JP6889704B2 - ニトロキシルドナーとしてのピラゾロン誘導体 - Google Patents
ニトロキシルドナーとしてのピラゾロン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6889704B2 JP6889704B2 JP2018519916A JP2018519916A JP6889704B2 JP 6889704 B2 JP6889704 B2 JP 6889704B2 JP 2018519916 A JP2018519916 A JP 2018519916A JP 2018519916 A JP2018519916 A JP 2018519916A JP 6889704 B2 JP6889704 B2 JP 6889704B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- membered
- phenyl
- substituted
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229940083761 high-ceiling diuretics pyrazolone derivative Drugs 0.000 title 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 1039
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 961
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 764
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 474
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 399
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 350
- -1 5-methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 329
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 273
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 237
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 189
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 171
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 165
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 149
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 135
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 120
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 106
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 105
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 104
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 104
- 125000004771 (C1-C4) haloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 87
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000004770 (C1-C4) haloalkylsulfanyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000005138 alkoxysulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- 125000006370 trihalo methyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- RHUWPZPIMMFVOQ-UHFFFAOYSA-N 3a-(hydroxyamino)-2,4,5,7-tetrahydropyrano[3,4-c]pyrazol-3-one Chemical compound ONC12C(=NNC1=O)COCC2 RHUWPZPIMMFVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWWKUEGAMORZTF-UHFFFAOYSA-N 3a-(hydroxyamino)-5,5-dioxo-2,4,6,7-tetrahydrothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-one Chemical compound ONC12CS(=O)(=O)CCC1=NNC2=O HWWKUEGAMORZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMXKOLXLHRCWHN-UHFFFAOYSA-N 3a-(hydroxyamino)-5,5-dioxo-4,6-dihydro-2H-thieno[3,4-c]pyrazol-3-one Chemical compound ONC12CS(=O)(=O)CC1=NNC2=O LMXKOLXLHRCWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 claims 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 claims 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 claims 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 claims 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 claims 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 550
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 287
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 197
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 166
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 156
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 101
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 96
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 43
- 125000004440 haloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 35
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 22
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 20
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 9
- HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC1=COC(=O)O1 HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 3
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZRHUHDUEXWHZMA-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrazol-5-one Chemical compound O=C1CC=NN1 ZRHUHDUEXWHZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=O CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYPLBNFURGQKHD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(hydroxyamino)-3-methyl-5-oxo-1-phenylpyrazol-4-yl]acetic acid Chemical compound ONC1(C(=NN(C1=O)C1=CC=CC=C1)C)CC(=O)O PYPLBNFURGQKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPXIFUXEJDESRM-UHFFFAOYSA-N formamide;propanoic acid Chemical compound NC=O.CCC(O)=O ZPXIFUXEJDESRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTGDUCPVYEKGC-UHFFFAOYSA-N 2,3a-dimethyl-4,7-dihydropyrazolo[4,3-c]oxazine-3,6-dione Chemical compound CN1N=C2CC(=O)ONC2(C)C1=O ACTGDUCPVYEKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUVZZVXROXINFQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-4-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methoxyamino]-5-phenylpyrazol-3-one Chemical compound CN1N=C(C(C1=O)(NOCC=1OC(OC=1C)=O)C)C1=CC=CC=C1 CUVZZVXROXINFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNYPJAXXRUZHD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-4-(hydroxyamino)-4,5-dimethylpyrazol-3-one Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)N1N=C(C(C1=O)(C)NO)C AKNYPJAXXRUZHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFTFVINCNQTCCP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(dimethylsulfamoyl)phenyl]-4-(hydroxyamino)-1-methyl-5-oxopyrazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CN(S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=NN(C(C1(NO)CC(=O)O)=O)C)C RFTFVINCNQTCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQSVTOCNLGUPR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(dimethylsulfamoyl)phenyl]-4-(hydroxyamino)-4-methyl-5-oxopyrazol-1-yl]acetic acid Chemical compound CN(S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=NN(C(C1(C)NO)=O)CC(=O)O)C WIQSVTOCNLGUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPTLDVDZOKPWTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(hydroxyamino)-1,3-dimethyl-5-oxopyrazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CN1N=C(C)C(CC(O)=O)(NO)C1=O DPTLDVDZOKPWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPUPUGSUUTWNRX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(hydroxyamino)-1,4-dimethyl-5-oxopyrazol-3-yl]-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CN1N=C(c2ccc(cc2C(O)=O)S(C)(=O)=O)C(C)(NO)C1=O OPUPUGSUUTWNRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCJBLILZJUFEEB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(hydroxyamino)-1-methyl-3-(4-methylsulfonylphenyl)-5-oxopyrazol-4-yl]acetic acid Chemical compound ONC1(C(=NN(C1=O)C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)CC(=O)O XCJBLILZJUFEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCWZXCRFHQAEBS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(hydroxyamino)-1-methyl-5-oxo-3-phenylpyrazol-4-yl]acetic acid Chemical compound ONC1(C(=NN(C1=O)C)C1=CC=CC=C1)CC(=O)O BCWZXCRFHQAEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWYRMDYWCDXZTL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(hydroxyamino)-1,4-dimethyl-5-oxopyrazol-3-yl]phenyl]sulfonyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound CN1N=C(C2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)C(C)(C)C(O)=O)C(C)(NO)C1=O RWYRMDYWCDXZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- AKLSJNIFJSVDLM-UHFFFAOYSA-N 3a-(hydroxyamino)-2,4,6,7-tetrahydrothiopyrano[4,3-c]pyrazol-3-one Chemical compound ONC12C(=NNC1=O)CCSC2 AKLSJNIFJSVDLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIHFBFFUCABXOC-UHFFFAOYSA-N 3a-(hydroxyamino)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-one Chemical compound ONC12C(CNCC1)=NNC2=O ZIHFBFFUCABXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBIQCWBMYGJVRZ-UHFFFAOYSA-N 3a-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methoxyamino]-3-(4-methylsulfonylphenyl)-4,5-dihydropyrano[2,3-c]pyrazol-6-one Chemical compound CC1=C(CONC23CCC(=O)OC2=NN=C3C2=CC=C(C=C2)S(C)(=O)=O)OC(=O)O1 XBIQCWBMYGJVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHQRZTUXKMMBSY-UHFFFAOYSA-N 3a-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methoxyamino]-3-phenyl-4,5-dihydropyrano[2,3-c]pyrazol-6-one Chemical compound CC1=C(CONC23CCC(=O)OC2=NN=C3C2=CC=CC=C2)OC(=O)O1 ZHQRZTUXKMMBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMSCYQKKSMJIHW-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxyamino)-2,4-dimethyl-5-propan-2-ylpyrazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=NN(C)C(=O)C1(C)NO FMSCYQKKSMJIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZEDPJIGMCZNGU-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxyamino)-2-methyl-5-phenyl-4-propan-2-ylpyrazol-3-one Chemical compound ONC1(C(=NN(C1=O)C)C1=CC=CC=C1)C(C)C JZEDPJIGMCZNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPFZRXVLZSHIB-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxyamino)-3-phenyl-4-propan-2-yl-1H-pyrazol-5-one Chemical compound ONC1(C(=NNC1=O)C1=CC=CC=C1)C(C)C JSPFZRXVLZSHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWVJKXNHMUWSZ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxyamino)-4-(2-hydroxyethyl)-2,5-dimethylpyrazol-3-one Chemical compound CN1N=C(C)C(CCO)(NO)C1=O WVWVJKXNHMUWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWLQKHNFCUCCHY-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxyamino)-4-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-one Chemical compound ONC1(C(=NNC1=O)C)CCO KWLQKHNFCUCCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMDONWCKIFTEHE-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxyamino)-4-methyl-3-pyridin-3-yl-1H-pyrazol-5-one Chemical compound ONC1(C(=NNC1=O)C=1C=NC=CC=1)C JMDONWCKIFTEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZPHSTSZEUISED-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxyamino)-4-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-piperidin-4-ylpyrazol-3-one Chemical compound ONC1(C(=NN(C1=O)C1CCNCC1)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C BZPHSTSZEUISED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QROUIBLKTDCUOX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(hydroxyamino)-1,4-dimethyl-5-oxopyrazol-3-yl]-N-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=NN(C)C(=O)C1(C)NO QROUIBLKTDCUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFXQZQVWUCXQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(hydroxyamino)-4-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-3-yl]-N-methylbenzenesulfonamide Chemical compound ONC1(C(=NNC1=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC)C MMFXQZQVWUCXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- JFVCSTMYRBJSDG-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-4-(hydroxyamino)-2,4-dimethylpyrazol-3-one Chemical compound CN1N=C(CC2=CC=CC=C2)C(C)(NO)C1=O JFVCSTMYRBJSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQVFGLLVAXIEX-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-8-(4-methylsulfonylphenyl)-5-oxa-1,6,9-triazabicyclo[5.2.1]dec-8-ene-4,10-dione Chemical compound CC12NOC(=O)CCN(N=C1c1ccc(cc1)S(C)(=O)=O)C2=O UNQVFGLLVAXIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHVPQCFDRDYBHF-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-6-phenyl-2-oxa-1,7,8-triazaspiro[4.4]non-6-ene-3,9-dione Chemical compound CN1N=C(C2=CC=CC=C2)C2(CC(=O)ON2)C1=O XHVPQCFDRDYBHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122434 Calcium sensitizer Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical class CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- HLXVERDKKMHKLD-UHFFFAOYSA-N formylazanium;acetate Chemical compound NC=O.CC(O)=O HLXVERDKKMHKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004439 haloalkylsulfanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000006095 n-butyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000006093 n-propyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine group Chemical class C(CCC)N(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
- C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
ニトロキシル(HNO)は、心不全のインビトロおよびインビボモデルで、良い心血管効果を有することが示されている。しかしながら、生理学的pHで、ニトロキシルは次亜硝酸へと二量体化し、続いてこれが亜酸化窒素に脱水する。この準安定性のため、治療使用のためのニトロキシルは、一般にドナー化合物からインサイチュで産生される。ニトロキシルを供与できる多様な化合物が記載されており、ニトロキシルに応答することが知られるまたは応答が疑われる障害の処置における使用が提案されている。例えば、米国特許6,936,639号、7,696,373号、8,030,356号、8,268,890号、8,227,639号および8,318,705号、米国登録前公開2009/0281067号、2009/0298795号、2011/0136827号および2011/0144067号、PCT国際公開WO2013/059194号、およびPaolocci et al., Pharmacol. Therapeutics 113:442-458 (2007)参照。これらの参考文献における化合物はニトロキシルを供与できると開示されているが、種々の物理化学的性質で異なり、特定の投与経路により特定の臨床状態を処置するための、最も適する物理化学的性質を有するニトロキシルドナーを特定する必要性が残っている。
本発明はピラゾロン誘導体化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物を含むキットおよびそのような化合物または医薬組成物の使用方法に関する。
R1はフェニルであり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R2は(C1−C6)アルキルであり;
R3は−C(=NOR9)R10であり、ここで、R9は(C1−C6)アルキルであり、R10はフェニルであり;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は、非置換でも、ハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R2は(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該アルキルおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R3は−OH、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている(C1−C6)アルキルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R2は−OH、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている(C1−C6)アルキルであり;
ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、フェニルまたは−C(=NOR9)R10であり、ここで、R9は(C1−C6)アルキル、フェニルで置換されている(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、R10は(C1−C6)アルキルから選択され;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい;
ただし、R1がHであるとき、R3は(C1−C6)アルキルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1は−OH、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている(C1−C6)アルキルであり、
ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R2はフェニルであり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、フェニルまたは−C(=NOR9)R10であり、ここで、R9は(C1−C6)アルキル、フェニルで置換されている(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、R10は(C1−C6)アルキルから選択され;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい;
ただし、R1が−C(=O)OHで置換されている(C1−C6)アルキルであり、R3が(C1−C6)アルキルまたは−C(=NOR9)R10であり、R9が(C1−C6)アルキルであるとき、R10は(C1−C6)アルキルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
XはCH2、O、NH、N(C1−C6)アルキル、N(C=O)(C1−C6)アルキル、N(CO)フェニル、S、SOまたはSO2であり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
mは0、1、2、3、4または5であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
R11はH、(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該アルキルおよび該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R2は(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており、ここで、該(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたはハロまたは(C1−C6)アルキルから独立して選択される1または2置換基で置換されており;
mは1、2または3であり;
Rは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R2は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
mは1、2または3である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R2は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、フェニルまたは−C(=NOR9)R10であり、ここで、R9は(C1−C6)アルキル、フェニルで置換されている(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、R10は(C1−C6)アルキルから選択され;
mは1、2または3である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、フェニルまたは−C(=NOR9)R10であり、ここで、R9は(C1−C6)アルキル、フェニルで置換されている(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、R10は(C1−C6)アルキルから独立して選択され;
mは0、1または2であり、ここで、mが2であるとき、ラクトン環は場合によりフェニル環に縮合し、ここで、該縮合フェニル環は非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1は(C1−C6)アルキルであり;
R2はフェニルであり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキルであり;
Rは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
R1は(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキルであり;
R2はフェニルであり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキルであり;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明は次のことを含む。
(1) 式(Ia)
R1はフェニルであり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R2は(C1−C6)アルキルであり;
R3は−C(=NOR9)R10であり、ここで、R9は(C1−C6)アルキルであり、R10はフェニルであり;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R2は(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該アルキルおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R3は−OH、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている(C1−C6)アルキルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R2は−OH、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている(C1−C6)アルキルであり;
ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、フェニルまたは−C(=NOR9)R10であり、ここで、R9は(C1−C6)アルキル、フェニルで置換されている(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、R10は(C1−C6)アルキルから選択され;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい;
ただし、R1がHであるとき、R3は(C1−C6)アルキルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R1は−OH、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている(C1−C6)アルキルであり、
ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R2はフェニルであり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、フェニルまたは−C(=NOR9)R10であり、ここで、R9は(C1−C6)アルキル、フェニルで置換されている(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、R10は(C1−C6)アルキルから選択され;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい;
ただし、R1が−C(=O)OHで置換されている(C1−C6)アルキルであり、R3が(C1−C6)アルキルまたは−C(=NOR9)R10であり、R9が(C1−C6)アルキルであるとき、R10は(C1−C6)アルキルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
XはCH2、O、NH、N(C1−C6)アルキル、N(C=O)(C1−C6)アルキル、N(CO)フェニル、S、SOまたはSO2であり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
mは0、1、2、3、4または5であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
R11はH、(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該アルキルおよび該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R2は(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており、ここで、該(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたはハロまたは(C1−C6)アルキルから独立して選択される1または2置換基で置換されており;
mは1、2または3であり;
Rは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R2は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
mは1、2または3である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R2は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、フェニルまたは−C(=NOR9)R10であり、ここで、R9は(C1−C6)アルキル、フェニルで置換されている(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、R10は(C1−C6)アルキルから選択され;
mは1、2または3である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、フェニルまたは−C(=NOR9)R10であり、ここで、R9は(C1−C6)アルキル、フェニルで置換されている(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、R10は(C1−C6)アルキルから独立して選択され;
mは0、1または2であり、ここで、mが2であるとき、ラクトン環は場合によりフェニル環に縮合し、ここで、該縮合フェニル環は非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R1は(C1−C6)アルキルであり;
R2はフェニルであり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキルであり;
Rは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
R1は(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキルであり;
R2はフェニルであり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキルであり;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4−[(1)−(メトキシイミノ)(フェニル)メチル]−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−オール;
2−[4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸;
(1,4−ジメチル−5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ2,2−ジメチルプロパノエート;
(1,4−ジメチル−5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アミノベンゾエート;
3−ベンジル−4−(ヒドロキシアミノ)−1,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オン;
1,4−ジメチル−4−{[(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]アミノ}−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オン;
エチル2−[4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]アセテート;
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,5H,6H−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−オン;
エチル4−[4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]ブタノエート;
4−(ヒドロキシアミノ)−4−メチル−3−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オン;
2−{3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−4−(ヒドロキシアミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸;
エチル2−{3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−4−(ヒドロキシアミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート;
4−(ヒドロキシアミノ)−3−フェニル−4−(プロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オン;
メチル2−[4−(ヒドロキシアミノ)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]アセテート;
4−(ヒドロキシアミノ)−1−メチル−3−フェニル−4−(プロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オン;
エチル2−[4−(ヒドロキシアミノ)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]アセテート;
3−[4−(ヒドロキシアミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]ピリジン−1−イウム−1−オレート;
1−(4−ブロモフェニル)−4−(ヒドロキシアミノ)−3,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オン;
4−(ヒドロキシアミノ)−1,4−ジメチル−3−(プロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オン;
4−[4−(ヒドロキシアミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルベンゼン−1−スルホンアミド;
4−(ヒドロキシアミノ)−4−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オン;
2−[4−(ヒドロキシアミノ)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド;
4−(ヒドロキシアミノ)−4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オン;
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,6H,7H−チオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−オン;
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,6H,7H−5λ6−チオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3,5,5−トリオン;
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,5H,7H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン;
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,6H−5λ6−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3,5,5−トリオン;
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2−(4−(ヒドロキシアミノ)−4−メチル−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート;
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2−(4−メチル−4−(((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)アミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート;
4−[4−(ヒドロキシアミノ)−1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルベンゼン−1−スルホンアミド;
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−オン;
メチル2−[4−(ヒドロキシアミノ)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]アセテート;
2−[4−(ヒドロキシアミノ)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸;
2−{3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−4−(ヒドロキシアミノ)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}酢酸;
2−[4−(ヒドロキシアミノ)−1−メチル−5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸;
9−(4−メタンスルホニルフェニル)−7−メチル−2−オキサ−1,7,8−トリアザスピロ[4.4]ノン−8−エン−3,6−ジオン;
N,N−ジメチル−4−{8−メチル−3,9−ジオキソ−2−オキサ−1,7,8−トリアザスピロ[4.4]ノン−6−エン−6−イル}ベンゼン−1−スルホンアミド;
7−メチル−9−フェニル−2−オキサ−1,7,8−トリアザスピロ[4.4]ノン−8−エン−3,6−ジオン;
2−[4−(ヒドロキシアミノ)−1,3−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸;
2−{4−[4−(ヒドロキシアミノ)−1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゼンスルホニル}−2−メチルプロパン酸;
2−[4−(ヒドロキシアミノ)−1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−5−メタンスルホニル安息香酸;
12−メタンスルホニル−4,6−ジメチル−8−オキサ−3,4,7−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,10,12−テトラエン−5,9−ジオン;
4,6−ジメチル−8−オキサ−3,4,7−トリアザトリシクロ[8.4.0.02,6]テトラデカ−1(14),2,10,12−テトラエン−5,9−ジオン;
8−(4−メタンスルホニルフェニル)−7−メチル−5−オキサ−1,6,9−トリアザビシクロ[5.2.1]デカ−8−エン−4,10−ジオン;
N,N−ジメチル−4−{7−メチル−4,10−ジオキソ−5−オキサ−1,6,9−トリアザビシクロ[5.2.1]デカ−8−エン−8−イル}ベンゼン−1−スルホンアミド;
2,3a−ジメチル−2H,3H,3aH,4H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c][1,2]オキサジン−3,6−ジオン;
3a−(((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)アミノ)−3−フェニル−3aH−フロ[2,3−c]ピラゾール−5(4H)−オン;
3a−(((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)アミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3aH−フロ[2,3−c]ピラゾール−5(4H)−オン;
N−メチル−4−(3a−(((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)アミノ)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−3aH−フロ[2,3−c]ピラゾール−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N,N−ジメチル−4−(3a−(((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)アミノ)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−3aH−フロ[2,3−c]ピラゾール−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3a−(((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)アミノ)−3−フェニル−4,5−ジヒドロピラノ[2,3−c]ピラゾール−6(3aH)−オン;
3a−(((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)アミノ)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−4,5−ジヒドロピラノ[2,3−c]ピラゾール−6(3aH)−オン;
N−メチル−4−(3a−(((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)アミノ)−6−オキソ−3a,4,5,6−テトラヒドロピラノ[2,3−c]ピラゾール−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N,N−ジメチル−4−(3a−(((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)アミノ)−6−オキソ−3a,4,5,6−テトラヒドロピラノ[2,3−c]ピラゾール−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
4−(ヒドロキシアミノ)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オン;および
4−(ヒドロキシアミノ)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−1−(オキサン−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オン;
またはこの薬学的に許容される塩。
他に明確に定義されない限り、ここで使用する下記用語は、下に示す意味を有する。
本発明のある態様は、式(Ia)
R1はフェニルであり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R2は(C1−C6)アルキルであり;
R3は−C(=NOR9)R10であり、ここで、R9は(C1−C6)アルキルであり、R10はフェニルであり;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R2は(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該アルキルおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R3は−OH、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている(C1−C6)アルキルであり、ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R2は−OH、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている(C1−C6)アルキルであり;
ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、フェニルまたは−C(=NOR9)R10であり、ここで、R9は(C1−C6)アルキル、フェニルで置換されている(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、R10は(C1−C6)アルキルから選択され;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい;
ただし、R1はHであるとき、R3は(C1−C6)アルキルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1は−OH、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−NR4R5、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、N,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルから独立して選択される1、2または3置換基で置換されている(C1−C6)アルキルであり、
ここで、該ヘテロアリールまたはフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R2はフェニルであり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、フェニルまたは−C(=NOR9)R10であり、ここで、R9は(C1−C6)アルキル、フェニルで置換されている(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、R10は(C1−C6)アルキルから選択され;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい;
ただし、R1は−C(=O)OHで置換されている(C1−C6)アルキルであり、R3は(C1−C6)アルキルまたは−C(=NOR9)R10であり、R9は(C1−C6)アルキルであるとき、R10は(C1−C6)アルキルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
XはCH2、O、NH、N(C1−C6)アルキル、N(C=O)(C1−C6)アルキル、N(CO)フェニル、S、SOまたはSO2であり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
mは0、1、2、3、4または5であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
R11はH、(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該アルキルおよび該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R2は(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており、ここで、該(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキルは非置換であるかまたはハロまたは(C1−C6)アルキルから独立して選択される1または2置換基で置換されており;
mは1、2または3であり;
Rは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R2は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
mは1、2または3である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R2は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、フェニルまたは−C(=NOR9)R10であり、ここで、R9は(C1−C6)アルキル、フェニルで置換されている(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、R10は(C1−C6)アルキルから選択され;
mは1、2または3である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリール、フェニルまたは−C(=NOR9)R10であり、ここで、R9は(C1−C6)アルキル、フェニルで置換されている(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、R10は(C1−C6)アルキルから独立して選択され;
mは0、1または2であり、ここで、mは2であるとき、ラクトン環は場合によりフェニル環に縮合し、ここで、該縮合フェニル環は非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1は(C1−C6)アルキルであり;
R2はフェニルであり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキルであり;
Rは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1は(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキルであり;
R2はフェニルであり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;
R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
R3は(C1−C6)アルキルであり;
Rは水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで、該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は非置換でもハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ニトロキシル供与について、化合物は定常的な実験により容易に試験される。ニトロキシルが供与されるか否かを直接測定するのは一般に実際的ではないが、いくつかの分析的アプローチが、化合物がニトロキシルを供与するか否かの決定に適するとして認められている。例えば、目的の化合物を、密閉容器中、溶液、例えばリン酸緩衝化食塩水(“PBS”)またはpH約7.4のリン酸緩衝化溶液に入れることができる。数分間から数時間のような解離のための十分な時間経過後、ヘッドスペースガスを取り出し、ガスクロマトグラフィーおよび/またはマススペクトロメトリーなどにより、分析して、その組成を決定する。ガスN2Oが形成されないならば(これは、HNO二量体化により生じる)、試験はニトロキシル供与について陽性であり、化合物はニトロキシルドナーと考えられる。
本発明はまた少なくとも一つの式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)または(Ik)の化合物または表1からの化合物および少なくとも一つの薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物も包含する。薬学的に許容される添加物の例は、担体、界面活性剤、肥厚または乳化剤、固体結合剤、分散もしくは懸濁助剤、可溶化剤、着色剤、風味剤、コーティング、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、防腐剤、等張剤およびこれらの任意の組み合わせのような上記のものを含む。薬学的に許容される添加物の選択および使用は、例えば、Troy, Ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005)に記載される。
ある態様において、本発明は、処置を必要とする患者に有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含む、インビボニトロキシルレベルを増加させる方法を提供する。種々の実施態様において、患者は、ニトロキシル治療に応答性である状態を有する、それを有することが疑われるまたはそれを有するまたは発症するリスクにある。
ある実施態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を処置を必要とする患者に投与することを含む、心血管疾患を処置する方法を提供する。
本発明の化合物および組成物を、心不全を有する患者の処置に使用できる。心不全は、ここに記載するあらゆる心不全を含む、あらゆるタイプまたは形態であり得る。心不全の非限定的例は、早期心不全、クラスI、II、IIIおよびIV心不全、急性心不全、うっ血性心不全(“CHF”)および急性CHFを含む。ある実施態様において、本発明の化合物および組成物を急性非代償性心不全の処置に使用できる。
他の実施態様において、ここに開示する対象は、虚血/再潅流障害を処置、予防または発生および/または発症を遅延する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
他の実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、肺高血圧の発生および/または発症を予防または遅延するために使用できる。ある実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物を、肺動脈性高血圧(“PAH”)の発生および/または発症の予防または遅延のために使用できる。
本発明の化合物および組成物を、非経腸(例えば、皮下、筋肉内、静脈内または皮内)投与により投与できる。ある実施態様において、化合物または医薬組成物を静脈内点滴により投与する。他の実施態様において、化合物および本発明の医薬組成物を経口投与により投与できる。
本発明は、本発明の化合物または医薬組成物を含むキットを提供する。特定の実施態様において、キットは、乾燥形態でここに記載する化合物または医薬組成物および薬学的に許容される液体希釈剤を含む。
次の実施例は説明の目的で示し、開示する主題の範囲を限定するために提供するものではない。
本発明の化合物を、下記方法または当分野で知られる方法により製造できる。反応の出発物質は商業的に入手可能であるかまたは既知の方法もしくはその明白な変法により製造できる。例えば、出発物質のいくつかは、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)のような業者から入手可能である。他のものは、March’s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons)およびLarock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers)のような標準参考書に開示の方法またはその明白な変法により製造できる。
撹拌中の2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸のDCM溶液に、室温で1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロプ−1−エン−1−アミン(Ghosez試薬)を添加する。反応混合物を窒素下、30分間撹拌し、その後N,N−ジエチルエタナミンを添加し、撹拌を18時間続け、次いで反応混合物をDCMで希釈し、有機物を水で洗浄する。有機層を分離し、水層をDCMで抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、必要なオキサゾリジンジオンを得る。
9−(4−メタンスルホニルフェニル)−7−メチル−2−オキサ−1,7,8−トリアザスピロ[4.4]ノン−8−エン−3,6−ジオンを一般的方法4に従い合成し、低pH HPLCを含む標準法で精製する。
7−(4−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−4−オキサ−1,5,8−トリアザビシクロ[4.2.1]ノン−7−エン−3,9−ジオンを、tert−ブチル7−(4−メタンスルホニルフェニル)−6−メチル−3,9−ジオキソ−4−オキサ−1,5,8−トリアザビシクロ[4.2.1]ノン−7−エン−5−カルボキシレートから、一般的方法4に従い合成し、標準法により精製する。
メチル2−(4−ホルミル−5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセテートおよび亜鉛末の酢酸懸濁液を、65℃でLCMSにより反応が完了するまで加熱する(約3時間)。反応混合物を室温に冷却し、亜鉛を濾過により除去し、酢酸で洗浄し、溶媒を減圧下除去して、所望の化合物を得る。
メチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)アセテートを、メチル2−(5−ヒドロキシ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセテートから一般的方法5に従い合成し、標準法により精製する。
撹拌中の2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)酢酸のDCM溶液に、室温で1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロプ−1−エン−1−アミン(Ghosez試薬)を添加する。反応混合物を窒素下、30分間撹拌し、その後N,N−ジエチルエタナミンを添加し、撹拌を18時間続け、その後反応混合物をDCMで希釈し、有機物を水で洗浄する。有機層を分離し、水層をDCMで抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、必要なピラゾロオキサジンを得る。
2,3a−ジメチル−2H,3H,3aH,4H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c][1,2]オキサジン−3,6−ジオンをtert−ブチル2,3a−ジメチル−3,6−ジオキソ−2H,3H,3aH,4H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c][1,2]オキサジン−4−カルボキシレートから一般的方法4に従い合成し、低pH HPLCを含む標準法により精製する。
1.1 2−メチル−3−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパノエート
2−メチル−3−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパノエートを、メチル3−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパノエートから一般的方法6に従い合成し、0〜40%ヘプタン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.505g、98%収率)。LC-MS tR = 0.78 min, [M+H]+ = 194, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 9.15 - 9.11 (m, 1H), 8.77 - 8.74 (m, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 4.66 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−メチル−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−オールを、2−メチル−3−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)プロパノエートおよびヒドラジン水和物から一般的方法1に従い合成し、さらに精製することなく直接使用した(994mg、74%収率)。[M+H]+ = 176, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br.s, 1H), 9.62 (br. s, 1H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H)
tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−[4−メチル−5−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルバメートを、4−メチル−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−オールを一般的方法5に従い合成し、0〜100%酢酸エチル:ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色粉末として得た(1.38g、88%収率)。LC-MS tR = 2.39 min, [M+H]+ = 307, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 9.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)
tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−[4−メチル−5−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルバメート(313mg、0.9mmol)のDCM(5mL)溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中4M溶液2.25mL)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌し、その後得られた懸濁液を濾過し、ジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄した。沈殿を18時間、室温で減圧下乾燥させ、表題化合物を黄色粉末として得た(217mg、100%収率)。LC-MS tR = 0.62 min, [M+H]+ = 207, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.98 - 8.88 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H)
2.1 3−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−1−イウム−1−オレート
0℃に冷却したtert−ブチルN−ヒドロキシ−N−[4−メチル−5−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルバメート(1.07g、3.06mmol)のDCM(30mL)溶液に、3−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸(792mg、4.59mmol)を添加し、反応混合物を18時間、室温で撹拌し、その後白色沈殿を取得し、DCM(2×100mL)および酢酸エチル(50mL)で洗浄し、酸性逆相C18クロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を白色固体として得た(305mg、25%収率)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 - 8.80 (m, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.33 (s, 9H)
3−[4−(ヒドロキシアミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]ピリジン−1−イウム−1−オレートを、3−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−1−イウム−1−オレートから、一般的方法4に従い合成し、ヘプタン:DCMで摩砕し、続いてアセトニトリル水(1:1 v:v)から凍結乾燥させて、表題化合物を灰白色固体として得た(105mg、55%収率)。[M+H]+ = 223, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 6.57 (br. s, 1H), 1.18 (s, 3H)
3.1 6−エチル1−メチル2−アセチルヘキサンジオエート
メチル3−オキソブタノエート(0.93mL、8.61mmol)および炭酸カリウム(1.67g、12.06mmol)のDMF(10mL)懸濁液にエチル4−ブロモブタノエート(1.61mL、11.2mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌し、その後、混合物を酢酸エチル(30mL)および水(20mL)に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を粘性黄色油状物として得て、これを0〜20%酢酸エチル:ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで溶出して、表題化合物を橙色油状物として得た(1.05g、53%収率)。1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
エチル4−(5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ブタノエートを、6−エチル1−メチル2−アセチルヘキサンジオエートおよびヒドラジン水和物から一般的方法1に従い合成し、白色固体として単離し、さらに精製することなく直接使用した(572mg、59%収率)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
エチル4−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)ブタノエートを、エチル4−(5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ブタノエートを一般的方法5に従い合成し、0〜100%酢酸エチル:ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色粉末として得た(435mg、73%収率)。[M+Na]+ = 366, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 5H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
エチル4−[4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]ブタノエートを、エチル4−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)ブタノエートから、一般的方法4に従い合成し、酢酸エチル:ヘプタン(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を橙色ガム状物として得た(86mg、60%収率)。LC-MS tR = 1.25 min, [M+H]+ = 244, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.46 (br.s, 1H), 6.17 (br.s, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 1.25 - 1.19 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
4.1 エチル3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−2−メチル−3−オキソプロパノエート
エチル3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−2−メチル−3−オキソプロパノエートを、エチル3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−3−オキソプロパノエートから一般的方法6に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(1.67g、82%収率)。LC-MS tR = 1.03 min, M+H]+ = 300, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 4.67 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.73 (s, 6H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H)
メチル3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−2−メチル−3−オキソプロパノエート(835mg、2.79mmol)のエタノール(13mL)溶液に、トリエチルアミン(0.39mL、2.79mmol)およびtert−ブチル2−ヒドラジニルアセテートヒドロクロライド(560mg、2.79mmol)を添加し、得られた黄色溶液を80℃で18時間加熱した。18時間後反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル(40mL)および1M HCl(40mL)に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×40mL)で再抽出した。有機層を合わせ、水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物をガラス状物として得て、これを酢酸エチル:ヘプタン(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得た(593mg、48%収率)。LC-MS tR = 1.06 min, [M+H]+ = 396, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.88 - 7.83 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
tert−ブチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートを、tert−ブチル2−{3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル}アセテートを一般的方法5に従い合成し、酢酸エチル:ヘプタン(0〜50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色ガラス状物として得た(332mg、48%収率)。LC-MS tR = 1.22 min, [M+Na]+ = 549, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 6H), 1.76 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.26 (s, 9H)
2−{3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−4−(ヒドロキシアミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸を、tert−ブチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートから、一般的方法4に従い合成し、DCM、続いてヘプタンと共沸させて、粗製生成物を橙色油状物として得た。表題化合物を、低pH分取HPLCにより白色固体として単離した(128mg、60%収率)。LC-MS tR = 1.8 min, [M+H]+ = 371, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br.s, 1H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.55 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.65 (s, 6H), 1.28 (s, 3H)。
5.1 エチル2−{3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート
メチル3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−2−メチル−3−オキソプロパノエート(835mg、2.79mmol)およびトリメチルアミン(0.39mL、2.79mmol)のエタノール(15mL)溶液に、メチル2−ヒドラジニルアセテートヒドロクロライド(588mg、4.18mmol)を添加し、得られた黄色溶液を80℃で18時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル(40mL)および1M HCl(40mL)に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×40mL)で再抽出した。有機層を合わせ、水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を無色油状物として得て、これをヘプタン:酢酸エチル(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(496mg、45%収率)。LC-MS tR = 0.98 min, [M+H]+ = 368, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.86 (s, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
エチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートを、エチル2−{3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル}アセテートを一般的方法5に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜60%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(524mg、77%収率)。LC-MS tR = 1.13 min, [M+Na]+ = 521, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.20 - 8.15 (m, 2H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 4.78 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.33 - 1.26 (m, 12H)
エチル2−{3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−4−(ヒドロキシアミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル}アセテートを、エチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートから、一般的方法4に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(280mg、74%収率)。LC-MS tR = 2.51 min, [M+H]+ = 399, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.26 (m, 2H), 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 6H), 1.29 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
6.1 エチル2−{5−ヒドロキシ−4−メチル−3−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート
メチル2−メチル−3−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−3−オキソプロパノエート(3.5g、14.69mmol)およびトリメチルアミン(2.05ml、14.69mmol)のエタノール(30mL)溶液に、メチル2−ヒドラジニルアセテートヒドロクロライド(3.1g、22.03mmol)を添加し、得られた黄色溶液を80℃で18時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル(40mL)および1M HCl(40mL)に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×40mL)で再抽出した。有機層を合わせ、水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を無色油状物として得て、これをヘプタン:酢酸エチル(0〜85%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色ガラス状物として得た(2.199g、43%収率。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
エチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−4−メチル−3−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートを、エチル2−{5−ヒドロキシ−4−メチル−3−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテートを一般的方法5に従い合成し、DCM:酢酸エチル(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(2.1g、74%収率)。LC-MS tR = 1.23 min, [M+Na]+ = 460, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 4.74 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H)
0℃に冷却したエチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−4−メチル−3−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(2.1g、4.75mmol)の1,4−ジオキサン(25mL)溶液に、オキソン(4.38g、7.13mmol)の水(25mL)溶液を添加し、反応混合物を、室温に維持しながら1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を水(25mL)で希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、有機層を合わせ、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をヘプタン:酢酸エチル(0〜70%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(1.74g、77%収率)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 - 8.17 (m, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 4.78 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H)
エチル2−[4−(ヒドロキシアミノ)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]アセテートを、エチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートから、一般的方法4に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(201mg、83%収率)。LC-MS tR = 2.07 min, [M+H]+ = 370, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H),, 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 6.71 (br.s, 1H), 4.67 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
7.1 メチル2−{5−ヒドロキシ−4−メチル−3−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテート
メチル2−メチル−3−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−3−オキソプロパノエート(3.5g、14.69mmol)およびトリメチルアミン(2.05ml、14.69mmol)のエタノール(30mL)溶液に、メチル2−ヒドラジニルアセテートヒドロクロライド(3.1g、22.03mmol)を添加し、得られた黄色溶液を80℃で18時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル(40mL)および1M HCl(40mL)に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×40mL)で再抽出した。有機層を合わせ、水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を無色油状物として得て、これをヘプタン:酢酸エチル(0〜85%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色ガラス状物として得た(0.684g、14%収率)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)
メチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−4−メチル−3−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートを、メチル2−{5−ヒドロキシ−4−メチル−3−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}アセテートを一般的方法5に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いて酢酸エチル:DCM(0〜80%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(589mg、63%収率)。LC-MS tR = 1.17 min, [M+Na]+ = 446, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 4.76 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)
メチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−4−メチル−3−[4−(メチルスルファニル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(589mg、1.29mmol)の1,4−ジオキサン(6mL)溶液に、0℃でオキソン(1.59g、2.59mmol)の水(6mL)溶液を添加し、反応混合物を2時間、室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチル(30mL)で洗浄した。濾液を水(15mL)で洗浄し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(2×30mL)で再抽出し、有機層を合わせ、塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を黄色ガム状物として得て、これをヘプタン:酢酸エチル(0〜70%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色ガム状物として得た(591mg、86%収率)。LC-MS tR = 1.01 min, [M+Na]+ = 478, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 - 8.17 (m, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 2H), 4.80 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)
メチル2−[4−(ヒドロキシアミノ)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]アセテートを、メチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートから、一般的方法4に従い合成し、DCM、続いてヘプタンと共沸して、粗製生成物を白色固体として得た。粗製生成物を低pH分取HPLCにより精製し、凍結乾燥により単離して、表題化合物を白色固体として得た(52mg、66%収率)。LC-MS tR = 1.79 min, [M+H]+ = 356, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)
8.1 3−フェニル−4−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−オール
メチル2−ベンゾイル−3−メチルブタノエート(0.5g、2.27mmol)のエタノール(3mL)溶液に、ヒドラジン水和物(113.64μl、2.5mmol)を添加し、反応混合物を80℃で19時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸(0.3mL)を添加し、反応混合物を80℃で23時間加熱した。さらなるヒドラジン水和物(51.65μl、1.14mmol)および0.2mLの酢酸を添加し、反応混合物を80℃で20時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、生成物をヘプタン酢酸エチル(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(467mg、90%収率)。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.32 (m, 5H), 2.92 - 2.73 (m, 1H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−[5−オキソ−3−フェニル−4−(プロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルバメートを、3−フェニル−4−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−オールを一般的方法5に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜70%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(185mg、44%収率)。LC-MS tR = 1.06 min, [M+Na]+ = 356, 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
4−(ヒドロキシアミノ)−3−フェニル−4−(プロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンを、tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−[5−オキソ−3−フェニル−4−(プロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルバメートから一般的方法4に従い合成した。ヘプタン(10mL)および酢酸エチル(10mL)との共沸、続くアセトニトリル:水(1:1)からの凍結乾燥により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(112mg、86%収率)。LC-MS tR = 2.15 min, [M+H]+ = 234, 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
9.1 1−メチル−3−フェニル−4−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−オール
メチル2−ベンゾイル−3−メチルブタノエート(0.5g、2.27mmol)のエタノール(3mL)溶液に、メチルヒドラジン(179.49μl、3.41mmol)を添加し、反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸(0.3mL)を添加し、反応物を80℃で40時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下除去した。酢酸エチル:ヘプタン(0〜60%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.183g、15%収率)。
tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−[1−メチル−5−オキソ−3−フェニル−4−(プロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルバメートを、1−メチル−3−フェニル−4−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−オールを一般的方法5に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜70%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(68mg、23%収率)。LC-MS tR = 1.15 min, [M+Na]+ = 370, 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.50 - 7.32 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
4−(ヒドロキシアミノ)−1−メチル−3−フェニル−4−(プロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンを、tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−[1−メチル−5−オキソ−3−フェニル−4−(プロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルバメートから、一般的方法4に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜80%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(69mg、定量的収率)。LC-MS tR = 2.5 min, [M+H]+ = 248, 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 - 7.96 (m, 2H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 6.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
10.1 4−ブロモ−N−メチルベンゼン−1−スルホンアミド
4−ブロモベンゼン−1−スルホニルクロライド(3g、11.74mmol)のDCM(20mL)溶液に、0℃でメチルアミン(THF中2M溶液29mL、58.7mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、塩化アンモニウム溶液(20mL)で洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られたエマルジョン0〜40%ヘプタン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を白色固体として得た(2.7g、92%収率)。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 2.43 (s, 3H)
合成を、Tetrahedron Letters 54 (2013) 7065-7068に詳述された方法により実施した。
塩化リチウム(50.9mg、1.2mmol)、4−ブロモ−N−メチルベンゼン−1−スルホンアミド(100mg、0.4mmol)、N−シクロヘキシル−N−メチルシクロヘキサンアミン(93.38μl、0.44mmol)、エチル−3−エトキシプロプ−2−エノエート(172.92mg、1.2mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)を含むフラスコを、10分間窒素流を混合物をとおすことにより脱気した。パラジウム−トリ−tert−ブチルホスファン(12.26mg、0.02mmol)を添加し、反応混合物を、窒素下、16時間加熱還流した。褐色混合物を冷却し、酢酸エチル(10mL)および水(3mL)に分配した。層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)および塩水(5mL)で連続的に洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、油状物を得て、これをヘプタン中10〜50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を橙色油状物として得た(54mg、43%収率)。LC-MS tR = 1.1 min, [M+H]+ = 314, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.79 (m, 4H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
エチル−3−エトキシ−3−[4−(メチルスルファモイル)フェニル]プロプ−2−エノエート(1.1g、3.51mmol)のジクロロエタン(40mL)に6M HCl(3.2mL)を添加し、2相混合物を15時間、室温で激しく撹拌した。次いで層を分離し、ジクロロエタン層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して橙色油状物を得て、これはNMRによりケト/エノール形態の混合物であると判明した(0.92g、92%収率、4:1ケト/エノール)。1H NMRケト形態(250 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.68 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.27 (s, 13H), 2.45 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
エチル2−メチル−3−[4−(メチルスルファモイル)フェニル]−3−オキソプロパノエートを、エチル3−[4−(メチルスルファモイル)フェニル]−3−オキソプロパノエートから一般的方法6に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(20〜60%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(0.25g、87%収率)。LC-MS tR = 0.86 min, [M+H]+ =268, 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 - 8.13 (m, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.67 (br. s, 1H), 4.76 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
4−(5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−メチルベンゼン−1−スルホンアミドを、エチル2−メチル−3−[4−(メチルスルファモイル)フェニル]−3−オキソプロパノエートから一般的方法1に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(1:1、v:v)からの摩砕により精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(0.17g、77%収率)。LC-MS tR = 1.07 min, [M+H]+ =300, 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.73 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−{4−メチル−3−[4−(メチルスルファモイル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}カルバメートを、4−(5−ヒドロキシ−4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−メチルベンゼン−1−スルホンアミドを一般的方法5に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜90%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(183mg、69%収率)。LC-MS tR = 0.88 min, [M-H]- = 397. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.20 (s, 9H)
4−[4−(ヒドロキシアミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルベンゼン−1−スルホンアミドを、tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−{4−メチル−3−[4−(メチルスルファモイル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}カルバメートから、一般的方法4に従い合成し、酸性逆相HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た(84mg、62%収率)。LC-MS tR = 2.53 min, [M+H]+ = 299, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.45 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H)
11.1 4−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)−3,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オン
4−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)−3,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンを、3,4−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−オールから一般的方法2に従い合成し、さらに精製することなく直接使用した(901mg、58%収率)。LC-MS tR = 2.26 min, [M+H]+ = 346
1−(4−ブロモフェニル)−4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({[(tert−ブトキシ)カルボニル]オキシ})アミノ}−3,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンを、4−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)−3,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンから一般的方法3に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(9:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いて中性分取HPLCで精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(450mg、35%収率)。LC-MS tR = 2.58 min, [M-BOC]+ = 297, 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.49 (s, 3H), 1.28 (s, 9H)
1−(4−ブロモフェニル)−4−(ヒドロキシアミノ)−3,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンを、1−(4−ブロモフェニル)−4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({[(tert−ブトキシ)カルボニル]オキシ})アミノ}−3,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンから、一般的方法4に従い合成し、水:アセトニトリルで溶出する逆相C18クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(145mg、95%収率)。LC-MS tR = 1.81 min, [M+H]+ = 299, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 6.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)
12.1 4−[(メトキシイミノ)(フェニル)メチル]−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−オール
4−ベンゾイル−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−オール(5g、17.97mmol)のメタノール(50mL)懸濁液に、O−メチルヒドロキシルアミンHCl(1.5g、17.97mmol)および重炭酸ナトリウム(1.51g、17.97mmol)を添加した。反応混合物を1時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を減圧下濃縮し、DCM(20mL)に再溶解し、濾過し、減圧下濃縮して、黄色固体を得て、これをヘプタン:酢酸エチル(50〜75%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(4.6g、73%収率)。LC-MS tR = 1.89 min, [M+H]+ = 308, 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 - 7.27 (m, 8H), 4.15 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 1.67 (s, 3H)
4−ブロモ−4−[(メトキシイミノ)(フェニル)メチル]−3−メチル−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンを、4−[(メトキシイミノ)(フェニル)メチル]−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−オールから一般的方法2に従い合成し、さらに精製することなく直接使用した(1.26g、88%収率)。LC-MS tR = 2.31 min, [M+H]+ = 388, 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (ddd, J = 20.7, 8.7, 1.0 Hz, 2H), 7.61 - 7.33 (m, 7H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 3.91 (d, J = 24.0 Hz, 3H), 2.34 (d, J = 34.9 Hz, 3H)
4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({[(tert−ブトキシ)カルボニル]オキシ})アミノ}−4−[(メトキシイミノ)(フェニル)メチル]−3−メチル−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンを、4−ブロモ−4−[(メトキシイミノ)(フェニル)メチル]−3−メチル−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンから一般的方法3に従い合成し、ヘプタン:DCM(50〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(950mg、54%収率)。LC-MS tR = 2.57 min, [M+Na]+ = 561
4−(ヒドロキシアミノ)−4−[(メトキシイミノ)(フェニル)メチル]−3−メチル−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンを、4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({[(tert−ブトキシ)カルボニル]オキシ})アミノ}−4−[(メトキシイミノ)(フェニル)メチル]−3−メチル−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンから、一般的方法4に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(20〜50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(254mg、54%収率)。LC-MS tR = 2.00 min, [M+H]+ = 339, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 3H), 7.19 (td, J = 5.7, 2.5 Hz, 3H), 6.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)
13.1 1−メチル−3−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−オール
氷浴により0℃に冷却したエチル4−メチル−3−オキソペンタノエート(10g、63.21mmol)に、メチルヒドラジン(3.33mL、63.21mmol)を、撹拌しながら3分間かけて滴下した。添加が完了したら、反応物を5分間音波処理に付し、1−メチル−3−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−オールが溶液から沈殿した。反応混合物をエタノール(25mL)で希釈し、減圧下濃縮して、ピラゾロンを灰白色固体として得て、これをヘプタン(50mL)で摩砕し、減圧下濃縮して、所望の化合物を灰白色固体として得た(8.1g、91%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.65 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
1−メチル−3−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−オール(1g、7.13mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3mL)に溶解し、室温で90分間撹拌し、その後LC−MSは出発物質の完全な消費を示した。反応容器を一夜静置し、その後減圧下で濃縮して、中間体を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.02 (dq, J = 13.8, 7.4, 6.9 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H)。固体を6N HCL(5mL)に溶解し、18時間撹拌し、得られた橙色油状物を減圧下濃縮し、精製することなく直接使用した(1.0g、83%収率)。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
5−ヒドロキシ−1−メチル−3−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(2.8g、16.65mmol)の酢酸(50mL)懸濁液に、亜鉛末(16.33g、0.25mol)を添加し、得られた反応混合物を、LCMSにより反応が完了するまで65℃で2.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、溶媒を減圧下除去して、黄色固体を得た(1.23g、48%収率)。LC-MS tR = 0.8 min, [M+H]+ = 155
4−ブロモ−1,4−ジメチル−3−(プロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンを、1,4−ジメチル−3−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−オールから一般的方法2に従い合成し、さらに精製することなく直接使用した(1.72g、93%収率)。LC-MS tR = 1.19 min, [M+H]+ = 235
4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({[(tert−ブトキシ)カルボニル]オキシ})アミノ}−1,4−ジメチル−3−(プロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンを、4−ブロモ−1,4−ジメチル−3−(プロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンから一般的方法3に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜80%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(650mg、10%収率)。LC-MS tR = 1.51 min, [M+Na]+ = 408
4−(ヒドロキシアミノ)−1,4−ジメチル−3−(プロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンを、4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({[(tert−ブトキシ)カルボニル]オキシ})アミノ}−1,4−ジメチル−3−(プロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンから、一般的方法4に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(121mg、39%収率)。LC-MS tR = 1.20 min, [M+H]+ = 186, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.77 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H)
14.1 2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸
2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸を、2−(5−ヒドロキシ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸を一般的方法5に従い合成し、低pH分取HPLCにより精製した(71mg、51%収率)。1H NMR (250 MHz, メタノール-d4) δ 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 3.29 - 3.00 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)
2−[4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]酢酸を、2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−メチル−5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)酢酸から、一般的方法4に従い合成し、低pH分取HPLCにより精製した(17mg、34%収率)。LC-MS tR = 2.72 min, [M+H]+ = 264, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.73 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H)
15.1 tert−ブチルN−(1,4−ジメチル−5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−ヒドロキシカルバメート
tert−ブチルN−(1,4−ジメチル−5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−ヒドロキシカルバメートを、1,4−ジメチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−オールを一般的方法5に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(361mg、11%収率)。LC-MS tR = 1.09 min, [M+Na]+ = 342, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.25 (s, 9H)
0℃に冷却したtert−ブチルN−(1,4−ジメチル−5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−ヒドロキシカルバメート(479mg、1.27mmol)およびN,N−ジエチルエタナミン(194μL、1.4mmol)のDCM(9mL)溶液に2,2−ジメチルプロパノイルクロライド(157μL、1.27mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間温めた。18時間後反応をN,N−ジエチルエタナミン(194μL、1.4mmol)および2,2−ジメチルプロパノイルクロライド(157μL、1.27mmol)で再処理し、撹拌を4時間、室温で続けた。4時間後反応混合物をN,N−ジエチルエタナミン(194μL、1.4mmol)および2,2−ジメチルプロパノイルクロライド(157μL、1.27mmol)で再処理し、撹拌を18時間、室温で続けた。反応混合物をDCM(20mL)および水(20mL)に分配し、有機層を分離した。水層をDCM(2×20mL)で再抽出し、有機層を合わせ、塩水(20mL)で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル:ヘプタン(0〜20%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を橙色油状物として得た(519mg、81%収率)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.35 - 7.79 (m, 2H), 7.45 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.65 - 1.52 (m, 3H), 1.42 - 1.29 (m, 18H)
(1,4−ジメチル−5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ2,2−ジメチルプロパノエートを、[(tert−ブトキシ)カルボニル](1,4−ジメチル−5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ2,2−ジメチルプロパノエートから、一般的方法4に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(276mg、88%収率)。LC-MS tR = 1.23 min, [M+H]+ = 304, 1H NMR (250 MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (s, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.01 (s, 9H)
16.1 [(tert−ブトキシ)カルボニル](1,4−ジメチル−5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アミノベンゾエート
0℃に冷却したtert−ブチルN−(1,4−ジメチル−5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−ヒドロキシカルバメート(479mg、1.27mmol)およびN,N−ジエチルエタナミン(194μL、1.4mmol)のDCM(9mL)溶液にベンゾイルクロライド(148μL、1.27mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間温めた。18時間後反応をN,N−ジエチルエタナミン(194μL、1.4mmol)およびベンゾイルクロライド(148μL、1.27mmol)で再処理し、撹拌を4時間、室温で続けた。反応混合物をDCM(20mL)および水(20mL)に分配し、有機層を分離した。水層をDCM(2×20mL)で再抽出し、有機層を合わせ、塩水(20mL)で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル:ヘプタン(0〜50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を橙色ガラス状物として得た(515mg、86%収率)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.42 - 7.88 (m, 4H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.39 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 3H), 1.29 (s, 9H)
(1,4−ジメチル−5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アミノベンゾエートを、[(tert−ブトキシ)カルボニル](1,4−ジメチル−5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アミノベンゾエートから、一般的方法4に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(346mg、93%収率)。LC-MS tR = 1.23 min, [M+Na]+ = 346, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.52 - 7.41 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 1.46 (s, 3H)
17.1 3−ベンジル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−オール
3−ベンジル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−オールを、エチル3−オキソ−4−フェニルブタノエートから一般的方法1に従い合成し、さらに精製することなく直接使用した(4.9g、定量的収率)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.35 - 7.21 (5H, m), 3.71 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.08 (2H, s)
3−ベンジル−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オン(4.9g、24.21mmol)のDMF(12mL)溶液に、オキシ塩化リン(1.58mL、16.95mmol)を添加し、反応混合物を65℃で2.5時間加熱した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、室温で2日静置した。溶液を濾過して沈殿を除去し、濾液をジエチルエーテル(3×60mL)で洗浄し、有機層を塩水(10mL)で洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、物を得て、これをヘプタン:酢酸エチル(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてメタノールの酢酸エチル(0〜20%)溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.53g、10%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (1H, s), 7.14-7.26 (5H, m), 3.99 (2H, s), 3.47 (3H, s)
3−ベンジル−5−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒド(0.53g、2.23mmol)および亜鉛末(1.46g、22.3mmol)の酢酸(15mL)懸濁液を65℃で18時間加熱した。反応混合物を亜鉛(1.46g、22.3mmol)で再処理し、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を熱い(55℃)間にガラスファイバー濾紙で濾過し、亜鉛を酢酸(60mL)で洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、トルエンで共沸して、褐色固体を得た(650mg、定量的収率)。LC-MS tR = 0.9 min, [M+H]+ = 203
tert−ブチルN−(3−ベンジル−1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−ヒドロキシカルバメートを、3−ベンジル−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−オールを一般的方法5に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(294mg、37%収率)。LC-MS tR = 1.06 min, [M+Na]+ = 356. 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 - 7.27 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 3.68 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
3−ベンジル−4−(ヒドロキシアミノ)−1,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンを、tert−ブチルN−(3−ベンジル−1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−ヒドロキシカルバメートから、一般的方法4に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いてアセトニトリル:水(1:1)から凍結乾燥して、表題化合物を黄色固体として得た(117mg、59%収率)。LC-MS tR = 2.94 min, [M+H]+ = 234. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H), 7.39 - 7.13 (m, 6H), 3.73 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)
18.1 tert−ブチルN−(1,4−ジメチル−5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−[(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]カルバメート
0℃に冷却したtert−ブチルN−(1,4−ジメチル−5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−ヒドロキシカルバメート(361mg、1.13mmol)のDMF(1mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%、45mg、1.13mmol)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(169mg、1.13mmol)および4−(クロロメチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン(123μL、1.13mmol)を添加し、反応混合物を60℃で1時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)添加により反応停止させ、酢酸エチル(10mL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(10mL)で再抽出した。有機層を合わせ、塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。生成物をヘプタン:酢酸エチル(0〜50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(91mg、13%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.59 - 7.41 (m, 3H), 5.38 - 5.23 (m, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 3H), 1.38 - 1.22 (m, 3H), 1.21 - 1.04 (m, 9H)
1,4−ジメチル−4−{[(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]アミノ}−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンを、tert−ブチルN−(1,4−ジメチル−5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−[(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]カルバメートから、一般的方法4に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜50%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いて低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(23mg、20%収率)。LC-MS tR = 2.94 min, [M+H]+ = 234. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 4.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)
19.1 エチル2−(5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アセテート
エチル2−(5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アセテートを、1,4−ジエチル2−アセチルブタンジオエートから一般的方法1に従い合成し、白色固体として単離し、さらに精製することなく直接使用した(781mg、91%収率)。LC-MS tR = 0.64 min, [M+H]+ = 185
エチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アセテートを、エチル2−(5−ヒドロキシ−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アセテートを一般的方法5に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(174mg、13%収率)。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 2.99 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
エチル2−[4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]アセテートを、エチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アセテートから、一般的方法4に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物を灰白色固体として得た(66mg、57%収率)。m/z = [M+H]+ = 215.95, 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
20.1 2H,4H,5H,6H−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−オール
メチル2−オキソシクロペンタン−1−カルボキシレートおよびメチルヒドラジンのエタノールを70℃で2時間加熱した。溶媒を除去して、中間体イミンを黄色油状物として得て、これをエタノール(5mL)に再溶解し、75℃で2時間加熱した。得られた固体を濾過により除去し、エタノールで洗浄して、61mg(7%)の表題化合物を白色固体として得た。残りの黄色濾液を、170℃で1時間マイクロ波照射した。得られた固体を濾過により単離し、ヘプタンで洗浄して、さらなる表題化合物を黄色固体として得た(125mg、14%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 6H)
tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−{3−オキソ−2H,3H,3aH,4H,5H,6H−シクロペンタ[c]ピラゾール−3a−イル}カルバメートを、2H,4H,5H,6H−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−オールを一般的方法5に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(227mg、88%収率)。LC-MS tR = 0.76 min, [M+Na]+ = 278, 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 2.45 - 2.02 (m, 6H), 1.37 (s, 9H)
tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−{3−オキソ−2H,3H,3aH,4H,5H,6H−シクロペンタ[c]ピラゾール−3a−イル}カルバメート(100mg、0.39mmol)のDCM(1mL)溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中4M溶液0.98mL)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下除去して、灰白色固体を得て、これを減圧下乾燥させた(49mg、81%収率)。LC-MS tR = 0.64 min, [M+H]+ = 156, 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.41 (m, 1H)
21.1 4−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−オール
4−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−オールを、3−アセチルオキソラン−2−オンから一般的方法1に従い合成し、白色固体として単離した(3.69g、定量的収率)。1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 3.79 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.50 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H)
tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルバメートを、4−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−オールを一般的方法5に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(20〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘプタン:酢酸エチルから摩砕して、表題化合物を白色固体として得た(770mg、41%収率)。LC-MS tR = 0.82 min, [M+Na]+ = 310, 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)
tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルバメート(170mg、0.58mmol)のDCM(2mL)溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中4M溶液0.94mL)を添加し、得られた黄色溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、無色油状物を得て、これをDCM(10mL)、続いてジエチルエーテル(10mL)およびヘプタンと共沸して、粘性白色固体を得て、これをアセトニトリル:水(1:1)から凍結乾燥して、表題化合物をガラス状物として得た(107mg、定量的収率)。LC-MS tR = 0.54 min, [M+H]+ = 188, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
22.1 2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸
エチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(300mg、0.64mmol)の水:THF(10mL、1:1)溶液に、水酸化リチウム(45.91mg、1.92mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。THFを減圧下除去し、反応混合物を酢酸エチル(20mL)および水(5mL)に分配した。二相混合物を1N HClの添加によりpH1まで酸性化し、所望の生成物を酢酸エチルで抽出した。酸性水溶液を酢酸エチル(3×15mL)で再抽出し、有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(292mg、94%収率)。LC-MS tR = 0.93 min, [M+Na]+ = 464, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.20 (s, 9H)
2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(120mg、0.22mmol)のDCM(3mL)溶液に、室温で1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロプ−1−エン−1−アミン(73.72μl、0.56mmol)を添加し、撹拌を窒素下、1時間続けて、tert−ブチルN−[1−(2−クロロ−2−オキソエチル)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−ヒドロキシカルバメートを形成させ、これを直接使用して、一級アミドを形成させた。
酸クロライド含有溶液をTHF(1mL)で希釈し、氷冷アンモニア溶液(THF中0.5M溶液1.11mL)に滴下した。反応混合物を室温に温め、撹拌を20時間続けた。溶媒を減圧下除去し、DCM(10mL)を添加した。得られたスラリーを濾過して、あらゆる固体を除去し、濾液を減圧下濃縮して、白色固体を得て、これを酢酸エチル(30mL)に再溶解し、水(3×15mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、無色油状物を得た。油状物を酢酸エチル(20mL)に再溶解し、水(3×20mL)で洗浄した。有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(85mg、27%収率)。LC-MS tR = 0.91 min, [M+Na]+ = 463
2−[4−(ヒドロキシアミノ)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミドを、tert−ブチルN−[1−(カルバモイルメチル)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−ヒドロキシカルバメートから、一般的方法4に従い合成し、低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(12mg、57%収率)。LC-MS tR = 2.33 min, [M+H]+ = 341, 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.32 (d, J = 17.0 Hz, 2H) 4.39 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)
23.1 4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−オール
4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−オールを、3−アセチルオキソラン−2−オンおよびヒドラジン水和物から一般的方法1に従い合成し、濾過により白色固体として単離し、さらに精製することなく直接使用した(4.7g、85%収率)。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H),2.04 (s, 3H)
tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−[4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルバメートを、4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−1H−ピラゾール−5−オールを一般的方法5に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチルから摩砕することにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(491mg、64%収率)。LC-MS tR = 0.72 min, [M+Na]+ = 296
4−(ヒドロキシアミノ)−4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンを、tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−[4−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルバメートから、一般的方法4に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(1:1)から共沸して、表題化合物を白色固体として得た(54mg、85%収率)。LC-MS tR = 0.2 min, [M+H]+ = 174, 1H NMR (250 MHz, メタノール-d4) δ 3.60 - 3.34 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.81 (td, J = 6.8, 1.0 Hz, 2H), 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 3.44 - 3.25 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.66 (td, J = 7.3, 2.4 Hz, 2H)
24.1 2H,4H,6H,7H−チオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−オール
2H,4H,6H,7H−チオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−オールを、メチル4−オキソチアン−3−カルボキシレートから一般的方法1に従い合成し、白色固体として単離して、これをエタノール(100mL)で洗浄して、表題化合物を得た(1.95g、87%収率)。LC-MS tR = 1.60 min, [M+H]+ = 157, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.36 (s, 5H), 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.7 Hz, 2H)
tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−{3−オキソ−2H,3H,3aH,4H,6H,7H−チオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3a−イル}カルバメートを、2H,4H,6H,7H−チオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−オールを一般的方法5に従い合成し、ジエチルエーテル(約40mL)から摩砕して精製して、表題化合物を白色固体として得た(1.126g、41%収率)。LC-MS tR = 0.82 min, [M+Na]+ = 310, 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.56 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,6H,7H−チオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−オンを、tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−{3−オキソ−2H,3H,3aH,4H,6H,7H−チオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3a−イル}カルバメートから、一般的方法4に従い合成し、ヘプタンからの摩砕により単離し、続いてアセトニトリル:水(1:1)から凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た(108mg、83%収率)。LC-MS tR = 1.04 min, [M+H]+ = 188, 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 5H)
25.1 tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−{3,5,5−トリオキソ−2H,3H,3aH,4H,6H,7H−5λ6,1,2−[1λ6]チオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3a−イル}カルバメート
激しく撹拌中のtert−ブチルN−ヒドロキシ−N−{3−オキソ−2H,3H,3aH,4H,6H,7H−チオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3a−イル}カルバメート(0.5g、1.74mmol)の1,4−ジオキサン:水(10mL、1:1、vv)溶液に、オキソン(2.14g、3.48mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。固体を濾過により除去し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で再抽出した。合わせた有機層を水(3×30mL)で洗浄し、有機層を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(460mg、83%収率)。LC-MS tR = 0.97 min, [M-H]- = 269, 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 14.9, 3.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.11 (m, 4H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,6H,7H−5λ6−チオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3,5,5−トリオンをtert−ブチルN−ヒドロキシ−N−{3−オキソ−2H,3H,3aH,4H,6H,7H−チオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3a−イル}カルバメートから、一般的方法4に従い合成し、DCMからの摩砕により単離して、表題化合物を白色固体として得た(145mg、46%収率)。LC-MS tR = 0.18 min, [M+H]+ = 220, 1H NMR (250 MHz, 重水素オキシド) δ 3.75 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.39 (m, 3H), 3.36 - 3.19 (m, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H)
26.1 2H,4H,5H,7H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−オール
2H,4H,5H,7H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−オールを、エチル3−オキソオキサン−4−から一般的方法1に従い合成し、得られた固体を濾過により単離し、エタノール(2×5mL)で洗浄して、表題化合物を白色固体として得た(322mg、78%収率)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 4.56 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 5.6 Hz, 2H)
tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−{3−オキソ−2H,3H,3aH,4H,5H,7H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3a−イル}カルバメートを、2H,4H,5H,7H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−オールを一般的方法5に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜70%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(473mg、79%、純度99%)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 4.29 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 2.83 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 14.2, 11.0, 5.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,5H,7H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−オンを、tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−{3−オキソ−2H,3H,3aH,4H,5H,7H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3a−イル}カルバメートから、一般的方法4に従い合成し、DCM、続いてヘプタンと共沸した。得られたガム状物を凍結乾燥して、表題化合物を黄色粉末として得た(305mg、99%収率)。LC-MS tR = 0.46 min, [M+H]+ = 172, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 7.62 (br.s, 1H), 6.54 (br.s, 1H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 1.79 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.59 (ddd, J = 14.1, 12.1, 5.2 Hz, 1H)
27.1 2H,4H,6H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オール
2H,4H,6H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オールを、メチル4−オキソテトラヒドロチオフェン−3−カルボキシレートおよびヒドラジン水和物から一般的方法1に従い合成し、得られた固体を濾過により単離し、エタノール(2×5mL)で洗浄して、表題化合物を灰白色固体として得た(129mg、29%収率)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 2H)
tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−{3−オキソ−2H,3H,3aH,4H,6H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3a−イル}カルバメートを、2H,4H,6H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3−オールを一般的方法5に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜60%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(183mg、72%収率)。LC-MS tR = 0.81 min, [M+Na]+ = 296, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 3.66 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)
激しく撹拌中のtert−ブチルN−ヒドロキシ−N−{3−オキソ−2H,3H,3aH,4H,6H−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3a−イル}カルバメート(113mg、0.41mmol)の1,4−ジオキサン:水(4mL、1:1、vv)溶液に、オキソン(373.6mg、0.61mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。固体を濾過により除去し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3×10mL)で再抽出した。合わせた有機層を水(3×10mL)で洗浄し、有機層を塩水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた油状物をヘプタン:酢酸エチル(0〜70%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(80mg、62%収率)。LC-MS tR = 0.76 min, [M-H]- = 304, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 4.40 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.45 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H)
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,6H−5λ6−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3,5,5−トリオンを、tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−{3,5,5−トリオキソ−2H,3H,3aH,4H,6H−5λ6,1,2−[1λ6]チエノ[3,4−c]ピラゾール−3a−イル}カルバメートから、一般的方法4に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜100%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(201mg、83%収率)。LC-MS tR = 0.45 min, [M+H]+ =206, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.08 (br. s, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 4.35 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 13.7 Hz, 1H)
28.1 (5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(150mg、0.31mmol)のDCM(3mL)溶液に、室温で1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロプ−1−エン−1−アミン(123.26μl、0.93mmol)を添加した。反応混合物を窒素下、室温で30分間撹拌して、tert−ブチルN−[1−(2−クロロ−2−オキソエチル)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]−N−ヒドロキシカルバメートを形成させ、これを対応するエステルの形成に直接使用した。
0℃に冷却し、上で合成した酸クロライドを含む溶液に、4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−2H−1,3−ジオキソール−2−オン(323μl、2.48mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、6時間撹拌し、その後反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)で反応停止させた。有機層を単離し、水層をDCM(3×10mL)で再抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた油状物をヘプタン:酢酸エチル(0〜80%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た(92mg、20%収率)。LC-MS tR = 1.06 min, [M+Na]+ = 576
(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2−[4−(ヒドロキシアミノ)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]アセテートを、(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートから、一般的方法4に従い合成し、低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(21mg、50%収率)。LC-MS tR = 0.97 min, [M+H]+ = 454, 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.70 (dd, J = 17.8, 12.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)
29.1 (5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル][(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]アミノ}−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(50mg、0.11mmol)および炭酸カリウム(17.22mg、0.12mmol)のDMF(1mL)溶液に、4−(クロロメチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン(13.61μl、0.12mmol)を添加し、混合物を室温で17時間撹拌した。4−(クロロメチル)−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン(13.61μl、0.12mmol)を添加し、反応を室温で170分継続させた。炭酸カリウム(17.22mg、0.12mmol)を添加し、反応物をさらに2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(3×10mL)で再抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(46mg、53%収率)。LC-MS tR = 1.17 min, [M+Na]+ = 688
(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2−[3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−4−{[(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]アミノ}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル]アセテートを、(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル][(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ]アミノ}−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテートから、一般的方法4に従い合成し、低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色固体として得た(10mg、30%収率)。LC-MS tR = 3.62 min, [M+Na]+ = 588, 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.72 (dd, J = 17.8, 7.2 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 14.6, 6.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)
30.1 4−(5−ヒドロキシ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−メチルベンゼン−1−スルホンアミド
4−(5−ヒドロキシ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−メチルベンゼン−1−スルホンアミドを、エチル2−メチル−3−[4−(メチルスルファモイル)フェニル]−3−オキソプロパノエートおよびメチルヒドラジンから一般的方法1に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(1:1、v:v)からの摩砕により精製して、表題化合物を灰白色固体として得た(0.17g、10%収率)。LC-MS tR = 0.82 min, [M+H]+ =282
tert−ブチルN−{1,4−ジメチル−3−[4−(メチルスルファモイル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−N−ヒドロキシカルバメートを、4−(5−ヒドロキシ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−メチルベンゼン−1−スルホンアミドを一般的方法5に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜90%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(50mg、20%収率)。LC-MS tR = 1.00 min, [M+Na]+ = 435
4−[4−(ヒドロキシアミノ)−1,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−N−メチルベンゼン−1−スルホンアミドを、tert−ブチルN−{1,4−ジメチル−3−[4−(メチルスルファモイル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル}−N−ヒドロキシカルバメートから、一般的方法4に従い合成し、酸性逆相HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た(84mg、62%収率)。LC-MS tR = 2.82 min, [M+H]+ = 313, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.45 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H)
31.1 1−tert−ブチル3−ヒドロキシ−2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシレート
1−tert−ブチル3−ヒドロキシ−2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシレートを、1−tert−ブチル4−エチル3−オキソピペリジン−1,4−ジカルボキシレートおよびヒドラジン水和物から一般的方法1に従い合成し、得られた固体ヘプタン:酢酸エチル(20〜100%)、続いてメタノール:酢酸エチル(0〜20%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色固体として得た(223mg、31%収率)。LC-MS tR = 0.88 min, [M+H]+ = 240, 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 4.44 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.47 (s, 9H)
tert−ブチル3a−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−オキソ−2H,3H,3aH,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシレートを、1−tert−ブチル3−ヒドロキシ−2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシレートを一般的方法5に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜70%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得た(133mg、62%収率)。LC-MS tR = 1.03 min, [M+Na]+ = 393, 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ 8.82 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 1H), 3.73 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.12 (m, 1H), 2.87 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.73 - 1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−オンを、tert−ブチル3a−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−オキソ−2H,3H,3aH,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシレートから、一般的方法4に従い合成し、凍結乾燥により乾燥させて、表題化合物のTFA塩を黄色固体として得た(42mg、83%収率)。LC-MS tR = 0.58 min, [M+H]+ = 170, 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.58 (m, 1H)
32.1 1,4−ジメチル2−(4−メタンスルホニルベンゾイル)ブタンジオエート
メチル3−(4−メタンスルホニルフェニル)−3−オキソプロパノエート(3g、11.71mmol)のDMF(30mL)懸濁液に、炭酸カリウム(1.62g、11.71mmol)およびメチルブロモアセテート(1.19mL、11.71mmol)を添加した。得られた反応混合物を18時間、室温で撹拌した。水(50mL)を添加し、得られた溶液を酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、橙色ガム状物を得て、これをヘプタン:酢酸エチル(0〜40%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色ガム状物として得た(2.83g、56%収率)。LC-MS tR = 3.34 min, [M+Na]+ = 351, 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.88 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H)
メチル2−[5−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]アセテートを、1,4−ジメチル2−(4−メタンスルホニルベンゾイル)ブタンジオエートおよびメチルヒドラジンから一般的方法1に従い合成し、得られた固体をDCMから摩砕して、表題化合物を灰白色固体として得た(210mg、9%収率)。LC-MS tR = 2.66 min, [M+H]+ = 325, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.18 (s, 3H)
メチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アセテートを、メチル2−[5−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]アセテートを一般的方法5に従い合成し、ヘプタン:酢酸エチル(0〜75%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色油状物として得た(95mg、41%収率)。LC-MS tR = 3.34 min, [M+Na]+ = 478, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 - 8.13 (m, 2H), 8.04 - 8.01 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)
メチル2−[4−(ヒドロキシアミノ)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]アセテートを、メチル2−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)アセテートから、一般的方法4に従い合成し、過剰のTFAをDCM/ヘプタン共沸を使用して除去した。粗製生成物を低pH分取HPLCにより精製し、凍結乾燥により単離して、表題化合物を白色粉末として得た(17mg、29%収率)。LC-MS tR = 2.63 min, [M+H]+ = 356, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 8.18 (m, 2H), 8.00 - 7.97 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.91 (s, 2H)
33.1 tert−ブチル4−[5−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
メチル3−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−メチル−3−オキソプロパノエート(500mg、1.85mmol)およびtert−ブチル4−ヒドラジニルピペリジン−1−カルボキシレートヒドロクロライド(512.26mg、2.03mmol)のエタノール(6mL)溶液に、トリエチルアミン(0.26mL、1.85mmol)を添加し、反応混合物を、封管中、80℃で19時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物を0〜100%ヘプタン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色泡状物として得た(0.55g、68%収率)。LC-MS tR = 1.06 min, [M-H]- = 434
tert−ブチル4−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを、tert−ブチル4−[5−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレートを一般的方法5に従い合成し、40〜80%酢酸エチル:ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色泡状物として得た(0.61g、85%収率)。LC-MS tR = 1.20 min, [M+Na]+ = 589. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 - 8.12 (m, 2H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 3.40 (tdd, J = 11.7, 7.0, 2.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 9H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)
4−(ヒドロキシアミノ)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−1−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンを、tert−ブチル4−(4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](ヒドロキシ)アミノ}−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートから、一般的方法4に従い合成し、低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色粉末として得た(10mg、5%収率)。LC-MS tR = 0.97 min, [M+H]+ = 367, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (br. s, 1H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.25 (s, 3H)
34.1 3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−1−(オキサン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−オール
メチル3−(4−メタンスルホニルフェニル)−2−メチル−3−オキソプロパノエート(725mg、2.68mmol)および(オキサン−4−イルメチル)ヒドラジンヒドロクロライド(491.68mg、2.95mmol)のエタノール(6mL)溶液に、トリエチルアミン(0.37mL、2.68mmol)を添加し、反応混合物を、封管中、80℃で19時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。得られた粗製化合物を0〜100%ヘプタン:酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色泡状物として得た(0.49g、45%収率)。LC-MS tR = 0.88 min, [M+H]+ = 351, 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.83 (m, 4H), 4.10 (s, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.18 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.26 (qd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H)。
tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−[3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−1−(オキサン−4−イルメチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルバメートを、3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−1−(オキサン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−5−オールを一般的方法5に従い合成し、40〜80%酢酸エチル:ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色泡状物として得た(0.3g、45%収率)。LC-MS tR = 1.05 min, [M+Na]+ = 504, 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 4.20 (ddt, J = 11.4, 8.2, 4.1 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 2H), 1.93 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.80 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)
4−(ヒドロキシアミノ)−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−1−(オキサン−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−オンを、tert−ブチルN−ヒドロキシ−N−[3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−1−(オキサン−4−イルメチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル]カルバメートから、一般的方法4に従い合成し、低pH分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色粉末として得た(205mg、85%収率)。LC-MS tR = 2.01 min, [M+H]+ = 382, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 5H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 5H)
亜酸化窒素(N2O)はHNOの二量体化および脱水により産生され、ニトロキシル産生の最も一般的な指標である(Fukuto et al., Chem. Res. Toxicol. 18:790-801 (2005))。ニトロキシは、しかしながら、酸素により一部分解されてN2Oを産生しない生成物を生成する(sMincione et al., J. Enzyme Inhibition 13:267-284 (1998);およびScozzafava et al., J. Med. Chem. 43:3677-3687 (2000)参照)。亜酸化窒素ガスまたはアンジェリの塩(“AS”)を標準として使用して、本発明の化合物から放出されるN2Oの相対量がガスクロマトグラフィー(“GC”)ヘッドスペース分析により試験される。
1H NMRプロトコールは、S. Bruce Kingおよび同寮により開発されたHPLCプロトコールに基づく(Reisz et al., Org. Lett. 11:2719-2721 (2009), Reisz et al., J. Am. Chem. Soc. 133:11675-11685 (2011)およびGuthrie et al., J. Org. Chem. 80:1338-1348 (2015))。このプロトコールによると、ピラゾロン誘導体化合物から放出されるHNOの量を、化合物とトリアリールホスフィンTXPTSを反応させることにより決定し、得られたアザ−イリド形成をモニタリングする。スキーム1は、式(Ia)の化合物からその対応するピラゾール−5−オール(Ii)およびHNOへの変換を示す(1分子のアザ−イリドおよび1分子のホスフィンオキシドとしてトラップ)。
トリス(4,6−ジメチル−3−スルファナトフェニル)ホスフィン三ナトリウム塩(TXPTS)は試薬グレードであり、さらに精製することなく使用する。合成TXPTSアザ−イリドを、ヒドロキシルアミンO−スルホン酸の水溶液を使用するTXPTSのアミド化により得る(Armstrong et al., Org. Lett. 7:713-716 (2005))。全ての他の材料は試薬グレードであり、さらに精製することなく使用する。
本発明の化合物のインビトロ血漿安定性を決定する方法は次のとおりである。アッセイ系は、pH7.4で、ラット、イヌまたはヒトからの血漿(少なくとも3ドナー、雄性、保存)および(ii)抗凝血剤(ナトリウムヘパリンまたはクエン酸ナトリウム)を含む。各試験化合物(5μm)を、血漿中、37℃でTHERMOMIXER(登録商標)で振盪しながらインキュベートする。3サンプル(n=3)を、0分、10分、30分、60分、90分、180分および360分の7サンプリング時点の各々で採る。サンプルを、直ちに3容量部(すなわち、血漿の容積の3倍)の、1%ギ酸および反応を停止するための内部標準を含むアセトニトリルと合わせる。試験化合物のAB SCIEX API 3000 LC-MS/MS分析を、標準曲線を用いずに実施する。試験化合物の血漿半減期(T1/2)を、ピーク面積応答比を使用して、残存値のパーセントのグラフから決定する。
本発明の化合物の固体状態安定性を決定する方法は次のとおりである。試験化合物の固体、粉砕サンプルを二重ポリエチレン袋に密閉し、40℃、75%相対湿度(“RH”)で3ヶ月まで保存する。初期ならびに保存1ヶ月、2ヶ月および3ヶ月後、サンプルを、高速液体クロマトグラフィー(“HPLC”)により決定する、純度について分析する。さらに、試験化合物を次のラクトース、微結晶セルロース、またはクロスカルメロースナトリウムの添加物の一つと、安定性試験前に50重量%レベルで混合する。得られた混合物もまた上記のとおり保存し、その後、HPLCにより決定するピラゾロン誘導体成分の純度について分析する。HPLC装置は、4連式または2連式ポンプ、オートサンプラー、温度制御式カラムコンパートメントおよびUV/可視検出器を含む。HPLC測定条件は次のものを含む。
オキソに結合していない各ピラゾロン誘導体化合物のピラゾロン環炭素原子は光学活性であり、それ故に、これらの化合物は、とりわけ、エナンチオマーとして存在し得る。ピラゾロン誘導体化合物のエナンチオマーは、例えば、次の方法を使用するキラル分取超臨界流体クロマトグラフィー(“SFC”)により分離できる。25%メタノール(+ジエチルアミン):75%二酸化炭素で溶出するChiralpak IA(250mm×20mm×5μm)SFC半分取カラム(株式会社ダイセル、大阪、日本)が使用され得る。流速は50mL/分である。215nmでのUV検出が使用される。
単回経口投与後の、自由に動いている遠隔測定する正常ビーグル犬(n=3)における血圧に対する本発明の化合物の効果を評価する。動物に、遠隔測定トランスミッターを備えた圧力トランスデューサーを外科的にインプラントする。心血管データ採取を可能とするために、トランスミッター装置を確実に内部に入れ、流体充填カテーテルを腹部大動脈に置く。心血管効果を評価するため、3匹のイヌに100mg/mL濃度および30mg/kg用量で、試験化合物(ゼラチンカプセル中100%PEG300)を単回経口投与する。全身血圧および心臓数を投与前2時間および投与後24時間連続的に評価する。全試験化合物の薬力学的活性を比較するために、投与後最初の2時間で低下する平均収縮期血圧(SBP)を、ベースラインSBP(投与前30〜120分)に対して決定する。
雄Sprague-Dawleyラット(n=3/群)を群1〜6に割り当てた。群1は、30%ポリエチレングリコール−200(PEG−200):食塩水中10%DMSO中の試験化合物の1mg/kgの静脈内ボーラス用量が投与された。血液の連続的サンプルを、0.05時間、0.15時間、0.75時間、1.5時間、3時間、6時間、10時間および24時間にインプラントした頸静脈カテーテルから採った。群2〜6は、100%PEG300(10mg/kg)に製剤した試験化合物を経口で強制喫食により与えた。群2〜6のラットを、投与0.25時間、2時間、6時間、10時間または24時間に屠殺し、血液サンプル(1mLを心臓穿刺により)を、K2EDTAを抗凝血剤として含む冷却したチューブに入れた。CSFおよび脳組織もこれらの時点で得た。血液サンプルを、直ぐに3000gで5分間、冷蔵条件(4℃)下で遠心分離した。血漿およびCSFサンプルをアスコルビン酸水溶液と混合して、最終濃度2%とした。脳、血漿およびCSFサンプルを、分析まで−80℃で保存した。試験化合物および副産物濃度をLC−MS/MSにより決定した。1290 UHPLC系(Agilent Technologies, Stockport, UK)での逆相勾配(水/アセトニトリル、両方0.1%v/v ギ酸含有)からの溶離剤を、API6500マススペクトロメーター(AB Sciex, Warrington, UK)での正のエレクトロスプレーイオン化により導入し、複数反応モニタリング(MRM)により分析した。定量下限(LLOQ)は、試験化合物および副産物について1〜10ng/mLの範囲であった。各群の平均血漿濃度−時間データを使用して、Phoenix WinNonlin version 6.4(Certara L.P., Princeton, NJ)のソフトウェアプログラムを用いて試験化合物および副産物の薬物動態パラメータを計算した。
化合物6のPO投与後、8ng/mLの平均Cmaxが、0.25時間の中央Tmaxと共に観察された。PKパラメータの計算のためにはデータ点は不十分であった。
脳およびCSFサンプルそれぞれで8±2ng/gおよび26±18ng/mLのCmaxが0.25時間で観察された。これは、1.1(0.25時間)の平均脳:血漿比および4(0.25〜2時間)の平均CSF:血漿比をもたらした。
HNOの生成物のエチル2−[5−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]アセテートとエステル加水分解を放出およびHNOの2−[5−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸)放出が、血漿、脳およびCSFではるかに低いレベルで観察された。
痕跡量の化合物6および化合物6aが、脳サンプルを分析したとき観察されたが、これらのレベルは、脳サンプルが血液で汚染されたためであると考えられるほど低レベルであった。
ここに記載する全ての参考文献、刊行物、特許および特許出願は、引用によりその全体として本明細書に包含させる。
Claims (19)
- 式(Ie)
R1は、H、(C1−C6)アルキル、(5員もしくは6員)ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここで該アルキル、ヘテロアリールおよびフェニルは、非置換であるか、またはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)O(5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
Xは、CH2、O、NH、N(C1−C6)アルキル、N(C=O)(C1−C6)アルキル、N(CO)フェニル、S、SOまたはSO2であり、ここで該フェニルは、非置換であるか、またはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
R11は、H、(C1−C6)アルキルまたはフェニルであり、ここで該アルキルおよび該フェニルは、非置換であるか、またはハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)ハロアルキル、(C1−C4)ペルハロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、(C1−C4)ペルハロアルコキシ、−C(=O)OH、−C(=O)O(C1−C6)アルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、(C1−C6)アルキルスルファニル、(C1−C4)ハロアルキルスルファニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルファニル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキルスルホニル、(C1−C4)ハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ハロアルキルスルホニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルフィニル、(C1−C4)ペルハロアルキルスルホニル、−S(O)2−NH2、−S(O)2−NR6R7、−S(O)2−フェニル、−S(O)2−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−S(=O)(=NR8)(C1−C6)アルキル、−NR4R5、N−(C1−C6)アルキルアミノスルホニルおよびN,N−ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2、3、4または5置換基で置換されており;
R4、R5、R6およびR7は、各々独立してHまたは(C1−C6)アルキルであり;R8はH、−(C=O)(C1−C6)アルキルまたは−(C=O)(C1−C4)ペルハロアルキルであり;
Rは、水素、−COH、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−(C2−C4)アルケニル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−シクロペンチル、−CO−シクロヘキシル、−CO−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、−CO−ベンジルオキシ、−CO−O−(C1−C6)アルキル、−CO−NH2、−CO−NH−(C1−C4)アルキルまたは−CO−N((C1−C4)アルキル)2であり、ここで該−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(5員、6員もしくは7員)ヘテロシクロアルキル、ベンジルオキシ、−O−(C1−C6)アルキル、−NH−(C1−C4)アルキルまたは−N((C1−C4)アルキル)2は、非置換であってもよく、またはハロ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C3)アルキニル、−(5員もしくは6員)ヘテロアリール、−O−(C1−C6)アルキル、−S−(C1−C6)アルキル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−CN、−NO2、−NH2、−NH−(C1−C4)アルキル、−N(−(C1−C4)アルキル)2、−C(O)(C1−C4)アルキル、−C(O)O(C1−C4)アルキル、−OC(O)(C1−C4)アルキル、−OC(O)NH2、−S(O)(C1−C4)アルキル、−S(O)2(C1−C4)アルキルまたは5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルから選択される1、2または3置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1がHまたは(C1−C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1に記載の化合物。
- XがCH2、O、NH、N(C1−C6)アルキル、S、SOまたはSO2である、請求項1〜3の何れかに記載の化合物。
- mが0、1または2である、請求項1〜4の何れかに記載の化合物。
- nが0、1または2である、請求項1〜5の何れかに記載の化合物。
- R11がHまたは(C1−C6)アルキルである、請求項1〜6の何れかに記載の化合物。
- R11がHまたはメチルである、請求項7に記載の化合物。
- R11がHである、請求項7に記載の化合物。
- Rが水素、−CO−(C1−C6)アルキル、−CO−フェニル、−CO−ベンジル、−CO−NH2または5−メチル−2−オキソ−2H−1,3−ジオキソール−4−イルメチルである、請求項1〜7の何れかに記載の化合物。
- Rが水素である、請求項10に記載の化合物。
- 次のものからなる群から選択される、化合物:
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,5H,6H−シクロペンタ[c]ピラゾール−3−オン(化合物20);
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,6H,7H−チオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−オン(化合物24);
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,6H,7H−5λ6−チオピラノ[4,3−c]ピラゾール−3,5,5−トリオン(化合物25);
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,5H,7H−ピラノ[3,4−c]ピラゾール−3−オン(化合物26);
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,6H−5λ6−チエノ[3,4−c]ピラゾール−3,5,5−トリオン(化合物27);および
3a−(ヒドロキシアミノ)−2H,3H,3aH,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−オン(化合物31);
またはこの薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜12の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも一つの薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜12の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、心血管疾患を処置するための医薬組成物。
- 心血管疾患が心不全である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 心血管疾患が急性非代償性心不全である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜12の何れかに記載の化合物または請求項13に記載の医薬組成物、およびキットの使用指示書を含む、ニトロキシル治療に応答性である疾患または状態の処置および/または予防のためのキット。
- 疾患または状態が心血管疾患、虚血/再潅流障害、癌性疾患および肺高血圧から選択される、請求項17に記載のキット。
- 心血管疾患が心不全である、請求項18に記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562243296P | 2015-10-19 | 2015-10-19 | |
US62/243,296 | 2015-10-19 | ||
PCT/US2016/057475 WO2017070081A1 (en) | 2015-10-19 | 2016-10-18 | Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018531264A JP2018531264A (ja) | 2018-10-25 |
JP2018531264A6 JP2018531264A6 (ja) | 2018-12-13 |
JP2018531264A5 JP2018531264A5 (ja) | 2019-11-28 |
JP6889704B2 true JP6889704B2 (ja) | 2021-06-18 |
Family
ID=57209923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018519916A Active JP6889704B2 (ja) | 2015-10-19 | 2016-10-18 | ニトロキシルドナーとしてのピラゾロン誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10723704B2 (ja) |
EP (1) | EP3365328A1 (ja) |
JP (1) | JP6889704B2 (ja) |
KR (1) | KR20180063326A (ja) |
CN (1) | CN108473439B (ja) |
WO (1) | WO2017070081A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10730828B2 (en) | 2015-10-19 | 2020-08-04 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxylsulfonamide derivatives as nitroxyl donors |
ES2878060T3 (es) | 2016-07-28 | 2021-11-18 | Univ Johns Hopkins | Acidos hidroxámicos O-sustituidos |
US11083704B2 (en) | 2017-01-03 | 2021-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of administering nitroxyl donating compounds |
CN109293579A (zh) * | 2018-09-20 | 2019-02-01 | 浙江工业大学 | 偕二氟亚甲基串联的芳基-杂环化合物的合成方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040038947A1 (en) | 2002-06-14 | 2004-02-26 | The Gov. Of The U.S. Of America As Represented By The Sec. Of The Dept. Of Health & Human Services | Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors |
US6936639B2 (en) | 2002-08-21 | 2005-08-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure |
EP1718621A4 (en) | 2004-01-30 | 2009-08-19 | Univ Johns Hopkins | NITROXYL PREPARATION COMPOUNDS APPLICATION METHOD |
CA2613477C (en) | 2005-06-23 | 2013-12-03 | Johns Hopkins University | Thiol-sensitive positive inotropes |
RU2616292C2 (ru) | 2006-03-17 | 2017-04-14 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Производные n-гидроксилсульфонамида в качестве новых физиологически полезных доноров нитроксила |
AU2007238600B2 (en) | 2006-04-13 | 2012-01-19 | Wake Forest University Health Sciences | C-nitroso-derived nitroxyl donors |
US8227639B2 (en) | 2007-09-26 | 2012-07-24 | Cardioxyl Pharmaceuticals | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors |
CA2723590C (en) | 2008-05-07 | 2017-06-27 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. | Novel nitroso compounds as nitroxyl donors and methods of use thereof |
US20110160200A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-06-30 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension |
WO2011071951A2 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Johns Hopkins University | N-acyloxysulfonamide and n-hydroxy-n-acylsulfonamide derivatives |
MX356796B (es) | 2009-12-07 | 2018-06-14 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc | Derivados de hidroxilamina bis-acilados. |
BR112014009282B1 (pt) | 2011-10-17 | 2021-12-14 | The Johns Hopkins University | Composto, composição farmacêutica contendo-o e uso do mesmo |
US20130101486A1 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Alstom Technology Ltd. | On-line monitoring and controlling of sulfur compounds in power generation facilities for carbon dioxide capture processes and articles comprising the same |
EP2914579A1 (en) | 2012-11-01 | 2015-09-09 | The Johns Hopkins University | Controlled hno release through intramolecular cyclization-elimination |
KR102277165B1 (ko) | 2013-01-18 | 2021-07-14 | 카르디옥실 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 향상된 치료 지수를 갖는 니트록실 공여체 |
EP3126329B1 (en) | 2014-01-17 | 2019-05-29 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc. | N-hydroxymethanesulfonamide nitroxyl donors |
EP3148983A1 (en) | 2014-05-27 | 2017-04-05 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives as nitroxyl donors |
ES2749682T3 (es) | 2014-05-27 | 2020-03-23 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc | Derivados de pirazolona como donadores de nitroxilo |
CN107922371B (zh) | 2015-06-26 | 2022-04-19 | 约翰斯霍普金斯大学 | 作为有效的hno供体的具有碳基离去基团的n-取代的异羟肟酸及其用途 |
US10730828B2 (en) | 2015-10-19 | 2020-08-04 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxylsulfonamide derivatives as nitroxyl donors |
ES2878060T3 (es) | 2016-07-28 | 2021-11-18 | Univ Johns Hopkins | Acidos hidroxámicos O-sustituidos |
-
2016
- 2016-10-18 WO PCT/US2016/057475 patent/WO2017070081A1/en active Application Filing
- 2016-10-18 EP EP16788365.1A patent/EP3365328A1/en not_active Withdrawn
- 2016-10-18 US US15/769,160 patent/US10723704B2/en active Active
- 2016-10-18 JP JP2018519916A patent/JP6889704B2/ja active Active
- 2016-10-18 CN CN201680072249.0A patent/CN108473439B/zh active Active
- 2016-10-18 KR KR1020187014121A patent/KR20180063326A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3365328A1 (en) | 2018-08-29 |
US10723704B2 (en) | 2020-07-28 |
JP2018531264A (ja) | 2018-10-25 |
CN108473439A (zh) | 2018-08-31 |
WO2017070081A1 (en) | 2017-04-27 |
CN108473439B (zh) | 2022-03-15 |
KR20180063326A (ko) | 2018-06-11 |
US20180318308A1 (en) | 2018-11-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9682938B2 (en) | Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors | |
JP6889704B2 (ja) | ニトロキシルドナーとしてのピラゾロン誘導体 | |
US9920034B2 (en) | Crystalline forms of a factor XIa inhibitor | |
JP2018503631A (ja) | 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法 | |
JP2018529745A (ja) | Nrf2レギュレーターとしてのビアリールピラゾール | |
EA021359B1 (ru) | N-((6-аминопиридин-3-ил)метил)гетероарилкарбоксамиды в качестве ингибиторов калликреина в плазме | |
KR102679517B1 (ko) | Tnf 알파의 조정제로서 유용한 시클릭 화합물 | |
US9932303B2 (en) | N-hydroxymethanesulfonamide nitroxyl donors | |
CN104788427A (zh) | 3-(2-嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用 | |
JP2018531264A6 (ja) | ニトロキシルドナーとしてのピラゾロン誘導体 | |
ES2684050T3 (es) | Inhibidores de aldosterona sintasa | |
JP2020502123A (ja) | Nrf2アクチベーターとしてのビスアリール複素環 | |
WO2016051193A1 (en) | Compounds useful as csf1 modulators | |
JP2018529744A (ja) | Nrf2レギュレーターとしてのアリールシクロヘキシルピラゾール | |
JP6957459B2 (ja) | ニトロキシルドナーとしてのn−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体 | |
KR20150126620A (ko) | 호흡기 질환용 약 | |
US10676456B2 (en) | Polycyclic amines as opioid receptor modulators | |
US20080200491A1 (en) | 1,2-Dihydro-Spiro[3H-Indole-3,4'-Piperidine] Compounds, as Modulators of the Mas Receptor Novel | |
JP6820015B2 (ja) | 効率的hnoドナーとしての炭素系脱離基を有するn−置換ヒドロキサム酸およびその使用 | |
US11584765B2 (en) | Polycyclic amines as sigma receptor modulators | |
WO2009001949A1 (ja) | ピラゾロン誘導体 | |
US20220402881A1 (en) | Small molecule prostagladin transport inhibitors | |
EP4423068A1 (en) | Rxfp1 agonists | |
NZ786241A (en) | 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as apj agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191011 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191011 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200910 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200915 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201214 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210511 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210521 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6889704 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |