Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4 pod¬ stawionych w pozycji 5 oraz ich soli. Zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku maja za¬ stosowanie w lecznictwie jako srodki hypoglike- miczne.Pomimo wczesnego odkrycia insuliny i nastepnie szerokiego jej wykorzystania w leczeniu cukrzycy oraz pózniejszego odkrycia i zastosowania sulfo- nylomoczników (przykladowo chloropropamidu, tol- "butamidu, acetoheksamidu, tolazamidu) i guanylo- guanidyny (przykladowo fentorminy) jako doust¬ nych srodków hypoglikemicznych leczenie cukrzy¬ cy jest nadal mniej niz zadowalajace Stosowanie insuliny, niezbednej dla chorych na cukrzyce, w stosunku do których dostepne syntetyczne srodki hypoglikemiczne sa nieskuteczne, wymaga codzien¬ nego dokonywania, zazwyczaj przez samego cho- Tego, szeregu wstrzykniec. Ustalenie wlasciwej dawki insuliny, wymaga czestego oznaczania po¬ ziomu cukrów w moczu lub krwi.Podanie nadmiernej dawki insuliny powoduje hypoglikemie, której nasilenie waha sie od umiar¬ kowanych odstepstw od zwyklego poziomu gluko¬ zy we krwi do utraty przytomnosci i spiaczki, a nawet smierci.W przypadkach gdy syntetyczne srodki hypogli- lcemiczne sa skuteczne uwaza sie je za korzystniej¬ sze od insuliny ze wzgledu na latwosc podawania oraz mniejsze prawdopodobienstwo wywolania 10 20 25 30 ostrej reakcji hypoglikemicznej. Jednakze srodki hypoglikemiczne dostepne w praktyce klinicznej obciazone sa innymi toksycznymi oddzialywaniami na organizm, co ogranicza ich stosowanie.W kazdym jednak indywidualnym przypadku gdzie nie skutkuje jeden z tych srodków, inny moze byc stosowany z powodzeniem. Tak wiec konieczne jest ciagle zapotrzebowanie na srodki hypoglikemiczne, mniej toksyczne od dotychcza¬ sowych, badz skuteczne w przypadkach stwierdzo¬ nej nieprzydatnosci znanych substancji obnizaja¬ cych poziom cukru.Poza wymienionymi wyzej srodkami hypoglike- micznymi z ostatniego przegladu dokonanego przez Blank'a (Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition — Wydanie IV, czesc II, Wydawnictwo John Wiley and Sous, Nowy Jork 1979, str. 1057— —1080) wynika, ze, rozmaite zwiazki przejawiaja ten rodzaj aktywnosci.Pochodne oksazolidynodionów-2,4 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami nowy¬ mi, mimo ze oksazolidynodiony-2,4 sa szeroko zna¬ ne jako klasa zwiazków (patrz Clark-Lewis, Chem.Rev. 58, 63—99 (1958), zawierajacy wyczerpujacy przeglad tych zwiazków). Wsród znanych zwiaz¬ ków tej klasy 5-fenyloksazolidynadion-2,4 jest sze¬ roko omawiany w literaturze — jako zwiazek po¬ sredni do wytwarzania p-laktamowych srodków antybiotycznych (Sheehan, opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 2 721197), jako srodek przeciw- 139 154139454 depresyjny (Plotnikoff, opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 3699229) i jako srodek przeciw- konwulsyjny (Brink i Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), 1783—1788 (1972)). Znanych jest równiez szereg 5-fenylooksazolidynodionów-2,4 podstawio¬ nych w pierscieniu fenolowym, przykladowo 5-/4- -metoksyfenylo/-oksazolidynodion-2,4 z publikacji King and Clark-Lewis, J. Chem. Soc. 3077—3079 (1961), 5-/4-chlorofenylo/oksazolidynodion-2,4 z pu¬ blikacji Najer i wsp. Buli. Soc. Chim. France, 1226—4230 (1961), 5-/4-metylofenylo/-oksazo.lidyno- dion-2,4 z publikacji Reibsomer i wsp., J. Am.Chem. Soc. 61 3,491—3493 (1939), 5-/4-aminofenylo/ /oksazolidynodion-2,4 — z niemieckiego opisu pa-' tentowego nr 108 026 oraz S-/2-pirylo/-óksazolidy- nodion-2,4 — publikacji Ciamacian and Silber, Gazz. Chim. Ital., 16 357 (1886), Ber. 19 1708—1714 (1886). , ,. _ .Ostatni z wymienionych zwiazków, którego aktywnosc byla dotychczas -nieznana, przejawia stosunkowo slabe dzialanie hypoglikemiczne (patrz dalej Tablica 1).Z opisu patentowego Stanów. Zjednoczonych nr 2 961 377 ^znane sa oksazolidynodion-2,4 i podsta¬ wione oksazolidynodiony-2,4 (podstawione zwlasz¬ cza w pozycji 5 grupa metylowa oraz dwoma gru¬ pami metylowymi) jako reszty kwasowe odpo¬ wiednie dla tworzenia kwasowych soli addycyjnych z hipoglikemicznymi, zasadowymi guanyloguanidy- nami. Obecnie stwierdzono, ze ani oksazolidyno¬ dion-2,4 jako taki ani 5,5-dwumetylooksazolidyno- dion-2,4 nie posiadaja wlasnosci hypoglikemicz- nych wlasciwych zwiazkom wytwarzanym sposo¬ bem wedlug wynalazku.Ostatnio w opisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych nr 4 200 642 podano, ze grupa pochodnych spiro-oksazolidynodionu-2,4 ma dzialanie inhibito¬ rów reduktazy aldozy i znajduje zastosowanie w leczeniu pewnych powiklan wystepujacych przy cukrzycy.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 4 220 787 znany jest sposób syntezy 3-arylooksazo- lidynodionów-2,4 (gdzie podstawnik arylowy ma 6—12 atomów wegla i ewentualnie podstawiony jest jednym lub kilkoma atomami chlorowców, grupami metylowymi lub grupami metoksylowy- mi). Opis ten nie zawiera informacji o uzytko¬ wych wlasnosciach wytwarzanych zwiazków.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we pochodne oksazolidynodionu-2,4 o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a Ri oznacza a) grupe o wzorze 2, w którym Y oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, Y' oznacza atom wodoru lub grupe alkilo¬ wa o 1—3 atomach wegla a Y" oznacza atom wo¬ doru lub atom chlorowca, b) grupe o wzorze 3 badz grupe o wzorze 4, w których Z' oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe alkoksylowa ó 1—3 atomach wegla a Z" oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, c) grupe o wzorze 5, w któ¬ rym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca fluoru, chloru, bromu, jodu), grupe metylowa, fe¬ nolowa, benzoilowa, lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, a Xi oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, przy czym gdy Xi oznacza atom wodoru to wzorem 5 objeta jest pelna gama grup pochodnych grup 5-/2-tienylo/- i 5-/-3Ttienylo/- wych, w których podstawnik X moze byc przy¬ laczony.