CN103833625A - N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的后处理方法 - Google Patents

N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的后处理方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的后处理方法，其特征在于，该方法是将不同形式存在的N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷物料以碱金属氢氧化物调节酸碱性使产物游离，然后采取水蒸汽蒸馏的方法提取分离，收集水溶液馏分，馏分以盐酸调节酸碱性形成盐酸盐，然后通过喷雾干燥得到粉末产物。用本发明的方法已经实现了工业生产，具有巨大的应用前景。所得到的产品的收率为95.4%，含量为99.3%（非水滴定），干燥失重0.3%，产品为均匀的白色固体粉末。而且工艺简单，环境友好，收率高，成本低，适合于大规模化生产。

Description

N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的后处理方法
技术领域
本发明涉及一种N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐高效的后处理方法。
背景技术
N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐是格列齐特重要的中间体，格列齐特是第二代磺酰脲类口服降糖药，具有降血糖和改善凝血功能的双重作用，是目前世界各地，包括我国在内应用广泛的降糖药。
目前国内外N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的后处理方法及工艺的报道中，后处理方法繁琐，需要有机溶剂，收率低，环境不友好等缺点。专利CN101235011A的后处理方法为：以甲苯萃取，然后经盐酸酸化成盐，蒸馏除去甲苯及少量水，得到产品盐酸盐固体，过滤分离，以乙醇重结晶，收率78.7%。专利CN101307019A，后处理方法为：反应液减压浓缩，过滤，固体以甲醇洗涤，过滤母液再浓缩，加入甲醇，析晶，收率75.4%-80.9%。专利CN102382034A，后处理方法：反应料液以甲苯、二甲苯或丁酮萃取，盐酸调节pH值为1-2，减压回流分水，冷却，过滤，滤饼烘干，粗品收率95.6-97.4%，产品色泽差，含量低。
以上后处理方法都是采取有机溶剂萃取，然后以盐酸成盐酸盐，再蒸馏回流除去萃取剂中的水分，析出粗品，过滤实现固液分离，所得粗品再以有机溶剂重结晶，干燥得到成品。以上后处理过程工艺繁琐，生产效率低，能耗大，收率低，产品品质得不到保证，多次使用到不同有机溶剂，安全性降低，环境不友好。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、环境友好、操作简单、收率高及成本低的N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的后处理方法。该后处理方法得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐产品的品质好。
本发明为解决上述技术问题所采用的方案为:
N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的后处理方法，该方法是将不同形式存在的N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷物料以碱金属氢氧化物调节酸碱性使产物游离，然后采取水蒸汽蒸馏的方法提取分离，收集水溶液馏分，馏分以盐酸调节酸碱性形成盐酸盐，然后通过喷雾干燥得到粉末产物。
上述方案中，所述的以不同形式存在的N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷物料，其存在形式为酸盐形式或水合肼形式。
上述方案中，所述的酸盐为盐酸盐、醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐或草酸盐。
上述方案中，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。
上述方案中，在以碱金属氢氧化物调节酸碱性使产物游离的步骤完成后使氢氧化物占整个物料的质量百分比为5%-50%。
上述方案中，所述的水蒸汽蒸馏方法为向碱金属氢氧化物调节后的物料中通入饱和水蒸汽蒸馏。
上述方案中，所述的馏分以盐酸调节酸碱性形成盐酸盐的方法具体是指以盐酸调节水蒸汽蒸馏回收馏分的pH值，使馏分的pH为3-7，形成盐酸盐产物N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐。
上述方案中，所述的通过喷雾干燥得到粉末产物的方法具体为采用喷雾干燥器实现产物与水的瞬时分离，同时实现产物的瞬时干燥，产物干燥失重0.1%-0.5%。
上述方案中，所述的喷雾干燥器为高速离心喷雾干燥器。
上述方案中，所述的高速离心喷雾干燥器设计调试参数为进风温度100-180℃，雾化器转速为每分钟5000-25000转，进风与引风比为3:1，干燥产物粉末大小50-300目。
本发明的有益效果是：
1.用本发明的方法已经实现了工业生产，具有巨大的应用前景。所得到的产品的收率为95.4%，含量为99.3%（非水滴定），干燥失重0.3%，产品为均匀的白色固体粉末；
2.本发明与传统的以有机溶剂萃取并以有机溶剂重结晶的方法相比，工艺简单，环境友好，收率高，成本低，适合于大规模化生产。
具体实施方式
以下结合实施例进一步对本发明进行说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
5000升反应釜中，含有N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的待处理物料2200公斤，通过气相色谱定量检测分析其中含N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷320公斤，于25℃条件下，向待处理料液中加入工业液碱（氢氧化钠溶液）使产物游离，然后通过滴定法测试使氢氧化钠浓度达到15%。
将反应釜夹套内通入0.1-0.6MPa蒸汽，待开始有馏分出现时，向待处理料液底部通入饱和水蒸汽，蒸汽压力控制0.1-0.6MPa，开始水蒸汽蒸馏，收集馏分，蒸馏过程中不断从锅底取样，以气相色谱（GC）或高效液相色谱（HPLC）监测直至蒸馏完毕，所得含产物的水溶液馏分，以盐酸酸化至pH=7。
将所得的以盐酸调节后的水溶液馏分用离心喷雾干燥器喷雾干燥，设置运行参数为进风温度160℃，雾化器转速为每分钟18000转，进风与引风比为3:1。干燥完毕，产品称重包装。得到白色固体粉末390.4公斤，收率94.6%，含量98.5%（非水滴定），干燥失重：0.3%，粉末颗粒大小100目。
实施例2
用与实施例1相同的方法进行实验，不同的是改变待处理物料加入的碱金属氢氧化物种类，分别加入固体氢氧化钠、固体氢氧化钾进行实验，实验结果见表1。
表1
碱金属氢氧化物 固体氢氧化钠 固体氢氧化钾
收率% 95.1 95.4
含量% 98.8 99.3
干燥失重% 0.3 0.3
颜色 白色 白色
表1结果显示，以固体氢氧化钠或氢氧化钾作为调节剂，都能实现产品收率高及品质优良的效果。
实施例3
用与实施例1相同的方法进行实验，不同的是改变加入氢氧化钠溶液（工业液碱）为加入固体氢氧化钠，并且改变加入量。使调节后物料中碱金属氢氧化物质量百分浓度为5%、25%、35%、50%进行实验，实验结果见表2。
表2
氢氧化钠浓度% 5 25 35 50
收率% 95.0 94.3 93.1 93.0
含量% 99.1 98.7 98.5 98.1
干燥失重% 0.3 0.3 0.3 0.3
颜色 白色 白色 类白色 类白色
由表2可以看出，水蒸汽蒸馏过程中，是水蒸汽将产品带出蒸馏体系收集。而在水蒸汽蒸馏过程中，体系中水是不断减少的，而氢氧化物浓度较低时，其中水分含量高，蒸馏体系水量大能够更充分地将产品水蒸汽蒸馏带出，所以氢氧化钠溶液的浓度低时的收率相对较高。
实施例4
用与实施例1相同的方法进行实验，不同的是改变盐酸调节酸碱性形成盐酸盐后料液的pH值，使调节后pH值分别为1、3、5、7、8进行实验，实验结果见表3。
表3
调节后pH值 1 3 5 7 8
收率% 96.4 95.2 94.3 94.8 91
含量% 95.5 99 98.7 99.5 102.4
干燥失重% 2.3 0.5 0.43 0.36 0.6
颜色 深灰色 白色 白色 白色 深灰色
调节pH值，当酸性过高时产品将残留较多的酸，不易充分喷雾干燥，得到的产品易吸潮，导致产品品质差。而当酸性过低时，产品未充分形成酸盐，喷雾干燥得到的产品残留较多为成盐的游离态物质，导致非水滴定值偏高，游离态易氧化，产品颜色深。
将本发明与现有技术中的后处理方法进行对比，对比的方面主要包括：后处理步骤、溶剂、干燥方式、品质、收率。对比结果见表4.
表4
Figure BDA0000480063610000041
从表4的对比结果可知，本发明操作步骤简单，不使用任何有机溶剂，无后处理锅底残留物，安全性高环境友好。无需过滤分离，无需烘干干燥。产品品质好，收率高。
说明书中通过具体实施例对本发明进行了详细说明，但本领域的技术人员在本发明的范围以及技术思想范围内，可对本发明进行各种变形以及变更，这些变形以及变更也属于本发明的权利要求范围之内。

Claims (10)

1.N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的后处理方法，其特征在于，该方法是将不同形式存在的N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷物料以碱金属氢氧化物调节酸碱性使产物游离，然后采取水蒸汽蒸馏的方法提取分离，收集水溶液馏分，馏分以盐酸调节酸碱性形成盐酸盐，然后通过喷雾干燥得到粉末产物。
2.如权利要求1所述的后处理方法，其特征在于，所述的以不同形式存在的N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷物料，其存在形式为酸盐形式或水合肼形式。
3.如权利要求2所述的后处理方法，其特征在于，所述的酸盐为盐酸盐、醋酸盐、硫酸盐、磷酸盐或草酸盐。
4.如权利要求1所述的后处理方法，其特征在于，所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.如权利要求1所述的后处理方法，其特征在于，在以碱金属氢氧化物调节酸碱性使产物游离的步骤完成后使碱金属氢氧化物占整个物料的质量百分比为5%-50%。
6.如权利要求1所述的后处理方法，其特征在于，所述的馏分以盐酸调节酸碱性形成盐酸盐的方法具体是指以盐酸调节水蒸汽蒸馏回收馏分的pH值，使馏分的pH为3-7，形成盐酸盐产物N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐。
7.如权利要求1所述的后处理方法，其特征在于，所述的通过喷雾干燥得到粉末产物的方法具体是指采用喷雾干燥器实现产物与水的瞬时分离，同时实现产物的瞬时干燥。
8.如权利要求7所述的后处理方法，其特征在于，所述的喷雾干燥器为高速离心喷雾干燥器。
9.如权利要求8所述的后处理方法，其特征在于，所述的高速离心喷雾干燥器设计调试参数为进风温度100-180℃，雾化器转速为每分钟5000-25000转，进风与引风比为3:1，干燥产物粉末大小50-300目。
10.如权利要求1所述的后处理方法，其特征在于，所述的进行水蒸汽蒸馏的方法为向碱金属氢氧化物调节的物料中通入水蒸汽，水蒸汽压力控制0.1-0.6MPa，以水蒸汽蒸馏出产物N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷。
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