettiert und mit nicht infizierten Zellen (z.B. MT4, MT4 7F2, H9, PBLs, THP-I, , CEM, Jurkat) inkubiert (analog zu den oben beschriebenen Assays). Nach 5 Tagen wird zu den Testansätzen je Well 1/10 Volumen AIa- marBlue zugegeben und die MTPs für 3 Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend erfolgt die fluorimetrische Auswertung (544/590nm). Die resultierenden Werte liegen bei nicht behandelten Zellen je nach Zellart zwischen 20.000 und 40.000. Die CC50- Werte der Prüfsubstanzen werden als die Konzentration ermittelt, bei der die Fluoreszenz 50% der unbehandelten Zellen beträgt. Prüfsubstanzen, die im Konzentrationsbereich der Wirkung zytotoxische Befunde zeigen, werden nicht in ihrer antiviralen Wirksamkeit bewertet.
Tabelle A:
Figure imgf000048_0001
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
[0124] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
[0125] 100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohy- drat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
[0126] Tablettengewicht 212 mg, Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
[0127] Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 min gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
[0128] 500 mg der Verbindung von Beispiel 1, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
[0129] Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. Lösung:
[0130] Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5%, PEG 400 Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche 1. Verbindung der Formel
Figure imgf000051_0001
in welcher
R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Methoxy,
R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl und Methoxy, und
R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000052_0001
steht, in welcher,
R4 für Wasserstoff oder die Seitenkette einer Aminosäure steht,
R5 für Wasserstoff oder Alkyl steht, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclylrest bilden, n für eine ganze Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, und
* für die Anknüpfungsstelle an die Carbonylgruppe steht. oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Cyano, R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen und Cyano, und
R3 die in Anspruch 1 angegeben Bedeutung aufweist, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
Figure imgf000053_0001
entspricht, in welcher
R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, R6 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Methoxy steht, R7 für Wasserstoff oder Halogen steht, R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl oder Me- thoxy steht, und
R9 für Wasserstoff oder Halogen steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist,
R6 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Methoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht,
R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht, und
R9 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
5. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist,
R6 für Halogen oder Cyano steht,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 für Halogen oder Cyano steht, und R9 für Wasserstoff oder Fluor steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist,
R6 für Chlor oder Cyano steht,
R7 für Fluor steht,
R8 für Chlor oder Cyano steht, und
R9 für Fluor steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
7. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass
R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist,
R6 für Halogen, Cyano, Trifluormethyl oder Methoxy steht,
R7 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R8 für Trifluormethyl steht, und
R9 für Fluor steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
8. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist,
R6 für Wasserstoff steht,
R7 für Fluor oder Chlor steht,
R8 für Halogen, Cyano, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht, und
R9 für Wasserstoff oder Halogen steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für Wasserstoff, (C1-Q)-AIkVl oder Phenyl steht, wobei Alkyl und Phenyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substi- tuenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Ami- no. oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass
R4 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Phenyl steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass n für eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
Figure imgf000058_0001
in welcher
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000058_0002
oder einem Salz einer Verbindung der Formel (IV) in welcher
R4, R5 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
Figure imgf000059_0001
in welcher
R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, in einer ersten Stufe in ein Säurechlorid überführt wird und in einer zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000059_0002
oder einem Salz einer Verbindung der Formel (IV) in welcher
R4, R5 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird.
15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von retrovi- ralen Erkrankungen.
18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die retrovirale Erkrankung eine Infektion mit dem HI-Virus ist.
19. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff.
20. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff .
21. Arzneimittel nach Anspruch 19 oder 20 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von retr o viralen Erkrankungen.
22. Arzneimittel nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die retrovirale Erkrankung eine Infektion mit dem HI-Virus ist.
23. Verfahren zur Bekämpfung von viralen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 19 bis 22.
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