CN115385959B - 一种高纯度磷酸特地唑胺及其制备方法 - Google Patents

一种高纯度磷酸特地唑胺及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115385959B
CN115385959B CN202211184487.4A CN202211184487A CN115385959B CN 115385959 B CN115385959 B CN 115385959B CN 202211184487 A CN202211184487 A CN 202211184487A CN 115385959 B CN115385959 B CN 115385959B
Authority
CN
China
Prior art keywords
stirring
filter cake
temperature
water
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202211184487.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115385959A (zh
Inventor
蒋晓萌
黄金龙
施存元
张屹挺
夏颖频
吴江
江宏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Jianfeng Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Zhejiang Jianfeng Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Jianfeng Pharmaceutical Co ltd filed Critical Zhejiang Jianfeng Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202211184487.4A priority Critical patent/CN115385959B/zh
Publication of CN115385959A publication Critical patent/CN115385959A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115385959B publication Critical patent/CN115385959B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及原料药合成技术领域，尤其涉及一种高纯度磷酸特地唑胺及其制备方法。一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，该方法由以下的步骤构成：一、2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑合成，二、2‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3‑二氧硼烷‑2‑基)吡啶合成，三、(R)‑3‑(3‑氟‑4‑(6‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)吡啶‑3‑基)‑5‑(羟甲基)噁唑烷‑2‑酮合成，四、磷酸特地唑胺粗品制备，五、磷酸特地唑胺粗品纯化。本发明磷酸特地唑胺的制备过程中避免了N,N‑二甲基乙酰胺和甲醇的大量使用，工艺稳定、可操作性更强，可实现安全化工业化生产，同时也大大提高了磷酸特地唑胺的收率和纯度。

