JP2003513020A - 新規なトロパン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、モノアミンの再取り込みの阻害剤として作用することのできる化合物、具体的には、新規なトロパン類似体を提供する。好ましい実施例においては、これらの組成物は、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込みの選択的阻害剤である。ここではまた、新規なトロパン類似体および薬学的に容認できる担体を含む医薬組成物、及びモノアミンの再取り込みの阻害が必要な状態を処置するための方法も提供される。ここに記載の本発明の組成物は、医学的治療及び診断のために有用でもある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 臨床的鬱病は、神経障害の１つであり、その罹患者は絶えず増え続けている。
現在、医師らは二つの世代の抗鬱薬を使用している。三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）及
びモノアミンオキシダーゼ阻害剤は第一世代として発見された抗鬱薬であった。
これらは鬱病の治療に対して劇的なアプローチを呈したが、ＴＣＡやモノアミン
オキシダーゼ阻害剤には重い副作用があり、また過量投与では毒性があった。そ
の結果、安全性の改善された第二世代の抗鬱薬、例えば、選択的セロトニン再取
り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤、並びにブプ
ロピオン、ネファドゾン及びベンラファクセンのような異なる作用機序をもつそ
の他の化合物が開発された。これらの抗鬱薬は、抗コリン作用性及び心血管性の
副作用が非常に少ない。しかし、それらはＴＣＡほど広範な有効性を示さず、ま
たＳＳＲＩは重篤な鬱病にはあまり効果がなく、また経時的にその効力が失われ
る。現在使用されているほとんど全ての抗鬱薬の更なる欠点は、作用の開始が遅
いことである。通常、抗鬱薬は、気分高揚特性が現れるまでに、数週間（２〜６
週間）の連続投与が必要である。現在、７０％を超える有効性を示し、かつ作用
の開始が速い（２〜３週間未満）抗鬱薬は存在しない。

【０００２】 鬱病のモノアミン仮説は、より安全かつより強力な抗鬱薬のデザインの基礎と
して今なお有力である。この仮説によれば、鬱病は、モノアミン、特にセロトニ
ン及びノルエピネフリンのシナプスでの利用率が不足した結果起こる。特定の理
論に拘束されることを望むわけではないが、抗鬱薬の投与によってそのようなモ
ノアミンの再取り込みが阻害され、シナプス間隙における神経伝達物質の量が増
加し、したがってシナプス前受容体及びシナプス後受容体でのそれらの利用率が
高められると考えられている。しかし、気分高揚効果は通常、数週間投与して初
めて認められる。これは恐らく、セロトニンおよびノルエピネフリン両方の回路
における受容体感受性及び濃度の適応変化によるものであろう。さらに、再取り
込み部位とは離れたところの、いくつかの受容体が抗鬱反応に介在することを示
す証拠が増えている。したがって、２，５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ及びＤ２受
容体が、抗鬱作用の効力、特に迅速な開始に寄与していると考えられる。

【０００３】 より一般的には、限定はしないが、退行性神経疾患（パーキンソン病やアルツ
ハイマー病）、薬物中毒（例えば、コカイン中毒）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）及
び双極性障害を含むその他の状態の発症は、モノアミン性神経伝達の欠如に関与
しているとも考えられている。したがって、モノアミン伝達物質を遮断（つまり
モノアミンの再取り込みを阻害）し得ること、したがってモノアミンの濃度をよ
り安全かつ効率的に上昇させ得ることは、モノアミン濃度の不足によって起こる
状態の治療に有用であろう。

【０００４】 モノアミン濃度の不足によって起こる状態の処置、好ましくは鬱病の処置のた
めの、効き目が広く、安全（例えば、それに伴う副作用がより少ない）で、かつ
作用の開始が速い治療法を開発する必要があることは明らかである。さらに、他
の機序やシステムがその治療的反応に果たすかもしれない役割ゆえに、複数の標
的部位で作用しうるクラスの治療方法を開発するのが理想的であろう。

【０００５】 発明の概要 モノアミン濃度の不足によって起こる状態に対する、より安全かつ有効な薬剤
を開発することの必要性に鑑みて、本発明は、組成物、具体的にはモノアミンの
再取り込み阻害剤として作用することができる新規なトロパン類似体を提供する
。好ましい実施例では、これらの組成物は、セロトニン及び／又はノルエピネフ
リン再取り込みの選択的阻害剤である。

【０００６】 一態様において、本発明は、式（Ｉ）：

【０００７】

【化１】

【０００８】 で表される組成物を提供する。但し式中、 Ａは、二重結合又は一重結合であり、ｎは、２又は３であり、Ｒ１はそれぞれ
個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、
アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマー及び生体分子からなる
群から選択される部分を含み、 Ｒ2−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシル
、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、ア
ルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子からな
る群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ１５がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ１５、ケトン、オ
キシム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、 シリル、固体支持体ユニット
、ポリマー、及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は薬学的に容認
できるこれらの塩を含む。

【０００９】 式（Ｉ）で表される組成物の特に好ましい実施例においては、Ｒ1の１つが、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルケニル、及
びアルキニルからなる群から選択される部分を含むことが好ましく、Ａが二重結
合で、ｎが２であるとき、Ｒ1の少なくとも１つが水素であり、それによってＥ
異性体又はZ異性体のいずれかが作製され、Ｒ2−Ｒ13がそれぞれ個別に、水素又
はアルキルを含み、そして、Ｒ１４がエステル部分を含むことが好ましい。

【００１０】 式（Ｉ）で表される組成物の更に別の好ましい実施例においては、ｎが２また
は３であるとき、Ｒ1の１つは、ハロアリール、アルコキシ、アルキルアリール
、ポリシクリル、アルケニルアリール、及びアルキニルアリールからなる群から
選択される部分を含むことが好ましく、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、
４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、１−ナフチル、２−フリル、３
−フリル、メトキシ、及び、置換されたもしくは置換されていないアルケニルア
リールから選択され、そしてＲ1の１つまたは２つが水素であることが最も好ま
しい。

【００１１】 式（Ｉ）で表される組成物の特に好ましい実施例においては、Ａが二重結合で
あり、ｎが２であり、Ｒ1の１つが、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４
−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、１−ナフチル、２−フリル、３−
フリル、メトキシ、及び、置換されたもしくは置換されていないアルケニルアリ
ールから選択され、そして第２のＲ1が水素であり、それによってＥ異性体が作
製される。

【００１２】 本発明はまた、式（ＩＩ）：

【００１３】

【化２】

【００１４】 で表される組成物を提供する。但し式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ個別に、水素、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルケニル、ア
ルキニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子からなる群から選択さ
れる部分を含み、 Ｒ3−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシ
ル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、
アルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子から
なる群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ15がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ15、ケトン、オキシ
ム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、シリル、固体支持体ユニット、ポリ
マー及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は、薬学的に容認できる
これらの塩を含む。

【００１５】 特に好ましい実施例においては、Ｒ1又はＲ2の両方ではなくどちらかが、アリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環, ヘテロ環、アルケニル及びアル
キニルからなる群から選択される部分を含み、Ｒ1又はＲ２の両方ではなくどち
らかが、水素を含み、それによってＥ異性体又はZ異性体のいずれかが作製され
、Ｒ３−Ｒ13 がそれぞれ個別に、水素又はアルキルを含み、そして、Ｒ１４が
エステル部分を含む。

【００１６】 式（ＩＩ）によって表される組成物の更に別の好ましい実施例においては、Ｒ
1又はＲ２の両方ではなくどちらかが、ハロアリール、アルコキシ、アルキルア
リール、ポリシクリル、アルケニルアリール、及びアルキニルアリールからなる
群から選択される部分を含む。また、最も好ましくは、フェニル、３、４−ジク
ロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、１−ナフチル、
２−フリル、３−フリル、メトキシ、及び、置換されたもしくは置換されていな
いアルケニルアリールから選択され、Ｒ1又はＲ２の両方ではなくどちらかが水
素を含む。

【００１７】 式（ＩＩ）によって表される組成物の更に別の好ましい実施例においては、Ｒ
1が、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−フル
オロフェニル、１−ナフチル、２−フリル、３−フリル、メトキシ、及び、置換
されたもしくは置換されていないアルケニルアリールから選択され、そして、Ｒ
２が水素であり、それによってＥ異性体が作製される。

【００１８】 予期せぬことであったが、式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物は、モノア
ミン伝達物質と結合し、モノアミンの再取り込みを阻害することができることが
わかった。いくつかの好ましい実施例では、これらの化合物は、ノルエピネフリ
ン及びセロトニン再取り込みの強力かつ選択的な阻害剤として作用する。これら
の化合物のうちいくつかは、選択的ノルエピネフリン及びセロトニン再取り込み
阻害剤（ＳＳＮＲＩ）として作用するか、あるいは、選択的ノルエピネフリン再
取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）として作用する。

【００１９】 本発明はまた、ここに記載するように、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化
合物、又は薬学的に容認できるそれらの塩を、薬学的に容認できる希釈剤または
担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。

【００２０】 別の態様において、本発明は一般に、モノアミン再取り込みの阻害が必要な哺
乳類の疾患又は状態を処置する方法であって、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される
化合物、又は薬学的に容認できるそれらの塩を投与することを含む方法に関する
。本発明の化合物はしたがって、限定はされないが、鬱病、退行性神経障害（ア
ルツハイマー病及びパーキンソン病）、薬物中毒、注意力欠陥障害（ＡＤＤ）、
ハンチントン病、双極性障害、及びその他の精神医学上及び臨床上の機能障害な
どの障害の処置のために使用することができる。特に好ましい実施例では、本発
明の組成物は、ヒトの鬱病の処置のために使用される。

【００２１】 さらに別の態様において、本発明はまた、医学的治療又は診断に使用するため
の、上記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、又は薬学的に容認できるそれ
らの塩を提供する。

【００２２】 またさらに別の態様においては、本発明は、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で
表される化合物のライブラリを提供し、さらにこれらの化合物のライブラリにつ
いて、モノアミン伝達物質と結合し得るかどうか、及び、モノアミンの再取り込
みを阻害し得るかどうかを試験する方法を提供する。

【００２３】 定義 便宜上、本発明の更なる説明に入る前に、明細書、実施例及び添付の請求の範
囲で用いたいくつかの用語を集め、以下に定義する。

【００２４】 ここで用いられる「処置」という用語は、ヒトを含む動物に、その動物の状態
を直接的又は間接的に改善させる目的で医療を施す、あらゆるプロセス、行為、
投与、治療などを言う。

【００２５】 ここで用いられる「有効な用量」、又は「治療上有効な用量」又は「治療上有
効な量」という表現は、本発明の化合物を含んで成る化合物、材料又は組成物の
量であって、妥当な利益／リスク比で、全ての医学的処置に適用でき、動物の少
なくとも１つの小集団の細胞において何らかの所望の治療効果を生み出すのに効
果的な量を意味する。本発明の方法及び医薬組成物に含まれるこの組成物の用量
は、有効性があり、かつ、非毒性の量であることが好ましい。治療上有効な用量
は、従来技術を用いることによって、また、類似の状況のもとで得られた結果を
観察することによって、当該技術分野の当業者である診断主治医により、容易に
決定される。その治療上有効な用量を決定する際、診断主治医は、限定はしない
が、動物種、その大きさ、年齢、及び全身の健康状態、罹患している特定の疾患
、その疾患の程度又は関係又は重篤度、その患者個人の反応性、投与された特定
の化合物、投与形態、投与される製剤のバイオアべイラビリティ、選択された投
薬プログラム、併用する投薬療法及びその他の関連状況など、複数のファクタを
検討する。

【００２６】 ここで「薬学的に容認できる」という表現は、妥当な利益／リスク比に見合っ
た、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題及び合併症を引き起
こすことなく、ヒト及び動物の組織に接触させて用いるのに好適な、健全な医学
的判断の範囲内の、化合物、材料、組成物、及び／又は剤型を言うために用いら
れている。

