Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolidynodionu-2,4 podsta¬ wionych w pozycji 5 oraz ich soli. Zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku maja za¬ stosowanie w lecznictwie jako srodki hipoglike- miczne.Pomimo wczesnego odkrycia insuliny i nastepnie szerokiego jej wykorzystania w leczeniu cukrzycy oraz pózniejszego odkrycia i zastosowania sulfony- lomoczników (przykladowo chloropropamidu, tolbu- tamidu, acetoheksamidu, tolazamidu) i guanylo- guanidyny (przykladowo fentorminy) jako doust¬ nych sonodlków hypoigllikemicznych leczenie cukrzycy jest nadal mniej niz zadawalajace. Stosowanie in¬ suliny, niezbednej dla wysokiego odsetka chorych na cukrzyce, w stosunku do których dostepne syn¬ tetyczne srodki hypoglikemiczne sa nieskuteczne, wymaga codziennego dokonywania, zazwyczaj przez samego chorego, szeregu wstrzykniec. Ustalenie wlasciwej dawki insuliny wymaga czejsltego ozna¬ czania poziomu cukrów w moczu lub krwi. Poda¬ nie nadmiernej dawki insuliny powoduje hypogli- kemie, której nasilenie waha sie od umiarkowanych odstepstw od zwyklego poziomu glikozy we krwi do utraty przytomnosci i spiaczki, a nawet smierci.W przypadkach gdy syntetyczne srodki hypoglike¬ miczne sa skuteczne uwaza sie je za korzystniejsze od insuliny ze wzgledu na latwosc podawania oraz mniejsze prawdopodobienstwo wywolania ostrej reakcji hypoglikemiczne}. Jednakze srodki hypogli¬ kemiczne dostepne w praktyce klinicznej obciazone sa innymi toksyczniyimli loddzialywanfiami ma organizm, co ogranicza ich stosowanie. W kazdym jednak in¬ dywidualnym przypadku gdzie nie skutkuje jeden 5 z tych srodków, inny moze byc stosowany z po¬ wodzeniem. Tak wiec ewidentne jest ciagle zapo¬ trzebowanie na srodki hypoglikemiczne, • mniej toksyczne od dotychczasowych badz skuteczne w przypadkach stwierdzonej nieprzydatnosci zna- 10 nych substancji obnizajacych poziom cukru.Poza wymienionymi wyzej srodkami hypoglike- micznymi z ostatniego przegladu dokonanego przez Blank'a (Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition — Wydanie IV, czesc II, Wydawnictwo 15 John Wiley and Sons, Nowy York 1979, str. 1057— 1080) wynika, ze rozmaite zwiazki przejawiaja ten rodzaj aktywnosci.Pochodne oksazolidynodionów-2,4 wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku sa zwiazkami nowymi, 20 mimo iz oksazolidynodiony-2,4 sa szeroko znane jako klasa zwiazków (patrz Clark-Lewis, Chem.Rev. 58, 63—99 (1958), zawierajacy wyczerpujacy przeglad tych zwiazków). Wsród znanych zwiazków tej klasy 5-fenyloksazolidynodion-2,4 jest szeroko 25 omawiany w literaturze — jako zwiazek posredni do wytwarzania |3-laktamowych srodków antybio- tycznych (Sheehan, opis patentowy Stanów Zjedno¬ czonych nr 2 721197), jako srodek przeciwdepre- syjny (Plotnikbff, opis patentowy iStanów Zjedno- 30 czonych nr 3 699 229) i jako srodek przeciwkon- 138 8533 138 853 4 wulsyjny (Brink i Freemari, J, Neuro. Chem. 19, (7), 1783—1788 (1972)). Znanych jest równiez sze¬ reg 5-fenylooksazolidynodionów-2,4 podstawionych w pierscieniu fenylowym, przykladowo 5-(4-meto- ksyfenylo)-oksazolidynodion-2,4 z publikacji King and Clark-Lewis, J. Chem. Soc, 3077—3079 (1961), 5-(4-chlorofenylo)oksazolidynodion-2,4 z publikacji Najer i wsp. Buli. Soc. Chim. France 1226—1230 (1961), 5-(4-metylofenylo)-oksazolidynodion-2,4 z pu¬ blikacji Reibsomer i wsp., J. Am. Chem. Soc, 61, 3491—3493 (1939), 5-(4-aminofenylo)oksazolidynodion- -2,4 — z niemieckiego opisu patentowego nr 108 026 oraz 5-(2-pirylo)-oksazolidynodion-2,4 — z publikacji Ciamacian and Silber, Gazz. chim. Ital., 16, 357 (1886), Ber. 19, 1708—1714 (1886). Ostatni z wy¬ mienionych zwiazków, którego aktywnosc byla do¬ tychczas nieznana, przejawia stosunkowo slabe dzia¬ lanie hypoglikemiczne (patrz dalej tablica 1).Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 2 961 377 znane sa oksazolidynodion-2,4 i podstawio¬ ne oksazolidynodiony-2,4 (podstawione zwlaszcza w pozycji 5 grupa metylowa oraz dwoma grupami metylowymi) jako reszty kwasowe odpowiednie dla tworzenia kwasowych soli addycyjnych z hypo- glikemicznymi, zasadowymi guanyloguanidynami.Obecnie stwierdzono, ze ani oksazolidynodion-2,4 jako taki ani 5,5-dwumetylooksazolidynodion-2,4 nie posiadaja wlasciwosci hypoglikemicznych wlasci¬ wych zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku.Ostatnio w opisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych nr 4 200 642 podano, ze grupa pochodnych spdro-oksazolidynodion-2,4 ma dzialanie inhibitorów reduktazy aldozy i znajduje zastosowanie w lecze¬ niu pewnych powiklan wystepujacych przy cu¬ krzycy.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych nr 4 220 787 znany jest sposób syntezy 3-arylooksazoli- dynodionów-2,4 (gdzie podstawnik arylowy ma 6—12 atomów wegla i ewentualnie podstawiony ;jest jed¬ nym lub kilkoma atomami chlorowców, grupami metylowymi lub grupami metoksylowymi). Opis ten nie zawiera informacji o uzytkowych wlasnosciach wytwarzanych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku posiadaja dzialanie hypoglikemiczne decydujace o ich przydatnosci w stosowaniu klinicznym do obnizania poziomu glikozy we krwi u ssaków z objawami hyperglikemii, w tym uv czlowieka do poziomu normalnego. Szczególna ich zalete stanowi zdolnosc obnizania zawartosci glikozy we krwi do poziomu normalnego bez stwarzania zagrozenia wy¬ wolania hyperglikemii u chorego. Aktywnosc hypo- glikemiczna (przeciw-hyperglikemicznaj zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano na szczurach prowadzac tak zwany test na toleran¬ cje glikozy opisany szczególowo w dalszej czesci opisu.Do korzystnej ze wzgledu na intensywne dziala¬ nie hypoglikemiczne, grupy zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, zalicza sie te zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru oraz ich sole dopuszczalne pod wzgledem farmaceu¬ tycznym, a w tej grupie zwiazków, za najkorzyst¬ niejsze ze wzgledu na wyrózniajace wlasciwosci hypoglikemiczne uwaza sie nastepujace zwiazki: 5-(l-metylo-2-piroiilo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(l-etylo-2-pir-olilo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(l-fenylo-2-pirólilo)-oksazolidynodion-2,4, 5 5-(2-benzotiazolilo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(2-tiazolilo)-oksazolidynodion-2,4,. 5-(3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(4-bromo-3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(4-etoksy-3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4, 10 5-(4-etoksy-2-metylo-3-tienylo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(4-metoksy-2-metylo-3-tienylo)-oksazolidynodion- -2,4, 5-(3-metylo-2-tienylo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(3-metoksy-2-tienylo)-oksazolidynodion-2,4, W 5-(3-furylo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(2-furylo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(3-bromo-2-furylo)-oksazolidynodion-2,4, 5-(5-chloro-2-furylo)-oksazolidynodion-2,4: Uwaza sie, ze wysoka aktywnosc przejawiaja te *0 'zwiazki wytwarzane, sposobem wedlug wynalazku, w których R oznacza atom wodoru, na przyklad zwiazki o wzorze 10, w którym R3 oznacza reszte kwasowa, stanowia tak zwane pro-leki, które w wa¬ runkach fizjologicznych ulegaja hydrolizie z od- 25 szczepieniem karbonylowego lancucha bocznego przeksztalcajac sie w pelni w aktywne zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne oksazolidynodionu-2,4 o wzorze 1, w któ- 30 rym R oznacza atom wodoru a Ri oznacza a) grupe o wzorze 2, grupe o wzorze 3, w których R' oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe feny¬ lowa, badz grupe o wzorze 4, w którym R" oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla 35 badz grupe fenylowa, a X oznacza atom chlorowca (fluoru, chloru, bromu lub jodu), przy czym wzory te obejmuja pochodne 2- lub 3-pirolilowe i indo- lilowe, b) grupe o wzorze 5, w którym Q oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach .40 wegla, grupe o wzorze 6 lub c) grupe o wzorze 7, w którym Y oznacza atom siarki lub tlenu, X ozna¬ cza atom wodoru, atom chlorowca (fluoru, chloru, bromu, jodu), grupe metylowa, fenylowa, benzoilo- wa, lub grupe alkoksylowa o 1—3. atomach wegla 45 a Xi oznacza atom wodoru lub, grupe metylowa, przy czym wzór 7 obejmuje pochodne 5-(2-furylo), 5-(3-furylo), 5-(2-tienylo), 5-(3-tienylo) a podstaw¬ nik X moze znajdowac sie przy dowolnym wolnym atomie wegla w pierscieniu furanowym lub tiofe- 50 nowym to znaczy grupy o wzorze 11, 12, 13, 14, 15 lub 16, w których X i.Y maja wyzej okreslone zna¬ czenie a"Ox oznacza pierscien oksazolidynodion-2,4- -owy przylaczany pozycja 5, a gdy zarówno X jak i Xi maja znaczenie inne niz atom wodoru drugi 55 podstawnik moze byc przylaczony do dowolnego wolnego atomu wegla w kazdym z powyzszych wzorów 11—-16 oraz dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym kationowe sole zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru jak rów- 60. niez dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym kwasowe sole addycyjne zwiazków o wzorze 1, z zasadowa grupa funkcyjna w podstawniku Ri, w postaci racematu lub optycznie czynnych enancjo- merów. • . 