CN101970404A

CN101970404A - 新颖的制备作为hdac抑制剂的磺酰基吡咯的方法

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Publication number: CN101970404A
Application number: CN2009801082773A
Authority: CN
Inventors: 马蒂亚斯·穆勒; 波恩德·穆勒; 托马斯·梅艾尔
Original assignee: 4SC AG
Current assignee: 4SC AG
Priority date: 2008-03-12
Filing date: 2009-03-11
Publication date: 2011-02-09
Anticipated expiration: 2029-03-11
Also published as: PT2265580E; KR101571915B1; EP2265580B1; CN101970404B; EA201001270A1; SI2265580T1; CY1111994T1; DK2265580T3; UA102091C2; EP2265580A1; NZ587824A; EP2100878A1; AU2009224623B2; JP2011513467A; IL207995A; MX2010010015A; ES2370592T3; IL207995A0; ATE519739T1; EA017929B1

Abstract

通式(I)的化合物的制备方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有说明书所规定的含义，所述方法包括将通式(II’)的丙烯酰氯化合物与水性羟胺反应并任选地将所得化合物转化为其酸加成盐的步骤，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有说明书所规定的含义。

Description

新颖的制备作为HDAC抑制剂的磺酰基吡咯的方法

发明应用领域

本发明涉及N-磺酰基吡咯衍生物及其盐的新颖的制备方法，所述衍生物及其盐在制药工业上用于药物组合物的制备。

背景技术

细胞中的转录调节是复杂的生物过程。一个基本的原理是通过组蛋白即形成八聚体组蛋白核心复合体的组蛋白H2A/B、H3和H4的翻译后修饰的调节。这些通过乙酰化或甲基化作用在赖氨酸残基上及通过磷酸化作用在丝氨酸残基上进行的复杂的N-末端修饰构成了所谓的“组蛋白编码”的一部分(Strahl & Ellis，Nature 403，41-45，2000)。在简单的模型中，带正电荷的赖氨酸残基的乙酰化作用降低了对带负电荷的DNA的亲和力，所述DNA就变得容易让转录因子进入。

组蛋白的乙酰化作用和脱乙酰化作用是由组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)催化的。HDAC与转录抑制复合物缔合，将染色质转变成无转录活性的沉默结构(Marks et al.Nature CancerRev 1，194-202，2001)。对立面适用于与转录激活因子复合物缔合的HAT。迄今为止已经描述了三种不同类型的HDAC，即Mr＝42-55kDa的I型(HDAC 1-3，8)，主要位于细胞核中，并且对曲古霉素A(TSA)的抑制作用敏感，Mr＝120-130kDa且对TSA敏感的II型(HDAC 4-7，9，10)和III型(Sir2同源物)，其以对NAD+的依赖性和TSA的不敏感性而显得非常特别。

癌症的化学疗法是基于这样的构想建立的：优先杀死增殖不受控制和有高比例的细胞处于有丝分裂期的癌细胞。标准癌症化疗药物通过靶向基础细胞过程和分子即RNA/DNA(烷基化和氨甲酰化剂、铂类似物和拓扑异构酶抑制剂)、新陈代谢(这种类型的药物被称为抗代谢药)以及有丝分裂纺锤体(稳定和去稳定微管蛋白抑制剂)，在诱导程序性细胞死亡(“细胞凋亡”)后最终杀死癌细胞。组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDI)构成了一类新的具有分化和细胞凋亡诱导活性的抗癌药物。通过靶向组蛋白脱乙酰酶，HDI影响组蛋白(蛋白)乙酰化和染色质结构，诱导复杂的转录重编程，例如肿瘤抑制基因的再活化和致癌基因的抑制。除了影响核心组蛋白中N-末端赖氨酸残基的乙酰化作用外，还存在对癌细胞生物学非常重要的非组蛋白靶点，如热休克蛋白90(Hsp90)或p53肿瘤抑制蛋白。HDI的医药用途可能不限于癌症治疗，因为其显示出了对炎性疾病、风湿性关节炎和神经退行性变的模型的功效。