【００２７】 ここで用いられる「薬学的に容認できる担体」という用語は、当該化合物を一
つの臓器もしくは生体の一部分から別の臓器もしくは生体の一部分に運ぶもしく
は輸送することに関与する、液体又は固体の充填剤、希釈剤、添加剤、溶媒又は
カプセル化剤などの、薬学的に容認できる材料、組成物又は賦形剤を意味する。
それぞれの担体が、その調剤の他の成分との適合性があり、かつ患者に対して有
害でないという意味において、「容認できる」ものでなければならない。薬学的
に容認できる担体と成り得る物質の例としては、（１）ラクトース、グルコース
及びスクロースなどの糖類、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプ
ンなどのデンプン、（３）カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセ
ルロース及びセルロースアセテートなどのセルロース及びその誘導体、（４）粉
末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバ
ター、坐剤用ロウなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油
、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油脂類、（１０）プロピレングリコー
ルなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポ
リエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリ
ン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水
酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）無発熱源水、（
１７）等張性生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（
２０）リン酸緩衝液、及び（２１）薬学的調剤に用いられるその他の非毒性の適
合性物質、があげられる。

【００２８】 ここで用いられる「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という表現は
、腸管投与及び局所投与以外の、通常は注射による投与形態を意味し、限定はし
ないが、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内
、経気管、皮下、表皮下、関節腔内、皮膜下、クモ膜下、髄腔内及び胸骨内注射
及び点滴を含む。

【００２９】 ここで用いられる「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」及び「
末梢に投与される」という表現は、化合物、薬剤又はその他の材料の、患者の全
身に入り、したがって代謝やその他の同様のプロセスを経るような、中枢神経系
への直接的な投与以外の投与、例えば、皮下投与を意味する。

【００３０】 明細書及び請求の範囲を通して用いられている「アルキル」（又は「低級アル
キル」）という語は、「置換されていないアルキル」及び「置換されたアルキル
」の双方を含むことを意図しており、このうち後者は、炭化水素の骨格鎖の１以
上の炭素についた水素を置換した置換基をもつアルキル部分を意味する。そのよ
うな置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カ
ルボキシル、エステル、ホルマート又はケトン）、チオカルボニル（例えば、チ
オエステル, チオアセテート又はチオホルマート）、アルコキシル、ホスホリ
ル、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シア
ノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネ
ート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラル
キル、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分があげられる。炭化水素の鎖上の置
換された部分は、適切であれば、それ自体置換されてもよいことは、当該技術分
野の当業者には理解されるであろう。例えば、置換されたアルキルの置換基とし
ては、置換されたもしくは置換されていないアミノ、アジド、イミノ、アミド、
ホスホリル（ホスホネート及びホスフィナートを含む）、スルホニル（スルフェ
ート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）、及びシリル
基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、 カ
ルボキシレート、及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮなどがあげられる。
置換されたアルキルの例を下記に示す。シクロアルキルはさらに、アルキル、ア
ルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキ
ル、−ＣＦ３、−ＣＮなどでさらに置換されてもよい。ここで用いられている「
アリールキル」という語は、１つのアリール基（例えば、芳香族基またはヘテロ
芳香族基）で置換されたアルキル基を言う。

【００３１】 「アルケニル」及び「アルキニル」という語は、長さが類似しており、上記ア
ルキルに置換があってもよいが、少なくとも１つの二重結合又は三重結合をそれ
ぞれ含む不飽和脂肪族基を言う。

【００３２】 ここで用いられる「アリール」という語は、５−、６−及び７−員単一環芳香
族基を含み、この基には０〜４個のヘテロ原子が含まれていてもよく、例えば、
ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チア
ゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリ
ミジンなどがある。環構造中にヘテロ原子をもつようなアリール基は、「アリー
ルヘテロ環」又は「ヘテロ芳香族」とも呼ばれる。芳香族の環は、１以上の環位
において、上記したような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラ
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニ
トロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カル
ボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホ
ンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族もしくはヘ
テロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されてもよい。

【００３３】 「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」又は「ヘテロ環の基」という語は、環構造
が１〜４のヘテロ原子を含む、４員環から１０員環構造、より好ましくは、４員
環から７員環構造を言う。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジン、オキソ
ラン、チオラン、イミダゾール、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モル
ホリン、ラクトン、アゼチジノンやピロリジノンなどのラクタム、スルタム、ス
ルトンなどがあげられる。ヘテロ環は、１以上の位置において、上記のような置
換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミ
ド、ホスホネート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エー
テル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシク
リル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換すること
ができる。

【００３４】 「ポリシクリル」又は「多環」又は「多環式の基」という語は、２以上の炭素
が２つの隣接した環を共有している、例えば、それらの環が「融合された環」で
あるような２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロア
ルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）を言う。隣接していない原子を
介して結合する環は、「架橋環」と呼ばれる。多環式の環のそれぞれは、上記の
ような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミ
ノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリ
ル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘ
テロシクリル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換
されてもよい。

【００３５】 尚、本発明のいくつかの化合物の構造には、不斉炭素原子が含まれる。したが
って、そのような不斉炭素から生じる異性体が本発明の範囲内に含まれることは
理解されるだろう。そのような異性体は、従来の分離技術によって、また、立体
的にコントロールされた合成によって、ほぼ純粋な形状で得られる。さらに、本
発明の化合物は、全ての可能な幾何学的及び立体異性体を包括することを意図し
ている。例えば、二重結合を有する化合物として、本発明はＥ異性体及びZ異性
体の双方を含むことを意図している。

【００３６】 「置換」又は「で置換された」は、そのような置換が、置換された原子及び、
置換基にとって許容可能な原子価に準じていること、及びその置換の結果、安定
した化合物、例えば、転位、環化、脱離反応などの変換反応を自発的に行うこと
のない化合物となるという、暗黙の前提が含まれるものと理解されるだろう。

【００３７】 ここで用いられているように、「置換された」という語は、有機化合物のあら
ゆる許容可能な置換基を含んで言うと考えられている。広い意味では、この許容
可能な置換基には、有機化合物の、非環式及び環式、枝分かれ式及び非枝分かれ
式、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。置換基
の例としては、例えば、上記のものがあげられる。適切な有機化合物の許容可能
な置換基は、１つでも複数でもよく、同一もしくは異なっていてもよい。本発明
の目的のためには、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び／又は、ヘテロ
原子の原子価を満たす、ここに記載の有機化合物の許容可能なあらゆる置換基を
有していてもよい。本発明は、有機化合物の許容可能な置換基によっていかなる
方法によっても限定されるものではない。

【００３８】 本発明の目的のためには、化学元素は、「ハンドブック・オフ・ケミストリー
・アンド・フィジクス」第６７版（１９８６〜８７年）の表紙内側のＣＡＳバー
ジョンの元素周期表にしたがって表されている。また、本発明の目的において、
「炭化水素」という語は、少なくとも１つの水素と１つの炭素原子をもつ許容可
能なあらゆる化合物を含むものと企図されている。広い意味で、この許容可能な
炭化水素には、非環式及び環式、枝分かれ式及び非枝分かれ式、炭素環式及びヘ
テロ環式、芳香族及び非芳香族、置換されていても置換されていなくてもよい、
有機化合物が含まれる。

【００３９】 Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓという略語は、それぞれメチル、
エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホ
ニル、p-トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを表す。当該技術分野の当業
者によって使用されている略語のより包括的なリストは、ジャーナル・オフ・オ
ーガニック・ケミストリーの各巻の第１版に記載されており、このリストは、ス
タンダード・リスト・オブ・アブリビエーションという題の表に記載されている
。前記リストに含まれる略語、及び当該技術分野の当業者である有機化学者によ
り使用されている全ての略語は本願中に参考文献として編入したものである。

【００４０】 「固体支持体」という語は、硬質もしくは半硬質の表面をもつ材料を表す。そ
のような材料は、小さなビーズ、ペレット、ディスク、チップ、ディッシュ、マ
ルチウェルプレート、ウエハーなどの形状とをとることが好ましいが、その他の
形状であってもよい。いくつかの実施例では、少なくとも１つの基材の表面は略
平面状である。「表面」という語は、固体基材上の通常２次元構造のあらゆるも
のを表し、表面を中断しない、ステップ、ひだ、ねじれ、ひな段形状などがあっ
てもよい。

【００４１】 ここで使用されている「固体支持体ユニット」という語は、上記したような「
固体支持体」、及び化合物の固体支持体ユニットへの望ましい付着を提供する、
連結基のような官能基部分を含むユニットを言う。

【００４２】 ここで使用されている「重合体支持体」という語は、アミノ酸又はその他の化
学的部分が、重合体支持体の官能基との反応によって共有結合する、可溶性もし
くは不溶性のポリマーを言う。多くの好適な重合体支持体が知られており、それ
にはポリエチレングリコール又はポリビニルアルコールのような可溶性ポリマー
、ならびに、ポリスチレン樹脂のような不溶性ポリマーが含まれる。好適な重合
体支持体には、下記のような官能基が含まれる。ポリマー又はポリマーに支持さ
れた化合物が、用いられた条件下で可溶性であれば、重合体支持体は「可溶性」
と呼ばれる。しかしながら、一般的に、可溶性ポリマーは、定義された条件のも
とでは不溶性とされる。したがって、重合体支持体は、いくつかの条件のもとで
は可溶性であるが、その他の条件のもとでは不溶性となることができる。

【００４３】 ここで使用されている「患者」という語は、鬱病で苦しむ、哺乳類などの温血
動物を表す。イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヒトがこの語
の意味の範囲内に含まれる動物の例である。

【００４４】 「鬱病」という語は、疾患又は異常な状態、又は、例えば、憂鬱な気分、精神
活動の遅延、不眠、体重減少などを含む、精神医学的症状によって臨床的に特徴
付けられる状態を意味する。鬱病は、当業者に周知でありかつ認められている方
法及び手順を用いて、臨床医により容易に診断される。

【００４５】 発明の詳細な説明 Ｉ．概説 既に述べたように、鬱病のモノアミン仮説は、鬱病の新規な治療法の開発に有
用なモデルを提供してきた。したがって、コカイン常習でのモノアミン再取り込
みの阻害が果たす役割を調査したこれまでの研究に基づき、コカインをリード化
合物として選択した。３つ全てのモノアミン伝達物質において、再取り込みを阻
害することができるため、コカインは、この目的のための理想的な出発点の代表
的な例である。それは、ドーパミン伝達物質（ＤＡＴ）と比較して、セロトニン
伝達物質（５−ＨＴＴ）及びノルエピネフリン伝達物質（ＮＥＴ）でより高い活
性を発揮する。モノアミン伝達物質は、１２の膜貫通ドメインを含有する膜タン
パク質と密接に関連するファミリーに属する。この基の中で、ＤＡＴ及びＮＥＴ
は、最も関連する物質であり、アミノ酸配列で７８％の相同性がある。ＤＡＴも
ＮＥＴも互いの基質輸送を効率的に行う。

【００４６】 「コカイン投薬療法」と同一の概念でコカインから調製されたトロパン誘導体
の多くは、コカイン自身と比較して、伝達物質との結合及び再取り込み阻害で活
性の向上が認められた。また、ドーパミン又はセロトニン再取り込みの阻害にお
いては、より選択性のある化合物の合成に関して重要な進歩が成された。例えば
、「前部」又は「後部」架橋類似体を作製することによる、窒素孤立電子対の束
縛によって、５−ＨＴＴ又はＤＡＴに対して選択性を示す化合物が導かれること
が最近になってわかった。ＮＥＴ親和性が影響を受けなかったことは注目に値す
る。コカイン常習において、ＮＥＴが果たしうる役割については、あまり多くの
ことが明らかになっていない。ノルエピネフリンだけの再取り込みを阻害する一
連のトロパンにおいて、高度に選択的なリガンドが存在しないためである。

【００４７】 構造的類似体がモノアミン伝達物質の再取り込みを阻害する能力について、よ
り多くのことを知り、そして選択的取り込み阻害剤を発見することができるよう
に努力する中で、トロパン部分の６員環を、必要に応じて、強制的に舟型立体配
座に入れる３位と窒素との間の環束縛の効果があることが判明した。さらに、こ
の変形によって、特定の理論又は官能基に拘束されることを望むわけではないが
、モノアミン伝達物質における結合に寄与すると考えられる２位のエステル基を
維持することが可能である。同時に、芳香族の環が、そのその指向性を概ね変え
ることなく、その最初の３位からトロパン環の底面上に移される。ＷＩＮ化合物
中の窒素と芳香族環の重心との間の距離は、約5.63オングストロームである。Ｅ
構造二重結合を所有する「Ｎ３架橋」化合物中の窒素と芳香族環の間に３つの炭
素連結を置くことによって、略等しい距離（5.64オングストローム）が維持され
ている（図１）。