Description

一种高纯度磷酸特地唑胺及其制备方法
技术领域
本发明涉及原料药合成技术领域，尤其涉及一种高纯度磷酸特地唑胺及其制备方法。
背景技术
磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)，又名磷酸泰地唑胺、特地唑胺磷酸酯、泰地唑胺磷酸酯，磷酸特地唑胺(Tedizolidphosphate)是由Dong-APharmaceutical研发一种第二代恶唑烷酮类抗生素，其III期临床试验中显示，其临床效果与利奈唑胺相当，在胃肠道和血Chemicalbook小板减少方面的不良反应要比利奈唑胺少，耐药性的发生率也更低。有试验显示特地唑胺的耐受性也优于万古霉素。FDA已批准的剂型有注射剂和片剂，方便临床切换，用法为每天一次共六天，比利奈唑胺的每天两次共十天更方便临床使用。因此，鉴于其良好的临床效果，更小的剂量和更短的给药周期，适应人群广，市场容量广阔。
中国发明专利申请(公开号：CN111518135A，公开日：20200811)公开了步骤一：以2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑为起始物料，以四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)为催化剂，与联硼酸频那醇酯反应生成式1化合物的溴转化为硼酸频那醇酯；步骤二：式3化合物在四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)的催化作用下经过与(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基恶唑烷-2-酮经过Suzuki偶联，得到(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷；步骤三：式5化合物在三氯氧磷的磷酸酯化条件下制备得到磷酸特地唑胺。该方法在步骤二中采用了步骤2-5)中采用了大量的N,N-二甲基乙酰胺和甲醇以去除四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)催化剂，由于N,N-二甲基乙酰胺和甲醇的毒性及易挥发性，需要有严苛的工艺控制条件，增加了生产的成本，也存在更大的安全隐患。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明的目的是提供一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，该方法虽然采用的仍然是中国发明专利申请(公开号：CN111116652A，公开日：20200508)的路线，但是在磷酸特地唑胺的制备过程中避免了N,N-二甲基乙酰胺和甲醇的大量使用，工艺稳定、可操作性更强，可实现安全化工业化生产，同时也大大提高了磷酸特地唑胺的收率和纯度。
为了实现上述的目的，本发明采用了以下的技术方案：
一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，该方法由以下的步骤构成：一、2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑合成，二、2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶合成，三、(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮合成，四、磷酸特地唑胺粗品制备，五、磷酸特地唑胺粗品纯化；
所述步骤二合成方法的化学反应式如下：
具体包括以下步骤：
反应釜中，加入二氧六环，开启搅拌，室温下加入2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，KOAc和联硼酸频那醇酯，氮气置换，加入四(三苯基膦)钯；氮气保护，升温至95±5℃下反应，至2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑＜0.5％，反应完成后减压浓缩；降温至20-30℃加入二氯甲烷和水，搅拌，分液，水相用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用氯化铵溶液洗一次，减压浓缩，加入EA多次减压浓缩，加入正庚烷，50-60℃搅拌0.8-1.2小时，降温至0-10℃搅拌0.8-1.2小时，抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，50±5℃鼓风干燥，获得2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶；
所述步骤三合成方法的化学反应式如下：
具体包括以下步骤：