苯甲酰基或乙酰基取代的吡咯基丙烯酰胺在公开文献中被描述为HDAC抑制剂，其中酰基连接在吡咯骨架的2或3位(Mai et.al.，Journal Med.Chem.2004，Vol.47，No.5，1098-1109；或Ragno et ai.，Journal Med.Chem.2004，VoL 47，No.5，1351-1359)。US4960787中进一步描述了其它吡咯基取代的异羟肟酸衍生物作为脂氧合酶抑制剂或US6432999中描述了其作为环加氧酶抑制剂或EP570594中描述了其作为细胞生长抑制剂。

本领域仍需寻找新型的、耐受性好的和更有效的HDAC抑制剂，国际申请WO 2005/087724、WO 2007/039403和WO 2007/039404描述了N-磺酰基吡咯的N-羟基-丙烯酰胺衍生物作为HDAC抑制剂。

WO 2005/087724，WO 2007/039403和WO 2007/039404也公开了所述N-羟基-丙烯酰胺衍生物的制备方法。

这些制备方法在最后步骤中包括从相应的丙烯酸开始合成N-羟基-丙烯酰胺衍生物。在所述合成过程中，相应的丙烯酸衍生物通过与酰胺连接试剂(EDCxHCl和HOBtxH₂O)反应而与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺偶联。在通过与酸离子交换树脂一起搅拌从而脱去保护基后，得到各自的N-羟基-丙烯酰胺衍生物：

然而，使用O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺和EDCxHCl不仅在成本方面有劣势，而且因为这些试剂不能大批应用而成为不利条件。此外，O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺是易爆的并且需要另外的纯化步骤如柱层析来去除副产物。

因此，本发明的目的是提供在商业上具有吸引力的、花费较低的但至少与制备N-磺酰基吡咯化合物的具有HDAC抑制活性的N-羟基-丙烯酰胺衍生物的方法同等有效的方法，该方法可以较少的步骤与高产率和纯度获得反应产物。

发明描述

根据本发明的第一方面，现在已经发现了新的制备N-磺酰基吡咯化合物的具有HDAC抑制活性的N-羟基-丙烯酰胺衍生物的方法，下面对该方法进行了更详细的描述，该方法包括将丙烯酰氯中间体转化为相应的N-羟基-丙烯酰胺衍生物的步骤。出乎意料地，该反应能够用水性羟胺控制而不会形成丙烯酸副产物并且能够导致形成相应的N-羟基-丙烯酰胺N-磺酰基吡咯的游离碱或其各自的盐酸盐。

所述发现是特别意外的，因为酰氯如上面的中间体通常在与水接触时易于发生水解。在这点上，众所周知的Jerry March的教科书，Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)[第四版，1992，p.377]做了如下描述：酰基卤是非常活泼的以至于易于进行水解反应。事实上，大多数简单的酰基卤必须在无水条件下保存以免他们与空气中的水反应。因此，虽然在困难的反应中可能需要氢氧离子，但水对于反应来说通常是足够强的亲核试剂。

甚至更意外地是，在现有技术方法中使用受保护的羟胺会导致形成大量的丙烯酸副产物。

因此，新开发的本发明所述的N-磺酰基吡咯化合物的具有HDAC抑制活性的N-羟基-丙烯酰胺衍生物的制备方法提供了如下有利条件：比现有技术已知的方法更经济有效和能够不需要脱保护和纯化的额外步骤而直接形成N-羟基-丙烯酰胺。