【００４８】 こうして、これらの新規な「Ｎ３架橋」化合物を作製できることから、いくつ
かの組成物がモノアミン伝達物質に結合し、モノアミンの再取り込みを阻害可能
であることが判明した。そのような組成物及び医薬品製剤は、限定はしないが、
鬱病、コカイン中毒、退行性神経患（アルツハイマー病及びパーキンソン病）を
含めた、モノアミン濃度の不足によって起こる状態及び注意欠陥障害の処置に有
用な治療法を提供する。

【００４９】 ＩＩ．組成物の例 一態様において、本発明は、モノアミン伝達物質と結合することができ、モノ
アミン神経伝達物質の阻害剤、好ましくは、セロトニン及びノルエピネフリン
の再取り込みの阻害剤として機能することが可能な新規なトロパン類似体を提供
する。一つの実施例では、本発明の組成物は一般に、前記式（Ｉ）で表される。
但し式中、Ａは、二重結合又は一重結合であり、ｎは、２又は３であり、Ｒ１は
それぞれ個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘ
テロ環、アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマー及び生体分子
からなる群から選択される部分を含み、 Ｒ2−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシル
、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、ア
ルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子からな
る群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ１５がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ１５、ケトン、オ
キシム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、 シリル、固体支持体ユニット
、ポリマー及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は薬学的に容認で
きるこれらの塩を含む。

【００５０】 前記式（Ｉ）で表される組成物の特に好ましい実施例においては、好ましくは
、Ｒ1の１つが、アリール、ヘテロアリール, シクロアルキル, 多環, ヘテロ環
、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択される部分を含み、Ａが二重
結合であり、ｎが２であり、Ｒ1の少なくとも１つが水素であり、それによって
Ｅ異性体又はZ異性体のいずれかが作製され、Ｒ2−Ｒ13 がそれぞれ個別に水素
又はアルキルを含み、そして、Ｒ１４がエステル部分を含む。

【００５１】 前記式（Ｉ）で表される組成物の更に別の好ましい実施例においては、ｎが２
または３であるとき、Ｒ1の１つは、好ましくは、ハロアリール、アルコキシ、
アルキルアリール、ポリシクリル、アルケニルアリール、及びアルキニルアリー
ルからなる群から選択される部分を含み、最も好ましくは、フェニル、３，４−
ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、１−ナフチ
ル、２−フリル、３−フリル、メトキシ、及び、置換されたもしくは置換されて
いないアルケニルアリールから選択される。そしてＲ1の１つまたは２つが水素
を含む。

【００５２】 前記式（Ｉ）で表される組成物の特に好ましい実施例においては、Ａが二重結
合であり、ｎが２であり、Ｒ1の１つが、フェニル、３，４−ジクロロフェニル
、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、１−ナフチル、２−フリル、
３−フリル、メトキシ、及び、置換されたもしくは置換されていないアルケニル
アリールから選択され、そして第２のＲ1が水素であり、それによってＥ異性体
が作製される。

【００５３】 本発明はまた、前記式（ＩＩ）で表される組成物を提供する。但し上記式中、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、多環、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマー
、及び生体分子からなる群から選択される部分を含み、 Ｒ3−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシ
ル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、
アルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子から
なる群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ15がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ15、ケトン、オキシ
ム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、シリル、固体支持体ユニット、ポリ
マー、及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は、薬学的に容認でき
るこれらの塩を含む。

【００５４】 前記式（ＩＩ）で表される組成物の特に好ましい実施例においては、Ｒ1又は
Ｒ2の両方ではなくどちらかが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
多環、ヘテロ環、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択される部分を含
み、Ｒ1又はＲ２のいずれかが水素を含み、それによってＥ異性体又はZ異性体の
いずれかが作製され、Ｒ３−Ｒ13 がそれぞれ個別に、水素又はアルキルを含み
、そして、Ｒ１４がエステル部分を含む。

【００５５】 前記式（ＩＩ）で表される組成物のさらに別の好ましい実施例においては、Ｒ
1又はＲ２の両方ではないどちらかが、ハロアリール、アルコキシ、アルキルア
リール、ポリシクリル、アルケニルアリール、及びアルキニルアリールからなる
群から選択される部分を含み、最も好ましくは、フェニル、３，４−ジクロロフ
ェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、１−ナフチル、２−フ
リル、３−フリル、メトキシ、及び、置換されたもしくは置換されていないアル
ケニルアリールから選択される。そして、Ｒ1又はＲ2の両方ではない、いずれか
が水素を含む。

【００５６】 前記式（ＩＩ）で表される組成物の特に好ましい実施例においては、フェニル
、３、４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、
１−ナフチル、２−フリル、３−フリル、メトキシ、及び、置換されたもしくは
置換されていないアルケニルアリールから選択され、そして、Ｒ２が水素であり
、それによってＥ異性体が作製される。

【００５７】 ある実施例において、本発明の組成物は、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表され
、セロトニン再取り込みの選択的阻害剤として作用する。

【００５８】 別の実施例において、本発明の組成物は、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表され
、ノルエピネフリン及びセロトニン再取り込みの選択的阻害剤として作用する。

【００５９】 これらの化合物の特定の反応基をさらに官能化させてもよいことが当該技術分
野の当業者によって理解されるだろう。また、有機合成技術の分野の当業者は、
本発明の化合物の所望の変形例を作ることができるだろう。

【００６０】 これらの化合物は、コンビナトリアル合成技術に基づくものであり、したがっ
て、ここに更に詳細に記載するように、制限はしないが、有効性と安全性を含む
、薬理学的パラメータを最適化するために、本発明の化合物のライブラリを作製
することができることは当該技術分野の当業者によって理解されるだろう。さら
に、これらのライブラリについては、モノアミン伝達物質と好ましく結合し、モ
ノアミン再取り込みの阻害剤として作用する物質を決定するためにアッセイを行
うことができる。

【００６１】 ＩＩＩ．医薬組成物 ここに記載されているように、本発明の化合物は、モノアミン伝達物質と結合
し、モノアミン再取り込みの阻害剤として作用することができる。より好ましく
は、これらの化合物は、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込みの、強力か
つ選択的な阻害剤として作用することができる。

【００６２】 したがって、別の態様において、本発明は、１以上の薬学的に容認できる担体
（添加物）及び／又は希釈剤と一緒に調剤される治療上有効な量の上記の化合物
（式Ｉ及び式ＩＩ）を１以上含む、薬学的に容認できる組成物を提供する。以下
に詳細に記載するように、本発明の医薬組成物は、固体または液体の形状で投与
されるよう特別に調剤されていてもよい。それは、下記に適用されるものを含む
。即ち、（１）経口投与、例えば、飲薬（水溶性もしくは非水溶性溶液又は懸濁
液）、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するパスタ剤、（２）非経口投与
、例えば、皮下、筋肉内又は静脈内注射、同様に、例えば、経皮貼付剤又は無菌
溶液又は懸濁液、（３）局所投与、例えば、皮膚に適用するクリーム、軟膏又は
スプレー、又は（４）膣内投与又は直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリーム
又はフォームである。

【００６３】 いくつかの実施例においては、本発明の化合物はアミノ基又はアルキルアミノ
基などの塩基性官能基を含むことができ、したがって、薬学的に容認できる酸に
よって薬学的に容認できる塩を形成することができる。ここで「薬学的に容認で
きる塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機の酸添加塩を言う
。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の際に、in situで調
製することができ、又は、本発明の精製された化合物を、遊離塩基の形で好適な
無機もしくは有機の酸と別個に反応させ、このようにして作製された塩を単離す
ることによって調製することができる。代表的な塩としては、ヒドロブロミド、
ヒドロクロリド、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、ニトレート、
アセテート、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウ
リン酸塩、ベンゾエート、ラクテート、ホスフェート、トシレート、シトレート
、マレエート、フマレート、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、
グルコヘプトネート、ラクトビオネート及びラウリルスルフォネートの塩などが
ある（例えば、Berge et al. (1977年) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sc
i. 66:1-19参照）。

【００６４】 当該化合物の薬学的に容認できる塩には、化合物、例えば、非毒性の有機酸ま
たは無機酸の、従来からの非毒性の塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。例え
ば、そのような従来の非毒性の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸
、リン、硝酸などの無機の酸に由来する塩、及び酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、
グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グル
タミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、
フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルフォン酸、シ
ュウ酸、イソチオ酸などの有機の酸から調製されるものが含まれる。

【００６５】 別のケースにおいては、本発明の化合物は、１以上の酸官能基を含むことがで
き、したがって、薬学的に容認できる塩基によって、薬学的に容認できる塩を形
成することができる。これらの例での「薬学的に容認できる塩」という語は、本
発明の化合物の比較的非毒性の、無機及び有機の塩基添加塩を言う。これらの塩
も同様に、本発明の化合物の最終的な単離及び精製の際、in situで調製するこ
とができ、又は、本発明の精製化合物を、遊離酸の形状で、薬学的に容認できる
金属カチオンの、例えば、ヒドロキシド、カルボネート又はビカルボネートなど
の好適な塩基と、アンモニア、又は薬学的に容認できる有機一級、二級又は三級
アミンとを別々に反応させることによって調製することができる。代表的な、ア
ルカリ又はアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム及びアルミニウム塩などがある。塩基添加塩の形成に有用な
代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどがあげられる（例
えば、Berge et al.,前掲、参照）。

【００６６】 ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤及
び潤滑剤、ならびに、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香料及び賦
香剤、防腐剤及び抗酸化剤を組成物に加えてもよい。

【００６７】 薬学的に容認できる抗酸化剤の例としては、（１）アスコルビン酸、システイ
ンヒドロクロリド、一硫化ナトリウム、重二硫化ナトリウム、及び硫化ナトリウ
ムなどの水溶性抗酸化剤、（２）アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシ
アニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロ
ピルガレート、アルファトコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、及び（３）クエ
ン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン
酸などの金属キレート剤がある。

【００６８】 本発明の調剤には、経口、経鼻、局所（バッカル及び舌下を含む）、直腸内、
膣内及び／又は非経口投与に好適なものが含まれる。調剤は、単位剤型によって
行うのが好都合である。また、調剤学の技術分野で公知のいかなる方法によって
調製してもよい。単一剤型を生成するための担体物質と組み合わせることができ
る活性成分の量は、処置を受ける患者、特定の投与形態によって変えられる。単
一剤型を生成するための担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、
通常、治療効果を生み出す化合物の量となるだろう。通常、この量は、活性成分
１００％のうち、約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好まし
くは、約１０％〜約３０％の範囲となるだろう。これらの製剤又は組成物を調製
する方法は、本発明の化合物を担体及び任意に１以上の副成分と合わせる工程を
含む。通常、調剤は、均一かつ密接に本発明の化合物を液体担体、もしくは細か
く分割した固体担体又はこれらの双方と合わせ、その後必要であれば、その生成
物を形作ることによって調製することができる。

【００６９】 経口投与に好適な本発明の調剤としては、カプセル、カシェ剤、ピル、錠剤、
ロゼンジ（通常スクロース及びアカシアゴム又はトラガカントである着香料の基
剤を用いる）、粉末、顆粒の形状で、又は水溶性もしくは非水溶性の液体中の溶
液又は懸濁液、又は、水中油型もしくは油中水型液体乳化剤、又は、エリキシル
剤又はシロップ剤、又はパステル剤（ゼラチンやグリセリン、又はスクロース及
びアカシアゴムなどの不活性基剤を用いる）、及び／又は、口洗浄剤などがあり
、それぞれは、所定量の本発明の化合物を活性成分として含む。本発明の化合物
は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与してもよい。

【００７０】 経口投与用の本発明の固体剤型（カプセル、錠剤、ピル、糖衣丸、粉末、顆粒
など）においては、活性成分が１以上の薬学的に容認できる担体、例えば、クエ
ン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又は、下記（１）〜（１０）の
いずれかと混合される。即ち（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコ
ース、マンニトール、及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤、（２）カルボ
キシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スク
ロース、及び／又はアカシアゴムなどの結合剤、（３）グリセロールなどの湿潤
剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、アルギ
ン酸、いくつかのケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィ
ンなどの溶解延剤、（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例
えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（
８）カオリン及びベントナイト・クレイなどの吸収剤、（９）タルク、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、固
体ラウリル酸硫塩ナトリウム、及びこれらの混合物などの潤滑剤、及び（１０）
着色剤である。カプセル、錠剤及びピルの場合、該医薬組成物は、さらに緩衝剤
を含んでもよい。同種の固体組成物を、充填剤として、ラクトースや乳糖などの
添加剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いたゼラチン軟カプ
セル剤及び硬カプセル剤中に用いてもよい。