反应釜中，加入二氧六环，开启搅拌，室温下加入2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶，K2CO3，(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮和水；氮气置换，加入四(三苯基膦)钯，氮气保护；升温至85±5℃，6-10小时后取样HPLC中控，反应完成后降温至25±5℃，搅拌后抽滤，滤饼用水淋洗；滤饼加入反应釜中，加水，室温搅拌，抽滤，滤饼用水淋洗；滤饼加入反应釜中，加入二氧六环，水和活性炭开启搅拌，升温至80-90℃搅拌，抽滤，滤液减压浓缩，降温至25±5℃，搅拌，抽滤，滤饼用水淋洗，50±5℃鼓风干燥，获得(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮；
所述步骤四的化学反应式如下：
具体包括以下步骤：
反应釜中，加入四氢呋喃，开启搅拌，加入(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮和三乙胺；氮气保护，控温至10±5℃，滴加POCl3的四氢呋喃溶液，滴完，回温至25±5℃反应，取样HPLC中控；反应完成后转入另一反应釜，缓慢倒入至水中，控温10±10℃加毕，搅拌，抽滤，滤饼用水淋洗一次，滤饼加至反应釜中，加水，搅拌，抽滤，滤饼用水淋洗一次，55±5℃鼓风干燥，获得磷酸特地唑胺粗品；
所述步骤五的化学反应式如下：
具体包括以下步骤：
5.1)反应釜中，加入5％碳酸氢钠水溶液，开启搅拌，缓慢加入磷酸特地唑胺粗品搅拌溶解，加入巯基硅胶，控温50-60℃搅拌，抽滤，加入5％碳酸氢钠水溶液稀释滤液；滴加至55±5℃的二氧六环，滴毕，保温搅拌0.8-1.2小时，降温至10±5℃，搅拌0.8-1.2小时，抽滤，滤饼用二氧六环淋洗，向反应釜中加入水，开启搅拌，加入滤饼，搅拌溶解滴加至55±5℃的二氧六环，滴毕，保温搅拌0.8-1.2小时，降温至25±5℃，搅拌0.8-1.2小时，抽滤，滤饼用二氧六环淋洗，60±5℃鼓风干燥，获得磷酸特地唑胺钠盐；
5.2)反应瓶中，加入5％碳酸氢钠水溶液，磷酸特地唑胺钠盐，搅拌溶清，加活性炭搅拌抽滤；控温25±5℃，滴加盐酸水溶液，调节pH至1-2，调完，保温搅拌0.8-1.2小时抽滤，滤饼用乙醇淋洗，滤饼继续用水搅拌抽滤，滤饼用乙醇淋洗，50±5℃鼓风干燥，获得高纯度磷酸特地唑胺。
作为优选，所述步骤一中2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑合成方法的化学反应式如下：
具体包括以下的步骤：
1.1)升反应釜中，投入四氢呋喃，开启搅拌，室温下加入N-苄氧羰基-4-溴-3-氟苯胺，搅拌20分钟，氮气保护；控温0±5℃，滴加1M的LiHMDS，加完，搅拌30分钟，0±5℃下，滴加DMPU，加入(R)-丁酸缩水甘油酯，加完保温搅拌30分钟，回温至15±5℃下，搅拌5小时，取样HPLC中控；
1.2)向反应液中滴加30％甲醇钠甲醇溶液，15±5℃下搅拌1小时，15±5℃下，滴加10％氯化铵水溶液，搅拌过夜；静置分液，水层用EA萃取两次，合并有机层，依次用5％氯化钠溶液洗涤，用20％氯化钠溶液洗涤；
1.3)50±5℃减压浓缩有机相，加入EA浓缩，加入EA，浓缩，50±5℃下滴加正庚烷，搅拌1小时，降温至15±5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用正庚烷淋洗；滤饼加至反应釜中，加入EA，回流搅拌溶解，滴加正庚烷，滴完保温搅拌1h，控温至10-20℃下搅拌2h，滤饼用正庚烷淋洗，50℃鼓风干燥，获得2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。
作为再优选，所述步骤一中以N-苄氧羰基-4-溴-3-氟苯胺600g为1.0eq.，四氢呋喃3.0L为5V；所述的(R)-丁酸缩水甘油酯用量为1.1eq.，LiHMDS用量为1.1eq.，DMPU用量为1.0eq.，30％甲醇钠甲醇溶液用量为0.12eq.。
优选，反应完成后滴加10％氯化铵水溶液6.6V，搅拌过夜13h；静置分液，水层用EA5V萃取两次，合并有机层，依次用5％氯化钠溶液5V洗涤，用20％氯化钠溶液5V洗涤；减压浓缩有机相至3V，加入EA3 V浓缩至约3V，加入EA3 V，浓缩至约3V，50±5℃下滴加正庚烷8V，搅拌1小时，降温至15±5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用正庚烷2V淋洗；滤饼加至反应釜中，加入EA3 V，回流搅拌溶解，滴加正庚烷8V，滴完保温搅拌1h，控温至10-20℃下搅拌2h，滤饼用正庚烷2V淋洗，50℃鼓风干燥23h。