因此，本发明在第一总方面涉及制备通式I的化合物的新方法，所述化合物为N-磺酰基吡咯化合物的N-羟基-丙烯酰胺衍生物并具有HDAC抑制活性。

通式I

其中

R1为氢、C1-4烷基、卤素、或C1-4烷氧基；

R2为氢或C1-4烷基；

R3为氢或C1-4烷基；

R4为氢、C1-4烷基、卤素、或C1-4烷氧基；

R5为氢、C1-4烷基、卤素、或C1-4烷氧基；

R6为-T1-Q1，其中

T1为键，

Q1为Ar1、Aa1、Hh1、或Ah1，其中

Ar1为苯基、或R61-和/或R62-取代的苯基，其中

R61为C1-4烷基、或-T2-N(R611)R612，其中

或者

T2为键，并且

R611为C1-4烷基、C1-4烷氧基-C2-4烷基、或苯基-C1-4烷基，

R612为C1-4烷基或C1-4烷氧基-C2-4烷基或

R611和R612一起与和它们键合的氮原子形成杂环Het1，其中

Het1为吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、或吡咯烷基，

或者

T2为C1-4亚烷基、或插入氧的C2-4亚烷基，并且

R611为C1-4烷基、C1-4烷氧基-C2-4烷基、或苯基-C1-4烷基，

R612为C1-4烷基、或C1-4烷氧基-C2-4烷基，或

R611和R612一起与和它们键合的氮原子形成杂环Het1，其中

Het1为吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、吡咯基或吡唑基，

R62为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基羰基氨基、或C1-4烷基磺酰基氨基，

Aa1为由两个芳基组成的二芳基，所述两个芳基独立地选自苯基和萘基，并且它们通过单键连接在一起，

Hh1为由两个杂芳基组成的二杂芳基，所述二杂芳基独立地选自含一个或两个杂原子的5元或6元单环杂芳基，每一杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，并且所述两个杂芳基通过单键连接在一起，

Ah1为由选自含一个或两个杂原子的5元或6元单环杂芳基的杂芳基和选自苯基和萘基的芳基组成的杂芳基-芳基或芳基-杂芳基，每一杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子，并且所述芳杂基和芳基通过单键连接在一起，

其中Aa1、Hh1和Ah1可被R63和/或R64任选取代，其中

R63为C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素、全部或主要被氟取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基氨基、甲苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、C1-4烷基羰基氨基、氨基甲酰基、单-或二-C1-4烷基氨基羰基、单-或二-C1-4烷基氨基磺酰基、或-T3-N(R631)R632，其中

T3为键、C1-4亚烷基、或插入氧的C2-4亚烷基，和

R631为C1-4烷基、C1-4烷氧基-C2-4烷基、或苯基-C1-4烷基，

R632为C1-4烷基、或C1-4烷氧基-C2-4烷基，或

R631和R632一起并包括与它们键合的氮原子在内，形成杂环Het2，其中

Het2为吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑基、吡咯基或吡唑基，并且

R64为C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；

所述方法包括将通式II’的丙烯酰氯化合物与水性羟胺反应的步骤，

通式II’

其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上所规定的含义，

并且任选地将所得化合物转化为其酸加成盐。

在另一方面本发明涉及第一总方面所述的通式I的化合物的新的制备方法，该方法进一步包括如下步骤：

i)提供通式II的化合物：

通式II

其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上所规定的含义，并且

ii)将通式II的化合物转化为其通式II’的酰氯的步骤。

在第三方面本发明涉及方法，其中上面的步骤ii)用亚硫酰氯或草酰氯来进行。

在第四方面本发明涉及方法，其中上面的步骤i)通过根据包括下述步骤的方法合成所述的通式II的化合物来进行：

延长通式V的化合物的碳链以得到通式IV的化合物：

通式V

其中R1、R2、R4和R5具有如上所规定的含义，

通式IV

其中R1、R2、R3、R4和R5具有如上所规定的含义并且PG1表示羰基的适当的临时保护基，

将通式IV的化合物与通式R6-SO₂-X的化合物反应，其中R6为如上面所规定的并且X为适当的离去基团，以提供相应的通式III的化合物：

通式III

其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上所规定的含义并且PG1表示羰基的适当的临时保护基，并且

脱去所述保护基PG1以提供通式II的化合物。

在第五方面本发明涉及前述方面中任一方面所述的方法，其中通式I的化合物以游离碱的形式获得。

在第六方面本发明涉及方面一至四中任一方面所述的方法，其中通式I的化合物通过将通式II’的化合物与水性羟胺反应以其盐酸盐的形式直接获得。

在第七方面本发明涉及方面一至四中任一方面所述的用于制备通式I的化合物的除盐酸盐以外的其它盐的方法，所述方法包括：

通式I的化合物的游离碱与合适的酸或酸衍生物反应以形成相应的酸加成盐，或者

将通式I的化合物的酸加成盐转化为另一的酸加成盐。

在第八方面本发明涉及第七方面所述的方法，其中所述通式I的化合物的除盐酸盐以外的酸加成盐为甲磺酸盐。

在第九方面本发明涉及制备含有通式I的化合物或其药物可接受的酸加成盐的药物组合物的方法，所述方法包括根据前述方面中任一方面合成所述的通式I的化合物或其酸加成盐和将常规的药物赋形剂与所得化合物进行配制。