【００７１】 錠剤は、１以上の副成分を任意に用いて、圧縮又は成形によって作製してもよ
い。圧縮によって成る錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デン
プングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム
）、表面活性剤又は分散剤などを用いて調製できる。成形によって成る錠剤は、
不活性の液体希釈剤で湿潤させた粉末状の化合物の混合物を好適な機械で成形す
ることによって作製してもよい。

【００７２】 本発明の医薬組成物の錠剤、例えば、糖衣丸、カプセル、ピル及び顆粒など、
及びその他の固体剤型は、任意に切れ込みを入れてもよいし、又は、腸溶コーテ
ィング及びその他の、医薬品調剤の技術分野において公知のコーティングなど、
コーティングやシェルを用いて調剤してもよい。それらはまた、例えば、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを様々な比率で用いるなどにより、所望の放出特
性、その他のポリマーマトリクス、リポソーム、及び／又は、小球体を提供でき
るよう、含まれる活性成分を徐放させることや、放出をコントロールされるよう
調剤することもできる。これらは、例えば、細菌保持フィルタによる濾過、又は
、その他の使用直前に無菌水またはその他何らかの無菌の注射可能な媒質に溶解
することの可能な無菌の固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌
してもよい。さらに、これらの組成物は、任意に乳白剤を含有してもよく、限定
的又は優先的に、消化管の特定の部位において任意に徐放によって、活性成分を
放出するような組成物としてもよい。使用可能な包埋用組成物の例としては、ポ
リマー物質及びロウがある。さらに活性成分は、適宜、上記１以上の添加剤を含
む微小カプセル形状としてもよい。

【００７３】 本発明の化合物の経口投与用の液体剤型には、薬学的に容認できるエマルジョ
ン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる
。活性成分に加え、該液体剤型は、当該技術分野において通常用いられている不
活性の希釈剤、例えば、水又は他の溶媒や、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルア
ルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコ
ール、油脂類（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、
ひまし油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリ
エチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル、及び、これらの混合物など
を含むことができる。

【００７４】 不活性の希釈液の他に、前記経口投与用組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化
剤、甘味料、着香料、着色剤、賦香剤、防腐剤などのアジュバントを含むことが
できる。

【００７５】 前記活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セル
ロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、及び
、これらの混合物などの懸濁化剤を含有してもよい。

【００７６】 本発明の医薬組成物の直腸内投与用又は膣内投与用の剤型としては、坐剤があ
る。該坐剤は、本発明の１以上の化合物と、例えば、ココアバター、ポリエチレ
ングリコール、坐剤用ロウ又はサリチル酸を含む１以上の好適な非刺激性賦形剤
又は担体とを混合して調剤してもよい。また、該坐剤は常温では固体であるが体
温では液体となって、直腸腔又は膣腔で溶解し、活性化合物を放出する。

【００７７】 膣内投与に好適な本発明の調剤としては、当該技術分野において適切であるこ
とが既知の担体を含有したペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル剤、パスタ剤
、フォーム又はスプレーがある。

【００７８】 本発明の化合物の局所投与又は経皮投与用の剤型としては、粉末、スプレー、
軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル剤、溶液、貼付剤及び吸入剤があ
る。活性化合物は、無菌状態のもとで、薬学的に容認できる担体と混合してもよ
く、また、必要に応じて、防腐剤、緩衝剤、又は噴霧剤と混合してもよい。

【００７９】 軟膏、パスタ剤、クリーム及びゲル剤は、本発明の活性化合物に加え、動物性
油脂及び植物性油脂、油脂類、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セ
ルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸
、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物などの添加剤を含有してもよい。

【００８０】 粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加え、ラクトース、タルク、ケイ酸、
水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物
質の混合物といった添加剤を含有していてもよい。さらにスプレーは、例えば、
クロロフルオロハイドロカーボン、及び、ブタン及びプロパンなどの揮発性の置
換されていない炭化水素などの通常の噴霧剤を含有してもよい。

【００８１】 経皮貼付剤には、本発明の化合物をコントロールしながら生体へ送達できると
いう更なる利点がある。このような剤型は、該化合物を適切な媒質中に溶解又は
拡散させることによって作製できる。前記化合物の皮膚への流れをよくするため
に吸収促進剤を用いることもできる。このような流速は、速度調節膜を設けるこ
とによって、又はポリマーマトリックス又はゲル剤中に前記化合物を拡散させる
ことによってコントロールすることができる。

【００８２】 眼科用調剤としては、眼軟膏、粉末、溶液などが、本発明の範囲内であると考
えられる。

【００８３】 非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物を、１以
上の薬学的に容認できる無菌の等張水溶液又は非水性溶液、分散液、懸濁剤又は
エマルジョンと組み合わせて、又は、使用直前に無菌の注射可能な溶液又は分散
液に溶かして再構成することができるような無菌粉末と組み合わせて含み、その
中には抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、調剤を目的のレシピエントの血液と等張にす
る溶質、又は懸濁剤又は増粘剤を含有していもよい。

【００８４】 本発明の医薬組成物に使用することができる、好適な水性もしくは非水性の担
体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコールなど）、及びこれらの好適な混合物、オリーブ
油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルがあげら
れる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を用いたり、
分散液の場合には、必要な粒径を維持したり、界面活性剤などを用いるなどして
維持することができる。

【００８５】 これらの組成物にはさらに、防腐剤、湿潤剤、乳濁化剤及び分散剤などのアジ
ュバントを含有してもよい。微生物が当該化合物に及ぼす作用は、様々な抗細菌
剤、抗黴剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など
によって確実に防止することができる。さらに糖類、塩化ナトリウムなどの等張
剤を組成物中に含むことも望ましいかもしれない。さらに、注射可能な医薬品形
状の吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅らせ
る物質を含むことによって長引かせることができる。

【００８６】 薬剤の効果を持続させるために、該薬剤の皮下注射又は筋肉注射からの吸収を
遅らせることが望ましい場合がある。これは、低水溶性の結晶質又は非晶物質の
懸濁液を使用することによって達成することできる。こうすることによって、薬
物の吸収速度は、その溶解速度、ひいては、結晶の大きさ及び結晶の形状に依存
することになる。また、非経口投与用の薬剤形状の吸収を遅らせることは、薬剤
を油性賦形剤に溶解又は懸濁させることによって達成することができる。

【００８７】 注射可能なデポー剤型は、当該化合物の微小カプセルマトリクスをポリラクチ
ド−ポリグリコリドなどの生物分解性ポリマー中に形成することによって作製さ
れる。薬剤のポリマーに対する比、及び用いられる特定のポリマー粒子の性質に
よって、薬剤の放出速度をコントロールすることができる。その他の生物分解性
ポリマーの例としては、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水化物）があげら
れる。注射可能なデポーの調剤は、該薬剤を生体組織に適合性のリポソーム又は
マイクロエマルジョン中に混入させることによっても行うことができる。

【００８８】 本発明の化合物を医薬品としてヒト及び動物に投与する場合、それ自体を投与
してもよいし、又は、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜
９０％）の活性成分と薬学的に容認できる担体とを組み合わせて含有する医薬組
成物として投与してもよい。本発明の製剤は、経口、非経口、局所又は直腸投与
してもよい。それらはもちろん、各投与経路に好適な形状で投与される。例えば
、それらは、錠剤又はカプセル形状として投与されたり、注射、吸入剤、点眼剤
、軟膏、坐剤などや、注射、輸注又は吸入による投与や、ローション又は軟膏に
よる局所投与、坐剤による直腸内投与などによって行われる。経口投与が好まし
い。

【００８９】 これらの化合物は、治療のために、ヒト又は他の動物に、経口投与、例えば、
スプレーなどによる経鼻投与、直腸内投与、膣内投与、非経口、そう内投与及び
、例えば、粉末、軟膏又は、バッカル剤及び舌下剤などを含むドロップ剤などに
よる局所投与によって好適な投与経路で投与することができる。

【００９０】 選択した投与経路に関わらず、好適な水和化形状の本発明の化合物、及び／又
は、本発明の医薬組成物は、当該技術分野の当業者に公知の従来の方法によって
薬学的に容認できる剤型に調剤される。

【００９１】 上記したように、本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、患
者に毒性をもたらすことなく、特定の患者、組成物、及び投与形態にとって所望
の治療反応を達成するのに効果的な活性成分の量を得るために変更してもよい。

【００９２】 選択される用量レベルは、用いる本発明の特定の化合物の活性、投与経路、投
与時間、使用する特定の化合物の排泄速度、処置の期間、使用する特定の化合物
と組み合わせて用いる他の薬剤、化合物及び／又は材料、処置を受ける患者の年
齢、性別、体重、体質、全身の健康状態及び医療歴及び、医学の技術分野におい
て公知の同様のファクタを含む様々なファクタに依存するであろう。

【００９３】 当該技術分野において通常の技量を有する医師又は獣医は、必要な医薬組成物
の効果的な量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医は
、医薬組成物中に用いる本発明の化合物の量を、所望の治療効果を達成するのに
必要とされる量より低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に
用量を増やすこともできるだろう。

【００９４】 一般的に、本発明の化合物の好適な日用量は、治療効果を生み出すための最低
用量の化合物の量となるだろう。このような有効な用量は通常、上記のファクタ
に依存するだろう。通常、静脈内、脳室内、及び皮下投与での本発明の化合物の
一患者に対する用量は、指示された鎮痛薬効果のために使用される場合は、約０
．０００１〜約１００mg／体重／日の範囲であろう。

【００９５】 活性化合物の効果的な日用量は、任意に単位剤型として適切な間隔で、必要に
応じて、一日を通して２回、３回、４回、５回、６回又はそれ以上の回数の小用
量に分けて投与してもよい。本発明の化合物は、単独で投与してもよいが、該化
合物を医薬品調剤（組成物）として投与することが好ましい。本発明の化合物は
、その他の製薬から類推して、ヒト又は獣医学において使用するためのあらゆる
好都合な方法によって投与できるよう調剤してもよい。

【００９６】 この処置を受ける患者は、霊長目動物、特にヒト、及びその他の、例えば、ウ
マ、ウシ、ブタ及びヒツジといった、その他の哺乳類、一般的な家禽及びペット
などで、それを必要とするあらゆる動物である。

【００９７】 本発明の化合物は、それ自体で投与することができる。又は、薬学的に容認で
きる担体との混合物として投与することもできる。また、例えば、ペニシリン、
セフアロスポリン、アミノグリコシド、グリコペプチドなどの抗菌剤とあわせて
投与することもできる。連結的治療には、活性化合物を連続的、同時及び別個に
投与し、最初に投与されたものの治療効果が完全に消失しないうちに次のものを
投与することが含まれる。

【００９８】 本発明の化合物の動物の食餌への添加は、好ましい有効量の活性化合物を含有
した適切なプレミックスを調製し、そのプレミックスを完成食品に組み込むこと
によって達成できる。

【００９９】 または、本活性成分を含有する中間濃縮物又は食物サプリメントを食物中に混
ぜることもできる。そのような食品プレミックス及び完成食品を調製し、投与す
る方法については、参考文献（例えば、"Applied Animal Nutrition", W.H. Free
dman and CO., San Francisco, U.S.A., 1969年、又は"Livestock Feeds and Fe
eding" O and B books, Corvallis, Ore., U.S.A., 1977年）に記載がある。

【０１００】 本発明の化合物の薬理学的活性は、当該技術分野において公知の標準的な薬理
学的モデルを用いて実証され得ること、又は以下に記載もしくは引用されている
モデルを用いて実証されうることが理解されるだろう。

【０１０１】 さらに、本発明の化合物及び組成物は、部位特異性送達のための好適なポリマ
ーマトリックス又は膜に組み込むことや、カプセル化ができること、又は部位特
異性送達に効果を及ぼし得る特異的標的物質によって機能的なものとすることが
できることが理解できるだろう。これらの技術、ならびに、他の薬物送達技術は
当該技術分野において公知である。