作为优选，所述步骤二中以2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑520g为1.0eq.，以加入的二氧六环5.2L为10V体积；双联频哪醇硼酸酯当量比为1.1eq.；四(三苯基膦)钯加入量为2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的3％wt；KOAc的加入量为2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的3.0eq.；反应中水分控制在溶剂用量的0.2％；优选，反应完成后50-60℃减压浓缩至2-3V，加入的二氯甲烷为10V，水为10V，搅拌30分钟，分液，水相用二氯甲烷(2.6L，5V)萃取一次，合并有机相，用10％氯化铵溶液5V洗一次，50-60℃减压浓缩至3V，加入EA(3V，继续浓缩至3V，加入EA3 V，继续浓缩至3V，正庚烷8V，50-60℃搅拌1小时，降温至0-10℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用正庚烷2V淋洗，50±5℃鼓风干燥12h。
作为优选，所述步骤三中以2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶370g为1.0eq.，3.7L二氧六环为10V；2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑为1.1eq.，K2CO3为3.0eq.，四(三苯基膦)钯加入量为5％wt，水加入量为2V；优选，反应完成后降温至25±5℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼用水2V淋洗；滤饼加入反应釜中，加水8V，室温搅拌1小时，抽滤，滤饼用水2V淋洗；滤饼加入反应釜中，加入二氧六环20V，水10V，活性炭1％wt开启搅拌，升温至80-90℃搅拌2小时，抽滤，滤液减压浓缩至8V，降温至25±5℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼用水2V淋洗，50±5℃鼓风干燥11h。
作为优选，所述步骤四中以(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮370g为1.0eq.，四氢呋喃7.4L为20V；所述三乙胺为3.0eq.，POCl3为3.0eq.；优选，反应完成后缓慢倒入至水20V中，控温10±10℃加毕，搅拌10小时，抽滤，滤饼用水2V淋洗一次，滤饼加至反应釜中，加水8V，搅拌2小时，抽滤，滤饼用水2V淋洗一次，55±5℃鼓风干燥4h。
作为优选，所述步骤5.1)中以磷酸特地唑胺粗品400g为1.0eq.，5％碳酸氢钠水溶液3.2L为8V；加入巯基硅胶NH01为磷酸特地唑胺粗品的20％wt，控温50-60℃搅拌5小时，抽滤，加入5％碳酸氢钠水溶液2V稀释滤液，滴加至55±5℃的二氧六环30V，滴毕，保温搅拌1小时，降温至10±5℃，搅拌1小时，抽滤，滤饼用二氧六环2V淋洗，向反应釜中加入水10V，开启搅拌，加入滤饼，搅拌溶解滴加至55±5℃的二氧六环30V，滴毕，保温搅拌1小时，降温至25±5℃，搅拌1小时，抽滤，滤饼用二氧六环2V淋洗，60±5℃鼓风干燥18h。
作为优选，所述步骤5.2)中加入5％碳酸氢钠水溶液8V，磷酸特地唑胺钠盐，搅拌溶清，加活性炭磷酸特地唑胺粗品的1％wt，搅拌1小时，抽滤；控温25±5℃，滴加1M盐酸水溶液，调节pH至1-2，调完，保温搅拌1小时抽滤，滤饼用乙醇2V淋洗，滤饼继续用水8V搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙醇2V淋洗，50±5℃鼓风干燥。
本发明由于采用了上述的技术方案，在磷酸特地唑胺的制备过程中避免了N,N-二甲基乙酰胺和甲醇的大量使用，工艺稳定、可操作性更强，可实现安全化工业化生产。本发明方法三批次的产品收率最高可以达到80％，纯度为干燥品计为98.0％～101.0％。
附图说明
图1为本发明磷酸特地唑胺结构式。
图2为本发明的工艺流程示意图。
图3为磷酸特地唑胺对照品IR图谱。
图4为本申请生产的磷酸特地唑胺IR图谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
一、概况
1.中文名称：磷酸特地唑胺
2.英文名称：Tedizolid phosphate
3.化学名称：(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯
4.CAS号：856867-55-5
5.结构式：
如图1
6.分子量：450.32
7.分子式：C17H16FN6O6P
8.立体构型：磷酸特地唑胺结构中含有一个手性碳原子，构型为R构型。
二、合成路线
如图2所示。
三、工艺描述
本发明实验室放大批试验时间：2020.09.21-2020.11.19
交接批量：两批284API(50g)，一批284API(200g)
交接操作：以第三批投料描述。
一、小试工艺交接284-1第一、二批(284-SM1:150g)，第三批(284-SM1:600g)
(1)反应式：
(2)投料配比：
(3)实验操作：
30升反应釜中，投入四氢呋喃(3.0L，5V)，开启搅拌，室温下加入284-SM1(600g，1.0eq.)，搅拌20分钟，氮气保护。控温0±5℃，滴加1M的LiHMDS(2036ml，1.1eq.)，加完，搅拌30分钟，0±5℃下，滴加DMPU(237.2g，1.0eq.)，加入284-SM2(293.5g，1.1eq.)，加完保温搅拌30分钟，回温至15±5℃下，搅拌5小时，取样HPLC中控。向反应液中滴加30％甲醇钠甲醇溶液(40.0g，0.12eq.)，15±5℃下搅拌1小时，15±5℃下，滴加10％氯化铵水溶液(3960ml，6.6V.)，搅拌过夜(13h)。静置分液，水层用EA(3000ml，5V.)萃取两次，合并有机层，依次用5％氯化钠溶液(3000ml，5V.)洗涤，用20％氯化钠溶液(3000ml，5V.)洗涤。减压浓缩有机相(50±5℃)至约3V，加入EA(1800ml，3V.)浓缩至约3V，加入EA(1800ml，3V.)，浓缩至约3V，50±5℃下滴加正庚烷(4800ml，8V.)，搅拌1小时，降温至15±5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用正庚烷(1200ml，2V.)淋洗。滤饼加至反应釜中，加入EA(1800ml，3V.)，回流搅拌溶解，滴加正庚烷(4800ml，8V.)，滴完保温搅拌1h，控温至10-20℃下搅拌2h，滤饼用正庚烷(1200ml，2V.)淋洗，50℃鼓风干燥(23h)。
(4)三批中控结果：
(5)三批样品检测结果：
(5)工艺优化分析
(5.1)LiHMDS(1mol/L)用量考察：
结果分析：从上表可以看出，LiHMDS用量对原料剩余影响不大，综合考虑选1.1当量。
(5.2)284-SM2用量考察：
结果分析：从上表可以看出，284-SM2用量大，原料剩余少，但同时产生杂质也多，综合考虑选1.1当量。
(5.3)淬灭稳定性研究：
结果：反应在淬灭过程中稳定。
(5.4)反应温度考察：
结果：反应温度越高杂质越多，温度越低反应越慢，综合考虑10-20℃较合适。
二.小试工艺交接284-2第一、二批(284-SM3:130g)，第三批(284-SM3:520g)
(1)反应式：
(2)投料配比：
(3)实验操作：
30L反应釜中，加入二氧六环(5.2L，10V)，开启搅拌，室温下加入284-SM3(520g，1.0eq.)，KOAc(637.6g，3.0eq.)，双联频那硼酸酯(605.2g，1.1eq.)，氮气置换3次，加入四(三苯基膦)钯(15.6g，3％wt)；氮气保护，升温至95±5℃下反应，5小时后取样中控。减压浓缩(50-60℃)至约2-3V，降温至20-30℃加入二氯甲烷(5.2L，10V)，水(5.2L，10V)，搅拌30分钟，分液，水相用二氯甲烷(2.6L，5V)萃取一次，合并有机相，用10％氯化铵溶液(2.6L，5V)洗一次，减压浓缩(50-60℃)至约3V，加入EA(1560ml，3V)，继续浓缩至约3V，加入EA(1560ml，3V)，继续浓缩至约3V，正庚烷(4160ml，8V)，50-60℃搅拌1小时，降温至0-10℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用正庚烷(1040ml，2V)淋洗，50±5℃鼓风干燥(12h)。
(4)三批中控结果：
(5)三批样品检测结果：
(6)工艺优化：
(6.1)284-SM3与双联频哪醇硼酸酯当量比
结果：双联频那硼酸酯的用量对反应没有明显影响，综合考虑1.1当量较优。
(6.2)催化剂四三苯基膦钯用量的筛选
结果：催化剂用量对反应没有明显影响，3％wt较优。
(6.3)反应温度及反应时间筛选
结果：温度对反应速率有明显影响，温度越高，反应越快，90-100℃较优。
(6.4)碱用量筛选
结果：碱用量对反应影响不大，综合考虑3当量较优。
(6.5)反应中水分对反应影响：
结果：水分在0.2％较优。
三、小试工艺交接284-3第一、二批(284-1:100g)，第三批(284-1:370g)
(1)反应式：
(2)投料配比：
/>
(3)实验操作：