在第十方面本发明涉及第九方面所述的方法，其中所述药物组合物用于治疗、预防或改善良性和/或恶性瘤形成，如癌症，良性或恶性性质的高增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导敏感的病症。

特别优选根据前述方面中任一方面所描述的方法制备通式I的化合物的甲磺酸盐，特别是：

(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺、

(E)-N-羟基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺、和

(E)-N-羟基-3-{1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺。

优选地，在上面的方面一至八所述的方法中以相对于通式II的化合物的2至3倍摩尔过量使用氯化剂。

氯化反应的温度优选为在40℃和60℃的范围内。

甚至更优选地，以相对于通式II’的化合物为10至30倍摩尔过量使用水性羟胺。

形成酰胺化合物的步骤的温度优选为在10℃和30℃的范围内，最优选室温。

在另外的优选实施方案中，在完成向含水性羟胺的溶液中加入通式II’的化合物后搅拌反应混合物20min至90min。

在本发明最优选的实施方案中，根据利用如前五段所描述的优选反应条件的方法制备上面所列的三个优选化合物中任何一个的甲磺酸盐。

实施发明的最佳方式

通式I的化合物能够根据下面的方案通过将通式II的相应的丙烯酸化合物的盐酸盐与氯化剂反应并向水性羟胺的溶液，优选THF中加入所得通式II’的酰氯来制备：

通式II 通式II’ 通式I

因此，通式I的化合物或者直接以游离碱的形式沉淀或者以盐酸盐的形式沉淀，两种形式都能够容易地通过过滤以高纯度分离出来。如果需要，可以通过与氯化氢反应将游离碱转化为其盐酸盐。存在相似的方法来制备其它的酸加成盐并且这些方法被技术人员所熟知。

氯化剂的优选实例包括但不限于SOCl₂和(COCl)₂。

通式II的化合物能够根据下列反应方案制备：

在该反应方案中将通式V的化合物的碳链延长，其中R1、R2、R4和R5具有如上所规定的含义，例如通过缩合反应(与丙二酸衍生物)，或通过Wittig或Julia反应，或特别是当R2为氢时通过Horner-Wadsworth-Emmons反应(与β-(烷氧羰基)-膦酸二烷基酯)来获得通式IV的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有如上所规定的含义并且PG1表示羰基合适的临时保护基，例如叔丁基或在T.Greene和P.Wuts著的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”(John Wiley & Sons，Inc.1999，第三版)或在P.Kocienski著的“Protecting Groups(保护基)(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group)(Thieme Medical Publishers，2000)中提及的那些本领域已知的保护基之一。

通式V的化合物是已知的，或者能够根据本领域已知的方法制备，或者当R2为氢时，能够从通式VI的化合物获得。

通式VI的化合物是已知的或者能够以已知方法容易地获得。

通式IV的化合物能够与通式R6-SO₂-X的化合物反应，其中R6具有如上所规定的含义并且X为合适的离去基团，如氯，以提供相应的通式III的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和PG1具有如上所规定的含义。

通式R6-SO₂-X的化合物是已知的或者能够以已知方法制备。

在下一个反应步骤中，能够根据本领域已知的方法脱去通式III的化合物的保护基PG1以得到通式II的化合物。

通式II’的化合物能够通过将通式II的化合物与亚硫酰氯或草酰氯反应来获得。该反应能够任选地以原位方法进行而不用分离通式II’的化合物。即，通式II’的化合物能够不经分离就与水性羟胺反应以形成通式I的化合物。

本发明意图包括两种不同的方法，即通过将未分离的通式II’中间体与水性羟胺反应由通式II的化合物原位形成通式I的化合物，和分离的通式II’中间体与水性羟胺反应形成通式I的化合物。所述原位方法是优选的。