【０１０２】 ＩＶ．コンビナトリアル・ライブラリ 天産物及び醗酵ブロスについてのハイスループットスクリーニングの結果、多
くの新しい薬剤が発見された。現在、多様な化学物質の生成及びスクリーニング
が、リード化合物発見のための主要な技術として広く利用されており、これが、
薬剤発見の分野の大きな根本的前進であることは確かである。化合物、特に、小
分子のライブラリは、スクリーニングのための何百万もの新しい化合物を妥当な
コストで生成しうる。これによって、天然資源（醗酵産物）から得られた、又は
従来の合成方法によって得られた化合物の単離、特徴づけ、及び合成に関する、
時間や労力、そして費用のかかる手続を減らすことができる。さらに、「リード
」化合物が同定された後でさえ、コンビナトリアル技術は、所望の生物学的活性
を最適化するための価値あるツールを提供する。

【０１０３】 対象となる反応によって、薬学的、又はその他の生物学的又は医学的関連のあ
る活性、または材料の面で関連した品質をスクリーニングするための化合物のコ
ンビナトリアル・ライブラリ作製が容易になることが理解できるだろう。本発明
の目的のためのコンビナトリアル・ライブラリは、所望の特性を得るために一緒
にスクリーニングしてもよい化学的関連のある化合物の混合物であり、前記ライ
ブラリは溶液中にあってもよいし、又は固体支持体に共有結合されていてもよい
。単一反応で多くの関連のある化合物を調製すれば、行う必要のあるスクリーニ
ングプロセスの数を大いに減少させ、簡易化できる。適切な生物学的特性のため
のスクリーニングは、従来の方法によって行うことができる。したがって、本発
明はまた、１以上の本発明の化合物がモノアミン伝達物質と結合し、モノアミン
の再取り込みを阻害することができるかどうかを確認する方法をも提供する。ま
た、この方法は、ここに記載するような化合物のライブラリをモノアミン伝達物
質と接触させること、及び前記ライブラリ中の１以上の化合物をモノアミン伝達
物質と結合させ、モノアミンの再取り込みを阻害することができるかどうかを確
認することを含む。

【０１０４】 ライブラリは、様々に異なるレベルで多様であってもよい。例えば、コンビナ
トリアル・アプローチに用いられる基質アリール基は、例えば、環構造に変化を
もたせるといった、コアとなるアリール部分について多様化できる場合があり、
及び／又は、その他の置換基について多様化することもできる。さらに、本発明
のトロパン類似体のコア部分を合成する際に多様化させることができ、又は、本
発明のトロパン類似体のコア部分が合成されて特異的な官能基に多様性をもたせ
た後に、代替的又は追加的に多様化を行うこともできる。

【０１０５】 有機小分子のコンビナトリアル・ライブラリを作製するために、様々な技術を
利用することができる。これらの技術のいくつかを下記に示すが、本発明は、そ
の実施例及び明細書の記載によって限定されるものでないことは理解されよう。
例えば、Blondelle et al. (1995年) Trends Anal. Chem. 14:83; the Affymax
U.S. Patents 5,359,115 及び5,362,899: the Ellman U.S. Patent 5,288,514:
the Still et al. PCT 公報 WO 94/08051; Chen et al. (1994年) JACS 116:266
1: Kerr et al. (1993年) JACS 115:252; PCT 公報 WO92/10092, WO93/09668及
びWO91/07087; 及びthe Lerner et al. PCT 公報 WO93/20242)。したがって、約
１６〜１，０００，０００以上のダイバーソマに関する様々なライブラリを合成
でき、特定の活性又は特性についてスクリーニングが可能となる。

【０１０６】 一実施例においては、加水分解可能な基又は光分解可能な基によってポリマー
ビーズに結合させるなど（例えば、基質の１つに配置する）、Still et al. PCT
公報 WO 94/08051に記載の技術に適用される当該反応を用いて、置換されたダ
イバーソマのライブラリを合成することができる。このStill et alの技術によ
れば、ライブラリは一セットのビーズ上で合成されるが、各ビーズは、そのビー
ズ上にある特定のダイバーソマを識別する一セットのタグを含んでいる。酵素阻
害剤を発見するのに特に好適な一つの実施例において、ビーズを透過膜表面で分
散させ、そのダイバーソマをビーズ結合物の溶解によってビーズから解放するこ
とができる。各ビーズから解放されたダイバーソマは、この膜を通過してアッセ
イ領域に拡散し、そこで酵素アッセイと相互作用する。コンビナトリアル方法論
のいくつかを以下に詳細に述べる。

【０１０７】 Ａ．直接的な特徴づけ コンビナトリアル・ケミストリーの分野で発展中の傾向としては、例えば、フ
ェムトモル量下の化合物を特徴づけるために用いることができる質量分光法（Ｍ
Ｓ）などの技術の感受性を利用したり、コンビナトリアル・ライブラリから選別
された化合物の化学構成を直接的に決定するといったことがある。例えば、ライ
ブラリを不溶性の支持体マトリックス上に提供した場合、化合物の分離した集団
をまず、その支持体から解放し、ＭＳによって特徴づけることができる。別の実
施例においては、特に不安定な結合で化合物とマトリックスがつながれている場
合、ＭＳサンプル調製技術の一部として、ＭＡＬＤＩのようなＭＳ技術を用いて
、化合物をマトリックスから解放することができる。例えば、ダイバーソマをマ
トリクスから解放させるためにライブラリから選択されたビーズをＭＡＬＤＩ工
程で照射して、該ダイバーソマをＭＳ分光分析のために電離することができる。

【０１０８】 Ｂ．マルチピン合成 Geysen 及びその共同研究者は、化合物ライブラリを生成するための方法を紹
介している(Geysen et al. (1984年) PNAS 81:3998-4002)。それは、簡単に言え
ば、マイクロタイタープレートフォーマットに並べたポリアクリル酸をグレーテ
ィングしたポリエチレンピンのパラレル合成によって、化合物ライブラリを精製
するものである。Geysenの技術では、マルチピン法を用いて、１週間あたり数千
の化合物を合成及びスクリーニングすることができる。繋ぎ止められた化合物は
、多くのアッセイに再利用することができる。合成物について純度評価及び更な
る評価を行うために、化合物を支持体から切り離すことができるようにピンに適
切なリンカー部分を添加することもできる(Bray et al. (1990年) Tetrahedron
Lett 31:5811-5814; Valerio et al. (1991年) Anal Biochem 197:168-177; Bra
y et al. (1991年) Tetrahedron Lett 32:6163-6166参照)。

【０１０９】 Ｃ．分割−カップリング−再結合 さらに別の実施例においては、変化を持たせた化合物のライブラリを、分割−
カップリング−再結合という方法を用いて、一セットのビーズ上に提供すること
ができる（例えば、Houghten (1985年) PNAS 82:5131-5135; 及びU.S. Patents 4
,631,211; 5,440,016; 5,480,971参照）。簡単に言えば、これは、その名が暗に
示しているように、縮重をライブラリに導入する各合成工程において、当該ライ
ブラリの特定の位置に付加される異なる置換基の数に等しい群にビーズを数等分
し、この異なる置換基を別々の反応でカップリングし、ビーズを再結合し、次の
反復のための１プールとするものである。

【０１１０】 一実施例においては、分割−カップリング−再結合方法を、Houghtenによって
最初に開発された、いわゆる「ティーバッグ」法と類似するアプローチを用いて
行うことができる。この方法では、内部を樹脂でシールした細孔性ポリプロピレ
ンバッグ上で化合物の合成を行う(Houghten et al. (1986) PNAS 82:5131-5135)
。バッグを適切な反応溶液中に入れることによって、化合物を保持した樹脂に、
置換基を結合させる。樹脂洗浄や脱保護といった全ての共通の工程は、１つの反
応器内で同時に行われる。合成が終わったとき、各バッグには単一の化合物が含
有されている。

【０１１１】 Ｄ）光指示、空間指定可能なパラレル化学合成によるコンビナトリアル・ライブ
ラリ 一化合物の同定が、合成基質上での位置によってなされるようなコンビナトリ
アル合成のスキームは、空間的指定可能な合成法と呼ばれる。一実施例において
は、固体支持体上の特定の位置への化学試薬の添加をコントロールすることによ
って、コンビナトリアル・プロセスが行われる(Dower et al. (1991年) Annu Re
p Med Chem 26:271-280; Fodor, S.P.A. (1991年) Science 251:767; Pirrung e
t al. (1992年) U.S. Patent No. 5,143,854; Jacobs et al. (1994年) Trends
Biotechnol 12:19-26)。フォトリソグラフィーの空間分解能によって小型化が可
能になる。この技術は、感光性の保護基を用いた保護／脱保護反応を用いて行う
ことができる。

【０１１２】 この技術の重要な点はGallop et al. (1994年) J Med Chem 37:1233-1251によ
り示されている。感光性ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）保護ア
ミノリンカー又はその他の感光性リンカーの共有結合を通じたカップリングのた
めに合成基質が調製される。光を用いて、カップリングに向けて合成支持体の特
定の領域を選択的に活性化させる。感光性の保護基を光によって除去する（脱保
護）と、指定された領域が活性化する。活性化の後、それぞれがアミノ末端に感
光性保護基をもつ一連のアミノ酸類似体の最初のものが表面全体に露出される。
反応を止め、プレートを洗浄し、基質を再び第２のマスクを介して照射し、第二
の保護されたビルディングブロックとの反応に向けて異なる領域を活性化させる
。マスクのパターン及び反応物の順序によって、生成物及びそれらの位置が定義
される。このプロセスはフォトリソグラフィーを利用しているので、合成できる
化合物の数は、適切な解像度で扱われる合成部位の数によって制限されるだけで
ある。各化合物の位置が正確にわかっているので、その他の分子との相互作用を
直接的に評価することができる。

【０１１３】 光指示化学合成においては、生成物は、照明パターン及び反応物添加の順序に
より異なる。リソグラフィパターンを変化させることによって、多くの異なる試
験化合物のセットを同時に合成することができる。この特徴は多くの異なるマス
キング法につながる。

【０１１４】 Ｅ．コードされたコンビナトリアル・ライブラリ 更に別の実施例においては、当該方法は、コードされたタグシステムを備えた
化合物ライブラリを利用する。コンビナトリアル・ライブラリからの活性化合物
の同定における最近の改良は、化学的インデックスシステムを用いている。これ
は、所望のビーズが経た反応工程を特異的にコードするタグおよび、推論ではあ
るが、構造を用いるものである。概念的には、このアプローチは、発現したペプ
チドから活性を得るが、この活性ペプチドの構造は、対応するゲノムＤＮＡ配列
から推論されるファージ表示ライブラリを模倣したものである。合成コンビナト
リアル・ライブラリの最初のエンコーディングは、ＤＮＡをコードとして用いた
。その他多様なエンコーディングが報告されており、それには、配列決定可能な
バイオオリゴマー類（例えば、オリゴヌクレオチド及びペプチド）を用いたエン
コーディング及び配列決定可能なタグを更に用いたバイナリ・エンコーディング
がある。バイナリコード・エンコーディングの方法を以下に記載する。

【０１１５】 １）配列決定可能が不可能なタグ：バイナリエンコーディング 試験化合物ライブラリをコードするための、別の代替的な形態は、バイナリコ
ードとして用いられる、１セットの配列決定不可能なエレクトロフォリック・タ
グ分子を用いるものである（Ohlmeyer et al. (1993年) PNAS 90:10922-10926）
。タグの例としては、それらのトリメチルシリルエーテルとして、フェムトモル
量未満のレベルで、電子捕捉ガスクロマトグラフィー（ＥＣＧＣ）によって検出
が可能なハロ芳香族アルキルエーテルがある。アルキル鎖の長さの変更や、芳香
族ハライド置換基の性質及び位置の変更により、原理的には２４０（例えば、１
０１２から上）の異なる分子をコードすることができる、少なくとも４０のその
ようなタグの合成が可能である。最初の報告（Ohlmeyer ら、前掲）では、この
タグを光切断可能なo−ニトロベンジルリンカーを介してペプチドライブラリの
利用できるアミン基のうちの約１％に結合させていた。

【０１１６】 Ｖ. その他の利用 本発明の方法、化合物及びライブラリは、様々な分野で利用することができる
ことが理解されよう。例えば、本発明の化合物は、放射性核種で標識すれば撮像
剤として使用することができる。例えば、放射性核種（ヨウ素−１２５、ヨウ素
−１３１、ヨウ素−１２３、アスタチン−２１０、炭素−１１、炭素−１４、窒
素−１３、フッ素−１８など）を、ハロゲン化精錬法によって、コア構造に直接
組み込むことや、付着させることができる。又は、放射性核種（例えば、Ｔｃ−
９９ｍ、Ｒｅ−１８６）を結合基に付着させることや、又は、後に式（Ｉ）又は
（ＩＩ）に化合物に結合されるキレート基によって、直接又は結合体を介して結
合してもよい。このような放射性標識技術は、放射性薬学産業においてルーチン
で用いられている。

