PL100040B1 - Sposob wytwarzania nowych,eterowych pochodnych oksymu - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych,eterowych pochodnych oksymu Download PDFInfo
- Publication number
- PL100040B1 PL100040B1 PL1976199546A PL19954676A PL100040B1 PL 100040 B1 PL100040 B1 PL 100040B1 PL 1976199546 A PL1976199546 A PL 1976199546A PL 19954676 A PL19954676 A PL 19954676A PL 100040 B1 PL100040 B1 PL 100040B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- formula
- atom
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Chemical group 0.000 claims description 2
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical class ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 8
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 7
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 ether derivatives oxime Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- ZPQCNKIQUFDMOT-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(4-nitrophenyl)-2-propoxyethylidene]amino]oxyethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCOCC(=NOCCN)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZPQCNKIQUFDMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940077481 dl- 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- KDFBGNBTTMPNIG-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(1h-indol-3-yl)ethanamine;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 KDFBGNBTTMPNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
- C07C251/58—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C313/08—Sulfenic acids; Derivatives thereof
- C07C313/10—Sulfenic acids; Esters thereof
- C07C313/12—Sulfenic acids; Esters thereof having sulfur atoms of sulfenic groups bound to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, eterowych pochodnych oksymu o wlasciwo¬
sciach przeciwdepresyjnych.
W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 1205665 przedstawiono duza grupe eterowych pochodnych
oksymu o dzialaniu przeciwdepresyjnym, które to zwiazki sa pochodnymi alkilofenyloketonu, Zwiazki te zawie¬
raja w grupie fenylowej jeden lub wieksza ilosc podstawników, które sa wybrane z bardzo duzej grupy. Kazdy
z podstawników moze byc przylaczony w kazdej pozycji grupy fenylowej, lecz wedlug tego opisu podstawniki
z grup nitrowych sa ograniczone do polozenia meta.
Sugerowano, ze eterowe pochodne oksymu, pochodzace od alkilofenonu, któfe maja grupe nitrowa w in¬
nym polozeniu niz polozenie meta, nie maja dzialania przeciwdperesyjnego. Dzialanie przeciwdepresyjne zna¬
nych zwiazków polega na inhibitowaniu monoaminooksydazowym (MAO) i/lub potencji noradrenalinowej.
Jednakze zwiazki, które inhibituja monoaminoksydaze, sa trudne xk> stosowania. Ponadto czesto wywoluja
one szereg dzialan ubocznych i czesto sa sprzeczne w dzialaniu z innymi lekami i odzywkami.
Poniewaz wymagania stawiane uzyciu leków staja sie coraz ostrzejsze, w medycynie stosuje sie tylko zwiazki,
które? sa zasadniczo pozbawione dzialan ubocznych.
Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania zwiazków o pelnym dzialaniu przeciwdepresyj¬
nym, które wyrazono inter alia w zwalczaniu nastrojów pacjentów, lecz które to zwiazki nie polegaja na inhibito¬
waniu MAO, tj. zwiazków, które zasadniczo nie posiadaja dzialan ubocznych.
Nieoczekiwanie stwierdzono, ze wymagania te w pelni spelniaja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza
atom wodoru, grupe metylowa lub atom chloru, Ri oznacza atom tlenu lub siarki, R2 oznacza grupe OCH2,
CH2OCH2, OC2H4OCH2, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a n i p oznaczaja liczbe 0 lub 1, przy
czym suma n i p ma wartosc 0 lub 1, oraz ich sole z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.
Nowe zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, sposobem wedlug
wynalazku wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym M oznacza atom wodoru lub metalu
alkalicznego ze zwiazkiem o wzorze Hal-CH2-CHR3-NH2, w którym Hal oznacza atom cjdorowca, korzystnie
chloru lub bromu lub z sola tego zwiazku. Reakcje te przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, na-1
100040
przyklad alkoholu, eleize lub dwumetyJoforimmidzie. Jezeli M oznacza alom wodoru, wówczas korzystnie
dodaje sie srodek wiazacy kwas, na przyklad alkoholan. Temperatura reakcji wynosi 0-50°C.
Sole zwiazków o wzorze I wytwarza sie znanymi sposobami stosowanymi do tego typu zwiazków.