65 Okreslenie „dopuszczalne pod wzgledenr farma-5 138 853 6 ceutycznym sole kationowe" oznacza takie sole jak sole metali alkalicznych, przykladowo sole sodowe i potasowe, sole metali ziem alkalicznych, przykla¬ dowo sole wapniowe i magnezowe, sole glinowe, sole amonowe oraz sole z aminami organicznymi takimi jak N,N'-dwubenzyloetylenodwuamina, cho¬ lina, dwuetanoloamina, etylenodwuamina, N-mety- loglukamina, N-benzylofenetyloamina, dwuetyloami- na, piperazyna, 2-amino-2-hydroksymetylopropan- diol-1,3, prokaina i tym podobnymi.Wyrazenie „dopuszczalne pod wzgledem farmaceu¬ tycznym kwasowe sole addycyjne" obejmuje sole takie jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodor- ki, azotany, wodorosiarczany, dwuwodorofosforany, metylosulfoniany, maleiniany, bursztyniany i tym podobne.ISposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej okres¬ lone znaczenie oraz ich soli dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze a) zwiazek o wzorze 8, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoilowa lub grupe benzoilowa poddaje sie hydrolizie otrzymujac zwia¬ zek o wzorze 9, w którym Ri ma wyzej podane zna¬ czenie i ewentualnie b) zwiazek o wzorze 9 wy¬ tworzony w postaci mieszaniny racemicznej roz¬ dziela sie na optycznie czynne enancjomery na dro¬ dze rozdzielania soli diastereamerycznych otrzymy¬ wanych w reakcji z amina optycznie czynna i od¬ zyskuje sie zwiazek o Wzorze 9 w postaci izome¬ rów optycznie czynnych przez zakwaszenie i/lub przeksztalca sie wytworzony zwiazek o wzorze 9 w dopuszczalna pod wzgledem farmaceutycznym sól kationowa i/lub wytworzony zwiazek o wzorze 1, z zasadowa grupa funkcyjna zawierajaca atom azo¬ tu w podstawniku Ri przeksztalca sie w odpowied¬ nia kwasowa sól addycyjna.Przy wytwarzaniu nowych pochodnych oksazoli- dynodionu-2,4 sposobem wedlug wynalazku, jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie kwasy dialurowe oraz kwasy acylo-dialurowe o wzorze 8, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki te z latwoscia ulegaja przekszalceniu, w lagodnie za¬ sadowym srodowisku w pozadane oksazolidynodio- ny-2,4 o wzorze 1. Sposoby przydatne dla otrzyma¬ nia wyjsciowego kwasu dialurowego zebrano dla ilustracji na schemacie 1) na zalaczonych rysun¬ kach, gdzie w wystepujacych wzorach Ri i R2 maja wyzej okreslone znaczenie a R4 oznacza nizsza grupe alkilowa, M oznacza Li, MgCl, MgBr, MgJ lub inne odpowiednie metale.^Generalnie sposób wytwarzania kwasów dialuro- wych odpowiednich jako prekursory oksazolidyrio- dionów wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, opiera sie na zastosowaniu pochodnych estrów kwa¬ su malonowego o wzorze 17 i przebiega dwuetapowo.W poszczególnych etapach nastepuje kondensacja pochodnych o wzorze 17 i mocznika oraz utlenianie do hydroksy- lub acyloksy-zwiazku. Jezeli pierw¬ szym etapem jest utlenianie — jako zwiazek po¬ sredni otrzymuje sie pochodna o wzorze 18 okres¬ lona jako tak zwana pochodna ltwasu hydroksyma- lonowego, zas gdy w pierwszym etapie prowadzi sie kondensacje — jako zwiazek posredni otrzymuje sie tak zwany kwas barbiturowy o wzorze 19.W przypadkach gdy podstawnik Ri zawiera ami¬ nowa grupe funkcyjna, przykladowo grupe amino- fenylowa korzystnie w pierwszym etapie prowadzi 5 sie utlenianie dla unikniecia mozliwych komplikacji zwiazanych z utlenieniem azotu. Gdy kondensacje prowadzi sie w drugim etapie, na ogól nie wyodreb¬ nia sie kwasu dialurowego, przynajmniej w oczysz¬ czonej postaci, lecz poddaje sie dalszym przeksztal¬ ci ceniom w warunkach zasadowych jak przy kon¬ densacji, z wytworzeniem oksazolidynodionu-2,4.Podstawione estry kwasu malonowego niezbedne dla przeprowadzenia powyzszej syntezy, jesli nie sa dostepne na rynku, wytwarza sie znanymi me- 15 todami, przykladowo na drodze alkoholizy a-cyja- no-estrów — Steele, J. Am. Chem. Soc. 53, 286 (1931), na drodze karbalkoksylacji estrów — Hor- ning i Finelli, Org. Syntheses, 30, 43 (1950) lub na drodze dekarbonylacji a-keto-estrów otrzymanych 20 w wyniku kondensacji szczawianu dwualkilowego z estrami kwasów karboksylowych — Reichstein i Morsman, Helv. Chim. Acta, 17, 1123 (1934), Blicke i Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63, 2946 (1941).Mniej ogólna metoda otrzymywania odpowiedniego 25 posredniego kwasu dialurowego polega na reakcji bogatego w elektrony zwiazku heteroarylowego/ary- lowego jak przykladowo na schemacie 2, gdzie zwia¬ zek o wzorze 20 daje pochodne o wzorze 21, na schemacie 3, gdzie zwiazek o wzorze 22 daje po- 30 chodna o wzorze 23, na schemacie 4 gdzie zwiazek o wzorze 24, w którym Y ma wyzej podane zna¬ czenie daje zwiazek o wzorze 25.Obecnie dostepny jest jeszcze inny sposób wy¬ twarzania niektórych kwasów dialurowych beda- W cych zwiazkami posrednimi. Sposób ten, korzystny gdy dostepne sa odpowiednie substancje wyjsciowe opiera sie na reakcji 2,4,5,6-tetraketoheksahydropi- rymidyny korzystnie w postaci bezwodnej z odpo¬ wiednim zwiazkiem metaloorganicznym, przykla- 40 dowo lito-organicznym, odczynnikiem Grignarda, przebiegajacej przykladowo zgodnie z reakcja po¬ dana na schemacie 5, gdzie zwiazek o wzorze 26 daje pochodna o wzorze 27. Dzialania ochronne sa niezbedne przy wykorzystaniu tego sposobu *5 do wytwarzania pewnych oksazolidynodionów-2,4, w których Ri zawiera grupy funkcyjne podlegajace reakcji ze zwiazkiem metaloorganicznym. Grupe acylowa, przykladowo zabezpiecza sie formujac ke- tal etylenowy tej grupy. W innych przypadkach, 50 w których podstawnik Ri zawiera grupy takie jak grupa nitrowa lub aminowa omawiany sposób nie znajduje praktycznego zastosowania.Korzystny sposób realizacji wynalazku prowadza¬ cy do wytworzenia oksazolidynodionów-2,4 o wzorze 55 okreslonym wyzej ulegac bedzie zmianie w zalez¬ nosci od rodzaju podstawnika Ri oraz zaleznie od takich czynników jak dostepnosc zwiazków wyjscio¬ wych, pozadana wydajnosc, mozliwosc usuwania niepozadanych zanieczyszczen z produktu koncowe¬ go go, chemicznego charakteru podstawników wyste¬ pujacych w produkcie koncowym i tym podobne.Dopuszczalne- pod wzgledem farmaceutycznym ka¬ tionowe sole zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, otrzymuje sie z latwoscia pod- fa dajac je reakcji z odpowiednia zasada stosowana7 138 853 8 zazwyczaj w ilosci jednego równowaznika w sro¬ dowisku wspólrozpuszczalnika. Do typowych zasad zalicza sie wodorotlenek sodu, metanolan sodu, eta- nolan sodu, wodorek sodu, metanolan potasu, wo¬ dorotlenek magnezu, wodorotlenek wapnia, benza- tyna, cholina, dwuetanoloamina, etylenodwuamina, metyloglukamina, benetamina, dwuetyloamina, pi¬ perazyna i trójmetylolometyloamina. Sole, które nie ulegaja bezposredniemu wytraceniu, wyodrebnia sie przez odparowanie do sucha lub przez dodanie nie- rozpuszczalnika. W niektórych przypadkach, sole otrzymywac mozna przez zmieszanie roztworu kwa¬ su z roztworem innej soli pozadanego kationu, przy¬ kladowo etyloheksanianu sodu lub oleinianu mag¬ nezu, stosujac rozpuszczalnik, w którym pozadana sól kationowa ulega wytraceniu lub moze byc wy¬ odrebniona w inny sposób przez odparowanie do sucha lub dodanie nierozpuszczalnika.Dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym kwasowe sole addycyjne tych sposród zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, które zdolne sa do tworzenia takich soli otrzymuje sie z latwoscia poddajac zasadowa postac zwiazku wy¬ twarzanego sposobem wedlug wynalazku reakcji z odpowiednim kwasem, stosowanym zazwyczaj w ilosci jednego równowaznika, w srodowisku wspól-rozpuszczalnika. Typowymi kwasami stoso¬ wanymi w tym celu sa kwas chlorowodorowy, bro- mowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, meta- nosulfonowy, maleinowy, bursztynowy i tym podob¬ ne. Te sole, które nie ulegaja bezposredniemu wy¬ traceniu wyodrebnia sie przez odparowanie do. su¬ cha lub dodanie nierozpuszczalnika.Poniewaz zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja centra asymetrii, z tego wzgledu wystepowac^ moga w postaci dwóch, optycznie czyn¬ nych enancjomerów. Racemiczne zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku, bedace kwasa¬ mi, w których R oznacza atom wodoru tworza sole z aminami organicznymi. Zatem te racemiczne po¬ staci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku moga byc rozdzielone na optycznie czynne postaci, klasyczna metoda polegajaca na wytworzeniu diastereomerycznych soli z optycznie czynnymi aminami i nastepnie rozdzielenie tych soli na drodze selektywnej krystalizacji. Alterna¬ tywnie zwiazki takie, zawierajace zasadowa amino¬ wa grupe; funkcyjna rozdzielic mozna przez wytwo¬ rzenie soli z optycznie czynnymi kwasami, korzyst¬ nie mocnymi kwasami organicznymi takimi jak kwas sulfonowy. Stwierdzono, ze na ogól, jeden z optycznie czynnych enancjomerów ma wieksza aktywnosc niz drugi.Przebieg reakcji prowadzonych w ramach sposobu wedlug wynalazku sledzic mozna typowo, metoda chromatografii cienkowarstwowej, stosujac plytki dostepne w handlu. Odpowiednimi eluentami sa popularne rozpuszczalniki takie jak chloroform, octan etylu lub heksan lub ich odpowiednie mie¬ szaniny, pozwalajace na rozróznienie substancji wyjsciowych, produktów ubocznych i w niektórych przypadkach zwiazków posrednich. Stosujac metody .znane w tej dziedzinie mozna osiagnac dalsze udo¬ skonalenie postepowania przedstawionego w poniz¬ szych przykladach, przykladowo mozliwy jest dobór optymalnych czasów reakcji i temperatur jak rów¬ niez dobór optymalnej syntezy dla poszczególnych zwiazków.Pochodne oksazolidynodionu-2,4 wytwarzane spo- 5 sobem wedlug wynalazku z latwoscia przystoso¬ wuje sie do wykorzystania w klinikach jako srodek przeciwko cukrzycy. Hypoglikemiczne dzialanie wy^ magane dla zwiazków stosowanych w praktyce kli¬ nicznej ustala sie w tescie tolerancji glikozy omó- 10 wionym ponizej. Zdrowe biale szczury plci meskiej stanowia zwierzeta doswiadczalne do przeprowadze¬ nia omawianego testu. Zwierzetom bioracym udzial w eksperymencie nie podaje sie jedzenia na okolo 18—24 godziny przed próbami. Szczury wazy sie, 15 numeruje i grupuje w grupy po 5 lub 6 zwierzat w zaleznosci od potrzeb. Kazdej grupie zwierzat podaja sie nastepnie dootrzewnowa dawke glikozy (jeden gram/kg) i doustnie wode (zwierzetom kon¬ trolnym) badz roztwór badanego zwiazku (w dawce, 20 zazwyczaj w zakresie od 0,1 do 100 mg/kg). Poziom glikozy we krwi, wyrazony w mg/100 ml mierzy sie w próbkach krwi pobieranej z ogonów przez okres 3 godzin zarówno u zwierzat kontrolnych jak i u zwierzat, którym podano zwiazki badane. 