-do dowolnego wolnego atomu wegla w 5 pierscieniu tiofenowym, to znaczy grupy o wzo¬ rze 9, 10, li; 12, 13 oraz 14, w których X ma wy¬ zej okreslone znaczenie a 0X oznacza pierscien oksazolidynodion-2,4-owy przylaczony, pozycja 5,, a gdy zarówno X jak i Xi maja znaczenie inne io niz atom wodoru, drugi podstawnik moze byc przylaczony do dowolnego wolnego atomu wegla w kazdym z powyzszych wzorów 9—14 oraz do¬ puszczalne pod wzgledem farmaceutycznym katio¬ nowe sole zwiazków o wzorze 1, w których sym- 15 bólowi R odpowiada atom wodoru jak równiez, dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1, z azo¬ towa zasadowa grupa funkcyjna w podstawni¬ ku RK 20 Uwaza sie, ze wysoka aktywnosc przejawiaja te zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku^ w których R oznacza atom wodoru, zas te zwiaz¬ ki w których R oznacza iedna z szeregu rózno¬ rodnych grup pochodnych grupy karbonylowej sta- 25 nowia tak zwane pro-leki, które w warunkach fizjologicznych ulegajac hydrolizie z odszczepie- niem karbonylowego lancucha bocznego przeksztal¬ caja sie w pelni aktywne zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru. 30 Okreslenie „dopuszczalne pod wzgledem farma¬ ceutycznym sole kationowe" oznacza takie sole jak sole metali alkalicznych, przykladowo sole sodowe i potasowe, sole metali ziem alkalicznych, przy¬ kladowo sole wapniowe i magnezowe, sole glino- 3* we, sole amonowe oraz sole z aminami organicz¬ nymi takimi jak N,N-dwubenzyloetylenodwuaminar cholina, dwuetanoloamina, etylenodwuamina, N- -metyloglukamina, N-benzylofenetyloamina, dwu- etyloamina, piperazyna, 2-amino-2-hydroksymetylo- 40 propandiol-1,3, prokaina i tym podobnymi.Wyrazenie „dopuszczalne pod wzgledem farma¬ ceutycznym kwasowe sole addycyjne" obejmuje swym znaczeniem sole takie jak chlorowodorki,, bromowodorki, jodowodorki, azotany, wodorosiar- 45 czany, dwuwodorofosforany, mesylariy, maleiniany,. bursztyniany i tym podobne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku posiadaja dzialanie hypoglikemiczne decydu¬ jace o ich przydatnosci w stosowaniu klinicznym 50 do obnizania poziomu glukozy we krwi u ssaków z objawami hyperglikemi, w tym u czlowieka do poziomu normalnego. Szczególna ich zaleta stano¬ wi zdolnosc obnizania zawartosci glukozy we krwi do poziomu normalnego bez stwarzania zagroze- 55 nia wywolania hypeglikemi u chorego. Aktywnosc hypoglikemiczna (przeciw-hyperglikemiczna) zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano na szczurach prowadzac tak zwany test na tolerancje glukozy opisany szczególowo w dal- 60 szej czesciopisu. . .r Do korzystnej ze wzgledu na intensywne dzia¬ lanie hypoglikemiczne, grupy zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku, zalicza sie- te zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza atom 65 wodoru oraz ich sole dopuszczalne pod wzgledem*139154 6 farmaceutycznym, a w tej grupie zwiazków, za najkorzystniejsze ze wzgledu na wyrózniajace wlas¬ nosci hypoglikemiczne uwaza sie nastepujace zwiazki: 5-/2-metoksy-3-pirydylo/-oksazolidynodion-2,4, 5-/2-etoksy-3-pirydylo/-oksazolidynodion-2,4, 5-/5-chloro-2-metoksy-3-pirydylo/-oksazolidyno- -dion-2,4, 5-/5-chloro-2-etoksy-3-pirydylo/-oksazolidynodion- -2,4, 5-/8-chinolilo/-oksazolidynodion-2,4, 5-/7-metoksy-8-chinolilo/-oksazolidynodion-2,4, 5-/6-chloro-8-chinolilo/-oksazolidynodion-2,4, 5-/6-fluoro-8-chinolilo/-oksazolidynodion-2,4, 5-/2-benzotiazolilo/-oksazolidynodion-2,4, 5-/3-tienylo/-oksazolidynodion-2,4, 5-/4-bromo-3-tienylo/-oksazolidynodion-2,4, 5-/4-etoksy-3-tienylo/-oksazolidynodion-2,4, 5-/4-etoksy-2-metylo-3-tienylo/-oksazolidynodion- -2,4, 5-/4-metoksy-2-metylo-3-tienylo/-oksazolidyno- dion-2,4, 5-/3-metylo-2-tienylo/-oksazolidynodion-2,4 oraz 5-/3-metoksy-2-tienylo/-oksazolidynodion-2,4.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej okreslone ¦znaczenie oraz ich soli dopuszczalnych pod wzgle¬ dem farmaceutycznym wedlug wynalazku, polega na tym, ze a) chloromrówczan alkilu w obecnosci slabej zasady lub weglan dwualkilu w obecnosci mocnej zasady poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym Ri ma wyzej okreslone ¦znaczenie, w srodowisku obojetnego rozpuszczalni¬ ka otrzymujac zwiazek o wzorze 7, w którym Ri ma wyzej okreslone znaczenie i ewentualnie zwia¬ zek o wzorze 7 wytworzony w postaci mieszaniny Tacemicznej rozdziela sie na optyczne czynne enancjomery na drodze rozdzielania soli diastereo- merycznyeh otrzymanych w reakcji z amina optycz¬ nie czynna i odzyskuje sie zwiazek o wzorze 7 w postaci izomerów optycznie czynnych przez za¬ kwaszenie, i/lub przeksztalca sie wytworzony zwia¬ zek o wzorze 7 w dopuszczalna pod wzgledem far¬ maceutycznym sól kationowa i/lub wytworzony zwiazek o wzorze 1, z zasadowa grupe funkcyjna w podstawniku Ri przeksztalca sie w odpowied¬ nia sól addycyjna z kwasem.Zwiazkiem wyjsciowym do otrzymywania spo¬ sobem wedlug wynalazku oksazolidynodionów-2,4 o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej okreslone znaczenie, jest a-hydroksyamid o wzorze 6. Zwiazek ten przeprowadza sie w po¬ zadany oksazolidynodion-2,4 na drodze reakcji z chloromrówczanem alkilowym w obecnosci za¬ sadowego katalizatora takiego jak weglan potasu, "badz na drodze reakcji z weglanem dwualkilu w obecnosci silnego zasadowego katalizatora takiego jak metanolan sodu lub III-rz. butanolan potasu.Srodowisko odpowiednie dla tej reakcji stanowi alkanol. Stosuje sie zazwyczaj 1—3 równowazni¬ ków zarówno weglanu dwualkilowego jak i stoso¬ wanej zasady, korzystnie stosuje sie po 2—3 rów¬ nowazników obu wymienionych reagentów. Gdy w zwiazku finalnym pozadana jest obecnosc pierw- szorzedowej lub drugorzedowej grupy aminowej, grupe taka wprowadza sie stosujac oksazolidonion- -2,4, z odpowiednim ugrupowaniem prekursowym- jak podano wyzej.Niezbedny a-hydroksy^amid o wzorze 6 otrzy- 5 muje sie w dogodny sposób z cyjanohydryny o wzorze 15 lub z a-hydroksykwasu badz estru o wzorze 16, zgodnie ze schematem 1 na zalaczonych rysunkach.Hydrolize cyjanohydryny o wzorze 15 