【０１１７】 本発明の放射性標識された化合物は通常、哺乳動物（例えば、ヒト）の神経疾
患（例えば、神経退行性疾患）又は精神状態の診断、又はそのような疾患もしく
は状態の悪化もしくは処置を追跡するための撮像剤として有用である。本発明の
放射性標識された化合物は、ポジトロン放射形断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光
子放射形コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの撮像技術と組み合わせて
好都合に用いることができる。

【０１１８】 均等物 当該技術分野の当業者は、ルーチンの実験を行うだけで、ここに記載の本発明
の組成物及びそれを用いた方法に対する多くの均等物を認識し、又は確かめるこ
とができるだろう。そのような均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、前
記請求の範囲に含まれるものである。さらに、特定の好ましい態様の実施例を下
記の実施例に記載する。それはより特別に本発明を記載することを意図するもの
であり、クレームに記載の発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【０１１９】 実施例 Ａ）Ｎ３架橋トロパンの合成 記載されている「Ｎ３架橋」トロパンのレトロ合成分析検査によって、新たな
架橋の設置が、プロパギル置換無水エクゴニンメチルエステルの分子内ラジカル
結晶化方法を用いて達成されることが明らかになった。これによって、Stilleカ
ップリング（図２）によって、フェニル置換基を導入するための理想的な基質と
なる３環系ビニルスタンナンが導かれるだろう。

【０１２０】 架橋トロパンの調製は、図３に概説した通常の方法を用いて達成された。コカ
イン（１）で開始し、ノルコカインを、−クロロエチルクロロホルマートを用い
たＮ−脱メチル反応によって調製した。プロパルギルブロマイドによるアルカリ
化によって収率８４％でN-プロパルギルノルコカインを産出した。ケン化、脱水
及び再エステル化により、N-プロパルギルノルアンヒドリドエコグニンメチルエ
ステル （２）が提供された。この合成中の重要な工程は、6-endo-trig型結晶化
である。三重結合に対してスタンニルラジカルを添加することによって生成され
るビニルラジカルは、電子求引性エステル基に支持された二重結合によるエンド
法的に反応し、競合的5-exo-trig型結晶化を阻害する。該結晶化は、シリンジポ
ンプ方法論、過剰なトリブチルスズヒドリド及び等量のＡＩＢＮを用いて行った
。該結晶化は高収率（７３％）で、エステル基の配向に関連するように高度なジ
アステレオ選択性で進んだ。トリブチルスタンニル残基が大きいことから、結晶
化したラジカルは、トロパン環のエンド表面から優先的にトラップされ、配向中
にエステル基を有する３環（３及び４）が形成された。−エステルは全く単離す
ることが出来なかった。しかしながら、水酸化スズ添加反応のラジカル性の結果
、２つの二重結合異性体（３及び４）を得た。これらの二重結合異性体は、閃光
クロマトグラフィーによって容易に分離された。Ｅ／Ｚ比率は約２：１である。
２つの異性体の構造を割り当てるための試みは、この段階では何もしなかった。
次に我々は、ビニルスタンナンを、Stilleカップリングによってフェニル誘導体
Ａａ及び５に変換した。溶媒としてのＤＭＦ、パラジウム源としてのトリス（ジ
ベンジリデンアセトン）ジパラジウム (0)、安定化リガンドとしてのトリス（o-
トリル）ホスフィン及び添加剤としてのヨウ化第一銅を用い、ならびに厳密な温
度管理を行うことによって、高収率で結合生成物を産出することができた。双方
の異性体ビニルスタンナンをヨードベンゼンと反応させ、結果生成物をCOSY, NO
ESY 及びHETCORを使用した分光法によって分析した。これらのＮＭＲの検討から
、５ａをＥ構成に割り付け、６をＺ構成に割り付けた。構成の割り付けは、Ｘ線
分析によってはっきりと確認した。Stille反応はスタンナンの構成を保持しなが
ら進むので、開始ビニルスタンナンの構成はそれらのフェニル誘導体から導かれ
た。

【０１２１】 Ｂ．結合親和性及び再取り込みの阻害 これらの新規なリガンドを試験し、そのＤＡＴにおける結合親和性ならびにそ
の特異的な伝達物質におけるＮＥ、５−ＨＴ及びＤＡの再取り込みの阻害を調べ
た。これらのデータを表１に示す。

【０１２２】

【表１】

【０１２３】 表１に示されるように、フェニル環上に置換基をもたない化合物５ａは、ノル
エピネフリン再取り込みに対する強力な阻害性を有している。それはまた、５−
ＨＴＴ及びＤＡＴでのKi がそれぞれ２０倍、９倍であることから、妥当な選択
性をも有している。Ｚ構成二重結合をもつ化合物６は３つの伝達物質全てにおい
て弱い活性を示すだけである。特定の理論に拘束されることを望むわけではない
が、フェニル環の配向は、この一連のリガンド中の伝達物質活性の重要な構造的
決定要因であると考えられる。

【０１２４】 ５ａのために見出されたデータは、ｐ−メトキシ置換化合物５ｃならびに２つ
のフリル類似体５ｆ及び５ｇのために得られたデータと高い相関性を示している
。それらのノルエピネフリン再取り込みの阻害はやや低いが、それでも優れてい
る。さらに興味深いのは、一連のＷＩＮの３、４−ジクロロフェニル置換によっ
て、報告された大半のＤＡＴ活性化合物（ＩＣ50 =０．７９nM）のうちのいくつ
かが導かれることである。一方、フルオロ置換基が約１０（５ｄ対５ａ）の因子
によって再取り込み活性を減少させていることから、フェニル環中の特定の電子
密度は結合にとって重要であるように思われる。５−ＨＴＴの場合は略反対とな
る。化合物５ｂは実際に、５−ＨＴＴに対して、著明な力価と選択性を示し、５
−ＨＴＴ対ＤＡＴでは、約１００倍高い活性を、５−ＨＴＴ対ＮＥＴでは約５０
倍高い活性を示している。５ｅもかなりのＮＥＴ選択性を示すが、５ｂと比較す
れば力価が弱い。

【０１２５】 化合物５ｃは、５ｂと５ｅの間のＮＥＴ活性をもつ。しかしながら、特にＤＡ
Ｔ（５−ＨＴＴ対ＤＡＴでは、約５００倍の選択性）でその活性が比較的弱いこ
とを特に考慮すれば、５−ＨＴＴでのその活性は際立っている。したがって、こ
のリガンドは、選択的ノルエピネフリン及びセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳ
ＮＲＩ）として作用する。臨床的に重要な抗鬱薬である薬剤ベンラファクセンは
、市場に出された最初のＳＳＮＲＩの１つである。ベンラファクセンは取り込み
活性が弱い（Ｋｉ （ＮＥ取り込み）= １６４４ｎＭ、（５−ＨＴ取り込み）=
１０２ｎＭ）ので、５ｃと比較すると、この新たにデザインされたリガンドは、
抗鬱薬の新たなクラスのＳＳＮＲＩの創薬のためのリード化合物として機能する
かもしれない。

【０１２６】 既に述べたように、化合物５ａは、コリン作用性が限定されたものであると期
待される、妥当な選択性をもつノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）
であると思われる。従来の三環系抗鬱薬がノルエピネフリンの再取り込み阻害を
発揮するので、それらは、クラスとしては、副作用の原因となるコリン作用特性
を示す。このクラスのリガンドの合成は、長い間実現されていなかったが、最近
やっと、ヨーロッパの市場にレボキセチンが導入されて、最初のＮＲＩが入手可
能となった。レボキセチンは、安全な副作用特性を示し、忍容性に優れているよ
うである。レボキセチンのＮＥＴでの活性は、中等度にすぎない（１５０ｎＭ）
。ＮＥＴでの５ａの活性が改善されているので、それは鬱病の治療により有効か
もしれない。

【０１２７】 参考文献 1. Boyd, J.H.; Weissman, M. M. Arch. Gen. Psychiatry 1981, 38, 1039-1046
. 2. Cookson, J. Side-effects of antidepressants. Br. J. Psychiatry 1993,
163, 20-24. 3. Broekkamp, C.L.E.; Leysen, D.; Peters, B.W. M. M.; Pinder, R.M. J. Me
d. Chem. 1995, 38, 4615-4633. 4. Briner, K.; Dodel, R.C. Current Pharm. Design 1998, 4, 291-302. 5. Horst, W.D.; Preskorn, S.H. J. Affect. Disord. 1998, 51, 237-254. 6. Anderson, I.M.; Tomenson, B.M. J. Pharm. 1994, 8, 238-249. 7. Byrne, S.E.; Rothschild A. J. Clin. Psychatry 1998, 59, 279-288. 8. Schildkraut, J.J. Am. J. Psychiatry 1965, 122, 509-522. 9. Lapin, I.P.; Oxenkrug, G.F. Lancet 1969, 1, 132-136. 10. Smith, M.P.; Hoepping, A.; Johnson, K.M.; Trzcinska, M.; Kozikowski,
A. P. Drug Disc. Today 1999, 4, 322-332. 11. Nelson, N. J. Neurochem. 1998 71, 1785-1803. 12. Kilty, J.E.; Lorang, D.; Amara, S.G. Science 1991 254, 578-579 13. Smith, M.P.; Johnson, K. M.; Zhang, M.; Flippen-Anderson, J.L.; Kozi
kowski, A.P. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9072-9073. 14. Olofson, R.A.; Martz, J.T.; Senet, J. P.; Piteau, M.; Malfroof, T. J
. Org. Chem. 1984, 49, 2081-2082. 15. Giese, B.; Kopping, B.; Goebel, T.; Dickhaut, J.; Thoma, G.; Kulicke
, K.J.; Trach, F. Org. React. 1996, 48, 301-856. 16. Nozaki, K.; Oshima, K.; Utimoto, K. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 254
7-2549. 17. Corey, E.J.; Ulrich, P.; Fitzpatrick, J.M. J. Am. Chem. Soc. 1976, 9
8, 222. 18. Stille, J.K.; Groh, B.L. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 813-817. 19. Carroll, F.Y.; Mascarella, S.W.; Kuzemko, M.A.; Gao, Y.; Abraham, P.
; Lewin, A. H.; Boja, J.W.; Kuhar, M.J. J. Med. Chem. 1994, 37, 2865-287
3. 20. Owens, M.J.; Morgan, W.N.; Plott, S.J.; Nemeroff, C.B. J. Pharmacol.
Exp. Ther. 1997, 283, 1305-1322. 1. Riva, M.; Brunello, N.; Rovescalli, A.C.; Galimberti, R.; Crafagna, N
.; Carminati, P.; Pozzi, O.; Ricciardi, S.; Roncucci, R..; Rossi, A.; Ra
cagni, G. J. Drug Dev. 1989, 1, 243-253. 上記引用した参考文献及び公報を
参考の参照としてここに組み入れる。

【図面の簡単な説明】

【図１】コカイン、ＷＩＮ３５、４２８、「前部架橋」化合物及び本発明の「
Ｎ３架橋」化合物を示す。

【図２】「Ｎ３架橋」トロパンのレトロ合成分析を示す。

【図３】架橋トロパンの作製のための一般的な方法を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/36 25/36 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｍ 9:00 // Ｃ０７Ｍ 9:00 Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ (71)出願人 Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ ｙ Ｃｏｕｎｓｅｌ Ｂｏｘ 571246 37 ｔｈ ａｎｄ Ｏ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｎ． Ｗ． Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ． 20057 Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ (72)発明者 コジコフスキ アラン ピー アメリカ合衆国 ニュージャージー州 08540 プリンストン キャメロン コー ト 45 (72)発明者 ホーピン ウォルフガング アレクサンダ ー アメリカ合衆国 20007 ワシントン デ ィー シー エヌダブリュ ティー スト リート 3527 Ｆターム(参考） 4C064 AA07 CC01 DD02 DD08 DD09 FF01 GG03 HH01 HH07 4C085 HH03 KA29 KB07 KB09 KB10 KB18 KB20 KB56 LL13 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 GA16 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA32 MA35 MA36 MA41 MA43 MA52 MA56 MA57 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA16 ZA22 ZC39 ZC41

