CZ68498A3 - Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ68498A3
CZ68498A3 CZ98684A CZ68498A CZ68498A3 CZ 68498 A3 CZ68498 A3 CZ 68498A3 CZ 98684 A CZ98684 A CZ 98684A CZ 68498 A CZ68498 A CZ 68498A CZ 68498 A3 CZ68498 A3 CZ 68498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
ylmethoxy
phenyl
piperidine
naphthalen
Prior art date
Application number
CZ98684A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292327B6 (cs
Inventor
Alfred Binggeli
Volker Breu
Daniel Bur
Walter Fischli
Rolf Gueller
Georges Hirth
Hans Peter Maerki
Marcel Mueller
Christian Oefner
Heinz Stadler
Eric Vieira
Maurice Wilhelm
Wolfgang Wostl
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ68498A3 publication Critical patent/CZ68498A3/cs
Publication of CZ292327B6 publication Critical patent/CZ292327B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátu 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperi dinu, který je účinnou látkou pro ošetřování nedostatečnosti srdce a ledvin, způsobu jeho přípravy, meziproduktu pro jeho přípravu a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje
Dosavadní stav techniky
Nedostatečnost srdce i ledvin jsou velmi rozšířené chorob né stavy, a proto je tomuto problému stále věnována velká pozornost. Jakkoliv jsou známy četné léky pro ošetřování uvede ných stavů, hledají se stále nové a účinněji látky a vynález je výsledkem takového úsilí.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 4-(oxya l koxyfenyl)-3-oxypiperidinu obecného vzorce I
i kde znamená
R1 skupinu arylovou nebo heterocykly1ovou,
9 9 9
R2
Ll, L2,
L3, L4 a L5
T1 , T2,
T3 a T4 • · · · · 99« 9·
9 9 9 99 • · 9·· 9 99 9 • 9 99 · · · 99· 99 • 9 9 ··«·999 ·· 999 99 φφ 9999
- 2 skupinu fenylovou, naftylovou, acenafty1ovou, cyklohexylovou, pyridylovou, pyrimidiny1ovou, pyrazinylovou, oxypyridinylovou, diazinylovou, triazolylovou, tbienylovou, oxazolylovou, oxadiazolylovou, thiazoílyl, pyrrolylovou nebo furylovou, přičemž jsou tyto skupiny substituovány jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu trif1uormethy1ovou, alkylovou, halogenalkylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou, kyanoalkylovou, karboxyalkýlovou, alkanoyloxyalkylovou, a1koxykarbonyloxyalkylovou, alkoxykarbonylovou a alkoxyskupinu, alkylendioxyskupinu a skupinu L‘-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U, na sobě nezávisle vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylenovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, nebo chybí znamená na sobě nezávisle
a) vazbu, nebo chybí, nebo skupinu (b) -CH(OH)(¢) -CH(OR6)- (d) -CH(NR5R6)- (e) -00- (f) -CR7R8- (g) -O- oder -NR6-, (h) -S(0)o-2- (i) -SO2NR6- (j) -NR6 SO2- (k) -CONR6- (l) -NR6CO- 3 -
R3
R4 (m) -O-CO- (n) -CO-O- (o) -O-CO-O- (p) -O-CO-NR6- (q) -N(R6)-CO-N(R6)- (r) -N(R6)-CO-O- přičemž ze skupin (b), (dl, (e) a (g) až (r) vycházející vazby vedou k atomu uhlíku sousední skupiny a tento atom uhlíku je nasycený, pokud vazba vychází od heteroatomu a přičemž jsou obsaženy ne více než dvě skupiny (b) až (f), tři skupiny (g) až (h) a jedna skupina (i) až ( r) atom vodíku, hydroxylovou skupinu, a 1koxyskupinu nebo alkeny1oxyskupi nu, atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, a 1 koxyskupinu, hydroxya1kylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, benzylovou skupinu, oxoskupinu nebo skupinu obecného vzorce R4a-Z1-X1, kde znamená R4a (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu, ( c) alkenylovou skupinu (dl hydroxya1kylovou skupinu, (e) polyhydroxyalkylovou skupinu.
(f) alkyl-Ο-alkylovou skupinu.
Cg) arylovou skupinu,
Ch) heterocyklylovou skupinu, (i) arylalkylovou skupinu, <j1 heterocyklylalkylovou skupinu,
Ck) aryloxyalkylovou skupinu,
Cl) heterocyklyloxyalkylovou skupinu,
Cm) (R5,R<>)-N-(CH2) 1-3-, (n) CR5,r6)-n-, (o) alkyl-S(0)o-3-, (p) aryl-SC0)o_2-,
C q) heterocyklyl-SCO)o-2 - ,
Cr) HO-SO3- popřípadě její sůl, (s) H2N-CCNH)-NH-, (t)NC-, přičemž vazby, vycházející ze skupin Cn) až Ct) vedou k atomu uhlíku sousední skupiny a tento atom uhlíku je nasycený, pokud vazba vychází od heteroatomu,
Z1 Ca) vazbu, nebo chybí, nebo skupinu
Cb) alkylenovou skupinu,
(c) alkenylenovou skupinu, (d) -0-,-N(Rll)-,-S(0)o-2- (e) -CO- (f) - 0-C0 - (g) - O-CO-O - (h) - O-CO-N(R11) -, (i) - n(rH)-co-o -
(]') - ČO-N(Rll) (k) - N(R11)-CO - (l) - N(R1!)-CO-N(R11) - (m) -CH(OR9)přičemž ze skupin (dl a ( f ) až (ml vycházející vazby vedou k atomu uhlíku sousední skupiny a tento atom uhlíku je nasycený, pokud vazba vychází od heteroatomu,
X1 (a) vazbu, nebo chybí, nebo skupinu (b) -0- (c) -N(Rll)-, (d) - S(0) 0-2 - (e) - (CH2)l-3 nebo
R3 a R4 znamená spolu dohromady vazbu..
R5 a R6 znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, ary1 a1kylovou nebo acylovou, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který přídavně popřípadě obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo skupinu -S0- nebo
-SO2-, přičemž je přídavný atom dusíku popřípadě substituován alkylovou skupinou,
R7 a R8 spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tříčlenný nebo sedmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva atomy kyslíku nebo síry nebo skupiny -S0- nebo -SO2-,
R9 atom vodíku, skupinu alkylovou, acylovou nebo arylalkylovou,
RiO skupinu karboxyalkylovou, alkoxykarbonylaikylovou, alkylovou nebo atom vodíku,
Ri1 atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloakylovou, kyanoskupinu, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heterocyk1ylovou skupinu,
Q skupinu ethylenovou nebo chybí, vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu -CH-R11-, -CHOŘ9-, -0-C0, -CO- nebo C=NOR10přičemž z atomu kyslíku nebo síry vycházející vazby vedou k atomu uhlíku skupiny Z nebo k R1,
W atom kyslíku nebo síry, skupinu alkylenovou, alkenylenovou, hydroxyalkylidenovou, atom kyslíku, atom síry, skupinu -O-alkylenovou, -S-alky1enovou, -Alk-O-skupinu nebo -Alk-S-skupinu, přičemž Alk znamená alkylenovou skupinu a přičemž
a) v případě, kdy Z znamená atom kyslíku nebo síry, znamená X skupinu -CH-R11- a bud' R2 obsahuje substituent obecného vzorce L1 -T1 - L2 -T2 -L2 -T2 -1/4 -Τ'4 -L®-U, nebo R4 má shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku,
b) v případě, kdy Z znamená skupinu -O-alkylenovou nebo -S-alkylenovou, znamená X skupinu -CH-R11- a cl v případě, kdy X znamená vazbu znamená Z a1keny1enovou skupinu -Alk-O- skupinu nebo -Alk-S- skupinu, η 1 nebo v případě, kdy znamená X skupinu -0-C0-, znmanená O nebo 1, m O nebo 1, přičemž, pokud není uvedeno jinak, se alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylenovou skupinou a alkenyloxyskupinou nebo podíly vždy míní odpovídající nižší skupina nebo podíl, tedy skupina s 1 až 6 a s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylovou skupinou se míní nasycená cyklická uhlovodíková skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli, s výjimkou 4-(4-f1uorfeny1)-3-(3,4-methy1endioxybenzy1oxy)piperidinu a jeho hydrochloridu.
Jak shora uvedeno, pokud není uvedeno jinak, jsou míněny nižší skupiny a výrazem nižší se vždy míní skupina s 1 až 6 a s výhodou s 1 aě 4 atomy uhlíku. Jakožto příklady nižší alkylové skupiny a alkoxyskupiny se uvádějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-buty1ová, terč.-butylová, pentylová nebo hexylová, popřípadě methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina a terč.-butoxyskupina. Nižší alkylendioxyskupinou se míní s výhodou methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina a propy1endioxyskupina. Jakožto příklady alkanoylové skupiny se uvádějí skupina acetylová, propionylová a butyrylová. Cykloalkylovou skupinou se míní nasycená cyklická uhlovodíková skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, to je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová. Jakožto příklady alkylenová skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku se uvádějí skupina methylenová, ethylenová, propylenová, 2-metbylpropylenová, tetramethylenová, pentamethy1enová a hexamethylenová skupina. Jakožto příklady alkenylenové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku se uvádějí skupina vinylenová a propeny1enová. Jakožto příklad dy alkinylenové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku se uvádí skupina ethinylenová. Acylovými skupinami se míní alkanoylové skupiny, s výhodou nižší alkanoylové skupiny nebo aroylové skupiny, jako je skupina benzoylová. Arylovými skupinami se míní aromatické skupiny s jedním nebo se dvěma kruhy, které mají jeden nebo několik substituentů, jako jsou například skupina fenylová, substituovaná fenylová, naftylová, substituovaná naftylová, tetrahydronaftylová nebo substituovaná tetrahydronaftylová skupina. Jakožto příklady substituentů takových arylových skupin se uvádějí skupina alkylová, trifluornethylová, nitroskupina, aminoskupi na, alkenylová skupina, alkoxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, kyanoskupina, karbamoylová skupina a alkylendioxyskupina, jakož také popřípadě atomem halogenu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo dihydroxyalkylaminokarbonylovou skupinou substituovaná skupina fenylová, fenoxyskupina, fenylthioskupina, fenylalkylová skupina, nebo feny1 a1koxyskupina. Jakožto další příklady arylových zbytků se uvádějí alkoxykarbony1feny1ová skupina, hydroxya1kylfeny1ová skupina, bensyloxyskupina, pyridylkarbonylaminoalkylová skupina, a1kenyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, methoxybensyloxyskupina, hydroxybenzyloxyskupina, fenethyloxyskupina, methy1endioxybenzyloxyskupina, dioxolany- 9 1 a1koxyskupina, cyklopropylalkoxyskupina, hydroxyalkoxyskupina, karbamoy1oxyalkoxyskupina, pyr idylkarbamoyl oxyalkoxyskupi na, benzoyloxya1koxyskupina; jakož také popřípadě atomem halogenu, alkylovou skupinou, a1koxyskupinou nebo dihydroxyalkýlami nokarbony lovou skupinou substituovaná skupina pyridylová, pyridyloxyskupina, pyridylthioskupina, pyridvlaminoskupina, pyridy1alky1ová skupina, pyridylalkoxyskupina, pyrimidinylová skupina, pyrimidinyloxyskupina, pyrimidiny1thioskupina, pyrimidiny1aminoskupina, pyrimidinylalkylová skupina, pyrimidiny1alkoxyskupina, thienylová skupina, thienylalkylová skupina, thieny1alkoxyskupina, furylová skupina, furylalkylová skupina a furylalkoxyskupina. I v těchto případech, jakož i nadále pokud není uvedeno jinak, se alkylovou skupinou, alk- oxyskupinou, alkylenovou skupinou a alkeny1oxyskupinou nebo podíly vždy míní odpovídající nižší skupina nebo podíl, tedy skupina s 1 až 6 a s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku,
Výrazem heterocyk1y1ová skupina se míní monocyklická nebo bicyklická nasycená nebo nenasycená heterocyklická skupina s 1 až 4 atomy dusíku a/nebo s 1 nebo se 2 atomy síry nebo kyslíku, která má jeden nebo několik substituentú zvláště (v případě nenasycené heterocyklylové skupiny) ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu a atom halogenu a substituenty shora uvedené pro arylovou skupinu, nebo (v případě nasycené heterocyklylové skupiny) ze souboru zahrnujícího alkylovou a alkoxyskupinu. Jakožto příklady takových heterocyklylových skupin se uvádějí skupina pyridylová, thienylová, pyrazinylová, triazolylová, imidazolylová, benzthiazolylová, furylová, pyrimidinylová, morfolinylová, chinazolinylová, chinolylová, chinoxalinylová, i soch i noly1ová, benzolb]thi enylová, i sobenzofuranylová, benzim i dazolylová, to příklady substituovaných heterocykly1ových skupin se uvádějí skupina nitrobenzthiazolylová, fenyltetrazolylová, fenyloxadiazolylová, thieny1oxadiazolylová, furany1oxadiazolylová,
- 10 benzyloxadiazolylová a fenyloxazolylová skupina. Jakožto příklady nasycených heterocyklylových skupin se uvádějí skupina dioxolanylová, dioxanylová, diihiolany1ová, dithianylová, pyrrolidinylová, piperidinylová, piperazinylová, 4-methylpiperazinylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, 2-hydroxymethylpyrrolidinylová, 3-hydroxypyrrolidinylová, 3,4-dihydroxypyrro1idinylová, 4-hydroxypiperidinylová, 4-oxopiperidinylová, 3,5dimethylmorfolinylová, 4,4-dioxothiomorfolinylová, 4-oxothiomorfolinylová, 2,6-dimethylmorfolinylová, 2-oxoimidazolidinylová, 2-oxooxazolidinylová, 2-oxopyrrolidinylová, 2-oxo-[l,3]oxazinylová a 2-oxotetrahydropyrimidiny1ová skupina.
V případě skupin symbolu R1, R4a a R9 mohou být arylová, aroylová a heterocyk1y1ová skupina případně substituovány heterocyklylalkylovou skupinou, heterocyklylalkoxyskupinou, heterocyklylalkoxya1kylovou skupinou, jako jsou například skupina piperidinoa1ky1ová, piperidinoalkoxyskupina, piperidinoalkoxyalkylová skupina, morfolinoalky1ová skupina, morfolinoalkoxyskupina, morfolinoalkoxyalkylová skupina, piperazinoalkylová skupina, piperazinoalkoxyskupi na, piperazinoalkoxyalkylová skupina, nebo N-methylpiperazinoa1kylová skupina, N-methylpiperazinoalkoxyskupina, N-methylpiperazinoalkoxyalkylová skupina, jakož také alkylaminoalkylová skupina, alky1aminoalkoxyskupina, alky1aminoalkoxya1kylová skupina, mono a polyhydroxyalkylová skupina, mono a po1yhydroxya1koxyskupina, mono a po1yhydroxyalkoxya1kylová skupina a mono a po1yhydroxya1koxyalkoxyskupina, karbamoylalkyloxyskupina, alkoxyskupina, aminoalkoxyskupina, hydroxyalkoxyskupina a skupina -O-CHzCHíOH)CHzNRx, kde znamená NRX monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, pi peridinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazinoskupinu nebo Hmethy1pi perazi noskupi nu.
Jakožto příklady pětičlenného symbolu NR5R6 se příkladně uvádějí nebo šestičlenného kruhu skupina pyrrolidinylová, piperidinylová, piperazinylová, morfolinylová, thiomorfoliny-
• 99· • 99 • 999 • 9 ··
9 9 9 • 9 • 9 9 9 •
9 9 9 9 9 9 · • 9
9 9 9 9 9 • • 9 · · 9 9
• 9 9 • 9 9 9 • • 9
9 9 99· 99 • 9 • * • 9
-lilová, 2-hydroxymethylpyrrolidinylová, 3-hydroxypyrrolidinylová, 3,4-dihydroxypyrrolidinylová, 4-hydroxypiperidinylová, 4oxopiperidinylová, 3,5-di methylmorfolinylová, 4,4-dioxothiomorfolinylová, 4-oxothiomorfolinylová, 2, 6-dimethylmorfolinylová, 2-oxoimidazolidinylová, 2-oxooxazol idinylová, 2-oxopyrrolidinylová, 2-oxo-[1,3]oxazinylová a 2-oxotetrahydropyrimidinylová skupina. Jakožto příklady tříčlenného až sedmičlenného kruhu symbolu NR7R8 se příkladně uvádějí skupina cyklopentylová, cyk1ohexy1ová, cyklohepty1ová, 1,3-dioxolanylová, 1,3dioxanylová, 1,3-dithiolanylová a 1,3-dithianylová.
Výrazem polyhydroxyalky1ová skupina se míní alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, které jsou substituovány dvěma až šesti hydroxy1ovými skupinami, například glycerylová, arabitylová a sorbitylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň dva asymetrické uhlíkové atomy a mohou být proto ve formě opticky čistých diastereomerů, diastereomerních směsí, diastereomerních racemátu, směsí diastereomerních racemátú, nebo v podobě mesosloučenin. Vynález zahrnuje všechny tyto formy. Diastereomerní směsi, diastereomerní racemáty nebo směsi diastereomerních racemátů se mohou dělit, o sobě známými způsoby, například sloupcovou chromatografií, chlornatografií v tenké vrstvě a chromatografií HPLC.
Výhodnými jsou podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce IA . NH •-X-fZ^R1 IA [W]mR2
W, X, 7., n a m mají shora uvedený význam.
Dalšími výhodnými jsou podle vynálezu sloučeniny obecné····
• · · • · · · ·♦ ··
ho vzorce 1-1
1-1 ·· ·· • · · • · ·· ·· ·· kde znamená
R1 skupinu anylovou nebo heterocyk1y1ovou,
R2 skup i nu fenylovou, cyk1ohexylovou, přičemž jsou tyto skupiny substituovány skupinami se souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, alkylovou, halogenalkylovou, hydroxyalky1ovou, alkoxyalkylovou, kyanoalkylovou, karboxyalkylovou, alkanoyloxyalky1ovou, alkoxykarbonyloxyalkylovou, alkoxykarbonylovou a alkoxyskupinu, a1kylendioxyskupinu a skupinu obecného vzorce L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U, nebo znamená skupinu cyk1ohexylovou, naftylovou nebo acenaftylovou,
a L5 na sobě nezávisle vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, a1keny1enovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, a1kinylenovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, nebo chyb í
Τ1, Τ2,
T3 a T4 znamená na sobě nezávisle
a) vazbu, nebo chybí, nebo skupinu (b) -CH(OH)- (c) -CH(OR6)- (d) -CH(NR5R6)• · · (e) -CO- (f) -CR?r8.
(g) -O- oder -NR6-, (h) -S(O)0-2- (i) -SO2NR6 - (j) -NR6 SO2- (k) -CONR6 - (l) -NR6 CO- (m) -O-CO- (n) -CO-O- (0) -O-CO-O(p) -O-CO-NR6přičemž ze skupin (b), (d), (e) a ( g) aš (p) vycházející vazby vedou k atomu uhlíku sousední skupiny a tento atom uhlíku je nasycený, pokud vazba vychází od heteroatomu a přičemž jsou obsaženy ne více než dvě skupiny (b) až ( f 1 , tři skupiny (g) až (h) a jedna skupina (i) až (p)
R3 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo a 1kenyloxyskupinu,
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R5 a R6 znamená atom vodíku, skupinu alkylovou nebo acylovou, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který přídavně popřípadě obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry,
Rs spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tříčlenný nebo sedmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden
R7 a
- 14 ···· * ·* ···* ·· «· • ·· «· · · ·· · • * · · « · · «· • · ·· · · · · · · · · *·· «··· ·«· ·· ··· ·· ♦· ·· ·« nebo dva atomy kyslíku nebo síry,
U atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloakylovou, kyanoskupinu, arylovou nebo heterocyklylovou skupinu,
Q skupinu ethylenovou nebo chybí,
X atom kyslíku, síry nebo skupinu -CH2·, -CHOŘ9-, -0-C0, přičemž znamená
R9 atom vodíku, skupinu alkylovou, acylovou nebo aryl alkýlovou,
W chybí nebo znamená atom kyslíku nebo síry, jestliže R3 znamená atom vodíku,
Z skupinu alkylenovou nebo chybí, přičemž, pokud není uvedeno jinak, se alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylenovou skupinou a alkenyloxyskupinou nebo podíly vždy míní odpovídající nižší skupina nebo podíl, tedy skupina s 1 až 6 a s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli, s výjimkou 4-( 4-fluorfeny1)-3-(3,4-methy1endioxybenzy1oxy)piperidinu a jeho hydrochloridu.
Kromě toho jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I a IA, kde W chybí a sloučeniny, kde Q chybí. Symbol X znamená s výhodou atom kyslíku, síry nebo skupinu -C0-; Z znamená s výhodou methylenovou skupinu.
S výhodou znamená R1 skupinu fenylovou substituovanou popřípadě skupinou alkylovou, alkenylovou, a1koxyskupinou, alkyl thioskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou cyk1obutylmethoxyalkylovou, alkylendioxyskupinou, fenylovou, fenoxyskupinou, skupinou alkoxykarbonylfenylovou, hydroxyalkylfenylovou, 2, 3-di hydroxypropylaminokarbonylfenylovou, benzyloxyskupinou, benzoylovou, pyridylalkoxylakylovou nebo nikot inoylaminoalkylovou skupinou.
Dalšími výhodnými skupinami symbolu R1 jsou skupina naftylová substituovaná popřípadě hydroxyskupinou, oxoskupinou, alkoxyskupinou, alkenyloxyskupinou, alkoxya1koxyskupinou, diakylamínoskupinou, 2, 3-dihydroxypropoxyskupinou, 2,3-dihydroxypropoxyalkoxyskupinou, 2,3-dimethoxypropoxyskupinou, alkoxykarbonylalkoxyskupinou, karbamoylalkoxyskupinou, methoxybenzyloxyskupinou, hydroxybenzy1oxyskupinou, fenethoxyskupinou, methylendi oxybenzyloxyskupi nou, d i oxolanylalkoxyskupi nou, cyk1opropyla1koxyskupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karbamoyloxyalkoxyskupinou, pyridylkarbamoyloxyalkoxyskupinou, morfolinoalkoxyskupinou, 3-morfoli no-2-hydroxypropoxyskupinou, N-methy1p i peraz i no-N-alkoxyskupi nou, benzoyloxy1akoxyskupinou, nebo pikolyloxyskupinou; dále znamená tetrahydronaftylovou skupinu nebo methylovou skupinou substituovanou tetrahydronaftylovou skupinu nebo indanylovou skupinu.
Rovněž výhodnými skupinami symbolu R1 jsou skupina pyridylová, benzimidazolylová, dia1koxypyrimidinylová nebo 2a 5-benzo[b]thienylová, 6- a 7-cbinolylová, 6- a 7-isochinolylová, 6- a 7-tetrahydrochino1y1ová, 6- a 7-tetrahydroisochinolylová, 6-chinoxalinylová, 6- a 7-chinazolinylová jakož také hydroxyskupinou, oxoskupinou, alkoxyskupinou, alkenyloxyskupinou, a1koxya1koxyskupinou, diaky1aminoskupinou, 2, 3-dibydroxypropoxyskupinou, 2,3-dihydroxypropoxyalkoxyskupinou, 2,3-dimeLhoxypropoxyskupinou, alkoxykarbonylalkoxyskupinou, karbamoylalkoxyskupinou, methoxybenzyloxyskupinou, hydroxybenzyloxyskupi nou, f enethoxyskupinou, methylend i oxybenzyloxyskupinou,
·«*· • • 4 • ·Φ· ··
* ·· • • ♦ · · • •
• • • • • · ·
> ♦ • · • • · · • •
• · • <· • • · · • •
·· ·· ·· ·* ··
dioxo1anyla1koxyskupinou, cyklopropylalkoxyskupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karbamoyloxyalkoxyskupinou, pyridylkarbamoyloxyalkoxyskupinou, morfolinoalkoxyskupinou, 3-norfolino-2-hydroxypropoxyskupinou, N-methylpíperazino-N-a1koxyskupinou, benzoyl oxyalkoxyskupinou, nebo pikolyloxyskupinou substituovaná skupina 6- a 7-chinolylová, 6- a 7-isochinolylová, 6- a 7-tetrahydrochinolylová, 6- a 7-tetrahydroi sochinolylová, 6-chinoxalinylová nebo 6- a 7-chinazolinylová skupina.
S výhodou znamená R2 skupinu fenylovou substituovanou atomem halogenu, skupinou hydroxylovou, kyanoskupinou, skupinou trif1uormethylovou, alkylovou, halogenalkylovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou, kyanoalkylovou, karboxyalkylovou, alkanoyloxyalkylovou, alkoxykarbonyloxyalkylovou, alkoxykarbonylalkoxyskupinou nebo alkylendioxyskupinou.
Rovněž s výhodou znamená R2 skupinou obecného vzorce L1 - T1 - L2 - T2 - L3 - T3 - L4 - T4 - L5 - IJ substituovanou fenylovou skupinu, kde L1 a L2 s výhodou chybí nebo znamená alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a L3 chybí a U znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, fenylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, a1ky1 sulfiny1ovou skupinou, alkylendioxyskupinou, atomem halogenu, benzoylalkylovou skupinou, halogenalkylovou skupinou, alkanoy1oxyskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo znamená nafty1ovou skupinu nebo skupinu pyridylovou, thienylovou, pyrazinylovou, triazolylovou, i m i dazo1ylovou, f eny1oxadi azoly1ovou, thi eny1oxadi azoly1ovou, f uryloxadi azolylovou, f eny1oxazolylovou, benzthiazolylovou, f urylovou, pyrimidinylovou, nitrobenzthiazolylovou, feny1tetrazolylovou nebo morfolinylovou skupínu
Skupiny symbolu T1 až T4 znamenají s výhodou skupinu (a) až (c) , ( e) až (h), (m) a (n).
Jakožto příklady obzvlášť výhodných skupin R2 se uvádí ·· · · fenylová skupina nebo fenylová skupina, jejíž substituenty jsou:
2-benzothiazolylthioakyl,
2-be nzy1oxy-3-me thoxypropoxy,
2-benzoy1oxy-3-methoxypropoxy,
2, 3-di hydroxypropoxy,
2-hydroxy-3-benzy1am i nopropoxy,
2-hydroxy-3-fenoxypropoxy,
2-hydroxy-3-fenylthi opropoxy,
2-methoxy-3-fenoxypropoxy,
2-methoxy-3-benzyloxypropoxy,
2-methyl-3-fluorfenylbutyryloxy,
2-alkenyloxy-4-fenylbutyl ,
3,4,5-trimethoxyfenyloxadiazolylalkoxy,
6-ni tro-2-benzothi azolylthioalkyl, benzam i doalkoxy, benzamidoalkyl , benzoylalkoxy a jeho ketaly, benzoylalkyl a jeho ketaly, benzoylalkylaminokarbonylalkyl , benzoylalkoxykarbonylalkyl , benzoyla1ky1am i nokarbony 1, benzoyloxy, benzoyloxya1kylbenzoy1oxya1koxy, benzoyloxyalkoxy, benzoyloxyalkyl, benzthi azoly1thi oalkoxy, benzthiazoly1thioa1ky1 , benzy1karbamoy1 a1koxy, benzyloxyalkylkarbony1oxyalkyl benzy1oxya1koxy, benzy1thioa1koxy, karbamoy1oxya1koxy, • et·
Λ Λ Λ Λ Λ Λ
- 18 karbamoyloxyalkyl, karboxya1koxy, karboxya1kyl , kyano, kyanoalkoxy, kyanoalkyl, kyanof eny1alkoxy, cyklohexylkarbonyloxyalkyl, cyklopropylkarbonyloxyalkyl, cyk1opropy1oxybensy1oxyalkoxy, dioxolanylalkoxy, fury1oxadiazolylalkoxy, furoyloxyalkoxy, halogenfenoxyalkyl , ha1ogenbenzoy1alkoxy, halogenbenzoyloxyalkyl , ha 1ogenbenzoy1oxya1koxy, ha1ogenbenzy1oxya1koxy, halogen, halogenalkyl, halogenfenoxy, ha1ogenfeny1oxad i azoly1a1koxy, hydroxy, hydroxybenzoyloxyalkyl, hydroxybenzoy1oxya1koxy, hydroxya1koxy, hydroxyalkyl, imi dazolylkarbony1oxyalkyl, methoxybenzoylalkyl, methoxybenzy1oxyalkoxy, methylendi oxybenzoylalkoxy, morfolinoalkoxy, morfolinokarbonyloxyalkoxy, morfolinokarbonyloxyalkyl ,
N-methy1am i nof eny1karbonyloxya1kyl, • · 99 9 9 •99
99
9 99 • · ·9
9 99 9 ·· ·· •· · •· · · • · · · • 9
99··
N-methylbenzy1am i noa1koxy,
N-methylpyrro1y1karbony1oxya1koxy,
N-alkylbenzamidoalkyl, naf tylalkoxy, n i kot i noy1oxya1koxy, n ikot inoyloxyalkyl, alkanoylbenzoyloxyalkyl, alkanoyloxyalkoxy, alkynoyloxyalkyl, a1keny1benzyloxyalkoxy, alkenyloxy, a1keny1oxybenzy1oxya1koxy, alkoxy, alkoxybenzoyloxyalkyl , alkoxykarbonyl, alkoxyalkyl, alkoxybenzoylaminoalkyl, alkoxybenzylkarbony1oxyalkyl, a1koxybenzy1oxyalkoxy, a 1koxybezylthioalkoxy, alkoxykarbonyl, a1koxykarbony1a1koxy, a1koxykarbony1 a1kyl, alkoxyf enyloxadi azolylalkoxy, alkyl, alkylbenzyloxyalkoxy, alkylendioxy, a1ky1endi oxybenzy1oxyalkoxy, alkylsulfonylbenzoylalkoxy, alkylthiobenzoyloxyalkoxy, benzoyloxybenzy1alkoxy, hydroxybenzylalkoxy, a1koxybenzy1 karbony1oxyalkoxy, f enoxyben2yloxya1koxy, • · · · · · • ·
- 20 fenoxykarbonylalkyl, f enoxya1keny1oxy, f enoxya1k i ny1oxy, fenylalkanoylaminoalkyl, f enyla1keny1oxy, fenylalkoxy, f enoxya1kyl , feriylalkylaminokarbonyl, f enoxya1kylkarbony1a1koxy, fenylalkýlaminokarbonylalkyl, f eny1am i nokarbonyloxyalkoxy, fenylaminokarbonyloxyalkyl , fenylhydroxyalkyl, fenyloxadi azolylalkoxy, fenyloxadiazolylalkyl, f enyloxazolylalkoxy, fenyloxyalkoxy, fenylsulfamoylalkyl, f eny1sulf i nylalkyl, fenylsulfonylakoxy, fenylsulfonylalkyl, fenyltetrazolylthioalkyl , fenylth i oalkoxy, fenylthioalkyl , pyrazinylkarbonyloxyalkyl , pyr i dy1am i nokarbonyloxya1koxy, pyr i dy1am i nokarbonyloxya1kyl, pyri dylkarbamoy1oxy, pyr i dylalkoxyalkoxy, pyridylalkoxyalkyl, pyr i dy1oxadi azoly1a1koxy, pyridylthioalkyl , pyr i m i d i ny1oxya1koxy, pyrimidinylthioalkyl , thenoyloxyalkoxy, ··♦· ·· ···· ··· ·· · ···· ·_ · · · · · · ·· • · · · · · · ···· φ ··· · · · · · · · • · ··· ·· ·· · · ··
- 21 thenoyloxyalkyl, thienyloxadiazolylalkoxy, triazolylalkoxy, tri fluormethylbenzyloxyalkoxy nebo trifluormethyl.
Výhodnými skupinami R4 jsou:
2-oxoimidazoli din-1-ylalkyl,
4-hydroxypiperidin-1-ylalkoxy,
4-hydroxypiperidin-1-ylalkoxyalkyl,
4-methylpiperazin-1-ylalkoxy,
4-methylpiperazin-1-ylalkoxyalkyl,
4-methylpiperazin-1-ylalkylkarbamoyloxyalkyl ,
1,2, 4-triazolylalky1, amino, aminoalkyl , am i noalky1am i no, aminoalkylaminoalky1 , am i noalkoxy, aminoalkoxyalkyl , aminokarbonyloxyalkyl , benzyloxyskupina nebo benzyloxyskupina substituovaná skupinou alkylovou, alkenylovou, alkoxyskupinou, trif1uormethoxyskupinou, alkythioskupinou, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, benzyloxy, benzyloxyalkylskupina nebo benzyloxyalkylskupina substituovaná skupinou alkylovou, alkenylovou, alkoxyskupinou nebo atomem halogenu, karbamoyloxyalkyl, kyanoalkyl , dialkylamino, d i a1kylam i noaky1, dialkylam inoalkyl-(N-alkyl1aminoalkyl,
- 22 d i a1ky1am i noa1kylam i noa1ky1am i no, dialkylaminoalkylaminoalkyl, di alky1am i noalkoxy, dialkylaminoalkoxyalkyl, d i hydroxya1koxy, d i hydroxya1koxya1kyl, dihydroxya1kylamino, dihydroxya1kylaminoa1kyl, guanidinylalkoxyalkyl, guanidinylalkyl, hydroxy, hydroxya1kyl, sulf ooxyalkyl, hydroxya1koxy, hydroxya1koxya1ky1 , morfolin-4-ylalkoxy, morfolin-4-ylalkoxyalkyl, morfolin-4-ylalkylkarbamoyloxyalkyl , nafty1alkoxyskupina nebo naftylalkoxyskupina substituovaná, a1koxyskupinou, alkoxy, alkoxyalkoxy, a1koxyalkoxya1kyl, a1koxyalkyl, alkyl, alkylsufonylaminoalkyl, fenoxya1kylová skupina nebo fenoxyalkylová skupina substituovaná alkylovou nebo alkoxyskupinou, fenylthioalkylová skupina nebo fenylthioalkylová skupina substituovaná alkylovou nebo alkoxyskupinou, pi perazin-4-y1a1koxy, piperazin-4-ylalkoxyalkyl , piper idin-1-ylalkylkarbamoyloxya1kyl, pi per idin-4-ylalkoxy, piperidin-4-ylalkoxyalkyl, • ♦ · · · ·
- 23 pyr i dy1a1koxy, pyridylalkoxyalkyl , paridylthioalkyl, pyrimidinyloxyalkýlová skupina nebo pyrimidinyloxyalkylová skupina substituovaná a1koxyskupinou, tetrazolylalkyl, tri f1uormethy1sulfonylaminoalkyl a vodík.
Další výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu cyklohexylovou nebo benzoyloxymethylcyklokde znamená R2 hexylovou; dále sloučeniny obecného vzorce I, skupinu naftylovou, tetrahydronaftylovou nebo dále sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená acenaftylovou;
R2 pyridylovou nebo oxopyridylovou skupinu nebo skupinou 3-H-2-thioxobenzthiazolylovou, alkoxyf enylalkoxyalkoxyskupi nou, feny1alkoxyalkofenylalkylovou skupinou, cyklohexylalkoxyfenoxyalkýlovou nebo fenylalkoxyalkylovou skupinou substituovanou pyxyskupi nou, ridylovou nebo oxopyridylovou skupinu, dále skupinu pyrimidinylovou substituovanou popřípadě skupinou ze souboru zahrnujícího benzodioxanylalkoxyskupinu, bifeny1yloxyskupinu, bifenylylalkoxyskupinu, cyklohexylalkoxyskupinu, cyklohexyloxyalkoxyskupinu, halogenfenylalkoxyskupinu, halogenfenyloxadiazol yl alkoxyskupinu, indanylalkoxyskupinu, naftyla1koxyskupinu, fenylalkylovou skupinu, N-alkylfeny1alkoxyalkylaminoskupinu, Nalkylfenylalkylaminoskupinu, alkylthioskupinu, a1koxyskupinu, a1koxyfeny1 a1koxya1koxyskupi nu, a1koxyfeny1 a1kylam i noskup i nu, alkylfenylalkylaninoskupinu, halogenfeny1alkylam inoskupi nu, halogenoxyalkoxyskupinu, alkylpyridylalkoxyskupinu, fenylalkoxyalkoxyskupinu, fenylalkoxyalkylthioskupinu, fenylalkoxyalkylaminoskupinu, fenoxyfenylalkoxyskupinu, fenoxyfenoxyskupinu, fenylalkoxyalkoxyskupinu, fenylthioalkoxyskupinu, fenyloxazolylalkoxyskupinu, fenylalkinyloxyskupinu, fenylalkenyloxyskupinu, fenylalkylaminoskupinu, fenylpyridylalkoxyskupinu a fenylpyridylalkylaminoskupinu a konečně sloučeniny obecného
- 24 vzorce I, kde znamená R2 skupinu halogenbenzoyloxyalkyltriazolylovou, fenylalkoxyalkylLriazolylovou nebo fenylalkoxyalkoxyalkyltriazoly1ovou skupinu.
Obzvlášť výhodnými jsou následující sloučeniny:
4-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyllpiperidin]-3yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]ethy1Jmorfolin, (R) -3-I7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyllpi peridin]-3yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]propan-1,2-diol, (S) -3-[7-[(3R,4R)-4-[4 - ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl]pi peri din]-3yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]propan- 1,2-diol , (R) -3-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]pi peri di n]-
3-yloxymethy1]naf talen-2-yloxy]ethoxy]propan-1,2-di ol, (S) -3-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]pi per idin]3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]ethoxy]propan-1,2-diol,
1- [2-[7-[(3R,4R)- 4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyllpiperi din -
3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]ethyl]-4-methylpi peraz i n,
-[(3R,4S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyllpiperidin - 3 - y 1 ] -
2- naftalen-2-yl-ethanon, (3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-5-ol, (3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[7-[(R)-2,3d i hyroxypropoxymethy1]naf ta1en-2-y1methoxy]p i per idin, (3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[7-[(S)-2,3d i hyroxypropoxyme thyl]naftalen-2-ylme thoxy Jpiperidin,
• 9 · · • • • • • · • 9 9 · 9 C 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 ·· • · 9 9 99 9 9 ♦ • 9 9
9 9 9
9 · 9 9 9 9 9 9 9 9
·· 9 99 9 9 • · 9 9 99
( 3R, 4R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[6-[(R)-2,3d i hyroxypropoxymethyl]naftalen-2-y1methoxy]pi peri d i η, ( 3R, 4R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[6-[(S)-2,3d i hyroxypropoxymethyl]na ftalen-2-ylmethoxy]p i per i d i η,
4-Jí 3R, 4S, 5S) - 4- [ 4- ( 3-benzyloxypropoxy) fenyl ] - 3- ( naf talen-2ylmethoxy)piperidin-5-yloxy]butan-1-ol ,
3- £( 3R, 4S, 5S) - 4 - [ 4 - ( 3-benzyl oxypropoxy) f enyl ] - 3 - ( naftalen-2ylmethoxy)piperi din-5-yloxy]propan- 1 - ol ,
-(2-[(3R,4R,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3( naftalen-2-ylmethoxy)piper idin-5-y1oxy]ethyl)-4-methyl piperazin,
4- ( 2- [ ( 3R, 4R, 5S)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3- ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-5-yloxy]ethylImorfolin, ( 3R, 4S, 5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-methoxybenzyloxy)piperidin-5-ol, ( 3R, 4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-( 4-methoxybenzyloxy)piperidin, ( 3S, 4R,5R)-4-[2-[4-[4 - (3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5 - ( naftalen2-yl methoxy)pi peridi n-3-ylmethoxy]ethyl]morfoli n, ( 3S, 4R, 5R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-methoxymethyl-5( naftalen-2-ylmethoxy)piper i di n, ( 3S, 4R, 5R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-(naftalpn-2yl methoxy)piperi din-3-ylmethylester [3-(4-methy1piperazi η-1 ylpropy1]karbani nové kyseliny, • ΦΦΦ φ φφφφ ·· φφ ·♦· «· φ φφφφ • · φφφ φφφφ • ♦ · · φ φφ φφφφ φ ••φ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ
- 26 ( 3S, 4R, 5R) - 4 - [ 4 - [ 4 - ( 3-benzyl oxypropoxy) fenyl ] -5 - ( naftalen-2ylmethoxy)piperidin-3-ylmethylsulfanyl]pyridin,
2- ( 4-cyklohexylbutoxy)-5- [ (3R),(4R)-3-(1,4-dimethoxynaftalen2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]pyrimidin, ((3 R, 4 R)-6-( 3-cyklohexylpropoxy)-3 -(1,4-dimethoxynaftalen2-ylmethoxy)- 1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 -hexahydro-(3,4 Ibipyridin, ( 3S, 4R, 5R) - [4-[4-( 3-benzyloxypropoxy) fenyl ] -5 - ( naftalen-2ylmethoxy)piperidin-3-ylJmethanol , ( 3S, 4R, 5R) -N-[4-[4-( 3-benzyl oxypropoxy) f enyl ]-5-(naftalen-2ylmethoxy)piperidin-3-y1methy1]-Ν,N ,N -trimethylethan-1,2di am i η, ( 3S, 4R, 5R) -(4-(4-( 3-benzyl oxypropoxy) f enyl ] -5 - ( naf talen-2ylmethoxy)piper idin-3-ylmethyl]di ethyl]am i η,
- [ ( 3R, 4S, 5S)-[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] -5- ( 2-morfolin-
4-yl -ethoxymethyl)piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-ylethanon, ( 3R, 4R)-3-(1,4-di methoxynaftalen-2-ylmethoxy) -4-(4-(3-(2methoxyfenoxy)propoxy]fenyllpiperidin, ( 3R,4S,5S)- 4 - [ 4 - ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(3, 4,5trimethoxybenzy1oxy)piperidiη, (3R,4R,5S)- 4 - [ 4 - ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2y 1 methoxy)-5-(1,2,4]tr i azol- 1 -y1methy1pi per idin, (3R,4R)- .4-(4-^3-(2-methoxybenzy1oxy)propoxy]f enyl ]-3(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin,
2-(7-((3R,4R)- )4-(4-(3-benzyloxypropoxy)feny1]piperidin-3- 27 yloxymethylJnaftalen-2-ylmethoxy) ethanol,
7-((3R,4R)- .4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3yloxymethyl1naftalen-2-ylmethyl 1dimethyllamin, (3R,4R)-3-(4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-f1uorfenyl 1 piperi din, (3 R,4 R)-3 -íl,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-6-[3-(2methoxybenzyloxy) propoxvj-1 ,2 ,3 ,4,5,6 -hexahydro-[3,4 *]b i pyr i d i η, (3R,4R)-3-(1,4-dimethoxynafta1en-2-ylmethoxy)-4-(4-(3-(2methoxybenzy1oxy)propoxy]fenyl]piper i di n, (3S,4R,5R)-1-(4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-(naftalen-2ylmethoxy)piper i di n-3-ylmethyllimi dazoli di n-2-on, (3R,4R)-4-(4-(3-(2-methoxybenzy1oxy)propoxy]fenyl] - 3- (2-oxo1,2-dihydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin, (3R,4R)-3-( i soch i noli n-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyl oxy) propoxy] fenyllpiperidin, (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzy1oxy)propoxy]fenyl]-31,2,3,4-tetrahydrochi noli n-7-ylmethoxy)piper i din,
1-(2-(7-.(3R,4R)-4-(4-(3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]piperidin-3-yloxymethyl]naftalen-2-y1oxy]ethyl]-4-methyl piperazin,
1-(2-(7-1 (3R,4S,5S)-5-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy) propoxy]pi peri di n-3-yloxymethyl]naf talen-2-yloxy]ethyl 1-4methy1piperazi η, (3R,4S,5S)-3-(1,4-di methoxynaf talen-2-ylmethoxy)-4-(4-(3-(2• · · · · ·
- 28 methoxybenzy1oxy)propoxy]fenyl]piper idin- 5-ol, (3R,4S,5S)-3-(1,4-di methoxynafta1en-2-ylmethoxy)-4-(4-[3-(2methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl>-5-(1H-tetrazol-5-ylmethyl )piperidin a (3 S,4 S)-3 -(l,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[3-(2methoxybenzy 1 oxy) propoxyj-1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 -hexahydro-[ 1,4 ]bipyridin-2-on.
Výrazem farmaceuticky vhodné soli se vždy míní sol i s anorganickými nebo s organickými kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, citrónová, mravenčí, maleinová, octová, jantarová, vinná, methansulfonová a p-toluensulfonová.
Způsob přípravy derivátu 4-(oxya1koxyfeny1)-3-oxypiperi dinu spočívá podle vynálezu v tom, že se ze sloučeniny obecného vzorce II
kde znamená
P1 chránící skupinu a ostatní smboly mají shora uvedený význam a která obsahuje ve skupinách symbolu R1, R2 a hydroxy1 ové skupiny ve chráněné formě, chránící skupina nebo chránící skupiny odštěpí a v získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě reaktivní skupiny f unkčně obmění a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převád i na farmaceuticky vhodnou sůl, přičemž se však nepřipra vii i e
4-(4-f1uorfenyl ) -3-(3, 4-methylend ioxybenzy1oxy)p i per i din a jeho hydroch1orid
Odštěpení chránící skupiny a případných skupin chránících
- 29 hydroxylové skupiny se muže provádět o sobě známým způsobem.
Jakožto příklady chránících skupin symbolu P1 se uváděj í běžné skupiny chránící aminoskupinu, jako jsou například skupina terč.-butoxykarbonylová, benzy1oxykarbonylová, vinyloxykarbonylová, alkylsi1ylalkyloxykarbonylová jako 2-( trimethylsilylethoxykarbony1ová a trichlorethoxykarbony1ová skupina. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu se uvádějí etherové chránící skupiny, jako je skupina tetrahydropyranylová, allylová, 2-(trimethylsi 1ylethoxymethylová, tritylová, terc.buty1dimethylsilylová nebo esterové chránící skupiny, jako je skupina acetylová.
lýzou,
Tyto skupiny se odštěpují kyselou nebo zásdaditou hydrosových hydrogeno1ýzou, kysel in. Pro redukčními způsoby nebo použitím Lewikyselou hydrolýzu se používá s výhodou roztok dikové minerálních kyseliny, jako například kyseliny chlorovobromovodíkové, sírové a fosforečné, v inertním roz pouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. Vhodnými rozpouštědly jsou alkoholy, jako například methanol nebo ethanol, ethery, jako například tetrahydrofuran nebo dioxan, chlorované uhlovodíky, jako například methylenchlorid. Pro zásaditou hydrolýzu se používají hydroxidy a uhličitany alkalických kovů, jako jsou hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný, organické aminy, jako je například pyridin. Jako zprostředkovače rozpouštění se mohou použít rozpouštědla uvedená pro kyselou hydrolýzu. Reakční teplota pro kyselou a pro zásaditou hydrolýzu a
může být O C až teoplota zpětného toku reakční směsi, přičemž o
se jako výhodná uvádí teplota O C až teplota místnosti, terc.Butoxykarbony1ová skupina se účelně odštěpuje kyselinou chlorovodíkovou, chlorovodíkem, trif1uoroctovou kyselinou nebo kyselinou mravenči v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla, terč.-Butoxykarbonylová skupina se může dále účelně odštěpovat bezvodým bromidem zinečnatým v přítomnosti i nertního rozpouštědla, s výhodou methylenchloridu.
Trichlorethoxykarbonylová skupina se s výhodou odštěpuje redukčně zin kem v kyselině octové. Reakční teplota může být 0 až 40 °C, přičemž se s výhodou pracuje při teplotě místnosti. Skupina 2-( trimethy1)si 1y1ethoxykarbony1ová se muže odštěpovat fluoridovými ionty v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je acetonitril, dimethylsulfoxid, dimethy1formamid nebo lelrahydrofuran, s výhodou tetrabuty1amoniumf1uoridem v tetrahydrofuc ránu, při teplotě O C až teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a vynález se jich rovněž týká. Mohou se připravovat podle následujících schémat 1 až 15, přičemž způsoby přípravy jsou blíže osvětleny v příkladech praktického provedení.
···· · *· ···· ΦΦ ΦΦ
Φ · · · φ · Φ · · « • 9 · · · ···· • · · · · · · ···· φ • Φ · · · » · Φ φ ·
Podle schéma se mohou získat sloučeniny obecného vzorce 3 tak, že se o sobě známým způsobem necháváj í reagovat sloučen i ny obecného vzorce 1 s organokovovými deriváty, s výhodou s li thi ovým i nebo horečnatými deriváty, ze sloučenin obecného vzorce 2
Ra kde znamená Ra atom vodíku nebo substituent, který je za reakčních podmínek inertní nebo jehož reaktivní skupina je v chráněné formě. S výhodou se vychází ze sloučenin obecného vzorce 2, kde znamená Ra atom halogenu, alkoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu a těchto substituentů se používá k vytvoření jiných žádoucích substituentů ve vhodném pozdějším stupni reakčního sledu.
Reakce s takovou organokovovou sloučeninou se provádí o sobě známým způsobem, například v inertním rozpouštědle, jako je ether, při teplotě přibližně -78 až 75 C. Mohou se získat sloučeniny obecného vzorce 6 v přítomnosti kyseliny nebo jiných vodu odštěpujících činidel, popřípadě v přítomnosti zásady, v organickém rozpouštědle. Jakožto kyseliny přicházejí v úvahu příkladně kyselina chlorovodíková, trif1uoroctová nebo p-t,oluensul fonová, jakožto vodu odštěpující činidla například oxychlorid fosforečný v pyridinu. Reakční teplota je 0 až 120
C, přičemž se jako rozpouštědel používá například toluen, di methylformymid nebo alkoholy.
Sloučeniny obecného vzorce 6 se rovněž získají přímo ze sloučenin obecného vzorce 4. kde znamená Tf aktivační skupinu, jako tri fluormethylsul fonyl nvoti ( tr i f látovou) skupinu, reakcí s organokovovou sloučeninou, zvláště s derivátem cínu obecného vzorce 5, kde znamená R alkylovou, například butylovou skupinu, nebo s odpovídajícím derivátem arylborité kyseliny za «···
- 32 použití vhodného katalyzátoru, například tetrakis-trifenylfosfinpalladia v inertním rozpouštědle, jako je dioxan, dimethoO xyethan nebo dimethylformamid při teplotě místnosti až 150 C.
Sloučeniny obecného vzorce 7 se mohou připravovat hydro-
bromac í a následným oxidativním zpracováním sloučenin obecného
vzorce 6. Hydrobromace se provádí o sobě známými způsoby, na-
příklad v prostředí inertního rozpouštědla, jako je ether, na-
příklad 1, to 2-dimethoxyethan, při teplotě přibližně 0 až 70 C a
v přítomnosti reakčního činidla obsahujícího nebo uvolňujícího diboran, jako je například boran v tetrahydrofuranu nebo směs natriumborhydridu a bortrifluoridetherátu. Přechodně se vytvá řející karboborany se mohou převádět reakcí se zásadami, například s hydroxidem draselným a s oxidačním činidlem, například s peroxidem vodíku při teplotě přibližně místonosti až 120
O
C na sekundární alkoholy obecného vzorce 7.
Sloučeniny obecného vzorce 8 kde znamená Ra atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, alkylovou, ako xyalkylovou, a1koxyskupinu nebo alkylendioxyskupinu se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce 7 alkylací sloučeninou obsahující sloučeninu uvolňující skupinu R1. Alkylace sekundárního alkoholu se provádí o sobě známým způsobem například v prostředí inertního rozpouštědla, jako je ether, například tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan nebo dimethylformamid, pomocí alkoholát vytvářející zásady, například hydridu sodného, při teplotě přibližně O až 40 C za použití halogenidu, s výhodou chloridu nebo bromidu nebo esteru sulfonové kysel iny, například ňující skupinu mesylátu nebo tosylátu
R1.S1oučeniny obecného jakožto sloučeniny uvolvzorce 7, kde znamená Ra a1koxyskup i nu, se mohou převádět alkylaryletherovým štěpením na sloučeniny obecného vzorce 9. Etherové štěpení se provádí o sobě známým způsobem, přičemž se s výhodou vychází ze sloučenin, kde znamená Ra methoxyskupinu, přičemž se alkylarylether nechává reagovat s minerálními kyselinami, například s ky• · · ·
- 33 selinou bromovodíkovou nebo jodovodíkovou nebo s výhodou s Lewisovými kyselinami, jako je chlorid boritý nebo bromid boritý v inertním rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlo0 vodík, při teplotě přibližně -10 C až teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce 9 se mohou používat jako výchozí látky pro přípravu sloučenin obecného vzorce ýO, kde znamená Rb skupinu obecného vzorce L1-T1-L2-T2-L3~T3-L4-T4-L5-U, T1 atom kyslíku, skupinu (m), (o) nebo (p) a ostatní symboly mají shora uvedený význam. Vázání skupiny obecného vzorce -L2-T2L3-T3-L4-T4 se může selektivně provádět reakcí se vhodným derivátem obsahujícím uvolňovanou skupinu zaváděného zbytku, přičemž se žádaná skupina může vytvářet také stupňovitě. Selektivní vázání s fenolickým alkoholem se provádí o sobě známým způsobem alkylace popřípadě acylace v přítomnosti zásady, jako je například uhličitan draselný. Jakožto alkylační činidla přicházejí v úvahu chloridy, bromidy, jodidy, tosyláty nebo mesyláty. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako jsou ether například tetrahydrofuran, aromatické uhlovodíky, například toluen, pyridin, aceton nebo methyl ethylketon, při teploo tě přibližně 0 až 100 0. Vhodnými acylačními činidly jsou aktivované deriváty, jako například aktivované estery, halogenidy a anhydridy kyselin nebo směsné anhydridy kyselin. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například ether jako tetrahydrofuran, aromatický uhlovodík jako toluen, chlorovaný uhlovodík jako methylenchlorid nebo chloroform, při teplotě přibližně 0 až 50 C.
V zaváděném zbytku vedle uvolňované skupiny obsažené reaktivní skupiny jako ketoskupiny a hydroxyskupiny jsou vhodně ve chráněné formě, například ve formě acetalů, esterů, karbamátů, silylových derivátů. Po odštěpení chránících skupin se může pokračovat v postupném vytváření skupiny Tí-L2-T2-L3-T3L4-T4-L5-U. V piperidinovém kruhu takto získané sloučeniny obsažené hydroxylové skupiny se mohou alkyl ovát shora popsaným způsobem pro reakci sloučeniny obecného vzorce 7 na 8.
····
o
I ťN u
i «Ν u
v sO
1—<
cí O O υ tni <N
- 35 ♦··· · 4· ···· 4444 ··· ·· 944*4 • · ··· 9 999 • 9 9 9 9 9 9 99 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 999 9 9 9 9 **·*
Podle schéma 2 se mohou ze sloučenin obecného vzorce 11, kde znamená R° atom chloru, bromu, jodu a hydroxyskupinu ve formě aktivovaného derivátu, jako například triflátů, a R15 atom vodíku nebo za řeakčních podmínek inertní skupinu R1, připravovat sloučeniny obecného vzorce 12 aš 16, přičemž se provádí o sobě známým způsobem palladiem katalyzovaná kopulace s oxidem uhelnatým, s kyanidy, s aminy nebo se sloučeninami o-
becného vzorce H2C = CH-R19 nebo HC ~C-R19
kde znamená R19 skupinu -C00R16, -CN nebo -OR20. Jakožto
pa11adiové katalyzátory se mohou používat in šitu vyrobené komplexy například PdClsíCH3CN)2 nebo Pd(0Ac)2 s 1,1 -bisídifenylfosfino)ferrocenem, s 1,3-bis(difenylfosfino)propanem nebo s tri(o-tolyl)fosfinem. V takto získaných sloučeninách se mohou zbytky obecného vzorce -HC=CH-R19 nebo -C = C-R19 deriváti zovat pro další postupné vytváření substituentu obecného vzorce L1 -T1 -L2 -T2 -L3-T3 -L4 -T4-L5 -U . Trojná vazba CsC se může převádět na dvojnou a dvojná na jednoduchou. Kyanoskupina se může převádět na amid, aldehyd, kyselinu, ester nebo amin. Sloučeniny obecného vzorce 13, kde R17,1S - benzyl se mohou debenzylovat a přitom se vytvářející sekundární nebo primární aminoskupina se rovněž může využívat pro další derivatizaci. Všechny tyto reakce nebo deri vat izace, které bez záměru na
j akémkoli v provádět 0 omezení jsou uvedeny ve sobě známým způsobem. schéma 3 až 9, se mohou
Podle nás1edující ho schéma 3 se ze sloučenin obecného
vzorce 12, získaných reakcí sloučenin obecného V2orce 11 s 0-
xidem uhelnatým v přítomnosti palladiového katalyzátoru, získají sloučeniny obecného vzorce 1 7 až 22. Podle následujícího schéma 4 se ze sloučenin obecného vzorce 23, získaných reakcí sloučenin obecného vzorce 11 s estery akrylové kyseliny v přítomnosti palladiového katalyzátoru, získají sloučeniny obecného vzorce 24 až 29.
• ΦΦΦ ·· φφφφ φφ φφ ♦ · · φ φ φ φ • · · φ φ φφ • ♦ · ♦ φ φφφ» φ «φφφ φφφ
Schéma 3
·«·· • ♦ 9 9 9 99 9 9999 9 99 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 99
• 9 « 9 9 • 9 99 9 9 9
• · 9 9 9 9 9 9 9 9
CHO
Schéma 4
- 38 φφφ· φ ·
999 φ φφ φφ
Φ · · Φ Φ Φ 9
9 9 9 999
9 9 99 999 99
9 9 9 9 99
Schéma 5
Schéma 6
Podle uvedeného schéma 5 se ze sloučenin obecného vzorce
12, získaných reakcí sloučenin obecného vzorce 11 s akrylnitrilem v přítomnosti palladiového katalyzátoru, získají sloučeniny obecného vzorce 31 až 34.
Podle uvedeného schéma 6 se ze sloučeni obecného vzorce 23, získaných reakcí sloučenin obecného vzorce 11 s vinylethery v přítomnosti palladiového katalyzátoru, získají sloučeniny obecného vzorce 36 až 40.
Piperi dony obecného vzorce 4ý se mohou používat obdobně, jako je popsáno pro pi peridon obecného vzorce £, jako výchozí látky k přípravě derivátu piperidinu obecného vzorce I. Mohou se připravovat obdobným způsobem jako popsal A.H. Beckett a kol. (Journal of Medicinal and Pharmaceuti ca 1 Chemistry, svazek 1 ( 1) , str. 37 až 58, 1959) . Piperidony obecného vzorce 41 se mohou připravovat intramolekulárním uzavřením kruhu derivátu kyseliny propionové obecného vzorce 42
COOR kde R4 má shora uvedený význam nebo znamená substituent, který je za reakčních podmínek inertní, nebo se předkládá ve formě s chráněnými reaktivními skupinami. S výhodou se význam symbolu R4 volí tak, aby byla možná popřípadě výstavba jiných žádoucích substituentů ve vhodném pozdějším stupni reakčního sledu. Symbol P1 znamená methylovou nebo benzylovou skupinu. Uzavření kruhu se provádí v přítomnosti zásady, jako je například alkoholát sodný, hydrid sodný něho dispeze sodíku v xylolu Následnou dekarboxylací t.akto získané sloučeniny obecného vzorce 43 nebo 44
- 41 P1
COOR kyselinou chlorovodíkovou se 2Íská sloučenina obecného vzorce .
Deriváty obecného vzorce 43, kde znamená R4 alkylovou nebo benzylovou skupinu, lze připravit také přímo C-alkylací sodné soli sloučeniny obecného vzorce 45
pomocí a11y1dimethylani 1 iniumbromidu, případné benzyldimethylani 1 iniumbromidu, obdobným způsobem jako popsal A.H. Beckett a kol. (Journal of Medicinal and Pharmaceutical Cbemistry, svazek 1 (1), str. 37 až 58, 1959).
Deriváty obecného vzorce 41, kde znamená R4 hydroxymethylovou skupinu se vhodně chráněným hydroxylem, se mohou rovněž připravovat ze sloučeniny obecného vzorce 45 redukcí na diol, obdobným způsobem jako je způsob, který popsal E. Jaeger a J. H. Biel (J. Org. Chem. 30 (3), str. 740 až 744, 1965), zavedením vhodné chránící skupiny pro primární alkohol, například tri tyl a oxidací sekundárního alkoholu.
Dále se mohou deriváty obecného vzorce 46 připravovat hydroxymethylací sloučenin obecného vzorce 6, obdobně jak popsal K. Wi 11cocks a kol. (Journal of Labe 1 led Compounds and
Radiopharmaceuticals, sv.XXXIII, č. 8, str. 783 až 794, 1993).
···· ·« ····
Sloučeniny obecného vzorce
II, kde znamená R3 atom vodíku a W atom kyslíku nebo síry, lze získat epoxidací při vycházení ze sloučenin obecného vzorce 47.
Sloučeniny obecného vzorce 47 lze připravit způsobem, který popsal M, Ferles a M. Jankovský (Col1.Czecbos1ov. Chem. Comrnun. sv. 35, str. 2802 až 2809, 1970) . Epoxidy se mohou pak otevřít reakcí s vhodnými thiofenoláty a fenoláty, jak popsal
R.Paioni (německá uveřejněná přihláška vynálezu číslo 2738477).
Další výstavba sloučenin obecného vzorce II může pak probíhat podle následujícího schéma 7.
Schéma 7
P1
• 999 ·· ···· • · ♦
9 · ·· • · ··.
Podle schéma 7 se mohou sloučeniny obecného vzorce 51 získal ze sloučenin obecného vzorce 46 tak, še se napřed redukuje dvojná vazba za použití komplexních hydridů, jako je lithiumaluminiumhydrid (Lundebeck a kol., evropská zveřejněná přihláška vynálezu číslo EP O 374 674), nebo natriumdihydrobis-(2-methoxyethoxy)aluminát v rozpuštědle inertním za reakčních podmínek, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo toluen, a
při teplotě mezi teplotou místnosti a 110 C, nebo se hydrogenuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, čímž se získají sloučeny obecného vzorce 48. Obvyklou oxydací se mohou sloučeniny obecného vzorce 48_> například za použití oxalylchloridu a dimethy1 sulfoxidu (A.J. Mancuso a D.Swern, Synthesis 165, 1981), převést na odpovídající aldehydy obecného vzorce 49.
Kondenzace aldehydů obecného vzorce 49 s Grignardovými nebo s lithiovými sloučeninami v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je ether, tetrahydrofuran nebo dioxan, při o teplotách mezi - 80 C a teplotou místnosti, vede ke sloučeninám obecného vzorce 50, které mohou být o sobě známými způsoby převedeny na odpovídající esterové nebo etherové sloučeniny obecného vzorce 51.
Schéma 8
P
Ο
-ίP
- 44 Podle schéma 8 se připravují sloučeniny obecného vzorce 54 Lak, že se napřed hromováním sloučenin obecného vzorce I v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je chloroform nebo methylenchlorid a za pomoci pufrové soli jako je e dinatriumhydrogenfosfát při teplotě O až 50 C, vytvoří sloučeniny obecného vzorce 52, jejichž reakce se solí alkalického kovu thiolu v rozpouštědle, jako je aceton, acetonitril nebo dimethyl formám id, při teplotách mezi teplotou místnosti a 100
C poskytuje sloučeniny obecného vzorce 53. Jejich kondenzací s Grignardovými nebo s lithiovými sloučeninami v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je ether, tetrahydrofuran c nebo dioxan, při teplotách mezi - 80 C a teplotou místnosti, se získají sloučeniny obecného vzorce 54.
Schéma 9
P1
Podle schéma 9 se mohou připravovat sloučeniny obecného vzorce 56 tak, že se sloučeniny obecného vzorce 6 dihydroxylují za získání sloučen obecného vzorce 55. Jejich alkylace poskytuje, podle shora popsaných postupu, sloučeniny obecného vzorce 56. Dihydroxy1ace se muže provádět o sobě známými způsoby například v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, o
jako je aceton nebo terč.-butanol při teplotě O až 50 C, s výhodou při teplotě místnosti hydroxyIačním reakčním činidlem, jako je například směs oxidu osmičelého a peroxidu vodíku
Sloučeniny, připravené způsoby podle schémat. 2 až 9, se mohou používat jako výchozí látky pro další vytváření substituentů popřípadě obsažených ve skupině symbolu R3 ····
- 45 L1 - , Τ1 - , L2 - , Τ2 - , L3 - , Τ3 - , L4- , T4-U jak shora popsáno.
Dále se mohou sloučeniny obecného vzorce II, mající ethylenový můstek Q, připravovat podle schémat 1 až 9 i způsoby popsanými v příkladech.
P1 i
0 57
Tropinony obecného vzorce 57, použitelné jako výchozí látky, se mohou například připravovat také způsoby, které popsal M.Loudasmaa a C.J. Johansson (Tetrahedron Letters č. 29, str. 2509, 1974) nebo 0. Kovács a kol. (Helv. Chim. Acta, sv. XXXVII, str. 802, 1954).
P1
ROOC
O
Deriváty obecného vzorce 57 se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce 58 podobným způsobem, jaký popsal Ó. Kovács a kol. (Helv. Chim. Acta, sv. XXXVII, str. 802, 1954) redukcí na diol, zavedením vhodné chránící skupiny pro primální alkohol, například trityl, a oxidací sekundárního alkoholu. Přitom má symbol R4 shora uvedený význam, nebo znamená substituent, který je podmínek reakce inertní, nebo ve kterém jsou reakční skupiny ve chráněné formě, s výhodou volené tak, že je nožné vytváření dalšího žádoucího substituenlu ve vhodném dalším stupni reakčního sledu.
3 59
P1 *
a
Dále se mohou připravovat deriváty obecného znamená R4 skupinu hydroxymethy1ovou, hydroxymethy1ací vzorce
59, kde s1oučenin obecného vzorce 60, obdobně jak to popsal K. Willcocks a kol. (Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceutical s sv. XXXIII, Č.8, str. 783 až 794, 1993).
Je dále mošně připravovat deriváty obecného vzorce 57 tak, še se z výchozího příslušně substituovaného derivátu acetondikarboxy1ové kyseliny vytvoří reakcí se sukcinaldehydem a s aminem způsobem známým z literatury odpovídající tropinonderivát. Výchozí derivát acetondikarboxy1ové kyseliny se můše připravit způsobem, který popsali I.Ito a S.I.Nagai (Chem. Pharm. Bull. 22 (9), str. 2131, 1974) nebo T. Arslan a S. A. Benner (J.Org.Chem. 58, str. 2260, 1993).
• ·· ·
- 48 Možná syntetická konstrukce 4-arylpiperidinů, které jsou substituovány v poloze 3a 5 atomem kyslíku nebo dusíku, je naznačena ve schéma 10. Sloučeniny oxiranu obecného vzorce 61 se mohou vytvářet z olefinů obecného vzorce 6, například přes přechodně vytvořený bromhydrin, který lze získat adicí bromu ve vodném dioxanu. Bromhydrin se pak může uzavřít následnou přísadou vodného sodného louhu za vytvoření epoxidu obecného vzorce 61 . Zpracováním takového oxiranu methyl 1 ithiem, butyllithiem nebo 1 ithiumamidem v aprotických rozpouštědlech, jako je ether nebo tetrahydrofuran, při teplotě -80 až +60 C se získají allylakoholy obecného vzorce 62, které se mohou dále zpracovávat, pokud mají volnou hydroxylovou skupinu, nebo po zavedení etherové skupiny R2° . Hydrobromace těchto allylalkoholových derivátů obecného vzorce 62, jak shora popsáno při přípravě sloučenin obecného vzorce 7, poskytuje volné nebo monosubstituované dihydroxyderiváty obecného vzorce 63. Ke strukturální obměně zbytků R2° (R4aZ1 nebo ΗΙ,-ZR1 a Ra mohou být podle žádané molekuly zaváděny v různém sledu zbytky R2° a -ZR1 a zbytek Ra může být modifikován na Rb obecného vzorce T1L2 - T2 - L3-T3 - L4 - T4 - U . Podle schéma výstavby může být účelné opatřit jednu z ohou hydroxy1ovýcb skupin přechodně chránící skupinou a v pozdějším průběhu výstavby ji opět odštěpit, nebo zbytky -ZR1 a R2° volit tak, aby byla popřípadě možná výstavba jiného požadovaného substituentu ve vhodném pozdějším stupni reakčního sledu. Z derivátů obecného vzorce 65 chráněných monoetherem, může být volný hydroxylová skupina stereochemicky
přeměněna reakcí s kyselinou mravenčí, s trifenylfosfinem a
s esterem azodikarboxylové kyseliny v inertním rozpouštědle,
jako je tetrahydrofuran, podle Mitsunobua (Synthesis 1, 1981), přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce 66. Použití difenylfosforylazidu místo kyseliny mravenčí za podobných podmínek umožňuje ze sloučenin obecného vzorce 66, zavést obnovenou přeměnou do stejného centra azidoskupinu, která může být přeměněna redukcí systémem trifenylfosfin/voda v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti až 80 C (Synth.Commun. 17, str. 377, 1987) na primární aminoskupinu. Tím vznikají sloučeniny obecného vzorce 67, které mohou být návazně alkylovány nebo acylovány.
- 49 schéma 11 • · · · · ·
• · · · • · ·· •· ·· • · · ·· • ·· ····
- 50 Podle schéma 11 se mohou nechat reagovat deriváty obecného vzorce 68 skořicové kyseliny vzorce 69 kyseliny malonové v je ethanol nebo methanol, nebo s monoestermonoamidy obecného protickém rozpouštědle, jako v aprotických rozpouštědlech, jako je N,N-dimethylformamid, dimethyl sul foxid, tetrahydrofuran nebo acetonitril, v přítomnosti zásad, jako je například kaliumterc.-butylát nebo natriumhydrid při teplotách mezi tepO lotou místnosti a 130 C 2a získání cyklickýc imidů obecného vzorce 70. Redukce takových imidů obecného vzorce 70 hydridovými redukčními činidly jako je 1 ithiumalum iniumhydrid, diisobuty1aluminiumhydrid nebo natriumdihydrido-bis-(2-methoxyethoxy)aluminát v aprotických rozpouštědlech, jako je tetra hydrofuran nebo dioxan, při teplotách mezi teplotou místnosti
O a 120 C poskytuje piperidinmonomethanol a piperidindimethanol obecného vzorce 71 , které mohou mít na pi per i di novém dusíku vhodnou chránící skupinou. Monohydroxysloučeniny a dihydroxysloučeniny obecného vzorce 71 mohou být po stupních selektivně funkcializovány obdobným způsobem jako v případě monohydroxysloučenin a dihydroxysloučenin obecného vzorce 7, £0, 62, 63, 64, nebo mohou být postupně převáděny na příslušné sloučeniny chloru nebo jodu, na arylestery a alkylestery kyseliny sulfonové s navazující nukleofilní substitucí s alkoholáty, s fenoláty a s thiofenoláty o sobě známým způsobem. Při tom mohou ZR1 , Z1R4a představovat substituenty, definované shora u obecného vzorce 1, nebo vhodné předstupně, které jsou za podmínek reakce inertní nebo ve kterých se vyskytují reakce schopné skupiny v příslušně chráněné formě, volené s výhodou tak, že je popřípadě možné vytvoření jiného žádaného substitu entu v některém pozdějším stupni reakčního sledu. Symboly Ra a Rb mají shora uvedený význam. Jinak mohou být monohydroxysloučen iny obecného vzorce 71 , dihydroxysloučeniny obecného vzorce 71 nebo deriváty obecného vzorce 73 dihydroxysloučenin obecného vzorce 71 , jimž byla jedna hydroxyskupina strukturálně modifikována, převedeny oxidací například podle Swerna (dimethylsulfoxid, oxa1y1chlorid) (J. Org. Chem. 43, str. 2480,
- 51 1978) na aldehydy obecného vzorce 74. Adice Grignardových sloučenin nebo sloučenin lithia o sobě známým způsobem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, při teplotách mezi -78 C a teplotou místnosti, poskytuje alkoholy obecného vzorce 76 (R9 znamená atom vodíku), které mohou být alkylovány, acylovány nebo znovu například podle Sverna oxidovány, čímž se získají deriváty obecného vzorce 76 (R9 neznamená atom vodíku), případně ketony obecného vzorce 77. Vychází-li se z dihydroxysloučenin obecného vzorce 71 , může se dospět současnou reakcí obou hydroxyskupin obdobně, jak shora popsáno, přes dialdehyd obecného vzorce 75 ke sloučeninám obecného vzorce 78 a obecného vzorce 80. Transformace aldehydů obecného vzorce 74 a obecného vzorce 75 na ketony obecného vzorce 77 a obecného vzorce 80 může pak probíhat také přes oxidaci na kyselinu (například chlori taném sodným, amidosulfonovou kyselinou a isopropylacetátem v rozpouštědle jako o
je systém aceton/voda při teplotě C až při teplotě místnosti podle J. Am. Chem. Soc. 110, str. 2242, 1988), následnou amidokopulací za získání N-methyl-N-methoxyamidů s N,0-dimethylhydroxylaminem o sobě známým způsobem a jejich reakcí s organolithiovými nebo ogranohořčíkovými sloučeninami v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, o
při teplotách mezi -78 C až teplotou místnosti (například Synthesis 955, 1986). Ketony obecného vzorce 77 mohou být převedeny případně substituovanými hydroxy1aminderi váty reakcí s rozpouštědlem, jako je například pyridin, v přítomnosti katalytických nebo stechiometrických množství při teplotě místo nosti až 120 C na oximy obecného vzorce 79, přičemž R10 může mít význam uvedený u obecného vzorce 1.
- 52 • ΦΦΦ φ
• ΦΦΦ • φ φ
φφ φ
Schéma 12
Podle schéma 12 se mohou postupně konstruovat sloučeniny obecného vzorce 88 a obecného vzorce 90, které obsahují heterocyklické substituenty v poloze 4 piperidinového kruhu například jak dále popsáno:
Derivát 4-heteroaryl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu obecného vzorce 83 je mošno získat například ve formě 1,2,3,6-tetrahydropyr i di nového derivátu obecného vzorce 81 aktivovaného enol triftalátem kondenzací vhodně funkcionovaných, například ve formě sloučenin cínu aktivovaných heteroaromatických sloučenin obecného vzorce 82. Kopulační reakce tohoto typu se provádějí s výhodou v inertním rozpouštědle, jako je 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid, v přítomnosti katalyzátoru, jako lotě aš 130 °C.
také analogické porovnáte1ných je tetrakis-(trifenylfosfin)palladium při teplí í sto sloučenin cínu se mohou nechat reagovat deriváty kyseliny bori té obecného vzorce 82 za reakčních podmínek, nebo se mohou necht reago vat enoltriftalátu obecného vzorce 81 analogické vinylcínové sloučeniny obecného vzorce 81 s heterocyklickými halogenovými sloučeninami nebo trifláty 82 rovněž za porovnatelných podmí nek; v obou případech vedou obě reakce ke stejným produktům. Deriváty 4-heteroaryl- 1,2,3,6-tetrahydropyridinu obecného vzorce 86 je však možno získat také známými způsoby z pyridyl heteroary1bi ary1 derivátů obecného vzorce 84 o sobě známými způsoby: N-methylácí, dílčí hydrogenací methylováného pyridi nového kruhu vhodným hydrogenačním činidlem, jako je natriumborhydrid a následným převedením N-methylové skupiny na vhod nou chránící skupinu demethylační karbamoylací (například J.
Org. Chem. 49, str. 2081, 1984).
Sloučeniny obecného vzorce 87 a obecného vzorce 89 je možno získat hydroborací a následným zásaditým oxidačním zpracováním sloučenin obecného vzorce 83 a obecného vzorce 86. Hydroborace může provádět o sobě známým způsobem například v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je ether, • ·· φ · · · φφφ · φφ ·· • ♦· · φ · φφφφ • · ♦ · · · · · · • φ φ φ · φ φ φφφφ φ φφφ φ · φ · φφφ φφ φφφ φφ φφ φφ ·Φ
- 54 například v 1,2-dimethoxyethanu, při teplotě O až 70 *C s reakčním Činidlem obsahujícím nebo uvolňujícím diboran, jako je například boran v tetrahydrofuranu, boran-dimethylsulfid nebo směs natriumborhydridu a bortri fluoridetherátu. Přechodně vytvořené karboborany mohou být převedeny reakcí se zásadami, například s kaliumborhydridem a s oxidačním činidlem, například s peroxidem vodíku, s perborátem sodným nebo s perkarbonátem sodným, s kombinací zásady a oxidačního činidla nebo s tri methylamid-N-oxidem bez přísady zásady při teplotě místo nosti až 120 C, na sekundární alkoholy obecného vzorce 87 a obecného vzorce 89.
Sloučeniny obecného vzorce 88 a obecného vzorce 90, kde -ZR1 znamená substituent obsahující arylovou nebo heteroarylovou skupinu, je možno získat ze sloučenin obecného vzorce 87 a 89 alkylací sloučeninou odevzdávájící zbytek -ZR1 . Alkylace sekundárního alkoholu se provádí o sobě známým způsobem, například v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je ether, například tetrahydrofuran nebo 1,2-dimetoxyethan, nebo di methyl formám id za pomoci alkohol vytvářející zásady, napříko lad natriumhydridu, při teplotě O až 40 C a za pomoci halogenidu, s výhodou chloridu nebo bromidu nebo esteru kyseliny sulfonové, například mesylátu nebo tosylátu, jako sloučeniny odevzdávající zbytek -ZR1 . Zbytek Ra může při tom být strukturálně modifikován před popsanou alkylací nebo také v návaznosti na tuto alkylací. Modifikační reakce zbytku Ra na Rb, na zbytek obecného vzorce T1 - L2 -T2 - L3 - T3 -L4-T4 -U zahrnují obvyklé transformační reakce, jako odstranění a znovu zavedení funkční skupiny, alkylace a acylace alkoholových a aminových funkcí, oxidace sulfidů na sulfoxidy a sulfony i další v literatuře dokumentované transformační reakce. Příklady pro specifické přeměny zbytku Ra na zbytek Rb jsou shrnuty ve schéma 13
Schéma 13
• · ·· ♦ r
• ·· • Φ • • · • •
• • • · • • · 9 ·
• • • · · • · 4« · • •
• · • • * • · • • •
* » 4 *
- 56 Deriváty obecného vzorce 2-methylsulfonylpyridinu 91 a pyrimidinu, které jsou v poloze 3 piperidinu už vhodně substituovány, se mohou přeměnit alkoholáty, thioláty a aminy v tetrahydrofuranu, v 1,2-dimetoxyethan nebo v dimethylformamidu při teplotě mezi teplotou místnosti a přibližně 150 C na odpovídající substituované heteroarylové sloučeniny. Fenolické deriváty pyridinu nebo pyrazinu obecného vzorce 92, které mají v poloze 3 piperidinu hydroxylovou skupinu nebo skupinu OZR1 , mohou být alkylovány pomocí zásady a alkylačního činidla o sobě známými způsoby za získání fenolové 0-skupiny, přičemž mohou vždy vznikat odlišné podíly N-alkylačních produktů. Jestliže naproti tomu probíhá reakce s alkoholem v přítomnosti trifenylfosfinu a esteru kyseliny azodikarboxylové v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo 1,2-dimetoxyethan, podle Mitsunobu (Synthesis 1, 1981), vytvoří se téměř výlučně 0-alkylační produkty. V reakčních produktech obecného vzorce 93 a obecného vzorce 96 znamenají tak -0R22, -R6NR22, -SR22 po jednom zbytku, -T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-U, kde znamená T1 atom kyslíku, dusíku nebo síry.
• · ···· ··99
9 9 9 9 99
9 9 9 999
9 9 9 9 99 9 99
9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99 9 schéma 14
• « · · · ·
- 58 Podle schéma lze získat sloučeniny obecného vzorce obecného vzorce 104, obecného vzorce 105 a obecného vzorce 108 aá obecného vzorce
110 z oxiranových sloučenin obecného vzorce
98. Oxiranové sloučeniny obecného vzorce 98 je možno získat oxidací příslušných olefinů pomocí peroxysloučenin, jako je s výhodou peroxyoctová kyselina nebo peroxybenzoová kyselina, 3-chlorperoxybenzoová kyselina. Nechají se regovat s anionty v protických rozpouštědlech, jako je ethanol az i dovým i nebo methanol, nebo v aprotických rozpouštědlech, jako je N,N-dimethylformamid, acetonitril nebo dimethylsulfoxid popřípadě s pří sadou Levisových kyselin, jako ke 1 ithiumperchlorát nebo
O nesiumsulfát při teplotě 50 až 150 C s rozdílným podílem xid otevírajících produktů s azidoskupinou v poloze 3 a s mag epo hy tíroxylovou skupinou v poloze 4 piperidinového kruhu za získání azidosloučeniny obecného vzorce 101. Nežádoucí azidosloučeniny s azidoskupinou v poloze 3 piperidinového kruhu se nechají příklad oddělit nachromatografií na silikagelu. Po zavedení vhodné etherové skupiny v poloze 3 mohou být azidosloučeniny s vhodnou acetylenovou sloučeninou obecpřeměněny kondenzací ného vzorce 103, jako je například propargylalkohol v polárním rozpouštědle, jako je o
C na obě isomerní Ntoluen nebo xylen při teplotě 60 až 160 triazolylsloučeniny obecného vzorce 104 a obecného vzorce 105.
Po zavedení vhodného bočního řetězce na substituentech triazolového kruhu dáváj í obě tyto použitím specifických modifikujících reakcí zbytku jako je například odstranění a opět sloučeniny Ra na Rb_.
zavedení funkční skupiny, alkylace a acylace alkoholových a aminových skupin, ox idače sulfidů na sulfoxidy a sulfony a po odštěpení chránící skupiny na dusíku pi peridi nového kruhu mocné brzdiče reninu. Sloučeni ny obecného vzorce 106 mohou být syntetizovány nukleofilním otevíráním oxiranů obecného vzorce 98 aniontem, získaným ze substituovaného pyridonu. Nukleofilní otevírání oxiranů se může provádět o sobě známými způsoby, například v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je například aceton i tri 1,
1,2-dimethoxyethan nebo N,N-dimethylformamid, při teplotě ©
místnosti až 120 Ca v přítomnosti katalyzátoru, například chloridu amonného nebo 1 ithiumperchlorátu, přičemž muže být isomerní produkt epoxidového otevření, kterého jsou různé podíly, oddělen účelně chromatografií na silikagelu. Sloučeniny obecného vzorce 109 je možno získat, ze sloučenin obecného vzorce 98, když napřed dojde k nukleofi 1nímu otevření oxiranú pomocí kyanidových iontů za získání sloučeniny obecného vzorce 99. Nukleofilní otevírání oxiranú se může provádět o sobě známými způsoby, například v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je acetonitril, 1,2-dimethoxyethan nebo N,N-dimethylformamid, při teplotě místnosti až 120 C a v přítomnosti katalyzátoru, například chloridu amonného, trifluoracetátu zinku nebo 1 ithiumtetraf1uorborátu, zvláště 1 ithiumperchlorátu, přičemž může být isomerní produkt epoxidového otevření, kterého jsou různé podíly, oddělen účelně chromatografií na silikagelu. Sloučeniny obecného vzorce 107 je možno získat přímou adicí amoniaku přes příslušné thioamidy obecného vzorce 100 ze sloučenin obecného V2orce 99. Adice může se může provádět o sobě známými způsoby, například reakcí nitrilu s amoniakem a s chloridem amonným pod tlakem, nebo reakcí sirovodíku, s výhodou ve formě hydrogensulfidu, s ni tri lem za získání thioamid obecného vzorce 100. Ten je možno převést způsobem popsaným v literatuře (například Hel v.Chim.Acta sv. 68, str. 1224, 1986) alkylací methyljodidem nebo ethyljodidem na odpovídající sulfoniumderi vát, jehož ammonolysa například chloridem amonným vede k amidinu obecného vzorce 107. Sloučeniny ohecného vzorce 109 je možno připravit reakcí uzavírání kruhu amidinu obecného vzorce 107 s odpovídajícím ma1ondia1dehydem. Výstavba pyrimidinové jednotky se může provádět o sobě známými způsoby, například reakcí amidinu s diacetalem nebo s enaminem v poloze 2 substituovaného malondialdehydu v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je například methanol, při o
teplotě místnosti až přibližně 120 C.
Podle žádané molekuly je možno do sloučenin obecného vzorce 106 a obecného vzorce 109 zavést napřed -ZR1 a pak modifikovat skupinu Ra na Rb, nebo použít opačného stavebního schématu.
φφφφ φ φ φφφφ φφ φ φφ φφφ
- 60 Schéma 15
HOOC-Ra,b
Η2Ν·Ν JhRa'b Ο
ΗΟ-Ν
Ra,b
Η,Ν
117
11S
119
120 ·· ···· ····
Podle schéma 15 lze získat sloučeniny obecného vzorce 113 ze sloučenin obecného vzorce 99 tím, že se napřed alkyluje sekundární alkohol s jednou ze sloučenin odevzdávajících zbytek Z-R1, přičemž popřípadě může následovat další výstavba žádaných substituentů v pozdějším stupni reakčního sledu. Alkylace sekundárního alkoholu se provádí o sobě známým způsobem, například v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek reakce, jako je například tetrahydrofuran nebo 1,2-dimetoxyethan nebo dimethylformám id, pomocí zásady stabilizující alkohol, například natriumhydridu při teplotě O až 40 C a za použití halogenidu, s výhodou chloridu nebo bromidu nebo esteru kyseliny sulfonové, například mesylátu nebo tosylátu, jako sloučeniny odevzdávající Z-R1.
Výsledkem reakce sloučenin obecného vzorce 111 s hydroxy1 aminem v přítomnosti zásady, jako je například natriummethyO lát, účelně při teplotě 40 až 100 C jsou amidoximy obecného vzorce 112. Sloučeniny obecného vzorce 113 se získají tím, že se reakce schopné funkční deriváty kyseliny karboxylové obecného vzorce 118 nechají reagovat s amidoximem obecného vzorce 112. Reakce se provádí účelně při několikahodinovém ohřevu na o teplotu přibližně 70 až 130 C v inertním rozpouštědle, například v dimethyl formám idu. Přechodně vytvořený necyklovaný kondenzační produkt cyklizuje za daných reakčních podmínek spontánně. Jako reakce schopné funkční deriváty kyseliny karboxylové obecného vzorce 118 se mohou používat odpovídající imidazol i dy, které lze připravit o sobě známými způsoby z odpovídajících volných karboxylových kyselin, například reakcí 1,1 karbonylimidazolu v inertním rozpouštědle, například v dimethyl f ormam i du . Také mohou být jako reakce schopné funkční deriváty kyseliny karboxylové použity chloridy karboxylové kyseliny, které lze připravit z odpovídajících volných karboxylových kyselin pomocí thionylchloridu nebo oxalylchloridu.
Podle schéma 15 je možno získat sloučeniny obecného vzor- 62 -
ce L1Á 2e sloučenin obecného vzorce 114 tím, že se napřed připraví, jak shora uvedeno, alkylácí sloučeniny obecného vzorce 115. Sloučeniny obecného vzorce 115 se pak převedou na reakce schopné funkční deriváty kyseliny karboxy1ové a nechají se reagovat s hydrazidy obecného vzorce 119. Reakce se provádí ú© čelně při teplotě místnosti až 50 C v inertním rozpouštědle, například v dimethylformamidu. Vznikající necyklovaný kondenzační produkt může být izolován, aby pak několikahodinovým ohO řevem s polyfosfórečnou kyselinou při teplotě přibližně 100 C byl cyklizován na sloučeniny obecného vzorce 116.
Podle schéma 15 je možno získat sloučeniny obecného vzorce 117 ze sloučenin obecného vzorce 115 tím, že se reakce schopné funkční deriváty kyseliny karboxylová a nechájí reagovat s amidoximy obecného vzorce 120. Reakce se provádí účelně © několikahodinovým ohřevem na teplotu přibližně 70 až 130 C v inertním rozpouštědle, například v dimethylformamidu. Přechodně vytvořený necyklovaný kondenzační produkt cyklizuje za daných reakčních podmínek spontánně.
Sloučeniny obecného vzorce 114, obecného vzorce 118 až obecného vzorce 120 patří ke všeobecně známým třídám sloučenin a jsou proto pro každého prqacovníka v oboru dostupné.
Dále se mohou sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R2 5-členný aromatický zbytek připravovat velice podobně jako podle schéma 12, přičemž specificky funkcionali2ovaný 6-členný aromatický synthon obecného vzorce 82 musí být nahražen odpovídajícím 5-členným aromatickým synthonem.
Piperidiny obecného vzorce I je možno připravovat také v opticky čisté formě. Oddělování antipodů se může provádět o sobě známými způsoby buď s výhodou v synteticky časném stupni vytvářením solí s opticky aktivní kyselinou, jako je například kyselina (+)- nebo (-)- mandlová, oddělováním diasteromerních • · · · · ·
- 63 solí frakcionovanou krystal i žací nebo s výhodou ve spíše pozdějším stupni derivatizací chirální pomocnou sloučeninou, jako je například (+) - nebo (-)- chlorid kyseliny kamfanové a oddělováním diastereomerních produktů chromatografií a/nebo krystal izací a následným štěpením vazby k chirální pomocné sloučenině. Čisté diastereomerní soli a deriváty mohou být analysovány ke stanovení absolutní konfigurace získaného piperidinu běžnými spektroskopickými methodami, přičemž rentgenová spektroskopie krystalových jedinců je obzvlášť vhodným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli vykazují brzdicí účinek přirozeného enzymu renin. Renin se dostává z ledvin do krve a způsobuje v krvi štěpení anginotensinogenů za vzniku dekapeptidu angiotensin I, který se pak v plicích, ledvinách a dalších orgánech štěpí na oktapeptid angiotensin II. Angiotensin II zvyšuje krevní tlak jednak přímo smršťováním cév, jednak nepřímo uvolňováním hormonu aldosteron zadržujícího sodíkové ionty z nadledvinek, s nímž je spojen nárůst objemu mimobuněčných tekutin. Tento nárůst se přičítá účinku angiotensinu II samotného nebo heptapeptidu angiotensinu III, vytvořeného z něj jako produkt štěpení. Brzdiče enzymatické aktivity reninu způsobují zmenšení tvorby angiotensinu I a jako důsledek vytváření menšího množství angiotensinu II. Zmenšená koncentrace tohoto aktivního peptidového hormonu je bezprostřední příčinou snižování tlaku způsobeného brzdi či reninu.
Schopnost brzdičů reninu in vitro, jak ji popsal W. Fischli a kol. (Hypertensi on sv. 18 (1) str. 22 až 31, 1991; nebo
Hypertension sv. 22 (1), str. 9 až 17, 1993) může být experimenálně předvedena dále popsaným testem. Testy se provádějí obdobným způsobem, jak je popsali D.T. Pals a kol. (Hypertension sv. 8, str. 1105 až 1112, 1986) nebo J. Boger a kol. (J.
Med. Chem. 28, str. 1779 až 1790, 1985) nebo J.F. Dell aria a kol. (J. Med. Chem. 30, str. 2137 až 2144, 1987) nebo T. Kokubu
- 64 a kol. (Biochem. Biophys. Res. Comnun. 118, str. 929 až 933,
1984).
Test in vitro s čistým lidským reninem
Test se provádí v Eppendorfově zkumavce. Inkubační směs sestává z (1) 100 yl lidského reninu v pufru A (O,1M roztok natriumfosfátu, pH 7,4, obsahující 0,1 % albuminu telecího séra, 0, 1 % natriumazidu a 1 mM ethylendiaminu tetraoctové kyseliny), postačujícího pro aktivitu reninu 2-3 ng angiotensinu T/ml/h; (2) 145 yl pufru A; (3) 30 yl 10 mM lidského telradekapeptidreninového substrátu (hTD) v 10 mM chlorovodíkové kyseliny; (4) 15 yl dimethylsulfoxidu popřípadě s brzdičem a (5) 10 yl čistého 0,03-molového roztoku hydroxychinolinsulfátu ve vodě.
O
Vzorky se inkubují tři hodiny při teplotě 37 C, případně o
C v triplikátech. Pak se použije 2x100 vzorků na zkumavku ke změření produkce angiotensinu I cestou RIA (standardní radioimunotest; kit pevné fáze pro klinické testy). Křížové reaktivity použitých protilátek v RIA jsou = angiotensin I 100 %, angiotensin II 0,0013 %, hTD (angiotensin II-Val-11e-Ser-OH) 0,09 %. Produkce angiotensinu I se zjistí z rozdílu mezi pokuo o sem při 37 C a pokusem při 4 C.
Provedou se následující kontroly:
(a) Inkubace vzorků hTD bez reninu a bez brzdiče při teplotě e
a 4 C. Rozdíl těchto obou hodnot udává základní hodnotu pro produkci angiotensinu I.
(b) Inkubace vzorků hTD s reninem avšak bez brzdiče při teplo-
O tě 37 a 4 C. Rozdíl těchto obou hodnot udává maximální hodnotu pro produkci angiotensinu I.
• · · · • ·♦ 9999 ·· 9 9
• • · • 9 • • · 9 •
• • • 9 • • · 99
• • • · · • 9 999 9 •
• · • • 9 • · 9 9 9
U každého vzorku se 2e zjištěné produkce angiotensinu I odečte základní hodnota produkce angiotensinu I. Rozdíl mezi maximální hodnotou a základní hodnotou udává hodnotu maximální hydrolysy substrátu (=100 %) reninem.
Výsledky se udávají jako hodnoty IC50, které znamenají koncentraci tlumiče, při které je utlumeno 50 % enzymatické aktivity. Hodnoty ICso se stanoví z lineární regresní křivky sem i 1ogar i tm i ckého znázorněn í.
Výsledky získané tímto
Tabulka
Sloučenina
A
B
C
D
E
F
G
H
I
J
K
L
M
N
P testem jsou v následující tabulce:
Hodnoty IC50 v qMol/1
0,011
0, 026
0, 070
0, 040
0, 041
0, 057
0, 033
0,073
0, 317
0,017
0, 600
0,080
0,008
O, 012
0, 017
0, 006
0, 005
0, 003
0, 002
0, 005
0, 024
0, 002
- 66 φφφφ φ φφ φφφφ Φ· φφ φφφ φφ φ φφφφ φ φ φφ « φφφφ φ φ φφ φ φφ φφφφ φ φφ φ φφφφ φφφ • Φ φφφ φφ φφ φφ φφ
w 0,002
X 0, 003
Y 0, 003
z 0,001
AA 0,001
BB 0, 003
CC 0, 002
DD 0, 001
EE 0,0004
FF 0,0006
GG 0, 001
HH 0,006
II 0,002
JJ 0, 002
KK 0, 012
LL 0, 001
MM 0,0005
NN 0, 001
00 0, 006
PP 0,002
QQ 0, 002
RR 0, 270
SS 132,000
TT 0,0005
UU 0,0001
VV 0, 002
WW 0,009
XX 0,0008
YY 0,0005
zz 0,00003
A = (3RS, 4RS)-2-f4-(3-nafta1en-2-y1methoxypiperidin-4-y1)fenoxy ] ethyl esterhydrochl or id thiofenkarboxylové kyseliny (příklad 58-4)
- 67 Β = (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-4-yl)fenoxylethylesterhydrochlorid 2-chlorbenzoové kyseliny (příklad
54-2)
C = (3RS,4RS)-2-[4-[3-[4-(2-methoxybenzylox^naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-4-y1]fenoxy]ethylesterhydrochlorid benzoové kyseliny (příklad 55-2)
D= ( 3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl ]-3 - ( 2, 3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-y1methoxy)piperidin (příklad 86-54)
E = (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-yImethoxy)-4-[ 4-( 3-fenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yImethoxy)fenylJpiperidintri fluoracetát (příklad 86 - 34)
F = (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-fenylisoxazol5-ylmethoxy)fenyllpiperidintrifluoracetát (příklad 86 - 36)
G = (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-fenylsulfanylpropyl)fenylJpiperidin (příklad 86 - 19)
H = ( 3RS,4RS)-3-[4-[4-[2^benzothiazol-2-y1 sulfanyl)ethyl]fenyl]piperidin-3-yloxymethylJnaftalen-1-ol (příklad 86-23)
I = (3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4fluorfenyl-5-propylpiperidin (příklad 64)
J = ( 3SR,4RS,5RS)-4-(4-benzyloxymethy1fenyl )-3-methoxymethyl5-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin (příklad 86-60)
K = ethylesterhydrochlorid (SR) nebo (RS)-1 -[(3RS,4SR)-4-(4f1uorfenyl)piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-ylbenzoové kyše 1iny (příklad 75 b)
L = (ÍRS,2RS,3RS,5SR)-2-(4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-3( 4-f1uorfenyp-8-aza-bicyklo[3.2.1Joktan (příklad 84e)
- 68 ···« * ·· ·»·· ·· ·» • · · · · · » » · » « · · · * · · «· • * ·· · ·* · · · · * • · » ···» ··· • · ··· · · ·« ·» ·»
Μ = (3RS,4RS)-4-[4-f3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-22-y1methoxy)piperidin
N = 4-[ 2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-f3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]ethylJmorfolinhydrochlorid (1:2) (příklad 90-07)
O =směs ( RS) a (SR)-3-t7-[(3RS,4RS)-4-14-f3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]propan-1,2-diolu (příklad 90-07)
P = směs (RS) a (SR)-3-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-f3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]ethoxy]propan-1,2-diolhydrochloridu (1:1) (příklad 98)
Q = l-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-f3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]ethy]-4-methylpi perazi nhydrochlorid (1:3) (příklad 90-13)
R = 1 - [ ( 3RS, 4SR)-4-[4-f3-benzyloxypropoxy)fenyl]pi peri di n-3-y1]-
2- naftalen-2-ylethanonhydrochlorid (1:1) (příklad 100)
S = (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(l,4-dimethoxynaftalen-2-ylmetoxy)piperidin-5-ol (příklad 109-04)
T =směs (3RS,4RS) a (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-
3- [7-[ (RS)-2,3-dihydroxypropoxymethyl]naftalen-2-ylmethoxy]piperidinu (příklad 106-02)
U =směs (3RS,4RS) a (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]3-[6-[ (RS) - 2, 3-dihydroxypropoxymethyl]naftalen-2-ylmethoxy]piperidinu (příklad 106-01)
V = 4-[( 3RS, 4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoxy)piperidin-5-yloxy]butan-1-ol (příklad 110-08)
* • • • • · • • • • • · • • • * • • * 9 9 * · ··· • e • ·
• · • • • • · • •
·· ·· · • · ·· ·* • ·
W = 3-[(3RS,4SR,5SR)~4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(nafta1en-2-ylmetoxy)piperidin-5-yloxy]propan-1 -ol (příklad 110-07)
X = 1 -í2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-( 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3(naf talen-2-y1metoxy)pi peri di n-5-y1oxy]ethyl)-4-methylpi pera2in (příklad 110-02)
Y = 4-(2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-( 3-benzyloxypropoxy)feny1]-3(naf talen-2-ylmetoxy)piperidin-5-yloxy]ethyl)morfolin (příklad 110-09)
Z =(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-methoxybenzyloxy)piperidin-5-ol (příklad 109-28)
AA =(3R,4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(4-methoxybenzyloxy)piperidin (příklad 109-27)
BB =(3SR,4RS,5RS)-4-[2-[4-[4-( 3-benzyloxypropoxy)fenyl] -5(naf talen-2-ylmetoxy)piper idi n-3-ylmethoxy]ethyl]morfoli n (příklad 149-04)
CC =(3SR,4RS,5RS)-4-[4- ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl] -3metoxymethyl -5-^naftalen-2-ylmethoxy)piperidin (příklad 148)
DD =(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-(naftalen2-ylmetoxy)piper i di n-3-ylmethyl ester [3 - ( 4-methylpiperazi η-1 yl ) propyjjkarbam i nové kyseliny (příklad 150-01)
EE =(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[4 - ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-(nafta1en-2-ylmetoxy)piper i di n-3-ylmethylsulfanyl]pyr i di n (příklad 149-02)
FF = 2-(4-cyklohexylbutoxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(l,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-ylIpyrimidin (příklad 139-03)
GG =(3 RS,4 RS)-6-(3-cyklohexylpropoxy)-3 -(1,4-dimethoxy··· · • · • · · ·
- 70 naftalen-2-ylmethoxy)-1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 -hexahydro-[3,4 ]bipyri din (příklad 140-01)
HH =(3SR,4RS,5RS)-4-[4- ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl] -5(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-3-ylImethanolhydrochlorid (příklad 149-01)
II =(3SR,4RS,5RS)-N-[4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-3-ylmethyl]-Ν,N ,N -trimethyl ethan-1,2-diamin (příklad 149 - 06)
JJ = (3SR, 4RS, 5RS)-4-[4-( 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5(naf talen-2-ylmethoxy)piperi di n-3-ylmethyl]di ethylam i n (příklad 149-05)
KK = 1-[(3RS, 4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-( 2morfolin-4-yl-ethoxymethyl)piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-ylethanon (příklad 101)
LL= ( 3RS, 4RS) -3-(1,4 - di methoxynaf tal en-2-yl methoxy) -4-[4-|3-(2methoxyfenoxy)propoxy]feny1]piper idin (příklad 123-27)
MM =(3R, 4S, 5S)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis( 3, 4, 5-trimethoxybenzy!oxy)piperidin (příklad 109-29)
NN = (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-( naftalen-
2- yl-methoxy)-5-(1,2,4]triazol- 1 -ylmethy1piperidinhydrochlorid (příklad 149-07) =(3RS,4RS)-4-[4-(3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl1-3chinolin-7-ylmethoxy)piperidin (příklad 120-07)
PP =2-(7-(( 3RS, 4RS)- 4-[4-£3-benzyloxypropoxy)fenyl]piper i di n-
3- yloxymethyl>naftalen-2-ylmethoxy)ethanol (příklad 106-03)
QQ = 7-( ( 3RS,4RS)-4-[4-f3-benzyloxypropoxy)fenylJpiperidin-
- 71 3-yloxymethyllnaftalen-2-ylmetyl)dimethylamin (příklad 106-03)
RR = (3R,4R)-3-(4-benzyloxynaftalen~2-ylmethoxy)-4-(4-fluorfenyl)piperidin (příklad 154-06)
SS = ( 3S, 4S)-3-( 4-benzy1oxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-( 4-fluorfenyl)piperidin (příklad 154-07)
TT =(3 RS, 4 RS)-3 -(l,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-6-[3(2-methoxybenzy1oxy)propoxy]-1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 -hexahydro[3,4 ]-bipyridin (příklad 140-02)
Γ4UU = ( 3RS, 4RS)-3-( 1,4-dimethoxynaf talen-2-ylmethoxy)-4-^13-( 2methoxybenzyloxy)propoxy]fenylJpiperidin (příklad 123-32)
VV = ( 3SR, 4RS,5RS)-1 -[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)f enyl ] -5( naf ta len-2-yl methoxy) piperidin-3-ylmethyl ] imidazol i din-2-on (příklad 149-08)
WW = ( 3RS, 4RS)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propyl ]fenyl ]-3( 2-oxo- 1,2-di hydrochi nolin-7-ylmethoxy)piper idin (příklad 120-10)
XX =(3RS,4RS)-3-( i sochi nolin-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-( 2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenylJpiperidin (příklad 120-11)
YY= ( 3RS, 4RS) -4- [ 4- [ 3- ( 2-methoxybenzyloxy) propoxy] fenyl ] -3(1,2,3, 4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin (pří klad 120-12)
ZZ = ( 3RS, 4SR,5SR)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[43 - ( 2-methoxybenzy1oxy)propoxy]fenyl]piper idin-5-ol (přík1 ad 112-11)
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky se mohou • ·
- 72 podávat enterálně, jako orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želat i nových kapslí, roztoků, emulzí a suspenzí, nasálně, například ve formě nosních sprejů, nebo rektálně, například ve formě čípků. Podání je však také možné parenterální, jako intramuskulární nebo intravenózní, například ve formě vstři kovátelných roztoků.
Pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želat i nových kapslí se sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli mohou zpracovávat s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými excipienty. Jako takové excipienty se například pro výrobu tablet, dražeé a tvrdých želat i nových kapslí příkladně uvádějí laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová a její so1 i .
Pro výrobu měkkých želatinových k.apslí jsou jako excipienty vhodné například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly.
Pro výrobu roztoků a sirupů jsou jako excipienty vhodné například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza.
Pro vstřikováte1 né roztoky jsou jako excipienty vhodné například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje, žlučové kyseliny a lecithin.
Pro čípky jsou jako excipienty vhodné například přírodní nebo tvrzené oleje, vosky, tuky a polopevné a kapalné polyoly.
Farmaceutické prostředky mohou kromě toho obsahovat konzervační přísady, zprostředkovače rozpouštění, látky zvyšující viskozitu, stabilizační činidla, smáčedla, emulgační činidla, sladidla, barviva, aromatizační činidla, soli k úpravě osmo- 73 tického tlaku, pufry, povlaky nebo antioxidanty.
Mohou obsahovat také další terapeuticky hodnotné látky.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou používat při léčení a při předcházení vysokému krevnímu tlaku, při ošetřování nedostatečnosti srdce, stejně jako glaukomu, infarktu srdce, nedostatečnosti ledvin a restenóz.
Sloučen i ny podle vynálezu obecného vzorce
I a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou používat v kombinaci s alespoň jednou další kardiovaskulárně účinnou látkou, jako jsou na příklad alfa-blokátory a Fentolamin, Fenoxybenzamin, nolol, Metoprolol, Nadolol, beta-blokátory, jako je například Prazosin, Terazosin, Tolazin, AtePropranolol, Timolol a Carteolol;
vasodi1atátory, jako je například Hydralazin, Minoxidil, Dia zoxid, Nitroprussid, Flosequinan; kalciumantagonisty, jako je například Amrinon, Bencyclan, Diltiazem, Fendilin, Flunarizin, Nicardipin, Nimodipin, Perhexilen, Verapamil, Gallopamil, Nifedipin; ACE-brzdiče, jako je například Cilazapril, Captopril, Enalapril, Lisinopril; kaliové aktivátory, jako je například
Pinacidyl; antiserotoninergika, jako je například ketanserin; brzdiče thromboxansynthetázy; angiotensin II antagonisty; ja kož také diuretika, jako je například Hydrochlorothiazid,
Chlorothiazid, Acetazolamid, Amilorid, Bumetanid, Benzthiazid,
Ethakrynová kyselina,
Furosemid, Indacrinon, Metolazon,
Spironolacton, Triamteren,
ChlorthalidonJ sympatholytika, j ako j e například Methyldopa,
Clonidin, Guanabenz, Reserpin;
a j ako jsou další účinné prostředky k ošetřování vysokého krevního tlaku, nedostatečnosti srdce nebo cévní onemocnění související s diabetes nebo s onemocněním ledvin, jako je akutní a chron i cké se 1háván í
Takové kombinace se mohou podávat odděleně nebo ve formě hotových farmaceutických prostředku, obsahujících několik účinných látek.
Dávkování může kolísat v širokých mezích a vědy se přizpůsobuje ošetřovanému stavu. Obecně by měla být orální denní dávka přibližně 3 mg aš přibližně 3 g, s výhodou přibližně 10 mg až přibližně 1 g, například pro dospělou osobu (o hmotnosti 70 kg) přibližně 300 mg, rozdělená s výhodou na 1 až 3 jednotlivé dávky, které například mohou být stejné, přičemž však uvedenou horní hranici v případě potřeby je možno překračovat. Dětem se podávají snížené dávky se zřetelem na jejich věk a tě1esnou hmotnost.
Následující příklady praktického provedení vynález blíže objasňují, nijak však neomezují. Teploty se udávají ve °C. Procenta a díly jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak. Používá se následujících zkratek:
BOC terč.-butoxykarbonvl
DME 1,2-dimethoxyethan
DMF dimethylfOrmamid
TBAF tetrabuty1amoniumf1uorid
EDC N-ethyl-N -(3-dimethyaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid THP tetrahydropyrany1
TROC trichlorethoxykarbonyl
TPTU 0-(1,2-dihydro-2-oxo-1 -pyridy1)-Ν, Ν, N ,N -tetramethyluroň i umtetraf1uorborát
HBTU O-(1-H-benzotriazol-1 -y1)-Ν, Ν, N ,N -tetramethyluroniumhexaf1uorborát
SEM 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (a) Roztok 23,6 g (100 mmol) 1,3-dibrombenzolu ve 250 ml absolutního etheru se ochladí na teplotu -75 C. V průběhu 45 minut se přikape roztok 62,5 ml (100 mmol) n-butyl1 ithia (1,6 M v hexanu). Vzniklá suspense se míchá 2,5 hodiny při teplotě o
-75 C. Pak se přikape roztok 19,0 g (100 mmol) 1-benzyl-4-pi peri donu ve 100 ml absolutního etheru v průběhu 30 minut při a
teplotě -70 až -75 C a směs se míchá 2 hodiny. Směs se rozdělí mezi ether a nasycený roztok chloridu amonného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 1:1 methylenchlorid/hexan. Získá se 28,3 g (82 % teorie) 1-benzyl-4-(3bromfenyl)piperidin-4-olu v podobě žlutého oleje.
MS: 345, 347 (M) + .
(b) Roztok 28,2 g (81,4 mmol) 4-(3-bromfenyl)piperidin-4-olu v 600 ml toluenu se smísí se 30 g (157 mmol) monohydrátu ptoluensulfonové kyseliny a čtyři hodiny se udržuje na teplotě zpětného toku s odlučovačem vody. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a 3N louhem sodným se upraví na pH 10. Pak se napřed třikrát extrahuje 500 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí třikrát pokaždé 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 1:1 methylenchlorid/hexan. Získá se 9, 5 g (36 % teorie) 1-benzyl-4-(3-bromfenyl)-1,2, 3,6-tetrahydropyridinu v podobě lehce žlutého oleje. MS: 327, 329 (Μ + H)+ (c) Do suspense 9,5 g (28,9 mmol) 1-benzyl-4-(3-bromfenyl)1,2, 3, 6-tetrahydropyridi nu v 65 ml absolutního dimethoxyethanu (DME) se při teplotě místnosti přidá po částech 3,15 g (83,3 mmol) natriumborhydridu. Pak se při kape při teplotě 15 až 20
C roztok 17,7 ml (20,0 g, 140,9 mmol) bortrifluoridetherátu v 11 ml DME a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti.
o
Přikape se při teplotě 20 až 25 C během 30 minut roztok 18,3 g (326 mmol) hydroxidu draselného ve 100 ml vody. Nakonec se
O přikape při teplotě 20 až 25 C během 30 minut 55 ml 30% roztoku peroxidu vodíku. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se udržuje tři hodiny na teplotě zpětného toku. Po ochlazení reakční směsi se odfiltruje vysrážená kyselina bor i ····
• · · · • · · · • · · · · • « · ·· ··
- 76 tá. Filtrát se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 1:1 ethyl acetát/methylenchlorid. Získá se 6, 2 g (62 % teorie) (3RS4RS)-1-benzyl-4-(3-bromfenyl1piperidin-3-olu v podobě bezbarvého oleje. MS: 345, 347 (M)+.
(d) Roztok 691 (2,00 mmol) (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3-bromfenyl)piperidin-3-olu ve 3 ml absolutního tetrahydrofuranu se smísí se 163 mg (2,20 mmol) 1 ithiumkarbonátu a ochladí se na teplotu o a
-50 C. Do reakční směsi se při teplotě -50 C přikape roztok 722 mg (4,00 mmol) beta-trimethylsllylethylesteru chlormravenčí kyseliny (Synthesis 346, 1987) ve 4 ml toluenu. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 24 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt (0,8 g) se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla méthylenchloridu. Získá se 470 mg (43 % teorie) 2-trimethylsilylethylesteru (3RS,4RS)-4-(3-bromfenyl)-3-(2-trimethy1si 1y1ethoxykarbonylo xy)piperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje, který se použije hned v následujícím stupni.
(e) Roztok 470 mg (0,863 mmol) 2-trimethylsilylethylesteru (3RS,4RS)-4-(3-bromfenyl)-3-(2-trimethy1si1y1ethoxykarbonylo xy)piperidin-1-karboxylové kyseliny ve 3 ml absolutního tetrahydrofuranu se smísí s 2,65 ml (2,91 mmol) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu (1,1 M v tetrahydrofuranu) a míchá se 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok uhličitanu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt (440 mg) se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 6,5:1:0,1 methylenchlorid/methanol/25% roztok amoniaku. Získá se 180 mg (81 % teorie) (3RS,4RS)-4-(3-bromfenyl)piperidin-3-olu v podobě lehce žlutého oleje. MS: 255, 257 (M)+.
(f) Ro2tok 180 mg (0,702 mmol) (3RS,4RS)-4-(3-bromfenyl)piperidin-3-olu v 1 ml absolutního dimethyl formámidu se při teplotě 0 C smísí s O,1 ml (73 mg, 0,72 mmol) triethylaminu. Do reakční směsi se přidá při teplotě 0 C roztok 167 mg (76,5 mmol) di-terč, -butyldikarbonátu v 0,5 ml di methyl formámidu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a 20 hodin se míchá. Rozpouštědlo se oddestiluje za tlaku 13,33 Pa při tepotě 50 až o
C. Získaný zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatograf ií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 4:1 methylenchlorid/etylacetát. Získá se 220 mg (92 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)- 4-(3-bromfenyl)-3-hydroxypi per i diη- 1-karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky.
MS: 299, 301 (M-C4HS)+.
(g) Roztok 168 mg (0,47 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4(3-bromfenyl)-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a 157 mg (0,71 mmol) 2-bromethylnaftalenu ve 2 ml di methylformamidu se smísí se 28 mg (0,7 mmol) natriumhydridu (60% disperse v bílém oleji) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdějí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 1:4 ethylacetát/hexan. Získá se 173 mg (74 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)- 4-(3-bromf enyl)-3-(naf ta1en-2-ylmethoxy)piper i di η-1 karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje.
MS: 439, 441 (M-C4HS)+- (h) Roztok 173 mg (0,35 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4(3-bromfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper idin-1 -karboxylové
kyseliny v 6 ml methanolu se smíchá se 6 ml 2N roztoku chlorovodíku v methanolu a míchá se po dobu čtyř hodin při teplotě 50 c. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Surový produkt se čistí chromatografujií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 10:1:0,1 methylenchlorid/methanol/25% amoniak. Získá se 126 mg (91 % teorie) (3RS,4RS)-4-(3-bromfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinu v podobě lehce žlutého oleje. MS: 396, 398 (M+H)+.
Příklad 2
Obdobným způsobem jako podle příkladu 1(h) se získají odštěpením BOC skupiny následující sloučeniny:
1) z terč.-butylesteru ( 3RS,4RS)-3-(4-methoxybenzyloxy)-4-fenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-3-(4-methoxybenzyloxy)-4-fenylpiperidin v podobě lehce žlutého oleje!
MS:298 (M+H)+
2) z terč.-buty1 esteru (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl-3-(4-methoxy- benzyl oxy)piper idiη- 1 -karboxy1ové kyseliny (3RS,4RS)-4-(4bromfenyl)-3-(4-methoxybenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje; MS:376, 378 (M+H)+
3) z terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-3-(4-methoxybenzyloxy)-4-( 3trifluormethylfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)3 - ( 4-methoxybenzyloxy)- 4-(3-tri fluormethy1fenyl)pi per i di n v podobě bezbarvého oleje; MS:366 (M+H)+
4) z terč. -buty1 esteru ( 3RS,4RS)-3-(4-methoxybenzy1oxy)-4-ptolylpiperidiη -1 -karboxy1ové kyseliny (3RS,4RS)-
3-( 4-methoxybenzyloxy)-4-p-tolylpiperidin v podobě bezbarvé pevné látky; MS:312 (M+H)+ ···· • · · ·
5) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4fenylpiperidin-1-karboxylová kyseliny (3RS,4RS)-3-( naftalen-2ylmethoxy)-4-fenylpiperidin v podobě lehce žlutého oleje;
MS:318 (M+H)+
6) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)-3-(naftalen-
2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-4-(4bromfenyl)-3-( naf talen-2-ylmethoxy) piperidin v podobě bezbarvé pevné látky; MS:396, 398 ťM+H)+
7) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4(3-trifluormethylfenyl)pi per i di η-1 -karboxy1ové kyše1 i ny (3RS4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidin v podobě bezbarvého oleje; MS:386 (M+H)+
8) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-cyklohexyl-3-(naftalen-2ylmethoxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-4-cyklohexy1 -3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě lehcežlutého oleje; MS:324 (M+H)+
9) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-pto1y1piperidin-1 -karboxy1ové kyseliny (3RS,4RS)-3-(naftalen-2yl methoxy)-4-p-toly1piperidin v podobě bezbarvé pevné látky;
MS:332 (M+H)+
10) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-naftalen-2-yl-3-( naftalen-
2-ylmethoxy)pi per i d i η- 1 -karboxylové kyše1 i ny (3RS,4RS)-4-nafta1en-2-y1 -3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje; MS:367 (M)+
11) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaf talen-2-y1)pi per i di η-1 -karboxylové kyseliny ( 3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-yl)piperidin v podobě bezbarvého oleje;
MS:372 (M+H)+
12) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-nafbalen-1-yl-3-(naftalen-
2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-4- nafbalen-1-yl-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky; MS:367 ÍM) +
13) z terč.-butylesteru ( 3RS, 4RS)-4-( 3, 4-dimethoxyf enyl)-3- (nafta1en-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxylové kyše 1 iny ( 3RS, 4RS) - 4-(3,4-di methoxyf eny|í-3- ( naf tal en - 2 - yl methoxy) piperidin v podobě bezbarvé pryskyřice; MS377 (M+H)+
14) z terč.-buty1 esteru (3RS,4RS)-4-acenaften-5-yl-3-(naftalen2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-4acenaften-5-y1 -3-(naftalen-2-y1methoxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky; MS:394 (M+H)+
15) z terč. -buty1 esteru (3RS, 4RS)-4-(4-chlorfenyl)-3-(3-fenoxybenzyloxy)piperidiη-1 -karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-4-(4- chlorfeny1)-3-(3-fenoxybenzy1oxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky; MS:394, 396 (M+H)+
16) z terč, -butylesteru (3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4fenylpiperidin-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-3-(naftalen2-ylmethoxy)-4-fenylpiperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého prášku; MS:318 (M+H)+
Jako výchozí látky používané BOC-sloučeniny se připravují následujícím způsobem:
Obdobným způsobem jako podle příkladu l(b) až (c) a (f) až (g) se získají následující sloučeniny:
(a) Ze 4-fenylpiperidin-4-olu se eliminací získá 4-feny1 -1,2,36-tetrahydropyridin jakožto lehce žlutý olej. MS:159 (M)+. Následnou hydroborací se získá ( 3RS,4RS)-4-fenylpiperidin-4-ol jako bezbarvá pevná látka. MS:177 (M)+.
M 9 99 9 0 0 99
9 • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 • · 4 9 9 9
9 99 00 99 9 9
- 81 Zavedením BOC skupiny se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3hydroxy-4-feny1piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny jako bezbarvá pevná látka. MS:277 (M) + .
Po alkylaci methoxybenzylbromidem se získá terč.-butylester (3RS,4RS)- 3 - (4-metboxybenzy1oxy)-4-fenylpiper idin-1 -karboxy 1 o vé kyseliny jako bezbarvá pevná látka. MS ’· 340 (M-C4Hc>) + .
(b) Ze 4-(4-bromfenyl)piperidin-4-olu se eliminací získá 4-(4bromfenyp-1,2, 3, 6-tetrahydropyridin jakožto lehce žlutá pevná látka. MS:237, 239 (M)+.
Následnou bydroborací se získá (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyppiperi din-4-ol jako bezbarvá pevná látka. MS:255, 257 (M) + .
Zavedením BOC skupiny se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4(4-bromfenyl)-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny jako bezbarvá pevná látka. MS: 299, 301 (M-C4H8)+.
Po alkylaci methoxybenzylbromidem se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4 - (4-bromfenyl)-3-(4-methoxybenzy1oxy)pi peri di η-1 karboxylové kyseliny jako lence žlutý olej. MS:418, 420 (M-C4H<?) + .
( c) Ze 4-(3-trifluormethylfenyl)piperidin-4-olu se eliminací získá 4-(3-trifluormethylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin jakožto bezbarvá pevná látka. MS:227 (M)+.
Následnou hydroborací se získá (3RS,4RS)-4-(3-trifluormethylfenyýpiper idin-4-ol jako bezbarvá pevná látka. MS:245, (M)+.
Zavedením BOC skupiny se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4(3-trif1uormethy1feny1)piperidi η-1 -karboxylové kyseliny jako bezbarvá pevná látka. MS:289 (M-C4H8)+.
Po alkylaci 4-methoxybenzylbromidem se získá terč.-butylester (3RS, 4RS)-3-(4-methoxybenzy1oxy)-4-(3-trifluormethylfenyl)piper i d i n - 1 - karboxy 1 ové kyseliny jako lence žlutý olej. MS:408 (M-C4Hq)+.
(d) Ze 1-benzyl-4-(p-tolyl)piper idin-4-olu se eliminací získá 1-bnzyl-4-(p-tolyl)- 1,2,3, 6-tetrahydropyridin jakožto lehce
- 82 žlutá pevná látka. MS:263 (M) + .
Následnou hydroborací se získá (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(p-tolyl)piperidin-4-ol jako bezbarvá pevná látka. MS:281 (M) + .
(e) Roztok 2,5 g (8,9 mmol) (3RS,4RS)-1-benzyl-4-( p-tol yl ) pípě ridin-3-olu ve 100 ml methanolu se hydrogenuje při teplotě místnosti po dobu 18 hodin v přítomnosti 10% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru za tlaku 0,5 MPa. Pro zpracování se katalyzátor odfiltruje, promyje se methanolem a získaný roztok se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 5:1:0,1 methyIenchlorid/methanol/amoniak. Získá se 1,15 g (68 % teorie) ( 3RS, 4RS) - 4-( p-tol yl ) pi per i d i n - 4-ol u jako bezbarvá pevná látka. MS:191 (M)+.
(f) Zavedením BOC-skupiny se ze (3RS,4RS)- 4-(p-tolyl)piperidin4-olu získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(p-tolyl)piperi di n-1 -karboxy1ové kyseliny jako bezbarvá pevná látka.
MS:291 (M)+.
Po alkylaci 4-methoxybenzylbromidem se získá terč.-butylester ( 3RS, 4RS)-3 - ( 4-methoxybenzyloxy)-4-(p-tolyl)piper idiη-1 -karboxylové kyseliny jako bezbarvý olej. MS: 354 (M-C4H9)·*·.
Podobným způsobem jako podle příkladu l(g) se získají následující sloučeniny:
(g) Alkylaci terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-fenylpiperidi η-1 -karboxy1ové kyseliny 2-brommethylnaftalenem terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-y1methoxy)-4-feny1piper idi η- 1 -karboxy1ové kyseliny jako lehce žlutý olej.
MS:417 (M)+.
( h) Alkylaci terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)-3-hydroxypiper idin-1-karboxy1ové kyseliny 2-brommethylnaftalenem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)-3-(naftalen-2-yl- 83 -
·· · · • ·· ·♦♦· 99 9 9
• • · • · · 9 · 9 9
* • • 9 · * 9 9 9
• Φ • · 9 9 · 99 9 * ·
♦ · • • * · · 9 • 9
• ♦ • · · ·· ·· 99 99
methoxy)piperidi η-1 -karboxy1ové kyseliny jako bezbarvá pevná látka. MS:495, 497 (M) + .
(i) Alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(3-tri f1uormethylfenyllpi per i d i η-1 -karboxy1ové kyše 1 i ny 2-brommethylnaftalenem terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(3-tri f1uormethylfenyl1piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny jako lebce žlutý olej. MS:485 ( M) + .
< j)
Roztok 4, O g (13,8 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3hydroxy-4-fenylpiperidin-1 -karboxy1ové kyseliny ve
100 ml methanolu se při teplotě
100 C po dobu 18 hodin hydrogenuj e v přítomnosti 5% rhodia na oxidu hlinitém jakožto katalyzátoru za tlaku 15 MPa. Pro zpracování se katalyzátor odf i 1 truj e, promyje se methanolem a získaný roztok se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 4:1 hexan/ethylacetát. Získá se 2,32 g (59 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-cyklohexy1 - 3 - ( naf talen-2-ylmethoxy)pi per i d i η-1 -karboxylové kyše1 i ny jako bezbarvá pevná látka. MS:283 (M)+.
(k) Alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-cyklohexyl-3-(nafta1en-2-y1methoxy)piperidi η- 1 -karboxylové kyseliny 2-brommethylnaf talenem terč. -butylester (3RS,4RS)- 4-cyklohexy1-3-(naftalen-2-y1metho xy)piperidi η- 1 -karboxy1ové kyseliny jako lehce žlutý olej.
MS:423 (M)+.
Další výchozí látky se získají tímto způsobem:
(1) Alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(p-tolyl)piperidi η- 1 -karboxy1ové kyseliny 2-brommethylnaftalenem terč. -buty1 ester (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-p-to1y1piperidin- 1 -karboxy1ové kyseliny jako bezbarvý olej.
MS:431 (M)+.
···· · • ·· • 4 4 ·
4 4 4
• 4 4 4 • · · · 4 (m) Ze 2-bromnafta1enu a z 1-beznyl-4-piperi donu se obdobně jako podle příkladu la) získá 1-benzyl-4-naftalen-2-ylpiperi din-4-ol v podobě lebce žlutého oleje, MS:317 ( M) + . Eliminací obdobně jako podle příkladu lb) se získá 1-benzyl-4-naftalen2-y1 -1,2,3,6-tetrahydropyridin v podobě lehce hnědého oleje, MS:299 (M) + . Následujícím odštěpením benzylové skupiny obdobně jako podle příkladu ld) se získá 2-trimethylsilylethylester 4naf talen-2-yl-1,2,3,6-tetrahydropyr i di η-1-karboxylové kyše1 i ny v podobě bezbarvé pevné látky, MS325 (M -C2H4)+. Zpracováním tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu obdobně jako podle příkladu le) se získá 4-naftalen-2-y1 -1,2,3,6-letrahydropyridin v podobě bezbarvé pevné látky, MS:209 (M) + . Následnou hydroborací obdobně jako podle příkladu lc) se získá (3RS,4RS)naftalen-2-yl-4-piperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS:227 ( M) + . Zavedením BOC skupiny obdobně jako podle příkladu lf) se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-naftalen-
2- y1piperidi η-1-karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS:327 ( M) + . Alkylací 2-brommethy1naftalenem obdobně jako podle příkladu lg) se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-naftalen-2-yl- 3 - (naf talen-2-y1methoxy)pi per i d i η- 1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS:467 (M)+.
(n) Obdobným způsobem jako podle příkladu 2e) se katalytickou hydrogenací (3RS,4RS)- 1-benzyl- 4-naf talen-2-yl-piperi di n-3-olu z í ská (3RS,4RS)-4-(5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-y1-piperi di n-
3- ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS:231 (M)+. Zavedením BOC skupiny obdobně jako podle příkladu lf) se získá terč.-butylester (3RS,4RS)- 3-hydroxy-4- (5.6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 331 (M)+. Alkylací 2-brommethylnaftalenem obdobně jako podle příkladu lg) se získá terč.-butylester ( 3RS,4RS)-3-(naftalen2-y1methoxy)-4-(5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-yl)pi per j d i η- 1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS=471 (M)+.
(o) Z 1-benzy1 -4-naftalen-1 -y1 -1,2,3,6-tetrahydropyridinu (evropský patentový spis číslo A-372776) se hydroborací
- 85 způsobem jako podle příkladu lc) získá (3RS,4RS)- 1-benzyl-4naftalen-1-ylpiperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS:
317 ( M) + . Způsobem jako podle příkladu 2e) se benzylová skupina odstraní katalytickou hydrogenací (10% palladium na uhlí, ethanol, teplota 80 C, 24 hodin, tlak 5 MPa, 21 % teorie). (3RS,4RS)-4-Naftalen-1-ylpiperidin-3-ol se získá v podobě béžové pevné látky, MS227 (M) + . Zavedením BOC skupiny obdobně jako podle příkladu lf) se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-nafta1en-1 -y1pi peri d i η-1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 327 (M)+. Alkylací 2-brommethy1nafta1enem obdobně jako podle příkladu lg) se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-naftalen-1-yl-3^(naftalen-2ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS467 (M)+.
(p) Z 1-benzyl-4-(3,4-dimethoxyfeny1)-1,2,3,6-tetrahydropyri dinu (japonský patentový spis číslo 60 146 872) se hydroborací způsobem jako podle příkladu 1c získá (3RS,4RS)-1-benzyl-( 3, 4dimethoxyfeny1)piperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 327 (M)+. Způsobem jako podle příkladu 2e) se benzylová skupina odstraní katalytickou hydrogenací (10% palladium na Lihli, methanol , teplota místnosti, 18 hodin, tlak 0,5 MPa, 81 % teor i e) . ( 3RS,4RS)-4-(3,4-Di methoxyfeny1)p i per idin-3-ol se získá v podobě bezbarvé pevné látky, MS:237 (M)+. Zavedením BOC skupiny obdobně jako podle příkladu lf) se získá terc.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(3,4-dimethoxyfeny1)piperidin1 -karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje, MS: 337 (M)+. Alkylací 2-brommethy1naftalenem obdobně jako podle příkladu 1g) se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(3,4-dimethoxyf enyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)pi per i di η- 1 -karboxy1ové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje, MS: 477 (M) + .
(q) Ze 5-bromacenaftenu a z 1-bezny1 -4-piper i donu se obdobně jako podle příkladu la) získá 4-acenaften-5-yl-1-benzylpiperi din-4-ol v podobě žlutého oleje, MS:343 (M) + .El iminací obdobně
A A A A
•A ····
1· «I • · ·
A · A · • A · ·· A A ··· ·A • A· ··· A jako podle příkladu 1b) se získá 4-acenaften-5-yl- 1-benzyl- 1 2, 3, 6-Letrahydropyridin v podobě lehce hnědého oleje, MS:325 (Ml*. Následnou hydroborací způsobem jako podle příkladu lc) se získá (3RS,4RS)- 1-benzylacenaften-5-yl-4-pyridin-3-ol v podobě žlutého oleje, MS: 343 ( M) + . Způsobem jako podle příkladu 2e) se benzylová skupina odstraní katalytickou hydrogenací (10% palladium na uhlí, methanol, teplota místnosti, 18 hodin, tlak 0,5 MPa, 95 % teorie). (3RS,4RS)-4-Acenaften-5-ylpiperi din-3-ol se získá v podobě bezbarvé pevné látky, MS:253 (M)+. Zavedením BOC skupiny obdobně jako podle příkladu lf) se získá t.erc . -butyl ester ( 3RS, 4RS) -4 -acenaf ten-5-yl - 3-hydroxypiper i d i n 1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 353 (M)+. Alkylací 2-brommethy1nafta1enem obdobně jako podle příkladu Ig) se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-acenaften-5yl - 3-(naftalen- 2-y1methoxy)piper i d i η-1 -karboxylové kyše1 i ny v podobě žluté pevné látky, MS: 493 (M) + .
( r) Ze 4-( 4-chlorfeny1)pyperidin-4-olu se získá eliminací obdobně jako podle příkladu lb) 4-(4-chlorfenyl)- 1,2, 3, 6-tetrahvdropyridin v podobě lehce žluté pevné látky, MS:193, 195 (M)+. Následnou hydroborací způsobem jako podle příkladu lc) se získá ( 3RS,4RS)- 4-(4-chlorfeny1)piperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 211, 213 (M)+. Zavedením BOC skupiny obdobně jako podle příkladu lf) se získá terč.-butylester (3RS,4RS)- 4- (4-chlorfenyl)-3- hydroxypiper idi η- 1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 255, 257(M-C4H3)+.
Alkylací 4-fenoxybenzy1chloridem obdobně jako podle příkladu lg) se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4-chlorfenyl)-3-(4fenoxybenzy1oxy)piper idi η- 1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 437, 439 (M-C4Hq)+.
(s) Zavedením BOC skupiny se z (3RS,4SR)- 4-feny1piper idin-3-olu (J.A. Gauthier a kol., US 4 132710) získá terč.-butylester ( 3RS, 4SR)-3-hydroxy-4-f enylpiperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, o teplotě tání 134 až 134,5 C, Následnou alkylací 2-brommethylnaftalenem se získá terc.-bu- 87 -
999 9 • • • 9 9 99 ···· • 9 • 9 9 9 • 9 9 9
9 • 9 9 9 9 9 9 9
• 9 9 9 • 9 9 • 9 9 9 •
9 9 9 9 9 9 9 9 9 •
• 9 9 99 9 9 99 • 9 • 9
tyl ester* ( 3RS, 4SR) - 3- ( naftalen-2-yl methoxy) - 4- fenylpi per* idin1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvě pevné látky,
MS: 417 (M)+.
Příklad 3
Rozpustí se 130 mg (0,31 mmol) ter. -buty1 esteru (3RS.4RS)-
4-(4 - f 1uor f enyl)-3-(4-methoxvbenzy1oxy)piper i d i η- 1 -karboxy1ové kyseliny v 5 ml methanolu, smíchá se s 5 ml 2N roztoku chlorovodíku v methanolu a míchá se po dobu čtyř hodin při teplotě a
C. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodný 5% roztok hydrogenuhlíčitanu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 10:1:0,1 methylenchlorid/methanol/amoniak. Získá se 76 mg (78 % teorie) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfeny1)-3-(4-methoxvbenzy1oxy)piperidi nu v podobě bezbarvého oleje, MS=316 (M+H)+.
Jakožto výchozí látka používaný ter. -buty1 ester (3RS4RS)-4-(4-fluorf enyl)-3-(4-methoxvbenzy1oxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny se připraví tímto způsobem:
(a) Suspenduje se 20 g (93,6 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-l,2,3,6tetrahydropyridinhydrochloridu ve 160 ml absolutního dimethoxyethanu. Po částech se při teplotě místnosti přidá 10,6 g (280 mmol) natriumborhydridu. Do reakční směsi se přidá při a
teplotě 15 až 20 C roztok 62 ml (500 mmol) bortrifluoridetherátu ve 30 ml d i met.hoxyethanu po kapkách a míchá se po dobu 2,5 hodin při teplotě místnosti. Při teplotě 20 až 25 C se v průběhu 60 minut, přidá po kapkách roztok 65 g (1, 16 mol) hydroxidu draselného ve 340 ml vody. Následně se při teplotě 20 až 25 C přidá ve 30 minutách 55 ml roztoku peroxidu vodíku (30%) po kapkách. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a tři hodiny se vaří pod zpětných chladičem.
• ·· ·· • · ···· • ·· • · • ·
• • • · • · · • • · • · • ·· ·· • ·
• ··· • · ·· • · ·· • ·· • · «·
- 88 Po ochlazení reakční směsi se vypadlá kyselina boritá odfiltruje. Filtrát se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 3:1:0,1 methylenchlorid/methanol/amoniak. Získá se 9,1 g (50 % teorie) (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl)piperidin-3-olu v podobě bezbarvého oleje, MS: 195 (M)+.
(b) Rozpustí se 4,10 g (21,0 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl)piperidin-3-olu ve 35 ml absolutního dimethylformamidu. Při teplotě 0 C se přidá 3,2 ml (23,0 mmol) triethylaminu a pak po kapkách roztok 5,04 g (23,1 mmol) diterč.-buty1dikarbonátu v 15 ml dimethylformamidu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za tlaku 13,33 Pa při teplotě 50 až 55 C. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Surový produkt (7,09 g) se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 2:3 ethylacetát/hexan. Získá se 5,45 g (88 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny. MS 239 (M-C4HS)+.
(c) Rozpustí se 200 mg (0,68 mmol) terč.-buty1esteru (3RS
4RS)-4 - ( 4-fluorfenyl)-3-hydroxypiperi din-1-karboxylové kysel i ny a 159 mg (1,01 mmol) 4-methoxybenzylchloridu ve 3 ml dimethylformamidu. Přidá se 40 mg (1,01 mmol) 60% suspenze hydridu sodného a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin.
Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, matografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 1:3 ethylacetát/hexan. Získá se 250 mg (90 % teorie) terč.-buty1esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorf enyl)-3-(4-methoxybenorganická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo sr za sníženého tlaku oddestiluje. Surový produkt se čistí chro·· · ·
- 89 zy1oxy)piperidin- 1 -karboxy1ové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje. MS: 358 (M-C4Hc.)+.
Příklad 4
Obdobným způsobem jako podle příkladu 3 se získají následující sloučeniny:
1) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(naftalen2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-4-(4- f1uorfeny1)-3-(naftalen-2-y1methoxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje;MS:336 (M+l)+
2) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(3-benzyloxybenzyloxy)-4(4-fluorfenyl)piperi din-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-3- ( 3-benzyloxybenzyloxy)-4-(4-f1uorfenyl)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky; MS:392 (M+1)+
3) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfeny1)-3-( 4-methoxychi nazoli n-2-ylmethoxy)piper i di η-1 -karboxylové kyše1 iny ( 3RS, 4RS) -4-(4-fluorfenyl)-3-(4-methoxychinazolin-2-ylmethoxy) piper i din v podobě bezbarvé pevné látky; MS:368 (M+l)+
4) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(benzo[b]thiofen-5-ylmetho- xy) -4-(4-fluorf enyl)piperi din-1-karboxylové kyseliny ( 3RS, 4RS)-3-(benzo[b]thi of en-5-ylmethoxy)- 4 - ( 4-fluorfenyl ) piperidin v podobě bezbarvé pevné látky; MS:342 (M+l)+
5) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(indan-5- yl methoxy)piper idin- 1 -karboxylové kyseliny (3RS.4RS)-4-(4f1uorfenyl)-3-(indan-5-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky; MS:326 (M+1)+
6) z terč.-butylesteru (3RS.4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(5,6,7,8tetrahydrona ftalen-2-ylmethoxy)piper i d i η- 1 -karboxylové kyše1 i ny • · « ·
(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky; MS:340 (M+l)+
7) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)- 4-(4-f1uorfeny1)-3-( i sochino1 i n - 6- y 1 Tne thoxy) pi per i d i n - 1 - karboxyl ové kyseliny (3RS,4RS)-
4-(4-f1uorfeny1)-3-(isochinolin-6-y1methoxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky; MS:337 (M+l)+
Jako výchozí látky používané BOC-deri váty se připravují podobnými alkylačními způsoby jako podle příkladu 3c:
z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxvpiperidiη-1 -karboxylové kyseliny a ze 2-naftylmethylbromidu terč. -butylester (3RS.4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin- 1-karboxylové kyseliny v podobě lebce žlutého oleje, MS: 436 (M + 1)+, z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl)-3-hydroxypi per idi η- 1 -karboxylové kyseliny a ze 3-benzyloxybenzylchlori du (J. Med. Chero. 31 (3), str. 606, 1988), terč.-butylester ( 3RS,4RS)-3-(3-benzyloxybenzyloxy)-4-(4 - fluorfeny1)pi per idin1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 492 (M + 1)+, z terč.-butylesteru (3RS, 4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypiperidi η-1 -karboxylové kyseliny a ze 2-brommethy1 -4-methoxychinazolinu, terč.-butylester (3RS,4RS)-4-( 4-fluorfenyl)-3( 4-methoxycbn i nazoli n- 2-y1methoxy)piper i d i η-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 492 (M + 1)+, z terč.-butylesteru (3RS, 4RS)- 4-(4-f1uorfenyl)-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a z 5-brommethylbenzo[b]thiofenu (J. Med. Cbem. 34 (1), str. 65, 1991), terč.-butylester ( 3RS, 4RS)-3-(benzoí blthiofen-5-ylmethoxy)-4-(4-fluorf enyl)piper i d i η - 1 - karboxyl ové kyselinyv podobě lehce žluté pryskyřice,
- 91 MS: 442 (Μ + 1)+, z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfeny1)-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a z 5-chlormethylindanu [Reci. Trav. Chim. Pay-Bas 77, str.792, 1988), terc.-butylester ( 3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl)-3-( indan-5-ylmethoxy)piper idin-
1- karboxýlové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 426 (M + 1)+, z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a ze 6-chlormethyl- 1,2,3,4tetrahydronafta 1enu [J. Chem. Soc. 684, 1941), terč, -butylester (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(5.6,7,8-tetrahydronaflalen-
2- ylmethoxy)piperidiη-1-karboxýlové kyseliny v podobě lehce žluté pryskyřice, MS: 440 (M + 1)+, z terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl)-3-hydroxypiperi din-1-karboxylové kyseliny a z 6-brommethylisochinolinhydrobrom idu, terč. -butylester (3RS,4RS)-4-(4-fluorfeny1) -3( i soch i noli n-6-ylmethoxy)pi per i di η -1 -karboxýlové kyše 1 i ny v podobě lehce žluté pryskyřice, MS: 437 (M + 1)+.
Následující sloučeniny, použité jako alkylační prostředky, se připraví takto:
2-Brommethyl-4-methoxychinazolin (a) Obdobným způsobem jako při přípravě 6-brommethylchinoxali nu (J. Het. Chem. 11, str. 595, 1974) ze 6-methylchinoxa1 i nu brómováním 2-methyl-4-metboxychinazolinu [Reci. Trav. Chim.
Pays-Bas 76, str. 401, 1957) N-bromsukcinimidem v tetrachlormethanii se získá 2-brommethyl-4-methoxychi nazol i n v podobě lehce žluté pevné látky. MS: 252, 254 (M)+.
6-Brommethylisochinolin hydrobromid
(b) 7. isochi nol in-6-karboxyl ové kyseliny [J. Amer. Chem. Soc. 61, str. 183 (1939)] se esterováním ethanol/sírovou kyselinou získá ethylester isochinolin-6-karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 201 (M)+. Výsledkem následné redukce je 6-isochinolinmetbanol v podobě žluté pevné látky, který se použije přímo v následujícím stupni.
(c) Roztok 190 mg (1,19 mmol) 6-isochinolinmethanolu v 1 ml ledové kyseliny octové se smísí se 2 ml 30% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové a udržuje se 45 minut na tep- lotě 70 C. Reakční směs se ochladí, smísí se s 20 ml dieto hyletheru a míchá se 30 minut při teplotě 0 C. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 6-brommethylisochinolinhydrobromid (73 % teorie) v podobě lehce hnědé pevné látky. MS: 221, 223 (M)+.
Příklad 5
Rozpustí se 70 mg (0,141 mmol) beta-trimethylsilylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy) piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v 1,0 ml roztoku tetrabutylamoniumf1uoridu (1M v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchloríd a vodný 5% roztok bydrogenuhli či tanu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Surový produkt (72 mg) se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 10:1=0,1 methy1enchlorid/methanol/amoniak. Získá se 41 mg (83 % teorie) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroxynafta1en-2-y1methoxy)piperidinu v podobě bezbarvé pevné látky.
MS: 352 (M+H)+
Jakožto výchozí látka používaný beta-trimethy1si 1ylethylester (3RS, 4RS)- 4-(4-fluorf enyl)-3-(4-hydroxynaf tal en-2-ylmethoxy)piperidin- 1 -karboxy1ové kyseliny se připravuje tímto způsobem :
(a) Suspenduje se 17,87 g (82,64 mmol) ethyl esteru 4-hydroxy- nafta 1 en-2-karboxy1ové kyseliny (J.Agric. Chem. Soc. Japan 24, str. 313, 1950) v 900 ml methylenchloridu, suspenze se ochladí na teplotu 0 až 5 C a smíchá se se 17,9 ml (91,02 mmol) 2(trimethy1si 1y1)ethoxymethylenchloridu (SEM-chlorid) a 28,3 ml (165,31 mmol) N-ethyldiisopropylaminu. Žlutý roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a surový produkt (58 g) se bez dalšího zpracování chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 3:2 methylenchlorid/ hexan. Získá se 15,81 g (99 % teorie) ethylesteru 4-(2.-trimethyl si 1 yl ethoxymethoxy)naftalen-2-karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje. MS:322, 324 ( M) + (b) Do suspenze 3,29 g (86,69 mmol) 1 ithiumalum iniumhydridu ve 230 ml diethy 1 etheru se v prostředí argonu při t.ewpl otě -5 až 0 C přidá roztok 28.31 g (81,70 mmol) ethylesteru 4-(2-t,rimethy 1 si 1ylethoxymethoxy)nafta 1en-2-karboxy1ové kyseliny ve 480 ml diethyl etheru v průběhu 90 minut po kapkách. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvou hodin. Pro zpracování se reakční směs ochladí na teplotu a
Ca po kapkách se smíchá se 25 ml ethylacetátu a s 50 ml nasyceného roztoku vinanu sodnodrase1ného. vznikne nažloutlý roztok s bílou sraženinou. Roztok se ohřeje na teplotu místnosti a dekantuje se od sraženiny. Zbytek se třikrát suspenduje s diethyletherem a vždy se rozpouštědlo dekantuje. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Surový produkt (26,4 g) se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 3:7 ethylacetát/hexan. Získá se 23,72 mg (95 % teorie) [4-(2-trimethylsilylethoxymethoxyinaflalen2-y1]msthanolu v podobě lehce žlutého oleje.MS: 304 ( M)+ (c) Rozpustí se 23.72 g (77,91 mmol) [4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)naftalen-2-ylImethanolu ve 350 ml tetrachlormethanu
a roztok se ochladí na teplotu 0 C. Přidá se 350 ml acetonitrilu a 26,54 g (101,2 mmol) trifenylfosfi nu. Lehce žlutý rozo tok se míchá při teplotě O C po dobu 30 minut, necbá se obřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvou hodnin. Přidá se dalších 10,14 g (38,7 mmol) trifenylfosfinu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 90. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, organická fáze se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 3:7 methylenchlorid/hexan. Získá se 15,81 g (63 % teorie) 2-chlormethy1-4-( beta-trimethy1si 1ylethoxvmethixy)naftalenu v podobě lehce žlutého oleje.
MS:322, 324 (M)+ (d) Roztok 4,00 g (20,5 mmol) ( 3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl)piperidin-3-olu ve 150 ml ethanolu se smíchá se 2,80 g (26,4 mmol) uhličitanu sodného a zahřeje se na teplotu zpětného toku. V průběhu jedné hodiny se přidá roztok 2,50 ml (21,1 mmol) benzylbrom idu v 50 ml ethanolu po kapkách a udržuje se po dobu dvou hodin na teplotě zpětného toku. Bledě nahnědlá suspenze se odfiltruje, filtrát se za sníženého tlaku ^koncentruje a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 2=3 ethylacetát/hexan. Získá se 4,34 mg (74 % teorie) (3RS,4RS)-1-benzy 1 - 4- ( 4- f 1 uor f enyl ) pi per i d i n - 3- ol u v podobě bezbarvé pevné látky. MS:285 (M)+ (e) Obdobně jako podle příkladu lg) se alkylaci (3RS,4RS)-1benzy1-4-(4-fluorf eny1)p i per idin-3-olu 2 -chlormethy1 -4-(betatrimethy1si 1y1ethoxvmethoxy)nafta1enem získá (3RS,4RS)-1-henzy1-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-trimethyls i 1y1ethoxymethoxy)naft.a 1 en - 2-y 1 methoxy ] pi per i d i n v podobě lehce žlutého oleje.
MS:572 (M+H)+
- 95 ( f) Obdobně jako podle příkladu ld) se odštěpením benzylové skupiny použitím beta-trimethy1si1ylethyl esteru chl ormeravenč í kyseliny ze (3RS,4RS)- 1-benzy1 -4-(4-f1uorfeny1)-3-[4-(2-tri methylsi1y 1 ethoxvmethoxy)nafta1en-2-ylmethoxy]pi per i dinu získá beta-trimethyIsi1ylethyl ester (3RS,4RS)-4-(4f1uorf enyl)-3-[ 4 - (2-tr i methyls i 1y1ethoxymethoxy)naf ta1en- 2 ylmethoxy]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje. MS:626 (M+H)+ (g) Rozpustí se 4,65 g (7,43 mmol) beta-trimethy1si1yletbyl ester (3RS,4RS)-4 - ( 4-fluorfenyl)-3-[4-(2-tr i methy1s i 1ylethoxy methoxy) naftalen-2-ylmethoxy]pi per i d i η- 1 -karboxylové kyšelíny ve 40 ml met.ahnolu, smíchá se se 40 ml 2N roztoku chlorovodíku v methanolu a míchá se po dobu 90 minut při teplotě 50 o
C. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 5% roztok hydrogenubliči tanu sodného, organická fáze se vysuší síranem horečnatým a rozpoušt.ědlo se za sníženého 1.1 aku oddestiluje. Surový produkt (6,8 g) se čistí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 3:7 ethylacetát/hexan. Získá se 2,93 g (80 % teorie) beta-trimethylsilylethylester (3RS,4RS)- 4-(4-fluorfenyl)-3-(4-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidi η - 1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 496 (M)+
Příklad 6
Obdobným způsobem jako podle příkladu 5 se získají následující sloučeniny:
1) z beta-tri methylsi 1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3( 1 - hydroxynaf i. a 1 en - 2-yl methoxy) pi per i di n - 1 - karboxy 1 ové kyše liny 4-(4-f1uorfenyl)-3-( 1 -hydroxynaftalen-2-y1methoxy)piperidin 4-(4-fluorfeny1)-3-( i soch i nol i n-6-ylmethoxy)pi per idin v podobě lehce hnědé pevné látky; MS'-351 (M) +
2) z be ta-tr i methyl s i 1 yl ethyl esteru ( 3RS, 4RS)-4-( 4-f luorfenyl)-3-( 5-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy) piperi din-1-karboxylové kyše 1 iny 4 - ( 4 - f1uorfenyl )-3-( 5-hydroxynaf tal en-2-ylmethoxy) pi peri din v podobě bezbarvé pevné látky) MS:351 (M) +
3) z beta-trimethylsilylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)3 - ( 6-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyse- iny 4 - ( 4-fluorfenyl)-3-(6-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy) piperi din v podobě bezbarvé pevné látky) MS:351 (M) +
4) z beta-tri methylsi1ylethyl esteru (3RS,4RS)- 4-(4-f1uorfenyl) -
- ( 7-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyse1 iny 4 - ( 4-fluorfenyl)-3-(7-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy) piperi din v podobě lehce hnědé pevné látky) MS:351 (M) +
5) z beta-trimethylsi1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-( 4-f luorfenyl)3 - ( 8-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyse- i ny 4 - ( 4 - f 1 uorfenyl)-3-(8-hydroxynaftalen-2-y1methoxy)piper i din v podobě lehce žluté pryskyřice) MS:352 (M+H)+
Jakožto výchozí látka používaný beta-tri methylsi 1ylethylkarbamát se připravuje podobným způsobem jako podle příkladu 5(a) až (f):
(a) Z methylesteru 1-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny (J.
Chem. Soc. 309, 1948) se zavedením chránící skupiny připravuje methylester 1-(2-tri methy1s i 1y1ethoxymethoxy)naf tal en -2 - karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje. MS:333 (Μ + H) +.
(b) Redukcí methylesteru l-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)naftalen-2-karboxy1ové kyseliny se získá [l-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)nafta1en-2-y1]metbanol v podobě lehce žlutého oleje. MS:305 (M + H)+.
(c) Chlorováním [1 -(2-trimethy1si 1y1ethoxymethoxy)nafta len - 2 yllmethanolu se získá 2-chlormethyl - 1 -(beta-trimethylsilylet- ·· ····
- 97 hoxymethoxy)naftal en v podobě bezbarvého oleje.
MS:322, 324 (M) + .
(d) Alkylaci (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-fluorfenyl)piperidin-3olu 2-chlořmethyl- 1 -(beta-tri methylsi1ylethoxymethoxy)naftalenem se získá (3RS,4RS)-1-benzy1 -3-(4-f1uorfeny1)-3-[1 -(2-tri methylsilylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin v podobě lehce žlutého oleje. MS:572 (Μ + H) + .
(e) Odštěpením N-benzylové skupiny z (3RS,4RS)-1-benzyl-3-(4f1uorfeny1)-3-(1-(2-tri methylsi1ylethoxymethoxy)naf talen-2-y1 methoxy]piperidinu beta-trimethylsi 1ylethyl esterem chlormravenčí kyseliny se získá beta-trimethylsi1ylethyl ester (3RS4RS) -4-(4-fluorfeny1)-3-[1 -(2-tr imethylsi 1ylethoxymethoxy)naftalen-2-yl - methoxy] pi per i di η-1 - karboxy 1 ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS:626 (Μ + H) + .
( f) Odštěpením SEM skupiny z beta-tri methylsi 1ylethyl esteru ( 3RS, 4RS)-4-(4-fluorfeny1)-3-(1-(2-tr imethyls i 1y1ethoxymetho xy) naftalen-2-y1 -methoxy]piperidiη-1-karboxylové kyseliny se získá beta-tri methylsi 1ylethyl ester (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl )-3-(1-bydroxynaftalen-2-ylmethoxyJpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS:494 (M-H).
( g) Z 5-hydroxvnaftalen-2-karboxylové kyseliny (Bull. Soc. Chim. Fr., 857, 1953) se získá nejdříve esterifikací systémem metbanol/kysel i na sírová methylester 5-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny v podobě lehce žluté pevné látky, MS:202 (M)+. Zavedením chránící skupiny se získá methylester 5-(2tr i methyls i 1y1ethoxymethoxy)naf talen-2-karboxy1ové kyše1iny v podobě lebce žlutého oleje. MS:333 (Μ + H)+.
( h) Redukcí methylesteru 5-(2-trimethylsi 1ylethoxymethoxy)naftal en-2-karboxylové kyseliny se získá [5-(2-trimethy1si 1ylethoxymethoxy)naftalen-2-yl]methanol v podobě lehce žlutého ole····
- 98 je. MS :305 (Μ + H) + .
(i) Chlorováním [5-(2-Iri methylsi 1ylethoxymethoxy)naftalen-2yljmethanolu se získá 2-chlormethy1-5-(beta-trimethylsilylethoxymethoxy)nafta1en v podobě bezbarvého oleje.
MS:322, 324 (M) + .
(j) Alkylací (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-fluorfenyl)piperidin-3olu 2-chlormethy1 - 5 - (beta-trimethylsi1ylethoxymethoxy)naftalenem se získá (3RS,4RS)-1-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-3-[5-(2-tri methylsi1ylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin v podobě lehce žlutého oleje. MS:572 (Μ + H)+.
(k) Odštěpením N-benzylové skupiny z ( 3RS,4RS)-1-benzyl-3(4-fluorfenyl)-3-[5-(2-trimetby1si1ylethoxymethoxy)naftalen-2ylmethoxy]piperidinu beta-tri methylsi1ylethylesterem chlormravenčí kyseliny se získá beta- trimetby1si1ylethyl ester (3RS4RS)-4-(4-f1uorfenyl)-3-[5-( 2-trimetby1si 1 ylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidiη- 1-karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS: 626 (M+H)+.
(l) Odštěpením SEM skupiny z beta-trimethylsi1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorf enyl)-3 - [ 5- ( 2-trimethylsi 1ylethoxymetho xy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-karboxylová kyseliny se získá beta-trimethylsi 1ylethyl ester (3RS, 4RS)-4-(4-fluorfenyl )-3-(5-hydroxynaftalen-2-ylmethoxýJpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS:494 (M-H).
(m) Z ethylesteru 6-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny (J.
Chem. Soc., 123, str. 1654, 1923) se získá zavedením chránící skupiny ethylester 6-(2-tri methylsi 1ylethoxymethoxy)naftalen2-karboxy1ové kyseliny v podobě lebce žlutého oleje,
MS:346 (M)+.
(n) Redukcí ethylesteru 6-( 2-tri methylsi 1ylethoxymethoxy)naf- 99 talen-2-karboxylové kyseliny se získá [ 6-( 2-trimethy1si1y1ethoxymethoxy)naftalen-2-y1]methanol v podobě bezbarvé pevné látky. MS:304 (M) + .
(o) Chlorováním [6-( 2—trimethy1si 1ylethoxymethoxy)naftalen-2yljmethanolu se získá 6-chlořmethy1-2-(beta-tri methylsi 1ylethoxymethoxy)naftalen v podobě bezbarvého oleje.
MS:322, 324 (M) + .
( p) Alkylací ( 3RS,4RS)- 1-benzy1 -4-(4-f1uorfeny1)piperidin-3olu 6-chlořmethy1 - 2 - (beta-trimethy1si1ylethoxymethoxy)naftalenem se získá (3RS,4RS)-1-benzy1 - 3-(4-f1uorfeny1)-3-[6-(2tr imethyls i 1ylethoxymethoxy)naf talen-2-ylmethoxy]piperidin v podobě lehce žlutého oleje. MS:572 (Μ + H)+.
( q) Odštěpením N-benzylové skupiny z (3RS,4RS)-1-benzyl-3( 4 - f 1uorfenyl)-3-(6-(2 -tri methy1s i 1ylethoxymethoxy)naftalen-2ylmethoxy]piper idinu beta-trimethy1si 1ylethyl esterem chlormravenčí kyseliny se získá beta-trimethylsi1ylethyl ester (3RS4RS) - 4- ( 4-fl uorf eny 1) -3-(6-(2-tri me thy ls i 1 yl ethoxymethoxy) naftalen - 2-yl methoxy] pi per i di n - 1 - karboxyl ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS: 626 (M+H)+.
( r) Odštěpením SEM skupiny z beta -tri methylsi1ylethylesteru ( 3RS, 4RS)-4-(4-fluorf enyl)-3-(6-(2 -tri methyls i 1ylethoxymethoxy) naf tal en - 2 - yl methoxy ] pi per i d i η - 1 - karboxyl ové kyseliny se získá beta-tri methylsi 1ylethyl ester (3RS,4RS)-4-( 4-fluorfeny1)- 3 - ( 6-hydroxynaf talen-2-ylmethoxy]piper i d i η-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice. MS:495 (M)+.
(s) Ze 7-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny (Bull. Soc. Chim. Fr. , 573, 1952) se získá nejdříve esterifikací systémem methano1/kyše 1 i na sírová methylester 7-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS:202 (M)+.
Zavedením chránící skupiny se získá methylester 7-(2-trimethylsi 1ylethoxymethoxy)nafta 1en-2-karboxylové kyseliny v podobě
- 100 lehce žlutého oleje. MS:332 (M) + .
(t) Redukcí methylesteru 7-(2-tri methylsi1ylethoxymethoxy)naftalen-2-karboxylové kyseliny se získá [7-(2-tri methylsi1ylethoxymethoxy) nafta1en-2-yl]methanol v podobě lehce žlutého oleje. MS:304 (M) + .
(u) Chlorováním [7-(2-trimethy1si 1y1ethoxymethoxy)naftalen-2yllmethanolu se získá 2-chlormethy1 -7-(beta-tri methylsi1ylethoxymethoxy)naftalen v podobě lehce žlutého oleje.
MS:322, 324 (M) + .
(v) ftlkylací (3RS,4RS)- 1-benzy1 - 4-(4-f1uorfeny1)piperidin-3ol u 2-chlořmethy1 - 7 - (beta-tri methy1s i 1ylethoxymethoxy)naf talenem se získá (3RS,4RS)-1-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-3-[7-(2tr i methyl si 1 yl ethoxymethoxy) naf tal en-2-yl methoxy lpi per idin v podobě lehce žlutého oleje. MS:572 (Μ + H) +.
(w) Odštěpením N-benzylové skupiny z (3RS,4RS)-1-benzyl-3( 4-f1uorfeny1)-3-[7-(2-tri methyl silylethoxymethoxy)naf talen-2yl methoxy]pi per i d i nu beta-tr i methy1si1ylethyl esterem chlormravěnčí kyseliny se získá beta-trimethylsi1ylethylester (3RS4RS) - 4 - ( 4 - fluorf enyl)-3-(7-(2-tr1methylsi1ylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS: 626 (M+H)+.
( x) Odštěpením SEM skupiny z beta-tri methylsi 1ylethylesteru ( 3RS, 4RS)-4-(4-fluorfeny1)-3-[7-(2-tri methy1s i 1y1ethoxymetho xy) naftal en-2-ylmethoxy]piperidiη-1-karboxylové kyseliny se získá beta-trimethy1si1ylethyl ester (3RS,4RS)- 4-(4-fluorfenyl )-3-( 7-hydroxynaf talen-2-ylmethoxyj pi peri diη-1-karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje. MS:495 (M)+.
(y) Ze 8-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny (Bull. Soc. Chim. Fr., 857, 1953) se získá nejdříve esterifikací systémem ···♦ ··<· • ·
··
101 methanol/kyselina sírová methylester 8-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS:202 (M) + .
Zavedením chránící skupiny se získá methylester 8-(2-trimethylsi1ylethoxymethoxy)naftalen-2-karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje. MS:274 (M-(C2H4+CH2O))+.
(z) Redukcí methylesteru 8-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)naftalen-2-karboxylové kyseliny se získá [8-(2-tri methylsi 1ylethoxymethoxy) naf tal en-2-yl ] methanol v podobě bezbarvého oleje. MS:304 (M) + .
(aa) Chlorováním [8-(2-tri methylsi1ylethoxymethoxy)naftalen-2yljmethanolu se získá 2-chlormethyl-8-(2-tri methylsi1ylethoxymethoxy) naf talen v podobě lehce žlutého oleje.
MS:322, 324 (M) + .
(bb) Alkylací (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-f1uorfeny1)piperidin-3o1u 2-chlormethyl-8-(2-trimethy1si 1y1ethoxymethoxy)naftalenem se získá (3RS,4RS)- 1-benzyl-3-(4-f1uorfeny1)-3-[8-( 2-trimethyl si 1ylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin v podobě lehce žlutého oleje. MS'· 572 ( Μ + H) + .
( cc) Odštěpením N-benzylové skupiny z (3RS,4RS) - 1-benzyl-3(4-f1uorfenyl)-3-[8-(2-tri methylsilylethoxymethoxy)naftalen-2ylmethoxy]pi per i di nu beta-tr i methylsilylethyl esterem chlormravenčí kyseliny se získá beta-tri methylsi 1ylethyl ester (3RS4RS) -4-(4-fluorf enyl)-3-(8-(2-tr i methy1s i 1ylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS: 626 (M+H)+.
(dd) Odštěpením SEM skupiny z beta-trimethylsi 1ylethyl esteru ( 3RS, 4RS)- 4-(4-fluorfeny1)-3-(8-(2-trimethyls i 1ylethoxymethoxy)nafta1en-2-ylmethoxy]piper idiη-1-karboxylové kyseliny se získá beta-trimethy1si 1ylethyl ester (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl) -3-(8-hydroxynafta1en-2-y1methoxyj pi per i d i η-1 -karboxylové ·· ···· ·· · · • · · · · · · • · ··· ···· • · · · · · · ··· · · • · · · · · · ··· • · · · · ·· · · · o ··
- 102 kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS:494 (M-H)-.
Příklad 7
Obdobným způsobem jako podle příkladu 2 a 5 se získají následující sloučeniny:
( 3RS,4RS)-4-(4 - fluorfenyl)-3-(3-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy) piperidin
Obdobným způsobem jako podle příkladu 3 a 5g) se získá odštěpením obou chránících skupin methanolickou kyselinou chlorovodíkovou z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfeny1)-3[3-(2-tr i methylsily1ethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]pi per i din-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfeny1)-3-(3hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS:351 (M)+.
Jakožto výchozí látka používaný terč.-butylester (3RS,4RS)4-(4-f1uorf enyl) -3-[3-(2-tri methy1s i 1ylethoxymethoxy)naftalen-
2-ylmethoxy]piperidiη-1-karboxy1ové kyseliny se připravuje následujícím způsobem:
(a) Obdobně jako podle příkladu 5a) se z methylesteru 3-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny zavedením chránící skupiny připravuje methylester 3-(2-trimethy1si 1ylethoxymethoxy)nafta1en-2-karboxy1ové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje.
MS:274 (M-(C3H4+CH30))+.
(b) Obdobně jako podle příkladu 5b) se redukcí methylesteru 3(2-tr i methylsi1y1ethoxymethoxy)naftalen- 2-karboxy1ové kyše1 i ny z í ská [3-(2-tr i methyl sily]ethoxymethoxy)naf talen-2-y1]methanol v podobě lehce žlutého oleje. MS:304 (M)+.
(c) Rozpustí se 400 mg (1,30 mmol) [3-(2-trimethy1si 1yletho-
- 103 xymethoxy)nafta 1en-2-yl]melhanolu a 462 mg (1,81 mmol) tetrabrommethanu v 5 ml absolutního acetonitrilu a roztok se ocbo e ladí na teplotu 0 C. Při teplotě O C se přikape roztok 446 mg (1,68 mmol) trifenylfosfi nu v 6 ml absolutního acetonitrilu v průběhu 10 minut a míchá se po dobu 30 minut při teplotě O a
C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a surový produkt se bez dalšího zpracování čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 2:3 methy1enchlorid/hexan. Získá se 314 mg (65 % teorie) 2-brommethyl-
3- ( 2-tri methylsi1y1ethoxymethoxy)naftalenu v podobě lehce žlutého oleje, MS 366,368 (M)+ (d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 3c) se alkylací terč. -butylesteru (3RS, 4RS)-4-(4-fluorfeny1)-3-hydroxypi per i din-1-karboxylové kyseliny 2-brommethyl-3-(2-tri methylsilylethoxymethoxy)naftalenem získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4fluorf eny1)-3-[3-(2-tri methyls i 1y1ethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]pi per idi η - 1 -karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje. MS:523 (M-(C2H4+CH30))+.
2) (3RS,4RS) -4-(4-fluorf eny1)- 3-(1 -methoxynaf ta1en-2-ylmethoxy)piperidin
Obdobným způsobem jako podle příkladu 3 se získá odštěpením BOC chránící skupiny z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[1 -methoxynaftalen-2-ylmethoxy]piperidin - 1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(l-metboxynaftalen-2ylmethoxy)piper idin v podobě lehce žlutého oleje, MS:365 (M) + .
Jakožto výchozí látka používaný terč.-butylester (3RS.4RS)-
4- (4-f1uorfeny1) - 3-Γ1 - metboxyna ftalen-2-ylmethoxy]pi per i d i η-1 karboxylové kyseliny se připravuje následujícím způsobem:
(e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 5b) se redukcí methylesteru 1 -methoxynaftalen-2-karboxylové kyseliny (J.Chem.
• · • · · ♦ · · · · · · • · ··· · · ·· • · · · · ······· ··· · · · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ··
- 104 Soc. 121, str. 1657, 1922) získá [(1-methoxy)naftalen-2-yl]methanol v podobě bezbarvé pevné látky, MS:188 (M)+.
( f) Obdobným způsobem jako podle příkladu 7c) se brómováním [( 1-methoxy)naftalen-2-yl]methanolu získá 2-brommethyl-1-methoxynaf ta len v podobě bezbarvé pevné látky, MS:250, 252 (M) + .
(g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 3c) se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypiperi din-1-karboxylové kyseliny [příklad 3b)] 2-brommethyl-1-methoxynaftalenem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfeny1)-3[ 1 -methoxynaftalen-2-yl-methoxy]piperidin-1 - karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice. MS: 465 (M) +.
3) ( 3RS, 4RS)- 4 - (4-F1uorf enyl)-3-(3-methoxynaf talen-2-y1-methoxy) piper idin
Obdobným způsobem jako podle příkladu 3 se odštěpením chránící BOC-skupiny získá z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4( 4 - f 1 uorfenyl)- 3-[3-methoxynaftalen-2-ylmethoxy]pi peri d iη-1 karboxylové kyseliny (3RS,4RS)- 4-(4-fluorfeny1)-3-( 3-methoxynaf tal en-2-yl methoxy) pi per i di n v podobě lehce žlutého oleje. MS: 365 (M)+.
Terč. -butylester (3RS,4RS)-4-(4 - fluorfenyl)-3-[3-methoxynaftal en-2-ylmethoxy]piper idiη-1 -karboxylové kyseliny, použitý jako výchozí látka, se získá másledujícím způsobem:
(h) Obdobným způsobem jako podle příkladu 5b) se získá redukcí methylesteru 3-methoxynafta1en-2-karboxylové kyseliny (J.Chem. Soc., str. 2351, 1950) [3-methoxy,naftalen-2-yl]methanol v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 188 (M) + .
(i) Obdobným způsobem jako podle příkladu 7c) se získá hromováním [3-methoxy naftalen-2-yl]methanolu 2-brommethyl-3-methoxynaftalen v podobě bezbarvé pevné látky. MS:250,252 (M)+.
- 105 -
(j) Obdobným způsobem jako podle příkladu 3c) se získá alky1ací terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-(4- f 1uorfeny1)-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 3b)] 2-brommethyl-3methoxynaftalenem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-
3-[3-methoxynaf talen-2-ylmethoxy]pi per i d i η-1 -karboxy1ová kyše liny v podobě bezbarvé pryskyřice. MS: 465 (M) + .
Příklad 8 (a) Do 1,46 g hořčíkových třísek, které byly předem převrstveny tetrahydrofuranem, se přikape roztok 12,06 g (60 mmol) 5brombenzo[1,3]dioxolu ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu s následující přísadou 11,35 g (60 mmol) 1-benzyl-4-piperidonu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě 50 C a pak se vlije na led a roztok chloridu amonného. Vytvořený 4-benzo- [1,3]dioxol-5-y1 -1-benzylpi peridin-4-ol se extrahuje ethylacetátem a při zahuštění roztoku vykrystaluje. Získá se 10,85 (58 % teorie) bílých krystalů o teplotě tání 144 C.
(b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 2e) se získá katalytickou hydrogenací za normálního tlaku během 4 hodin ze 4-benzo[1,3]dioxol-5-y1 -1-benzylpiperidin-4-olu 4-benzo[1,3]dioxol5-ylpiperidin-4-ol v podobě bezbarvé pevné látky v kvantitativním výtěžku. MS: 221 (M)+.
(c) Obdobným způsobem jako podle příkladu lb) se získá eliminací ze 4-benzo[1,3]dioxol-5-y1piperidin-4-olu 4-benzo- [1,3]dioxol-5-y1 -1,2,3,6-tetrahydropyridin v podobě béžové zbarvené pevné látky. MS: 203 (M) + .
(d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 1f) se získá zavedením BOC-skupiny ze 4-benzo-[1,3]dioxol-5-yl- 1,2, 3, 6-tetrahydropyr i di nu terč. -butylester 4-benzo[1,3]di oxol-5-y1-3,6-di hydro-2H-pyr i d i η - 1 - karboxy 1 ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje MS: 304 (Μ + H)+.
- 106 ( e) Obdobným způsobem jako podle příkladu lc) se získá hydrobromací terč.-butylesteru 4-benzo[1,3]di oxol-5-y1 -3,6-dibydro2H-pyridin-1-karboxylové kyseliny terč.-butylester (3RS,4RS)-
4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bílých krystalů o teplotě tání 112 ’c.
( f) Obdobným způsobem jako podle příkladu lg) se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny 2-brommethylnaftalenem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(naftalen2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny po vykrystalování z hexanu v podobě bílých krystalů o teplotě tání 128 až 129 °C.
( g) Na teplotě zpětného toku se udržuje 1 hodinu roztok 190 mg (0,41 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5yl-3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny ve směsi 5 ml methanolu a 25% vodné chlorovodíkové kyseliny. Nato se za sníženého tlaku směs rozpouštědel oddestiluje. Po překrystalování zbytku ze směsi methanolu a etheru se získá 130 mg (73 % teorie) ( 3RS, 4RS) -4-( 1,3-benzodi oxol -5-y 1)-3-( naf tal en 2-y1methoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bílého prášku.
MS: 362 (Μ + H)+.
Příklad 9
Obdobným způsobem jako podle příkladu 8g) se získají odštěpením chránící BOC-skupiny kyselinou následující sloučen i ny '·
1) z terč. -butylesteru ( 3RS,4RS)-4-feny1 -3-(2-([(pyridin-3karbony 1) - am i no] methy 1J- benzyl oxy) piper i di η - 1 - karboxylové kyše liny se získá (3RS,4RS)-2-(4-fenylpiperi din-3-y1oxymethyl)benzy 1 am i dhydrochl or i d pyridin-3-karboxy1ové kyseliny v podobě béžově zbarveného prášku, MS: 402 (M + H)+,
- 107 2) 2 terč . -butylesteru ( 3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(2karbamoylbenzyloxylpiperidin-l-karboxylové kyseliny se získá (3RS, 4RS)-2-(4-(1,3]benzodioxol-5-ylpiperi din-3-yloxymethyl)benzamidhydrochlorid v podobě bílého prášku. MS: 355 (M+ H) + .
BOC-deriváty použité jako výchozí látky se připraví následujícím způsobem:
(a) Obdobným způsobem jako podle příkladu lg) se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-feny1piperidiη- 1 karboxylové kyseliny [příklad 2a)] 2-brommethylbenzonitri 1em terč. -butylester (3RS,4RS)-3-(2-kyanobenzyloxy)-4-fenylpi peri diη-1-karboxyIové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
MS: 393 (Μ + H)♦.
(b) Obdobným způsobem jako popsal H.C. Brovn a kol. (Synthesis str. 605 (1981) se redukuje 528 mg (1,35 mmol) terč.-butylesteru ( 3RS,4RS)-3-(2-kyanobenzyloxy) - 4-fenylpiperidiη-1-karboxylové kyseliny 0,3 ml borandimethylsulfidového komplexu. Získá se 480 mg (90 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(2-aminomethy1benzy1oxy)- 4-feny1piperidiη - 1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 397 (Μ + H)+.
(c) Roztok 150 mg (0,38 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3( 2-am i nomethylbenzyloxy)-4-fenylpi per i d i η-1 -karboxyl ové kyšeliny ve 2 ml methylenchloridu se smísí s 229 mg (2,26 mmol) triethylaminu, 139 mg (1,05 mmol) nikotinové kyseliny, 216 mg (1,13 mmol) EDC a 10 mg (0,08 mmol) 4-dimethy1aminopyridinu a míchá se 24 hodin při teplotě místnosti. Nato se reakční roztok zředí methy1enchlori den a promyje se nasyceným roztokem bydrogenuhl i či tanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla ethylacetátu. Získá se 100 mg (53 % teorie) terč.-butyl esteru ( 3RS,4RS)-4-fenyl-3-(2-(((pyri d i n-3-karbony1)am i no]- ·· φφφφ φφ ·· φ · · · · · · · · · φ φ φ φ · ΦΦ·· • · ·· · ·· · · · · · ·· · · ♦ · · φφφ ·· · · · ·· ·· · · ··
- 108 methyl lbenzy1oxy)piper idiη- 1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 502 (Μ + H)+.
(d) Obdobným způsobem jako podle příkladu lg) se získá alkylací terč.-bulylesteru (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(naftal en-2-y1methoxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny [příklad 8f)] 2-brommethylbenzonitri 1em terč.-butylester (3RS,4RS)-4benzo[1,3]di oxol-5-yl- 3 - (2-kyanobenzyloxy)pi peri di η-1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů. MS: 455 (Μ + H)+.
(e) Do roztoku 236 mg (0,54 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(2-kyanobenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v 5 ml methanolu se přidá 0,5 ml peroxidu vodíku (33%) a O,2 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku. Nato se přidá stejné množství peroxidu vodíku a roztoku hydroxidu sodného a roztok se zahřívá po další dvě hodiny. Roztok se ochladí a za sníženého tlaku se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 9:1 methy1echlorid/ether. Získá se 140 mg ( 57 % teorie) terc.buty1 esteru (3RS,4RS)-4-benzo[1,3]d ioxol-5-yl-3 - ( 2-karbamoylbenzyloxy)piper idi η-1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 455 (Μ + H)+.
Příklad 10 (a) Obdobným způsobem jako podle příkladu lg) se získá alkyla- cí terč.-buty1esteru (3RS,4RS)- 4-(4-fluorefenyl)-3-hydroxypiperidiη - 1 -karboxy1ové kyseliny 6-chlormethy1 -2,3-dihydrobenzo- [1,4]dioxinem (britský patentový spis číslo 566732, 1943) terč . -butylester (3RS,4RS)-3-(2,3-di hydrobenzoC1,4]d i ox in-6-ylmethox^-4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 444 (Μ + H)+.
(b) Roztok 280 mg (0,63 mmol) terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-3- • φφφ φ φφ ···· φφ ·· φ φφ · φ φ φφφφ • · φφφ φφφφ • φ φφφ φ φ φφφ φ φ φφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ
- 109 (2,3 - d i bydrobenzoí1,4]d i οχ i n-6-y 1methoxy)- 4-(4-f1uorfenyllpi peridiη-1-karboxylové kyseliny v 5 ml suchého methy1enchlori du se smísí s 808 mg (1,89 mmol) bezvodého bromidu zinečnatého a směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Nato se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do 10 ml methanolu, smísí se se 2 ml 2 N roztoku hydroxiduvsodného a pevná látka se oddělí. Filtrát se za sníženého tlaku odpaří a zbytek se rozdělí mezi methy1echlorid a vodu. Organická fáze se oddělí a za sníženého tlaku se odpaří. Získá se 220 mg (98 % teorie) (3RS,4RS)-3-(2,3-dihydrobenzoF1,4]dioxin-6-y 1 methoxy)- 4-(4-f1uorfeny1)piper idi nu v podobě zažloutlé pevné látky. MS: 344 (Μ + H)+.
Příklad 11
Obdobným způsobem jako podle příkladu 10b) se získá z terč.butylesteru (3RS,4RS) -3-^enzo[b]f uran-5-ylmethoxy)-4-(4-fluorf eny 1 ) pi per i d i n - 1 - karboxy 1 ové kyseliny (3RS.4RS)-3-(benzo[b]furan-5-ylmethoxy) - 4-(4-f1uorfeny1)pi per idin v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 326 + 1)+.
Jako výchozí látka použitý terč.-buty1 ester (3RS,4RS)-3bensofb]f uran-5-ylmethoxy)- 4-(4-fluorfenyl)piper i d i η-1 -karbo xylové kyseliny se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny 5brommethylbenzoFb]furanem obdobným způsobem jako podle příkladu lg) v podobě bezbarvé pevné látky. MS:426 (M+H)+.
Jako alkylační činidlo použitý 5-brommethylbenzoEb]furan se získá následujícím způsobem:
Obdobně jako při přípravě 5-brommethv1benzolb]thiofenu způsobem popsaným v literatuře (J. Med. Chem. 34(1), str. 65. 1991) se hromováním 5-methy1benzolb]furanu [Synth. Commun. 19; str. 257. 1989) N-hromsukcinimidem v tetrachlormethanu získá
10
5-brommethylbenzo[b]furan v podobě lehce žluté pevné látky. MS:210, 212 (M+H)+.
Příklad 12 (a) Obdobným způsobem jako podle příkladu lc) se získá hydrohorací boranem v tetrahydrofuranu ze 4-(4-chlorfenyl)-1-methyl - 1 , 2, 3, 6- tetrahydropyridinu (americký patentový spis číslo 3 320 2651 ( 3RS,4RS)-4-( 4-chlorfenyl)- 1-methylpiperidin-3-ol , který po překrystalování ze směsi methylechloridu a hexanu má podobu bezbarvých krystalů o teplotě tání 99 až 100 C.
(b) Do suspense 0,264 g (5 mmol) natriumhydridu (50% diperse v bílém oleji) v 8 ml tetrahydrofuranu se přikape roztok 1,12 g (5 mmol) ( 3RS,4RS)-4-(4-chlorfeny1)- 1 -methy1piperidin-3-olu v 5 ml tetrahydrofuranu a suspense se míchá 60 minut při tepo lotě 50 C. Po ochlazení na teplotu místnosti se suspense smísí s 1,10 g (5 mmol) 2-brommethy1naftalenu v 5 ml tetrahydroa furanu. Po dvou hodinách při teplotě 50 C se roztok nalije do ledové vody a 3x se extrahuje vždy 25 ml ethylacetátu. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří se. Zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 95:5 methylenchlorid/methanol. Získá se 0,53 g (28 % teorie) (3RS,4RS) -4-( 4-chlorfeny1)- 1 -methyl-3-(naftalen2-ylmethoxy)piperidinu v podobě lehce žlutého oleje.
MS:366 (M)+.
(c) Roztok 0,526 g (1,43 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-chlorfenyl)-lmethyl-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinu ve 12 ml toluenu se smísí se 100 mg uhličitanu draselného a zahřeje se na teplotu 100 C. Přidá se 0,423 g (0,288 ml, 2 mmol) 2,2,2-trichlorethylesteru mravenčí kyseliny a směs se míchá 12 hodin při tep- o
lotě 100 C. Reakční roztok se odpaří, vyjme se do ethylacetátu a promyje se 20 ml vody a 20 ml nasyceného roztoku hydro
-111 genuhli či tanu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým, zf i 1 trování a odpaření se získá bezbarvý olej, který se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 3:2 hexan/ethylacetát. Získá se 0,426 g (57 % teorie) 2, 2, 2-trichlorethylesteru 4-(4-chlorfenyl)-3-( naftalen-2-yl methoxy)piperidin-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. Rf 0,31 (silikagel, hexan,ethylacetát: 3/2).
( d) Při teplotě místnosti se 12 hodin míchá suspense 0,420 g (0,8 mmol) 2, 2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-chlorfenvl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper i d in-1-karboxylové kyše1 i ny a 300 mg zinku v 10 ml octové kyseliny. Reakční roztok se zředí 40 ml vody a extrahuje se 4x 30 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje 2x vždy 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří se. Zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 9'· 1 methy 1 enchl or id/methanol . Získá se 0,210 g (74 % teorie) (3RS,4RS) -4-(4-chlorfenyl)-3-( naftalen2 - y 1 me thoxy) pi per i d i nu, MS:210 (M -CnHa)+, který se převede roztokem chlorovodíku v methanolu na hydrochlorid o teplotě tání 159 až 161 C (za rozkladu).
Příklad 13
Obdobným způsobem jako podle příkladu 12b) až d) se získají alkylaci a následným odštěpením N-methylové skupiny následující sloučeniny:
1) Z (3RS.4RS) 4-(4-chlorfenyl)- 1-methylpiperidin-3-olu a z 1-brommethylnaftalenu ( 3RS, 4RS)-4-í 4-chlorfenyl)-3-(naftalen-l-ylmethoxy)piper i d i η, MS:210 (M -CiiHg)+, který se převede roztokem chlorovodíku v ethanolu na hydrochlorid o teplotě tání 210 až 213 C (za rozkladu).
112
2) Z ( 3RS, 4RS)-4-(4-chlorfenyl)- 1-methylpiperidin-3-olu a z 1-brommethyl- 4-terč. -butylbenzolu ( 3RS,4RS)- 3 - (4-terč.butylbenzyloxy) -4-(4-chlorfeny1)piperi di n, MS:358 (M)+, který se převede roztokem chlorovodíku v ethanolu o
na hydrochlorid o teplotě tání 164 až 166 C (za rozkladu).
3) Z ( 3RS,4RS)-4-(4-chlorfenyl)-1-methylpiperidin-3-olu a z 5-chlormethylbenzof1.3]dioxolu ( 3RS,4RS)-3-(benzo[1.3]dioxol-5-ylmethoxy)-4-(4-chlórfenyl)piperidin, MS:210 (M-CsHyOs)*, který se převede methansulfonovou kyselinou ve směsi dioxanu a vody a následnou lyofilizací na odpovídající methansulfonát; Rr 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol: 9/1).
4) Z ( 3RS, 4RS)-4-(4-chlorfeny1)- 1-methy1piperidin-3-olu a z 1,2-dichlor-4-chlormethylbenzolu ( 3RS,4RS)-4-(4-chlorf enyl)-3-(3,4-di chlorbenzy1oxy)piperidin, MS:370 (M)+, který se převede roztokem chlorovodíku v ethanolu a na hydrochlorid o teplotě tání 156 až 158 C (za rozkladu).
5) Z (3RS, 4RS) - 4-(4-chlorfeny1) - 1 -methy1piper idin-3-olu a z 2,4-dichlor-1 -chlormethylbenzolu ( 3RS.4RS)- 4-(4-chlorf enyl)-3-(2,4-di chlorbenzy1oxy)piper i di n, o teplotě tání 83 až 84 *C, MS:370 (M)+.
6) Z ( 3RS, 4RS)-4-(4-chlorfeny1)-1 -methylpiperidin-3-olu a z 1-chlor-4-chlormethylbenzolu ( 3RS,4RS)-3-(4-chlorfbenzyloxy) -4-(4-chlorfenyl)piper idin,
MS:210 (M -C^H^Cl)*, který se převede roztokem chlorovodíku a
v ethanolu na hydrochlorid o teplotě tání 128 až 130 C (za rozkladu).
7) Z (3RS, 4RS)-4-(4-chlorfenyl)-1-methylpiperidin-3-olu a z 1-chlormethyl-3-methoxybenzolu (3RS,4RS)-(4-chlorfenyl)-3-(2-metboxybenzyloxy)pi per i di n,
MS:332 (M)+, který se převede roztokem chlorovodíku v ethanolu
113
···· · ·♦ 9999 9« • 9
• • 9 9 9 • 9 9 • 9
• • • · • • • • 9 • V · • 9 9 · 9 9 • 9 999 • • 9 4» 9 • 9
na hydrochlorid o teplotě tání 116 až 118 C (za rozkladu).
8) Z (3RS,4RS)-4-(4-chlorfenyl)-1 - methylpiper idin-3-olu a z 1-chlor-2-chlormethylbenzolu (3RS,4RS)-3 - ( 2-chlorbenzyloxy)-4 - (4-chlorfenyl)piperi din,
MS:210 (M -C7H6C1)+, který se převede roztokem chlorovodíku ©
v ethanolu na hydrochlorid o teplotě tání 145 až 147 C (za rozkladu).
9) Z (3RS,4RS)-4-(4-chlorfeny1)-1-methy1piperidin-3-olu a z 4-chlormethylbifeny1u (3RS,4RS)-3-(bi fenyl-4-ylmethoxy)-4-(4-chlorfenyl)piperi din, MS:210 (M -Ci3Hii)+, který se převede roztokem chlorovodíku v ethanolu na hydrochlorid o teplotě tání 177 až 180 C (za rozkladu).
10) Z (3RS,4RS)-4-(4-chlorfeny1)-1 -methy1piperidin-3-olu a z 2-chlormetbylchinoli nu (3RS,4RS)-2-[4-(4-chlorfeny1)pi per i d in-3-y1oxymethy1]ch i noli η, o teplotě tání 109 až 110 °C, MS:353 (M)+.
11) Z (3RS,4RS)-4-(4-chlorfeny1) - 1 -methy1piperidin-3-olu a z 2-chlormethylbenzofuranu (J. Amer. Chem. Soc. 73, str. 4400, 1951) (3RS,4RS)-3-(benzof uran-2-ylmethoxy)-4-í 4-chlorfenyl)pi peri d i η, MS:341 (M)+, který se převede roztokem chlorovodíku v ethanolu a
na hydrochlorid o teplotě tání 144 až 146 C (za rozkladu).
12) Z (3RS,4RS) - 4-(4-chlorfeny1)- 1 -methylpiper idin-3-olu a z 2-chlormethylbenžo[blthiofenu (J.Amer. Chem. Soc. 71, str. 2856, 1949) (3RS,4RS)-3-(benzo[b]thiofen-2-ylmethoxy)-4-(4chlorfenyl)piper idiη, MS:210 (M -CsHyS)·*·, který se převede roztokem chlorovodíku v ethanolu na hydrochlorid o teplotě tání 141 až 144 C (za rozkladu).
13) Z (3RS,4RS)- 4-(4-chlorfeny1)- 1 -methy1piper idin-3-olu
114 a z methylesteru 4 -brommethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (.7. Med. Chem. 34, str. 2525, 1991) methylester (3RS,4RS)-4 [ 4 - ( 4-chlorf enyl)pi peri din-3-yloxymethy1]bi f enyl-2-karboxylové kyseliny, MS:436 (M) + , který se převede roztokem chlorovodíku o
v ethanolu na hydrochlorid o teplotě tání 95 až 99 C (za rozkladu).
14) Z (3RS,4RS)-4-(4-chlorfeny1)-1-methy1piperidin-3-ol u a z 3-chlormethylpyridi nu (J. Amer. Chem. Soc. 77,str. 1054, 1955) (3RS,4RS)-3-[4-(4-chlorfenyl)piper idin-3-yloxymethy1]pyridin MS:303 (M)+, který se převede roztokem chlorovodíku v ethanolu na dihydrochlorid o teplotě tání 78 až 81 C (za rozkladu).
15) Z (3RS,4RS)-4-(4-chlorfenyl)- 1-methylpiperidin-3-ol u a z 6-chlormethyl-1 , 1,4,4-tetramethvl-1,2,3,4-tetrahydronaf ta 1 enu (3RS,4RS)-4-(4-chlorfenyl)-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5, 6, 7, 8tetrahydronaftalen-2-ylmethoxy)piperidin MS:412 (M)+, který se převede roztokem chlorovodíku v ethanolu na hydrochlorid o teplotě tání 118 až 121 C (za rozkladu).
16) Z (3RS,4RS) -4-(3-chlorfeny1) - 1 -methy1piperidin-3-olu (a- merický patentový spis číslo 4 132 710, 1976) a ze 4-methoxybenzylchlori du (3RS,4RS)- 3-(4-methoxybenzy1oxy)- 4-(3-chlorf eny1)piper idin, MS:332 (M)+.
Příklad 14
Obdobným způsobem jako podle příkladu le) se získají odštěpením 2-trimethy1si1y1ethoxakarbony1ové skupiny tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu následující sloučeniny:
1) 2 β -tri methylsi 1 ethyl esteru (3RS,4RS)- 4-(4-f1uorfeny1)-3( 4-methoxynaftalen-2-yl-methoxy)pi peri d i η-1 -karboxylové kyše -
115 i ny ( 3RS, 4RS) - 4-( 4 - f 1 uor f enyl )-3-( 4- iriethoxynaf tal en - 2-yl met hoxy)piper idin v podobě bezbarvé pevné látky. MS:365 (M)+,
2) z^-t r i methylsi1y1 ethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3( 5-methoxynaftalen-2-yl-methoxy)piperidin-1-karboxylové kyše- i ny ( 3RS, 4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(5-methoxynaftalen-2-yl-met hoxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky. MS:365 (M)+,
3) z β-trimethylethylsi1ylesteru (3RS,4RS)-4-( 4-f luorfenyl)-3( 6-methoxynaftalen-2-yl-methoxy)pi per i di η-1 -karboxylové kyše- i ny (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(6-methoxynaftal en-2-yl-methoxy) pi per i d i n v podobě bezbarvé pevné látky. MS:365 (M)+,
4) z (l-tr i methy 1 ethyl s i 1 yl esteru ( 3RS, 4RS) - 4-( 4-f 1 uorf eny 1) -3( 7-methoxynaf talen-2-yl-methoxy)piperidin-1 -karboxylové kyše - i ny ( 3RS, 4RS)-4-(4-f1uorfeny1)-3-(7-methoxynaf ta1en-2-yl-methoxy) pi per i d i n v podobě bezbarvé pevné látky. MS:365 (M)+,
5) z β - tri methyl ethyl s i 1 y 1 esteru ( 3RS, 4RS) -4-(4 - fluor feny 1) - 3( 8 -methoxynaftalen-2-yl-methoxy)pi peri di η-1 -karboxylové kyše líny ( 3RS, 4RS)- 4-(4-fluorf enyl)-3-(8-methoxynaf talen-2-yl-methoxy) pi peridin v podobě bezbarvé pryskyřice. MS:366 (Μ + H)+,
6) z β-tri methylsi 1ylethyl esteru (3RS.4RS)- 4-(4-f1uorfeny1) 3-(4-( pyr i d i n-2-ylmethoxy)-naf talen-(2-yl-methoxy]pi per i di η-1 karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl)-3-[4-( pyridin-
2- y 1 methoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin v podobě bezbarvé pevné látky. MS:442 (M)+,
7) z β-trimethy1si 1ylethyl esteru (3RS,4RS)- 4-( 4-f1uorfenyl)-3[ 4 - ( pyri d i n-3-ylmethoxy)-naftalen-(2-yl-methoxy]pi per i d i η-1 karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfeny1)-3-[4-(pyridin-
3- ylmethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piper idin v podobě bezbarvé pevné látky. MS:443 (Μ + H) + , ·
• · ·
- 116 -
8) 2 fí -trimethylsi lylethylesteru ( 3RS, 4RS)-4-( 4-f luorfenyl) -
3- [4-(pyridin-4-ylmethoxy)naf ta1en-(2-ylmethoxy]piper i d i η-1 karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(pyridin-
4- ylmethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS:442 (M)+,
9) z -trimethylsilylethylesteru (3RS,4RS)-3-(4-allyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4- fluorfenyl)pi peri di η-1 -karboxy1ové kyše1 i ny (3RS,4RS)- 3-(4-al1y1oxynaf ta1en-2-ylmethoxy)- 4-(4- (f1uorfeny1)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky,
MS:391 (M)+,
10) z β-tri methylsi 1ylethyl esteru (3RS,4RS)- 3-(6-allyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4- fluorfenyl)piperi din-1-karboxylové kysel i ny (3RS,4RS)-3-(6-al1yloxynaftalen-2-yl-methoxy)- 4-(4- f1uorfeny1)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky,
MS:391 (M)+,
11) z -tr i methy1s i 1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4- fluorfeny1)3-(4-i sobutoxynaf talen-2-ylmethoxy)pi per id i η- 1 -karboxylové kyseliny (3RS,4RS) - 4-(4- fluorfenyl) -3-(4-isobutyloxynaftalen-2ylmethoxy)piper idin v podobě bezbarvé pevné látky,
MS:407 (M)+,
12) zβ-trimethy1si 1ylethyl esteru (3RS,4RS)-3-(1-benzyloxynafta1en-2-ylmethoxy)-4-(4-f1uorfenyl)piperidin-l-karboxylové kyše 1 i ny (3RS,4RS) -3-(1-benzyloxynaf talen- 2-ylmethoxy)-4-(4- f1uorfenyl)piper idin v podobě lehce žlutého oleje,
MS:441 (M)+,
13) z β-trimethy1si 1ylethyl esteru (3RS,4RS)-3-(4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorfenyl)piperi din-1-karboxylové kyše 1 i ny (3RS,4RS)-3-(4-benzyloxynaf ta1en-2-ylmethoxy)-4-(4- f1uorfenyI)piper idin v podobě bezbarvé pevné látky,
MS:441 (M)+, • · · · · ·
- 117 -
14) 2 trimethy1si 1ylethyl esteru (3RS,4RS)-3-(5-benzyloxynafta1en-2-ylmethoxy)-4 - ( 4-fluorfenyl)piperidin-1-karboxylové kyše 1 iny (3RS,4RS)-3-(5-ben2y1oxynaftalen-2-y1methoxy)-4-(4- fluorfenyl)piperidin v podobě lehce žlutého oleje,
MS:442 (M + H)+,
15) z ^-trimethylsi1ylethyl esteru (3RS,4RS)-3-(7-ben2yloxynaf ta 1en-2-ylmethoxy)-4-(4-f1uorfenyl)piper i d i η- 1 -karboxylové kysel iny (3RS,4RS)-3-(7-ben2yloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4- fluorfenyl)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky,
MS:441 (M)+,
16) 2 β-trimethylsi1ylethylesteru (3RS,4RS)-3-(8-ben2yloxynaf talen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-karboxylové kysel iny (3RS,4RS)-3-(8-ben2y1oxynafta1en-2-ylmethoxy)-4-(4- f1uorfeny1)piper idin v podobě lehce žluté pryskyřice,
MS:442 (M + H)+,
17) 2 β-trimethy1si 1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfeny1) 3-[4-(2-methoxyethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piper i d i η-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)- 4-(4-fluorfeny1)-3-[4-(2-methoxyethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 410 (M + H)+,
18) z β-trimethy1si 1ylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl )3-[4-(3-methoxypropoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin - 1 - karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(3-methoxypropoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin v podobě lehce žluté pevné látky, MS:424 (Μ + H)+ ,
19) 2 fy - trimethy1si 1ylethyl esteru (3RS,4RS)- 3-(4-butoxy)naftalen)-2-y1methoxy)-4-(4-fluorfenyl)piper i di η-1-karboxylové kyseliny ( 3RS, 4RS)-3-(4-butoxy)naftalen)-2-yl-methoxy)-4-(4- f1uorfeny1)piper idin v podobě bezbarvé pevné látky,
MS:408 (Μ + H) + , • · · · · ···· ·Φ ·« • · · ·· · ···· * · 9 9 9 9 9 9 9 • · ·· · ·· ···· ·
118
20) ζ β) - tr imethylsi lyl ethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)3-(4-( 2-methoxybenzy1oxy) naf tal en-2 -y 1 methoxy) piper idiη - 1 -karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-(2-methoxybenzyloxy)naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pryskyřice, MS:472 (Μ + H)+,
21) z fy-tr imethylsi lyl ethyl esteru ( 3RS, 4RS)-4-( 4-f luorfenyl ) 3-(4-( 3-methoxybenzy1oxy)naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-( 3-methoxybenzyloxy)naftalen-2-ylmethoxy)piperi din v podobě bezbarvé pevné látky, MS:471 (M)+,
22) z -trimethylsilylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)3-(4-methoxybenzy1oxy)naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny (3RS, 4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-(4-methoxybenzyloxy)naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje, MS:471 (M)+,
23) z β -trimethylsi1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-
- ( 1 -fenethyloxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyše1 iny (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(l-fenethyloxynaftalen2-ylmethoxy)piperidin v podobě lehce žlutého oleje,
MS:456 (Μ + H)+,
24) z β -tri methylsi 1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl)3 - ( 4-f enethyloxynaf talen-2-ylmethoxy)piper i diη-1 -karboxylové kyše1 iny (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-fenethyloxynaftalen-
2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky,
MS:456 (Μ + H)+,
25) z /3-trimethylsilylethylesteru (3RS,4RS)-3-[4-(2-[l,3]dioxolan-2-ylethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-fluorfenyl)pipe ridin-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-3-[4-(2-[1,3]-dioxolan2-ylethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-fluorfenyl)piperidin v podobě lehce žlutého oleje, MS:451 (M)+,
119
26) z />-trimethylsi1ylethylesteru (3RS,4RS)-3-[l-(2-[l,3]dioxolan-2-ylethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-fluorfenyl) pipe ridiη-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-3-[1 -(2-[1,3]dioxolan-
2- y1ethoxy)naf talen-2-ylmethoxy]-4-(4-fluorfeny1)piper idin v podobě lehce žlutého oleje, MS:452 (Μ + Η)+,
27) z fy - tr imethylsi lylethylesteru (3RS,4RS)-3-[4-( benzo[1,3] d i oxo1 -5-y1methoxy)nafta1en-2-ylmethoxy]-4-(4-fluorfenyl)piperidiη-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-3-[4-(benzof1,3]dioxol-5-ylmethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-fluorfenyl)pi peri din v podobě bezbarvé pryskyřice, MS:485 (M)+,
28) z trimethylsilylethylesteru ( 3RS, 4RS) -3-[ 4-( 2-cyklopropylethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4- (4-fluorfenyl)piperidin -1karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-3-[4-(2-cyklopropylethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-fluorfenyl)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS·'419 (M)+,
29) z β-tri methylsilylethylesteru ( 3RS, 4RS)-4-(4-fluorfenyl)-
3- [4-(2-hydroxyethoxy)nafta1en-2-ylmethoxy]piper i din-1 -karbo xylové kyseliny (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-hydroxyethoxy)nafta1en-2-ylmethoxy]piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS:395 (M)+.
Sloučeniny použité jako výchozí látky se připraví následujícím způsobem:
(a) V 1 ml dimethylformamidu se rozpustí 99 mg (0,20 mmol) beta- trimethylsilylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piper i di η-1 -karboxylové kyše1 i ny, smísí se s 69 mg (0,50 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a s 19 ul (43 mg, 0,30 mmol) methyljodidu a míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým á rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního • · · » · ·
- 120 činidla systému 4:1 hexan/methy1enchlorid. Získá se 85 mg (83 % teorie) beta-trimethylsi1ylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorf enyl)-3-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)pi peri din-1 -karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje. MS:509 (M)+.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
-z β trimethylsi 1 yl ethyl esteru ( 3RS, 4RS)-4-( 4-f luorfenyl )-
3- (5-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny a z methyljodidu fy -trimethylsilylethylester (3RS,4RS)-
4- (4-f1uorfenyl)-3-(5-methoxvnaftalen-2-ylmethoxy)pi peri din-1 karboxylové kyseliny, který se bez čištění použije v dalším stupn i ,
- z fy - tr i methy 1 si 1 yl ethyl esteru ( 3RS, 4RS)-4-( 4-f luorfenyl)-3(6-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny a z methyljodidu -tri methylsi 1ylethylester (3RS,4RS)-4-(4fluorfenyl)-3-(6-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-kar boxy1ové kyseliny, v podobě lehce žlutého oleje, MS:509 (M)+,
- z - trimethy1si 1ylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3(7-hydroxynaf talen-2-y1methoxy)pi peri di η-1 -karboxylové kyšelíny a z methyl jodidu /^-trimethylsi lylethylester ( 3RS, 4RS) - 4-( 4f1uorf enyl)-3-(7-methoxynaftalen-2-y1methoxy)piper i d i n-1 -kar boxy1ové kyseliny, který se bez čištění použije v dalším stupni,
- z fa - tr i methy 1 s i lyl ethyl esteru ( 3RS, 4RS) - 4-( 4-f 1 uorf eny 1 ) - 3(8-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxylové kyšelíny a z methyljodidu fy-trimethy1si 1ylethyl ester ( 3RS, 4RS)- 4-(4f1uorfenyl)-3-(8-methoxynaf talen-2-y1methoxy)piper i di η- 1 - kar boxylové kyseliny, který se bez čištění použije v dalším stupni ,
- z fy -tri methylsi 1ylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl)-3- (4-hydroxynaf talen-2-ylmethoxy)piper i d i η- 1 -karboxylové kvse1 i 9 9 • · 9
9 9
9 9
9
121 ny a 2-pyridylmethy1chloridu -trimethylsilylethyl ester ( 3RS, 4RS)-4-(4-fluorfenyl) -3-[ 4 - (pyri di n-2-y1methoxy)naf talen2-ylmethoxy]piperidin-1 -karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje, MS:587 (M + H)+,
- z β-trimethylsi1ylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3( 4-hydroxynaf talen-2-yImethoxy)pi peri din-1-karboxylové kysel i ny a ze 3-pyridylmethylchloridu β -trimethylsilylethyl ester ( 3RS, 4RS)- 4 - (4-fluorfenyl)-3-(4-(pyr idin-3-ylmethoxy)naftalen2-ylmethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny, který se bez čištění použije v dalším stupni,
- z /^-tr imethy1si 1ylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3( 4-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny a z 4-pyridylmethylchloridu 4 - trimethylsi 1ylethyl ester ( 3RS, 4RS) -4-(4-fluorfenyl)-3-(4-(pyr idi n-4-ylmethoxy)naf ta1en-2-ylmethoxy]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje, MS:587 (M + H)+,
- z ^-tr i methyls i 1y1 ethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfeny1)-3( 4-hydroxynaftalen- 2-ylmethoxy)piper i d i η-1 -karboxylové kyšelíny a z allylbromidu ^-trimethylsi1ylethylester (3RS,4RS)-3-(4allyoxynaftalen-2-yImethoxy)-4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-kar boxylové kyseliny, který se bez čištění použije v dalším stupni ,
- z /.>-trimethylsi 1 yl ethyl esteru ( 3RS, 4RS) - 4-( 4-f 1 uorf enyl) - 3( 6-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny a z allylbromidu β-trimethylsi1ylethylester (3RS,4RS)-3-(fial lyloxynaftalen-2-yImethoxy)-4-(4-fluorfenyl)-piperidin-1 karboxylové kyseliny, který se bez čištění použije v dalším stupn i,
- z β - tr i methy 1 s i 1 yl ethyl esteru ( 3RS, 4RS) - 4-( 4-f 1 uorf eny 1 )-3( 4-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny a z isobutylbrom idu β -trimethylsilylethyl ester (3RS,4RS)4 - ( 4-fluorfenyl)-3-(4- isobutoxynaftalen-2-yImethoxy)piperidinφ φ φ
Φ 9 φφφφ • · ··
«ΦΦΦ
Φ Φ
122
1-karboxylové kyseliny, který se bez čištění použije v dalším stupni,
- z ^-trimethylsi1yletbylesteru (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl)-3( 1-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny a z benžylbromidu β - tri methylsi1ylethylester (3RS,4RS)-4( 4 - f 1uorfenyl)-3-(1-benzyloxynaf talen-2-ylmethoxy)piper idiη - 1 karboxylové kyseliny, který se bez čištění použije v dalším stupn i,
- z β- tr imethyl si 1 yl ethyl esteru ( 3RS, 4RS)-4-( 4-f luorfenyl)-3( 4-hydroxyna£talen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny a z benžylbromidu β - trimethylsi1ylethyl ester (3RS,4RS)-3( 4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4 - (4-fluorfenyl)piper idiη-1 karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje,
MS:586 (M + H)+,
- z /3'trimethylsi1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3( 7-hydroxynaf talen- 2-ylmethoxy)piper i di η-1 -karboxy1ové kyšelíny a z benžylbromidu β-tri methylsi 1ylethyl ester (3RS,4RS)-3( 7-benzyloxynaftalen-2-y1methoxy)-4-(4-fluorfenyl)piper i di η- 1 karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje, MS:585 (M)+,
- z - tr i methyls i 1ylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfeny1) -3( 5- hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piper i di η-1 -karboxy1ové kyšelíny a z benžylbromidu 2-trimethylsi1anylethyl ester (3RS,4RS)3 - ( 5-benzyloxynaf talen-2-y1methoxy)-4-(4-fluorfenyl)piper idin1-karboxylové kyseliny v podobě berbarvého oleje.
MS:585 (Μ + H)+
- z β-tri methylsi 1ylethylesteru (3RS,4RS)- 4-(4-f1uorfeny1)-3( 8-hydroxynaftalin-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny a z benžylbromidu β-trimethylsi1ylethyl ester (3RS,4RS)
- ( 8-benzyloxynaf talen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorfenyl)piper idin1 -karboxylové kyseliny, který se bez čištění použije v dalším stupn i, ···· ·· ····
- 123 -
- z /ý-tr imethylsilylethylesteru ( 3RS,4RS)- 4-(4-fluorfenyl ) -3(4-hydroxynaf talen-2-ylmethoxy)pi per i di η-1-karboxylové kyše 1 i ny a z 2-methoxyethylbromidu 2-trimethylsilanylethylester (3RS,4RS)-4-(4 - fluorfenyl)-3-[4-(2-methoxethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny, který se bez čištění použije v dalším stupni,
- z β- trimethylsi lylethylesteru ( 3RS, 4RS)-4-( 4-f luorf enyl )-3(4-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)pi per i d i η-1-karboxylové kysel i ny a z 3-methoxypropylchloridu [J. Org. Chem. 16, str. 704, 1951) 2-trimethylsi 1anylethylester (3RS,4RS)- 4-(4-f1uorfenyl)-
3-[4-(3-methoxypropoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidiη-1-karboxylové kyseliny, který se bez čištění použije v dalším stupni,
- z β -trimethylsilylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3(4-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny a z butylbromidu 2-trimethylsilanylethylester (3RS,4RS)-3(4-butylnaf talen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorfenyl)piper i di η-1 -karboxylové kyseliny, který se bez čištění použije v dalším stupni,
- z β -tr i methyls i 1ylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3(4-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxylové kyšelíny a z 2-methoxybenzylchloridu 2-tri methylsi 1anylethyl ester (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-(2-methoxybenzyloxy)naftalen -
2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxylové kyseliny, který se bez čištění použije v dalším stupni,
- z β-trimethylsi 1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3(4-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxylové kyše1 i ny a z 3-methoxybenzylchloridu 2-trimethylsilanylethylester (3RS,4RS)-4-(4-fluorfeny1)- 3-[4-(3-methoxybenzyloxy)naftalen 2-ylmethoxy]piper idiη-1 -karboxylové kyseliny,v podobě lehce žlutého oleje. MS:615 (M)+,
- z β -tri methylsi 1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-124 (4-hydroxynafta1en-2-ylmethoxy)pi per i di η-1 -karboxylová kyšelíny a z 4-methoxybenzylchloridu 2-trimethylsilanylethylester (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl)-3-[4-(4-methoxybenzy1oxy)naftalen 2-ylmethoxy]piperidiη-1-karboxy1ové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje. MS:616 (M + H)+,
- z ty - tr i methyl s i 1 ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3(4-hydroxynafta1en-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxy1ové kyšelíny a z fenethylbromidu tyj) -trimethylsi lylethylester (3RS,4RS)-
4-(4-f1uorfeny1)-3-(4-f enetby1oxynaftalen-2-ylmethoxy)pi per i din-1-karboxylová kyseliny, který se bez čištění použije v dalším stupni,
- z ty -tr i methyls i 1ylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3(1 -hydroxynaf talen-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxylové kysel i ny a z fenethylbromidu 2-tri methylsi 1anylethylester (3RS,4RS)-
4-(4-f1uorfeny1)-3-(l-f enethyloxynafta1en-2-ylmethoxy)pi peri din-1-karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje.
MS:600 (Μ + Η)+ ,
- z ty -trimethylsi1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl)-3(4-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)pi per i d i η-1 -karboxy1ové kyšelíny a z 2-(2-bromethyl)-1,3-dioxolanu 2-trimethylsilanylethylester (3RS,4RS)-3-[4-(2-[l,3]di oxolan-2-ylethoxy)naftalen-2y1methoxy]-4-(4-fluorfeny1)pi per i di n-1-karboxylová kyše1 i ny, který se bez čištění použije v dalším stupni,
- z ty -tri methylsi 1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3(1 -hydroxynaf talen-2-ylmethoxy)pi per i di η-1 -karboxylové kyšelíny a z 2-(2-bromethyl)-1,3-dioxolanu tyty - tri methylsi1ylethyl ester (3RS,4RS)-3-[l-(2-[l, 3]dioxolan-2-ylethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-fluorf enyl)pi per i d i η- 1-karboxylová kyše1 i ny, který se bez čištění použije v dalším stupni,
- z ty -trimethylsilylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3(4-hydroxynaf talen-2-ylmethoxy)pi per i din-1 -karboxylová kyšelíny a z 3,4-methy1endioxybenzy1chloridu ty -tri methylsi1ylethyl ····
- 125 - ester ( 3RS,4RS)-3-(4-(benzo(1,3]di oxol-5-ylmethoxy)naftalen-2y 1 methoxy]-4-(4-f1uorfenyl)piperidiη-1-karboxylové kyseliny, který se bez čištění použije v dalším stupni,
- z β -trimethylsi 1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3- ( 4-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny a ze 2-cyklopropylethylchloridu [Justus Liebigs Ann. Chem. 759, str. 132, 1972) β -trimethylsi1ylethyl ester (3RS,4RS)-3[ 4 - ( 2-cyklopropylethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-f1uorfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě lehce růžového oleje, MS:564 (M + H)+,
- z β - tr i methyl si 1 yl ethyl esteru ( 3RS, 4RS) - 4-( 4-f 1 uorf enyl) - 3( 4-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny a ze 2-(2-bromethoxy)tetrahydropyranu směsβ-trimethylsi lany 1ethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl)-3-(4-[2-[(RS) a ( SR)tetrahydropyran-2-yloxy]ethoxy]naf talen-2-ylmethoxy)pi peridin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS:624 (M+ H)+.
Výsledkem následného odštěpení chránící THP-skupiny 1M roztokem chlorovodíku v methanolu (10 minut, teplota místnosti) je -tri methylsi 1y1ethy1ester (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)3-(4-( 2-hydroxyethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piper i d i η-1 -karbo xylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky.MS:540 (M+ H)+.
Příklad 15 (a) Roztok 63 mg (0,116 mmol) beta-tri methylsi 1ylethyl esteru ( 3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-(2-hydroxyethoxy)naftalen-2 ylmethoxy]piper idiη-1 -karboxy1ové kyseliny ve 2 ml methylenchloridu se smísí s 38 mg (0,58 mmol) natriumkyanátu. Do této β
suspense se přidá při teplotě O C 44 ql (67 mg, 0,58 mmol) trifluoroctová kyseliny a reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého
- 126 tlaku. Získaný surový beta-trimethylsi1ylethylester (3RS,4RS)~
3-[4-(2-karbamoyloxyethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-(4 - fluorfenyl )piperidin-1-karboxylové kyseliny se bez dalšího čištění a chrakterizování použije v následujícím stupni.
(b) Ze surového beta-trimethylsi1ylethyl esteru (3RS,4RS)-3-(4( 2-karbamoyloxyethoxy)naf talen-2-ylmethoxy]-4-(4-fluorfenyl) - piperidin-1-karboxylové kyseliny se obdobně jako podle příkladu le) odštěpením chránící skupiny tetrabuty1amoniumfluoridem v tetrahydrofuranu získá (3RS,4RS)-3-[4-(2-karbamoyloxyethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-(f1uorfenyl)piperidin v podobě lehce žlutého oleje. MS: 438 (M)+.
Příklad 16
Obdobným způsobem jako podle příkladu le) se získají odštěpením chránící skupiny tetrabutylamoniuiafluoridem v tetrahydrofuranu následující sloučeniny:
1) Z β-tri methylsi 1ylethyl esteru 4-(4-f1uorfenyl)-3-[4-[2-(pyridin-(2-ylkarbamoy1oxy)ethoxy]naf talen-2-y1methoxy]pi per idin1 -karboxylové kyseliny
- ( 4-fluorfenyl)-3-[4-[2-(pyr idin-(2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]naftalen-2-y1methoxy]piper idin v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 395 [M-(PyNCO)]+.
2) Z /y - trimethy1si 1ylethyl esteru (3RS,4RS)-3-[4-(2-benzoy1 - oxyethoxy)naf talen-2-ylmethoxy]-4-(4-f1uorf enyl)piper i di η - 1 karboxylové kyseliny ( 3RS, 4RS) -3- [4- ( 2-benzoyloxyethoxy) naf talen-2-ylmethoxy] -4( 4-fluorfenyl)piperi din v podobě bezbarvé pryskyřice.
MS: 500 (Μ + H)+.
-Trimethylsi 1 y 1 ethy 1 karbamáty použité jako výchozí látky, se připraví následujícím způsobem:
(a) Roztok 54 mg (0,10 mmol) beta-trimethylsilylethylesteru
127 (3RS,4RS)-4-(4 - f 1uorfeny1)-3-[4-(2-hydroxyethoxy)naftalen-2ylmethoxy]piperidiη-1 -karboxýlové kyseliny v 5 ml toluenu se smísí se 30 mg (0,20 mmol) 2-pyridylkarbony!azidu [Monatsh. Chem. 33, str. 397, 1912) a s 5 mg 4-dimethylaminopyridinu.
Roztok se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku v prostředí argonu. Směs se ochladí a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt (103 mg) se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 1:2 ethylacetát/hexan. Získá se 65 mg (99 % teorie beta-trimethylsilylethylesteru ( 3RS, 4RS)-4-(4-fluorf enyl)-3-[4-(2-pyr idin-2-ylkarbamoyloxy)ethoxy]naf talen-2-ylmethoxy]pi peri di η-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky MS: 660 (Μ + H)+.
(b) Roztok 108 mg (0,20 mmol) beta-trimethylsilylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(fluorfenyl)-3-[4-(2-hydroxyethoxy)naftalen-2 ylmethoxy]piperidiη- 1 -karboxýlové kyseliny ve 2 ml methylenchloridu se smísí s 56 yl (41 mg, 0,40 mmol) triethylaminu. Přidá se 36 yl (42 mg, 0,30 mmol) benzylchloridu. Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti a 1 hodinu při teplotě o
C. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový beta-tr i methyls i 1ylethylester (3RS,4RS)-3-[4-(2-benzoyloxyethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-(4 - fluorfenyl)piperidin-1-karbo xylové kyseliny se použije přímo v následujícím stupni.
Příklad 17
Obdobným způsobem jako podle příkladu 5a) až 5d) se získají následující sloučeniny:
(a) Z methylesteru salicylové kyseliny se získá zavedením skupiny SEP methylester 2-(2-tri methylsi1y1ethoxymethoxy)benφ φ φ φ φφ φφ φ φ φ • φ
φ φ φ · • Φ
128 zoové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
MS 224 [M-(C2H4 + CH2O)]+.
(b) Výsledkem redukce methylesteru 2-(2-trimethylsilylethoxymethoxy) benzoové kyseliny je [2-(2-trimethy1si 1y1ethoxymethoxy)fenyl]methanol v podobě lehce žlutého oleje.
MS:226 [M-(C2H4]+.
(cl Výsledkem chlorování [2-( 2-trimethylsi1ylethoxymethoxy)feny 1]methanolu je 1-chlormethyl-2-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)benzen v podobě bezbarvého oleje.
MS :214,216 [M-(C2H4 + CH2O)]+.
(dl Alkylací beta-trimethylsi1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4fluorfenyl 1 -3 - ( 4-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 5g) ] 1-chlormethyl-2-(2-trimethylsi1ylethoxymethoxy)benzenem se získá beta-trimethylsilylethylester (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-[2-( 2-trimethylsilylet hoxymethoxy)benzyloxy]naf talen-2-ylmethoxy]piper i din-1-karbo xylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS: 749 (M + NH4)+.
(e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 5 se získá z betatr i methylsi1y1 ethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-[2(2-trimethy1si 1ylethoxymethoxy)benzyloxy]naftalen-2-y1metho xy]piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny odštěpením beta-trimethylsi 1 yl ethyl karbamátu tetrabutylamoniumf1uoridem v tetrahydrofuranu (3RS,4RS)-4-(4-( fluorfenyl)-3-[4-[ 2-(2-trimethy1si1ylethoxymethoxy) benzyl oxy] naf ta 1 en - 2-yl methoxy] pi per i di n v podobě růžově zbarveného oleje. MS: 588 (Μ + H)+.
(f) Odštěpením skupiny SEM obdobným způsobem jako podle příkladu 5g) se z ( 3RS, 4RS) - 4-( 4-f 1 uorfenyl )-3-[ 4-[ 2-( 2-tr imethylsi 1ylethoxymethoxy)benzyloxy]naftalen-2-ylmethoxy]piperidinu pomocí 2N roztoku chlorovodíku v methanolu, se získá (3RS4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-[2-hydroxybenzyloxy]naftalen-2-yl -
···· 9 • t ··
* 9 · • • • • •
• • • · • • · • ·
• • • · • • · »· * • •
♦ '· • • • • > • • •
·· ·· ·· *·
- 129 - methoxy]piperi din v podobě bezbarvé pryskyřice. MS:458 (M+H)+.
Příklad 18
Obdobným způsobem jako podle příkladu 12d) se získají odštěpením 2,2,2-trichlorethylkarbamátu následující sloučeniny:
1) z 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-4-(2-fluorfenyl)-3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1-karboxylové kysel iny (3RS,4RS)-4-(2 - fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě lehce žlutého oleje. MS: 336 (Μ + H) +,
2) z 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-4-(3-fluorfenyl)-3( naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny ( 3RS,4RS)-4-(3-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperi din v podobě lehce žlutého oleje. MS: 336 (Μ + H) +,
3) z 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[3-(2,2,2-trichlorethoxakarobonyloxy)fenylJpiperidin-
-karboxylové kyše1 i ny (3RS,4RS)-4-(3-hydroxyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperi din v podobě béžové pevné látky. MS: 333 (M)+.
2,2,2-Trichlorethylkarbamáty, použité jako výchozí látky, se připraví následujícím způsobem:
(a) Postupuje se obdobně jako podle příkladu la) až lc):
Z 2-bromfluorbenzenu a z 1-benzy1 -4-piperi donu se získá
1-benzy1 -4-(2-fluorfenyl)piper idin-4-ol v podobě žlutého oleje. MS: 285 (M)+. Následující eliminace poskytne l-benzyl-4(2-fluorfenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin v podobě lehce žlutého oleje. MS: 267 (M)+. Výsledkem následné hydroborace je (3RS4RS)- 1-benzyl-4-(2-fluorfenyl)piperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 285 (M)+.
- 130 -
(b) Obdobným způsobem jako podle příkladu lg) se získá alkylací ( 3RS,4RS)- 1-benzyl-4-(2-fluorfenyl)piperidin-3-olu 2-brommethy1nafta1enem (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(2-f1uorfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě žlutého oleje. MS: 284 (M -CiiHg)*. Odštěpením benzylové chránící skupiny 2,2,2-trichlorethylesterem chlormravenčí kyseliny obdobným způsobem jako podle příkladu 12c) se získá 2,2,2-trichlorethylester (3RS4RS) -4-(2-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-y1methoxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje. MS: 509 (M)+.
(c) Postupuje se obdobně jako podle příkladu la) až lc) :
Ze 3-bromfluorbenzenu a 1-benzyl-4-piperidonu se získá 1-benzy1 -4-(3-f1uorfenyl)piperidin-4-ol v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 285 (M)+. Následující eliminace poskytne 1-benzyl-4-(3-fluorfenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridin v podobě lehce žlutého oleje. MS: 267 (M)+. Výsledkem následné hydroborace je ( 3RS, 4RS)-1-benzyl-4-(3-fluorfenyl)piperidin-3-ol v podobě bezbarvého oleje. MS: 285 (M)+.
(d) Obdobným způsobem jako podle příkladu lg) se získá alkylací ( 3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3-fluorfenyl)piperidin-3-olu 2-brommethylnaftalenem (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy) piperidin v podobě bezbarvého oleje. MS·’ 426 (Μ + H)+. Odštěpením benzylové chránící skupiny 2,2,2-trichlorethylesterem chlormravenčí kyseliny obdobným způsobem jako podle příkladu 12c) se získá 2,2,2-trichlorethylester (3RS4RS)-4-(3-fluorfenyl)-3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje. MS: 510 (Μ + H) +.
(e) Postupuje se obdobně jako podle příkladu la) až lc):
Ze 3-benzyloxyjodbenzenu (J. Chem. Soc., str. 2857, 1932) a z 1-benzy1 -4-piper i donu se získá 1-benzyl-4-( 3-benzyloxyfeny1)pi peridin-4-o1 v podobě lehce žlutého oleje MS:373 (M) + .
• · ····
- 131 Následující eliminace poskytne l-benzyl-4-(3-benzyloxyfenyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin v podobě bezbarvé pevné látky. MS:
355 (M) + . Výsledkem následné hydroborace je (3RS,4RS)- 1-benzyl -4-( 3-benzyloxyfenyl)piperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 373 ( M) + .
··· · · 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99 9
9 99 · 99 99999
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 99 9 9 9 9 9 99 9 ( f ) Obdobným způsobem jako podle příkladu lg) se získá alkylací ( 3RS, 4RS)- 1 -benzy1 -4-(3-benzyloxyfeny1)piperidin-3-olu 2brommethy1naf talenem (3RS,4RS)-1-benzyl- 4- (3-benzyloxyfenyl)3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pryskyřice. MS:514 (Μ + H) + .
(g) Roztok 250 mg (0,487 mmol) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-(3-benzyloxyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinu v 1,1 ml methylenchloridu se smísí při teplotě místnosti se 247 ljI (236 mg, 1,946 mmol, 4 eq. ) N,N-dimethylani1 inu a 195 mg (1,46 mmol, 3,0 eq.) chloridu hlinitého a míchá se 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 5% roztok hydrogenuhliči tanu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 4:1 methylenchlorid/hexan. Získá se 65 mg (32 % teorie) (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3-hydroxyfeny 1)-3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidinu v podobě béžové zbarvené pevné látky. MS: 423 (M)+.
( h) Odštěpením benzylové chránící skupiny 2, 2, 2.-trichlorethyl esterem chlormravenčí kyseliny obdobným způsobem jako podle příkladu 12c) se získá 2,2,2-trichlorethylester (3RS,4RS)-3( naftalen-2-ylmethoxy)-4-[3-(2,2,2-trichlorethoxykarbony1oxy) feny1]piper idi η-1 -karboxylové kyseliny, který se použije jako surový produkt v následujícím stupni.
« · · ·
- 132 -
Příklad 19
Obdobně jako podle příkladu 2e) se získá katalytickou hydrogenací (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(3 - fluorfenyl1piperidin-3-olu (3RS,4RS)-4-(3-f1uorfenyl)piperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 196 (Μ + H) + . Zavedení BOC-skupiny obdobně jako podle příkladu lf) poskytne terč.-butylester (3RS,4RS)-4(3-fluorfenyl)-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 296 (Μ + H) + . Výsledkem alkylace 4-benzyloxy-2-chlormethylnaftalenem, obdobně jako podle příkladu lg), je terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(3-fluorfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 541 (M)+. Odštěpení BOC-skupiny roztokem chlorovodíku v methanolu, obdobným způsobem jako podle příkladu lh), vede ke (3RS,4RS)-3-(4-benzyloxynaftalen-2-y1methoxy)- 4-(3-f1uorfenyl)piper idinu, který se získá v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 442 (Μ + H)+.
4-Benzyloxy-2-chlořmethy1naftalen, použitý jako výchozí sloučenina, se získá následujícím způsobem:
(a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 14a) se získá alkylací ethylesteru 4-hydroxynaftalen-2-karboxýlové kyseliny (J. Agric. Chem. Soc. Japan 24, str. 313, 1950) benzylbromidem ethylester 4-benzyloxynaftalen-2-karboxylové kyseliny v podobě téměř bezbarvé pevné látky. MS: 216 (M)+.
(b) Výsledkem redukce ethylesteru 4-benzy1oxynaftalen-2-karboxylové kyseliny podle příkladu 5b) je (4-benzyloxynaftalen-2yl)methanol v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 264 (M)+.
(c) Výsledkem chlorace ( 4-benzyloxy-naftalen-2-yl)u tetrachlormethanem podle příkladu 7c) je 4-benzy1oxy-2-chlormethyl naftalen v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 282 (M)+.
- 133 - ····
Příklad 20
Obdobným způsobem jako podle příkladu lh) se získají odštěpením chránící BOC-skupiny roztokem chlorovodíku v methanolu následující sloučeniny:
1) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-kyanfenyl)-3-(naftalen-
2- ylmethoxy)pi peri d i η-1-karboxylové kyše1 i ny (3RS,4RS)-4-(4-kyanfenyl)-3-( naf talen-2-ylmethoxy)pi peri din v podobě lehce žluté pevné látky. MS: 342 (Μ + Η)+,
2) z terč.-butylesteru 4-[4-(fenylsulfonylaminomethyl)fenyl]-
3- (naftalen-2-ylmethoxy)pi per i d i η- 1 -karboxy1ové kysel i ny (3RS,4RS)-4-[4-(fenylsulfonylaminomethyl)fenyl] -3 - (naftalen-2ylmethoxy)piperi din v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 485 (M - H)' ,
3) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(4-methoxybenzoy1amino)methyl]fenyl-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper i d i η-1 -karboxylové kyše1 i ny (3RS,4RS)- 4-[4-(4-methoxybenzoy1am i no)methyl]fenyl-3-(naftalen2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pryskyřice,
MS= 481 (Μ + H) +,
4) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-naftalen-2-y1methoxy)-4-[4(fenylacetylam i nomethyl)fenyl]piper i din- 1 -karboxylové kyše 1 i ny (3RS,4RS)-3-naf ta1en-2-y1methoxy)-4-[4- ( feny1acetylaminomethyl) fenyl]piperidin v podobě bezbarvé pryskyřice, MS: 465 (Μ + Η)+,
5) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)- 4-[4-( benzoylaminomethyl)fenyl]-3-[4-(2-tri methylsilylethoxymethoxy)naf talen-2-ylmethoxy]piper idiη- 1 -karboxy1ové kyseliny současným odštěpením chránící BOC-skupiny a SEM-skupiny, obdobně jako podle příkladu 3 a 5g) (3RS,4RS)-4-[4-(benzoylam i nomethyl)fenyl]-3-(4-hydroxynafta1en-2-ylmethoxy]piperidin v podobě lehce oranžově zbarvené
- 134 ···· · ·· ···· ·· ·· • · · ·· · ···· • · ··· · · · · • · · · · · · · · · · ·
9 · 9 · · · 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 pevné látky. MS: 467 (Μ + H) + .
Boc-Sloučeniny, použité jako výchozí látky, se připraví následujícím způsobem:
(a) Suspense 20 mg (0,30 mmol) aktivovaného zinkového prášku, 76 mg (1,17 mmol), kaliumkyanidu, 52 mg (0,20 mmol) trifenylfosfinu a 74 mg (0,10 mmol) dibromidu bis(trifenylfosfin)nikelnatého ve 2 ml acetonitrilu se udržuje 5 minut na teplotě 60 C v prostředí argonu. K tomu se přidá 356 mg (1,00 mmol) terč.- butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)-3-hydroxypiperi di η- 1 -karboxylové kyseliny v pevné formě. Zelená suspense se a
míchá 20 hodin při teplotě 60 C v prostředí argonu. Vzniklá tmavohnědá suspense se zfiltruje přes Speedex a nerozpuštěný materiál se promyje methylenchloridem. Filtrát se rozdělí mezi methylenchlorid a 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, roz- pouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt (416 mg) se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 1:1 ethylacetát/hexan. Získá se 168 mg (56 % teor i e) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(kyanf enyl]-3-hydroxypiper i di η-1 - karbony 1 ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 302 (M)+.
(b) Obdobným způsobem jako podle příkladu lg) se získá alkylací terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(kyanfenyl]-3-hydroxypiperidi η-1-karboxylové kyseliny 2-brommethylnaftalenem terč.-butyl ester (3RS,4RS)-4-[4-(kyanf enyl]-3-(naf talen-2-ylmethoxy) piperidi η-1 -karboxylové kyseliny v podobě lehce žluté pryskyřice. MS: 443 (Μ + H)+.
(c) Roztok 133 mg (0,301 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4[4-(kyanfenyl]-3-(naf talen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v 0,5 ml tetrahydrofuranu se smísí s 1,5 ml (1,5 mmol) roztoku komplexu 1M borantetrahydrofuranu v tetrahydro- ···· φ ·· φφφφ φφ ·· • ΦΦ ·· · ···· • · ··· ···· • · ·· · ·· ···· · ··· ···· ··· ·· φφφ ·· ·· ·· ··
- 135 furanu a udržuje se 6 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí argonu. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt (163 mg) se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 14:1:0,1 methylenchlorid/methanol/25% roztoku amoniaku. Získá se 106 mg (79 % teorie) terč.-buty1esteru ( 3RS,4RS)-4-[4-(aminomethylfenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy) piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice. MS: 447 (Μ + H)+.
(d) Roztok 47 mg (0,105 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4[4 - ( am i nomethylf enyl)-3-(naf talen-2-ylmethoxy)pi per i di η -1 -karboxylové kyseliny ve 2 ml methylenchloridu se smísí s 18 yl (12,7 mg, 0,126 mmol, 1,2 eq.) tri ethylaminu a ochladí se na o
teplotu 0 C. Přikape se 15 ul (20,4 mg, 0,116 mmol, 1,1 eq.) benzensulfochloridu, směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se ještě jednu hodinu. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 5% roztok hydrogenuhliči tnu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnčitým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 47 mg surového produktu terč.-butylesteru ( 3RS,4RS)-4-[4-fenylsulfonylaminomethyl)fenyl]-3 ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, který se bez dalšího čištění a charakterizování použije v následném stupni.
(e) Obdobným způsobem popsaným podle (d) se získá z terč.-butylesteru ( 3RS,4RS)- 4-[4-am i nomethylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidi η-1-karboxylové kyseliny acylací p-anisoylchloridem surový terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(4-methoxybenzoylam i no)methyl)fenyl1 - 3-(nafta1 i n-2-ylmethoxy)pi per idin 1-karboxylové kyseliny, který se bez dalšího čištění a charakterizování použije v následném stupni.
(f) Obdobným způsobem popsaným podle (d) se získá z terc.-bu-
136 tylesteru (3RS,4RS)-4-[4- am i nomethylfenyl)-3-(naf talen-2-y1 methoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny acylací chloridem fenyloctové kyseliny surový terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(nafta1en-2-ylmethoxy)-4-(4-(fenylacety1am i nomethyl)fenyl]pi per idin1 -karboxylové kyseliny, který se bes dalšího čištění a charakterizování použije v následném stupni.
(g) Obdobným způsobem jako podle příkladu lg) se získá alkylací terč.-butylesteru ( 3RS, 4RS)-4-[4-(kyanfenyl]-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny 2-chlormethyl-4-(beta-trimethylsi 1 yl ethoxymethoxy)naftalenem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4kyanfenyl)-3-(4-(2-trimethylsi 1yl]ethoxymethoxy)naftalen-2-yl methoxy1piper idin-1-karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje. MS:530 [M-(C2H4+CH2O)+].
(h) Obdobným způsobem jako podle příkladu (c) se získá redukcí nitrilové skupiny z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-kyanfenyl)-3-(4-( 2-tri methylsi 1y1]ethoxymethoxy)naftalen-2-ylmetho xylpiperidin-1-karboxylové kyseliny terč.-butylester (3RS4RS)-4-(4-am i nomethylf enyl) -3-[4-(2-tri methyls i 1y1]ethoxymet hoxy)naftalen-2-y1methoxy]piperidiη- 1-karboxylové kyše 1 iny v podobě lehce žlutého oleje. MS:593 (Μ + H)+.
(i) Obdobným způsobem jako podle příkladu (d) se získá z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(aminomethylfenyl)-3-(4-(2t.rimethylsi lyl ethoxymethoxy) naf tal en-2-yl methoxy ] pi per i di η- 1 karboxylové kyseliny acylakcí benzylchloridem surový terč.-butyl ester ( 3RS,4RS)-4-(4-benzoylam i nomethyl)fenyl]-3-[4-(2-trimet.hyl sily] ethoxymethoxy) naf tal en - 2 - ylmethoxy] piper i di η - 1 - karboxylové kyseliny, který se bez dalšího čištění a charakterizování použije v následném stupni.
Příklad 21
Obdobným způsobem jako podle příkladu lh) se získají od-
···· ·· • to
• ·· • • t • to • •
• • • · « to · • ·
• • • · • · • · · • •
• · • • · • · • • •
137 štěpením BOC-skupiny roztokem chlorovodíku v methánolu následující sloučeniny:
1) z terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-3(4-methoxybenzy1oxy)pi per i din-1-karboxylové kyše1 i ny (3RS,4RS)-4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-3-(4-methoxybenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS:348 (M + H)+,
2) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-3(naftalen-2-ylmethoxy)pi peri di n-1- karboxylové kyseliny ( 3RS,4RS)-4- ( 4-chlorfenyl)-4-hydroxy-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky,
MS :226,228 [M -(CiiHg)]*.
Sloučeniny, použité jako výchozí látky, se připraví následujícím způsobem:
(a) Roztok 3,0 g (15,5 mmol) 4-(4-chlorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridi nu ve 20 ml absolutního dimethylformmidu se smísí se 2,37 ml (1,72 g, 17,0 mmol) triethylaminu, ochladí se na teplotu 0 C. Při teplotě 0 C se přikpe roztok 3,7 g (17,0 mmol) di - terč.-butyldikarbonátu v 8 ml dimethylformmidu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se 20 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za tlaku 13,33 Pa při teplotě 50 až 55 o
C. Získaný zbytek se rozdělí mezi methylencblorid a vodu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt (5,0 g) se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 95:5 methylenchlorid/ethylacetát. Získá se 4,5 g (99 % teorie) terč. -buty1 esteru 4-(4-chlorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-1-karboxylová kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS: 236, 238 [M -(C4H<?)] + .
(b) Roztok 2,5 g (8,5 mmol) terč.-butylesteru 4-(4-chlorfeny 1 ) - 1 , 2, 3, 6- te trahydropyr i di η- 1 -karboxy 1 ové kyseliny ve 20 ml
- 138 - • · · ·
acetonu se smísí s roztokem 0,425 ml (0,0085 mmol, 0,01 eq.) oxidu osmičelého (0,02 M v terč.-butanolu) a s 8,6 ml peroxidu vodíku (30% vodný roztok) a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se promyje 10% roztokem hydrogensiřiči tanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt (2,2 g) se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 3:1 methy1enchlorid/ethy1acetát. Získá se 544 mg (20 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-( 4-chlorfenyl)-3, 4-di hydroxypiper idin-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice. MS: 270, 272 [M -(C4Hc>)] + .
(c) Do suspense 16 mg (0,4 mmol) natriumhydridu (60% disperse v bílém oleji) ve 3 ml di methyl sul foxidu se přikape roztok 128 mg (0,392 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-chlorfeny1)3,4-dihydroxypiperi η- 1-karboxylové kyseliny v 1,5 ml dimetbylsulfoxidu. Po 15 minutách se přikape při teplotě místnosti během 10 minut roztok 61 mg (0,39 mmol) p-methoxybenzylchloridu v 1 ml dimethy1 sulfoxidu a směs se míchá 18 hodin. Pak se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt (200 mg) se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 3:1 hexan/ethylacetát. Získá se (vedle výchozího materiálu a bisalkylováného produktu) 63 mg (38 % teorie) terč . -butyl est.eru ( 3RS, 4RS)-4-( 4-chlorfeny1)- 4-hydroxy-3-(4-methoxybenzyloxy)pi peri di η-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS: 448, 450 (Μ + H)+.
(d) Obdobným způsobem jako podle příkladu (c) se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-chlorfenyl)-3,4-dihydroxypiperi din-1-karboxylové kyseliny 2-brommethylnaftalenem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4-chlorfeny1)-4-hydroxy-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě lehce žlutého oleje. MS'· 411, 413 [M -(C4HS)] + .
• · • · a · • a
- 139 -
Příklad 22 (a) Do roztoku 112,5 g (0,48 mol) 1,4-dibrombenzenu ve 1200 ml • β diethyl etheru ochlazeného na teplotu -70 C se během 45 minut přikape 400 ml 1,2M roztoku n-butyl1 ithia v hexanu tak, že
O teplota nepřesáhne -60 C. Po ukončeném přidání se směs míchá o
2,5 hodiny při teplotě -70 C. Pak se během jedné hodiny přikape roztok 90,84 g (0,48 mol) 1-benzyl-4-piperidonu ve 300 ml o
etheru při teplotě -70 až -65 C. Po ukončeném přidání se směs β míchá dvě hodiny při teplotě -70 C. Pro zpracování se studená reakční směs vlije na 1200 ml 15% roztoku amoni uchloridu, směs se převede do dělicí nálevky a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se 2x extrahuje etherem a nakonec se spojené organické fáze extrahují 2x vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku, přičemž se surový produkt vysráží v podobě žlutavé pevné látky. K vyčištění se rozpustí v horkém methylenchloridu, roztok se smísí s hexanem až do zakalení a za míchání se ochladí na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se odsaje a vysuší. Získá se 121,65 g (73 % teorie) 1-benzyl4-(4-bromfenyl)piperidin-4-olu v podobě žlutavé pevné látky o teplotě tání 106 *C. MS: 346, 348 (Μ + H)+.
(b) Směs 121,6 g (0,35 mol) 1-benzyl-4-(4-bromfenyl)piperidin4-olu a 121,6 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,64 mol) v 1200 ml toluenu se udržuje 4,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a nastaví se 3N roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH 10. Pak se extrahuje napřed 2000 ml a pak 500 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 2x vždy 1000 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 109,1 g (99 % teorie) 1-benzyl-4-(4-bromfenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridi nu v podobě zažloutlé pevné látky.
MS: 328, 330 (Μ + H)+.
140 ( c) Do roztoku 51,1 g (0,156 mol) 1-benzyl-4-(4-bromfenyl)1,2, 3, 6-tetrahydropyridinu ve 350 ml dimethoxyethanu se přidá 16,9 g natriumborhydridu a reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Během 30 minut se přikape 95,2 ml bortrifa
1uoridetherátu při teplotě 25 až 30 C, reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Postupně se přikape pomalu roztok 98,4 g hydroxidu draselného v 530 ml vody a pak během 15 minut 80,7 ml 30% roztoku peroxidu vodíku. Směs se vaří dvě hodiny pod zpětným chladičem. Pro zpracování se vychladlá reakční směs zfiltruje přes Dicalit, který se promyje methylenchloridem. Získaný roztok se smísí se 700 ml methylenchloridu, organická fáze se oddělí a vodná fáze se dodatečně extrahuje 300 ml méthylenchloridu.
organické fáze se promyj í 2x vždy 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří. Výsledkem krystal izace surového produktu z acetonu je 31 g (57 % teorie) (3RS,4RS)-1-benzyl-4 ( 4-bromfenyl)piperidin-3-olu v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 125 až 129 °C.
(d) Do třepačky se v prostředí argonu vnese 74,9 mg (0,29 mmol) PdCl2(CH3CN)2, 168 mg (0,303 mmol) 1,1 '-bis(difenylfosfino)ferrocenu a 10 ml methanolu (destilovaného v prostředí argonu) a reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Tmavohnědá suspense se přenese v prostředí argonu do 185 ml ocelového autoklávu opatřeného skleněným nástavcem. Přidá se 10,0 g (29 mmol) (3RS,4RS)- 1-benzy1 -4-(4-bromfeny1)piperi din-3-olu (předem zpracovaného aktivním uhlím), 60 ml methanolu a 6 ml (43 mmol) triethylaminu. Autokláv se uzavře, nátlaku je se oxidem uhelnatým na 1,5 MPa a reakční směs se míchá 20 ' 9 hodin při teplotě 110 C a při konstantním tlaku. Po vychladnutí aut.oklávu a odt lakování plynů se oranžově zbarvená reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Pevný oranžový zbytek se rozpustí ve 20 ml méthylenchloridu. Roztok se promyje 2x vždy
100 ml 5% roztoku uhličitanu sodného, případně 100 ml vody a odpaří se za sníženého tlaku. Žlutohnědý pevný zbytek se pod141 robí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 1:1 ethylacetát/hexan. Získá se 7,74 g (82 % teorie) methylesteru (3RS,4RS)-4-(1-benzyl-3-hydroxypiperidin-4yl)benzoové kyseliny v podobě bílé pevné látky o teplotě tání
103 až 104 “c. MS: 326 (Μ + H)+.
(e) Roztok 5,0 g (15,3 mmol) methylesteru (3RS,4RS)-4-(1-benzyl -3-hydroxypiperidin-4-yl)benzoové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu se smísí při teplotě místnosti se 720 mg (32,9 mmol) 1 ithiumbromidu. Pak se reakční směs udržuje 15 hodin na a
teplotě 60 C. Ke zpracování se reakční směs smísí za chlazení ledem se 20 ml vody a nato se 2x protřepe vždy s 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Získaný surový (3RS,4RS)-1-benzyl4-( 4-hydroxymethylfenyl)piperidin-3-ol (Rf: 0,23, oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol/amoniak=95:5:0,1) se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
(f) Roztok 2,0 g (6,72 mmol) (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-hydroxymethyl fenyl)piperidin-3-olu ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje čtyři hodiny v přítomnosti 1,0 g palladia na uhlí (20%) při teplotě místnosti a za tlaku 0,3 MPa. Ke zpracování se katalyzátor odsaje přes Dicalit a zbytek se promyje 2x, vždy 50 ml ethanolu. Ethanolový roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 65:10=1 methylenchlorid/methanol/amoniak. Získá se 1,1 g (79 % teorie) (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl f enyl ) pi per i d i n- 3- ol u v podobě bezbarvé pevné látky.
MS: 207 (M)+.
(g) Roztok 1,1 g (5,31 mmol) (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethylfeny 1)piperidin-3-olu ve 20 ml dimethyl formámidu se smísí při teplotě 0 C s 0,59 g (5,82 mmol) triethylami nu a s 1,22 g (5,57 mmol) di-terč.-butylkarbonátu a míchá se 15 hodin při teplotě místnosti. Dimethylformamid se oddestiluje ve vakuu o-
142 lejové vývěvy a k vyčištění se zbytek podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 98:2 methylenchlorid/methanol. Získá se 1,51 g (92 % teorie) terc.butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy)-4- (4-hydroxymethylfenyl)piperidin- 1 -karboxyl ové kyseliny v podobě bezbarvé pěny. MS: 233 (M-C4HioO)+.
(h) Roztok 1,50 g (5,14 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3hydroxy)-4-(4-hydroxymethylfenyl)piperidiη-1 -karboxylové kyšeliny, 1,73 g (6,16 mmol) trifenylchlořmethanu a 674 mg (6,68 mmol) triethylaminu ve 20 ml methylencbloridu se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Ke zpracování se reakční směs promyje 10 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 95:5 toluen/ethylacetát. Získá se 2,08 g (77,5 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy)-4-(4- tri tyloxymethylfenyl)piperidin-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny. MS: 567 (M+NH4)+.
(i) Do roztoku 2,08 g (3,78 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)3-hydroxy)-4- (4-tri ty1oxymethylfenyl)piperidin-1 - karboxylové kyseliny a 1,0 g (4,54 mmol) 2-brommethylnaftalenu ve 30 ml dimethylformamidu se přidá 290 mg (6,05 mmol) natriumhydridu (50% disperse v bílém oleji) a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Ke zpracování se reakční směs odpaří ve vakuu olejové vývěvy, zbytek se rozdělí mezi 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 100 ml ethylacetátu a oddělená vodná fáze se protřepe dvakrát vždy s 50 ml ethylacetátu. Spojené ethy1acetátové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku.Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 4:1 methylenchlorid/hexanu. Získá se 2,27 g (87 % teorie) terč.butylesteru (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy-4-(4-tri tyloxy methylfenyl)piperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé • · · · · 0 · ·· 0 0 0 • · '00
143 • 0 · <0 « 0 pevné látky. MS: 707 (M+NH4)+.
( j)
Roztok 1,07 g (1,48 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)~
3-naf talen-2-y1methoxy-4- (4-tr i tyloxymethy1fenyl)piper i diη-1 karboxylové kyseliny v 15 ml methyl ench.lor i du se při teplotě místnosti smísí se 2 ml 2N chlorovodíku v methanolu a míchá se 15 minut při teplotě místnosti. Nato se roztok nalije do 30 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a protřepe se 2x vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 99:1 methylenchlorid/methanol. Získá se 580 mg (82 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethylfenyl)3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidiη- 1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS: 447 (M)+.
(k) Roztok 45 mg (0,1 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4hydroxymethylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, 12 mg (0,12 mmol) triethylaminu a 12 mg (0,1 mmol) chloridu pivalové kyseliny v 5 ml methylenchloridu se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Ke zpracování se reakční roztok zředí 10 ml methylenchloridu, promyje se 5 ml vody, vysuší se síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 4:1 hexan/ethylacetát. Získá se 39 mg (73 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(2, 2-dimethylpropionylmethyl)fenyl-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.MS: 549 (M+NH4)+.
(l) Roztok 35 mg (0,07 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-( 4(2,2-di methylpropi onylmethyl)fenyl- 3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper i di n -1-karboxy 1 ové kyseliny ve 2 ml 2M chlorovodíku v methanolu se míchá 4,5 hodiny při teplotě místnosti. Nato se reakční roztok za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se vyjme do diethyletheru, přičemž se část (15 mg, 49 % teorie) (3RS,4RS)-3• · • · • · • · ·
• · · • · · · ·· · ·
144 ( naftalen-2-ylmethoxy)-piperidinbenzylesterhydrochloridu 2,2dimethylpropionové kyseliny získá v podobě bílých krystalů.
MS: 432 (M+H)+.
Př í k1ad 23
Roztok 1,10 g (1,59 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3naftalen-2- ylmethoxy-4- (4-tri tyloxymethylfenyl)piperidiη-1 karboxylové kyseliny v 50 ml methanolu se při teplotě místnosti smísí se 30 ml 2N roztoku chlorovodíku v methanolu a míchá se čtyři hodiny při teplotě místnosti. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí me2i 30 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 50 ml ethylacetátu. Vodná fáze se protřepe znovu s 50 ml ethylacetátu, načež se spojené organické fáze vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 90=10 methylenchlorid/methanol. Získá se 462 mg (83 % teorie) (3RS,4RS)-[4-[3-(naftalen - 2-yl methoxy) pi per i d i n - 4-yl ] f enyl ] methanol v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 348 (M+H)+.
Příklad 24
Obdobným způsobem jako podle příkladu 221) se získají odštěpením BOC-skupiny kyselinou následující sloučeniny:
1) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)- 4-(4-benzoyloxymethylfeny1)-
- ( naf talen-2-ylmethoxy)piper idiη- 1 -karboxylové kyše1 iny (3RS, 4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]benzylester benzoové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 452 (M+H)+,
2) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)- 4-[4-(3-methoxybenzoyloxymethy1)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxypiperidin]-l-karboxylové kyseliny hydrochlorid (3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylmethoxypiperidin-4-yl)benzylesteru methoxybenzoové kyseliny v podobě bez• · · · · ·
- 145 - barvé pevné látky, MS: 482 (M+H)+,
3) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3,5-dimethoxybenzyloxymethyl 1 fenyl - 3 - ( naf tal en - 2-yl methoxy) pi per i di η - 1 - karboxyl ové kyseliny, bydrochlorid ( 3RS,4RS)-4-(3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-4-yl)benzylesteru 3,5-dimethoxybenzoové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 512 (M+H)+,
4) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-cyklohexankarbonyloxymethylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy) piperidin-1-karboxylové kyseliny za použití trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu tr i f1uoracetát (3RS,4RS)-4-[3-(naf talen-2-ylmethoxy)piperidi n4-y1]ben2y1 ester cyk1ohexankarboxy1ové kyseliny, MS: 458 (M+H)+,
5) z terč. -butyl esteru ( 3RS, 4RS) - [ 4-( 2-chl orbenzoyl oxyraethyl f enyl]- 3-naf talen-2-y1methoxypi per i di η-1 -karboxylové kyše 1 i ny za použití trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu trif1uoracetát ( 3RS,4RS)- 4-[3-(naf talen-2-ylmethoxy)piper idin-4yl]benzylester 2-chlorbenzoové kyseliny, MS: 486 (M+H)+,
6) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-methoxykarbony1oxymethy 1 fenyl)-3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny hydrochlorid ( 3RS, 4RS)-4-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4yl)benzylester methylesteru kyseliny uhličité v podobě bezbarvého oleje, MS: 406 (M+H)+,
7) z (3RS,4RS) -[4-(1 - terč. -butoxykarbony1 -3-(naftalen-2-y1 methoxypiper idin-4-yl)benzylesteru pyridin-4-karboxylové kyseliny hydrochlori d (3RS,4RS)-4-[3-(naf talen-2-ylmethoxy)piperi din-4yl]benzylesteru pyridin-4-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlého oleje, MS: 453 (M+H)+,
8) z ( 3RS, 4RS)-[4-(1 - terč.-butoxykarbony1 -3-(naftal en-2-y 1 methoxy) pi per i di n - 4-y 1 ]benzy 1 esteru pyrazin-2-karboxylové kyseliny hydrochlorid (3RS,4RS)-4-(3-(naftalen-2-ylmethoxypiperidin····
- 146 -
4-yl)benzy1 esteru pyrazin-2-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 454 (M+H)+,
9) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-chlorbenzoy1oxymet hyl)f enyl]-3 - ( 1 -methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piper i d i η - 1 - kar boxy1ové kyseliny za použití trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu trifluoracetát (3RS,4RS)-4-[3-(l-methoxynaftalen-
2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]benzylesteru 2-chlorbenzoové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 516 (M+H)+,
10) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(4-hydroxybenzoyloxymethyl )fenyl1-3-(nafta1en-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny za použití trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu hydrochlor id ( 3RS,4RS)-4-(3-( naf talen-2-ylmethoxypi peri din-4y1)]benzy1 esteru 4-hydroxybenzoové kyseliny v podobě zažloutlé pevné látky, MS: 468 (M+H)+,
11) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-3-naftalen-2-y1methoxy-4-[4(pyridin-2-ylkarbamoyloxymethyl)fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny, hydrochlorid (3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylmethoxypi peridin-4-yl]benzylesteru pyridin-2-yl-karbaminové kyseliny v podobě bezbarvé pěny.Rf:0,15 (oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol/amoniak = 90=10:0,1),
12) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropeny1)feny1]-3 - ( nafta1en-2-ylmethoxy)piper i di η-1 -karboxylové kyše1 i ny, (3RS,4RS)-4-[4-(3-methoxypropeny1)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmet hoxy)piper idin v podobě žlutého oleje, MS: 388 (M+H)+,
13) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloxypropenyl) fenyl]-3 - (naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylová kysel i ny, (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropenyl)fenyl]-3-(naftalen-2y1methoxy)piperidin v podobě žlutého oleje, MS: 478 (M+H)+,
14) z terč. -butyl1 esteru ( 3RS, 4RS)-4-[4-[3-(2-chlorbenzoy1oxy)
- 147 - propyl]fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper i d i η-1-karboxylové kyše1 i ny, 3-[4-[3-naf talen-2-ylmethoxy)pi peri d in-4-yl]fenyl]propylester (3RS,4RS)-2-chlorbenzoové kyseliny v podobě zažloutlého oleje, MS: 514, 516 (M+H)+.
Výchozí látky se získají způsobem podle příkladu 22k):
(a) z terč.-butyl1 esteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethylfenyl)-
3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny a benzoylchloridu terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4-benzoyloxymethy1fenyl)- 3-(nafta1en-2-y1methoxy)piperidin 1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 552 (M + H)+, (b) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethylfenyl)-3( nafta1en-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxylové kyseliny a z 3methoxybenzoy1 chlor i du terč. -butylester (3RS,4RS)- 4-[4-(3-met hoxybenzoyloxymethy1)fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 582 (M+H)+, (c) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethy1feny1)3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxylové kyseliny a 3,5-dimethoxybenzoyloxychloridu, terč.-butylester (3RS,4RS)-4[4-(3,5-dimethoxybenzoyloxymethyl)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmet hoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 612 (M+H)+ (d) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethylfenyl)3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny a z chloridu cyk1ohexankarboxy1ové kyseliny terč.-butylester (3RS,4RS)- 4-(4-cyklohexankarbony1oxymethylfenyl)-3-(naftalen2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 558 (M+H)+, (e) z terč. -butylesteru ( 3RS, 4RS)-4-(4-hydroxymethy1fenyl)-3···· • ·
• · • · ·· ··
148 (nafta 1en-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny a ze 2chlorbenzoy1oxychloridu terč. -buty1 ester (3RS,4RS)-[4-(2 chlorbenzoy1oxymethyl)fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin -
1- karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 586 (M+H)+, ( f) z terč.-buty1esteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethylfenyl)~
3- (naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny a z methylesteru chlormravenčí kyseliny, terč.-butylester ( 3RS,4RS)-4- (4-methoxykarbonyloxymethylfenyl)-3-(naftalen-
2- ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
( g) Roztok 60 mg (0,13 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-
4- (4-hydroxymethylf enyl)-3-(naf talen-2-ylmethoxy)piperidin-1 - karboxylové kyseliny, 16 mg (0,13 mmol) isonikot inové kyseliny, 34 mg (0,26 mmol) ethyldi isopropy1aminu a 58 mg (0,13 mmol) benzotr i azol-1-yloxy-tr i s(di methy1am i no)f osfoni umhexafluorfosfátu ( BOP) v 5 ml acetonitrilu se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se bez dalšího zpracování vyčistí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 3:1 hexan/ ethylacetát. Získá se 15 mg (21 % teorie) benzylesteru (3RS4RS)- 4-(1 - terč. -butoxykarbony1-3-nafta len-2-ylmethoxypiperi din-4-y1)pyridin-4-karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 552 (M)+.
(h)
Obdobným způsobem jako podle příkladu (g) se získá kondenzací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethylfeny))-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin- 1 - karboxylové kysel i ny a pyrazinkarboxy1ové kyseliny za použití 1,1-karbony1diimidazolu jako kondenzačního činidla 4-[1 - terč. -butoxykarbonyl-3(naftalen-2-y1methoxy)piper idin-4-yl1benzy1ester ( 3RS,4RS)pyrazin-2-karboxy1ové kyseliny. MS: 554 (Μ + H)+.
• φ · · · ·
♦ φ φ *
49 • · ♦ φφ
Obdobným způsobem jako v příkladech 22i) až 22k) se postupuje dále takto:
(i) Alkylací ( 3RS,4RS)-4-(1-benzyl-3-hydroxypiperidin-4-ylmethylesteru kyseliny benzoové 2-brommethyl-1-methoxynaftalenem se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(1-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-tr i tyloxymethylfenyl)piperidin-l-karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS: 720 (Μ + H) +.
(j) Výsledkem odštěpení tritylové skupiny z terč.-butylesteru ( 3RS, 4RS) - 3- ( 1 - methoxynaf ta len - 2 - yl methoxy) - 4 - ( 4-tri tyl oxymethyl fenyl) piper idin-1-karboxylové kyseliny je terč.-butylester ( 3RS, 4RS) - 4 - ř 4- hydroxymethyl fenyl ) -3- ( 1 -methoxynaf tal en-2-yl methoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS: 478 ( Μ + H) + .
(k) Acylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethy1fenyl) -3 - ( 1 - methoxynaftalen-2-ylmethoxy)pi per i d i η- 1 -karboxylové kyseliny 2-chlorbenzoy1chloridem se získá terč.-butylester ( 3RS, 4RS) - 4- [4-(2-chlorbenzoy1oxymethyl)fenyl]-3-(1 -methoxynaf tal en - 2-yl methoxy) pi per i di η-1 - karboxyl ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS: 615 (Μ + H)+.