dogodnie 10 prowadzi sie w srodowisku kwasu mrówkowego dodajac nadmiar stezonego kwasu solnego. W za¬ kresie temperatur od 0, do 75°C zazwyczaj uzy¬ skuje sie zadowalajace wyniki, zaleznie od trwa¬ losci poszczególnego amidu poddawanego hydroli- 15 zie, w tym srodowisku. Jezeli jest to pozadane otrzymywany jako zwiazek posredni ester kwasu mrówkowego o wzorze 6 mozna w tych warun¬ kach wyodrebnic.Nalezy unikac prowadzenia hydrolizy dalej do 20 kwasu, co jest mozliwe przy sledzeniu przebiegu reakcji metoda chromatografii cienkowarstwowej w sposób szczególowo podany ponizej. Dogodne warunki dla przeprowadzenia aminolizy estru o wzorze 16 polegaja na prostym podgrzaniu tego M estru w stezonym wodorotlenku amonowym.Dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym kationowe sole tych sposród zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku, które zdolne sa do tworzenia takich soli otrzymuje sie z lat- 30 woscia poddajac postac kwasowa zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku reakcji z odpowiednia zasada stosowana zazwyczaj w ilosci: jednego równowaznika,' w srodowisku wspól- rozpuszczalnika. Do typowych zasad zalicza sie 35 wodorotlenek sodu, metanolan sodu, etanolan sodu, wodorotlenek sodu, metanolan potasu, wodorotle¬ nek magnezu, wodorotlenek wapnia, benzatyna, cholina, dwuetanoloamina, etylenodwuamina, me- tyloglukamina, benetamina, dwuetyloamina, pipe- *9 razyna i trójmetylolometyloamina.Sole, które nie ulegaja bezposredniemu wytra- ceniu* wyodrebnia sie przez odparowanie do sucha lub przez dodanie nierozpuszczalnika. W niektó¬ rych przypadkach, sole otrzymywac mozna przez *5 zmieszanie roztworu kwasu z roztworem innej soli pozadanego kationu, przykladowo etyloheksanianu sodu lub oleinianu magnezu, stosujac rozpuszczal¬ nik, w którym pozadana sól kationowa ulega wy¬ traceniu lub moze, byc wyodrebniona w inny spo- 50 sób przez odparowanie do sucha -lub dodanie nie¬ rozpuszczalnika.Dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym kwasowe sole addycyjne: tych sposród zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, które 55 zdolne sa do tworzenia takich Soli otrzymuje sie z latwoscia poddajac zasadowa postac zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku reakcji z odpowiednim kwasem, stosowanym zazwyczaj w ilosci jednego równowaznika^ w srodowisku wspól- 60 rozpuszczalnika.Typowymi kwasami stosowanymi w tym celu sa kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, metylosulfenowy, maleinowy, bursztynowy i tym podobne. Te sole, które nie 65 ulegaja bezposredniemu wytraceniu wyodrebnia sie130 154 8 prasa odparowanie do sucha lub dodanie nieroz- pusseaalnika, Oczywistym jest dla fachowca, ze zwiazki wy- twarsane sposobem wedlug wynalazku maja cen¬ tra asymetrii i z tego wzgledu: wystepowac moga w postaci dwóch, optycznie czynnych enancjome- rów. Racemiczne zwiaaki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, bedace kwasami w których R qznacga atom wodoru tworza sole z aminami orga¬ nicznymi- Zatem te raeemiczne postaci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku moga byc, rozdzielone na optycznie czynne postaci, kla¬ syczna metoda polecajaca na wytworzeniu dia- stereomerycznych soli z optycznie czynnymi ami¬ nami i nastepnie rozdzieleniu tych soli na drodze selektywnej krystalizacji. Alternatywnie zwiazki te, zawierajace zasadowa aminowa grupe funk¬ cyjna' rozdzielic mozna przez wytworzenie soli z ontycznie czynnymi kwasami, korzystnie mocnymi kwasami organicznymi takimi jak kwas sulfono¬ wy. Stwierdzono; ze na ogól jeden z optycznie czynnych enaneiomerów ma wieksza aktywnosc niz drugi.Przebieg reakcji prowadzonych w ramich spo¬ sobu wedlug wynalazku aledzic mozna typowo, metoda chromatografii cienkowarstwowej, stosujac plytki dostepne w handlu. Odpowiednimi eluenta- mi sa popularne rozpuszczalniki takie jak chloro¬ form, octan etylu lub heksan lub ich odpowiednie mieszaniny, pozwalajace na rozróznienie substan¬ cji wyjsciowych produktów ubocznych i w nie¬ których przepadkach zwiazków posrednich.Stosujac metody znane w tej dziedzinie mozna osiagnac dalsze udoskonalenie postepowania przed¬ stawionego w ponizszych przykladach, przyklado¬ wo mozliwy jest dobór optymalnych czasów re- akcji i temperatur jak równiez dobór optymalnej syntezy dla poszczególnych zwiazków.Pochodne oksazolidynodionu-2,4 wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku z latwoscia przystosuje sio 4o wykorzystywania w klinikach jako srodek przeciwko eukrayey. Hypoglikemlezne dzialanie wymagane dla zwiazków stosowanych w praktyce tUimezRej ustala sio w tescie tolerancji glikozy e*&ów4onym ponizej. Zdrowe biale szczury plci meskiej stanowily zwierzeta doswiadczalne do praeiir^wa^zenia. omawianego testu.Zwieraetom bioracym udzial w eksperymencie nie podawano, jedzenia na okolo 18—»4 godziny P¥3ed próbami. Szczury zwazono, przeliczono- i po¬ grupowano w grupy po 5 lub 6 zwierzat w za¬ leznosci od potrzeb. Kazdej grupie zwierzat po¬ dano nastepnie dootrzewnowa dawke glukozy (je- dest gram/kft) i doustnie wode (zwierzetom kon¬ trolnym) bads roztwór badanego zwiazku (w daw¬ ce, zazwyczaj w zakresie od fc,l do 100 mg/kG).P*»iem glukozy we krwi, wyrazony w mg/100 ml mierzono w parobkach krwi pobieranej z ogonów pczez okres a godzin zarówno u zwierzat kontrol¬ nych jak i u zwierzat, którym podano zwiazki badane. Z pomiaru poziomu glukozy u zwierzat kontrolnych i zwierzat, którym podawano zwiazki badane obliczano V* obnizenia poziomu glukozy po 3& minutach, 1 godzinie, 2. godzinach i a godzinach zgodnie z nastepujacym wzorem* ii 15 Poziom glukozy u zwierzat z grupy kontrolnej Poziom glukozy po — podaniu zwiazku badanego Poziom glukozy u zwierzat z grupy kontrolnej X100«/* Substancje przydatne w praktyce klinicznej ja¬ ko srodki hypoglikemiczne ujawniaja swoja aktyw¬ nosc w -wyzej opisanym doswiadczeniu. Aktyw¬ nosc hypoglikemiczna badanych zwiazków wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku wyznaczono doswiadczalnie i podano w tablicy 1. W tablicy tej zestawiono jedynie dane o poziomie glukozy we krwi po okresie 30 minut i jednej godziny. 9°/o obnizenie poziomu glukozy we krwi odzwier¬ ciedla, na ogól, statystycznie liczaca sie aktyw¬ nosc hypoglikemiczna w omawianym tescie. Dla tych zwiazków, które przejawiaja istotna aktyw¬ nosc hypoglikemiczna dopiero po 2 lub 3 godzi- Tablica 1 Aktywnosc hypogjikemiczna pochodnych oksazolidyno- dionów-2,4 o wzorze 17 wyznaczona w tescie tolerancji glukozy u szczurów f Znaczenie podstawnilca f Ar we wzorze 17 I $rupa 2-tienylo- 1 » -5*oen*oilo 1 „ -3-bromo- w -5-hrorno l » -5-cWoro- 1 „ -3-metoksy- l „ -5-metoksy- [ „ -3-metylo- f „ -5-metylo f „ -5-fenyfo- [ grupa 3-tienylo- f -4-bromo | -4-metoks [ „ -4-metoksy- | -2*metylo-~ -4-ttoksy~ I „ -4-etoks^2~ 1 -metyk* l arupe 3-tiee-ylor4-p»opoksl}r [ grupa 3-p*ry 1 ^ -2-meloksy | „ . -2retoksy f m ^2.-meJtoksy-- f -5-chloro | ^ -2-etoksy-5- | -chloro \ grupa 5-chinolfto- f „ -6-metoksy- [ grupa 8-chine1ifc- [ „ -6-chtoro- |- „ -64tóore- " 1 „ -7-oietóksy- Dawka kg/ha 10 25 10 100 1Q0 5 25 100 50 50 1Q 5 100 10 5 5 I1 5 5 i 5 10 25- 25 ; 10 20 f n 10 10 \ 10 % obnizenia [ poziomu gfu- [ kozy we krwi [ 0 min ' i u 10 s 3^ 26 13 9 30 14 18 1 23 20 i 3l 14 1 tl J6 19 i i ¦ 7 tt ¦"-"* — 22 -— y i f i* f — L , [;¦;:_ 1 godz.F i 8 1 6 (a- 19 17 16 7 17 12 10 5 (W] 20 17 25 9 t 8 14 | \ f* \ » . 12 6 n \ 20 i 17 [ *(0 ~7 (d) 16 l 16 [ 15 f t - (e) F139 154 9 nach od podania wartosc aktywnosci podano w odsylaczach na koncu tablicy 1. (a) 11 po 2 godzinach (b) 9 po 2 godzinach (c) po 0,75 godzinach (d) 9 po 2 godzinach (e) 12 po 3 godzinach W praktyce klinicznej pochodne oksazolidyno- dionu-2,4 wytworzone sposobem wedlug wynalazku podaje sie ssakom, w tym równiez ludziom me¬ toda doustna lub pozajelitowa.Korzystnie zwiazki te podaje sie doustnie uzna¬ jac ten sposób za dogodniejszy i pozwalajacy unik¬ nac bólu i podraznien zwiazanych z wstrzykiwa¬ niem. Jednakze w warunkach gdy pacjent nie mo^ ze przelknac leku lub absorpcja leku droga jeli¬ towa jest ograniczona z powodu choroby lub wy¬ stepowania innych nieprawidlowosci, cenna zaleta zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku stanowi mozliwosc podawania ich w sposób pozajelitowy. Przy obu systemach podawania daw¬ ki zawieraja sie w granicach od okolo 0,10 do okolo 50 mg/kg masy ciala na jednego pacjenta dziennie, korzystnie od 0,20 do 20 mg/kg masy ciala dziennie, i podawane moga byc jednorazowo lub w kilku mniejszych dawkach. Jednakze, indy¬ widualna dawke dla kazdego pacjenta poddawane¬ go leczeniu ustalac powinna osoba odpowiedzialna za przebieg leczenia, przy czym przy ustalaniu po¬ czatkowo, na ogól, podaje sie mniejsze dawki stop¬ niowo zwiekszajac ilosc specyfiku podawanego az do uzyskania najbardziej odpowiedniego dawko¬ wania leku. Wielkosc ustalonej dawkj zalezy od stanu chorego oraz rodzaju zwiazku stosowanego w leczeniu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych zawierajacych zwiazek o wzorze 1, w którym poszczególne symbole maja omówione wyzej zna¬ czenie lub farmaceutycznie dopuszczalne sole zwia¬ zku o wzorze 1, w polaczeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nosnikiem lub rozcienczalnikiem.Do odpowiednich, dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym nosników zalicza sie obojetne stale wypelniacze lub rozcienczalniki oraz sterylne roztwory wodne i organiczne.Zwiazek aktywny wystepuje w kompozycjach farmaceutycznych w ilosciach dostatecznych dla zapewnienia pozadanych dawek tego skladnika w wyzej podanym zakresie. I takr przy podawaniu doustnym zwiazek aktywny laczy sie z odpowied¬ nim stalym lub cieklym nosnikiem lub rozcien¬ czalnikiem formujac kapsulki, tabletki, proszki, syropy, roztwory, zawiesiny i tym podobne. Kom¬ pozycje farmaceutyczne, ewentualnie dodatkowe moga takze zawierac skladniki takie jak substancje smakowo-zapachowe, slodzace, substancje pomoc¬ nicze i tym podobne.Przy podawaniu poza jelitowym zas, zwiazki aktywne laczy sie ze sterylnymi roztworami wod¬ nymi lub organicznymi formujac roztwory do wstrzykiwania lub zawiesiny do wstrzykiwania.Przykladowo stosuje sie roztwory w oleju seza¬ mowym i arachidowym, w wodnych roztworach 10 glikolu propylenowego i tym podobnych mediach, jak równiez wodne roztwory rozpuszczalnych w wadzie dopuszczalnych pod wzgledem farmaceu¬ tycznych kwasowych soli addycyjnych zwiazków 5 wytwarzanych, sposobem wedlug wynalazku. Roz¬ twory do wstrzykiwania wytwarzane w taki sposób podaje sie dozylnie, dootrzewnowo, podskórnie, do¬ miesniowo, przy czym dla czlowieka najkorzystniej¬ sze jest podawanie domiesniowe. io Wynalazek ilustruja blizej nastepujace przykla¬ dy. W szczególnosci przyklady IX, XIV, XVI, XVIII, XXI ilustruja wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku, a przy¬ klad XXII — tworzenia soli. 15 Przyklad I. Ester metylowy kwasu 2-meto- ksypirydvno-3-karboksylowego.Do 5 g kwasu 2-metoksypirydyno-3-karboksylo- wego w 50 ml czterochlorku wegla dodaje sie 90 ml chlorku tionylu i mieszanine ogrzewa sie 20 przez 2 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna oziebia sie, odparowuje do sucha i zadaje sie kilkoma porcjami swiezego czterochlorku wegla. Otrzymany chlorowodorek chlorku kwasowego rozpuszcza sie w nadmiarze 25 metanolu (50 ml), miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie odparowuje sie i otrzymany olej zadaje sie chloroformem.Chloroformowy roztwór przemywa sie dwoma porcjami nasyconego roztworu kwasnego weglanu 30 sodu, a nastepnie jedna porcja roztworu chlorku sodu, suszy sie nad bezwodnym siarczanem ma¬ gnezu, saczy sie i odparowuje otrzymujac tytulowy produkt w postaci oleju w ilosci 4,65 g. Analiza widma pnmr (CDClj) 5 (ppm): 3,9 i 4,1 (2s, 6H), 35 6,9 (m, 1H), 8,2 (m, 2H).W opisany wyzej sposób przeprowadza sie kwas 4-metylopirydyno-3-karboksylowy w ester metylo¬ wy kwasu 4-metylopirydyno-3-karboksylowego.Przyklad II. 3-metylosulfinylometylokarbony- 40 lo-2-metoksypirydyna 2,69 g wodorku sodu (50% zawiesina w oleju, 0,G56 mola) przemywa sie trzykrotnie eterem na¬ ftowym. Po trzecim przemyciu slady eteru nafto¬ wego usuwa sie przez odparowanie pod obnizo- 45 nym cisnieniem. Dodaje sie 30 ml dwumetylusulfo- tlenku i ogrzewa sie mieszanine przez 45 minut w lazni olejowej w temperaturze 75°C. Po tym czasie wydzielanie wodoru ustaje.Mieszanine oziebia sie w kapieli wody z lodem w i rozciencza sie 30 ml bezwodnego czteroWódoro- furanu. Dodaje sie nastepnie 4,63 g (0,028 mola) otrzymanego w poprzednim przykladzie tytulowego zwiazku w 10 ml bezwodnego czterowódorofuranu, po kropli w ciagu 5 minut. Mieszanine reakcyjna w ogrzewa sie i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, przelewa sie do 180 ml wody, zakwasza do pH = 4 IN kwasem solnym i eks¬ trahuje trzema porcjami chloroformu. Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad siarczanem ma- •• gnezu, saczy sie i zateza, otrzymujac tytulowy produkt w postaci Oleju w ilosci 4,97 g.Analiza widmowa: pnmr (CDC13) 5 (ppm): 2,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 4,4 i 4,7 <2d, 215), 7,0 (lit, 1H), 8,3 (m, 2H).** W ten sam sposób zwiazek 4-metylowy z przy-13* 154 ii kladu II przeprowadza sie w 3-metylosulfinylo-» metylokarbonylo-4-metylopirydyne.Przyklad III. 2-acetoksy-2-/2-metoksy-3-piry- dylo/-tiooctan S-metylowy 3,97 g tytulowego zwiazku otrzymanego w przy¬ kladzie II, 3,97 octanu sodu i 40 ml bezwodnika octowego laczy sie z 80 ml toluenu i ogrzewa sie w temperaturze 115°C w ciagu 16 godzin. Miesza¬ nine oziebia sie i odparowuje do sucha pod obni¬ zonym cisnieniem otrzymujac surowy produkt. Na¬ stepnie produkt poddaje sie chromatografowaniu •na 200 g silikazelu stosujac jako eluent mieszanine chloroform : *ctan etylu w stosunku 2 :1 stosujac chromatografie cienkowarstwowa jako metode kon¬ trolna procesu, zbierajac frakcje po 10 ml kazda.Czysty produkt zawarty jest we frakcjach od 58 do 79, które laczy sie i zateza do oleju. W celu usuniecia mozliwych sladów pozostalosci bezwod¬ nika octowego olej zadaje sie mokrym etanolem, pozostawia na 15 minut, ponownie odparowuje sie, zadaje sie toluenem, rozprowadza sie chlorofor¬ mem, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu; saczy sie i ponownie odparowuje otrzymujac tytu¬ lowy zwiazek w postaci oleju w ilosci 3,16 g.Analiza: wspólczynnik refrakcji Rf 0,60 (miesza¬ nina 3:1 octan etylu: metanol); widmo masowe m/e 255; widmo w podczerwieni (CH2C12) 1748, 1686, 1582, 1460, 1205 cm"1.W ten sam sposób zwiazek metylowy z przy¬ kladu II przeprowadza sie w 2^acetoksy-2-/4-mety- lo-3-pirydylo/-tiooctan S-metylowy.Przyklad IV. 5-/2-metoksy-3-pirydylo/-oksa- zolidynodion-2,4 632 mg (11,7 mmoli) metanolanu sodu rozprowa¬ dza sie 50 ml absolutnego etanolu i roztwór ozie¬ bia sie w kapieli wody z lodem. Nastepnie dodaje sie 234 mg (3,9 mola) mocznika, po czym dodaje sie 1,0 g (3,9 mmola) tytulowego zwiazku z przy¬ kladu III' w 50 ml etanolu. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 16 godzin, nastepnie oziebia sie do temperatury pokojowej, zobojetnia 11,7 ml IN kwasu solnego, po czym od¬ parowuje sie otrzymujac gumowata pozostalosc, która zadaje sie toluenem. Pozostalosc te poddaje sie; chromatografowaniu na 40 g zelu krzemionko¬ wego stosujac mieszanine octan etylu : chloroform w proporcji 1:2 jako eluent, proces kontroluje sie metoda chromatografii cienkowarstwowej i zbiera sie frakcje po 10 ml kazda. Frakcje od 6 do 15, zawierajace produkt, laczy sie i odparowuje do lepkiego oleju, który krystalizuje z wody: otrzy¬ muje sie 75 mg produktu o temperaturze topnie¬ nia183—186^. Wspólczynnik refrakcji Rf 0,32 (mieszanina 1:2 octan etylu : chloroform).W ten sam sposób zwiazek metylowy z przykla¬ du III przeprowadza sie w 5-/4-metylo-3-pirydy- lo/-oksazolidynodion-2,4.Przyklad V. Ester etylowy kwasu 2-etoksypi- rydyno-3-karboksylowego 4 g kwasu 2-etoksypirydyno-3-karboksylowego przeprowadza sie w chlorowodorek jego chlorku kwasowego przez ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 60 minut z 8,6 ml chlor¬ ku tionylu. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, dodajac toluen dla usuniecia nadmiaru 12 chlorku tionylu. Pozostalosc przenosi sie do 80 ml etanolu i pozostawia przez 16 godzin w tempera¬ turze 0°C, nastepnie odparowuje sie do sucha. Po¬ zostalosc dzieli sie pomiedzy toluen i 1H roztwór 5 wodorotlenku sodu. Warstwe wodna ekstrahuje sie swiezym toluenem i laczy sie dwie warstwy organiczne, przemywa woda i roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy sie i odparowuje otrzymujac 3,2 g tytulo- io wego zwiazku w postaci oleju.Analiza widmowa: pnmr (CDCU) 6 (ppm) 1,6 (2s, 6H), 4,4—5,0 (2q, 4H), 7,2 i 8,2 (m, 3H).Przyklad VI. 2-etoksy-3-etylosulfinylometylo- karbonylopirydyna 15 Stosujac chlorek metylenu zamiast chloroformu przy wyodrebnianiu prowadzi sie postepowanie jak w przykladzie II aby przeksztalcic produkt z przy¬ kladu V w ilosci 3,0 g w zwiazek tytulowy: otrzy¬ muje sie 2,63 g tego zwiazku o temperaturze top- 20 nienia 89—91°C.Analiza widmowa: pnmr (CDC13) (5/ppm), 1,5 (t, 3H), 2,8 (s, 3H), 4,2^l,8 (s, oraz q, 4H), 6,8—7,1 i 8,0—8,4 (3H).Przyklad VII. 2-acetoksy-2-/2-etoksy-3-piry- 25 dyloMiooctan S-metylowy Stosujac czas reakcji 4 godziny w temperaturze 100°C oraz nastepnie 48 godzin w temperaturze pokojowej, prowadzi sie postepowanie jak w przy¬ kladzie III przeksztalcajac produkt z przykladu VI 30 w ilosci 2,5 g w surowy produkt tytulowy wydzie^ lany w postaci oleju przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej. Olej rozprowadza sie octanem etylu, przemywa kolejno trzema porcjami IN roztworu wodorotlenku sodu, jedna porcja wody oraz jedna 35 porcja roztworu chlorku sodu, suszy sie nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu i odparowuje sie otrzymujac 2,96 g produktu tytulowego w postaci oleju. . ; Wspólczynnik refrakcji Rf 0,78 (mieszanina 10 : 1 40 octan etylu : metanol); widmo masowe m/e 269.Przyklad VIII. 2-/2-etoksy-3-pirydylo/-2-hy- droksyacetamid 2,9 produktu z przykladu VII miesza sie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny z 30 ml 45 etanolu i 30 ml stezonego amoniaku, po czym mie¬ szaniny odparowuje sie otrzymujac surowy pro^ dukt tytulowy w postaci oleju w ilosci 2,7 g. Olej chromatografuje sie na 170 g zelu krzemionkowe¬ go stosujac octan etylu jako eluent oraz kontro-1 W lujac proces metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej. Frakcje zawierajace czysty produkt laczy sie i odparowuje otrzymujac 0,9 g tytulowego zwiazku w postaci oleju. Wspólczynnik refrakcji Rf 0^6 (mieszanina 10 :1 octan etylu : metanol). 55 Analiza widmowa: pnmr (CDCI3) 6 (ppm) 1,4 (t, 3H), 4,5 (Q, 2H), 5,4 (s, 1H), 6,2^8,2 (m, 5H).; -, Przyklad IX. 5-/2-etoksy-3-pirydylo/-oksazo- lidynodion-2,4 900 mg (4,6 mmola) produktu otrzymanego w 80 przykladzie VIII znajduje sie 25 ml III rz. buta¬ nolu. Nastepnie dodaje sie 1,08 g (9,2 mmola) we¬ glanu dwumetylu oraz 1,03 g (9,2 mmola) III rz. butanolanu potasu i mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 05 3,5 godziny.139 13 ? Mieszanine reakcyjna oziebia sie, przelewa sie do 10 ml-lN kwasu solnego, doprowadza pH do wartosci 7,0 i ekstrahuje, sie dwiema porcjami octanu etylu. Warstwe wodna, nasyca sie sola i. ekstrahuje sie dodatkowa iloscia octanu etylu.Trzy warstwy organiczne laczy sie, przemywa sie niewielka iloscia wody, a nastepnie roztworem chlorku sodu, suszy sie nad bezwodnym siarcza^ nem magnezu i odparowuje otrzymujac surowy produkt w postaci lepkiego oleju. Oczyszczony ty¬ tulowy zwiazek otrzymuje sie przez krystalizacje z toluenu w ilosci 295 mg (temperatura topnienia 140—143°C, widmo masowe m/e 272).Analiza dla C10H10O4N2: obliczono: C 54,05 H 4,54 N 12,61 znaleziono: C 54,34 H 4,85 N 12,70 Przyklad X. Ester metylowy kwasu 5-chlo- ro-2-metqksypirydyno-3-karboksylowego Postepujac w sposób opisany w przykladzie I kwas 5-chloro-2-metoksypirydyno-3-karboksylowy (Sarges i wsp. J. Med. Chem. 19, 709 (1976) w ilo¬ sci. lQg przeksztalca sie w jego chlorek kwasowy, który dodaje sie w jednej porcji do 150 ml meta¬ nolu (reakcja slabo egzotermiczna, po czym alka- lizuje sie przez dodatnie trójetyloaminy (okolo 1,1 r5wnowaznika). Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha a pozostalosc dzieli sie miedzy octan etylu i wode. Warstwe estrowa przemywa sie swieza woda a nastepnie roztworem chlorku sodu, suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy sie i odparowuje otrzymujac 9,75 g tytulo¬ wego zwiazku o temperaturze topnienia 79—81°C.Analiza widmowa: pnmr (CDC13) 5 (ppm) 3,8 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (d, 1H)., Przyklad XI. 5-chloro-3-metylosulfonylome- ty 1okarbonylo-2-metoksypirydyna Postepujac jak to opisano w przykladzie II 9,7 g (0,045 mola) produktu otrzymanego w przykla¬ dzie X przeksztalca sie otrzymujac tytulowy zwia¬ zek w ilosci 10,3 g w postaci lepkiego oleju (m/e 249/246).Przyklad XII. 2-acetoksy-2-/5-chloro-2-meto- ksy-3-pirydyl/-tiooctan-S-metylowy Postepujac jak to opisano w przykladzie III z tym, ze reakcje prowadzi sie przez 19 godzin w temperaturze 100°C i wykorzystujac metode od¬ dzielania zgodna z przykladem VII, 10,3 g produk¬ tu otrzymanego w przykladzie XI przeksztalca sie otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci lepkiego o^eju w ilosci 8,8 g. Widmo pnmr (CDCI3) zawiera singlet przy b 6,4 ppm, widmo masowe m/e 291/285.Przyklad XIII. 2-/chloro-2-metoksy-3-pirydy- lo/-2-hydroksyacetamid W temperaturze 0—5°C nasyca sie 125 ml me¬ tanolu bezwodnym amoniakiem. Nastepnie dodaje sie 8,8 g produktu otrzymanego w przykladzie XII w 25 ml metanolu i mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym zateza sie do lepkiego oleju otrzymywanego w ilosci 7,3 g. Olej chromatografuje sie na 400 g zelu krzemionkowego przy uzyciu mieszaniny 1 :1 chloroform: octan etylu jako eluenta stosujac jako metode kontrolna chromatografie cienkowarstwo¬ wa i zbierajac frakcje po 10 ml. Frakcje od 190 154 14 do 270 zawierajace czysty produkt laczy sie i od¬ parowuje otrzymujac 1,3 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 100—113°C.Analiza: widmo masowe m/e zl8/216; widmo w 5 podczerwieni (KBr) 3444, 3410, 1684 cm-1.Przyklad XIV. 5-/5-chloro-2-metoksy-3-piry- dylo/-oksaZOlidynódión-2,4 Postepuje sie jak to opisano w przykladzie IX z-tym, ze stosuje sie ogrzewanie do wrzenia pod 10 chlodnica zwrotna przez 15 godzin w celu prze¬ ksztalcenia 1,25 g produktu otrzymanego w przy¬ kladzie XIII (5,8 mmola) w tytulowy zwiazek: W celu wydzielenia produktu mieszanine reakcyj¬ na oziebia sie do temperatury pokojowej i dopro- 15 wadza sie do pH 3 IN kwasem solnym. Nastepnie mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym ci¬ snieniem otrzymujac lekko gumowata substancje.Po mieszaniu z 25 ml wody otrzymuje sie 1,09 g przesaczalnego, surowego produktu o temperaturze 20 topnienia 199—204°C. Po rekrystalizacji z 15 ml etanolu otrzymuje sie 470 mg oczyszczonego tytu¬ lowego zwiazku o temperaturze topnienia 212— ^214°C. Widmo masowe m/e 244/242, widmo w podczerwieni (KBr) 3174, 3074, 2980, 1830, 1752 cm"1. 25 Przyklad XV. 2-/6-chlorb-8-chinolilo/-2-hy- droksyacetamid Roztwór 1,6 g 2-/6-chloro-8-chinóliló/-2-hydroksy- octanu etylu w 300 ml stezonego amoniaku ogrze¬ wa sie do Wrzenia pod chlodnica zwrotna. Ponie- 30 waz calkowity rozklad nie nastapil mieszanine reakcyjna oziebia sie, rozciencza 50 ml etanolu i ponownie ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 0,5 godziny. Mieszanine reakcyjna zateza sie do objetosci 100 ml, powoli schladza 35 i zbiera sie 320 mg tytulowego zwiazku o tempe¬ raturze topnienia 195—198°C, przez odsaczenie. Do¬ datkowa ilosc 145 mg produktu odzyskuje sie po zatezeniu macierzystego roztworu do objetosci 50 ml i ekstrahowaniu trzema porcjami octanu ety- 48 lu. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy i odparowuje do sucha.W ten sam sposób 2-/6-chloro-2,3-dwuhydro-7- 4* -benzo[b]furanylo/-2-hydroksyoctan etylu prze¬ ksztalca sie w 2-/6-chloro-2,3-dwuhydro-7-ben- zo[b]furynalo/-2-hydroksyacetamid etylu.Przyklad XVI. 5-/6-chloro-8-chinolilo/oksazo- lidynodion-2,4 50 292 mg (2,6 mmola) Ill-rz. butanolanu potasu rozpuszcza sie w 20 ml Ill-rz. butanolu. Nastepnie dodaje sie 234 mg (2,6 mmola) weglanu dwuetylo-' wego oraz 300 mg (1,3 mmola) tytulowego zwiazku otrzymanego w przykladzie XV. Mieszanine reak- 55 cyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez 18 godzin, po c^ym oziebia sie do tem¬ peratury pokojowej, doprowadza do pH 3 IN kwa¬ sem solnym i rozciencza sie IN kwasem solnym oraz octanem etylu. Warstwe wodna przemywa sie 60 dwiema dodatkowymi porcjami etylu. Warstwy organiczne laczy sie, przemywa sie najpierw dwie¬ ma porcjami swiezego IN roztworu kwasu solnego a nastepnie roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, saczy sie i ód- 65 parowuje otrzymujac 130 mg oleju. Po krystali-139 IM 15 11 zacji oleju z eteru izopropylowego otrzymuje sie oczyszczony tytulowy zwiazek o temperaturze top¬ nienia 207—210°C w ilosci 58 mg. Widmo w pod¬ czerwieni (KEr) *639, 1825, 17400 cm"1.W ten sam sposób analog benzenofuranowy otrzy¬ many w przykladzie XV przeprowadza sie w 5-/6-chloro-2,3-dwuhydro-7-benzo[b]furanylo/oksa- zolidynodion-2,4.Przyklad XVII. 2-/6-fluoro-8-chinolilo/-2-hy- droksyacetamid 1,1 g 2-/6-fluoro-8-chinolilo/-2-hydroksyoctanu etylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do wrze¬ nia w ciagu 10 minut e 300 ml stezonego wodoro¬ tlenku amoniowego. Mieszanine reakcyjna powoli oziebia sie,; klaruje przez przesaczenie i odparo¬ wuje do stalej pozostalosci, z której po rozcieraniu z 25 ml toluenu otrzymuje sie 860 tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 169—171°C.Przyklad XVIII. 5-/6-fluoro-8-chinolilo/oksa- zolidynodion-2,4 Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XVI z tym, ze 840 mg (3*8 mmola) produktu otrzy¬ manego w przykladzie XVII ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godzin, przeprowadzajac go w zwiazek tytulowy.W obecnym przypadku w celu wydzielenia pro¬ duktu doprowadza sie odczyn roztworu do pH 2 bez dodawania nadmiaru IN roztworu kwasu sol¬ nego. Surowy produkt poddaje sie rekrystalizacji z toluenu otrzymujac 120 mg zwiazku o tempera¬ turze topnienia 202—204°C. Widmo masowe m/e 246; Widmo w podczerwieni (KBr) 1819, 1743, 1363 cm"1.Przyklad XIX. 2-hydroksy-2-/3-tienylo/octan etylu 10 g (0,089. mola) aldehydu 3-tiofenowego oraz 13j8 g (0,133 mola) kwasnego siarczynu sodu ogrze¬ wa sie w temperaturze 50—60°C w 152 ml wody przez 2 godziny. Tworzy sie in situaddukt z kwa¬ snym siarczynem. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury 5°C i dodaje sie 200 ml octanu etylu* Do tej dwufazowej mieszaniny dodaje sie 17,4 g (0,267 mola) cyjanku potasu 275 ml wody po kropli przez 30 minut. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 20°C i pozostawia przez 1 godzine. Dodaje sie dalsze 5,7 g (0,088 mola) cyjanku potasu i mieszanine miesza sie przez dal¬ sze 10 minut w temperaturze 20°C.Fazy rozdziela sie i warstwe wodna przemywa sie 50 ml octanu etylu. Fazy organiczne laczy sie i przemywa roztworem chlorku sodu co prowadzi do otrzymania czystego roztworu cyjanohydryny aldehydu 3-tiofenowego w octanie etylu. Roztwór cyjanohydryny aldehydu 3-tiofenowego w octanie etylu miesza sie w temperaturze pokojowej i do¬ daje 41,6 g (52,7 ml 10 równowazników etanolu i 15,2 ml (0,182 mola) stezonego kwasu solnego 1 calosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 17 godzin. < Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatu¬ ry 25°C, przemywa sie 100 ml wody, po czym przemywa sie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu do pH 7, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu dodaje wegiel aktywny, sa¬ czy sie i odparowuje do oleju (okolo 11,5 g), który po dodaniu 46 ml mieszaniny 1:1 toluen: ozooktan przechodzi w krystaliczny 2-hydroksy-2-/3-tieny- lo/octan etylu z wydajnoscia 45*/« otrzymuje sie 7,4 zwiazku o temperaturze topnienia 55—57°C. 5 Przyklad XX. 2-hydroksy-2-/3-tienylo/aceta- mid 168 mg (0,903 mola) 2-hydroksy-2-/3-tienylo/octa- nu etylu rozprasza sie na zawiesine 420 ml 15N roztworu amoniaku (6,3 mola) i ogrzewa do wrze- 10 nia pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godziny.Otrzymany roztwór oziebia sie do temperatury 70°C i dodaje 640 ml toluenu. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie, oziebia do temperatury 20°C i pod* daje granulacji przez 1 godzine. 19 Po przesaczeniu i przemyciu toluenem otrzymuje sie 105,9 g 2-hydroksy-2-/3-tienylo/-acetamidu o temperaturze topnienia 120—126°C z wydajno¬ scia 75*/*. Drugi rzut w ilosci 10,3 g o temperatu¬ rze topnienia 114—120°C otrzymuje sie przez od- * parowanie warstwy wodnej przesaczu do objetosci 50 ml i poddaniu granulacji przez dodanie 100 ml toluenu. Po rekrystalizacji pierwszego i drugiego rzutu z octanu etylu otrzymuje sie z wydajnoscia 77—79#/i oczyszczony produkt o temperaturze top- » nienia 127—130°C.Przyklad XXI. 5-/3-tienylo/oksazolidynodion- -2,4 Do roztworu 10 g (0,185 mola) metanolanu sodu i 22,0 ml (0,182 mola) weglanu dwuetylowego w m 200 ml etanolu dodaje sie w temperaturze 25°C 10,0 g (0,064 mola) 2-hydroksy-2-/3-tienylo/aceta- midu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny, ozie¬ bia do temperatury 20°C i powoli rozciencza sie w 100 ml wody.Etanol usuwa sie przez odparowanie i wodna pozostalosc zadaje sie weglanem aktywnym i sa¬ czy sie. Do przesaczu dodaje sie octan etylu i do¬ prowadza do pH 1,0 stezonym roztworem kwasu + solnego. Warstwe wodna oddziela sie i przemywa 100 ml octanu etylu. Warstwy organiczne laczy sie i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu.Octan etylu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i dodaje sie toluen do koncowej obje- 41 tosci 150 ml. Koncowa zawiesine ogrzewa sie do wrzenia (powstaje roztwór), oziebia do tempera¬ tury 0°C i saczy sie otrzymujac 8,92 g (z wydaj¬ noscia 76,5#/#) 5-/3-tienylo/oksazolidynodion-2,4, o temperaturze topnienia 135—138°C. w Przyklad XXII. Sól sodowa 5-/3-tienylo/oksa- zolidynodiomi-2,4 3,0 g (16,4 mmoli) 5-/3-tienylo/oksazolidynodio- nu-2,4 rozpuszcza sie w 60 ml octanu etylu i do¬ daje sie 300 mg wegla aktywnego. Calosc miesza » sie przez 10 minut w temperaturze 20°C i miesza¬ nine przesacza sie przemywajac ja octanem etylu.Dodaje sie 4,2 ml 3.37 N roztworu wodorotlenku sodu w metanolu i pozostawia do wykrystalizowa¬ nia soli sodowej. Po uplywie okolo 30 minut do- ** daje sie 0,3 ml wody.Zawiesine pozostawia sie do zgranulowania przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym oziebia sie do temperatury 5°C i prowadzi granu¬ lowanie przez dalsze 80 minut. Po saczeniu otrzy- * muje sie z wydajnoscia 95*/* 3.37 g jednowodzianu139154 17 18 soli sodowej 5-/3-tienylo/oksazolidynodionu-2,4, o temperaturze topnienia 208—210°C.Analiza elementarna dla C2H403NSNa.H20: obliczono: C 37,67 H 2,71 N 6,28 O 28,67 S 14,37 Na 10,30 H20 8,07 znaleziono: C 37,35 H 3,03 N 6,24 O 27,83 S 14,33 Na 10,76 H20 8,30 Wodorotlenek sodu zastepuje sie równowazna iloscia wodorotlenku potasu, dwuetanoloamina, me- glumina lub piperazyna otrzymujac odpowiednie sole. Rozpuszczalnik usuwa sie przez odparowanie lub dodaje sie takie nierozpuszczalniki jak eter lub heksan, jezeli jest to konieczne dla ulatwienia wytracania sie produktu. Te same metody stosuje sie do otrzymywania pozadanych farmaceutycznie soli róznych oksazolidynodionów-2,4 wedlug tego wynalazku.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksa- zolidynodionu-2,4 podstawionych w pozycji 5 o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, zas Ri oznacza grupe o wzorze 5, w któ¬ rym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilo- wa badz grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla, a Xi oznacza atom wodoru i dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym kationowych soli tych zwiazków o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru, w postaci mieszanin racemicznych lub izomerów optycznych, znamienny tym, ze chlo- romrówczan alkilu w obecnosci slabej zasady lub weglan dwualkilu w obecnosci mocnej zasady pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w któ¬ rym Ri ma wyzej okreslone znaczenie, w srodo¬ wisku neutralnego rozpuszczalnika i powstaly ra- cemiczny zwiazek o wzorze 7, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie ewentualnie rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery w reakcji z op¬ tycznie czynna amina i odzyskujace sie optycznie czynne zwiazki o wzorze 7 przez zakwaszenie i/lub przeksztalca sie wytworzony zwiazek o wzorze 7 w dopuszczalna farmaceutycznie sól kationowa. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksa- zolidynodionu-2,4 podstawionych w pozycji 5 o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, zas Ri oznacza grupe o wzorze 5, w któ¬ rym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilo- wa badz grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla, a Xi oznacza grupe metylowa i dopuszczal¬ nych pod wzgledem farmaceutycznym kationowych soli tych zwiazków o wzorze 1, w których R ozna¬ cza atom wodoru, w postaci mieszanin racemicz- 5 nych lub izomerów optycznych czynnych, zna¬ mienny tym, ze chloromrówczan alkilu w obecno¬ sci slabej zasady lub weglan dwualkilu w obec¬ nosci mocnej zasady poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 6, w którym Ri ma wyzej okreslo- io ne znaczenie, w srodowisku neutralnego rozpusz¬ czalnika i powstaly racemiczny zwiazek o wzo¬ rze 7, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie ewentualnie rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery w reakcji z optycznie czynna amina 15 i odzyskuje sie zwiazki optycznie czynne o wzo¬ rze 7 przez zakwaszenie, i/lub przeksztalca sie wy¬ tworzony zwiazek o wzorze 7 w dopuszczalna far¬ maceutycznie sól kationowa. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksa- 29 zolidynodionu-2,4 podstawionych w pozycji 5 o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, zas Ri oznacza grupe o wzorze 2, w któ¬ rym Y oznacza atom wodoru badz grupe alkoksy¬ lowa o 1—3 atomach wegla Y' oznacza atom wo- 2? doru badz grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, a Y" oznacza atom wodoru badz atom chlorowca, lub Ri oznacza grupe o wzorze 3, albo grupe o wzorze 4, w których Z' oznacza atom wodoru, atom chlorowca badz grupe alkoksylowa o 1—3 30 atomach wegla, a Z" oznacza atom wodoru badz atom chlorowca, dopuszczalnych farmaceutycznie kationowych soli tych zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rych R oznacza atom wodoru lub dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami tych 35 zwiazków o wzorze 1, w których Ri oznacza za¬ sadowa grupe funkcyjna zawierajaca azot, w po¬ staci mieszanin racemicznych lub izomerów optycz¬ nych czynnych, znamienny tym, ze chloromrów¬ czan alkilu w obecnosci slabej zasady lub weglan 40 dwualkilu w obecnosci mocnej zasady poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym Ri ma wyzej okreslone znaczenie, w srodowisku neutral¬ nego rozpuszczalnika i powstaly racemiczny zwia¬ zek o wzorze 7, w którym Ri ma wyzef podane 45 znaczenie ewentualnie rozdziela sie optycznie czyn¬ ne enancjomery w reakcji z optycznie czynna ami¬ na i odzyskuje sie optycznie czynne o wzorze 7 przez zakwaszenie i/lub przeksztalca sie wytwo¬ rzony zwiazek o wzorze 7 w dopuszczalna farma- w ceutycznie sól kationowa i/lub przeksztalca sie wytworzony zwiazek o wzorze 7, zawierajacy w podstawniku Ri azotowe, zasadowe ugrupowanie funkcyjne w sól addycyjna z kwasem.139 154 Pr<0 V- RfVNR 6 Wzór 1 Wzór 2 Z" X s Wzór 4 rizórS RV°yO rV0Y° 0NH\ q^r* INzór 7 Wzór 8 X Wzór 10 Z"\/^Nx ^20r 3 , y0R / c O Wzór // ^X s Cox ox x /^ox (^x ^zd/" IZ X\/OX ^OX n ,0 * ^ Ar ii 0 'S' Wzór 13 Wzór M Wzór 17 OH ¦ \ Wzór 15 \ OH NH; Schemat / R1"T,N,,a o OH R^x/ORz li / O Wzór f6 W7nrP WZGraf. Z-d 2 — zam. 59/87 — 85 Cena 130 zl PL PL PL