Claims (59)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： で表される化合物であって、但し式中、 Ａは、二重結合又は一重結合であり、ｎは、２又は３であり、Ｒ１はそれぞれ
   個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、
   アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマー及び生体分子からなる
   群から選択される部分を含み、 Ｒ2−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
   ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシル
   、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
   、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、ア
   ルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子からな
   る群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ１５がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
   ロアリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ１５、ケトン、オ
   キシム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、 シリル、固体支持体ユニット
   、ポリマー、及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は薬学的に容認
   できるこれらの塩を含む、化合物。
2. 【請求項２】 式中、Ｒ1の１つが、アリール、ヘテロアリール, シクロアル
   キル, 多環, ヘテロ環、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択される
   部分を含み、Ａが二重結合であり、ｎが２であり、Ｒ1の少なくとも１つが水素
   であり、それによってＥ(entgegen) 異性体又はＺ（zusammen）異性体のいずれ
   かが作製され、Ｒ2−Ｒ13がそれぞれ個別に、水素又はアルキルを含み、そして
   、Ｒ１４がエステル部分を含む、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 式中、Ｒ1の１つが、ハロアリール、アルコキシ、アルキルア
   リール、ポリシクリル、アルケニルアリール、及びアルキニルアリールからなる
   群から選択される部分を含み、Ｒ１の１つ又は２つが水素を含む、請求項１に記
   載の化合物。
4. 【請求項４】 式中、Ａが二重結合であり、ｎが２であり、Ｒ1の１つが、フ
   ェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェ
   ニル、１−ナフチル、２−フリル、３−フリル、メトキシ、及び、置換されたも
   しくは置換されていないアルケニルアリールから選択され、そして第２のＲ1が
   水素であり、それによってＥ異性体が作製される、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 式中、Ｒ１の１つが４−メトキシフェニルを含み、Ｒ1の１つ
   が水素を含み、Ｒ2−Ｒ13のそれぞれが水素を含み、そして、Ｒ14がエステル部
   分を含む、前記式（Ｉ）で表される、選択的ノルエピネフリン及びセロトニン再
   取り込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）。
6. 【請求項６】 式中、Ｒ1の１つがフェニルを含み、Ｒ1の１つが水素を含み、
   Ｒ2−Ｒ13がそれぞれ水素を含み、そして、Ｒ14がエステル部分を含む、前記式
   （Ｉ）で表される、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）。
7. 【請求項７】 式（Ｉ）： で表される化合物、及び薬学的に容認できる担体を含む医薬組成物であって、 但し式中、 Ａは、二重結合又は一重結合であり、ｎは、２又は３であり、Ｒ１はそれぞれ
   個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、
   アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマー及び生体分子からなる
   群から選択される部分を含み、 Ｒ2−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
   ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシル
   、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
   、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、ア
   ルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子からな
   る群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ１５がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
   ロアリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ１５、ケトン、オ
   キシム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、 シリル、固体支持体ユニット
   、ポリマー、及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は薬学的に容認
   できるこれらの塩を含む、医薬組成物。
8. 【請求項８】 式中、Ｒ1の１つが、アリール、ヘテロアリール, シクロアル
   キル, 多環, ヘテロ環、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択される
   部分を含み、Ａが二重結合であり、ｎが２であり、Ｒ1の少なくとも１つが水素
   であり、それによってＥ異性体又はZ異性体のいずれかが作製され、Ｒ2−Ｒ13
   がそれぞれ個別に、水素又はアルキルを含み、そして、Ｒ１４がエステル部分を
   含む、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 式中、Ｒ1の１つが、ハロアリール、アルコキシ、アルキルア
   リール、ポリシクリル、アルケニルアリール、及びアルキニルアリールからなる
   群から選択される部分を含み、Ｒ１の１つ又は２つが水素を含む、請求項７記載
   の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 式中、Ａが二重結合であり、ｎが２であり、Ｒ1の１つが、
    フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフ
    ェニル、１−ナフチル、２−フリル、３−フリル、メトキシ、及び、置換された
    もしくは置換されていないアルケニルアリールから選択され、そして第２のＲ1
    が水素であり、それによってＥ異性体が作製される、請求項７記載の医薬組成物
    。
11. 【請求項１１】 式（Ｉ）： で表される化合物を薬学的に有効な用量で投与することによって、ヒトにおける
    モノアミン濃度の不足によって引き起こされる障害を処置する方法であって、 但し式中、Ａは、二重結合又は一重結合であり、ｎは、２又は３であり、Ｒ１は
    それぞれ個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘ
    テロ環、アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマー及び生体分子
    からなる群から選択される部分を含み、 Ｒ2−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシル
    、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、ア
    ルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子からな
    る群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ１５がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
    ロアリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ１５、ケトン、オ
    キシム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、 シリル、固体支持体ユニット
    、ポリマー及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は薬学的に容認で
    きるこれらの塩を含む、方法。
12. 【請求項１２】 式中、Ｒ1の１つが、アリール、ヘテロアリール, シクロア
    ルキル, 多環, ヘテロ環、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され
    る部分を含み、Ａが二重結合であり、ｎが２であり、Ｒ1の少なくとも１つが水
    素であり、それによってＥ異性体又はZ異性体のいずれかが作製され、Ｒ2−Ｒ13
    がそれぞれ個別に、水素又はアルキルを含み、そして、Ｒ１４がエステル部分
    を含む、請求項１１記載の方法。
13. 【請求項１３】 式中、Ｒ1の１つが、ハロアリール、アルコキシ、アルキル
    アリール、ポリシクリル、アルケニルアリール、及びアルキニルアリールからな
    る群から選択される部分を含み、Ｒ１の１つ又は２つが水素を含む、請求項１１
    記載の方法。
14. 【請求項１４】 式中、Ａが二重結合であり、ｎが２であり、Ｒ1の１つが、
    フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−トキシフェニル、４−フルオロフェ
    ニル、１−ナフチル、２−フリル、３−フリル、メトキシ、及び、置換されたも
    しくは置換されていないアルケニルアリールから選択され、そして第２のＲ1が
    水素であり、それによってＥ異性体が作製される、請求項１１記載の方法。
15. 【請求項１５】 哺乳類における前記疾患又は状態が、セロトニン又はノルエ
    ピネフリンの活性の影響を受け、セロトニン活性の調節、又は、セロトニン又は
    ノルエピネフリンの再取り込みが必要な哺乳類における疾患又は状態を含む、請
    求項１１に記載の方法。
16. 【請求項１６】 哺乳類における前記疾患又は状態が、鬱病、薬物中毒、退行
    性神経疾患、注意欠陥障害、ハンチントン病、双極性障害、及び、その他の精神
    医学的又は臨床上の機能不全から選択される、請求項１１に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記退行性神経疾患がパーキンソン病又はアルツハイマー病
    である、請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記薬物中毒がコカイン中毒を含む、請求項１６に記載の方
    法。
19. 【請求項１９】 放射性核種及び式（Ｉ）： で表される化合物を含む放射性標識化合物であって、但し式中、 Ａは、二重結合又は一重結合であり、ｎは、２又は３であり、Ｒ１はそれぞれ
    個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、
    アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマー及び生体分子からなる
    群から選択される部分を含み、 Ｒ2−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシル
    、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、ア
    ルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子からな
    る群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ１５がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
    ロアリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ１５、ケトン、オ
    キシム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、 シリル、固体支持体ユニット
    、ポリマー及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は薬学的に容認で
    きるこれらの塩を含む、放射性標識化合物。
20. 【請求項２０】 式中、Ｒ1の１つが、アリール、ヘテロアリール, シクロア
    ルキル, 多環, ヘテロ環、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され
    る部分を含み、Ａが二重結合であり、ｎが２であり、Ｒ1の少なくとも１つが水
    素であり、それによってＥ異性体又はZ異性体のいずれかが作製され、Ｒ2−Ｒ13
    がそれぞれ個別に、水素又はアルキルを含み、そして、Ｒ１４がエステル部分
    を含む、請求項１９に記載の放射性標識化合物。
21. 【請求項２１】 式中、Ｒ1の１つが、ハロアリール、アルコキシ、アルキル
    アリール、ポリシクリル、アルケニルアリール、及びアルキニルアリールからな
    る群から選択される部分を含み、Ｒ１の１つ又は２つが水素を含む、請求項１９
    に記載の放射性標識化合物。
22. 【請求項２２】 式中、Ａが二重結合であり、ｎが２であり、Ｒ1の１つが、
    フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフ
    ェニル、１−ナフチル、２−フリル、３−フリル、メトキシ、及び、置換された
    もしくは置換されていないアルケニルアリールから選択され、そして第２のＲ1
    が水素であり、それによってＥ異性体が作製される、請求項１９に記載の放射性
    標識化合物。
23. 【請求項２３】 放射性核種及び式（Ｉ）： で表される化合物を含む放射性標識化合物を投与することによって、哺乳類の脳
    を撮像し、脳における放射性標識化合物の存在を検出することを含む方法であっ
    て、但し式中、 Ａは、二重結合又は一重結合であり、ｎは、２又は３であり、Ｒ１はそれぞれ
    個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、
    アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマー及び生体分子からなる
    群から選択される部分を含み、 Ｒ2−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシル
    、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、ア
    ルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子からな
    る群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ１５がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
    ロアリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ１５、ケトン、オ
    キシム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、 シリル、固体支持体ユニット
    、ポリマー及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は薬学的に容認で
    きるこれらの塩を含む、方法。
24. 【請求項２４】 式中、Ｒ1の１つが、アリール、ヘテロアリール, シクロア
    ルキル, 多環, ヘテロ環、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され
    る部分を含み、Ａが二重結合であり、ｎが２であり、Ｒ1の少なくとも１つが水
    素であり、それによってＥ異性体又はZ異性体のいずれかが作製され、Ｒ2−Ｒ13
    がそれぞれ個別に、水素又はアルキルを含み、そして、Ｒ１４がエステル部分
    を含む、請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 式中、Ｒ1の１つが、ハロアリール、アルコキシ、アルキル
    アリール、ポリシクリル、アルケニルアリール、及びアルキニルアリールからな
    る群から選択される部分を含み、Ｒ１の１つ又は２つが水素を含む、請求項２３
    に記載の方法。
26. 【請求項２６】 式中、Ａが二重結合であり、ｎが２であり、Ｒ1の１つが、
    フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフ
    ェニル、１−ナフチル、２−フリル、３−フリル、メトキシ、及び、置換された
    もしくは置換されていないアルケニルアリールから選択され、そして第２のＲ1
    が水素であり、それによってＥ異性体が作製される、請求項２３に記載の方法。
27. 【請求項２７】 式（ＩＩ）： で表される組成物であって、但し式中、 Ｒ1及びＲ2はそれぞれ個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、多環、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマ
    ー、及び生体分子からなる群から選択される部分を含み、 Ｒ3−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシ
    ル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、
    アルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子から
    なる群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ15がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ15、ケトン、オキシ
    ム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、シリル、固体支持体ユニット、ポリ
    マー及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は、薬学的に容認できる
    これらの塩を含む、組成物。
28. 【請求項２８】 式中、Ｒ1又はＲ2のいずれかが、アリール、ヘテロアリール、
    シクロアルキル、多環, ヘテロ環、アルケニル及びアルキニルからなる群から選
    択される部分を含み、Ｒ1又はＲ２のいずれかが水素を含み、それによってＥ異
    性体又はZ異性体のいずれかが作製され、Ｒ３−Ｒ13 がそれぞれ個別に、水素又
    はアルキルを含み、そして、Ｒ１４がエステル部分を含む、請求項２７に記載の
    組成物。
29. 【請求項２９】 式中、Ｒ1又はＲ２のいずれかが、ハロアリール、アルコキシ
    、アルキルアリール、ポリシクリル、アルケニルアリール、及びアルキニルアリ
    ールからなる群から選択される部分を含み、そして、Ｒ1又はＲ2のいずれかが水
    素を含む、請求項２７に記載の組成物。
30. 【請求項３０】 式中、Ｒ1が、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メ
    トキシフェニル、４−フルオロフェニル、１−ナフチル、２−フリル、３−フリ