(l) Obdobným způsobem jako podle příkladu (g) se získá kondenzací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethylfenyl)-
3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidiη- 1 -karboxy1ové kyseliny a 4(2-tri methylsi 1anylethoxymethoxy)benzoové kyseliny za použití N-ethyl -N - ( 3-di methy1am i nopropyl)karbodi i m i dhydrochlor i du (EDC) jako kondenzačního činidla terč.-butylester (3RS,4RS)-3( nafta1en-2-y1methoxy)-4-(4-[4-(2-trimethy1 silanylethoxymethoxy) benzoyloxymethyl]fenyl1pi per i din-1 -karboxylové kyše1 i ny. MS: 715 (M + NH4)+.
4-( 2-Trimethy1si1anylethoxymethoxy)benzoová kyselina se získá obdobným způsosobem jako podle příkladu 5a) reakcí 4• toto· • to to ··· ♦ to ···· • to· · ··· · · ·· to* · ·· ··
150 hydroxymethylesteru kyseliny benzoové se 2-(trimethylsilyl)ethoxymethy1chloridem a následným zásaditým smýdelněním esteru v podobě bezbarvé pevné látky.
o (m) Na teplotě 90 C se udržuje po dobu tří hodin roztok 57 mg (0,13 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl feny 1 )-3-( naf talen-2-ylmethoxy)piperi din-1 -karboxylové kyše1 iny, 20 mg (0,14 mmol) pyridin-2-karbonylazidu (H. Saikachi a T. Kitgawa, Chem. Pharm. Bull 25 (7), str. 1651 až 1657, 1977) a 3 mg 4-dimethylaminopyridinu ve 3 ml toluenu. Toluen se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do 15 ml methylenchloridu a roztok se promyje 5 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se vyjme do etheru a hexanu a nechá se vykrystalovát. Získá se 64 mg (88 % teorie) terč.-buty1 esteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-yl methoxy)-4-[4-(pyr idin-2-ylkarbamoyloxymethyl)f enyl]piper idin1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky.
MS: 568 (Μ + H)+.
Třepačka se naplní v prostředí argonu 25,6 mg (0,114 mmol) Pd(0Ac)2, 69,6 mg (0,229 mmol) tri(o-tolyl)fosfinu a 20 ml dimethylformamidu (destilováno v prostředí argonu) a reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Sulfidační baňka o obsahu 200 ml se v prostředí argonu za míchání naplní 8,15 g (22,9 mmol) terč.-buty1 esteru (3RS,4RS)- 4-(4-bromfenyl)3-hydroxypiperidiη-1 -karboxylové kyseliny [příklad 25c)], 100 ml dimetbylformamidu, 3,73 ml (34,3 mmol) ethylesteru akrylové kyseliny, 2,25 g (27,5 mmol) natriumacetátu a žlutým roztokem katalyzátoru. Reakční směs se za míchání udržuje 6 hodin na teplotě 120 C.K ukončení reakce se přidá po 5 hodinách 5,1 mg Pd(PAc)2 a 14,3 tri(otolyl)fosfinu v 5 ml dimethylformamidu. Tmavá reakční směs se na odaprce odpaří. Šedý pevný zbytek se vyjme do etheru a kalný roztok se promyje 3x vodou, vysuší se síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Žlutý pevný zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu se směsí 2:1
- 151 -
• · · ♦ • • · ·· ···· ♦ · · ·· • · ··
♦ •
♦ • • • ♦ · ♦ • * * · • · • ··· ·· • •
♦ • * · · · • • •
• · ♦ · · ·♦ ·· t · ··
hexanu a ethylacetátu jakožto elučním činidlem. Po vykrystalování z ethyalacetátu se získá 6,66 g (77 % teorie terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(2-ethoxykarbony1viny11fenyl]-3-hydroxypiperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů, MS: 376 (Μ + H) + .
(o) Výsledkem alkylace terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-ethoxykarbony1 vinyl)fenyl]-3-hydroxyp i per i d i η- 1 -karboxylové kyseliny 2-brommethy1naftalenem, obdobným způsobem jako podle příkladu 22i) je terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(2-ethoxykarbony 1 v i ny 1) f enyl ] - 3-(naftalen-2-yl methoxy) pi per i d i η - 1 - karboxylové kyseliny v podobě lehce žluté pryskyřice. MS’· 516 (M+H)+.
( p) Do roztoku 69S mg (1,35 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)4-(4-(2-ethoxykarbonylvi nyl)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v 15 ml toluenu se při teplotě -50 C přikape 5 ml (5 mmol) roztoku di i sobuty 1 al um i n i uííhydr i du (DIBAH) (1M v hexanu) a směs se míchá 30 minut při teplotě o Q
-50 C. Po kapkácxh se reakční směs smísí při teplotě -50 C s 10 ml ethanolu a zahřeje se na teplotu místnosti. Ke zpracování se reakční směs za chlazení ledem smísí s 20 ml vody a 20 ml nasyceného roztoku vinanu sodnodrase1ného a 3x se protřepe s 50 ml ethy1ecetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu se směsí 6:4 hexanu a ethylacetátu jakožto elučním činidlem. Získá se 354 mg (55 % teorie) terč . -blity 1 esteru ( 3RS, 4RS) -4-[ 4-( 3-hydroxypropenyl) f e nyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)pi per i di η-1 -karboxylové kysel i ny v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 474 (Μ + H)+.
( q) Acylací terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropenyl)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxy1ové kyseliny benzoy1chloridem podobně jako podle příkladu 22k) se získá terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzoyloxypropenyl)f enyl]-3-(na f ta 1en-2-ylmethoxy)pi per i d i η- 1 -karboxylové kyše 1 i -152 ny v podobě bezbarvé pryskyřice. MS: 578 (Μ + H) + .
• · · • • · 9999 ·· ··
* · • · • • · 9
• • • · 9 • ♦ • ·
• • • 9 9 • • ··· • 9
f 9 9 9 • · • • 9
999 • 9 99 • · • ·
(r) Roztok 2, 0 g (5,35 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4[4-(2-etboxykarbonylvinyl)fenyl]-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny ve 100 ml ethanolu se smíchá s 200 mg palladia na uhlí (typ E101R) a hydrogenuje se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se ethanolem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a lehce šedý zbytek (1,97 g) se spojí třemi analogickými hydrogenačními násadami (celkem 3,08 g). Pro čištění se surový produkt chromátografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 2'·1 hexan/ethylacetát a překrystaluje se ze systému ethyl acetát/hexan. Získá se 2,67 g (87 % teorie) terč.-butyles teru (3RS,4RS)-4-[4-(2-ethoxykarbony1 ethyl)f enyl]-3-hydroxypiperidi η- 1 -karboxýlové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů. MS: 378 (Μ + H)+.
(s) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22i) se získá alky1ac í terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4 - ( 2-ethoxykarbonylethyl)fenyl]-3-hydroxypiperidin-1 -karboxýlové kyseliny 2-brommethylnaftalenem terč. -butylester ( 3RS, 4RS)-4-[4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)pi per i d i η- 1 -karboxýlové kyseliny. MS: 518 (Μ + H)+.
(t) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22e) se získá redukcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)- 4-[4-(2-ethoxykarbonylethyl)f enyl]-3-(nafta1en-2-y1methoxy)pi peri di η-1 -karboxýlové kyseliny 1 ithiumborhydridem terč. -butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3hydroxypropyl)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-kar boxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky.
MS: 476 (Μ + H)+.
(u) Acylací terč.-hutylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropy1)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 -karboxylové kyseliny 2-chlorbenzoy1chloridem obdobným způsobem jako podle ···«
• · • ·
153 příkladu 22k) se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2chlorběnzoyloxy)propylJfenyl1-3-( nafta1en-2-y1methoxy)pi per i din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé, amorfní pevné látky. MS: 614,6, 616 (Μ + H)+.
Příklad 25 (a) Směs 1,0 g (2,9 mmol) (3RS,4RS)- 1-benzyl-4-( 4-bromfenyl)piperidin-3-olu [příklad 22c)], 1,36 ml (10,2 mmol) 2,2,2-trichlorethylesteru chlormravenči kyseliny a 0,90 g (12,6 mmol) uhličitanu 1 ithného ve 20 ml toluenu se udržuje 18 hodin na o
teplotě 105 C. Ke zpracování se vychladlá reakční směs vlije na 20 ml ledové vody a nato se 3x extrahuje 25 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použit.í jako elučního činidla systému 2:3 methy1enchlorid/hexan. Získá se 1,3 g (76 % teorie) 2,2,2-trichlorethylester (3RS,4RS)- 4-(4-bromfenyl)-3-(2, 2, 2-trichlorethoxykarbonvloxy)piper idi η-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Rf:0,17 (oxid křemičitý), methylenchlorid/ hexan, 1:1),MS:622 624, 626 (M + NH4) + .
(b) Směs 1,3 g (2,1 mmol) 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS.4RS)4 - ( 4-bromfeny1)-3-(2,2,2-tr i chlorethoxykarbonyloxy)pi per idin 1 -karboxylové kyseliny a 1,54 g aktivovaného zinku ve 20 ml ledové kyseliny octové se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Ke zpracování se zinek odfiltruje, zbytek se promyje ledovou kyselinou octovou a roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 20 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 30 ml ethy1acetátu, načež se oddělená vodná fáze 2x protřepe se 30 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodnýma za sníženého tlaku se odpaří. Výsledkem krystalizace zbytku za použití 1:2 směsi ethylacetátu a hexanu je 250 mg (46 % teorie) (3RS,4RS)-4-(4-bromfeny1)piperidin-3olu v podobě bezbarvé pevné látky. MS:255, 257 (M)+. Matečný ·♦ ····
- 154 - louh se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 4:1 methy1enchlorid/methanol . Získá se dalších 101 mg (18 % teorie) produktu.
(c) Roztok 351 mg (1,37 mmol) (3RS,4RS)- 4-(4-brom fenyl)pi peridin-3-olu ve 12 ml dimethylformamidu se smísí se 139 mg (1,37 mmol) tri ethylaminu a 300 mg (1,37 mmol) diterč.-butylkarbonátu a míchá se 15 hodin při teplotě místnosti. Dimethyl formamid se oddestiluje ve vakuu olejové vývěvy a zbytek se nechá vykrystalovát ze směsi 1:1 etheru a hexanu. Získá se 318 mg (65 % teorie) terč.-buty1 esteru (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)3-hydroxypiperidi η- 1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS:299, 301 (M-C4H8)+. Matečný louh se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 98:2 methy1echlorid/methanol, čímž se získá dalších 96 mg (19 % teorie) produktu.
(d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22d) se získá karbonyl ací terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-bromfenyl)-3-hydroxy piperidin- 1 -karboxy1ové kyseliny za použití PdCl2<CH3CN)2 a 1,3-bis( difenylfosfin)propanu jako katalyzátoru v přítomnosti triethylami nu pod tlakem 1 MPa oxidu uhličitého při teplotě 100 C v průběhu 40 hodin terč.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-methoxykarbony1fenyllpi per i di η-1 -karboxylové kyše1 i ny o
v podobě bílých krystalů o teplotě tání 145,5 až 146 C.
MS:279 (M-C4HS)+.
(e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22i) se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-methoxykarbo nyl f enyl)piper i d i η - 1-karboxy1ové kysel i ny 2-brommethylnaf talenem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4-methoxykarbonylfenyl)-3naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje MS:476 (M+H)+.
(f) Obdobným způsobem jako podle příkladu 221) se získá odště- 155 - ···· ·♦ ···· ný surový methylester (3RS.4RS)-3-(3-hydroxypiperidin-4-yl 1 benzoové kyseliny se bez dalšího čištění a charakterizování nechá reagovat obdobně jako podle příkladu 22g) s diterc.-butyldikarbonátem za získání terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-( 3hydroxy-4- ( 3-methoxykarbonylfenyl1piperidin-1-karboxylové kyseliny. MS:304 (M-0CH3)+.
(cl Obdobným způsobem jako podle příkladu 22i) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(3-methoxykarbonylfenyl ) pi per i di η- 1 - karboxyl ové kyseliny 1-benzyloxy-3-chlormethylnaftalenem získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(4-benzy1oxynaftalen- 2-ylmethoxy)-4-(3-methoxykarbonylfenyl1piperi din- 1 karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého amorfního prášku. MS:582 (M+H)+.
( d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22e) se redukcí terč. -butylesteru (3RS, 4RS)- 3 - (4-benzy1oxynaftalen-2-ylmethoxy) -4- ( 3-methoxykarbonylfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny 1 ithiumborhydridem získá terč. -butylester (3RS,4RS)-3-(4-benzyloxynaf talen-2-ylmethoxy)- 4 - (3-hydroxymethylf enyl)piper idin1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky.
MS:554 (M+H)+.
( e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22i) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(3-methoxykarbonylfeny 1 ) pi per i d i η- 1 - karboxyl ové kyseliny 2-brommethy1naftalenem získá terč.-butylester (3RS, 4RS)-4-(3-methoxykarbonylfenyl)-3nafLalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS493 (M+NH4)+.
(f) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22e) se redukcí terč. -butylesteru (3RS,4RS) - 4-(3-methoxykarbonylfenyl) - 3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny lithiumborhydridem získá terč.-butylester (3RS,4RS)- 4-(3-hydroxymethylfenyl)-3-(naf talen-2-ylmethoxy)piper idiη-1 -karboxy1ové kyše1 i - 156 ny v podobě bezbarvého oleje. MS:448 (M+H)+.
(g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22k) se acylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(3-hydroxymethy1fenyl)-3-(naf talen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny benzoylchloridem získá terč.-butylester ( 3RS, 4RS)-4-( 3-benzoy1oxymethylfenyl)-3-naftalen-2-y1methoxypiperidi η-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS:569 (M+NH4)+.
Příklad 27
Obdobným způsobem jako podle příkladu 221) se odštěpením BOC-skupiny získají následující sloučeniny:
1) z terč. -butylesteru (3RS, 4RS)-3-(4-benzy1oxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(3-methoxykarbonylfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny, methylester (3RS,4RS)-[3-[3-(4-benzy1oxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-ylJbenzoové kyseliny v podobě bezbarvého amorfního prášku, MS:482 (M+H)+,
2) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(3-methoxykarbony1fenyl)-3naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny methylester (3RS, 4RS)-3-[3-( nafta 1en-2-ylmethoxy)piperi din-4-yl] benzoové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS:376 (M+H)+.
Příklad 28
Z 57 mg surového terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(3-fluormethylfenyl)piperidin-1 karboxylové kyseliny se získá obdobným způsobem jako podle příkladu 22 odštěpením BOC-skupiny (3RS,4RS)-3-(4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(3-fluormethylfenyl)piperidin v podobě lehce žluté pryskyřice. MS: 456 (Μ + H)*.
Terč. -butylester ( 3RS, 4RS)-3-(4-benzy1oxynaf talen-2-yl-
• · · « • • · • 9 9 99« · • · • 9 9 9 99 9 9
♦ 9 • • 9 9 9 • f
♦ • 9 · ♦ · · • 9 9 9 9
·< 9 9·· • 9« • * 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9
- 157 methoxy)-4-(3-fluormethylfenyl)piper i d i η-1 -karboxylové kyšelíny, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem :
Roztok 18 mg (0,106 mmol) diethylaminotrifluoridu síry (DAST) v 1 ml methylenchloridu se ochladí na teplotu -65 °C a o při teplotě -60 až -65 C se do něj během tří minut přikape roztok 56 mg (0,101 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(4benzyloxynafta1en-2-ylmethoxy)-4-(3-hydroxymethylfenyl)piperi diη-1-karboxylové kyseliny v 1 ml methylenchloridu. Vzniklý žlutý roztok se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se jednu hodinu. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 5% roztok hydrogenuhl i č i tanu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 57 mg surového terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(4-benzyloxynaftalen-2-yl-methoxy)-4-(3-fluormethylfenyl)piperidin 1 -karboxylové kyseliny, který se bez dalšího čištění a charakterizování použije v následujícím stupni.
Příklad 29 (a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22a) se při použití 1-benzyl-4-piperidonu a rac.-2-[2-(4-bromfenyl)ethoxy]tetrahydropyranu jako výchozích sloučenin, získá (RS)-l-benzyl-4[4-[2-(tetrahydropyran-2-y1oxy)ethyl]fenyl]piper idin-4-ol v podobě žlutého oleje. MS: 396 (Μ + H)+.
(b) Roztok 78 g (197 mmol) (RS)- 1-benzyl-4-[4-[2-(tetrahydropyran- 2-yloxy)ethyl]feny1]piperidin-4-olu ve 400 ml methanolu se smísí se 470 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a míchá se 5 hodin při teplotě místnosti. Ke zpracování se reakční roztok vlije do 1500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného a následně se 3x extrahuje vždy 1000 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří. K vyčištění surové látky se použije bleskové
- 158 9999 • · • 9
• • 9 ·· 9999 • · · ·· • 9 • 9 9 ·
9 • 9 9 9 • · · 9 9 9 9 99 9 • 9 9 9
• ··· • · · 9 ·· 99 • «9 9 9 99
chromatografie na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 95:5 methylenchlorid/methanol. Získá se 51,6 g (84 % teori e) 1-benzyl-4-[ 4 - (2-hydroxyethyl)fenyl]piper idin-4-olu v podobě zažloutlé pevné látky. MS' 312 (Μ + H) +.
(cl Obdobným způsobem jako podle příkladu 22b) se eliminační reakcí z 1-benzy1 -4-[4-(2-hydroxyethy1)feny1]piperidin-4-olu pomocí p-toluensulfonové kyseliny získá 2-[4-(1-benzyl-1,2,36-tetrahydropyridin-4-yl)fenylJethanol v podobě bezbarvého oleje. MS: 312 (M)+.
(d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22c) se získá z 2-[4-(l-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]ethanolu hydroborac í (3RS,4RS)-1-benzyl-4-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]piperidin-3-ol v podobě bezbarvého oleje. MS: 311 (M)+.
(e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 2e) a 22g) se katalytickou hydrogenací z (3RS,4RS)-1-benzyl-4-[4-(2-hydroxyethyl ) feny1]piperidin-3-olu získá (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethyl) f eny 1 ] pi per i di n - 3-ol , který se bez dalšího čištění a charakterizování převede reakcí s diterč.-butyldikarbonátem na terč . -butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-hydroxyetbyl)fenyl ] piperidi η-1 -karboxylové kyseliny, v podobě bezbarvého oleje. MS= 322 (Μ + H)+.
( f) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22h) se zavedením tri tylové skupiny z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4[ 4 - ( 2-hydroxyethyl)f enyl]pi per i d i η-1 -karboxylové kyše1 i ny, získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-trityloxyethyl )fenyl]piperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny. MS: 581 (M + NH4)+.
(g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22i) se alkylací
2-brommethylnaftalenem z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy- 4 - [ 4-(2-tr i ty1oxyethyl)f enyl]piper i di η-1 -karboxylové kyše···· · ·· ···· ·· ·· ··· ·· · ···· • · ·· · · · · · • · · · · · · · · · · · ··· · · · · ··· ·· ··· ·· ·· ·· Α·
159 liny získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-( naftalen-2-ylmethoxy)4-C4-Í2-tr i ty1oxyethy1)fenyl]pi per i di η-1-karboxylová kyše1 i ny v podobě bezbarvého oleje. MS: 721 (Μ + H) + .
( h) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22j) se z terc.-butyl esteru (3RS,4RS)-3-(naf ta1en-2-y1methoxy)-4-[4-(2-tr i tyloxyethyl)feny1]piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny odštěpením tritylové skupiny získá terč. -buty1 ester (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxypoperidin-1-karboxylová kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 462 (Μ + H) + .
(i) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22k) se acylací terč. - butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-bydroxyethyl)fenyl]-3 ( naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny chloridem cyklopropankarboxylové kyseliny získá terč.-butylester ( 3RS,4RS)- 4-[4-(2-cyklopropylkarbony1oxyethy1)fenyl]-3-naftalen- 2-ylmethoxypiper idiη-1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS: 572 (Μ + H)+.
(j) Obdobným způsobem jako podle příkladu 221) se odštěpením BOC - skupiny trif1uoroctovou kyselinou v methy1enchloridu z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-cyklopropylkarbonyloxyethy1)f enyl]-3-naf talen-2-ylmethoxypi per i di η- 1-karboxylové kyseliny získá trif1uoracetát (3RS,4RS)-2-[4-( 3-nafta1en-2-y1 methoxypiperidin-4-yl)fenyl]ethylesteru cyklopropankarboxylové kyseliny v podobě bílé pevné látky. MS:430 (Μ + H)+.
Příklad 30
Obdobným způsobem jako podle příkladu 23 se současným odštěpením BOC-skupiny a tritylové skupiny z terč.-butylesteru ( 3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4- (2-tri tyloxyethyl)fe nyl]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny získá (3RS, 4RS)-2-[4-[3( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]fenyl]ethanolhydrochlorid v podobě bílého prášku MS:362 (Μ + H)+.
• · · ·
- 160 Příklad 31
Obdobným způsobem jako podle příkladu 221) se odštěpením BOC-skupiny kyselinou získají následující sloučeniny:
1) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzy1oxvethyl)feny 1 ] - 3 - ( naf talen-2-ylmethoxy)p i per i d i η- 1 -karboxylové kyše 1 i ny hydrochlorid (3RS,4RS)- 4-[4-(3-(naftalen-2-yl-methoxypiperi din-4-yl)feny1]ethyl esteru benzoové kyseliny v podobě bílé pevné látky, MS:466 (Μ + H)+,
2) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-[2-(3-methoxybenzy1oxy)ethyl]f enyl)-3-(naf talen-2-ylmethoxy)piper i d i η-1 -karboxylové kyše 1 i ny, hydrochlorid ( 3RS, 4RS) - 2-(4-(3-( naftalen-2-ylwiethoxypiperidin4-yl)fenyl]ethyl esteru 3-methoxybenzoové kyseliny v podobě bez barvého oleje, MS:496 (Μ + H)+,
3) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-[2-(2-methoxybenzyloxy)ethyl]fenyl)-3-(naf talen-2-ylmethoxy)pi peri din-1-karboxylové kyše1 i ny, hydrochlori d (3RS,4RS)-2-[4-(3-(nafta1en-2-ylmethoxypi per idin4-yl)feny1]ethyl esteru 2-methoxybenzoové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS:496 (Μ + H)+,
4) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)- 4-[4-(2-benzy1oxyacetoxyethy 1)fenyl]-3-naf talen-2-ylmethoxypi peri d i n-1 -karboxylové kyše 1 i ny, hydrochlorid (3RS,4RS) -2-(4-(3-(naftalen-2-y1methoxypiperidin4-yl)feny1]ethyl esteru benzyloxyoctové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS:510 (Μ + H)+,
5) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[2-[(4-methoxyfeny1)acetoxy]ethyl]fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidi η - 1 - karboxylové kyseliny za použití trif1uoroctové kyseliny v methy1enchlo-
161 r idu tr i f1uoracetát (3RS,4RS)-2-[ 4 - ( 3-(naftalen-2-y 1methoxy)piper i din - 4-yl) feny1]ethyl esteru (4-methoxyfeny1)octové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS:510 (Μ + H) +,
6) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[2-cyklohexy1 karbony1oxyethyl 1 f enyl]- 3-naftalen-2-ylmethoxypi per i di η-1 -karboxylové kyseliny za použití trif1uoroctové kyseliny v methy1enchloridu tr i f1uoracetát (3RS,4RS)-2-(4-(3-(naf talen-2-ylmethoxypi peri din-4-yl)feny1]ethyl esteru cyk1ohexankarboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS:472 (Μ + H) +,
7) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-[2-(2,6-dichlorbenzoyloxyethyl ]fenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny za použití trif1uoroctové kyseliny v methy1enchloridu tr i f1uoracetát (3RS,4RS)-2-[4-(3-(nafta 1en-2-ylmethoxypi per i din-4-yl) fenylJethylesteru 2,6-dichlorbenzoové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS:534 (M + H)+,
8) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2,6-dimethoxybenzy1 oxy)ethyl]fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxypi per i di n- 1 - karboxylové kyseliny za použití trif1uoroctové kyseliny v methy1enchloridu tr i f1uoracetát (3RS,4RS)-2-(4-(3-(naftalen-2-ylmethoxypi per i din-4-yl) fenyl]ethylesteru 2,6-dimethoxybenzoové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS:526 (Μ + H) +,
9) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-[4-[4-[2-( 2-acetoxybenzoyloxy) ethyl ]fenyl]- 3-naf talen-2-ylmethoxypi per i d i n- 1 -karboxylové kyseliny za použití trif1uoroctové kyseliny v methy1enchloridu tri f1uoracetát (3RS,4RS)-2-(4-(3-(naftalen-2-ylmethoxypiperi din - 4-yl)feny1]ethyl esteru 2-acetoxybenzoové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS:524 (M + H)+,
10) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-[4-[2-( 2-chlorbenzoy1oxy)ethyl J fenyl ]-3-naftalen-2-ylmethoxypi peri d i η-1 -karboxyl ové kyše - 162 - liny, za použití trifluoroctové kyseliny v méthylenchloridu tri fluoracetát (3RS,4RS)-2-[4-(3-(naftalen-2-ylmethoxypi peri din-4-yl)feny1]ethyl esteru 2-chlorbenzoové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS:500 (M + H)+,
11) z terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-3-nafta1en-2-y1methoxy-4-Γ4(2-pyr idin-2-ylkarbamoyloxyethyl)fenyl]piper i di η-1 -karboxylové kyše1 i ny bydrochlor i d (3RS,4RS)-2-[4-(3-(naftalen-2-y1methoxypi per idin4-yl)fenyl]ethyl esteru pyridin-2-yl-karbaminové kyseliny v podobě bezbarvé pěny. MS:482 (Μ + H)+,
12) z terč.-butylesteru (3RS.4RS)-3-naftalen-2-y1methoxy-4-[4(2-fenylkarbamoyloxyetby1)f enyl]piper i d i η - 1 -karboxylové kyše - i ny hydrochlorid í 3RS,4RS)-2-[4~(3-í naftalen-2-ylmethoxypiperidin4-yl)feny1]ethyl esteru feny1karbaminové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS:598 (Μ + H)+,
13) z terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-3-naftalen-2-y1methoxy-4-[4(2-pyr i di n-3-ylkarbony]oxyethyl)f enyllpi per i d i n-1 -karboxylové kyseliny hydrochl or i d ( 3R.S, 4RS) - 2- [ 4 - ( 3 - í naftalen-2-yl methoxyp i per i di n 4-yl)feny1]ethyl esteru pyridin~3-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS:467 ÍM + H)+,
14) z 2-(4-[1 - terč. -butoxykarbony1 -3-(nafta1en-2-y1methoxy)piper idin-4-yl]f enyl)ethylesteru (3RS,4RS)-pyr i di n-2-karboxylové kyše 1 i ny (3RS,4RS)-2-[4-(3-(nafta1en-2-y1methoxypiper i din-4-yl)fenyl] ethylester pyridin-2-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. MS:467 (M + H)+,
15) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy-4-[4(2-thi ofen-3-ylkarbonyloxyethyl)fenyl]piper i d in-1 -karboxylové
• ·
- 162 a- kyseliny za použití trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu tri f1uoracetát (3RS,4RS)-2-(4-(3-(naftalen-2-ylmethoxypiperi din-4-yl1feny1]ethyl esteru thiofen-3-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 472 (Μ + Η) +,
16) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-3-nafta1en-2-y1methoxy-4-[4( 2-thi ofen-3-y1acetoxyethy1)fenyl]piperi di η-1 -karboxy1ové kyseliny za použití trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu tr i f1uoracetát (3RS,4RS)-2-(4-(3-(naf talen-2-ylmethoxypi per i din-4-yl)feny1]ethyl esteru thiofen-2-yloctové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 486 (M + H)+,
17) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-( 2-imidazol-2-ylkarbony loxye thyl )fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny za použití trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu trif1uoracetát (3RS,4RS)-2-[4-(3-( naftalen-2-ylmethoxypiperidin-4-yl)fenyl]ethylesteru imidazol-2-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS:456 (Μ + Η)+,
18) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-( 2-benzoyloxyethyl)feny1]-3-(4-benzyloxynaf talen-2-y1methoxy)piper i di η-1 -karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-2-(4-[3-(4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxypiperidin-4-yl]fenyl]ethy1esterhydrochlorid benzoové kyseliny v podobě nažloutlé pevné látky, MS: 572 (Μ + H)+.
Následující výchozí látky se získají podobně jako podle příkladu 22 (k):
a) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-( 2-hydroxyethyl)fenyl]3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a z benzoylchloridu terč. -butylester (3RS, 4RS)-4-[4-(2-benzoyloxyethyl)fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karbxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 583 (M + NH4)+,
b) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-( 2-hydroxyethyl)fenyl]-
3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 -karboxylové kyseliny a
z 3-methoxybenzoylchloridu terč.-butylester ( 3RS,4RS)-4-<4-[2(3-methoxybenzoy1oxy)ethyl]fenyl)-3-( naftalen-2-ylmethoxy)pi per i di η-1 - karbxyl ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 593 (Μ + Η)+,
c) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-( 2-hydroxyethyl)fenyl]-
3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a z 2methoxybenzoy1chlor i du terč.-butylester ( 3RS,4RS)-4-(4-(2-(2methoxybenozyloxy)ethyl]fenyl)-3-( naf talen-2-ylmethoxy)piper i di η - 1 - karbxyl ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, Rf 0,35 (oxid křemicitý:ethy1acetát = 2:1),
d) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)- 4-[4-( 2-hydroxyetbyl)fenyl]-
3-naftalen-2-ylmethoxypiperidiη-1-karboxylové kyseliny a z benzyloxyacetylchloridu terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(2benzy1oxyacetoxyethyl)fenyl]-3-naftalen-2-y1methoxy)piper i di n1-karbxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 627 ( Μ + NH4)+,
e) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a z 4methoxyfenylacetylchloridu terč. -butylester ( 3RS,4RS)-4-[4-[2[(4-methoxyfenyl)acetoxy]ethyl]fenyl]-3-naftalen-2-y1methoxy)piper idiη-1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 627 (M + NH4)+,
f) z terč.-butylesteru (3RS,4RS) - 4-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a z chloridu karboxylové kyseliny terč.-butylester (3RS,4RS)-4[4-(2-cyklohexylkarbonyloxyethyl)fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxypi per idin- 1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 572 (M + H)+,
g) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a z 2,6-dichlorbenzoylchloridu terč.-butylester ( 3RS,4RS)-4-{ 4[2-(2,6-dichlorbezoyloxy)etyhl]fenyl1-3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, • · a a a ·
- 164 -
MS: 651 (Μ + ΝΗ4)+,
b) z terč.-butylesteru ( 3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a z 2,6dimetboxybenzoylchloridu terč.-buty1ester C 3RS, 4RS) - 4-í 4-[ 2( 2, 6-dimethoxybezoy1oxy)etyhl]f enyl 1 -3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé amorfní pevné látky, MS: 643 (M + NH4)+,
i) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a z chloridu 0-acetylsalicylové kyseliny terč.-butylester (3RS4RS) - [ 4 - [ 4 - [ 2 - ( 2-acetoxybezoyloxy) etyhl ] fenyl ] -3-naftalen-2ylmethoxypiperidiη]- 1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 641 (M + NH4)+,
j) z terč.-buty1esteru (3RS,4RS)- 4-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl13-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a z 2-chlorbenzoylchloridu terč.-butylester ( 3RS, 4RS) -4-[ 4-[ 2C 2-chlorbezoyloxy)etyhl]fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxypiperi diη]- 1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 617 CM + NH4)+.
k) Obdobným způsobem jako podle příkladu 24(m) se získá reakcí terč.-butylesteru (3RS, 4RS)-4-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-nafta 1 en-2-ylmethoxypiperidiη-1-karboxylové kyseliny s pyrldin-2karbonylazidem terč.-buty1ester (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy-4 - [ 4- ( 2-pyr idi n-2-ylkarbamoyloxyethyl ) fenyl ] piper idiη - 1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů, MS: 582 (M+H)+.
l) Obdobným způsobem jako podle příkladu 24(m) se získá reakcí terč. -butylesteru í 3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidiη-1-karboxylové kyseliny s fenylisokyanátem terč.-butylester (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy-4[ 4 - ( 2-fenylkarbamoyloxyethyl)fenyl]pi per i di η-1-karboxylové • · · · ····
- 165 - ·♦ · ♦ kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 481 (M+H)+.
m) Obdobným způsobem jako podle příkladu 24( g) se získá kondenzací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethyl1fenyl ]-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a nikotinové kyseliny terč.-butylester (3RS,4RS)-3-naftalen-2ylmethoxy-4-[4-(2-pyr i di n-3-y1karbonyloxyethyl1fenyl]pi per i din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 567 (M+H) + .
n) Obdobným způsobem jako podle příkladu 24(g) se získá kondenzací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl ]-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a pyridin-2-karboxýlové kyseliny za použití 1,1-karbonyldiimidazolu jako kondenzačního činidla 2-(4-[1 -terč. -butoxykarbony1 3 - ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-y1]-fenyl)ethyl ester (3RS4RS)-pyridin-2-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 467 (M+H)+.
o) Obdobným způsobem jako podle příkladu 24(g) se získá kondenzací terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-( 2-hydroxyethyl)fenyl ]-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a thiofen-3-karboxylové kyseliny za použití 1,1-karbonyldiimidazolu jako kondenzačního činidla terč.-butylester (3RS,4RS)-3naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-thi ofen-3-ylkarbonyloxyethyl)fenyl 1 Piperidin-1 -karboxýlové kyseliny v podobě bílých krystalů, MS= 572 (M+H)+.
p) Obdobným způsobem jako podle příkladu 24(g) se získá kondenzací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl ]-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a 3-thiofenoctové kyseliny za použití 1,1-karbonyldiimidazolu jako kondenzačního činidla terč.-butylester (3RS,4RS)-3-nafta1 en -2-ylmethoxy)-4-[4-2-thiofen-3-ylacetoxyethyl)fenyl]piperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 603 (M+NH4)+.
• · · · · · • 9
• · • · • · • ·· · ·
- 166 q) Obdobným způsobem jako podle příkladu 24( g) se získá kondenzací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl ]-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a imidazol-2-karboxylové kyseliny za použití 1, 1 -karbonyldiimidazolu jako kondenzačního činidla terč.-butylester (3RS,4RS)-4[4-(2-imi dazol-2-y1 karbony1oxyethy1)fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxy]piperidiη- 1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 556 (Μ + H) + .
Postupuje se obdobně jako podle příkladů 22 (i až k):
r) Výsledkem alkylace terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy4-[4-(2-trityloxyethyl)fenyl]pi per i d i η-1 -karboxylové kyše1iny 1 -benzyloxy-3-chlormethylnaftalenem je terč. -butylester ( 3RS4RS)-3-(4-benzyloxynaftalen-2-y1methoxy)-4-[4-(2-tr i tyloxyethyl 1 fenyl Jpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 827 (M+NH4)+.
s) Výsledkem odštěpení tritylové skupiny z terč.-butylesteru (3RS, 4RS)-3-(4-benzyloxynaftalen-2-y1methoxy)-4-[4- ( 2-tr i tyloxyethyl)fenyl]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny je terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(4-benzyloxynaftalen-2-y1methoxy)-4-[4-(2hydroxyethyl)fenyl]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 568 (M+H)+.
t) Výsledkem acylace terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-( 4-benzyloxynaf ta1en-2-ylmethoxy-4-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]piper i din-1 karboxylové kyseliny s benzoylchloridem je terč.-butylester ( 3RS, 4RS)-4-[4 - ( 2-benzoyloxyethyl)fenyl-3-(4-benzyloxynafta1en-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 689 (M+NH4)+.
Příklad 32
Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 íl) se odštěpe- 167 • * ···· ·« ··♦· ním chránící BOC-skupiny kyselinou získají následující sloučen i ny:
1) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy-4-[4( nafta1en-2-ylmethoxymethylfenyl]pi per i din-1-karboxylové kyše1 iny (3RS,4RS) - 3 - ( naf talen-2-ylmethoxy-4-[ 4 - (naftalen-2-ylmethoxymethyl fenyllpiperidinhydrochlorid v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 488 (Μ + H)+.
2) Z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(4-methoxyfenoxymethy11 f enyl]-3-naftalen-2-ylmethoxypi per i d i η-1 -karboxylové kyše1 i ny ( 3RS,4RS)-4-[4-(4-methoxyfenoxymethyl)f enyl] - 3- ( naftalen-2-ylmethoxypi peri din v podobě žluté pěny, MS: 454 (Μ + H) + .
3) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1-methoxvnaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-(2-fenoxyethyl)fenyllpiperidiη-1-karboxylové kyseliny za použití trif1uoroctové kyseliny v méthylenchloridu (3RS,4RS)-3-(1- methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-(2-fenoxyethy 1) f eny 11 pi per i di ntr i f 1 uoracet át, v podobě bezbarvého oleje, MS: 468 (Μ + H)+.
4) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-methoxyethyl)fenyl]3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny (3RS4RS)-4-(4-(2-methoxyethy1)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxypipe ridin v podobě bezbarvé pevné látky, MS:376 (Μ + H) + .
BOC-deriváty, použité jako výchozí látky, se připraví následujícím způsobem:
a) Obdobně jako podle příkladu 22(i) se získá alkylací terc.butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxymethylfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny 2-brommethylnaftalenem terč.-butyl ester (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy-4-[4 - ( naftalen-2-ylmethoxymethyl)fenyl]piperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, Rf:0,31 (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát = 2:1).
·· ···· ·· ····
• ·
168
b)
Smísí se roztok 200 mg (0,45 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-fenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy) piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu postupně se 143 mg (0,58 mmol) trifeny1fosfinu, 94 mg (0,58 mmol) diethylsteru azodikarboxylové kyseliny a 166 mg (1,35 mmol) hydrochinonmonomethy1etheru a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Ke zpracování se reakční směs zředí 20 ml methy1enchloridu a protřepe se s nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. K čištění surového produktu se použije chromatografie na silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 245 mg bezbarvého oleje, který vedle terč.-butylesteru ( 3RS,4RS)-4-[4-(4-methoxyfenoxymethy1)fenyl]-3-nafta1en-2-y1methoxypiperidiη-1-karboxylové kyšeliny, Rf 0,08 ( oxid křemičitý, methylenchlorid) obsahuje také terč. -butylester (3RS, 4RS)-4-(4-hydroxymethylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny.
Obdobně jako podle příkladu 22 (i až j) se postupuje následujícím způsobem:
c) Výsledkem alkylace terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4(4-(2-tr i tyloxyethyl-fenyl)-piper i diη-1-karboxylové kyše1 i ny
2- brommethyl- 1-methoxynaftalenem je terč. -butylester (3RS-4RS)-
3- (1 -methoxy-naftalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-tr i ty1oxyethyl)fe nyl]piperidi η - 1-karboxylové kyseliny, ze kterého se po odštěpení tritylové skupiny získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4(2-hydroxyethylfenyl]-3-(1 -methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperi diη-1 -karboxylové kyseliny a po reakci s fenolem, obdobně jako podle (b) se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(1-methoxynaftalen-2-yImethoxy)-4-(4-(2-fenoxyethyl)fenyl]pi peri din-1 -kar boxy1ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. Rf: 0,34 (oxid křemičitý, hexan:ethylacetát= 2=1).
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (i) se získá • · · · ·♦··
- 169 - alkylací terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethylfenyl ] -3 - (naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové kyseliny methyljodidem terč. -butylester í3RS,4RS)-4-[4-(2-methoxyethy1 fenyl ] -3 - ( naf talen-2-ylmethoxy)piperi din-1 -karboxy1ové kysel i ny v podobě bezbarvého oleje. MS: 493 CM + NH4)+.
Příklad 33
Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se po odštěpení chránící BOC-skupiny kyselinou získají následujíxcí sloučeniny:
1) Z terč.-butylesteru ( 3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy-4-[4( 2-fenylsulfanylethyl)fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny ( 3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-fenylsulfanylethyl)feny1]piper idinhydrochlorid v podobě bílých krystalů, MS: 454 (Μ + H)+.
2) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy-4-[ 4-[ ( RS) a [( SR)-2-fenylsulfinylethyl]fenyl]piperidiη-1 karboxylové kyseliny, směs (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy-4[4-[(RS)~ a -[(SR)-2-fenylsulfiny1ethy1]-feny1]-piperidinu v podobě bezbarvé, amorfní pevné látky, MS: 470 (Μ + H) +.
3) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy-4-[4í 2 - feny1 sulfonylethyl)fenyllpiperidin-1-karboxylové kyše1iny (3RS, 4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-fenylsul fonyl ethyl) fenyllpiperidin hydrochlorid v podobě bílých krystalů, MS: 486 ÍM + H)+.
4) Z terč.-butylesteru í3RS,4RS)-4-[4-C2-benzothiazol-2-ylsulfanylethyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny C3RS,4RS)-4-[4-C2-benzothiazol-2-ylsulfanylethyl)fenyl ]-3-naftalen-2-ylmetboxypiperidin v podobě bezbarvé pěny, MS: 511 ÍM + H)+.
• φφ • 9 9 · Φ
Φ Φ Φ
Φ· ΦΦ • φ
170
5) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(benzotbiazol-2-y1 sulfa- nylmethyl)-fenyl]-3-nafta1en-2-ylmetoxypiperidin-1-karboxylové kyše1 i ny (3RS,4RS)- 2-[4-(3-naftalen-2-ylmethoxy-pi peri di n-4yl)benzylsulfanyl]benzothiazol v podobě žluté pěny , MS: 497 (Μ + H) + .
6) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy-4-[4(1 -fenyl-ÍH-tetrazol-5-ylsulfanylmethyl1f enyl]pi peridin-1-karboxyl ové kysel i ny (3RS,4RS)-3-naf ta 1en-2-ylmethoxypiperi din-4[4-(1 -fenyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanylmethyl]f enyl]pi per i di nhvdrochlorid v podobě bezbarvého oleje , MS·508 (Μ + H) + .
7) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-(2-fenoxyethyl1fenyl]pi per i di η-1 -karboxylové kyše1 i ny (3RS,4RS)-(3-naf talen-2-ylmethoxy-4-[4-(2-fenoxyethyl1f enyl]piperidin v podobě zažloutlé pěny, MS:438 (Μ + H) + .
BOC-deri váty, použité jako výchozí látky, se připraví následujícím způsobem:
a) Při teplotě místnosti se 18 hodin míchá aměs 200 mg (0,43 mmol) terč . -butylesteru ( 3RS, 4RS)-4-[4-( 2.-hydroxyethylf enyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)pi peri din-1-karboxylové kysel i ny, 263 mg (1,29 mmol) tributylfosfi nu a 284 mg (1,29 mmol) difeny1 sulfidu v 1 ml pyridinu. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se bez dalšího zpracování podrobí chromatografii na silikagelu s methylenchloridem jako elučním činidlem. Terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-(2-feny1sulf anylethyl)fenyl]pi peri din-1-karboxylové kyšelíny se získá v podobě bezbarvého oleje ve kvantitativním výtěžku, MS: 554 (Μ + H)+.
b) Do roztoku 128 mg (0,23 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-fenylsulfanylethyl)fenyl]pi peridiη-1-karboxylové kyseliny v 10 ml methylenchloridu se φφφφ
Φ
• ΦΦΦ • Φ · • Φ· φφ · · ·
Φ φ φ φφ ··
171 velmi pomalu přikape za teploty místnosti roztok 216 mg (0,23 mmol) tetrabutylamoniumoxonu. Po šesti hodinách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a surový produkt, se k oddělení právě vzniklého sulf onu podrobí chromatografi i na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát 2:1 jako elučního činidla. Získá se 100 mg (76 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3(nafta1en-2-y1methoxy)-4-Γ4-[(RS) a [(SR)-(2-feny1 sulfinylethyl) fenyl ] pi per i di η - 1-karboxyl ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, který postupně vykrystaluje, MS: 570 (Μ + H)+.
c) Obdobným způsobem jako podle (b) se z terč. -buty1 esteru ( 3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-feny1 sulfanylethyl)feny1]piperidin-1 -karboxy1ové kyseliny jako výchozí sloučeniny za použití přebytku tetrabutylamoniumoxonu získá terc.-butylester (3RS,4RS)- 3-(naftalen-2-y1methoxy)- 4-[4-(2-feny1 sulfo nylethyl)-feny1]-piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 603 (M + NH4)+.
d) Obdobným způsobem jako podle (a) se získá reakcí terč.-butyl esteru (3RS,4RS) - 4-[4-(2-hydroxyethyl)-f enyl]-3 - ( naf talen2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s bis-(benzothiazol-2-y1)-disulfidem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzotbiazol-2-ylsulfanylethyl)-fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxy-piperidiη-1-karboxy]ové kyseliny v podobě zažloutlé pevné látky, MS: 611 (M + H)+.
e) Obdobným způsobem jako podle (a) se získá reakcí terč.-butyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s bis-(benzothiazol2-yl)-disulfidem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(benzothiazol-2-ylsulfanylmethyl)fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin1 -karboxy1ové kyseliny v podobě zažloutlé pěny,
MS: 597 (Μ + H)+
Obdobným způsobem jako podle (a) se získá reakcí terč.• φ
172
φφ φφφφ • Φ φφ • · φ · φ φ ·· • ΦΦΦ φ φ φ φ φφ φ· butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethylfenyl)-3-(naftalen-2ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s bis-(1 -fenyl- 1Htetrasol-5-yl)disulf idem terč, -butylester ( 3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy-4-[4-(1 -fenyl- IH-tetraso1-5-ylsulfanylmethyl)fenyl]piperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS:630 CM + Na)+.
g) Obdobným spůsobem jako podle (b) se síská reakcí terč.-buty 1 esteru (3RS,4RS) - 4-Γ 4-(2-hydroxy©thy1fenyl]-3-(naf ta1en-2yl methoxy)pi per i d i η -1 -karboxylové kyše1 i ny terč. -butylester ( 3RS; 4RS) -3-na f talen-2-ylmethoxy-4-[4- ( 2-fenoxyethyl)fenyl1piperidi η - 1 - karboxyl ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 555 (M + NH4)+Příklad 34
a) Do roztoku 1OO mg (0,22 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-
- [4-hydroxymethylfenyl]-3 - ( nafta1en-2-ylmethoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 68 mg o
(0,66 mmol) triethylaninu a pak se při teplotě O C přikape 25 mg (0,26 mmol) chloridu methansulfonové kyseliny. Reakční roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 90 minut a po přidání 38 mg (0,33 mmol) 2-merkaptopyrimidinu se míchá dalších 18 hodin při teplotě místnosti. Ke zpracování se reakční směs za sníženého tlaku odpaří, zbytek se vyjme do 20 ml methylenchloridu a pak se protřepe s vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. K vyčištění surového produktu se použije chromatografie na silikagelu se směsí hexan/ethylacetát 5:1 jako elučním činidlem. Získá se 100 mg (82 % teorie) terč.-butylesteru ( 3RS,4RS)-3-naftalen-2yl methoxy-4- [4-(pyri midin-2-ylsulfanylmethyl)fenyl1pi peri din1-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlého oleje,
MS
542 (Μ + H) +
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se odštěpením
- 173 - ···· ·· ···· ·« chránící BOC-skupiny získá í3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmethoxy- piper i d i n- 4- y 1 ) -henzy 1 sul f any 1 ] - pyr i m i di n v podobě žluté pěny, MS: 442 ( Μ + H) * .
Příklad 35
Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se odštěpením chránící BOC-skupiny kyselinou získají následující sloučen i ny:
1) Z terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-3-nafta 1en-2-yl-methoxy-4-[4( 6-n i trobenzoth i azol-2-ylsulfanylmethyl 1 f enyl]pi peri d i η-1 -karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-4-yl1benzylsulf anyl]-(6-n itrobenzothi azolhydrochlor i d v podobě zažloutlé pěny, MS: 542 (Μ + H) + .
2) Z terč.-buty1esteru í3RS,4RS)-4-[4-(2-kyanoethyl)-fenyl]-3naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny za použití trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu (3RS,4RS)-3-[4[3-(naf talen-2-ylmethoxy)piper idin-4-yl]fenyl]propi on i tr i 1tr i fluoracetát v podobě bílého prášku, MS: 371 (Μ + H)+.
BOC-deriváty použité jako výchozí látky se připraví následujícím způsobem
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 34 (a) se získá reakcí terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-fenyl)-3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s 6nitro-2-merkaptobenzothiazolem přes mesylát připravený in šitu terč.-butylester (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(6-nitrobenzothi azol- 2-ylsulfanylmethyl)fenyl]pi per i di η-1-karboxylové kyseliny v podobě žluté pevné látky, MS: 642 (Μ + H)+.
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 34 (a) se získá reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3- 174 - ·· ·*·· • ·· · (naftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny s káli umkyan i dem v dimethylformamidu přes odpovídající mesylát terč. -butylester (3RS,4RS)- 4- [ 4- (2-kyanoethyl)fenyl]3-nafta1en-2-yl-methoxy-piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bílého prášku, MS: 471 (Μ + H)+.
Příklad 36
a) Do roztoku 5, O g (10,83 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)4-[4-(2-hydroxyethyl)-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper i din-1-karboxylové kyseliny v 500 ml benzolu se přidá 6,95 g (44 mmol) práškového manganistanu draselného, rozpuštěného ve směsi 100 ml vody a 100 ml ledové kyseliny octové a 0,73 g (2 mmol) tetrabutylamoni umjodidu. Reakční směs se míchá intenzivně 48 hodin. Ke zpracování se fáze oddělí. Organická fáze se promyje 100 ml nasyceného roztoku natriumthiosulfátu. Vodná fáze se odbarví přísadou nasyceného roztoku natriumthiosulfátu a protřepe se 100 ml ethylacetátu a 100 ml methýleňchlóridu. Organické fáze se sloučí, vysuší se síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. K vyčištění surového materiálu se použije chromatografie na silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol 9:1 jako elučního činidla poté, když byl sloupec napřed preparován směsí methylenchlorid/methanol/amoniak 90:10:0,1. Získá se 2,6 g (50 % teorie) (3RS,4RS)-[4-(1terč.-butoxykarbonyl-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-4-yl)fe nyl1-octové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 476 (M+H)+.
b) Roztok 150 mg (0,32 mmol) (3RS,4RS)-[4-(1 - terč. -butoxykarbonyl -3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-4-yl)-fenyl1 octové kyseliny a 55 mg (0,32 mmol) 2-ami no-1 -fenylethanonu v 5 ml dimethylformamidu se smísí postupně se 44,6 yl (0,32 mmol) triethylaminu a 96 mg (0,32 mmol) 0-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)Ν,Ν,N ,N -tetramethyluroniumtetrafluorborátu (TPTU) a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti. Ke zpracování se reakční směs • « · « odpaří ve vakuu olejové vývěvy, zbytek vyj me ···· • · • ·· · ·« • · ·· • · « · • · · • · ·· • · ·« « ·
175 se do ml methy1enchloridu a promyje se 5 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. K vyčištění su rového produktu se použije chromatografie na silikagelu se směs i methylenchlorid:ffiethanol 95 : 5 jako elučním činidlem.
Získá se 120 mg (64 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3 ( naf talen-2-y1methoxy) -4-(4-(( 2-oxo-2-fenyl-ethylkarbamoy 1) methyl]feny1]piperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bez barvého oleje MS: 615 (M + Na) * .
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se z terc.buty1 esteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-y1methoxy)-4-(4-((2-oxo-2f enylethylkarbamoy1)methyl]fenyl]pi per i di η-1-karboxylové kyseliny jako výchozí sloučeniny získá odštěpením chránící BOCskupiny pomocí trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu (3RS,4RS)-2-(4-(3-(naf talen-2-ylmethoxy)piper idin-4-yl]f enyl1 N-[(2-oxo-2-feny1 ethyl)acetamidtrif1uoracetát v podobě bílého prášku, MS= 493 (Μ + H)+.
Příklad 37
Obdobným způsobem jako podle příkladu 36 (b až c) se získají následující sloučeniny:
1) Z (3RS,4RS)-[4-(l-t,erc.-butoxykarbonyl]-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-4-y1)fenyl1 octové kyseliny a z 3-amino-1 -fenyl propan-1 -onu (H. Zinner a G. Brossmann, J. Prakt. Chem. 5, str. 91, 1958) se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(nafta1en-2-ylmetboxy)-4-(4-((3-oxo-3-fenylpropylkarbamoy1)methyl] fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 607 (M + H)+, který po odštěpení BOC-skupiny poskytuje (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]fenyl]-N-[(3-oxo-3-fenylpro pyl)acetamidtrifluoracetát v podobě bílého prášku,
MS: 507 (Μ + H)+.
- 176 ·· ···♦ *·«·
2) Z (3RS,4RS)-(4-(1 - terč. -butoxykarbony1]-3-nafta1en-2-y 1methoxypiperidin-4-yl)feny1]octové kyseliny a z 2-hydroxy-lfeny1ethanonu za použití 1, 1-karbonyldimidazolu jako kondenzačního činidla se získá terč.-butylester (3RS, 4RS)-(3-(nafta1en-2-ylmethoxy)- 4-(4-(2-oxo-2-fenylethoxykarbnonylmethyl)fe ny1Jpiperidiη-1 -karboxylové kyseliny, který po odštěpení BOCskupiny poskytuje 2-oxo-2-fenylethylestertrifluoracetát (3RS4RS)-(4-(3-( na f talen-2-ylmethoxy)pi peri d in-4-yl]f enyl]octové kyseliny v podobě bílého prášku, MS: 494 (M + H)+.
3) Z (3RS,4RS)-Γ4-(1 - terč. -butoxykarbonyl]-3-nafta1en-2-y1met- hoxy-pi per i d i n-4-yl ) - f enyl ] - octové kyseliny a z fenolu za použití 1, 1 -karhonvldi imidazolu jako kondenzačního činidla se získá terč. -butylester (3RS,4RS)-3-naf talen-2-ylmethoxy)- 4 - ( 4f enoxykarbonylmethylfenyl)piper i di η- 1 -karboxylové kyše 1iny, který po odštěpení BOC-skupiny poskytuje fenylestertrif1uoracetát (3RS,4RS)-(4-(3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]fenyl loctové kyseliny v podobě bílých krystalů, MS: 452 (Μ + H)+ Příklad 38
a) Roztok 100 mg (0,21 mmol) (3RS,4RS)-(4-(1 - terč. -butoxykarbony1-3-naftalen-2-ylmethoxypiper idin-4-yl]fenyl]octové kyšeliny v 5 ml dimethylformamidu se smísí s 50 mg (0,31 mmol) o
1, 1 -karbonyldi imidazolu a míchá se 1 hodinu při teplotě 50 C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá roztok 45 mg (0,33 mmol) benzamidoxi mu ve 2 ml dímethylformamidu a směs se míchá o hodinu při teplotě 50 C. Ke zpracování se směs ochladí na teplotu místnosti a ve vakuu olejové vývěvy se dimethylformamid oddestiluje. Zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití systému methylenchlorid/methanol/amoniak 98:2: 0,1 jako elučního činidla. Získá se 90 mg (72 % teorie) bezamidoximesteru v podobě bezbarvé pěny, MS 594 (M + H)+, Rf: 0,68 oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol/amoniak 95:5:0,1.
·· ·· * · · · • · ·· ··· · · ·· ···· • ·
·· ···· ·· • · · ·· ·»
177
b) Na teplotě 130 C se udržuje 18 hodin roztok 90 mg (O,15 mmol) benzamidoximesteru v 10 ml dimethyl formámidu. Ke zpracování se roztok odpaří za sníženého tlaku a podrobí se chromatograf i i na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát 4:1 jako elučního činidla. Získá se 63 mg (72 % teorie) terč.butylesteru (3RS,4RS)-3-(nafta1en-2-y1methoxy)-4-[4-(3-fenyl[1,2,4]oxadi azol-5-ylmethyl)fenyl]piper idi η-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 592 (M + NHa)*.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se získá z terč. -butylesteru (3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy) -4-[4(3-feny1-[1,2.4]oxad i azol-5-ylmethyl)fenyl]pi per i d i n-1 -karbo xylové kyseliny odštěpením POC-skupiny trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu (3RS,4RS)-3-( 3-nafta1en-2-y1methoxy)-4[4-(3-fenyl-[1,2,4]oxad i azol-5-ylmethyl ) fenyl]pi per idi n- tri fluoracetát v podobě bílého prášku, MS: 476 (Μ + H) +.
Příklad 39
a) Roztok 100 mg (0,21 mmol) (3RS,4RS)-[4-(1 - terč. -butoxykarbonyl - 3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-4-yl]fenyl]octové kyše 1 iny v 5 ml methylenchloridu se smísí při teplotě místnosti s 1 ml etherického roztoku diazomethanu a míchá se 2 hodiny. Reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku a terč.-butylester (3RS,4RS)-[4-(4-methoxykarbonylmethyl-fenyl)-3-(naftalen-2-yl methoxy)piperidiη-1 -karboxy 1 ové kyseliny, získaný v kvantitativním výtěžku, Rf: 0,5 (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát 2:1) se použije bez dalšího čištění a charakterizování v následujícím stupni.
b) Roztok 102 mg (0,21 mmol) terč. -butylesteru (3RS,4RS)-[4(4-methoxykarbonylmethyl -fenyl)-3-( naf talen-2-ylmethoxy) pipe ridin-1-karboxylové kyseliny v 0,5 ml hydrazinhydrátu se udr žuje 18 hodin na teplotě 120 C. Ke zpracování se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, smísí se se 3 ml ledové vody a • ·· · • ·
- 178 • · ··· · · · · • · 9 · · · · ··· ·· • · 9 9 9 9 99
99999 9 9 9 9999 extrahuje se dvakrát 5 ml methylenchloridu. Sloučené organické fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Získá se 63 mg (63 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4hydrazinkarbonylmethylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylová kyseliny v podobě bezbarvé pěny. R<r : 0,22 (oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol/amoniak =95:5=0,1).
c) Směs 60 mg (0,12 mmol) terč. -butylesteru (3RS, 4RS)- 4-(4hydrazinkarbony1 methylfenyl)-3-(nafta1en-2-y1methoxy)piperi din-1 -karboxy1ové kyseliny a 27.7 ul (0,12 mmol) triethylortobenzoátu v 5 ml ethanolu se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Po vychladnutí se směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát 2=1 jako elučního činidla. Získá se 30 mg (44 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-y1methoxy)-4-[4-(5-fenyl-Γ1,3,41oxad i azol-2-ylmethyl)fenyl]pi per i din-1-karboxylová kyseliny v podobě bezbarvá pěny,
MS: 575 (Μ + H)+.
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se získá z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4(5~fenyl-Γ1,3,4]oxad i azol-2-ylmethyl)fenyl ]pi per i di η-1-karbo xylové kyseliny odštěpeníním BOC-skupiny pomocí trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu (3RS,4RS)-3-( naftalen-2-ylmethoxy) 4-[4-(5-f enyl-[1,3,4]oxad i azol-2-ylmethyl)-fenyl]-pi per idintrif1uoracetát v podobě bílého prášku, MS: 476 ( Μ + H) + .
Příklad 40
a) Do roztoku 80 mg (0,17 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4[4 - ( 2-kyanoethyl)fenyl]-(3-(naf talen-2-ylmethoxy)pi per i d in-1 - karboxylová kyseliny (příklad 35) v 10 ml toluenu se injekční stříkařkou přidá 70 mg (0,51 mmol) fenylmagnesiumchloridu. Reakční směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a hydrolyzuje se 4 ml IN chlorovodí• · · ·· · • · · · · · • · · ·· · · · · · • · ·· · · · · · • · · · ·· · ·· · · · • · · · ♦ · · · ····· · · · · · ··
- 179 kové kyseliny. Pak se směs míchá jednu hodinu při teplotě 80 9
C, ochladí se na teplotu místnosti a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Zbytek Se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití systému methy1enchlorid/methanol/amon i ak 90 :10:0,1 j ako e 1 učn í ho činidla. Zí skaná směs ( 3RS , 4RS) -
3- [4-(3-naftalen-2-ylmethoxypi per idin-4-yllfenyl]- 1 -feny1 pro pan-1-onu a (3RS.4RS)-3-Γ4-(3-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-
4- yl1 -fenylpropionové kyseliny se převede obdobně jako podobně příkladu 1 ( f) na odpovídající deriváty BOC a návazně se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát 2:1 jako elučního činidla. Získá se 13 mg (14 % teorie) terč . -butyl ester ( 3RS, 4RS) -3 - ( naf i.a 1 en - 2 - yl methoxy) - 4- [ 4( 3-oxo-3-fenylpropyl)fenyllpi per i din - 1-karboxylové kyše 1 i ny v podobě bezbarvé pěny. Rf: 0,38 (hexan/ethylacetát = 2:1).
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se získá z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(nafta1en-2-ylmethoxy)-4-[4(3-oxo-3-fenylpropyl)fenyl]pi per i d i n-1-karboxylové kyše1 i ny jako výchozí látky odštěpením BOC-skupiny trifluoroctovou kyselinou v methy1enchloridu (3RS,4RS)-3-[4-(3-naftalen-2-ylmethoxypi peridin-4-yl)fenyl]-1-fenyl-propan-1 -ontri fluoracetát v podobě bílého prášku, MS: 450 (Μ + H)+.
Příklad 41
a) Roztok 60 mg (0,13 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(3methoxykarbonylfenyl)-3-naftalen-2-ylmethoxypi per i di η-1 -kar boxylové kyseliny [příklad 26(e)] a 0,26 ml (0,26 mmol) IN sodného louhu ve 2 ml methanolu se míchá 18 hodin při teplotě s
C. Ke zpracování se reakční směs neutralizuje IN chlorovodíkovou kyselinou a dvakrát se prootřepe s 10 ml methy1enchlorídu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Zbytek vykrystaluje ze směsi hexanu a diethyletheru. Získá se 45 mg (75 % teorie) (3RS,4RS)-3-(1 - 180 terč . -butoxykarbony1 -3-naf talen-2-ylmethoxypi per idin-4-yl)benzoové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů, MS: 462 (Μ + H) + .
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 36 íb) se získá kondenzac í (3RS,4RS)-3-(1- terč. -butoxykarbony1-3-naf talen-2-ylmethoxypiperidin-4-yl)benzoové kyseliny s benzylaminem za použití 1 , 1 -karbony1di imidazolu jako kondezačního činidla terc.buty1 ester (3RS,4RS)-4-(3-benzylkarbamoyl fenyl )-3-( naftalen-2ylmethoxy)pi peridiη- 1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 551 (Μ + H) + .
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se získá odštěpením BOC-skupiny z terč.-butylesteru ( 3RS, 4RS) - 4-( 3-ben zylkaramnvlfenyl) -3-(naftalen-2-ylmethoxy)-pi per i d i n-1 -karbo xylové kyseliny ( 3RS, /1RS) - N-benzy 1 - 3-( 3-naf tal en - 2 - y 1 - methoxy) piperidin-4-y1)benzamidhydroch1orid v podobě bhílébo prášku, MS: 451 (Μ + H)+.
Příklad 42
Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se získají odštěpením BOC-skupiny za použití kyseliny trifluoroctové v methyl enchloridu následující sloučeniny:
1) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-benzylkaramoyl-fenyl)-3( naf tal en - 2-yl met.hoxy) pi per i di η - 1-karboxyl ové kyseliny (3RS4RS)-N-benzy1-4-(3-naftalen-2-ylmethoxy)-pi peri di n-4-y1)benzamid v podobě bílého prášku, MS: 453 (Μ + H) + .
2) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4(3-oxo-3-fenylpropy1karbamoyl)fenyllpiperi din-1-karboxylové kysel i ny (3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-4-yl]N-( 3-ΟΧΟ-3-fenylpropyl)-benzamidtrifluoracetát v podobě bílého prášku, MS: 493 (Μ + H)+.
• · · · · · · · ♦ · • 9 9 9 9 9
9 9 9 9
99999 99 9
- 181 -
3) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmeťhoxy)-4[ 4 - (2-oxo-2-fenylethylkarbamoy1)fenyl]piperi din-1 - karboxýlové kyseliny (3RS,4RS)-4-[3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl N-(2-oxo-2-feny1 ethyl)-benzamid trif1uoracetát v podobě bílého prášku, MS: 479 (Μ + H) + .
BOC-deriváty, použité jako výchozí sloučeniny, se připraví tímto způsobem:
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 41 (b) se získá alka- lickým zmýdelněním terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-methoxykarbonyl fenyl)-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyše1 iny (3RS,4RS)- 4 - (1 - terč.-butoxykarbony1 -3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-4-yllbenzoová kyselina v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 461 ( M) + .
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 36 (b) se získá kon- denzací (3RS,4RS)-4-(1- terč. -butoxykarbony1-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-4-yl)benzoové kyseliny s benzylamidem terc,butylester (3RS,4RS)-4-(4-benzylkarbamoy1fenyl)-3-(naftalen-2ylmethoxy)piperidiη-1-karboxýlové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 551 (M)+.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 36 (b) se získá kondenzac í (3RS,4RS)-4-(1- terč.-butoxykarbonyl-3-naftalen-2-y1 methoxypiperidin-4-yl)benzoové kyseliny se 3-amino-1 -feny1propan-l-onem terč.-butylester (3RS, 4RS)-3-( naftalen-2-ylmetho- xy)-4-[4-(3-oxo-3-fenylpropylkarbamoy1)fenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 593 (Μ + H)+.
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 36 (b) se získá kondenzací (3RS,4RS)-4-(1-terč.-butoxykarbonyl-3-naftálen-2-ylmethoxypiperidin-4-yl)benzoové kyseliny s 2-amino-1 -fenylethanonem terč.-butylester (3RS,4RS)-3-( naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-(2-oxo-2-fenylethylkarbamoy1)fenyl]piperidin-1-karboxylové • · • ·
··· · kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 579 (Μ + H) +
Příklad 43
a) Roztok 1,0 g (3 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4- ( 4-methoxykarbony1fenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny ve 100 ml methanolu se smísí se 100 mg rhodia (5%) na oxidu hlinitém a po dobu pěti hodin se hydrogenuje při teplotě 50 C za tlaku 1 MPa vodíku. Reakční směs se pak zfiltruje přes 30 g Dicalitu, filtrační pomocná látka se promyje 200 ml methanolu a získaný roztok se za sníženého tlaku odpaří. V kvantitativním výtěžku se získá směs 2:1 nebo 1:2 terč.-butylesteru (3RS4RS)-3-hydroxy-4-(trans- a -(cis-4-methoxykarbony1cyklohexyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 342 (Μ + H)+.
Postupueje se obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (e) a (h) . ( 1) :
b)
Redukc í ithiumbromhydridu se získá ze směsi 2:1 nebo 1:2 z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(trans- a methoxykarbony1cyk1ohexyl)piperidin-4-karboxy1ové směs 2=1 nebo 1:2 terč.-butylesteru (3RS,4RS)-cis- a
-(cis-4kyseliny
- trans-3hydroxy-4- ( 4-hydroxymethylcyklohexyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 314 (Μ + H) +.
c) Zavedeném tri tylové skupiny se získá ze směsi 2:1 nebo 1:2 terč, -butylesteru ( 3RS,4RS)-cis- a -trans-3-hydroxy-4-( 4hydroxymethylcyklohexyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny směs 2:1 nebo 1:2 terč.-butylesteru (3RS,4RS)-cis- a - trans. -3-hydroxy- 4- (4-tri tyloxymethylcyklohexyl)piper i di η-1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 573 (Μ + H)+.
d) Výsledkem alkylace 2-brommethylnaftalenem ze směsi 2:1 nebo 1:2 terč.-butylesteru (3RS,4RS)-cis- a -trans-3-hydroxy-4-(4• · · · • · · · • · ··· ·
183 tr i ty1oxymethy1 -cyklohexyl)-piperidiη-1-karboxylové kyše1 iny je směs 2:1 nebo 1:2 terč.-butylesteru (3RS,4RS)-cis- a -trans3-naf talen-2-y1methoxy)-4-(4-tri tyloxymethylcyklohexyl)piperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny,
MS: 713 (M + NH4)+.
e) Ze směsi 2:1 nebo 1=2 terč.-butylesteru (3RS,4RS)-cis- a
- trans-3-naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4- tri ty1oxymethy1cyklohexyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny se odštěpením tri tylové skupiny chlorovodíkem v methanolu získá směs 2:1 nebo 1=2 terč.butylesteru ( 3RS.4RS)-cis- a -trans-3-naftalen-2-ylmethoxy)-4( 4-hydroxymethy1cyklohexyl)piper idiη-1 -karboxylové kyše1 i ny v podobě bezbarvé pěny, MS: 543 (Μ + H) + .
f) Acylací směsi 2:1 nebo 1:2 terč.-butylesteru (3RS,4RS)-cisa - trans-3-naf ta1en-2-y1methoxy)-4-(4-hydroxymethy 1 cyklohexyl)piperidiη- 1 -karboxylové kyseliny benzoylchloridem se získá směs 2:1 nebo 1:2 terč.-butylesteru (3RS,4RS)-cis- a -trans-4- ( 4-benzoyloxymethylcyklohexyl)-3-naftalen-2-ylmethoxypiper i diη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 558 (Μ + H)+.
g) Odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá ze směsi 2:1 nebo 1:2 terč.-butylesteru (3RS,4RS)-cis- a -trans-4-(4-bezoyloxymethy1cyklohexyl)-3-naftalen-2-y1methoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny směs 2:1 nebo 1:2 cyklohexylmethylesteru (3RS,4RS)-cis- a -trans-4-(3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-4-yl)-benzoové kyseliny v podobě bezbarvé pěny,
MS: 458 (Μ + H)+.
Příklad 44
Postupuje se obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (a) až (c):
- 184 • · ···· ·· *···
a) Z 1-benzyl-4-piperidonu a z 4-jodanisolu se získá 1-benzyl4-( 4-methoxy-fenyl)-piperidin-4-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 298 (Μ + H)+.
b) Z 1-benzyl-4-(4-methoxy-fenyl)-piperidin-4-olu se získá e1 i m i nací 1-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyr idin v podobě béžové pevné látky, MS: 280 (Μ + H)+.
c) Výsledkem hydroborace 1-benzyl-4-(4-methoxy-fenyl)-1,2, 3, 6tetrahydropyridínu je (3RS,4RS)- 1-benzyl-4-(4-methoxy-fenyl)piperidin-3-ol v podobě bezbarvých krystalů, MS: 297 ( M) + .
d) Do roztoku 7,38 g (24,82 mmol) (3RS.4RS)-1-benzy1 -4-(4-methoxyfenyl)piperidin-3-olu ve 248 ml methylenchloridu se přikape během 10 minut při teplotě 3 až 7 C (49,6 mmol, 2 ekv.) přibližně 1 M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu. Tato suspense se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije na 750 ml směsi ledu a vody upravené 2 N louhem sodným na hodnotu pH 8 a třikrát se extrahuje 500 ml methylenchloridu. Organické fáze se promyjí malým množstvím vody, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a ve vysokém vakuu se vysuší. Získá se 6,42 g (3RS,4RS)-1-benzyl-4( 4-hydroxyfeny1)piperidin-3-olu v podobě bílé pěny,
MS: 283 (M)+.
e) Roztok 3,0 g (10,6 mmol) (3RS,4RS)-1-benzyl-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-3-olu v 75 ml ethylmethylketonu se smísí postupně s 10,84 g (42,4 mmol, 4,8 ekv) rac.-2-(2-jodoethoxy)tetrahydropyranu a 5,25 g (53 mmol, 5 ekv.) uhličitanu drasel- ného. Tato směs se míchá 25 hodnin při teplotě 95 C. Směs se zahustí na několik mililitrů, nalije se na 200 ml směsi ledu a vody a třikrát se extrahuje 300 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí jednou malým množstvím vody, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a ve vysokém vakuu se vysuší. Získaný surový produkt (11,81 g) se roz·· ··«· ·· ··« *
- 185 děli chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methy1echlorid/methanol 99=1 a získá se 3,2 g (73 % teorie) směsí (3RS,4RS)-1-benzy1 -4-[4-[2-[(RS)- a -[(SR)tetrahydropyran-2-y1oxy]ethoxyfenyl]piperidin-3-olu v podobě bezbarvého oleje, Rf: 0,55 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ methanol =9 ’ 1) .
f) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (i) se získá alkylací směsi (3RS, 4RS)- 1-benzyl-4-[4-[2-[(RS)- a -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloxy]ethoxyfeny1]piperidin-3-olu za použití 2brommethylnaftalenu směs (3RS,4RS)- 1-benzyl-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-[(RS)- a -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloxy]ethoxy f eny 1 ] pi per i di nu v podobě bezbarvého oleje, Rr 0,46 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ethylacetát =1:1).
g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 25 (a) se získá odštěpením benzylové skupiny za použití 2,2,2-trichlorethylesteru chlormravenčí kyseliny a uhličitanu draselného směs 2,2,2trichlorethylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2[(RS)- a -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloxy]ethoxyfenyl]piperidin-
1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 653,3, 655 (M + H)+.
h) Roztok 500 mg (0,785 mmol) směsi 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-[ ( RS)- a -[(SR)tetrahydropyran-2-yloxy]ethoxyfenyl]piper i din-1-karboxylové kyseliny v 10 ml methanolu se smísí s 1 ml vody a 1,120 g (5,888 mmol) mohohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Tato suspense se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti, pak za sníženého tlaku se zahustí na poloviční objem a čtyřikrát se extrahuje methylenchloridem proti vodě. Organické fáze se promyjí vždy jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a ve vysokém vakuu se vysuší. Surový produkt (465 mg) se dělí na silikagelu za pou- 186 - ·· ···· *« ♦··· žití systému methylenchlorid/methanol 9:1 jako elučního činidla. Získá se 344 mg í 79 % teorie) 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl] -3- (naftalen-2-ylmetho xy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého, amorfního prášku, MS'·
569,3, 571 (M + NH4)+.
i) Obdobným způsobem jako podle příkladu 24 (ml se získá z 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl] -3 - (nafhalen-2-ylmethoxy)piperidi η-1-karboxylové kysel i ny a z pyridin-2-karbonylazidu 2, 2,2-trichlorethylester (3RS4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]pi peridiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 672,2, 674 (Μ + H)+.
j) Obdobným způsobem jako podle příkladu 25 Cb) se získá z 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)4-[4-(2-pyr idin- 2-ylkarbamoyloxyethoxy)f enyl]piper i din-1-kar boxylové kyseliny se zinkem v ledové octové kyselině ethylester (3RS, 4RS)-2-[4 - ( 3-naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-4-yl]fenoxy]pyridin-2-yl-karbaminové kyseliny.
Příklad 45
Obdobným způsobem jako podle příkladu 25 (b) se získají následující sloučeniny:
1) Z 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-karbamoyloxyethoxy)fenyl]-3- ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyše 1 i ny (3RS,4RS)-2-Γ 4-(3-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4yl]fenoxy]ethylester karbaminové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 421 (Μ + H)+.
2) Z 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)- 4-[4-í2-morfolin-4ylkarbonyloxy)ethoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin1-karboxylové kyseliny ethylester (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen3-ylmethoxy)piper idin-4-yl]-fenoxy]morfoli n-4-karboxy1ové ky- ·· ···· • · ····
- 187 seliny, v podobě bezbarvého oleje, MS: 491 (Μ + H)+.
3) Z 2,2, 2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(methoxyfenyl]3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxylové kyseliny (3RS4RS)-4-(4-methoxy-fenyl1 -3-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin, v podobě bezbarvého oleje, MS: 348 (Μ + H)+.
4) Ze směsi 2, 2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-
2-ylmethoxy)- 4-[4-[2-[(RS)- a -[(SR)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]ethoxy]fenyl]piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny při současném odštěpení THP-skupiny (3RS,4RS)-2-[4-[3-(naftalen-2-ylmethoxy) pi per i d i n- 4- yl ] - f enoxy ] - ethanol v podobě bezbarvé amorfní pevné látky, MS: 378 (Μ + H) + .
Deriváty, použité jako výchozí sloučeniny, se připraví tímto způsobem:
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 24 (m) se získá z 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-3 - ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny a z natriumkyanátu 2,2,2-trichlorethylester (3RS,4RS)-4-[4(2-karbamoy1ethoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper i di η-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje. R< ·' 0,28 (oxid křemičitý, methylenchlorid/aceton =1:1).
b) Roztok 250 mg (0,56 mmol) 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS4RS)-4-[4- ( 2-hydroxyethoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)pi peridin-1-karboxylové kyseliny ve 20 ml toluenu se postupně smísí s 250 ml (2,8 mmol, 5,0 ekv.) morfolin-4-karbonylchloridu, 375 mg (3,08 mmol, 5,5 ekv.) 4-dimethylaminopyridinu a 200 U1 (0,075 mmol), 0,13 ekv.) dibutylcíndiacetátu. Tato směs se vaří 64 hodin pod zpětným chladičem. V průběhu reakce se znovu přidá 125 ml (1,40 mmol, 5,0 ekv.) morfolin-4-karbonylchloridu a 188 mg (1,56 mmol, 2,3 ekv.) 4-dimethylaminopyridinu a vaří se dalších 24 hodin pod zpětným chladičem. Reakční
- 189 -
• to ···· • · toto·· • · ··
• · · • · « • · • •
• · • • • • · • ·
• · · • • • · • toto • •
• · • to • • • •
···· to • to • ·· ··
xy-4-(4-hvdroxyfeny1)piperidiη-1 -karboxylové kyseliny, 20,8 g (91,8 mmol, 6,0 ekv.) 2-(3-chlorpropyl)-2-fenyl-[1,3]dioxolanu (J.Med.Chem. 34, str. 12, 1991), 14,6 g (105,5 mmol, 6,9 ekv.) uhličitanu draselného a 2,0 g (0,012 mmol, 0,078 ekv.) jodidu draselného v 50 ml ethylmethy1 ketonu se míchá 60 hodin při teplotě 100 C v uzavřené tlakové nádobě. Reakční směs se nalije na směs ledu a vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vždy jednou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zahustí se za sníženého tlaku a vysuší se ve vysokém vakuu. Žlutý olej (25,72 g) se dělí na silikagelu za použití jako elučního činidla gradientu 4:1 až 1:1 systému hexan:ethylacetát. Získá se 5,34 g (72 % teorie) bílého krystalického terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-[3-(2-fenyl-[1,31d i oxolan-2-yl)propoxy]-feny1]-piper idi η-1-karboxylové kyseliny, MS: 484 (Μ + H) + .
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (i) se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-[3-(2-fenyl- [1,3]d i oxolan-2-yl)propoxy]-fenyl]-piperi din -1-karboxylové kyseliny 2-brommethylnaftalenem terč.-butylester (3RS,4RS)-3(naftalen-2-y]methoxy)-4-(4-[3-(2-fenyl-[1,3]di oxolan- 2-yl)propoxy]-fenyl]-piperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bílých krystalů, MS: 624 (Μ + H)+.
e) Roztok 193 mg (0,31 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3naftalen-2-ylmethoxy-4-[4-[3-(2-fenyl-[1,3]dioxolan-2-yl)pro poxy]fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny ve 3 ml tetrahydrofuranu a 3 ml 2N chlorovodíkové kyseliny se míchá 12 hodin s
při teplotě místnosti a 24 hodin při teplotě 50 C. Nato se směs nalije na směs 1:1 vody a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vždy vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, za sníženého tlaku se zahustí a vysuší se ve vysokém vakuu. Bezbarvý olej (165 mg) se oddělí na silikagelu za použití jako elučního činidla sys- 188 ···· ·« ···· směs ochlazená na teplotu místnosti se nalije na směs ledu a vody, míchá se 5 minut a třikrát se extrahuje methy1enchlori dem. Organické fáze se promyjí jednou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a ve vysokém vakuu se suší. Surový produkt se rozdělí na silikagelu za pomoci směsi hexanu a acetonu 9:1 jako elučního činidla. Získá se 42 mg (14 % teorie) 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-morfolin-4-ylkarbonyloxy)ethoxy)fenyl]- 3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper i di η-1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 665,3, 667 (Μ + H) + .
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 12 (b) se získá alkylací (3RS,4RS)- 1-benzyl-4- (4-methoxy-fenyl)-piperidin-3-olu (příklad 44Íc)) 2-brommethy]nafta 1enem (3RS,4RS)-l-benzyl-4( 4-methoxyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě béžové pevné látky, MS: 437 (M) + . Navazující reakce s chlormravenčí kyselinou poskytuje 2,2,2-trichlorethylester (3RS4RS)-4-(4-methoxyfenyl)-3-(naf talen-2-yl-methoxy)pi peri di η-1 karboxylové kyseliny v podobě zažloutlého oleje, MS: 539, 541 (M + NH4)+Přiklad 46
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 2 (e) se získá hydro- genolytickým odštěpením benzylové skupiny z (3RS,4RS)-1-benzyl-4-( 4-hydroxyfenyl)piperidin-3-olu [příklad 44(d)] (3RS4RS)-4-(4-hydroxyfeny1)piperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 194 (M + H)+.
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (g) se získá ze 4( 4-hydroxyfenyl)piperidin-3-olu zavedením BOC-skupiny terč.butylester (3RS,4RS)- 4-(4-hydroxyfenyl)pi peri din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 237 (M + C4Hs)+.
c) Směs 4,5 g (15,3 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydro- 190 - ·· ···· ·· ····
Lemu 9:1 methy1enchlorid/methanol (extrakce proti objemově 5 % koncentrovaného hydroxidu amonného). Získá se 127,4 mg (82 % teorie) (3RS,4RS)-4-[4-(3-naftalen-2-ylmethoxypiperi din-4-yl)fenoxy]-1 -fenylbutan-1 -onu v podobě bezbarvého oleje,
MS: 502 (M + Na) + .
Příklad 47
Obdobným způsobem jako podle příkladu 46( d až e), popřípadě 3( c až e) se získají následující sloučeniny:
1) Z terč.-buty1 esteru (3RS.4RS)-3-hydroxy-4-Γ4-[3-(2-feny1-
Γ1,3]d i oxo1an-2-yl)propoxy]f enyl1p i per i di η-1 -karboxylové kyseliny se získá alkvJací 5-brommethyl-benzofblthiofenem terč.butyl ester ( 3RS, 4RS) -3-benzo[bl thi ofen-5-yl methoxy-4- [ 4- [3- ( 2fenyl -Γ1,3]dioxolan-2-yl)propoxy]fenyl1piperidiη-1-karboxylové kyseliny, MS: 630 (Μ + H)+v podobě světle žluté pryskyřice.
Výsledkem odštěpení BOC-skupiny a acetalové skupiny je (3RS4RS) - 4-[4-[3-(benzoTb]thi ofen-5-ylmethoxypiperi din-4-yl]feno xy]- 1 -fenylbutan -1 - on v podobě bezbarvé pryskyřice,
MS: 486 (Μ +H) + .
2) Z terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-fenyl- [1.3] di oxolan-2-y1)propoxy]fenyl]pi per i d i η-1-karboxylové kyšeliny se získá alkylací 5-(chlormethyl)indanem terč.-butylester (3RS.4RS)- 3-( indan-5-yl methoxy)-4-[4-[3-( 2-fenyl-[1,3]dioxo lan-2-yl)propoxy]fenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 614 (Μ +H)+ v podobě světle žluté pryskyřice. Výsledkem odštěpení BOC-skupiny a acetalové skupiny je (3RS,4RS)-4-[4-[3-indan-5-ylmethoxy)-pi peri di n-4-yl]-fenoxy]-1 -fenyl-butan-1 -on v podobě bezbarvé pryskyřice, MS: 470 (Μ +H)+.
3) Z terč.-buty1 esteru ( 3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-feny1- [1.3] dioxolan-2-yl)propoxy]fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá alkylací 3-(chlormethyl)-l-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)-naftalenem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-[3(2-fenyl-Cl,3]di oxolan-2-yl)propoxy]fenyl]-3-[4-(2-tri methy1 • · « · • » · · · ·
« • · ··· · · • * · ·» ·»
191 silanylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]pi peri diη-1-karboxylové kyseliny, MS: 770 (Μ + H) + v podobě bezbarvé pryskyřice. Výsledkem odštěpení BOC-skupiny a obou acetalových skupin je (3RS,4RS)-4-(4-(3-(4-hydroxynaf talen-2-y1methoxy)pi peri di n-4 yl]fenoxy]-1 -fenyl-butan-1-on v podobě bezbarvé pryskyřice, Rr:0,17 (oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol =9:1, extrahovaný proti 5% amoniaku).
4) Z terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfeny1)piper idiη- 1-karboxylové kyseliny se získá alkylací l-brom-4(2-bromethyl)benzolem, obdobně jako podle příkladu 46 (c), terč. -butylester (3RS,4RS) -4-(4-(2-(4-bromf enoxy)ethoxy]fenyl]-
3-hydroxypiper idin-1-karboxylové kyseliny, v podobě bezbarvé pryskyřice. Výsledkem další alkylace 2-hrommethylnaftalenem je terč. -butylester (3RS.4RS) -4-(4-(2-(4-bromfenoxy)ethoxy]fenyl]3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper i din-1-karboxy]ové kyseliny, ze kterého se odštěpením BOC-skupiny získá (3RS,4RS) - 4-[4-[2-(4bromfenoxy)ethoxy]fenyl]-3 - ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pryskyřice, MS: 532, 534 (Μ +H)+.
5) Z terč.-butylesteru (3RS, 4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidiη- 1 -karboxy1ové kyseliny se získá alkylací 2-brommethyl-5-fenyl-[1,3, 4]oxadiazolem, obdobně jako podle příkladu 44 (e), terč. -buty1 ester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(5-fenyΙΕ 1 , 3, 4] oxadiazol-2-ylmethoxy)fenyl]piperidiη-1-karboxylové kyseliny, v podobě zažloutlé pevné látky. Výsledkem další alkylace 2-brommethylnaftalenem je terč.-buty1 ester (3RS,4RS)-3(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-(5-fenyl-[1,3,4]oxadi azol)-2-ylmethoxy)feny1]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny, ze kterého se odštěpením BOC-skupiny získá (3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy) -4-(4-(5-fenyl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylmethoxy)fenyl]piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 492 (Μ + H)+.
6) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny se získá alkylací beta-brom- ·· ·«·» «· ·· • · · · ♦ * · • · · · · ·· • · · « ··* · · • · · · · · •» · * · «·
- 192 fenetholem, obdobně jako podle příkladu 46 (cl, terč.-butylesLer (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-fenoxyethoxy)fenyl]piper i di n 1 -karboxylové kyseliny, MS: 414 (Μ + H) + . Výsledkem další al kylace 2-brommetby1naftalenem je terC.-butylester (3RS,4RS)-3( naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-f enoxyethoxy)fenyl]pi peri di η-1 karboxylové kyseliny, MS: 554 (Μ + H)+, ze kterého se odštěpe ním BOC-skupiny získá (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4(2-fenoxyethoxy)fenyl1piperidin, MS: 454 (Μ + H) + .
7. Z terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-Γ4-(2-fenoxyethoxyfenyl)]piperidi η-1 -karboxylové kyseliny se získá alkylací 3chlořmethyl-1-(2-tri methyls i 1anylethoxymethoxy)naf talenem, terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(2-fenoxyethoxy)fenyl1-3-[4(2-tr i metby1si 1anylethoxymethoxy)naf talen-2-ylmethoxy]piper i din-1 -karboxylové kyseliny, MS: 700 (Μ + H) + . Výsledkem odštěpení BOC-skupiny a acetalové skupiny je (3RS,4RS)- 3-[4-[4-(2f enoxyethoxy)-f enyl]-piper idin-3-yloxymethyl]-naftalen-1 -ol, MS: 470 ( Μ + H)+.
Př í k1 ad 48
Do roztoku 44 mg (0,074 mmol) (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-hydroxyna f talen-2-ylmethoxy)piper idin-4-yl]fenoxyl-1 -fenylbutan-1 onu v 1,5 ml dioxanu se injekční stříkačkou přidá roztok 18,7 mg (0,494 mmol, 6.7 ekv.) natriumborhydridu ve 0,35 ml vody. Tato směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se pak smísí se stejným objemem ledové vody a 2N chlorovodíkovou kyselinou se upraví na hodnotu pH 1. Po 5 aě 10-minutovém míchání při teplotě místnosti se hodnota pH nastaví koncentrovaným amoniakem na 9 a vodný roztok se extrahuje stejným objemovým ekvivalentem methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se za sníženého tlaku při teplotě 45 C a vysuší se ve vysokém vakuu. Zahnědlá pevná látka (40,1 mg) se rozdělí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu 9:1 (extrakce proti
- 193 -
·· ···· ·· ···· ·· ··
• · · • · · • · • •
• · • · · • · ··
• · · • · · • ··· • •
• · • · · • • •
···· · ·« · ·· ··
objemově 5 % koncentrovaného vodného roztoku amoniaku) jako elučníbo činidla. Získá se 13 mg (35 % teorie) (3RS,4RS)-3-[4[4-(4-hydroxy-4-feny1butoxy)fenyl]piper idin-4-y1oxymethy1]naftalen-1-olu. (Konfigurace v butanolovém podílu neznámá) v podobě bezbarvého oleje, MS: 498 (Μ + H)+.
Příklad 49
Obdobným způsobem jako podle příkladu 48 se redukcí ketonů získají následující alkoholy:
1) Z (3RS,4RS)-Γ4-[4-(3-indan-5-y1methoxy)-piperidin-4-yl1fenoxy] - 1 -fenylbutan-1 - onu, směs 2:1 nebo 1:2 (RS)- a -ÍSR)-4Γ 4-[(3RS,4RS)-Γ4-Γ4-(3-ϊ ndan-5-ylmethoxy)pi per idin-4-yl]feno xy]-1 -fenylbutan-1 -olu, v podobě bezbarvé pryskyřice,
MS: 472 (Μ + H)+.
2) Z (3RS,4RS)-[4-[4-(3-benzo[b]thiofen-5-ylmethoxy)piperidin-4-yl]fenoxy]-1 -fenylbutan-1 -onu, směs (RS)- a -(SR)-4-[4[(3RS,4RS)-(3-benzo[b]thiofen-5-ylmethoxy)piperidin-4-yl]fenoxy ]- 1 - f eny 1 -butan- 1 - ol u, v podobě bezbarvé pryskyřice,
MS: 488 (Μ + H)+.
3) Z (3RS,4RS)-Γ4-[4-(3-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]- f enoxy]-1 -fenylbutan-1-onu, 4-[4-[(3RS,4RS)-(3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-4-yl1fenoxy]-1 -fenylbutan-1-ol, (konf i gurace v butanolovém podílu neznámá) v podobě bezbarvé pryskyřice, MS:482 (Μ + H)+.
Př í k1 a d 50
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22(g) se zavedením
BOC-skupiny z (3RS,4RS)-4-[4-(3-naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-4-yl]fenoxy]-1 -fenylbutan-1-onu získá terč. -butylester (3RS,4RS)-(3-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-oxo-4-fenyl-buto xy)fenyl]piperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé
- 194 pevné látky MS:580 (Μ + H)+.
b) Výsledkem redukce terč.-butylesteru (3RS,4RS)-(3-naftalen2-ylmethoxy)- 4- [ 4 - (4-oxo-4-f enylbutoxy)fenyl]piper idin-1 -kar boxylové kyseliny, obdobné jako podle příkladu 48, je terč.butylester ( 3RS,4RS)-4-Γ 4 - ( 4-hydroxy-4-fenylbutoxy)fenyl1-3naftalen-2-ylmethoxy-piperidiη- 1-karboxy1ové kyseliny (konfigurace v butoxy podílu neznámá) v podobě bezbarvé pevné látky, MS:582 (Μ + H)+.
C) Výsledkem alkylace terč.-buty1 esteru ( 3RS, 4RS)-4-[4-( 4-hydroxy - 4 - f eny 1 but, oxy) fenyl ] - 3- naf tal en - 2- yl methoxypi per i di η - 1 karboxylové kyseliny methy1jndidem, obdobně jako podle příkladu 22 ( i) , je terč.-butylester (3RS,4RS) -4-[4 - ( 4-methoxy-4-feny lbutoxy) fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxy-pi per i din-1 -karboxylové kyseliny (konfigurace v but,oxy podílu neznámá), v podobě bezbarvého oleje. Rf = 0,61 (oxid křemičitý, hexan/ethyl acetát, =2:1).
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22(1) se odštěpením BOC-skupiny z terč. -butylesteru ( 3RS, 4RS)-4-[4-(4-methoxy-4f enylbutoxy)fenyl)-3-naftalen-2-ylmethoxy)piper i di η-1 -karboxylové kyseliny získá (3RS,4RS)-4-[4-( 4-methoxy-4-fenylbutoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin (konfigurace v butoxy podílu neznámá), v podobě bezbarvé pryskyřice MS'496 (Μ + H) +.
Příklad 51
Roztok 30 mg (0,052 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4Γ4-(4-hydroxy-4-fenylbutoxy)fenyl ]-3-nafta len-2-ylmethoxy)-piperidiη- 1 -karboxy1ové kyseliny (konfigurace v butoxy podílu neznámá), 25,5 ul (0,186 mmol, 3,6 ekv.) triethylaminu a 1,7 ml methylenchloridu se postupně smísí s 21,6 ql (0,186 mmol, 3,6 ekv.) benzoylchloridu a 2 mg (0,016 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Tento reakční roztok se míchá 10 hodin při teplotě místnosti, pak se nalije na 5 ml vody a třikrát se extrahuje
- 195 10 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze • · · · ·· ····
se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a vysuš í se ve vysokém vakuu. Světle žlutá pryskyřice (62 mg) se rozpustí v methanolu, znovu se zahustí a vysuší se ve vysokém vakuu. Získaný surový produkt se bez dalšího čištění charakterizování nechá regovat způsobem podle příkladu 22 (
1) s chlorovodíkem v methanolu. Hnědožlutá pryskyřice (56 mg) se rozdělí na silikagelu za použití směsi methylech!or i du methanolu 95:5 (extrakce proti objemově 5 % koncentrovaného amoniaku) jako elučního činidla. Získá se 15 mg (50 % teorie)
4-[4-[(3RS,4RS)1-3-nafta1en-2-ylmethoxypi peridin-4-yl]fenoxy]- 1 -fenylbutylesteru benzoové kyseliny (konfigurace v butanolovém podílu neznámá).
v podobě bezbarvé pryskyřice. MS:
586 (M + H)+.
Příklad 52
Směs 600 mg (0.962 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-[3-(2-fenyl-[1,3]di oxolan-2 - yl ) propoxy]fenyl)piperidi η -1 -karboxylové kyseliny ve 3,0 ml methylenchloridu a 433 mg (1,92 mmol, 2,0 ekv.) bromidu zinečnatébo se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se na li je na vodu a extrahuje se třikrát ethýlacetátem.
Ogan i cké f áze se promyj í vždy jednou vodou, nasyceným roztokem chlor i du sodného, vysuší se s í raném hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a vysuší se ve vysokém vakuu. Amorfní, světle žlutý surový produkt se rozdělí na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methy1echlorid/methanol/amoniak 95:5:0,1. Získá se 355 mg (71 % teorie) (3RS, 4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy)4-[4-[3-(2-fenyl-[1,3]d i oxolan-2-yl)propoxy]fenyl1pi per i di nu v podobě bezbarvé pryskyřice, MS: 524 (Μ + H)+.
Příklad 53
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44 (e až f)) se získá alkylací terč. -butylesteru ( 3RS, 4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfe• · · · • · · · • · · · • 9 · · · • · · ·· ·· ·· ···· • · · · • · · · ·
196 nyl)pi peri d i n-1 -karboxylové kyše1 i ny 2 - (2 - jodethoxytetrahydro pyranem směs terč. -butylesteru (3RS,4RS)- 3-hydroxy-4-[4-[2 [(RS)- a -(SR)]-tetrahydropyran-2-yloxy]ethoxy]fenyllpiperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje, Rf: 0,45 (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát =1:1).
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (i) se získá alky lací směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[2-[(RS) a - ( SR)]-tetrahydropyran-2-y1oxy]ethoxy]fenyl]pi per i di η-1 -kar boxylové kyseliny 2-brommethylnaftalenem směs terč.-butyleste ru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy-4-[4-[2-[(RS)- a -(SR)] tetrabydropyran-2-yloxy]elboxylfenyllpi per i di η-1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,MS: 579 (Μ + H)+.
c)
Roztok 1,99 g (3,54 mmol) směsi terč.-butylesteru (3RS
4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy-4-[4-[2-[ ( RS)- a -(SR)]-tetrahyd ropyran-2-yloxy]ethoxy]fenyl]pi per i di η-1-karboxylové kysel i ny v 11,3 ml methánolu se míchá 5 minut s 11,3 ml 2N chlorovodí kovou kyselinou v methánolu při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije na 200 ml směsi ledu a nasyceného roztoku hyd rogenuhliči tanu sodného a třikrát se extrahuje ethylacetátem.
Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuš í se síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Žlutá pryskyřice (1,80 g) se pře krystaluje z hexanu. Získá se 950 mg (56 % teorie) terč.
butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy-4-[4-[2-hydroxyethoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 - karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,
MS:
478 ( Μ + H) + .
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (k) se získá acylací terč, -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-( 2-hydroxyethoxyfe nyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové kyše1 iny
4-chlorbenzoylchloridem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-[2-(4 chlorbezoyloxy]ethoxy]fenyl] - 3 - (naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylová kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
- 197 -
MS: 616 (Μ + Η) + .
e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se získá odštěpením BOC-skupiny z terč.-butylesteru ( 3RS, 4RS) -4-( 4-[ 2-( 4chlorbenzoy1oxy)ethoxy1fenyl] -3 - (naftalen-2-ylmethoxy)piper i diη-1 -karboxylové kyseliny (3RS.4RS)-2-(4-(3-naftalen-2-ylmet hoxy)piper idin-4-yl)fenoxy1 ethyl ester hydrochlorid 4-chlorbenzoové kyseliny, v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 516 (Μ + H)+
Příklad 54
Obdobným způsobem jako příkladu 22(1) se odštěpením BOCskupiny získají následující sloučeniny:
1) Z terčbutylesteru (3RS.4RS)-4-[4-Γ2-(4-methoxybenzy1oxy)ethoxy]fenyl1-3-(naftalen- 2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxy lové kyseliny (3RS.4RS)-2-Γ4-[3-naftalen-2-ylmethoxy)piperϊγΗ n - 4- yl ] f enoxy]ethy1esterhydrochlor i d 4-methoxybenzoové kyšeliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 512 (Μ + H)+.
2) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-chlorbenzoyloxy)ethoxy]fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxy lové kyseliny (3RS,4RS)-2-Γ4-(3-naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-4-yl]-fenoxy]ethylesterhydrochlori d 2-chlorbenzoové kyše liny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 516 (Μ + H)+.
3) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[2-benzyloxyethoxy]fenyl] -3- (naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny (3RS,4RS)-2-(4-(3-naftalen-2-yloxy)piperidin-4-y1]fenoxy]ethyl ester benzoové kyseliny v podobě amorfní pevné látky,
MS: 340 (M-naftylmethyl)+.
4) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(2-(2-benzoy1oxymethyl- benzyloxy)ethoxy]fenyl]-3-(naf talen-2-ylmethoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-2-[4-(3-(naftalen-2-ylmethoxy)• · ··· · • · · ·<· · ··· · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • ·· · · · · · * • · · · · · ·· · ·· ··
- 198 p i per idin-4-yl]f enoxylethylesterhvdrochlori d 2-benzoyloxymethyl benzoové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 616 ÍM + H) + .
5) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4- [4-[2-f enylsulfanylethoxy]fenyl]pi per i d i η-1 -karboxylové kyse1 i ny (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-fenylsulfanylethoxy]feny1]piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 470 (Μ + H) + .
6. Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-
4-Γ 4-Γ 2-f eny]sulf onyleíhoxylf enyl]piper i d i η-1 -karboxylové kyše 1 i ny (3RS,4RS)- 3 - ínaftalen-2-ylmethoxy) -4-[4-[2-f enylsulfonyl ethoxy]fenyl1piperidin v podobě zažloutlé pěny,
MS: 502 (Μ + H)+.
7. Z terč. -buty1 esteru (3RS.4RS)-4-14-[2-benzoy1aminoethoxy]- fenyl]-3 - ( naftalen-2-ylmethoxy)pi per i d i n-1 -karboxylové kyšelíny (3RS,4RS)-N-[2-[4-[3-naf ta 1en-2-yloxy)piper idin-4-yl]fenoxy]ethylbenzamid v podobě amorfní bezbarvé pevné látky,
MS: 481 (Μ + H)+.
8) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-
4-Γ4-(2-Γ1,2,41 tri azol-1-ylethoxy)feny]]pi peri di η-1-karboxylové kysel i ny (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-[l,2,4]triazol-1 -yl-ethoxy)fenylpiperidinhydrochlorid v podobě bílého prášku. MS: 428 (Μ + H)+.
9) Z terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoloxyethoxy)fe- nyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel iny (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloxy-etoxy)fenyl-3-(naftalen-2-ylmethoxy) piperidin, MS: 468 (Μ + H)+.
Deriváty BOC, použité jako výchozí sloučeniny, se připraví tímto způsobem:
··♦· ···· • · · * • · ···· • « ·· · ···· • · ·· ·· · ···· · • * · · · · · · ···· · ·· · ·· ··
- 200 chlorkarbonylbenzylesterem benzoové kyseliny terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-Γ2-(2-benzoylethylbenzyloxyethoxy]feny]]-3(nafta1en-2-ylmethoxy)-piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 716 fM + H) + .
e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 33 (a) se získá z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-Γ 4 - ( 2-hydroxyethoxyfenyl]-3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxyl ové kyseliny a z dif enylsulf i du terč. -buty1 ester í 3RS,4RS)-3- ( naf talen-2-ylmethoxy) -4-[4-(2-f enylsulf anvlethoxy)fenyllpi per i d i n-1 - karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 570 (Μ + H)+.
f) Obdobným způsobem jako podle příkladu 33 (c) se získá oxidac í terč. -buty1 esteru (3RS,4RS) -3 - ( naftalen-2-ylmethoxy) -4[4-(2-fenylsu1f any1ethoxy-feny]1-pi peri d i n- 1 -karboxy]ové kyšelíny terč. -buty1 ester (?PS.4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy) -4-[4(2-fenylsu1fonylethoxy)fenyllpi per i di n - 1 -karboxylové kyše1 i ny v podobě bezbarvé pěny, MS: 619 (Μ + NH4)+.
g) Roztok 478 mg (1,00 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4[4-(2-hydroxyethoxyfenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper i din-1 karboxylové kyseliny a 93 ml mesy1chloridu v 5 ml pyridinu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Nato se reakční roztok nalije na 50 ml směsi vody a ledu a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Organické fáze se promyjí dvakrát vodou, vysuší se síranem horečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Získá se 569 mg surového terč.-buty1esteru (3RS,4RS)-4-Γ4-(2-methylsulfonyloxyethoxyfenyl]-3-(nafta 1en-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové kyseliny, který se bez dalšího čištění a chrakterizování použije v následujícím stupni.
h) Směs 569 mg surového terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2methy1 sulfonyloxy-ethoxy-fenyl]-3 - ( naftal en-2-ylmethoxy)pi pe ridin-1-karboxylové kyseliny, a 650 mg natriumazidu ve 20 ml
O dimethyl sulfoxidu se míchá 3,5 hodiny při teplotě 80 C. Reak- 199 -
a) Roztok 150 mg (0,314 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4- [ 4 - ( 2- hydroxy ethoxy f enyl ] - 3- ( naf ta len-2-y 1 methoxy) piper* i di η-1 karboxylové kyseliny, 3,7 mg (0,031 mmol) , 0,1 ekv.) 4-dimethylaminopyridinu, 65,9 mg (0,375 mmol, 1,2 ekv.) 4-methoxybenzoylchloridu a 51,7 lil triethy1aminu v 10 ml methylenchloridu se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se nalije na 50 ml směsi ledu a vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vždy jednou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a vysuší se ve vysokém vakuu. Surový produkt, se rozdělí na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/aceton 95:5. Získá se 104 mg (51 % teorie) terč . -hut.ylesleru ( 3RS, -4RS) - 4-[4-[2-( 4-methoxybenzy 1 oxy) ethoxy1fenyl ]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)pjper i d i η- 1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 612 (Μ + H)+.
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (k) se získá acy1 ac í terč. -butylesteru (3RS,4RS)- 4-[4-(2-hydroxyethoxyfeny1]3 - ( naf talen-2-y1methoxy)pi peri di n- 1-karboxylové kysel i ny 2chl orbenzoyl chl or i dem terč . -butyl est.er ( 3RS, 4RS) - 4-[ 4-[ 2-( 2 - chlorbezoy1oxy]ethoxy]feny]]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper i din-1-karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje,
MS: 616 (Μ + H)+.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (k) se získá acy1 ací terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-Γ 4-(2-hydroxyethoxyfenyl]3- ( naftalen-2-ylmethoxy)pi peridin-1-karboxylové kyseliny benzoyl chloridem terč. -butylester ť3RS,4RS)-4-[4-(2-benzoy1oxyethoxy) fenyl] -3-(naftalen-2-yl methoxy) piper i di η - 1 - karboxylové kyseliny v podobě amorfní pevné látky,
Rf: 0,61 (oxid křemičitý hexan/aceton=95:5).
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (k) se získá acylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-Γ4-(2-hydroxy-ethoxyfenyl]3-( naftalen-2-ylmetboxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny 2
- 201 - ční roztok se nalije na 50 ml směsi vody a ledu a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Žlutý olej (670 mg) se rozdělí na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 9:1 hexan/ethylacetát. Získá se 271 mg (54 % teorie přes oba stupně) terč.-butylesteru (3RS,4RS)- 4-[4-(2-az idoethoxyfenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper i d i η-1 - karboxýl ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 503 (Μ + H)+.
i) Směs 115,9 mg (0,231 mmol) terč. -butylesteru (3RS.4RS)-4- [4- ( 2-azi doethoxyfenyl]-3-(na fta 1en-2-y1methoxy)pi per i d i η- 1 karboxylové kyseliny, 87,4 mg (0,330 mmol, 1,43 ekv.) trifenylfosfinu a 6,1 ni (6,1 mg, 0,339 mmol, ) dei on i zováné vody se míchá 4 hodiny při teplotě m í stnosti.
Př i daj í se ml octové kyseliny a směs se míchá hod i n při teplotě místnostj. Reakční směs se nalije na 50 ml směsi vody a ledu, a1ka1 i zuj e se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí vždy jednou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se suší ve vysokém vakuu. Získá se 192,3 mg surového terč.-butylesteru (3RS4RS)-4-[4-(2-aminoethoxyfeny1]-3-(naftalen-2-y1methoxy)piper i diη-1-karboxýlové kyseliny, který se bez dalšího čištění použije v další reakci. Rf: 0,10 (oxid křemičitý, methylenchlo rid/aceton = 95:5 + 0,1 % amoniaku).
j) Roztok 192,4 mg surového terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4( 2-am inoethoxyfenyl]-3-(naf talen-2-y1methoxy)piper i diη-1karboxylové kyseliny ve 3 ml methylenchloridu se smísí při tepote 0 C s 51,7 ml tri ethylaminu a s 64.9 mg (0.462 mmol, 2,0 ekv.) benzoylchloridu a míchá se 0,75 hodiny při teplotě 0 C a 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije na směs vody a ledu, alkalizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organické
- 202 ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · ♦ · · ♦ · · · • * · · * · · ·· • · ·· ·· ♦ ♦♦·· · • · · · · · · ·
9999 · ·9 9 99 99 fáze se proMyjí vždy jednou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a za sníženého tlaku se suší ve vysokém vakuu. Bezbarvý olej se rozdělí na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 95:5 methylchlorid/aceton. Získá se 44,9 mg (33 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS) -4-[4-(2-benzoy1am i noethoxyfenyl]-3-(naf talen-2-yl methoxy)piper idi η-1-karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje, MS: 581 (Μ + H)+.
k) Roztok 110 mg (0,2 mmol) surového terč.-butylesteru (3RS4RS)- 4-[4-(2-methy1 sulfonyloxyethoxyf enyl]-3-(naf talen-2-yl methoxy)-pi per idi η- 1 -karboxylové kyseliny v 5 ml di methylformamidu se smísí se 70 mg (1,0 mmol) sodné soli i , 2, 4-triazolu a reakční směs se udržuje 6 hodin na teplotě 100 C. Reakční směs se ochladí na teplotu míst.nosí, i a dimethylformamid se oddestiluje ve vakuu olejové vývěvy. Zbytek
1enchloridu, promyje se 2 ml vody, organická fáze se vysuší síranem sodnám a za sníženého tlaku se odpaří se. Zbytek se podrob í chromatografi i na sil ikagelu za použití jako elučního činidla systému 95:5:0.1 methylenchlorid/methanol/amoniak.
Získá se 90 mg (85 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-Γ1,2.41tri azol- 1-ylethoxy)feny 1 ] pi per i d i η - 1-karboxyl ové kyseliny v podobě bezbarvého ole je, MS: 529 (M + H)+.
1) Obdobným způsobem jako podle příkladu 3 (c) se získá alky1ac í terč. -butylesteru (3RS,4RS)- 4-Γ 4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]3-( nafta1en-2-y1methoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny benzylbromidem terč.-butylester (3RS;4RS)-4-[4-(2-benzyloxyethoxy)f enyl 1-3-( na f talen-2-ylmethoxy)pi per i din-1 -karboxylové kyseliny MS: 568 (Μ + H)+.
Příklad 55
Obdobným způsobem jako podle příkladu 22(1) se získají
- 203 ·· ···· následuií c í sloučen i ny:
1) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-chlormethy1ben2oyloxyethoxy)fenyl]-3-[4-(2-tri methylsi 1anylethoxymethoxy) - naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 -karboxy1ové kyseliny se současným odštěpením BOC-skupiny a acetalové skupiny získá (3RS4RS)-2-(4-Γ3-(4-hydroxynaf talen-2-ylmethoxy)pi peri din-4-yl] fenoxyethylester 2-chlořmethylbenzoové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
2) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-Γ4-[2-benzoyloxyethoxy)fenylJ-3-T4-Í2-methoxybenzyloxy)nafta]en-2-ylmethoxy]pi peri di n 1 - karboxy 1 ové kyseliny se získá ( 3RS, 4RS)-2-( 4-[ 3-Γ4-( 2-met,hoxybenzy1oxy)naftalen-2-ylmethoxy]pi peri din-4-yl]-fenoxy]ethyl esterhydrochlorid benzoové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. MS: 618 (Μ + H) + .
3) Z terč.-buty1 esteru (3RS.4RS)-4-[4-[2-benzy1oxy-ethoxy)fenyl] -3 - (4-benzyloxy-naf ta 1en-2-ylmethoxy]-piper id i η- 1 -karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzy1oxy)ethoxy)fenyl]-3-(4-benzy1oxynaf talen-2-y1methoxy]pi peri di n.
MS: 574 (Μ + H)+.
Deriváty BOC, použité jsko výchozí látky, se připraví tímto způsobem:
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44 (e) se získá alkylací směsi terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[2(RS)- a -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloxy]ethoxy]fenyl]pi per i d in-
1-karboxy]ové kyše1 i ny chlorfeny1-1-(2-tri methylsi1anylethoxymethoxy)-naftalenem směs terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[2(RS)- a -ΓíSR)-tetrahydropyran-2-yl]-ethoxy]-feny1]-3-[4-(2trimethylsi1anylethoxymethoxy]naftalen-2-ylmethoxy]piperidin -
1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 725 (M + NH4)+- 204 -
• · ···· ·· ···· ·· ··
♦ · · • · • · · • · · • · • · • • · •
• • 9 · · · • ·· · • *
• • • • · · *· · • ·· • • · •
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 53 ( c) se získá ze směsi terč, -butylesteru (3RS,4RS)- 4-[4-[2-(RS)- a -[(SR)-tetrahydropyran-2-yl]ethoxy]fenyl]-3-[4-(2-trimetbylsilanyletho xymethoxy)naf talen-2-ylmethoxy]pi per i di η-1 -karboxylové kyšelíny terč.-butylester (3RS,4RS)4-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-3t 4-(2-tri methy1s i 1any 1ethoxymethoxy]nafLalen-2-ylmethoxy]pi peri din-1-karboxylové kyseliny, v podobě bezbarvé pevné látky, MS : 624 ( M i- H) * .
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (k) se získá acylací terč, -butylesteru (3RS,4RS)- 4-[4-(2-hydroxyethoxyfeny1]3-[4-(2-tri methy1si1any1ethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperi din-1-karboxylové kyseliny 2-chlormethylbenzoylchloridem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-chlormethyl-benzoyloxy)ethoxy]fenyl]-3-[4-(2-tri methy1s i 1any1ethoxymethoxy)naftalen -
2-ylmethoxy]piperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 776 ( Μ + H) + .
d) V 7,6 ml O,1M chlorovodíku v methanolu se rozpustí 200 mg (0,28 mmol) směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[2-(RS)a -[(SR)-tetrahydropyran-2-y1]ethoxy]fenyl]-3-[4-(2-trimethylsi1any1ethoxymethoxy)nafta1en-2-ylmethoxy]piperidi η-1-karboxylové kyseliny a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Znovu se přidá 0,36 ml 2M chlorovodíku v methanolu a míchá se dále dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se nalije na zpola nasycený roztok hydrogenuhliči tanu sodného a extrahuje se třikrát ethylácetátem. Organické fáze se promyjí vědy jednou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Zažloutlý olej (204 mg) se rozdělí na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 1:1 hexan/ethylacetát (extrakce proti koncentrovanému amoniaku). Získá se 111 mg (80 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethoxyfenyl]-3-[4-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, Rf: 0,26 (oxid
·« ···· ·«·· ·
205 křemičitý, hexan/ethylacetát = 1:1).
e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44 (e) se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[2-hydroxyethoxyfenyl] -3 - ( 4-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 - karboxylové kyseliny 2-methoxybenzylchloridem terč.-butylester (3RS,4RS)-
4-[4-[2-hydroxyethoxy]fenyl]-3-[4-(2-methoxybenzyloxy)nafta len-2-yl-methoxylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 652 (Μ + K)+.
f) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (k) se získá acylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethoxyfenyl]-
3- [4-(2-methoxybenzyloxy)naf talen-2-ylmethoxy]pi per idi η- 1 -karboxylové kyseliny benzoylchloridem terč.-butylester (3RS,4RS)-
4- [4-(2-benzoyloxyethoxy)-fenyl]- 3-[4-(2-methoxybenzyloxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 736 (Μ + H)+.
g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 1 (g) se získá dvojnásobnou alkylací terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-( 2-hydroxyethoxy)-fenyl]-3-[4-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy]piper i din-1 karboxylové kyseliny benzylbrom idem terč.-butylester (3RS,4RS)4-[4- ( 2-benzyloxy-ethoxy)fenyl]-3-[4- benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy]-piperidin-1-karboxylové kyseliny.
Příklad 56
Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 ( 1) se odštěpe ním BOC-skupiny a SEM-skupiny kyselinou získají následující sloučeniny:
1) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-[2-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)benzoyloxy]ethoxy] fenyl]-piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS)-2<4-[3-naftalen-2-ylmethoxy)-pi peridin-4-y1]-fenoxy]ethylester- 206 * * « *·· ·« ·» * · ♦ ·· · ···· * · ··· »··♦ • · · · · · · ♦··· · • · » · · · · · «*·· · ·· · ·· ·· hydrochlorid 4-hydroxybenzoové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 498 (Μ + H) + .
2) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[2-benzyloxyethoxy)fenyl]-3-(4- hydroxynaftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS)-3-[4-[4-(2-benzyloxy)ethoxy)feny 1]-pi peridin-3-yloxymethyl)naftalen-1 -ol, MS: 484 (Μ + H) + .
Deriváty BOC, použité jsko výchozí látky, se připraví tímto způsobem:
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se získá za použití N-ethyl-N -(3- dimethylaminopropyl)karbodiimidhydro chloridu (EDC) jako kondenzačního činidla z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxy-ethoxy-fenyl]-3-naftalen-2-ylmetho xy)-piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny a ze 4-(2-trimethylsilany 1 ethoxymethoxy) benzoové kyseliny terč.-butylester (3RS,4RS)3-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-[4-(2-trimethy1si1anylethoxy methoxy)benzoyl]ethoxy]fenyl]pi per i di η-1 -karboxy1ové kysel i ny v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky, MS: 728 (Μ + H)+.
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 1 ( g) se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethoxyfenyl]-
3- [ 4 - (2-tr i methylsi1anylethoxymethoxy)naf talen-2-ylmethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny benzylbromidem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloxyethoxy)fenyl]-3-[4-hydroxynaftalen-
2-ylmethoxy]-piperidin-1-karboxylové kyseliny.
Příklad 57
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44 (e) se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-hydroxyfenyl ] pi per i din- 1 -karboxylové kyseliny rac.-2-(3-brom-propoxy)tetrahydropyranem směs terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-
4- [4-[3-(RS)- a -[(SR)-tetrahydro-pyran-2-yloxy]propoxy]fenyl]- 207 - piperidiη-1-karboxylové kyseliny, v podobě bezbarvé pevné látky, Rf : 0,23 (oxid křemičitý, hexan:ethylacetát = 4: 1 ) .
b) Alkylaci směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4[3-(RSl- a -[(SR)-tetrabydropyran-2-y1oxy]propoxy]feny1]piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny 2-brommethylnaftalenem, obdobně jako podle příkladu 22 (i), se získá směs terč.-butylesteru (3RS.4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy)- 4-[ 4-[ 3-( RS)- a -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloxy]propoxy]fenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje, Rf : 0,35 (oxid křemičitý, hexan/ aceton = 4:1).
c) Roztok 5,22 g surové směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3nafta1en-2-y1methoxy)-4-[4-[3-(RS)- a -[(SR)-tetrahydropyran-
2-yloxy]propoxy]fenyl]piperidiη-1-karboxy1ové kyseliny ve 30 ml tetrahydrofuranu a 30 ml 2N chlorovodíkové kyseliny se mí- cbá 14 hodin při teplotě 40 C. Tetrahydrofuran se za sníženého tlaku oddestiluje a zbylá vodná fáze se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, a za sníženého tlaku se rozpouštědlo oddestiluje. Získaný žlutý olej (2,9 g) se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 9:1 methylenchlorid/ethylacetát. Získá se 1,08 g (34 % teorie přes oba stupně) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)-fenyl] -3- (naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bílé amorfní pevné hmoty, MS:491 (M)+.
d) Výsledkem reakce terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)pi peri din-1-karboxy lové kyseliny s mesylchloridem, obdobně jako podle příkladu 54 (b), je terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3-methylsulfonyloxypropoxyfenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperi din- 1-karboxylové kyseliny, Rf : 0,50 (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát = 1:1).
e) Roztok 850 mg surového terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3·· t·«·
- 208 - methylsulfonyloxypropoxyfenyl] -3- ( naflalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny v 6,1 ml (48,98 mmol, 32,4 ekv.) 33% roztoku methylaminu v ethanolu se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Nato se roztok odpaří za sníženého tlaku. Žlutá pevná látka (932 mg) se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití iako elučního činidla systému methyl ech1orid/ methanol/amoniak 90:10:0,1. Získá se 610 mg (80 % teorie přes oba stupně) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-methy1aminopropoxyf enyl] -3 - (naftalen-2-ylmethoxy)pi peri di η-1 - karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné hmoty, MS: 505 (Μ + H)+.
f) Acylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-f4-(3-methylaminopropoxyfenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1 - karboxylové kyseliny benzoylchloridem, obdobně jako podle příkladu 22 (k), se získá terč. -butylester ( 3RS, 4RS)-4-[4-(3-benzoy1methy1ami nopropoxyf enyl]-3-(naf talen-2-ylmethoxy)pi peri di η-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 609 (Μ + H) + .
g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se získá z terč. -butylesteru (3RS, 4RS)-4-[4-( 3-benzoy1methylaminopropoxyf enyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxylové kyše1iny odštěpením BOC-skupiny (3RS,4RS)-N-methyl-N-3-[4-[3-naftalen-2-yloxy)piperidin-4-yl]propyl]benzamid, v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 509 (Μ + H)+.
Příklad 58
Obdobným způsobem jako podle příkladu 8 (g) se odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu získají následující sloučen i ny:
1) Z 2-[ 4-[1 - terč.-butoxykarbonyl-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper idin-4-yl]-fenoxyjethylesteru (3RS,4RS)-nikotinové kyseliny (3RS,4RS)-2-[4-[3-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]fenoxy ethy1esterhydrochlorid pyridin-3-karboxylové kyseliny v podobě
- 209 -
·· ···· ·«·« ··
• · · • • · • · • *
• * • i · • · • ·
• · · • • · • ··» t ·
• · « • · • • ·
··· · · ·· • • · « e
bezbarvé pevné látky, MS: 483 (M + H)+,
2) Z terč.-butylesteru ( 3RS, 4RS) -4-( 4-[ 2-( benzo[ 1,3] di oxol-5karbony1oxy)ethoxy]fenyl)-3-( naf talen-2-ylmethoxy)piper i d i η-1 karboxylové kyseliny, ethylesterhydrochlorid (3RS,4RS)-2-[4[ 3-naflalen-2-yl methoxy) p i per· idin-4-yl) -1,3 - benzod i oxo 1 - 5 - kar boxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 526 (M + H)+,
3) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4(4-[2-(thi ofen-3-karbonyloxy)ethoxy]fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny, (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmethoxy-piperidin-4-yl)f enoxy]ethylesterhydrochlori d thi ofen-3-karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 488 (M + H)+,
4) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4( 4 - [2-(thi ofen-2-karbony1oxy)ethoxy]fenyllpi per i di η-1-karboxylové kyseliny, ethylester hydrochlorid (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen- 2-ylmethoxypi per idin-4- y 1) fenoxy]ethylesterhydrochlor i d thiofen-2-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 488 (M + H)+,
5) Z terč.-butylesteru 4-[4-[2-furan-3-karbony1oxy)ethoxy]fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin)-1 -karboxylové kyše1 i ny, 2-(3RS,4RS)-[4-(3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-4-yl)fenoxy]ethylesterhydrochloridfuran-3-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 472 (M + H)+,
6) Z terč.-butylesteru 4-[4-[2-furan-2-karbonyloxy)ethoxy]fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin)- 1-karboxylové kyse1iny 2-(3RS,4RS)-[4-(3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-4-yl)fenoxy]ethylesterhydrochlorid furan-2-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 472 (M + H)+,
7)
Ze směsi terč, -butylesteru ( 3RS,4RS)-4-[2-[(RS)- a -(SR)-
·· ···· ·· ···· ·· ··
• · · • · · • • • •
• • • · · • • ··
• • • · · · • ··· • •
• • • · · • • •
···· • ·· · ·· ··
- 210 methoxyfenyl-acetoxy]-ethoxy]-fenyl]-3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, směs (3RS,4RS)-2-[4-(2-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl)-fenoxy]ethy1esterhydrobromi du (RS)- a -(SR)-methoxyfenyloctové kyseliny v podobě zahnědlé pevné látky, MS: 526 (M + H)+,
8) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[2-(2-methy1sulfany1 benzyloxy)ethoxy]fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin -1 karboxylové kyseliny, (3RS,4RS)-2-[4-(3-naftalen-2-ylmethoxypi peridin-4-y1)fenoxy]ethylesterhydrochlorid 2-methy1 sulfanylbenzoové kyseliny v podobě béžově zabarvené pevné látky,
MS: 528 (Μ + Η)+,
9) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[2-Γ(RS)- a -(SR)-2-methylsulf i nylbenzoyloxy]ethoxy]f enyl]-3 - ( naftalen-2-ylmethoxy) piperidin-1-karboxylové kyseliny, směs (RS)- a -(SR)-(3RS4RS)-2-[4- (2-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl)fenoxy]et hylesterhydrochloridu 2-methylsulfinylbenzoové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 544 (Μ + H)+.
BOC-deriváty, použité jako výchozí látky, se připraví obdobně jako podle příkladu 24 (1) použitím N-ethyl-N -(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid hydrochloridu (EDC) jako kondenzačního činidla takto:
a) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)fenylJ-
3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxy1ové kyseliny a z pyri din-3-karboxylové kyseliny, 2-[4-(l terč. -buthoxykarbonyl-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperi di n-4-y1]fenoxy]ethylester (3RS.4RS)-nikotinové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 481 (M + C4H9COO)+.
b) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-
3-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové kyseliny a a z piperonylové kyseliny, terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4-(2• · · · to • · • · · · · · • · · · · · ·· · ···· · • · · · · • ·· · ·
- 211 ru ( 3RS,4RS)-4-[4-[2-[(RS)- a -(SR)-methoxyfenylacetoxy]etho xy]feny]]-3 - ( naf talen-2-ylmethoxy)-pi peridiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 648 (M + Na) + .
h) Z terč. -buty1 esteru (3RS.4RS)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)-feny1]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidiη-1-karboxylové kyše1 iny a z 2-methyl sulfanylbenzoové kyseliny, terč. -buty1 ester (3RS4RS)-4-[4-[2-(2-methylsulfanylbenzoyloxy)ethoxy)f enyl]-3 - ( naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 628 (Μ + H)+.
i) Do roztoku 250 mg (0,4 mmol) terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-4[4-[2 - ( 2-methylsulfanylbenzoyloxy)ethoxy]fenyl]-3-(naftalen-2ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové kyseliny v 25 ml methanolu se přidá roztok 170 mg (0,8 mmol) natriummetaperjodátu ve 2 ml o
vody. Výsledná směs se míchá 8 hodin při teplotě 50 C. Pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Získá se 230 mg (90 % teorie) surového terč . -butylesteru (3RS.4RS)-4-(4-[2-Γ(RS)- a -(SR)- 2-methylsulf i nylbenzoyloxy)ethoxy]fenyl)-3-(naftalen-2ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 644 (Μ + H)+.
Příklad 59
Obdobným způsobem jako podle příkladu 22(1) se odštěpením BOC-skupiny získají následující sloučeniny:
1) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-morfolin-4-yl-propoxy f enyl]-3 - ( naf talen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, ( 3RS,4RS)-4-[4-(3-morfolin-4-yl-propoxyfenyl]-3-(naf talen-2-ylmethoxy)-piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 461 (Μ + H)+.
2) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2,2-dimethylpropio• · • « ··· ···· • · · · · · · ·· · · · • · ··· · · · ····· ·· · · · ··
- 212 nyloxy)propoxy]fenyl] -3 - (naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, (3RS,4RS)-3-[4-(3-naftalen-2-ylmethoxy)piper idin-4-yl)-fenoxy]propylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 476 (Μ + H)+.
3) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloxypropoxy)fenyl ] -3 - (naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové kysel i ny, ( 3RS,4RS)-3-[4-(3-naftalen-2-yl-methoxy)piperidin-4-yl)fenoxy]propylesterhydrochlorid benzoové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 496 (Μ + H) + .
4) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-benzy1oxyfenyl)-3-(naftalen-2-yloxy)piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny, (3RS,4RS)-4( 4-benzyloxy-fenyl)-(3-naftalen-2-yl-oxy)piperidin v podobě amorfní pevné látky,MS: 424 ( Μ + H) + .
5) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(2-methoxy-benzyloxy)-4- ( 4-naf talen-2-ylmethoxy)fenyl]pi peri din-1-karboxylové kyše1iny, (3RS,4RS)-3-(2-methoxybenzy1oxy)-4-(4-naftalen-2-ylmethoxy)fenyl )piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 454 ( Μ + H)+.
Deriváty BOC, použité jako výchozí látky, se připraví tímto způsobem:
a) Roztok 200 mg (0,35 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4(3-methylsulfonyloxy-propoxy)-fenyl]-3 - ( naftalen-2-yl methoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v 1 ml ethylacetátu se smísí se 60 ul morfolinu a vaří se 3 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční roztok se zředí 5 ml ethylacetátu a extrahuje se dvakrát 1 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného. Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Bezbarvý olej (169 mg) se podrobí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 142 mg terč.-butylesteru (3RS-
- 213 4RS)-4-(4-( 3-morfolin-4-ylpropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmet hoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bílých krystalů, MS: 561 (Μ + H) + .