30L反应釜中，加入二氧六环(3.7L，10V)，开启搅拌，室温下加入284-1(370g，1.0eq.)，K2CO3(529g，3.0eq.)，284-2(367g，1.0eq.)，水(740ml，2V)，氮气置换3次，加入四(三苯基膦)钯(18.5g，5％wt)，氮气保护。升温至85±5℃，8小时后取样HPLC中控，降温至25±5℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼用水(740ml，2V)淋洗；滤饼加入反应釜中，加水(2960ml，8V)，室温搅拌1小时，抽滤，滤饼用水(740ml，2V)淋洗；滤饼加入反应釜中，加入二氧六环(7.4L，20V)，水(3.7L，10V)，活性炭(3.7g，1％wt)开启搅拌，升温至80-90℃搅拌2小时，抽滤，滤液减压浓缩至约8V，降温至25±5℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼用水(740ml，2V)淋洗，50±5℃鼓风干燥(11h)。
(4)三批中控结果：
(5)三批样品检测结果：
(6)工艺优化：
(6.1)284-1和284-2当量比筛选：
结果：284-1和284-2当量比对反应没有明显影响，综合考虑1.0当量。
(6.2)碱种类筛选：
结果：碳酸钾较优。
(6.3)溶剂筛选：
/>
结论：二氧六环和水做溶剂较优。
四、小试工艺交接284粗品第一、二批(284-3:100g)，第三批(284-3:370g)
(1)反应式：
(2)投料配比：
(3)实验操作：
30L的反应釜中，加入四氢呋喃(7.4L，20V)，开启搅拌，加入284-3(370g，1.0eq.)，三乙胺(303.4g，3.0eq.)，氮气保护，控温至10±5℃，滴加POCl3(459.9g，3.0eq.)的四氢呋喃(370ml，1V)，滴完，回温至25±5℃反应3小时，取样HPLC中控。缓慢倒入至水(7.4L，20V)中，控温10±10℃加毕，搅拌10小时，抽滤，滤饼用水(740ml，2V)淋洗一次，滤饼加至反应釜中，加水(2960ml，8V)，搅拌2小时，抽滤，滤饼用水(370ml，2V)淋洗一次，55±5℃鼓风干燥(4h)。
(3)三批中控结果：
/>
收料：
284-200930-1-S(108g，收率：88.8％，纯度：93.31％)
284-200930-2-S(113g，收率：92.9％，纯度：94.29％)
284-201116-S-1(416g，收率：92.4％，纯度：92.98％)。
(4)工艺优化：
(4.1)TEA与POCl3用量考察：
(4.2)反应溶剂考察：
(4.3)反应温度及时间考察：
/>
结论：反应温度越高，反应越彻底，综合考虑20-30℃较优。
五、小试工艺交接284-4第一、二批(284粗品:100g)，第三批(284粗品:400g)
(1)反应式：
(2)投料配比：
(3)实验操作：
30L反应釜中，加入5％碳酸氢钠水溶液(3.2L，8V)，开启搅拌，缓慢加入284粗品(400g，1.0eq.)搅拌溶解，加入NH01(80g，20％wt)，控温50-60℃搅拌5小时，抽滤，加入5％碳酸氢钠水溶液(800ml，2V)稀释滤液。滴加至55±5℃的二氧六环(12L，30V)，滴毕，保温搅拌1小时，降温至10±5℃，搅拌1小时，抽滤，滤饼用二氧六环(800ml，2V)淋洗，向反应釜中加入水(4L，10V)，开启搅拌，加入滤饼，搅拌溶解滴加至55±5℃的二氧六环(12L，30V)，滴毕，保温搅拌1小时，降温至25±5℃，搅拌1小时，抽滤，滤饼用二氧六环(800ml，2V)淋洗，60±5℃鼓风干燥(18h)。
(4)三批样品检测结果：
/>
(5)工艺优化：
(5.1)结晶溶剂考察：
(5.2)滴加方式：
六、小试工艺交接284API第一、二批(284粗品:100g)，第三批(284粗品:400g)
(1)反应式：
(2)投料配比：
/>
(3)实验操作：
5L反应瓶中，加入5％碳酸氢钠水溶液(3.2L，8V)，284-4，搅拌溶清，加活性炭(4g，1％wt)，搅拌1小时，抽滤；控温25±5℃，滴加1M盐酸水溶液(3700ml)，调节pH至1-2，调完，保温搅拌1小时抽滤，滤饼用乙醇(800ml，2V)淋洗，滤饼继续用水(3.2L，8V)搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙醇(800ml，2V)淋洗，50±5℃鼓风干燥(h)。
(4)三批样品检测结果：
/>
(5)工艺优化：
(5.1)游离溶剂
结果：水做溶剂较优。
(5.2)游离温度
(5.3)游离pH
四、数据汇总
1.284-1数据汇总
结论：收率、质量均符合预期。
2.284-2数据汇总
结论：收率、质量均符合预期。
3.284-3数据汇总
/>
结论：收率、质量均符合预期。
4.284-4数据汇总
结论：收率、质量均符合预期。
5.284数据汇总
/>
结论：第二批含量略超，考虑将含量标准放宽到98.0～102.0％。其他均符合预期。
以上为对本发明实施例的描述，通过对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的。本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施列，而是要符合与本文所公开的原理和新颖点相一致的最宽的范围。