    ル、メトキシ、及び、置換されたもしくは置換されていないアルケニルアリール
    から選択され、そして、Ｒ２が水素であり、それによってＥ異性体が作製される
    、請求項２７に記載の組成物。
31. 【請求項３１】 式中、Ｒ１が４−メトキシフェニルを含み、Ｒ２が水素を含み
    、Ｒ３−Ｒ１３がそれぞれ水素を含み、そして、Ｒ１４がエステル部分を含む、
    前記式（ＩＩ）で表される、選択的ノルエピネフリン及びセロトニン再取り込み
    阻害剤（ＳＳＮＲＩ）。
32. 【請求項３２】 式中、Ｒ１がフェニルを含み、Ｒ２が水素を含み、Ｒ３−Ｒ１
    ３がそれぞれ水素を含み、そして、Ｒ１４がエステル部分を含む、前記式（ＩＩ
    ）で表される、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）。
33. 【請求項３３】 式（ＩＩ）： で表される化合物、及び薬学的に容認できる担体を含む医薬組成物であって、但
    し式中、 Ｒ1及びＲ2はそれぞれ個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、多環、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマ
    ー、及び生体分子からなる群から選択される部分を含み、 Ｒ3−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシ
    ル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、
    アルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子から
    なる群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ15がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ15、ケトン、オキシ
    ム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、シリル、固体支持体ユニット、ポリ
    マー及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は、薬学的に容認できる
    これらの塩を含む、医薬組成物。
34. 【請求項３４】 式中、Ｒ1又はＲ2のいずれかが、アリール、ヘテロアリール、
    シクロアルキル、多環, ヘテロ環、アルケニル及びアルキニルからなる群から選
    択される部分を含み、Ｒ1又はＲ２のいずれかが水素を含み、それによってＥ異
    性体又はZ異性体のいずれかが作製され、Ｒ３−Ｒ13 がそれぞれ個別に、水素又
    はアルキルを含み、そして、Ｒ１４がエステル部分を含む、請求項３３に記載の
    医薬組成物。
35. 【請求項３５】 式中、Ｒ1又はＲ２のいずれかが、ハロアリール、アルコキシ
    、アルキルアリール、ポリシクリル、アルケニルアリール、及びアルキニルアリ
    ールからなる群から選択される部分を含み、そして、Ｒ1又はＲ2のいずれかが水
    素を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
36. 【請求項３６】 式中、Ｒ1が、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メ
    トキシフェニル、４−フルオロフェニル、１−ナフチル、２−フリル、３−フリ
    ル、メトキシ、及び、置換されたもしくは置換されていないアルケニルアリール
    から選択され、そして、Ｒ２が水素であり、それによってＥ異性体が作製される
    、請求項３３に記載の医薬組成物。
37. 【請求項３７】 式（ＩＩ）： で表される化合物を薬学的に有効な用量で投与することによって、ヒトにおける
    モノアミン濃度の不足によって引き起こされる障害を処置する方法であって、但
    し式中、 Ｒ1及びＲ2はそれぞれ個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、多環、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマ
    ー、及び生体分子からなる群から選択される部分を含み、 Ｒ3−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシ
    ル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、
    アルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子から
    なる群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ15がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ15、ケトン、オキシ
    ム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、シリル、固体支持体ユニット、ポリ
    マー及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は、薬学的に容認できる
    これらの塩を含む、方法。
38. 【請求項３８】 式中、Ｒ1又はＲ2のいずれかが、アリール、ヘテロアリール
    、シクロアルキル、多環, ヘテロ環、アルケニル及びアルキニルからなる群から
    選択される部分を含み、Ｒ1又はＲ２のいずれかが水素を含み、それによってＥ
    異性体又はZ異性体のいずれかが作製され、Ｒ３−Ｒ13 がそれぞれ個別に、水素
    又はアルキルを含み、そして、Ｒ１４がエステル部分を含む、請求項３７に記載
    の方法。
39. 【請求項３９】 式中、Ｒ1又はＲ２のいずれかが、ハロアリール、アルコキ
    シ、アルキルアリール、ポリシクリル、アルケニルアリール、及びアルキニルア
    リールからなる群から選択される部分を含み、そして、Ｒ1又はＲ2のいずれかが
    水素を含む、請求項３７に記載の方法。
40. 【請求項４０】 式中、Ｒ1が、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−
    メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、１−ナフチル、２−フリル、３−フ
    リル、メトキシ、及び、置換されたもしくは置換されていないアルケニルアリー
    ルから選択され、そして、Ｒ２が水素であり、それによってＥ異性体が作製され
    る、請求項３７に記載の方法。
41. 【請求項４１】 哺乳類における前記疾患又は状態が、セロトニン又はノルエ
    ピネフリンの活性の影響を受け、セロトニン活性の調節、又は、セロトニン又は
    ノルエピネフリンの再取り込みが必要な哺乳類における疾患又は状態を含む、請
    求項３７に記載の方法。
42. 【請求項４２】 哺乳類における前記疾患又は状態が、鬱病、薬物中毒、退行
    性神経疾患、注意欠陥障害、ハンチントン病、双極性障害、及び、その他の精神
    医学又は臨床上の機能不全から選択される、請求項３７に記載の方法。
43. 【請求項４３】 前記退行性神経疾患がパーキンソン病又はアルツハイマー病
    である、請求項４２に記載の方法。
44. 【請求項４４】 前記薬物中毒がコカイン中毒を含む、請求項４２に記載の方
    法。
45. 【請求項４５】 放射性核種及び式（ＩＩ）： で表される化合物を含む放射性標識化合物であって、但し式中、 Ｒ1及びＲ2はそれぞれ個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、多環、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマ
    ー、及び生体分子からなる群から選択される部分を含み、 Ｒ3−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシ
    ル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、
    アルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子から
    なる群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ15がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ15、ケトン、オキシ
    ム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、シリル、固体支持体ユニット、ポリ
    マー及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は、薬学的に容認できる
    これらの塩を含む、放射性標識化合物。
46. 【請求項４６】 式中、Ｒ1又はＲ2のいずれかが、アリール、ヘテロアリール
    、シクロアルキル、多環, ヘテロ環、アルケニル及びアルキニルからなる群から
    選択される部分を含み、Ｒ1又はＲ２のいずれかが水素を含み、それによってＥ
    異性体又はZ異性体のいずれかが作製され、Ｒ３−Ｒ13 がそれぞれ個別に、水素
    又はアルキルを含み、そして、Ｒ１４がエステル部分を含む、請求項４５に記載
    の放射性標識化合物。
47. 【請求項４７】 式中、Ｒ1又はＲ２のいずれかが、ハロアリール、アルコキ
    シ、アルキルアリール、ポリシクリル、アルケニルアリール、及びアルキニルア
    リールからなる群から選択される部分を含み、そして、Ｒ1又はＲ2のいずれかが
    水素を含む、請求項４５に記載の放射性標識化合物。
48. 【請求項４８】 式中、Ｒ1が、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−
    メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、１−ナフチル、２−フリル、３−フ
    リル、メトキシ、及び、置換されたもしくは置換されていないアルケニルアリー
    ルから選択され、そして、Ｒ２が水素であり、それによってＥ異性体が作製され
    る、請求項４５に記載の放射性標識化合物。
49. 【請求項４９】 放射性核種及び式（ＩＩ）： で表される化合物を含む放射性標識化合物を投与することによって、哺乳類の脳
    を撮像すること、ならびに脳における放射性標識化合物の存在を検出することを
    含む方法であって、但し式中、 Ｒ1及びＲ2はそれぞれ個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、多環、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマ
    ー、及び生体分子からなる群から選択される部分を含み、 Ｒ3−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシ
    ル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、
    アルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子から
    なる群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ15がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ15、ケトン、オキシ
    ム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、シリル、固体支持体ユニット、ポリ
    マー及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は、薬学的に容認できる
    これらの塩を含む、方法。
50. 【請求項５０】 式中、Ｒ1又はＲ2のいずれかが、アリール、ヘテロアリール
    、シクロアルキル、多環, ヘテロ環、アルケニル及びアルキニルからなる群から
    選択される部分を含み、Ｒ1又はＲ２のいずれかが水素を含み、それによってＥ
    異性体又はZ異性体のいずれかが作製され、Ｒ３−Ｒ13 がそれぞれ個別に、水素
    又はアルキルを含み、そして、Ｒ１４がエステル部分を含む、請求項４９に記載
    の方法。
51. 【請求項５１】 式中、Ｒ1又はＲ２のいずれかが、ハロアリール、アルコキ
    シ、アルキルアリール、ポリシクリル、アルケニルアリール、及びアルキニルア
    リールからなる群から選択される部分を含み、そして、Ｒ1又はＲ2のいずれかが
    水素を含む、請求項４９に記載の方法。
52. 【請求項５２】 式中、Ｒ1が、フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−
    メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、１−ナフチル、２−フリル、３−フ
    リル、メトキシ、及び、置換されたもしくは置換されていないアルケニルアリー
    ルから選択され、そして、Ｒ２が水素であり、それによってＥ異性体が作製され
    る、請求項４９に記載の方法。
53. 【請求項５３】 式（Ｉ）： で表される化合物にモノアミン伝達物質を接触させることを含む、モノアミン伝
    達物質の再取り込みを阻害する方法であって方法であって、但し式中、 Ａは、二重結合又は一重結合であり、ｎは、２又は３であり、Ｒ１はそれぞれ
    個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、
    アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマー及び生体分子からなる
    群から選択される部分を含み、 Ｒ2−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシル
    、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、ア
    ルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子からな
    る群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ１５がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
    ロアリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ１５、ケトン、オ
    キシム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、 シリル、固体支持体ユニット
    、ポリマー及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は薬学的に容認で
    きるこれらの塩を含む、方法。
54. 【請求項５４】 前記モノアミン伝達物質が、セロトニン伝達物質、ドーパミ
    ン伝達物質及びノルエピネフリン伝達物質を含む、請求項５３に記載の方法。
55. 【請求項５５】 式（ＩＩ）： で表される化合物にモノアミン伝達物質を接触させることを含む、モノアミン伝
    達物質の再取り込みを阻害する方法であって、但し式中、 Ｒ1及びＲ2はそれぞれ個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、多環、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマ
    ー、及び生体分子からなる群から選択される部分を含み、 Ｒ3−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシ
    ル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、
    アルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子から
    なる群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ15がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ15、ケトン、オキシ
    ム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、シリル、固体支持体ユニット、ポリ
    マー及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は、薬学的に容認できる
    これらの塩を含む、方法。
56. 【請求項５６】 前記モノアミン伝達物質が、セロトニン伝達物質、ドーパミ
    ン伝達物質及びノルエピネフリン伝達物質を含む請求項５５に記載の方法。
57. 【請求項５７】 式（Ｉ）： で表される化合物のライブラリであって、但し式中、 Ａは、二重結合又は一重結合であり、ｎは、２又は３であり、Ｒ１はそれぞれ
    個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、
    アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマー及び生体分子からなる
    群から選択される部分を含み、 Ｒ2−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
    ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシル
    、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、ア
    ルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子からな
    る群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ１５がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
    ロアリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ１５、ケトン、オ
    キシム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、 シリル、固体支持体ユニット
    、ポリマー及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は薬学的に容認で
    きるこれらの塩を含む、化合物のライブラリ。
58. 【請求項５８】 式（ＩＩ）： で表される化合物のライブラリであって、但し式中、 Ｒ1及びＲ2はそれぞれ個別に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、多環、ヘテロ環、アルケニル、アルキニル、固体支持体ユニット、ポリマ
    ー、及び生体分子からなる群から選択される部分を含み、 Ｒ3−Ｒ13はそれぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、多環、ヘテロ環、アルコキシ、アシ
    ル、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル、スルホニル、シリル基、エーテル、
    アルキルチオ、カルボニル、固体支持体ユニット、ポリマー、及び生体分子から
    なる群から選択される部分を含み、そして Ｒ14は、エステル部分、Ｒ15がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、アルケニル及びアルキニルから選択されるＯ−Ｒ15、ケトン、オキシ
    ム、カルボン酸、アルデヒド、ホスホリル、シリル、固体支持体ユニット、ポリ
    マー及び生体分子からなる群から選択される官能基、又は、薬学的に容認できる
    これらの塩を含む、ライブラリ。
59. 【請求項５９】 モノアミン伝達物質と結合し、モノアミンの再取り込みを阻
    害することが可能な、化合物の検出方法であって、 （ａ）モノアミン伝達物質を提供すること、 （ｂ）請求項５７又は５８に記載の化合物のライブラリを前記モノアミン伝達物
    質と接触させること、及び （ｃ）前記化合物のライブラリ中のあらゆる化合物がモノアミン伝達物質と結合
    し得るかどうか、及びモノアミンの取り込みを阻害し得るかどうかを検出するこ
    とを含む、方法。