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (k) se získá acylací terč.-buty1esteru (3RS,4RS) - 4-[4-(3-hydroxy-propoxy) fenyl] -3 - ( naftalen-2-ylmethoxy)-piper idiη-1 -karboxylové kyše1iny chloridem kyseliny pívalinové terč.-buty1 ester (3RS,4RS)-
4-[4- [3-(2,2-di methylpropi ony1oxy)propoxy]fenyl]-3-(naftalen-
2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS= 576 (Μ + H)+.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (k) se získá acylací terč. -butylesteru ( 3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxy-propoxy) fenyl ]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové kyseliny benzoylchlor i dem terč. -buty1 ester (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzoyl propoxy)fenyl]-3-(naf talen-2-y1methoxy)pi per i di η-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, Re :0,84 (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát = 1:1).
d) Směs 1,0 g (3,41 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4hydroxy-feny1)-piperidin-1 -karboxy1ové kyseliny, 471 mg (34,1 mmol, 10 ekv.) uhličitanu draselného a 607 ml (5,11 mmol, 1,5 ekv.) benzylbromidu ve 30 ml dimethylformamidu se míchá 2 ho-
Q diny při teplotě místnosti a 15 hodin při teplotě 80 C. Přidá se znovu 471 mg (34,1 mmol, 10 ekv.) uhličitanu draselného a 607 ml (5,11 mmol, 1,5 ekv.) benzylbromidu a směs se míchá β
dalších 6 hodin při teplotě 80 C. Reakční směs, ochlazená na teplotu místnosti, se vlije na směs ledu a vody a extrahuje se třikrát 250 ml ethylacetátu. Organické fáze se promyjí vědy jednou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se za sníěeného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Žlutý olej (1,82 g) se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan:ethylacetát 4:1 až 3:2. Získá se 620 mg (72 % teorie) • · ·· ··· ···· • · · · · · · ·· · · · • · · · · ··· • · · · · ·· · ·· ··
- 214 terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-benzy1oxyfenyl)-3-hydroxypiperidiη-1 -karboxylové kyseliny, přičemž výtěžek po překrystalování ze směsi methylenchlorid/hexan je 361 mg (28 % teorie) bílých krystalů, MS: 383 (M)+.
e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (i) se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-benzyloxyfenyl)-3hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny 2-brommethylnaftalenem terč. -butylester (3RS,4RS)- 4-(4-benzoyloxyfenyl)-3-( naftalen2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé, amorfní pevné látky, MS: 523 (M)+.
f) Obdobným způsobem jako podle příkladu 14 se získá alkylací terč.-butylesteru ( 3RS, 4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)-piperidiη-1-karboxylové kyseliny 2-brommethylnaftalenem v přítomnosti uhličitanu draselného terč.-butylester (3RS,4RS)
4-[4 - ( naf talen-2-ylmethoxy)f enyl]pi peri din-1 -karboxylové kyše1iny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 434 (Μ + H) +.
g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 3(c) se získá alkylací terč.-butylesteru ( 3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-naftalen-2ylmethoxy)fenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny 2-methoxybenzylchloridem terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(2-methoxy-benzyloxy) - 4 - [ 4-naf talen-2-ylmethoxy)fenyl]pi per i din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 554 (Μ + H) +.
Příklad 60
Obdobným způsobem jako podle příkladu 25(b) se odštěpením 2, 2, 2-trichlorethylkarbamátu zpracováním zinkem v ethylacetátu získají následující sloučeniny:
1) Z 2, 2, 2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-karbamoyloxypoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-y1methoxy)piper i din-1-karboxylové kyseliny 3-(4-[3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]fenoxyl• ·· · • · • ·
- 215 propylester (3RS,4RS)karbaminové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 435 (Μ + H)+.
2) Z 2,2, 2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-[3-(pyr i di n-2-y1karbamoy1oxy)propoxy]fenyllpiperi din-1-karboxylové kyseliny 3-(4-[3-(naftalen-2-y1methoxy)piperidin-4-yl]fenoxylpropylester (3RS,4RS)pyridin-2-ylkarbaminové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 512 (Μ + H)+.
3) Z 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-[4-Í3-Í2-pyr i di n-2-y1karbamoy1oxyethoxy]fenyl]pi peridi n1 -karboxýlové kyseliny (3RS,4RS)-2-[3-[3-(naftalen-2-y1methoxy) pi per i di n - 4-y 1 ]fenoxy]ethyl ester pyridin-2-yl-karbaminové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 498 (Μ + H)+.
4) Z 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-4-[3-(2-karbamoyloxyethoxy)fenyl]-3 - ( naf talen-2-ylmethoxy)piper idiη-1 - karboxýlové kyše 1 i ny (3RS,4RS)-2-[3-[3-(naftalen-2-ylmethoxy)pi peri din-4yl]fenoxy]ethyl ester karbaminové kyseliny v podobě bezbarvé amorfní pevné látky, MS: 421 (Μ + H)+.
5) Ze směsi 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2ylmethoxy)- 4-[3-[2-[(RS)- a -[(SR)tetrahydropyran-2-yloxy]ethoxyjfenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny při současném odštěpení THP-skupiny, (3RS,4RS)-2-[3-[3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]fenoxy]ethanol v podobě bezbarvé amorfní pevné látky, MS: 378 (Μ + H)+.
6) Z 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-4-[3-(2-benzoyloxyethoxy)fenyl]-3-(naf talen-2-y1methoxy)piperidin-1-karboxýlové kyseliny (3RS,4RS)-2-[3-(3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4 yl]fenoxyjethylester benzoové kyseliny v podobě bezbarvé amorfní pevné látky, MS: 482 (Μ + H)+.
7) Z 2, 2, 2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(3-[3-(pyridin-2-ylkarbamoy1oxy)propoxy]fenyllpiperi • * • · · · • · · ·· « ···· «« · · « ·«·· • · ·· ·· · ♦♦·· · • · · · « · · · ····· ·· · ·· ··
- 216 din-1-karboxylová kyseliny 3-(3-[3-(naftalen-2-yl-methoxy)piper idin-4-yl]fenoxy!propylester (3RS,4RS)-pyridin-2-yl-karba minové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 512 (Μ + H) + .
8) Z 2, 2, 2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-4-[3-(4-(benzoyloxybutoxy)fenyl1-3- (naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxy1ové kysel iny, (3RS, 4RS)-4-[3-[3-(naftalen-2-yloxy)piperidin-4-yl]fenoxy]butylester benzoové kyseliny v podobě bezbarvé amorfní pevné látky, MS: 510 (Μ + H) + .
2, 2, 2-Trichlorethylkarbamáty, použité jako výchozí látky, se připraví následujícím způsobem:
Postupuje se obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (a až c) Wos:
a) Z 1-benzyl-4-piperidonu a 3-jodanisolu se získá 1-benzyl-4( 3-methoxyfeny1)piperidin-4-ol v podobě bezharvé pevné látky, Rf: 0,18 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ethylacetát = 1:1). Výsledkem navazující eliminace p-toluolsulfonovou kyselinou je
1-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 279 (M)+. Výsledkem následující hydroborace je 1-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperidin-3-ol v podobě bezbarvého prášku, MS: 297 (M) + .
Dále se postupuje obdobně jako podle příkladu 44 (d až i):
b) Štěpením methyletberu bortribromidem v methylenchloridu se získá z 1-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)piperi din-3-olu (3RS,4RS)1-benzyl-4-(3-hydroxyfenyl)piperidin-3-ol v podobě světle žluté pevné látky, MS:283 (M)+. Alkylací rac.-2-(2-jodethoxy)tetrahydropyanem v přítomnosti uhličitanu draselného, vznikne směs (3RS,4RS)-1-benzyl-4-[3-[2-[ ( RS)- a -[(SR)tetrahydropyran-2-yloxy]ethoxy]fenyl]piperidin-3-olu v podobě bezbarvého oleje, MS: 410 (Μ - H)+. Obdobně jako podle příkladu 22 (i) se • · · · · · • · · · · · « · · 9 · · · · 99 ·· 9 · ·«··· • · · · · · · ···· · • · · · · · · ♦
9999 9 99 9 9999
- 217 navazující alkylací 2-brommethylnaftalenem získá směs (3RS4RS)- 1 -benzyl- 3 - (naftalen-2-ylmethoxy)-4-[3-[2-[(RS)- a
- [ (SR)tetrahydropyran-2-yloxy]ethoxy]fenyl]piperi dinu v podobě bezbarvého oleje, MS: 552 (M) + . Obdobným způsobem jako podle příkladu 25 (a) se odštěpením benzylové skupiny pomocí trichlorethylesteru 2,2,2-chlormravenčí kyseliny a uhličitanu draselného získá směs 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-3(naftalen-2-y1methoxy)-4-[3-[2-[(RS)- a -[(SR)tetrahydropyran-
2-yloxy]ethoxy]fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny, Rf: 0,6 (oxid křemičitý, methy1enchlorid/ethylacetát = 2:1). Odštěpením THP skupiny za použití p-toluensulfonové kyseliny se získá 2,2,2 -tr ichlorethylester ( 3RS, 4RS)-4-[3 - ( 2-hydroxyethoxy)fe- nyl ]-3-naftalen-2-ylmethoxy)piper i d i η-1-karboxylové kyše1 i ny. Nakonec se obdobným způsobem jako podle příkladu 24 (m) reakcí s pyridin-2-karbony1azidem získá 2, 2, 2-trichlorethylester (3RS,4RS)-3-(naf talen-2-ylmethoxy)- 4-[3-(2-pyridi n-2-y1karbamovloxy]ethoxy]feny1]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny. Rf: 0,45 (oxid křemičitý, methy1enchlorid/ethylacetát = 9:1).
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44 (e) se získá alkylací (3RS, 4RS)- 1-benzyl-4 - ( 4-hydroxyfenyl)piper idin-3-olu rac.-2-(3-brompropoxy)tetrahydropyranem ( 3RS,4RS)-1-benzyl-4[4-[3-[(RS)~ a -[(SR)tetrahydropyran-2-yloxy]propoxy]fenyl]piperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 426 (Μ + H)+. Výsledkem následené alkylace 2-brommethylnaftalenem podle příkladu 12 (b) je (3RS,4RS)-l-benzyl-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-[3-[(RS)- a -[(SR)tetrahydropyran-2-yloxy]propoxy]fenyl]piperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 566 (Μ + H)+. Výsledkem reakce s trichlorethylesterem 2,2, 2-chlormravenčí kyseliny je 2,2,2-trichlorethylester ( 3RS, 4RS)-3-(naftalen-2ylmethoxy)-4-(4-[3-[(RS)- a -[(SR)tetrahydropyran-2-yloxy]propoxy]feny1]piperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 672 (M + Na)+. Odštěpením THP-skupiny to1uensulfonovou kyselinou obdobně jako podle příkladu 44 (h) se získá 2,2,2-trichlorethylester ( 3RS, 4RS)-4-[4-(3-hydroxypropo- • Φ ···· • φφ • · •φ •· φφφφ· ·· φφφφ φ φ φ • φ · • · · · φφφ φφ φ φφ φφ φ φ φ φ • φ φφ φ φφφφ φ φ φ φ φφ φφ
- 218 xy)fenyl]-3-( nafbalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 583 (M + NU.*)*. Nakonec se obdobným způsobem jako podle příkladu 24 (m) reakcí s natriumisokyanátem získá 2, 2,2-trichlorethylester (3RS,4RS)4-[4-(3-karbamoyloxypropoxy)fenyl] -3 - (naftalen-2-ylmethoxy)pi peridin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 609 ( Μ + H)+.
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 24 (m) se získá reakcí 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-3-(naf talen-2-ylmethoxy)pi per i din-1 -karboxylové kyseliny s pyridin-2-karbony1azidem 2,2,2-trichlorethylester (3RS,4RS)-3 - (naftalen-2-ylmethoxy)- 4-[4-[3-pyr i din-2-ylkarba moyloxypropoxy)fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky.
e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 24 ( m) se získá reakcí 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)-4-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-3-(nafta1en-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny s natriumisokyanátem 2, 2, 2-trichlorethylester (3RS,4RS)-4[3-Γ2-karbamoyloxyethoxy)fenyl] -3 - (nafta1en-2-ylmethoxy)pi pe ridiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky. Rf: 0,40 (oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol = 9:1).
f) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (k) se získá acylací 2,2,2-trichlorethylesteru ( 3RS,4RS)-4-[3-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny benzoylchloridem 2, 2,2-trichlorethylester (3RS,4RS)-413-[2- benzoyloxyethoxy)fenyl]-3-(naf talen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 14 se získá alkylací (3RS,4RS)-1-benzyl-4- ( 3-hydroxyfenyl)pi peri din-3-olu rac-2(3-brompropoxy)tetrahydropyranem v přítomnosti uhličitanu draselného směs diastereomerních racemátů (3RS,4RS)-1-benzyl·· ···« ·· ····
- 219 4-(3-[3-tetrahydropyran-2-yloxy)propoxy]fenyl]piperi di n-3-olu v podobě bezbarvého oleje, Rf: 0,38 (hexan/acelon=1:1). Výsledkem následené alkylace 2-brommethylnaftalenem podle příkladu 12 (b) je směs diastereomerních racemátů (3RS,4RS)-1benzyl-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(3-[3-tetrahydropyran-2-yl oxy)propoxy]fenyl]píperidinu v podobě bezbarvého oleje, MS: 566 (Μ + H)+. Výsledkem následné reakce s 2,2,2-trichlorethylesterem chlormravenčí kyseliny obdobně jako v příkladu 12 (c) je směs diastereomerních racemátů 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS)- 3-(naf talen-2-ylmethoxy)-4-(3-[3-tetrahydropyran-2 yloxy)propoxy]fenyl]piperidiη-1-karboxylové kyseliny, který se bez dalšího čištění a charakterizování nechá reagovat s p-to1uensulfonovou kyselinou, obdobně jako podle příkladu 53 (c), s 2,2,2-trichlorethylesterem (3RS,4RS)-4-(3-[3-hydroxypropoxy]f enyl]-3-(naftalen-2-y1methoxy)pi peri din-1 -karboxylové kyseliny. Nakonec se získá reakcí s pyridin-2-karbonylazidem, obdobně jako podle příkladu 24 (m), 2,2,2-trichlorethylester (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)- 4-(3-[3- pyridin-2-ylkarbamoyloxy)propoxy]fenyl]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, Rf 0,55 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ethylacetát = 1:1).
h) Obdobným způsobem jako podle příkladu 14 se získá alkylací (3RS,4RS)- 1-benzyl-4-(3-hydroxyfeny1)pi peri din-3-olu rac. -2- (4-brombutoxy)tetrahydropyranem (S.W. Baldwin a kol., J. Org. Chem. 50, str. 4432 až 4439, 1985) a dále, jak popsáno v odstavci (g), se získá 2,2,2-trichlorethylester (3RS,4RS)-4-[3(4-hydroxybutoxy)fenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, Rf- : 0,50 (methylenchlorid/ethylacetát = 9:1). Výsledkem následné acylace benzoylchloridem, obdobně jako v příkladu 22(k), je 2,2,2trichlorethylester (3RS, 4RS)-4-[3-(4-benzoyloxybutoxy)fenyl]-
3-(nftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, Rf : 0,85 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ethylacetát = 95:5).
·<·· •9 9999
- 220 Příklad 61
Obdobným způsobem jako podle příkladu 10(b) se odštěpením BOC-skupiny bromidem zinečnatým v nethylenchloridu získají následující sloučeniny:
1) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-(2 -oxo-2-fenyletoxy)fenyl]piperidiη-1 -karboxy1ové kyše 1 iny (3RS,4RS)-2-[4-[3-( naf talen-2-y1oxy)pi per idin-4-yl]fenoxy]-1fenylethanonhydrobromid v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 452 (M + H)+,
2) z terč. -butylesteru ( 3RS,4RS)- 4-[4-(2-benzoy1oxyethoxy)fenyl]-3-(2-methoxybenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-2-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)pi peri di n-4-yl]fenoxyethylesterhydrochlorid benzoové kyseliny v podobě béžové zbarvené pevné látky, MS: 462 (Μ + Η) +,
3) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioxolan-2-y1 methoxy)fenyl]-3 - ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyše1 iny (3RS,4RS)-4-(4-([1,3]dioxolan-2-ylmethoxyfenyl)-3- (naftalen-2-y1methoxy)piperidin, v podobě zažloutlé pevné látky, MS: 420 (M + H)+,
Deriváty BOC, použité jako výchozí látky, se připraví následujícím způsobem:
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 14 se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin- 1 -karboxylové kyseliny allylbromidem v přítomnosti uhličitanu draselného terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4-allyloxyfenyl)-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bez-
O barvé pevné látky o teplotě tání 113 C (hexan).
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 3(c) se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-allyloxyfenyl)-3-hydroxy····
• φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ ·· φφφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φφ
221 piperidin-1-karboxylové kyseliny 2-brommethylnaftalenem terc.butylester (3RS.4RS)-4 - (4-allyloxyfenyl)-3-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 474 ( Μ + H) + .
Směs 400 mg (0,8 mmol) Eerc.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4al1yloxyfenyl)-3-nafta1en-2-y1methoxy)piperidin-1 - karboxylové kyseliny, 0,2 ml triethy1aminu, 0.5 ml vody a 78 mg tris-ítrifenylfosfin)rhodiumíI)chloridu v 10 ml ethanolu se míchá jednu hodinu při teplotě zpětného toku. Částečně vytvořený terc.-butylester (3RS,4RS)-4 - ( 4-hydroxyfenyl )-3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny (30 % teorie), MS: 434 (M + H)+, se chromatograficky oddělí a použije se v dalším stupni.
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 14 se získá alkylací terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyf enyl)-3-(naftalen-2ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny fenacylbromidem v přítomnosti uhličitanu draselného terč.-butylester (3RS4RS)-3-(naf talen-2-ylmethoxy-4-Γ4 - ( 2-oxo-2-feny1ethoxy)fenyl]pi peridiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě zažloutlé pevné látky, MS: 551 (M)+.
e) Způsobem obdobným jako v příkladu 3( c) se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[2-[(RS)- a -[(SR)tetrahydropyran-2-yloxy]ethoxy]fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 53(a)] methoxybenzylchloridem terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(2-methoxybenzyloxy)-4-Í4-[2-[(RS)- a -[(SR)tetrahydropyran-2-yloxy]ethoxy]fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
f) Obdobným způsobem jako podle příkladu 53(c) se získá odštěpením THP-etheru z terč.-butylesteru (3RS, 4RS)-3-(2-methoxybenzyloxy)-4-(4-[2-[(RS)- a -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloxy]ethoxy]fenyl)piperi din-1-karboxylové kyseliny terč.-butylester ·· ···· ·· • · · · · • · · · • · · · · * · · ♦ • 99 · ··· ···· ·» ·· • *· · · • ·· ·· • · ··· · · • ♦ · · • · · · ·
- 223 v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 252 (M-naftylmethyl)+.
Terč.-butylester (3RS,4RS, 5SR))-4-(4-chlorfenyl)-3-naftalen-2-ylmethoxy-5-propyl piperidin-1-karboxylové kyseliny, použitý jako výchozí sloučenina, se připraví následujícím způsobem :
a) Obdobným způsobem jako popsal A. Ziering (J. Org. Chen. 22, str. 1521 až 1528, 1957) k výrobě piperidin-4-onu z odpovídajících esterů kyseliny akrylové reakcí s methyl aminem nebo s benzy1aminem, reakcí s ethylesterem nebo s methyl esterem kyseliny akrylové, cyklizací a nakonec dekarbalkoxylací se získá z ethylesteru 2-propylakrylové kyseliny a z methylaminu (3RS)-
1-methyl-3-propylpiperidin-4-on v podobě bezbarvého oleje, Rf:0,38 (oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol=95:5).
b) Do roztoku 25,68 g (134 mmol) 1-brom-4-chlorbenzenu o
v terč.-butylmethyl etheru, ochlazeného na teplotu -78 C, se během 30 minut přikape 83,8 ml (134 mmol) n-butyl1 ithia (1,6 N v hexanu). Po ukončení přísady se roztok míchá jednu hodinu při teplotě -78 C. Přikape se roztok 10,41 g (67,05 mmol) (3RS)-1-methyl-3-propylpiperidin-4-onu ve 100 ml terč.-butylo methy]etheru při teplotě -70 až -65 C. Roztok se míchá dvě O hodiny při teplotě -78 C. Ke zpracování se reakční směs vlije na led, směs se vnese do dělovací nálevky a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylácetátem, načež se spojené organické fáze vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. K čištění se surový produkt podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol/amoniak 95:5:0,1. Získá se 15,9 g (88 % teorie) (3RS,4RS)- a (3RS,4SR)-4-(4-chlorfenyl)-1-methyl-3propylpiperidin-4-olu v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 267 (M)+.
c)
Roztok 13,68 g (51,06 mmol) (3RS,4RS)- a (3RS,4SR)-4-(4-
·· ···· 9 9 99
• • 9 • 9 • 9
9 • 9 • 9 9 9
• • 9 9 »99 • 9
• • 9 • 9 9
·· · • 9 9 9
- 222 ( 3RS, 4RS) -4-[4-[2-hydroxyethoxy)fenyl]-3- ( 2-methoxybenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny.
g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22(k) se získá acylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethoxyfenyl]-3( 2-methoxybenzyloxy)piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny terč, -buty 1 ester (3RS,4RS)- 4-[ 4 - (2-benzoyloxyethoxy)fenyl)-3-( 2-methoxybenzyl oxy) pi per i d i η - 1 - karboxy 1 ové kyseliny v podobě bezbarvé viskosní tekutiny, MS: 562 (Μ + H) +.
h) Obdobným způsobem jako podle příkladu 14 se získá alkylací terč. -butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4- ( 4-hydroxyfenyl)piperidin - 1 - karboxyl ové kyseliny 2-brommethyl-1,3-dioxolanem v přítomnosti uhličitanu draselného terč.-butylester (3RS,4RS)-
4-[4- ( [1,3]dioxolan-2-ylmethoxy)fenyl]-3- hydroxypiperidin-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 136 aš 137 C (hexan).
i) Obdobným způsobem jako podle příkladu 3(c) se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioxolan-2-ylmethoxy) f eny 1 ]- 3- hydroxypi per i d i η - 1 - karboxy 1 ové kyseliny 2-brommethylnaftalenem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-([1,3]dioxolan-
2-ylmethoxy)fenoxy]-3-(naf talen-2-ylmethoxy)piperidin-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 520 (Μ + H)+
Příklad 62
Roztok 210 mg (0,425 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)-4( 4-chlorfenyl)-3-naftalen-2-ylmethoxy-5-propylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v 18 ml methanolu se smísí s 12 ml IN chloo rovodíkové kyseliny a míchá se přes noc při teplotě 50 C. Pak se roztok za sníženého tlaku odpaří, zbytek se vyjme do teplého toluenu a znovu se odpaří, přičemž se produkt začne vysrá ěet. Získá se 153 mg (84 % teorie) (3RS,4RS, 5SR))-4-(4-chlorf enyl)-3-naf ta1en-2-ylmethoxy-5-propylp i per i d i nhydrochlor i du
·· ···· ·· «··· ·· ··
• · · • 0 · • · • •
• « • v · • · ··
• · · • • · • ··· • •
• · • • · • • •
··♦· · ·« • ·· ··
- 224 chlorfenyl)-1 -methy1 - 3-propylpiperidiη-4-olu v 67 ml trifluoroclové kyseliny se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Reakční roztok se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok uhličitanu sodného a ether, oddělená vodná fáze se extrahuje etherem a spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. K vyčištění surového produktu a k oddělení isomerních olefinů se použije chromatografie na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol 96=4. Získá se 9,71 g (76 % teorie) (RS)- 4-(4-chlorfenyl)-1-methyl-3-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyr i di nu, MS: 249 (M)+ a 1,74 g 4-(4-chlorfenyl)-1-methyl -5-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu v podobě zažloutlého oleje, MS: 248 (Μ - H)+.
d) Do suspense 9,7 g (39 mmol) (RS)-4-(4-chlorfenyl)-1-methyl -
3-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu v 80 ml 1,2-dimethoxyethanu se lopatkou přidá 2,23 g (60 mmol) natriumborhydridu tak, o
aby teplota nestoupla nad 35 C. Pak se přikape během 45 minut 13,2 ml bortrif1uoridetherátu, rozpuštěného v 15 ml 1,2-dimethoxyethanu, a reakční směs se pak míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Postupně se pomalu přikape roztkok 15,65 g (277 mmol) hydroxidu draselného, rozpuštěného v 60 ml vody, při o teplotě 30 C a během 15 minut 11,22 ml 30% vodného roztoku
O peroxidu vodíku, přičemž se teplota zvýší na 40 C. Pak se směs vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Ke zpracování se vychladlá reakční směs zfiltruje přes dicalit a promyje se ethylacetátem. Získaný roztok se smísí vždy se 100 ml ethylacetátu a vody, organická fáze se oddělí a vodná fáze se pak dodatečně extrahuje 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. K vyčištění surového produktu se použije chromatografie na silikagelu se systémem methylenchlorid/methanol 95:5 jako elučním činidlem. Získá se 8,64 g (73 % teorie) (3RS,4RS,5SR)-4-(4chlorfenyl)-1-methyl-5-propylpiperidin-3-olu v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 267 (M)+.
• · • · · · ·· ···· • · • ·
• • • • · · • · • *
• • • · · • · • ·
• • • · · · • ·· · • •
• • • · · • • •
• · · • • ·· · • · • ·
- 225 -
e) Směs 7,19 g (26,85 mmol) (3RS,4RS,5SR)- 4-(4-chlorfeny1)-1methyl-5-propylpiperidin-3-olu, 5,96 g (80,7 mmol) uhličitanu lithného a 14,22 g (67,1 mmol) 2,2,2-trichlorethylesteru kyseliny chlormravenčí ve 200 ml toluenu, se míchá 8 hodin při a
teplotě 105 C. Ke zpracování se vychladlá reakční směs smísí s vodným roztokem uhličitanu sodného a s ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. K vyčištění surového produktu se použije chromá tograf i e na silikagelu za použit. í jako elučního činidla systému methylenchlorid/hexan 1:1. Získá se 13,05 g (80 % teorie) 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-(4-chlorfenyl)3-propyl-5-(2,2,2-tr i chlorethoxykarbony1oxy)piper i di η-1 -karboxylové kyseliny, v podobě zažloutlého oleje, MS: 621 (M + NFLj) +
f) Směs 13,05 g (21,6 mmol) 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS4SR,5SR)-4-(4-chlorfenyl)-3-propyl-5-(2,2, 2-trichlorethoxykarbony1oxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny a 14,5 g zinku ve 200 ml ledové kyseliny octové se zpracovává 15 hodin ultrazvukem. K dokončení reakce se opět přidá 5 g zinku a ultrazvuk se nechá působit po dalších 5 hodin. Ke zpracování se zinek odsaje, zbytek se promyje ledovou kyselinou octovou a roztok se za sníženého tlaku odpaří k suchu. Zbytek se rozdělí mezi IN louh sodný a ethylacetát, oddělená vodná fáze se znovu extrahuje ethyl acet.átem a sníženého tlaku.
z dietbyletheru nakonec se spojené organické fáze odpaří za
Získaný surový produkt se nechá vykrystalovát a získá se 3,0 g (55 % teorie) (3RS,4RS,5SR)-
4-(4-chlorfenyl)-5-propylpiperidin-3-olu v podobě bezbarvých krystalů, MS: 253 (Μ)+. K vyčištění se matečný louh podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/metbanol/amoniak 90=10:0,1. Získá se dalších 1,1 g (20 % teorie) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorfenyl)-5 propylpi per idin-3-olu.
g) Roztok 3,05 g (12,0 mmol) (3RS,4RS,5SR)-4-(4-cblorfenyl)-5propylpiperidin-3-olu ve 20 ml dimethyl formám idu se při teplo• · · · · · • · · · · ·
- 226 tě O C smísí s 1,34 g (13,2 mmol) triethy1ami nu a 3,02 g (13,8 mmol) di - terč. -butyldikarboxylátu a 15 minut se míchá při teplotě místnosti. Dimethylformamid se oddestiluje ve vakuu olejové vývěvy zbytek se k vyčištění podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanolu 99:1. Získá se 3.92 g (92 % teorie) terč.butylesteru (3RS.4RS,5SR)- 4-(4-ch1orfenyl )-3-hydroxy-5-propylpiperidin- 1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 297 (M - C4HS).
h) Do roztoku 200 mg (0,56 mmol) terč.-butylesteru (3RS.4RS5SR)-4-(4-chlorf enyl)-3-hydroxy-5-propylpi peri di η-1 -karboxylové kyseliny a 188 mg (0.85 mmol) 2-brommethylnaftalenu v 10 ml dimethy 1 formarnidu se přidá 37 mg (0,85 mmol) natriumbydridu (55% disperse v bílém oleji) a reakční směs se pět hodin míchá při teplotě místnost.i . Pro zpracování se reakční směs destiluje ve vakuu olejové vývěvy, zbytek se rozdělí mezi vodu a ether, načež se oddělená vodná fáze protřepe pětkrát vždy s 50 ml etheru. Spojené etherové extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. K vyčištění se surový produkt podrobí chromatografi i na silikagelu za použití systému toluen/ethy1acetát 96:4 jako elučního činidla. Získá se 215 mg (77 % teorie) terč. -butyl est.eru (3RS,4RS,5SR)-4-( 4-chlorfeny1)-3naftalen-2-ylmethoxy-5-propylpi peridin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 494 (Μ + H)+.
Příklad 63
Obdobným způsobem jako podle příkladu 62 se získají následující sloučeniny:
1) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorfenyl)-3(4-methoxybenzyloxy)-5-propylpiperidin-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorfenyl)-3-( 4- methoxybenzyloxy)- 5-pro• · · ·
- 227 pylpiperidin v podobě zažloutého oleje, MS: 252 (M-methoxybenzyl)*.
2) Z terč.-butylesteru <3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorfenyl)-3-( 1 - ethyl -ΙΗ-benzi midazo1-2-ylmethoxy)-5-propy1piper idin- 1 -karboxylové kyseliny (3RS,4RS;5SR)-4-(4-ch1orfeny1)- 3-(1 -ethy1 -1Hbenz i m i dazol-2-ylmethoxy) -5-propylpi per i d i nhydrochlor i d v podobě bezbarvé pevné látky, MS 412 (Μ + H)+.
Deriváty BOC, použité jako výchozí látky, se získají tímto způsobem:
Obdobným způsobem jako podle příkladu 62 ( h) se získá alkyl ací terč. -butylesteru (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-5-propylpiperidin-1-karboxylové kyseliny 4-methoxybenzylchloridem terč.-buty1 ester (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorfenyl)-3( 4-methoxybenzyloxy)-5-propylp i per i di η-1 -karboxylové kyše1 i ny v podohě bezbarvé pevné látky, MS 416 (M - C4Hq)+.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 62 (h) se získá alkylací terč. -butylesteru (3RS.4RS,5SR)-4-(4-chlorfenyl)-3 hydroxy-5-propylpiperidiη-1-karboxylové kyseliny 2-chlormethyl-1 -ethyl-ΙΗ-henzoimidazolem (Acta Pol. Pharm. 34 (4), str. 359 až 369, 1977) terč.-buty1ester (3RS,4RS,5SR)-4-í4-chlorfenyl) -3-(1- ethyl -1H-benzi m i dazol-2-ylmethoxy)-5-propylpi per i din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS 495 (Μ + H)+.
Příklad 64
Obdobným způsobem jako podle příkladu 5 se získá zpracováním
2-trimethy1si1anylethylesteru (3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorfenyl)-5-propylpi per i di η-1 -karboxylové kyseliny roztokem tetrabutylamoniumfluoridu (3RS,4RS5SR)-3-(4-benzyloxynaf talen-2-ylmethoxy)-4-(4-f1uorfenyl ) -5• · • · · · · ·
- 228 propy1piperidin v podobě téměř bezbarvé pevné látky,
MS 484 ( Μ + H)+.
Jako výchozí sloučenina použitý 2-trimethylsilanylethylester ( 3RS, 4RS,5SR)-3-(4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4f1uorfeny1)-5-propy1piperidi η-1 -karboxylové kyseliny se získá tímto způsobem:
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 62 (a až dl se získá za použití (RS)-1-benzyl-3-propylpiperidin-4-onu, MS: 231 ( M) + a 1-brom-4-f1uorbenzenu (3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4-(4-fluorfenyl-5-propylpiperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky,
MS 327 ( M) + .
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 62 (h) se získá alkyl ací (3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4 - (4-f1uorfenyl-5-propylpi per i din-3-olu 1-benzyloxy-3-chlořmethylnaftalenem (3RS,4RS,5SR)-1 benzyl-3-(4-benzyloxynaf talen-2-ylmethoxy)-4-(4- fluorfenyl-5propy1piperidin v podobě žluté pryskyřice,
MS (ISP): 574 (Μ + H)+.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 1 (d) se získá reak- cí ( 3RS, 4RS,5SR)- 1-benzyl-4-(4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)4-( 4-fluorfenyl)-5-propylpiperidinu s beta-trimethylsilyletbylesterem chlormravenčí kyseliny (Synthesis 346, 1987) 2-trimethylsi lanylethylester (3RS,4RS,5SR)-3-(4-benzyloxynaftalen2-ylmethoxy)-4-(4-fluorfenyl)-5-propylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého sirupu MS: 628 (Μ + H)+.
Jako výchozí sloučenina použitý 1-benzyloxy-3-chlormethylnaftalen se získá následujícím způsobem:
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 14 (a) se získá alkylací ethylesteru 4-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny (J. Agric. Chem Soc. Japan 24, str. 313, 1950) benzylbromidem
- 229 ethylester 4-benzyloxynaftalen-2-karboxylové kyseliny v podobě téměř bezbarvé pevné látky, Rf:0,53 (oxid křemičitý, bexan/ethylacetát = 4:1).
b) Redukcí ethylesteru 4-benzyloxynaftalen-2-karboxylové kyseliny, obdobným způsobem jako podle příkladu 7 (b) , se získá (4-benzyloxynaftalen-2-yl)methanol v podobě bezbarvé pevné látky, Rf-:0,42 (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát = 2:1) .
c) Chlorováním (4-benzyloxynaftalen-2-yl)methanolu, obdobným způsobem jako podle příkladu 7 (c), se získá 1-benzyloxy-
3-chlormethylnaftalen v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 282 (M)+.
Příklad 65
Obdobným způsobem jako podle příkladu 62 se připraví následující sloučeniny:
1) z terč. -buty1 esteru (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorfenyl)-5-isopropyl -3-naftalen-2-ylmethoxypi per i di η-1 -karboxylové kyše1 i ny (3RS, 4RS,5SR)-4-(4-chlorfenyl)-5-isopropyl-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvé pevné látky, MS= 394 (M+H)+;
2) z terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfeny1)-5-isobutyl-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny ( 3RS, 4RS, 5SR)-4-(4-bromfenyl)-5-isobutyl-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidinhydrochlorid v podobě bezbarvé pevné látky,
MS 310 (M-naftylmethyl)+ ;
3) z terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorfenyl)-5-methyl-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny (3RS, 4RS, 5SR)-4-(4-fluorfenyl)-5-methyl-3-naftalen-2-ylmetho xypiperidinhydrochlorid v podobě bezbarvé pevné látky, Rf:0,37 (oxid křemičitý, methy1enchlorid/methanol/amoniak = 95=5:0,1);
• · · · · · ·· ···· • ·
- 230 -
4) z terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)-5-benzy1 - 4-(4-f1uorfenyl1 -3-naf talen-2-ylmethoxypi per i d i η - 1 -karboxylové kyše1 i ny ( 3RS, 4RS, 5SR) -5-benzyl -4 - ( 4- fl uorfenyl) -3-naf tal en-2-ylmethoxypiperidinhydroch1crid v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 426 (M+H)+.
Deriváty BOC, použité jako výchozí látky, se získají následujícím způsobem:
Postupuje se obdobným způsobem jako podle příkladu 62 (a) až ( h) :
a) Z ethylesteru 2-isopropylakrylové kyseliny a z methylaminu se získá (3RS)-1-methyl-3-isopropylpiperidin-4-on v podobě bezbarvého oleje; MS: 155 (M) + . Reakcí s 1-brom-4-chlorhenzenem se získá (3RS.4RS)- a (3RS,4SR)-4-(4-chlorfenyl 1 -3-isopropyl - 1 -methylpiperidin-4-ol v podobě bezbarvé pevné látky; MS: 267 ( Ml + . Následnou eliminací trifluoroctovou kselinou a následným chromatografickým dělením se získají oba izomerní olef i ny, (RS)-4- (4-chlorfenyl)-3-i sopropyl-1-methyl-1,2, 3, 6-tetrabydropyridin, MS: 249 ( Ml + a 4-(4-chlorfenyl)-5-isopropyl-lmethyl- 1,2,3.6-tetrahydropyridin vždy v podobě bezbarvého oleje. Hydroborací (RS)-4-(4-chlorfenyl)-3-isopropyl-l-methyl-l-
2.3,6-tetrahydropyridinu se získá (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorfeny 11 - 5-i sopropy 1 - 1 - methy 1 pi per i d i n - 3-ol v podobě pevné látky, MS: 267 (M) + . Další reakcí s 2,2,2-trichlorethylesterem chlormravenčí kyseliny se získá 2,2,2-trichlorethylester (3RS,4RS5SR)-4- (4-chlorfenyl1-3-isopropyl-5-(2,2, 2-trichlorethoxykar bonyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě nažloutlého oleje; MS 619, 621, 623, 625 (M+NH4>+. Odštěpením TROC skupiny zinkem v ledové kyselině octové se získá (3RS,4RS,5SR)-4-(4chlorfenyl1-5-isopropylpiperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 253 (M)+. Zavedením BOC skupiny se získá terc.-butyl ester (3RS,4RS,5SR)-4-(4-chlorfenyl1-3-hydroxy-5-isopropylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné lát-
• 9 9 999 ·· «·· · 99 ··
• 9 · • · · 9 9 • * 9 9
• · • · · 9 9
• • 9 9 9 9 9 99 9 • 9
• • 9 9 9 9 • 99 9
999 • « 99 9 9 ·
- 231 ky, MS: 297 (M-C^Hs)*· Nakonec alkylací 2-brommethylnaftalenem se získá terč . -butyl ester· ( 3RS, 4RS. 5SR) - 4- ( 4-chl or f eny 1 ) - 5i sopropy 1-3-naftalen-2-ylmethoxypiper i di η-1-karboxylové kyšeliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 437 (M-C4Hs)+.
Postupuje se obdobným způsobem jako podle příkladu 62 (a) až ( h) se:
b) 7. methylesteru 2-isobuty 1 akry 1 ové kyseliny a z benzylaminu se získá (3RS)-1-benzyl-3-isobuty1piperidin-4-on v podobě nažloutlého oleje; MS: 245 (M) + . Reakcí s 1, 1 -dibrombenzenem a následnou eliminací trif1uoroctovou kselinou a následným chromatograf ickým dělením se získají oba izomerní olefiny, (RS)-lbenzyl-4-(4-bromfenyl1-3-isobutyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, MS: 383 (M) + a 1-benzyl-4-(4-bromfenyl)-5-isobutyl-1,2,3, 6- tetrahydropyri din, vždy v podobě nahnědlého oleje. Hydroborací (RS)-1-benzyl- 4-(4-bromfenyl)-3-i sobuty1-1,2,3,6-tetrahydropyridinu se získá (3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4-(4-bromfenyl)-5-isobuty 1 pi per i d i n-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 401 (M) + Další reakcí s 2,2,2-trichlorethylesterem chlormravenčí kyseliny se získá 2,2,2-trichlorethylester ( 3RS,4RS-5SR)-4-(4bromf enyl)- 5-i sobutyl - 3-(2,2,2-tr i chlorethoxykarbony1oxy)pi peri din-1-karboxy]ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky; Rf 0,25 (oxid křemičitý, methy1enchlorid/hexan = 1:1). Odštěpením TROC skupiny zinkem v ledové kyselině octové se získá (3RS,4RS, 5SR)-4-( 4-bromfenyl)-5-isobutylpiperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 311 (M)+. Zavedením BOC skupiny se získá terč.-butylester ( 3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-5-isobuty1piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 412 (M+H)+. Nakonec alkylací 2-brommethylnaftalenem se získá terč.-butylester (3RS,4RS,5SR)-4-(4bromf enyl)-5-i sobutyl-3-naftalen-2-y1methoxypi peri din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 552 (M+H)+.
Postupuje se obdobným způsobem jako podle příkladu 62 φφ φ φ φ φ φφφ φφφ · ·· φφφφ «φ φφφ· φ φ
φ φ φ φ
232 ( b) až (d) :
c) Z (RS)-1-benzyl-3-methylpiperidin-4-onu a z l-brom-4-fluor- benzenu se získá (3RS,4RS)- a (3RS,4SR)-1-benzyl-4-( 4-fluorfenyl )-3-methylpiperidin-4-ol v podobě bezbarvé pevné látky; MS: 299 ( M) + . Následnou eliminací trifluoroctovou kselinou a následným chromatografickým dělením se získají oba isomerní olef i ny, ( RS) - 1 - benzy]-4-<4-fluorfenyl)-3-methyl-1,2, 3; 6-tetrahydropvridin. MS: SRÍ ( M) + a 1-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-methy1-1,2,3,6-tetrahydropyrid i nmethy1-1,2,3,6-tetrahydropyr idin, MS: 281 (M)+ vždy v podobě nahnědlého oleje. Hydroborací (RS)1 - benzyl- 4 - ( 4-fluorfenyl)-3-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyri dinu se získá ( 3RS, 4RS,5SR)-1-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-methylpiperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 299 (M)+.
d) Roztok 600 mg (2 mmol) (3RS,4RS,5SR)- 1-benzyl-4-(4-fluorfenyl )-5-methylpiperidin-3-olu ve 20 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnotí 60 mg palladia na uhlí (10%) při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Pro zpracování se katalyzátor odfiltruje, vymíchá se s teplým methanolem a znova se odfiltruje. Spojené methanolové roztoky se odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt. (410 mg) se bez dalšího čištění používá v následujícím stupni. K analytickým účeliam se vzorek překrystaluje ze systému ether/hexan. (3RS,4RS,5SR)-4-(4-Fluorfeny1)-5-methylpiper idin-3-olhydrochlorid se získá v podobě bezbarvých krystalu, MS 209 (M)+.
e) Zavedením BOC chránící skupiny se získá z (3RS,4RS,5SR)-4( 4-f1uorfenyl)-5-methylpiperidin-3- o1hydrochloridu terc.-butylester (3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorfenyl)-3- hydroxy-5-methylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 253 (M-C4HsJ+. Nakonec alkylací 2-brommethylnaftalenem se získá terč.-butylester (3RS,4RS,5SR)-4-(4-fluorfenyl)-5-methyl-3naftalen-2-ylmethoxypiperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 393 (M-C^Hsl*.
·· ···· ·· ····
- 232^Postupuje se obdobným způsobem jako podle příkladu 62 62 (a) aš ( d) a (g) aš (h) :
a) Z ethylesteru 2-benzylakrylové kyseliny a z benzylaminu se získá ( 3RS)-1,3-dibenzylpiperidin-4-on v podobě nažloutlého oleje; MS= 279 ( M) + . Reakcí s 1-brom-4-fluorbenzenem se získá (3RS.4RS)- a (3RS.4SR)-1,3-dibenzy1-4-(4-f1uorfeny11piperidin-
4-ol v podobě bezbarvé pevné látky; MS: 375 (M) + . Následnou eliminací trif1uoroctovou kselinou a následným chromatografickým dělením se získají oba izomerní olefiny, (RS)-l,3-dibenzyl-4-(4-f1uorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyri din v podobě žluté pevné látky, MS 357 (M) + a 1,5-dibenzyl-4-(4-fluorfenyl)- 1,2-
3,6-tetrahydropyridin. Hydroborací (RS)- 1,3-dibenzyl-4-( 4- fluorfenyl1 - 1,2, 3, 6-tetrahydropyridinu se získá (3RS,4RS,5SR)1,3-dibenzy1 - 4-(4-f1uorfeny1)piperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 375 (Ml+. Odštěpení beznylové skupiny katalytickou hydrogenací podobně jako shora popsáno se získá (3RS4RS,5SR)-5-benzy1 - 4-(4-f1uorfenyl)piperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 285 (M) + . Zavedením BOC skupiny se získá terč. -buty1 ester (3RS,4SR,5SR)-3-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5hydroxypiperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 329 (M-CaHs)*. Nakonec alkylací 2-brommethylnaftalenem se získá terč.-butylester (3RS, 4RS, 5SR)-5-benzyl-4-(4f1uorfenyl1-3-naftalen-2-ylmethoxypi per i din-1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, Rf: 0,32 (oxid křemičitý, toluen/ethylacetát = 95:5).
Příklad 66
Podobným způsobem, jako popsali A. Mann a kol. (Synth. Comm. 19(18), str. 3139 aš 3142, 1989) se rozpustí 40 mg (0,08 mmol) terč.-butylester (3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorfenyl)-3-(1-ethyl propyl)-5-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v 5 ml suchého methylenchloridu a smíchá se s 35 mg (0,16 mmol) bezvodého bromidu zinečnatého. Reakční směs se míchá po dobu pěti hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování «« ···· ····
- 233 se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a získaný surový produkt se za účelem čištění chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 90:10:0,1 methylenchlorid/methanol/amoniak. Získá se 28 mg (86 % teorie) (3SR,4RS5RS) -4- ( 4-chlorfenyl)-3-(1-ethylpropyl)-5-naftalen-2-ylmetho xy)piperidinu v podobě bezbarvého oleje, MS: 422 (M+H)+.
Jakožto výchozí látka použitý terč.-buty1ester (3SR4RS,5RS)-4-(4-chlorfenyl)-3-(1-ethylpropyl)-5-naftalen-2-yl methoxy)piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny se získá podobně jako podle příkladu 62 (a) až (h) tímto způsobem:
Z methylesteru 2-(1 -ethylpropyl)akrylové kyseliny a z methylaminu se získá (3RS)-3-(1 - ethylpropyl)1 -methylpiperidin-4on v podobě bezbarvého oleje, MS: 183 (M)*. Reakcí (3RS)-3(1-ethylpropyl)1-methylpiperidin-4-onu s 1-brom-4-chlorbenzenem Se získá (3RS.4RS)- a (3RS,4SR)-4-(4-chlorfenyl)-3-( 1-ethylpropyl )-1-methylpiperidin-4-ol v podobě bezbarvé pevné látky! MS: 295 (M)+. Následnou eliminací trifluoroctovou kselinou a následným chromatografickým dělením se získají oba izomerní olef iny, (RS)- 4-(4-chlorfenyl)-3-(1 -ethylpropyl-1-methyl-1,2-
3,6-tetrahydropyridin, MS 277 (M)+ a 4-(4-chlorfenyl)-5-( 1-ethylpropyl - 1-methyl - 1 , 2, 3, 6-tetrahydropyr idin v podobě bezbarvého oleje. Hydroborací (RS)- 4-(4-chlorfeny1)-3-(1-ethylpropyl -1-methyl - 1,2,3,6-tetrahydropyridinu se získá (3RS,4RS,5SR)4-(4-chlorfenyl)-5-(1-ethylpropyl)-1-methylpiperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 296 (M+H)+. Reakcí s 2,2,2-trichlorethylesterem chlormravenčí kyseliny se získá 2,2,2-trichlorethylester (3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorfenyl)-3-(1-ethylpropyl )-5-(2,2, 2-trichlorethoxykarbonyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje MS: 653 (M+Na)+. Odštěpením TROC skupiny zinkem v ledové kyselině octové se získá ( 3RS, 4RS, 5SR)-4-(4-chlorfenyl)-5-(1-ethylpropyl)piperidin-3-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 281 (M)+. Zavedením BOC chránící skupiny se získá terč.-buty1 ester (3SR,4RS,5RS)-4-(4·· ···· ·· ···· ··· ·
- 234 chlorfenyl)- 3 - ( 1 -ethy1propy 1 1 -5-hydroxypiperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 325 (M-C4Hs)+- Nakonec alkylací 2-brommethylnafLalenem se získá terč.-butylester (3SR,4RS,5RS)-4-(4-chlorfenyl)-3-(1-ethylpropy1)-5-hydroxypi peridin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 325 (M-C4Hs)+. Alkylací 2-brommethylnafta1enem se získá terc.buty1 ester (3SR,4RS, 5RS)-4-(4-chlorfenyl)-3-(1-ethylpropy1)-5(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, Rf: 0,41 (oxid křemičitý, loluen/ethylacetát =95:5).
Příklad 67
Obdobným způsobem jako podle příkladu 66 se získá z terc.butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4- ( 4-chlorfenyl)-3-isopropyl-5-(4methoxybenzyloxy)piperidinkarboxylové kyseliny (3SR,4RS,5RS)4 - (4-chlorfenyl)-3-isopropy1-5 - ( 4-methoxybenzyloxy)piper idin v podobě bezbarvého oleje, Rf: 0,21 (oxid křemičitý/methylenchlorid/methanol/amoniak =95:5:0,1).
Jakožto výchozí látka používaný terč.-butylester (3SR,4RS5RS)- 4-(4-chlorfenyl)- 3-i sopropy1-5-(4-methoxybenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny se připraví podobným způsobem jako podle příkladu 62 (h) alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS5SR)- 4-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-5-i sopropy1pi peri di η-1-karboxylové kyseliny (příklad 65) 4-methoxybenzylchloridem, Rf: 0,39 (oxid křemičitý, toluen/ethylacetát = 9:1).
Příklad 68
Roztok 60 mg (0,11 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)4 - (4-bromfenyl-5-methoxymethyl-3 - ( naftalen-2-ylmethoxy)piperi iη-1-karboxylové kyseliny v 5 ml methylenchloridu se smísí se ml roztoku 2N kyseliny chlorovodíkové v methanolu a po dobu dvou hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční roztok odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrysta·· ···· « · · · » ·
- 235 luje z diethyletheru, čímž se získá 53 mg (98 % teorie) (3RS4RS,5SR)-4 - (4-bromfenyl-5-methoxymethyl-3-(naftalen-2-ylmethoxy) piper i dinbydrochlor i du v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 442 (M+H)+.
Jakožto výchozí látka použitý terčbutylesteru (3RS,4RS5SR)-4-(4-bromfeny1-5-methoxymethyl-3-(naf talen-2-ylmethoxy) piperidiη-1-karboxylové kyseliny se získá následujícím způsobem :
a) Roztok 7,45 g (33,7 mmol) (3RS,4RS)-1-benzyl-3-hydroxymethylpiperidin-4-olu (E. Jaeger a J.H. Biel, J. Org.Chem. 30(3), str. 740 až 744, 1965), 10,89 g (39,6 mmol) terč.-butyldife- ny 1 chl ors i 1 anu, 3,44 g (50,5 mmol) imidazolu a 0,2 g (1,6 mmol) 4-dimethylaminopyridinu v 80 ml dimethyl formámidu se v přítomnosti molekulového síta (0,4 nm) míchá po dobu pěti dnů při teplotě místnosti. Pro zpracování se molekulové síto odsaje a roztok se odpaří ve vakuu olejové vývěvy. Zbytek se digeruje čtyřikrát ve směsi etheru a methylenchloridu, získané roztoky se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Surový produkt se pro čištění chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 98:2 methylenchlorid/methanol, čímž se získá 8,23 mg (53 % teorie) směsi (3RS,4RS)- a (3RS,4SR)-l-benzyl-3-(terc.-butyldifenylsilanyloxymethyl)piperidin-4-olu v podobě bezbarvého oleje,
MS: 459 (M)+.
b) Roztok 2,45 g (19,33 mmol) oxalylchloridu v 60 ml methylen- o
chloridu se ochladí na teplotu -70 C, po kapkách se přidá
3,02 g (38,66 mmol) dimethylsulfoxidu a míchá se po dobu pěti
O minut při teplotě -70 C. Přikape se roztok 8,08 g (17,6 mmol) směsi 3RS,4RS)- a (3RS,4SR)-1-benzyl-3-(terč.-butyldifenylsi1anyloxymethyl)piperi din-4-olu v 15 ml methylenchloridu a ·· ···· ·· ·♦··
• · • · • · • 9
9
- 236 míchá se po dobu 15 minut. Při teplotě -70 C se přikape 8,86 g (87,6 mmol) triethylaminu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti (přibližně 15 minut), hydrolyzuje se v ledové vodě a třikrát se extrahuje vždy 200 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Surový produkt se pro čioštění chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu, čímž se získá 6,5 g (81 % teorie) (3RS)-l-benzyl3-(terč.-butyldifenylsi1anyloxymethyl)piperidin-4-on v podobě bezbarvého oleje, MS: 458 (M+H)+.
c) Podobným způsobem jako podle příkladu 62 (b) se z (3RS)-1benzyl-3-(terč.-butyldi fenylsi1anyloxymethyl)piperidin-4-onu a z 1,4-dibrombenzenu získá (3RS,4RS)-- a/nebo ( 3RS, 4SR) - 1-benzyl -4-(4-bromfenyl)-3-( terč.-butyldi fenylsi1anyloxymethyl)pi peridin-4-ol v podobě bezbarvé pěny, MS: 616 (M+H)+.
d) Podobným způsobem jako podle příkladu 62 (c) se eliminací terč.-alkoholu a současným odštěpením silylové skupiny trifluoroctovou kyselinou získá z (3RS,4RS)- a/nebo z (3RS,4SR)1-benzyl-4-(4-bromfenyl)-3-( terč.-butyldi feny1si1anyloxymethyl)pi peri d in-4-olu (3RS)-[1-benzyl- 4-(4-bromfenyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-3-ylJmethanol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 360 (M+H)+.
e) Podobným způsobem jako podle příkladu 62 (d) se hydroborací (3RS)-[1-benzyl-4-(4-bromfenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyri din-3-ylImethanolu získá směs ( 3RS,4RS,5SR)-[1-benzyl-4-(4bromfenyl)-5-hydroxymethylpiperidin-3-olu a (3RS,4RS)- a/nebo (3RS,4SR)-[1-benzyl-4-(4-bromfenyl)-3-hydroxymethylpiperidin3-olu v podobě bezbarvé pěny.
f) Podobným způsobem jako podle příkladu 62 (e) se zpracováním směsi podle odstavce (d) 2, 2,2-trichlorethylesterm získá směs 2,2,2-trichlorethylesteru (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-
• 9 999· • 9 99*9 99 • 9
• • 9 9 · • * • ·
• • • 9 9 9 9 99
• 9 9 9 9 9 9 99 · • 9
9 9 9 9 9 9 9
• 99 9 • 9 ♦ 0
- 237 -
3- (2,2,2- trichlorethoxykarbonyloxy)-5-(2,2,2-trichlorethoxy karbony1oxymethy1)piperidin-1-karboxylové kyseliny a 2,2,2trichlorethylesteru (3RS,4RS)- a/nebo (3RS,4SR)-4-(4-bromfenyl)-4-(2,2,2-tr ichlorethoxykarbony1oxy)-3-(2,2,2-tri chloret hoxykarbony1oxymethy1)piperidi η -1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny.
g) Podobným způsobem jako podle příkladu 62 (f) se reakcí směsi podle odstavce ( f ) se zinkem v kyselině octové získá 4:1 směs (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-5-hydroxymethy1piperidin-3olu a (3RS,4RS)- a/nebo (3RS,4SR)-4-(4-bromfenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-4-olu v podobě bezbarvé pěny.
h) Podobným způsobem jako podle příkladu 62 (g) se zavedením chránící BOC-skupiny a následným chromatografickým dělením směsi získá terč.-butylester (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-3hydroxymethy1piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé směsi, MS: 386 (M+H)+ a terč.-butylester (3RS,4RS)- a/nebo (3RS,4SR)-4-(4- bromfenyl)-4-hydroxy-3-hydroxymethylpiperi din1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 386 (M+H)+.
i) Roztok 735 mg (1,91 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)-
4- (4-bromfenyl)-3-hydroxy-5-hydroxymethylpi peri din-1 -karboxy lové kyseliny, 766 mg (2,75 mmol) trifeny1chlormethanu a 324 mg (3,20 mmol) tri ethylami nu v 8 ml methýleňchlóridu se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs za sníženého tlaku odpaří a surový produkt se přímo chromatografuje na křemelině za použití jako elučního činidla methýleňchlóridu. Získá se 1,01 g (84,5 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-5-trityloxymethylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 646 (M+NH4)+.
3Ϊ
Podobným způsobem jako podle příkladu 62 (h) se alkylací
·· ···· ·· ···· ·· ··
• · · • · · * · 9 ·· •
• · • · · • ♦
• · • · · · • ··· • •
• · • · · • • •
···« · ·· · ··
- 238 terč. -butylesteru (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-5 tri tyloxymethylpiperi din-1-karboxylové kyseliny 2-brommethylnaftalenem získá terč.-butylester (3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-3-naftalen-2-ylmethoxy-5-tri tyloxymethylpi per idin-1 -kar boxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 785 (M+NH4)+.
k) Roztok 990 mg (1,29 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)4-(4-bromfeny1)-3-naftalen-2-ylmethoxy-5-tr i ty1oxymethylpipe ridin-1-karboxylové kyseliny a 4 ml roztoku 2N chlorovodíkové kyseliny v methanolu v 5 ml méthylenchloridu se míchá po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Pro pracování se reakční směs vlije do 40 ml nasycenbého roztoku uhličitanu sodného a tento roztok se extrahuje dvakrát vědy 40 ml méthylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Pro čištění a dělení se získaný produkt chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla nejdříve systému 98:2 methy1enchlorid/methanol, čímž se získá 360 mg (54 % teorie) terč.-buty1 esteru (3RS,4RS,5SR)-4-(4bromfenyl)-5-hydroxymethyl-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 528 (M+H)+. Pak se jako elučního činidla použije systému 90:10:1 methy1enchlorid/methanol/amoniak, čímž se získá (3SR,4RS,5RS)4-(4-bromfenyl)-5-naftalen-2-ylmethoxypi peri di n-3-ylmethanol v podobě bezbarvé pevné látky, MS'· 426 (M+H) + .
l) Podobným způsobem jako podle příkladu 62 (h) se alkylací terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-(4-bromfenyl)-5-naftalen-2ylmethoxypiperidin-3-ylmethanol u methyljodidem získá terc.-butylester (3RS,4RS,5SR)-4- ( 4-bromfenyl)-5-methoxymethyl-3-naftalen-2-ylmethoxypiperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 540 (M+H)+.
Příklad 69
a) Roztok 32,5 g (163 mmol) terč.-butylesteru 4-oxopiperidin-
1-karboxylové kyseliny ve 200 ml chloroformu se smíchá se 24,0 ·· ····
- 239 g (168 mmol) dinatřiumhydrogenfosfátu a ochladí se na teplotu 5 C. Přikape se roztok 27,9 g (175 mmol) bromu v 75 ml chloroformu v průběhu jedné hodiny, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Reakční směs se extrahuje ledovou vodou a přidá se methylenchlorid, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Surový produkt (38 g) se chroroatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu a ethylacetátu. Získaný produkt se překrystaluje z ethylacetátu a z n-hexanu. Získá se 19,1 g (42 % teorie) terč.-butylesteru 3-brom-4-oxopiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky, MS: 277, 279 (M)+.
b) Roztok 2,78 g (10 mmol) terč.-butylesteru 3-brom-4-oxoplperidin-1-karboxylové kyseliny a 2,09 g (12 mmol) 2-merkaptomethylnaftalenu ve 100 ml absolutního acetonitrilu se smíchá s 13,8 g (100 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se vlije do ledové vody a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se hodnota pH upraví na 2 až 3. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 200 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Surový produkt (5,5 g) se chromatografuie na silikagelu za použití jako elučního činidla hexanu a ethylacetátu. Získaný produkt se překrystaluje z ethylacetátu a z hexanu. Získá se 2,27 g ( 61 % teorie) terč. -buty1esteru (3RS)-3-(naftalen-2-ylmethyl thi o)-4-oxopiperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 371 (M)+.
c) Suspenduje se 0,31 g (12,8 mmol) hořčíkových třísek v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu a při teplotě zpětného toku se nechá reagovat s roztokem 1,75 g (10 mmol) 4-bromf1uorbenzenu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po odeznění reakce se při teplotě • ·
- 240 místnosti při kape roztok 1,86 g (5 mmol) terč. -butylesteru ( 3RS)-3-(naftalen-2-ylmethylthi o)-4-oxopiperidin-1-karboxylové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu čtyř hodin. Po hydrolýze 10 ml vody se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Surový produkt (2,6 g) se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla hexanu a ethylacetátu. Získá se 1,45 g (62 % teorie) terč.-butylesteru (3RS.4SR)- nebo (3SR,4SR4 - ( 4 - fluorfeny1)-4-hydroxy-3-(naftalen-2-ylmethylthi o)piper i di η-1-karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 468 (M+H)+ a 0,37 g (16 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)nebo (3RS.4SR-4-(4-f1uorf enyl)-4-hydroxy-3- ( naf talen-2-ylmethyl t.h i o) pi per i d i n · 1 - karboxy 1 ové kyseliny, MS: 468 (M+H) + .
c) Roztok 0,23 g (0,5 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4SR nebo ( 3RS, 4RS-4-(4-f1uorfenyl)-4-hydroxy-3- ( naftalen-2-ylmethylthio)piperidiη-1-karboxy1ové kyseliny v 5 ml absolutního methanolu se smíchá s 1 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu (1,4 molární) a míchá se po dobu tří hodin při teplotě ©
C. Po oddestilován! rozpouštědla ve vakuu vodní vývěvy se produkt překrystaluie z methanolu. Získá se 0,18 g (89 % teorie) (3RS,4RS nebo (3RS,4SR-4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-3-(nafta 1 en-2-ylmethy1thio)piperidinhydrochloridu v podobě světle žluté pevné látky, MS: 368 (M+H)*.
Příklad 70
Roztok 0,23 g (0,5 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS nene ( 3RS,4SR-4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-3- ( naftalen-2-ylmethylthio)piperidin-1-karboxylové kyseliny (podle příkladu 69 (c)) v 5 ml absolutního methanolu se smíchá s 1 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové v methanolu (1,4 molární) a míchá se po dobu tří hodin při teplotě 50 ’c. Po oddestilován! rozpouštědla ve vakuu vodní vývěvy se zbytek rozdělí mezi methylenchlorid a • · ·· ····
- 241 vodu, neutralizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se oddestiluje. Surový produkt (2,6 g) se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu a methanolu. Získá se 0,041 g (22 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS nebo (3RS,4SR4-(4-f1uorfenyl)-4-methoxy-3- ( naftalen-2-y1methy1thio)piper idi nu v podobě žlutého oleje, MS: 381 (M)+ a 0,67 g (37 % teorie) (3RS,4SR)-4-(4-fluorf enyl)-4-hydroxy-3 - ( naftalen-2-ylmethyl thio)piperidinu v podobě žlutého oleje, MS: 367 (M)+.
Příklad 71
a) Rozpustí se 2,33 g (10,0 mmol) benzylesteru rac-3-aza-7-oxabicyklo[4.1.01heptan-3-karboxylové kyseliny (S.V.D’ Andrea a kol., J. Org. Chem. 56(9), str. 3133 až 3137, 1991) a 1,88 g (20,0 mmol, 2 ekv.) fenolu v 30 ml acetonitrilu a při teplotě místnosti se smíchá s 10,0 ml 2N sodného louhu. Roztok se míchá při teplotě 95 C po dobu pěti hodin. Ochladí se na teplotu místnosti, smíchá se s 60 ml vody a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Surový produkt (3,05 g) se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 7:3 hexan/ethylacetát. Získá se 2,06 g (63 % teorie) benzylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-fenoxypiperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 327 (M)+.
b) Disperze 262 mg (6,0 mmol, 2 ekv.) hydridu sodného (60% disperze v bílém oleji) ve 40 ml dimethylsulfoxidu se smíchá s roztokem 982 mg (3,0 mmol, 1 ekv.) benzylesteru (3RS,4RS)3-hydroxy-4-fenoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny v 67 ml di- e
methylsulfoxidu. Směs se míchá při teplotě 40 C po dobu dvou hodin, ochladí se na teplotu místnosti a po kkapkách se smíchá s roztokem 1326 mg (6,0 mmol, 2 ekv.) 2-bromnaftalenu ve 40 ml
- 242 dimethylsulfoxidu a míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin. Reakční směs se vlije do 1 litru směsi vody a ledu, míchá se 10 monut a třikrát se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje jednou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořenatým, za sníženého tlaku se odpaří a suší se ve vysokém vakuu. Slabě žlutý olej (1,75 g) se dělí na silkagelu za použití jako elučního činidla 4=1 systému hexan/ethylacetát. Získá se 647 mg (46 % teorie) benzylesteru (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy)-4-fenylpiperi diη-1 -karboxylové kyseliny v podobě amorfní pevné látky, MS 476 (M-benzyl)+.
c) Rozpustí se 30 mg (0,065 mmol) benzylesteru (3RS,4RS)-3naf talen-2-ylmethoxy)-4-fenoxypi per i di η- 1 -karboxylové kyše1iny v 1,6 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se ochladí na teplotu a
Ca postupně se v průběhu 25 minut smísí s roztokem 96 ml (0,32 mmol, přibližně 5 ekv.) 70% roztoku natriumdihydridobis-( 2-methoxyethoxy)aluminátu (SDMA) v toluenu a 1,6 ml tetrahydrofuranu. Reakční roztok se míchá po dobu 2,5 hodin při o
teplotě 0 C. Reakční směs se vlije na směs nasyceného roztoku vinanu sodnodrase1ného a ledu a extrahuje se čtyřikrát vždy 50 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje dvakrát vodou, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Oranžově zabarvená pryskyřice se dělí na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 95:5 methylenchlorid/methanol. Získá se 10 mg (47 % teorie) (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-fenoxypiperidinu v podobě bezbarvé amorfní pevné látky, Rf: 0,38 (oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol = 9:1).
Příklad 72
Obdobným způsobem jako podle příkladu 71 se odštěpením benzyloxykarbonylové skupiny získají následující sloučeniny:
1) Z benzylesteru (3RS,4RS)-4-(4-bromfenoxy)-3-naftalen-2-yl• · · · · ·
- 243 methoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny ( 3RS, 4RS)-4-(4-brom fenoxy)-3-(naftalen-2-yImethoxy)piperidin v podobě bezbarvé amorfní pevné látky, MS: 412,4, 414 ÍM+H) + .
2) Z benzylesteru (3RS,4RS)-4-( 4-chlorfenylsulfanyl)-3-nafta1en-2-ylmethoxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny (3RS,4RS)-4(4-chlorfeny1sulfanyl)-3-( naftalen-2-yl-methoxy)piperidin v podobě bezbarvé amorfní pevné látky, MS: 384 (M+H)+.
Jakožto výchozí látky používané deriváty se připraví následujícím způsobem:
a) Obdobně jako podle příkladu 71 (a) až (b) se reakcí benzylesteru rac-3-aza-7-oxa-bicyklo[4.1.O]heptan-3-karboxylové kyseliny s 4-bromfenolem získá benzylester (3RS,4RS)- 4-(4-bromfenoxy)- 3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, Rf: 0,40 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ ethyl acetát = 2:1), jehož alkylací 2-brommethylnafta1enem se získá benzylester (3RS,4RS)-4-(4-bromfenoxy)-3-naftalen-2ylmethoxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 454, 456 (M-benzyl)+.
b) Směs 2,33 g (10,0 mmol) benzylesteru rac-3-aza-7-oxa-bicyk1o[4.1.O]heptan-3-karboxylové kyseliny, 2,89 g (20,0 mmol, 2 ekv.) p-chlorthiofenolu a 10,0 ml 2N sodného louhu v 20,5 ml acetonitrilu se vaří pod zpětným chldičem po dobu čtyř hodin. Roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti, smíchá se s 25 ml vody a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje jednou IN sodným louhem a dvakrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se za sníženého tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Surový produkt (3,55 g) se dělí na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 9:1 methylenchlorid/ ethyl acetát . Získá se 1,89 g (46 % teorie) benzylesteru (3RS,4RS)-4-(4-chlorfenylsulfanyl)-3-hydroxypiperidiη-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 377 • * · · · ·
- 244 (M) + a 169 mg (4 % teorie) benzylesteru (3RS,4SR)-4-(4-chlorfenylsulfanyl)-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 71 (b) se z ben- zylesteru ( 3RS, 4RS)-4- (4-chlorfenylsulfanyl)-3-hydroxypiperi din-1-karboxylové kyseliny alkylací 2-brommethylnaftalenem získá benzylester (3RS,4RS)-4-(4-chlorfenylsulfanyl)-3-(nafta1en-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 518 (M+H)+.
Příklad 73
a) Roztok 5,0 g (16,9 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-( 4 f1uorfenyl)-3-hydroxypiperidiη-1 -karboxylové kyseliny v 50 ml methylenchloridu se smíchá se 240 mg (1,96 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 4,2 ml (29 mmol) tri ethylaminu a ochladí se na o teplotu O C. Přidá se po částech 4,65 g (24,4 mmol) 2-naftoylchloridu a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se smíchá s ledovou vodou a extrahuje se methylenchloridem. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a rozpouštědlo se od dest i 1uj e ve vakuu vodní vývěvy.
Surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu. Frakce, obsahující produkt, se překrystaluje z etheru a z n-hexanu. Získá se 7,4 g (97 % teorie) terč.-bu tylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(naftalen-2-ylkarbony1 oxy)piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 450 (M+H)+.
b) V prostředí argonu a s vyloučen in vlhkosti se přikape roztok 2,7 ml (24,6 mmol) chloridu titaničitého v 18 ml methylen- o
chloridu při teplotě O C do 30 ml tetrahydrofuranu, čímž se získá žlutá suspenze. Po zahřátí na teplotu místnosti se přidá ml (95 mmol) tetramethylethylendiaminu a reakční směs se míchá po dobu 10 minut. Po přidání 3,6 g (55 mmol) zinkového ·· ··♦· ·«··
- 245 prychu se míchá dalších 30 minut při teplotě místnosti. Přikape se roztok 2,1 ml (30 mmol) dibrommethanu a 2,7 g (6,0 mmol) terč . -butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-( naf talen-2-y1 karbonyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny rozpuštěného v 30 β ml tetrahydrofuranu tak, aby teplota nestoupla nad 36 C. Reakční směs se míchá po dobu 60 hodin při teplotě místnosti, vlije se na nasycený roztok chloridu amonného a extrahuje se etherem. Spojené etherové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 99:1 methylenchlorid/triethylamin. Získá se 1,23 g (46 % teorie) terč.-butylesteru (3RS4RS)-4-(4-fluorf enyl)-3-(1-naftalen-2-ylvinyloxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 448 (M+H)+.
c) Roztok 70 mg (0,156 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-( 4f luorfenyl)-3-(1-naftalen-2-ylvinyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu se smíchá s 0,2 ml triethylaminu a 100 mg palladia na uhlí a hydrogenuje se v prostředí vodíku při teplotě a tlaku okolí. Reakční směs se odsaje přes 0,8 um celulózový filtr a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Získá se 68,4 mg (97 % teorie) směsi terč.-butylesteru ( 3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(RS)- a -[(SR)-(1-naftalen-2-ylethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 450 (M+H)+.
d) Rozpustí se 69 mg (0,153 mmol) směsi terč.-butylesteru ( 3RS, 4RS)-4-( 4-fluorfenyl)-3-[(RS)- a [(SR)-(1-naftalen-2-ylethoxylpiperidin-1-karboxylové kyseliny ve 2 ml methylenchloridu, smíchá se se 104 mg (0,46 mmol) bezvodého bromidu zinečnatého a míchá se po dobu 2,5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije na vodný roztok uhličitanu sodného a získaná směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené methylenchl or i dové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako eluč9 9 9 9 99
9999
- 246 ního činidla systému 9:1 methylenchlorid/niethanol . Získá se 22,1 g (41 % teorie) (3RS,4RS)-4-(4-fluorfeny1)-3-[(RS)- nebo -[(SR)-(1 -naftalen-2-y1 -ethoxy]piperidinu v podobě nažloutlé pevné látky, MS: 350 (M+H)+ a 13,6 mg (25 % teorie) (3RS,4RS)4-(4-f1uorfenyl)-3-[(SR)- nebo -[(RS)-(l-naftalen-2-ylethoxy]piperidinu v podobě amorfní bezbarvé pevné látky,
MS: 350 (M+H)+
Příklad 74
a) Do roztoku 10,0 g (46,8 mmol) 4-(4-fluorfenyl-1,2, 3, 6-tetrahydropyridinhydrochloridu ve 400 ml ethanolu se přidá 13,8 g (100 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku. V průběhu jedné hodiny se přikape roztok 5,8 ml (49 mmol) benzylbromidu ve 100 ml ethanolu a míchá se dále po dobu jedné hodiny při této teplotě. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se, filtrát se extrahuje vodou a ethylacetátem a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření ve vakuu vodní vývěvy se surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla hexanu a ethylacetátu, Získá se 8,90 g (71 % teorie) 1-benzyl-4-(4-f1uorfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyri dinu,
MS: 267 (M)+.
b) Suspenduje se 4,5 g (16,8 mmol) 1-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-
1,2, 3, 6-tetrahydropyridinu v 55 ml vody, přidáním 70 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se částečně rozpustí, přidá se 1,36 g (45,3 mmol) paraformamdehydu a míchá se po dobu a
pěti hodin při teplotě 100 C. Po ochlazení na teplotu místnosti se hodnota pH upraví sodným louhem na 5 až 6 a pro dukt se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje jednou 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla hexanu a ethylacetátu, Získá se 3,91 g (78 % teorie) • · ····
9 · • · ·
9 9 ♦ • ♦ · ·· * · • · ·
9· •· • · · ··
247 ( RS) -[1-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3,6-tetrabydropyri din- 3ylJmethanolu, MS: 297 (M)+.
c) Do roztoku 17,4 g (58,5 mmol) (RS)-[1-benzyl-4-(4-fluorfenyl )-1,2, 3, 6-tetrahydropyridin-3-ylJmethanolu v 580 ml absolutního toluenu se přikape v prostředí argonu při teplotě místnosti a za míchání 58 ml (203 mmol) natriumdihydro-bis-(2methoxyethoxy)aluminátu (70% roztok v toluenu). Míchá se po o
dobu čtyř hodin při teplotě 80 C. Do reakční směsi se při teplotě místnosti přikape 100 ml vody a reakční směs se extrahuje vodou a ethylacetátem. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za poušití jako elučního činidla hexanu a ethylacetátu. Získá se 3,9 g (44 % teorie) (3RS,4SR)-[l-benzyl-4(4-fluorfenyl)piperidin-3-ylJmethanolu, MS: 300 (M+H) + .
d) Hydrogenuje se 6,86 g (22,9 mmol) (3RS,4SR)-[l-benzyl4-(4-fluorfenyl)piperidin-3-ylJmethanolu v 70 ml methanolu za přidání 1,5 g palladia na uhlí (10%) při teplotě místnosti. Po odfiltrování katalyzátoru se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Získá se 4,79 g (100 % teorie) ( 3RS, 4SR) - [ 4-( 4fluorfenyl)piperidin-3-ylJmethanolu, MS: 210 (M+H)+.
e) Do roztoku 4,89 g (23,4 mmol) (3RS,4SR)-[4-(4-fluorfenyl)piperidin-3-ylJmethanolu v 60 ml dioxanu se přidá 4,20 g (50 mmol) natriumhydrogenuhličitanu a 20 ml vody, po částech se vnese 6,10 g (28 mmol) di- terč.-buty1dikarbonátu a míchá se po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije na ledovou vodu a produkt se extrahuje dvakrát 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje jednou 300 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za poušití jako elučního činidla methylenchloridu a methanolu. Získá se 7,03 g (97 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4SR)-[4(4-fluorfeny1)-3-hydroxymethylpiperidiη-1-karboxylové kyše 1 iny MS: 309 (M)+.
• » · · · · ·♦ ····
24«
f) Do roztoku 2,34 ml (27,3 mmol) oxalylchloridu ve 250 ml methylenchloridu se v prostředí argonu při teplotě -70 C přikape 3,28 ml (46,2 mmol) dimethylsulfoxidu. Po 30 minutách se přikape 6,50 g (21 mmol) terč.-butylesteru ( 3RS, 4SR) - [ 4-( 4fluorfenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-1-karboxylové kyseliny, rozpuštěného v 75 ml methylenchloridu a míchá se po dobu dvou
O hodin při teplotě -70 C. Reakční směs se v průběhu tří hodin zahřeje na teplotu místnosti a extrahuje se vodou a methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Surový produkt se čistí překrystalováním z n-hexanu. Získá se 5,51 g (85 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4SR)-[4-(4-fluorfenyl)-3-formy1pi per i di η - 1 -karboxylové kyseliny, MS: 279 (M-C0)+.
g) Předloží se 28,0 ml (54 mmol) hexabuty1diciniči tanu ve 150 o
ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 C v prostředí argonu. Přikape se 31,3 ml (50 mmol) roztoku n-butyl1 ithia (1,6 M v n-hexanu) . Po 30 minutách se přikape roztok 11,1 g (50 mmol) 2brommethy1naftalenu v 50 ml tetrahydrofuranu a míchá se při teplotě místnosti. Po dvou hodnách se rozpoutědlo ve vakuu vodní vývěvy oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla hexanu a ethylacetátu. Získá se 16,8 g (78 % teorie) tributylnaftalen-2-ylmethylciničitanu, MS: 432 (M+H)+.
h) Rozpustí se 16,8 g (38,9 mmol) tributylnaftalen-2-ylmethylciniči tanu ve 150 ml tetrahydrofuranu v prostředí argonu. Přikape se při teplotě -78 C 12,5 ml (20 mmol) roztoku n-butal1 ithia (1,6 M v n-hexanu). Po 30 minutách se přikape roztok 4,80 g (15,6 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4SR)-[4-(4fluorfenyl)-3-formylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v 70 ml
O tetrahydrofuranu při teplotě -78 Ca reakční směs se míchá po dobu dvou hodin. Reakční směs se v průběhu tří hodin zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu dalších 18 hodin. Po oddesti 1 ování rozpouštědla ve vakuu vodní vývěvy se reakční « · ···· ····
- 249 směs rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla hexanu a ethylacetátu. Získá se 5,50 g (78 % teorie) směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR)-[4-(4-f1uorfeny1)-3-[ (RS) - a -[(SR) -1 -hydroxy-2-naftalen-2-ylethyl]piperi din-1-karboxylové kyseliny, MS: 450 (M+H)+.
i) Rozpustí se 0,45 g (1 mmol) směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR)-[4-(4-fluorfeny1)-3-[(RS)- a -[(SR)-1-hydroxy-2-naftalen-2-ylethyl]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v 10 ml methanolu. Do roztoku se přidá 2,0 ml (2,8 mmol) kyseliny chlorovodíkové v methanolu a reakční směs se míchá po dobu β
jedné hodiny při teplotě 50 C. Po oddesti 1 ování rozpouštědla ve vakuu vodní vývěvy se zbytek překrystaluje z methanolu a z etheru. Získá se 0,16 g (42 % teorie) směsi (RS)- a (SR)-1(3RS,4SR)-[4-(4-fluorfenyllpi per idín-3-yl]-2-naftalen-2-y1ethano 1 hydrochl or i du (1:1) v podobě bezbarvých krystalu,
MS: 350 (M+H)+.
Příklad 75
a) Rozpustí se 0,45 g (1 mmol) směsi terč.-butylesteru ( 3RS, 4SR) - 4-( 4-f 1 uor f eny 1 - 3-[ ( RS) - a -[(SR)- 1-hydroxy-2-naf talen-2-ylethyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny v 5 ml dimethylformamidu v prostředí argonu a postupně se smíchá s 0,16 g (1,2 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 0,14 ml (1,2 mmol) benzoylchloridu a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje ledovou vodou a zpracuje se methy1enchloridem. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla hexanu a ethylacetátu. Získá se 0,27 g (49 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4SR)3-[(RS)- a -[(SR)-1-benzoyloxy-2-naftalen-2-ylethyl]-4-( 4 fluorfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 554 (M+H)+ a 0,19 g (34 % teorie) (3RS,4SR)-3-[(SR)- a -[(RS)-1-benzoyl•Φ Φ··· φφ 9999
9
9999
ΦΦ ··
9 «·
Φ φ 999 φ · «φ· 9·
9 99 φ·Φ 99
- 250 oxy - 2- naf ta 1 en - 2 - y 1 ethyl 1 - 4 - ( 4 - f 1 uor f eny 1 lpi per· i di η - 1 - karboxylové kyseliny, MS: 554 (M+H)+.
b) Míchá se 0,15 g (0,27 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4SR)3-[(SRl- nebo -[(RS)-1-benzoyloxy-2-naftalen-2-ylethyl]-4-(4f1uorfeny11piperidiη-1-karboxy1ové kyseliny v 10 ml methanolu za přísady 1,O ml (1,4 mmol) kyseliny chlorovodíkové v metha9 nolu po dobu jedné hodiny při teplotě 50 C. Po oddestilován! rozpouštědla ve vakuu vodní vývěvy a následném sušení ve vysokém vakuu se získá 0,12 g (91 % teorie) (SR)- nebo -(RS)-lΓ(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)piperidin-3-yl1-2-naftalen-2-ylet hylesterhydrochlorid benzoové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 454 (M+H)+.
Příklad 76
a) Nechává se reagovat 0,25 g (0,45 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4SR)-3-[(RS)- nebo -Γ(SR)- 1-benzy1oxy-2-naftalen-2-ylethy 1]-4-(4-f1uorfeny1)piperidi η-1 -karboxy1ové kyseliny podobně jako podle příkladu 75 (b) s 1,2 ml (1,68 mmol) kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Získá se 0,21 g (95 % teorie) (RS)- a -(SR)- 1 -[(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)pi peri din-3-yl]-2-naftalen2-ylethylesterbydrochloridu benzoové kyseliny (1:1) v podobě bezbarvé pěny, MS: 454 (M+H)+.
Příklad 77
a) Nechává se reagovat 0,45 g (1 mmol) směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR)-4-(4-fluorfeny1 -3-[(RS)- a -[(SR)-1-hydroxy-2-naftalen- 2-ylethyl]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny podobně jako podle příkladu 75 (a) s 0,09 ml (1,26 mmol) acetylchloridu a 0,16 g (1,3 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Získá se 0,38 g (77 % teorie) směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR)-3-[(RS)- a -[(SR)1 -acetyloxy-2-naftalen-2-ylethyl 1-4-(4-f1uorfenyl)piperi di η-1 karboxylové kyseliny, která se přímo používá v následujícím ·· ···· • * · ·· ···· » » · • · ♦ · • · ···· ·
• · •
• · · •
• · •
·« ♦
·♦
• · • »
• · ··
Φ ·♦· 4 •
• * •
• Φ
- 251 stupni .
b) Smíchá se 0,15 g CO,31 mmol) směsi terč.-butylesteru (3RS4SR)-3-[(RS)- a -[(SR)-1 -acetyloxy-2-naftalen-2-ylethyl]-4-(4fluorfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny v 10 ml methylenchloridu s 0,5 ml (6,5 mmol) trifluoroctové kyseliny a míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu vodní výměvy a následném sušení ve vysokém vakuu se získá 0,15 g (96 % teorie) směsi (RS)- a -(SR)1-[(3RS,4SR)-4-(4 -f1uorfeny1)pi per idin-3-yl]-2-naftalen-2-ylethylestertrifluoracetátu kyseliny octové (1:1) v podobě bezbarvé pěny, MS: 392 (M+H)+.
Příklad 78
a)
Rozpustí se 0,45 g (1 mmol) směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR)- 4 - (4-fluorfenyl)-3-Γ(RS)- a - [ (SR)-1-hydroxy-2-nafta1en-2-ylethyl]piper idin-1 -karboxylové kyseliny v 10 ml di methylformamidu v prostředí natriumhydridové disperze (55% v místnosti za míchání. Po jedné mmol) benzylbromidu a reakční při teplotě místnosti. Reakční a zpracuje se methylenchloridem.
argonu a přidá se 0,07 g (1,6 mmol) minerálním oleji) při teplotě hodině se přikape 0,14 ml (1,2 směs se míchá po dobu 18 hodin směs se extrahuje ledovou vodou Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla hexanu a ethylacetátu. Získá se 0,21 g (39 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4SR)-3-[(RS)- nebo -[(SR)-1-benzyloxy-2-nafta
1en-2-y1 ethyl]-4-(4-fluorfenyl)pi peri d in-1-karboxylové kysel i ny, MS: 540 (M+H)+ a 0,17 g (31 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4SR)-3-[(SR)- nebo -[(RS)-1-benzyloxy-2-naftalen-2-ylethyl]-4-(4-f1uorfenyl)piper i din-1-karboxylové kysel i ny,
MS: 540 (M+H)+
b) Nechává se reagovat 0,12 g (0,22 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4SR)-3-[(SR)- nebo -[(RS)- 1-benzyloxy-2-naftalen-2-ylet• · toto··
252 toto ····
·· hyl ]-4-(4-fluorfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny podobně jako podle příkladu 75 (b) s 1,0 ml (1,40 mmol) chlorovodíkové kyseliny v methanolu. Po odestilování rozpouštědla ve vakuu vodní vývěvy se zbytek překrysta1uje z methanolu a z diethyletheru. Získá se 0,085 g ( 60 % teorie) (3RS,4SR)-3-[(SR)- nebo - [ ( RS) - 1 - benzyl oxy - 2-naft.al en -2-yl ethyl ] - 4 - ( 4 - £ 1 uorf enyl ) pi pe ridinhydrochloridu (1:( v podobě bílé pevné látky, MS: 440 (M+H) + .
Příklad 79
a) Nechává se reagovat 0,16 g (0,3 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4SR)-3-[ ( SR) - nebo -[(RS)- 1-benzy1oxy-2-naftalen-2-ylethyl ]-4-(4-fluorfenyl)piper i di η-1 -karboxylové kyše 1 i ny podobným způsobem jako podle příkladu 75 (b) s 1,0 ml (1,4 mmol) kyseliny chlorovodíkové v methanolu. Po oddesti 1 ování rozpouštědla ve vakuu vodní vývěvy se zbytek překrysta1uje z methanolu a z diethyl etheru. Získá se 0,085 g (60 % teorie) (3RS,4SR)-3[(SR)- nebo -[(RS)-l-benzyloxy-2-naftalen-2-ylethyl]-4-(4f1uorfenyl)piperidinhydrochlorid (1:1) v podobě bílé pevné látky, MS: 440 (M+H)+
Příklad 80
a) Rozpustí se 0,45 g (1 mmol) směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl-3-[(RS)- nebo -[(SR)-l-hydroxy-2naftalen-2-ylethyl]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v 10 ml dimethy1formamidu v prostředí argonu a přidá se 0,07 g (1,6 mmol) natriumhydridové disperze (55% v minerálním oleji) za míchání při teplotě místnosti. Po jedné hodině se přidá 0,27 g (1,2 mmol) 2-(brommethyl)naftalenu a reakční směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Přidá se ledová voda a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako
toto • ·
• • •
• • • •
• · • to •
• • • •
• to·· • • to
···· ··
- 253 elučního činidla hexanu a ethylacetátu. Získá se 0,19 g (32 % t,eor ie) terč . -butyl esteru ( 3RS, 4SR) - [4- ( 4 - fluorfenyl) -3 - [ ( SR) nebo -Γ(RS)-2-naftalen-2-y1 -1 -(naf ta1en- 2-ylmethoxy)ethyl]piper i d i n-1 - karboxyl ové kyseliny, kterého se přímo používá v dalším stupni a 0.09 g (15 % teorie) terč.-butylesteru (3RS4SR) -Γ4-(4-f1uorfeny1) -3-[(RS) - nebo -[(SR) -2-naftalen-2-y1 -
1-(naftalen-2-ylmethoxy)ethyl]piperidiη-1 - karboxylová kyseliny, kterého se rovněž přímo používá v dalším stupni.
b) Nechává se reagovat 0,19 g (0,32 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4SR)-[4-(4-f1uorfenyl)-3-Γ(SR)- nebo -[(RS)-2-naftalen-2yl -1-(naftalen-2-ylmethoxy)ethyl]piper i di η-1-karboxylová kyše 1iny podobně jako podle příkladu 75 (b) s 1,0 ml (1,40 mmol) kyseliny chlorovodíková v methánolu. Reakční roztok se vlije na ledovou vodu, neutřiizuje se nasyceným roztokem hydrogenuh1 i či tanu sodného a produkt se dvakrát extrahuje 50 ml methy1enchloridu. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým, zfiltrují se a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu a methánolu. Získá se 0,028 g (18 % teorie) (3RS,4SR)-[4-(4-fluorfenyl)-3[(SR)- nebo -[(RS)-2-naftalen-2-yl- 1-(naftalen-2-ylmethoxy)ethyl ]piperidinu v podobě amorfní bezbarvé pevné látky,
MS: 490 (M+H)+Příklad 81
a) Nechává se reagovat 0,09 g (0,15 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4SR)-[4-(4-f1uorfenyl)-3-[(RS)- nebo -[(SR)-2-naftalen-2yl -1 -(naftalen-2-ylmethoxy)ethylJpiperidin-1-karboxylová kyseliny podobně jako podle příkladu 75 (b) s 1,0 ml (1,40 mmol) kyseliny chlorovodíkové v methánolu. Reakční roztok se vlije na ledovou vodu, neutřiizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a produkt se dvakrát extrahuje 50 ml methylenchloridu. Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, ·· ···· ·* ··»· » » • · • · • · ···« *
- 254 zfiltrují se a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu a methanolu. Získá se 0,036 g (49 % teorie) (3RS.4SR)-[4-(4-fluorfenyl)-3E(RS)- nebo -[(SR)-2-naftalen-2-yl-1 -(naftalen-2-ylmethoxy)ethyl 1piperidi nu v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 490 (M+H)+.
Příklad 82
a) Do suspenze 0,206 g (4,3 mmol) natriumhydridu (50% disperze v bílém oleji) v 6 ml tetrahydrofuranu se přikape roztok 1,08 g (4,3 mmol) (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorfenyl)-8-methyl-8-aza-bícyk]o[3.2.1]oktan-2-olu (J.Org. Chem. 35, str. 802, 1970) o
v 5 ml tetrahydrofuranu a míchá se 60 minut při teplotě 50 C. Ochladí se na teplotu místnosti a smíchá se s 0,95 g (4,3 mmol) 2-brommet,hylnaftalenu v 5 ml tetrahydrofuranu. Po dvou o hodinách na teplotě 50 C se reakční roztok vlije na 60 ml ledové vody a třikrát se extrahuje vždy 25 ml ethylacetátu. Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým. zfiltrují se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 95=5 methy1enchlorid/methanol. Získá se 1,04 g (62% teorie) (lRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorfenyl)-8-methyl-2(naftalen-2-ylmethoxy)-8-aza-bicyklof3.2.1]oktanu v podobě světle žlutého oleje, Rf 0,43 (silikagel, methy1enchlorid/ methanol = 95:5), MS: 392 (M)+.
b) Roztok 1,02 g (2,6 mmol) (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorfenyl)-8-methyl-2-(naftalen-2-ylmethoxy)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktanu ve 40 ml toluenu se smíchá se 150 mg uhličitanu draselnéa ho a reakční směs se zahřeje na teplotu 100 C. Přidá se
0,635 g (0,4 ml) (3 mmol) 2,2,2-trichlorethylesteru chlormravencčí kyseliny a míchá se po dobu 12 hodin při teplotě 100 a
C. Reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vy• « · · w · • · · · • ·
• 0 • 0 0
0 • • 0
• • 0 0 0
• 0 • 0
• 000 0 00
• 4·« • ·· · · • »· · · • · · · · · * * · · · • »· ··
- 255 ime do 70 ml ethylacetát,u a promyje se 30 ml vody a 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného. Roztok se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá bezbarvý olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 3:2 hexan/ethylacetát. Získá se 1,14 g (79 % teorie) 2,2,2-trichlorethylesteru (1RS,2RS3RS,5SR)-3-(4-chlorfenyl)-2-(naftalen-2-ylmethoxy)-8-aza-bi cyklo[3.2.11 oktan-8-karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, Rf: 0,48 (silikagel, hexan/ethylacetát = 3=2).
c) Suspenze 1,14 g (2,06 mmol) 2.2,2-trichlorethylesteru (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorfenyl)-2-(naftalen-2-ylmethoxy)-8aza-bicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny a 400 mg zinku v 10 ml kyseliny octové se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakční roztok se zředí 50 ml vody a čtyřikrát se extrahuje 40 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje dvakrát 50 ml IN sodného louhu, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 9:1 methylenchlorid/methanol. Získá se 0,480 g (61 % teorie) (1RS,2RS,3RS5SR)-3-(4-chlorfenyl)-2-(naftalen-2-ylmethoxy)-8-aza-bicyklo- [3.2.1]oktanu o teplotě tání 184 až 185 C, MS: 379 (M+H)+.
Příklad 83
Obdobným způsobem jako podle příkladu 82 (a) až (c) se připraví následující sloučeniny:
1) Z (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorfenyl)-8-methyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-2-olu a z 4-chlormethylbifenylu (1RS,2RS,3RS5SR)-2-(b i fenyl-4-ylmethoxy)-3-(4-chlorfenyl)-8-aza- bicyklo[3.2.1]oktan, MS: 236 (M-Ci3Hii)+, který se převádí chlorovodíkem v ethanolu na hydrochlorid o teplotě tání 175 až 177 C (za rozkladu).
•· 9 99 ·
• 999 •· t9
99 •9
256
2) Z (1RS,2RS,3RS;5SR)-3-(4-cblorfenyl)-8-methyl-8-aza-bicyk1o[3.2. 11 oktan-2-olu a z 3.4-dichlor-1-chlormethylbenzenu (1RS,2RS,3RS,5SR)- 3 - (4-ch1orfenyl) -2-(3.4-di chlorbenzy1oxy)-8azabicyklo[3.2.1]oktan, MS: 236 (M-C7H5CI2)+, který se převádí chlorovodíkem v ethanolu na hydrochlorid o teplotě tání 211 až 213 ’c.
3) Z (lRS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorfenyl)-8-methyl-8-aza-bicyk1o[3.2.1]oktan-2-olu a z 1-chlormethyl-4-methoxybenzenu (1RS2RS,3RS,5SR)-3- (4-chlorfenyl)-2-( 4-methoxybenzyloxy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan, MS: 358 (M+H)+, který se převádí methansulfonovou kyselinou v systému dioxan/voda a následnou lyofilizací na odpovídající methansulfonát, Rf: 0,26 (silikagel, methylenchlorid/methane!/amoniak = 200:10:1).
4) Z (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorfenyl)-8-methyl-8-aza-bicyk-
1o[3.2. 11 oktan-2-olu a z 3-chlořmethylbenzo[blthiofenu (J. Am. Chem. Soc. 71, str. 2856, 1949) (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(benzo[blthi of en-2-y1methoxy)- 3 - ( 4-chl orfenyl)-8-azab i cyklo[3.2.1]ok tan, MS: 236 (M-CaH^S)·*·, který se převádí chlorovodíkem v eto hanolu na hydrochlorid o teplotě tání 196 až 198 C (za rozkladu) .
5) Z (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorfenyl)-8-methyl-8-aza-bicyk-
1o[3.2.1]oktan-2-olu a z methylesteru 4’-brommethylbifenyl-2karboxylové kyseliny (J.Med.Chem. 34, str. 2525, 1991) methylester (1RS,2RS,3RS,5SR)-4' -Γ3-(4-chlorfenyl)-8-azabicyklo- [3.2.1]okt-2-y1oxymethyl]bifenyl-2-karboxylové kyseliny, MS:
236 (M-CisHi3Ο2)+ který se převádí chlorovodíkem v ethanolu na o hydrochlorid o teplotě tání 101 až 103 C (za rozkladu).
6) Z (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-( 4-chlorfenyl)-8-methyl-8-aza-bicyklo[3.2.1loktan-2-olu a z 6-chlormethyl- 1, 1,4, 4-tetramethyl-12,3,4-tetrahydronaftalenu (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-chlorfenyl ) -
2-(5,5,8,8-tetraměthyl-5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl-metho se převádí ·« ···· ·· ·«··
- 257 xy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan,
MS: 437 (M) + který chlorovodíkem v ethanolu na hydrochlorid o teplotě tání až
C (za rozkladu).
Příklad 84
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 12 (cl se odštěpuje N-methylskupina reakcí 2, 2, 2-trichlorethylesteru chlormravenčí kyseliny s (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-( 4-f1uorfenyl)-8-methyl -8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-olem, který se získá podobně jako 4chlorfenylový derivát (J. Org. Chem. 35, str. 802, 1970). Získá se 2,2,2-trichlorethylester (1RS, 2RS, 3RS,5RS)-3-(4-fluorfenyl) -2-(2,2,2-tri chlorethoxykarbony1oxy)-8-azabicyklo[3.2.1Ί oktan-8-karboxýlová kyseliny v podobě nažloutlé pevné látky, MS: 587, 589, 591, 593 (M+NH4)+.
b) Odštěpením 2,2,2-trichlorethy1karbamátu a 2. 2, 2-trichlorethylkarbonátu se obdobným způsobem jako podle příkladu 12 (d) z 2,2,2-trichlorethy1esteru ( 1RS, 2RS, 3RS, 5RS)-3-(4-f1uorfeny1)-2-(2,2,2-tri chlorethoxykarbony1oxy)-8-azab i cyklo[ 3.2. 1 ] oktan-8-karboxýlové kyseliny získá ( 1RS, 2RS, 3RS,5RS)- 3-(4 f1uorfeny1)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 221 (M) + .
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 12 (f) se zavedením BOC skupiny získá z (lRS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluorfenyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-olu terč.-butylester ( 1RS,2RS,3RS,5RS)-
3-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-8-azab i cyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 265 ( M-C-aHs) +-
d) Alkylací terč.-butylesteru (1RS,2RS,3RS,5RS)-3-(4-fluorfenyl )-2-hydroxy-8-azabi cyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny 1-benzyloxy-3-chlormethylnaftalenem (příklad 19) se podobně jako podle příkladu 1 (g) získá terč.-butylester (1RS2RS,3RS,5SR)-2-(4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-3-(4-fluorfe-
9 · • • · · ·· • · «· • •
• • • · · • · ··
• • • · · · • ··· • •
• • • · · • • •
···· • ·♦ · ·· ··
- 258 ny1)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 568 (M+H)+.
e) Odštěpením BOC skupiny chlorovodíkovou kyselinou v ethanolu podobně jako podle příkladu 22 (1) se získá (1RS,2RS,3RS,5SR)-
2- ( 4-benzyloxynafta 1en-2-ylmethoxy)-3-(4-fluorfenyl)-S-azabi cyklo[3.2.1]oktan v podobě béžově zabarvené pevné látky,
MS: 468 (M+H)+.
Příklad 85
Roztok 0,330 g (0,71 mmol) methylesteru (1RS,2RS,3RS,5RS)4' -[3 - ( 4-chlorfeny1)-8-azabicyk1o[3.2.1]okt-2-yloxymethyl]bi fenyl-2-karboxylové kyseliny v 10 ml etheru se přikape pomalu do suspenze 33 mg 1 ithiuma1uminiumhydridu v 5 ml etheru a čtyři hodiny se míchá při teplotě místnosti. Po přidání vodného etheru a nakonec vody se fáze oddělí, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 140:10:1 methylenchlorid/methanol/amoniak. Získá se 0,210 g (68 % teorie) (1RS,2RS,3RS,5RS)-[4’-[3-(4-chlorfenyl)-8-azabicyklo- [3.2.1]okt-2-yloxymethyl]bifeny1 -2-yl]methanolu v podobě bezbarvé pěny, Rf: 0,18 (oxid křemičitý, methy1enchlorid/methanol /amoniak = 140:10:1). MS: 434 (M+H)+.
Příklad 86
Odštěpením BOC skupiny se získají následující sloučeniny:
1) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)4-( 4-prop-2-inyloxyfeny1)piperidinkarboxylové kyseliny působením kyseliny trif1uoroctové (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy) -4-[4- ( prop-2-inyloxy)fenyllpi peridintri fluoracetát v podobě bezbarvé pevné látky, teplotě tání 186 C (za rozkladu).
φφφφ φ φ φ φ φφφφ
259
2) Z terč.-butylesteru (3RS.4RS)-4-(4-allyloxyfenyl)-3-(naftalen-2-vlmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny působením kyseliny chlorovodíkové v methanolu (3RS.4RS)-4-(4-allyloxyfeny1)-3-naftalen-2-y1methoxypiperidin v podobě lehce žlutého ole-ie. MS: 374 ( M+H) + .
3) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a ( 3SR, 4SR) -4-[ 4Γ ( RS)-2.2-di methyl -[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy!fenyl1-3-(nafta 1en-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxy1ové kyseliny působením kyseliny chlorovodíkové v methanolu za současného odštěpení isopropylidenové skupiny směs (RS)- a (SR)-3-Γ(3RS.4RS)-4-Γ3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl1fenoxy]propan-1.2-diolu v podobě zažloutlé pevné látky, MS: 408 (M+H)+.
4) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR.4SR)-4Γ4-Γ(RS)-2-hydroxy-3-fenoxypropoxy]fenyl-3-(naftalen-2-ylmet hoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny působením kyseliny trifluoroctové směs (RS)- a (SR)-1 -Γ4-Γ(3RS,4RS)-3-( naftalen-2ylmethoxy)piperidin-4-yl]fenoxy]-3-fenoxypropan-2-oltri fluoracetátu v podobě bílé pevné látky, MS: 484 (M+H)+.
5) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR.4SR)-4-Γ4Γ(RS)-2-benzyloxy-3-methoxypropoxylfenyl-3-(naftalen-2-vlmet hoxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny působením kyseliny trifluoroctové směs (RS)- a (SR)-4-Γ(3RS,4RS)-4-(2-benzvloxv-3methoxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidintri - f1uoracetátu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 138 až
139
C.
Ze směsi terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR.4SR)-4-[4[(RS)-2-hydroxy-3-fenylsulfanylpropoxy]fenyl-3-(naftalen-2-ylmethoxy)píperidiη-1 -karboxylové kyseliny působením kyseliny trifluoroctové směs (RS)- a (SR)-1 -[(3RS,4RS)-4-[3-( nafta1en2-yloxymethvl)piperi din-4-yl1fenoxy-3-fenylsulfanylpropan-2oltrifluoracetátu v podobě bílé pevné látky, MS:500 (M+H)+.
φ φ φ · φ φφφ φφφ φ φφφ φφ φφ φ φ
Ze směsi terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR.4SR)-4-[4-
260 [(RS)-2-methoxy-3-fenoxypropoxy)fenylJ-3-(naftalen-2-ylmetho xy)niPeridiη- 1 -karboxylové kyseliny působením kyseliny trifluoroctové směs <3RS.4RS)-4-[4-[(RS)- a -[(SR)-2-methoxy-3fenoxypropoxy1fenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidintri fluoracetátu v podobě bílé pevné látky, MS:498 (M+H)+.
8) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)-4-[4Γ(RS)-2-benzoyloxy-3-methoxypropoxy]fenyl]-3-(naftalen-2~yl methoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny působením kyseliny trifluoroctové směs 1-methoxymethyl-2-Γ4-Γ(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl1fenoxy]ethylestertrifluoracetátu (RS)- a (SR)benzoové kyseliny v podobě bílé pevné látky, MS:526 (M+H) + .
9) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-Γ(RS)- a FÍSR)(3-benzyloxy-2-methoxypropoxy]fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny směs (3RS,4RS)-4-[4-Γ(RS)- a -[(SR)-3-benzyloxy-2-methoxypropoxy]fenyl] -3- (naftalen-2-ylmethoxy)piperidintrifluoracetátu, v podobě bílé pevné látky, MS:512 (M+H) + .
10) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-
4-[4-[2-pyridin-3-yImethoxy)ethoxyj fenylJpiperidiη-1-karboxy lové kyseliny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4RS)-3-(2-Γ4-Γ3( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl1fenoxy]ethoxymethyl)pyri din v podobě bezbarvé pryskyřice, MS:469 (M+H)+.
11) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-[2-pyridin-3-ylmethoxy)ethoxy]fenyl]-3-Γ4-(2-tri methylsi 1anylethoxymethoxy)naftalen 2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu za současného odštěpení SEM-skupiny (3RS,4RS)-3(4-[4-[2-(pyridin-3-ylmethoxy)ethoxy]fenyl]piperidin-3-yloxy methyl)naftalen-1-ol v podobě bezbarvé pryskyřice,
MS:485 (M+H)+.
·· ···· • · • ·
- 261 -
12) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-vlmethoxy)-4(4-[2-pyridin-4-ylmethoxy)ethoxy]fenyl]piperi din-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4RS)-4-(2-(4-r3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]fenoxy)ethoxymethy1)pyridin v podobě bezbarvé pryskyřice, MS:469 (M+H)+.
13) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4< 4-Γ 2-pyridin-2-ylmethoxy)ethoxy]fenyllpiperidin-1-karboxylo vé kyseliny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4RS)-2-(2-<4-[3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-vl1fenoxy)ethoxymethy1)pyri din v podobě bezbarvé pryskyřice, MS:469 (M+H)+.
14) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-Γ4-Γ3-benzvloxyporpoxy)fenyl] - 3- (naftalen-2-y1methoxy)piperidiη-1-karboxylové kyšelíny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4RS)-4-(4-Γ3-benzyloxvpro poxy)fenyl]-3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pryskyřice. MS:482 (M+H)+.
15) Z terč.-butylesteru (3RS.4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-Γ 3-(pyri din-2-vlmethoxy)porpoxy]fenyl]piperidi η-1-karboxy lové kyseliny chlorovodíkem v methanolu ( 3RS, 4RS) -2-( 3-( 4-Γ3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl1fenoxy)propoxymethyl)py ridin v podobě bezbarvé pevné látky, MS:483 (M+H)+,
16) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-C3-(pyridin-2-ylmethoxy)porpyl]fenylJpiperidin-1-karboxy lové kyseliny chlorovodíkem v methanolu (3RS.4RS)-2-(3-Γ4-Γ3- (naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]fenyl]propoxymethyl]py ridin v podobě bezbarvé, amorfní pevné látky, MS:467 (M+H)+.
17) Z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzylmethylami no)propoxy!fenyl1-3-naftalen-2-ylmethoxy)pi peri din-1 -karboxy lové kyseliny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4RS)-benzylmethyl-(3-(4-[3-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]fenoxy)propyl lamin v podobě bezbarvé pevné látky, MS · 495 (M+H) + .
- 262 -
18) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzothiazol-2-vlsulfonyl)propoxy]fenyl1-3-(1-methoxynaftalen-2-ylmetoxy)pipe ridiη-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu ( 3RS4RS)-2-(3-(4-(3-(1-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)pi peridi n-4yl1fenoxy]propylsulfonyllbenzthiazol v podobě bezbarvé pěny, MS: 571 (M+H)+.
19) Z terč, -butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-vlmethoxy)-4[4-(3-fenylsulfanylpropyl)fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-vlmet hoxy)-4-[4-(3-feny1sulfanylpropyl)fenyl]piperidin v podobě bílé pevné látky. MS:468 (M+H)+.
20) Z terč.-buty1esteru (3RS,4RS)-4-<4-[3-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)propyl1fenyl1-3-(naftalen-2-ylmetoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4RS)-2-(3-(4Γ3-naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-4-vl1fenyl)propylsulfanyl) benzthiazol v podobě bílé pevné látky, MS: 525 (M+H)+.
21) Z terč.-buty1 esteru (3RS,4RS)-4-(4-Γ2-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)ethyl]fenyl1-3-[4-(2-trimethylsi1anylethoxymethoxy)naf talen-2-ylmetoxylpiperidiη-1-karboxylové kyseliny chlorovodí kem v methanolu za současného odštěpení SEM-skupiny (3RS.4RS)-
3-Γ4-Γ4-Γ2-(pyri midin-2-ylsulfanyl)ethyl]fenyl]piperidin-3-yloxymethyl]naftalen-1-ol v podobě bezbarvé pěny, MS:472 (M+H)+.
22) Z terč.-butylesteru (3RS.4RS)-4-(4-[2-(pyridin-2-ylsulfanyl )ethyl 1fenyl)-3-(4-(2-tr i methylsi1anylethoxymethoxy)nafta 1en-2-ylmetoxy1piperidiη-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu za současného odštěpení SEM-skupiny. (3RS.4RS1-3(4-(4-(2-(pyr i di n-2-ylsulfanyl)ethvl1feny1 lpi peri din-3-yloxy methylInaftalen-1-ol, MS:471 (M+H)+.
23) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)ethyl]fenyl1-3-(4-(2-tri methylsí1anylethoxymethoxy) • · • · · · · · · · · · • · · · ·· · ·· ··
- 263 naftalen-2-ylmetoxylpiperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu za současného odštěpení SEM-skupiny (3RS4RS)-3-(4-(4-(2-(benzothiazol-2-yIsulfanyl)ethyl]fenyl]piperi din-3-yl-oxymethylJnaftalen-1-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS:527 (M+H)+.
24) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoxy)-4- ( 4- ( pyridin-3-ylmethoxymethy1)fenyl]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4RS)-3-(4-(3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]benzyloxymethyl]pyridin v podobě bezbarvé pěny, MS:438 (M+H)*.
25) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-{2-[(RS)-2- a
-(SR)-2-í4-fluorfenyl)-3-methy1butvrv1oxy]ethoxy)fenyl)-(3-naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1 -karboxy1ové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu směs ethvlesterhydrobromidu (RS)a (SR)-2-(4-f1uorfenyl)methylmáse1 né kyseliny (3RS,4RS)-2-(4(3-naftalen-2-yl-methoxypi peri d in-4-yl)fenoxy1 ethyl esterhydrobromidu (RS)- a (SR)-2-(4-fluorfenyl)-3-methylmáse1né kyseliny v podobě bílé pevné látky, MS: 556 (M+H) + .
26) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(2-(1 -methyl-ΙΗ-pyrrol2-karbonyloxy)ethoxy]fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoxy)piperidin 1 -karboxy1ové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu. (3RS,4RS)-(4-(3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]fenoxy] ethy1esterhydrobromid 1-methyl -lH-pyrrol-2-karboxylová kyselina v podobě béžové pevné látky. MS:485 (M+H)+.
27) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloxypropy1)fenyl1 -3-(naftalen-2-ylmetoxy)piperi din-1 -karboxy1ové kyše1iny chlorovodíkem v methanolu 3-(4-[3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl1fenylIpropylester (3RS,4RS)benzoové kyseliny v podobě žlutého sirupu, MS:480 (M+H)+.
28) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(3-(3-methoxybenzoylo-
- 264 xv)proovl1fenvl1 - 3 - (naftalen-2-ylmetoxy)piperidin-1 -karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu 3-(4-[3-(naftalen-2~ylmethoxy)piperidin-4-vl1fenylípropylester (3RS,4RS)-3-methoxybensoové kyseliny v podobě žluté pevné látky. MS=51O (M+H)+.
29) Z terč.-butylesteru (3RS.4RS)-4-[4-(3-methoxybenzoyloxymethyl)fenyl]-3 - [1 -(2-trimethylsi1anylethoxymethoxy)naftalen 2-ylmetoxy]piperidiη-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu,při současném odštěpení SEM-skupiny 4-[3-(1 -hydroxynaf talen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl1benzylester (3RS,4RS)-3methoxybenzoové kyseliny v podobě bezbarvé pěny,
MS:498 ( M+H) + .
30) Z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-ethoxykarbony1methoxyf enyl)-3-(naftalen-2-ylmetoxy]pi per i din-1 -karboxylové kyše1 i ny trifluoroctovou kyselinou ethylestertrif1uoracetát (3RS.4RS)[4-[3-naf talen-2-ylmethoxy)piper idin-4-yl]fenoxy]octové kyseliny v podobě bílé pevné látky. MS:420 (M+H)+.
31) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(benzylkarbamoylmethoxy)fenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny trifluoroctovou kyselinou (3RS,4RS)-N-benzyl-2-[4-[3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]fenoxy]acetamidtrifluoracetát v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 185 C.
32) Z terč.-butylesteru (3RS.4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-
4-[4-(pyr idin-2-yl-karbamoyloxy)fenyl]piperidi η-1-karboxylové kyseliny trif1uoroctovou kyselinou (3RS,4RS)-4-[3-(naftalen2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]-3-feny]estertrifluoracetát pyri din-2-yl-karbaminové kyseliny v podobě bílé pevné 1átkv o teplotě tání 158 C.
33) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-karboxymethoxyfeny1)
3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 86 (ee)l trifluoroctovou kyselinou trifluoracetát (3RS·♦·· ·· ·· ····
- 265 4RS)-Γ4-Γ3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]fenoxy]octové kyseliny v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 183 až 184 c.
34) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-(2-OXO-3-fenoxypropoxy)fenyl]piperidiη-1-karboxylove kyše líny trif1uoroctovou kyselinou (3RS.4RS)-1 -Γ4-(3-(naftalen-2ylmethoxy)piperidin-4-yl]fenoxy]-3-fenoxypropan-2-ontri fluoracetát v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 145 až 146 C.
35) Z terč.-butylesteru (3RS.4RS)-4-[4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl] -3 - (naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny trif1uoroctovou kyselinou Γpří klad 24(s)] bromidem zinečnatým v methylenchloridu ethylester ( 3RS,4RS)-3-C4-Γ3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper idin-4-yl]fenyl1propi onové kyše1 i ny v podobě zažloutlého sirupu o teplotě tání 418 C,
36) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS.4RS)-4-[4-[(RS)-2- a
- ( (SR)-(2-hydroxy-2-fenylethyl]fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu směs (RS)- a (SR)-2-[4-[(3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl1 - 1 -fenylJethanolhydrochloriduu, MS:438 (M+H) + .
37) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(2(Γ(pyridin-2-karbonyl)aminojmethyl]benzyloxy)piperidin-1-kar boxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu dihydrochlorid (3RS,4RS)-2-(4-(4-fluorfenyl)piperidin-3-yloxymethylJbenzyla midpyridin-2-karboxylové kyseliny v podobě bílé pevné látky. MS:420 (M+H)+.
38) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(3-benzoylbenzyloxy)-4(4-(fluorfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4RS)-3-Γ4-Γ4-f1uorfenyl)piperidin-3-y1oxymethyl]fenyl]fenylmethanonhydrochlorid v podobě amorfní bílé pevné látky, MS:390 (M+H)+.
39) 7. t.erc . -butylesteru ( 3RS. 4RS)-3-( naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-Í2-Í5-fenyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)ethyl 1fenyllpiper i d i η-1 karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4RS)-3(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-f5-fenyl)-[1,2.4]oxadiazol-3yl)ethyl 1fenyllpiperidin v podobě bílé pevné látky,
MS:490 (M+H)+.
40) Z terč.-butylesteru í3RS,4RS)-3-(nafta1en-2-vlmethoxy)-4[4-(2-(3-fenyl-[1,2,4]oxadi azol-5-yl)ethyl]fenyl1pi peri di η-1 karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4RS)-3(naf talen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-(3-fenyl)-(1,2,4]oxadi azol-5yl)ethyl 1fenyllpiperidin v podobě bílé pevné látky,
MS:490 (M+H)+.
41) Z terč.-butylesteru (3RS.4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4- [ 4 - (3-fenyl-[1,2.41oxad i azol-5-ylmethoxy)fenyllpiperi di η-1 karboxylové kyseliny trifluoroctovou kyselinou (3RS,4RS)-3(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-fenyl)-[1,2,4]oxadi azol-5-yl) methoxy)fenyl]piperidintrif1uoracetát v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 195-196 C.
42) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4( 4 - (3-pyridin-3-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)fenyllpiperi din-1-karboxylové kyseliny trifluoroctovou kyselinou (3RS4RS)-3-Í5-Í4-Í3-Í naftalen-2-ylmethoxy)pi peri di n-4-yl]fenoxymethyl]-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)pyridintrifluoracetát v podobě bílé pevné látky, MS:493 (M+H)+.
43) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4- [4-(3-fenyli soxazol- 5-ylmethoxy)fenyl]pi per i d i η-1 -karboxylové kyseliny trif1uoroctovou kyselinou (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-fenylisoxazol-5-ylmethoxylfenyl]piperidintri fluoracetát v podobě bílé pevné látky, MS=491 (M+H)+.
44)
Z terč.-butylesteru (3RS.4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)-
φφ φφφφ φ φ φ • · • · · φ φ ···· • φ • · • · φφφ φφφ
267 fenyl1-3-(3-methoxvbenzvloxy)piperidin-1 -karboxylové kysel iny chlorovodíkem v methanolu (3RS.4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl-3-(3-methoxybenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS:462 (M+H)+.
45) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[3-(2-trimethylsilanylethoxynethoxybenzyloxy]piperi din-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu za současného odštěpení SEM-skupiny (3RS,4RS)- 3-(4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl 1 pi per i di n-3-yl oxymethyl ) f enol v podobě bezbarvého oleje, MS:448 (M+H)+.
46) Z terč.-buty1 esteru (3RS.4RS)-4-Γ4-(3-benzyloxypropoxy)f enyl]-3-(3-chlor-4- methoxybenzy1oxy)pi per i din-1 - karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3RS,4RS)-4Γ4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(3-chlor-4-methoxybenzy!oxy) piperidinhydrobromid v podobě bezbarvého oleie, MS:497 (M+H)+.
47) Z i ,erc.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)f enyl1-3-(3.4-di chlorbenzyloxy)pi per i din-1-karboxylové kyšelíny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4RS)-4-Γ4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(3,4-dichlorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS:500 (M)+.
48) Z terč.-buty1esteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(2,5-dichlorbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl1 -3-(2,5-dichlorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS:500 (M)+.
49) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-benzyloxy-4-r4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1piperidin-1 -karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3RS,4RS)-3-benzyloxy-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)feny1]piperidinhydrobromid v podobě bezbarvé pevné látky, MS432 (Μ + H)+.
• · · · ·· ··«*
- 268 -
50) 7. terč. -butyl esteru ( 3RS, 4RS)-4-Γ 4-( 3~benzyloxypropoxy) fenyl1-3-(2,5-di methy1benzyloxy)pi peri di η-1-karboxylové kyše liny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3RS,4RS)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(2,5-di methy1benzyloxy)piperidinhydrobromid v podobě bezbarvého oleje, MS:460 (M + H)*.
51) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)~ feny11 -3-(4-ethylbenzyloxy)piperidiη- 1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzyloxvpropoxv)fenyl]-3-(4-ethylbenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleie, MS:460 (Μ + H)+.
52) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS.4RS)-4-Γ4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl1-3-(3- a 4-v inylbenzyloxy)pi peri din-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu směs (3RS4RS)-4-Γ4-(3-benzvloxypropoxy)fenyl1-3-(3- a 4-vinylbenzyloxy)piperidinhydrobromidu, v podobě bezbarvé pevné látky,
MS : 458 ( M + H) + .
53) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenvl1-3-(2.3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6- ylmethoxy)piperidin 1 -karboxy1ové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pryskyřice MS:490 (M + H)*.
54) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)f envl1-3-(5,6,7,8-tetrahydronafta 1en-2-ylmethoxy)piper i din-1 karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(5,6,7,8-tetrahydronaf tal en-2- ylmethoxy) piperidin v podobě bezbarvé pryskyřice MS:486 (Μ + H)+.
55) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl 1-3-(4-(2-tri methylsi1anylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmetho·· ····
- 269 χνΊpiperi din-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu za současného odštěpení SEM-skupiny í3RS,4RS)-3-(4-Γ4-(3-benzvloxypropoxy)fenyl1plperi din-3-yloxymethyl1naftalen-1 -ol v podobě bezbarvé pryskyřice, MS:498 (M + H)+.
56) Z terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-4-[4-(4-benzy1oxybutoxy)fenyl ]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1-karboxylové kysel iny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4RS)-4-r4-(4-benzyloxybutoxy)fenyl1 -3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperi din v podobě bezbarvého oleie, MS:496 (M + H)+.
57) Z terč. -buty1 esteru (3SR,4RS,5RS)-4-Γ4-(2-chlorbenzoyloxymethyl )fenvl]-3-methoxymethyl-5-í naftalen-2-ylmethoxy)pipera zin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu terč.benzvlester (3SR.4RS,5RS)-4-Γ3-methoxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl1-2-chlorbenzoové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS:530 (Μ + Η)+,
58) Z terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-(4-methoxykarbony1fenyl )-3-methoxymethyl-5-í naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-kar boxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu terč.-butylester (3SR.4RS,5RS)-4-[3-methoxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)pi peridin-4-yllbenzoové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,
MS : 420 ( M + H) * .
59) Z terč.-butylesteru (3SR.4RS,5RS)-4-(4-benzyloxymethylfenyl )-3-methoxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-kar boxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu (3SR,4RS,5RS)-4í 4-benzyloxymethylfenyl)-3-methoxymethyl-5-(naftalen-2-ylmet hoxy)piperidin v podobě bezbarvé pěny, MS:482 (Μ + H)+.
60) Z terč.-butylesteru (1RS.2RS,3RS,5SR)-3-Γ4-(2-benzyloxypropoxymethyl)fenyl1-2-(naftalen-2-ylmethoxy)-8-azabicykloΓ3,2.11oktan-8-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu í1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylmethoxy)-3-[4-(3-fenoxypro poxymethy1)fenyl)-8-azabicyklo[3,2, 11 oktan v podobě bezbarvého ··♦· ·· ·· ····
- 270 oleje, MS :508 (M + H) +
Deriváty BOC, použité iako výchozí látky, se připraví následujícím způsobem:
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44C e) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)pipe ridiη-1-karboxylové kyseliny [(příklad 46(b)1 croparqy1bromidem v přítomnosti uhličitanu draselmého v acetonu získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-prop-2-ynyloxyfe nyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny, jehož alkylací 2-brommethylnafta1enem. obdobně iako podle příkladu 1 ( q) , se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-nafta 1len-2-ylmethoxy)-4-( 4-prop2-vnvloxyfenyl)piperidin-1 -karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky, MS:472 (Μ + H)+.
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidiη-1-karboxylové kyseliny [(příklad 46(b)l al1ylbromidem v přítomnosti uhličitanu draselmého v acetonu získá terč.-butylester C 3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-allyloxyfenyl)-3-hydroxypiper i di η-1-karboxyl ové kyseliny, -jehož alkylací 2-brommethyl naftalenem, obdobně iako podle příkladu 1 ( q) , se získá lerc.butylester (3RS,4RS)-4-(4-allyloxyfenyl)-3-naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice, MS:474 (Μ + H)+.
c) Obdobným způsobem -jako podle příkladu 1 ( q) se alkylací terč.-butylesteru (3RS.4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-1 -karboxylové kyseliny [(příklad 46(b)J (RS)-2,2-dimethyl -[1,31d i oxolan-4-ylmethyl esterem methansu!fonové kyše1 i ny v přítomnosti hydridu sodného získá směs terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR.4SR)-4-[4-(RS)-2.2-dimethyl-[1,3]dioxolan4-ylmethoxy]fenyl]-3-hydroxypiperidiη-1 -karboxylové kysel iny, iehož alkvlací 2-brommethylnafta1enem, obdobně jako podle příkladu 1(q), se získá směs terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR·· ···· ·«·· ·· ·» ·· • · · « « • ·· ·· • · ··* o· • e ·· •·· ··
- 2714SR)-4-Γ4-íRS)-2.2-d i methyl- [ 1,3] di oxolan-4-ylmethoxy]fenyl13-nafta 1en-2-vlmethoxv)píoeridiη-1-karboxy1ové kyseliny v podobě bílé pevné látky, MS:547 (M) + .
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(q) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfeny1)piperidin- 1 - karboxy 1 ové kyseliny [(příklad 46(b)] (RS)-2,3-epoxypropyl-p-to1uensulfonátem v přítomnosti hydridu sodného získá směs terč.-butylesteru (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-3-hydroxy-4[(RS)-4-oxiranylmethoxyfenyl]piperi din-1-karboxylové kyseliny, jehož alkylací 2-brommethylnaftalenem, obdobně jako podle příkladu l(q), se získá směs terč.-butylesteru (3RS.4RS) a (3SR4SR)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-Γ(RS)-4-oxiranylmethoxyfenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny. Následným otevřením epoxidu fenolátem draselným, obdobně jako podle příkladu 71 ( a), se získá směs terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR.4SR)-4-[4[(RS)-2-hydroxy-3-fenoxypropoxyfeny1]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bílé pevné látky, MS:584 ÍM +H)+.
e) Výsledkem otevření epoxidu směsi terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(RS)-4oxiranylmethoxyfenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 86 (d)] natriummethylátem v N.N-dimethylformamidu je směs terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroxy3-methoxypropoxy]fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny, jejíž alkylací benzylbromidem, obdobně jako podle příkladu 1 ( q) , se získá směs terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)- 4-Γ4-[(RS)-2-benzyloxy-3-methoxypropoxv1fenyl1-3-(na f talen-2-vlmethoxy)pi peri di η-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice, MS:612 (Μ + H)+.
f) Výsledkem otevření epoxidu směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)- a (3SR.4SR)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[(RS)-4-oxiranylmethoxyfenvl]piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 86 • · • · · ·· · ···· • · · ·· · ···· • · · · · · · · ···· · • · · · ··· ··· ·· ·· ·· · · · ··
- 272 ( d) 1 natriumfenolátem. obdobně jako podle příkladu 71(a), je směs terč -butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)-4-Γ4-Γ(RS)-2hydroxy-3-fenylsulfanylpropoxy]fenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy) p i per i d i η - 1 - karboxy 1 ové kyseliny v podobě bílé pevné látky, MS:600 ( Μ + H)+.
q) Alkylaci směsi terč.-butylesteru (3RS.4RS) a (3SR,4SR)-4[ 4- [ (RS)-2-hydroxy-3-fenoxypropoxy1fenyl] - 3 - ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny ((příklad 86(d)] methylíodidem, obdobně jako podle příkladu l(q), se získá směs terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)-4-(4-[(RS)-2-methoxy3-fenoxypropoxy]fenyl1-3-( naftalen-2-ylmethoxy)pi peri din-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice, MS:598 (Μ + H)+.
h) Obdobně jako podle příkladu 22(k) se získá benzoylací směsi terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)-4-[4-((RS)-2-hydroxy3-metboxypropoxy]fenylJ-3-(naftalen-2-v]methoxy)piper i di η-1 karboxylové kyseliny ((příklad 86Íe)] směs terč.-buty1esteru (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)-4-(4-Γ(RS)-2-benzoyloxy-3-methoxypropoxylfenyl1-3-í naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice. MS:626 (Μ + H)+.
i) Výsledkem otevření epoxidu směsi terč.-buty1esteru (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[(RS)-4-oxiranylmethoxyfenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 86 ( d) 1 natriumbenzylátem v N,N-dimethylformamidu je směs terč.butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)-4-[4-((RS)-3-benzyloxy-2hydroxypropoxy1fenyl] -3 - (nafta 1en-2-ylmethoxy)pi peridin-1 -karboxylové kyseliny, jejíž alkylaci methylíodidem se získá obdobně jako podle příkladu 1 ( q) , směs terč.-butylesteru (3RS4RS)- a (3SR.4SR)-4-(4-((RS)-3-benzyloxy-2-methoxypropoxy1 feny] 1 - 3-í naftalen-2-yl methoxy) pi per i d i η - 1 - karboxylové kyše 1 i ny v podobě bezbarvé pryskyřice, MS:612 (Μ + H)+.
Obdobně iako podle příkladu 1(q) se získá alkylaci terč.-
273 butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[ 2-hydroxyethoxy)fenyl]-3-(nafta 1en-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxy1ové kyseliny [příklad 53 ( c)1 3-chlormethylpyridinem terč. -butylester (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-(pyri di n-3-ylmethoxy)ethoxy]fenyl1 piperidiη-1 -karboxy1ové kvseliny, MS:569 (Μ + H) + .
k) Obdobně iako podle příkladu l(q) se získá alkylací terc.butyl esteru (3RS.4RS)-4-Γ 4-[2-hydroxyethoxy)fenyl]-3-[4-[2tri methylsi1anylethoxymethoxy)naftalen- 2-ylmethoxy]pi peri di n-
1- karboxy]ové kyseliny [příklad 55(b)] 3-chlormethylpyridinem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-Γ 4-[2-(pyri din-3-ylmethoxy)ethoxy] fenyl1-3-[ 4- [ 2-trimethylsi1anylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperi di η-1 -karboxylové kysel iny.
l) Obdobně iako podle příkladu l<q) se získá alkylací terc.butyl esteru (3RS.4RS)-4-Γ 4-í2-hydroxyethoxy)fenyl]-3-naftalen-2-yl methoxy) pi per i d i n-1-karboxy] ové kyseliny [příklad 53 ( c) ] 4-chlormethylpyridinem terč. -butyl ester ( 3RS, 4RS)-3-( nafta len-2-ylmethoxy)-4-<4-[2-(pyr idin-3-ylmethoxy)ethoxy]f enyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
m) Obdobně iako podle příkladu l(q) se získá alkylací terc.butyl esteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl1-3-naftalen-
2- ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 53řc)l 2-chlormethylpyridi nem terč. -butylester (3RS,4RS)-3-< naftalen2-ylmethoxy)-4-[4-[2-(pyr idin-2-ylmethoxy)ethoxy]fenyl]pi peri din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
n) Obdobně iako podle příkladu 44Íe) se získá alkylací terc.butyl esteru (3RS.4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)pi peri din-1 karboxylové kyseliny [příklad 46(b)] benzyl-3-brompropyletherem v přítomnost.! uhličitanu draselného v butan-2-onu terc.butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny, iehoě alkylací 2-brommetbylnaftalenem, obdobně iako podle příkladu 1 ( q) , se získá toto·· • · to to · · · · · · • to · toto · to to to · ·· ··· to· · ···· · ···· ··· ··· • to toto ·· · ·· ··
- 274 t.Rrc . -blity 1 ester ( 3RS, 4RS) -4 - [ 4- ( 3-benzyl oxypropoxy) f enyl ] -3( naf tal en-2-yl methoxy) pi peridín- 1 -karboxy] ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS:582 ÍM + H) + .
o) Obdobně jako podle příkladu 1(a) se získá alkylací terc.butyl esteru (3RS,4RS)- 4- [ 4-[3-hydroxypropoxy)fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylová kyseliny [příklad 57 ( c) ] 2-chlormethylpyridinem terč. -butylester (3RS,4RS)-3-(naftalen-2- ylmethoxy)-4-Γ4-Γ3- (pyridin-2- ylmethoxy)propoxy]feny 1 1 pi per i d i η- 1 - karboxyl ová kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice, MS:583 ÍM + H)+.
p) Obdobně jako podle příkladu 1 ( q) se získá alkylací terc.butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxvpropyl)fenyl]-3-(naftalen- 2-yl methoxy) pi per i di η- 1 -karboxyl ové kyseliny [příklad 24 (t)1 2-chlormethy1pyridinem terč.-butylester (3RS.4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-(3-(pyr idin-2-ylmethoxy)propy]f enylJ piperidin-1-karhoxvlové kyseliny v podobě bezbarvé pevné amorfní látky, která se bez dalšího čištění a charakterizování použiie v dalším stupni.
q) Obdobně iako podle příkladu 44Í e) se získá alkylací terc.butyl esteru (3RS.4RS)-4-Γ4-(3-methylaminopropoxy)fenyl]-3 (naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 -karboxylové kyseliny [příklad 57 (e)l benzylbromidem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4[3-benzylmethylamino)propoxy]fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy) piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky MS: 595 (Μ + H)+.
r) Obdobným způsobem jako podle příkladu 1(q) se získá alkylací směsi terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)-3-hydroxy-4[4-(3-((RS)-tetrahydropyran-2-yloxy]propoxy]fenyl1pi peri di n
-karboxy1ové kyseliny [(příklad 57(a)] 1-methoxy-2-brommethy1nafta 1enem [(příklad 7(f)] směs terč. -butylesteru (3RS4RS)- a (3SR,4SR)-3-(1 -methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3• · · ·
Γ ί RS)-t.etrahydropyran-2-yloxy1propoxy]fenyl1)piperidin-1-kar boxylové kyseliny. Výsledkem odštěpení THP-skupiny pyridinium( toluen-4-sul fonátem) v ethanolu, obdobně -jako podle příkladu 53 ( c) , ie terč.-butylester (3RS, 4RS)-4-Γ4-(3-hvdroxyproOoxy)fenyl1-3-(1-metboxynaftalen-2-ylmetboxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, ieboš reakcí s bis-(benzothiazol-2-yl-disul f iderti, obdobně jako podle příkladu 33(a), se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzothiazol-2-ylsulfony1)propoxy]fenyl]-3 (1-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny v podobě bezbarvé kapaliny, MS:671 (Μ +H)+.
s) Obdobně -jako podle příkladu 33( a) se získá reakcí terc.butvlesteru (3RS,4RS)-4-(4-(3-hydroxypropyl)fenyll-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny [příklad 24 (t)] s difenyldisulfidem terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(nafta1en-2-v1 metboxy)-4- í'4- Γ'3-fenvlsulfanylpropyl)fenyl1piperidi n -
1-karboxvlové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,
MS:568 (M + H)+.
t) Obdobně iako podle příkladu 33(a) se získá reakcí terč.butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropyl)fenyl1-3-(nafta 1en-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny [příklad 24 (t)] s bis-benzothiazol-2-yldisulfidem terč.-butylester (3RS4RS)-4-[4-[3-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)propyl]fenyl]-3-(naf talen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, který se bez dalšího čištění a charakterizování použije v následuiicím stupni.
ulíalfa) Obdobně iako podle příkladu l(cr) se získá alkylací terč,-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-tri tyloxyethyl1 feny11 pí peridi η-1-karboxylové kyseliny [příklad 29(t) 1 3-chlormethvl-1 -(2-tri methylsi1anylethoxymetboxy)naftalenem [příklad 5ť c)1 terč. -butylester (3RS,4RS)-3-[4-(2-trimethy1si 1anylethoxymethoxy)naf talen-2-ylmethoxy1 -4-[4-(2-tri tyloxyethyl1fenyl]piperi din-1-karboxylové kyseliny.
·· · ·
- 276 (beta) Selektivní odštěpení tritylové skupiny probíhá potom způsobem, který popsal E. Krainer a kol. (Tetrahedron Letters, str. 1713-1716. 1993), při kterém se smísí roztok 780 M (0,92 mmol) terč. -butylesteru (3RS,4RS)-3-[4-(2-tri methylsilanylethoxymethoxy)naftalen-2- ylmethoxy]-4-(4-(2-tri tyloxyethyl]fe nyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny v 15 ml methylenchloridu s roztokem 436 mq (3,68 mmol) trifluoroctové kyseliny a s 803 mq (3,68 mmol) anhydridu trifluoroctové kyseliny ve 2 ml methylenchloridu. Po 30 sekundách se reakční směs ochladí na teplotu O C a smísí se se 4 ml triethylaminu. Po 5 minutách se přidá 10 ml methanolu a směs se míchá 1O minut. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se dodatečně extrahuje 10 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu se systémem hexan/ethylacetát 4:1 jako elučním činidlem. Získá se 553 mg terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(2hydroxyethy1)fenyl]-3-Γ4-(2-tr i methyl silanylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidiη-1-karboxýlová kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
(gama) Obdobným způsobem jako podle příkladu 34, se z terč.butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-3-[4-(2-tri methylsi1anylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperi din-1 karboxylové kyseliny získá přes odpovídající mesylát reakcí se
2-merkaptopyrimidinem terč. -butylester (3RS,4RS)-4-[4-(2-pyri midin-2-ylsulfanyl)ethyl)fenyl1-3-(4-(2-tri methylsi1anyletho xymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidiη-1 -karboxýlové kysel i ny v podobě bezbarvého oleje, kterého se bez dalšího čištění a charakterizování použije v následujícím stupni.
v) Obdobným způsobem jako podle příkladu 33(a), se z terč.butylesteru (3R3.4RS)-4-Γ 4-(2-hydroxyethyl)fenyl1-3-[4-(2-tr i methylsi 1anylethoxymethoxy)naftalen-2- ylmethoxyΊpiperi din-1 • · 9 · to · ···· • · ·· t
•· to· •« •· • ·
277 karboxylové kyseliny získá reakcí s 2,2 -dithiopyridinem terč -butylester (3RS,4RS)-4-Γ4-[2-pyridin-2-ylsulfanyl)ethyl]f enyl1-3-Γ4-(2-tr i methyls i 1anylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy ] pi per i d in-1 - karboxyl ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, kterého se bez dalšího čištění a charakterizování použije v nás1eduj í c í m stupni .
w) Obdobným způsobem jako podle příkladu 33(a), se z terc.butylesteru (3RS,4RS)-4-Γ 4 - (2-hydroxyethyl)fenyl]-3-[4-(2-tri methylsi1anylethoxymethoxy)naftalen- 2- ylmethoxyjpiperidin-1 karboxylové kyseliny získá reakcí s bis-(benzothiazol-2-y1)disulf idem terč.-butylester ( 3RS,4RS)-4-[4-[2-benzothi azol-2-ylsulf anyl)ethvl1fenyl]-3-Γ4-( 2-trimethylsi1anylethoxymethoxy) naftalen-2-yl-methoxy1piperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 757 (Μ + H)+.
x) Obdobně jako podle příkladu 1 (cj) se získá alkylací t.erc. - butvlesteru (3RS.4RS)-4-(4-hydroxymethylfenyl)-3-nafta 1en-2 ylmethoxy)piperidi η-1 -karboxylové kyseliny [příklad 24 (i)] 3chl ormethyl pyr i di nem t.erc . -buty] ester ( 3RS, 4RS) -3- ( naftalen-2y1methoxy)-4-Γ 4-(pyr idin-3-ylmethoxy)propylfenyl1pi per i di η-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 539 (Μ + H)+.
y) Obdobně jako podle příkladu 9( c) se získá esterizací terc.butylesteru (3RS,4RS)-4-Γ4-(2-hydroxyethoxy)fenyl)-3-( nafta len-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 53 (c)1 (RS-2-(4-fluorfenyl)-3-methylmáselnou kyselinou ( DE
365555) v přítomnosti EDC směs terč.-butylesteru (3RS.4RS)a (3SR,4SR)- 4-(4-2-Γ(RS)-2-(4-f1uorfenyl)-3-methylbutyrylo xy] ethoxylfenyl-3-(naf ta1en-2-ylmethoxy)pi peri di n-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 656 (Μ + H)+.
z) bdobně jako podle příkladu 9(c) se získá esterizací terc.butylesteru (3RS.4RS)-4-Γ4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-3- ( nafta • · · · · · • · • · · · · · • · · · · · · · ···· · ···· ··· · 9 · ·· 9 9 99 9 9 9 99
- 278 1en-2-ylmethoxy)piperidi η-1-karboxylové kyseliny [příklad 53 (c)1 1 -methylpyrrol-2-karboxylovou kyselinou v přítomnosti EDC terč -butylester (3RS,4RS)- 4-Γ 4-[2-(1-methyl -1H-pyrrol-2-kar bonyloxy)ethoxy]fenyl-3-(nafta!en-2-ylmethoxy)piper i di η-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 585 (Μ + H)+.
aa) Obdobně jako podle příkladu 22(k) se získá acylací terč.butylesteru (3RS.4RS)- 4-Γ 4-(3-hydroxypropyl)fenyl1-3-(nafta len-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 24 (t)1 benzoylchloridem terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzoyloxypropyl)fenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 -kar boxy1ové kyseliny v podobě téměř bezbarvé pevné látky, MS: 580 (Μ + H)+.
bb) Obdobně jako podle příkladu 22( k) se získá acylací terč.butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropyl)fenyl] - 3 - ( naf ta 1en-2-vlmethoxy)niperidin-1 -karboxy]ové kyseliny [příklad 24 (t)] 3-methoxybenzoylchloridem terč.-buty1ester (3RS.4RS)-4Γ 4-Γ 3-(3-methoxybenzoyloxv)propyl]fenyl1-3-(naftalen-2-ylmet hoxy)pi peridin-1 -karboxy]ové kyseliny v podobě bezbarvé, amorfní pevné látky, MS: 610 (Μ + H)+.
cc) Obdobně jako podle příkladu lig) se získá acylací terc.butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-tri tyloxymethylfenyl]pi peridin-1-karboxylové kyseliny [příklad 22(h)] 2-chlormethyl1 -(2-tr i methyls i 1anylethoxymethoxy)naftalenem Γ příklad 6( c) ] terč. -butylester (3RS,4RS)-3-[1 -(2-tri methylsi1anylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-tr i tyloxymethylfenyl)piper i din-1 -karboxy1ové kyseliny. Výsledkem selektivního odštěpení tritvlové skupiny, obdobně jako podle příkladu 86 (u)íbeta), ie terč. -butylester (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethylfenyl]-3-[1(2-tri methylsi1anylethoxymethoxy)naf talen-2-ylmethoxypi peri din-1-karboxylové kyseliny, jehož acylací 3-methoxybenzoylchloridem, obdobně jako podle příkladu 22 (k), se získá terč.butylester (3RS.4RS)- 4-Γ 4-(3-methoxybenzoyloxymethy1)fenyl1 - 279 -
3-Γ1-( 2-tri methyl sil a nylelhoxyroethoxy)naf ta 1en-2-y1methoxy]pi peridin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 745 (M + NHa)+- dd) Obdobně jako podle příkladu 44(e) se získá alkylací terč.butylesteru (3RS.4RS)-4- (4-hydroxyfenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-l-karboxylové kyseliny [příklad 61(c)] ethylesterem kyseliny hromoctové terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper i di η-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 520 (Μ + H)+, ee) Výsledkem zmýdelnění terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-( 4-ethoxykarbonylmetboxyfenyl)-3-(naftalen-2-y1methoxy)piper i din-1 karboxylové kyseliny [příklad 86 (dd)1 IN louhem sodným v methanolu je terč. -buty1 ester (3RS,4RS) -4-(4-karboxymethoxyfenyl)-3-(nafta!en-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, jehož kondenzací s benzylaminem v přítomnosti HBTU. obdobně jako podle příkladu 36 (b), se získá terč.-butylester (3RS4RS)-4-(4-benzylkarbamoy!metboxyf enyl)-3-(naftalen-2-ylmetho xy)piperidin-1 -karboxylové kyseliny v podobě zažloutlé pevné látky, MS: 598 (M + NH4)+.
ff) Obdobně jako podle příkladu 24Ím) se získá reakcí Lerc.butylesteru (3RS.4RS)-4-(4-hydroxyfenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)pi peridiη-1-karboxylové kyseliny se 2-pyridylisokyanátem terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-(pyr idin-2-ylkarbamoy!oxyfenyllpi peridiη-1-karboxylové kysel iny v podobě bílé pevné látky, MS: 554 (Μ + H)+.
gcj) Obdobně jako podle příkladu 68(b) se získá Swernovou oxydací směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS) a (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-
2-hydroxy-3-fenoxypropoxv1fenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)pi peridin-1 -karboxy1ové kyseliny terč. -butylester (3RS,4RS)-3 ( nafta1en-2-yl methoxy) -4-(4-( 2-oxo-3 - f snoxypropoxy) f enyl Jpipe- 280 ridiη-1-karboxy1ové kyseliny v podobě bílé pevné látky,
MS: 582 (Μ + H) + .
hh)(alfa) Do roztoku 0,270 α (0,58 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(2-bydroxyethylfenyl]-3- ( nafta 1en-2-ylmethoxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny [příklad 29(h)], v 10 ml methyl enchloridu se za míchání v prostředí argonu při teplotě místnosti přidá roztok 5 mg (0,04 mmol) bromidu draselného a 20 mg (0,24 mmol) hydrogenuhl i <5 i tanu sodného v 10 ml vody. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 Ca smísí se s 2 mg (0,01 mmol) 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxylu (TEMPO). Za stálého míchání se pak do reakční směsi vstříkne 1 ml (0,658 ml) Javelova louhu. Po přísadě se reakční směs míchá při teplotě 0 C přibližně 30 minut. Ke zpracování se přidá 20 ml směsi 1:2 methylenchloridu a vody a reakční směs se promyje 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vodná fáze se dodatečně ext.rahnie 10 ml methylenchloridu, Spoiené organ i cké fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí chromatocrrafi í na silikagelu za použití systému hexan/ethylacetát 2=1 jako elučního činidla. Získá se 200 mg (75 % teorie) terč -butylesteru (3RS.4RS)-3-(naftalen2-y1methoxy)-4-(4-(2-oxoethy1)fenyllpi per i d i η-1 -karboxylové kyseliny v podobě pěny, MS:460 (M+H)+.
(beta) Obdobně iako podle příkladu 4O(a) se získá Griqnardovou reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-(2-oxoethyl)fenyl1piperidiη-1-karboxylové kyseliny s fenylmaqnesiumchloridem směs terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)2- a -[(SR)-2-hydroxy-2-fenylethyl 1fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy) pi per idi η-1-karboxyl ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
i i) Obdobně iako podle příkladu 9 (a až c) se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-í 4-fluorfenyl)-3-hydroxypiperi din-1-karboxy]ové kyseliny [příklad 3(b)] 2-brommethylbenzonitr i 1em terč.-butylester (3RS.4RS)-3-(2-kyanobenzyloxy)-4-(4•φφφ φφ • · ·
φ f 1uorfeny1) pi peridin-1-karboxylové kyše1iny,
-jehož
281 redukcí komplexem boran/di methyl sulfid se získá terč.-butylester (3RS4RS)-3-(2- a*i nomethy1benzyloxy)-4-(4-fluorfenyl)piper idin-1 karboxylové kyseliny Výsledkem následné acylace pyridin-2karboxyl ovon kyselinou v přítomnosti EDC -je terč. -butyl ester (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(2-(Γ(pyridin-2-karbony1)aminol methy11benzy1oxy)piperidi η-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné 1átky.
ii) Obdobně jako podle příkladu 1 (q) se získá alkylací terč.butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypiperidin-1 karboxylové kyseliny [příklad 3(b)J (3-brommethylfenyl)fenylmethanonem [J. Med. Chem. 27, str. 1682-1690, 1984] terč.-butyl ester (3RS,4RS)-3-(3-benzoylbenzy1oxy)-4-(4-fluorfenyl)piperidin- 1-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlé tekutiny, MS: 490 (Μ + H)+.
kk) (alfa) Při teplotě 65 C se pět hodin míchá roztok 470 mg (1.0 mmol) terč.-butylesteru (3RS.4RS)-4-Γ4-(2-kyanoethyl)fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidi η-1 -karboxylové kyše1 iny [příklad 35 (b)1 a 348 mg (5,0 mmol) hydroxylaminhydrochloridu v 6 ml 1M roztoku natřiummethylátu v methanolu se míchá po dobu pěti hodin při teplotě 65 C. Pro zpracování se reakční směs rozdělí mezi 40 ml ethylacetátu a 40 ml vody a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuie dvakrát vždy 40 ml ethylacetátu. Spoiené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Surový produkt (550 mg) se čistí chromatografií na silikagelu za použití iako elučního činidla systému 20:1=0,1 methylenchl or i d/methanol /28% roztok amoniaku. Získá se 502 mg (99 % teori e) terč. -butylesteru (3RS,4RS)- 4-(4-Γ 2-(N-hydroxykarbam i m i doyl)ethyl1f enyl1-3-(nafta!en-2-ylmethoxy)piper i d i η-1-karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje, který se přímo používá v následujícím stupni.
·· ···· ···· ·· ·· ·· ··· · · · ···· ······ · · ·· • · * * · ♦ · · ···· · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· · ·· ··
- 282 (beta) Podobně iako podle příkladu 38 se kondenzací terč, -butyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-(2-(N-hydroxykarbami m i doyl)ethyl] f e nyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyše1 i ny s benzoovou kyselinou v přítomnost,i EDC a následnou cyklizací získá terč.-butylesteru (3RS.4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-(2-(5-feny]-(1,2,4]oxadi azol-3-yl)ethvlfenyllpiperi d i η-1 karboxylové kyseliny, MS: 590 (M+H) + .
11) Alkalickým zmýdelněním terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl]-3-(naf talen-2-ylmethoxy)pi peri din-1-karboxylové kyseliny (příklad 24(s)1 vodným sodným louhem v tetrahydrofuranu se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4(4-(2-karboxyethyl)fenyl1-3-(nafta 1en-2-y1methoxy)piper i di η-1 karboxylové kyseliny, jehož kondenzací s N-hydroxybenzamidinem v přítomnosti EDO se obdobně iako podle příkladu 38 získá odpovídající N-hydroxybenzamidinester a jeho cyklizací terc.-buty1 ester (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-[2-(3-fenylf1,2.4]oxad i azol-5-yl)ethyl]1feny1]pi peridin-1-karboxylové kyseliny v podobě žlutavé amorfní pevné látky, MS: 590 (M+H)+.
mm) Zmýdelněním terč,-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-ethoxykarbony1methoxyfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper i d i η-1 -karbo xylové kyseliny (příklad 86Ídd)] 1N roztokem hydroxidu sodného v methanolu se získá terč.-buty1ester (3RS,4RS)-4-(4-karboxymethoxyfenyl)-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny, jehož kondenzací s N-hydroxybenzamidinem v přítomnosti HBTU se obdobně jako podle příkladu 38 získá odpovídající N-hydroxybenzamidinester a jeho cyklizací terč. -butylester (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-y1 methoxy)-4-(4-(3-fenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)fenyl]piperi din-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 592 (M+H)+.
nn) Obdobným způsobem jako podle příkladu 38 se získá kondenzací terč, -butylesteru ( 3RS. 4RS)-4-( 4-karboxymethoxyfenyl ) -3(naf ta1en-2-y1methoxy)pi per i d i n-1 -karboxv)ové kyše1 i ny (př í k···· ·· ··«· • · · « • · ··
♦ · ·· ·» » lad 86 (mm)1 3-pyridinamidoximem v přítomnosti HBTU a následnou cvklizací terč.-butylester (3RS.4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-(3-pyri di n-3-yl-(1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)fenyl ]piperidin-1 -karboxy]ové kyseliny v podobě zažloutlé pevné látky, MS: 593 (Μ + H)+.
oo) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44Íe) se získá alky1ací terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-( nafta1en-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny (příklad 61 ( c) ] mesylátem 5-hydroxymethyl-3-fenyl-4,5-dihydroisoxazolu, který se připravuje obecně známým způsobem, terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(naf talen-2-ylmethoxy)-4-(4-(3-fenyli zoxazol-5-ylmethoxy)fenyllpi peridin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 591 (Μ + H)+.
Následující deriváty BOC se získají, když se obdobným způsobem jako podle příkladu 1 ( q) alkyluje t.erc. -butyl ester (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(hydroxypiperidin-
1-karboxylové kyseliny (příklad 86 (η)1 následovně:
pp) 3-methoxybenzylchloridem na terč.-butylester (3RS,4RS)-4(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(3-methoxybenzy1oxy)pi per idin1-karboxylové kyseliny získaný v podobě bezbarvého oleje,
MS: 579 (M + NH4)+, qq) 1-chlormethyl-3-(2-trimethy1si 1anyletoxymethoxy)benzenem na terč,-buty1ester (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-
3-[3-(2-tri methylsi1anylethoxymethoxy)benzyloxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny získaný v podobě bezbarvého oleje,
MS: 695 (M + NH4)+,
1-Chlorethyl-3-(2-trimethy1si1anylethoxymethoxy)benzen, používaný jako alkylační činidlo, se připraví, jestliže se obdobně jako podle příkladu 5 (a) až (d) nechá reaqovat methylester 3-hydroxybenzoové kyseliny zavedením skupiny SEM za zís·· ···· ·· «φφφ ·· • · • φ φ φ φ φφφ • · ·
284 kání methylesteru 3-(2-trimethylsi1anylethoxymethoxy)benzoové kyseliny. Výsledkem následující redukce 1 ithiumaluminiumhydridem je Γ3-(2-trimethylsi1anylethoxymethoxy)fenyl]methanol a jeho chlorací 1 -chlormethy1 -3-(2-tri methylsi1anylethoxymetho xy)benzen v podobě bezbarvého oleje, MS: 272 ( M) *, rr) 3-chlor-4-methoxybenzylchloridem na terč.-butylester (3RS4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] -3 - (3-chlor-4-methoxyben zyloxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny, který se bez dalšího čištění a charakterizování použije v následujícím stupni, ss) 3,4-dichlorbenzylchloridem na terč.-butylester (3RS.4RS)-
4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(3,4-dichlorbenzy1oxy)pipe ridin-1-karboxylové kyseliny. který se bez dalšího čištění a charakterizování použije v následujícím stupni, tt) 2,5-dichlorbenzylchloridem na terč.-butylester (3RS.4RS)4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(2,5-di chlorbenzy1oxy)pipe ridin-1-karboxylové kyseliny, který se bez dalšího čištění a charakterizování použije v následujícím stupni, uu) benzylchloridem na terč.-butylester (3RS,4RS)-3-benzyloxy4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenylJpiperidin-1-karboxylové kysel i ny, který se bez dalšího čištění a charakterizování použije v následujícím stupni, vv) 2,5-dimethylbenzylchloridem na terč.-butylester (3RS.4RS)4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(2,5-dimethylbenzyloxy)piperidin- 1 -karboxylové kyseliny, který se bez dalšího čištění a charakterizování použije v následujícím stupni, ww) 4-ethylbenzylchloridem na terč.-butylester (3RS,4RS)-4[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-ethylbenzyloxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny, který se bez dalšího čištění a charakterizování použije v následujícím stupni, ··♦· ·<
- 285 - xx) směsí 3- a 4-vinylbenzylchloridu na směs terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(3- a 4-vinylbenzyloxy)-piperidiη-1-karboxylové kyseliny, který se bez dalšího čištění charakterizování použije v následujícím stupni, yy) 6-chlormethyl-2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxinem na terč.butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenylJ-3-(2,3 dihydrobenzo-[1,4]dioxin- 6~ylmethoxy)piperidin-1 - karboxylové kyseliny, získaný v podobě bezbarvé pryskyřice,
MS: 607 (Μ + ΝΗχι)*, zz) 6-chlormethyl-1,2,3,5-tetrahydronaftalenem na terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(5,6,7,8Letrahydronaftalen-2-ylmethoxy)pi per i di η-1-karboxylové kyšeliny, získaný v podobě bezbarvé pryskyřice, MS·- 603 (M + NH4) + , aaa) 3-chlormethyl -1 -(2-tri methylsi1anylethoxymethoxy)naf talenem [příklad 5(c)J na terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)f enyl1-3-[4-(2-tri methylsi1anylethoxymethoxy) naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, získaný v podobě bezbarvé pryskyřice, MS: 745 (Μ + ΝΗλ)*, bbb) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44 (e) se získá alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 46 (b)l 2-(4chlorbutoxy)tetrahydro-2H-pyranem směs terč,-butylesteru (3RS4RS)- a (3SR.4SR)-3-hydroxy-4-[4-(4-[(RS)-tetrahydropyran-2yloxy]butoxyfenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny, jejíž alkylací 2-brommethylnaftalenem, obdobně jako podle příkladu 1 (g), se získá směs terč.-butylesteru (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-3naf talen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-[(RS)-tetrahydropyran-2-y1oxy] butoxyfenyl]piperidiη-1-karboxylové kyseliny. Výsledkem odštěpení THP-skupiny chlorovodíkem v methanolu, obdobně jako podle příkladu 53 (c), se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(4hydroxybutoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-kar •Φ φφφφ
- 286 boxy 1 ové kyseliny, -jehož alkylací benzylbrofflidem, obdobně jako podle příkladu 1 (g), se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4[4-(4-benzyloxybutoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 613 (M + NH4)+, ccc) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (d) se získá z terč.-butylesteru í3RS,4RS,5SR)-4-(4-bromfenyl)-5-methoxymethyl-3-naftalen-2-ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 68 (1)1 karbonylací oxidem uhelnatým v methanolu, katalyzovanou palladiem, t.erc .-buty 1 ester ( 3SR, 4RS, 5RS)-4-í 4methoxykarbonylfenyl1 -3-methoxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, jehož redukcí 1 ithiumborhydridem, obdobně jako podle příkladu 22 ( e) , se získá terč,-butylester (3SR,4RS,5RS)-4-(4-hydroxymethylfenyl)-3-methoxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny. Výsledkem následné acylace 2-chlorbenzoylchloridem, obdobně jako podle příkladu 22 (k), je terč.-buty1ester (3SR,4RS,5RS)4-[4-(2-chlorbenzoyloxymethyl)fenyl1-3-methoxymethyl-5-(nafta1en-2-ylmethoxy)piperaziη-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 630 (Μ + H)+.
ddd) Obdobným způsobem jako podle příkladu 1 (q) se získá alkylací terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-(4-hydroxymethylfenyl )-3-methoxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-kar boxylové kyseliny benzylbromidem terč.-butylester (3SR.4RS5RS)-4-(4-benzy1oxymethylfenyl)-3-methoxymethyl-5- ( naftalen-2ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, v podobě bezbarvého oleje, MS: 582 (Μ + H)+.
eee) Obdobným způsobem jako podle příkladu 12 (c) až (d) se získá odštěpením N-methylové skupiny í1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4bromfeny1)-8-methyl-8-aza-bicyklo(3,2,1]oktan-2-ol, který se získá obdobně jako 4-chlorfenylderivát (J. Orq. Chem. 35, str.
802, 1970), když se napřed reakcí s trichlorethylesterem φφφφ ·· • · ΦΦΦ·
- 287 chlormravenčí kyseliny syntetizuje 2,2,2-trichlorethylester (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-bromfenyl)-2-(2,2,2-trichlorethoxykar bonyloxy)-8-azabicyklot 3,2,1]oktan-8-karboxylové kyseliny a reakcí se zinkem v ledové kyselině octové se získá (1RS.2RS3RS,5SR)-3-(4-bromfenyl)-8-aza-bicyklor3,2,1]oktan-2-ol. Následným zavedením BOC-skupiny, obdobně jako podle příkladu 1 (f), se získá terč.-butylester (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-bromfenyl)-2-hydroxy-8-azabi cyklo[3,2, 1 ]oktan-8-karboxylové kysel i ny, jehož karbonylací oxidem uhelnatým v methanolu, katalyzovanou palladiem, obdobně jako podle příkladu 22 (d), se získá terč.-butylester (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-hydroxy-3-(4-methoxykarbonyl fenyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylové kyseliny. Následující redukce 1 ithiumbromidem, obdobně jako podle příkladu 22 (e) vede k terč.-butylesteru (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-hydroxymethyl fenyl)-8-aza-bi cyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylové kyseliny, jehož reakcí s tritylchloridem, obdobně jako podle příkladu 22 (h), se získá terč.-butylester (1RS,2RS.3RS,5SR)-
2- hydroxy-3-(4-tri tyloxymethyl)fenyl)-8-aza-bi cyklo[3,2, 1]ok - tan-8-karboxylové kyseliny. Výsledkem další reakce s 2-brommethylnaftalenem, obdobně jako příkladu 1 (g), je terč.-butylester (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylmethoxy)-3-(4-tri tyloxymethyl)fenyl)-8-azabicyklo[3,2, 1]oktan-8-karboxylové kysel i ny. Obdobným způsobem jako podle příkladu 86 (u) (beta) se získá odštěpením tri tylové skupiny směsí trifluoroctové kyseliny a anhydridu trif1uoroctové kyseliny terč.-butylester (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroxymethylfeny1)-2-(naftalen-2-yl methoxy)-8-aza-bicyklo-[3,2,1Joktan-8-karboxylové kyseliny, jehož alkylací benzyl-3-brompropyletherem, obdobně jako podle příkladu 44 (e), se získá terč.-butylester (1RS,2RS,3RS,5SR)-
3- [4-(2-benzy1oxypropoxymethyl)fenyl]-2-(naftalen-2-ylmetho xy)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
···· 99 9 9 9999 99 • 9
9 • 9 9 9 9 9 9 9 •
• • 9 9 9 9 9 9 • ·
9 • • 9 9 9 9 9 999 • 9
• · 9 9 9 9 9 9 • 9
·· 9 9 99 9 • 9 99
- 288 Příklad 87
Obdobným způsobe! jako podle příkladu 73 (dl se získají odštěpením BOC-skupiny bezvodým bromidem zinečnatým následující sloučeniny:
1) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-karbony1oxy)-4-[4-(2-fenoxyethoxy)fenylJpiperidiη- 1 -karboxylové kyšelíny (3RS,4RS)-4-[4-(2-fenoxyethoxy)fenyl]pi peri di n-3-yl-ester naftalen-2-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 468 (Μ + H)+
2) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-Γ4-fluorfenyl)-3[(RS)- a -(SR)-2-hydroxy-1-naftalen-2-ylethoxy]piperidin-1karboxylové kyseliny směs (RS)- a (SR)-2-[(3RS,4RS)-4-[4-fluorfenyl )piperidin-3-yloxy]-2-naftalen-2-ylethanolu v podobě bezbarvé amorfní pevné látky, MS: 366 (Μ + H) * .
BOC-deriváty použité jako výchozí látky se připraví následuj í c í m způsobem:
a) Do roztoku 5,50 g (13,3 mmol) terč.-butylesteru (3RS.4RS)3-hydroxy- 4-[4-(2- fenoxyethoxy)fenyl]piperidin-1 -karboxylové kyseliny (příklad 47.6) v 50 ml methylenchloridu se přidá 250 mg 4-dimethy1aminopyridinu a 2,5 ml triethylaminu a návazně se za chlazení ledem přidá 2,77 g (14,5 mmol) 2-naftoylchloridu v pevném stavu. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, reakční roztok se rozdělí mezi vodu a methy1enchlorid, spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se a takto získaný zbytek se podrobí chromatograf i i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylechlorid/ether (95:5). Získá se 7,3 g (97 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-karbonyloxy)-4-[4(2-fenoxyethoxy)fenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky, MS: 568 (M+H)+.
···· ·· £· ·«·· ·· ··
• • • • · · • · • •
• • • • · · 9 · ··
• • • • · · · • ··· • •
• · • • • · · • • •
·· • · ·· · ·· ··
- 289 -
b) V prostředí argonu a s vyloučením vlhkosti se rozpustí 255 mg (0,57 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)3-(1-naftalen-2-ylvinyloxy)piperidin-1 - karboxylové kyseliny [příklad 73 (b)] ve 3 ml tetrahydrofuranu, při teplotě O C se smísí s 50 mg triethylaminu a následně s 0,11 ml (přibližně 1,1 mmol) komplexu borandimethylsulfidu a míchá se 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se znovu za chlazení ledem 1,5 ml 50% roztoku hydroxidu draselného ve vodě, následovaného 1,5 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku a reakční směs se zahříváním udržuje 1,5 hodin na teplotě zpětného toku. Reakční roztok se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid, spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zahustí se a takto vzniklý zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (1:1). Získá se 30 mg (11 % teorie) směsi terč.-butylesteru (3RS4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[(RS)- a -(SR)-2-hydroxy-1-naftalen-2ylethoxylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky, MS: 466 (Μ + H)+.
Příklad 88
a) Ve 200 ml 1,2-dimethoxyethanu se suspenduje 25,23 g (91 mmol) terč.-butylesteru 4-(4-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-1-karboxýlové kyseliny [připraveného ze 4-(4-fluorfenyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridinu a di- terč, -butyldikarbonátu, obdobně jako v příkladu 1 (f)], k tomu se přidá při teplotě 20
C 5,1 q (135 mmol) natriumborhydridu a přikape se roztok 22,85 ml (182 mmol) bortrifluoridethy1etherátu ve 35 ml 1,2dimethoxyethanu během 45 minut za chlazení na 20 C. Po 2ň hodinovém míchání při teplotě místnosti se za intenzivního míchání přikape během jedné hodiny při teplotě místnosti roztok 82 q (1,26 mol) hydroxidu draselného (86%) ve 430 ml destilované vody. Nato se inertně přikape během 30 minut 69,3 ml (0,68 mol) 30% peroxidu vodíku při teplotě místnosti a pak se směs míchá tři hodiny pod zpětným chladičem. Po vychladnutí na ··· · ·· • · · · · ·
- 290 teplotu místnosti se násada nalije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát vždy 200 ml ethylacetátu, organické fáze se promyjí dvakrát vždy 300 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a ve vakuu vodní vývěvy se zahustí. Po 90 minutách dodatečného sušení ve vysokém vakuu při teplotě místnosti se získá 24,4 g (91 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypi peri di η-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů, MS: 296 (Μ + H)+
b) Při teplotě zpětného toku se osm hodin míchá 39,2 g (0,2 mol) 3-met.hylbenzofenon a 38,4 g (0,24 mol) bromu vil tetrachlormethanu. Po oddesti 1ování rozpouštědla ve vakuu vodní vývěvy se takto získaný surový produkt podrobí chromatografi i na 500 g silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ methyl enchl or i d . Takto vyčištěný produkt se překrystaluje z n-hexanu. Získá se 21,76 q (40 % teorie) (3-brommethylfeny 1 ) f eny 1 methanonu v podobě bezbarvých krystalů,
MS: 274, 276 (M) + .
c) V 10 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti v prostředí argonu rozpustí 0,29 q (1 mmol) terč.-butylesteru (3RS4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypiperidin-1-karboxylová kysel i ny a 0,30 q (1,1 mmol) (3-brommethylfenyl)fenylmethanonu a pak se smísí za přísady 0,25 q (1,5 mmol) jodidu raselného s 0,056 g (1,3 mmol) disperse natriumhydridu (55 % v minerálním oleji) a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije na ledovou vodu, produkt se třikrát extrahuje methylenchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a ve vysokém vakuu se zahustí. Tak získaný surový produkt se podrobí chromatograf i i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 0,42 q (86 % teorie) terč.butylesteru (3RS,4RS)-3-(3-benzoylbenzyloxy)-4-(4-fluorfenyl ) -3-hydroxypi per idin- 1 -karboxyl ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 490 (Μ + H)+.
···· ·· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · ···· ······ · · ·· ·· · · · · · · ···· · ···· · · · ··· ·· · · · · · ·· ··
- 291 -
d) Obdobným způsobem iako podle příkladu 22 (1) se získá z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(3-benzoylbenzyloxy)-4-(4f1uorfeny11piper idiη-1-karboxylové kyseliny odštěpením BOCskupiny chlorodíkem v methanolu [3-Γ(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl )pipe r i din-3-yloxymethyl]fenyl]fenylmethanonhydrochlorid (1:1) v podobě bezbarvých krystalu, MS: 390 (Μ + H) + .
Příklad 89
Obdobným způsobem -iako podle příkladu 73 (d) se získají odštěpením BOC-skupiny bezvodým bromidem zinečnatým následující sloučeniny:
1) Z terč.-butylesteru (E)-(3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(3fenylallyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny (E)-(3RS,4RS)-
4-(4-f1uorfenyl)-3-(3-feny1al1yloxy)piperidin v podobě světle žlutého oleje, MS: 312 (Μ + H) + .
2) Z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzy1oxypropoxy)f enyl]-3,5-bis-(4,5-dimethoxypyrimidin-2-yloxymethyl)piperi din1 -karboxylové kysel iny 2-[(3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)f enyl]-5-(4,5-di methoxypyrimi di n-2-yloxymethyl)piper idin-3-ylmethoxy)-4,5-dimethoxypyrimidin v podobě světle žluté pryskyřice, MS: 662 (Μ + H) + .
3) Z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)f enyl]-3,5-bis-(4- methoxyfenoxymethyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny (3R,4s,5S)-4-Γ4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis(4-methoxyfenoxymethyl)piperidin v podobě světle žlutého oleje MS: 598 (Μ + H) + .
4) Z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3,5-bis-p-toly1sulfanylmethylpiperi din-1 -karboxylové kyše1 i ny (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis·· · φ φφφφ
Φ Φ φφφ φ φφφ φ φ • · · · · φ φ φ φ ·
292 ρ-tolyl sul fanylmethylpiper i din v podobě svět leží ut.ého oleje, MS: 598 (Μ + H) + .
5) Z terč.-butyesteru (3RS,4RS)-4-[4-Γ3-(2-uethoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-3-(7-(2-(4-methy1pi perazin-1-yl)ethoxy]naf talen2-ylmethoxy]piperidi η-1 -karboxy1ové kyseliny 1 -Γ2-[7-Γ(3RS-
4RS)-4-(4-(3-(2-methoxybenzy]oxy)propoxy1pi peridin-3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]ethyl]-4-methylpiperazin v podobě bezbarvé, amorfní pevné látky, MS: 654 (Μ + H)+.
BOC-deri váty, použité jako výchozí látky, se připraví nás1edujícím způsobem:
a) V 1O ml dimethylformamidu se v prostředí argonu rozpustí při teplotě místnosti 1,48 g (5 mmol) terč.-butylesteru (3RS4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kysel i ny [příklad 88 (a)] a 1,08 g (5,5 mmol) 3-brom-1 -fenylpropenu a pak se smísí za přidání 1,25 g (7,5 mmol) jodidu draselného s 0,284 q (6,5 mmol) disperse natriumhydridu (55% v minerálním oleji) a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát methy1enchloridem, organické fáze se promyjí 2x destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol jako elučním činidlem. Získá se 1,01 q (49 % teorie) terč.-butyesteru (E)-(3RS,4RS)-4-(4f1uorfenyl)-3-(3 - feny]al1yloxy)piperidi η-1 -karboxylové kysel i ny v podobě bezbarvého oleje, MS: 412 (Μ + H)+.
b) V 5 ml dimethylformamidu v prostředí argonu se při teplotě 5 C předloží 0,49 g (1 mmol) terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bishydroxymethylpiperidin-1 karboxylové kyseliny [příklad 101 (f)] a 0,45 g (2 mmol) 4,5dímethoxy-2-methylsulfonylpyrimidinu [získaného z 4,5-dimetho• · · ·
- 293 xy-2-methylsulfanylpyrimidinu oxidací m-chlorperbenzoovou kyselinou obdobným způsobem jako v příkladu 129 ( c) ] , za míchání se smísí s 0,10 q (2,2 mmol) disperse natriumhydridu (55% v minerálním oleji) a míchá se dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát methylenchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 0,47 g (61 % teorie) terč.-butyesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzy1oxypropoxy)fenyl)-3,5-bis-(4,5-dimethoxypyrimidin-2-y1oxy methyl)-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 762 (Μ + H)+.
c)(alfa) Ve 30 ml acetonitrilu v prostředí argonu se při teplotě 5 C předloží 2,91 q (6 mmol) terč.-butyesteru (3R,4s,5S)4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl) - 3,5-bis-hydroxymethylpiperi din-1-karboxylové kyseliny [příklad 101 ( f)] a 1,93 ml (24 mmol) pyridinu, za míchání se vnese po částech 8 q (18 mmol) trifenylfosfindibromidu a směs se pak míchá při teplotě místnosti. Po 90 minutách se reakční směs vlije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát ethy1acetátem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systomu n-hexan/ethylacetát. Získá se 2,81 q (77 % teorie) terč. -butyesteru (3R,4s,5S)- 4- [4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl)-3,5-bis-brommethylpiperi din-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 610 (Μ + H)+.
c)(beta) Míchá se 18 hodin v prostředí arqonu při teplotě zpětného toku 0,30 q (0,5 mmol) terč.-butyesteru (3R,4s,5S)-4[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl)-3,5-bis-brommethylpiperi din-1 ···· ·· ·· «toto to • · • · · · · to ···· ··· ·· · · · · · ·· ··· ·· · · · · · · ···· ··· · · · ·· ·· ·· · ·· ··
- 294 karboxylové kyseliny a 0,19 q (1,5 mmol) hydrochinonmonometbyletheru za přidání 0.69 g (5 mmol) bezvodého uhličitanu draselného v 15 ml acetonitrilu. Po vychladnutí na teplotu místnosti se reakční směs vlije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát methylenchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt, se podrobí chromatografií na silikagelu s methylenchloridem a methanolem jako elučním činidlem. Získá se 0,15 q (43 % teorie) terč.-butyesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)f enyl)-3,5-bis-(4-methoxyfenoxymethy1)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žlutých krystalů,
MS: 698 (Μ + H)+.
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 89 (c) (beta) se získá z terč.-butyesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl)-3,5-bis-brommethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny a ze 4-methylthiofenolu terč.-butyester (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyl oxypropoxy)fenyl)-3,5-bis-p-tolylsulfanylmethy1pi per i di η-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 698 (Μ + H)+.
e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 95 (a) se získá z terč.-butyesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-Γ4-[3-(2-methoxybenzy1oxypropoxy]fenyllpi per i diη-1 -karboxy1ové kyše1 i ny Γ př í k1ad 120 (q)íalfa)] a ze 2-chlormethyl-7-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy) naftalenu [příklad 6(u)] terč.-butyester 3RS,4RS)-4[4-[3-(2-methoxybenzy!oxypropoxy]f enyl]-3-[7-(2-tri methyls i lany] ethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]pi per i d i η-1 - karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého oleje, MS: 758 (Μ + H)+. Nato se terč.-butyester (3RS,4RS)-4-Γ4-[3-(2-methoxybenzyloxypropoxy] fenyl]-3-(7-(2-tr i methylsi1anylethoxymethoxy)naf talen-2-ylmethoxylpiperidin-1-karboxylové kyseliny obdobným způsobem jako podle příkladu 95 (b) odštěpením SEM-chránicí skupiny převede na terč.-butyester (3RS,4RS)-4-Γ4-[3-(2-methoxybenzy1oxy• · · · · · ·· ····
- 295 propoxy]fenyl] -3-[7-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy]pí per i din-1 karboxylové kyseliny [žlutý olej, MS: 628 (M + H)+], jehož alkyl ací 1 - (2-chlorethyl-4-methy1pi perazi nhydrochlori dem (1:2) (Chim. Ther. 4, str. 283, 1969) se získá obdobným způsobem jako podle příkladu 90 (n) terč.-butylester ( 3RS,4RS)-4-[4-[3(2-methoxybenzyloxypropoxyJ f enyl]-3-[7-[2-(4-methy1pí peraz i n -
1- yl)ethoxy]nafta 1en-2-ylmethoxy1piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě svět,le hnědého oleje, MS: 754 (Μ + H) * .
Příklad 90
Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se získají odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu následující sloučen i ny:
1) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3[(RS)- a -(SR)]-l-[4-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzoyloxy]-2-naftalen-2-ylethyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny směs (RS)- a (SR)- 1 -[(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)piperidin-3-yl]-2-naftalen -
2- ylethylesteru 4-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzoové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 583 (Μ + H)+.
2) Z terč.-butylesteru (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-naftalen2-ylacetyl)piperid i n-1-karboxylové kyseliny, 1 -[(3RS,4SR)-4(4-f1uorfeny1)piper idin-3-yl1-2-naftalen-2-ylethanonhydrochlorid (1:1) v podobě bezbarvých krystalů, MS: 348 (Μ + H)+.
3) Ze směsi terč.-butylesteru (E)- a (Z)-(3RS,4SR)-3-(l-karboxymethoxyi m i no-2-naftalen-2-ylethyl-4-(4-fluorfenyl)pi pe ridin-1 -karboxylové kyseliny směs 3:1 methylesteru (E)- a (Z)-[1-[(3RS,4SR) -4-(4-fluorfenyl)piper idin-3-yl]-2-naf talen2-ylethyl idenami noxy]octové kyseliny v podobě žlutého oleje, MS: 435 (Μ + H)+.
4)
Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-[2-(3H-benzoimidazol-5···· ·· φφ φφφφ φφ φφ φφφ · φ φ · · · · φφφ φφφ φ · φφ • φ φφφ φ φ φ φφφφ · • · · · · · φ φ φ · φφ φφ φφ φ φφ φ φ
- 296 yloxy)ethoxy]-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidiη - 1 -kar boxylové kyseliny 6-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)feny1]piperidin-3-yloxy]ethoxy]-ΙΗ-benzoimidazol v podobě žlutého oleje, MS: 502 (Μ + H) + .
5) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]- 3-[2-(2-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-benzoimidazol-5-yloxy)etho xy]piperidin-1 -karboxylové kyseliny 5-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyllpi peri di n-3-yloxy]ethoxy]-1,3-di hydrobenzoimidazol-2-on v podobě žlutých krystalů, MS: 51 g (Μ + H)+.
6) 7 terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1 -3-(2-(3,4-di ni trofenoxy)ethoxy]piperidin-1 - karboxylové kyseliny [příklad 94(d)], (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1 -3-[2-(3,4-dinitrofenoxy)ethoxy]piperidin v podobě žluté amorfní pěny MS: 552 (Μ + H) + .
7) Z terč.-butylesteru (3RS, 4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[7-(2-morfolin-4-ylethoxy)naf talen-2-ylmethoxy]piper i din-1-karboxylové kyseliny 4-[ 2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]et hy1]morfolinhydrochlorid (1:2) v podobě béžových krystalů,
MS: 611 (M + H)+.
8) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS) a (3SR,4SR)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenylJ-3-[7-[(RS)-2,2-dimetbyl-[1,3]dioxolan4-y1methoxy]naftalen-2-y1methoxylpi per i d i η-1 -karboxy1ové kyšelíny směs (RS)- a (SR)-3-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl]piperi di n-3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]propan-1,2 diolu v podobě bezbarvého oleje, MS: 572 (Μ + H)+.
9) Z terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fe- nyl]-3-[6-(2-tri methylsi1any1ethoxymethoxy)naftalen-2-y1met hoxylpiperidin-1-karboxy]ové kyseliny [příklad 97(a)] 6-[(3RS4RS)-4-[4 - ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl]pi per idin-3-yloxymethyl] naftalen-2-olhydrochlorid (1:1) v podobě bezbarvých krystalů.
• Φ υ ΦΦ ΦΦ • · ··
Φ· · · e ·
297
MS : 498 ( Μ + Η) + .
10) Ze směsi terč.-butylesteru [3RS,4RS]- a [3SR.4SR]-4-[4-(3- benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[6-Γ(RS)-2,2-di methyl-[1,3]di oxolan4-y1methoxy]naftalen-2-ylmethoxy]piperidiη-1 -karboxy]ové kyše1iny za současného odštěpení dioxolanové chránící skupiny směs (RS)- a (SR)-3-Γ6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] pi peri din-3-yloxymethyl]naftalen-2-y1oxy]propan-1,2-di olhydrochloridu (1:1) v podobě světle hnědých krystalů,
MS: 572 (Μ + H)+
11) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl1-3-Γ6-Γ2-[(RS)-2.2-d i methyl -Γ1,3]di αχοί an-4-ylmethoxy]ethoxy]naftalen-2-ylmethoxy]pi peri d i η-1-karboxylové kyseliny za současného odštěpení dioxolanové chránící skupiny směs [RS]- a ΓSR]-3-Γ2-Γ6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]pi peri din-3-yloxymethyl]naf talen-2-yloxylethoxy]propan-1,2-diolhydrochloridu (1:1) v podobě bezbarvých krystalů, MS: 616 (M + H) + .
12) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[(RS)- a -r(SR)-l-hydroxy-2-naftalen-2-ylethyllpiperidin-1 -karboxy1ové kyseliny [příklad 100 (b)] směs (RS)a (SR)-1 -[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3y1]-2-nafta1en-2-y1ethanolhydrochloridu (1:1) v podobě béžových krystalů, MS: 496 (Μ + H)+.
13) Z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-Γ4-(3-benzyloxypropoxy)f enyl]-3-[7-[2- (4-methylpiperaz in-1-yl)ethoxy]naf talen -2-ylmethoxy]p i per i d i η-1 -karboxylové kysel i ny 1-Γ2-Γ7-[(3RS,4RS) 4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyllpi per idin-3-yloxymethyl1 nafta len-2-yloxy]ethyl]-4-methylpiperazinhydrochlorid (1:3) v podobě bezbarvých krystalů, MS: 624 (Μ + H)+.
14)
Ze směsi terč.-butylesteru (E)- a (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3• · 9 9 • · · * • 999 9 9
99 99
<· 9 9 ť · φ
9 9. 9
298 benzyloxypropoxy)fenyl]- 3-(1-iethoxykarbonyl«ethoxyiBino-2-naftalen-2-ylethyl)piperidin-1-karboxyl ové kyseliny směs methyl esteru (El- a (Z)-(1 -[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)feny 1]piperidin-3-yl l-2-naftalen-2-ylethyl idenaminoxy)octové kyseliny v podobě světle žlutého oleie, MS: 581 (Μ + H)+.
15) Z terč.-butyesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl)-3,5-bis-í 2-morfolin-4-ylethoxymethy1)piperi din-1-karboxylové kyseliny [příklad 101 (g)J (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl)-3,5-bis-(2-morfolin-4-ylethoxymethyl)piperi din v podobě žlutého oleje, MS: 612 (Μ + H)+.
Deriváty BOC použité jako výchozí látky, se připraví následujícím způsobem:
a) V 15 ml methylenchloridu v prostředí argonu se rozpustí 0,45 g <1 mmol) směsi terč.-butylesteru (4RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)-3-Γ(RS)- a -[(SR)-1 -hydroxy-2-naftalen-2-y1ethy1]pipe ridiη-1-karboxylové kyseliny [příklad 74 (h)J a 0,28 g (1,1 mmol) 4-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzoové kyseliny (připravené alkylací 4-hydroxymethylesteru benzoové kyseliny 4-(2-chlorethyl ) mor f ol i nem v dimethylformamidu za přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě 1OO C a následným bazickým zmýdelněním). Přidá se 0.23 σ (1,2 mmol) N-ethyl-N -(3-dimethylaminopropyl)karbodi imidhydrochloridu a 0,04 g (0,33 mmol) 4-dimethyl ami nopyr i dinu a směs se míchá 70 hodin při teplotě místnosti . Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu vodní vývěvy se surový produkt podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému n-hexan/methy1enchlorid/methano1. Získá se 0,54 g (79 % teorie) směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR)4-(4-f1uorfeny1)-3-[(RS)- a -[(SR)-1 -Γ4-(2-morfolin-4-y1etho xy)benzoyloxy]-2-nafta!en-2-ylethyl]piperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého oleje, MS: 683 (Μ + H)+.
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 74 ( f) se ze směsi ·♦·· ·♦.
···♦
- 299 terč. -butylesteru (4RS,4SR) -4-(4-f1uorfeny11 -3-[(RS) - a -[(SR)1 -hydroxy-2-naftalen-2-ylethyl 1pi peri di η-1-karboxylové kysel i ny [příklad 74 (h)1 získá oxidací systémem dimethylsulfoxid/oxalylchlorid v methýleňchlóridu terč.-butylester (3RS,4SR)-4( 4-f1uorfenyl)-3-( naftalen-2-ylacethyl)piper idiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleie, MS: 447 ( M) + .
c) Ve 2 ml pyridinu se 18 hodin míchá v prostředí argonu při teplotě 60 C 0,22 g (0,5 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4SR)-4( 4-f1uorfenyl)-3-( nafta 1en-2-ylacethyl)piperidin-1 -karboxylové kyseliny a 0,11 g (1 mmol) hydrochloridu aminoxyoctové kyseliny (1:0,5) (Organic Synthesis Collect., sv. III, str. 172, 1955). Reakční směs se vlije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát ethylacetátem. organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 0,24 g (92 % teorie) směsi terč.-buty1 esteru (E)- a (Z)-(3RS,4SR)-3-(1 -karboxymethoxyimino-2-naftalen-2-y1ethy1) 4-( 4-f1uorfeny1)piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého oleje. MS: 521 (M+H)+.
d) V 5 ml tri ethyl steru ortomravenčí kyseliny se míchá jednu hodinu v prostředí argonu pří teplotě 50 C 0,55 g (0,93 mmol) terč.-buty1esteru (4RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3[2-(3.4-di am i nof enoxy)ethoxy1pi peri di n-l-karboxylové kyše1 i ny [příklad 94 (e)1. Reakční směs se vlije na ledovou vodu, pro dukt se extrahuje třikrát methylenchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se uhličitanem dra selným, zfi 1truií se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol . Získá se 0,38 g (68 % teorie) terč.-butylesteru 3-[2-(3Hbenzoimidazol-4-y1oxy)ethoxy-4-(3RS,4RS)-4-(3-benzyloxypropo ···· ·· ·· ····
- 300 xy)feny11piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě světle hnědého oleje, 602 (Μ + H) + .
e) V 5 ml dimethylformamidu v prostředí argonu se při teplotě místnosti rozpustí 0,60 g (1,0 mmol) terč.-butylesteru (3RS4RS)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(2-(3,4-di am i nofenoxy)ethoxy]piperi din-1 -karboxylové kyseliny [příklad 94 (e)] a přidá se 0,18 g (1,1 mmol) 1,1 -karbonyldiimidazolu. Po jedné hodině se reakční směs vlije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát methylenchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu s methylenchloridem a methanolem jako elučním činidlem. Získá se 0,46 g (74 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzy1propoxy)fenyl1-3-Γ 2-(2-oxo-2,3-di hydro-1H-benzoimidazol-5-yloxy)ethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje, MS: 618 (Μ + H) +.
g) V 15 ml dimethylformamidu s přísadou 0,69 g (5 mmol) uhličitanu draselného (bezvodého) se 18 hodin míchá v prostředí argonu při teplotě 60 C 0,30 g (0,5 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[7- hydroxynafta len-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 95 (b)J a 0,13 q (0,7 mmol) dimethy1 formám idu. Reakční směs se vlije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát methylenchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na sil ikagelu za použití jako elučního činidla systému methy1enchlorid/methanol. Získá se 0,32 g (90 % teorie) terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-Γ 4 - (3-benzyloxypropoxy)fenyl 1-3-(7-( 2-morfoli n-4-ylethoxy)naftalen-2-yImethoxy]piper i din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 711 (M + H)+.
·· · · ·· ··*·
<·· •* •· •* *· ·· ··
9 9 9
9 99
999 9 9
301
h) V 15 ml dimethy1formamidu s přísadou 0,69 g (5 mmol) uhl ičitanu draselného (bezvodého) se 3 hodiny míchá v prostředí argonu při teplotě zpětného toku 0,33 g (0,54 mmol) terč.-butyl esteru (3RS,4RS)-4-Γ 4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] -3 - [7-hydroxyna ftalen-2-ylmethoxy]piperi din-1 -karboxylové kyše1 i ny. Re akční směs se vlije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát methylenchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu s methylenchloridem a methanolem jako elučním činidlem. Získá se 0,32 g (83 % teorie) směsi terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-Γ 7-Γ(RS)-2,2-d i methyl -Γ1,31dioxolan-4-ylmethoxy) naftalen-2-yl met.hoxy 1 pi per i di n - 1 - karboxyl ové kysel i ny v podobě bezbarvého oleje, MS: 712 (Μ + H)+.
k) Obdobným způsobem jako podle příkladu 90 (h) se z terč.butylesteru (3RS,4RS)-4- [ 4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(6 hydroxynaftalen-2-ylmethoxy1pi per idin-1 -karboxylové kysel i ny [příklad 97 (b)l získá směs terč.-butylesteru [3RS.4RSJ- a Γ 3SR,4SR]- 4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyll-3-(6-[(RS)-2,2-dimethyl -[1,31dioxolan-4-ylmethoxy)naftalen-2-ylmethoxy1piperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů, MS: 712 (M + H)+.
l) Obdobným způsobem jako podle příkladu 90 (g) se z terc.- but.yl esteru ( 3RS, 4RS) - 4 - Γ 4 - ( 3-benzyl oxypropoxy) fenyl ] - 3- ( 6hydroxynaftalen-2-ylmethoxy1pi peri di η-1-karboxylové kyše 1 iny [příklad 97 (h)l a z (RS)-2-( 2, 2-di methyl - [ 1,3]d.i oxolan-4-yl methoxy)ethyl esteru toluen-4-sulfonové kyseliny [příklad 98 (a)] získá směs terč. -buty1 esteru [3RS,4RS]- a [3SR, 4SR]-4-[4(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[6-[2-[(RS)-2,2-di methy1-[1,3] dioxolan-4-ylmethoxy]ethoxy]naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů.
MS: 773 (M + NH4) + toto·· toto ·· ····
- 302
η) V 5 ml dimethylformamidu se v prostředí argonu rozpustí při teplotě místnosti 0,30 g (0,5 mmol) terč. -buty1 esteru (3RS4RS)- 4-Γ 4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-[7-hydroxynaftalen-2 ylmethoxy]piperidin-1-karboxy1ové kyseliny [příklad 95 (b)] a
0,47 g (2 mmol) 1 -(2-chlorethy1)-4-methylpiperazinhydrochlori du (1:2) (Chim. Ther.4, str. 283, mmol) iodidu draselného a 0,22 sodného (55% v minerálním oleji) hodin při teplotě 100 C. Reakční du. produkt se extrahuje třikrát.
1969) za přidání 0,05 g (0,3 g (5 mmol) disperse hydridu a směs se míchá po dobu tří směs se vlije na ledovou vomethy1enchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na si likaqelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 0.20 g (55 % teorie) terč.-butyles teru ( 3RS, 4RS) - 4- [ 4 - ( 3-benzyl oxypropoxy) f enyl l-3-[7-[2-( 4-met hyl)piperazi n-1-yl)ethoxy]nafta 1en-2-ylmethoxy]piperidin-1 karboxylová kyseliny v podobě světle hnědého oleje,
MS: 724 (Μ + H)+.
o) Obdobným způsobem jako podle příkladu 102 (a) se získá z terč, -butylesteru (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)feny11 3-(naftalen-2-ylacetyl)pi peri diη-1-karboxylové kysel iny [příklad 100 (c)l a z methylesterhydrochloridu aminoxyoctové kyseliny (.1. Med. Chem. 28, str. 1447, 1985) směs terč.-butylesteru (E)- a (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(1methoxykarbonyl metoxyi m i no-2-naf tal en-2-yl ethyl ) piper idin - 1 karboxylová kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 698 (M + NH4 >*
Příklad 91
Ve 30 ml tetrahydrofuranu v prostředí argonu se rozpustí
0,90 g (2 mmol) směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorφφφφ · φ φφ φφφφ
- 203 fenyl-3-Γ(RS)- a -((SR)-1 -hydroxy-2-naftalen-2-ylethyl)piperi din-1-karboxylové kyseliny (příklad 74 (h)1 a 0,55 g (2,2 mmol) 4-(2-morfoli nu-4-ylethoxy)benzoové kyseliny (připravené alkylací 4-hydroxymethylesteru kyseliny benzoové se 4-Í2chlorethylmorfolinem v dimethylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě 100 C a návazným bazickým zmýdelněním). pak po přidání 0,66 g (2,5 mmol) trifenylfosfinu při teplotě 5 C se přikape 0,44 ml (2,8 mmol) di ethylazodikarboxyl átu a nakonec se směs míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouětědla ve vakuu vodní vývěvy se surový produkt podrobí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát. Získá se 0,31 g (23 % teorie) terč. -blity! esteru (E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl3-(2-nafta 1en-2-ylv inyl)piperidi η-1-karboxylové kysel i ny v podobě světle žluté pryskyřice, MS: 432 (Μ + H)+
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se získá odštěpením POC-skupiny chlorovodíkem v methanolu z terč.-butylesteru ( E) - (3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl-3-(2-naf talen-2-y1 v i nyl) pi per i d i η-1 -karboxylové kysel i ny (E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl-3-(2-naftalen-2-ylv inyl)piperidin v podobě světle žlutého oleje, MS: 331 (M)+.
c) Za normálních podmínek se hydrogenuje 0,060 g (0,18 mmol (E)-(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl-3-(2-naftalen-2-ylv i nyl)piper i dinu ve 3 ml methanolu s přidáním 30 mg palladia na uhlí (10%) Po odfiltrování katalyzátoru se ve vakuu vodní vývěvy oddesti luie rozpouštědlo. Získá se 0,055 g (92 % teorie) (3RS,4SR)-4(4-f1uorfenyl-3-(2-nafta1en-2-ylethyl)pi peri d i nu v podobě světle žlutého oleje, MS: 334 (Μ + H)+.
Příklad 92
a) Ve 1OO ml dimethylformamidu v prostředí argonu se při teplotě místnosti rozpustí 2,95 g (10 mmol) terč. -buty1 esteru ·*·· ··
Μ ····
- 304 (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl-3-hydroxvpiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 88 (a)J a 3,82 g (11 mmol) terč.-butylesteru 4 -brommethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (J. Med, Chem. 34, str. 2525, 1991), přidá se napřed 2,49 g (15 mmol) iodidu draselného a pak 0,57 g (13 mmol) disperese natriumhydridu (55% v minerálním oleji). Po čtyřhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs vlije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát methylenchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem horečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na sil ikagelu za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát. Získá se 5,08 g (90 % teorie) terč,-butylesteru (3RS,4RS)-3(2 - terč. -butoxykarhonylbi fenyl-4-ylmethoxy)- 4-(4-f1uorfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pěny.
b) V 50 ml etbylenglykolmonomethyletheru za přidání 8 ml (36 mmol) louhu sodného (14%) se při teplotě zpětného toku 18 hodin míchá 2,25 g (4 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(2 terč. -butoxykarbonv1bifenyl-4-ylmethoxy)-4-í 4-fluorfenyl)pi peridiη-1 -karboxylové kyseliny. Po oddesti 1 ování rozpouštědla ve vakuu vodní vývěvy se zbytek rozpustí v ledové vodě, hodnota pH se nastaví 2N chlorovodíkovou kyselinou na 3, organické fáze se promyjí dvakrát, destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt, se podrobí chromatografií na silikagelu za použit. í jako elučního činidla systému methylenchl or i d/met.hanol . Získá se 1,66 g (82 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(2 -karboxybi fenyl-4-ylmethoxy)-4-(4-fluorfenyl ) pi per i di η-1 - karboxy 1 ové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pěny, MS: 504 (Μ - H)+.
c) V prostředí argonu se ve směsi 3,5 ml dimethylformamidu a 5 ml acetonitrilu rozpustí 0,51 g (1 mmol) terč.-buty1esteru (3RS,4RS)-3-(2 -karboxybi fenyl-4-ylmethoxy)-4-(4-fluorfeny1) 9999 ·· •9 9999
9 9 <9 • 9 99
<99 99 9
9 9 9 9 «9
9φφφ 9 9 ·
99 99 9 piperidin-1-karboxylové kyseliny a 0,18 g (1 mmol) 2-chlor4,6-dimethoxy-1,3.5-triazinu. Při teplotě O C se přikape 0,22 ml (2 mmol) N-melhylmorfolinu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě O 0. Nyní se přiklape roztok 0,08 ml (1 mmol) CRS)-3amino-1,2-propandiolu v 6 ml acetonitrilu a směs se míchá 18 hodin při teplotě místností. Reakční směs se vlije na ledovou vodu , produkt se extrahuje třikrát methylenchlori den, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatý», zfi 1 trují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 0.29 g í50 % teorie) směsi terč.butylesteru (3RS.4PS)- a (3SR,4SR)-3-Γ2 Γ(RS)-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl]h i fenyl-4-y1methoxy) - 4-(4-fluorfeny1)piper i din-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pěny, MS: 579 ( Μ + H)+
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se získá odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu ze směsi terč.butylesteru Í3RS,4RS)- a (3SR.4SR)-3-Γ2'Γ(RS)-(2,3-dihydroxypropylkarbamoylJbi fenyl-4-ylmethoxy)-4- (4-f1uorfenyl)piperi din-1-karboxy]ové kyseliny směs (RS)- a (SR)-(2,3-dihydroxypropy1)amidhydrochloridu 4 -Γ(3RS.4RS)-4-(4-fluorfenyl)piperidin- 3-yloxymethylJbifenyl-2-karboxylové kyseliny (1:1) v podobě amorfní, bezbarvé pěny, MS: 479 (Μ + H)+.
Příklad 93
Ve 3 ml methanolu s přísadou 1,0 ml IN-louhu sodného se 18 hodin míchá při teplotě 50 C 0,050 g (0,12 mmol) směsi (3:1) methylesteru (E) - a (Z)-Γ1 -Γ(3RS,4SR)-4-(4-fluorfenyl)piperi din-3-ylJ-2-naftalen-2-yJethylidenaminoxyloctové kyše 1 i ny [příklad 90.03], Po vychladnutí na teplotu místnosti se přikape 1,0 ml 1N chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se zahustí ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se suspenduje v ethanolu, zfiltφφφφ φφ • Φ φφφφ * · · · · • φ · · · • · φφφ φ φφφφ φ φ ♦ Φ φφ φφ φφ φφ φ φφφφ • φ φφφ • φ φφφφ φ • φφφ φ φφ φφ
- 306 riiis =?e a do filtrtátu se přidá 0,025 ml (0,3 mmol) (37%) chlorovodíkové kyseliny a reakční seés se opět zahustí ve vakuu vodní vývěvy. Tento zbytek se pak suší 2 hodiny ve vysokém vakuu při teplotě místnosti. Získá se 0,40 g (73 % teorie) směsi hydrochloridu (E)- a (Z)-(3RS,4SR)-(1-[4-(4-fluorfenyl)piperi din-3-yl]-2-naftalen-2-ylethylidenaminoxyjoctové kysel i liny (1:1) v podobě amorfní, světle žluté pěny,
MS : 421 ( Μ + H) + .
Příklad 94
V 215 ml tetrahydrofuranu v prostředí argonu se při teplotě 0 C předloží 4.30 g (9,7 mmol) terč.-butylesteru (3RS4RS)- 4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1 -3-hydroxy)pi per i d i n-1 karboxylové kyseliny [příklad 86 (n)] a za míchání se přidá 1,23 g (28,1 mmol) disperse natriuahydridu (55% v minerálním oleji). Po 30 minutách se přikape roztok 1,86 ml (12,7 mmol) terč.-butylesteru bromoctové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se vlije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát ethylacetátem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 4,77 g (88 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3terc. -butoxykarbony1methoxypiperidin- 1 -karboxylové kysel i ny v podobě žlutého oleje, MS: 556 (Μ + H)+.
b) Předloží se 0,36 g (16,5 mmol) 1 ithiumborhydridu v 55 ml tetrahydrofuranu v prostředí argonu při teplotě místnosti a za míchání se přikape roztok 4,58 g (8,24 mmol) terč.-butylesteru (3RS, 4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-terč.-butoxykarbonylmethoxypiperidi η-1-karboxýlové kyseliny v 55 ml tetrahydrofuranu a zahřeje se na teplotu zpětného toku. Po čtyřech hodinách se reakční směs se vlije na ledovou
···· ·· ·· ···· ·· ··
• • • • · · • · • •
• • • • · · • · ··
• • • • · · · • ··· • •
• · • · • · · • • •
·· ·· ·· · ·· ··
- 307 vodu, hodnota pH se nastaví (2N) chlorovodíkovou kyselinou na 3 a produkt se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfil trují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Získá se 3,95 g (99 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl1-3-(2-hvdroxyethoxy)pi peri din- 1 -karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje, MS: 486 (Μ + H)+.
c) Ve 20 ml acetonitrilu se v prostředí argonu rozpustí a
5,56 g (13,2 mmol) trifenylfosfindibromidu při teplotě O C se při kape 1,06 ml (13,2 mmol) pyridinu. Tento roztok se při kape do roatoku 3.95 g (8,1 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-Γ4(3-benzyloxypropoxy)f enyl1 -3-(2-hydroxyethoxy)pi peri di n-1 -karhoxylové kyseliny ve 20 ml acetonitrilu při teplotě O Ca návazně se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije na ledovou vodu, produkt.
se extrahuje třikrát ethylacetátem, organické fáze se proMyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethy1acetát. Získá se 3,14 g (71 % teorie) terč.-butylesteru (3RS.4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3(2-bromethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje, MS: 548, 550 (Μ + H)+.
d) Ve 230 ml acetonitrilu s přísadou 7,9 g (57,2 mmol) uh- ličitanu draselného (bezvodého) se míchá 22 hodin v prostředí argonu při teplotě zpětného toku 3,14 g (5,72 mmol) terč.-butyl esteru (3RS,4RS)-4-Γ 4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(2-bromethnxypiperidi η- 1 -karboxy1ové kyseliny a 2,53 g (13,76 mmol) 3,4-dinitrofenolu. Po oddesti 1 ování rozpouštědla ve vakuu vodní vývěvy se zbytek vlije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát, methyl enchl or i dem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se • ·· · ·· • · ··· · ··· · · ····· ··· · · ····· • · · · · ·· · ···· · ···· · · ···· • · ·· ·· · · · · ·
- 308 a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát. Získá se 2,57 g (69 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[2-(3,4-dinitrofenoxy)ethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě hnědého oleje, MS: 652, 550 (Μ + H)+.
e) V 80 ml ethylacetátu s přísadou 0,50 g oxidu platičitého se dvě hodiny hydrogenuje za normálních podmínek 1,63 g (2,5 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl ]-3-[2-(3, 4-dinitrofenoxy)ethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny. Katalyzátor se odfiltruje Dikalitem a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Získá se 1,44 g (97 % teorie terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[2-(3,4-diaminofenoxy)ethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě fialového oleje, MS: 592 (Μ + H)+.
f) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[2-(3,4-diaminofenoxy)ethoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny získá 4-[2-[(3RS4RS)-4-[4-í 3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxy]ethoxy]benzen-1,2-diamin hydrochlorid (1:3) v podobě světle fialových krystalů, MS: 492 (Μ + H) + .
Příklad 95
a) Ve 35 ml dimethyl formámidu v prostředí argonu se rozpustí 4,37 (9,9 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl ] -3-hydroxypiperidin-l -karboxylové kyseliny [příklad 86(n)J a 3,20 g (9,9 mmol) 2-chlormethyl-7-(2-trimethylsi1anylethoxymethoxy)naftalenu [příklad 6(u)] a přidá se 0,46 g (10,5 mmol) disperse natriumhydridu (55% v minerálním oleji) a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, reakční směs se vlije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát methy- ···· ·· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · ···· • · ··· · · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · ··
- 309 lenchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 7,15 g (99 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3[7-(2-tri methylsilanylethoxymethoxy)naftalen-2-y1methoxy]pi peridin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého oleje, MS: 728 (Μ + H) * .
b) Ve 140 ml absolutního methanolu se při teplotě O C předloží 6,72 g (9,23 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[7-(2-trimethylsi1anylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny a přika-
O pe se při teplotě maximálně 5 C 2, 8 ml (19,4 mmol) chlorovodíkové kyseliny v methanolu (7,0 molární) a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Po 90 minutách se reakční směs vlije na ledově studený roztok hydrogenuhličitanu sodného, produkt se extrahuje třikrát methylenchloridem, organické fáze se promyjí jednou destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu s methylenchloridem a methanolem jako elučním činidlem. Získá se 4,92 g (89 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-[7-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1 karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje, MS: 598 (Μ + H)+.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(7-hydroxynaftalen2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny získá 7-[(3RS4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-ylmethyl]naftalen-2-ol hydrochlorid (1:1) v podobě béžové pěny,
MS: 498 ( Μ + H) + .
Φ··· φφ φφ φφφφ φφ φφ • ΦΦ φφ φ φφφφ φφ φφφ φφ φ φ · φ · φ φφφφ φφφ · · φ φφ φφ φφ · φφ ·Φ
- 310 Příklad 96
a) V 15 ml dlmethyl formámidu s přísadou 0,69 g (5 mmol) uh- ličitanu draselného (prostého vody) se 2 hodiny míchá v prostředí argonu při teplotě zpětného toku 0,33 g (0,54 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3[7-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-karboxylové kysel i ny [příklad 95(b)J a 0,27 g (0,7 mmol) 2,3,4,5-di-O-isopropy1iden-1-0-í4-methylfenylsulfonyl)-D-arabinitol [Liebigs Ann. Chem. str. 1131, 1992]. Reakční směs se vlije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát methylenchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu s methylenchloridem a methanolem jako elučním činidlem. Získá se 0,34 g (78 % teorie) směsi 1:1 terč.-butylesteru (3R,4R)- a (3S,4S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[7-[(4S4 R,5R)-2,2,2 ,2 -tetramethyl-[4,4 ]bi[l,3]dioxolan-5-ylmethoxy]naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 829 (M + ΝΗ4)+-
b) V 5 ml absolutního ethanolu se rozpustí 0,10 g (0,12 mmol) směsi 1:1 terč.-butylesteru (3R,4R)~ a (3S,4S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[7-[(4S,4 R,5R)-2,2,2 ,2 -tetramethyl [4,4'Jbi[[1,3]dioxolan-5-ylmethoxy]naftalen-2-ylmethoxy]pipe ridin-1-karboxylové kyseliny, přidá se 1 ml chlorovodíkové kyseliny v ethanolu (5,6 molární) a směs se míchá v prostředí argonu 90 hodin při teplotě 50 C. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu vodní vývěvy se zbytek suší 3 hodiny ve vysokém vakuu při teplotě 50 C oxidem fosforečným. Získá se 0,07 g (87% teorie) směsi 1:1 (2R,3R,4R)-5-[7-[(3R,4R)- a -(3S,4S)-4[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethylJnaftalen2-yloxy]pentan-1,2,3,4-tetraolhydrochloridu (1:1) v podobě světle žlutých krystalů, MS: 632 (Μ + H)*.
• ·· • to ·· ····
Příklad 97
Ve 35 ml dimethylformamidu v prostředí argonu se při teplotě místnosti rozpustí 4,77 g (10,8 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-hydroxypiperidin 1 -karboxylové kyseliny [příklad 86(n)] a 3,49 (10,8 mmol) 2chlormethyl-6-(2-trimethylsi1anylethoxymethoxy)naftalenu [pří klad 6 (o)], přidá se 0,50 g (11,5 mmol) disperse natriumhydridu (55% v minerálním oleji) a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát methylenchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému n-hexan/methylenohlorid. Získá se 6,74 g (83 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[6-(2-trimethylsi1anylethoxymethoxy) naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého oleje, MS:728 (Μ + H)+.
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 95 (b) se získá z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]3-[6-(2-trimethylsi1anylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]pi peridin-1-karboxylové kyseliny terč.-butylester (3RS,4RS)-4[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3- ( 6-hydroxynaftalen-2ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pěny, MS: 598 (Μ + H)+.
c) Obdobným způsobem jako v příkladu 90 (g) se získá z terc.- butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(6 hydroxynaf talen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3[6-(2-morfoli n-4-ylethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperi din-1 karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého oleje,
MS: 711 (Μ + H)+.
φφφφ φ φ • φ
Φ· ·· φ φφ φ · φ · · •Φ φφφφ • φ · · φ φφ φ φ · φ φ · • ΦΦΦ φφφ φφφ φφ φφ φφ φ φφ φφ
- 312 -
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se získá z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]3-[6-í 2-morfolin-4-ylethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1 karboxylové kyseliny odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu 4-[2-[6-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl ]piperidin-3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]ethylJmorfolinhydrochlorid (1:2), v podobě bezbarvých krystalů, MS: 611 (Μ + H)+.
Příklad 98
Předloží se 4,10 g (21,5 mmol) p-toluensulfochloridu ve 20 o ml absolutního pyridinu v prostředí argonu při teplotě 5 C. Přikape se za míchání 0,06 g (0,5 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a roztok 3,58 g (20,3 mmol) (RS)-2-[(2,2-dimethyl-1,3-dío xolan-4-yl)methoxy]ethanolu (J. Chem. Soc. str. 2968, 1965) ve ml absolutního pyridinu. Po šestihodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs se vlije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát methylenchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zzískaný surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethanol. Získá se 1,72 g (26 % teorie) (RS)-2-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)ethylesteru toluen-4-sulfonové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 315 (M - CH3) .
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 90 (g) se získá z ethylesteru (RS)-2-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)toluen-4-sulfonové kyseliny a z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4[ 4- (3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(7-hydroxynaftalen-2-ylmetho xy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 95(b)] směs terč.butylesteru 2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]ethoxy]naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů, MS: 773 (M + NH4)+- 313 -
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se získá ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[7-[2-[(RS)-2,2-dimethyl-t1,3]dioxolan-4 ylmethoxy]ethoxy]naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1 - karboxylové kyseliny odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu směs (RS)- a (SR)-3-[2-[7-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fe nyl]piperidin-3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]ethoxy]propan1,2-diolhydrochloridu (1:1) v podobě amorfní, béžové pěny, MS: 616 (Μ + H)+.
Příklad 99
a) V prostředí argonu se předloží při teplotě 5 C 9,99 g (227,4 mmol) disperse natriumhydridu (55% v minerálním oleji) ve 220 ml tetrahydrofuranu, přikape se 68,3 ml (341,1 mmol) triethylesteru fosfonooctové kyseliny ve 220 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá jednu hodinu při teplotě
O místnosti. Během 30 minut se přikape při teplotě 5 C roztok 24,1 g (113,7 mmol) 4-benzyloxybenzaldehydu ve 220 ml tetraO hydrofuranu a směs se míchá dvě hodiny při teplotě 5 C. Reakční směs se smísí s 300 ml ledové vody a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Vodná suspense produktu se extrahuje třikrát ethylacetátem, promyje se dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát. Získá se 30,8 g (96 % teorie) ethylesteru (E)-3-(4-benzyloxyfenyl)akrylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS:282 (M)+.
b) Ve 350 ml ethanolu v prostředí argonu se smísí 17,85 g (136,1 mmol) monoethylestermonoamidu kyseliny malonové s 15,3 g (136,1 mmol) terč.-butyrátu draselného a za míchání se při teplotě místnosti přidá 19,2 g (68,1 mmol) ethylesteru (E)-3(4-benzyIoxyfenyl)akrylové kyseliny a míchá se po dobu jedné • · • · • ·
- 314 hodiny při teplotě zpětného toku. Po vychladnutí na teplotu 1O c se přikape 15,4 ml (269.7) ledové kyseliny octové. Reakční směs se vlije na ledovou vodu, produkt se extrahuje třikrát methylenchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 17,2 g ( 69 % teorie) ethylesteru (3RS,4SR)-4-(4-benzyIoxyfenyl-2,6dioxopiperidin-3-karboxylové kyseliny, v podobě bezbarvé pevné látky, MS:367 (M)+.
c) Ve 200 ml tetrahydrofuranu se suspenduje v prostředí argonu 4,33 g (114,2 mmol) 1 ithiumaluminiumhydridu, pak se přikape při teplotě místnosti roztok 18,31 g (49,8 mmol) ethylesteru (3RS,4SR)- 4-(4-benzyloxyfenyl-2,6-dioxopiperidin-3-kar boxylové kyseliny ve 200 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá dvě hodiny při teplotě zpětného toku. Při teplotě 5 až 10 C se opatrně př i kape 100 m1 dest i 1ováné vody a vytvořená sraženina se odfiltruje. Filtrát se extrahuje třikrát ethylacetátem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se překrystaluje ze systému methylenchlorid/n-hexan. Získá se 11,14 g (75 % teorie) (3RS,4SR))-4-(4-benzyloxyfenylpiperidin-3-ylImethanolu v podobě bezbarvých krystalů, MS:297 (M)+.
d) Ve 140 ml dioxanu v prostředí argonu se rozpustí 11,14 g (37,5 mmol) (3RS,4SR)-4-(4-benzyloxyfenylpiperidin-3-ylJmethanolu a při teplotě místnosti se přidá roztok 6,72 g (80 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 45 ml vody a po částech 9,78 g (44,8 mmol) di-terč.-butyldikarbonátu. Po 18 hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs extrahuje třikrát ethylacetátem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zaΦ Φ ο · φ φ φ φ φ φ φφφφ φ · φ φ • Φ φφφφ • φ · φ · · • · • ·· • φ φ · φ φ φ φφφφ φφφφ φφ • Φ φφ φφ
- 315 hustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 13,38 g (90 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4SR)-4-(4-benzyloxyfenyl)-3-hydroxymethylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pěny, MS=398 (Μ + H)*.
e) Předloží se 3,92 ml (45,6 mmol) oxalylchloridu ve 400 ml
O methylenchloridu v prostředí argonu při teplotě -70 C, přikape se 5,48 ml (77,2 mmol) dimethylsulfoxidu a směs se míchá 30 minut. Přikape se roztok 13,95 g (35,1 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4SR)-4-(4-benzyloxyfenyl)-3-hydroxymethylpyrimidin-
1- karboxylové kyseliny ve 200 ml methylenchloridu při teplotě o
-70 C a pak se dvě hodiny směs míchá při této teplotě. K reakční směsi se přikape 12,2 ml (87,7 mmol) triethylaminu a směs se zahřeje na teplotu místnosti. Po 18 hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs vlije na ledovou vodu, extrahuje se třikrát methylenchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se nechá vykrystalovat z n-hexanu. Získá se 11,31 g (81 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS))-4-(4benzyloxyfenyl)-3-formylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů, MS:395 (M)+.
f) Ve 100 ml tetrahydrofuranu v prostředí argonu se při teplotě -70 C předloží 11,04 g (25,6 mmol) tributylnaftalen-
2- ylciničitanu [příklad 74 (g)], přikape se 12 ml (19,2 mmol) roztoku n-butyl1 ithia (1,6-molárního v n-hexanu) . Míchá se po dobu 30 minut, přikape se roztok 5,94 g (15 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4SR)-4-(4-benzyloxyfenyl)-3-formylpiperidin-1-karboxylové kyseliny ve 45 ml tetrahydrofuranu a směs se znovu o
míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -70 C. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a po 18 hodinách se vlije na ledovou vodu a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organické fáze se ·· ···· ···· ·· • · · ·· • · · ·· • · · « ·9
9 9 9 99
9999
9999
9 9 99
9 99 9
9 999 99
9 99
9 99 9
- 316 promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát. Získá se 6,88 g (85 % teorie) směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR)-4(4-benzoyloxyfenyl)-3-[(RS)- a -[(SR)-l-hydroxy-2-naftalen-2ylethylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě žlutých krystalů, MS:538 (Μ + H) + .
g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se získá ze směsi terč.-butylesteru ( 3R.S, 4SR)-4-( 4-(benzyloxyfenyl J - 3- [(RS)- a -[(SR)-1-hydroxy-2-naftalen-2-ylethylJpiperidin-1karboxylové kyseliny odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu směs (RS)- a (SR)-1 -[(3RS,4SR)-4-(4-(benzyloxyfenyl)piperidin-3-yl-2-naftalen-2-ylethynolhydrochloridu (1:1) v podobě béžových krystalů, MS: 438 (Μ + H) + .
Příklad 100
a) V 50 ml methanolu s přísadou 2,0 palladia na uhlí (10%) se čtyři hodiny za normálních podmínek hydrogenuje 6,36 g (11,8 mmol) směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(benzyloxyfenylJ-
3-[(RS)~ a -[(SR)-1-hydroxy-2-naftalen-2-ylethylJpiperidin-1 karboxylové kyseliny [příklad 99 (f)]. Po odfiltrování katalyzátoru Dikalitem a oddestilování rozpouštědla ve vakuu vodní vývěvy se získá 4,97 g (94 % teorie) směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-[(RS)- a -ÍSR)-l-hydroxy-2-naftalen-2-ylethylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní světle šedé pěny, MS: 448 (Μ + H) + .
b) V 60 ml methylethylketonu v prostředí argonu se při teplotě místnosti předloží 3,97 g (8,9 mmol) směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-[(RS)- a -(SR)-1-hydroxy-2 naftalen-2-ylethylJpiperidiη-1-karboxylové kyseliny, přidá se 4,90 g (35,5 mmol) uhličitanu draselného (bezvodého) a 4,54 ml ·*·· ·· • · • · • · · · • · · · • · · ·
• · · · · ♦ ·· ♦· ··
317 (27,7 mmol) benzyl-3-brompropyletheru a směs se míchá 8 hodin při teplotě zpětného toku. Po vychladnutí na teplotu místnosti se reakční směs vlije na ledovou vodu a produkt se extrahuje třikrát ethylácetátem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 5,13 g (97 % teorie) směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[(RS)- a -[(SR)-1-hydroxy-2-nafta1en-2-ylethyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní žluté pěny, MS:596 (Μ + H)+.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 99 (e) se získá ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxyfenyl]-3-[(RS)- a -[(SR)-l-bydroxy-2-naftalen-2-ylethyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny oxalylchloridem a dimethylsulfoxidem terc-butylester (3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxyfenyl]3-(naftalen-2-ylacetyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 594 (Μ + H)+.
d) Obdobným způsobem jako v příkladu 22 (1) se získá z terc.butylesteru (3RS,4SR)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylacetyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu 1 -[(3RS,4SR)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-ylethanonhydrochlorid (1:1), v podobě bezbarvých krystalů,
MS: 494 (Μ + H)+.
Příklad 101
a)
Ve 100 ml toluenu s přidáním 10,15 g molekulového síta (0,4 nm), 1,0 ml (10,0 mmol) piperidinu a 1,0 ml (17,6 mmol) ledové kyseliny octové se 18 hodin míchá v prostředí argonu na teplotě zpětného toku 10,66 g (50,2 mmol) 4-benzyloxybenzaldehydu a 8,54 (56,2 mmol) diethylesteru Balonové kyseliny.
·99 · • · · ·
9999 99 • 9 9 9 • 9 99
99
318
Po zfiltrování reakční směsi se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát. Získá se tak 14,05 g (83 % teorie) diethylesteru 2-(4benzyloxybenzyliden)malonové kyseliny v podobě žlutých krystalů, MS: 354 ( M) + .
b) Ve 115 ml absolutního ethanolu v prostředí argonu se smísí 6,42 g (48,9 mmol) monoethylestermonoamidu malonové kyseliny s 5,49 g (48,9 mmol) terč.-butylátu draselného, za míchání při teplotě místnosti se přidá 17,35 g (48,9 mmol) diethylesteru 2-(4-bezyloxybenzyliden)malonové kyseliny a směs se míchá dvě hodiny na teplotě zpětného tolku. Po ochlazení na 10 C se přikape 13,0 ml (227 mmol) ledové kyseliny octové. Reakční směs se vlije na ledovou vodu a produkt se extrahuje třikrát methylenchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se nechá vykrystalovát ze systému methylenchlorid/n-hexan. Získá se 16,76 g (78 % teorie) dietylesteru (3R,4s,5S)-4-(4-benzyloxyfenyl]-2,6-dioxopiperidin-3,5-dikarboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS:439 (M)+.
c) Ve 200 ml tetrahydrofuranu se v prostředí argonu suspenduje 3,83 g (100,9 mmol) 1 ithiualuminiumhydridu. Přikape se při teplotě místnosti roztok 18,37 g (41,8 mmol) diethylesteru (3R4s,5S)-4-(4-benzoyloxyfenyl]-2,6-dioxopiperidin-3,5-dikarboxylové kyseliny ve 200 ml tetrahydrofuranu a pak během jedné hodiny se směs míchá na teplotě zpětného toku. K reakční směsi o
se pak opatrně přikape při teplotě 5 až 10 C 25 ml destilované vody. Po zfiltrování reakční směsi se oddestiluje rozpouštědlo ve vakuu vodní vývěvy. Získá se při tom 11,04 g (81 % teorie) (3R,4s,5S)-4-(4-benzoloxyfenyl)-5-hydroxymethylpiperi din-3-ylJmethanolu v podobě bezbarvých krystalů,
MS:328 (M + H)+ ···· ·· ·· ···« • · · ·· • · · ·· • · · · ·· • · · · · · ·· ·· ·· ·· *· • ·· · * • ·· ·· • · ··· 9· • · · · • ·· ··
- 319 -
d) Ve 100 ml dioxanu se v prostředí argonu rozpustí 8,10 g (24,7 mmol) (3R,4s,5S)-4-(4-benzyloxyfenyl)-5-hydroxymethylpiperidin-3-ylImethanolu, přikape se při teplotě místnosti roztok 4,44 g (52,8 mmol) hydrogenuhl i <5 i tanu sodného ve 34 ml vody a nakonec po částech 6,46 (29,6 mmol) di-terč.-butyldikarbonátu. Po 66 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs extrahuje třikrát ethylácetátem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografií na silkagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 8,10 g (77 % teorie) terč.-butylesteru (3R,4s5S)-4-(4-benzyloxyfenyl]-3,5-bis-hydroxymethylpiperidin-1-karboxylové kyseliny, v podobě amorfní, bezbarvé pěny,
MS : 428 ( Μ + H) + .
e) Ve 250 ml methanolu s přísadou 1,5 g palladia na uhlí (10%) se dvě hodiny za normálních podmínek hydrogenuje 7,46 g (17,5 mmol) terč.butylesteru (3R,4s,5S)-4-(4-benzyloxyfenyl]-3,5-bishydroxymethylpiperidiη-1-karboxylové kyseliny. Katalyzátor se odfiltruje přes Dikalit a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní výv+vy. Získaný surový produkt se podrobí chromatografií na silikgelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 6,07 g (99 % teorie) terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-3,5-bis-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyfenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pěny, MS=338 (Μ + H)+.
f) V 90 ml methylethylketonu v prostředí argonu při teplotě místnosti se předloží 6,77 g (20 mmol) terč.-butylesteru (3R4s,5S)-3,5-bis-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyfenyl]piperidin-lkarboxylové kyseliny. Přidá se 11,05 g (80 mmol) uhličitanu draselného (bezvodého) a 10,25 ml (58 mmol) benzyl-3-brompropyletheru a 18 hodin se míchá při teplotě zpětného toku. Po vychladnutí na teplotu místnosti se reakční směs vlije na le• to toto·· • · to · • to ··
• to ·· «·
320 dovou vodu a produkt se extrahuje třikrát ethylacetátem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 7,95 g (82 % teorie) terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3, 5-bis-hydroxymethylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pěny, MS:486 (Μ + H)+.
g) V prostředí argonu se ve 25 ml dimethylformamidu při teplotě místnosti rozpustí 1,51 g (33,2 mmol) disperse natřiumhydridu (55% v minerálním oleji) a 2,94 g (15,9 mmol) 4-(2chlorethyl)morfolinhydrochloridu. Za míchání se přikape roztok 7,33 g (15,1 mmol) terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-hydroxymethylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v 50 ml dimethylformamidu a O,1 g (0,6 mmol) jodidu draselného. Reakční směs se míchá po dobu devíti hodin při o
teplotě 100 C. Po vychladnutí na teplotu místnosti se reakční směs vlije na studenou vodu a produkt se extrahuje třikrát methylenchloridem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na silkagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 0,29 g (3 % teorie) terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-(4-benzyloxyppropoxyf enyl]-3,5-bis-2-morfolin-4-ylethoxymethyl)piperidin-1 karboxylové kyseliny v podobě světlé hnědého oleje [MS:712 (M + H)+] a 2,37 g (26 % teorie) terč, butylesteru (3RS,4RS5SR)-4-(4-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-hydroxymethy1-5- ( 2-morfo 1in-4-ylethoxymethyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle hnědého oleje, MS=599 (M + H)+].
h) Obdobným způsobem jako v příkladu 74 (f) se získá z terc.butylesteru (3RS,4RS, 5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3·· ····
- 321 hydroxymethyl-5-(2-morfolin-4-ylethoxymethyl)piperidin-1-kar boxylové kyseliny oxidací systémem dimethylsulfoxid/oxalylchlorid v methylenchloridu terč.-butylester (3RS,4RS,5SR)-4[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] - 3 - formyl-5-(2-morfolin-4-ylethoxymethyl ) piper idin-1-karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje, MS: 597 (Μ + H) + .
(i) V 15 ml absolutního etheru v prostředí argonu při teplotě místnosti se předloží 1,20 g (0,05 gatomu) hořčíkových třísek, jeden krystal jodu a pět kapek 1,2-dibrommethanu a zahřeje se na teplotu zpětného toku. Po nástupu reakce (odbarvení) se přikape během 30 minut roztok 1,77 g (10 mmol) 2-(chlormethyl)naftalenu v 10 ml etheru. Po ukončeném přidávání se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a po jedné hodině se přikape roztok terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] -3 - formyl-5-(2-morfolin-4-ylethoxymethyl)pi peridin-1-karboxylové kyseliny. Směs se pak míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po přikapání 3 ml vody za chlazení ledem se reakční směs vlije na studenou vodu a produkt se extrahuje třikrát etherem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 0,77 g (89 % teorie) směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzoyloxypropoxyfenyl]-3-[(RS- a -[(SR)-1-hydroxy-2-naftalen-2ylethyl]-5-(2-morfoli n-4-ylethoxymethyl)piper1din-1-karboxylové kyseliny, MS:739 (M + H)+].
(k) Obdobným způsobem jako podle příkladu 74 (f) se získá z 0,74 g (1 mmol) směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR, 5SR)-4-[4(3-benzyloxypropoxy)-3-[(RS- a -[(SR)-1-hydroxy-2-naftalen-2ylethyl]-5-(2-morfolin-4-ylethoxymethyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny oxidací systémem dimethylsulfoxid/oxalylchlorid v methylenchloridu 0,15 g (20 % teorie) (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-
···· ·· ·· ···· ·· ··
• • · • to · • · • •
• • · • · · • · ··
• • · · • · · to ··♦ • •
• to ♦ · • · · • • •
·· ·· ·· · ·· ·*
- 322 benzyloxypropoxy)fenyl1-5-(2-morfolin-4-ylethoxymethyl)-3-naftalen-2-ylacetyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého oleje, MS: 737 (Μ + H)+.
1) Obdobným způsobem jako v příkladu 73 (d) se získá z terc.butylesteru (3RS,4SR, 5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5(2-morfolin-4-ylethoxymethyl)-3-(naftalen-2-ylacetyl)piperi din-1-karboxylové kyseliny odštěpením BOC-skupiny bezvodým bromidem zinečnatým v methylenchloridu 1 -[(3RS,4SR,5SR)-4-[4(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-5-(2-morfolin-4-ylethoxymethyllpi peridin-3-yl1-2-naftalen-2-ylethanon v podobě žlutého oleje, MS: 637 (Μ + H)*.
Příklad 102
a) Ve 3 ml pyridinu se 18 hodin míchá v prostředí argonu při teplotě 60 C 0,30 g (0,5 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4SR)-4[ 4- (3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylacetyl)piperi din-1-karboxylové kyseliny [příklad 100(c)l a 0,071 g (0,5 mmol) hydrochloridu 3-(aminoxy)propionové kyseliny (J. Am. Chem. Soc. 77, str. 2345, 1955). Reakční směs se vlije na studenou vodu, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se nastaví na pH 3 a produkt se extrahuje třikrát ethylacetátem, organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 0,018 g (5 % teorie) směsi terč.-butylesteru (E)- a (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3[1 -(2-karboxyethoxyimino)- 2-naftalen-2- ylethyllpiperidin-1 karboxylové kyseliny, v podobě světle žlutého oleje, [MS: 681 (M + H)+] a 0,21 g (69 % teorie) směsi terč.-butylesteru (E)a (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(1-hydroxyi mino-2-naftalen-2-ylethyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS:609 (Μ + H)+.
• ·
- 323
b) Obdobným způsobem jako v příkladu 22 (1) se získá ze směsi terč.-butylesteru (El- a (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-[l-( 2-karboxyethoxyi m ino)-2-naftalen-2-ylethyl]piper i di η-1 - karboxylové kyseliny odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v dioxanu směs (E)- a (Z)-3-(1 -[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyllpiperidin-3-yl]-2-naftalen-2-ylethyliden aminooxy)propionové kyseliny, v podobě amorfní, béžové pěny, [MS: 581 (M + H)+] a ze směsi terč.-butylesteru (E)- a ( Z) (3RS,4SR)- 4- [ 4- (3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[1-hydroxyimino-2naftalen-2-ylethyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu směs (E)- a (Z)-(l[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yl]-2 naftalen-2-ylethanonoximu v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 509 (Μ + H)+.
Příklad 103
a) V 10 ml methanolu se rozpustí 0,15 g (0,22 mmol) směsi terč.-butylesteru (E)- a (Z)-(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-[1-methoxykarbonylmethoxyimino)-2-naftalen-2-ylethyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 90 (p)], smísí se s 1,3 ml 3,1-molární chlorovodíkové kyseliny v methanolu (4 mmol) a reakční směs se míchá po dobu sedmi hodin při teplotě místnosti. Po přidání 1 ml (9 mmol) sodného louhu (28%) při teplotě 5 C se reakční směs míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Přikapáním 0,7 ml (8,75 mmol) chlorovodíkové kyseliny (37%) se nastaví hodnota pH reakční směsi na 1, zfiltruje se a rozpouštědlo se oddestiluje ve vysokém vakuu. Zbytek se suspenduje v 5 ml absolutního ethanolu, zfiltruje se a filtrát se zahustí. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol/25% roztoku amoniaku. Získá se 0,059 g (47 % teorie) směsi (E)- a (Z)-1 -[(3RS,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yl]-2-naftalen-2-ylethylidenaminoxy)octové kysel i ny v podobě béžové pěny, MS: 567 (Μ + H)+.
···· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · • · · ·· · · · · · • · · · · ·· · ···· * ···· · · · ··· ·· ·· · · · · · · ·
- 324 Příklad 104
Následující sloučeniny se získají tím, že obdobně jako podle příkladu 1 (g) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-hydroxypiperidin-1 - karboxylové kyseliny [příklad 86 (n)] syntetizují odpovídající BOCderiváty, které se bez dalšího čištění a charakterizování použijí v odštěpovacích reakcích chlorovodíkem v methanolu, obdobně jako podle příkladu 22(1) nebo bromidem zinečnatým v méthylenchloridu, obdobně jako v příkladu 10 (b).
1) Alkylací 4-trifluormethylbenzylbromidem a odštěpením BOCskupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-tri fluormethylbenzyloxy)piperidin hydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 500 (Μ + H)+.
2) Alkylací 4-trifluormethylbenzylbromidem a odštěpením BOCskupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-fluorbenzyloxy)pi peridinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 450 (Μ + H)+.
3) Alkylací 2-chlorbenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(2-chlorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 466 (M)*.
4) Alkylací 4-brombenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-brombenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 510 (M)+.
5) Alkylací 3-brombenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(3-brombenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 511 (Μ + H)*.
• · · · • · · · • · ·· • · · φ · ♦ • · · • · · ·
- 325 -
6) Alkylací 4-jodben2ylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se 2Íská (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-jodbenzyloxy)piperidinhydroch1orid v podobě bezbarvého oleje, MS: 558 (Μ + H) + .
7) Alkylací 2-trifluormethylbenzylbromidem a odštěpením BOCskupiny chlorovodíkem v methanolu se 2íská (3RS,4RS)-4-[4-(3ben2yloxypropoxy)fenyl]-3-(2-tri fluormethylbenzyloxy)piperidin hydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 500 (Μ + H)+.
8) Alkylací 3,5-dimethylbenzylbromidem a odštěpením BOCskupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl]-3-í 3,5-dlmethylbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 460 (Μ + H)*.
9) Alkylací 2,4-dimethylbenzylchloridem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se 2íská (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(2,4-dimethylbenzyloxy)piperidinhydro chlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 460 (Μ + H)+.
10) Alkylací 4-methylben2ylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá C3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-methylbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 446 (Μ + H)+.
11) Alkylací 4-isopropylbenzylchloridem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-isopropylbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 474 ÍM + H)*.
12) Alkylací 4-terc.-butylbenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se 2Íská (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-terč.-butylbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 488 (Μ + H)+.
• · ···· ··
- 326 -
13) Alkylací 2-methoxybenzylchloridem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methánolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-í2-methoxybenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 462 (Μ + H)*.
14) Alkylací 2-fluorbenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methánolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-í3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(2-fluorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 450 (Μ + H)+.
15) Alkylací 2-fluor-6-trifluormethylbenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methánolu se získá (3RS,4RS)4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-í 2-f1uor-6-trifluormethylbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje,
MS: 518 (Μ + H)+.
16) Alkylací 2-brom-5-fluorbenzy1bromidem a odštěpením BOCskupiny chlorovodíkem v methánolu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(2-brom-5-fluorbenzyloxy)piperidinhydrochlo rid v podobě bezbarvého oleje, MS: 528 (M)+.
17) Alkylací 4-fluor-3-trifluormethylbenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methánolu se získá (3RS.4RS)4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-fluor-3-tri f1uormethy1benzyloxy) piperidinhydroch1orid v podobě bezbarvého oleje,
MS: 518 (Μ + H)+.
18) Alkylací 3,5-ditrifluormethylbenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methánolu se získá (3RS,4RS)-4-[4(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(3,5-ditrifluormethylbenzyloxy) piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje,
MS: 568 (Μ + H)+.
19) Alkylací 2-f1uor-3-methylbenzylbromidem a odštěpením BOCskupiny chlorovodíkem v methánolu (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-
- 327 propoxy)fenyl1-3-(2-fluor-3-methylbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 464 (Μ + H)+.
20) Alkylací 2-fluor-4-trifluormethylbenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(2-fluor-4-tri f1uormethylbenzyl oxy)piperidinhydrochlorid v podobě naaažloutlého oleje,
MS: 518 (Μ + H)+.
21) Alkylací 2-fluor-5-trifluormethylbenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(2-fluor-5-tri f1uormethylbenzyloxy) piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje,
MS: 518 (Μ + H)+.
22) Alkylací 4-fluor-2-trifluormethylbenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-f1uor-2-tri f1uormethylbenzyl oxy) piper i dinhydrochlor i d v podobě bezbarvého oleje,
MS: 518 (Μ + H)*.
23) Alkylací 3,5-dichlorbenzylchloridem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzyl oxypropoxy)fenyl]-3-(3,5-dichlorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 500 (M)+.
24) Alkylací 2, 4-dichlorbenzylchloridem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzyl oxypropoxy)fenyl]-3-(2,4-dichlorbenzyloxy)piperidinhydrochlor i d v podobě bezbarvého oleje, MS: 500 (M)+.
25) Alkylací 2-brombenzylchloridem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(2-brombenzyloxy)piperidin hydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 510 (M)+.
·· ····
- 328 -
26) Alkylací 2,6-dichlorbenzylchloridem a oštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyl oxypropoxy)fenyl]-3-(2,6-di chlorbenzyloxy)pi peri dinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 500 (Μ + H)+.
27) Alkylací 3-fluorbenzylchloridem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(3-f1uorbenzyloxy)piperidinhydrochlori d v podobě bezbarvého oleje, MS: 450 (Μ + H)+.
28) Alkylací 6-chlor-2-fluorbenzylchloridem a odštěpením BOCskupiny chlorovodíkem v methanolu podle (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyl oxypropoxy)fenyl]-3-(2-chlor-6-f1uorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 484 (M)*.
29) Alkylací 2-jodbenzylchloridem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(2-jodbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 558 (Μ + H)+.
30) Alkylací 3,4-difluorbenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(3,4-di fluorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 468 (Μ + H)+.
31) Alkylací 2,3-difluorbenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-f4-(3-benzyl oxypropoxy)fenyl1-3-(2,3-di fluorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 468 (Μ + H)+.
32) Alkylací 2,5-difluorbenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyl oxypropoxy)fenyl]-3-(2,5-di fluorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 468 (Μ + H)+.
33) Alkylací 2,6-difluorbenzylchloridem a odštěpením BOC-sku-
- 329 piny chlorovodíkem v methanolu se získá ( 3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(2,6-di fluorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 468 (Μ + H)*.
34) Alkylací 2,4-difluorbenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(2,4-di fluorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 468 (Μ + H)+.
35) Alkylací 3,5-difluorbenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(3,5-di fluorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 468 (Μ + H)*.
(36) Alkylací 4-brommethylmethylesterem kyseliny benzoové, zmýdelněním methylesteru během vodného zpracování a následným odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá hydrochlorid 4-((3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperi din-3-yloxymethyllbenzoové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 476 (M + H)+,
37) Alkylací 1-brommethyl-4-trif1uormethoxybenzenem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(4-tri fluormethoxybenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje,
MS: 516 (Μ + H) + .
38) Alkylací 3-brommethylbenzonitri lem a odštěpením BOCskupiny chlorovodíkem v methanolu se získá 3-((3RS,4RS)-4-[4(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethyllbenzonitri1 hydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 457 (Μ + H)+.
39) Alkylací 4-brom-2-fluorbenzylbromidem a odštěpením BOCskupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-brom- 2-f1uorbenzyloxy)piperidinhydrochlor i d v podobě bezbarvého oleje,MS: 529 (Μ + H)+.
·· ···· ···· ·· • ·
- 330 -
40) Alkylací 3-chlorbenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-I4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(3-chlorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 466 (Μ + H)*.
41) Alkylací 3-chlor-2-fluorbenzylbromidem a odštěpením BOCskupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-(4-(3benzyloxypropoxy)fenyl1-3-( 3-chlor-2-fluorbenzyloxy)piperidinhydrochlor i d v podobě bezbarvého oleje, MS: 484 (Μ + H) + .
42) Alkylací 3,5-dibrombenzylbromidem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzyl oxypropoxy)fenyl1-3-(3,5-dibrombenzyloxy)piperidinhydrochlor i d v podobě bezbarvého oleje, MS: 590 (Μ + H)+.
43) Alkylací 2,5-dimethoxybenzylchloridem a odštěpením BOCskupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(2,5-dimethoxybenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 492 (M + H) + .
(44) Alkylací 2-methylbenzylchloridem a odštěpením BOCskupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-(4-(3benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(2-methylbenzyloxy)piperidinhydrochlor id v podobě bezbarvého oleje, MS: 446 (Μ + H)+.
45) Alkylací 3-brommethylpyridinem a odštěpením BOC-skupiny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá 3-((3RS,4RS)4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethyl1pyridin v podobě bezbarvého oleje, Rf=O,O8 (oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol= 98=2, extrahovaného proti objemově 5 % nasyceného amoniaku).
46) Alkylací 4-methylthiobenzylchloridem (J. Org. Chem. 53(3), str.561 aš 569,1988) a odštěpením BOC-skupiny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(4-methyl sulfanylbenzyloxy)pi peridi nhydro- ···· ·· • ·
331 chlorid v podobě bezbarvého oleje, ·· ····
478 (M + H) + .
47)
Alkylací 5-chlormethylbenzol[1,3]dioxolem a odštěpením
BOC-skupiny bromidem zinčnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3 - (benzol 1,3]dioxo]-5-ylmethoxy)-4-[4-(3-benzyloxy propoxy)fenyllpiperidinhydrobromid v podobě bezbarvého oleje, MS: 476 (Μ + H)+.
48) Alkylací 4-methoxybenzylchloridem a odštěpením BOC-skupiny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] -3 - ( 4-methoxybenzyloxy)pi peri din v podobě bezbarvého oleje, MS: 462 ÍM + H)+.
49) Alkylací 3,4,5-trimethoxybenzylchloridem a odštěpením BOC-skupiny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje,
MS: 522 (Μ + H)+.
50) Alkylací 4-methoxy-3-methylbenzylchloridem a odštěpením BOC-skupiny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-methoxy-3methylbenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje,
MS: 476 (Μ + H)+.
51) Alkylací 3,5-dimethoxybenzylchloridem a odštěpením BOCskupiny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(3,5-dimethoxybenzylo xylpiperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 492 (Μ + H)*.
52) Alkylací 2,3,5,6-tetramethylbenzylchloridem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(2,3,5,6-tetraměthylbenzyloxy)piper i di nhydrochl or i d v podobě bezbarvého oleje,
MS: 488 (Μ + H)+.
·· ···· ···· *· • · * · • · »· * · · · ·· ·· ·· ** ·« • · · ·
332
53) Alkylací 3-methylbenzylchloridem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(3-methylbenzyloxy)piperi di nhydrochlori d v podobě bezbarvého oleje, MS: 446 (Μ + H)+.
54) Alkylací 4-chlorbenzylchloridem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-chlorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 466 ÍM + Η)+,
Příklad 105
Následující sloučeniny se získají tím, že se obdobně jako podle příkladu 12íb) reakcí odpovídajících benzylbromidů se třemi ekvivalenty příslušných alkoholátů syntetizují příslušné BOC-deriváty, které se použijí bez dalšího čištění nebo charakterizování v odštěpovací reakci BOC-skupiny pomocí chlorovodíku v methanolu, obdobně jako podle příkladu 22 (1), nebo pomocí bromidu zinečnatého v methylnchloridu, obdobně jako podle příkladu 10(b):
1) reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl1-3-(3-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s ethanolem a odštěpením BOC-skupin bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá í3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(3-ethoxymethylbenzyloxy)piperidin, MS: 490 (Μ + H)+ a [3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyllpiperidin-3-yloxymethyl]fenyl]methanol, MS: 479 (M + NH4)+, rovněž v podobě bezbarvého oleje,
2) reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl1-3-(3-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s cyklobutyImethanolem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá í3RS,4RS)-4-[4-í3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(3-cyklobutylmethoxymethylbenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje. MS: 530 (M + H)+, φφφφ • Φ φφ φ
• φ · · • · φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφφ φ
φ φ φ · φ φφφ
333
3) reakcí terč.-buty1esteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl] -3 - (3-brommethy1benzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny se 3-fenylpropan-1-olem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-[3-(3-fenylpropoxymethylbenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje. MS: 580 ÍM + H)+,
4) reakcí terč.-butylesteru (3RS.4RS)-4-Γ4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl1-3-(3-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny se 3,3-dimethylbutan-l-olem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS.4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[3-(3,3-dimethylbutoxymethyl)benzyloxy]pi peridin v podobě bezbarvého oleje. MS: 546 (Μ + Η)+,
5) reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(3-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s pyridin-3-ylmethanolem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá 3-[3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethyl]benzyloxymethy1Jpyri din v podobě bezbarvého oleje. MS: 553 (Μ + Η)+,
6) reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(3-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s pyridin-4-ylmethanolem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá 4-[3-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethyl]benzyloxymethylJpyridin v podobě bezbarvého oleje. MS: 553 (Μ + Η)+,
7) reakcí terč.-buty1esteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(3-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s 2-pyridin-2-ylethanolem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá 2-[2-[3-[(3RS,4RS)-4-[4-( 3benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethyl]benzyloxyethyllpyridin v podobě bezbarvého oleje. MS: 567 (Μ + Η)+,
8) reakcí terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropo- ···· 99
9999
- 334 xy)fenyl] -3- (4-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s cyklobutylmethanolem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá í3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] -3 - (4-cyklobutylmethoxymethylbenzyloxy)pi per idin v podobě bezbarvého oleje, MS: 530 (M + H)+,
9) reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s 3-fenylpropan-1-olem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)feny1]-3-[4-(3-fenylpropoxymethyl)benzyloxy]piperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 580 (M + H)+,
10) reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s 3,3-dimethylbutan-1-olem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá í3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[4-(3,3-dimethylbutoxymethyl)benzyloxy]pi peridin v podobě bezbarvého oleje, MS: 546 (M + H)+,
11) reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s pyridin-3-ylmethanolem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá 3-Γ4-[(3RS.4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenylJpiperidin-3-yloxymethyl]benzyloxymethylJpyridin v podobě bezbarvého oleje, MS: 553 (M + H)+,
12) reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(4-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s pyridin-4-ylmethanolem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá 4-[4-[(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethyl]benzyloxymethyl]pyri din v podobě bezbarvého oleje, MS: 553 (M + H)+,
13) reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(4-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové ky« · ·»·· • · · · • · · · * • · · ·
···· ·· • · ·· ·· ··
335 seliny s 2-pyridin-2-ylethanolem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá 2-[2-[4-[(3RS, 4RS)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethyl]benzoloxyethyl]pyridin v podobě bezbarvého oleje,MS: 567 (M + H)+,
14) reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(2-brommethylbenzyloxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny s 2-fenylpropan-1-olem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[2-(3-fenylpropoxymethyl)benzyloxy]piperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 580 (Μ + H)+,
15) reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(2-brommethylbenzyloxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny s 3,3-dimethylbutan-1-olem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[2-(3,3-dimethylbutoxymethyl)ben zyloxylpiperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 546ÍM + H)+,
16) reakcí terč.-butylesteru ť3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropo- xy) fenyl]-3-(2-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s pyridin-3-ylmethanolem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá 3-[2-[(3RS,4RS)-4-[4-í3benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethyl])benzyloxymet hyljpyridin v podobě bezbarvého oleje, MS: 553 (Μ + H)+,
17) reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropo- xy) fenyl]-3-(2-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s pyridin-4-ylmethanolem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá 4-[ 2-[ ( 3RS, 4RS) -4-[4-( 3benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethy1])benzyloxymet hyljpyridin v podobě bezbarvého oleje, MS: 553 (Μ + H)+,
18) reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-í3-benzyloxypropo- xy) fenyl]-3-(2-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s 2-pyridin-2-ylethanolem a odštěpením BOC-skupiny • · ·♦·· • ·
·· · · · • · ···· ·· • · • · · ·· ··
336 chlorovodíkem v methanolu se získá 2-[2-[2-[í3RS,4RS)-4-[ 4(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethyl])benzyloxy ethy1]pyri din v podobě bezbarvého oleje, MS: 567 (M + H)+,
19) reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-í3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(2-brommethylbenzyloxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny s cyklobutylmethanolem a odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(2-cyk1obuty1methoxymethylbenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 530 (Μ + H)+.
Benzylbromidy, použité jako výchozí sloučeniny, se získají alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl ] -3- í hydroxypiper idin- 1 -karboxylové kyseliny [příklad 86ťn)l příslušným bis-brommethylbenzenem obdobným způsobem jako podle příkladu 1 (g), avšak za použití čtyř ekvivalentů dibromidu a opatrnou hydrolýzou reakčního roztoku ledově studeným roztokem hydrogenuhličitanu sodného:
a) za použití 1,3-bisbrommethylbenzenu se získá terc.-butylester (3RS,4RS)- 4- [ 4- (3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3 - ( 3-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice, MS: 624, 626, (M + H)+,
b) za použití 1,4-bisbrommethylbenzenu se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-brommethylbenzyloxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlého oleje, MS: 643, 645, (M + NH4)+,
c) za použití 1,2-bisbrommethylbenzenu se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-í 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(2-brommethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 624, 626, (Μ + H) + .
9t ···· • · • · • · • · to · ·· • · · · · • · · ·· • · ··· · · • · · ·
- 337 Příklad 106
Následující sloučeniny se získají tím, že se obdobně jako podle příkladu l(g) reakcí odpovídajících benzylbromidů se třemi ekvivalenty příslušných alkoholátů syntetizují příslušné BOC-deriváty, které, pokud není jinak uvedeno, se použijí bez dalšího čištění nebo charakterizování v odštěpovacf reakci BOC-skupiny pomocí chlorovodíku v methanolu, obdobně jako podle příkladu 22 (1) :
1) reakcí terč.-butylesteru í3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl] -3 - (6-brommethylnaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny s (RS)-(2,2-dimethyl -[1,3]dioxolan-4-ylmethanolem a současným odštěpením BOC-skupiny a dioxolanové skupiny se získá směs (3RS,4RS)- a (3SR, 4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-[6-[( RS)-2,3-dihydroxypropoxymethyl]naftalen2-ylmethoxy]piperidinu v podobě bezbarvého oleje,
MS: 586 (Μ + H)♦,
2) reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl] - 3 - (7-brommethylnaftalen-2-ylmethoxy)piper i din-1 -karboxylové kyseliny s (RS)-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethanolem a současným odštěpením BOC-skupiny a dioxolanové skupiny se získá směs (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[7- [(RS)-2,3-dihydroxypropoxymethylInaftalen2-ylmethoxylpiperidinu v podobě bezbarvého oleje,
MS: 586 (Μ + H)+.
3) Reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(7-brommethylnaftalen-2-ylmethoxy)piperidin -
1-karboxylové kyseliny s rac.-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-ethanolem se získá směs terč.-butylesteru (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(7-[2-[ ( RS)-tetrahydropyran-2-yl oxy] ethoxymethyl]naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 740 (Μ + H)* a terč.-butylesteru (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropo- ···· ·· ·· ···· ·· ·· ··· ·· · · · · · ··· · · · · ♦ · · ·· · · · · · · ·9· 9 · ···· · · · ··· ·· ·· · · · · · ··
- 338 xy)fenyl1-3-(7-dimethylaminomethylnaftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny (vedlejší produkt v podobě bezbarvého oleje, MS: 639 (M)+). Sloučasné odštěpení BOC skupiny a tetrahydropyranylové skupiny z hlavního produktu poskytuje 2(7-<(3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyllpiperidin-3-ylo xymethyl)naftalen-2-ylmethoxy)ethanol v podobě bezbarvého oleje, MS: 556 (M+H)*. Odštěpení BOC skupiny z vedlejšího produktu poskytuje (7-((3RS,4RS)- 4- [ 4 - (3-benzyloxypropoxy)fenyl]piper idin-3-yloxymethyl)naftalen-2-ylmethyl)dimethylamin v podobě bezbarvého oleje, MS: 539 (M+H)*.
4) Reakcí směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl1-3-(8- brommethylnaftalen-2-ylmethoxy)piperidin1 -karboxylové kyseliny a terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(7-brommethylnaftalen-1-ylmethoxy) piperidin-1-karboxylové kyseliny s (RS)- ( 2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-yl)methanolem a následným současným odštěpením BOC skupiny a dioxolanové skupiny se získá směs (3RS,4RS)- a (3SR4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[8-(RS)-2,3-dihydroxy propoxymethyl]naftalen-2-ylmethoxy)piperidinu a (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(7-[( RS)-2,3-dihydroxypropoxymethyl]naftalen-2-ylmethoxy)piperidinu v podobě bezbarvého oleje, MS: 586ÍM+H)*).
Jakožto výchozí látka používané naftylmethylbromidy se získají alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 86 (η)1 odpovídajícím bis-brommethylnaftalenem podobným způsobem jako podle příkladu l(g) avšak za použití čtyř ekvivalentů dibromidu a opatrnou hydrolýzou reakčního roztoku ledově studeným roztokem hydrogenuhličitanu sodného:
a) použitím 2,6-bis-brommethylnaftalenu (J. Chem. Soc., str.
3741 až 3748, 1961) se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(6-brommethylnaftalen-2-ylmetho• · · · · • · ·· • · · ·· • · ·· • · · ·
- 339 xy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS= 675 (M+H)+),
b) použitím 2,7-bis-brommethylnaftalenu (J. Am. Chem. Soc.,101 (15), str. 4259 až 4267, 1979) se získá terč.-butylester (3RS4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(7-brommethylnaftalen-
2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 675 (M+H)+)
c) použitím 1,7-bis-brommethylnaftalenu (Chem. Ber., 91, str.
1981, 1958) se získá směs terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(8-brommethylnaftalen-2-ylmethoxy) piperidin-1-karboxylové kyseliny a terč.-butylester (3RS,4RS)4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] -3 - (7-brommethy1naftalen-1-yl methoxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 675 (M+H)+)
Příklad 107
Následující sloučeniny se získají tak, že se podobně jako podle příkladu 1 (g) alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4[ 4- (3-hydroxypropoxy)fenyl] -3- (naftalen-2-ylmethoxy)piperidin1-karboxylové kyseliny [příklad 57 (c)] získá odpovídající
BOC-derivát, kterého se bez dalšího čištění a charakterizace používá k odštěpení BOC skupiny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu podobně jako podle příkladu 22 (1):
1) alkylací 4-f1uorbenzylbromidem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(4-fluorbenzyloxy)propoxy]fenyl)-3- (nafta1en-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS= 500 (M+H)+),
2) alkylací 2-chlorbenzylbromidem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-<4-[3-(2-chlorbenzy1oxy)propoxy]fenyl)-3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje, ···· ·· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · ···· ·· · · · · · · ···· · ··· · · · ··· ·· ·· ·· · ·· ··
- 340 MS: 516 (M+H)+ ),
3) alkylací 2,3,4,5,6-pentafluorbenzylbronidem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-( 4[3-í 2,3,4,5,6-pentaf1uorbenzyloxy)propoxy]fenyllpiperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 572 (M+H)+),
4) alkylací 4-brombenzylbromidem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(4-brombenzyloxy)propoxy]fenyl1-3- (naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid,
5) alkylací 3-brombenzylbromidem a odštěpením BOC skupiny se získá ( 3RS,4RS)- 4-< 4-C 3-(3-brombenzyloxy)propoxy]fenyl)-3- (naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 560 (M+H)+),
6) alkylací 4-jodbenzylbromidem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(4-jodbenzyloxy)propoxy]fenyl) -3- ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 608 (M+H)+),
7) alkylací 2-trifluormethylbenzylbromidem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-[3- ( 3-tri fluormethylbenzyloxy)propoxy]fenyllpiperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 550 (M+H)+),
8) alkylací 3-trif1uormethylbenzylbromidem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-(3- [3-tri f1uormethy1benzyloxy)propoxy]fenyllpiperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 550 (M+H)+),
9) alkylací 4-trifluormethylbenzylbromidem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-[3- ( 4-tri fluormethylbenzyloxy)-propoxy]fenyllpiperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 550 (M+H)+),
10) alkylací 2-fluorbenzylbromidem a odštěpením BOC skupiny • · · · • · ··· ·· · · · · · • · · ·· · ···· • · ··· · · · ···· · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· · ·· ··
- 341 se získá (3RS,4RS)-4-(4-f3-(2-fluorbenzyloxy)propoxy]fenyl)-3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje,
MS: 500 (M+H)♦),
11) alkylací 2-methylbenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-Γ3-(2-methylbenzyloxy)propoxy]fenyl)-3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 496 (M+H)+),
12) alkylací 3,5-dimethylbenzylbromidem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(3,5-dimethylbenzyloxy)propoxy] fenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 510 (M+H)+),
13) alkylací 3-methoxybenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(3-methoxybenzyloxy]propoxy)fenyl>-
3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 512 (M+H)+),
14) alkylací 4-isopropylbenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(4-isopropylbenzyloxy)propoxyJfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 524 (M+H)+),
15) alkylací 2,4-dimethylbenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(2,4-dimethylbenzyloxy)propoxy]fenyl>-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 510 (M+H)+),
16) alkylací 4-methylbenzylbromidem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(4-methylbenzyloxy)propoxy]fenyl)3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS= 496 (M+H)+),
17) alkylací 4-terč.-butylbenzylbromidem a odštěpením BOC skupiny se získá ( 3RS, 4R.S)-4-(4-[3-( 4-terč.-butylbenzyloxy)propoxy]fenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid ·· ··· ·· · ·· · · · ···· · · · · · · 9 · · · · · · · · · ·
- 342 v podobě bezbarvého oleje, MS: 538 (M+H)+),
18) alkylací 2,3,5,6-tetraměthylbenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-<4(3-(2,3,5,6-tetramethylbenzyloxy)propoxy]fenyllpiperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 538 (M+H)+),
19) alkylací 3,5-dichlorbenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(3,5-dichlorbenzyloxy)propoxy] fenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 550 (M+H)+),
20) alkylací 2,4-dichlorbenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-{4-[3-(2,4-dichlorbenzyloxy)propoxy] fenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 550 (M+H)+),
21) alkylací 2,6-dichlorbenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá í3RS,4RS)-4-(4-[3-(2,6-dichlorbenzyloxy)propoxy] fenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 550 (M+H)+),
22) alkylací 2,5-dichlorbenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(2,5-dichlorbenzyloxy)propoxy] fenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 550 (M+H)+),
23) alkylací 2-chlor-6-fluorbenzy1chloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-<4-[3-(2-chlor-6-fluorbenzyloxy)propoxy]fenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 534 (M+H)+),
24) alkylací 2-jodbenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-(3-(2-jodbenzyloxy)propoxy]fenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 608 (M+H)+),
0000 ·· 00 0000 ·· ··
0 0 ·· · 0 0 0 0 • 00 · · · · · · · • · 0 0 0 0 0 0 0000 0 ·00· 000 000
00 00 0 0· 00
- 343 -
25) alkylaci 2-brombenzychloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-(3-(2-brombenzyloxy)propoxy]fenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 560 (M+H)+),
26) alkylaci 4-chlorbenzychloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-<4-[3-(4-chlorbenzyloxy)propoxy]fenyl)-3 (naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 517 (M+H)+),
27) alkylaci 4-methylthiobenzylchloridem (J. Org. Chem. 53(3), str. 561 aš 569, 1988) a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS4RS)-4-(4-(3-(4-methylsulfanylbenzyloxy)propoxy]fenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 528 (M+H)*),
28) alkylaci směsí 3- a 4-vinylbenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá směs (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)4-(4[3-(3- a 4-vinylbenzyloxy)propoxy]fenyllpiperidinhydrochloridu v podobě bezbarvého oleje, MS: 508 (M+H)*),
29) alkylaci 4-methoxybenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(4-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyll-
3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 512 (M+H)*),
30) alkylaci 2,4-dimethoxybenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-<4-[3-(2,4-dimethoxybenzyloxy)propoxy]fenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 542 (M+H)*),
31) alkylaci 3,4,5-trimethoxybenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4[3-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)propoxy]fenyllpiperi dinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 572 (M+H)*),
32) alkylaci 5-chlormethylbenzot1.3]dioxolem a odštěpeφφφφ φ· φφ φ φ φ φ φ φφ φ
φ φ φ φ
•φ •φ •· ♦ •· φφφφ
344 ním BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-(3-(beno[1,3]dioxol-5ylmethoxy)propoxy]fenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperi dinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 526 (M+H)+),
33) alkylací 3-chlor-4-methoxybenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(3-chlor-4-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlo rid v podobě bezbarvého oleje, MS: 546 (M+H)+),
34) alkylací 3-methylbenzylbromidem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-<4-(3-(3-methylbenzyloxy)propoxy]fenyl1-3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 496 (M+H)+),
35) alkylací 3-fluorbenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-(3-(3-fluorbenzyloxy)propoxy]fenyl1-3( naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 500 (M+H1+),
36) alkylací 2-methoxybenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyll-
3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 512 (M+H)+),
37) alkylací 2,5-dimethylbenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-(3-(2,5-dimethylbenzyloxy)propoxy]fenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 500 (M+H)+),
38) alkylací 4-ethylbenzylchloridem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-(3-(4-ethylbenzyloxy)propoxy]fenyl1-3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 510 (M+H)+).
«··· «« ·· ···· ·* ·· • · · · · * · · ♦ · ··· · ♦ · » t ♦♦ • * · · · · · · ··· · · ···* · · · ··· « « 9· ·· · ·· · ·
- 345 Příklad 108
Následující sloučeniny se získají tak, že podobně jako podle příkladu 44 (e) alkylací terč.-bulylesteru (3RS,4RS)-4-(4( 3- (2-hydroxybenzyloxy)propoxy]fenyl1-3-í naftalen-2-ylmetho xy)piperidin-1-karboxylové kyseliny se získají odpovídající BOC deriváty, které se bez dalšího čištění a charakterizace používají k odštěpení BOC skupiny bromidem zinečnatým v methy1enchloridu podobně jako podle příkladu 10 (b)
1) alkylací 1-brompropanem a odštěpením BOC skupiny se získá směs ( 3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-í4-[3-(2-propoxybenzy1oxy)propoxy]fenyllpiperidinhydrobromid v podobě bezbarvého oleje, MS: 540 (M+H)+),
2) alkylací 1-brombutanem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-< 4-[3-(2-butoxybenzyloxy)propoxy]fenyl1-3-( nafta-
1en-2-ylmethoxy)piperidinhydrobromid v podobě bezbarvého oleje, MS: 554 (M+H)+),
3) alkylací brommethylcykopropanem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(2-cyklopropylmethoxybenzyloxy)propoxy] fenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrobromid v podobě bezbarvého oleje, MS: 552 (M+H)+),
4) alkylací ethyljodidem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(2-ethoxybenzyloxy)propoxy]fenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrobromid v podobě bezbarvého oleje, MS: 526 (M+H)+),
5) alkylací brommethylcyklobutanem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-<4-[3-(2-cyklobuty1methoxybenzyloxy)propoxy] fenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrobromid v podobě bezbarvého oleje, MS: 566 (M+H)+),
6) alkylací isobutylbromidem a odštěpením BOC skupiny se zís• 9 · · · · · · ·
- 346 ká (3RS,4RS)-4-(4-[3-(2-isobutoxybenzyloxy)propoxy]fenyl)-3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrobromid v podobě bezbarvého oleje, MS: 554 (M+H)+),
7) alkylací benzylbromidem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-í 4-[3-(2-benzyloxybenzyloxy)propoxy]fenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrobromid v podobě bezbarvého oleje, MS: 588 (M+H)+),
8) alkylací 4-brom-1-butenem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(2-but-3-enyloxybenzyloxy)propoxy]fenyl>3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrobromid v podobě bezbarvého oleje, MS: 552 (M+H)+),
9) alkylací allylbromidem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(2-al1yloxybenzyloxy)propoxy]fenyl)-3-(naf talen-2-ylmethoxy)piperidinhydrobromid v podobě bezbarvého oleje, MS: 538 (M+H)+),
10) alkylací bromcyk1opropanem a odštěpením BOC skupiny se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(2-cyklopropyloxybenzyloxy)propoxy]fenyl )-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrobromid v podobě bezbarvého oleje, MS: 538 (M+H)+),
Jakožto výchozí látka používaný terč.-butylester (3RS4RS)-4-(4-[3-(2-hydroxybenzyloxy)propoxy]fenyl)-3-(naftalen-2ylmethoxypiperidin-1-karboxylové kyseliny se připraví následujícím způsobem:
a) podobnmě jako podle příkladu 1 (g) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 57(c)] 1-chlořmethyl-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)benzenem [příklad 17(c)] získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-[2-(2-trimethylsi1anylethoxy]methoxy)benzyloxy]propoxy)fenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezto··· toto ·· ····
• · · ··· ··« · ··· • to • · ·· ·♦
347 barvého oleje, MS: 746 (M+NH4)+).
b)
Roztok 50 mg (0,069 mmol) terč.-butylesteru 3-(naftalen
2-ylmethoxy)-4-[4-(3-[2-(2-tri methylsilanylethoxy]methoxy)benzyl oxy]propoxy)fenyl)piperi din-1-karboxylová kyseliny v 0,5 ml a
methánolu se v prostředí argonu ochladí na teplotu O Ca smíchá se se 69 ul (0,138 mmol) 2N roztoku chlorovodíku v methanolu. Nechá se ohřát na teplotu místnosti a hodinu se dále míchá. Pro zpracování se reakční roztok smíchá se směsí 95=5 methylenchloridu a methánolu (extrahuje se proti objemově 5 % nasyceného amoniaku) a za sníženého tlaku se odpúaří k suchu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla asystému 3:1 hexan/ethylacetát. Získá se 33,1 mg (81 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(3-(2-hydroxybenzyloxy)propoxy]fenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin 1-karboxylové kyseliny, MS: 598 (M+H)+Příklad 109
Odštěpením skupiny BOC chlorovodíkovou kyselinou v methanolu způsobem podle příkladu 22 (1) nebo bromidem zinečnatým v methylenchloridu způsobem podle příkladu 10 (b) se získají následující sloučeniny:
1) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl ]-3,5-bis-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methánolu ( 3R, 4s, 5S) -4-[ 4(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 638 [M+H]+;
2) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-hydroxy-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxy lové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methánolu (3RS,4SR5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naf talen-2-ylmethoxy)piperidin-5-ol v podobě bezbarvého oleje, MS: 498 [M+H]+;
···· ·· ·· ····
- 348 -
3) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(l,4-di methoxynaf talen-2-ylmethoxy)piper i di η-1 karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(l,4-dimethoxynaf talen-2-ylmethoxy) piper idin v podobě bezbarvého vosku, MS: 758 CM+H]+;
4) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-C4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-5-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3RS,4SR,5SR)- 4 - [ 4- (3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(1,4dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-5-ol v podobě bezbarvého oleje, MS: 558 [M+H]+;
5) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl ]-3,5-bis-(2,4-dichlorbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3R, 4s, 5S)-4-[4(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3,5-bis-(2,4-dichlorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 676 [M+H1+;
6) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(2,4-dichlorbenzyloxy)-5-hydroxypiperidin-1-karboxy lové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3RS,4SR5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(2,4-di chlorbenzyloxy)piperidin-5-olhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje,
MS: 516 [M+H1+;
7) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3,5-bis-(2,5-di fluorbenzyloxy)piperidin-1 - karboxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3R,4s,5S)-4[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3,5-bis-(2,5-di fluorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje,
MS: 610 [M+H1+;
8) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropo···* ·· ·· ····
- 349 xy)fenyl1-3-(2,5-di fluorbenzyloxy)-5-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3RS4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(2,5-di fluorbenzyloxy)piperidin-5-olhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 484 [M+H]+;
9) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(4-karboxybenzyloxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3R, 4s, 5S)-4-[4(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3,5-bis-(4-karboxybenzyloxy)piperi dinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, Rf: 0,63 oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol = 95:5, extrakce proti objemově 5 % nasycenému roztoku amoniaku);
10) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl1-3-(4-karboxybenzy1oxy)-5-hydroxypiperidi η-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu hydrochlorid 4-(4-(3RS,4SR,5SR)-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-5-hydroxypiperidin-3-yloxymehtyl)benzoové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, Rf: 0,30 oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol = 9:1, extrakce proti objemově 5 % nasycenému roztoku amoniaku);
11) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3,5-bis-(2,4-di fluorbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3R,4s,5S)-4[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] - 3,5-bis-(2,4-di fluorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje,
MS: 610 [M+H]+;
12) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(2,4-di fluorbenzyloxy)-5-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3RS,4SR5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(2,4-di fluorbenzyloxy)piperidin-5-olhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, Rf: 0,28 oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol = 9:1, extrakce proti objemově 5 % nasycenému roztoku amoniaku);
·Μ· ·· »· ···· ·· 99
9 · · 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 999 99
9 9 9 9 9 9 9 99
99 99 999 99
- 350 -
13) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(4-chlorbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3R,4s,5S)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(4-chlorbenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 606 [M+H]*;
14) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-Γ4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl]-3-(4-chlorbenzyloxy)-5-hydroxypiperi din-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3RS,4SR5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-chlorbenzyloxy)piperidin-5-olhydrochlorid v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 482 [M+H]+;
15) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(3,4-dichlorbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3R,4s,5S)-4[ 4- (3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(3,4-di chlorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 676 [M+H]*;
16) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl1-3-(3,4-dichlorbenzyloxy)-5-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3RS,4SR5SR)- [4- ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(3,4-dichlorbenzyloxy)piperidin-5-olhydrochlorid v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 516 [M+HJ+;
17) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(3,5-dichlorbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3R,4s,5S)-4- [4- ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(3,5-dichlorbenzyloxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 676 [M+H]*;
18) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropo-
···· ·· ·· ···· ·· ··
• • · • « · • · • ·
• • · • · · « · • ·
• • · · • · · • ··· • ·
• · • · • · ♦ • • ·
·· ·· ·· · ·· ··
- 351 xy)fenyl]-3-(3, 5-dichlorbenzyloxy)-5-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3RS4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(3,5-dichlorbenzyloxy)piperidin-5-olhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 516 [M+H]*;
19) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(3-chlor-2-fluorbenzyloxy)piperidin-1-karboxy lové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3R,4s-
5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-( 3-chlor-2-fluor benzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 642 [M+H]+;
20) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl]-3-(3-chlor-2-f1uorbenzyloxy)-5-hydroxypiperi di η-1 karboxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(3-chlor-2- fluorbenzyloxy)piperidin-5-olhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 500 [M+H]+;
21) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(chinolin-7-yImethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3R,4s,5S)-4- [4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(chinolin-7-ylmethoxy)piperidinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje,
MS: 640 [M+H]+;
22) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl]-5-hydroxy-3-(chinoli n-7-yImethoxy)pi peri din-1-kar boxylové kyseliny chlorovodíkovou kyselinou v methanolu (3RS4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(chinoli n-7-ylmethoxy)piperidin-5-olhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje, MS: 499 [M+H]+;
23) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3,5-bis-(4-ethylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyše•v ···· ···· ·· • · · ·· « · · ·· • · · · ·· • · · · · · ·· ·« ♦· ·· ·· • ·· · · • ·· ·· • * ···· · • · · · • ·* ··
- 352 liny bromidem zinečnatým v méthylenchloridu (3R,4s,5S)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(4-ethylbenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 594 [M+H]+;
24) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(4-ethylbenzyloxy)-5-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v méthylenchloridu (3RS.4SR5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-ethylbenzyloxy)piperidin-5-ol v podobě bezbarvého oleje, MS: 476 [M+H]+;
25) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis - (4-vinylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v méthylenchloridu (3R,4s,5S)-4-[4- (3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(4-vinylbenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 590 [M+H]+;
26) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl]-5-hydroxy-3-(4-vinylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v méthylenchloridu (3RS,4SR5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] -3 - (4-vinylbenzyloxy)piperidin-5-ol v podobě bezbarvého oleje, MS: 474 [M+H]+;
27) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3,5-bis-(4-methoxybenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v méthylenchloridu (3R,4s,5S)-4-[4í 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bi s-(4-methoxybenzyloxy)pi peri din v podobě bezbarvého oleje, MS: 598 [M+H]+;
28) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-5-hydroxy-3-(4-methoxybenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v méthylenchloridu (3RS,4SR5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-methoxybenzyloxy)piperidin-5-ol v podobě bezbarvého oleje, MS: 478 [M+H]+;
29) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)f enyl]-3,5-bis-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)piper i din-1-karbo-
• · 9 · «· ·· ···· 99 99
• • · • 9 9 • 9 9 •
• • • 9 9 9 9 9 9 9
9 • 9 9 9 9 9 9 999 9 9
• · • • 9 9 9 9 9 9
·· • 9 99 9 99 99
- 353 xylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3R, 4s5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje,
MS: 718 [M+H1+;
30) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl1-5-hydroxy-3-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(3,4, 5-trimethoxybenzyl oxy) piper i din-5-ol v podobě bezbarvého oleje,
MS: 538 [M+H]+;
31) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3,5-bis-(3,5-dimethoxybenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3R,4s,5S)-4[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(3,5-dimethoxybenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 658 [M+H]+;
32) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(3,5-dlmethoxybenzyloxy)-5-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3RS4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(3,5-dimethoxyben zyloxy)piperidin-5-ol v podobě bezbarvého oleje,
MS: 508 [M+H1+;
33) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-( 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(4-tri f1uormethoxybenzyloxy)piperidin-1-karbo xylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3R,4s5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(4-tri mf1uormethoxybenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje,
MS: 706 [M+HJ+;
34) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-5-hydroxy-3-(4-tri fluormethoxybenzyloxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3RS,4SR,5SR)- 4- [ 4 - (3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(4-tri fluor···· ·· ·· ··· ·
- 354 methoxybenzy1oxy)piperidin-5-ol v podobě bezbarvého oleje,
MS: 532 [M+HJ+;
35) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)f enyl]-3,5-bis-(4-methylsulfanylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu í3R,4s5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-( 4-methylsulfanylbenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje,
MS: 630 [M+H1+;
36) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl]-5-hydroxy-3-(4-methyl sulfanylbenzyloxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-methy1sulfanylbenzyloxy)piperidin-5-ol v podobě bezbarvého oleje,
MS: 494 [M+H1+;
37) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)f enyl]-3,5-bis-(4-i sopropylbenzyloxy)piper i din-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu í3R, 4s, 5S)-4[4-í 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(4-isopropylbenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 622 [M+H]+;
38) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl]-5-hydroxy-3-(4-i sopropylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3RS4SR,5SR)-4-[4-(benzyloxypropoxy)fenylJ-3-Í4-Ísopropylbenzylo xy)piperidin-5-ol v podobě bezbarvého oleje, MS: 490 [M+H]+;
39) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(3-chlor-4-methoxybenzyloxy)piperidin-1-karbo xylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3R,4s5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(3-chlor-4-metho xybenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje,
MS: 666 [M+H]+;
9999 • 9 99 9999 9« 99
• • 9 • 9 · • · • •
• • · • · · • · 9 9
• • · • · 9 · • «·· 9 9
• · • · 9 9 9 • 9 9
99 ·· 99 · • 9 «9
- 355 -
40) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(3- chlor-4-methoxybenzyloxy)-5-hydroxypi peridi η-1 karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-C 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(3-chlor-4-methoxybenzyloxy)piperidin-5-ol v podobě bezbarvého oleje,
MS: 512 [M+HJ+;
41) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-Γ4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-í 4-methoxy-3-methylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3R,4s5S)- 4 - [ 4 - (3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3,5-bis-í4-methoxy-3-met hylbenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje,
MS: 626 [M+H]+;
42) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl1-5-hydroxy-3-(4-methoxy-3-methylbenzyloxy)piperidin 1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu (3RS,4SR,5SR)-4-[4-í 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-methoxy-3 methylbenzyloxy)piperidin-5-ol v podobě bezbarvého oleje,
MS: 492 [M+H]+;
Jakožto výchozí látky používané BOC deriváty se připraví následujícím způsobem:
Obdobně jako podle příkladu 1 Cg) se alkylací terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3, 5-dihydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny za použití ekvivalentního množství benzylického halogenidu získá v přibližně stejných podílech nezměněná výchozí látka a dialkylováné BOC deriváty. Tyto směsi se dělí chromatograficky.
a) Alkylací 2-brommethylnaftalenem se získá terč.-butylester ( 3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis(naftalen-2ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 739 [M+H]+; a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]5-hydroxy-3-í naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové ky·· ···· ···· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · • · · ·· • · ··· · · • · · · • ·· ··
- 356 seliny, MS: 598 [M+H]+, vědy v podobě bezbarvé pevné látky.
b) Alkylácí 2-chlormethyl-1,4-dimethoxynaftalenem (J. Org.
Chem. 49(19), str. 3265 aě 3268, 1983) se získá terč.-butylester (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis(1,4 dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny v podobě bezbarvé pěny, MS: 876 [M+H]+: a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(1,4-dimetho xynaftalen-2-ylmethoxy)-5-hydroxypiperIdin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 659 [M+H]+.
c) Alkylací 2,4-dichlorbenzylchloridem se získá terč.-bu- tylester (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3,5-bis (2,4-dichlorbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, Rf:
0,83 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ethylacetát = 8:2) a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1 -
3-(2,4-dichlorbenzyloxy)-5-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny, Rf: 0,30 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ethylacetát= 8=2), vědy v podobě bezbarvého oleje.
d) Alkylací 2,5-difluorbenzylbromidem se získá terč.-butylester (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyll-3,5-bis-(2,5difluorbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 727 [M+NH4]+ a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl1-3-(2,5-di fluorbenzyloxy)-5-hydroxypiperidin-1 karboxylové kyseliny, Rf '· 0,26 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ethylacetát = 8:2), vědy v podobě bezbarvého oleje.
e) Alkylací methylesterem 4-brommethylbenzoové kyseliny a zmýdelněním methylesteru při zpracování vodou se získá terč.butylester (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis(4-karboxybenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, Rf: 0,18 (oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol= 8:2) a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-karboxybenzyloxy) -5-hydroxypiperidiη-1-karboxylové kyseliny,
- 357 Rf: 0,42 (oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol = 9=1), všdy v podobě bezbarvého oleje.
f) Alkylací 2,4-difluorbenzylbromidem se získá terč.-butylester (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(2,4difluorbenzyloxy)piperidin-1-karboxy1ové kyseliny, MS: 727 [M+NH4]+ a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(2,4-di fluorbenzyloxy)-5-hydroxypiperidin-1 karboxylové kyseliny, Rf: 0,24 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ethylacetát = 8:2), všdy v podobě bezbarvého oleje.
g) Alkylací 4-chlorbenzylchloridem se získá terč.-butylester (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(4 chlorbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 724 [M+NH4]+ a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl1-3-(4-chlorbenzyloxy)-5-hydroxypiperidin-1-kar boxy1ové kyseliny, MS: 582 [M+HJ+
h) Alkylací 3,4-dichlorbenzylchloridem se získá terč.-bu- tylester (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis(3,4-dichlorbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS:793 [M+NH4]+ a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl]-3-(3,4-dichlorbenzyloxy)-5-hydroxypiper idin-1 karboxylové kyseliny, Rf: 0,55 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ethylacetát = 8:2), všdy v podobě bezbarvého oleje.
i) Alkylací 3,5-dichlorbenzylchloridem se získá terč.-butylester (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3,5-bis(3,5-dichlorbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS:793 [M+NH4]+ a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl1-3-(3,5-dichlorbenzyloxy)-5-hydroxypiperidin-1 karboxylové kyseliny, MS=634 [M+NH4]+, všdy v podobě bezbarvého oleje.
j) Alkylací 3-chlor-2-fluorbenzylbromidem se získá terč.-
- 358 butylester (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1 - 3,5 bis-( 3-chlor-2-fluorbenzyloxy)piperidin-1-karboxylová kyselí ny, MS: 760 [M+NH4]+ a terč.-butylester ( 3RS, 4SR, 5SR)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)feny1] -3 - (3-chlor-2-f1uorbenzyloxy)-5-hydro xypiperi din-1-karboxylová kyseliny, Rf: 0,54 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ethylacetát = 8:2), vždy v podobě bezbarvého oleje.
k) Alkylací 7-brommethylchinolinhydrobromidem (J. Am. Chem. Soc. 77, str. 1054, 1955) se za použití odpovídajícího většího množství natriumhydridu získá terč.-butylester (3R,4s,5S)-4- [4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5 -bis-(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylová kyseliny, MS: 740 [M+H]* a terc.-butyl ester (3RS,4SR,5SR)-4-Γ 4-(3-benzyloxypropoxy)fenylJ-5-hydroxy-3-(chinoli n-7-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylová kyseliny, MS: 599 [M+H]+, Rf : 0,35 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ethylacetát = 2=3), vždy v podobě bezbarvého oleje.
l) Alkylací 4-ethylbenzylchloridem se získá terč.-butylester (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(4 etbylbenzy1oxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 711 [M+NH4]+ a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl1-3-(4-ethylbenzyloxy)-5-hydroxypiperi din-1-kar boxylové kyseliny, Rf: 0,30 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ ethylacetát = 8:2), vždy v podobě bezbarvého oleje.
m) Alkylací 4-vinylbenzylchloridem se získá terč.-butylester (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(4 vinylbenzyloxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny, MS: 707 [M+NH4]+ a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-5-hydroxy-3-(4-vinylbenzyloxy)piperidin-1-kar boxylové kyseliny, Rf: 0,30 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ ethylacetát = 8:2), vždy v podobě bezbarvého oleje.
n) Alkylací 4-methoxybenzylchloridem se získá terc.-butyl- • · · ·
- 359 ester (3R,4s,5S)-4-[4-í3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3, 5-bis-(4 methoxybenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 715 [M+NH4]+ a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-5-hydroxy-3-(4-methoxybenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 595 (M+NH4)+, vždy v podobě bezbarvého oleje.
o) Alkylací 3,4,5-trímethoxybenzylchloridem se získá terc.butylester (3R,4s,5S)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5bis-(3,4,5-trimethoxybenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny, MS: 835 [M+NH4]+ a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl]-5-hydroxy-3-(3,4,5-trimethoxybenzylo xy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 655 (M+NH4)+, vědy v podobě bezbarvého oleje.
p) Alkylací 3,5-dimethoxybenzylchloridem se získá terc.butylester (3R,4s,5S)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5bis-(3,5-di methoxybenzyloxy)piperidiη-1-karboxylové kysel iny, MS: 775 [M + NH4]+ a terč, -butylester (3RS,4SR,5SR)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyll-3-(3,5-dimetboxybenzyloxy)-5-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 625 (M+NH4)+, vždy v podobě bezbarvého oleje.
q) Alkylací 4-trifluormethoxybenzylbromidem se získá terc.butylester (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5bis-(4-tr i f1uormethoxybenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 823 [M+NH4]+ a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-5-hydroxy-3-(4-tri fluormethoxyben zyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, Rf: 0,32 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ethylacetát = 8:2), vždy v podobě bezbarvého oleje.
r) Alkylací 4-methylthiobenzylchloridem (J. Org. Chem. 53(3), str. 561 až 569, 1988) se získá terč.-butylester (3R,4s,5S)-
4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(4-methy1sulfanylben zyloxy)piperi din-1 -karboxylové kyseliny, MS: 747 [M+NH4]+ a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]• · • · ·· · ·
- 360 -
5-hydroxy-3-í 4-methylsulfanylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 611 (M+NH4)+ , vědy v podobě bezbarvého oleje.
s) Alkylací 4-isopropylbenzylchloridem se získá terc.-butylester (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-bis-(4isopropylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 739 [M+NH4]* a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-hydroxy-3-(4-isopropyloxybenzyloxy)piperidin-
1-karboxylové kyseliny, MS: 607 (M+NH4)+, vědy v podobě bezbarvého oleje.
t) Alkylací 3-chlor-4-methoxybenzylchloridem se získá terc.butyl ester ( 3R,4s, 5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5 bis- (3-chlor-4-methoxybenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 784 [M+NH41+ a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4(3-benzyloxypropoxy)fenyl] -3 - (3-chlor-4-methoxybenzyloxy)-5hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 630 (M + NH4)·*·, vědy v podobě bezbarvého oleje.
u) Alkylací 4-metboxy-3-methylbenzylchloridem se získá terč.butylester (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenylJ-3,5 bis-(4-methoxy-3-methylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 743 [M + NH41+ a terč, -butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-hydroxy-3-(4-methoxy-3-methylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 609 (M+NH4)+, vědy v podobě bezbarvého oleje.
Jakožto výchozí látka používaný terč.-butylester (3R,4s,5S)4-[4-í 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3,5-dihydroxypiperidin-1-kar boxylové kyseliny se připraví následujícím způsobem:
alfa) Rozpustí se 50,0 g (179 mmol) 1-benzyl-4-( 4-methoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu [příklad 44 (b)] v 500 ml tetrahydrofuranu, smíchá se při teplotě místnosti s 36,3 ml (322 mmol) 48% vodné bromovodíkové kyseliny a reakční směs se zahustí na rotační odparce. Tak získaný zbytek se suspenduje
- 361 dvakrát vždy 500 ml toluenu a opět se zahustí, rozpustí se v 1500 ml dioxanu a 1.200 ml vody, smíchá se s 51,5 g (501 mmol) bromidu sodného a s 9,3 ml (181 mmol) bromu a míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Takto získaný orán9 žově zbarvený roztok se ochladí na teplotu O Ca při teplotě o až 1O C se smíchá s 1240 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a míchá se po dobu dalších dvou hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje třikrát vždy dvěma litry ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ma rotační odarce při teplotě maximálně 40 *C. Získá se 53,64 g (přibližně 100 % teorie) (lRS,6RS)-3benzyl-6-(4-methoxyfenyl)-7-oxa-3-aza-bi cyklo[4.1.0]heptanu v podobě hnědé pevné látky, MS: 295 (M)+.
beta) Suspenduje se 53,44 g (179 mmol) (lRS,6RS)-3-benzyl-6(4-methoxyfenyl)-7-oxa-3-aza-bicyklo[4.1.0]heptanu v 980 ml etheru a suspenze se v prostředí argonu a za vyloučení vlhkosti přikape do 226 ml 1,6M methyl 1 ithiového roztoku v diethyletheru (362 mmol) při teplotě místnosti. Reakční směs se udržuje zahříváním po dobu jedné hodiny na teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se vlije do 1,5 1 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát se extrahuje 1,5 1 ethylacetátu, spojené ethylacetátové fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na rotační odparce při teplotě maximálně 40 C. Získá se 52,8 g (přibližně 100 % teorie) (RS)-1-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-olu v podobě hnědého oleje, MS: 296 (M+H)+.
gama) Rozpustí se 52,6 g (178 mmol) (RS)-l-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-olu v 300 ml N,N-dimethylformamidu, po částech se smíchá s 25 g (přibližně 600 mmol) disperze natriumhydridu v bílém oleji (55 až 65%) a reakční směs se v prostředí argonu udržuje po dobu jedné hodiny zahříO 9 váním na teplotě 50 C. Po ochlazení na teplotu 5 C se pomalu smíchá s 23 ml (285 mmol) ethyljodidu a míchá se po dobu jedné • · ·· ·· · · · ·· · ·· ··· 9 9 9 9 9 9 ·· · · · ·· · ·· · · · • · · · · · · ··· ·· 9 9 99 9 9 9 9 9
- 362 hodiny bez chlazení. Reakční směs se vlije do dvou litrů ledové vody a třikrát se extrahuje jedním litrem ethylacetátu. Spojené ethy1acetátové fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na rotační odparce při teplotě ma© ximálně 40 C. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (5=1). Získá se 42,51 g (74 % teorie) (RS)-1-benzyl-3-ethoxy4-( 4-methoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu v podobě oranžového oleje, MS: 324 (M+H)+.
delta) Rozpustí se 42,3 g (131 mmol) (RS)-1-benzyl-3-ethoxy4-(4-methoxyfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu v 500 ml 1,2-dimethoxyethanu, smíchá se se 7,45 g (196 mmol) natriumborhydri © du a za chlazení při teplotě maximálně 28 C se smíchá s roztokem 44,3 (353 mmol) bortrifluoridetherátu v 44,3 ml 1,2-dimethoxyethanu a reakční směs se po dobu dvou hodin míchá při o teplotě místnosti. Za chlazení se při teplotě maximálně 35 C přikape 169 ml 4,IN roztoku hydroxidu draselného a následně 33,9 ml 30% roztoku peroxidu vodíku a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční roztok vlije do dvou litrů vody a dvakrát se extrahuje vždy 1 litrem methylenchloridu. Spojené methylenchloridové fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na rotační odparce při teplotě maximál© ně 40 C. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethy1acetát (nejdříve 4:1, pak se postupně podíl ethylacetátu zvýší na 1:1). Získá se 22,1 g (49 % teorie) (3RS,4RS,5SR)-5-ethoxy-1-benzyl3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)piperi dinu v podobě nažloutlého oleje, MS: 342 (M+H)+.
epsilon) Rozpustí se 52,39 g (153,4 mmol) (3RS,4RS,5SR)-5-ethoxy-1-benzyl-3-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)piperidinu v 525 ml ©
methylenchloridu a při teplotě maximálně 40 C se smíchá s 306 ml 1M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu a reakční
9· ····
- 363 směs se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti. Reakč9 ní směs se ochladí na teplotu 5 Ca vytvořené krystaly se odfiltrují. Tyto krystaly se pak rozpustí v systému methylenchlorid/methanol (8:2, extrahováno proti objemově 5 % koncentrovaného vodného amoniaku) a chromatografují se za použití téhož elučního činidla na silikagelu. Získá se 34,18 g (74 % teorie) (3R,4s,5S)-1-benzyl-4-(4-hydroxyfenyl)pi peridin-3,5diolu v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky, MS: 300 (M+H)+.
xí Rozpustí se 33,98 g (113,5 mmol) (3R,4s,5S)-l-benzyl-4(4-hydroxyfenyl)piperidin-3,5-diolu v 1,7 1 methanolu, smísí se s 5,1 g palladia na uhlí (10%) a hydrogenuje se za teploty místnosti a za tlaku okolí. Reakční směs se filtruje přes silikagel a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Získá se 22,56 g (95 % teorie) (3R,4s,5S)-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 300 (M+H)+.
eta) Rozpustí se 22,36 g (106 mmol) (3R,4s,5S)-4-(4-hydroxyfenyl ) pi per i di n- 3, 5- di ol u v 559 ml dioxanu a v 186 ml vody, smísí se 18,85 g (224 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 25,65 g (117,5 mmol) di-terč.-butyldikarbonátu a po dobu dvou hodin se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 1,5 litrů ledové vody a dvakrát se extrahuje 1,5 litry ethylacetátu. Spojené ethylacetátové fáze se vysuší síranem hořečnatým
Q a odpaří se na rotační odparce při teplotě maximálně 50 C. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (95:5). Získá se 15,79 g (48 % teorie) terč.-butylesteru ( 3R,4s,5S)-3,5dihydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů, MS: 310 (M+H)+.
theta) Rozpustí se 15,59 g (50,4 mmol) terč.-butylesteru (3R, 4s, 5S)-3, 5-dihydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karbo xylové kyseliny v 510 ml methylethylketonu, smísí se s 28 g (201 mmol) uhličitanu draselného a následně s 34,7 g (151 ·· ··« · ···· ·· * · · · * · · · • « · · · • · · · · • · · · « · • · ♦ · · • «* ··
364 mmol) benzyl-3-brompropyletheru a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se vlije do 800 ml ledové vody a dvakrát se extrahuje 500 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na rotační a
odparce při teplotě maximálně 40 C. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (7:3). Získá se 20,5 g (89 % teorie) terč.-buty1 esteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl)-3,5-dihydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní, pevné látky, MS: 458 (M+H)+.
Příklad 110
Odštěpením BOC-skupiny chlorovíkem v methanolu, obdobně jako podle příkladu 22(1) nebo bromidem zinečnatým v methylenchloridu podle příkladu 10 (b), se připraví následující sloučen i ny:
1) Z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-5-ethoxy-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-kar boxylové kyseliny bromidem zinečnatým v méthylenchloridu (3RS4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-ethoxy-3-(naftalen-
2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje,
MS: 526 (Μ + H)+.
2) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-5-C2-Í 4-methylpiperaziη-1-yl)ethoxy-3-(naftalen-2ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu 1 -[2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3naftalen-2-ylmetoxypiperidin-5-yloxy]ethyl]-4-methylpiperazin v podobě bezbarvého oleje, MS: 624 (M ♦ H)+.
3) Z terč.-buty1 esteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3 - ( naftalen-2-ylmetoxy)-5-propoxypiperidin-1-kar - ♦ ··· ·* ·· ····
- 365 boxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4SR,5SR)-4[ 4 - (3-benzyloxypropoxy)fenyl] -3 - (naftalen-2-ylmetoxy)-5-propoxypiperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 540 (Μ + H)+.
4) Z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-5-butoxy-3-(naftalen-2-ylmetoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4SR,5SR)-4-[4(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-butoxy-3-(naftalen-2-ylmetoxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 554 (Μ + H)*.
5) Z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenylJ-5-methoxy-3-(naftalen-2-ylmetoxy)piperidin-1-kar boxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu (3RS,4SR,5SR)-4[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-methoxy-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 512 (Μ + H)+.
6) Ze směsi terč.-butylesteruR (3RS,4RS,5SR) a (3SR,4SR,5RS)4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoxy)-5-[2 [(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy]ethoxylpiperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu za současného odštěpení tetrahydropyranylového zbytku 2-[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoxy)piperidin-5-yloxy] ethanol v podobě bezbarvého oleje, MS: 542 (Μ + H)+.
7) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR) a (3SR,4RS,5RS)4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoxy)-5 - [ 3 - [(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy]propoxy]piperi din-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu za současného odštěpení tetrahydropyranylového zbytku 3-[(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoxy)piperidin-5-yloxy]propan-l-ol v podobě bezbarvého oleje, MS: 556 (Μ + H)+.
8) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR) a (3SR,4RS,5RS)4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-z1metoxy)-5-[4 [ (RS)-tetrahydropyran-2-yloxyJbutoxylpiperidin-1-karboxylové ·· ·· ·· ···· ···· ·· • · · · · • » · · ·
• · · · · · · ·· ·* ·· ·
366 kyseliny chlorovodíkem v methanolu ya současného odštěpení tetrahydropyranylového zbytku 4-(3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] -3- (naftalen-2-ylmetoxy)piperidin-5-yloxy]butan-l-ol v podobě bezbarvého oleje, MS: 570 (Μ + H) * .
9) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl] -5 - (2-morfolin-4-ylethoxy)-3-(naftalen-2-ylmetoxy)pi peridin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu 4-(2[(3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2 ylmetoxy)piperidin-5-yloxy]ethylImorfolin v podobě bezbarvého oleje, MS: 611 (Μ + H) + .
10) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmetoxy)-4(4-(3-[2-(2-trimethylsi 1anylethoxymethoxy)benzyloxy]propoxy) fenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad lO8(b)J chlorovodíkem v methanolu za současného odštěpení 2-trimethylsilany lethoxymethoxyového zbytku 2-(3-(4-[(3RS,4RS]-3-( naftalen-2ylmetoxy)piperidin-4-yl]fenoxylpropoxymethy1)fenol v podobě bezbarvého oleje, MS: 579 (Μ + H)+.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 1 (g), avšak za reo akční teploty 50 C a za použití velkého přebytku natriumhydridu a alkylačního reakčního činidla se připraví BOC-deriváty, použité jako výchozí sloučeniny, z terč.-buty1esteru (3RS4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-hydroxy-3-í nafta len-2-ylmetoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 109 (a)] následujícím způsobem:
a) alkylaci ethylbromidem terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-ethoxy-3-(naftalen-2-ylmetoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 626 (M + H)+,
b) alkylaci 1 -(2-chlorethyl)-4-methylpiperazinem [Austr. J.
Chem. 9, str. 89, 1956) terč.-butylester (3RS,4RS,5SR)-4-[4< 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)etho xy-3-í naftalen-2-ylmetoxy)piper idiη-1-karboxylové kyše1iny ··'· ·· ·· ····
- 367 v podobě bezbarvého oleje, MS: 724 (Μ + Η) +,
c) alkylací n-propy1bromidem terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmetoxy)-5-propoxypiperi din-1 -karboxylové kyseliny v podobě zažloutlého oleje, MS: 640 (Μ + Η)+,
d) alkylací n-butylbromidem terč.-butylester ( 3RS, 4SR, 5SR) - 4[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-butoxy-3-(naftalen-2-ylmetoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlého oleje, MS: 654 (M + H)+,
e) alkylací methyl jodidem terč.-butylester ( 3RS,4SR,5SR)-4[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-methoxy-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě zažloutlého oleje, MS: 612 (M + H)+,
f) alkylací rac.-2-(2-bromethoxy)tetrahydropyranem (J. Amer. Chem. Soc. 70, str.4187,1948) směs terč.-butylesteru (3RS,4RS5SR) a (3SR,4SR,5RS)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)feny1]-3-( naftalen-2-ylmethoxy)-5-(2-((RS)tetrahydropyran-2-yloxy]ethoxy]pi peridin]-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS:743 (M + NH4)*
g) alkylací rac.-2-(3-brompropoxy)tetrahydropyranem (J. Chem.
Soc., str. 1770, 1955) směs terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)a (3SR,4RS,5RS)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2ylmethoxy)-5-(3-((RS)-tetrahydropyran-2-yloxy]propoxy]piperi din]-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS:740 (Μ + H)+
h) alkylací rac.-2-(4-brombutoxy)tetrahydropyranem (S.W. Balwin a kol., J. Org. Chem. 50, str. 4432 až 4439, 1985) směs terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)- a (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyl oxypropoxy)fenyl]-3-(naf talen-2-ylmethoxy)-5-(4-((RS)- tet ···· ·· ····
- 362 rahydropyran-2-yloxy]butoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS=771 (M + NH4>+
i) alkylací 4-(2-chlorethyl)morfolinem terč.-butylester (3RS4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-(2-morfolin-4-ylethoxy-3-(naftalen-2-ylmetoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 711 (Μ + H) * .
Příklad 111
Odštěpením BOC-skupiny a případně současně tetrahydropyranylové chránící skupiny chlorovodíkem v methanolu, obdobně jako podle příkladu 22 (1), nebo BOC-skupiny bromidem zinečnatým v methylenchloridu, obdobně jako podle příkladu 10(b) se získají násleující sloučeniny:
1) Z terč.-butylesteru í3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-5-hydroxy-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyIoxypropoxy)fenyl]-3-í naftalen-
2- ylmethoxy)piperidin-5-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 499 (Μ + H)+.
2) Z terč.-butylesteru (RS)-4-[4-í3-benzyloxypropoxy)fenyl]-
3- (naftalen-2-yImethoxy)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1 - karboxylové kyseliny chkorovodíkem v methanolu se získá (RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-1,2,3, 6-tetra hydropyridin v podobě bezbarvého oleje, MS:480 (Μ + H)+.
3) Z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-5-amíno-4-[4-(3-benzyIoxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2ylmethoxy)piperidin-5-ylamin v podobě bezbarvé pevné látky, MS:497 (Μ + H)+.
φφφφ φφ • Φ ···· φ» φφ • · · · · · φφφφ φφφ · φ φ φφφφ φφ φφφ φφ φ φφφφ φ φ φ · · φφφ φφ*
Φ9 ΦΦ ΦΦ Φ φφ φφ
- 369 -
4) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS, 5SR)- a (3SR,4SR,5RS)-
4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] - 3 - (chinolin-7-ylmetoxy)-5 - [ 2 [(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy]ethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá 2-[4-(3RS,4RS,5SR)-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(chinolin-7-ylmetoxy)piperidin-5-yloxy]ethanol v podobě bezbarvého oleje, MS: 543 (Μ + H)+.
5) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)- a (3SR,4RS,5RS)4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(chinolin-7-ylmetoxy)-5 - [ 3 [(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy]propoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny se získá 3-[4-(3RS,4SR,5SR)-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(chinolin-7-ylmetoxy)piperidin-5-yloxy]propan-1-ol v podobě bezbarvého oleje, MS: 557 (Μ + H)+.
6) Ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)- a ( 3SR,4RS,5RS)4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(chinolin-7-ylmetoxy)-5-[4 [(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy]butoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá 4-[4-(3RS,4SR,5SR)-4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl ]-3-(chinolin-7-ylmetoxy)piperidin-5-yloxy]butan-1-ol v podobě bezbarvého oleje, MS: 571 (Μ + H) * .
Deriváty BOC, použité jako výchozí sloučeniny, se získají následujícím způsobem:
a) Za míchání se smísí roztok 850 mg (1,422 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-hydroxy-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 109(a)] a 1,884 g (7,11 mmol) trifenylfosfinu ve 170 ml suchého tetrahydrofuranu s 274 ql (7,11 mmol) suché mravenčí kyseliny a s roztokem 1,238 g (7,11 mmol) diethylazodikarboxylátu ve 42,5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 90 hodin při teplotě místnosti. Nato se za sníženého tlaku a při teplotě 40 C odpaří a zbytek se smísí s roztokem 42,5 ml methanolu a 464 mg (7,11 mmol) hydroxidu draselného a míchá se po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Roztok se smísí s 500 ml *· ···· • · · • · · ♦ ·9 • ··
99·
99 • · 99 • ·99 ··· 9Φ • · ·
99··
- 370 deionizované vody a směs se čtyřikrát extranuje, vždy 200 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, za sníženého tlaku se odpaří při teplotě 40 C a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu. Bílý krystalický 2bytek, (4,2 g) se podrobí chromatografií na silikagelu se směsí methylenchloridu a ethylacetátu (4:1) jako elučního činidla. Získá se 560 mg (66 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3benzy1oxypropoxy)fenyl]-5-hyydroxy-3-(naf talen-2-ylmethoxy)piper idin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 598 (Μ + H)+.
b) Za míchání se smísí roztok 560 mg (0,937 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-hydroxy-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny a 273 mg (1,031 mmol) trifenylfosfinu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se 160,2 ul (1,031 mmol) diethylazodikarboxylátu a po 10 minutách s roztokem 319,8 ul (1,405 mmol) difenylfosforylazidu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti, za sníženého tlaku se odpaří při o v teplotě 40 C a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu. Žlutý olejovitý zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ethylacetát (4:1). Získá se 210 mg (36 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-
5-azido-4-[4- ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje [MS: 623 (M + H)+]. Jako další produkt se získá 180 mg (33,1 % teorie) terč.-butylesteru (RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl 1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karbo xylové kyseliny rovněž v podobě bezbarvého oleje,
MS:580 (Μ + H)+.
c) Za míchání se smísí roztok 50 mg (0,0803 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-5-azido-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fe nyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v 0,36 ml suchého tetrahydrofuranu a za míchání se smísí s 21 ···· ·· ·· ···· • · · · · • · · ·· • · ··· · · • · · · • ·· ·· • · · ·· • · · ·· • · · · ·· • · · · · · ·· ·· «·
- 371 mg (0,0793 mmol) trifenylfosfinu, rozpuštěného v 0,36 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá čtyři hodiny při teplotě místnosti (přibližně 50% sreagování), načež se opět smísí s 10,6 mg (0,040 mmol) trifenylfosfinu a nakonec se míchá 24 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se smísí s 2 ul (0,111 mmol) deionizované vody a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti. Za sníženého tlaku se odpaří při teplotě 40 °C a zbytek se vyjme do etheru a extrahuje se proti vodě. Organická fáze se vysuší síranem sodným a filtrát se odpaří. Bezbarvý zbytek (110 mg) se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému n-hexan/ ethylacetát (4:1). Získá se 30 mg (63 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-5-amino-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] 3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, [MS: 597 (M + H)+].
Obdobnýn způsobem jako podle příkladu 1 (g), avšak při reakční teplotě 50 C se z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-hydroxy-3-(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad lO9(k)], získají následující BOC-deriváty.
d) Alkylací 2-(2-bromethoxy)tetrahydropyranem (J. Amer.
Chem. Soc. 70, str. 4187, 1948) směs terč.-butylesteru (3RS4RS,5SR)- a (3SR,4SR,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3(chinolin-7-ylmetoxy)-5-[2-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy]et hoxy]piperidin-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 727 (M + H)+,
e) alkylací rac2-(3-brompropoxy)tetrahydropyranem (J.
Chem. Soc., str. 1770, 1955) směs terč.-butylesteru (3RS.4SR5SR)- a (3SR,4RR,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-( chinolin-7-ylmethoxy)-5-[3-[(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy]propo xy]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS:741 (Μ + Η) + ,
- 372 -
f) alkylací rac.-2-(4-brombutoxy)telrahydropyranem ÍS.W. Baldwin a kol., J. Org. Chem. 50, str. 4432 až 4439, 1985) směs terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)- a (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(cbi nolin-7-ylmethoxy)-5-[4-[(RS)- tet rahydropyran-2-yloxy]butoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS:755 (Μ + H)+
Příklad 112
Odštěpením BOC-skupiny bromidem zinečnatým v methylenchloridu, obdobně jako podle příkladu 10(b) se získají následující sloučen i ny:
1) Z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-3,5-bis-(4-methoxybenzyloxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxypropoxy)fenyl]piper i din-1 -karboxylové kyseliny se 2Íská (3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-3, 5-bis-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje, MS:628 (Μ + H)+.
2) Z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-5-hydroxy-3-(4-methoxybenzyloxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]pi peri din-1-karboxylové kyseliny se získá (3RS,4SR,5SR)-3-[4-methoxybenzyl oxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]piperi din-5-ol v podobě bezbarvého oleje, MS:508 (Μ + H)+.
3) Z terč. -butylesteru (3R, 4s,5S)-4-[4-[3-(2-methoxybenzy1 oxy)propoxy])fenyl]-3,5-bis-í pyridin-2-ylmethoxy)piperidin- 1 karboxylové kyseliny (3R,4s,5S)-2-[5-(pyridin-2-ylmethoxy)-4[4-[3-í 2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]piperidin-3-yloxymet hyljpyridin v podobě bezbarvého oleje, MS:570 (Μ + H)+.
4) Z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-5-hydroxy-4-[4-[3-(2methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-3-(pyridin-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá (3RS,4SR,5SR)- 4-[4-[3-í2methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-3-(pyri di n-2-y1methoxy)piperi• · · ·
- 373 din-5-ol v podobě bezbarvého oleje, MS:479 (Μ + H)+.
5) Z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-3,5-b i s-(pyri di n-3-ylmethoxy)piperidin 1-karboxylové kyseliny se získá (3R,4s,5S)-3-[5-(pyridin-3-ylmethoxy-4- [4-[3-(2-methoxybenzy1oxy)propoxy]fenyl]piper idin-3yloxymethyl]pyridin v podobě bezbarvého oleje, MS570 (Μ + H)+
6) Z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-5-hydroxy-4-[4-[3-( 2methoxybenzy 1 oxy) propoxy] fenyl ] - 3- ( pyr idin-3 -ylmethoxy) piper i din-1-karboxylové kyseliny se získá (3RS,4SR,5SR)-4-[4-[3-(2methoxybenzy1oxy)propoxy]f enyl]-3-(pyri di n-3-y1methoxy)pi peri din-5-ol v podobě bezbarvého oleje, MS:479 (Μ + H)+.
7) Z terč. -butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-[3-( 2-methoxybenzy 1oxy)propoxy]fenyl]-3,5-b i s-(pyri di n-4-y1methoxy)piperidin -
1-karboxylové kyseliny se získá (3R,4s,5S)-4-[5-(pyridin-4-ylmethoxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzy1oxy)propoxy]fenyl]pi per i di n-3yloxymethyl]pyridin v podobě bezbarvého oleje, MS:570 (Μ + H)+
8) Z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-5-hydroxy-4-[4-[3-(2methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-3-(pyridin-4-y1methoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny se získá (3RS,4SR,5SR)-4-[4-[3-(2methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-3-(pyri din-4-y1methoxy)piper i din-5-ol v podobě bezbarvého oleje, MS:479 (Μ + H) +.
9) Z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-5-hydroxy-4-[4-[3-(2methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-3-[7-[2-( 4-methylpiperazin- 1 yl ) ethoxy]-naftalen-2-ylmethoxy]-piperidin-karboxylové kysel i ny se získá 1-[2-[7-[(3RS,4SR,5SR)-5-hydroxy-4-[4-[3-( 2-methoxybenzyl oxy)propoxy]piperi din-3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]ethyl ]-4-methylpiperazin v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky, MS:670 (Μ + H)+.
10) Z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-3,5-bis-( 1,4-dimethoxynaf-
374 talen-2-ylmethoxy-4- [ 4- [ 3- ( 2-nielhoxybenzyloxy) propoxy] fenyl ] piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá bromidem zinečnatým v methýleňchlóridu (3R,4s,5S)-3,5-bis-(1,4-dimethoxynaftalen 2-ylmethoxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]p i peri din v podobě bezbarvého vosku, MS:788 (Μ + H)+.
11) Z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-5-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propo xy]fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá bromidem zinečnatým v methýleňchlóridu (3RS,4SR,5SŘ)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-(2-methoxvbenzy1oxy)propoxy]fe nyl]piperidin-5-ol v podobě bezbarvého oleje, MS:588 (Μ + H)+.
Deriváty BOC použité jako výchozí sloučeniny se získají následujícím způsobem:
(alfa) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-3,5-dihydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 109 (eta)] získá s 2-methoxybenzyl-3-chlorpropyletherem [příklad 120(g)] terč.butylester (3R,4s,5S)-3,5-dihydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzy1oxy)propoxy]feny1]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS:505 (M + NH4)+.
(beta) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylací terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-3,5-dihydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny, při použití ekvivalentu benzylhalogenu v přibližně stejném hmotnostním množství získají při nezměněném výchozím materiálu rovněž odpovídající mono-, nebo dialkylované BOC-deriváty. Tyto směsi se návazně rozdělí chromatografií.
a) Alkylací 4-methoxybenzylchloridem se získá terč.-butylester (3R,4s,5S)-3,5-bis-(4-methoxybenzyloxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyl oxy) propoxy] f enyl ] pi per i di η- 1 -karboxylové kyseliny, MS: 746 • · · ·
- 375 (Μ + ΝΗ4) + a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-5-hydroxy-3-(4methoxybenzyloxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl] piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS:626 (M + NH4)+, v obou případech v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky.
b) Alkylací 2-chlormethy1-pyridinhydrochloridem v přítomnosti odpovídajícího nadbytku zásady se získá terč.-butylester ( 3R4s, 5S)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-3, 5-bi spyri din-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 670 (M + H)+ a terč, -butylester (3RS,4SR,5SR)-5-hydroxy-4-[4-[3-( 2-methoxybenzyl oxy)propoxy]fenyl]-3-(pyr idin-2-ylmethoxy)piperidin1 -karboxylové kyseliny, 579 ( Μ + H) + , v obou případech v podobě amorfní bezbarvé pevné látky.
c) Alkylací 3-chlormethylpyridinhydrochloridem v přítomnosti odpovídajícího nadbytku zásady se získá terč.-buty1ester (3R4s, 5S)-4-[4-[3-í 2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-3,5-bis-(pyridin-3-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS:670 ( M + H)+ a terč.-buty1ester (3RS,4SR,5SR)-5-hydroxy-4-[4-[3-( 2-methoxybenzyl oxy)propoxy]fenyl]-3-(pyr idin-3-ylmethoxy)piper idin1 -karboxy1ové kyseliny, 579 (Μ + H)+, v obou případech v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky.
d) Alkylací 4-chlormethy1pyridinhydrochloridem v přítomnosti odpovídajícího nadbytku zásady se získá terč.-butylester (3R4s, 5S)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-3,5-bis-(pyridin-4-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS:670 (M + H)+ a terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-5-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyl oxy)propoxy]fenyl] -3 - (pyri di n-4-ylmethoxy)piper i di n-
1-karboxylové kyseliny, 579 (M + H)+, v obou případech v podobě amorfní bezbarvé pevné látky.
e) Alkylací terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-3,5-dihydroxy-4[ 4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny, [příklad 112 (alfa)] 2-chlormethyl-7-(2-trimet-
376 hylsi lanylethoxymethoxy)naftalenem [příklad 6 tul] se získá terč.-butylester (3RS,4SR, 5SR)-5-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy benzyloxy)propoxy]fenyl]-3-[7- ( 2-trimethylsilanylethoxymetho xy) naftalen-2-ylmethoxy]piperidiη-1-karboxy1ové kyseliny v podobě světležlutého oleje, 774 (Μ + H) + . Olej se nechá obdobně jako podle příkladu 95 (b) odštěpením SEM-chránící skupiny reagovat za získání terč.-butylesteru ( 3RS, 4SR, 5SR)-5-hydroxy-4[4- [ 3 - (2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-3-[7-hydroxynaftalen-
2-ylmethoxy]piperidiη-1-karboxy1ové kyseliny [žlutý olej, MS: 644 (Μ + H) +, jehož alkylací 1 -(2-chloretHyl)-4-methylpiperazinhydrochloridem (1:2) (Chim. Ther. 4, str. 283, 1969) obdob- ně jako podle příkladu 90(n)] terč. -butylester (3RS, 4SR,5SR)5-hydroxy-4-[4-[3- ( 2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-3-[7-[2 (4-methylpi peraz in-l-yl)ethoxy]naf talen-2-ylmethoxy]piper i di n-
1-karboxylové kyseliny v podobě světle hnědého oleje,
MS:770 (Μ + H)+
f) Alkylací terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-3,5-dihydroxy-4- [ 4- [3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]f enyl]pi per i di η-1-karboxylové kyseliny [příklad 112 (alfa)] 2-chlormethyl-1,4-dimethoxynaftalenem (J. Org. Chem. 48 (19), str. 3265 až 3268, 1983) terč, -butylester (3R,4s,5S)-3,5-bis-(1,4-dimelhoxynaftalen-2yl methoxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]pi per idin-
1- karboxylové kyseliny, MS: 906 (Μ + H)+ v podobě bezbarvé pěny a terč. -butylester (3RS, 4SR, 5SR)-3-( 1,4-dimethoxynaftalen-
2- ylmethoxy)-5-hydroxy-4-[4-[3 - ( 2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl ]piperidin-1-karboxylové kyseliny, MS: 705 (M + NH4)+, v podobě bezbarvého oleje.
Příklad 113
Odštěpením BOC-skupiny bromidem zinečnatým v methylenchloridu, obdobně jako podle příkladu 10(b), se získají následující sloučeniny:
1) z terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy) propoxy] fenyl ]-5-hydroxy-3-(4-hydroxybenzyloxy)piperidin-1-karboxy• · · • ·· • · · · ·· ··
377 lové kyseliny se získá (3RS,4SR,5SR)-4-[4-(3-benzyloxy)propoxy] fenyl]-3-( 4-hydroxybenzyloxy)piperidin-5-ol v podobě bezbarvého oleje, MS: 464 (M + H) +,
2) z terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxy)propoxy]fenyl]-3, 5-bis- ( 4-hydroxybenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá 4-((3R,4s,5S)-5-(4-hydroxybenzyloxy-4-[4-(3benzyloxy)propoxy]fenyl]piperidin-3-yloxymethy1)fenol v podobě bezbarvého oleje, MS: 570 (Μ + H)+.
Deriváty BOC, použité jako výchozí sloučeniny, se získají následujícím způsobem:
a) (alfa) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylací terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl ]-3. 5-dihydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 109 (theta)] 1 -chlormethyl-4-(2-trimethylsi1anylethoxymethoxy)benzenem se získá terč.-butylester (3RS,4SR,5SR)-4-[4-( 3benzy 1 oxy) propoxy] fenyl ] -5-hydroxy -3- [ 4 - ( 2 - tr imethy 1 si 1 any1ethoxymethoxy)benzyloxy)piperidiη-1-karboxylové kyše1 iny,
Rf:0,33 (oxid křemičitý), n-hexan/ethylacetát=2:1) a terč.-butyl ester (3R,4s,5S) -4-[ 4 - (3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3, 5-bis[ 4- ( 2-tr i methy1s i 1any1ethoxymethoxy)benzyloxy]piper i din - 1 -karboxylové kyseliny, Rf:0,64 (oxid křemičitý), n-hexan/ethylacetát=2:l) v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky.
a)(beta) Roztok 2,16 g (3,113 mmol) terč.-butylesteru (3SR4SR,5SR)-4-[4-(3- benzyloxypropoxy)fenyl]-5-hydroxy-3-[ 4-( 2 trimethylsi lanylethoxymethoxy)benzyloxy]piperidin- 1 -karboxylové kyše 1 iny v 50 ml methanolu se smísí s 2,02 ml (4,046 mmol) bezvodého 2M roztoku chlorovodíku v methanolu a míchá se dvě hodiny při teplotě místnosti. Dále se smísí se 100 ml směsi methylenchloridu a methanolu 95:5 (extrahovaného proti 5 objemovým % nasyceného vodného roztoku amoniaku) a roztok se odpa- β
ří na rotační odparce při teplotě 30 C. Bílá pevná látka
• •toto • · ·· ··
··· •·9 • ·· • ♦9 • · to • to ·· · · • · ·· ··
372 (2,17 g) se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 4=1 methy1enchlorid/ethylacetát. Získá se 720 mg (45 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4SR,5SR)4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-hydroxy-3-(4-hydroxybenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS:521 (M + NH4)+.
b) Roztok 1,1 g (1,18 mmol) terč.-butylesteru (3R,4s,5S)-4[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3, 5-bis-[4-( 2-tr imethy1si1anyl ethoxymethoxy)benzyloxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny ve 20 ml methanolu se smísí s 1,30 ml (2,60 mmol) bezvodého roztoku 2M chlorovodíku v methanolu a míchá se 70 minut při teplotě místnosti. Nato se smísí s 50 ml směsi 95:5 methylenchloridu a methanolu (extrahovaného proti 5 objemovým % nasyceného vodného roztoku amoniaku) a roztok se odpaří na rotační odparce při teplotě 30 C. Bílá pevná látka (920 mg) se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 4:1 methy1enchlorid/ethylacetát. Získá se 300 mg (38 % teorie) terč.-buty1esteru (3R,4s,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl1-3,5-bis-(4-hydroxybenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, Rf:0,26 (oxid křemičitý), n-hexan/ethylacetát=1:1).
-Chlormethyl- 4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)benzen, použitý jako alkylační reakční činidlo, se připraví obdobně jako podle příkladu 5(a) až (c) tím, že se nechá reagovat methylester kyseliny 4-hydroxybenzoové zavedením SEM-skupiny. Následnou redukcí 1 ithiumaluminiumhydridem se získá [4-(2-trimethylsi1anylethoxymethoxy)fenyl]methanol a jeho chlorováním se získá 1-chlormethyl-4-(2-trimethylsi1anylethoxymethoxy)benzen v podobě bezbarvého oleje, MS:272 (M)+.
Příklad 114
Obdobným způsobem jako podle příkladu l(e) se odštěpením toto·· ·· ·· toto ·· ·♦ to to to to to to · · « • · · · ·♦ · · tt • · ·· «to ···· to ·· ···· · · · ···· ·· ·· ·· ··
- 379 SEM-skupiny tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu získají následující sloučeniny:
1) ze 2-trimethylsi1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-
3-[4 - ( 2-morf olin-4-ylethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidiη-1 karboxylová kyseliny se získá (3RS,4RS)-4-ř4-fluorfenyl)-3-[4( 2-morfolin-4-ylethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 465 (M)+,
2) ze 2-trimethylsi1ylethylesteru f3RS,4RŠ)-4-(4-fluorfenyl)-
3-[8-( 3-methoxypropoxy)nafta1en-2-ylmethoxy]pi peridi η-1 -karboxylové kyseliny se získá í3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[8-(3methoxypropoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 424 (M)+,
3) ze 2-trimethylsi1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-
3- [ 5 - ( 3-methoxypropoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piper i din-1 -karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[5-(3methoxypropoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 424 (M)+,
4) ze 2-tri methylsi 1ylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-
3-[ 7 - ( 3-methoxypropoxy)naftalen-2-ylmethoxy1piper i di n-1 -karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS)-4-ť4-fluorfenyl)-3-[7-(3methoxypropoxy)naftalen-2-y1methoxy]piper idin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 424 (M)+,
Jako výchozí látky použité SEM-deriváty se připraví následujícím způsobem:
a) ze 2-trimethylsi 1ylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)3-(4-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-karboxylová kyseliny, [příklad 5(g)] a ze 4-í2-chlorethyl)morfolinhydrochlori du 2-trimethylsi1ylethylester (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4( 2-morfolin-4-ylethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-karbo• to toto • ·
♦ toto··
380 xylové kyseliny, v podobě Slutého oleje, MS: 609 (M)+,
b) ze 2-trimethylsilylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-
3-(8-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy]pi peridin-1-karboxylové kyseliny [příklad 6( dd)] a z 1-chlor-3-methoxypropanu se získá 2tri methy1s i 1y1 ethylester (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[8-(3methoxypropoxy)naftalen-2-ylmethoxylpiperidin-1-karboxylové kyseliny, v podobě svět 1ežlutého oleje, MS·’ 568 (M)+,
c) ze 2-trimethy1si 1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfeny1)3-(5-hydroxynafta 1en-2-ylmethoxy]piperi din-1-karboxylové kyše 1iny [příklad 6(1)] a z 1 -ch?or-3-methoxypropanu 2-trimethylsi1ylethyl ester (3RS,4RS)- 4 - (4-fluorf enyl)-3-[5-(3-methoxypropoxy)naftalen- 2- ylmethoxy]piperi din- 1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice, která se bez dalšího čištění a charakterizování použije v následujícím stupni,
d) ze 2-trimethylsi 1ylethylesteru ( 3RS, 4RS)-4-(4-fluorfenyl)3 - ( 7-hydroxynaf talen-2-ylmethoxy]piperi din-1-karboxylové kyšeliny [příklad 6(x)J a z 1-chlor-3-methoxypropanu 2-trimethyls ilylethyl ester ť 3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[7-( 3-methoxypropoxy)naftalen- 2- ylmethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice, která se bez dalšího čištění a charakterizování použije v následujícím stupni.
Příklad 115
Obdobným způsobem jako je popsáno v příkladu 5, se získá (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl)-3-[4-[3-hydroxy-benzyloxy]nafta1en-
2-ylmethoxy]pi peri di n.
a) Obdobně jako podle příkladu 5(a) až (d) se napřed získá z ethylesteru 3-hydroxybenzoové kyseliny zavedením SEM-skupiny ethylester 3-(2-trimethylsi 1ylethoxymethoxy)benzoové kyseliny v podobě bezbarvého oleje: MS 238 [M-(CzH4 + CH2OJ+. Navazující redukcí se získá [3-(2-trimethylsi1ylethoxymethoxy)fenyl]methanol, MS 196 [M-ÍC2H4 + CH20]+ v podobě bezbarvého oleje, « · ··· ·· ·· ·· • · · ···· · · · · • · · · ·· · · ·· • · ·♦···· ··· · · • · · · · ♦ ··· ··♦ · ·· ·· ·· ··
381 jehož chlorací se získá 1 -chlormethyl-3-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)benzen v podobě bezbarvého oleje, MS: 214, 216 [M-ÍC2H4 + CH20] + . Následující alkylací 2-trimethyl-si 1ylethylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-( 4-hydroxynaftalen-2 ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 5( g) ] 1chlormethyl-3-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)benzenem se získá 2-tr i methylsilylethyl ester (3RS,4RS)-4-(4-fluorfeny1)-3-[4-[3(2-trimethy1si 1ylethoxymethoxy)benzyloxy]naftalen-2-ylmetho xy)piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě svět1ežlutého oleje, MS: 749 (M + NH4)+b) Z 2-trimethy1si 1ylethyl esteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3[4 -[3-(2-tri methylsilyl-ethoxymethoxy)-benzyloxy]-naftalen-2 ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, se obdobně jako podle příkladu 1 (e) získá odštěpením 2-trimethy1si 1y1ethy1karbamátu tetrabutylamoniumf1uoridem v tetrahydrofuranu (3RS4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-[4-[3-( 2-tri methylsilylethoxymethoxy)benzy1oxy]nafta1en-2-y1methoxy)piper idin, MS: 588 (Μ + H)+ v podobě svět1ežlutého oleje, ze kterého se odštěpením SEMskupiny 2N roztokem chlorovodíku v methanolu. obdobně jako podle příkladu 5 (g) získá (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfeny1)-3-[4-[3hydroxybenzy1oxy]naftalen-2-y1methoxy]piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 458 (Μ + H)+.
Příklad 116
Obdobným způsobem jako podle příkladu 10 (b) se získají odštěpením BOC-skupiny bromidem zinečnatým v methylenchloridu následující sloučeniny:
Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4[2-(5-fenyl-[1,3, 4]oxadiazol-2-yl)ethyl]fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[2-(5-fenyl-[l3,4]-oxadiazol-2-yl)ethyl]fenylJpiperidin v podobě bezbarvé •··· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · « • · · ·· · · ·· • · · · · · · ·· · · * • ···· *·«
9 9 9 9 9 9 9 9 9
- 382 pevné látky, MS: 490 (Μ + H) .
Jako výchozí sloučenina použitý BOC-derivát se připraví následujícím způsobem:
a) Z terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-4-[4-(2-karboxyethyl)fenyl]-
3- ( naf talen-2-ylmethoxy)pi peridiη-1 -karboxylové kyše1 iny [příklad 86(11)] se kondenzací s hydraziidem kyseliny benzoové v přítomnosti EDO, podobně jako podle příkladu 38, získá terc.butylester (3RS,4RS)- 4-[4-[3-(N -benzoylhydrazino)-3-oxopro pyl 1 fenyl1-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice, MS: 608 (Μ + H)+.
b) Roztok 106 mg (0,174 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4[4-[3-(N -benzoylhydrazino)-3-oxopropyl]fenyl]-3-(naftalen-2 ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v 1,5 ml hexamethyldisi 1azanu se smísí s 39 yl (0,039 mmol) 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a 20 hodin se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku. Ke zpracování se reakční směs smísí s 50 ml směsi 1:1 méthylenchloridu s vodou, načeš se organická fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 25 ml méthylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu se směsí 7:3 hexanu a ethylacetátu jako elučním činidlem. Získá se 70 mg (68 % teorie) terč . -butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy) 4-[4-[2(5-fenyl-[1,3,4]oxad i azol-2-yl)ethyl]fenylJpi peri din-1-karbo xylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 590 (Μ + H)+
Příklad 117
Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se získají odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu následující sloučen iny:
Z terč, -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-( 3-benzyloxypropyl)fe- • 9·9· 99 9 9 *·«· ·♦ 9 99999999 • · · 9 99 9 999 • * ·9 99 99 999·9 • · 9999 9 99 ···· 9· ·· 9999
- 383 ny1-3-(naftalen-2-yl-methoxy)piper i di η-1-karboxylové kyše1 i ny se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propyl)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé amorfní pevné látky, MS: 467 (Μ + H) + .
Jako výchozí sloučenina použitý BOC-derivát se připraví následujícím způsobem:
Obdobným způsobem jako podle příkladu 1 ( g) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-hydroxy-propyl)fenyl-3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny [příklad 24(t)] benzylbrom idem získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4[4-(3-benzyloxy-propyl)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper i din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé amorfní pevné látky, která se bez charakterizování použije v následujícím stupn i.
Příklad 118
Odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu, obdobně jako podle příkladu 22 (1), se připraví následující sloučeniny:
1) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[ 4-( 2-fenoxy-ethoxymethyl)fenyl]piperidiη-1-karboxylové kyše 1iny se získá (3RS;4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-fenoxyethoxymethyl)fenyllpiperidin, v podobě světle žlutého oleje, MS: 468 (M + H+,
2) z terč. -buty1esteru ( 3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4- ( 3-fenoxy-propoxymethyl)fenyl]piperi din-1-karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-fenoxypropoxymethyl)fenyllpiperidin v podobě bezbarvé pěny,
MS: 482 (Μ + Η)+, z terč, -butylesteru (3RS, 4RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy3) ····
.. ·· ·9 «· ·· · · · · · *·« • · · · ·· · * ** • · · · · · « · ···« « • · · » · · ·«· ···· ·· ·· ·· »·
- 384 methyl)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin- 1-karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzy1oxypropoxymethy1)fenyl ]-3-( naftalen-2-y1methoxy)piperi din v podobě svět1ežlutého oleje, MS: 496 (M + H)+,
4) z terč. -butylesteru í3RS,4RS)-4-[4-[3-( 4-f1uor-fenoxy)propoxymethyl]fenyl]-3-(nafta)en-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-fluorfenoxypropoxymethyl)fenyl]-3-(nafta 1en-2-y1methoxy)piperidin v podobě světležlutého oleje, MS: 500 (Μ + H)+.
Jako výchozí sloučeniny použité BOC-deri váty se připraví alkylací z terč. -butylesteru (3RS. 4RS)- 4-Γ4-hydroxymethylfenyl ) -3-(naftalen-2-ylmethoxy)pi peri din-1-karboxylové kyseliny [příklad 22Cj)] obdobným způsobem jako podle příkladu 1(g) následujícím způsobem:
a) alkylací beta-bromfenetolem se získá terč.-butylester (3RS4RS)-3-(naftalen- 2- y1methoxy)-4-[4-(2-fenoxyethoxymethy1)fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice, který se bez dalšího charakterizování použije v dalším stupni,
b) alkylací 3-fenoxypropylbromidem se získá terč.-butylester ( 3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4- ( 3-fenoxy-propoxymet hy1)feny1]piperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 582 (Μ + H)+,
c) alkylací benzyl-3-brompropyletherem se získá terč.-butylester ( 3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxymethyl)fenyl]-3-(nafta 1en-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice, MS: 596 (M + H)+,
d) alkylací 1 -(3-chlorpropoxy)-4-fluorbenzenem se získá terc.butylester ( 3RS,4RS)-4-[4-[3-(4-fluorfenoxy)propoxymethyl)fenyl ] -3- ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny ···· ·* ·· « · · · • · ··
«· «· • · ·· ··· · · ·· ·· ·· ··
385 v podobě bezbarvé pryskyřice, MS: 600 ÍM + H) + .
Příklad 119
Odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu, podle příkladu 22 (1), nebo bromidem zinečnatvm v methylenchloridu, jako podle příkladu 10(b), se získají následující sloučeniny:
1) z terč, -butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzyloxy-propoxy)fenyl -3-(8-hydroxynafta1en-2-y1methoxy)piperidin-1 -karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-(4-(3benzy1oxypropoxy)fenyl-3-(8- hydroxynaf talen-2-ylmethoxy) piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 498 (Μ + Η)+,
2) z terč. -butylesteru (3RS, 4RS)-4-[4-( 3-benzyloxypropoxy)fenvl - 3-(8-(3- methoxyethoxy)naftalen-2- ylmethoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS4RS)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl-3-(8-( 3-methoxyethoxy)naf talen-2-y1methoxy)piperidin v podobě svět1ešlutého oleje,
MS: 556 (Μ + H)+,
3) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl 1-3-(8-(3-methoxy-propoxy)naftalen-2-y1methoxy)piper i di η-1 karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS4RS)-4-(4-(3- benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(8-( 3-methoxypropoxy)nafta1en-2-ylmethoxy]piperidin v podobě svět1ešlutého oleje, MS: 570 (Μ + Η)+,
4) z terč.-butylesteru (3RS, 4RS)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(8- methoxykarbonylmethoxynaftalen-2- ylmethoxy)piperidin- 1 - karboxýl ové kyseliny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-4-(4-( 3- benzyloxypropoxy)fenyl]-3- ( 8-methoxykarbonylmethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 570 (Μ + H)+,
- 386 -
5) 2 terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fe- nyl]- 3-(8- karbamoylmethoxynaftalen-2- ylmethoxy)piperidin-1karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)- 4 - [ 4- (3-benzyloxy-propoxy)fenyl1-3-(8-karbamoylmethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pěny, MS: 555 (Μ + H)+.
Jako výchozí sloučeniny použité BOC-deriváty se připraví obdobně iako podle příkladu 1 a 5 alkylací z terč.-butylesteru (3RS,4RS)- 4-[4-(3- benzy1oxypropoxy)fenyl1-3-(8-hydroxynafta1 en - 2-yl met. hoxy) pi per i d i η - 1 - karboxyl ové kyseliny následujícím způsobem:
a) alkylací 2-methoxyethylbromidem se získá terč.-butylester ( 3RS, 4RS)-4-[4 - ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-E8-Í 3-methoxyethoxy)naftal en-2-ylmethoxy)piperidi η-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, kt.erého se dále používá bez další charakter i zace ,
b) alkylací 1-chlor-3-methoxypropanem se získá terč.-butylester ( 3RS, 4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[8-(3-methoxypropoxy)naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pryskyřice, které se bez chrakterizování použije v následujícím stupni,
c) alkylací methyl esterem bromoctové kyseliny se získá terc.butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(8-methoxykarbonvl)methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxy lové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 670 (M + H)+,
d) alkylací jodacetamidem se získá terč.-butylester (3RS,4RS)4 - [ 4- ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(8-karbamoy1methoxynaftalen2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pryskyřice, které se bez chrakterizování použije v následujícím stupni, • · • ·
- 387 Terč.-butylester (3RS,4RS)- 4- [ 4 - (3-benzyloxypropoxy)fenyl 1-3-(8-hydroxynaftalen-2- ylmethoxy)piper i din-1 -karboxylové kyseliny, použitý jako výchozí sloučenina, se připraví způsobem popsaným v příkladech 1, 5 a 6 následujícím způsobem:
a) alkylaci terč. -buty1 esteru (RS,4RS) -4-Γ4-(3-benzyloxypropoxy )feny1]-3-hydroxypi per idi η-1 -karboxy1ové kyše 1 iny [příklad 86(n)] 2-chlořmethyl- 6-(2-tri methyl silanylethoxymethoxy)naf talenem [příklad 6 (aa)1 se získá terč.-butylester (RS,4RS)-4[4 - ( 3-benzyloxy-propoxy)fenyl]-3-[8-( 2-tri methyl silanylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxypi per i d i η- 1 - karboxylové kyše1 i ny v podobě svět 1ežlutého oleje, MS: 728 (Μ + H)+.
b) Roztok 552 mg terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[8-(2-trímethyl silanylethoxymethoxy)naftalen - 2-yl methoxypi per i d i η-1 - karboxy 1 ové kyseliny ve 4 ml methanolu se smísí se 4 ml 2M roztoku chlorovodíku v methanolu a míchá se 45 minut při teplotě místnosti. Ke zpracování se směs rozdělí mezi 50 ml ethylacetátu a 50 ml vodného 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se pak oddělí. Vodná fáze se promyje třikrát 25 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt (538 mg) se vyčistí chromatografií na silikagelu se směsí 1=2 ethylacetátu a hexanu jako elučnfm činidlem. Získá se 348 (77 % teorie) terč. -butylesteru (3RS.4RS)- 4-Γ 4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl 1-3( 8-hydroxynafta1en-2-y1methoxy)pi per i di η -1 -karboxylové kyšelíny v podobě bezbarvé pěny, MS: 598 (Μ + H)+.
Příklad 120
Odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu, obdobně jako podle příkladu 22 (1) se připraví následující sloučeniny:
1) Z terč.-butylesteru (3RS.4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i * ·
- 388 ny se získá ( 3RS, 4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-( chinolin-7-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje,
MS: 483 ( Μ + H) + .
2) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3- (1,2,3,4- tetrahydrochinolin-7- y1methoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS)- 4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl]-3- (1,2,3,4-tetrahydrocbinoli n-7-ylmethoxy)piperi din v podobě světle žluté pryskyřice, MS: 487 (Μ + H) + .
3) Z (3RS,4RS)-7-r4-r4-(3-benzyloxy-propoxy)fenyl]-l-terc.butoxykarbony1pi per idin- 3-yloxymethyl1 -1 -methylchi noli nj odidu se získá (3RS,4RS)-7-[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)feny1]piperidin - 3- yl oxymethyl 1 - 1 - methy 1 ch i nol i nchl or i d v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 497 (M)+.
4) Z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl 1 -3 - ( 1 -methyl -1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7- ylmethoxy)piperidin-1-karboxyl ové kyseliny se získá (3RS.4RS)-4-Γ4-(3-benzyl oxypropoxy)f enyl]-3- (-1-methyl -1,2,3,4-tetrahydrochinoli n7-ylmethoxy)piperidin v podobě světle žlutého oleje,
MS:501 (M+H)+.
5) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-( i sochi noli n-6-ylmethoxy)pi peri d i η-1 -karboxylové kyše1 iny se získá (3RS,4RS)-4-r4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(isochinolin-6-ylmethoxy)piperidin v podobě světle žluté pryskyřice MS:483 (M+H)+.
6) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)feny 1 ]-3 - ( 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroi sochi noli n-6-y1methoxy)piper i di η-1 - karboxyl ové kyseliny se získá (3RS,4RS)-4-Γ4-(3-benzyl oxypropoxy)feny1]- 3-(2-methyl-1,2,3, 4- tetrahydroisochino1in-6-ylmethoxy)piperidin v podobě světle žlutého oleje,
MS:501 (M+H)+.
9 • 9
- 389 -
7) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-Γ3-( 2-meLhoxybenayloxypropoxy) f enyl] - 3- (ch i noli n-7-y1methoxy)pi peri di η-1-karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy] f eny 1 ] -3- ( chi nol i n - 7-y 1 methoxy) pi per i d in v podobě světle žluté pryskyřice MS:513 (M+H)+.
8) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(lH-benzimidazol-5-ylmethoxy) -4-[4-(3- benzyloxypropoxy)fenyl]piperidi η- 1 - karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-3-(1Hbenz i m i dazol-5-ylmethoxy)-4-(4-(3-(benzyloxypropoxy)fenyllpi peri din v podobě bezbarvé pryskyřice MS:472 (M+H) + .
9) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-( 2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-3-(1-oxych inolin-7- ylmethoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS4RS)-4-(4-(3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]f enyl]-3-(1 -oxychino1 in-7-y1methoxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky,
MS:529 (M+H)+.
10) Z terč. -butylesteru ( 3RS, 4RS)-4-[4-(3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-3-(2-oxo-1,2-dihydrochinolin-7-ylmethoxy) piperi din-1-karboxylové kyseliny bromidem zinecnatým v methylenchloridu se získá (3RS.4RS)- 4-(4-[3-( 2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl1-3-(2-oxo-1,2-dihydrochinol i n-7-ylmethoxy)pi pe ridin v podobě bezbarvé pevné látky, MS:529 (M+H)+.
11) Z terč. -butylesteru (3RS, 4RS)-3-isochinolin-7-ylmethoxy4-(4-(3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyllpiperidin-1 -karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-3i sochi noli n-7-ylmethoxy-4-(4-(3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy] fenyl]piperidin v podobě světle žlutého oleje MS:513 (M+H)+.
12) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl)-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu se
390 získá (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxybenzy1oxy)propoxy]fenyl]-3(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-y1methoxy)piperidin v podobě světle žlutého sirupu. MS:517 (M+H)+.
13) Z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxybenzy1 oxy)propoxy]fenyl]-3 - ( ch i noxa1i n - 6 - y 1methoxy)pi per i di η-1 -kar boxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se zí ská (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxybenzy1oxy)propoxy]fenyl] -3(chinoxalin-6-y1methoxy)piperi din, v podobě žlutého oleje, MS:514 (M+H)+.
Jako výchozí sloučeniny použité BOC-deri váty se připraví obdobně jako podle příkladech 1 a 5 následujícím způsobem:
a) Alkylací terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-Γ3-benzyloxypropoxy) f enyl]- 3-hydroxypiper i d i η-1 -karboxylové kysel i ny [př í klad 86(n)] 7-brommethy1chinolinhydrobromidem (J.Am. Chem. Soc. 77, str. 1054, 1955). obdobně jako podle příkladu 1 ( g) se získá terč. -butylester (3RS.4RS) - 4-[4-[3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS:583 (M+H)+.
b) Roztok 116 mg (0,20 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3 - ( chinolin-7-y1methoxy)piperidin 1 -karboxy1ové kyseliny v 1,5 ml methanolu, se smísí s 24 mg (0,1 mmol) hexahydrátu chloridu nikelnatého a 30 mg (0,8 mmol) natřiumborhydridu. Tmavá suspense se míchá jednu hodinu při teplotě 0 Ca další jednu hodinu při teplotě místnosti. Ke zpracování se směs rozdělí mezi 20 ml etheru a 5 ml vodného nasyceného roztoku chloridu amonného a pak se organická fáze oddělí. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 20 ml etheru. Spojené etherové fáze se vysuší síranem hořečnatým a nakonec se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt (150 mg) se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému l‘-l ethyl ace tát/hexan. Získá se
391 mg (60 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzy 1oxypropoxy)fenyl1-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmetho xy) piperidiη- 1 -karboxy1ové kyseliny v podobě světle žluté pryskyřice. MS: 587 ( Μ + H) + .
c) Roztok 146 mg (0,25 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4( 3-benzyloxypropoxy)f enyl]-3-(ch i noli n-7-y1methoxy)p i per idin 1-karboxylové kyseliny v 0,5 ml absolutního chloroformu se smísí se 40 yl (0,6 mmol) methyleníodidu a tři hodiny se udržuje na teplotě zpětného toku. Nato se přidá znovu 40 ul nethylenjodidu a směs se přes noc udržuje na teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se surový (3RS,4RS)-7-Γ4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl ]-1 - terč. butoxykarbonyl-p i per idin-3-yloxymethyl1-1-methylchino1 i nj od i d, který se bez chrakterizování použije v následujícím stupni.
d) Roztok 91 mg (0,125 mmol) surového (3RS,4RS)-7-[4-[4-( 3benzyloxypropoxy)fenyl1 - 1 - terč. -butoxykarbonylpiper idin-3-yloxymethyl]-1-methyl-chinolinjodidu v 1 ml methanolu se smísí při teplotě 0 C se 47 mg (0,125 mmol) natriumborhydridu, zahřeje se na teplotu místnosti a dvě hodiny se míchá při teplotě místnosti. Ke zpracování se směs rozdělí mezi 50 ml ethylacetátu a 50 ml vodného 5% hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se pak oddělí. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 25 ml ethylacetátu. Spojené ethy1acetátové fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl1-3-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoli n-7-ylmetho xy)piperidin-1-karboxylové kyseliny se bez charakterizování použije v následujícím stupni.
e) Alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 86(n)] 6-brommethylisochinolinhydrobromidem (příklad 4), obdobně jako podle příkladu 1 (g), se získá terč.-buty1ester
392 í 3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(isochinolin-6-ylmethoxy)piperidi η-1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 583 (Μ + H) +.
f) Obdobným způsobem jak shora uvedeno se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)- 4-Γ 4-(3-benzyloxy-propoxy)fenyl] -3- ( i sochi no1 in-6-y1methoxy)pi peridin-1 -karboxy1ové kyseliny methylenjodidem v chloroformu a návaznou redukcí natriumborhydridem v methanolu získá terč. -butylester (3RS,4RS) - 4-[4-(3-benzyloxypropoxy)f eny]]-3-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin-6 ylmethoxy)piperidin-1 -karboxy1ové kyseliny, který se použije jako surový produkt v následujícím stupni bez další charakter i zace.
g) (alfa) Roztok 5,2 g (17,7 mmol) terč.-butylesteru (3RS;4RS) - 3-hydroxy-4-(4-hydroxy-fenyl)piperi din-1-karboxylové kyseliny [příklad 46(b)] a 3.37 ml (3,8 g, 17,7 mmol) 2-methoxybenzyl-3-chlorpropy1etheru v 18 ml absolutního dimethylformami du se smísí s bezvodým uhličitanem draselným a míchá se 60 a
hodin při teplotě 120 C. Ke zpracování se reakční směs rozdělí mezi 250 ml vody a 250 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Rezvodé spojené organické fáze se promyjí dvakrát, vždy 100 ml vody a nakonec se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt při zpracování etherem vykrystaluje. Získá se 7,3 g (88 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]f enyl]piper i diη- 1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 472 (Μ + H)+.
(beta) Navazující alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2- methoxybenzyloxy)propoxy1fenyl]piperidiη- 1 karboxylové kyseliny 7-brommethy1chinolinhydrobromidem (J. Am. Chem. Soc. 77, str. 1054, 1955) podle příkladu 1 (g) se získá (3RS,4RS)- 4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]pi peri di n♦ · · ·
9
- 393 3-( chi noli n-7-ylmethoxy)pi per i di η -1 -karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pryskyřice. MS-613 (M + H)+
2-Methoxybenzy1 -3-chlorpropylether, použ i tý jako alkylační činidlo, se připraví následujícím způsobem:
Roztok 24.6 g (0,157 mol) 2-methoxybenzylchloridu a 26 ml (29.4 g, 0,311 mol) 3-chlor-1-propanolu ve 150 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě 10 C po částech během 2,5 hodiny smísí s 2,4 g (0,196 mol) disperse natriumhydridu (55% v bílém oleji) a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Nato se přidá ještě jednou 1,0 g (0,023 mol) disperse natriumhydridu při teplotě místnosti a směs se míchá tři hodiny. Ke opracování se reakční směs rozdělí mezi 500 ml vody a 500 ml ethyl acetát, u. Organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje čtyřikrát vždy 250 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 250 ml vody a nakonec se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt (44 g) se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 1:2 methylenchlorid/hexan. Získá se 25,0 g (74 % teorie) 2-methoxybenzy1 -3-chlorpropyletheru v podobě bezbarvého oleje, MS: 214, 216 (M)+
h) (alfa) Roztok 2,15 g (14,50 mmol) (lH-benzimidazol-5-yl) methanolu [DE 2 813 523] v 55 ml absolutního dimethylformamidu se smísí s uhličitanem draselným po kapkách s 3,15 ml (2,96 g,
16,02 mmol) SEM-chloridu. Po třech hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a hlavní podíl dimethylformamidu se oddestiluje ve vysokém vakuu. Zbytek se ke zpracován í rozdělí mezi 60 ml ethylacetátu a 60 ml vody, načež se organická fáze oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 60 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženéhoo tlaku. Surový produkt (4,57 g) se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 14=1:0,1 methylenchlorid/methanol/28% roztok amoniaku. Získá se 1,26 g (31 % teorie) ····
·· ·· ·· ·· • · · · · ·♦ · • · ·· · · ·· • · * · · »··* · • · ♦ · · · · ·· ·· ·· ··
- 394 směsi 1:2 nebo 2:1 [3-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-3H-benzimidazol-5-yl]methanolu a [1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)ΙΗ-benzimidazol-5-yl ]methanolu v podobě oranžově zabarveného oleje, MS: 278 ( M) + .
(beta) Chlorace směsi 1:2 nebo 2:1 [3-(2-trimethylsilyletboxymethyl)-3H-benzimidazol-5-yllmethanolu a [1 -(2-trimethylsi 1y1 ethoxymethyl)-1H-benzimidazol-5-ylImetbanolu se provádí obdobným způsobem jako podle příkladu 5( c) a získá se směs 1:2 nebo 2=1 6 -ch1ormethyl-1-(2-tri methyls i 1ylethoxymethy1)- 1H-benz i m i dazolu a 5-chlormethyl- 1 - ( 2-tr i methyl silylethoxymethyl) - 1Hbenzimidazolu v podobě světle žlutého oleje, MS: 296, 298 (M)+ (gama) Alkylací terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)- 4-Γ4-Γ3-benzyloxypropoxy) f enyl]-3-hydroxypi per i d i n-1 -karboxylové kyše 1j ny [př íklad 86(n)] směsí 1:2 nebo 2:1 6-ch1 ořmethy1 - 1 -(2-trimethy1si1ylethoxymethyl) - 1H-benz i m i dazolu a 5-chlormethyl-1-(2-tri methylsi 1ylethoxymethy1)-1H-benzimidazolu se získá směs 2:1 nebo 1 :2 terč. -buty1 esteru (3RS,4RS)-4-[4-[3-benzyloxy-propoxy)feny 1 ]-3-[1 -(2-tr i methyl silylethoxymethy1)-1H-benzim i dazol-5-ylmethoxy]piperidi η-1 -karboxyl ové kyseliny a terč. -butylesteru (3RS,4RS)- 4-Γ 4-[3-benzyl oxypropoxy)fenyl]-3-[3-(2-tri methy1s i 1anylethoxymethyl)- 3H-benzimidazol- 5-y1methoxy]piperidiη- 1karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje, MS: 702 (Μ + H)+.
(delta) Roztok 328 mg (0,467 mmol) směsi 2:1 nebo 1:2 terc.butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[3-benzyloxypropoxy)fenyl] - 3- [ 1 - ( 2trimethylsi1ylethoxymethyl)-1H-benzi m idazol-5-ylmethoxy]pipe ridiη-1 -karboxylové kyseliny a terč,-butylesteru (3RS,4RS)-4[4-[3-benzyloxypropoxy)fenyl ]-3 - [3-( 2-tri methyl silany1ethoxy methyl)-3H-benzi mi dazol-5-ylmethoxylpiperidin-1-karboxylové kyseliny ve 14 ml absolutního tetrahydrofuranu se smísí s 3,5 ml 1,1M roztoku tetrabutylamoniumf1uoridu v tetrahydrofuranu a zahříváním se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku. Reakční směs se ke zpracování rozdělí mezi 50 ml ethylacetátu a 50 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se ·· ·· • · ····
• · • · · • · • · · * 99
395 organická fáze oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 25 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženéhoo tlaku. Surový produkt (280 mg) se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 14:1:0,1 methylenchlorid/methanol/28% roztok amoniaku. Získá se 176 mg (66 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1Hbenzim i dazol-5-ylmethoxy-4-Γ 4-[3-benzyloxypropoxy)f enyl]pipe ridin- 1 -karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje,
MS: 572 (Μ + H)+ .
i) Do roztoku 459 mg (0,75 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)4-[4-Γ3-( 2-methoxybenzyloxypropoxy)fenyl1-3-(ch inolin-7-ylmethoxy)pi per idin- 1 -karboxy1 ové kyseliny ve 30 ml chloroformu se při teplotě O C přikape roztok 240 mg (přibližně 0,82 mmol) 60 až 70% kyseliny 3-chlorperoxybenzoové v 15 ml chloroformu. Reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a ke zpracování se rozdělí mezi 50 ml chloroformu a 50 ml 10% roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 25 ml chloroformu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát, vždy 25 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 19:1 methylenchlorid/ methanol. Získá se 450 mg (96 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS) -4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy)fenyl1-3-(1- oxychinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1 -karboxy1ové kyseliny v podobě světle žluté pryskyřice, MS: 629 (Μ + H)+.
j) Roztok 50 mg (0,080 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4Γ3-(2-methoxy-henzyloxy)propoxy)fenyl]-3-(1-oxy-chinolin-7-ylmethoxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny v 0,5 ml chloroformu se smísí se 17 mg (0,088 mmol) tosylchloridu a 0,5 ml 10% roztoku uhličitanu draselného a míchá se intenzivně tři hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se ke zpracování rozdělí
··«·
396 mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody, organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 20 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát, vždy 25 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt (60 mg) se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 2:1 ethyl acetát/ hexan . Získá se 37 mg (74 % teorie) terč.-buty1esteru ( 3RS.4RS)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy)f enyl]-3-(2oxo-1,2-dihydrochinolin-7-y1methoxy)piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, která se bez charakterizování použije v následujícím stupni.
k) Obdobným způsobem jako podle příkladu lig) se alkylací t.erc . -butyl esteru ( 3RS, 4RS) - 3 - hydroxy - 4 - [4-Γ 3-( 2-methoxyben zyloxy)propoxy)feny1]piper idin- 1 -karboxy1ové kyseliny [příklad 120 ( g) (alfa)l 7-brol?methyl i sochi nol i nem (WO-9 319 059) získá terč. -buty1 ester (3RS. 4RS)-3-( i soch inol i n-7-y1methoxy)-4-[4Γ 3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy)fenyl1pi per i d i η-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pryskyřice. MS ; 613 (Μ + H)+.
l) Obdobným způsobem jako podle příkladu 120(b) se redukcí [příklad 120(g)(beta] hexahydrátem chloridu nikelnatého a borhydridem sodným získá terč. -buty1 ester ( 3RS, 4RS) - 4-[ 4-[ 3-( 2methoxybenzy1oxy)propoxy)fenyl1-3-(1,2,3,4-tetrahydrochi nolin7-ylmethoxy)piper idiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého sirupu, který se bez dalšího čištění a charakterizování použije v následujícím stupni.
m) Obdobným způsobem jako podle příkladu 1(g) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydrooxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy)fenyllpiperi din-1-karboxylové kyseliny [příklad
120 (g)(alfa)l 6-brommethylchinoxalinem (J. Heterocycl. Chem.
11, str. 595. 1974) získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-[3( 2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-3-chinoxalin-6-ylmethoxy) piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého oleje,
- 397 - ····
MS :614 (M+H)+.
Příklad 121
Odštěpením BOC-skupiny se získají následující sloučeniny:
1) ze směBi terč.-butylesteru (3RS,4RS) a ( 3SR,4SR)-4-[ 4[( RS)-3-benzyloxy-2-methoxypropoxy]fenyl]- 3-íl- methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá směs (3RS,4RS)-4-[4[(RS)- a -[ ( SR)-3-benzyloxy-2~methoxypropoxy]fenyl]-3-(1-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidinu v podobě Slutého oleje, MS: 542 CM + H)+,
2) ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-4-[4[ ( RS)-2-benzyloxy-3-fenoxypropoxy]fenyl] -3 - (naftalen-2-ylmet hoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu se získá směs (3RS,4RS)-4-f4-t(RS)- a - [ ( SR)-2-benzyloxy-3-fenoxypropoxy]fenyl] -3 - (naftalen-2-ylmethoxy)piperidintrifluoracetátu v podobě bílé pevné látky,
MS: 574 CM + H) +,
3) ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-4-[4[(RS)-2-hydroxy-3-(4-methylfenylsulf onylamino)propoxy]fenyl] 3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-l-karboxylové kyseliny trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu se získá směs N[(RS)- a - ( SR)-2-hydroxy-3-[(3RS,4RS)-4-E3-Cnaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4- yl]fenoxy]propyl]-4-methyl-benzosulfonamid trifluoracetátu v podobě bílé pevné látky, MS: 561 (M + H)+,
4) ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-4-(4[ (RS)-2-allyoxy-4-fenylbutoxy]fenyl] -3 - (naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu se získá směs (3RS,4RS)-4-[4-[(RS)- a -[ ( SR)-2-allyloxy)-4-fenylbutoxy]fenyl]-3-(naftalen-2-y1methoxy) piperidintrifluoracetátu v podobě bílé pevné látky,
0
0
000 ·· • 000
0
0 0 0
0 0
00
0 0
0 0 • 0
Φ ·
- 398 MS: 522 <M + H)+,
BOC-deriváty, použité jako výchozí sloučeniny, se připraví následujícím způsobem:
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylaci směsi terč. -butylesteru (3RS,4RS)- a - ( 3SR,4SR)-3-hydroxy-4[(RS)-4-oxiranylmethoxyfenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 86(d)J l-methoxy-2- brommethylnaftalenem [příklad 7(f)J, získá směs terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a C3SR,4SR)-3(1-methoxynaftalen- 2-ylmethoxy)-4-[ (RS)-4- oxiranylmethoxyfenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny. Navazující epoxidové otevření benzylátem sodným v N,N-dimethylformámidu poskytuje směs terč.-butylesteru (3RS,4RS)- a ( 3SR, 4SR)-4-[4-[(RS)-3benzyloxy-2- hydroxypropoxy]fenyl]-3-( 1 - methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, jehož alkylaci methyl jod i dem, obdobně jako podle příkladu l(g), se získá směs terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-3-benzyloxy-2-methoxy-propoxy]fenyl]-3-( 1-methoxy- naftalen-2-ylmetho xy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS:628 (Μ + H)*.
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylaci směsi terč.-butylesteru (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2hydroxy-3-fenoxypropoxy]fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny [příklad 86(d)] benzylbromidem získá směs terč.-butylesteru (3RS,4RS)- a ( 3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-
2-benzyloxy-3-fenoxypropoxy]fenyl]-3-naftalen-2-ylmethoxy)pi peridiη-1-karboxylové kyseliny v podobě pevné látky,
MS: 674 (Μ + H)+.
c) Výsledkem epoxidového otevření směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[(RS)-4-oxiranylmethoxyfenyl Jpiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 86(d)] draselnou solí toluen-4-sulfonamidu, obdobně jako
• · · · · ·· ·· 99
·· · • ♦ • * 9 9 9 9 9 •
Φ · • · ·♦ 9 9
• * • · • • • · 999 9 •
• · • • • • 9 9 99 9
··· * • · 99
- 399 podle příkladu 71(a), je směs terč.-butylesteru (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-4-[4-[f RS)-2-hydroxy-3-í 4-methylfenylsulf onylamino)propoxy]fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 -karboxylové kyseliny v podobě bílé pevné látky, MS:661 (Μ + H)+.
d) Výsledkem epoxidového otevření směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[(RS)-4-oxi ranylmethoxyfenyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny [příklad 86Íd)J benzylmagnesiumchloridem v tetrahydrofuranu je směs terč.-butylesteru (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-hydroxy4-fenylbutoxy]fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-kar boxylové kyseliny, jejíž alkylací a11ybromidem, obdobně jako podle příkladu lig), se získá směs terč.-butylesteru (3RS.4RS)a í 3SR,4SR)-4-[4-[(RS)-2-allyloxy-4-fenylbutoxy]fenyl] - 3- ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, v podobě bezbarvého oleje, MS:621 (M)+.
Příklad 122
Odštěpením BOC-skupiny se získají následující sloučeniny:
1) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-(3-fenylpropoxy)fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)~
3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-fenylpropoxy)fenylJpiperidíntr i f 1 uoracetát v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 452 (M i- H)*,
2) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-(4-fenylbutoxy)fenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-fenylbutoxy)fenylJpiperidin trifluoracetát v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 466 (M + H)+,
3) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-(5-fenylpentyloxy)fenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny trif1uoroctovou kyselinou v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)·· • · «
*·* • * • · ·· * · ··«· ··
400
3-( naftalen-2-ylmethoxy)-4-14-(5-fenylpěntyloxy)fenyllpiperi dintrifluoracetát v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 480 (Μ + H)+,
4) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4- [4- ( 3-fenylal1yloxy)fenyllpiperidin-1-karboxylové kyše1 iny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (E)-(3RS,4RS)3 - ( naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-fenyla1lyloxy)fenyllpi peridin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 450 (M + H)+,
5) z terč.-butylesteru (E)-(3RS,4RS)-3-( 1,4-dimethoxynaftalen-
2-ylmethoxy)-4-[4-(3-fenylallyloxy)fenyl]piperidin-1-karboxy lové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4- dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3 fenylallyloxy)fenyllpiperidin v podobě béžové pevné látky, MS: 510 (Μ + H) +,
6) z terč.-butylesteru (E)-(3RS,4RS)-3-( 4-methylsulfanylbenzyloxy) -4-Γ4 - ( 3-fenylallyloxy)fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (E)( 3RS, 4RS)-3 - ( 4-methylsulfanylbenzyloxy)-4-[4-(3-fenylallylo xy)fenyllpiperidin v podobě nažloutlého oleje,
MS: 446 (M + H)+,
7) z terč.-butylesteru (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-
2- ylmethoxy)-4-[4-(4-fenylbut-3-enyloxy)fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá ( E)- ( 3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4[4- ( 4-fenylbut-3-enyloxy)fenyllpiperidin v podobě béžové pevné látky, MS: 524 (Μ + H)+.
8) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-kyanobenzyloxy)fenyl-
3- [1 - (2-methoxy-ethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá ( 3RS,4RS)-3-E4-[3-[l-(2-methoxyethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]ΦΦΦΦ
Φ
Φ
Φ φ Φ • · φ φ φ ♦ ·· φ··· φφφφ • φ φφ φ φ φφ • · · ♦ · · ···· · • · · · · · · ·♦ ·· ·· ··
- 401 piperidin-4-yl]fenoxymethyllbenzonitri 1 v podobě viskosního, světle žlutého oleje, MS: 523 (M + H)+,
9) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-[1,4-dimethoxy-naftalen-2ylmethoxy)-4-(4-(4-fenylbutoxy)fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým se získá (3RS,4RS)-3-[1,4-dimethoxynaftalen-2-yl-methoxy)-4-(4-(4-fenylbutoxy)fenyl]piperidi n v podobě béžévé pevné látky, MS: 526 (M + H)+,
BOC-deriváty, použité jako výchozí sloučeniny, se připraví následujícím způsobem:
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44Íe) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin- 1 -karboxylové kyseliny [příklad 46(b)J 1-brom-3-fenylpropanem v přítomnosti uhličitanu draselného získá terč.-butyl ester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-fenylpropoxy)fenylJpiperidiη-1-karboxylové kyseliny, jehož alkylací 2-brommethylnaftalenem se získá obdobně jako podle příkladu 1 (g) terč.-butyl ester (3RS,4RS)-3-(naf talen-2-ylmethoxy)-4-(4-(3-fenylpropoxy)fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 551 (M)+.
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin- 1 -karboxylové kyseliny [příklad 46(b)l mesylátem 4-fenylbutanolu, připraveným o sobě známými způsoby v přítomnosti uhličitanu draselného, získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(4-fenylbutoxy)fenyl]piperidiη-1-karboxylové kysel i ny, jehož alkylací 2-brommethylnaftalenem se získá obdobně jako podle příkladu 1 (g) terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(naftalon- 2-ylmethoxy)-4-(4-(4-fenylbutoxy)fenyllpiperidin-1-karbo xylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 566 (Μ + H) +.
c)
Obdobným způsobem jako podle příkladu 44Í e) se alkylací ·« ·· • · · · • · ·· ·· · « · • · · · • * ·
• · • · · ·· ··
402 terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4 - ( 4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 46(b)] mesylátem 5-fenylpentanolu, připraveným o sobě známými způsoby v přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu, získá terč.-butylester ( 3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-fenylpropoxy)fenyl]piperi din-1-karboxylové kyseliny, jehož alkylací 2-brommethylnaftalenem se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-( naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(5-fenylpentyloxy)fenyl]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 580 (Μ + H)+.
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin- 1-karboxylové kyseliny [příklad 46(b)J cínamylbromidem v přítomnosti uhličitanu draselného v acetonu získá terč.-butylester ( E) - (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-fenylallyloxy)fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny, jehož alkylací, obdobně jako podle příkladu lig), 2-brommethylnaftalenem se získá terč.-butylester (E)-Í3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-( 3-fenylallyloxy)fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 550 (M + H)+.
e) Alkylací terč.-butylesteru (E)-(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3- fenyl-allyloxy)fenyl1piperi din-1-karboxylové kyseliny, obdobně jako podle příkladu lig), 2-chlormethyl-1,4-dimethoxynaftalenem (J. Org. Chem. 48(19), str.3265 až 3268, 1983) se získá terč.-butylester (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-fenylallyloxy)fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě nažloutlé pevné látky, MS: 610 (Μ + H)+.
f) Alkylací terč.-butylesteru (E)-(3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3fenylallyloxy)fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny, obdobně jako podle příkladu l(g), 4-methylthio-benzylchloridem (J. Org.
Chem. 53(3), str. 561 až 569, 1988) se získá terč.-butylester (E)-(3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanylbenzyloxy)-4-[4- ( 3-fenylallyloxy) fenyl Jpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě nažloutlé ·· ·· • · · · • · · ·
·»·· • · · • · · ·· ··· · · • · ·
403 pevné látky, MS: 546 (Μ + H)+.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylesteru ( 3RS, 4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl ) pi peridin-1-karboxylové kyseliny, [příklad 46(bl], mesylátem (E)-
4-fenyl-3-buten-1-olu získá terč, -butylester ( E)- ( 3RS, 4RS)-3hydroxy-4-[4- ( 4-fenylbut-3-enyloxy)fenyl]piperidin-1-karboxy lové kyseliny, jehož alkylací, obdobně jako podle příkladu lig), 2-chlormethyl-1,4-dimethoxynaftalenem se získá terč.-butyl ester (E)-(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-y1methoxy)4-[4-(4-fenyl-but-3-enyloxy)fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě viskosního, světle žlutého oleje,
MS: 624 (Μ + H)+.
(E)-4-Fenylbut-3-enylester methansulfonové kyseliny, použitý jako alkylační činidlo, se připraví následujícím způsobem:
(alfa) V prostředí argonu se při teplotě 50 C míchá dvě hodiny roztok 3,24 (20 mmol) (E)-styryloctové kyseliny ve 20 ml methanolu, 2 ml trimethylorthoformiátu a 192 mg (2 mmol) methansul fonové kyseliny. Ke zpracování se neutralzuje 2 mmol methylátu sodného a směs rozpouštědel se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se methylester (E)-4-fenyl-but-3-enkyseliny v podobě bezbarvé kapaliny v kvantitativním výtěžku,
MS:176 (M)+ (beta) Obdobným způsobem jako podle příkladu 5(b) se získá redukcí methylesteru (E)-4-fenyl-but-3-enkyseliny lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu (E)-4-fenyl-but-3-en-1-ol, který podobně jako při přípravě (Z)-isomeru způsobem popsaným v J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1 (6), str. 1517 až 1519 1988), reaguje se získání (E)-4-fenylbut-3-enylesteru methansulfonové kyše1 i ny.
h) Obdobným způsobem jako podle příkladu Kg) se alkylací • 99 · • 99 • *
9· •9 • 9 99 *9 ·· ♦· ♦ ·
9 9-9 99·· • 9 ·· 9· ·· • » · · · · ·♦· * * « · · · · 9· ·· 99·· ··
- 404 terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-allyloxy)fenyl]-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 86(b)] chlormethyl-1(2-methoxyethoxy)naftalenem získá terč.-butylester (3RS,4RS)4- ( 4-al1y1oxy)fenyl]-3-[l-(2-methoxyethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny, ze kterého se odštěpením allylové skupiny bis-(trifenylfosfin)acetátem palladnatým, obdobně jako podle adu 152(e), získá terč.-butylester (3RS,4RS)-
4- ( 4-hydroxyfenyl)-3-[1-(2-methoxyethoxy)naftalen-2-ylmetho xylpipe^idin-l-karboxylové kyseliny, jehož alkylaci, obdobně jako podle příkladu 44(e), 3-brommethylbenzonitri 1em se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3-kyanobenzyloxy)fenyl]-3-[1 ( 2 - meth<ixye thoxy) naf tal en - 2-yl methoxy] piperidin - 1 - karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 623 ( M + H)+
2-Chlormethyl- 1-(2-methoxyethoxy)naftalen, použitý jako alkylační prostředek, se připraví následujícím způsobem:
Alkylaci methylesteru 1-hydroxy-naftalen-2-karboxylové kyseliny, obdobně jako podle příkladu l(g), 2-bromethylmethyletberem se získá methylester 1 -(2-methoxy-ethoxy)naftalen-2-karboxylové kyseliny, který se nechá reagovat postupně jako podle příkladu 5 (b) až ( c) napřed se získá [1-(2-methoxyethoxy)náftalen-2-ylJmethanol a posléze 2-chlormethyl-1-(2-methoxyethoxy) naf talen, který se nakonec získá v podobě béžové pevné látky, MS: 250 (M)+.
i) Obdobně jako podle příkladu l(g), se alkylaci terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(4-fenylbutoxy)fenylJpiperi- din-1-karboxylové kyseliny [příklad 122(b)] 2-chlormethyl-1,4dimethoxynaftalenem [J. Org. Chem. 48 (19), str. 3265 až 3268, 1983) získá terč.-butylester (SRS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen- 2-ylmethoxy)-4-[ 4- (4-fenylbutoxy)fenyl]piperidin-1-karbo xylové kyseliny v podobě bezbarvého viskosního oleje, MS:626 (Μ + H)+ ···· ·· ··· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · • · · ·· · · ·· · · · · · ♦ ··· · · • · · · · ··· • ·· ·· ·· ··
- 405 Příklad 123
Odštěpením BOC-skupiny se získají následující sloučeniny:
1) z terč.-buty1esteru (3RS,4RS)-4-[4- ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá ( 3RS, 4RS)-4-[4-í 3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidinhydrobromid v podobě béžové pevné látky, MS: 542 (M+H)+,
2) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-[4-[3-(thi ofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyl]pi per i din-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-(l,4-dimethoxynaftalen-2-ylmeLhoxyl4-[ 4-[3-(thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyl]piperidin v podobě béžové pevné látky, MS: 548 (M+H)+,
3) z terč.-buty1esteru (3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanylbenzyloxy)-4-[4-[3-(thi ofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyl]pi peri din-1 karboxylová kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanylbenzyloxy)-4-[4-[3-(thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyllpiperidin v podobě zažloutlé pryskyřice, MS: 484 (M+H)+,
4) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpropoxy) f enyl1-3-(1,4-di methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 karboxylová kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá í 3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpropoxy)fenyl1-3-(1,4dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě žluté pevné látky, MS: 558 (M+H)+,
5) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpropoxy) fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylová kyseliny trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu se získá ( 3RS, 4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpropoxy)fenyl1-3-(naftalen-2 • ·
- 406 ylmethoxy)piperidintrifluoracetát v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 498 (M+H1+,
6) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4- ( 2-fenethyloxyethoxy)fenyl]1piperidin-1-karboxylové kysel i ny trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu se získá (3RS4RS) -3- ( naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-(2-fenethyloxyethoxy)fenyl]piperidintrifluoracetát v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 482 (M+H)+,
7) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanylbenzylo- xy)-4-[4 - ( 2-fenethyloxyethoxy)fenyl]piperi din-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS4RS)-3 - ( 4-methylsulfanylbenzyloxy)-4-[4-(2-fenethyloxyethoxy)fenylJpiperidinhydrobromid v podobě žluté pevné látky, MS: 478 (M+H)+,
8) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-(4-(2-fenethyloxyethoxy)fenyl]piperidin-1-karbo xylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS, 4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxyl-4-[4-(2-fenethyloxyethoxy) fenyllpiperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 542 (M+H)+,
9) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-[2-(pyrimidin-2-yloxy)ethoxy)fenyl]lpiperidin-1-karboxylové kyseliny trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu se získá (3RS, 4RS)-2-(2-(4-(3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]fe noxy]ethoxy)piperidintrifluoracetát v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 456 (M+H)+,
10) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl])piperidin-1-karboxylové kyseliny trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)3- (naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-(3-fenoxypropoxy)fenyllpiperidintr i fluoracetát v podobě bezbarvé pevné látky, MS:468 (M+H)*,
- 407 -
11) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-( 4-fenoxybutoxy)fenylDpiperidin-1-karboxylové kyseliny trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu se 2Íská (3RS,4RS)-3(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-(4-fenoxybutoxy)fenyllpiperidintri fluoracetát v podobě bezbarvé pevné látky, MS:482 (M+H)+,
12) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-(4-(4-fenoxybutoxy)fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-fenoxybutoxy) fenyl lpiper idin v podobě béžové pevné látky, MS: 542 (M+H)+,
13) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-[4-(3-fenylsulfanylpropoxy)fenyl1piperi di η-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy) -4-(4-(3fenylsulfanylpropoxy)fenyllpiperidin v podobě hnědé pevné látky, MS: 544 (M+H)+,
14) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[ 4- ( 4- f enoxybut-2- i nyl oxy) f enyl Dpi per idin - 1 - karboxyl ové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-
3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-(4-fenoxybut-2-inyloxy)fenyllpiperidin v podobě žlutého viskosního oleje, MS:478 (M+H)+,
15) z terč.-butylesteru (3RS, 4RS)-3-( 1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-(4-(4-fenoxybut-2-inyloxy)fenyllpiperidin-1-kar boxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-(4fenoxybut-2-inyloxy)fenyllpiperidin v podobě hnědé pevné látky, MS: 538 (M+H)+,
16) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[4-(4-fenoxybut-2-enyloxy)fenyl])piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (E)-(3RS-
- 408 4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-fenoxybut-2-enyloxy)fe nyllpiperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS:480 (M+H) + ,
17) z terč.-butylesteru (Z)-(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-
4-[4- ( 4-fenoxybut-2-enyloxy)fenyl])piperidin-1 -karboxy1ové kyseliny bromidem zinečnatým v methylencbloridu se získá ( Z) (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-fenoxybut-2-enylo xy)fenyllpiperidin v podobě světle žluté pevné látky,
MS-480 (M+H)+,
18) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(4,8-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-(4-(3-thiofen-2-ylmethoxypropoxy)fenylIpiperidin1-karboxylové kyseliny bromidem zinefinatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-(4,8-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4[3-thiofen-2-ylmethoxypropoxy]fenyllpiperidin v podobě béžové pevné látky, MS: 548 (M+H)+,
19) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(7-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-thi ofen-2-ylmethoxy]propoxy]fenyl])pi peridin-
1-karboxylové kyseliny chlorovodíkem v methanolu se získá (3RS,4RS)-7-[4-[4-[3-(thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyllpipe ridin-3-yloxymethyl]naftalen-2-ol v podobě bezbarvé pevné látky, MS:504 (M+H)+,
20) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-[8-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-[4-[3-(thiofen-2-ylmethoxy) propoxy]fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinefinatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-[8-methoxy-4-( 3methoxypropoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-(3-(thi ofen-2-ylmethoxy) propoxy ] fenyl ] pi per idin v podobě béžové pevné látky,
MS: 606 (M+H)+,
21) ze směsi (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-3-(7-[(RS)-2,3-dimethoxypropoxy]naftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-(3-thi ofen-2-ylmethoxy)propoxy] fenyl lpiperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá směs (3RS,4RS)~ a (3SR,4SR)····
- 409 3 - [ 7- [ ( RS) -2, 3-dimethoxypropoxy]naftalen-2-ylmethoxy]-4-[4-[3thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyl]piperidinu v podobě žlutého viskosního oleje, MS: 606 (M+H)*,
22) se směsi (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)-3-[1 -[ (RS)-2, 3-dimethoxypropoxy]naftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-(3-thi ofen-2-ylmethoxy)propoxy] fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methýleňchlóridu se získá směs (3RS.4RS)- a (3SR,4SR)-3[ 1 - [ ( RS)-2, 3-dimethoxypropoxy]naftalen-2-ylmethoxy]-4-[4-[3- (thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenylJpiperidinu v podobě žlutého viskosního oleje, MS: 606 (M+H)+,
23) s terč. -butylesteru (3RS,4RS)-3-( 1,4-dimethoxynaftalen2-ylmethoxy)-4-[4-(3-thiofen-3-ylmethoxy)propoxy]fenylJpiperi din-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)4-[4-[3-( thiofen-3-ylmethoxy)propoxy]fenyl]piperidin v podobě hnědé pevné látky,MS: 548 (M+H)+,
24) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(7-hydroxynaftalen-2-ylmethoxv)-4-[4-[3-(thiofen-3- ylmethoxy)propoxy]fenyl])piperi diη-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-7-[4-[4-[3-thiofen-3-ylmethoxy]propoxy]fenyl]piperidin-3-yloxymethyl]naftalen-2-ol v podobě hnědé pevné látky, MS:504 (M+H)*,
25) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-3-[8-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-[4-[3-í thiofen-3-ylmethoxy)propoxy]fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methýleňchlóridu se získá (3RS,4RS)-3-[8-methoxy-4-(3methoxypropoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-[4-[3-(thiofen-3-ylmethoxy) propoxy]fenyl]piperidin v podobě béžové pevné látky,
MS: 606 (M+H)+,
26) z terč.-buty1esteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2• ·
- 410 ylmethoxy)-4-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-fenoxypro poxy)fenyllpiperidin v podobě žlutého, viskosního oleje,
MS: 528 (M+H1+,
27) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-[4-[3-í 2-methoxyfenoxy)propoxy]fenyl]piperidin-lkarboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3(2-methoxyfenoxy)propoxy]fenyl]piperidin v podobě světle hnědé pevné látky,MS: 558 (M+H)+,
28) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-[4-[3-(3-methoxyfenoxy)propoxy]fenyllpiperidin-1 karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3(3-methoxyfenoxy)propoxy]fenyl]piperidin v podobě žlutého viskozního oleje, MS: 558 (M+H)+,
29) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-t4-[3-(2-chlorfenoxy)propoxy] fenyl]-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-chlorfenoxy)propoxy]fenyl1-3-(1,4dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě žlutého, polo tuhého produktu,MS: 562 (M+H)+,
30) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxyfenylsulfanyl)propoxy]fenyl]piperidiη-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxyfenylsulfanyl)propoxy]fenyllpiperidin v podobě žlutého viskosního oleje, MS: 574 (M+H)+,
31) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpropo····
- 411 xy)fenyl]-3 - (4,8-di meihoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v méthylenchloridu se získá (3RS,4RS)- 4 - [ 4 - (3-benzylsulfanylpropoxy)fenyl]-3-(4,8dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě žluté pevné látky, MS: 558 (M+H)+,
32) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]piper i din-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)4-[4-[3-(2- methoxybenzyloxy)propoxy]fenyllpiperidin v podobě žlutého sirupu, MS: 572 (M+H)+,
33) ze směsi 1:1 terč.-butylesteru (3R,4R)- a (3S,4S)-3-[7[(R)-2-hydroxy-3-morfoli n-4-ylpropoxy]naftalen-2-ylmethoxy]-4(4-[3-(thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyllpiperidin-1-karboxy lové kyseliny chlorovodíkem v methanolu se získá směs 1=1 (R)1-morfolin-4-yl-3-[(3R,4R)- a (3S,4S)-[7-4-[4-[3-(thiofen-2yl methoxy)propoxy]fenyl]pi peri di n-3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]propan-2-oldihydrochloridu v podobě béžové pevné látky, MS: 647 (M+H)+,
34) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-[4-(2-fenethyloxyethoxy)fenyllpiperidin-1-karbo xylové kyseliny bromidem zinečnatým v méthylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-fenetyloxyethoxy)fenylJpiperidin, který se dále oxiduje.
Do roztoku 118 mg (0,22 mmol) (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaf ta len -2-yl methoxy) -4-[4-(2-fenetyloxyethoxy)fenyl]piperidinu v 10 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti přikape roztok 240 mg amoniumnitrátu céričitého v 1 ml vody. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a za sníženého tlaku se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, organická fáze se vysuší a za sníženého tlaku se odpaří. K vyčištění se surový produkt podrobí chromatografi i na silikagelu • · · · •· * ZJ·· · · ·· : . . í :· ··;: : i · ♦ ··..· .. .» ··· · ·· ·
- 412 2a použití systému 9:1 methylenchlorid/methanol jako elučního činidla. Získá se 95 mg (85 % teorie) (3RS,4RS)-2-4-[4-(2-fenetyloxyethoxy)fenyl]piperidin-3-yloxymethyl-[1,41-naftochinonu v podobě červené pevné látky, MS: 512 (M+H)+.
BOC-deriváty, použité jako výchozí látky, se připraví následujícím způsobem:
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu lig) se alkylací terč.-butylesteru ( 3RS, 4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] -3hydroxyperidiη-1-karboxylové kyseliny [příklad 86(n)] 2-chlormethyl -1,4-dimethoxynaftalenem (J Org. Chem. 48(19), str. 3265 až 3268, 1983) získá terč.-butylester ( 3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyl oxypropoxy)fenyl]-3- ( 1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)pi peridin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 642 (M+H)+.
b) Obdobným působem jako podle příkladu 1(g) se alkylací (RS) -2-(3-brompropoxy)tetrahydropyranu 2-hydroxymethylthiofenem v dimethylformamidu získá (RS)-2-(3-thiofen-2-ylmethoxypropoxy)tetrahydropyran, který po odštěpení THP-skupiny poskytne, obdobně jako podle příkladu 53Íc), 3-( thiofen-2-ylmethoxy)propan-1 -ol . Následující přeměnou na mesylát, způsobem známým z literatury, a následnou alkylací podle příkladu 44(e) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl ) piperi din-1-karboxylové kyseliny [příklad 46(b)] se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(thi ofen-2-ylmethoxy) propoxy]fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny. Alkylací
2-chlormethyl-1,4-dimethoxynaftalenem, obdobně jako podle příkladu l(g), se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaf talen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3 - (thiofen-2-ylmethoxy)propo xy] fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pryskyřice, MS: 648 (M+H)+.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu Kg) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(thiofen-2-ylmet♦ ···
- 413 boxy)propoxy]fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny 4-methylthiobenzylchloridem (J.Org.Chem. 53(3), str. 561 až 569, 1988) získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanylbenzyloxy)-4-[4-[3-(thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyl ]piperidiη - 1 karboxylové kyseliny v podobě nažloutlého oleje, MS:584 (M+H)+
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylesteru ( 3RS, 4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin- 1-karboxylové kyseliny [příklad 46(b)] (3-brompropylsulfanylmethyl)benzenem (J. Org. Chem. 51(3), str. 846 až 850, 1986) v přítomnosti uhličitanu draselného, získá terč.-butylester ( 3RS, 4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpropoxy)fenyl]-3-hydro xypiperidin-1-karboxylové kyseliny, jehož alkylací 2-chlormethyl-1,4-dimethoxynaftalenem, obdobně jako podle příkladu l(g), se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpropoxy] fenyl]-3 - ( 1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje, MS:584 (M+H)+.
e) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylací terč. -butylesteru ( 3RS,4RS)-4-[4-[3-(benzylsulafanylpropoxy)fenyl ]-3-hydroxypiperidi η-1 -karboxylové kyseliny 2-brommethylnaftalenem získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzylsulfanylpropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice, MS:598 (M+H)+.
f) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylesteru ( 3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 46(b)] mesylátem 2-fenethyloxyethanolu (J.Med. Chem. 26(11),str. 1570 aě-1576, 1983) způsobem známým z literatury v přítomnosti uhličitanu draselného získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(2-fenethyloxyethoxy)fenyl]-piperidin-1-karboxylové kyseliny, jehož alkylací, obdobně jako podle příkladu l(g), se získá terč.-butyl ester ( 3RS, 4RS) -3-(. naf ta len-2-yl methoxy) - 4-[4-(2 - fenethyloxyetboxy)fenyl]-piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bez····
- 414 barvého oleje, MS:582 (M+H)♦.
g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 1 (g) se alkylací terč,-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-(2-fenethyloxyethoxy)fenyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny 4-methylthiobenzylchloridem (J. Org. Chem. 53(3), str. 561 až 569, 1988) získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanylbenzyloxy)-4-[4(2-fenethyloxyethoxy)fenyl]piperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS:578 (M+H)+.
h) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-(2-fenethyloxyethoxy)fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny 2-chlormethyl-1,4dimethoxynaftalenem získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-( 1,4di methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-fenethyloxyethoxy)fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě žluté pevné látky, MS:642 (M+H)+.
i) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 53(c)1 2-chlorpyrimidinem získá terč.-butylester (3RS,4RS)~
3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-(2-(pyrimidin-2-yloxy)ethoxylfenyl lpiper idin- 1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS:556 (M+H)+.
j) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin- 1-karboxylové kyseliny [příklad 46(b)l mesylátem 3-fenoxypropanolu, připraveným způsobem známým z literatury, získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl lpiperidin-1-karboxylové kyseliny, jehož alkylací 2-brommethylnaf talenem, obdobně jako podle příkladu Kg), se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-y1methoxy)-4-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě ····
- 415 bezbarvé pevné látky, MS:568 (M+H)+.
k) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44( e) se alkylací terč. -butylesteru ( 3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfeny1)pípěridin-1-karboxylové kyseliny [příklad 46(b)] (E)-(4-brombut-2enyloxy)benzenem získá terč.-butylester (E)-(3RS,4RS)-3-hydroxy- 4- [4-(4-fenoxybut-2-enyloxy)fenyllpi peridi η-1-karboxylové kyseliny. Následnou hydrogenací palladiem na uhlí, obdobně jako podle příkladu 73Íc), se získá terč.-butylester (3RS.4RS)3-hydroxy-4-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl1piperidin-1-karboxylové kyseliny, jehož alkylací 2-brommethylnaftalenem, obdobně jako podle příkladu 1 (g), se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3( naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl1pi peri din-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,
MS:582 (M+H)+.
Použité alkylační činidlo (E)-(4-brombut-2-enyloxy)benzen se získá obdobně jako podle příkladu 44(e) alkylací fenolu
1,4-dibrom-2-butenem.
l) Obdobným způsobem jako podle příkladu 1(g) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyl lpiperidin-1-karboxylové kyseliny 2-cblormethyl-1,4-dimet hoxynaftalenem získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(1,4-dimet hoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-fenoxybutoxy)fenyllpiperi diη-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky, MS:642 (M+H)+.
m) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin- 1-karboxylové kyseliny [příklad 46(b)] mesylátem 3-fenylthiopropanolu, připraveným způsobem známým z literatury, získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-fenylsulfanylpropoxy)fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny, jehož alkylací podle příkladu 1(g) 2-chormethyl-1,4-dimethoxynaftalenem
• « »···
416 se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-( 1,4-di-methoxynaftalen2-yImethoxy)-4-(4-(3-fenylsulfanylpropoxy)fenyl]piperidin-1 karboxylové kyseliny v podobě žlutého viskosního oleje,
MS:644 (M+H)+.
Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperi din-1-karboxylové kyseliny [příklad 46(b)] 4-fenoxybut-2-inylesterem methansulfonové kyseliny získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-í 4-fenoxybut-2-inyloxy)fenyllpi peri din-1-karboxylové kyseliny, jehož alkylací 2-brommethylnaftalenem se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(4-fenoxybut-2-i nyloxy)fenyl]piperi di η-1-karboxylové kyseliny v podobě světležlutého viskosního oleje,
MS:578 (M+H) + .
Použité alkylační činidlo, 4-fenoxybut-2-inylester methansul fonové kyseliny, se získá způsobem podle příkladu 44Íe) alkylací fenolu dimesylátem 2-buti η-1,4-diolu, připraveného způsobem známým z literatury.
o) Obdobným způsobem jako podle příkladu lig) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[ 4- ( 4-fenoxybut-2-inyloxy)fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny 2-chlořmethyl -
1.4- dimethoxynaftalenem získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-
1.4- dimethoxynaftalen-2-yImethoxy)-4-[4-( 4-fenoxybut-2-inylo xy)fenyl]piperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě světležluté pevné látky, MS:638 (M+H)+.
p) Obdobným způsobem jako podle příkladu Kg) se alkylací terč. -butyl esteru í E) - ( 3RS, 4RS) - 3-hydroxy-4- [ 4- ( 4- feňoxyljut-2enyloxy)fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 123(k)] 2-brommethylnaftalenem získá terč.-butylester (E)-(3ŘŠ,4RS)-3naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4- ( 4-fenoxybut-2-enyloxy)fenyllpipe ridin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,
MS:580 (M+H)+ ·· ·»»·
- 417 q) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylesteru C3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl1piperidin- 1-karboxylové kyseliny [příklad 46(b)] (Z)-4-fenoxybut2-enylesterem methansulfonové kyseliny získá terč.-butylester (7.)-( 3RS, 4RS) -3-hydroxy-4- [ 4- ( 4- fenoxybut-2-enyloxy) fenyl ] pi peridiη-1-karboxylové kyseliny, jehož alkylací 2-brommethylnaftalenem se získá terč.-butylester (Z)-(3RS,4RS)-3-(naftalen -2-ylmethoxy)-4-[4-( 4-fenoxybut-2-enyloxy)fenyllpiperidin -
1- karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,
MS:580 (M+H)+.
Použité alkylační činidlo, (Z)-4-fenoxybut-2-inylester methansulfonové kyseliny, se získá obdobným způsobem jako podle příkladu 44Ce) alkylací fenolu (Z)-4-methylsulfonyloxy-2enylesterem methansulfonové kyseliny, který se připravuje způsobem známým z literatury ze (Z)-2-buten-1,4-diolu.
r) Obdobným způsobem jako podle příkladu lig) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-(thiofen-2-yl methoxy)propoxy]fenyl]piperidin-1 -karboxylové kyseliny [příklad 123(b)] 2-chlormethyl-4,8-dimethoxynaftalenem získá terč.butylester (3RS,4RS)-3-4,8-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4[4-[3-thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky, MS:648 (M+H)+.
Použité alkylační činidlo, 2-chlormethyl-4,8-dimethoxynaftalen, se získá následujícím způsobem:
(alfa) Obdobně jako podle příkladu 5(b) se získá redukcí methylesteru 4,8-dimethoxynaftalen-2-karboxylové kyseliny (J.
Chem. Soc., str. 1024, 1959) 1 ithiumaluminiumhydridem (4, 8-dimethoxynaftalen-2-yl1methanol v podobě bezbarvé pevné látky, MS:218 (M)+.
(beta) Do roztoku 7,7 g (35,3 mmol) (4,8-dimethoxynaftalene
2- yl1methanolu, ochlazeného na teplotu -10 C, a 4,4 g (38,8 • · ♦ · • · ♦ ♦ • · ·· ··· · • · • ·
418 • ·· • · · » • · * • · · ·· ·· mmol) tri ethylaminu v 50 ml methylenchloridu se přikape roztok 3,92 g chloridu methansu1fonové kyseliny ve 20 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti Ke zpracování se reakční směs protřepe s 50 ml ledového roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodná fáze se oddělí a dodatečně se extrahuje 25 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití methy1enchloridu jako elučního činidla. Získá se 7,2 g 2-chlormethyl -4, 8-dimethoxynaftalenu v podobě béžové pevné látky,
MS: 296 (M) * .
Obdobným způsobem jako podle příkladu lig) se alkylací terč. -butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-(thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyl]piperidiη-1-karboxylové kyseliny [příklad 123(b)] 2-chlormethyl-7-(b-trimethylsi1ylethoxymethoxy)naftalenem [příklad 6(u)] získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4( 4-[3-(thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyl)-3-[7-( 2-trimethylsi1anylethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého viskosního oleje, MS: 734 (M+H)+, ze kterého se odštěpením SEM-skupiny chlorovodíkem v methanolu získá terč.- butylester (3RS,4RS)-3-(7-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS:604 (Μ + H)+.
t) Obdobným způsobem jako podle příkladu Kg) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 123(b)] 3-chlořmethyl-5-methoxy-1 - ( 3-methoxypropoxy)naftalenem získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-[8-methoxy-4-(3-methoxypropoxy) naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-thiofen-2-ylmethoxy) propoxy]fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého viskosního oleje,MS:706 (M+H)+.
···· • · ·
- 419 Použité alkylační činidlo, 3-chlormethyl-5-methoxy-l-(3methoxypropoxy)naftalen, se připraví následujícím způsobem:
Obdobným způsobem jako podle příkladu 44Íe) se alkylací methylesteru 4-hydroxy-8-methoxynaftalen-2-karboxylové kyseliny (Justus Liebigs Ann. Chem. 702, str. 94 až 100, 1967) mesylátem 3-methoxybutan-1-olu, připraveným způsobem známým z literatury, získá ethyl ester 8-methoxy-4-(3-methoxypropoxy)naftalen-2-karboxylové kyseliny, jehož redukcí 1 ithiumaluminiumhydridem, obdobně jako v příkladu 5(b), se získá [8-methoxy-4(3-methoxypropoxy)naftalen-2-yljmethanol. Následnou chlorací, obdobně jako podle příkladu 123(r beta), se získá 3-chlormethyl-5-methoxy-1 -(3-methoxypropoxy)naftalen v podobě světle žluté kapaliny, MS: 276 (M)+.
u) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-(thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 123íb)] (RS)-2-chlormethyl-7-(2,3-dimethoxypropoxy)naftalenem získá směs terč.-butylesterů (3RS,4RS)- a (3SR4SR)-3-[7[(RS)-(2,3-dimethoxypropoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-Γ4-[3(thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyl]piperi diη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého viskosního oleje,MS=706 (M+H)+.
Použité alkylační činidlo, (RS)-2-chlormethyl-7-(2,3dimethoxypropoxy)naftalen, se připraví následujícím způsobem:
Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací ethylesteru 7-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny (EPA 61800) mesylátem (RS)-2,3-dimethoxypropan-1-olu (J. Chem. Soc.C, str. 415 až 419, 1966), připraveného způsobem známým z literatury, získá methylester (RS)-7-(2,3-dimethoxypropoxy)naftalen-2-karboxylové kyseliny, jehož redukcí 1 ithiumaluminiumhydridem, obdobně jako podle příkladu 5(b), se získá (RS)-[7-(2,3-ďimethoxypropoxy)naftalen-2-ylJmethanol. Následující chlorací, obdobně jako podle příkladu 123(r)(beta), se získá (RS)-2-chlormet····
Φ· ···
··
• • • •
• • ··
• · • • •
• • • •
·· ··
·* ·· • · · · • ····»· ·· • ·· ····
- 420 hyl-7-( 2, 3-dimethoxypropoxy)naflalen v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 294 (M) + .
v) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3 - ( thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyl1piperidiη-1-karboxylové kyseliny [příklad 123(b)] (RS)-2-chlormethyl-1-(2,3-dimethoxypropoxy)naftalenem získá směs terč.-butylesterů (3RS,4RS)- a (3SR4SR)-3-[1 [(RS)-(2,3-dimethoxypropoxy)naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3- ( thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,MS:706 (M+H)+.
Použité alkýlační činidlo, (RS)-2-chlormethyl-1 -(2,3dimethoxypropoxy)naftalen, se připraví následujícím způsobem:
Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se získá alkylací ethylesteru 1-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny ( ΕΡΆ 61800) mesylátem (RS)-2,3-dimethoxypropan-1-olu (J. Chem. Soc. C, str. 415 až 419, 1966), připraveným způsobem známým z literatury, methylester (RS)-1 -(2,3-dímethoxypropoxy)nafta1en-2-karboxylové kyseliny, jehož redukcí 1ithiumaluminiumhydridem, obdobně jako v příkladu 5(b), se získá (RS)-[l-(2,3-dimethoxypropoxy)naftalen-2-ylJmethanol. Následující chlorací, obdobně jako podle příkladu 123(r)(beta) , se získá (RS)-2chlormethyl-1-(2,3-dimethoxypropoxy)naftalen v podobě bezbarvého viskosního oleje, MS: 294 (M)+.
w) Obdobným způsobem jako podle příkladu lig) se alkylací (RS)-2-( 3-brompropoxy)tetrahydropyranu 3-hydroxymethylthiofenem v dimethylformámidu získá (RS)-2-[3-(thiofen-3-ylmethoxy)propoxy]tetrahydropyran, který po odštěpení THP-skupiny, obdobně jako podle příkladu 53(c), poskytuje 3-(thiofen-3~yímethoxy)propan-1-ol. Následným převedením na mesylát, způsobem známým z literatury, a následnou alkylací, obdobně jako podle příkladu 44(e) , se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karboxylové kysel iny [příklad
0 0000 · 90 0 • 0 00 00 0Φ 000 00 • · 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
- 42146(b)J. Alkylaci 2-chlormethyl-1,4-dimethoxynaftalenem, obdobně jako podle příkladu lig), se získá terč.-butylester ( 3RS, 4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-í thiofen-3-ylmethoxy)propoxy]fenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky, MS:648 (M+H)+.
x) Obdobným způsobem jako podle příkladu lig) se alkylaci terč.-butylesteru í 3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-( thi ofen-3-ylmethoxy)propoxy]fenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny 2-allyloxy-7-chlormethylnaftalenem získá terč.-butylester Í3RS4RS)-3-(7-allyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(thiofen-3-ylmethoxy)propoxy]fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny, z něhož se po odštěpení allylové skupiny bis-(trifenylfosfin)diacetátem palladnatým získá, podobně jako podle příkladu 152(e), terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(7-hydroxynaftalen-2-yl-methoxy)4- [4-[3-í thiofen-3-ylmethoxy)propoxy]fenylJpiperidín-1-karbo xylové kyseliny v podobě nažloutlého viskosního oleje,
MS: 604 (Μ + H)+.
Použité alkylační činidlo, 2-allyloxy-7-chlormethylnaftalen, se připraví následujícím způsobem:
Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se získá alkylací ethylesteru 7-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny (EPA 61800) allylbromidem methylester 7-allyloxynaftalen-2karboxylové kyseliny, jehož redukcí 1 ithiumaluminiumhydridem, obdobně jako podle příkladu 5(b), se získá (7-allyloxynaftalen-2-yl)methanol. Navazující chlorací, obdobně jako podle příkladu 123řr)(beta), se 2Íská 2-allyloxy-7-chlormethylnaftalen v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 232 (M) +.
y) Obdobným způsobem jako podle příkladu Kg) se alkylaci terč.-butylesteru (3ŘS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-( thiofen-3-ylmethoxy)propoxy]fenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny 3-chlormethyl-5-methoxy-1 -í3-methoxypropoxy)-naftalenem [příklad 123(t)] získá terč.-buty1ester (3RS,4RS)-3-[8-methoxy-4- ( 3····
- 422 methoxypropoxylnaftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-(3-(thiofen-3-ylmethoxy)propoxy]fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého viskosního oleje, MS: 723 (Μ + ΝΗχΟ*.
z) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS1-3-hydroxy-4-(4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]piperidiη-1-karboxylové kyseliny [příklad 123(j)] 2chlormethyl-1,4-dimethoxynaftalenem získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-(3- feno xypropoxy]fenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě žlutého viskosního oleje, MS: 628 (Μ + H)+.
aa) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 46(b)J l-(3brompropoxy)-2-methoxybenzenem získá terč.-butylester (3RS4RS)-3-hydroxy-4-(4-(3-( 2-methoxyfenoxy)propoxy]fenyl)pi per i diη-1-karboxylové kyseliny, jehož další alkylací 2-chlormethyl-1,4- dimethoxynaftalenem se získá terč.-butylester (3RS4RS)-3-(1,4-di methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-(3-(2-methoxyfenoxy)propoxy]fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky, MS: 657 (M)+.
Použité alkylační činidlo, 1 -(3-brompropoxy)-2-methoxybenzen, se připraví, obdobně jako podle příkladu 44(e), alkylací 2-methoxyfenolu 1,3-dibrompropanem v podobě bezbarvé kapaliny, MS: 244, 246 (M)+.
bb) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-( 4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 46(b)] l-(3-brompropoxyl-3-methoxybenzenem získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4- (4-(3-(3-methoxyfenoxy)propoxy]fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny, jehož další alkylací 2-chlormethyl-1,4-dimethoxynaf tal enem se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(1,4-di • to • · ·· «to ·· • · · · ·· · • · · · · to · ·· ·· ···· · • · · · · · • · © · ··
- 423 methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-[3-í3-methoxyfenoxy)propoxy]fenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky, MS: 658 (Μ + H)+.
Použité alkylační činidlo, 1 -(3-brompropoxy)-3-methoxybenzen, se připraví, obdobně jako podle příkladu 44(e), alkylací
3-methoxyfenolu 1,3-dibrompropanem v podobě bezbarvé kapaliny, MS: 244, 246 ( M) + cc) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)pi peridin-1-karboxylová kyseliny [příklad 46(b)] 1 -(3-brompropoxy)-2-chlorbenzenem získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4-[3( 2-chlorfenoxy)propoxy]fenyl1-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny, jehož další alkylací 2-chlormethyl-1,4-dimethoxynaftalenem se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4-[3-(2-chlorfenoxy)propoxy]fenyl)-3-1,4-( dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého viskosního oleje, MS: 662 (Μ + H)+.
Použité alkylační činidlo, 1 -(3-brompropoxy)-2-chlorbenzen, se připraví, obdobně jako podle příkladu 44(e), alkylací 2chlorfenolu 1,3-dibrompropanem v podobě bezbarvé kapaliny, MS: 248 (M)+.
dd) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin- 1 -karboxylové kyseliny [příklad 46(b)] 3-(2-methoxyfenylsulfanyl)propylesterem methansulfonová kyseliny získá terč.butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(4-[3-(2-methoxyfenylsulfa nyl)propoxy]fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny, jehož další alkylací 2-chlormethyl-1,4-dimethoxynaftalenem se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-1,4-(dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy) -4-(4-[3- ( 2-methoxyfenylsulfanyl)propoxy]fenyllpiperidin-1 karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého viskosního oleje, MS: 674 (Μ + H)+.
- 424 Použité alkylační činidlo, 3-(2-methoxyfenylsulfanyl)propylester methansulfonové kyseliny, se připraví následujícím způsobem :
(alfa) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se získá alkylací 2-methoxythiofenolu (RS)-2-(3-brompropoxy)tetrahydropyranem ( RS)-2-[3-(2-methoxyfenylsulfanyl)propoxytetrahydropyran.
(beta) Roztok 9,5 g (33,6 mmol) (RS)-2-[3-(2-methoxyfenylsul fanyl)propoxy]tetrahydropyranu a 1,0 g (4 mmol) pyr i din ium( toluen-4-sulfonát)u ve 100 ml methanolu se po dobu dvou hodin udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku. Pro zpracování se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. 3-(2-Methoxyfenylsulfanyl)propan-1-ol se získá v podobě nažloutlé kapaliny ve kvantitativním výtěžku, MS: 198 (M)+.
O sobě známým způsobem prováděnou reakcí s mesylchloridem se získá 3-(2-methoxyfenylsulfanyl)propylester methansulfonové kyseliny v podobě světle žluté kapaliny, MS: 276 (M)+.
ee) Obdobným způsobem jako podle příkladu lig) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RŠ)-4-[4-[3-benzylsulfanylpropoxy)fenyl ]-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad
123(d)] 3-chlormethyl-1,5-dimethoxynaftalenem [příklad 123(r)] získá terč.-butylester (3RS,4RS)- 4-[4-( 3-benzylsulfanylpropoxy) fenyl]-3-(4,8-dimethoxynaftaíen-2-ylmethoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny, v podobě žlutého viskosního oleje, MS: 658 (Μ + H)+.
ff) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylací terč.-butylesteru 3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-[3-( 2-methoxybenzy1 oxy)propoxy]fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny 2-chlormet- 425 hyl-1,4-dimethoxynaftalenem získá terč.-butylester (3RS,4RS)-
3- (1,4-di methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-(3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyllpiperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě světležlutého sirupu, MS: 689 (M + NH4)+.
gg) Obdobným způsobem jako podle příkladu 1(g) se alkylací terč.-butylesteru 3RS,4RS)-3-(7-hydroxynaftalen-2-ylmethoxy)-
4- (4-(3-(thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyllpiperidin-1-karbo xylové kyseliny [příklad 123(s)] (R)-oxiraný1methylesterem toluen -4- sul fonové kyseliny získá směs 1:1 terč.-butylesteru (3R,4R)- a (3S,4S)-3-[(R)-7-oxíranylmethoxynaftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-(3-(thiof en-2-ylmethoxy)propoxy]fenyllpiperidin-1 karboxylové kyseliny, MS:660 (Μ + H)+, v podobě nažloutlého viskosního oleje. Následujícím epoxidovým otevřením, obdobně jako podle příkladu 71(a), morfolinem se získá směs 1:1 terč.butylesterů (3R,4R)- a (3S,4S)-3-[7-[(R)-2-hydroxy-3-morfolin-
4- yl-propoxy]naftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-(3-(thiofen-2-ylmethoxy)propoxy]fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky MS:747 (Μ + H)+.
Příklad 124
Odštěpením BOC-skupiny se získají následující sloučeniny:
1) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-[3-(2-methoxyfenyl)- (1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]fenyl)-3-(4-methylsulfanylbenzyloxypiperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-4-(4-[3-(2-methoxyfenyl) [1,2, 4]oxadiazol-5-ylmethoxy]fenyl)-3-(4-methylsulfanylbenzyloxypiperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 518 (M + H)+,
2) z terč.-butylesteru 3-(4-methansulfonylbenzyloxy)-4-(4-[3(2-methoxyfenyl)-(1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]fenylIpiperidin1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-methoxyfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-
5- ylmethoxy]fenyl]-3-í 4-methylsulfanylbenzyloxy)piperidin • · ♦ · · · • · · · · · · · · ·· • · · · · · 9 99· « 9 · 9 ·· 9 9 9999·
9 9 9 9 9 9 9· ···· · · · ·99 ··
- 426 v podobě béžové pevné látky, MS: 550 (Μ + H)+,
3) ze směsi terč.-butylesterů (3RS, 4RS)-3-[4-[(RS)- a -[(SR)-
2, 3-di methoxypropoxy]-8-methoxynaftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-(3 (2-methoxyfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]fenylIpiperidin1 -karboxy1ové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá směs (3RS,4RS)-3-[4-[(RS)- a -[(SR)-2, 3-dimethoxypropoxy]-8-methoxynaftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-(3-( 2-methoxyfenyl)[1,2, 4]-oxadiazol-5-ylmethoxy]fenyllpiperidinu v podobě béžové pevné látky, MS: 670 (M + H)+,
4) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy))-4-[4-[3-(2-methoxyfenyl)-[1,2, 4]oxadiazol-5-ylmethoxy]fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxyfenyl)-[1,2, 4]oxadiazol -
5-ylmethoxy]fenyl]piperidin v podobě béžové pevné látky,
MS: 582 (M + H)+,
5) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy))-4-(4-[3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-(1,2, 4]oxadiazol -
5-ylmethoxy]fenyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-( 1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(3, 4, 5-trimethoxyfenyl)- [1,2, 4]oxadiazol-5-ylmethoxy]fenylJpiperidin v podobě béžové pevné látky, MS: 642 (M + H)+,
6) 2 terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanylbenzyloxy)-4-[4-[3-thiofen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]fenyl] piperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-(4-methylsulfanylbenzyloxy) 4-[4-[3-thiofen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]fenyl]pipe ridin v podobě světle žlutého viskosního oleje,
MS: 494 (M + H)+,
7) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2« ·« ·
- 427 ylmethoxy))-4-(4-( 3-thiofen-2-yl-[1,2,4]oxadi azol-5-ylmethoxy] fenyl lpiperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá ( 3RS, 4RS)-3-(1,4-dimelhoxynafta1en-2-y1methoxy)-4-(4-( 3-thiofen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl methoxy]fenyllpiperidin v podobě béžové pevné látky,
MS: 558 (Μ + H)+.
8) z terč.-butylesteru 3-[1 -(2-methoxyethoxymethoxy)naftalen2-ylmethoxy]-4-(4-(3-thiofen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmetho xy] fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu za současného odštěpení MEM-skupiny se získá (3RS,4RS)-2-[4-[4-[3-thiofen-2-yl-[1,2, 4]oxadiazol-5-yl methoxy]fenyllpiperidin-3-yloxymethylInaftalen-1-ol v podobě hnědé pevné látky, MS: 514 (M + H)+,
9) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-[1-(2-methoxyethoxy)naftalen -2-yl methoxy] -4-(4-(3-thiofen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl methoxy]fenyl]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-[1-(2-methoxyethoxy) -naftalen-2-ylmethoxy]-4-[4-(3-thiofen-2-yl-(l,2, 4]oxadiazol-5-ylmethoxy]fenyllpiperidinhydrobromid v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 572 (M + H)*,
10) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)4-(4-(3-thiofen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]fenyllpipe ridin-1-karboxylové kyseliny trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[ 4- (3-thiofen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)fenyllpiperi dintrifluoracetát v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 498 (M + H)+,
11) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]fenyl]-3- ( naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-4-[4-(3-furan-2-yl-[1,2,4]oxa··
9
9 ·· ····
9
9
999
9 9 9 9
9 999
9 9 · ·· :· 9 99
99 9
- 428 diazol-5-ylmethoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidintri fluoracetát v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 482 (Μ + H)+,
12) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-chlorfenyl)[1,2, 4]oxadiazol-5-ylmethoxy]fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny trifluoroctovou kyselinou v méthylenchloridu se získá (3RS,4RS)-4-[4-[3-(2-chlorfenyl)[1,2, 4]oxadiazol-5-yl-methoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidintrifluoracetát v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 526 (Μ + H)+,
13) z terč. -butylesteru í3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2- ylmethoxy)-4-[4-(2-fenyloxazol-5-ylmethoxy)fenyl]pi peridi η-1 karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v méthylenchloridu se získá ( 3RS, 4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4- ( 2fenyloxazol-5-ylmethoxy)fenyllpiperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 551 (Μ + H)*,
14) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-[4-(2-fenylthiazol-5-ylmethoxy)fenyllpiperi di η-1 karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v méthylenchloridu se získá ( 3RS, 4RS) -3- ( 1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy) -4- [4-(2fenylthiazol-5-ylmethoxy)fenyllpiperidin v podobě béžové pevné látky, MS: 567 (M + H)+,
15) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-[1 -(2-methoxyethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]-4-[4-(3-fenyli soxazol-5-ylmethoxy)fenyl 1piper idin-1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-[1-(2-methoxyethoxy)naftalen-2ylmethoxy]-4-[4-(3-fenylisoxazol-5-ylmethoxy]fenylpiperi din v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 565 (M + H)+,
16) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-[4-(3-fenylisoxazol-5-ylmethoxy)fenyl lpiperidin -
1-karboxylové kyseliny bromidem zinečnatým v méthylenchloridu ·Μ· · · ♦ • · · · • · · · · • · · · «9 « * ··· ·
429 se získá (3RS,4RS)-3-(l,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4(3-fenylisoxazol-5-ylmethoxy)fenylJpiperidin v podobě bezbarvé pevné látky,MS: 551 (M + H)+,
17) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-fenyli soxazol-5-ylmethoxy)fenyl]piperidin-1 karboxylové kyseliny trifluoroctovou kyselinou v methylenchloridu se získá (3RS,4RS)-3-(1-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4[4-(3-fenylisoxazol-5-ylmethoxy)fenyllpiperidintri fluoracetát v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 521 (M + H)+,
BOC-deriváty použité jako výchozí látky se připraví následujícím způsobem:
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylaci terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-allyloxyfenyl)-3-(hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 86(b) 4-methylthiobenzylchloridam (J. Org. Chem. 53(3), str. 561 až 569, 1983) získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4-allyloxyfenyl)-3-( 4-methylsul fanylbenzyloxy) piper idin-1-karboxylové kyseliny, ze kterého odštěpením allylové skupiny bis-(trifenylfosfin)acetátem palladnatým se obdobně jako podle příkladu 152(e) získá terc.butylester (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-methylsulfanyl benzyloxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny. Následnou alkylaci 5-brommethyl-3-(2-methoxyfenyl)-[1,2,4]oxadiazolem, obdobně jako podle příkladu 44(e), se získá terč.-butylester (3RS,4RS)4- (4-[3-(2-methoxyfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]fenyl1 3 - ( 4-methylsulfanylbenzyloxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého, viskosního oleje, MS:618 (Μ + H) + .
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 152(c) se oxidací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-[3-(2-methoxyfenyl)-[1,2,41oxadiazol-5-ylmethoxy]fenyl1-3-(4-methylsulfanylbenzyloxy)pi peridiη-1-karboxylové kyseliny m-chlorperoxybenzoovou kyselinou získá terč.-buty1ester (3RS,4RS)-3-(4-methansulfonylbenzyloxy)-4-(4-[3- ( 2-methoxyfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]fee ··*
- 430 nyl>-piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky, MS:650 ( Μ + H) + .
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-al1yloxyfenyl)-3-( hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 86(b)l (RS)-3-chlormethyl- 1-(2,3)-dimethoxypropoxy)-5-methoxynaftalenem získá směs terč.-butylesterů ( 3RS,4RS)-4-(4-allyloxyfenyl)-3-[4-( RS)- a - [ 4- ( SR)-(2,3)-dimethoxypropoxy)-8-methoxynaftalen-2-ylmetho xy]piperidiη-1-karboxylové kyseliny, ze které odštěpením allylové skupiny bis-(trifenylfosfin)acetátem palladnatým se získá, obdobně jako podle příkladu 152(e), směs terč.-butylesterů (3RS,4RS)-3-[4-[(RS) a -[(SR)-(2,3)-dimethoxypropoxy)-8-methoxynaftalen-2-ylmethoxy]-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny. Následnou alkylací 5-brommethyl-3-( 2-methoxyfenyl)-[1,2,4]oxadiazolem, obdobně jako podle příkladu 44(e), se získá směs terč, -butylesterů (3RS,4RS)-3-[4-[ (RS)- a -[(SR)(2,3)- dimethoxypropoxy)-8-methoxynaftalen-2-ylmethoxy]-4-(4 [3 - ( 2-methoxyfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]fenyllpiperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky,
MS:770 (M + H)+.
(RS)-3-Chlormethyl-1-(2,3)-dimethoxypropoxy)-5-methoxynaftalen, použitý jako alkylační činidlo, se připraví následujícím způsobem:
Vodným uhličitanem draselným v ethanolu se zmýdelní ethylester 4-acetoxy-8-methoxynaftalen-2-karboxylové kyseliny (Chem. Pharm. Bull. 19(6), str. 1245 až 1256, 1971) za získání ethylesteru 4-hydroxy-8-methoxynaftalen-2-karboxylové kysel i ny, který se získá obdobně, jako podle příkladu 44(e), v přítomnosti uhličitanu draselného (RS)-2,3-dimethoxypropylesterem methansulfonové kyseliny z (RS)-2,3-dimethoxypropan-1olu způsobem známým z literatury (J. Chem. Soc., str. 450 1931) a alkyluje se za získání ethylesteru (RS)-4-(2,3-dimethoxypropoxy)-8-methoxynaftalen-2-karboxylové kyseliny. Následnou reφφ φφ φ φ φ φ • · φφ
431 φ φ φ φ φφ φ φ φ φ dukcí 1 ithiumaluminiumhydridem, obdobně jako podle příkladu 5(b), se získá (RS)-[4-(2,3-dimethoxypropoxy)-8-aelhoxynafbalen 2-ylImetbanol, který se převede podobně jako podle příkladu 5( c) , na (RS)-3-chlormethyl- 1-( 2, 3-dimethoxypropoxy)-5-methoxynaf talen, MS: 324 (M) + .
d) Alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4- ( 4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 152(e)] brommethyl-3-(2-methoxyfenylΙΕ 1,2,4]oxadiazolem, obdobně jako podle příkladu 44(e), se získá terč. -butylester (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-yl methoxy)-4-(4-(3-(2-methoxyfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmetho xy]fenyllpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 682 (Μ + H)♦.
e) Alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 152(e)] brommethyl-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-[1,2,4]oxadiazolem, obdobně jako podle příkladu 44(e), se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-[4-[3-(3, 4, 5-trimethoxyfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5ylmethoxy]fenyl]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 742 (Μ + H)+.
f) Alkylací terč.-buty1esteru (3RS,4RS)-4-(4~hydroxyfenyl)-3naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 61(c)J 5-brommethyl-3-(2-chlorfenyl)-[1,2, 4]oxadiazolem, ob dobně jako podle příkladu 44Íe), se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4-(3-(2-chlorfenyl-[1,2,4]oxadi azol-5-ylmethoxy]fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny v podobě žluté pevné látky, MS: 626 (Μ + H)+.
g) Alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyfenyl)-3(4-methylsulfanylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny 5brommethyl-3-thiofen-2-yl-[1,2, 4]oxadiazolem, obdobně jako poφφφφ ♦ ♦ φφ ♦ 9 · Φ
Φ Φφφ
422 dle příkladu 44(e), se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(4methylsulfanylbenzyloxy)-4-[4-(3-thiofen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol5-ylmethoxy]fenyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 594 (Μ + H) + .
h) Alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaf talen-2-ylmethoxy)-4- ( 4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 152(e)] 5-brommethyl-3-thiofen-2-yl-[ 1,2, 4]oxadiazolem, obdobně jako podle příkladu 44(e), se získá terc.butylester (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4[4-[3-thiofen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy]fenyllpiperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého, viskosního oleje, MS: 658 (Μ + H) + .
i) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-allyloxyfenyl)-3-(hydroxypi peridin-1-karboxylové kyseliny [příklad 86(b) 2-chlormethyl-1 (2-methoxyethoxymethoxy)naftalenem získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4- ( 4-allyloxyfenyl)-3-[1 -(2-methoxyethoxymethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny, ze kterého se odštěpením alllylové skupiny bis-(trifenylfosfin)acetátem palladnatým získá, obdobně jako podle příkladu 152(e), terč.-butylester ( 3RS, 4RS)-4-[4-hydroxyfenyl]-3-[1,2-methoxyethoxymethoxy) naftalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-karboxylové kyseliny. Následnou alkylací 5-brommethyl-3-thiofen-2-yl-[1,2, 4]oxadiazolem, obdobně jako podle příkladu 44(e), se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-t1-(2-methoxyethoxymethoxy)nafta1en-2-ylmethoxy]-4-[4- ( 3-thiofen-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl methoxy]fenyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého, viskosního oleje, MS:702 (Μ + H)+.
2-Chlormethyl-1 - ( 2-methoxyethoxymethoxy)naftalen, použitý jako alkylační činidlo, se připraví následujícím způsobem:
(alfa) Roztok 2,3 g (11,4 mmol) methylesteru 1-hydroxynaftalen ·· «· * * · * * « ♦· *·· · * * · · • · *« «· «
* «
«·· ·· ·♦ • · »« ♦ ♦ ♦ t»« • · · » » * * * · ·· w « ·« «· ····
- 433 2-karboxylové kyseliny v 15 ml suchého tetrahydrofuranu se smísí s 0,51 g í17 mmol) natriumhydridu (80%) a pak za chlazení ledem se přikape 2,13 g 2-methoxyethoxymethylchloridu. Po třech hodinách při teplotě místnosti se roztok protřepe s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. K vyčištění se surový produkt podrobí chromatografií na silikagelu za použití systému 9:1 methylenchlorid/ether jako elučního činidla. Získá se vedle 1,55 g výchozího materiálu 1,2 g methylesteru 1 -(2-methoxyethoxymethoxy)naftalen-2-karboxylové kyseliny, MS:290 (M)+.
(beta) Obdobným způsobem jako podle příkladu 5 (b) až (c) se z methylesteru 1-(2-methoxyethoxymethoxy)naftalen-2-karboxylové kyseliny redukcí 1 ithiumalumiňiumhydridem připraví [l-(2methoxyethoxymethoxy)naftalen-2-ylJmethanol, který se převede na 2-chlormethyl-1 -(2-methoxyethoxymethoxy)naftalen,
MS: 280 (M)+.
j) Alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyfenyl)-3( 1,2-methoxyethoxy)naftalen)-2-ylmethoxy]piperidin-1-karboxy lové kyseliny [příklad 122(h)] 5-brommethyl-3-thiofen-2-yl- [ 1,2,4]oxadiazolem, obdobně jako podle příkladu 44(e), se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(1,2-methoxyethoxy)naftalen)2-yl methoxy]-4-[4-(3-thiofen-2-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy) fenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého, viskosního oleje, MS: 672 (Μ + H)+.
k) Alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyfenyl)-3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-i-karboxylové kyseliny [příklad 61(c)] 5-brommethyl-3-thiofen-2-yl-[1,2,4]oxadiazolem, obdobně jako podle příkladu 44(e), se získá terč.-butylester (3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-( 3-thiofen-2-yl)[1,2, 4]oxadiazol-5-ylmethoxy)fenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého, viskosního oleje, MS·' 597 (Μ + H)+ ···· ** ·« ·· ·· «· · ···* ·*·* • * · « »» · « ·· • · »«·»♦· «·« · « * « «*·· ·« · «·« · ·· ·· ·» »«
- 434 -
l) Alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyfenyl)-3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny [příklad 61 (c)] 5-brommethyl-3-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazolem, obdobně jako podle příkladu 44(e), se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmethoxy)fe nyl] -3 - ( naftalen-2-ylmethoxy)pi peridin-1-karboxylové kyše1 i ny, v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 582 (Μ + H)+.
m) Alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynafta-
1en-2-ylmethoxy)- 4- (4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 152(e)J 4-chlormethyl-2-fenyloxazolem (Arch. Pharmazie 425, 1971), obdobně jako podle příkladu 44(e), se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-[4-(2-fenyloxazol-5-ylmethoxy)fenyl]pi peridin-1 karboxylové kyseliny, v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 651 (M + H)+.
n) Alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaf- talen-2- ylmethoxy)-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-1 - karboxylové kyseliny [příklad 152(e)] 4-chlormethyl-2-fenylthiazolem (Chem. Ber. str. 2887, 1961), obdobně jako podle příkladu 44(e), se získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-[4-(2-fenylthiazol-5-ylmethoxy)fenyl]piperidin-1 karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky,
MS = 667 (M «· H) * .
m) Výsledkem alkylace terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2- y1methoxy)-4-(4- hydroxyfenyl)piperidin-1 karboxylové kyseliny [příklad 152(e)] 4-chlormethyl-2-fenyloxadiazolem (Arch.Pharmazie 425, 1971), obdobně jako podle příkladu 44(e), je terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(2-fenyloxazol-5-ylmethoxy)fenyljpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 651 (Μ + H)+.
n) Alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynafta• ·««· ·· ·· ·· ·· *· · » » · · · « » * « * ♦ » ·♦ · * ·· « · «« · · ·* »··· * * · » » · · · · · «·« * ·« ·* ·· ·*
- 435 1en-2-ylmethoxy)-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 152(e)] 4-chlormethyl-2-fenylthiazolem (Chem. Ber. str. 2887, 1961), obdobně jako podle příkladu 44(e), se získá terč. -butylester (3RS,4RS)-3-( 1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)-4-[4-(2-fenylthi azol-5-ylmethoxy)fenyl]piperi di η-1 karboxylové kyseliny, v podobě světle žluté pevné látky, MS: 667 (Μ + H)♦.
o) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylací terč . -butyl esteru ( 3RS, 4RS) -4 - ( 4- allyl oxyf. eny 1 )-3-( hydroxypi peridin-1-karboxylové kyseliny [příklad 86(b)] (RS)-3-chlormethyl-1 -(2-methoxyethoxy)naftalenem [příklad 122(h)] získá terč. butylester (3RS,4RS)-4-(4-allyloxyfenyl ) -3-[1 - ( 2-methoxyethoxy)naftalen-2-ylmethoxy]piperidiη-1 -karboxylové kyseliny, ze které odštěpením alllylové skupiny bis-( trifenylfosfin)palladiumíII)diacetátem vznikne obdobně jako podle příkladu 152(e) směs terč. -butylesterů (3RS,4RS)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-[1-(2methoxyethoxynaftalen-2-ylmethoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny. Následnou alkylací 3-fenylisoxazol-5-ylmethylesterem, obdobně jako v příkladu 44(e), se získá terč.-buty1ester (3RS4RS)-3-[1 -(2-methoxyethoxy)naftalen-2-yl methoxy]-4-(4-[3-fenylisoxazol-5-ylmethoxy)fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS:665 (Μ + H)+.
p) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4- ( 4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 46(b) 3-fenylisoxazol5-ylmethylesterem methansulfonové kyseliny získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-fenylisoxazol)-5-ylmethoxy) fenyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny, jehož další alkylací 2-chlormethyl-1,4-dimethoxynaftalenem (J.Org.Chem.48(19), str. 2365-3268, 1983) se získá, obdobně jako podle příkladu l(g), terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-y1methoxy) -4-[4-(3-fenylisoxazol-5-ylmethoxy)fenyl]piperidin-1-karboxylové kyseliny, v podobě bezbarvé pevné látky, MS:651 (Μ + H)+ ·· ·* ·« • · · * * · ·· • · · · • · ··
436 ···· ♦ · *
q) Alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-[4-(3-fenyl i soxazol-5-ylmethoxy)fenyl]piperi din-1 - karboxylové kyseliny 1-methoxy-2-brommethylnaftalenem [příklad 7( f) ] , obdobně jako podle příkladu l(g), se získá terč.butylester (3RS,4RS)-3-(1methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-(3-fenylisoxazol-5-ylmethoxy) fenyl1piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS:621 (Μ + H)+.
Substituované 5-brommethyl~[1,2, 4]oxadiazoly, použité jako alkylační činidla:
5-brommethyl-3- (2-methoxyfenyl)-[1,2,4]oxadiazolu
5-brommethyl-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-[1,2, 4]oxadiazolu
5-brommethyl-3-(2-chlorfenyl)-[1,2,4]oxadiazolu
5-brommethyl-3-thiofen-2-yl-[1,2,4]oxadiazolu
5-brommethyl-3-furan-2-yl-[1,2,4]oxadiazolu se připravují způsobem popsaným v J. Med. Chem. 26, str. 2174 až 2183 (1986).
3-Fenylisoxazol-5-ylmethylester methansulfonové kyseliny, používaný jako alkylační reakční činidlo, se připravuje následujícím způsobem:
(alfa) Do roztoku 1,21 g benzaldehydoximu v 1O ml methylen chloridu se při teplotě -30 C přidá 1,47 g (11 mmol) N-chlorsukcinimidu. Po dvou hodinách se přikape roztok 1,0 g triethylaminu a 1,4 g (RS)-tetrahydro-2-( 2-propynyloxy)-2H-pyranu v 5 ml mezthylenchloridu. Reakční směs se míchá po dobu pěti hodin při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo oddestiluje a surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu s použitím methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 1,8 g (RS)-3-fenyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethy1)-isoxazolu v podobě bezbarvé kapaliny, MS: 259 (M)+.
(beta) Následné odštěpení THP-skupiny se provádí způsobem podle příkladu 53(c). Získaný (3-fenylisoyazol-5-yl)methanol se « ···· «· ·* »· «· «· · » · · · ···· * * · · ·· · * ·· • · *« ·· ·· ···· · * · ··«· ··· ·*« · ·· ·· «· ··
- 437 převede na 3-fenyl isoxazol-5-ylmethylesteru siethansul fonové kyseliny způsobem známým z literatury a získá se v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 253 ( M) + .
Příklad 125
a) Za míchání při teplotě místnosti se do suspense 13,32 g (0,1 mol) (E)-3-(4-pyridyl)-2-propenalu (Tetrahedron Letters 26, str. 6447, 1985) a 19,92 g (0,1 mol) 2-(fenylsulfonyl)acetamidu (Synthesis 56, 1987) ve 300 ml ethanolu přikape během 15 minut 20 ml roztoku Tritonu B (40% v methanolu). Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a míchá se 90 minut při teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se smísí se 100 ml ledové kyseliny octové a udržuje se 2,5 hodiny na teplotě zpětného toku. Směs se zahustí ve vakuu vodní vývěvy, smísí se s 200 ml vody a pak s 16,4 g (0,2 mol) octanmu sodného a znovu se zahustí. Zbytek se vyjme do methylenchloridu, zfiltruje se, filtrát se zahustí a takto získaný zbytek se nechá vykrystalovat z isopropanolu. Vznikne 3,9 g (23 % teorie) lH-[4,4 ]bipyridin-2-onu v podobě svět1ežlutých krystalů o teplotě tání 263-265 °C.
b) So suspenze 9,0 g (52,3 mmol) lH-[4,4 ]bipyridin-2-onu ve 150 ml N, N-dimethylformamidu se přidá 15 ml methyljodidu a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Přikape se 300 ml etheru, vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se 15,8 g (96 % teorie) 1-methyl-4-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)pyridiniumjodidu v podobě slabě žlutých krystalů o teplotě tání 264 až 266 °C.
c) Suspenduje se 5,3 g (16,9 mmol) 1-methyl-4-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)pyridiniumjodidu ve 100 mí methanolu a v prostředí argonu se při teplotě místnosti se smíchá po částech s 1,1 g (29 mmol) natriumborhydridu. Reakční směs se zahřívá ·« «· *· · ···· ···* * * ···· ···· • « «·*·«* *·· · · * · «·** ··« ··* · ** ·· ·* ·· »«·· ·«
- 438 pod zpětným chladičem po dobu pěti hodin a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Získaný zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok chloridu sodného a systém methylenchloríd/methanol (9:11, spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Překrystalováním zbytku ze systému methanol/ethylacetát se získá 2,7 g (84 % teorie) 1’ -methyl-1* ,2’ ,3' ,6' -tetrahydro-1H-[4, 4' ]bipyridin-2-on v podobě slabě žlutých krystalů o teplotě tání 250 až 252 “c.
d) Suspenduje se 0,88 g (4,6 mmol) 1’ ,2’ ,3' ,6' -tetrahydro-1H[4,4']bipyridin-2-onu, 180 mg (2,4 mmol) lithiumkarbo nátu a 2 g molekulového síta (0,4 nm) ve 20 ml 1,2-dichlorethanu, smísí se s 1,1 ml (10 mmol) 1-chlorethy1esteru chlormravenčí kyseliny a vaří se po dobu 18 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu vodné vývěvy, a míchá se s 2,2 g (10 mmol) di-terč.-butyldikarbonátu a 2 g (24 mmol) natrium- dioxan/voda (2=1) po dobu 18 se zahustí ve vakuu vodní mezi methylenchloríd a 0,1 methylenchloridové fáze se se z etheru. Získá 2' -oxo-1’ ,2’ ,3,6hydrogenkarbonátu v 60 ml systému hodin při teplotě místnosti. Opět vývěvy a získaný zbytek se rozdělí kyselinu chlorovodíkovou. Spojené vysuší s í raném se 0,24 g (19% hořečnatým a překrystalují teorie) terč.-butylesteru tetrahydro-2H-[4,4']bipyridin-1-karboxylové kyseliny v podobě nažloutlé pevné látky, MS:277 (M+H)+.
e) 0,50 g (1,8 mmol) terč.-butylesteru 2'-oxo-l',2',3,6-tetrahydro-2H-[4,4'Ibipyridin-1-karboxylové kyseliny, 0,50 g (2,5 mmol) (2-bromethoxy)benzenu a 0,35 g (2,5 mmol) uhličitanu draselného v 6 ml acetonitrilu se zahříváním udržuje po dobu α
hodin na teplotě 75 C. Reakční směs se zahustí ve vakuu vodní vývěvy a získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (1:1). Získá se 0,41 g (58 % teorie) terč.butylesteru 2' -oxo-1* -(2-fenoxyethyl)-1 * ,2’ ,3,6-tetrahydro-2Hφφφφ ·· φφ φφ φφ φ «φφφ «φφφ φ φφφφ φφφφ φ φφφφ φ φ φφφ φ · φ φφφφ φφφ φ φφ φφ φφ φφ
- 439 [4, 4’ ]bipyridin-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní na žloutlé pevné látky, MS:397 (M+H)+.
f) Rozpustí se 0,20 g (0,5 mmol) terč. -butylesteru 2' -oxo-1’ (2-fenoxyethyl)-1' ,2' ,3,6-tetrahydro-2H-[4,4’ Jbipyridin-1-karboxylové kyseliny v 5 ml 1,2-dimethoxyethanu a smíchá se s 1,5 ml 1 molárního roztoku boranu v tetrahydrofuranu a míchá se po dobu 48 hodin na teplotě místnosti. Přidá se další 1 ml 1 aolárnfho roztoku boranu v tetrahydrofuranu a míchá se po dobu dalších 60 hodin na teplotě místnosti. Nakonec se za chlazení ledem přidá 2,5 ml 50% vodného roztoku hydroxidu draselného a následně 2,5 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku a reakční směs se po dobu dvou hodinnu vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Spojené methy1enchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (95:5). Získá se 23 mg (11 % teorie) terč.-butylesteru (3RS4RS)-3-hydroxy-2’ -oxo-1' -(2-fenoxyethyl)-3,4, 5,6, 1' , 2’ -hexahydro-2H-[4,4’]bipyridiη-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní nažloutlé pevné látky, MS:414 (M)+.
g) Roztok 22 mg (0,051 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3hydroxy-2’ -oxo-1* -(2-fenoxyethyl)-3,4,5,6,1 ’ ,2’ -hexahydro-2H [4, 4’ ]bipyridin-1-karboxylové kyseliny a 15 mg (0,068 mmol) 2-brommethylnaftalenu v 0,5 ml dimethyl formámidu se smíchá se 4,0 mg (0,083 mmol) natriumhydridu (50% disperze v bílém oleji) a reakční směs se míchá po dobu 0,5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a ether. Spojené etherové fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ methanol (95:5). Získá se 20 mg (71 % teorie) terč.-butylesteru (3’RS,4’RS)-3’-(naftalen-2-ylmethoxy)-1-(2-fenoxyethyl) - 1 ’ 2’ , 3’ , 4’ , 5’ , 6’ -hexahydro-IH-[4,4’ ]bipyridin-2-on-1 ’ -karboxylové kyseliny v podobě amorfní nažloutlé pevné látky,
MS:555 (M+H)+.
···· ·· ·« ·· ·· · ··«· ···· • · « · ·* · · ·· « · *··««* **« * · • · ·*·· · · · ··* * «* ·· ·· ··
- 440 -
h) Rozpustí se 20 mg (0,036 mmol) terč. -buty1 esteru (3'RS,4'RS)-3’ - ( naftalen-2-ylmethoxy)-1 -(2-fenoxyethyl)- 1' ,2’ 3' ,4’ ,5' ,6’ -hexahydro-1H-[4, 4' Jbipyr idin-2-on- 1 ’ -karboxylové kyseliny ve 3 ml methylenchloridu, smíchá se se 40 mg (0,18 mmol) bezvodého bromidu zinečnatého a reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se a získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (9:1). Získá se 5,8 mg (35 % teorie) terč. -butylesteru (3’RS,4’RS)-3' - ( naftalen-2-ylmethoxy)-1-(2fenoxyethyl) -1 ‘ ,2’ ,3’ ,4' ,5' ,6' -hexahydro- 1H- [4, 4’ ]bipyr idin-2onu v podobě amorfní nažloutlé pevné látky, MS:455 (M+H)+.
Příklad 126
a) Rozpustí se 41 g (0,173 mmol) 2,5-dibrompyridinu a 20,1 g (0,173 mmol) 3-fenyl-1-propinu v prostředí argonu a za vyloučení vlhkosti ve 450 ml triethylminu, za chlazení ledem se smíchá se 740 mg (3,88 mmol) jodidu měďného a 2,7 g (3,88 mmol) bis(trifenylfosfinchloridu palladnatého a po dobu jedné hodiny
- o · se míchá při teplotě 0 až 5 C. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Spojené methy1enchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se a získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla jednou methylenchloridu a jednou systému hexan/ethylacetát (9:1). Získá se 27 g (57 % teorie) 5-brom-2-(3-fenylprop-1 -inyl)pyridinu v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 271, 273 (M) + .
b) Rozpustí se 17 g (0,062 mmol) 5-brom-2-(3-fenylprop-1 -in- ···· w· ·· toto ·· · · · · ♦ ···· • · « · ·· · · ·· • · · · · · · · ··· · · ·· ···· ··· toto· · ·♦ ·· ·· ··
- 441 yl)pyridinu v 300 ml ethanolu, smíchá se se 150 mg oxidu platiny a hydrogenuje se po dobu jedné hodiny v prostředí vodíku. Reakční směs se zfiltruje přes 0,8 um celulózový filtr a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla methyl enchl or i du. Získá se 5,2 g (30 % teorie) 5-brom-2-(3-fenylpropy1)pyridinu v podobě nažloutlého oleje, MS:171, 173 (M-vinylbenzol)*.
c) Do 21,5 ml (0,152 mol) diisopropylaminu, rozpuštěného ve 145 ml tetrahydrofuranu, se v prostředí argonu a za vyloučení vlhkosti přikape 100 ml 1,6 molárního roztoku n-butyl1 ithia v hexanu (přibližně 0,16 mol) tak, aby teplota nestoupla nad -70 C. Přikape se v průběhu 45 minut 29 g (0,145 mmol) terč.· butylesteru 4-piperidon-1-karboxylové kyseliny, rozpuštěného ve 145 ml tetrahydrofuranu, přičemž se teplota udržuje na -70 o
C. Míchá se po dobu 10 minut právě při této teplotě a přikape se v průběhu 30 minut roztok 56 g (0,157 mol) N-fenyl-bisítri fluormethansulfonamid)u ve 145 ml tetrahydrofuranu tak, aby o
opět teplota nestoupla nad -70 C. Reakční směs se nechá ohřát β
na teplotu 0 Ca míchá se při této teplotě ještě po dobu tří . ~ tohodin. Reakční roztok se zahustí při teplotě 40 C ve vakuu vodní vývěvy a takto získaný zbytek se chromatografuje na zásaditém Aloxu za použití jako elučního činidla systému hexan/ ethylacetát (9:1). Získá se 41 g (85 % teorie) terč.-butylesteru 4-tri fluormethylsulfonyloxy-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS:332 (M+H)+.
d) Suspenduje se 1,05 g (3,8 mmol) 5-brom-2-(3-fenylpropyl)pyridinu, 1,12 ml (5,4 mmol) hexamethyldistannanu, 100 mg (0,086 mmol) tetrakisítrifenylfosfin)palladia, 3 g molekulového síta (0,4 nm) a několik krystalů 2,6-di-terč.-butyl-p-kresolu v 15 ml dioxanu a reakční směs se míchá v prostředí argo- β
nu po dobu tří hodin při teplotě 100 C. Reakční směs se zfiltruje, zahustí se ve vakuu vodní vývěvy a takto získaný • Φ ·· • · · · • 9 ··
ΦΦΦ Φ ·
··
442 • · · · • 9 9·
Φ ·♦· • · · ·· · • · ··
ΦΦ··
9 9
99 zbytek se chronatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (3:1). Získá se 0,93 g (68 % teorie) 2-(3-fenylpropyl)-5-trimethylstannylpyridinu v podobě nažloutlého oleje, MS: 362 (M+H)+.
Suspenduje se 0,93 g (2,6 mmol) 2-(3-feny1propy1)-5-tri methylstannylpyridinu, 0,9 g (2,7 mmol) terč.-butylesteru 4tri fluormethylsulfonyloxy~3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboxylové kyseliny, 0,345 g (8,0 mmol) chloridu lithného, 100 mg (0,086 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 3 g molekulového síta (0,4 nm) a několik krystalů 2,6-di-terč.-butyl-p-kresolu ve 40 ml 1,2-dimethoxyethanu a reakční směs se míchá v prostředí argonu po dobu osm hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se zfiltruje, zahustí se ve vakuu vodní vývěvy a takto získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ether (3:2). Získá se 0,411 g (42 % teorie) terč.-butylesteru 6-(3-fenylpropyl)-3' 6' -dihydro-2’H-[3,4' ]bipyridin-1' -karboxylové kyseliny v podobě nažloutlého oleje, MS: 379 (M+H)+.
f) Rozpustí se 0,587 g (1,55 mmol) terč.-butylesteru 6-(3fenylpropyl)-3’ ,6’ - dihydro-2’ H-[3, 4' ]bipyridin-1 * -karboxylové kyseliny v 8 ml 1,2-dimethoxyethanu, smíchá se s 6 ml 1 molárního roztoku boranu v tetrahydrofuranu a míchá se v baňce uzavřené teflonovou zátkou po dobu δtyr hodin při teplotě 60 aě 65 ’c. Přidá se dalších 3 ml 1 molárního roztoku boranu v tetrahydrofuranu a po 24 hodinách dalších 2,2 ml 1 molárního roztoku boranu v tetrahydrofuranu a míchá se celkem 48 hodin při teplotě 60 aě 65 C. Nakonec se za chlazení ledem přidá 7,0 ml 50% vodného roztoku hydroxidu draselného a 6,0 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se a získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla ι·«· ·· ···
9« *· 99 99
• • • • a • • •
• ·· 9 • 99
• • • • • ··· • •
• 9 9 • a • •
• 9 ·· • a 99
- 443 systému ether/methanol (99:1). Získá se 211 mg (34 % teorie) terč.-buty1esteru (3'RS,4'RS)-3'-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)3’ ,4' ,5’ ,6’ - tetrahydro- 2' H- [3, 4’ ]b ipyr i din - 1 ’ -karboxy 1 ové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky, MS:397 (M+H)+.
g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 (g) se získá z terč.-buty1esteru (3’RS,4’RS)-3'-hydroxy-6-(3-feny1propyl)3' ,4' ,5' ,6’ -tetrahydro-2'H-[3,4* Jbipyridin-1' -karboxylové kyseliny reakcí s 2-brommethylnaftalenem terč.-butylester (3‘RS4’ RS) -3’ - ( naf talen-2-ylmethoxy) -6-(3 - fenylpropyl ) -3* ,4’ ,5’ ,6’ tetrahydro-2'H-[3,4’ Ibipyridin-1'-karboxylové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky, MS: 537 (M+H)+.
h) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 (h) se získá z terč.-butylesteru (3’RS,4'RS)-3’ -(naftalen-2-ylmethoxy)-6( 3 - f eny 1 propyl )-3‘ ,4’ ,5‘ ,6’ - tetrahydro-2* H-[3,4* Jbi pyr i di η - 1 ’ karboxylové kyseliny odštěpením skupiny BOC bezvodým bromidem zinečnatým terč.-butylester (3’RS,4’RS)-3* -(naftalen-2-ylmethoxy) -6 - ( 3 - f enyl propyl ) - 1' ,2’ ,3’ ,4* ,5’ ,6’ -hexahydro- [3,4* Ibipyr idin-1' -karboxylové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pěny, MS: 437 (M+H)+.
Příklad 127
a) Rozpustí se 1,24 g (5,7 mmol) 5-brom-2-(3-hydroxypropyl)pyridinu (J. Org. Chem. 53, str. 386, 1988) ve 4 ml N,N-dimet- hylformamidu, smíchá se s 0,7 ml (5,9 mmol) benzylbromidu a následně s 285 mg (přibližně 5,9 mmol) suspenze natřiumhydridu (50% v minerálním oleji a míchá se po dobu 90 minut při teplotě místnosti v prostředí argonu. Reakční roztok se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ether/methylenchlorid (5:95). Získá se 1,57 g (90 % teorie) 2-(3-benzyloxypropyl)-5-brompyridinu v podobě nažloutlého oleje.
toto·· ·· ·· • ·· · • · ·· ··· · to • · · ·· ·· ·· • to· • · • · • to· • · • · • to ··· • ·· • ··· • to· ··
- 444 -
b) Suspenduje se 1,57 g (5,1 mmol) 2-(3-benzyloxypropyl)-5- brompyridinu, 1,6 ml (7,5 mmol) hexamethyldistannanu, 150 mg (0,129 mmol) tetrakisí tri fenyl fosf in) pal ladia, 3 g molekulového síta (0,4 nm) a několik krystalů 2, 6-di-terč.-butyl-p-kresolu v 18 ml dioxanu a reakční směs se míchá v prostředí argonu po dobu 2,5 hodin při teplotě 100 C. Reakční směs se zf i 1 truje, zahustí se ve vakuu vodní vývěvy a takto získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethy1acetát (3:1). Získá se 1,43 g (72 % teorie) 2-(3-benzyloxypropyl)-5-trimethylstannanylpyridinu v podobě nažloutlého oleje, MS·' 392 (M+H) *.
c) Suspenduje se 1,43 g (3,66 mmol) 2-(3-benzyloxypropyl)-
5-trimethylstannanylpyridinu, 1,32 g (4 mmol) terč.-butylesteru 4-trifluormethylsulfonyloxy-3, 6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylové kyseliny [příklad 126 c)], 0,477 g (11,3 mmol) chloridu lithného, 150 mg (0,129 mmol) tetrakis( trifenylfosfin)pal ladía, 3 g molekulového síta (0,4 nm) a několik krystalů 2,6-di- terč. butyl-p-kresolu ve 40 ml 1,2-dimethoxyethanu a reakční směs se míchá v prostředí argonu po dobu osm hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se zfiltruje, zahustí se ve vakuu vodní vývěvy a takto získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ether (1:1). Získá se 0,903 g (60 % teorie) terč.-butylesteru 6-(3fenylpropyl)-3, '6' -dihydro-2’ H-[3, 4' Ibipyridin-1' -karboxylové kyseliny v podobě nažloutlého oleje, MS: 409 (M+H)*.
d) Rozpustí se 0,115 g (0,28 mmol) terč.-butylesteru 6-(3fenylpropyl)-3,'6' -dihydro-2’ H-[3,4' ]bipyridin-1’ - karboxylové kyseliny v 1 ml 1,2-dimethoxyethanu, smíchá se s 1 ml 1 molární ho roztoku boranu v tetrahydrofuranu a míchá se 96 hodin při teplotě místnosti. Nakonec se za chlazení ledem přidá 1,0 ml 50% vodného roztoku hydroxidu draselného a 1,0 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku a reakční směs se zahřívá po dobu dvou hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se rozdělí mezi vodu • ·
- 445 a methylenchlorid. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 105 mg (88 % teorie) terč.-butylesteru (3’ RS, 4’ RS)-6-(3-benzyloxypropyl)-3' -hydroxy-3’ -4' ,5’ ,6* -tetrahydro-2’H-[3, 4’ ]bipyridin-1' -karboxylové kyseliny v podobě nažloutlého oleje, kterého se používá v následujícím stupni.
e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 (g) se získá z terč, -butylesteru ( 3' RS,4’ RS)-6-(3-benzyloxypropyl)-3’ -hydroxy-3’ ,4’ ,5’ ,6’ - tetrahydro-2’ H- [3, 4’ Jbipyri di η- 1 ’ -karboxylové kyseliny reakcí s 2-brommethylnaftalenem se získá terč.-butylester (3'RS,4’ RS)-6-(3-benzyloxypropyl)-3’ -(naftalen-2-ylmethoxy) -3' ,4' ,5’ ,6’ - tetrahydro-2’ H- [3, 4’ Jbipyr idin- 1 ’ -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 568 (M+H)+.
f) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 (h) se získá z terč. -butylesteru (3' RS, 4’ RS)-6-(3-benzyloxypropyl)-3’ - ( naftalen-2-ylmethoxy) -3' ,4’ ,5’ ,6’ - tetrahydro-2’ H- [3, 4* Jbipyridin1’-karboxylové kyseliny odštěpením skupiny BOC bezvodým bromidem zinečnatým terč.-butylester (3’RS,4’RS)-6-(3-benzyloxypropyl )-3’ -(naftalen-2-ylmethoxy)-1’ ,2’ ,3’ ,4’ ,5' ,6* -hexahydro-[34’ Jbipyridin-1' -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 467 (M+H)+.
Příklad 128
a) Do 104 ml (1,0 mol) benzylalkoholu rozpuštěného ve 175 ml N,N-dimethylformamidu se vnese po částech při teplotě maximál-
O ně 30 C 19 g dispeze natriunihydridu (50% v oleji, 0,38 mol) a míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Přikape se 46,4 g (0,183 mol) 5-brom-2-(2-trimethylsilyl)ethinylpyridinu (J. Org. Chem. 53, str. 386, 1988) v 50 ml N,N-dimethylformamidu v inertním prostředí v průběhu 10 minut a po dobu dvou hodin se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 1000 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného • · · ·
- 446 a extrahuje se etherem. Spojené etherové fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy a takto získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ether (99:1). Získá se 19,5 g (37 % teorie) (E)-2-(2-benzyloxyvinyl)-5-brompyridinu v podobě nažloutlé pevné látky.
b) Rozpustí se 17,5 g (0,0603 mol) (E)-2-(2-benzyloxyvinyl)-5brompyridinu v 650 ml toluenu, smíchá se s přibližně 3 g Raneyova niklu (vlhkého, promytého methanolem a toluenem) a po dobu 72 hodin se míchá v prostředí vodíku při teplotě místnosti. V této době se ještě přidá třikrát totéž množství Raneyova niklu. Filtruje se přes vrstvu Dicali tu, zahustí ve ve vakuu vodní vývěvy a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ether (95:5). Získá se 13,2 g (75,4 % teorie) 2-(2-benzy1oxyethyl)5-brompyridinu v podobě načervenalé pěny, MS: 292, 294 (M+H)+.
c) Obdobně jako podle příkladu 127 (b) až (d) se z 2-(2-benzyloxyethyl)-5-brompyridinu přes 2-(2-benzyloxyethyl)-5-trimethylstannanylpyridin [nažloutlý olej, MS: 362 (M-CH3)4·] jakož i terč.-butylester 4-trifluormethylsulfonyloxy-3, 6-dihydro-2H-pyridiη-1 -karboxylové kyseliny a terč, -butylester 6-(2benzyloxyethyl)-3’ ,6’ -dihydro-2’H-[3,4' Ibipyridin-1 * -karboxy lové kyseliny [bezbarvý olej, MS: 395 (M+H)*] získá terč.-butyl ester ( 3’RS, 4’RS)-6-(2-benzy1oxyethyl)-3’ -hydroxy-3' ,4' ,5’ 6’ -tetrahydro-2'H-[3,4' Ibipyridin-1' -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 413 (M+H)+.
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 (g) se z terč.-butylesteru (3’RS,4’RS)-6-(2-benzyloxyethyl)-3’ -hyd roxy-3' ,4' ,5' ,6' -tetrahydro-2* H-[3,4' Jbipyridin-1 ’ -karboxylové kyseliny reakcí s 2-brommethylnaftalenem získá terč.-butylester ( 3’ RS, 4’ RS)-6-(2-benzyloxyethyl)-3’ -(naftalen-2-ylmethoxy)• ·
- 447 3' ,4' ,5' ,6* -tetrahydro-2* Η-[3,4’ Ibipyridin-1 * -karboxylové kyseliny v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 553 (M+H)*.
e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 ( h) se z terč, -butylesteru (3'RS,4' RS)-6-(2-benzyloxyethyl)-3’ -(naftalen-2-ylmethoxy)-3* ,4' ,5' ,6’ -tetrahydro-2‘ H-[3,4’ Jbipyridin1’-karboxylové kyseliny odštěpením skupiny BOC bezvodým bromidem zinečnatým získá terč.-butylester (3'RS,4'RS)-6-(2-benzyloxyethyl)-3’ -(naftalen-2 -ylmethoxy)-1’ , 2' ,3’ ,4' ,5’ ,6' -hexahydro-[3,4' ]bipyri din-1’ -karboxylové kyseliny v podobě béžové gumy, MS: 453 (M+H)*.
Příklad 129
a) Obdobně jako podle příkladu 127 (b) až (d) se z 5-(brom-
2-methylsulfanylpyrimidinu (J. Chem. Soc. str. 3129, 1953) přes 2-methylsulfanyl-5-trimethylstannanylpyrimidin (nažloutlý olej) jakož také přes terč.-butylester 4-trifluormethylsulfonyloxy- 3, 6-di hydro-2H-pyr i din- 1 -karboxyl ové kyseliny a terc.butylester 4 - (2-methylsulfanylpyr imidin-5-yl)-3,6-di hydro-2Hpyridiη-1-karboxylové kyseliny [nažloutlá pevná látka, MS: 308 (M-H)*] získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)piperidin-1-karboxylové kysel iny v podobě nažloutlé amorfní pevné látky, MS: 326 (M+H)+.
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 (g) se z terč.butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(2-methylsulfanylpyrimidin5-yl)piperidin-1-karboxylové kyseliny reakcí s 2-brommethylnaftalenem získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(2-methylsulfanylpyr imi din -5- yl )-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karbo xylové kyseliny v podobě amorfní nažloutlé pevné látky,
MS: 466 (M+H)+.
c) Rozpustí se 0,138 g (0,296 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)-3-(naftalen-2-yl• ·· ·
- 448 methoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v 5 ml methylenchloridu, smísí se s 0,113 g (přibližně 0,46 mmol) m-chlorperoxybenzoové kyseliny (přibližně 70%), míchá se po dobu tří hodin při teplotě místnosti, smísí se s dalšími 0,050 g (přibližně 0,20 mmol) m-chlorperoxybenzoové kyseliny a dále se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakčnmí směs se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok uhličitanu sodného, spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný zbytek se překrystaluje z etheru. Získá se 0,102 g (69 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(2-methylsulfonylpyrimidin-5-yl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 498 (M+H)+.
d) Předloží se 0,027 g (0,24 mmol) terč.-butylátu draselného
O v 1 ml tetrahydrofuranu a při 0 C se přikape 0,038 g (0,22 mmol) 3-benzyloxypropanolu, rozpuštěného v 0,5 ml tetrahydroO furanu. Míchá se po dobu 15 minut při teplotě O Ca při této teplotě se přikape 0,098 g (0,20 mmol) terč.-butylesteru (3RS4RS)-4-(2-methylsulfony1pyr imidin-5-yl)-3-( naftalen-2-ylmethoxy) piper idin-1-karboxylové kyseliny, rozpuštěného v 1 ml tetrahydrof uranu a reakční směs se míchá se po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se etherem. Spojené etherové fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se ohromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (95:5). Získá se 0,076 g (66 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloxypropoxy)pyrimidin-5-yl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 585 (M+H)+.
e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 (h) se z terč.butylesteru ( 3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloxypropoxy)pyrimidin-5-yl]3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny od99
- 449 štěpením BOC skupiny bezvodým bromidem zinečnatým získá 2-Í3benzyloxypropoxy)-5-] ( 3RS, 4RS)-3- ( naftalen-2-ylmethoxy) piper i din-4-yl]pyrimidin v podobě nažloutlé gumy, MS: 485 (M+H)+,
Příklad 130
a) Rozpustí se 0,90 g (2,18 mmol) terč.-butylesteru (3'RS-
4‘RS)-6 - (2-benzyloxyethyl) -3' -hydroxy-3' ,4’ ,5’ ,6' -tetrahydro 2'H-[3,4' ]-bipyridin-1 ’ -karboxylové kyseliny [příklad 128c)] v 15 ml tétrahydrofuranu, smísí se s 0,3 ml kyseliny octové a 250 mg palladia na uhlí (10%) a reakční směs se míchá v prostředí vodíku po dobu 14 dní. Zfiltruje se přes 0,18 um celulózový filtr a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok uhličitanu sodného, spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečbnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy.Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (95:5). Získá se 0,555 g (80 % teorie) terč.-butylesteru (3’RS,4’RS)-3* -hydroxy-6-(2hydroxyethyl)-3’ , 4’ ,5’ , 6’ -tetrahydro-2’H- [ 3, 4’ ]-bipyridin-1’ karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé gumy, MS: 323 (M+H)+.
b) Předloží se 0,46 g (1,43 mmol) terč.-butylesteru (3'RS4' RS)-3’ -hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)-3' , 4’ ,5' ,6’ -tetrahydro-2'H[3,4’ ]-bipyridin-1 ’ -karboxylové kyseliny, 0,18 g (1,5 mmol) 4dimethylaminopyridinu a 0,32 ml (2,2 mmol) triethylaminu v 5 ml methylenchloridu a smísí se s 0,55 g (1,7 mmol) bromtrifenylmethanu. Míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, přidá se dalších 0,32 ml (2,2 mmol) triethylaminu a 0,55 g (1,5 mmol) bromtrifenylmethanu. Míchá se po dobu další jedné hodiny při teplotě místnosti. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok uhličitanu sodného, spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methy• ·
- 450 1enchlorid/methanol (95:51. Získá se 0,67 g (83 % teorie) terč.-butylesteru (3' RS,4’ RS)-3’ -hydroxy-6-(2-tri tyloxyethyl) 3' , 4’ , 5* , 6’ -tetrahydro-2’ H-[3,4’ ]-bipyridin-1' -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 566 (M+H)+.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 (g) se z terč.butylesteru (3’RS,4’RS)-3’ -hydroxy-6-(2-tri tyloxyethyl) - 3' ,4’ 5’ , 6’ -tetrahydro-2’H-[3,4' ]-bipyridin-l’ -karboxylové kyseliny a z 2-brommethylnaftalenu získá terč.-butylester (3’RS,4’RS)3’ - ( naftalen-2-ylmethoxy)-6-(2-tr i tyloxyethyl)-3’ ,4’ ,5’ ,6' - tetrahydro-2’H-[3,4’ ]-bipyridin-1’ -karboxylové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky, MS: 706 (M+H)+.
d) Rozpustí se 0,35 g (0,50 mmol) terč.-butylesteru (3’RS-
4' RS) -3’ - ( naf talen-2-ylmethoxy) -6 - ( 2- tr i tyloxyethyl ) -3’ ,4’ ,5’ 6' -tetrahydro-2’H-[3,4’ ]-bipyri din-1’ -karboxylové kyseliny v 8 ml methylenchloridu a při teplotě místnosti se rychle smíchá s roztokem 240 mg trif1uoroctové kyseliny a 440 mg anhydridu trifluoroctové kyseliny v 2 ml methylenchloridu a reakční směs se míchá po dobu 50 minut. Za chlazení ledem se přidá 2,2 ml triethylaminu, následně 3 ml methanolu a 10 minut se míchá bez chlazení. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok uhličitanu sodného, spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (95:5). Získá se 0,189 g (82 % teorie) terč.-butylesteru (3’ RS,4’ RS)-6-(2-hydroxyethyl-3' -(naftalen-2-ylmethoxy)-3’ , 4’ 5' , 6’ -tetrahydro-2’ H- [3, 4’ ]-bipyridin-1' -karboxylové kyseliny v podobě amorfní, oranžové pevné látky, MS: 463 (M+H)+.
e) Rozpustí se 0,06 g (0,129 mmol) terč.-butylesteru (3’RS4' RS) -6- ( 2-hydroxyethyl) -3’ - ( naf talen-2-ylmethoxy) -3’,4’,5’,6’tetrahydro-2’H-[3,4’ ]-bipyridin-1 ’ - karboxylové kyseliny a 0,022 g (0,129 mmol) 2-chlorbenzothiazolu v 0,5 ml N,N-dimet-
- 451 hylformamidu a smísí se s 0,008 g (přibližně 0,17 mmol) natři umhydridu (přibližně 50% v minerálním oleji) a reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 4,5 hodin. Reakční směs se smíchá s ledovou vodou a extrahuje se etherem. Spojené etherové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ether (1:1). Získá se 0,053 g (70 % teorie) terc.butylesteru (3' RS,4’RS)-3* -(naftalen-2-ylmethoxy)-6-vinyl-3’ 4’ , 5* , 6 -tetrahydro-2’H-[3,4’ ]-bipyridin-1’ -karboxylové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky, MS: 446 (M+H)+.
f) Rozpustí se 0,041 g (0,091 mmol) terč.-butylesteru (3’RS4’RS)-3’ -(naftalen-2-ylmethoxy)-6-vinyl-3’ , 4’ , 5’ , 6’ -tetrahyd ro-2’H-[3,4’ ]-bipyridin-1 ’ -karboxýlové kyseliny a 0,054 g (0,32 mmol) 2-merkaptobenzothiazolu v 0,5 ml acetonitrilu, smíchá se s 0,2 ml (0,12 mmol) 0,6M roztoku natriummethylátu
O v methanolu a reakční směs se při teplotě 80 C míchá po dobu 3,5 hodin. Reakční směs se zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylactát/hexan (3:2). Získá se 0,040 g (72 % teorie) terč.-butylesteru (3’ RS,4’RS)-3’ -(naftalen-2-ylmethoxy)-6-[2-(2-thioxobenzothi azol - 3-yl ) ethyl ]-3’ ,4’ ,5’ ,6’ - tetrahydro-2’ H-[3,4’ ] - bi pyridin-1’-karboxylové kyseliny v podobě amorfní, nažloutlé pevné látky, MS: 612 (M+H)+.
g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 (h) se z terc.butylesteru (3’RS,4’RS)-3’-(naftalen-2-y1methoxy)-6-(2-(2-thioxobenzothiazol-3-yl)ethyl]-3’ ,4’ ,5’ ,6’ - tetrahydro-2’H-[3,4’ ]bi-pyridin-1’-karboxylové kyseliny odštěpením BOC skupiny bezvodým bromidem zinečnatým získá 3-[2-(3’RS,4’RS)-3' -(naftalen-2-ylmethoxy) - 1 ’ , 2’ , 3’ , 4’ , 5’ , 6’ -hexahydro- [3, 4’ ] -bipyridin6-yllethyl]-3H-benzothiazol-2-thion v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky, MS: 512 (M+H)+.
• · • ·
- 452 Příklad 131
a) Míchá se 0,15 g (0,56 mmol) 5-brommethyl-3-(2-chlorfenyl)[1,2,4]oxadiazolu [příklad 124], 0,21 g uhličitanu draselného a 0, 15 g hydrogenuhličitanu sodného ve směsi 4,5 ml tetrahydO rofuranu a 1,0 ml vody po dobu 42 hodin při teplotě 62 C. Reakční směs se ochladí, zředí se vodou a extrahuje se etherem. Spojené etherové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ether ( 9 ·' 1 ) . Získá se 0,041 g (35 % teorie) [3-( 2-chlorfenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylJmethanol v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 210 (M)+.
b) Rozpustí se 0,040 g (0,19 mmol) [3-(2-chlorfenyl)-[1,2, 4]oxadiazol-5-ylJmethanolu a 0,094 g (0,19 mmol) terč.-butylesteru ( 3RS, 4RS)-4-(2-methylsulfonylpyrimidin-5-yl)-3-naftalen-2ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 129 ( c)] v 0,5 ml N, N-dimethylformamidu, za chlazení ledem se smíchá s 0,0095 g (přibližně 0,20 mmol) natriumhydridu (přibližně 50% v minerálním oleji) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se smíchá s ledovou vodou a extrahuje se etherem. Spojené etherové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla etheru. Získá se 0,112 g (94 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[2-[3-(2-chlorfenyl[1,2,4]oxadia zol-5-ylmethoxy]pyrimidin-5-yl]-3-naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní, načervenalé gumy, MS: 528 (M+H)+.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 (h) se z terč.butylesteru (3RS,4RS)-4-[2-[3-(2-chlorfenyl[1,2,4]oxadiazol-5ylmethoxy]pyrimidin-5-yl]-3-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny odštěpením skupiny BOC bezvodým bromidem • · ·· · • ·
- 453 zinečnatým získá 2-[3-(2-chlorfenyl-[1,2, 4]oxadiazol-5-ylmethoxy]-5 - [ (3RS,4RS)-3-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]pyri midin v podobě amorfní, nažloutlé pevné látky, MS: 528 (M+H)*.
Příklad 132
a) Zahřívá se 2,3 g (10 mmol) 3-benzyloxy-1-brompropanu a 0,76 g (10 mmol) thiomočoviny v 5,0 ml ethanolu po dobu 3,5 hodin pod zpětným chladičem. Ochladí se na teplotu místnosti, smíchá se s O,6 g (15 mmol) hydroxidu sodného v 6, O ml vody a míchá se po dobu dalších tří hodin v prostředí argonu. Okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Spojené etherové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/methylenchlorid (1:1). Získá se 1,5 g (83 % teorie) 3-benzyloxypropan-1 -thiolu v podobě bezbarvé kapaliny.
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 131 (b) se ze 3-benzyl oxypropan- 1 -thiolu a z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(2methylsulfonylpyrimidin-5-yl)-3-naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny [příklad 129 (c)] získá terč.-butyl ester (3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloxypropylsulfanyl)pyrimidin-5y1]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)pi peridiη-1-karboxylové kyše1 i ny v podobě amorfní, pevné látky, MS: 600 (M+H)*.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 (h) se ze terč.butylesteru (3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloxypropylsulfanyl)pyrimi din-5-yl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny odštěpením skupiny BOC bezvodým bromidem zinečnatým získá 2-(3-benzyloxypropylsulfanyl)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2ylmethoxy)piperidin-4-yl]pyrimidin v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky, MS: 500 (M+H)*.
*··· ··
- 454 Příklad 133
a) Smíchá se 0,50 g (2,2 mmol) 3-benzyloxy-1-brompropanu a 2,5 ml 30% methylaminového roztoku v ethanolu a v uzavřené nádobě
O se míchá po dobu 10 hodin při teplotě 60 C. Smíchá se s ledovou vodou a extrahuje se etherem. Spojené etherové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (9:1). Získá se 0,16 g (41 % teorie) (3-benzyloxypropyl)methyl aminu v podobě bezbarvého oleje.
b) Míchá se 0,15 g (0,84 mmol) ( 3-benzyloxypropyl)methylaminu a 0,06 g (0,12 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(2-methylsulfonylpyrimidin-5-yl)-3-( naftalen- 2-ylmethoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny [příklad 129 ( c) ] v 1,5 ml triethylaminu «
v prostředí argonu po dobu 18 hodin při teplotě 80 C. Smíchá se s ledovou vodou a extrahuje se etherem. Spojené etherové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (1:1). Získá se 0,070 g (97 % teorie) terč, -butylesteru (3RS,4RS)-4-[2-[(3-benzyloxypropyl)methylamino]pyrimidin-5-yl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě hnědavé gumy, MS: 598 (M+H)+.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 (h) se ze terc.butylesteru (3RS,4RS)-4-[2-[(3-benzyloxypropyl)methylamino]pyrimidin-5-yl)-3-C naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny odštěpením skupiny BOC bezvodým bromidem zinečnatým získá (3-benzyloxypropyl)methyl -[5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2 ylmethoxy)piperidin-4-ylJpyrimidin-2-yllamin v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky, MS: 498 (M+H)+.
- 455 Příklad 134
a) Míchá se 1,15 g (5,0 mmol) 3-benzyloxy-1-brompropanu a 1,02 g (5,5 mmol) ftalimidu draselného v 10 ml N,N-dimethylforma- o
midu po dobu dvou hodin při teplotě 70 aě 80 C. Smíchá se s ledovou vodou, vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší se oxidem fosforečným ve vakuu vodní vývěvy. Získá se 1,4 g (95 % teorie) 2-(3-benzyloxypropyl)isoindol-1,3dionu v podobě bezbarvé pevné látky.
b) Míchá se 1,4 g (4,7 mmol) 2-(3-benzyloxypropyl)isoindol1,3-dionu a 0,9 ml hydrazinmonohydrátu v 10 ml absolutního ethanolu po dobu dvou hodin v prostředí argonu při teplotě 100
O
C. Po ochlazení se smíchá s etherem, zfiltruje se a filtrát se zahustí. Získá se 0,75 g (96 % teorie) 3-benzyloxypropylaminu v podobě lehce žlutého oleje.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 133 (b) se z 3-benzyl oxypropyl aminu a z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-(2-methyl sulfonylpyri m idin-5-yl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin - 1 karboxylové kyseliny [příklad 129 (c)] získá terč.-butylester ( 3RS, 4RS)-4-[2-(3-benzyloxypropylamino)pyrimidin-5-yl)-3( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě hnědavé gumy, MS: 583 (M+H)+.
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 (h) se ze terc.butylesteru ( 3RS,4RS)-4-[2-(3-benzyloxypropylamino)pyrimidin5-yl) -3 - ( naftalen-2-yImethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny odštěpením skupiny BOC bezvodým bromidem zinečnatým získá (3benzyloxypropyl)-(5-((3RS,4RS)-3-(naftalen-2-yImethoxy)pi peri din-4-yl]pyrimidin-2-yllamin v podobě hnědavé gumy,
MS: 483 (M+H)+.
456 odštěpenásledu-
Příklad 135
Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 ( h) se ním skupiny BOC bezvodým bromidem zinečnatým získají jící sloučeniny:
1) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(2-methylsulfanylpyrimidin-
5-yl)-3-í naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 129 (b)] se získá 2-methylsulfanyl-5-[(3RS,4RS)-3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]pyrimidin v podobě amorfní nažloutlé pevné látky, MS: 366 (M+H)+;
2) z terč.-butylesteru (3’ RS,4’ RS)-6-(3-benzyloxypropyl 1 -3’ - ( naftalen-2-ylmethoxy) - 1 - oxy-3' ,4’ ,5’ ,6' - tetrahydro-2* H- [3, 4’ ] bipyridin-1’-karboxylové kyseliny se získá ( 3'RS, 4'RS)-6-( 3benzyloxypropyl ) -3’ - ( naftalen-2-ylmethoxy) - 1 ’ , 2’ , 3’ , 4’ , 5’ , 6' hexahydro-[3,4']-bipyridin-1-oxid v podobě bezbarvého oleje, MS: 483 (M+H)+;
3) z terč.-butylesteru (3'RS,4’RS)-3’ -(naftalen-2-ylmethoxy)6 - ( 3 - f enyl propyl ) - 1 - oxy- 3’ ,4’ ,5' ,6’ - tetrahydro-2’ H-[3,4’]-bi pyridin-1’-karboxylové kyseliny se získá ( 3'RS, 4'RS)-3’ - ( naf talen-2-ylmethoxy)-6-(3-fenylpropyl)-1' ,2' ,3' ,4' ,5’ ,6' -hexa hydro-[3,4’]-bipyridiη-1-oxid v podobě amorfní nažloutlé pevné látky, MS: 453 (M+H)+;
4) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4[2-(4-fenylbutylamino)pyrimidin-5-yl]pi peridin-1-karboxylové kyseliny se získá [5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]pyrimidin-2-yl]-(4-fenylbutyl)amin v podobě amorfní načervenalé pevné látky, MS: 467 (M+H)+;
5) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(2-[methyl-(4-fenylbutyl)amino]pyrimidin-5-yl)-3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá methyl -(5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2ylmethoxy)piperidin-4-yl]pyrimidin-2-yl)-(4-fenylbutyl)amin • · • · ·· · ·
- 457 v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 481 (M+H)+.
Jakožto výchozí látky používané deriváty BOC se připravují následujícím způsobem:
b) Rozpustí se 0,074 g (0,13 mmol) terč.-butylesteru (3’RS4’ RS)-6- ( 3-benzyloxypropyl)-3’ -(naftalen-2-ylmethoxy)-3' , 4’ -
5’ ,6' -tetrahydro-2‘ H-[3,4' ]-bipyr i din-1’ -karboxylové kyseliny [příklad 127 (e)] v 1,5 méthylenchloridu, smíchá se s 0,046 g (přibližně 0,19 mmol) m-chlorperoxybeznoové kyseliny (přibližně 70%) a míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok uhličitanu sodného, spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (95:5). Získá se 0,032 g (42 % teorie) terč.-butylesteru (3’RS,4’RS)6 - ( 3-benzyloxypropyl)-3’ -(naftalen-2-ylmethoxy)-1-oxy-3’ ,4' 5' ,6* -tetrahydro-2'H - [ 3, 4’ ]-bipyr i din-1' -karboxylové kysel i ny v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 584 (M+H)+;
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 135 (b) se z terč.- butylesteru (3'RS-4'RS)-3’ -(naftalen-2-ylmethoxy)-6-( 3-fenyl propyl ) -3’ ,4’ ,5’ ,6' - tetrahydro-2’ H - [ 3, 4' ] -bipyr i di η - 1' -karbo xylové kyseliny [příklad 126 (g)1 získá terč.-butylester (3’RS,4'RS)-3’-(naftalen-2- ylmethoxy)-6-(3-fenylpropyl)-1-o xy-3’ ,4’ ,5' ,6' - tetrahydro-2' H- [3, 4* ] - bipyr idin - 1' - karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 553 (M+H)+;
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 133 (b) se z terc.butylesteru (3RS-4RS)-4-(2-methylsulfonylpyrimidln-5-yl)-3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny a ze 4feny1buty1aminu získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(naftalen-
2-ylmethoxy)-4-[2-(4-fenylbutylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-
1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, • · · ·
- 458 MS: 568 (M+H)+;
e) Rozpustí se 0,058 g (0,10 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-
3-(naf talen-2-ylmethoxy)-4-[2-(4-fenylbutylamino)pyrimi din-5 yl lpiperidin-1-karboxylové kyseliny v 1 ml N, N-dimethýT forma -
O midu a při teplotě O C se smísí s 0,08 ml (1,3 mmol) methyljodidu a posléze s 0,010 g (přibližně 0,2 mmol) disperze natriumhydridu (přibližýně 50% v minerálním oleji) a míchá se po dobu 90 minut v prostředí argonu při teplotě místnosti. Reakční roztok se rozdělí mezi vodu a ether, spojené etherové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (1:1). Získá se 0,021 g (35 % teorie) terč.-butylester ( 3RS4RS) -4- (2-[methyl -(4-fenylbutyl)am i no]pyrim i di n-5-yl)-3-(naf talen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 582 (M+H)+.
Příklad 136
a) Roztok 40 mg (0,080 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4(2-methylsulfony1pyri midin-5-yl)-3- ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 129 (c)] v 1,1 ml 2M chlorovodíku v methanolu se míchá po dobu pěti hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi nasycený roztok uhličitanu sodného a methylenchloríd, spojené methylenchlori dové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Získá se 33 mg (95 % teorie) 2-methyl sul fonyl -5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4 yl]pyrimidinhydrochloridu v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 398 (M+H)+.
b) Reakcí 2-methylsulfonyl-5-[ ( 3RS, 4RS)-3-(naftalen-2-ylmetho- xy)piperidin-4-ylJpiperidinhydrochloridu s alkoholy podobným způsobem jako podle příkladu 131 (b) avšak za použití dvou
- 459 ekvivalentů natriumhydridu se získají následující sloučeniny:
1) za použití (E)-3-fenyl-2-propen-1-olu se získá (E)-5-[(3RS4RS)-3 - (naf talen-2-ylmethoxy)pi per idin-4-yl]-2-(3-fenylal 1 yl oxy)pyrimidin v podobě amorfní nažloutlé pevné látky,
MS: 452 (M+H)+.
2) za použití (E)-2-metbyl-3-fenyl-2-propen-1 -ol u se získá (E)-2 - (2-methyl -3-fenylal1yloxy)- 5 - [ (3RS,4RS)-3-(naftalen-2 ylmethoxy)piperidin-4-yl]pyrimidin v podobě amorfní nažloutlé pevné látky, MS: 466 (M+H)+.
Příklad 137
Reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(2-metbylsulfonylpyri mi di n-5-y1)-3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 129 (c)] s alkoholy a s fenoly podobně jako podle příkladu 131 (b) a následným odštěpením skupiny BOC 2M chlorovodíkem v methanolu podobně jako podle příkladu 136 (a) se získají následující sloučeniny:
1) reakcí s 3-hydroxybifenylem se získá 2-(bifenyl-3-yloxy)-5[(3RS, 4RS)-3-í naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-4-yl]pyrimidin v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 488 (M+H)+,
2) reakcí s 3-fenoxybenzylalkoholem se získá 5-[(3RS,4RS)-3(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]-2-(3-fenoxybenzyoxy)py rimidin v podobě amorfní nahnědlé pevné látky, MS: 519 (M+H)+,
3) reakcí s 4-fenoxyfenolem se získá 5-[(3RS,4RS)-3-( nafta1en-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]-2-(4-fenoxyfenoxy)pyrim idin v podobě amorfní nahnědlé pevné látky, MS: 504 (M+H)+, jakož také 2-methoxy-5-[(3RS,4RS)-3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-
4-yl]pyrimidin v podobě amorfní nahnědlé gumy, MS: 349 (M+H)+,
4) reakcí s 4-hydroxybifenylem se získá 2-(bifenyl-4-yloxy)-5• · • ·
- 460 [(3RS,4RS)-3-(naf talen-2-ylmethoxy)pi peridin-4-y1]pyri m idin v podobě amorfní bezbarvé, pevné látky, MS: 488 (M+H)+,
5) reakcí s 3-fenyl-2-propin-1-olem se získá 5-[(3RS,4RS)-3( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]-2 - ( 3-fenylprop-2-inyloxylpyrimidin v podobě amorfní hnědavé pevné látky,
MS: 451 (M+H)+,
6) reakcí s 2-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinem se získá 2-Í2RS)- a -2SR)-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-ylmethoxy)-5 - [ (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]pyri midin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 484 (M+H)+,
7) reakcí se 4-bifenylethanolem (Chemische Berichte 85, str. 897, 1952) se získá 2-(2-bifenyl-4-ylethoxy)-5-[(3RS,4RS)-3( naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-4-yl]pyrimidin v podobě amorfní nažloutlé gumy, MS: 517 (M+H)+,
8) reakcí se 4-fenoxybenzylalkoholem se získá 5-[(3RS,4RS)-3( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]-1 -(4-fenoxybenzyl)- 1H pyrimidin-2-on v podobě amorfní bezbarvé pevné látky,
MS: 518 (M+H)+,
9) reakcí se 4-bifenylmethanolem se získá 2-(bifeny1 -4-ylmethoxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-4-yl]pyrimidin v podobě amorfní nažloutlé gumy, MS: 503 (M+H)+,
10) reakcí s [1-(4-chlorfenyl)cyklopentylJmethanolem se získá 2-[[1-( 4-chlorfenyl)cyklopentyl]methoxy]-5-[(3RS,4RS)-3 ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]pyrimidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 528 (M+H)+,
11) reakcí se 2-naftalenmethanolem se získá 2-(naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]pyrimidin v podobě amorfní nažloutlé pevné látky,
MS: 476 (M+H)+, • ·
- 461 -
12) reakcí se 2-naftalenethanolem se získá 2-(2-naftalen-2-ylethoxy) -5 - [ ( 3RS, 4RS) -3 - ( naf halen-2-ylmet,hoxy) piperidin-4-yl J pyrimidin v podobě amorfní nažloutlé pevné látky,
MS: 490 (M+H)+,
13) reakcí se 2-(4-bromfenyl)ethanolem se získá 2-[2-(4-bromfenyl)ethoxy]-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin 4-ylJpyrimidin v podobě amorfní nahnědlé pevné látky,
MS: 518, 520 ÍM+H)+,
14) reakcí se 2-(2-chlorfenoxy)ethanolem se získá 2-[2-(2chlorfenoxy)ethoxy]-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)pi peridin-4-ylJpyrimidin v podobě amorfní nahnědlé pevné látky, MS: 490 (M+H)+,
15) reakcí se 2-benzyloxyethanolem se získá 2-(2-benzyloxyethoxy)-5-[ ( 3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4ylJpyrimidin v podobě amorfní nažloutlé pevné látky,
MS: 470 (M+H)+,
16) reakcí se 3-cyklohexylpropanolem se získá 2-(3-cyklohexylpropoxy)-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin4-ylJpyrimidin v podobě amorfní nahnědlé pevné látky,
MS: 461 (M+H)+,
17) reakcí se 3-(6-methylpyridin-2-yl)propanolem se získá
2-[3-(6- methylpyridin-2-yl]propoxy]-5-[(3RS,4RS)-3-(naftalen2-ylmethoxy)piperidin-4-ylJpyrimidin v podobě amorfní nahnědlé pevné látky, MS: 469 (M+H)+,
18) reakcí se 2-cyklohexyloxyethanolem se získá 2-(2-cyklohexyloxyethoxy)-5-t(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin4-ylJpyrimidin v podobě amorfní nažloutlé pevné látky,
MS: 462 (M+H)+,
19) reakcí se 2-(fenylthio)ethanolem se získá 5-[(3RS,4RS)-
- ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-ylJ-2-(2-fenylsulfanylet 99 ····
- 462 hoxy)pyrimidin v podobě amorfní nažloutlé pevné látky,
MS: 472 (M+H)+,
20) reakcí se 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanolem (produkt společnosti Maybridge Chemica1 Company) se získá 2-[2-(5methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-5-Γ(3RS, 4RS)-3-(naftalen-2 y1methoxy)piperidin-4-yl]pyrimidin v podobě amorfní nahnědlé pevné látky, MS: 522 (M+H)+,
21) reakcí se 2-cyklohexylethanolem se získá 2-(2-cyklohexylethoxy)-5 - [ (3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4ylIpyrimidin v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 447 (M+H)+,
22) reakcí s (RS)-4-(2-hydroxyethyl)-( 5-methyl-2-fenyl-2,4dihydropyrazol-3-onem (produkt společnosti Maybridge Chemi ca1 Company) se získá směs (RS)- a (SR)-(5-methyl-4-[2-[5-[(3RS4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper idin-4-yl]pyri mi di n-2-yloxyethyl-2-f eny 1-2, 4-di hydropyrazol-3-onu v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 536 (M+H)+.
Příklad 138
Rozpustí se 0,045 g (0,082 mmol) terč.-butylesteru (3’RS4'RS)-3’ -(naftalen-2-ylmethoxy)-6-(3-fenylpropyl)-1 -oxy-3' ,4* 5’ ,6' -tetrahydro-2'H-[3,4' ]bipyri din-1' -karboxylové kyseliny [příklad 135 (c)] v 1,5 ml N,N-dimethylformamidu, smíchá se s 0,10 ml (0,8 mmol) anhydridu trifluoroctové kyseliny a míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitanu, spojené methy1enchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (95:5). Získá se 0,019 g (52 % teorie) (3’RS,4’RS)-3' -(naftalen-2-ylmethoxy)-6-(3-fenylpropyl)-1' ,2' ,3’ ,4' ,5’ ,6' -hexahydro-[3,4' ]bipyridin-4-olu • t··
- 463 v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS 453 (M+H)*.
Příklad 139
Reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-( 1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4 - ( 2-methyl sulfonylpyrimidin-5-yl)piperidin 1-karboxylové kyseliny s alkoholy podobným způsobem jako podle příkladu 131 (b) a následným odštěpením chránící skupiny BOC bezvodým bromidem zinečnatým v methylenchloridu, podobně jako podle příkladu 125 (h) , se získají následující sloučeniny:
1) za použití 3-fenyl-2-propin-1-olu se získá 5-[(3RS,4RS)-3(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl] -2-(3-fenylprop-2-inyloxy)pyrimidin v podobě amorfní nažloutlé pevné látky, MS: 510 (M+H)+,
2) za použití 3-cyklohexylpropanolu se získá 2-(3-cyklohexylpropoxy)-5- [ (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piper idin-4-yl]pyrimidin v podobě amorfní nahnědlé pevné látky, MS: 521 (M+H)+,
3) za použití 4-cyklohexylbutanolu se získá 2-(4-cyklohexylbutoxy)-5-[ ( 3RS, 4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)pi peridin-4-yl]pyrimidin v podobě amorfní nažloutlé pevné látky, MS: 535 (M+H)+,
4) za použití 2-indan-1-ylethanolu (J. Am. Chem. Soc. 87, str.
1297, 1965) se získá 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2ylmethoxy)piperidin-4-yl1-2-( 2-indan-2-ylethoxy)pyrimidin v podobě amorfní nažloutlé pevné látky, MS: 540 (M+H)+,
5) za použití 3-(2-methoxybenzyloxy)propan-1 -olu (připraveného alkylací propylenglykolu ve velkém nadbytku 2-methoxybenzylchloridu za použití natriumhydridu v N, N-dimethylformamidu) se získá 5-[(3RS,4RS)-3-( 1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piper idin-4-yl]-2-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxylpyrimidin v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 574 (M+H)+, ····
- 464 -
6) za použití (E)-4-fenylbut-3-en-1-olu [příklad 122 (beta)] se získá 5-[( 3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-yTmethoxy)piper i din-4-yl ]-2-[(E)-4-fenylbut-3-enyloxy]pyrimidin v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 526 (M+H)+,
7) za použití 2-(5-fenylpyridin-2-yl)ethanolu [příklad 139 (beta)] se získá 5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]-2-[2-(5-fenyIpyridin-2-yl)ethoxy]pyri midin v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 576 (M+H)+,
8) za použití 5-fenyl-4-pentiη-1 -olu se získá 5-[(3RS,4RS)3 - ( 1,4-di methoxynaf talen-2-ylmethoxy)pi peridin-4-yl]-2-(5-fe nylpent-4-inyloxy)pyrimidin v podobě amorfní oranžové pevné látky, MS: 537 (M+H)+.
Reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy) -4-( 2-methylsul fonylpyr imidin-5-yl ) piper idin 1-karboxylové kyseliny s aminy, podobným způsobem jako podle příkladu 133 (b), a následným odštěpením chránící skupiny BOC bezvodým bromidem zinečnatým v methylenchloridu, podobně jako podle příkladu 125 (h), se získají následující sloučeniny:
9) za použití 4-fenylbutylaminu se získá (5-Γ(3RS,4RS)-3-(1,4di methoxynaftalen-2-ylmethoxy)pi peri din-4-yl]pyri mi din-2-yl1 - ( 4-fenylbutyl)amin v podobě amorfní oranžové pevné látky,
MS: 527 (M+H)+,
10) za použití 2-(5-fenylpyridin-2-yl)ethylaminu [příklad 139 (delta)] se získá (5-[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl Jpyr imidin-2-yl 1 - [2 - ( 5-fenylpyridin-2yl)ethyl lamin v podobě amorfní bezbarvé pevné látky,
MS: 576 (M+H)+,
11) za použití 3-methoxybenzylaminu se získá (5-[(3RS,4RS)-3( 1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]pyrimidin-2···· ·· ···
- 465 yl1 -(3-methoxybenzyl)amin v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 514 (M)+,
12) za použití 4-methoxybenzylaminu se získá <5-[(3RS, 4RS)-3(1,4-di methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperi din-4-ylJ pyrimidin-2yl1-(4-methoxybenzyl)amin v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 514 (M) +,
13) za použití 3-brombenzylaminu se získá (3-brombenzyl)-(5[í3RS,4RS)-3-í1,4-dimethoxynaftalen- 2-ylmethoxy)piperidin-4 yllpyrimidin-2-yllamin v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 562, 564 (M)+,
14) za použití 3-methylbenzylaminu se získá (5-[(3RS,4RS)-3(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl]pyrimidin-2yl1 -(3-methylbenzyl)amin v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 499 (M+H)+,
15) za použití 4-brombenzylaminu se získá (4-brombenzyl)-<5[(3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen- 2-ylmethoxy)piperidin-4 yllpyrimidin-2-yllamin v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 563, 565 ÍM+H1+,
Jakožto výchozí látka používaný terč.-butylester (3RS.4RS)-
3-(1,4-dimethoxynaftalen- 2-ylmethoxyl-4-(2-methylsulfonylpyrimidin-5-yl1piperidiη-1 -karboxy1ové kyseliny se připravuje následujícím způsobem·’
a) Obdobně jako podle příkladu 125 (gl se z terč.butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-(2-methylsulfanylpyrimidin5-yl)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 129 (a)] za použití 2-chlormethyl-1,4-dimethoxynaftalenu (J. Am. Chem. Soc. 64, str. 2657, 1942) získá terč.-butylester (3RS,4RS)-3-(1,4dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(2-methylsulfanylpyrimidin-5yl)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 527 (M+H)+.
99
9 9 9 ♦ 9 99 • 9 ····
9 *
99
9 · • 9 ·
466
b)
Obdobně jako podle příkladu 129 ( c) se z terc.
butylesteru (3RS,4RS)-3 - (1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4( 2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)piperidin-1-karboxylové kyseliny oxidací m-chlorperoxybenzoovou kyselinou získá terč.-butylester ( 3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(2methylsulfony1pyrí m idin-5-yl)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 558 (M+H)+.
Jako kondenzační činidla používaný 2-(5-fenylpyridin-2 yl)ethanol a 2-(5-fenylpyridin-2-yl)ethylamin se připraví následujícím způsobem:
alfa) Rozpustí se 1,16 g (4 mmol) 2-í2-benzyloxyethyl)-5-brompyridinu [příklad 128 (b)], 139 mg (1,13 mmol) tetrakis(trifenyl fosfin)palladia a 537 mg (8,2 mmol) fenylborité kyseliny v malém množství ethanolu a najednou se přidá do 80 ml toluenu. Přidá se 1,87 g (17,6 mmol) uhličitanu sodného ve 4,4 ml vody a reakční směs se zahřívá po dobu 7,5 hodin v prostředí argonu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zahustí ve vakuu vodní vývěvy a rozdělí se mezi methylenchlorid a vodu. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ether (93:7). Získá se 1,005 g (87 % teorie) 2-(2-benzyloxyethyl)-5-fenylpyridinu v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, Rf : 0,08 (oxid křemičitý, methylenchlorid/ether = 93:7).
beta) Rozpustí se 1,0 g (3,5 mmol) 2-(2-benzyloxyethy1)-5-fenylpyridinu v 1 ml ledové kyseliny octové, smíchá se s 1,8 ml (6,7 mmol) kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové (30%) a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Přidá se ledová voda a extrahuje se hexanem. Hexanové fáze se zahodí a vodná fáze se alkalizuje roztokem uhlí·*·« « · · · • · ·· • · · • · ··
467 ··· · · ·· ·· či tanu sodného a třikrát se extrahuje etherem. Spojené etherové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Získaný 2-(5-fenylpyridin-2-yl)ethylester kyseliny octové se vyjme do 12 ml acetonitri 1 u, smíchá se s 5 ml vody a se 4 ml 2N sodného louhu a reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě místnosti. Přidá se vodný roztok chloridu amonného a extrahuje se methylenchlori dem. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ether (1:1). Získá se 0,656 g (94 % teorie) 2-(5-fenylpyridin-2-yl)ethanolu v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, Rf: 0,09 (oxid křemičitý, methylenchlori d/ether = 1:1).
gama) Rozpustí se 0,473 g (2,4 mmol) 2-( 5-fenylpyridin-2-yl)ethanolu, 0,420 g (2,85 mmol) ftalimidu a 0,747 g (2,85 mmol) trifenylfosfinu se rozpustí v 10 ml tétrahydrofuranu a reakční s směs se v prostředí argonu při teplotě -5 C smíchá s 0,47 ml (3,0 mmol) diethyl esteru azodikarboxylové kyseliny a dále se
O míchá po dobu 20 minut při teplotě -5 Ca dále se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu vodní vývěvy a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ methanol (98:2). Získá se 0,657 g ( 83 % teorie) 2-[2-(5-fenylpyr i din-2-yl ) ethy 1 ] i soi ndol - 1, 3-di onu v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, Rf: 0,38 (oxid křemičitý, hexan/ethylacetát =
1:1) delta) Zahřívá se 0,657 g (2,0 mmol) 2-[2-(5-fenylpyridin-2yl )ethyl ]isoindol-1,3-dionu, 0,5 ml hydrazinhydrátu a 5 ml ethanolu v prostředí argonu po dobu 3,5 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí 5 ml ethanolu a 20 ml etheru, zfiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního ··*·
- 468 činidla systému methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný amoniak (89:10:1). Získá se 0,25 g (63 % teorie) 2~(5 fenylpyridin-2-yl)ethylaminu v podobě amorfní nažloutlé pevné látky, Rf: 0,17 (oxid křemičitý, methylenchlorid/methanol/koncentrováný vodný amoniak = 89:10:l).@LH 4 zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (3:1). Získá se 0,93 g (68 % teorie) 2-(3-fenylpropyl)-5-trimethylstannylpyridinu v podobě nažloutlého oleje, MS: 362 (M+H)+.
e) Suspenduje se 0,93 g (2,6 mmol) 2-(3-fenylpropyl)-5-tri - methylstannylpyridinu, 0,9 g (2,7 mmol) terč.-butylesteru 4tri fluormethylsulfonyloxy-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboxylové kyseliny, 0,345 g (8,0 mmol) chloridu lithného, 100 mg (0,086 mmol) tetrakisítrifenylfosfin)palladia, 3 g molekulového síta (0,4 nm) a několik krystalů 2,6-di-terč.-butyl-p-kresolu ve 40 ml 1,2-dimethoxyethanu a reakční směs se míchá v prostředí argonu po dobu osm hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se zfiltruje, zahustí se ve vakuu vodní vývěvy a takto získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ether (3:2). Získá se 0,411 g (42 % teorie) terč.-butylesteru 6-(3-fenylpropyl)-3’6’ -dihydro-2'H-[3,4’ Ibipyridin-1' -karboxylové kyseliny v podobě nažloutlého oleje, MS: 379 (M+H)+.
f) Rozpustí se 0,587 g (1,55 mmol) terč.-butylesteru 6-(3fenylpropyl)-3* ,6’ - dihydro-2’H-[3,4’ ]bipyridin-l ’ -karboxylové kyseliny v 8 ml 1,2-dimethoxyethanu, smíchá se s 6 ml 1 molárního roztoku boranu v tetrahydrofuranu a míchá se v baňce uzavřené teflonovou zátkou po dobu čtyř hodin při teplotě 60 až 65 c. Přidá se dalších 3 ml 1 molárního roztoku boranu v tetrahydrofuranu a po 24 hodinách dalších 2,2 ml 1 molárního roztoku boranu v tetrahydrofuranu a míchá se celkem 48 hodin při LeploLě 60 až 65 C. Nakonec se za chlazení ledem přidá 7,0 ml 50% vodného roztoku hydroxidu draselného a 6,0 ml 30% vodného ·* • · · · • 9 99 ♦ ··· • · · • · ·
469
roztoku peroxidu vodíku a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se a získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ether/methanol (99:1). ‘Získá se 211 mg (34 % teorie) terč.-butylesteru (3‘RS,4'RS)-3’-hydroxy-6-(3-fenylpropyl)3' , 4’ , 5' , 6' -tetrahydro-2’H-[3,4’ ]bipyridin-1’ -karboxylové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky, MS:397 (M+H)+.
g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 (g) se získá z terč. -butylesteru (3’RS,4'RS)-3’ -hydroxy-6-( 3-fenylpropyl)3’ ,4’ ,5’ ,6' - tetrahydro-2' H- [ 3, 4' Jbi pyr i din - 1' - karboxylové kyseliny reakcí s 2-brommethylnaftalenem terč.-butylester (3’RS4' RS) -3' - ( naf talen-2-ylmethoxy) -6-(3 - fenylpropyl )-3' ,4' ,5’ ,6’ tetrahydro-2’H-[3,4’ ]bipyridiη-1 ’ -karboxylové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky, MS: 537 (M+H)+.
h) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125 (h) se získá z terč. -buty1 esteru (3'RS,4'RS)-3' -(naftalen-2-ylmethoxy)-6(3-fenylpropyl)-3' ,4’ ,5' ,6' -tetrahydro-2’H-[3,4’ ]bipyridin-1’ karboxylové kyseliny odštěpením skupiny BOC bezvodým bromidem zinečnatým terč.-butylester (3'RS,4’RS)-3’ -(naftalen-2-ylmethoxy) -6-(3- fenylpropyl ) -1 ’ , 2' , 3' , 4’ , 5' , 6' -hexahydro- [3, 4’ ]bi pyridin-1'-karboxylové kyseliny v podobě amorfní, bezbarvé pěny, MS: 437 (M+H)+.
Příklad 140
Reakcí terč.-butylesteru (3’RS-4’RS)-3’ -(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-6-methylsulfonyl-3’ ,4’ ,5' ,6’ -tetrahydro2’H-[3,4’ ]-bipyridin-1 ’ -karboxylové kyseliny s alkoholy podobně jako podle příkladu 129 (d) a následným odštěpením skupiny
BOC bezvodým bromidem zinečnatým v methýleňchlóridu, způsobem popsaným v příkladu 125 (h), se získají následující sloučeniny:
V ·· ···· • • • · • · ·· • · ·· ·· • · • · ·· • · ··
• • ··· • • • • · · • · ·· • · • · ·· • ··· • fc· • · • · ··
- 470 -
1) za použití 3-cyklohexylpropanolu se získá (3*RS-4’RS)-6(3-cyklohexylpropoxy)-3*-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)- ’ , 2’ , 3’ , 4’ , 5’ , 6’ -hexahydro-[3,4’ ]-bipyridin v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 519 (M+H)+,
2) za použití 3-(2-methoxybenzyloxy)propan-1-olu (připraveného alkylací propylenglykolu ve velkém nadbytku 2-methoxybenzyl chlor i du za použití natriumhydridu v N, N-dimethyl forlhamidu) se získá (3'RS-4’RS)-3’-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-6-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]- 1 ’ , 2’ , 3’ , 4’ , 5' , 6’ -hexahydro-[3,4']-bipyridin v podobě amorfní bezbarvé pevné látky, MS: 573 (M+H)+,
3) za použití 4-cyklohexylbutanolu se získá ( 3'RS-4’RS)-6-( 4cyklohexylbutoxy)-3' -(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-1 ’ -
2’,3’,4',5‘,6'-hexahydro-[3,4’]-bipyridin v podobě bezbarvého oleje, MS: 533 (M+H)+.
Jakožto výchozí látka používaný terč.-butyl f.1' RS4’RS)-3’ -(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-6-methylsulfonyl3' ,4' ,5’ ,6' -tetrahydro-2* H-[3, 4’ ]-bipyridin-1 ’ -karboxylová kyselina se připravuje následujícím způsobem:
a) Obdobně jako podle příkladu 127 (b) se z 2-methylsul- fanyl-5-brompyridinu (Tetrahedron 41, str. 1373, 1985) přes
2-methylsulfanyl-5-trimethylstannanylpyridin [v podobě bezbarvého oleje, MS: 289 (M)*] jakož také terč.-butylester 4-trifluormethylsulfonyloxy-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-karboxylové kyseliny získá terč.-butylester 6-methylsulfanyl-3’,6’-dihydro-2*H-[3,4' Jbípyridin-1 * -karboxylové kyseliny v podobě nažloutlé pevné látky, MS:307 (M+H)+.
b) Rozpustí se 1,5 g (4,9 mmol) terč.-butylesteru 6-methylsulfanyl-3* ,6’ -dihydro-2’H-[3,4' ]bipyridin-1' -karboxylové kysel i ny v 15 ml 1,2 dimethoxyethanu při teplotě 3 až 4 C s 8,8 ml 1-molárního roztoku borantetrahydrofuranu a směs se po dobu 4 • · • · · • ·· • · · · ·· ·· • · · • · · ·· · · · • · · • · · ·
- 471 hodin míchá při teplotě místnosti. Za chlazení ledem se přidá 15 ml vody a pak po částech 3,5 g (22,3 mmol) pevného natriumperkarbonátu a reakční směs se během jedné hodiny ohřeje na e
teplotu 50 C. Reakční roztok rozdělí mezi vodu a methylenchlorid, spojené methylchloridové fáze se promyjí roztokem natriumpyrosulfi tu a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Takto získaný zbytek se podrobí chromatograffi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 1:1 hexan/ ethylacetát. Získá se 330 mg (21 % teorie) terč.-butylesteru (3 RS,4 RS)-3 -hydroxy-6-methylsulfanyl-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahyd ro-2 H-[3,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé, amorfní pevné látky, MS:324 (M)+.
c) Obdobně jako podle příkladu 125 (g) se z terc.butylesteru (3 RS,4 RS)-3 -hydroxy-6-methylsulfanyl-3 ,4,5- x » t f
-tetrahydro-2 H-[3,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny alkylací 2-chlormethyl-1,4-dimethoxynaftalen (J. Am. Chem. Soc. 64, str. 2657, 1942) získá terč.-butylester (3 RS,4 RS)-3 ( 1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-6-methylsulfanyl-3 ,4 ,5 6 -tetrahydro-2 H-[3,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé, amorfní pevné látky, MS:526 (M+H)+.
d) Obdobně jako podle příkladu 129 (c) se z terc.butylesteru (3 RS,4 RS)-3 - ( 1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmetho xy)-6-methylsulfanyl-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2 H-[3,4 Jbipyri din-1 -karboxylové kyseliny oxidací m-chlorperoxybenzoovou kyselinou získá terč.-butylester (3 RS,4 RS)-3 -(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-6-methylsulfonyl-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro2 H-[3,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé, amorfní pevné látky, MS=557 (M+H)+.
Příklad 141
a) Míchá se 50,0 g (0,6 mmol) 1,2, 5, 6-tetrahydropyridinu a 135,3 g (0,6 mol) di-terč.-butyldikarbonátu za přísady 166,0 g
- 472 (1,2 mol) uhličitanu draselného (bezvodého) v 1250 ml systému voda (deionizovaná)/dioxan (3:2) po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije na ledovou vodu, extrahuje se třikrát vždy 300 ml ethylacetátu, organické fáze se promyjí dvakrát vědy 500 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný zbytek se podrobí chromatograffi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát. Po třech hodinách sušení ve vysokém vakuu při teplotě místnosti se získá 109,4 g (99 % teorie) terč.-butylesteru 3,6-dihydro2H-pyridin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle ělutého oleje, MS: 183 (M)+
b) Rozpustí se 127,0 g (0,6 mol) m-chlorperoxybenzoové kyseliny v 1,5 1 methylenchloridu v prostředí argonu, přikape se roztok 108 g (0,59 mol) terč.-butylesteru 3,6-dihydro-2H-pyri din-1-karboxylové kyseliny v 500 ml methylenchloridu při tep-
O lotě 5 C v inertním prostředí v průběhu jedné hodiny a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se vlije do ledové vody, roztokem uhličitanu draselného se hodnota pH upraví na větší než 8 a po oddělení fází se dodatečně extrahuje dvakrát vědy 500 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje dvakrát vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ ethylacetát. Získá se 86,64 g (74 % teorie) terč.-butylesteru ( 1RS, 6SR)-7-oxa-3-azabicyklo[4.1.OJheptan-3-karboxýlové kyseliny v podobě světle žlutého oleje, MS: 199 (M)+
c) Míchá se 19,9 g (100 mmol) terč.-butylesteru (lRS,6SR)-7oxa-3-azabicyklo[4.1.Olheptan-3-karboxýlové kyseliny a 32,5 g (500 mmol) natriumažidu za přísady 39,1 g (250 mmol) dihydrátu síranu hořečnatého v 500 ml absolutního methanolu po dobu tří hodin za teploty zpětného toku. Reakční směs se ochladí na • · · ·
- 473 O teplotu 10 C, zfiltruje se a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se vyjme do 300 ml methylenchlori du, znova se zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatograf i i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát. Získá se 15,86 g (66 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-azido-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů, MS: 242 (M)+.
d) Předloží se 15,4 g (63,5 mmol) terč.-butylesteru (3RS-
4RS)-4-azido-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny a 15,5 g (69,9 mmol) 2-brommethylnaftalenu v prostředí argonu ve 200 ml dimethylformámidu při teplotě 5 C. Najednou se přidá 3,33 g (76,2 mmol) disperze natriumhydridu (55% v minerálním oleji) za venkovního chlazení a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ledové vody, produkt se extrahuje třikrát vždy 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát vždy 300 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ ethylacetát. Získá se 23,18 g (95 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-azido-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidi η-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého oleje, MS: 383 (M+H)+.
e) Míchá se 3,20 g (8,37 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)4-azido-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyše liny a 9,87 ml (176,3 mmol) propargylalkoholu v 80 ml toluenu po dobu pěti hodin při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 1,47 g (40 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů, MS: 439 (M+H)+ a 0,81 g (22 % teorie) terč.-butylesteru ( 3RS, 4RS)-4-(5-hydroxymethyl -
- 474 - [1.2.3] triazol-1-yl)-3 - ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-kar boxylové kyseliny v podobě bezbarvých krystalu, MS: 439 (M+H)+
f) Předloží se 0,22 g (0,5 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)4- ( 4-hydroxymethyl-[1,2,3]-tri azol-l-yl)-3-(naftalen-2-ylmet hoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny a 0,064 ml (0,5 mmol) orto-chlorbenzoylchloridu v 10 ml méthylenchloridu v prostředí argonu při teplotě místnosti. Nejdříve se za míchání přidá 0,41 ml (3 mmol) triethylaminu, potom 0,025 g (0,2 mmol) 2-dimethylaminopyridinu a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odestiluje ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 0,14 g (49 % teorie) terč.-butylesteru (3RS, 4RS)-4-[4- ( 2-chlorbenzoyloxymethyl)-[1,2,3]triazol1-yl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper i din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice, MS: 577 (M+H)+.
g) Obodbným způsobem jako podle příkladu 136 (a) se z terc.butylesteru (3RS, 4RS)- 4-[4-(2-chlorbenzoyloxymethyl)-[l,2,3]triazol-l-yl]-3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin- 1-karboxylové kyseliny odštěpením skupiny BOC chlorovodíkem v methanolu získá 1 -[(3RS,4RS)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-yl] - 1H- [1.2.3] triazol-4-ylmethylesterhydrochlorid 2-chlorbenzoové kyseliny (1:1) v podobě bezbarvých krystalů, MS: 477 (M+H)+.
Příklad 142
Obdobným způsobem jako podle příkladu 136(a) se odštěpením skupiny BOC chlorovodíkem v methanolu získají následující sloučeniny:
1) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(5-benzyloxymethyl-[1,2,3]triazol-l-yl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin- 1-karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS)-4-(5-benzyloxymethyl-[1,2,3]- tri • ·
- 475 azol-1 -yl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě světle žlutého oleje, MS: 429 (M+H)+,
2) z terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-benzyloxymethyl-[1,2,3]triazol-l-yl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin- 1-karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS)-4-(4-benzy1oxymethyl-[1,2,3]-tri azol-1-yl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě světle žlutého oleje, MS: 429 (M+H)+,
4) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloxypropoxymethyl-[1,2,3]triazol-l-yl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS)-4-[5-( 3-benzyloxypropoxymet hyl -[1,2,3]-tri azol-l-yl]-3-ínaftalen-2-ylmethoxy)pi peridin v podobě bezbarvého oleje, MS: 487 (M+H)+,
5) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxymethyl - [1,2, 3]tri azol-l-yl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS)-4-[4-( 3-benzyloxypropoxymethyl-[1,2,3]-triazol-l-yl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bězbarvého oleje, MS: 487 (M+H)+,
Jakožto výchozí látky použité BOC-deriváty se získají následuj ící cm způsobem:
a) Předloží se 0,22 g (0,5 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)4- (5-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-l-yl]-3-( naftalen-2-ylmethoxy)-4-piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 141 ( e)] a 0,09 ml (0,75 mmol) benzylbromidu v prostředí argonu v 5 ml β
dimethylformámidu při teplotě 5 C, najednou se přidá 0,044 g (1 mmol) disperze natriumhydridu (55% v minerálním oleji) a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Násada se vlije do ledové vody, produkt se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát vždy 25 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný zbytek se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního či• ·
- 476 nidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 0,24 g (91 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(5-benzy1oxymethyl-[1,23]triazol-l-yl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého oleje, MS: 529 (M+H) + .
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 142 (a) se z terč.butylesteru (3RS,4RS)-4- (4-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl]-
3- (naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-l-karboxylové kyseliny [příklad 141 ( e) ] získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-(4-benzyloxymethyl-[1,2,3]triazol-l-yl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piper i din-1-karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje,
MS: 529 (M+H)+.
c) Předloží se 0,22 g (0,5 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-
4- (5-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl]-3-(naftalen-2-ylmetho- xy)-4-piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 141 (e)] a
0,13 ml (0,75 mmol) 3-benzy1oxypropylbromidu v prostředí argoo nu v 5 ml dimethylformamidu při teplotě 5 C, přidá se 0,17 g (1 mmol) jodidu draselného a následně najednou se přidá 0,044 g (1 mmol) disperze natriumhydridu (55% v minerálním oleji) a míchá se po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Násada se vlije do ledové vody, produkt se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje dvakrát vždy 25 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Takto získaný zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol. Získá se 0,27 g (92 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloxypropoxymethyl]-[1,2,3]triazol-l-yl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin1-karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého oleje,
MS: 586 (M+H)+.
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 142 (a) se z terč.butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethyl-[1,2,3]triazol-1-yl]3-(naftalen-2-ylmethoxy)-4-piperidin-1-karboxylové kyseliny • · • · · ·
- 477 [příklad 141 (e)] získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(3benzyloxypropoxyinethyl -[1,2,3] triazol - 1 -yl ] -3- ( naftalen-2-yl methoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého oleje, MS: 586 (M) + .
Příklad 143
Obdobným způsobem jako podle příkladu 136 (a) se odštěpením skupiny BOC chlorovodíkem v methanolu se získají následující sloučeni iny:
1) z terč. -butylesteru (3 RS,4 RS)-3 -(naftalen-2-ylmethoxy)-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2 H-[2,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny se získá (3 RS,4 RS)-3 -(naftalen-2-ylmethoxy)- 1 ’ -
2* , 3 ,4 ,5 ,6 -hexahydro-[2,4 Jbipyridin v podobě lehce žlutého oleje, MS: 319 (M+H)+,
2) z terč.-butylesteru (3 RS,4 RS)-3 -(naftalen-2-ylmetboxy)-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2 H-[3,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny se získá (3 RS,4 RS)-3 -(naftalen-2-ylmethoxy)-1 2’ ,3’ ,4 ,5 ,6 -hexahydro-[3,4 Jbipyridin v podobě žlutého oleje, MS: 319 (M+H)+.
Jakožto výchozí látky použité BOC-deriváty se získají následující cm způsobem:
a)alfa) Roztok 662 g (2,0 mmol) terč.-butylesteru 4-trifluormethylsulfonyloxy-3,6-dibdro-2H-pyridin-1-karboxylové kyseliny [příklad 126 ( c)], 884 mg (2,4 mmol) 2-tributylstanný1pyridinu (obchodní produkt společnosti Maybridge Chemical Company) a 254 mg (6,0 mmol) bezvodého chloridu lithného ve 30 ml absolutního dimethylformamidu se propláchne argonem, smíchá se se 115 mg (0,1 mmol) tetrakisítrifenylfosfin)pal 1adiemíIV) a zahřívá se po dobu tří hodin v prostředí argonu pod zpětným chladičem. Pro zpracování se reakční směs vlije do 25 ml 10% roztoku amoniaku a intenzivně se míchá po dobu pěti minut.
• ·
- 478 Lehce žlutý roztok se smíchá se 100 ml methylenchloridu a míchá se ještě po dobu pěti minut. Oranžová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 25 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 25 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se podrobí bleskové chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (2:1). Získá se 354 mg (68 % teorie) terč.-butylesteru 3’ ,6’ -dihydro-2’H-[2,4’ Ibipyridin1'-karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje, MS: 261 (M+H)+ beta) Roztok 1,30 g (5,0 mmol) terč.-butylesteru 3’,6’-dihydro-2’ H-[2, 4’ ]bipyridiη-1 ‘ -karboxylové kyseliny v 15 ml absolutního tetrahydrofuranu se smísí po kapkách v prostředí argonu s 1,0 ml (801 mg, 10,0 mmol) borandimethy1sulfoxidového komplexu (95%) v di methylsulfidu. Směs se zahřeje na teplotu varu, takže dochází k pomalému oddesti 1ovávání rozmpouštědla (přibližně 1 kapka za minutu). Po třech hodinách se při teplotě 0 C přidají po kapkách 3 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a ml roztoku peroxidu vodíku (30%). Reakční směs se míchá po o
dobu šesti hodin při teplotě 50 C, ochladí se na teplotu místnosti a pro zpracování se za silného míchání přidá směs 200 ml etheru, 200 ml vody a 25 ml roztoku natriumpyrosulfitu (10%). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 50 ml etheru. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 25 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se podrobí bleskové chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (1:1). Získá se 354 mg (24 % teorie) terč.-butylesteru (3 RS,4 RS)-
-hydroxy-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahydro-2 H-[2,4 ]bipyridin-l -kar boxylové kyseliny v podobě žlutého oleje, MS: 279 (M+H)+.
gama) Podobným způsobem jako podle příkladu 125 (g) se alkylací terč. -butylesteru (3 RS, 4 RS)-3 -hydroxy-3 ,4 ,5 ,6 -tet····
- 479 rahydro-2 Η-[2,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny 2-brommethylnaftalenem získá terč. -buty1 ester (3 RS, 4 RS)-3 -(naftalen2-ylmethoxy)-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2 H-[2,4 ]bipyridin-l karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pryskyřice,
MS:419 (M+H)+.
b)alfa) Ochladí se roztok 16,7 g (106 mmol) 3-brompyridinu ve 200 ml terč.-buty1methy1etheru na teplotu -75 C. V průběhu 45 minut se přidá po kapkách roztok 66 ml (106 mmol) n-butyllithia (1,6 M v hexanu) a po dobu jedné hodiny se míchá při
O teplotě -75 C. Nakonec se přidá po kapkách roztok 10,0 g (52,8 mmol) 1-benzyl-4-piperidonu v 50 ml terč. -butylmethylet β heru při teplotě -70 až -75 C a míchá se po dobu dvou hodin. Reakční směs se nechá ohřát na teplotut místnosti. Hydrolyzuje se 50 ml vody a extrahuje se 100 ml ethylacetátu. Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, přičemž začne vypadávat produkt. Z matečného louhu se krystal ižací ze systému ethylacetát/hexan získá dalších 1,9 g produktu, takže je celkový výtěžek 8,4 g (60 % teorie) 1'-benzyl-2 ,3 ,5 ,6 -tetrahydro-1 H-[3,4 Jbipyridinyl-4'-olu v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 268 (M+H)+ beta) Disperze 4,52 g (16,8 mmol) 1’ -benzyl-2 ,3 ,5 ,6 -tetrahydro-1 H-[3,4 Ibipyridinyl-4’-olu a 18 g (71 mmol) síranu draselného ve 35 ml dekalinu se míchá po dobu 30 minut při o
teplotě 190 C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, produkt se rozpustí ve vodě a dvakrát se extrahuje toluenem. Nakonec se vodná fáze alkal izuje sodným louhem a extrahuje se ethylácetátem. Ethy1acetátová fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Za účelem čištění se surový produkt se podrobí chromatografi i na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol/amoniak (98: 2:0,1). Získá se 4,03 g (61 % teorie) 1 ’ -benzyl-1',2 ,3 ,6 tetrahydro-3,4 -bipyridinu v podobě nažlutébo oleje,
MS: 250 (M)+.
···· ·· · • to·
480
·· to · · • to · • to ·· gama)
Podobným způsobem jako podle příkladu 126 ( f) se hydroborací 1’-benzyl-1 ,2 ,3 ,6 -tetrahydro-3,4 -bipyridinu získá (3 RS,4 RS)-1 -benzyl-1’ ,2’ ,3,4',5',6'-hexahydro-[3,4]bipyridinyl-3’-ol v podobě nažlutébo oleje, MS: 268 (M) + . Navazujícím odštěpením benzylová skupiny katalytickou hydrogenací v přítomnosti palladia na uhlí í10%) při teplotě místnosti za tlaku okolí v methánolu v průběhu 18 hodin se získá (3 RS4 RS) - l',2’,3 ,4 ,5 ,6 -hexahydro- [3,4 ]bipyridinyl -3’ -ol, ze kterého se reakcí s di-terč.-butyIdikarbonátem podobně jako podle příkladu 141 (a) získá terč.-butylester (3 RS,4 RS)-3'4 ,5 ,6 -tetrahydro-[3,4 Jbipyridin-1’-karboxylové kyseliny v podobě nažlutébo oleje, MS: 279 (M+H)+. Následnou alkylací
2-brommethylnaftalenem, podobně jako podle příkladu 125 (g), se získá terč.-buty1ester (3 RS,4 RS)-3’-(naftalen-2-ylmethoxy)-3' ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2’H-[3,4 Jbipyridin-1’-karboxylové kyseliny, který se v surovém stavu používá v reakci k odštěpení skupiny BOC chlorovodíkem v methánolu.
Příklad 144
Odštěpením skupiny BOC se získají následující sloučeniny:
1) z terč.-buty1esteru (3 RS,4 RS)-6-(3-benzyloxypropoxy)3 -(naftalen-2-ylmethoxy)-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2 H-[3,4 ]bipyridin-1 -karboxylové kyseliny působením bromidu zinečnatého v methylenchloridu, podobně jako podle příkladu 125 (h), se získá (3 RS,4 RS)-6-(3-benzyloxypropoxy)-3 -(naftalen-2-ylmethoxy) - 1 ’, 2’ , 3 ,4 ,5 ,6 -hexahydro-[3,4 Jbipyridin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 483 (M+H)+
2) z terč.-butylesteru (3 RS,4 RS)-5-(2-benzyloxyethyoxymethyl)-3'-(naftalen-2-ylmethoxy)-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro- 2 H[2,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny působením chlorovodíku v methánolu, podobně jako podle příkladu 136 (a), se získá ( 3 RS,4 RS)-5-(2-benzyloxyethoxymethyl)-3 -(naftalen-2-ylmethoxy)-1’,2’,3‘,4 ,5 ,6 -hexahydro-[2,4 ]bipyridin v podobě lehce * ·· ·
- 481 žlutého oleje, MS: 483 (M+H)+
Jakožto výchozí látky použité deriváty BOC se 2ískají následuj ícícm způsobem:
a)alfa) Roztok 10,62 g (40,2 mmol) 2-benzyloxy-5-brompyridinu (J. Org. Chem. 60, str. 1408, 1995) a 10,00 ml (15,8 g, 48,2 mmol) hexamethyldistannanu ve 100 ml absolutního dioxanu se propláchne argonem a smísí se s 2,32 g (2,0 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)pal 1adiem(IV) . Reakční směs se vaří po dobu 15 hodin pod zpětným chladičem. Temný roztok se pro zpracování filtruje přes Speedex a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu, promyje se dvakrát vždy 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se podrobí bleskové chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/methylenchlorid (3=1). Získá se 10,4 g (74 % teorie) 2-benzyloxy-3trimethylstannylpyridinu v podobě bezbarvého oleje, MS: 349 (M+H)+.
beta) Obdobným způsobem, jak shora popsáno, se palladiem katalyzovanou kopulací 2-benzy1oxy-5-trimethylstanný1pyridinu s terč.-butylesterem 4-trifluormethylsul£onyloxy-3,6-dihydro2H-pyridin-1-karboxylové kyseliny [příklad 126 (c)] získá terč.-butylester 6-benzyloxy-3,6'-dihydro-2H-[3,4’]bipyridin1’-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 367 (M+H)+.
gama) Roztok 0,75 g (2,04 mmol) terč.-butylesteru 6-benzyloxy3' , 6' -dihydro-2H-[3,4' ]bipyridin-1’ -karboxylové kyseliny ve 3 ml absolutního tetrahydrofuranu se smísí po kapkách s 0,42 ml (4,20 mmol) hylsulf idu. vede lehce borandimethy1sulfoxidového komplexu (95%) v dimetO
Směs se zahřeje na teplotu 60 C a současně se jí proud argonu. Po 1,5 hodinách se při teplotě 0 C • 000
00 00 00
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 99 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 999 99
9 9 9 9 9 9 99
999 9 99 99 9999
- 482 po kapkách přidá 3 ml tetrahydrofuranu a 2 ml vody. Nakonec se přidá po částech 740 mg (4,71 mmol) natriumperoxykarbonátu, reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a zahříváním se udržuje po dobu jedné hodiny na teplotě 60 C. Ochladí se na teplotu místností a pro zupracování se za silného míchání přidá do směsi 1OO ml etheru, 1OO ml vody a 10 ml roztoku natři umpyrosulfi tu (10%). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 25 ml etheru. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 10 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se podrobí bleskové chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/etbylacetát (4:1). Získá se 0,630 g (80 % teorie) směsi (4:1) terč. -buty1 esteru (3 RS, 4 RS)-6-benzyloxy-3 -hydroxy3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2 H-[3,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny a terč. -buty1esteru 6-benzyloxy-4' -hydroxy-3 ,4 ,5 ,6 tetrabydro-2 H-[3,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 385 (M+H)+.
(delta) Roztok 256 mg (0,67 mmol) směsi 4:1 terč.-buty1esteru (3 RS,4 RS)-6-benzyloxy-3 -hydroxy-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2 H[3,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny a terč.-butylesteru 6benzyloxy-4'-hydroxy-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2 H-[3,4 Ibipyridin-1 -karboxylové kyseliny v 6 ml absolutního methanolu se smísí se 40 mg (10%) palladia na uhlí a hydrogenuje se šest hodin za tlaku okolí. Po odfiltrování katalyzátoru a následném oddesti 1ování rozpouštědla za sníženého tlaku se získá směs
4;1 terč.-butylesteru (3 RS,4 RS)-3 -hydroxy-6-oxo-1,6,3 ,4 , ,6* -hexahydro-2 H-[3, 4 Jbipyridin-1 -karboxylové kyseliny a terč.-butylesteru 4 -hydroxy-6-oxo-1,6,3 ,4 ,5 ,6 hexahydro2H-[3,4’]bipyridin-l'-karboxylové kyseliny pevné látky, MS: 295 (Μ + H)+.
(epsilon) Roztok 74 mg (0,25 mmol) směsi 4:1 (3 RS,4 RS)-3 -hydroxy-6-oxo-1,6,3 ,4 ,5 ,6 v podobě bezbarvé terč.-butylesteru
-hexahydro-2 Hφ · • · φ φ · · · · • ·· φ φ φ φ · • φ φφ ♦ · ·· • φ φ φ · · φφ·· · φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ
- 483 [3,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny a terč.butylesteru 4 hydroxy-6-oxo-1,6,3 ,4 ,5 ,6 -hexahydro-2 H-[3,4 ]-bipyridin1 -karboxylové kyseliny, 99 mg (0,375 mmol) trifenylfosfinu a 52 mg (0,312 mmol) 3-benzylοχ-1-propanolu v 5 ml absolutního tetrahadrofuranu se po částech smísí s 69 mg (0,30 mmol) di-terč. -butylesteru azodikarboxýlové kyseliny a směs se míchá šest hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak smísí s 0,25 ml methanolu a ke zpracování se za intenzivního míchání vlije do 10 ml methylenchloridsu a 10 ml vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 10 ml nethylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 10 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt (280 mg) se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (4:1).
Získá se 37 mg (34 % teorie) směsi terč. -butylesteru (3 RS, 4 RS)-6-(3-benzyloxypropoxy)-3 -hydroxy-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro
H-[3,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny a terč.-butylesteru 6-(3-benzyloxypropoxy)-4’ -hydroxy-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro2 H-[3,4 lbipyridin-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé ho oleje, MS: 443 (M+H)+.
(xí) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125(g) se alkylací směsi terč.-butylesteru (3 RS,4 RS)-6-(3-benzyloxypropoxy)-3 hydroxy-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2 H-[3,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny a terč.-butylesteru 6-( 3-benzyloxypropoxy)-4’ hydroxy-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2 H-[3,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny 2-brommethylnaftalenenem a následným oddělením isomerů získá terč.-butylester (3RS,4RS)-6-(3-benzyloxypropoxy) -3' - (naftalen-2 - ylmethoxy) -3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2 H-[3 4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 583 (M+H)+.
b(alfa) Napřed se připraví roztok 54 ml (86 mmol) methyllithia (1,6 M v etheru) při teplotě 0 C ve 100 ml absolutního • · · · • ·· ·· · · *
9 9
99
484
• φ φ • φφ tetrahydrofuranu. Během 30 minut se přikape při teplotě O C roztok 20 ml (96,8 mmol) hexamethyldistanátu ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu a roztok se míchá 30 minut při teploβ o tě 0 C. Světležlutý roztok se ochladí na teplotu -78 C a běO hem 45 minut se přikape při teplotě -78 C roztok 14,2 g (71,3 mmol) N-terč.-butoxykarbonyl-4-piperidonu v 80 ml absolutného
O tetrahydrofuranu. Po 4 hodinách se při teplotě -78 C přikape 60 ml nasyceného roztoku sodnodraselného vinanu a směs se zahřeje na teplotu místnosti. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 200 ml etheru. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vědy 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a dvakrát vědy 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníěeného tlaku. Získaný ělutý olej (23,1 g) se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu, smísí se s 25,6 ml (183,9 mmol) triethylaminu a ochladí se na teplotu 0 C. Během o jedné hodiny se při teplotě 0 C přikape roztok 9,82 ml (18,4 mmol) methansulfochloridu v 90 ml methylenchloridu a směs se a míchá jednu hodinu při teplotě 0 C. Nakonec se během 30 minut o přikape při teplotě 0 C 28,3 ml (190,3 mmol) 1,8-diazabicyk1o[5, 4, 0]undec-7-enu (DBU) . Červený roztok se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Ke zpracování se směs smísí s 200 ml vody za intensivního míchání. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát extrahuje vědy 200 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vědy 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníěeného tlaku. Surový produkt (21,4 g) se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu. Získá se 12,9 g (37,2 mmol), (52 % teorie) terč.-butylesteru 4-trimethylstannyl-3, 6-2H-pyridin-1-karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje, MS: 348 (M+H)+.
(beta) Obdobným způsobem jak shora popsáno, se získá palladiem katalyzovanou kopulací terč.-butylesteru 4-trimethylstanný1 -
·· ··
• · • ·
• · 9 ·
• *·· 9 *
• 9 9
·· 9 9
- 485 3,6-2H-pyridin-1-karboxylové kyseliny s (rac)-2-chlor-5-[ ( tetrahydro-2H-pyran-2-yloxymethyl]-pyridinem [EP 475 273] terc.butylester (RS)-5-tetrahydropyran-2-yloxymethy1)-3 ,6 -dihydro-2 H-[2,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje, MS: 375 (M+H)+.
(gama) Roztok 2,56 g (6,84 mmol) terč.-butylesteru (RS)-5(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-3 ,6 -dihydro-2 H-[2,4 ]bipy ridin-1 -karboxylové kyseliny v 10 ml absolutního tetrahydroO furanu se po kapkách smísí v prostředí argonu při teplotě 0 C s 1,40 ml (1,12 g, 14,0 mmol) borandimethylsulfidového kompleO xu (90%). Směs se zahřeje na teplotu 50 C a současně se jí vede mírný proud argonu. Po 45 minutách se přidá 10 ml tetraQ hydrofuranu, směs se ochladí na teplotu 0 Ca po částech se přidá 1,58 g (21,0 mmol) trimethylamin-N-oxidu v pevném stavu,
D přičemž se teplota udržuje mezi 5 až 10 C. Směs se zahřeje na teplotu místnosti, jednu hodinu se udržuje na teplotě zpětného toku a smísí se s 10 ml methanolu, načež se udržuje další jednu hodinu na teplotě zpětného toku. Směs se ochladí na teplotu místnosti a ke zpracování se za intenzivního míchání přidá do směsi 200 ml methylenchloridu, 200 ml vody a 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 50 ml natriumpyrosulfitového roztoku (10%), (přičemž se hodnota pH nastaví přísadou 2N roztoku hydroxidu sodného na 9) a dvakrát se promyje 25 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří. Surový produkt (2,59 g) se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 1:1 methylenchlorid/ethylacetát. Získá se 0,280 g (10 % teorie) směsi 1:1 terč.-butylesteru (3 RS,4 RS)-3 -hydroxy-5-[(RS)- a -[(SR)- tetrahydropyran-2-yloxymethy1]-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro 2 H-[2,4 Jbipyridin-1 -karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého oleje, MS: 393 (M+H)+.
···· V· ·· ··
• · • • • • ♦ • · • 9
• • * 9 ·· • 9 ··
• • • · • • • 9 ··· • •
• • « • • • • •
··· • ·· ··
- 486 (delta) Obdobným způsobem jako podle příkladu 125(g) se alkylací směsi 1:1 terč.-butylesteru (3 RS, 4 RS)-3 -hydroxy-5[(RS)- a -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloxymethylJ-3 ,45 ,6 -tetrahydro-2 H-[2,4 Jbipyridin-1 -karboxylové kyseliny 2-brommethylnaftalenem získá směs 1:1 terč.-butylesteru (3 RS,4 RS)-3 ( naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(RS)- a -[(SR)-tetrahydropyran-2-yloxymethylJ-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2 H-[2,4 Jbipyridin-1'-karboxylové kyseliny v podobě žlutého oleje, MS:533 (M+H)+.
(epsilon) Roztok 102 mg (0,19 mmol) směsi 1:1 terč.-butylesteru (3 RS,4 RS)-3 -(naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(RS)- a -[(SR)tetrahydropyran-2-yloxymethylJ-3 ,45 ,6 -tetrahydro-2 H[2,4 Jbipyridin-1’-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 2 ml o
methanolu a ochladí se na teplotu -15 C. Během dvou minut se O při teplotě -10 až -15 C přikapou 2 ml 2N roztoku chlorovodíku v methanolu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a ke zpracování se rozdělí mezi 25 ml ethylacetátu a 25 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 10 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové fáze se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří. Surový produkt (96 mg) se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 1:1 methylenchlorid/ethylacetát. Získá se 78 mg (92 % teorie) terč.-butylesteru (3 RS, 4 RS)-5-hydroxymethyl-3 -(naftalen-2-ylmethoxy)-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2 H [2,4 Jbipyridin-1 -karboxylové kyseliny v podobě světležíutého oleje, MS: 449 (M+H)+.
(xí) Roztok 70 mg (0,156 mmol) terč.-butylesteru (3 RS, 4 RS) 5-hydroxymethyl-3 -(naftalen-2-ylmethoxy)-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2 H-[2,4 Jbipyridin-1 -karboxylové kyseliny ve 2 ml abo solutního dimethylformamidu se ochladí se na teplotu -10 C a smísí se s 26 14I (19 mg, 0,187 mmol triethylaminu. Při teplotě -10 až -15 °C se přidá 13 nl (20 mg, 0,172 mmol) methansulfochloridu a 2 mg N,N-dimethylaminopyridinu (DMAP) a směs se mí- 487 chá jednu hodinu při teplotě O C. Směs se ke zpracování se rozdělí mezi 25 ml ethylacetátu a 25 ml 5% vodného roztoku chloridu amonného a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se třikrát extrahuje vědy 10 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové fáze se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla směsi 1:1 ethylacetátu a hexanu. Získá se 22 mg (35 % teorie) terč.-buty1esteru (3 RS4 RS) -5-chlormethyl-3 - (naftalen-2-ylmethoxy) -3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2 H-[2,4 ]-bipyridin-1 -karboxylové kyseliny v podobě světle žlutého oleje, MS: 467, 469 (M+H)+.
(eta) Roztok 22 mg (0,047 mmol) terč.-butylesteru (3 RS,4 RS)5 chlormethyl-3 -(naftalen-2-ylmethoxy)-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahyd ro-2 H-[2,4 ]bipyridin-l -karboxylové kyseliny v 0,5 ml dimetQ hylformamidu se ochladí se na teplotu -10 C a smísí se s 67 ql (72 mg, 0,47 mmol) 2-benzyloxyethanolu a 19 mg (0,47 mmol) natriumhydridu (60% disperse v oleji) a míchá se dvě hodiny při teplotě místnosti. Směs se ke zpracování rozdělí mezi 15 ml ethylacetátu a 15 ml 5% vodného roztoku chloridu amonného a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se třikrát extrahuje vědy 5 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové fáze se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří. Surový terč.-buty1ester (3 RS, 4 RS)-5-(2-benzyloxyethoxymethyl)-3 (naftalen-2-ylmethoxy)-3 ,4 ,5 ,6 -tetrahydro-2 H-[2,4 ]bipyridin-1 -karboxylové kyseliny se bez dalšího čištění a charakterizování použije v následujícím stupni.
Příklad 145
Roztok 10,8 g (54,3 mmol) terč.-butylesteru (lRS,6SR)-7oxa-3-azabicyklo[4,1,0]heptan-3-karboxylové kyseliny [příklad 141(b)J ve 250 ml acetonitrilu se smísí se 7,98 g (162,9 mmol) práškovítého kyanidu sodného a 17,3 g (162,9 mmol) chloristanu lithného a reakční směs se míchá v prostředí argonu 24 hodin • ·
- 488 při teplotě 95 C. Zahnědlý roztok se ke zpracování ochladí, smísí se se 150 ml ethylacetátu a zfiltruje se přes Dikalit. Filtrát se promyje 100 ml vody a fáze se oddělí. Vodná fáze se upraví na hodnotu pH 5 a třikrát se protřepe, vždy s 60 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 4:1 hexan/ thyl acetát . Získá se 9,9 g (80,5 % teorie) směsi 4:1 terc.buty1esteru ( 3RS,4RS)-4-kyano-3-hydroxypi per i di η-1 -karboxylové kyseliny a terč.-butylesteru (3RS,4SR)-3-kyano-4-hydroxypipeří din- 1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvých krystalu, MS:227 (M+H)+.
b) Roztok 5,8 g (25,6 mmol) směsi 4:1 terč.-butylesteru ( 3RS, 4RS)-4-kyano-3-hydroxy-piperidiη-1 -karboxylové kyseliny a terč.-butylesteru (3RS,4SR)-3-kyano-4-hydroxypiper i din-1-karboxylové kyseliny v 50 ml N,N-dimethylformamidu s 1,8 g (38,4 mmol) natriumhydrogensulfidmonohydrátu a 2,05 g (38,4 mmol) chloridu amonného a míchá se čtyři hodiny při teplotě místnosti v prostředí argonu. Ke zpracování se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do 150 ml methylenchloridu. Získaný roztok se promyje dvakrát vždy 10 ml vody, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Zbytek se k vyčištění a k oddělení směsi isomerů podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 95=5:0,1 methylenchlorid/methanol/amoniak. Získá se 3,48 g terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-hydroxy-4-thiokarbamoylpiperidiη-1-karboxylové kyseliny (52 % teorie,) (Rf = 0,37, silikagel; objemově methylenchlorid/methanol/amoniak = 90:10:0,1, MS: 260 (M)+ a 1,2 g směsi terč.-butylesteru (3RS4SR)-3-hydroxy-4-thiokarbamoylpiperidin-1-karboxylové kyseliny a terč.-butylesteru ( 3RS,4RS)-4-hydroxy-3-thiokarbamoylpiperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
c) Do roztoku 1,88 g (7,22 mmol ) terč.butylesteru (3RS,4SR)~ • ·
Λ
• · · · ·· · · · • · · ·· ··
- 489 -
3- hydroxy-4-thiokarbamoylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v 5 ml acetonu se při teplotě místnosti přidá 4 ml methyljodidu. Po 14-hodínovém míchání při teplotě místnosti se produkt vysráží. Přidá se 10 ml etheru a reakční směs se míchí 30 minut. Po odfiltrování a vysušení se získá 2,76 a (3RS,4SR)-[aminoíl-terc.-butoxykarbonyl-3-hydroxypiperidin-4-yl)methylenjmet hylsulfonyljodidu (98 % teorie) v podobě bezbarvých krystalu. Rf: 0,22 (silikagel, methylenchlorid/methanol/amoniak = objemově 95=5:0,1)
d) Roztok 2,76 g (7,09 mmol) (3RS,4SR)-[amino-(1-terč.-butoxykarbonyl -3-hydroxypiperidin-4-yl)-metbylenlmethylsulfonyljodidu v 15 ml methanolu se smísí s 0,41 g (3,55 mmol) uhličitanu amonného a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Ke zpracování se reakční směs za sníženého tlaku odpaří. Získá se 2,5 g (95 % teorie) terč.-butylesterjodidu (3RS,4RS)-4-karb- amimidoyl-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny.
Roztok 715 mg (1,92 mmol) terč.-butylesterjodidu (3RS,4RS)-
4- karbamimidoyl-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny ve 20 ml methanolu se míchá s 321 mg (1,92 mmol) octanu stříbrného jednu hodinu při teplotě místnosti. Vysrářený jodid stříbrný se odfiltruje a promyje se 20 ml methanolu. Získaný světle žlutý filtrát se za sníženého tlaku odpaří. Získá se 538 mg (92 % teorie) terč.-butylesteracetátu (3RS,4RS)-4-karbamimidoyl-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny.
e) Roztok 372 mg (1 mmol) terč.-butylesteracetátu (3RS,4RS)4-karbamimidoyl-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny v 10 ml methanolu se smísí s 1 ml IN roztoku natriummethylátu a míchá se při teplotě místnosti. Přidá se 205 mg (1 mmol) 2benzyloxy-3-dimethylaminoakroleinu ( EPA 0477901) a roztok se hodin udržuje na teplotě pětného toku. Ke zpracování se reakční směs za sníženého tlaku odpaří, zbytek se vyjme do • · · ·
- 490 -
methylenchlor i du a promyje se 5 ml vody. Organická fáze se
oddě1í, vysuší se síranem sodným a za sníženého tlaku se
odpaří. Zbytek se vyčistí chromatograf i í na šilikagelu za
použití jako elučního činidla systému 1:4 methy1enchlorid/ethylacetátu. Získá se 106 mg (27 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(5-benzy1oxypar imidin-2-yl)-3-hydroxypiper i d i η-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 386 (M+H)+.
f) Roztok 110 mg (0,29 mmol) terč.-butylesteru (3RS.4RS)-
- ( 5-benzyloxypyri m idin-2-yl)- 3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny v 5 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 20 mg palladia na uhlí (5%) při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Pro zpracování se katalyzátor odfiltruje a promyje se 20 ml methanolu. Methanolový roztok se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se přísadou etheru navede ke krystalizaci. Získá se 80 mg (93 % teorie) terč.-buty1esteru (3RS,4RS)-3-hydroxy4 - ( 5-hydroxypyri midin-2-yl)piper i di η-1 -karboxylové kysel i ny v podobě bezbarvých, snadno rozplývavých krystalů,
MS: 296 (M+H)+.
g) Směs 65 mg (0,22 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3hydroxy-4-(5-hydroxypyrimidin-2-yl)piperidiη-1-karboxylové kyseliny, 90 mg (0,66 mmol) uhličitanu draselného a 151,2 mg (0,66 mmol) (3-brompropoxymethyl)benzenu v 10 ml methylethylketonu se míchá při teplotě 80 C po dobu 48 hodin v prostředí argonu. Pro zpracování se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do methylenchloridu a roztok se přímo chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (1:4).Získá se 40 mg (41 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[5-(3-benzyloxypropoxy)pyrimidin-2-yl]-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě pěny, Rf: 0,43 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát =
1:4, objemově).
h) Roztok 40 mg (0,09 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)- • · · · • ·
- 491 -
4- [5-(3-benzyloxypropoxy)pyri mi di n-2-yl]-3-hydroxypiperi din-1 karboxylové kyseliny a 23 mg (0,1 mmol) 2-brommethylnaflalenu v 5 ml N,N-dimethylformámidu se smíchá s 5 mg (0,1 mmol) natriumhydridu (50% dispeze v oleji) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Pro zpracování se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do 3 ml méthylenchloridu a získaný roztok se přímo chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát (2:1). Získá se 40 mg (76 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[5(3-benzyloxypropoxy)pyrimidin-2-yl]-3- ( naftalen-2-ylmethoxy) piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě oleje,
MS: 584 (M+H)+.
i) Roztok 40 mg (0,07 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4- [5-(3-benzyloxypropoxy)pyr imidin-2-yl1-3 - ( naftalen-2-ylmetho xy)piperidin-1-karboxylové kyseliny a 0,1 ml kyseliny trifluoroctové v 1 ml méthylenchloridu se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Pro zpracování se reakční směs odpaří, zbytek se vyjme do 1 ml ethylacetátu a přísadou hexanu se navodí krystal izace. Získá se 25 mg (60 % teorie) (3RS.4RS)-
5- (3-benzyloxypropoxy)-2-[3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4yl]pyrimidintrifluoracetát v podobě bezbarvých krystalů,
MS: 484 (M+H)+.
Příklad 146
a) Obdobně jako podle příkladu 145 (a) se epoxidovým otevřením za použití 4-benzyloxy-2(1H)pyridonu (Chem. Pharm. Bull. 22, str. 763 až 770, 1974) získá z terč.-butylesteru (lRS,6SR)-7- oxa-3-azabicykloí4.1.0)heptan-3-karboxylové kyseliny [příklad 141 (b)] směs 1:1 terč.-butylesteru ( 3’ RS-4' RS)-4-benzyloxy4' -hydroxy-2-oxo-3' ,4' ,5* , 6‘ -tetrahydro-2H- 2’ Η- [ 1,3' Ibipyri din-1’-karboxylové kyseliny a terč.-butylesteru (3‘RS-4’RS)4-benzyloxy-3* -hydroxy-2-oxo-3’ ,4' ,5’ ,6’ -tetrahydro-2H-2’H[1,4'Ibipyridin-1‘-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvých krystalů, MS: 401 (M+H)+.
- 492 -
b) Obdobně jako podle příkladu 145 ( f ) se ze směsi 1:1 Lerc.butylesteru (3'RS-4’RS)-4-benzy1oxy-4' -hydroxy-2-oxo-3’ , 4’ , 5’ 6’ -tetrahydro-2H-2’ Η-[1,3’ ]bipyridiη-1' -karboxylové kyseliny a terč.-butylesteru (3’ RS-4’ RS)-4-benzyloxy-3‘ -hydroxy-2-oxo-3’ 4’ ,5’ ,-tetrahydro-2H-2* H-[1,4' Jbipyridin-1 * -karboxylové kyseliny katalytickou hydrogenací získá směs 1:1 terč.-butylesteru ( 3’ RS-4’ RS) -4, 3’ -dihydroxy-2-oxo-3’ ,4’ ,5’ ,6’ -tetrahydro2H-2’Η-[1,4’ Jbipyridin-1’ -karboxylové kyseliny a terč, -butylesteru ( 3’ RS, 4’ RS) -4, 4' -dihydroxy-2-oxo-3’ , 4' , 5' , 6’ - tetrahydro2H-2’Η-[1,3’ Jbipyridin-1’ -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 311 (M+H)+.
c) Obdobně jako podle příkladu 145 ( g) se ze směsi 1:1 terč.butylesteru (3'RS-4’RS) -4,3’ -dihydroxy-2-oxo-3’ ,4’ ,5’ ,6’ -tetrahydro-2H-2‘Η-[1,4’ Jbipyridin-1’ -karboxylové kyseliny a terč.butylesteru (3'RS,4’RS) -4,4' -dihydroxy-2-oxo-3’ , 4' , 5’ , 6’ -tetrahydro-2H-2'Η-[1,3’ Jbipyridin-1’ -karboxylové kyseliny reakcí s (3-brompropoxymethyl)benzenem v přítomnosti uhličitanu draselného získá směs terč.-butylesteru (3’RS-4’RS)-4-(3-benzyloxypropoxy)-3’ -hydroxy-2-oxo-3' ,4’ ,5' ,6' -tetrahydro-2H-2’H- [1,4’ Jbipyridin-1 ’ -karboxylové kyseliny a terč, -butylesteru (3’RS-4’RS)-4- (3-benzyloxypropoxy)-4’ -hydroxy-2-oxo-3’ ,4’ ,5’ 6' -tetrahydro-2H-2’Η-[1,3’ Jbipyridiη-1’ -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 359 (M+H)+.
d) Obdobně jako podle příkladu 145 (h) se ze směsi terč.-butylesteru (3’RS-4’RS)-4- (3-benzyloxypropoxy)-3’-hydroxy-2-oxo3' ,4’ ,5’ ,6' -tetrahydro-2H-2’Η-[1,4’ Jbipyridin-1’ -karboxylové kyseliny‘a terč, -butylesteru ( 3’ RS-4’ RS)-4-( 3-benzyloxypropoxy)-4’ -hydroxy-2-oxo-3’ , 4’ , 5’ , 6’ -fetrahydro-2H-2* Η-[1,3’ Jbipyridin-1 ’ -karboxylové kyseliny alkylací 2-brommethylnaftalenem a chromatografickým dělením obou izomerú na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ethylacetát (1:4) získá terč.-butylester (3’RS-4’RS)-4-(3-benzyloxypropoxy)-4’ -(naftalen-2-ylmethoxy)-2-oxo-3’ ,4' ,5’ ,6’ -tetrahydro-2H-2’Η-[ 1,3' Jbipyridin-1 ’ -karboxylové kyseliny (Rf·: 0,64,
- 493 silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 1:4, objemově) a terč.-butylesteru (3'RS-4'RS)-4-(3-benzyloxypropoxy)-3’ -ínaftalen-2-ylmethoxy)-2-oxo-3‘ ,4' ,5’ ,6' -tetrahydro-2H-2' Η- [ 1,4’ ]bipyri din-1’ -karboxylové kyseliny, MS: 599 (M+H)+ (Rf: 0,44, silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 1:4, objemově), vždy v podobě nažloutlého oleje.
e) Obdobně jako podle příkladu 145 (i) se z terč.-butylesteru ( 3’ RS-4’ RS)-4-(3-benzyloxypropoxy)-3’ -(naftalen-2-ylmethoxy) 2-oxo-3' ,4' ,5’ ,6' - tetrahydro-2H-2’ Η - [ 1,4' ]bipyr idin - 1' -karbo xylové kyseliny odštěpením skupiny BOC kyselinou trifluoroctovou získá (3’RS-4’RS) -4-(3-benzyloxypropoxy) -3’ -(naftalen-2ylmethoxy) -1’ ,2' ,3' ,4' ,5' ,6’ -hexahydro- [1,4’ ]b ipyridin-2-ontrif1uoracetát v podobě bezbarvé pevné látky, MS:(499 (M+H)+.
Příklad 147
Obdobným způsobem jako podle příkladu 22(1) se odštěpením skupiny BOC chlorovodíkem v methanolu získají následující sloučen i ny:
1) z terč.-butylesteru (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-( 2-benzyloxyethoxymethyl)fenyl] -2 - (naf talen-2-ylmethoxy)-8-azabi cyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny se získá terč.-butylester (1RS2RS, 3RS, 5SR) -3-[4-(2-benzyloxyethoxymethyl)fenyl]-2 - ( naftalen2-ylmethoxy)-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan v podobě bezbarvého oleje, Rf: 0,15 (silikagel, methylenchlorid/methanol/amoniak = 95:5:0,1),
2) z terč. -butylesteru (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-( naftalen-2-ylmethoxy)-3-[4-(2-fenoxyethoxymethyl)fenyl]-8-azabicyko[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny se získá (1RS,2RS,3RS,5SR)-2( naftalen-2-ylmethoxy)-3-[4-(2-fenoxyethoxymethyl)fenyl]-8-a zabicyklo[3.2.1]-oktan v podobě žlutého oleje, Rf : 0,21 (silikagel, methy1enchlorid/methanol/amoniak = 95:5:0,1), ·· ··
• · · • ·
494
3) z terč.-butylesteru (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-benzyloxymethylfenyl)-2-(naftalen-2-ylroethoxy)-8- azabicyklo[3.2.1]- oktan-8karboxylové kyseliny + BOC se získá (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-( 4ben-zyloxymethylfenyl)-2-(naftalen-2-ylmethoxy)-8-azab icyklo [3.2.1]-oktanhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje,
MS= 464 (M+H)+,
4) z terč.-butylesteru (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylmethoxy)-3-(4-fenylsulfanylmethylfenyl)-8-azab i cyklo[3.2.1]-ok tan-8-karboxylové kyseliny se získá (1RS,2RS,3RS,5SR)-2-(naf talen-2-ylmethoxy)-3-(4-fenylsulfanylmethylfenyl)-8-azabicyk lo[3.2.1]oktanhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje,
MS: 566 (M+H)+,
5) z terč.-butylesteru (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-chlorbenzyl- oxymethyl)fenyl-2-(naftalen-2-ylmethoxy)-8-azabi cyklo[3.2.1] oktan-8-karboxy1ové kyseliny + BOC se získá (1RS-2RS,3RS,5SR)4-(2-(naftalen-2-ylmethoxy)-8-azabicyklo-[3.2.1]okt-3-y1]ben zylester kyseliny 2-chlorbenzoové v podobě nažloutlé pěny,
MS: 512 (M+H)+.
Deriváty BOC, použité jako výchozí sloučeniny, se připraví následujícím způsobem:
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylací terč.-butylesteru (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroxymethylfenyl)2-(naftalen-2-ylmethoxy)-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-8-karboxy lové kyseliny [příklad 86(eee)] 2-(benzyloxy)ethyljodidem (Helv.Chim. Acta sv.71, str. 2039, 1988) se získá terč.-butylester (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-[4-(2-benzyloxyethoxymethyl)fenyl]2-(naftalen-2-ylmethoxy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 625 (Μ + NH4)+.
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu Kg) se alkylací terč.-butylesteru (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroxymethylfenyl)··*·
- 495 2- ( naftalen-2-ylmethoxy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny [příklad 86(eee)] fenoxyethylbromidem získá terc.butylester (1RS, 2RS,3RS,5SR)-2-(naftalen-2-ylmethoxy)-3-[4-(2fenoxyetboxymethyl)fenyl]-8-azabi cyklo[3.2.1]oktan-8-karboxy lové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 611 (M + NH4)+.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylací terč.-butylesteru (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroxymethylfenyl)2 - (naftalen-2-ylmethoxy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny [příklad 86(eee)] benzy1bromidem získá terč.-butylester (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-benzyloxymetbylfenyl)-2-(naftalen-2-ylmethoxy)-8-azabi cyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny + BOC, kterého se použije jako surového produktu v reakci k odštěpení BOC-skupiny.
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 33(a) se reakcí terč.-butylesteru (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroxymethylfenyl)2 - ( naftalen-2-ylmethoxy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny [příklad 86(eee)] s difenylsulfidem v přítomnosti tributy1fosfi nu získá terč. -butylester (1RS,2RS,3RS,5SR)-2( naf talen-2-ylmethoxy)-3-(4-fenylsulfanylmethy1fenyl)-8-aza- bicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 566 (M+H)+.
e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22(k) se esterifikaci terč.-butylesteru (1RS,2RS,3RS,5SR)-3-(4-hydroxymethylfenyl)2-(naftalen-2-ylmethoxy)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny [příklad 86(eee)] 2-chlorbenzoy1chloridem získá (1RS,2RS,3RS,5SR)-4-[2-((naftalen-2-ylmethoxy)-8-azabicyklo [3.2.1]okt-3-yl]benzylester 2-chlorbenzoové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, kterého se použije jako surového produktu k odštěpení BOC-skupiny.
Příklad 148
Obdobným způsobem jako podle příkladu 22(1) se z terč.φφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φ • φ • ·· · • · φ φ φφ
• ·
496 φ φ φ φφ φφ butylesteru (3RS,4RS,5RS)-4-[4-( 3-benzyloxypropoxy)fenyl)-3 methoxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny odštěpením BOC-skupiny chlorovodíkem v methanolu získá (3RS,4RS,5RS)- 4 - [ 4- (3-benzyloxypropoxy)fenyl])-3-methoxy methyl-5-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě amorfní, bezbarvé pevné látky, MS: 526 (M+H)+.
Jako výchozí látka používaný terč.-butylester (3RS,4RS,5RS)4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl)-3-methoxymethyl-5-(naftalen-2ylmethoxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny se připraví následujícím způsobem:
a) Podobně jako podle příkladu 68 (a) až (b) se nejdříve chrání primární hydroxylová skupina (3RS,4RS)- a (3SR,4RS)-1benzyl-3-hydroxymethylpiperidin-4-olu (E. Jaeger a J.H. Biel, J. Org. Chem. 30 (3), str. 740 až 744, 1965), přičemž se pou žívá místo terč.-butyldifenylchlorsilanu s trifenylchlormethanem podobně jako podle příkladu 22 (h) pyridin a tak se získá (3RS,4RS)- a (3SR,4RS)-1-benzyl-3-tri tyloxymethylpiper idin-4ol. Následnou oxidací oxalylchloridem v dimethylsulfoxidu se zíaká (RS)- 1-benzyl-3-tri tyloxymethylpiperidin-4-on v podobě bezbarvé pěny, MS:462 (M+H)+.Následnou reakcí s 4-jodanisolem, podobně jako podle příkladu 62 (b) se získá směs (3RS,4RS)- a ( 3RS, 4SR)-1-benzyl- 4 - ( 4-methoxyfenyl)-3-tri tyloxymethylpiper i din-4-olu v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 570 (M+H)+.
b) Do roztoku 8,36 g (14,6 mmol) směsi (3RS,4RS)- a (3RS,4SR)1-benzyl-4-(4-methoxyfeny1)-3-tri tyloxymethylpiper idin-4-olu ve 20 ml suchého pyridinu se v průběhu 20 minut přikape roztok 5,5 ml (58,7 mmol) fosforoxychloridu ve 20 ml suchého pyridi- o
nu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 60 C. Tmavě červená reakční směs se ochladí a za sníženého tlaku se odpaří. Zbytek se vyjme do methylenchloridu a smíchá se s nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako eφφφφ • · φφ φφ • · φ φφφφ φφφφ • · · φ φφ φ φ Φ· • · ······ φφφ φ φ • φ · φ · φ φφφ ··· · φφ φφ φφ ·♦
- 497 lučního činidla systému toluen/ethylacetát (20:1). Získá se
6, 1 g (75 % teorie) (RS)-l-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-3-trityloxymethyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridinu v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 552 (M+H)+.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 62(d) se z (RS)-l- benzy1 - 4- (4-methoxyfenyl)-3-tr i tyloxymethyl-1,2,3,6-tetrahyd ropyridinu reakcí s borantetrahydrofuranem a následnou oxidací natriumperoxykarbonátem získá (3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-5-tri tyloxymethylpiperidin-3-ol v podobě bezbarvé pěny, MS: 570 (M+H)+.
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(d) se součas- ným odštěpením methoxyskupiny a trityloxyskupiny bromidem boritým v methylenchloridu z (3RS,4RS,5SR)-l-benzyl-4-(4-methoxyfeny1)-5-tri ty1oxymethylpiprridin-3-olu získá (3RS,4RS,5SR)1 -benzyl-5-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-3-olhyd robromid v podobě bílé pevné látky, MS: 314 (M+H)+.
e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 2(e) se katalytic- kou hydrogenací za tlaku okolí a za použití jakožto katalyzátoru palladia na uhlí (10%) v methanolu z (3RS,4RS,5SR)-1-benzyl -5-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-3-olhydrobro midu získá (3RS, 4RS,5SR)-5-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyfeny1) piper idin-3-olhydrobromid v podobě bezbarvé pěny, MS: 224 (M+H)+.
f) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(f) se reakcí (3RS, 4RS, 5SR)-5-hydroxymethyl-4-(4- hydroxyfenyl)piperidin-3 olhydrobromidu s di-terč.-butyldikarbonátem získá terč.-butylester (3RS,4RS,5SR)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyfeny1)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny.
g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44(e) se alkylací terč.-butylester (3RS,4RS,5SR)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-(4hydroxyfenyl)piperi din-1-karboxylové kyseliny benzyl-3-brom« · 9 · • · ·· ·· ·· · · · · · · · · * • · · · ·· ···· • · · · · · ·· ··«· · • · ···· ··· ··· · ·· ·· ·· ··
- 498 propyletherem v přítomnosti uhličitanu draselného v butan-2-onu získá terč.-butylester (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-hydroxy-5-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 472 (M+H)+.
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22řh) se reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)- 4-Γ4-(3-benzyloxypropoxy)fe nyl]-3-hydroxy-5-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny s trifenylchlormethanem v pyridinu získá terč.-butylester ( 3RS, 4RS,5SR)- 4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]- 3-hydroxy-5-tr i tyloxymethylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 731 (M+ NH4)+, jehož alkylací 2-brommethylnaftalenem, obdobně jako podle příkladu 62 (h), se získá terč.-butyl ester (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-5-trityloxymethylpiperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 87KM+ ΝΗλ)*- Následným selektivním odštěpením tri tylové skupiny směsí trif1uoroctové kyseliny a anhydridu trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu se obdobně jako podle příkladu 86 (u) získá terč.-butylester (3SR,4RS,5RS)-4-Γ 4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-hydroxymethy1 -5-(nafta 1en-2-ylmethoxy)pi peri di nkarboxylové kysel i ny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 612 ÍM+ H)+. Následnou alkylací methyljodidem, podobně jako podle příkladu 62 (h) , se získá terč.-butylester (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl]-3-methoxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 626 ÍM+ H)
Příklad 149
Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se odštěpením skupiny BOC chlorovodíkem v methanolu získají následující sloučeniny:
1) z terč.-butylesteru (3SR,4RS,BRS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-hydroxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1φφ φφ φφ ·· ♦ · · φ ·· φ φ φ *
φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ
499 karboxylové kyseliny [příklad 148 (h) ] se získá (3SR,4RS,5RS)[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] - 5 - (naf talen-2-ylmethoxy)piperidin-3-yl]methanolhydrochlorid v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 512 (M+H)+,
2) z terč. -butylesteru (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl] -3 - (naftalen-2-ylmethoxy)-5-pyridin-4-ylsulfanylmet hyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá (3SR,4RS,5RS)-
4-[4-[4 - ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl] -5 - (naf talen-2-ylmethoxy)pi peridin-3-ylmethylsulfanyl]pyridinhydrochlorid v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 605 (M+H)+,
3) z terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) f enyl]-3-(nafta1en-2-ylmethoxy)-5-fenylsulfanylmethylpi pe ridin-1-karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl] -3 - (naftalen-2-ylmethoxy)-5-fenylsulfanyl methyl]peridinhydrochlorid v podobě bezbarvého oleje,
MS: 604 (M+H) +,
4) z terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(2-morfoli n-4-ylethoxymethyl)-5-(naf talen-2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxylové kyseliny se získá (3SR,4RS,5RS)4-[2-[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-(naftalen-2-yImethoxy)piperidin-3-ylmethoxy]ethyl]morfolin v podobě bezbarvého oleje, MS: 625 (M+H)+,
5) z terč.-butylesteru (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-diethylaminomethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny se získá (3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl] -5- (naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-3ylmethyl]diethylamin v podobě nažloutlého oleje,
MS: 567 (M+H)+,
6) z terč.-butylesteru (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-[[(2-di methylam i noethyl)methylami no]methyl]-5 - ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá • Φ φφ φ φ φ φ φ · φφ • φφ φ φ φ · φ φφ «
φ φ φ φ φ φ
500 φφφ φ φ φ φ φ φ φ ·· (3SR,4RS,5RS)-Ν-[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] - 5 - (naftalen-2ylmethoxy)pi peri di n-3-ylmethyl]-N, Ν’ , N’ - trimethyl ethan-1,2-di amin v podobě nažloutlého oleje, MS: 596 (M+H)+,
7) z terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(naf talen-2-y1methoxy)-5-[1,2, 4]tr iazol-1-ylmethyl piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS,5SR)-4-[4- (3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-5-[1,2,4]triazol- 1-ylmethylpiperidinhydrochlorid v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 563 (M+H)+,
8) z terč . -butylesteru ( 3RS, 4RS, 5RS)-4- [ 4-( 3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-5 - ( 2-oxo im i dazolidin-l-yl methyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá ( 3SR,4RS,5RS)1-[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5- ( naf talen-2-ylmethoxy)piper idin-3-ylmethyl]imidazoli din-2-on v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 580 (M+H)+,
9) z terč.-butylesteru (3SR,4RS, 5RS)- 4-[4-( 3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-5-sulfooxymethylpiperidin 1-karboxylové kyseliny se získá mono-(3SR,4RS,5RS)-[4-[4-(3benzyloxypropoxy)fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-3ylmethyl]ester tri methylamoniové soli kyseliny sírové v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 590 (M-H)+,
Jako výchozí látky používané deriváty BOC se připraví následujícím způsobem:
a) Podobně jako podle příkladu 33 (a) se reakcí terč.-butylesteru ( 3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-hydroxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 148 (h)] s 4,4’ -dithiopyridinem v přítomnosti tributylfosfinu získá terč.-butylester (3RS,4RS,5SR)-4- [4(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-5-(pyridin4-ylsulfanylmethyl)piperi din-1 -karboxýlové kyseliny v podobě
• ···· ·· ·· • to ··
to · to • • • • • · • ·· •
• · • • ·· • ·
• 9 • · • • • to ··· • 9
• · • 9 • • • • to
··· · ·· . ·· • · ··
- 501 žluté polopevné látky, MS: 705 (M+H)+.
b) Podobně jako podle příkladu 33 (a) se reakcí terč.-bu- tylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-( 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-hydroxymethyl -5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 148 ( h)] s difenyldisulfidem v přítomnosti tributylfosfinu získá terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)-4-[4(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-ínaftalen-2-ylmethoxy)-5-fenylsulfanylmethy1piperidiη-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 721 (M+NH4)+.
c) Podobně jako podle příkladu 1 ( g) se alkylací terč.-bu- tyl esteru (3SR,4RS,5RS)- 4-[4-( 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-hydroxymethyl -5- (naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 148 ( h) ] 4-í2-chlorethyl)morfolinem získá terč. -butylester ( 3SR,4RS,5RS)-4-[4-í 3-benzyloxypropoxy)fenyl]3 - (2-morfolin-4-ylethoxymethyl)-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin- 1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 725 (M+H)+.
d) Způsobem, známým z literatury, se reakcí terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-hydroxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny [příklad 148 ( h)] s mesylchloridem získá terč.-butylester (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-methansulfo nyloxymethyl-5 - ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 - karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 707 (M+NH4)+.
O
Další reakcí s diethylaminem v acetonitrilu při teplotě 50 C, podobně jako podle příkladu 34, se získá terč.-butylester (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-diethylaminomethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 - karboxylové kyseliny v podobě hnědé pěny, MS: 667 (M+H)+.
e) Reakcí terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-methansulfonyloxymethyl-5-(naftalen-2-yl methoxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny s N,N,N'-trimethylet• · • · ···· ···· • · ·· ·· · · ··· · · • · ···· ··· • · · · · · · · ·· ··
- 502 c hylendiasiinem v dimethylformamidu se při teplotě 100 C, obdobně jako podle příkladu 34, získá terč.-butylester (3RS,4RS5RS) - 4 - [ 4- (3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[[í 2-dimethylam inoet hyl)methyl] am i no]methyl] -5 - (naftalen-2-ylmethoxy)piper i di η-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 696 (M+H)+.
f) Roztok 22 mg (0,32 mmol) 1,2,4-triazolu v 5 ml dimethyl- a
formamidu se ochladí na teplotu 0 Ca smíchá se s 15 mg (0,29 mmol) natriumhydridu (50% disperze v bílém oleji). Nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se další jednu hodinu. Do tohoto roztoku se přidá 70 mg (0,105 mmol) terč.-butylester ( 3SR, 4RS,5RS)- 4 - [ 4 - (3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-methansulfonyloxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidiη-1-karboxylové ky seliny. Reakční směs se během 24 hodin zahřeje na teplotu 100
O
C. Ke zpracování se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. K vyčištění se surový produkt (70 mg) podrobí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (98:2). Získá se 52 mg (77 % teorie) terč.-butylesteru ( 3RS, 4RS,5SR)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(naftalen-2 yl methoxy)-5-[1,2,4]triazol-1-ylmethylpiperidin- 1 - karboxylové kyseliny v podobě pevné látky, MS' 663 (M+H) + .
g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 149 (f) se reakcí terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4- ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl ] -3-methansulfonyloxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny s imidazolidin-2-onem získá terc.butylester (3RS,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3(naftalen-2-ylmethoxy)-5-(2-oxoimidazolidin-1-ylmethyl)piperi din-1-karboxylové kyseliny v podobě nažloutlého oleje.
h) Roztok 100 mg (0,136 mmol) terč.-butylesteru ( 3SR, 4RS, 5RS) 4- [ 4- ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(hydroxymethyl-5- ( naftalen 2-ylmethoxy)piperidiη-1 -karboxylové kyseliny [příklad 148 (h)] • 0
0
- 503 v suchém pyridinu se smísí se 78 mg (0,43 mmol) komplexu oxid sírový-trimethylamid a při teplotě místnosti se 36 hodin míchá. Ke zpracování se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se bleskovou chromatografií na silikagelu vyčistí za použití systému 9:1 methylenchlorid/methanol jako elučního činidla. Získá se 102 mg trimethylamoniové soli terč.butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3(naf talen-2-ylmethoxy)-5-sulfooxymethylpiper i din-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 690 (M-H)+.
Příklad 150
Obdobným způsobem jako podle příkladu 10(b) se odštěpením BOC-skupiny bromidem zinečnatým v methylenchloridu získají následující sloučeniny:
1) Z terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-[3-(4-methy1pyperazin-l-yl)propy1karbamoyloxymet hyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-( naf talen-2-ylmethoxy)piper idin-3-ylmethy1 ester [3-(4-methy1piperaziη-1-yl)propyl]karbaminové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 695 (M+H)+.
2) Z terč.-buty1 esteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropo- xy) f enyl]-3-(2-morfolin-4-ylethylkarbamoyloxymethyl)-5-(nafta1en-2-ylmethoxy)piperidin-1 -karboxylové kyseliny se získá (3SR, 4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-(naftalen-2ylmethoxy)piperidin-3-ylmethylester (2-morfolin-4-yl)ethyl)karbaminové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 668 (M+H)+.
3) Z terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-karbamoyloxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperi din-1-karboxylové kyseliny se získá (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-(naf talen-2-ylmethoxy)piper idin-3-yl methylester karbaminové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky,
- 504 MS= 555 (M+H)+.
Jako výchozí látky používané deriváty BOC se připraví nás1edu j í cí m způsobem:
a) Směs 90 mg (0,15 mmol) terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-hydroxymethyl-5-(naftalen-2 ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 148 (h)] a 60 mg (0,75 mmol) 1 ithiumkarbonátu v 10 ml suchého tetrahydro-
O furanu se ochladí na teplotu 0 C. Do reakční směsi se po kapkách za chlazení ledem přidá roztok 0,90 ml (1,6 mmol) fosgenu v toluenu (1,93 N). K dokonalému proběhnutí reakce se míchá přes noc při teplotě místnosti. K odstranění nadbytečného fosgenu se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a získaný surový ester chlormravenčí kyseliny se vyjme do 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se smíchá s 58 mg (0,38 mmol) 1 -(3-aminopropyl)4-methylpiperazinu a po dobu tří hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs zředí 40 ml methylenchloridu a extrahuje se 20 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří. Surový zbytek se čistí chromatogtafií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol/amoniak (95: 5:0,1). Získá se 85 mg (73 % teorie) terč.-butylesteru (3SR4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-[3-( 4-methylpiperazin-1-yl)propylkarbamoy1oxymethyl1-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 795 (M+H)+.
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 150 (a) se získá z terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-( 3-benzyloxypropoxy)fenyl ]-3-hydroxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-kar boxylové kyseliny [příklad 148 (h)1 odpovídající ester kyseliny chlormravenčí, jehož reakcí s 4-(2-aminoethyl) morfolinem se získá terč.-butylester (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy) fenyl1-3-(2-morfolin-4-ylethylkarbamoyloxymethyl)-5-(naf-
9
9 9
9 • 9
- 505 talen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 768 (M+H)+.
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu 150 (a) se získá z terč. -buty1esteru (3SR, 4RS, 5RS)-4-[4-( 3-benzyloxypropoxy)fenyl ]-3-hydroxymethyl-5 - ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-kar boxy1ové kyseliny [příklad 148 ( h) ] odpovídající ester kyseliny chlormravenčí, jehož reakcí s amoniakem v tetrahydrofuranu se získá terč. -buty1ester ( 3SR, 4RS, 5RS)-4-[4-( 3-benzyloxypropoxy) fenyl]-3-karbamoyloxymethyl-5-í naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 672 (M+NH4)+.
Příklad 151
Obdobným způsobem jako podle příkladu 22 (1) se odštěpením skupiny BOC chlorovodíkem v methanolu získají následující sloučeniny:
1) z terč.-butylesteru ( 3RS, 4RS)-4-[4-( 2-benzyloxyethoxymethyl)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 - karboxylové kyseliny se získá (3RS, 4RS)-4-[4-(2-benzyloxyethoxymethyl)fe nyl ]-3-(naftalen-2-y1methoxy)piperidin v podobě bezbarvé pěny, MS: 482 (M+H)*,
2) z terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxyethoxymethyl)fenyl]-3-hydroxymethyl-5-í naftalen-2-ylmethoxy)pi peridin-1-karboxylové kyseliny se získá (3SR,4RS,5RS)-[4-[4(2-benzyloxyethoxymethyl)fenyl]-5-( naftalen-2-ylmethoxy)pipe ridin-3-yl]methanol v podobě bezbarvého oleje, MS: 512 (M+H)*,
3) z terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-( 2-benzyloxyethoxymethyl)fenyl]-3-methoxymethyl-5- (naftalen-2-ylmethoxy)pi peridin-1-karboxylové kyseliny se získá (3SR, 4RS,5RS)-4-[4- (2-benzyloxyethoxymethyl)fenyl]-3-methoxymethyl-5- ( naftalen-2ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 526 (M+H)*,
- 506 -
4) z terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(2-benzyloxyethoxymethyl)fenylJ -3- ( naftalen-2-ylmethoxy) -5 - (pyridin-3-ylmethoxymethyl)fenylJpiperidin-1-karboxylové kyseliny se získá ( 3SR, 4RS, 5RS) - 3 - [ 4- [ 4- ( Ž-beruzyl oxyethoxymethyl) fenyl J -5- ( naf talen-2-ylmethoxy)piperidin-3-ylmethoxymethylJpyridin v podobě bezbarvého oleje, MS: 603 (M+H)+,
5) z terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxyethoxymethyl )fenylJ - 3 - (2-methoxyethoxymethy1)-5-(naftalen-2-y1 methoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá (3SR.4RS5RS)-4-[4-(2-benzyloxyethoxymethyl)fenylJ-3-(2-methoxyethoxy methyl)-5-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvého oleje, MS: 570 (M+H)+,
6) ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)- a (3SR,4SR,5RS)4 -[4-( 2-benzyloxyethoxymethyl)fenylJ-3-(naftalen-2-ylmethoxy)5-[3-[ (RS)-tetrahydropyran-2-yloxyJpropoxymethylJpiperidin-1 karboxylové kyseliny za součsného odštěpení THP-skupiny se získá (3SR,4RS,5RS)-3-[4-[4-(2-benzyloxyethoxymethyl)feny1]-5( naf ta 1 en · 2 - y 1 methoxy) pi per i di n - 3- yl methoxy J propan - 1 -ol v podobě bezbarvého oleje, MS: 570 (M+H)+,
7) z terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-3-methoxymethyl-4-(4( methylfenylkarbamoy1oxy)methylJ fenyl)-5-(naftalen-2-ylmetho xy)piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá (3SR,4RS,5RS)-4[3-methoxymethyl)-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4-ylJben zylester methyl f enyl karbaní i nové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 525 (M+H)+,
8) z terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-[(benzylmethylkarbamoyloxyJmethylJ fenylJ-3-methoxymethyl-5-(naftalen-2-yl methoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá (3SR,4RS5RS)-4-[3-methoxymethyl)-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4 yl Jbenzyl ester benzyl methyl karbaní i nové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 539 (M+H)+.
φ φ ·· φ φ φ φ ·· · · · · · φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφ φφ φφφφ φ φφ «φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ
- 507 Deriváty BOC, použité jako výchozí sloučeniny, se připraví následujícím způsobem:
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylací terč, -butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-hydroxymethylfenyl) -3-( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 22 ( j)] 2-(benzyloxy)ethyljodidem (Helv. Chim. Acta sv. 71, str.
2039, 1988) získá terč.-butylester (3RS,4RS)-4-[4-(2-benzyloxyethoxymethyl)fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 599 (Μ + NH4)·*·.
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 22Íd) se z (3RS-
4RS, 5SR)-1-benzyl-4-(4-bromfenyl)-5-hydroxymethylpiperidin-3 olu [příklad 68(e)] palladiem katalyzovanou karbonylací oxidem uhelnatým v methanolu získá methylester (3RS,4RS,5SR)-4-(1-benzyl -3-hydroxy-5 -hydroxymethylpi per i di n-4 -y1)benzoové kyše1iny, jehož hydrogenolýzou v přítomnosti palladia na uhlí (5%) za tlaku okolí v methanolu, podobně jako podle příkladu 2 (e), se získá methylester 4-(3-hydroxy-5-bydroxymethylpiperidin-4-yl)benzoové kyseliny. Následujícím zavedením skupiny BOC, podobně jako podle příkladu l(f), se získá terč.-butylester (3RS,4RS5SR)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-(4-methoxykarbony1fenyl)piperidin- 1 -karboxylové kyseliny, ze kterého reakcí s trifenylchlormethanem, podobně jako podle příkladu 68Íi) , se získá terč.-butylester (3RS,4RS,5SR)-3-hydroxy-4-(4-methoxykarbonylfeny1)-5-tri tyloxymethylpiperidiη-1 -karboxylové kyseliny. Následnou alkylací 2-brommethylnaftalenem, obdobně jako podle příkladu 1 (g), se získá terč.-butylester (3RS,4RS,5SR)-4-(4methoxykarbonylfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-5-trityloxymethylpiperidin-1-karboxylové kyseliny, jehož redukcí lithiumborhydridem, podobně jako podle příkladu 22 (e), se získá terc.butylester (3RS,4RS,5SR)-4-(4-hydroxymethylfenyl)-3-(naftalen-
2-ylmetboxy)-5-tri tyloxymethylpiperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvé pěny, MS: 737 (Μ + NH4)*. Další alkylací
2-(benzyloxy)ethyljodidem (Helv. Chim. Acta sv. 71, str. 2039, • 0 • ·
- 508 1988), podobně jako podle příkladu 1 ( g) , se získá terč.-butylester (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(2-benzyloxyethoxymethyl)fenyl]-3( naf tal eri-2-yl methoxy) -5 - tri tyl oxymethyl piper idin- 1 - karboxylové kyseliny a z něho odštěpením tritylové skupiny za použití směsi trif1uoroctové kyseliny a anhydridu trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu, podobně jako podle příkladu 86 (u) , se získá terč. -buty1 ester (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxyethoxymethyl)fenyl]-3-hydroxymethy1-5- (naftalen-2-ylmethoxy)pipe ridiη-1-karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 629 (M + NH4)+-
c) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylaci terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxyethoxymet hyl)fenyl]-3- hydroxymethy1 - 5 - (naftalen-2-ylmethoxy)piperidin1-karboxylové kyseliny methyljodidem získá terč.-butylester (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxyethoxymethyl)fenyl] -3-methoxymethyl-5- ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kysel i ny v podobě bezbarvého oleje, MS: 643 (M + NH4)+.
d) Obdobným způsobem jako podle příkladu Kg) se alkylaci terč.-buty1esteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxyethoxymet hyl)fenyl] -3~hydroxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-
1-karboxylové kyseliny 3-(chlormethyl)pyridinem získá terc.butylester (3RS,4RS,5SR)-4-[4-(2-benzyloxyethoxymethyl)fenyl]-
3-í naftalen-2-ylmethoxy)-5-(pyridin-3-ylmethoxymethyl)piperi diη-1 -karboxy1ové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 703 (Μ + H)+.
e) Obdobným způsobem jako podle příkladu Kg) se alkylaci terč.-butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxyethoxymet hyl)fenyl]-3-hydroxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin 1-karboxylové kyseliny 2-methoxyethylbromidem získá terč.-butylester ( 3SR,4RS,5RS)-4-[4-(2-benzyloxyethoxymethyl)fenyl])-
3-(2-methoxyethoxymethyl)-5-(naftalen -2-ylmethoxy)piperi din-1 karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje,
MS: 687 (M + NH4)+.
• ·· · φ φ φ · · φ • Φ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφ* • · · · φφ φφ φφφφ φ • Φ · · · · φφφ φφφφ φφ · · φφ φφ
- 509 -
f) Obdobným způsobem jako podle příkladu l(g) se alkylací terč, -butylesteru (3SR,4RS,5RS)-4-[4-( 2-benzyloxyethoxymet hyl)fenyl]-3-hydroxymethyl-5 - ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin 1-karboxylové kyseliny rac-2-(3-brompropoxy)tetrahydro-2H-pyranem (J.Org. Chem.53, 25, str. 5903 až 5908, 1988) získá směs terč, -butylesteru (3RS,4RS,5SR)- a (3SR,4SR,5RS)-4-[ 4-( 2-benzy 1oxyethoxymethy1)fenyl] -3 - (naftalen-2-ylmethoxy)-5-[3E(RS) tetrahydropyran-2-y1oxyJ propoxymethy1]piper i din-1 -karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 771 (M + NH4)+.
g) Obdobným způsobem jako podle příkladu 24( m) se reakcí terč. -buty1 esteru (3RS,4RS,5SR)-4-(4-hydroxymethylfenyl )-3 (naftalen-2-ylmethoxy) -5 -tr i ty1oxymethylpi peri di η-1-karboxylové kyseliny s feny1 isokyanátem získá terč. -butylester ( 3RS4RS,5SR) - 3 - (naftalen-2-ylmethoxy)- 4- ( 4- fenylkarbamoyloxymet hylfenyl)-5-tri ty1oxymethylpiperidin-1-karboxylové kyseliny a z něho odštěpením tri tylové skupiny za použití směsi tri fluoroctové kyseliny a anhydridu trifluoroctové kyseliny v methylenchloridu, podobně jako podle příkladu 86 (u), terč.-butylester (3SR,4RS,5RS)-3-hydroxymethyl-5- ( naftalen-2-ylmethoxy) -
4-(4-fenylkarbamoyloxymethylfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny. Následnou alkylací methy1jodidem, obdobně jako podle příkladu 1 ( g) se získá terč. -buty1 ester ( 3SR, 4RS, 5RS)-3-methoxymethyl-4-(4-[(methylfenylkarbamoyloxy)methyl]fenyl)-5-( naftalen-2-y1methoxy)piperidiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 642 (M + NH4)+.
h) Obdobným způsobem jako podle příkladu 24(m) se reakcí terč.-butylesteru (3RS,4RS,5SR)-4-(4-hydroxymethylfenyl)-3 (naftalen-2-ylmethoxy)-5-tri tyloxymethylpiperidin-1-karboxylové kyseliny s benzylisokyanátem získá terč.-butylester (3RS4RS,5SR)-4-(4-benzylkarbamoyloxymethylfenyl)-3-(naftalen-2-yl methoxy)-5-trityloxymethylpiperidin-1-karboxylové kyseliny a z něho odštěpením tritylové skupiny za použití směsi trifluoroctové kyseliny a anhydridu trifluoroctové kyseliny v methy♦ φ · φ φφ φφ φφ ·Φ φ φ · · · · φ · φ φ · φ φ φ φ φφ φ φ φφ φ φ φφ φφ φφ φφφφ φ φφ φφφφ φφφ • ΦΦΦ φφ φφ φφ φφ
- 510 lenchloridu, podobně jako podle příkladu 86 ( u) , terč.-butylester (3SR,4RS,5RS) -4 -(4-benzy1karbamoy1oxymelhy1fenyl)- 3-hydroxymethyl -5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny. Následnou alkylací methyljodidem, obdobně jako podle příkladu 1 (g) , se získá terč.-butylester (3SR,4RS,5RS)-4-<4[(benzylmethylkarbamoyloxy)methyl]fenyl)-3-methoxymethyl-5(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 656 (Μ + NH4)4·.
Příklad 152
Odštěpením skupiny BOC bromidem zinečnatým v methylenchloridu se získají následující sloučeniny:
1) z terč.-buty1esteru (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl)-3-(4-methylsulfanylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS)-4-(4-fluorfeny1]-3-(4-methylsulfanylbenzyloxy)pi pe ridin v podobě nažloutlého oleje, MS: 332 (M+H)+,
2) ze směsi terč.-butylesteru (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-4-(4fluorfeny1]-3-[(RS)-4-methansulf inylbenzyloxy)piperidin-1 -karboxylové kyseliny se získá směs (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-4-(4fluorfenyl]-3-[(RS)-4-methylsulfinylbenzyloxy]piperidinu v podobě nažloutlého oleje, MS: 348 ÍM+H)+,
3) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfeny1]-3-(4-methylsul fonylbenzyloxy)piperidin-1 -karboxylové kyseliny se získá (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfenyl] - 3- (4-methylsulfonylbenzyloxy)pi pe ridinhydrobromid v podobě nažloutlé pevné látky,
MS: 364 (M+H)+,
4) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen2-ylmethoxy)-4- ( 4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karboxylové kysel i ny se získá (3RS,4RS)-4-[3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy) piperidin-4-yl]fenol v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 394 (M+H)+, • ···· ·· ·· *· ··
9 · * * *··*· * · 9 9 · · · ·99
9 9 9 99 99 99999
9 9 9 9 9 9 99
999 9 99 99 9999
- 511 -
5) z terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-[4-(3-kyanobenzy1oxy)fe- ny 1]- 3 - (1,4-di methoxynaf talen-2-ylmethoxy)piper i di η-1 -karboxylové kyseliny se získá se zapoužití bromidu zinečnatého (3RS4RS)-3-[4-[3-(l,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-4yl]fenoxymethyllbenzonitri 1 v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 509 (M+H)+.
Deriváty BOC, použité jako výchozí sloučeniny, se připraví následujícím způsobem:
a) Obdobným způsobem jako podle příkladu lig) se alkylací terč. -butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypiperi din-1-karboxylové kyseliny [příklad 3 (b)] 4-methylthiobenzylchloridem (J. Org. Chem. 53(3), str. 561 až 569, 1988) získá terč. -butylester (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-( 4-methylsulfanylbenzy1oxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého oleje, MS: 432 (Μ + H)+.
b) Obdobným způsobem jako podle příkladu 58(i) se oxidací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-f1uorfeny1)-3-( 4-methy1sulfanylbenzyloxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny natriummetaperjodátem získá směs terč.-butylesteru (3RS,4RS)- a (3SR,4SR)-4(4-fluorfeny1)-3-[(RS)-4-methansulf i nylbenzyloxy]pi per i di η-1 karboxylové kyseliny v podobě nažloutlého oleje,
MS: 448 (Μ + H)+.
c) Do roztoku 115 mg (0,27 mmol) terč.-butylesteru (3RS,4RS)4 - ( 4-fluorfenyl)-3-(4-methyl sulfanylbenzy1oxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny ve 2 ml méthylenchloridu se přidá 126 mg (0,586 mmol) m-chlorperoxybenzoové kyseliny (80%). Reakční roztok se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, načež se neutralizuje uhličitanem draselným v methanolu. Roztok se zředí methylenchloridem. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ • ···· 99 99 9999 • 9 · 999999*9 • 9 999« 9 999
9 · 9 99 9* 999 99 • 9 *999999
9999 99 99 999 9
- 512 ether (4:1). Získá se 105 mg (85 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylsulfonylbenzyloxy)pipe ridiη-1-karboxylové kyseliny v podobě bezbarvého viskozního oleje, MS: 464 (Μ + H)+.
d) alfa) Obdobným způsobem jako podle příkladu 1(g) se alkylací terč.-butylesteru ( 3RS,4RS)-4-(4-allyloxyfenyl)-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové kyseliny [příklad 86 (b)] 2-chlormethyl- 1,4-dimethoxynaftalenem (J. Org. Chem. 48(19), str. 3265 až 3268, 1983) získá terč.-buty1ester (3RS,4RS)-4-(4-allyloxyfenyl)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1 karboxylové kyseliny v podobě světle žluté pevné látky,
MS: 534 (Μ + H)+.
beta) Roztok 315 mg (0,59 mmol) terč.-butylesteru (3RS.4RS)-
4-(4-allyloxyfenyl)-3-(1,4-di methoxynaf talen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové kyseliny, 44 mg (0,059 mmol) bis-(trifenyl fosf in) diacetátu palladnatého a 132 mg (1,18 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu v 10 ml 95% ethanolu se po dobu dvou hodin vaří pod zpětným chladičem v prostředí argonu. Reakční o
směs se ochladí na teplotu 0 až 5 Ca smíchá se s 0,6 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Po extrakci a vysušení organické fáze síranem sodným se organikcá fáze odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/ether (9:1). Získá se 265 mg (91 % teorie) terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-
2-ylmethoxy)-4-(4-hydroxyfenyl)piper idiη-1-karboxylové kyše1 i ny v podobě nažloutlé pěny, MS: 494 (Μ + H)+.
e) Obdobným způsobem jako podle příkladu 44 (e) se alkylací terč.-butylesteru (3RS,4RS)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-1-karboxylové kyseliny 3brommethylbenzonitri 1em získá terč.-buty1ester (3RS,4RS)-4-[4-
• • ·· to ·· ·· ·· ··
• to • • • • • • · • •
• • • • • · • · ··
• • • · • • • • ·· · • •
• • • • • • • • •
·· · • ·· ·· • to ··
- 513 ( 3-kyanobenzyloxy)fenyl]-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmetho xy)piperidin-1-karboxylové kyseliny v podobě béžové pevné látky, MS: 609 (Μ + H) + .
Příklad 153
Roztok 736 mg (1,28 mmol) (3R,4R)-4-( 4-bromfenyl)-3-naftalen-2· ylmethoxy)-1 -[(1S,4R)-4,7,7-trimethyl-3-oxo-2-oxabi cyklo[2.2.1]heptan-1karbonyl]piperidinu v 32 ml absolutního tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -70 C. Přikape se roztok 1,86 ml (6,5 mmol) natriumdihydrido-bis-( 2-methoxyethoxy)aluminátu (70% v toluenu, přibližně 3,5M) v 32 ml tetrahydroo furanu. Reakční směs se ohřeje na teplotu -40 C, po dobu osmi
O hodin se míchá při teplotě -40 C, ochladí se na teplotu -78
O
C a po kapkách se smíchá s roztokem 0,5 ml ledové kyseliny octové v 10 ml tetrahydrofuranu. Pro zpracování se reakční směs rozdělí mezi 200 ml ethylacetátu a 200 ml vodného 5% roztoku hydrogenuhliči tanu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát dodatečně extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Surový produkt (800 mg) se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (9:1). Získá se 344 mg (68 % teorie) (3R,4R)-4-(4-bromfenyl)-3-( naftalen-2ylmethoxy)piperidinu v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 396, 398 (Μ + H)+.
Jakožto výchozí látka používaný derivát kamfanové kyseliny se připravuje následujícím způsobem:
Roztok 1,98 g (5,0 mmol) (3RS,4RS)-4-( 4-bromfenyl)-3-naftalen-2-ylmethoxy)piperidinu (příklad 2.6) ve 20 ml methylenO chloridu se ochladí na teplotu 0 Ca smísí se s 0,84 ml (0,61 g, 6,0 mmol) triethylaminu. V prostředí argonu se při teplotě
C přikape roztok 1,19 g (5,5 mmol) chloridu (-)-(1S,4R)-kam-
• 9999 ·· 9 9 99 99
• · 9 9 9 9 9 9 9 • 9
• 9 9 9 9 9 9 9 • ·
9 • 9 9 9 9 9 9 99 9 • 9
9 • 9 9 9 9 9 • 9
99 9 • 99 99 99 99
- 514 fanové kyseliny ve 20 ml methylenchloridu a míchá se po dobu
O minut při teplotě 0 Ca pak po dobu dalších dvou hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs rozdělí mezi 200 ml methylenchloridu a 200 ml ledové vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát dodatečně extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Surová izomerní směs (2,89 g) se dělí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan (2=3). Získá se 1,14 g (40 % teorie) ( 3R, 4R)-4-( 4-bromfenyl)-3-(nafta len-2-yl methoxy) - 1 -[(1S,4R)-4,7,7-trimethyl-3-oxo-2-oxabicyklo[2.2.1Iheptan-1-karbonyllpiperidinu, MS: 575, 577 (M)+ a 1,01 g (35 % teorie) ( 3S, 4S)-4-( 4-bromfenyl)-3-(nafta1en-2 ylmethoxy)-1 -[(1S,4R)-4,7,7-trimethyl-3-oxo-2-oxabicyklo[2.2 1]heptan-1-karbonyllpiperidinu, MS: 575, 577 ( M)* vždy v podobě bvezbarvé pevné látky.
Příklad 154
Obdobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 153, se redukčním odštěpením kamfanylového zbytku získají následující sloučen i ny:
1) z (3S,4S)-4-(4-bromfenyl)-3-( naftalen-2-ylmethoxy)1 -[(1S,4R) -4, 7, 7-trimethyl-3-oxo-2-oxabicyklo[2.2.1]heptan-l karbonyl]piperidinu se získá ( 3S, 4S)-4-( 4-bromfenyl)-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 396, 398 (Μ + H)+.
2) z (3R,4R)-4-(4-chlorfenyl)-3-(4-methoxybenzyloxy)1 -[(1S,4R)-4,7,7-trimethyl-3-oxo-2-oxabicyklo[2.2.1Iheptan-1 karbonyllpi peridinu se získá (3R,4R)-4-(4-chlorfenyl)-3-( 4methoxybenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 332, 334 (Μ + H)+.
z (3S, 4S)- 4 - ( 4-chlorfenyl)-3-( 4-methoxybenzy1oxy)3) • ··*· *· ·· ·· *« • · · ···· · · « · • · · · ·· ♦ ♦ ·· • · ······ ···· * • · · · · · ·*· ··· · ·· ** ♦· ··
- 515 1 - [ (1S,4R)-4,7,7-trimethyl-3-oxo-2-oxabicyklo[2.2.1]heptan-1 karbony1]piperidinu se získá (3S,4S)-4-(4-chlorfenyl 1 -3-( 4methoxybenzyloxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 332, 334 ( Μ + H) + .
4) z (3R,4R)-4-naftalen-1-yl-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-
1-[(1S,4R)-4,7,7-trimethyl-3-oxo-2-oxabicyklo[2.2.1]heptan-1 karbonyl]piperidinu se získá (3R,4R)-4-naftalen-1-yl-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky,
MS: 368 ( Μ + H) * .
5) z (3S,4S)-4-naftalen-1-yl-3-(naftalen-2-ylmethoxy) -
-[(1S,4R)-4,7,7-tri methyl -3-oxo-2-oxabi cyklo[2.2.1]heptan - 1 karbonyl]piperidinu se získá (3S,4S)-4-naftalen-1-yl-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 368 (Μ + H)+.
6) z ( 3R, 4R)-3-(4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-( 4fluorfenyl)- 1 -[(1S,4R)-4,7,7-trimethyl-3-oxo-2-oxabicyklo[2.21]heptan-1-karbonyl]piperidinu se získá (3R,4R)-3-(4-benzylo xynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorfenyl)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 441 (M) + .
7) z ( 3S, 4S)-3-( 4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-( 4fluorfenyl)-l-[(lS,4R)-4,7,7-trimethyl-3-oxo-2-oxabicyklo[2.21Jheptan-1-karbonyl]piperidinu se získá (33,4S)-3-(4-benzylo xynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorfenyl)piperidin v podobě bezbarvé pevné látky, MS: 441 (Μ + H)*.
Obdobným způsobem, jako je shora popsáno, se acylací chloridem (-)kamfanylové kyseliny získají následující sloučeniny:
a) Z (3RS,4RS)-4-(4-chlorfenyl)-3-(4-methoxybenzyloxy]piperidinu [přiraveného způsobem podle příkladu 1 a 2, popisujícím způsob přípravy ( 3RS,4RS)-3-(4-methoxybenzyloxy)-4-p-tolylpiperidinu (příklad 2.4)] se připraví (3R,4R)-4-(4-chlorfenyl)-3(4-methoxybenzyloxy)-1[(1S,4R)-4,7,7-trimethyl-3-oxo-2-oxabi - • φφφφ ·* ·· φφ φφ • · · ♦ · · · φφφφ • · φ φ φφ φ · *· • · φφ φφ φφ φφφ φ φ φ φ φφφ* φφ φ φφφφ ·· φφ φφ · φ
- 516 cyklο[2.2.1]heptan-1 -karbonyl]piperidin, MS: 511, 513 (M) + a (3S,4S) -4 - (4-chlorfenyl)-3-(4-methoxybenzyloxy)-1[(IS, 4R)-4,77-trimethyl-3-oxo-2-oxabicyklo[2.2.1]heptan-1-karbonyl]piperi din, MS: 511, 513 (M)+, vždy v podobě bezbarvé pevné látky.
b) Z (3RS,4RS)-4-naftalen-1-yl-3-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidinu (příklad 2.12) se získá (3R,4R)-4-naftalen-1-yl-3( naftalen-2-ylmethoxy)-1 -[(IS,4R)-4,7,7-trimethyl-3-oxo-2-oxabicyklo[2.2.1]heptan-1-karbonyl]piperidin, MS: 547 (M)+ a (3S4S)-4-naftalen-l-yl-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-1 -[(IS,4R)-4,7,7trimethyl-3-oxo-2-oxabicyklo[2.2.1]heptan-1-karbonyl]piperidin, MS: 547 (M)+, vždy v podobě bezbarvé pěny.
c) Z (3RS,4RS)-3-(4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4fluorfenyl)peridinu (příklad 14.13) se získá (3R,4R)-3-(4-benzyl oxynaf ta len -2- ylmethoxy) -4-(4-fluorfenyl)-l-[(lS,4R)-4, 7, 7tr i methyl -3-oxo-2-oxa-b i cyklo[2.2.1]heptan-1 -karbonyllpi per i din, MS= 621 (M)+ a (3S,4S)-3-(4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorfenyl)-1 -[(IS,4R)-4,7,7-trimethyl -3-oxo-2-oxabicyklo[2.2.1]heptan-1 -karbony1]piperidin, MS: 621 (M)+ vždy v podobě bezbarvé pěny.
Farmaceutické prostředky objasňují následující příklady:
Příklad A
Vodná suspenze pro orální podání
Složky
Sloučenina obecného vzorce I, například ( 3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-
3-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin, mikro-
Polysorbat 80
Chuťová přísada
Množství
O, 30 g
q. s.
n izovaný
5, 00 g
Hydroxypropy1methylce1ulóza
1,00 g • · 9 ·
O, 20 g
O, 04 g do 100,00 ml
- 517 Methylparaben
Propylenparaben
Voda
Příklad B
Tablety
Složky Množství
1) Sloučenina obecného vzorce I, například (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-
3-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin, 200 mg
2) Mléčný cukr bezvodý 160 mg
3) Hydroxypropylmethylce1ulóza 18 mg
4) Natriumkarboxymethy1celulóza 20 mg
5) Stearát hořečnatý 2 mg
celková hmotnost tablety 400 mg
Příprava: Složky 1 a 2 se dokonale promísí. Směs se zvlhčí vodným roztokem složky 3, směs se prohněte a získaná hmota se granuluje, vysuší se a proseje se. Granula se smísí se složkou 4 a 5 a lisuje se na tablety vhodné velikosti.
Příklad C
Kapsle
Složky Množství
1) Sloučenina obecného vzorce I, například (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-
3-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin, 200 mg
2) Mléčný cukr bezvodý 160 mg
3) Hydroxypropylmethylcelulóza 18 mg
4) Natriumkarboxymethylcelulóza 20 mg
5) Stearát hořečnatý 2 mg
celková hmotnost náplně kapsle 400 mg
• «··· ·· ·· «· ·· ·· · · · · · · · · · • · · · ·· · · ·· • · 9 9 9 9 9 9 99 9 99
9 9 9 9 9 9 99
9 9 99 99 9999
- 518 Příprava: Složky 1 a 2 se dokonale promísí. Směs se zvlhčí vodným roztokem složky 3, směs se prohněte a získaná hmota se granuluje, vysuší se a proseje se. Granula se smísí se složkou 4 a 5 a směs se plní do kapslí vhodné velikosti.
Příklad D
Vstřikovací roztok
Složení
Sloučenina obecného vzorce I, například
4-[2-[7-[( 3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)- fenyl]piperidin-3-yloxymethyl]naftalen-2 yloxylethylJmorfolinhydrochlorid (1:2)
D-Mannit prostý pyrogenů
Voda pro vstřikování mg mg do 1 ml
Příprava: Účinná látka a mannit se rozpust í ve vodě nasycené dusíkem a sterilují se o sobě známými způsoby.
Příklad E
Vstřikovací roztok v podobě směsného micelového roztoku Složen í
Sloučenina obecného vzorce I, například (3RS,4RS)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-
3-1naftalen-2-ylmethoxy)piperidin, 2, 0 mg
Natr i umg1ykocho1át 98, 5 mg
Sojový lecithin 158, 2 mg
Natriumdihydrogenfosfát 1,8 mg
D i natr i umhydrogenfosf át 9,5 mg
Voda pro vstřikování do 1 ml
Příprava: Účinná látka obecného vzorce I, natriumglykocholát a sojový lecithin se rozpustí v potřebném množství ethanolu nebo odpovíajícího těkavého rozpouštědla. Za sníženého tlaku a mírného zahřívání se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se
• ···· ·· ·· ··
·· • • • • • • · • •
• • • · ·· • · ··
• • · • • • • • ··· • •
• • • • • • • • •
··· • ·· ·· ·· ··-
- 519 uvede do roztoku za použití pufrované vodné fáze. Roztok se o sobě známým způsobem dále zpracuje.
Průmyslová využitelnost
Derivátu 4-(oxyalkoxyfenyl1-3-oxypiperidinu vhodný jako účinná látka pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování vysokéhokrevního tlaku, nedostatečnosti srdce a ledvin.
• · · 0 vzorce T
PATENTOVÉ
689*7?
• ♦ 0000 00 0« • · 0 0 0 0 0 • · · 0 0 0 0 • · «0 0000 0 • ♦ ♦ 0 0 0 0 ·· 00 00 00

Claims (25)

000 0 ·* 9999 • 9 00 Λ • · 9 9 9 ♦· 9 0 0 • • 9 9 9 9 9 • · • • • 9 9 9 9 9 99 0 • • • 9 9 9 9 9 0 0 00 • 00 99 99 99 0 · skupina (i) až (p) R3 R4 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkenyloxyskupinu, atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, R5 a R6 znamená atom vodíku, skupinu alkylovou nebo acylovou, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který přídavně popřípadě obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry, R7 a Rs spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tříčlenný nebo sedmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden nebo dva atomy kyslíku nebo síry, U atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloakylovou, kyanoskupinu, arylovou nebo heteroayklylovou skupinu, Q skupinu ethylenovou nebo chybí, X atom kyslíku, síry nebo skupinu -CH2-, -CHOŘ9-, -0-C0, přičemž znamená R9 atom vodíku, skupinu alkylovou, acylovou nebo arylalkylovou, W chybí nebo znamená atom kyslíku nebo síry, jestliže R3 znamená atom vodíku, Z skupinu alkylenovou nebo chybí, přičemž, pokud není uvedeno jinak, se alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylenovou skupinou a alkenyloxyskupinou nebo podíly vždy míní odpovídající nižší skupina nebo podíl, tedy NÁROKY Derivát 4-( oxya1koxyfeny1)- 3-oxypi peridi nu obecného ( I) kde znamená R1 skupinu arylovou nebo heterocyk1y1ovou, R2 skupinu fenylovou, naftylovou, acenaftylovou, cyklohe- xy1ovou, pyr i dylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, oxypyridinylovou, diazinylovou, triazolylovou, thienylovou, oxazolylovou, oxadiazolylovou, thiazoílyl, pyrrolylovou nebo fůrylovou, přičemž jsou tyto skupiny substituovány jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu trif1uormethylovou, alkylovou, halogenalkyl ovou, hydroxyalkylovou, a1koxya1ky1ovou, kyanoalkylovou, karboxyalkylovou, alkanoyloxyalkylovou, alkoxykarbonyloxyalkylovou, alkoxykarbonylovou a alkoxyskupinu, alkylendioxyskupinu a skupinu L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U, L1 , L2, L3, L4 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu s až 8 atomy uhlíku, alkinylenovou skupinu s až 8 atomy uhlíku, nebo chyb í a L5 na sobě nezávisle vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 8
1- (2-(7-((3R,4R)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperidin] 3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]ethyl]-4-methylpiperazin,
-[(3R,4S)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenylJpiperidin] - 3-yl ] -
1,2,4-triazolylalkyl, amino, am i noa1kyl, am i noalky1am i no, aminoalkylaminoalkyl, aminoalkoxy, aminoalkoxyalkyl, aminokarbonyloxyalkyl, benzyloxyskupina nebo benzyloxyskupina substituovaná skupinou alkylovou, alkenylovou, alkoxyskupinou, trifluormethoxyskupinou, alkythioskupinou, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu, benzyloxy, benzyloxyalkylskupina nebo benzyloxyalkylskupina substituovaná skupinou alkylovou, alkenylovou, alkoxyskupinou nebo atomem halogenu, karbamoyloxyalkyl, kyanoalkyl, dialkylamino, dialkylaminoakyl, dialky1aminoalkyl-(N-alkyl)aminoalkyl , di alkylam1noalkylaminoalkylami no, ·· ····
-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]···· · 99 ·*·· ··99
99 9 9 9 9 9 99
2-(7-((3R,4R)-[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperi din-3yloxymethyllnaftalen-2-ylmethoxy)ethanol ,
2- (4-cyklohexylbutoxy)-5 - [ (3R) , (4R)-3-(1,4-dimethoxynaftalen2-ylmethoxy)pi peri di n-4-y1]pyr i m i di n, ((3 R,4 R)-6-(3-cyklohexylpropoxy)-3 -(1,4-dimethoxynaftalen2-ylmethoxy)- 1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 -hexahydro-[3,4 Jbipyridin, ( 3S, 4R,5R)-[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenylJ-5 - (naftalen-2ylmethoxy)piperi din-3-ylJmethano1, (3S,4R,5R)-N-[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenylJ-5 - ( nafta1en-2ylmethoxy)piperidin-3-ylmethylJ-Ν,N , N -trimethylethan-1,2di amin, ( 3S, 4R,5R)-[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenylJ-5-(naf talen-2ylmethoxy)piper idin-3-ylmethylJ d i ethylJ am i n,
-[(3R,4S,5S)-[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)feny]J-5 - ( 2-morfoli n-
-(2-[(3R,4R,5S) -4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3( naf talen-2-ylmethoxy)piperidi n-5-y1oxy]ethyl)-4-methyl pi peraz i η,
2- naftalen-2-yl-ethanon, ( 3R, 4S, 5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl1-3-(1,4-di methoxynaf talen-2-ylmethoxy)piperidin-5-ol, ( 3R, 4R) - 4- [ 4- ( 3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[7-[(R)-2, 3d i hyroxypropoxymethy1]nafta1en-2-ylmethoxy]p i per idin, ( 3R, 4R) - 4- [ 4- ( 3-benzyl oxypropoxy) fenyl ]-3-[7-[(S)-2,3di hyroxypropoxymethyl]naf talen-2-ylmethoxy]piper idin, ( 3R, 4R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[6-[(R)-2,3di hyroxypropoxymethy1]naftalen-2-ylmethoxy]pi peri di n, ( 3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-[6-[(S)-2,3di hyroxypropoxymethy1]naf ta1en- 2-y1methoxy]pi per idin,
2-oxoimidazolidiη-1-ylalkyl ,
2-alkenyloxy-4-fenylbutyl,
2-methyl-3-f1uorfenylbutyryloxy,
2-me tboxy-3-benzy1oxypropoxy,
2-methoxy-3-fenoxypropoxy,
2-hydroxy-3-fenylthi opropoxy,
2-hydroxy-3-fenoxypropoxy,
2-bydroxy-3-benzylam i nopropoxy,
2,3-d i bydroxypropoxy,
2-benzoy1oxy-3-methoxypropoxy,
2-benzyloxy-3-melhoxypropoxy,
2-benzothiazolylthioakyl,
2. Derivát 4-( oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu podle náro- ku i obecného vzorce IA ( 1A) kde R1 až R4 , Q, W, X, Z, n a m mají shora uvedený význam, s výjimkou 4-( 4-f1uorfeny1)-3-(3,4-methy1endioxybenzyloxy)piperi dinu a jeho hydrochloridu.
- 2 Τ1, Τ2,
Τ3 a Τ4 znamená na sobě nezávisle
a) vazbu, nebo chybí, nebo skupinu (b) -CH(OH)- (ς) -ΟΗ(ΟΒθ)- (d) -CH(NR5r6).
(e) -C0- (f) -CR7R8.
(g) -O- oder -NR^-, (h) -S(O)0-2- (i) -SO2NR6 - (j) -NR6SO2- (k) -CONR6- (l) -NR6 C0- (m) -0-C0- (n) -C0-0- (o) -0-C0-0- (p) -O-CO-NR6- (q) -N(R6)-CO-N(R6)- (r) -N(R6)-CO-O- přičemž ze skupin (b), (d), (e) a ( g) až (r) vycházející vazby vedou k atomu uhlíku sousední skupiny a tento atom uhlíku je nasycený, pokud vazba vychází od heteroatomu a přičemž jsou obsaženy ne více než dvě skupiny (b) až (f), tři skupiny (g) až (h) a jedna skupina (i) až (r)
R3 atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkenyloxyskupinu,
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, a 1koxyskupinu, hydroxya1kylovou skupinu, alkoxya1ky1 o- 3 vou skupinu, benzylovou skupinu, oxoskupinu nebo sku pinu obecného vzorce R4a-Z*-X1, kde znamená R4a ··♦· (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu, (c) alkenylovou skupinu íd) hydroxyalkylovou skupinu, (e) po1yhydroxya1ky1ovou skup inu, (f) alkyl-O-alkylovou skupinu, ( gl arylovou skupinu, (h) heterocyklylovou skupinu, (i) arylalkylovou skupinu, (j) heterocyklylalkylovou skupinu, (k) arylóxyalkylovou skupinu, (l) heterocyklyloxyalkylovou skupinu,
Cm) (R5,R6)-N-íCH2)1-3-, (n) ťRS,R6)-N-, (dl alkyl-S(0)o-2~ , ( p) aryl-S(0)o-2- , ( q) heterocyklyl -S( 01 o-2- ,
3- ( 3R, 4S, 5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2ylmethoxy)pi peri din-5-yloxy]propan - 1 -ol,
3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]ethoxy]propan-1,2-diol , (S) -3-(2-(7-(( 3R,4R)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenylJpiperidin]3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]ethoxy]propan-1,2-diol,
3,4,5-trimethoxyfenyloxadiazolylalkoxy,
3. Derivát 4-( oxya1koxyfeny1)-3-oxypiperidinu podle náro- ku 1 obecného vzorce 1-1 ( 1-1 ) kde znamená
R1 skupinu arylovou nebo heterocyklylovou,
R2 skupinu fenylovou, cyklohexylovou, přičemž jsou tyto skupiny substituovány skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu trifluormethylovou, alkylovou, haloaenalkylovou, hydroxya1kylovou, alkoxyalkylovou, kyanoalkylovou, karboxyalkylovou, a 1kanoyloxyalkylovou, alkoxykarbonyloxyalkylovou, alkoxykarbonylovou a alkoxyskupinu, al kylendioxyskupinu a skupinu obecného vzorce [, 1 -ψΐ _ L2 _ψ2 - j,3 _ ψ3 - j,4 - ψ4 .£,5 _g nebo znamená skupinu cyklohexylovou, naftylovou nebo acenafíylovou,
Li, L2,
L3, L4 a L·5
T1 , T2,
T3 a T4 na sobě nezávisle vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, a1keny1enovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, a1kinylenovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, nebo chybí znamená na sobě nezávisle
a) vazbu, nebo chybí, nebo skupinu (b) -CH(OH)- (c) -CH(OR6)- (d) -CH(NR5r6).
(e) -C0- (f) -CR7R8.
(g) -O- oder -NR®-, (h) -S(O)Q-2- (i) -SO2NR6 - (j) -NR6 SO2- (k) -C0NR6 - (l) -NR6 C0- (m) -0-C0- (n) -C0-0- (0) -0-C0-0(p) -O-CO-NR6 přičemž ze skupin (b) ( e) až ( p) vycházející vazby vedou a tomu uhl íku sousední skup i ny a heteroatomu a přičemž jsou obsaženy ne více než dvě j e nasyceny pokud vychází od skupiny (b) až ( f ) . tři skupiny ( g) až (h) a jedna
4-yl-ethoxymethyl)piperi din-3-ylJ-2-naftalen-2-ylethanon, (3R,4R)-3-(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2methoxyfenoxy)propoxy!fenylJpiperidin, (3R,4S,5S)-[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenylJ-3,5-bis-(3,4,5trimethoxybenzy1oxy)piperidin, (3R,4R,5S)~[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] -3 - (naftalen-2ylmethoxy)-5-[l,2,4]tr i azol-1 -ylmethylpi per idin, (3R,4R)-[4-[4-(3-(2-methoxybenzy1oxy)propoxy]fenyl]-3(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin,
4- (2-[(3R,4R,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] -3- ( naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-5-y1oxy]ethylJmorfolin, ( 3R, 4S, 5S) -4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(4-methoxybenzyl oxy)piper idin-5-ol, ( 3R, 4S, 5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)f enyl]-3,5-b i s-( 4-methoxybenzyl oxy) piper idin, ( 3S, 4R, 5R)-4 - [2-[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-(naftalen···· « ·· ···· ··> ·· • · · ·· · «··· • · » » t 9 999 • 9 · · · · · 9 9 9 99 • 99 9 9 9 9 9 99 • 9 9 99 9 9 9 9 9 99 9
4- ( 3R, 4S,5S)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-3-(naftalen-2ylmethoxy)pi peri din-5-yloxy]butan-1-ol,
4-[2-[7-[ ( 3R, 4R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenylJpiperidin] -3yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]ethylJmorfolin, (R)-3-(7-((3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperi di n]-3yloxymethy1]nafta1en-2-y1oxy]propan-1,2-dio1 , ( S)-3-(7-((3R,4R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenylJpiperidin] -3yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]propan-1,2-diol, (R) -3-(2-(7-((3R,4R)-4-(4-(3-benzyloxypropoxy)fenylJpiperidin] -
4-methylpiperazin-1-ylalkylkarbamoyloxyalkyl,
4-methylpi peraz i η-1 -ylalkoxyalkyl,
4-methylpiperazin-1-ylalkoxy,
4-hydroxypi per i di η-1-ylalkoxyalkyl,
4-hydroxypiperidin-1-ylalkoxy,
4. Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde W chybí a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 3.
- 4 (r) HO-SO3- popřípadě její sůl, (s) H2N-C(NH)-NH-, (t) NC-, přičemž vazby, vycházející ze skupin (n) až < t) vedou k atomu uhlíku sousední skupiny a tento atom uhlíku je nasycený, pokud vazba vychází od heteroatomu, £1 (a) vazbu, nebo chybí, nebo skupinu (b) alkylenovou skupinu, (c) alkenylenovou skupinu, (d) - O- N(Rll)- S(0) 0-2- (e) - CO - (f) - o-co - (g) - o-co-o - (h) - O-CO-N(RH) -, (i) - N(R11)-CO-O - (j) - CO-N(Rll) - (k) - N(R11)-CO - (l) - N(R11)-CO-N(R11) - (m) -CH(OR9)- přičemž ze skupin (dl a (f) vedou k atomu uhlíku sousední
1íku je nasycený, pokud vazba vychází od heteroatomu, až (m) vycházející vazby skupiny a tento atom uh- 5 X1 (a) vazbu, nebo chybí, nebo skupinu (b) -0- (c) -N(Rll)-, (d) -S(O)0-2- (e) - (CH2)l-3 nebo
R3 a R4 znamená spolu dohromady vazbu,
R5 a R6 znamená atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, arylalkylovou nebo acylovou, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který přídavně popřípadě obsahuje atom dusíku, kyslíku nebo síry nebo skupinu -S0- nebo -SO2-, přičemž je přídavný atom dusíku popřípadě substituován alkylovou skupinou, na který jsou vázány, tříčlenný který popřípadě obsahuje jeden nebo síry nebo skupiny -S0- nealkylovou, acylovou nebo arylalR7 a Rs spolu s atomem uhlíku, nebo sedmičlenný kruh, nebo dva atomy kyslíku bo -SO2-,
R9 atom vodíku, skupinu kylovou,
R1O skupinu karboxya1kylovou, alkoxykarbonylalkylovou, alkýlovou nebo atom vodíku, R1 1 atom vodíku nebo alkylovou skupinu, U atom vodíku, skupinu alkylovou, cykloakylovou, kyanoskupinu, popřípadě substituovanou cykloa 1 ky 1 ovou skupinu, arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu,
5. Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde Q chybí a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 4.
6-ni tro-2-benzothiazolylthioalkyl , benzam i doa1koxy, benzamidoalkyl, benzoylalkoxy a jeho ketaly, benzoylalkyl a jeho ketaly, benzoylalkylaminokarbonylalkyl , benzoylalkoxykarbonylalkyl, benzoylalkylaminokarbonyl, benzoyloxy, benzoyloxyalkylbenzoyloxyalkoxy, benzoy1oxya1koxy, benzoyloxyalkyl, benzthi azoly1thi oalkoxy, benzthi azolylthi oalkyl, benzylkarbamoylalkoxy, benzyloxyalkylkarbony1oxyalkyl benzyloxyalkoxy, benzylthi oalkoxy, karbamoyloxya1koxy, karbamoyloxya1kyl , karboxya1koxy, karboxyalkyl , kyano, kyanoa1koxy, kyanoalkyl , kyanof eny1 a1koxy, cyklohexylkarbonyloxyalkyl , cyklopropylkarbonyloxyalkyl, cyklopropyloxybenzyloxyalkoxy, d i oxo1anyla1koxy, f uryloxadi azolylalkoxy, f uroy1oxya1koxy, halogenfenoxyalkyl , halogenbenzoylalkoxy, halogenbenzoyloxyalkyl , halogenbenzoyloxyalkoxy, halogenbenzyloxyalkoxy, halogen, halogenalkyl, halogenfenoxy, ha1ogenfeny1oxad i azoly1a1koxy,
6. Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku, síry nebo skupinu -CO- a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 5.
7-((3R,4R)-[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]piperi di n-3y1oxymethyl)naf talen-2-ylmethyl)dimethyl]ami n, ( 3R, 4R)-3-(4-benzyloxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-(4-fluorfenyl)piperi di n, (3 R,4 R)-3 -(1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-6-[ 3-( 2methoxybenzyloxy)propoxy-1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 -hexahydro-[3,4 ]bipyri din, (3R,4R)-3-(1,4-di methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2methoxybenzyloxy)propoxy]fenyllpiperidin, (3S,4R,5R)-l-[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-(naf talen - 2ylmethoxy)piperidin-3-ylmethyl]imidazolidin-2-on, (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzy1oxy)propoxy]f enyl]- 3-(2-oxo1,2-dihydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin, (3R,4R)-3-(i soch i noli n-7-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyllpiperidin, (3R,4R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]f enyl] -31,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin,
7-chinolylová, 6- a 7-isochinolylová, 6- a pinou, oxoskupinou, a1koxyskupinou, alkenyloxyskupinou, alkoxya1koxyskup i nou, d i aky1am i noskup inou, 2,3-di hydroxypropoxyskupinou, 2, 3-dihydroxypropoxyalkoxyskuplnou, 2,3-dimethoxy- 12 ···· · ·· ···· ·· ·· • ♦ · · · · · · · · • · · · · ···· • · » · · · · ···· · • · · · · · · ··· • · · · · ·· · · · · · · propoxyskupinou, alkoxykarbonylalkoxyskupinou, karbamoylalkoxyskupinou, methoxybenzyloxyskupinou, hydroxybenzy1oxyskupinou, fenethoxyskupinou, methylendioxybenzyloxyskupinou, dioxolanylalkoxyskupinou, cyklopropylalkoxyskupinou, hydroxyalkoxyskupinou, karbamoyloxyalkoxyskupinou, pyridylkarbamoyloxyalkoxyskupinou, morfolinoalkoxyskupinou, 3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupinou, N-methylpiperazino-N-alkoxyskupinou, benzoyloxyalkoxyskupinou, nebo pikolyloxyskupinou substituovaná skupina 6- a 7-chinolylová, 6- a 7-isochinolylová, 6- a 7-tetrahydrochinolylová, 6- a 7-tetrahydroisochinolylová, 6-chinoxalinylová nebo 6- a 7-chinazolinylová skupina a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 7, přičemž se alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylenovou skupinou nebo podíly vždy míní odpovídající nižší skupina nebo podíl, tedy skupina s 1 až 6 a s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku.
7, přičemž se alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylenovou skupinou nebo podíly vždy míní odpovídadou s až 4 atomy uhlíku.
7. Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I, kde znamená Z atom kyslíku, síry nebo skupinu -CO- a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 6.
8. Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu podle nároku 1 až 7 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu fenylovou popřípadě substituovanou skupinou alkylovou, alkenylovou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, hydroxyalkoxyskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, alkylsulf inylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, kyanoskupinou, trif1uormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou cyklobutylmethoxyalkylovou, alkylendioxyskupinou, fenylovou, fenoxyskupinou, skupinou alkoxykarbonylfenylovou, hydroxyalkylfenylovou, 2,3-dihydroxypropylani i nokarbonyl fenylovou, benzyloxyskupinou, benzoylovou, pyri11 dylalkoxylakylovou nebo nikotinoylaminoalkylovou skupinou a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 7, přičemž se alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylenovou skupinou nebo podíly vždy míní odpovídající nižší skupina nebo podíl, tedy skupina s 1 až 6 a s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku.
9 9 9 9 9 9 9 99 piperidin-3-yloxymethylJnaftalen-2-yloxy]ethyl]-4-methyl piperazin, l-[2-[7-[(3R,4S,5S)-5-hydroxy-4-[4 - [3-(2-methoxybenzyloxy) propoxy]piperidi n-3-yloxymethyl]naftalen-2-yloxy]ethyl ] - 4methylpiperazin, (3R,4S,5S)-3-(1,4-di methoxynaf talen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2methoxybenzy1oxy)propoxy]fenyl]pi peri din-5-ol , ( 3R, 4S, 5S)-3-(1,4-di methoxynaf talen-2-ylmethoxy)-4-(4-[3 - ( 2methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl)-5-(IH -tetrazol-5-ylmethyl) piperidin a (3 S,4 S)-3 -( 1,4-dimethoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[3-( 2methoxybenzyloxy)propoxy-1 ,2,3,4,5,6 -hexahydro-[1,4*]b i pyr i d i n-2- on.
9 99 9 9 9 99 9 99
9 9 9 9 '9 999
9'9 9 9 · 9 9· · • · ·· · ·♦ 99 9 99 • 9 9 9 9 9 9 9 99 pyridylalkoxyalkyl , paridylthioalkyl , pyrimidinyloxyalkylová skupina nebo pyrimidinyloxyalkylová skupina substituovaná a1koxyskupinou, tetrazolylalkyl , trifluormethylsulfonylaminoalkyl a vodík, a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 10, přičemž se alkylovou skupinou a a1koxyskupinou nebo podílem vždy míní odpovídající nižší skupina nebo podíl, tedy skupina s 1 až 6 as výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku.
9 99 9 9 99 999 9 feny1thioalkoxy, fenylthioalkyl, pyrazinylkarbonyloxyalkyl, pyr i dylam i nokarbonyloxya1koxy, pyridylaminokarbonyloxyalkyl, pyr i dy1karbamoyloxy, pyridylalkoxyalkoxy, pyridylalkoxyalky1, pyr i dy1oxad i azo1y1 a1koxy, pyridylthioalkyl, pyr i m i d i ny1oxya1koxy, pyri m i di ny1thioalkyl, thenoy1oxya1koxy, thenoyloxyalkyl, thi eny1oxadi azolyla1koxy, tri azolylalkoxy, tri fluormethylbenzyloxyalkoxy nebo tr i f1uormethy1 a ostatní symboly čemž se alkylovou mají význam uvedený v nároku 1 až 10, přiskupinou a alkoxyskupinou nebo podílem vždy míní odpov í daj ící nižší skupina nebo podíl, tedy skupina s 1 až 6 as výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku
9 9 9 · ·« ····« ♦ · · ···· ···
9. Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu podle náro- ku 1 až 7 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu naftylovou substituovanou popřípadě hydroxyskupinou, oxoskupinou, alkoxyskupinou, alkenyloxyskupinou, a1koxyalkoxyskupinou, diakylaminoskupinou, 2, 3-dihydroxypropoxyskupinou, 2,3-dihydroxypropoxyalkoxyskupinou, 2,3-dimethoxypropoxyskupinou, alkoxykarbonylalkoxyskupinou, karbamoylalkoxyskupinou, methoxybenzyloxyskupinou, hydroxybenzyloxyskupinou, fenethoxyskupinou, methylendioxybenzyloxyskupinou, dioxolanylalkoxyskupinou, cyklopropyl al koxyskupi nou, hydroxyalkoxyskupinou, karbamoyloxyalkoxyskupinou, pyridylkarbamoyloxyalkoxyskupinou, morfolinoalkoxyskupinou, 3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupinou, N-methylpiperazino-N-alkoxyskupinou, benzoyloxylakoxyskupinou, nebo piko1yloxyskupinou; dále znamená tetrahydronaftylovou skupinu nebo methylovou skupinou nu nebo indanylovou substituovanou tetrahydronaftylovou skupí skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 až
9 · • · • 9 • · ·· · • 9 •9 •· •· •· •· vazbu, atom kyslíku, síry nebo skupinu -CH-R11-,
-CHOŘ9-, -0-C0, -CO- nebo C=NOR10 přičemž z atomu kyslíku nebo síry vycházející vazby vedou k atomu uhlíku skupiny Z nebo k R1 , atom kyslíku nebo síry, skupinu alkylenovou, alkenylenovou, hydroxyalkylidenovou, atom kyslíku, atom síry, skupinu -O-alkylenovou, -S-alkylenovou, -Alk-O-skupinu nebo -Alk-S-skupinu,
a) přičemž Alk znamená atom kyslíku
R2 obsahuje vzorce L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5 -U, případě, kdy Z znamená skupinu -CH-R11- a buď alkylenovou skupinu a přičemž nebo síry, znamená X subst i tuent obecného nebo R4 má shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku,
b) v př í pádě, kylenovou, kdy Z znamená skupinu -O-alkylenovou nebo -S-alznamená X skupinu -CH-R11- a
c) kdy X znamená vazbu znamená Z alkenylenovou skuv př í pádě, pinu -Alk-O- skupinu nebo -Alk-S- skupinu, nebo v případě, kdy znamená X skupinu -0-C0-, znmanená 0 nebo 1, nebo 1, přičemž, pokud není uvedeno jinak, se alkylovou skupinou, oxyskupinou, alkylenovou skupinou a alkenyloxyskupinou podíly vždy míní odpovídající nižší skupina nebo podíl, skupina s 1 aě 6 a s výhodou s 1 aě 4 atomy uhlíku a cykloalkylovou skupinou se míní nasycená cyklická uhlovodíková skupinebo tedy na se 3 až 6 atomy uhlíku, al k·· ···· • · • · a jeho farmaceuticky vhodné soli, s výjimkou 4-( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxybenzyloxy)piperidinu a jeho hydrochloridu.
·· · 9 « · • · • · • · · ♦ 9
Q skupinu ethylenovou nebo chybí,
10.
ku 1 tedy skupina s 1 až
Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl1-3-oxypiperidinu vzorce I, kde R1 je skupina až 7 obecného výhopodl e náropyridylová, benz imi dazolylová, [b]thieny1ová, 6- a
- 10 skupina s 1 až 6 a s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku, • ΦΦΦ · φφ ···· ·· ·· • · · · · φ φφφφ • φ · φ · φφφφ • φ φ φ φ · · ···· · • φ · φφφφ φ φ · φ · φφφ ·· ® · ·· φ φ a jeho farmaceuticky vhodné soli, s výjimkou 4-(4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxybenzy1oxy)pi peridinu a jeho hydrochioridu.
11. Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl1-3-oxypiperidinu podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu fenylovou substituovanou atomem halogenu, skupinou hydroxylovou, kyanoskupinou, skupinou trifluormethylovou, alkylovou, halogenalkýlovou, hydroxyalkylovou, alkoxyalkylovou, kyanoalkylovou, karboxyalkylovou, alkanoyloxyalkylovou, alkoxykarbonyloxyalkýlo vou, alkoxykarbonylalkoxyskupinou nebo alkylendioxyskupinou a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 10, přičemž se alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkanoylskupinou nebo podíly vždy míní odpovídající nižší skupina nebo podíl, tedy skupina s 1 až 6 a s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku.
12. Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu podle náro- ku 1 až 10 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinou obecného vzorce L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U substituovanou fenylovou skupinu, kde L* a L2 s výhodou chybí nebo znamená alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a L3 chybí a U znamená atom vo-
díku, skupinu alkylovou, cykloalkylovou, fenylovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkylthio- 13 skupinou, alkylsulfinylovou skupinou, alkylendioxyskupinou, atomem halogenu, benzoylalkylovou skupinou, halogenalkylovou skupinou, alkanoyloxyskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo znamená naftylovou skupinu nebo skupinu pyridylovou, thienylovou, pyrazinylovou, triazoly1ovou, imidazolylovou, fenyloxadiazolylovou, thienyloxadiazolylovou, furyloxadiazolylovou, fenyloxazolylovou, benzthiazolylovou, furylovou, pyrimidinylovou, nitrobenzthiazolylovou, fenyltetrazolylovou nebo morfolinylovou skupinu a ostatnl symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 10 a přičemž se alkylovou skupinou, alkylenovou skupinou, alkoxyskupinou, alkanoylskupinou nebo podí1y vždy míní odpovídající nižší skupina nebo podíl, tedy skupina s 1 až 6 a s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku.
13. Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinou fenylovou popřípadě substituovanou skupinu ze souboru zahrnujícího
14. Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl1-3-oxypiperidinu podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinou cyklohexylovou nebo benzoyloxymethylcyklohexylovou a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 10.
15. Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinou naftylovou, tetrahydronaftylovou nebo acenaftylovou a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 10.
- 15 hydroxy, hydroxybenzoy1oxya1kyl, hydroxybenzoy1oxyalkoxy, hydroxya1koxy, hydroxyalkyl , imidazolylkarbonyloxyalkyl , methoxybenzoy1alkyl, metboxybenzy1oxyalkoxy, methylendioxybenzoylalkoxy, morfolinoalkoxy, morfolinokarbonyloxyalkoxy, morfolinokarbonyloxyalkyl , N-methylaminofeny1karbony1oxyalkyl , N-methy1benzy1am i noa1koxy,
N-methy1pyrrolylkarbony1oxyalkoxy, N-alkylbenzamidoalkyl, naftylalkoxy, n i kot i noyloxyalkoxy, nikotinoy1oxyalkyl, alkanoylbenzoyloxyalkyl , a1kanoyloxyalkoxy, alkynoyloxyalkyl, alkenylbenzyloxyalkoxy, alkenyloxy, alkenyloxybenzy1oxyalkoxy, alkoxy, alkoxybenzoyloxyalkyl , alkoxykarbonyl , alkoxyalkyl , alkoxybenzoy1am i noalkvl, alkoxybenzylkarbonyloxyalkyl, a1koxybenzy1oxya1koxy, a1koxybezy1th i oa1koxy, alkoxykarbonyl, a1koxykarbony1 a1koxy, « · · «
16. Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl1-3-oxypiperidinu podle náro ku 1 až 10 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinou pyridy lovou nebo oxopyridylovou nebo 3-H-2-thioxobenzthiazolylovou, a1koxy fenyla1koxya1koxyskup i nou, feny 1 a1koxya1koxyskupi nou, f e nylalkylovou skupinou, cyklohexylalkoxyskupinou, fenoxyalkylovou skupinou nebo fenylalkoxyalkylovou skupinou substituovanou pyridylovou nebo význam uvedený v a alkoxyskupinou oxopyridylovou skupinu a ostatní symboly mají nároku 1 až 10, přičemž se nebo podí1em alkylovou skupinou odpovídaj ící nižší skupina nebo podíl, tedy skupina s 1 až 6 a s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 16 alkoxykarbonylalkyl , a1koxyfenyloxadi azolylalkoxy, alkyl, alkylbenzyloxyalkoxy, alkylendioxy, a1ky1end i oxybenzy1oxyalkoxy, alkylsulfonylbenzoylalkoxy, alky1thi obenzovloxyalkoxy, benzoyloxybenzy1alkoxy, hydroxybenzy1alkoxy, a1koxybenzy1a1koxy, a1koxybenzy1karbony1oxyalkoxy, fenoxybenzyloxyalkoxy, fenoxykarbonylalkyl , f enoxyalkenyloxy, f enoxyalk i nyloxy, feny1alkanoylaminoalkyl, fenylalkenyloxy, f enylalkoxy, f enoxyalkyl, f enylalkylam i nokarbonyl, f enoxyalkylkarbonylalkoxy, fenylalkylaminokarbonylalkyl , f eny1am i nokarbonyloxyalkoxy, fenylam inokarbonyloxyalkyl , feny1hydroxyalky1 , f enyloxadi azolylalkoxy, feny1oxadiazolylalkyl , f enyloxazolylalkoxy, fenyloxyalkoxy, fenylsulfamoylalkyl, fenylsulf inylalkyl , f enylsulfonylakoxy, fenylsulfonylalkyl , feny1tetrazolylthioalkyl , • · · ·
17. Derivát 4-( oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I, kde znamená R2 pyrimi dinylovou skupinu substituovanou benzodioxanylalkoxyskupinou, bifenylyloxyskupinou, bifenylalkoxyskupinou, cyklohexylalkoxyskupinou, cyklohexyl oxyal koxyskup i nou, halogenfenylalkoxyskupinou, halogenfenyloxadiazolylalkoxyskupinou, indanylalkoxyskupinou, nafty 1 alkoxyskupi nou, fenylalkylovou skupinou, N-alkylfenylalkoxyalkylaminoskupinou, N-alkylfeny1alkylaminoskupinou, alkylthioskupinou, alkoxyskupinou, alkoxyfenylalkoxyalkoxyskupinou, a 1 koxyfeny1 a1ky1am i noskup i nou, a1kyfeny1a1kylam i noskup i nou, ha1ogen fenyla1kylam i noskup i nou, ha 1ogen fenoxya1koxyskup i nou, a 1 kyl pyridyl alkoxyskupinou, fenylalkoxya1koxyskupinou, fenyla 1 koxya 1 kyl thi oskupi nou, f enyl al koxyal kyl ami noskupi nou, fenoxyfeny1alkoxyskupinou, fenoxyfenoxyskupinou, feny1alkinyloxyskupinou, fenylalkoxyalkoxyskupinou, fenylthioalkoxyskupinou, fenyloxazolylalkoxyskupinou, fenyl alkinyloxyskupinou, fenylalkenyloxyskupinou, fenylalkylaminoskupinou, fenylpyridylalkoxyskupinou, nebo fenylpyridylalkylaminoskupinou a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 10, přičemž se alkylovou, alkinylovou, alkenylovou skupinou a alkoxyskupinou nebo podílem vždy míní odpovídající nižší skupina nebo podíl, tedy skupina s 1 až 6 a s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 17 • 9 · 9 9 ·· • · · · W · *· 9
18.
Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu halogen• · · · • φ • Φ φ
• φ φφ • φ φ · • φ · alky1triazolylovou, feny1alkoxyalkyltriazolylovou nebo fenylalkoxyalkoxyalkyltriazolylovou a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 aě 10, přičemž alkylový a alkoxypodíl mají vědy 1 aě a s výhodou 1 aě 4 atomy uhlíku.
19.
Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl 1 -3-oxypiperidinu podle náro ku 1 aě 10 obecného vzorce I, kde znamená R4
20, vyznačuj ící s e tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce II f y 1—X-ÍZJňR1 (WlmR2 H R 3 R3' X
kde znamená P1 chránící skupinu a ostatní smboly mají v nároku 1 uvedený význam a která obsahuje ve skupinách symbolu R1, R3 a R4 popřípadě obsažené hydroxy]ové skupiny ve chráněné formě, chránící skupina nebo chránící skupiny odštěpí a v získané sloučenině obecného vzorce I se popřípadě reaktivní skupiny funkčně obmění a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převádí na farmaceuticky vhodnou sůl, přičemž se však nepřipravuje 4- ( 4-fluorfenyl)-3-(3,4-methylendioxybenzyloxy)piperi - 26 ···· · ·· φφφ· ·· ·· • ·· φ · φ φ φ · · • * · · · φ · φ« « φ · φ φ · · · φ · φ · • · φ φ · · · φφφ φφ »·' φφ φφ φφ Φ· din a jeho hydrochlorid.
20. Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu podle náro- ku 1 až 19, kterým je
- 20 dialkylaminoalkylaminoalkyl, d i a1ky1am i noa1koxy, dialkylaminoalkoxyalkyl , dihydroxya1koxy, d i hydroxya1koxya1ky1, dihydroxyalkylam ino, dihydroxyalkylaminoalkyl, guanidinyla1koxya1kyl , guanidinylalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, sulfooxyalkyl, hydroxya1koxy, hydroxyalkoxya1kyl, morfolin-4-ylalkoxy, morfolin-4-ylalkoxyalkyl, morfolin-4-ylalkylkarbamoyloxyalkyl, nafty1alkoxyskupina nebo naftylalkoxyskupina substituovaná, a1koxyskup i nou, alkoxy, a1koxya1koxy, a1koxya1koxya1kyl , alkoxyalkyl, alkyl, alkylsufonylaminoalkyl , fenoxyalkylová skupina nebo fenoxyalkylová skupina substituovaná alkylovou nebo alkoxyskupinou, fenylthioalkylová skupina nebo fenylthioalkylová skupina substituovaná alkylovou nebo alkoxyskupinou, piperazin-4-ylalkoxy, piperazin-4-ylalkoxyalkyl , piperidin-1-ylalky1karbamoyloxyalky1, pi peridin-4-y1 a1koxy, piperidin-4-ylalkoxyalkyl , pyr i dy1a1koxy, ···· · ·· ♦··· 9999
99 9 9 9 9 9 99
21. Způsob přípravy derivátu 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypi- peridinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 až
22. Sloučenina obecného vzorce II kde znamená P1 chránící skupinu a ostatní smboly mají v nároku 1 uvedený význam a která obsahuje ve skupinách symbolu R1, R2 a R4 popřípadě obsažené hydroxylově skupiny ve chráněná formě, jako meziiprodukt pro přípravu derivátu 4-(oxyalkoxyfenyl1-3oxypiperidinu podle nároku 1 až 19.
23. Farmaceutický prostředek zvláště pro ošetřování vysokého krevního tlaku, nedostatečnosti srdce a ledvin, vyznač ující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát 4-( oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu podle nároku 1 až 19 a terapeuticky inertní excipient.
- 23 2-ylmethoxy)pi peri di n-3-ylmethoxy]ethyl]morfolin, (3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenylJ-3-methoxymethyl-5(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin, (3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl] -5 - (naftalin-2ylmethoxy)piper i di n-3-ylmethyl ester [3-(4-methylpiperazin-1 ylpropylJkarbaminové kyseliny, (3S,4R,5R)-4-[4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-(naftalen-2y1methoxy)piperidin-3-yImethylsulfanyl]pyridin,
24. Derivát 4-(oxyalkoxyfeny1)-3-oxypiperidinu podle nároku 1 pro terapeutické účely.
25. Derivát 4-( oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetřování vysokého krevního tlaku, nedostatečnosti srdce a ledvin.
CZ1998684A 1995-09-07 1996-08-29 Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ292327B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH254895 1995-09-07
CH187696 1996-07-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ68498A3 true CZ68498A3 (cs) 1998-10-14
CZ292327B6 CZ292327B6 (cs) 2003-09-17

Family

ID=25688898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1998684A CZ292327B6 (cs) 1995-09-07 1996-08-29 Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6051712A (cs)
EP (1) EP0863875B1 (cs)
JP (1) JP3648251B2 (cs)
KR (1) KR100384979B1 (cs)
CN (1) CN1256326C (cs)
AT (1) ATE242213T1 (cs)
BR (1) BR9610385A (cs)
CA (1) CA2230931C (cs)
CY (1) CY2488B1 (cs)
CZ (1) CZ292327B6 (cs)
DE (1) DE59610509D1 (cs)
DK (1) DK0863875T3 (cs)
ES (1) ES2201192T3 (cs)
HU (1) HUP9900926A3 (cs)
IL (1) IL123293A (cs)
MA (1) MA23967A1 (cs)
MY (1) MY121967A (cs)
NO (1) NO310069B1 (cs)
NZ (1) NZ315677A (cs)
PL (1) PL193686B1 (cs)
PT (1) PT863875E (cs)
RU (1) RU2167865C2 (cs)
SA (1) SA96170317B1 (cs)
TR (1) TR199800409T1 (cs)
TW (1) TW474932B (cs)
WO (1) WO1997009311A1 (cs)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221921B1 (hu) 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
EP0981515B1 (en) 1997-05-14 2003-08-27 Neurosearch A/S Piperidine derivatives as neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO1998053824A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Smithkline Beecham Corporation Novel process
WO1999012532A2 (en) * 1997-09-08 1999-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
BR9910122A (pt) 1998-04-10 2001-10-16 Japan Tobacco Inc Compostos amidina
US6268499B1 (en) * 1998-08-10 2001-07-31 Hoffman-La Roche Inc. Process and intermediates for preparation of substituted piperidine-epoxides
US6274735B1 (en) 1998-08-10 2001-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process and intermediates for preparation of substituted piperidines
AU3818900A (en) * 1999-04-14 2000-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of substituted piperidines
US6376672B1 (en) 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
US6197959B1 (en) * 1999-04-27 2001-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
IT1313702B1 (it) * 1999-08-02 2002-09-09 Chemi Spa Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine.
AU780009B2 (en) * 1999-08-31 2005-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
CZ20021663A3 (cs) * 1999-10-15 2002-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Nové deriváty benzodiazepinu
KR20030011894A (ko) * 2000-06-13 2003-02-11 바스프 악티엔게젤샤프트 5-페닐 치환된 2-(시아노아미노)피리미딘 살균제
WO2002076440A2 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating alzheimer's disease with piperidin derivates
HRP20040550A2 (en) * 2001-11-19 2006-11-30 Elan Pharmaceuticals 3,4-disubstituted, 3,5-disubstituted and 3,4,5-substituted piperidines and piperazines
WO2003093267A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd 7-aryl-3,9-diazabicyclo(3.3.1)non-6-ene derivatives and their use as renin inhibitors in the treatment of hypertension, cardiovascular or renal diseases
JP2005532371A (ja) * 2002-06-27 2005-10-27 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド レニン阻害剤としての新規なテトラヒドロピリジン誘導体
JP2006519229A (ja) 2003-02-13 2006-08-24 アルバート・アインシュタイン・カレッジ・オヴ・メディシン・オヴ・イェシヴァ・ユニヴァーシティ 視床下部内の長鎖脂肪アシルＣｏＡレベルの変調による摂食量およびグルコース産生量の調節
US20040204455A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
US20040214832A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Cuiman Cai Piperazine derivative renin inhibitors
US20060217371A1 (en) * 2003-04-28 2006-09-28 Olivier Bezencon Diazabicyclononene and tetrahydropyriddine derivatives as renin inhibitors
RU2005136986A (ru) * 2003-04-29 2006-05-27 Актелион Фармасьютикалз Лтд. (Ch) Новые 3,4-дизамещенные производные 1,2,3,6-тетрагидропиридина
BRPI0409878A (pt) * 2003-04-30 2006-05-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd compostos, composições farmacêuticas, método para o tratamento ou profilaxia de doenças, e, usos de compostos e de um ou mais compostos em combinação com outros compostos farmacologicamente ativos
MXPA05011496A (es) * 2003-04-30 2005-12-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de azabiciclononeno.
RU2005137155A (ru) * 2003-04-30 2006-03-27 Актелион Фармасьютикалз Лтд. (Ch) Производные 9-азабицикло [3.3.1] нон-6-ена с гетероатомом на позиции 3 как ингибиторы ренина
RU2005137571A (ru) * 2003-05-02 2006-05-10 Актелион Фармасьютикалз Лтд. (Ch) Новые производные диазабициклононена
SI1867644T1 (sl) * 2003-07-24 2009-10-31 Euro Celtique Sa Heteroaril-tetrahidropiperidilne spojine, koristne za zdravljenje ali preprečevanje bolečine
TW200513461A (en) 2003-10-01 2005-04-16 Speedel Experimenta Ag Organische verbindungen
AR045950A1 (es) * 2003-10-09 2005-11-16 Speedel Experimenta Ag Compuestos derivados de piperazina, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos.
AU2004283854A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Diazabicyclononene and tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
CA2546264A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Novartis Ag 4-phenylpiperidine derivatives as renin inhibitors
RU2426532C2 (ru) 2004-03-17 2011-08-20 Новартис Аг Применение органических соединений
JP2007223901A (ja) * 2004-03-24 2007-09-06 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその用途
AR053406A1 (es) * 2004-07-09 2007-05-09 Speedel Experimenta Ag Derivados de piperidina como inhibidores de renina. composiciones farmaceuticas
AU2005276624B2 (en) 2004-08-25 2011-09-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Bicyclononene derivatives as renin inhibitors
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0500784D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2006208992A1 (en) * 2005-01-28 2006-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd 7-{4-[2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)ethoxy)phenyl}-3, 9-diazabicyclo[3.3.1]non-6-ene-6-carboxylic acid cyclopropyl-(2 ,3-dimethylbenzyl) amide as inhibitors of renin for the treatment of hypertension
TW200722424A (en) 2005-03-31 2007-06-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
EP1897879A3 (en) 2005-03-31 2008-06-11 Speedel Experimenta AG 2,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
US20090270380A1 (en) * 2005-03-31 2009-10-29 Peter Herold 3,4,5-Substituted Piperidines as Renin Inhibitors
ES2352564T3 (es) * 2005-03-31 2011-02-21 Novartis Ag Piperidinas sustituidas.
TW200833687A (en) 2005-03-31 2008-08-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
EP1707202A1 (de) * 2005-03-31 2006-10-04 Speedel Experimenta AG Organische Verbindungen
GB0508992D0 (en) * 2005-05-03 2005-06-08 Novartis Ag Organic compounds
GB0510810D0 (en) * 2005-05-26 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
NZ564689A (en) * 2005-05-27 2011-02-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel piperidine carboxylic acid amide derivatives
WO2006131884A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiazole substituted diazabicyclononane or-nonene derivatives as renin inhibitors
GB0514203D0 (en) 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
PT1910333E (pt) * 2005-07-26 2013-08-01 Sanofi Sa Derivados de isoquinolona substituída com piperidinilo como inibidores da rho-cinase
BRPI0614692A2 (pt) 2005-07-29 2009-05-19 Hoffmann La Roche derivados de indol-3-il-carbonil-piperidina e piperazina
GB0525673D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives
RU2415840C2 (ru) * 2005-12-30 2011-04-10 Новартис Аг 3,5-замещенные пиперидины, как ингибиторы ренина
WO2007077005A1 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Novartis Ag 3 , 5-substitγued piperidine compounds as renin inhibitors
TW200804359A (en) * 2006-01-19 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Substituted 4-phenylpiperidines
EP1816122A3 (en) * 2006-01-19 2007-09-19 Speedel Experimenta AG 3,4,5-substituted piperidines as therapeutic compounds
CN101379033A (zh) 2006-02-02 2009-03-04 埃科特莱茵药品有限公司 新颖二级胺
US8084485B2 (en) 2006-03-31 2011-12-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 6-(aminoalkyl)indazoles
PL2018380T3 (pl) 2006-05-19 2012-05-31 Abbvie Bahamas Ltd Skondensowane azabicykliczne pochodne alkanowe podstawione bicykloheterocyklem o aktywności wobec OUN
JP2009539806A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー ２，５−二置換ピペリジン
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
EP2097377B1 (en) * 2006-11-17 2010-07-07 Merck Frosst Canada Ltd. Renin inhibitors
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP1987834A3 (en) 2007-02-13 2008-11-19 Speedel Experimenta AG Substituted piperidines as therapeutic compounds
ATE519751T1 (de) * 2007-04-19 2011-08-15 Hoffmann La Roche Dihydro-benzoäbüä1,4üdiazepin-2-on- sulfonamidderivate
KR20130004524A (ko) 2007-04-27 2013-01-10 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 Ｔｒｐｖ１ 길항제 및 그의 용도
AU2008267287B2 (en) 2007-06-25 2012-02-16 Novartis Ag N5-(2-ethoxyethyl)-N3-(2-pyridinyl)-3,5-piperidinedicarboxamide derivatives for use as renin inhibitors
JP5489997B2 (ja) 2007-07-19 2014-05-14 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 糖尿病および代謝疾患の治療のためのＲＵＰ３またはＧＰＲｌ１９受容体のアゴニストとしてのＮ−アザ環状置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール誘導体
EP2018862A1 (en) 2007-07-25 2009-01-28 Speedel Experimenta AG Substituted piperidines as therapeutic compounds
TW200927101A (en) 2007-10-18 2009-07-01 Speedel Experimenta Ag Trisubstituted piperidines
TW200922596A (en) 2007-10-25 2009-06-01 Speedel Experimenta Ag 4,4-disubstituted piperidines
EA201000720A1 (ru) * 2007-11-02 2010-10-29 Новартис Аг 4,4-дизамещённые пиперидины как ингибиторы ренина
TW200932241A (en) 2007-12-05 2009-08-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2009106599A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Novartis Ag Substituted piperidines as therapeutic compounds
CL2009000782A1 (es) * 2008-03-31 2010-04-30 Metabolex Inc Metodo que comprende un compuesto derivado de oximetilen-arilo sustituido, inhibidores de dpp-iv; y su uso en el tratamiento de la diabetes y disminucion de trigliceridos, entre otras enfermedades.
CN102015682B (zh) 2008-05-05 2014-07-16 埃科特莱茵药品有限公司 作为肾素抑制剂的3,4-取代的哌啶衍生物
CA2727174A1 (en) * 2008-06-20 2010-01-21 Jiangao Song Aryl gpr119 agonists and uses thereof
WO2010013849A1 (ja) 2008-08-01 2010-02-04 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
EP2163245A1 (en) 2008-09-10 2010-03-17 Novartis Ag Renin inhibitors for the treatment of psoriasis
JP2010090110A (ja) * 2008-09-12 2010-04-22 Sumitomo Chemical Co Ltd Ｎ−置換−トランス−４−アジドピペリジン−３−オールの製造方法
WO2010066028A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Merck Frosst Canada Ltd. 3,4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
WO2010122580A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as inhibitors of renin
WO2011030139A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
ES2497566T3 (es) 2009-10-01 2014-09-23 Cymabay Therapeutics, Inc. Sales de tetrazol-1-il-fenoximetil-tiazol-2-il-piperidinil-pirimidina sustituida
CA2802541A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Metabolex, Inc. Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
US20120184572A1 (en) * 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
TWI453205B (zh) 2011-06-22 2014-09-21 Purdue Pharma Lp 包含二羥基取代基之ｔｒｐｖ１拮抗劑及其用途
WO2013088452A2 (en) 2011-11-11 2013-06-20 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Quinoline derivatives as renin inhibitors
WO2013084241A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Cadila Healthcare Limited Compounds as inhibitors of renin
CN104370813A (zh) * 2014-10-22 2015-02-25 上海大学 异喹啉-6-甲醛的制备方法
WO2018026890A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Cymabay Therapeutics Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
CN110041212B (zh) * 2019-05-21 2020-10-02 吉林大学 一种含氟多胺单体及其制备方法、一种聚酰亚胺及其制备方法和一种聚酰亚胺膜
CN119059990B (zh) * 2024-11-01 2025-02-07 安徽昊帆生物有限公司 1-氨基甲酸叔丁酯哌嗪的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545792B2 (de) * 1965-02-27 1975-08-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyplperidinen
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US4868181A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
DK715988D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
UA39849C2 (uk) * 1991-03-26 2001-07-16 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ N-АЦИЛ-<font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ, ПРОСТІ АБО СКЛАДНІ ЕФІРИ, АМІДИ АБО ЇХ ГІДРАТИ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНІ РЕЧОВИНИ
US5545658A (en) * 1991-03-26 1996-08-13 Hoffman-La Roche Inc. Amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0863875A1 (de) 1998-09-16
HUP9900926A3 (en) 2002-12-28
WO1997009311A1 (de) 1997-03-13
NO980954D0 (no) 1998-03-05
NO980954L (no) 1998-04-28
SA96170317B1 (ar) 2006-05-13
US6051712A (en) 2000-04-18
NO310069B1 (no) 2001-05-14
IL123293A (en) 2003-06-24
CZ292327B6 (cs) 2003-09-17
DE59610509D1 (de) 2003-07-10
HK1016177A1 (en) 1999-10-29
JP3648251B2 (ja) 2005-05-18
AU6743296A (en) 1997-03-27
PT863875E (pt) 2003-10-31
PL193686B1 (pl) 2007-03-30
CN1202152A (zh) 1998-12-16
EP0863875B1 (de) 2003-06-04
DK0863875T3 (da) 2003-12-01
TW474932B (en) 2002-02-01
NZ315677A (en) 2000-02-28
HUP9900926A2 (hu) 1999-09-28
ES2201192T3 (es) 2004-03-16
US6150526A (en) 2000-11-21
KR19990044459A (ko) 1999-06-25
CY2488B1 (en) 2005-06-03
MX9801814A (es) 1998-08-30
AU708616B2 (en) 1999-08-05
TR199800409T1 (xx) 1998-05-21
RU2167865C2 (ru) 2001-05-27
CN1256326C (zh) 2006-05-17
IL123293A0 (en) 1998-09-24
CA2230931A1 (en) 1997-03-13
MY121967A (en) 2006-03-31
KR100384979B1 (ko) 2003-10-17
MA23967A1 (fr) 1997-04-01
CA2230931C (en) 2009-05-19
JPH11500447A (ja) 1999-01-12
PL325425A1 (en) 1998-07-20
ATE242213T1 (de) 2003-06-15
BR9610385A (pt) 1999-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ68498A3 (cs) Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US11098032B2 (en) Pyran dervatives as CYP11A1 (cytochrome P450 monooxygenase 11A1) inhibitors
US12054474B2 (en) Sulfonyl piperidine derivatives and their use for treating prokineticin mediated diseases
AU2006207300B2 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
JP4563800B2 (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしての１−（４−ピペリジニル）ベンズイミダゾロン
AU700837B2 (en) 1,4-di-substituted piperidine derivatives
US4670447A (en) Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
KR20070106690A (ko) 피라졸론 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 그들의 용도
US4775761A (en) 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4806649A (en) 3-(piperidinyl)- and 3- (pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4853470A (en) 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
MXPA98001814A (en) New 4- (oxyalcoxyphenyl) -3-oxy-piperidines for the treatment of heart and rejuvenation insufficiency
US4933460A (en) Piperdine substituted phenyl hydrazones
HK1016177B (en) New 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidines for treating heart and kidney insufficiency

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130829