Claims (4)

1.一种磷酸特地唑胺的制备方法，该方法由以下的步骤构成：一、2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑合成，二、2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶合成，三、(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮合成，四、磷酸特地唑胺粗品制备，五、磷酸特地唑胺粗品纯化；其特征在于，
步骤二合成方法的化学反应式如下：
；
具体包括以下步骤：
反应釜中，加入二氧六环，开启搅拌，室温下加入2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑，KOAc和联硼酸频那醇酯，氮气置换，加入四（三苯基膦）钯；氮气保护，升温至95±5℃下反应，至2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑＜0.5%，反应完成后减压浓缩；以2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑 520 g为1.0 eq.，以加入的二氧六环5.2 L为10V体积；双联频哪醇硼酸酯当量比为1.1 eq.；四（三苯基膦）钯加入量为2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的3%wt；KOAc的加入量为2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑的3.0 eq.；反应中水分控制在溶剂用量的0.2%；
反应完成后50-60℃减压浓缩至2-3V，降温至20-30℃加入二氯甲烷和水，加入的二氯甲烷为10 V，水为10 V，搅拌30分钟，分液，水相用二氯甲烷5 V萃取一次，合并有机相，用10%氯化铵溶液5 V洗一次，50-60℃减压浓缩至3V，加入EA3 V，继续浓缩至3V，加入EA3 V，继续浓缩至3V，正庚烷8 V，50-60℃搅拌1 小时，降温至0-10℃搅拌1 小时，抽滤，滤饼用正庚烷2 V淋洗，50±5℃鼓风干燥12 h；获得2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶；
步骤三合成方法的化学反应式如下：
；
具体包括以下步骤：
反应釜中，加入二氧六环，开启搅拌，室温下加入2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶，K2CO3，(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮和水；氮气置换，加入四（三苯基膦）钯，氮气保护；升温至85±5℃，6-10小时后取样HPLC中控；以2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶370 g为1.0 eq.， 3.7 L二氧六环为10 V；2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑为1.1 eq.，K2CO3为3.0 eq.，四（三苯基膦）钯加入量为5%wt，水加入量为2V；
反应完成后降温至25±5℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼用水2V淋洗；滤饼加入反应釜中，加水8V，室温搅拌1小时，抽滤，滤饼用水2V淋洗；滤饼加入反应釜中，加入二氧六环20V，水10V，活性炭1%wt开启搅拌，升温至80-90℃搅拌2 小时，抽滤，滤液减压浓缩至8V，降温至25±5℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼用水2V淋洗，50±5℃鼓风干燥11 h，获得(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮；
步骤四的化学反应式如下：
；
具体包括以下步骤：
反应釜中，加入四氢呋喃，开启搅拌，加入(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮和三乙胺；氮气保护，控温至10±5℃，滴加POCl3的四氢呋喃溶液，滴完，回温至25±5℃反应，取样HPLC中控；以(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮370 g为1.0 eq.，四氢呋喃7.4 L为20V；所述三乙胺为3.0 eq.，POCl3为3.0 eq.；
反应完成后转入另一反应釜，缓慢倒入至水20V中，控温10±10℃加毕，搅拌10小时，抽滤，滤饼用水2V淋洗一次，滤饼加至反应釜中，加水8V，搅拌2小时，抽滤，滤饼用水2V淋洗一次，55±5℃鼓风干燥4 h，获得磷酸特地唑胺粗品；
步骤五的化学反应式如下：
具体包括以下步骤：
5.1）反应釜中，加入碳酸氢钠水溶液，开启搅拌，缓慢加入磷酸特地唑胺粗品搅拌溶解，加入巯基硅胶，以磷酸特地唑胺粗品400g为1.0 eq.，5%碳酸氢钠水溶液3.2 L为8V；加入巯基硅胶NH01为磷酸特地唑胺粗品的20%wt；控温50-60℃搅拌5小时，抽滤，加入5%碳酸氢钠水溶液2V稀释滤液，滴加至55±5℃的二氧六环30V，滴毕，保温搅拌1小时，降温至10±5℃，搅拌1小时，抽滤，滤饼用二氧六环2V淋洗，向反应釜中加入水10V，开启搅拌，加入滤饼，搅拌溶解滴加至55±5℃的二氧六环30V，滴毕，保温搅拌1小时，降温至25±5℃，搅拌1小时，抽滤，滤饼用二氧六环2V淋洗，60±5℃鼓风干燥18 h，获得磷酸特地唑胺钠盐；
5.2）反应瓶中，加入5%碳酸氢钠水溶液8V，磷酸特地唑胺钠盐，搅拌溶清，加活性炭磷酸特地唑胺粗品的1%wt，搅拌1 小时，抽滤；控温25±5℃，滴加1M盐酸水溶液，调节pH至1-2，调完，保温搅拌1小时抽滤，滤饼用乙醇2V淋洗，滤饼继续用水8V搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙醇2V淋洗，50±5℃鼓风干燥，获得高纯度磷酸特地唑胺。
2.根据权利要求1所述的一种磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于，步骤一中2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑合成方法的化学反应式如下：
；
具体包括以下的步骤：
1.1）升反应釜中，投入四氢呋喃，开启搅拌，室温下加入N-苄氧羰基-4-溴-3-氟苯胺，搅拌20分钟，氮气保护；控温0±5℃，滴加1M的LiHMDS，加完，搅拌30 分钟，0±5℃下，滴加DMPU，加入(R) -丁酸缩水甘油酯，加完保温搅拌30分钟，回温至15±5℃下，搅拌5小时，取样HPLC中控；
1.2）向反应液中滴加30%甲醇钠甲醇溶液，15±5℃下搅拌1小时，15±5℃下，滴加10%氯化铵水溶液，搅拌过夜；静置分液，水层用EA萃取两次，合并有机层，依次用5%氯化钠溶液洗涤，用20%氯化钠溶液洗涤；
1.3）50±5℃减压浓缩有机相，加入EA浓缩，加入EA，浓缩，50±5℃下滴加正庚烷，搅拌1小时，降温至15±5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用正庚烷淋洗；滤饼加至反应釜中，加入EA，回流搅拌溶解，滴加正庚烷，滴完保温搅拌1 h，控温至10-20℃下搅拌2 h，滤饼用正庚烷淋洗，50℃鼓风干燥，获得2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑。
3.根据权利要求2所述的一种磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于，步骤一中以N-苄氧羰基-4-溴-3-氟苯胺600 g为1.0 eq.，四氢呋喃3.0 L为5 V；所述的(R) -丁酸缩水甘油酯用量为1.1 eq.，LiHMDS用量为1.1 eq.，DMPU用量为1.0 eq.，30%甲醇钠甲醇溶液用量为0.12 eq.。
4.根据权利要求3所述的一种磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于，步骤一中反应完成后滴加10%氯化铵水溶液6.6 V，搅拌过夜13 h；静置分液，水层用EA5 V萃取两次，合并有机层，依次用5%氯化钠溶液5 V洗涤，用20%氯化钠溶液5 V洗涤；减压浓缩有机相至3 V，加入EA3 V浓缩至约3 V，加入EA3 V，浓缩至约3 V，50±5℃下滴加正庚烷8 V，搅拌1小时，降温至15±5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用正庚烷2 V淋洗；滤饼加至反应釜中，加入EA3 V，回流搅拌溶解，滴加正庚烷8 V，滴完保温搅拌1 h，控温至10-20℃下搅拌2 h，滤饼用正庚烷2 V淋洗，50℃鼓风干燥23 h。
CN202211184487.4A 2022-09-27 2022-09-27 一种高纯度磷酸特地唑胺及其制备方法 Active CN115385959B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211184487.4A CN115385959B (zh) 2022-09-27 2022-09-27 一种高纯度磷酸特地唑胺及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211184487.4A CN115385959B (zh) 2022-09-27 2022-09-27 一种高纯度磷酸特地唑胺及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115385959A CN115385959A (zh) 2022-11-25
CN115385959B true CN115385959B (zh) 2023-07-28

Family

ID=84128972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211184487.4A Active CN115385959B (zh) 2022-09-27 2022-09-27 一种高纯度磷酸特地唑胺及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115385959B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116462693A (zh) * 2023-04-27 2023-07-21 河北广祥制药有限公司 一种磷酸特地唑胺中间体的制备方法及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5455906B2 (ja) * 2007-08-06 2014-03-26 ミクウルク ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 細菌感染症治療のための抗微生物性オルト−フルオロフェニルオキサゾリジノン
CN104230991A (zh) * 2014-08-25 2014-12-24 亿腾药业（泰州）有限公司 一种控制福沙吡坦二甲葡胺中钯残留的方法
CN105111237A (zh) * 2015-09-14 2015-12-02 成都维恒医药科技有限公司 一种磷酸特地唑胺的合成方法
CN107176964B (zh) * 2016-03-09 2019-09-20 杭州九源基因工程有限公司 一种福沙匹坦的精制除钯工艺
CN105753904B (zh) * 2016-04-22 2017-12-08 南京济群医药科技股份有限公司 一种磷酸特地唑胺的精制方法
CN107382995A (zh) * 2017-09-01 2017-11-24 杭州新博思生物医药有限公司 一锅法合成泰地唑胺
CN111349083A (zh) * 2018-12-23 2020-06-30 江苏万邦生化医药集团有限责任公司 一种克唑替尼中间体的除钯方法
EP3988545A1 (en) * 2019-06-21 2022-04-27 Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd. Methods for preparing cdk4/6 inhibitor and salt and intermediate thereof
CN111116652A (zh) * 2019-12-06 2020-05-08 山东中医药大学 一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法
CN113214239B (zh) * 2021-04-06 2023-04-07 海南通用康力制药有限公司 特地唑胺的精制工艺及磷酸特地唑胺的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN115385959A (zh) 2022-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3171173A1 (en) Glp-1 receptor agonist, pharmaceutical composition comprising same, and method for preparing same
US10336697B2 (en) Spiro[cyclobutane-1,3′-indolin]-2′-one derivatives as bromodomain inhibitors
CN115385959B (zh) 一种高纯度磷酸特地唑胺及其制备方法
CN107365275B (zh) 高纯度的赛乐西帕
EP2722330B1 (en) Novel method for synthesizing rivaroxaban intermediate, 4-{4-[(5s)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}morpholin-3-one
US20220315532A1 (en) Methods for preparing cdk4/6 inhibitor and salt and intermediate thereof
CN111039937B (zh) 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN102351847B (zh) 一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法
CN103483340A (zh) 一种西他列汀的合成方法
KR20210049845A (ko) 2-[(3r)-3-메틸모르폴린-4-일]-4-(1-메틸-1h-피라졸-5-일)-8-(1h-피라졸-5-일)-1,7-나프티리딘의 제조 방법
CN101798302A (zh) 抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺
KR102563111B1 (ko) Glp-1 수용체 효능제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법
CN111646971B (zh) 一种合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法
CN102558042B (zh) 4-溴-6-甲基烟酸及其制备方法
CN114685485A (zh) 一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物的合成方法
CN108864084B (zh) 一组阿哌沙班有关物质及其制备方法
CN112679570B (zh) 一种泰地罗新的合成与纯化方法
CN107540656B (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN111349075A (zh) 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN104136422B (zh) 化合物、化合物的制造方法、以及化合物的精制方法
CN102731474B (zh) 一种伊马替尼的制备方法
CN105753733A (zh) Ahu377的晶型及其制备方法与用途
CN105732613B (zh) 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法
CN111440154B (zh) 一种替格列汀二聚体杂质的合成方法
CN115215877B (zh) 一种安纳拉唑的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Jiang Xiaomeng

Inventor after: Huang Jinlong

Inventor after: Shi Cunyuan

Inventor after: Zhang Yiting

Inventor after: Xia Yingpin

Inventor after: Wu Jiang

Inventor after: Jiang Hong

Inventor before: Jiang Xiaomeng

Inventor before: Shi Cunyuan

Inventor before: Zhang Yiting

Inventor before: Xia Yingpin

Inventor before: Wu Jiang

Inventor before: Jiang Hong

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant