CN115572221A - 2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠的制备方法 - Google Patents
2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了2‑(4‑((2‑氧代‑3‑(丙‑2‑亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠的制备方法，将2‑(4‑((2‑氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸在丙酮的溶剂环境下与氢氧化钠水溶液发生水解反应，生成相应的羧酸钠，去除溶剂后，使其与丙酮升温回流，发生加成反应生成目标产物，即得到2‑(4‑((2‑氧代‑3‑(丙‑2‑亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠；利用本发明方法能够有效地制备2‑(4‑((2‑氧代‑3‑(丙‑2‑亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠，合成工艺简洁，起始原料廉价易得。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体而言，本发明涉及2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠的制备方法。
背景技术
关节炎（arthritis）泛指发生在人体关节及其周围组织，由炎症、感染、退化、创伤或其他因素引起的炎性疾病，可分为数十种。我国的关节炎患者临床表现为关节的红、肿、热、痛、功能障碍及关节畸形，严重者导致关节残疾、影响患者生活质量。
肩周炎又称肩关节周围炎，俗称凝肩、五十肩。以肩部逐渐产生疼痛，夜间为甚，逐渐加重，肩关节活动功能受限而且日益加重，达到某种程度后逐渐缓解，直至最后完全复原为主要表现的肩关节囊及其周围韧带、肌腱和滑囊的慢性特异性炎症。肩周炎是以肩关节疼痛和活动不便为主要症状的常见病症。本病的好发年龄在50岁左右，女性发病率略高于男性，多见于体力劳动者。如得不到有效的治疗，有可能严重影响肩关节的功能活动。肩关节可有广泛压痛，并向颈部及肘部放射，还可出现不同程度的三角肌的萎缩。
洛索洛芬钠(Loxoprofen sodium)，化学名是2-[4-(2-氧代环戊烷-1-甲基)苯基]丙酸钠二水合物，属于芳基丙酸类非甾体抗炎药，具有抗炎与镇痛作用，可以改善风湿性疾病的炎性症状并可缓解疼痛，由日本三共株式会社首先研制，于1986年7月上市，现为日本非甾体抗炎药中销量第一的品种。其化学名为2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸钠，结构式为
其合成工艺中，结构式为
，名称为2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠的杂质为特定杂质之一，其中此杂质被要求在洛索洛芬钠中纯度不得大于0.1%。故出于对洛索洛芬钠质量研究的需要，需要制备此特定杂质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠的制备方法，以解决背景技术中提出的上述问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠的制备方法，步骤为将结构式为
的2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸加入到丙酮中，滴加40%氢氧化钠水溶液水解成羧酸盐，滴完升温至回流，回流搅拌5小时后减压浓缩溶剂，加入反应剂丙酮，再次搅拌升温至回流加成反应，自然冷却至10～30℃，冷冻析晶，抽滤，用丙酮漂洗，滤饼常压鼓风烘干，得到结构式为
的2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠。
其中，所述2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸与氢氧化钠的摩尔比为1：2～3。优选1：2.6。
其中，所述加成反应时丙酮过量，用量为3～6倍。优选为5倍。
具体步骤为：向500ml反应瓶中投入30g的2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸和300ml丙酮，滴加40%氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠用量为9.74g～14.62g，滴完升温至回流，回流搅拌5小时后减压浓缩溶剂，加入90～180ml丙酮，搅拌升温至回流，自然冷却后放置冰箱冷冻析晶12小时左右，抽滤，用3×50ml丙酮漂洗滤饼，滤饼50℃常压鼓风烘干，得到2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠24.29～26.75g。
本发明的有益效果是：本发明第一步溶剂选择最佳的丙酮，首先丙酮可以与水互溶，有利于反应发生，同时还可以降低回流反应的温度，加成反应选择过量丙酮可以防止使用其他溶剂残留对第二步反应造成影响。
本发明制备方法可以高效制备2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠，产率大大提升，而且合成工艺简洁，起始原料廉价易得，能制备得到非常高纯度的目标产品，为其作为医药行业的重要原料药，满足了研究需要，从而可以减少原料药的杂质，提高原料药质量及收率，提供了重要保障。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
下面详细描述本发明具体实施例制备2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠的方法。
一般方法
化学反应方程式如下：
2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸在丙酮的溶剂环境下与氢氧化钠水溶液发生水解反应，生成相应的羧酸钠，去除溶剂后，使其与丙酮升温回流，发生加成反应生成目标产物，即得到2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠。本发明将2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸加入到丙酮中，滴加40%氢氧化钠水溶液，滴完，升温至回流，回流搅拌5小时后减压浓缩溶剂，加入丙酮，搅拌升温至回流，自然冷却至10～30℃，放置冰箱冷冻析晶12小时左右，抽滤，用3×50ml丙酮漂洗滤饼，滤饼50℃常压鼓风烘干，得到2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠。本发明合成工艺简洁，目标产品纯度高，收率也较为可观。
实施例1
本实施例公开的制备方法过程如下：向500ml反应瓶中投入30g的2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸和300ml丙酮，滴加40%氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠用量为9.74g，滴完升温至回流，回流搅拌5小时后减压浓缩溶剂，加入150ml丙酮，搅拌升温至回流，自然冷却至10～30℃，放置冰箱冷冻析晶12小时左右，抽滤，用3×50ml丙酮漂洗滤饼，滤饼50℃常压鼓风烘干，得到2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠24.29g。
实施例2
本实施例公开的制备方法过程如下：向500ml反应瓶中投入30g的2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸和300ml丙酮，滴加40%氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠用量为10.72g，滴完升温至回流，回流搅拌5小时后减压浓缩溶剂，加入150ml丙酮，搅拌升温至回流，自然冷却至10～30℃，放置冰箱冷冻析晶12小时左右，抽滤，用3×50ml丙酮漂洗滤饼，滤饼50℃常压鼓风烘干，得到2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠25.21g。
实施例3
本实施例公开的制备方法过程如下：向500ml反应瓶中投入30g的2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸和300ml丙酮，滴加40%氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠用量为11.69g，滴完升温至回流，回流搅拌5小时后减压浓缩溶剂，加入150ml丙酮，搅拌升温至回流，自然冷却至10～30℃，放置冰箱冷冻析晶12小时左右，抽滤，用3×50ml丙酮漂洗滤饼，滤饼50℃常压鼓风烘干，得到2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠26.03g。
实施例4
本实施例公开的制备方法过程如下：向500ml反应瓶中投入30g的2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸和300ml丙酮，滴加40%氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠用量为12.67g，滴完升温至回流，回流搅拌5小时后减压浓缩溶剂，加入150ml丙酮，搅拌升温至回流，自然冷却至10～30℃，放置冰箱冷冻析晶12小时左右，抽滤，用3×50ml丙酮漂洗滤饼，滤饼50℃常压鼓风烘干，得到2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠26.75g。
实施例5
本实施例公开的制备方法过程如下：向500ml反应瓶中投入30g的2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸和300ml丙酮，滴加40%氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠用量为13.64g，滴完升温至回流，回流搅拌5小时后减压浓缩溶剂，加入150ml丙酮，搅拌升温至回流，自然冷却至10～30℃，放置冰箱冷冻析晶12小时左右，抽滤，用3×50ml丙酮漂洗滤饼，滤饼50℃常压鼓风烘干，得到2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠26.55g。
实施例6
本实施例公开的制备方法过程如下：向500ml反应瓶中投入30g的2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸和300ml丙酮，滴加40%氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠用量为14.62g，滴完升温至回流，回流搅拌5小时后减压浓缩溶剂，加入150ml丙酮，搅拌升温至回流，自然冷却至10～30℃，放置冰箱冷冻析晶12小时左右，抽滤，用3×50ml丙酮漂洗滤饼，滤饼50℃常压鼓风烘干，得到2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠26.26g。
实施例7
本实施例公开的制备方法过程如下：向500ml反应瓶中投入30g的2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸和300ml丙酮，滴加40%氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠用量为12.67g，滴完升温至回流，回流搅拌5小时后减压浓缩溶剂，加入90ml丙酮，搅拌升温至回流，自然冷却至10～30℃，放置冰箱冷冻析晶12小时左右，抽滤，用3×50ml丙酮漂洗滤饼，滤饼50℃常压鼓风烘干，得到2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠25.67g。
实施例8
本实施例公开的制备方法过程如下：向500ml反应瓶中投入30g的2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸和300ml丙酮，滴加40%氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠用量为12.67g，滴完升温至回流，回流搅拌5小时后减压浓缩溶剂，加入120ml丙酮，搅拌升温至回流，自然冷却至10～30℃，放置冰箱冷冻析晶12小时左右，抽滤，用3×50ml丙酮漂洗滤饼，滤饼50℃常压鼓风烘干，得到2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠26.08g。
实施例9
本实施例公开的制备方法过程如下：向500ml反应瓶中投入30g的2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸和300ml丙酮，滴加40%氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠用量为12.67g，滴完升温至回流，回流搅拌5小时后减压浓缩溶剂，加入150ml丙酮，搅拌升温至回流，自然冷却至10～30℃，放置冰箱冷冻析晶12小时左右，抽滤，用3×50ml丙酮漂洗滤饼，滤饼50℃常压鼓风烘干，得到2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠26.75g。
实施例10
本实施例公开的制备方法过程如下：向500ml反应瓶中投入30g的2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸和300ml丙酮，滴加40%氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠用量为12.67g，滴完升温至回流，回流搅拌5小时后减压浓缩溶剂，加入180ml丙酮，搅拌升温至回流，自然冷却至10～30℃，放置冰箱冷冻析晶12小时左右，抽滤，用3×50ml丙酮漂洗滤饼，滤饼50℃常压鼓风烘干，得到2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠26.62g。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (4)
1.2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠的制备方法，其特征在于：将2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸加入到丙酮中，滴加40%的氢氧化钠水溶液，滴完升温至回流，搅拌5小时后减压浓缩溶剂，加入丙酮，搅拌升温至回流加成反应，冷却至10～30℃，冷冻析晶，抽滤，用丙酮漂洗，滤饼常压烘干，得到2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠。
2.根据权利要求1所述的2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠的制备方法，其特征在于，所述2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸与氢氧化钠的摩尔比为1：2～3。
3.根据权利要求1或2所述的2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠的制备方法，其特征在于，所述加成反应时丙酮用量为3～6倍。
4.根据权利要求3所述的2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠的制备方法，其特征在于，具体步骤为：向500ml反应瓶中投入30g的2-(4-((2-氧代环戊基)甲基)苯基)丙酸和300ml丙酮，滴加40%氢氧化钠水溶液，其中氢氧化钠用量为9.74g～14.62g，滴完升温至回流，回流搅拌5小时后减压浓缩溶剂，加入90～180ml丙酮，搅拌升温至回流，自然冷却后放置冰箱冷冻析晶12小时左右，抽滤，用3×50ml丙酮漂洗滤饼，滤饼50℃常压鼓风烘干，得到2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亚基)环戊基)甲基)苯基)丙酸钠24.29～26.75g。
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