Nieoczekiwanie stwierdzono, ze dzialanie przeciwdepresyjne tych zwiazków opiera sie w zasadniczej czesci
na potencji serotoninowej, aktywnosci, która wplywa na depresje pacjentów w eliminowaniu nastrojów. Oprócz
tego, ze wiekszosc zwiazków wykazala potencje serotoninowa stwierdzono bardzo pelna potencje noradrenali-
nowa, jako skladnik dzialania przeciwdepresyjnego.
Nieobecnosc dzialania polegajacego na inhibitowaniii MAO jest szczególnie nieoczekiwanajako ze zwiazki
te sa zasadniczo wolne od dzialan ubocznych, na przyklad dzialania wrzodotwórczego w zoladku oraz zwezania
oskrzeli i maja niska toksycznosc. -
W ponizszej tablicy przedsdawiono wlasciwosci zwiazków, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku
w porównaniu do zwiazków znanych z brytyjskiego opisu patentowego nr 1205665.
Liczby podane w tablicy sa wartosciami ED5 0 wyrazonymi w mg/kg.
Zauwazono, ze zwiazki 9 i 10 nie wykazuja potencji noradrenalinowej i inhibitowania MAO. Dzialanie
* przeciwdepresyjne tych zwiazków bazuje na potencji serotoninowej. Zwiazki te, a w szczególnosci zwiazek 9 sa
szczególnie korzystne, jezeli bardzo specyficzna potencja serotoninowa jest pozadana.
Potencja noradrenalinowa i potencja serotoninowa zwiazków 7 i 8 sa zwiekszone. Ponadto, ich aktywnosc
ma wyzszy poziom.
Z tablicy wynika, ze nowe zwiazki sa zasadniczo wolne od szkodliwych skutków ubocznych.
Chociaz znane zwiazki BI i B2 wykazuja silny skutek potencji noradrenalinowej i serotoninowej, jednakze
maja one równiez pelne inhibitowanie MAO. W zwiazku B3 nie tylko zarówno potencja noradrenalinowa jak
i potencja nerotoninowa maja calkowicie rózny poziom lfecz ponadto zwiazki te wykazuja dzialanie wrzodotwór-
cze w zoladku.
Z tego wzgledu zaden ze znanych zwiazków w pelni nie spelnia celu wynalazku.
Tablica
1
2
3
4
6
7
8
9
11
BI
B2
B3
¦ R4
NO*
NOa
NOa
N02
N02\
N02
N02
NO*
N02
N02
N02
H
OCH3
¦ ' H . 1
Zwiazek 0 wzorze 3
R5
H
H
H
H
H
H
CH3
Cl
H
H
Cl
N02
N02
NOi
1 ' *6 ¦ /CH2/3CH3
CH2S/CH2/2CH3
CH2O/CH2/2CH3
/CH2/4OCH3
/CH2/4O/CH2/2OCI
/CH2/5OCH3
/CH2/3CH3
/CH2/4OCH3
CH2Ó/CH2/2CH3
/CH2/3CH3
/CH2/4OCH3
C2HS
C2H5
/CH2/4CH3
R7
H
H
H
H
h H
H
H
H
CH3*
CH3
CH3*
H
H
H
Potencja
noradre¬
nalinowa
6,9
6,0
4,1
U
3.7
9,1
,2
6,2
>100
>215
31
,0
,8
38 1
Potencja
seroto¬
ninowa
1 3,8
11
7'9
16
16
22
8,9
14
17
9,8
16
3,5
1,7
85
Inhibi¬
towanie
MAO
>215
>215
>215
>215
>215
>215
>215 ¦ >215
>215
>215
>215
13
8,8
>215
Dzialanie
wrzodo-
twórcze
w zoladku
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1 nie badano
nie badano
+
Dzialanie
zwezania
oskrzeli
¦"
"
-
-
-
-
-
-
-
"
-
nie badano 1
nie badano 1
nie badano 1
- sól kwasu fumarowego 1:1
Dane przedstawione w tablicy okreslono nizej podanymi testami.
Potencje noradrenalinowa okreslono testem tetrabenazynowym. W tescie tym pewna okreslona ilosc bada¬
nego zwiazku podawano doustnie pieciu myszom bielakom plci meskiej. Po 45 minutach zwierzetom wstrzyki¬
wano tetrabenazyne w ilosci 80 mg/kg. Po dalszych 45 minutach badano ptoze i porównywano z ptoza u zwie¬
rzat, którym podano sama tetrabenazyne. Z otrzymanych wyników okreslano wartosc ED5o.