25 Z pomiaru poziomu glikozy u zwierzat kontrolnych i zwierzat, którym podawano zwiazki badane obli¬ cza sie procentowe obnizanie poziomu glikozy po 30 minutach, 1 godzinie, 2 godzinach i 3 godzinach zgodnie z nastepujacym wzorem: 30 [Poziom glikozy \ (Poziom glikozy i I u zwierzat I Ipo podaniu I s Iz grupy [ I zwiazku [ (.kontrolnej J [badanego J ,K . ^ X,100*/o {Poziom glikozy u zwierzat 1 z grupy kontrolnej J Substancje przydatne w praktyce klinicznej jako srodki hypoglikemiczne ujawniaja swoja aktywnosc 40 w wyzej opisanym doswiadczeniu. Aktywnosc hy¬ poglikemiczna badanych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wyznaczono doswiad¬ czalnie i podano w tablicy 1. W tablicy tej zesta¬ wiono jedynie dane o pozornie glikozy we krwi po 45 okresie 30 minut i jednej godziny. 9tya obnizenie poziomu glikozy we krwi odzwierciedla, na ogól, statystycznie liczaca sie aktywnosc hypoglikemiczna w omawianym tescie. Dla tych zwiazków, które przejawiaja istotna aktywnosc hypoglikemiczna do- 50 piero po 2 lub 3 godzinach od podania, wartosc aktywnosci podano w odsylaczach na koncu tablicy 1.W praktyce klinicznej pochodne oksazolidynodio¬ nu-2,4 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 55 podaje sie ssakom, w tym równiez ludziom doustnie lub pozajelitowo. Korzystnie zwiazki te podaje sie doustnie uznajac ten sposób za dogodniejszy i po¬ zwalajacy uniknac bólu i podraznien zwiazanych z Wstrzykiwaniem. Jednakze w warunkach gdy pa- W cjent nie moze przelknac leku lub absorpcja leku droga jelitowa jest ograniczona z powodu choroby lub wystepowania innych nieprawidlowosci, cenna zaleta zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowi mozliwosc podawania ich w spo- •* sób pozajelitowy. Przy obu sposobach podawania9 138 853 Tablica 1 Aktywnosc hypoglikemiczna pochodnych oksazoli- dynodionów-2,4* o wzorze 28 wyznaczona w tescie tolerancji glikozy u szczurów Znaczenie podstawnika Ar we wzorze 28 Dawka mg/kg •% obnizenia poziomu glikozy we krwi 30 minut grupa 2-tienylo- „ 5-benzoilo-2-tie- nylo- „ 3-bromo-2-tie- nylo- „ 5-bromo-2-tie- nylo- „ 5-chloro-2-tie- lo- „ 3-metoksy-2-tie- nylo- „ 5-metoksy-2-tie- nylo- „ 3-metylo-2-tie- nylo- ,, 5-metylo-2-tie- nylo- „ 5-fenylo-2-tie- nylo- grupa 3-tienylo- „ 4-bromo-3-tie- nylo- „ 4-metoksy-3-tie- nylo- „ 4-metoksy-2-me- tylo-3-tienylo- „ 4-etoksy-3-tie- nylo- „ 4-etoksy-2-me- tylo-3-tienylo- „ 4-propoksy-3- -tienylo- grupa 2-furylo- „ 3-bromo-2-fury- lo- „ 5-bromo-2-fury- lo- „ 5-chloro-2-fury- lo- „ 3-metoksy-2-fu- rylo- „ 5-metylo-2-fu- rylo- „ 5-fenylo-2-fury- lo- 10 25 10 100 100 5 25 100 10 50 50 10 5 100 10 5 5 5 5 5 100 25 5 50 10 25 25 100 25 11 10 8 .36 26 13 9 30 14 18 1 23 20 31 14 11 16 19 7 11 27 18 11 10 2 21 10 27 6 1 go¬ dzina 8 7 6 (a) 19 17 16 7 17 12 10 5(b) 20 17 25 9 8 14 19 12 6 23 10 11 20 11 20 10 10 4(c) 10 15 25 1 1 grupa 3-furylo- „ 2,6-dwumetylo- -3-furylo- „ 4-jodo-3-furylo- grupa 2-pirolilo- „ l-metylo-2-piro- lilo- „ l-etylo-2-piro- liio- „ l-(l-butylo)-2- -pirolilo- „ l-fenylo-2-piro- lilo- grupa 3-indolilo- „ 5-bromo-3-indo- lilo- „ l-metylo-3-indo- lilo- grupa 2-tiazolilo- grupa 2-benztiazolilo- „ 3-metylo-5-izo- ksazolilo- 2 10 5 1 100 25 100 100 100 100 100 —. 100 100 75 50 100 Tablica /- 3 17 14 33 (d) 19 (d) 11 18 14 4 30 — 9 11 11 8 4 1 c.d 1 4 13 8 16 (e) 0(e) 8 17 16 1 13 32 — 10' 8 10 10 7(f) (a) 11 po 2 godzinach (b) 9 po 2 godzinach (c) 10 po 3 godzinach (d) po 0,75 godziny (e) po 1,5 godzinach (f) 24 po 2 godzinach, 14 po 3 godzinach 35 dawki zawieraja sie w granicach od okolo 0,10 do okolo 50 mg/kg masy ciala na jednego pacjenta dziennie, korzystnie od 0,20 do 20 mg/kg masy ciala dziennie i podawane moga byc jednorazowo lub 40 w kilku mniejszych dawkach. Jednakze, indywi¬ dualna dawke dla kazdego pacjenta poddanego le¬ czeniu ustalac powinna osoba odpowiedzialna za przebieg leczenia, przy czym przy ustalaniu poczat¬ kowo, na ogól, podaje sie mniejsze dawki stopnio- 45 wo powiekszajac ilosc podawanego specyfiku az do uzyskania najbardziej odpowiedniego dawkowania leku. Wielkosc ustalonej dawki zalezy od stanu chorego oraz rodzaju zwiazku stosowanego w le¬ czeniu. 50 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku stosuje sie w postaci preparatów farmaceu¬ tycznych zawierajacych zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym poszczególne symbole maja omówione wyzej znaczenie lub farmaceutycznie dopuszczalne sole 55 zwiazku jo wzorze 1, w polaczeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nosnikiem lub rozcienczalnikiem.Do odpowiednich, dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym nosników zalicza sie obojetne sta¬ le wypelniacze lub rozcienczalniki oraz sterylne roz- M twory wodne i organiczne. Zwiazek aktywny wy¬ stepuje w kompozycjach farmaceutycznych w ilos¬ ciach dostatecznych dla zapewnienia pozadanych dawek tego skladnika w wyzej podanym zakresie.I tak, przy podawaniu doustnym zwiazek aktywny 65 laczy sie z odpowiednim stalym lub cieklym nos-138 853 11 12 nikiem lub rozcienczalnikiem formujac kapsulki, tabletki, proszki, syropy, roztwory, zawiesiny i tym podobne. Kompozycje farmaceutyczne, ewentualnie, dodatkowo moga takze zawierac skladniki takie jak substancje smakowo-zapachowe, slodzace, substancje pomocnicze i tym podobne. Przy podawaniu poza¬ jelitowym zas, zwiazki aktywne laczy sie ze steryl¬ nymi roztworami wodnymi lub organicznymi for¬ mujac roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania.Przykladowo stosuje sie roztwory w oleju sezamo¬ wym i arachidowym, w wodnych roztworach glikolu propylenowego i tym podobnych mediach,- Jak rów¬ niez wodne roztwory rozpuszczalnych w wodzie do¬ puszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym kwa¬ sowych soli addycyjnych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Roztwory do wstrzy¬ kiwania wytwarzane w taki sposób podaje sie do¬ zylnie, dootrzewnowo, podskórnie, domiesniowo przy czym dla czlowieka najkorzystniejsze jest podawa¬ nie domiesniowe.Wynalazek ilustruja blizej nastepujace przyklady.Przyklady te nie ograniczaja jednakze zakresu wy¬ nalazku do szczególowych rozwiazan omówionych w tych przykladach.Przyklad I. a) Ester metylowy kwasu 2,3- -epoksy-5,5-dwumetoksy-3-metylowalerianowego Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 132 g acetalu dwumetylowego aldehydu octowego i 174 g chlorooctanu metylu w 800 ml eteru etylo¬ wego dodano porcjami pod azotem w ciagu dwóch godzin 86 g metoksylanu sodowego, utrzymujac w tym czasie temperature 0—5°C. Calosc mieszano w ciagu dwóch godzin w temperaturze 0°C i w cia¬ gu 16 godzin w temperaturze 25°C a nastepnie ochlodzono do temperatury 0°C i rozcienczono roz¬ tworem zawierajacym 10 ml kwasu octowego w 150 ml wody. Eter zdekantowano a pozostalosc mieszano z 100 ml swiezego eteru i znów zdekan¬ towano. Polaczone zlewki eterowe przemyto nasy¬ conym roztworem wodoroweglanu sodowego i nasy¬ conym roztworem chlorku sodowego, po czym su¬ szono siarczanem sodowym i zatezono. Otrzymano 240 a oleistego tytulowego produktu, który stoso¬ wano bezposrednio w etapie (b). b) Ester metylowy kwasu 3-metylofuranokarbo- ksylowego-2 240 g tytulowego produktu z poprzedniego etapu destylowano stosujac kolumne Vigreux o dlugosci 50 cm z glowica z kilkoma odbiornikami. Stosujac laznie ogrzewcza o temperaturze 180°C destylacje prowadzono az do calkowitego usuniecia metanolu, którego zebrano 66 g. Pozostalosc ochlodzono i de¬ stylowano stosujac pompke wodna. Otrzymano 117 g tytulowego produktu o temperaturze wrzenia 130^ 134°C (ok. 2 kP), krystalizujacego po pewnym czasie. c) Kwas 3-metylofuranokarboksylowy-2 117 g produktu z poprzedniego etapu i 275 ml 20% roztworu wodorotlenku sodowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dwóch godzin, po czym zakwaszono do pH 1 dodajac 170 ml stezonego kwasu solnego i ochlodzono do pokojowej temperatury. Wytracony osad odsaczono i otrzymano 92,5 g tytulowego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 133—135°C. d) 3-metylofuran Mieszanine 25 g produktu z poprzedniego etapu, 4,5 g sproszkowanej miedzi i 50 g chinoliny desty- 5 lowano z lazni olejowej w temperaturze 250°C, stosujac dwie kolumny Vigreux o dlugosci 15 cm kazda. W ciagu jednej godziny oddestylowano 10 g tytulowego zwiazku, który stabilizowano dodajac 50 mg hydrochinonu i przechowywano przed uzy¬ lo ciem w chlodni. e) 5-(3-metylo- i 4-metylo-2-furylo)-5-hydroksy-2- 4,6-(lH,3H,5H)-pirymidynotrion Roztwór 3 g tytulowego zwiazku z poprzedniego etapu w 50 ml eteru etylowego, oziebiony do tem- 15 peratury —40°C, dodano pod azotem do 18,3 ml (1,1 równowaznika) 2,2 molarnego roztworu n-buty- lolitu w heksanie. Mieszanine reakcyjna ogrzano w ciagu jednej godziny do temperatury 25°C, po czym ochlodzono do temperatuy —50°C. Nastepnie 20 wkroplono roztwór 6,23 g bezwodnego alloksanu w 20 ml bezwodnego czterowodorofuranu, utrzy¬ mujac temperature na poziomie —40° do —50°C.Mieszanine reakcyjna ogrzano w ciagu 30 minut do temperatury 25°C i zatrzymano redakcje dodajac 25 powoli 100 ml 1 n roztworu kwasu solnego.Warstwe wodna oddzielono i ekstrahowano 50 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty organiczne suszo¬ no nad siarczanem sodowym i zatezono. Otrzymano 3,3 g gumowatego tytulowego produktu, który na- 80 tychmiast stosowano w nastepnym etapie. f) (5-metylo-2-furylo)oksazolidynodion-2,4 oraz (4-metylo-2-furylo)oksazolidynodion-2,4 3,3 g swiezo otrzymanego tytulowego produktu z poprzedniego etapu rozpuszczono w 25 ml In 35 roztworu wodorotlenku sodowego, mieszano w ciagu 15 minut, ekstrahowano 20 ml octanu etylu, odrzu¬ cajac ekstrakt, zakwaszono do pH 4 kwasem octo¬ wym lodowatym i ekstrahowano 2 X 35 ml octanu etylu. Polaczone warstwy organiczne suszono nad 40 siarczanem sodowym i odparowano. Otrzymano 700 mg oleistej mieszaniny tytulowych produktów.Izomeryczne produkty oczyszczane droga kilka¬ krotnej chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym stosujac kolejno mieszaniny 4:1, 5:1 45 i 9 :1 heksanu i octanu etylu do eluowania. Otrzy¬ mano oczyszczona mieszanine 50 : 50 tytulowych produktów, dla których Wartosc Rr wynosila 0,2—0,25 (mieszanina 5 :1 heksanu i octanu etylu). 260 mg mieszaniny izomerycznych zwiazków roz- 50 dzielono stosujac sredniocisnieniowa chromatografie cieczowa i kolumne z zelem krzemionkowym o wy¬ miarach 30 cm X 25 mm a do eluowania mieszanine 4 :1 heksanu i octanu etylu. Zebrano piec frakcji.Po krystalizacji pozostalosci po odparowaniu pierw- 55 szej, najszybciej wedrujacej frakcji, z mieszaniny 1 ml eteru etylowego i 3 ml heksanu otrzymano 15 mg czystego izomeru 4-metylowego o tempera¬ turze topnienia 96,5—98°C. Po krystalizacji piatej frakcji (najwolniej wedrujacej) z mieszaniny 1 ml 60 eteru etylowego i 3 ml heksanu otrzymano czysty izomer 3-metylowy (12 mg) o temperaturze topnie^ nia 124,5—126°C.Przyklad II. a) 3-chlorofuran . Do ochlodzonego do temperatury —70°C roztworu ® 30 g 3-bromofuranu i 150 ml bezwodnego eteru138 853 13 14 etylowego dodano pod azotem 111 ml (1,2 równo¬ waznika) 2,2 molarnego n-butylolitu w heksanie, utrzymujac temperature na poziomie od —60 do —70°C. Calosc mieszano w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze —70 °C, a nastepnie wkroplono roztwór 48,3 g szesciochloroetanu w 150 ml eteru etylowe¬ go, utrzymujac w tym czasie temperature ponizej —60°C. Calosc mieszano w ciagu jednej godziny w temperaturze —70°C, po czym temperature doprowadzono do 25°C w ciagu 30 minut i za¬ trzymano reakcje dodajac lodu i wody. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto 50 ml wody, su¬ szono nad ' siarczanem sodowym i destylowano.Zebrano 42,5 g tytulowego zwiazku razem z czescia heksanu jako frakcje wrzaca w temperaturze 60—85°C. Mieszanine powyzsza stosowano bezpo¬ srednio w nastepnym etapie. b) 5-(3-chloro- i 4-chloro-2-furylo)-5-hydroksy-2,4, 6(lH,3H,5H)-pirymidynotrion Do ochlodzonego do temperatury — 70PC roztwo¬ ru 6,3 ml dwuizopropyloaminy w 25 ml bezwodnego czterowodorofuranu dodano pod azotem 20,5 ml 2,2 molarnego roztworu n-butylolitu w heksanie.Calosc mieszano w ciagu 15 minut w temperaturze ^70°Cj po czym dodano 4,61 g produktu z po¬ przedniego etapu razem z heksanem, utrzymujac temperature na poziomie od —65 do — 70°C. Calosc mieszano w ciagu 2,5 godziny w temperaturze —70°C, a nastepnie dodano 7,03 g bezwodnego alloksanu w 25 ml czterowodorofuranu, utrzymujac tempera¬ ture ponizej —65°C. Calosc mieszano jeszcze w cia¬ gu 15 minut w temperaturze —70°C, po czym mie¬ szanine reakcyjna ogrzano w ciagu 30 minut do temperatury 25°C, dodano 60 ml wody, warstwe wodna oddzielono, zakwaszono do pH 1 dodajac 6 n kwasu solnego i ekstrahowano 2 X 50 ml octa¬ nu etylu. Polaczone ekstrakty octanowe z pierwsza warstwa organiczna odbarwiono weglem aktywnym, suszono nad siarczanem sodowym i zatezono. Otrzy¬ mano 2,8 g oleistego tytulowego produktu, który stosowano natychmiast w nastepnym etapie, c) 5-(3-chloro-2-furylo)oksazolidynodion-2,4 oraz 5-(4-chloro-2-furylo)oksazolidynodion-2,4 2,8 swiezo otrzymanego produktu z poprzedniego etapu mieszano w ciagu 15 minut w 25 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego a nastepnie eks¬ trahowano 25 ml octanu etylu, odrzucajac ekstrakt octanowy, zakwaszono do pH 4 przez dodanie kwa¬ su octowego lodowatego i ekstrahowano 2X40 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty octanowe suszono nad siarczanem sodowym i zatezono otrzymujac 480 mg oleistego produktu. Produkt ten chromato- grafowano na 40 ml zelu krzemionkowego, zbiera¬ jac frakcje po 8 ml. Frakcje 1—60 eluowano mie¬ szanina 9 :1 heksanu i octanu etylu, frakcje 61—119 mieszanina 7:1 heksanu i octanu etylu oraz frakcje 121—180 mieszanina 5 :1 heksanu i octanu etylu.Polaczone frakcje 51—115 odparowano i otrzymano 4 mg surowego izomeru 4-chloro. Polaczone frakcje 116—120 odparowano i otrzymano 110 mg surowego 3-chloroizomeru, który krystalizowano z mieszaniny eteru etylowego i heksanu, otrzymujac 55 mg pro¬ duktu o temperaturze Jtopnienia 97—98°C.W kilku preparatykach prowadzonych w powyz¬ szy sposób otrzymano 25 mg surowego 4-chloroizo- meru, który powtórnie chromatografowano na 10 ml zelu krzemionkowego, eluujac kolejno mieszaninami 4:1, 2:1 i 1:1 heksanu i octanu etylu oraz na¬ stepnie mieszaninami 4:1, 2:1 i 1:1 octanu etylu 5 i metanolu. Wszystkie frakcje polaczono i odparo¬ wano, otrzymujac 23 mg oleistego produktu. Po kry¬ stalizacji z chlorku metylenu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 119—120°C, zanieczyszczo¬ ny, jak to stwierdzono droga mikroanalizy, analo- !0 gami dwuchlorowymi i bromochlorowymi {po oko¬ lo 5°/a).Przyklad III. a) 3-bromofurano-l-karbaldehyd Do ochlodzonego do temperatury 10°C 17,6 ml dwumetyloformamidu dodano pod azotem 21,2 ml w tlenochlorku fosforu, utrzymujac temperature poni¬ zej 20°C. Nastepnie dodano 33 ml 1,2-dwuchloroeta- nu, mieszanine ochlodzono do 0°C i powoli dodano 28 g 3-bromofuranu, nie obserwujac przy tym reakcji egzotermicznej. Calosc ogrzewano w ciagu 20 1,5 godziny w temperaturze 60°C, ochlodzono do temperatury 10°C i dodano (poczatkowo powoli) do 50 g trójwodzianu octanu sodowego w 100 ml wody, utrzymujac temperature ponizej 30°C. Mieszanine ochlodzono do temperatury 25°C, rozcienczono 50 ml 25 wody i ekstrahowano 250 ml eteru etylowego.Warstwe organiczna przemyto 2 X 50 ml wody, 4 X 50 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu so¬ dowego (poczatkowo ostroznie ze wzgledu na wy¬ dzielanie sie dwutlenku wegla), suszono nad siar- 30 czanem sodowym, odbarwiano weglem aktywnym, przesaczono i zatezono. Otrzymano 24,2 g oleistego tytulowego produktu. b) 3-bromo-2-metylofuran Do roztworu 17 g produktu z poprzedniego etapu 35 w 25 ml glikolu etylenowego dodano porcjami 12,3 g hydrazyny a nastepnie ostroznie malymi por¬ cjami 12,1 g wodorotlenku potasowego. Temperatura wzrosla do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna na skutek egzotermicznej reakcji. Po usta- 40 niu wrzenia mieszanine ogrzewano w ciagu 1,75 go¬ dziny w temperaturze 140°C a nastepnie nieco ochlodzono i destylowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem (okolo 6,7 kP). Zebrana dwufazowa frakcje wrzaca w temperaturze okolo 80°C rozcienczono 45 75 ml heksanu. Nizsza warstwe hydrazynowa od¬ dzielono, ochlodzono do temperatury 0—5°C, za¬ kwaszono 3 n roztworem kwasu solnego i ekstra¬ howano heksanem. Pierwsza warstwe organiczna i ekstrakt heksanowy polaczono, suszono nad* siar- 50 czanem sodowym i odparowano. Otrzymano 9 g oleistego tytulowego produktu zawierajacego 20P/o heksanu. c) 5-hydroksy-5-(2-metylo-3-furylo)-2,4,6- -(lH,3H,5H)-pirymidynotrion 55 Do 75 ml eteru izopropylowego w temperaturze —70°C wkroplono pod azotem 10,7 ml (2,3 mola) n-butylolitu w heksanie, utrzymujac temperature ponizej — 60°C. Nastepnie do mieszaniny wkroplono 3,6 g produktu z poprzedniego etapu (4,5 g .801% roz- w tworu w heksanie), utrzymujac temperature ponizej —65°C. Po uplywie 30 minut do ochlodzonej do —70°C mieszaniny wkroplono w ciagu 30 minut 3,81 g bezwodnego alloksanu w 35 ml czterowodoro¬ furanu, utrzymujac temperature ponizej —60°C. 65 Mieszanine ogrzano do temperatry 0°C w ciagu15 138 853 16 15 minut i dodano 65 ml 1 n kwasu solnego. Wodna warstwe oddzielono i ekstrahowano 75 ml octanu etylu. Polaczone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodowym i odparowano. Otrzymano 1,6 g tytulowego produktu w postaci piankowatego * osadu, który stosowano natychmiast w nastepnym etapie. . '' * d) 5-(2-metylo-3-furylo)oksazolidynodion-2,4 1,6 g tytulowego produktu z poprzedniego etapu mieszano w pokojowej temperaturze w ciagu 15 mi- 10 nut z 15 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego i nastepnie ekstrahowano 20 ml octanu etylu, odrzu¬ cajac ekstrakt octanowy. Warstwe wodna zakwa¬ szono do pH 4 kwasem octowym lodowatym i eks¬ trahowano 2X50 ml octanu etylu. Polaczone eks- 15 trakty suszono nad siarczanem sodowym i odparo-¦' wano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografowano na 75 ml zelu krze¬ mionkowego, eluujac mieszanine 1:1 heksanu N - i octanu etylu i zbierajac frakcje po 8 ml. Pola- 20 czone frakcje 7—20 zatezono do sucha. Pó rekry¬ stalizacji z mieszaniny 20 ml eteru etylowego i 60 ml heksanu otrzymano 290 mg oczyszczonego tytulowego produktu o temperaturze topnienia 137—138°C. 25 Analiza elementarna dla C8H7NO4: Obliczono: C — 53,04, H — 3,89, N — 7,73; Znaleziono: C — 53,03, H — 3,93, N — 7,95»/o.Przyklad IV. a) 5-hydroksy-5-(l-metyló-2-pi- rolilo)-(lHj3H,5H)-pirymidynotrion-2,4-6 30 3,2 g (0,02 mola) wodzianu alloksanu rozpuszczono w 50 ml etanolu na goraco. Nastepnie dodano 1,6 g (0,02 mola) 1-metylopirolu i mieszanine ogrzewano przez 5 minut na lazni parowej, z jednoczesnym nasyceniem gazowym chlorowodorem. Mieszanine 35 pozostawiono na pól godziny w temperaturze poko¬ jowej i odparowano do sucha a pozostalosc roztarto z woda otrzymujac 2,9 g tytulowego zwiazku w po¬ staci stalej. Widmo masowe m/e 223; wspólczynnik Rf = 0,5 (mieszanina 1:1 octan etylu : heksan/ 40 /5°/o kwasu octowego). b) 5-(l-metylo-2-pirolilo)-oksazolidynodion-2,4 2,8 g produktu otrzymanego w czesci a) niniej¬ szego przykladu polaczono z 25 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewano na lazni parowej 45 przez 30 minut, w ciagu tego czasu czesci stale ulegly calkowitemu rozpuszczeniu. Pod wplywem zakwaszenia wytracila sie gumowata substancja, która przeksztalcila sie Nv substancje stala pod wplywem rozcierania z 1,2 g wody. W wyniku re- 50 krystalizacji z mieszaniny metanol—eter otrzymano 0,70 g oczyszczonego zwiazku tytulowego o tempe¬ raturze topnienia 108—114°C (rozklad) widmo ma¬ sowe m/e: 180.Analiza elementarna dla C8H803NB: 55 Obliczono: C 53,33 H 4,48 N 15,55 Znaleziono: C 53,16 H 4,72 N 15,28 Przyklad V. a) 5-hydroksy-5-(l-etylo-2-piro- lilo)-(lH,3H,5H)-pirymidynotrion-2,4,6 1 g soli potasowej pirolu (0,01 mola) otrzymanej 60 wedlug J. Chem. Soc, st. 52 (1931) rozprowadzono w 5 ml czterowodórofuranu, dodano 1 ml (0,012 mo¬ la) jodku etylu obserwujac lekkie ogrzanie sie mieszaniny reakcyjnej. Mieszanine mieszano przez 0,5 godziny, ogrzano do wrzenia pod chlodnica 05 zwrotna przez 0,5 godziny, oziebiano do tempera¬ tury pokojowej, rozcienczono 15 ml wody i ekstra¬ howano 10 ml eteru. Eterowy ekstrakt przemyto 5 ml wody po czym dodano do rozpuszczonego na goraco 1,6 g wodzianu alloksanu w 25 ml etanolu.Eter odpedzono a etanolowa pozostalosc ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez pól go¬ dziny, nastepnie odparowano otrzymujac rozpusz¬ czalna w wodzie gumowata substancje, która roz¬ puszczono w 25 ml octanu etylu, przemyto dwiema porcjami po 10 ml wody i ponownie odparowano otrzymujac tytulowy produkt w postaci gumowatej substancji w ilosci 0,6 g; widmo masowe m/e 237 g. b) 5-(l-etylo-2-pirolilo)oksazolidynodion-2,4 Sposób postepowania opisany w czesci a) niniej¬ szego przykladu powtarzano w skali trzykrotnie wiekszej. Wyizolowana na wstepie substancje gu¬ mowata (0,03 mola pirymidynotrionu) mieszano z 60 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu przez pól godziny, nastepnie zakwaszono stezonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt od¬ saczono od nierozpuszczalnych zanieczyszczen i za¬ tezono do 2,2 g gumowatej substancji, która podda¬ no chromatografowaniu na 100 ml zelu krzemion¬ kowego stosujac jako eluent mieszanine 1:1 octan etylu : heksan i kontrolujac proces metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej. Zadany produkt za¬ wieral sie w poczatkowych frakcjach. Frakcje te polaczono i odparowano otrzymujac olej, który wykrystalizowal po staniu. W wyniku rozcierania z woda otrzymano 170 mg oczyszczonego produktu o temperaturze topnienia 90—93°C." Widmo masowe m/e: 194.Analiza elementarna dla CsHioOsNa • 0,25H2O: Obliczono: C 54,40 H 5,32 N 14,10 Znaleziono: C 54,37 H 5,16 N 13,76 Przyklad VI. a) 5-hydroksy-5-(l-butylo)-2-pi- rolilo-(lH,3H,5H)-pirymidynotrion-2,4,6 3.0 g (0,03 mola) pirolanu potasu, 9,2 g (0,05 mola) 1-jodobutanu i 10 ml czterowodórofuranu polaczono i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godziny i w tym czasie mieszanina reak¬ cyjna stala sie gesta masa. Mieszanine reakcyjna rozcienczono 30 ml wody i ekstrahowano 35 ml eteru. Ekstrakt eterowy reekstrahowano woda po czym dodano do roztworu 4,8 g (0,03 mola) bez¬ wodnego alloksanu otrzymanego przez ogrzewanie w 50 ml etanu. Eter oddestylowano, dodano 5 ml (0,03 mola) 6 N roztworu kwasu solnego i uzyskana mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 minuty, nastepnie ochlodzono i od¬ parowano otrzymujac gumowata pozostalosc, która z kolei roztarto z woda i otrzymano 5,1 g tytulo¬ wego zwiazku o temperaturze 135°C (rozklad).Widmo masowe m/e 265. b) 5-[l-(l-butylo)-2-furylo]oksazolidynodion-2,4 5.1 g (0,019 mola) produktu otrzymanego w cze¬ sci a) niniejszego przykladu dodano do 38 ml (0,038 mola) 1 N wodorotlenku sodu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Miesza¬ nine reakcyjna saczono, przemyto eterem, ochlo¬ dzono w mieszaninie wody z lodem, zakwaszono ste¬ zonym kwasem solnym i ekstrahowano trzema porcjami octanu etylu. Ekstrakty organiczne po¬ laczono, przemyto nasyconym roztworem chiorku138 853 17 18 sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i od¬ parowano otrzymujac pozostalosc w postaci gumo¬ watej substancji. Nastepnie produkt ten poddano chromatografii na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent octan etylu i kontrolujac proces metoda chromatografii cienkowarstwowej; uzyskano czescio¬ wo oczyszczony (950 mg) produkt w postaci oleju.Po ponownym chromatografowaniu stosujac jako eluent mieszanine 1: 1 octan etylu: heksan, otrzy¬ mano oczyszczony tytulowy zwiazek w postaci oleju w ilosci 0,59 g. Widmo masowe m/e 222.Wspólczynnik Rf = 0,72 (octan etylu).Analiza elementarna dla CnHl40*N2 • 0,5H2O: Obliczono: C 57,38 H 6,57 N 12,17 Znaleziono: C 57,40 H 6,35 N 12,15 Przyklad VII. Sól sodowa 5-[l-(l-butylo)-2- -furylo]oksazolidynodionu-2,4 370 mg (1,66 mmola) produktu otrzymanego w przy¬ kladzie VI rozpuszczono w 5 ml metanolu, po czym dodano 90 mg (1,66 mmola) kwasnego weglanu sodu.Otrzymany roztwór odparowano do sucha i stala pozostalosc roztarto z eterem otrzymujac 300 mg tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 123— 126°C (rozklad). W chromatografii cienkowarstwowej przy zastosowaniu jako eluenta mieszanine 1 : 1 octan etylu: heksan/5% kwasu octowego, produkt wykazuje identyczna ruchliwosc jako postac wolnej zasady.Przyklad VIII. a) 5-hydroksy-5-(l-fenylo-2- -pirolilo)-(lH,3H,5H)-pirymidynotrion-2,4,6 1,4 g (0,01 mola) 1-fenylopirolu, 1,6 g (0,01 mola) wodzianu alloksanu i 50 ml etanolu polaczono i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 15 minut. Kontrola metoda chromatografii cienkowarstwowej nie wykazala aby zaszla reakcja.Nastepnie dodano 10 ml (0,01 mola) 1 N roztworu kwasu solnego i zakwaszona mieszanine ogrzano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 15 minut.Chromatografia cienkowarstwowa wykazala, ze re¬ akcja przebiegla niezupelnie. Nastepnie dodano dru¬ ga porcje (1,6 g 0,01 mola) wodzianu mezoksalilo- mocznika i mieszanine ogrzano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez dalsze 15 minut, oziebiono i odparowano do sucha. Po roztarciu pozostalosci z woda otrzymano 2,3 g tytulowego zwiazku o tem¬ peraturze topnienia 232—234°C (rozklad). Widmo masowe m/e 285,- wspólczynnik Rf = 0,3 (1:1 oc¬ tan etylu : heksan).Analiza elementarna dla Cl4Hn04N3.« 0,25HaO: Obliczono: C 58,01 H 4,00 N 14,50 Znaleziono: C 57,84 H 4,05 N 14,56 b) 5-(l-fenylo-2-pirolilo)oksazolidynodion-2,4 1 g produktu otrzymanego w czesci a) niniejszego przykladu ogrzewano na lazni parowej przez 20 mi¬ nut z 20 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu. Na¬ stepnie mieszanine schlodzono w mieszaninie wody z lodem, zakwaszono stezonym kwasem solnym i zdekantowano znad otrzymanego gumowatego osadu, który rozpuszczono w octanie etylu, prze¬ myto woda i odparowano, otrzymujac 0,47 g oleju.Zdekantowany wodny roztwór ekstrahowano rów¬ niez octanem etylu, ekstrakt przemyto woda i od¬ parowano, otrzymujac 0,28 g drugiego oleju. Obie porcje oleju polaczono, chromatografowano na 150 ml zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine 1: 1 octan etylu: heksan i kontrolujac przebieg procesu metoda chromatografii cienko¬ warstwowej. Poczatkowe frakcje zawierajace poza¬ dany produkt polaczono, odparowano, otrzymujac 5 410 mg oleju, który poddano krystalizacji z mie¬ szaniny eter/heksan uzyskujac oczyszczony tytulowy zwiazek w ilosci 280 mg o temperaturze topnienia 130—132°C. Widmo masowe m/e 242, wspólczynnik Rf = 0,47 (1:1. octan etylu : heksan).¦W Analiza elementarna dla Ci3Hio03N2: Obliczono: C 64,46 H 4,16 N 11,57 Znaleziono: G 64,40 H 4,35 N 11,56 Przyklad IX. a) 5-hydroksy-5-(l-metylo-3-in- dolilo)-(lH,3H,5H)-pirymidynotrion-2,4,6 15 1,6 g (0,01 mola) wodzianu meroksalilomocznika 1,3 g (0,01 mola) 1-metyloindolu oraz 50 ml etanolu polaczono i ogrzewano lacznie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu pól godziny, po czym zatezono do polowy objetosci, rozcienczono woda 20 i koncowy produkt w ilosci 2,7 g wyodrebniono przez odsaczenie. Wspólczynnik Rf = 0,5 [mieszanina 1:1 octan etylu : heksan/5l0/q kwasu octowego], b) 5-(l-metylo-3-indolilo)oksazolidynodion-2,4 2 g zwiazku otrzymanego w czesci a) niniejszego 25 przykladu ogrzewano na lazni parowej przez 15 mi¬ nut z 35 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu. Mie¬ szanine reakcyjna schlodzono do temperatury poko- x jowej, zakwaszono do pH = 1 stezonym kwasem solnym i zdekantowano roztwór do niewielkich ilosci 30 (130 mg) gumowatej substancji..Ciecz zdekantowana sklarowano przez przesaczenie, schlodzono w mie¬ szaninie wody z lodem i wyodrebniono 330 mg sta¬ lego produktu przez odsaczenie. Przesacz ekstraho¬ wano octanem etylu, ekstrakt przemyto woda i od- 35 parowano do sucha, otrzymujac 0,61 g stalej sub¬ stancji. Otrzymane w tych dwóch rzutach porcje stalej substancji laczono i rekrystalizowano z mie¬ szaniny octan etylu/heksan, otrzymujac 0,33 g ty¬ tulowego zwiazku o temperaturze topnienia 152— 40 153,5°C. v Analiza elementarna: dla C19H14O3N2 • 0,125HgO: Obliczono: C 61,99 H 4,45 N 12,05 Znaleziono: C 61,99 H 4,45 N 12,02 Przyklad X. a) 5-hydroksy-5-(5-bromo-3-in- 45 dolilo)-(lH,3H,5H)pirymidynotrion-2,4,6 W 40 ml etanolu rozpuszczono na goraco 1,6 g (0,01 mola) wodzianu mezoksalilomocznika. Nastep¬ nie dodano 1,96 g (0,01 mola) 5-bromoindolu i ogrze¬ wano prawie do wrzenia pod chlodnica zwrotna 50 przez 15 minut. Kontrola metoda chromatografii cienkowarstwowej nie wykazala zapoczatkowania reakcji. Dodano nastepnie 10 ml 1 N roztworu kwa¬ su solnego utrzymujac mieszanine w stanie bliskim wrzenia: Po uplywie 10 minut mieszanine reakcyjna 55 zatezono do mokrej stalej pozostalosci. Rozcieracie tej pozostalosci z woda doprowadzilo do otrzyma¬ nia 3,17 g tytulowego zwiazku o temperaturze top¬ nienia 250°C. Wspólczynnik Rf =0,45 (mieszanina 1:1 octan : heksan/5P/o kwasu octowego) oraz Rf = 0,3 w (mieszanina 1: 5 octan etylu/51% kwasu octowegp). b) 5-(5-bromo-3-indolilo)oksazolidynylodion-2,4 3,1 g produktu otrzymanego w czesci a) niniej¬ szego przykladu ogrzewano na lazni parowej z 50 nil 1 N roztworu wodorotlenku sodu przez 15 minut. <5 Schlodzono i wytracono 1,25 g surowego produktu138853 19 20 przez zakwaszenie kwasem solnym. Po oczyszcze¬ niu chromatograficznym na zelu krzemionkowym przy uzyciu jako eluenta mieszaniny 1 : 1 octan etylu : heksan, przy kontrolowaniu tego procesu me¬ toda, chromatografii cienkowarstwowej otrzymano 0,41 g oczyszczonego zwiazku tytulowego o tempe¬ raturze topnienia 185—189°C; wspólczynnik R* = = 0,55 (1 : 5 octan etylu : heksan/5% kwasu octo¬ wego).Analiza elementarna dla CnH703N2Br: Obliczono: C 44,76 H 2,38 N 9,49 Znaleziono: C 45,10 H 2,68 N 9,58 Przyklad XI. a) 5-hydroksy-5-(2-tiazolilo)- -(lH,3H,5H)pirymidynotrion-2,4,6 1,7 g (0,02 mola) tiazolu rozpuszczono w 35. ml czterowodorofuranu i oziebiono do temperatury —60°G. Wkroplono w ciagu 20 minut 9 ml 2,4 M roztworu butylolitu w heksanie (0,0216 mola) i mie¬ szanine reakcyjna mieszano przez dalsze 30 minut w temperaturze 60°C. W taki sposób wytworzono 2-tiazolilolit. Nastepnie wkroplono w ciagu 20 mi¬ nut, utrzymujac temperature na poziomie —60°C, . roztwór 3 g (0,021 mola) bezwodnego mezoksalilo- mocznika rozpuszczonego w 20 ml czterowodorofu- ranu. Reakcyjna mieszanine mieszajac ogrzano do temperatury pokojowej w ciagu 30 minut, po czym schlodzono do temperatury 0?C, dodano porcjami 25 ml 1 N roztworu kwasu solnego i po przerwaniu w ten sposób reakcji mieszanine rekacyjna ekstra¬ howano 50 ml octanu etylu. Ekstrakt organiczny przemyto 15 ml wody, osuszono nad bezwodnym siarczanem, sodu, przesaczono i odparowano, otrzy- l mujac 1,9 g tytulowego zwiazku. Widmo masowe m/e 227. Wspólczynnik Rf = 0,4 (1 : 1- octan etylu : : heksan/5% kwasu octowego). W ten sposób oksa- zol przeksztalcono w 5-hydroksy-5-(2-oksazolilo)- -(lH,3H,5H)pirymidynotrion-2,4,6. b) 5-(2-tiazolilo)oksazolidynodion-2,4 1,37 g tytulowego zwiazku otrzymanego w czesci a) niniejszego przykladu mieszano w temperaturze pokojowej z 24 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu, pozostawiono do odstania na 25 minut, zakwaszono 3 ml lodowatego kwasu octowego i ekstrahowano dwiema porcjami po 50 ml octanu etylu. Ekstrakty osobno osuszono nad siarczanem sodu, przesaczono i odparowano, otrzymujac z pierwszego ekstraktu 184 mg a z drugiego 85 mg. Obie porcje substancji polaczono i oczyszczono chromatograficznie na 50 ml zelu krzemionkowego stosujac jako eluent miesza¬ nine 1 : 1 octan etylu : helwan/5% kwasu octowego kontrolujac proces metoda chromatografii cienko¬ warstwowej. Frakcje zawierajace oczyszczony pro¬ dukt pouczono, odparowano do sucha, pozostalosc roztarto z heksanem, otrzymujac 155 mg. oczyszczo¬ nego tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 150—152°C- Analiza elementarna dla C6H4O3N2S: Obliczono: C 39,13 H 2,19 N 15,21 Znaleziono: C 39,53 H 2,52 N 14,95 W ten sposób drugi produkt otrzymany w czesci a) niniejszego przykladu przeksztalcono W 5-(2-oksazo- lilo)Qksazolidynodion-2,4.Przyklad XII. a) 5-hydroksy-5-(2-benzotiazo- lilo)-(lH,3H,5H)-pirymidynotrion-2,4,6 Postepujac jak to opisano w przykladzie XI a) 2,7 g (0,02 mola) benzotiazolu przeksztalcono w jego 2-litowa pochodna po czym w wyniku reakcji z bez¬ wodnym mezoksalilomocznikiem wytworzono tytu¬ lowy zwiazek wyizolowany wstepnie w postaci ole- 5 ju. po krystalizacji z.mieszaniny eter-heksan uzy¬ skano 2,2 g zwiazku tytulowego. Wspólczynnik Rf ^ 0,55 (mieszanina 1:1 octan etylu : heksan/5% kwasu octowego), b) 5-(2-benzotiazolilo)oksazolidynodion-2,4 10 2,15 g zwiazku otrzymanego w czesci a) niniejsze¬ go przykladu mieszano z 30 ml 1 N roztworu wo¬ dorotlenku sodu przez 30 minut. Mieszanine reak¬ cyjna ekstrahowano eterem i wytracono 0,46 g osadu przez zakwaszenie fazy wodnej 6 N roztworem 15 kwasu solnego; osad oczyszczono chromatograficznie na 50 ml zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine 1:1 — octan etylu : heksan z 5% kwasu octowego, kontrolujac proces metoda chromatografii cienkowarstwowej. Po rekrystalizacji z mieszaniny 20 aceton-eter izopropylowy uzyskano 110 mg oczysz¬ czonego tytulowego zwiazku o temperaturze top¬ nienia 214—216°C (rozklad).Analiza elementarna dla CioHeO^NaS: Obliczono: C 51,29 H 2,58 N 11,96 25 Znaleziono: C 51,51 H 2,99 N 12,21 Przyklad XIII. a) 5-hydroksy-5-(3-metoksy- -2-tienylo)-(lH,3H,5H)-pirymidynotrion-2,4,6 2,4 g surowego 3-metoksytiofenu (przygotowanego wedlug Arkiv. Kemi. 12, 239—246 (1958), Chem. Abstr. 30 52, 20115d) i 3,2 g wodzianu mezoksalilomocz- nika rozpuszczono na goraco w 25 ml etanolu. Do¬ dano 3 ml 1 N roztworu kwasu solnego (3 mmole) i calosc ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 minuty. Mieszanine oziebiono do temperatury 35 pokojowej i rozcienczono 15 ml wody dla spowo¬ dowana krystalizacji produktu. Po przesaczeniu przemyto mieszanina 1 : 1 woda : etanol a nastepnie woda i uzyskano 1,5 g 5-hydroksy-5-(3-metoksy-2- -tienylo)-(lH,3H,5H)-pirymidynotrionu-2,4,6 o tem- 40 peraturze topnienia 190—210°C (rozklad). Wspól¬ czynnik Rf = 0,3 (1 : 1 heksan: octan etylu/5% kwa¬ su octowego). Widmo masowe m/e 256. b) 5-(3-metoksy-2-tienylo)-oksazolidynodionr2,4 1., g hydroksy-5-(3-metoksy-2-tienylo)-(lH,3H,5H)- 45 pirymidynotrionu-2,4j6 rozpuszczono w 20 ml l/N roztworu wodorotlenku sodu i mieszano: przez jedna godzine. Mieszanine zakwaszono, sklarowano i eks¬ trahowano dwukrotnie octanem etylu, porcjami po 50 ml. Polaczone ekstrakty organiczne odmyto woda 50 i odparowano do sucha otrzymujac 0,5 g stalej po¬ zostalosci. Po chromatograficznym oczyszczeniu na okolo 85 ml zelu krzemionkowego, kontrolowanym metoda chromatografii cienkowarstwowej otrzymano 300 mg 5-(3-metoksy-2-tienylo)-oksazolidynodionu-2j4 65 o temperaturze topnienia 156—158°C.Analiza elementarna dla C8H7O4NS: Obliczono: C 45,08 H 3,31 N 6,57 Znaleziono: C 45,21 H 3,39 N 6,47 Przyklad. XIV. a) 5-hydroksy-5-(5-fenyló-2- •» -furylo)-(lH,3H,5H)-pirymidynotrion-2,4,6 ¦ . . .. 5,76 g (40 mmoli) 2-fenylofuranu polaczono z 100 ml czterowodorofuranu i oziebiono do tem¬ peratury —30°C. Utrzymujac temperature w grani¬ cach od —20 do —30°C da. roztworu wkroplono W W ciagu 5 minut 19,1 ml 2,3 M roztworu butylolituw heksanie. Mieszanine reakcyjna pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i ponownie oziebiono do temperatury —30°C. Roztwór 5,96 g (42 mmoli) sublimowanego mezoksalilomocznika w 40 ml czterowodorofuranu dodano w ciagu 5 mi¬ nut utrzymujac temperature calosci w granicach od —20° do —30°C. Ponownie mieszanine reakcyjna pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i raz jeszcze oziebiono do temperatury 0°C, Nastep¬ nie porcjami, przez 2—3 minuty dodano 50 ml 1 N roztworu kwasu solnego. Po przerwaniu reakcji mieszanine reakcyjna ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Ekstrakt przesaczono przez warstwe bezwod¬ nego siarczanu magnezu i odparowano otrzymujac 9,4 g 5-hydroksy-5-(5-fenylo-2-furylo)-(lH,3H,5H)- -pirymidynótrionu-2,4,6 w postaci gumowatego ma¬ terialu stalego o wspólczynniku Rf = 0,75 (1:1 heksan: octan etylu/5% kwasu octowego), zanie¬ czyszczonego zwiazkiem wyjsciowym (Rf — 0,45). b.) 5-(5-fenylo-2-furylo)-oksazolidynodion-2,4 0,7 g 5-hydroksy-5-(5-fenylo-2-furylo)-(lH,3H,5H)- -pirymidynotrionu-2,4,6 rozpuszczono w 15 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu, mieszano w tempe¬ raturze pokojowej przez 15 minut, ekstrahowano octanem etylu, lagodnie zakwaszono, dodajac okolo 1 ml lodowatego kwasu octowego i ekstrahowano 25 ml octanu etylu. Drugi ekstrakt organiczny prze¬ myto woda w ilosci 6,5 ml, przesaczono przez warstwe bezwodnego siarczanu magnezu i odparo¬ wano, otrzymujac 100 mg 5-(5-fenylo-2-furylo)-oksa- zolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 216— 218°C. Wspólczynnik Rf = 0,6 (1 : 1 heksan : octan etylu/5P/o kwas octowy).Przyklad XV. a) 5-hydroksy-5-(5-metylo-2- -furylo)-(lH,3H,5H)-pirymidynotrion-2,4,6 3,28 g — 3,58 ml (40 mmoli) — 2-metylofuranu polaczono z 1Q0 ml czterowodorofuranu. Mieszanine reakcyjna przedmuchano strumieniem azotu, ozie¬ biono do temperatury —30°C i utrzymujac tempe¬ rature w granicach od —20° do — 30°C, w ciagu 10 minut dodano 19,1 ml 2,3. M roztworu butylolitu w heksanie. Mieszanine reakcyjna ogrzano do tem¬ peratury pokojowej i ponownie ochlodzono do tem¬ peratury —30°C. Utrzymujac mieszanine reakcyjna w temperaturze —20°C do —30°C wkroplono w cia¬ gu 10 minut roztwór 5,96 g sublimowano mezoksa¬ lilomocznika w 40 ml czterowodorofuranu. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzano do temperatury pokojowej i nastepnie schlodzono do temperatury 0°C i por¬ cjami dodano 50 ml 1 N roztworu kwasu solnego utrzymujac temperature calosci w granicach od 0° do 5°C. Mieszanine reakcyjna ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Ekstrakt przemyto 25 ml wody, prze¬ saczono przez warstwe bezwodnego siarczanu mag¬ nezu i1 odparowano, otrzymujac 6,3 g 5-hydroksy- -5-(5-metylo-2-^urylo)-(lH,3H,5H)-pirymidynotrionu- -2,4,6. Widmo masowe m/e 224. b) 5-(5-metylo-2-furylo)-oksazolidynodion-2,4 6,3 g 5-hydroksy-5-(5-metylo-2-furylo)-(lH,3H,5H)- pirymidynotrionu-2,4,6 rozpuszczono w 50 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu i mieszano w tempe¬ raturze pokojowej przez 15 minut.' Mieszanine re¬ akcyjna ekstrahowano 50 ml octanu etylu i zakwa¬ szono lodowatym kwasem octowym. Produkt wy¬ odrebniono ekstrakcyjnie stosujac 3 porcje swiezego 18 853 22 octanu etylu po 30 ml kazda. Polaczone trzy eks¬ trakty organiczne przesaczono przez warstwe bez¬ wodnego siarczanu magnezu i odparowano do uzy¬ skania oleistej pozostalosci.. Olej poddano chromato- 5 grafii na 50 ml zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine heksan: octan etylu z 5P/o kwasu octowego. Przebieg chromatografii kontrolowano mer toda chromatografii cienkowarstwowej. Frakcje zar wierajace czysty produkt polaczono i odparowa'no 10 do sucha, a pozostalosc w ilosci 311 mg (tempera¬ tura topnienia 135—138°C) roztarto z heksanem.Po rekrystalizacji z mieszaniny metanol—woda uzy¬ skano 142 mg oczyszczonego 5-v5-metylo-2-furylo)- oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 15 136,5—137,5°C.Analiza elementarna dla C8H7NO4: obliczono: C 53,04 H 3,90 N 7,73 znaleziono: C 52,82 H 4,03 N 7,65 Przyklad XVI. a) 5-hydroksy^5-(3-tienylo)- 20 -(lH,3H,5H)-pirymidynotrion-2,4,6 40 ml eteru izopropylowego oziebiono do tempe¬ ratury—70DC. Utrzymujac temperature w granicach od —70°C do —60°C, w ciagu 10 minut dodano 10 ml (24 mmole) 2,4 M roztworu butylolitu w hek- 25 sanie. Nastepnie dodano 1,9 ml (20 mmoli) 3-bro- motiofenu w ciagu 20 minut, utrzymujac tempera¬ ture w granicach —72°C do —68°C. Mieszanine mie¬ szano przez dodatkowe 30 minut w temperaturze —72°C do .-—70°C. Nastepnie w ciagu 40 minut 30 dodano roztwór 3 g (21 mmoli) sublimowanego me¬ zoksalilomocznika w 25 ml czterowodorofuranu utrzymujac temperature w granicach od —70°C do —65°C. Mieszanie w tej temperaturze kontynuowano przez 15 minut. Nastepnie usunieto laznie chlodzaca 35 i mieszano mieszanine reakcyjna w temperaturze pokojowej w ciagu dalszej godziny, po czym calosc ochlodzono do temperatury 5°C. Dodano 40 ml 1 N roztworu kwasu solnego powoli i oddzielono faze organiczna. Faze wodna ekstrahowano 35 ml octanu 40 etylu i polaczono obie fazy organiczne, które na¬ stepnie przemyto 10 ml wody, osuszono nad bez¬ wodnym siarczanem sodu i zatezono otrzymujac 1,41 g stalego 5-hydroksy-5-(3-tienylo)-(lH,3H,5H)- pirymidynotrionu-2,4,6 (wydajnosc 31°/a). Widmo ma- 45 sowe m/e 226. b) 5-(3-trienylo)-oksazolidynodion-2,4 1,16 g (5,1 v mmoli) 5-hydroksy-5-(3-tienylo)- -(lH,3H,5H)-pirymidynotrionu-2,4,6 rozpuszczono w 11 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu (11 mmoli) 50 i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 15 minut. Roztwór zakwaszono kwasem octowym i ca¬ losc pozostawiono do krystalizacji, na 35 minut.Wykrystalizowany produkt odsaczono, otrzymujac 480 mg 5-(3-tienylo)-oksazolidynodionu (wydajnosc 55 5lP/w) o., temperatruze topnienia 133—135°C. Do¬ datkowa ilosc pozadanego produktu wyodrebniono ekstrahujac roztwór macierzysty octanem etylu. .Ekstrakt przemyto woda i odparowano do sucha otrzymujac 80 mg produktu zanieczyszczonego 60 zwiazkami wyjsciowymi.Przyklad XVII. a) 5^(3-furylo)-5-hydroJcsy- -(lH,3H,5H)-pirymidynotrion-2,4,6 Prowadzac postepowanie scisle wedlug przykladu XVI lecz stosujac 3-bromofuran: w miejsce 3-bro- 65 motiofenu, w..ilosci 2,94 g — 1,8 ml (20 mmoli)23 otrzymano 1,62 g 5-(3-furylo)-5-hydroksy-(lH,3H,5H)- -pirymidynotrionu-2,4,6 w postaci oleju. Widmo ma¬ sowe m/e 210. b) 5-(3-furylo)-oksazolidynodion-2,4 1,62 g 5-(3-furylo)-5-hydroksy-(lH,3H,5H)-pirymi- dynotrionu-2,4,6 rozpuszczono w 15 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu i pozostawiono na 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym ekstrahowano 5 ml octanu etylu! Warstwe wodna zakwaszono lo¬ dowatym kwasem octowym w ilosci okolo 1,5 ml i produkt wyodrebniono ekstrakcyjnie prowadzac ekstrakcje z uzyciem 25 ml octanu etylu. Ekstrakt organiczny przemyto woda w ilosci 5 ml, przesa¬ czono przez warstwe bezwodnego siarczanu sodu i odparowano, f otrzymujac 470 mg surowego pro¬ duktu m/e 167 w postaci oleju. W wyniku krysta¬ lizacji z chloroformem otrzymano 129 mg oczyszczo¬ nego 5-(3-furylo)-oksazolidynodionu-2,4 o tempera¬ turze topnienia 88—90°C. Widmo masowe m/e 167.Druga porcje produktu, o nizszej temperaturze top¬ nienia wyodrebniono z roztworu macierzystego.Przyklad XVIII, a) 5-(3-tienylo)-pksazolidyno- dion-2,4 0,46 g sodu (20 mmoli) rozpuszczono w 50 ml absolutnego etanoluv Do otrzymanego cieplego roz¬ tworu etanolanu sodu (temperatura okolo 60°C) do¬ dano 7 g (okolo 20 mmoli) surowej mieszaniny estrów kwasu 2-benzoiloksy-2-(3-tienylo)-malonowe- go, a nastepnie 1,2 g (20 mmoli) mocznika, rozpusz¬ czonego w 20 ml goracego etanolu. Mieszanine re¬ akcyjna ogrzano na lazni olejowej w temperaturze 105—110°C w ciagu 4,5 godziny. Mieszanine reak¬ cyjna ochlodzono, zakwaszono stezonym kwasem sol¬ nym i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt prze¬ myto woda i zatezono do oleju. Przez rozcieranie z 20 ml mieszaniny^ eter : heksan o stosunku sklad¬ ników 1 : 1 otrzymano 0,8 g mieszaniny 5-(3-tienylo)- -oksazolidynodionu-2,4 i 5-benzoiloksy-5-(3-tienylo)- -(lH,3H,5H)-pirymidynotrionu-2,4,6 bedacego zwiaz¬ kiem posrednim. Czesc tej mieszaniny 0,3 g roz¬ puszczono w 5 ml IN roztworu wodorotlenku sodu i pozostawiono do 20 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna klarowano przez odsaczenie i zakwaszono kwasem octowym, wytra¬ cajac 100 mg 5-(3-tienylo)-oksazolidynodionu-2,4 o temperaturze topnienia 136—138°C.Przyklad XIX. a) 5-hydroksy-5-(5-metoksy- -2-tienylo)-(lH,3H,5H),-pirymidynotrion-2,4,6 2,3 g (20 mmoli) 2-metóksytiofenu rozpuszczono w 35 ml eteru. Chlodzac wkraplano 9 ml 2,4 M roztworu butylolitu w heksanie (21,6 mmoli) w cia¬ gu 15 minut. W trakcie wkraplania temperatura wzrosla do 35°C. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny.Utrzymujac temperature w granicach —20° do —15°C, w ciagu 10 minut dodano roztwór 3,0 g (21 mmoli) sublimowanego mezoksalilomocznika w 20 ml czterowodorofuranu. Mieszanine ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano w ciagu 0,5 godziny, oziebiono do 5°C i przerwano reakcje dodajac porcjami 35 ml 1 N roztworu kwasu sol¬ nego. Warstwe organiczna oddzielono a faze wodna ekstrahowano 25 ml octanu etylu. Polaczone fazy organiczne i ekstrakt organiczny przemyto woda, zatezono do sucha i pozostalosc roztarto z heksa- 8 853 24 nem otrzymujac 1,4 g stalego 5-hydroksy-5-(5-meto- ksy-2-tienylo)-(lH,3H,5H)-pirymidynotrionu-2,4,6.Widmo masowe m/e 256. b) 5-(5-metoksy-2-tienylo)-oksazolidynodion-2,4 5 1,1 g 5-hydroksy-5-(5-metoksy-2-tienylo)-(lH,3H, 5H)-pirymidynotrionu-2,4,6 rozpuszczono w 10 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu, pozostawiono na 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, ekstraho¬ wano- estrem, zakwaszono kwasem octowym, roz- i° cienczono 15 ml wody i przesaczono, uzyskujac 567 mg produktu o temperaturze topnienia 144-^ 146°C (rozklad). Po krystalizacji z mieszaniny ace¬ ton—heksan otrzymano w dwóch rzutach 487 mg oczyszczonego 5-(5-metoksy-2-tienylo)-oksazolidyno- 15 dionu-2,4 o temperaturze topnienia 147—148°C (roz¬ klad).Analiza elementarna dla C8H704NS: obliczono: C 45,08 H 3,31 N 6,57 znaleziono: C 45,08 H 3,41 N 6,39 20 Przyklad XX. a) 5-[5-(2-fenylo-l,3-dioksola- nylo-2)-2-tienylo]-(lH,3H,5H)-pirymidynotrion-2,4,6 W temperaturze pokojowej 3,26 g (14 mmoli) (2-fenylo-2-tienylo)-l,3-dioksolanu rozpuszczono w 35 ml eteru. Do roztworu wkroplono w ciagu 15 25 minut 6,25 ml 2,4 M roztworu butylolitu w heksa¬ nie (15 mmoli), przez co temperatura wzrosla do 53°C. Mieszanine mieszano w temperaturze poko¬ jowej w ciagu . 75 minut po czym ochlodzono.Utrzymujac temperature w granicach od —15° do 30 —20°C wkroplono w ciagu 10 minut roztwór 2,13 g (15 mmola) sublimowanego mezoksalilomocznika w 20 ml czterowodorofuranu. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, ozie¬ biono do 5°C i zadano 35 ml 1 N roztworu kwasu 35 solnego dodawanego w malych porcjach w celu zakonczenia reakcji, po czym ekstrahowano 25 ml octanu etylu. Warstwe organiczna przemyto 15 ml wody, przesaczono przez warstwe bezwodnego siar¬ czanu sodu i odparowano otrzymujac 5-[5-(2-fenylo- 40 -l,3-dioksolanylo-2)-2-tienylo]-(lH,3H,5H)-pirymidy- notrion w postaci oleju o wspólczynniku Rf = 0,25 (1:1, heksan: octan etylu z 5 zanieczyszczonego . zwiazkami wyjsciowymi. (Rf = -0,8). 45 b) 5-[5-(2-fenylo-l,3-dioksolanylo-2)-2-tienylo]- -oksazolidynodion-2,4 Calosc surowego produktu otrzymanego jak w czesci a) niniejszego przykladu rozprowadzono 35 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu i pozosta- 60 wiono na 30 minut.- Po zakwaszeniu produkt ekstrahowano eterem izopropylowym. Ekstrakt prze¬ myto woda i odparowano, otrzymujac 0,40 g 5-(5-(2-fenylo-l,3-dióksolanylo-2)-2-tienylo]-oksazoli- dynodionu-2,4 o wspólczynniku Rf = 0,65 (1 : 1 octan 55 etylu : heksan z 5% kwasu octowego). y Przyklad XXI. 5-(5-benzoiló-2-tienylo)-oksazo- lidynodion-2,4 0,40 g 5n[5-(2-fenylo-l,3-dioksolanylo-2)-2-tienylo]- oksazolidynodionu-2,4 rozpuszczono w 30 ml eteru •o i mieszano z 10 ml 6 N roztworu kwasu solnego w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny.Nastepnie dodano 10 ml octanu etylu, oddzielono warstwe organiczna pod obnizonym cisnieniem, od¬ parowano do sucha, otrzymujac 0,388 g pozostalosci, 05 która oczyszczono chromatograficznie, stosujac 50 ml25 138 853 zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina 1:1 hek¬ san : octan etylu z dodatkiem 5*/a kwasu octowego i kontrolujac przebieg chromatografii metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej. Otrzymano zawarty w poczatkowych frakcjach, oczyszczony 5-(5-ben- zoilo-2-tienylo)-oksazolidynodion-2,4 o temperaturze topnienia 153—155°C w ilosci 0,22 g. Widmo ma¬ sowe m/e 287.Analiza elementarna dla C14H9O4NS: obliczono: C 58,42 H 3,16 N 4,87 znaleziono: C 58,69 H 3,50 N 4,94.Przyklad XXIL a) 5-hydroksy-(2,5-dwumety- lo-3-furylo)-(lH,3H,5H)-pirymidynotrion-2,4,6 35 nil eteru izopropylowego oziebiono do tem¬ peratury —68°C. Nastepnie dodano 5 ml (10,5 mmoli) 2,1 M roztworu butylolitu w heksanie pozwalajac na wzrost temperatury do — 60°C. Wkroplono 1,2 ml (9 mmoli) 2,5-dwumetylo-3-jodofuranu (otrzymanego wedlug J. Am. Chem. iSoc. 70, 739 (1948)), utrzymu¬ jac temperature w granicach —65°C do —68°C.Po pólgodzinnym mieszaniu w temperaturze —68°C, przez 30 minut wkroplono roztwór 1,5 g (10,6 mmola) bezwodnego mezoksalilomocznika w 15 ml cztero- wodorofuranu utrzymujac temperature w granicach —65° do —60°C. Mieszajac doprowadzono miesza¬ nine reakcyjna do temperatury 0°C w ciagu 15 mi¬ nut i dodano 25 ml 1 N roztworu kwasu solnego.Oddzielono warstwe organiczna, a warstwe wodna ekstrahowano 20 ml octanu etylu. Polaczone fazy organiczne przemyto 10 ml wody i odparowano otrzymujac 1,0 g tytulowego zwiazku o wspólczyn¬ niku Rf = 0,05 (1 : 5 octan etylu : heksan z 5P/o kwasu octowego). b) 5-(2,5-dwumetylo-3-furylo)-oksazolidynodion-2,4 1,0 g produktu z czesci a) niniejszego przykladu rozprowadzono 10 ml IN roztworu wodorotlenku sodu i pozostawiono na 15 minut. Otrzymany roz¬ twór ekstrahowano 5 ml octanu etylu, zakwaszono kwasem octowym i ekstrahowano 25 ml octanu etylu. Kwasny ekstrakt przemyto 5 ml wody i od¬ parowano, otrzymujac 340 mg stalej pozostalosci, która oczyszczono chromatograficzne na 50 ml zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine octanu etylu : heksan o stosunku skladników 1 : 1 kontrolujac 'przebieg procesu metoda chromatografii cienkowarstwowej. Frakcje zawierajace czysty pro¬ dukt polaczono i odparowano do sucha, a pozosta¬ losc rekrystalizowano z mieszaniny eter—heksan, otrzymujac 170 mg oczyszczonego zwiazku tytulo¬ wego o temperaturze topnienia 144—145°C. Widmo masowe m/e 195. Wspólczynnik Rf = 0,3 (1 : 5 octan etylu: heksan z 5% kasu octowego) i Rf = 0,55 (1 : 1 octan etylu : heksan).Analiza elementarna dla C9H9O4N: obliczono: C 55,38 H 4,65 N 7,18 znaleziono: C 55,15 H 4,76 N 7,04.Przyklad XXIII, a) 5-hydroksy-5-(4-jodo-3- -furylo)-(lH,3H,5H)-pirymidynotrion-2,4,6 Roztwór 0,96 g (3 mmoli) 3,4-dwujodofuranu w 5 ml eteru dodano powoli do 2 ml oziebionego (do temperatury — 65°C) 2,3 M roztworu butylolitu (4,6 mmoli) w heksanie z dodatkiem 15 ml eteru.Calosc mieszano w ciagu 20 minut-w temperaturze —65°C. Do roztworu 4-jodo-3-furylolitu, w tempe¬ raturze —65°C dodano powoli roztwór 0,57 g (4 mmoli) mezoksalilomocznika w 10 ml czterowo- dorofuranu. Po 10 minutach w takiej samej tem¬ peraturze, mieszanine reakcyjna ogrzano do 15°C, zakwaszono 15 ml 1 N roztworu kwasu solnego 5 i ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy przemyto 10 ml wody, zatezono do sucha a pozostalosc roz- a tarto z 2 ml heksanu, otrzymujac 108 mg tytulo¬ wego zwiazku. Widmo masowe m/e 336, wspól¬ czynnik Rf = 0,5 (1 : J, octan etylu : heksan z &°/o 10 kwasu octowego). b) 5-(4-jodo-3-furylo)-oksazolidynodion-2,4 100 mg produktu z czesci a) pozostawiono w tem¬ peraturze pokojowej po mieszaniu z 1 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu, na 15 minut. Mie- 15 szanine reakcyjna zakwaszono kwasem octowym i ekstrahowano 3 ml octanu etylu. Ekstrakt orga¬ niczny przemyto 1 ml wody i "odparowano, otrzy¬ mujac 63 mg gumowatej pozostalosci. 120 mg surowego produktu wytworzonego w taki sposób oczyszczono chromatograficznie na 50 ml zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent miesza¬ nine octan etylu: heksan o stosunku skladników 1 : 1 i kontrolujac przebieg procesu metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej. Poczatkowe frakcje odbierane z kolumny polaczono i odparowano, otrzymujac 78 mg gumowatej pozostalosci. Po re¬ krystalizacji z chloroformu otrzymano 45 mg oczysz¬ czonego produktu tytulowego o temperaturze top¬ nienia 140—144°C. 30 Analiza elementarna dla C7H4O4NJ: obliczono: C 28,69 H 1,38 N 4,78 znaleziono: C 28,37 H 1,62 N 4*74.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksa- zolidynodionu-2,4, podstawionych w pozycji 5 o wzo- 40 rze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, zas Ri oznacza grupe o wzorze 7, w którym Y oznacza atom siarki badz tlenu, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe benzoilowa, badz grupe alkoksy- 45 Iowa o 1—3 atomach wegla a Xi oznacza atom wodoru, dopuszczalnych pod wzgledem farmaceu¬ tycznym kationowych soli tych zwiazków o wzo¬ rze 1, w których R oznacza atom wodoru lub dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym 50 soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza grupe zawierajaca azotowe ugrupowanie funkcyjne o charakterze za¬ sadowym, w postaci mieszanin racemicznych lub izomerów optycznie czynnych, znamienny tym, ze 55 zwiazek o wzorze 8, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie a R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoilowa lub grupe benzoilowa podaje sie hy¬ drolizie i ewentualne zwiazek o wzorze 9 wytwo¬ rzony w postaci mieszaniny racemicznej rozdziela M- sie na optycznie czynne enancjomery" w reakcji z amina optycznie czynna i odzyskuje sie zwiazek o wzorze 9 w postaci izomerów optycznie czynnych przez zakwaszenie i/lub przeksztalca sie wytworzo¬ ny zwiazek o wzorze 9 w dopuszczalna pod wzgle- •5 dem farmaceutycznym sól kationowa i/lub wytwo^138 853 27 28 rzony zwiazek o wzorze 1, z zasadowa grupa funkcyjna zawierajaca atom azotu w podstawniku Ri przeksztalca sie w odpowiednia sól addycyjna. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksa- zolidynodionu-2,4 podstawionych w pozycji 5 o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru zas Ri oznacza grupe o wzorze 7, w którym Y oznacza atom siarki badz tlenu, X oznacza-atom wodoru, atom* chlorowca, grupe fenylowa, grupe metylowa, grupe benzoilowa badz grupe alkoksylo- wa o 1—3 atomach wegla a Xi oznacza grupe me¬ tylowa, dopuszczalnych pod wzgledem farmaceu¬ tycznym kationowych soli tych zwiazków o wzo¬ rze 1, w których R oznacza atom wodoru lub do¬ puszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków o wzorze 1, w których Ri oznacza grupe zawierajaca azotowe ugrupowanie funkcyjne o charakterze zasadowym, w postaci mieszanin racemicznych lub izomerów optycznie czynnych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym Ri ma wyzej podane znacze¬ nie, a R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alka- noilowa lub grupe benzoilowa poddaje sie hydroli¬ zie i ewentualnie zwiazek o wzorze 9 wytworzony w postaci mieszaniny racemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery w reakcji z amina optycznie czynna i odzyskuje sie zwiazek o wzo¬ rze 9 w postaci izomerów optycznie czynnych przez zakwaszenie i/lub przeksztalca sie wytworzony zwiazek o wzorze 9 w dopuszczalna pod wzgledem farmaceutycznym sól kationowa i/lub wytworzony zwiazek o wzorze 1, z zasadowa grupa funkcyjna zawierajaca atom azotu w podstawniku Ri, prze¬ ksztalca sie w odpowiednia sól addycyjna. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksa- zolidynodionu-2,4 podstawionych w pozycji 5 o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, zas Ri oznacza grupe o wzorze 2, grupe o wzorze 3, w których R' oznacza grupe alkilowa o 1—4 ato- mash wegla badz grupe fenylowa, grupe o wzo¬ rze 4, w którym R" oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla badz grupe feny¬ lowa a X oznacza atom chlorowca lub Ri oznacza grupe o wzorze 5, w którym Q oznacza atom wo¬ doru badz grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe o wzorze 6, dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym kationowych soli tych zwiazków o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru lub dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków o wzorze 1, w których Ri oznacza grupe zawierajaca azotowe ugrupowanie funkcyjne o charakterze zasadowym, w postaci mieszanin racemicznych lub izomerów optycznie czynnych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym Ri ma wyzej podane znacze¬ nie a R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alka- noilowa lub grupe benzoilowa poddaje sie hydrolizie i ewentualnie zwiazek o wzorze 9 wytworzony w postaci mieszaniny racemicznej rozdziela sie na optycznie czynne enancjomery w reakcji z amina optycznie czynna i odzyskuje sie zwiazek o wzo¬ rze 9 w postaci izomerów optycznie czynnych przez zakwaszenie i/lub przeksztalca sie wytworzony zwiazek o wzorze 9 w dopuszczalna pod wzgledem farmaceutycznym sól kationowa i/lub wytworzony zwiazek o wzorze 1, z zasadowa grupa funkcyjna zawierajaca atom azotu w podstawniku Ri prze¬ ksztalca sie w odpowiednia sól addycyjna. 10 15 20 25138 853 O R aJnr 1 o Wzór 1 x R" Wzór /» x Wzór 7 0^NR3 Wzor 10 X^T 0X Wzór 13 XAY R' Wzór 2 Q Wzór 5 Wzór 8 Wzór 11 .ox n kY^X QX Wzór 14 r Wzór16 Ar^NH Wzór 28 0 R' Wzór 3 0# Wzór 6 Ri^°yO 0-NH Wzór 9 SAox Wzór 12 Xi 0 Wzór 15 R,M- R oY KH - RiQNH Wzór 8 "NH 0 -NH Wzor 19 COOR, R^-ORz i COOR. i Wzor 18 C00R4 R2-CH i C00R4 Wzór 17 Schemat 1 // W CH3 Wzor 20 -NH "' H0'Vnh° CH3 0 NH Wzór 21 Schemat 2 Br H Wzór 22 .och3 Wzór 24 Br °t^ ri ° n Wzór 23 Schemat 3 OCHn Y hónh o Wzór 25 Schemat U 6- N'Li Wzór 26 HO^-NH Wzór 27 Schemat 5 PL PL PL