/ ¦ ¦'100040 3
Potencje serotoninowa okreslano testem 5-hydroksytryptofenowym. W tym celu badane zwiazki w seriae^
dawek podawano doustnie myszom bielakom plci meskiej (5 myszy na dawke) przy czym 1 godzine wczesniej
podawano zwierzetom dootrzewnowo dl-5-hydroksytryptofan w ilosci 150 mg/kg. 35 minut po podaniu myszy
obserwowano indywidualnie i odnotowywano nastepujace parametry: stereotypowe potrzasanie glowa, drganie
konczyn tylnych, drgawki, tendencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przodowi i kloniczne bicie konczyn
przednich. Wartosc EDS0 obliczano na podstawie wyników.
Dzialanie inhibitowania monoaminooksydazy (MAO) okreslano w badaniach, w których pewna ilosc bada¬
nego zwiazku podawano doustnie myszom bielakom plci meskiej. Po jednej godzinie zwierzetom wstrzykiwano
chlorowodorek tryptaniny w ilosci 250 mg/kg. Dosc ta nie powodowala smierci zwierzat, które nie otrzymaly
badanego zwiazku lecz powodowala usmiercenie zwierzat, które otrzymaly substancje aktywna. Osiemnascie
godzin po podaniu chlorowodorku tryptaminy okreslono ilosc zwierzat usmierconych. Z otrzymanych wyników
okreslano wartosc ED5o*
Sposobem, opisanym przez Metysora w Arzneimittelfoschung 13, 1039 (1963) okreslano czy doustna
dawka 200 mg badanego zwiazku powoduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku.
Sposobem opisanym przez Konzett'a-R4ssler'a w Arch. Esp. Path. Pharmakol, 195,71 (1940) badano czy"
zwiazek powoduje zwezenie oskrzeli po podaniu dozylnym w ilosci 3 mg/kg. Redukcja funkcji oddychania jest
wynikiem zwezenia oskrzeli i wyraza sie w tym sposobie mniejsza iloscia pobieranego powietrza.
Na podstawie wymienionych wlasciwosci stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole sa szczególnie
odpowiednie do podawania pacjentom cierpiacym na depresje. Do tego celu szczególnie korzystnie stosuje sie 5-
/2-metoksyetoksy/walero-4'-nitrofenono-0- /2- aminoetylo/oksym, 4'-nitro-3,-metylowalerofenono-0-/2-aminoe-
tylo/oksym, 5-metoksywalero- 3'-chloro-4'-nitrofenono-0- /2-aminoetylo/oksym, 4'-nitrowalerofenono-Ó- /2-ami-
nopropylo/oksym oraz 3,-chloro-4'-nitro-5- metoksywalerofenon- O/2-aminopropylo/oksym i ich sole.
Ilosc, czestotliwosc i sposób podawania nowych zwiazków moze byc rózny i zalezy od indywidualnych
pacjentów, a takze zaklócen, które maja byc zwalczane. Ogólnie, dzienna dawka wynosi 25—500 mg zwlaszcza
50-200 mg.
Nowe zwiazki stosuje sie korzystnie w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, proszków, cieczy do
wstrzykiwania itp. Srodki te wytwarza sie znanymi sposobami per se.
Przykladem farmakologicznie dopuszczalnych kwasów, z których zasady o wzorze 1 moga tworzyc sole sa
kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas chlorowodorowy, azotowy, siarkowy i kwasy organiczne, na przyklad:
jablkowy, cytrynowy, fumarowy, maleinowy, winowy, benzeosowy itp.
Ponizszy przyklad ilustruje przedmiot wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.
Przy k l ad. Chlorowodorek 4'-nitro-2-propoksyacetofenono-0- /2-aminoetylo/oksym
Do 25 ml dwumetyloformamidu, podczas mieszania w temperaturze 10°C, dodaje sie 10 mmoli 4*-nitro-2-
-propoksyacetofenoksymu i 10,4 mmoli chlorowodorku l^chloroetyloaminy. Po mieszaniu w ciagu 2 dni w tem¬
peraturze pokojowej, dwumetyloformamid odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc wprowadza
sie do wody i dodaje 2N kwas solny do otrzymania pH3. Pozostaly oksym wydziela sie eterem, po czym dodaje
ml 2N roztworu wodorotlenku sodu. Nastepnie przeprowadza sie trzy ekstrakcje eterem. Zebrane warstwy
eterowe przemywa sie dwukrotnie 5% roztworem wodoweglanu sodu i suszy siarczanem sodu. Po wydzieleniu
eteru pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w absolutnym etanolu i przeprowadza alkoholo¬
wym roztworem kwasu chlorowodorowego w zadany zwiazek, który po rekrystalizacji z mieszaniny alkohol/eter
ma temperature topnienia 128—130°C.
WZÓR 3
Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18
Cena 45 zl
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych, eterowych pochodnych oksymu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub atom chloru, Ri oznacza atom tlenu lub siarki, R2 oznacza grupe OCH2, CH2OCH2 lub OC2H4OCH2, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, n i p ozn$eaaja liczbe 0 lub 1, przy czym suma nip ma wartosc 0 lub 1, oraz ich soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Hal-CH2 -CHR3 -NH2, w którym Hal oznacza atom chlorowca lub z sola tego zwiazku!MHMMO 02N (})C -N ¦¦ O CH2- CHR3- NH2 r CH (R) - (CH ) ¦ (R ). H n l 1 n ? 3 2 p WZÓR 1 °2N~ v3~C = N " ° " M R CH--JR.)-- (CHJ - (R) -H 2 1 n 23 2p WZÓR 2 R-J Vc = N - O - CH,- CHR - NH • HCt i* \=/ | 2 7 2 R5 "*
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL7503307A NL7503307A (nl) | 1975-03-20 | 1975-03-20 | Antidepressieve verbindingen. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL100040B1 true PL100040B1 (pl) | 1978-08-31 |
Family
ID=19823421
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1976199546A PL100040B1 (pl) | 1975-03-20 | 1976-03-17 | Sposob wytwarzania nowych,eterowych pochodnych oksymu |
PL1976188001A PL100612B1 (pl) | 1975-03-20 | 1976-03-17 | Sposob wytwarzania nowych,eterowych pochodnych oksymu |
PL1976199547A PL101882B1 (pl) | 1975-03-20 | 1976-03-17 | A method of producing new ether derivatives of oxime |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1976188001A PL100612B1 (pl) | 1975-03-20 | 1976-03-17 | Sposob wytwarzania nowych,eterowych pochodnych oksymu |
PL1976199547A PL101882B1 (pl) | 1975-03-20 | 1976-03-17 | A method of producing new ether derivatives of oxime |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS51125344A (pl) |
AR (2) | AR212811A1 (pl) |
AT (1) | AT340894B (pl) |
AU (1) | AU502701B2 (pl) |
BE (1) | BE839741A (pl) |
CA (1) | CA1077964A (pl) |
DD (1) | DD128331A5 (pl) |
DE (1) | DE2610302A1 (pl) |
DK (1) | DK115676A (pl) |
ES (1) | ES446189A1 (pl) |
FI (1) | FI760696A (pl) |
FR (1) | FR2304332A1 (pl) |
GB (1) | GB1533063A (pl) |
GR (1) | GR60051B (pl) |
HU (1) | HU171160B (pl) |
IE (1) | IE43826B1 (pl) |
IL (1) | IL49236A (pl) |
NL (1) | NL7503307A (pl) |
PL (3) | PL100040B1 (pl) |
SE (1) | SE7603344L (pl) |
ZA (1) | ZA761386B (pl) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7256191B2 (en) | 2000-04-24 | 2007-08-14 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of depression |
AU5565401A (en) | 2000-04-24 | 2001-11-07 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of depression |
-
1975
- 1975-03-20 NL NL7503307A patent/NL7503307A/xx not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-03-08 ZA ZA761386A patent/ZA761386B/xx unknown
- 1976-03-12 DE DE2610302A patent/DE2610302A1/de not_active Withdrawn
- 1976-03-17 GR GR50330A patent/GR60051B/el unknown
- 1976-03-17 GB GB10706/76A patent/GB1533063A/en not_active Expired
- 1976-03-17 FI FI760696A patent/FI760696A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-03-17 PL PL1976199546A patent/PL100040B1/pl unknown
- 1976-03-17 IL IL49236A patent/IL49236A/xx unknown
- 1976-03-17 DK DK115676A patent/DK115676A/da unknown
- 1976-03-17 SE SE7603344A patent/SE7603344L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-03-17 CA CA248,103A patent/CA1077964A/en not_active Expired
- 1976-03-17 DD DD7600191890A patent/DD128331A5/xx unknown
- 1976-03-17 PL PL1976188001A patent/PL100612B1/pl unknown
- 1976-03-17 HU HU76PI00000515A patent/HU171160B/hu unknown
- 1976-03-17 AT AT195276A patent/AT340894B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-17 PL PL1976199547A patent/PL101882B1/pl unknown
- 1976-03-18 IE IE570/76A patent/IE43826B1/en unknown
- 1976-03-18 ES ES446189A patent/ES446189A1/es not_active Expired
- 1976-03-18 AU AU12142/76A patent/AU502701B2/en not_active Expired
- 1976-03-18 BE BE165313A patent/BE839741A/xx unknown
- 1976-03-19 JP JP51029391A patent/JPS51125344A/ja active Pending
- 1976-03-19 FR FR7608015A patent/FR2304332A1/fr active Granted
- 1976-03-19 AR AR262633A patent/AR212811A1/es active
- 1976-12-07 AR AR265765A patent/AR213298A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2610302A1 (de) | 1976-09-30 |
SE7603344L (sv) | 1976-09-21 |
CA1077964A (en) | 1980-05-20 |
AR213298A1 (es) | 1979-01-15 |
FI760696A (pl) | 1976-09-21 |
AU502701B2 (en) | 1979-08-02 |
DD128331A5 (de) | 1977-11-09 |
GR60051B (en) | 1978-04-04 |
HU171160B (hu) | 1977-11-28 |
PL100612B1 (pl) | 1978-10-31 |
FR2304332B1 (pl) | 1978-12-08 |
AU1214276A (en) | 1977-09-22 |
AR212811A1 (es) | 1978-10-13 |
NL7503307A (nl) | 1976-09-22 |
IE43826B1 (en) | 1981-06-03 |
JPS51125344A (en) | 1976-11-01 |
DK115676A (da) | 1976-09-21 |
AT340894B (de) | 1978-01-10 |
ZA761386B (en) | 1977-10-26 |
GB1533063A (en) | 1978-11-22 |
ATA195276A (de) | 1977-05-15 |
IL49236A (en) | 1978-08-31 |
IE43826L (en) | 1976-09-20 |
PL101882B1 (pl) | 1979-02-28 |
IL49236A0 (en) | 1976-05-31 |
FR2304332A1 (fr) | 1976-10-15 |
BE839741A (fr) | 1976-09-20 |
ES446189A1 (es) | 1977-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2158108C (en) | Compositions containing sertraline and a 5-ht1d receptor agonist or antagonist | |
PL116437B1 (en) | Process for preparing novel phthalazine derivatives | |
PL166209B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL | |
NO152130B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av bronchospasmolytisk virksomme forbindelser | |
HU186560B (en) | Process for producing pharmaceutically active new bracket-3-amino-propoxy-bracket closed-biaenzyl derivatives | |
CA1303616C (en) | N-1-azabicyclo¬2,2,2|-oct-3yl)-benzamide compounds | |
US4076843A (en) | 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalene hypotensive agents | |
US4267373A (en) | 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalene hypotensive agents | |
US4109088A (en) | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives | |
PL100040B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych,eterowych pochodnych oksymu | |
US4091105A (en) | 2-Imino-3-aminothiazolidines and indoleamine-N-methyltransferase inhibition | |
CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
NZ199892A (en) | 6-(4-morpholinophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
US5185362A (en) | Diphenylamine cardiovascular agents, compositions and use | |
PL92564B1 (pl) | ||
EP0095450A2 (en) | Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes | |
US4081552A (en) | Oxime ethers having anti-depressive activity | |
US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
EP0187509A2 (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
PL101949B1 (pl) | A method of producing new ether derivatives of oxime | |
US4192893A (en) | Anti-depressive compounds | |
US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
US3896143A (en) | Substituted pyrazolyl phenylacetic acid derivatives | |
US3377380A (en) | Dibenzocycloheptenyl carboxyhydrazides | |
US3973017A (en) | Imidazothiazines, derivatives and analogues thereof |