任选地，通式I的化合物的游离碱形式能够转化为其酸加成盐的一种。此外，通式I的化合物的盐酸盐或者任何其它的其酸加成盐能够转化为其游离碱形式。

通过将通式I的化合物的游离碱形式溶解在合适的溶剂(例如酮如丙酮、丁酮或甲基异丁基酮，醚如二乙醚、四氢呋喃或二氧杂环乙烷，氯代烃如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂肪醇如乙醇或异丙醇)中能够获得盐，该溶剂含有需要的酸或碱，或者随后向溶剂中加入需要的酸或碱。然后通过过滤、再沉淀、用加成盐的非溶剂(例如异丙醇、丙酮或乙腈)沉淀或者通过蒸发溶剂来获得所述盐。

通式I的化合物的游离碱形式能够通过碱化由其盐酸盐获得，然后能够进一步转化为如上所述的其它盐。

这样，能够获得药物可接受的盐。

下列实施例是为了进一步举例说明而不是限制本发明。

实施例

(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羟基-丙烯酰胺盐酸盐

将(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸盐酸盐(20.0kg，53.92mol)、硅藻土(10.0kg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(130.0L)置于反应容器中。将该悬浮液加热至60℃-68℃，搅拌15min至45min并过滤。用1-甲基-2-吡咯烷酮(10.0L)洗涤滤饼并将滤液转移至反应容器中。该溶液加热至40℃至50℃并在1h至1.5h的时间内加入亚硫酰氯(19.0kg，159.94mol)。搅拌20min至45min后，将该酰氯溶液冷却至18℃-28℃。

将水性羟胺(50％，42.8kg，647mol)和THF(40.0L)置于第二个反应容器中。在18℃-30℃下在2h至4h的时间内加入上面制备的(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰氯盐酸盐溶液。搅拌20min至40min后，在17℃-25℃下在45min-90min内加入丙酮(47.6L，647mmol)。搅拌反应混合物30min并在1h至2h的时间内加入乙腈(570.0L)。在17℃-25℃下搅拌该悬浮液至少4h，冷却至5℃-13℃并搅拌1h-2h。将固体用离心机分离并不经进一步的干燥而直接在随后的游离碱步骤中使用。

(E)-N-羟基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺

将(E)-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸盐酸盐(30.0g，75.6mmol)悬浮在乙腈(540ml)中并在10min的时间内加入亚硫酰氯(12.1ml，166.3mmol)。将该悬浮液加热至60℃并搅拌2h。

在20℃-25℃下在45min的时间内将上面制备的(E)-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰氯盐酸盐溶液加入到水性羟胺溶液(50％，150g，2.27mol)中。搅拌65min后，加入水(300ml)并冷却至0℃。过滤该悬浮液并用水(150ml)洗涤滤饼。得到为浅褐色的固体的标题化合物(17.3g)。

(E)-N-羟基-3-{1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰胺

将(E)-3-{1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酸盐酸盐(70.0g，177.7mmol)悬浮在乙腈(525ml)中并在5min内加入草酰氯(31.5ml，355.4mmol)。将该悬浮液加热至55℃并搅拌1h。

在10℃-20℃下在20min的时间内将上面制备的(E)-3-{1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯酰氯盐酸盐加入到水性羟胺溶液(50％，105ml，1.78mol)中。搅拌90min后，过滤该悬浮液并干燥。将粗产品(48.4g)悬浮在异丙醇(480ml)和水(480ml)的混合物中并在回流下搅拌1h。冷却至室温后，过滤该悬浮液并干燥。得到为浅褐色的固体的标题化合物(28.1g)。

商业用途

根据本发明制备的化合物通过抑制组蛋白脱乙酰酶的活性和功能而具有有价值的药理性质。它们引起某些底物蛋白的过度乙酰化并产生例如基因表达的诱导或抑制、蛋白降解的诱导、细胞周期停滞、分化的诱导和/或细胞凋亡的诱导的功能结果。

术语“细胞凋亡的诱导”和类似的术语是用于鉴定可导致与该化合物接触的细胞程序性细胞死亡的化合物。细胞凋亡是由被接触细胞中的复杂生物化学事件定义的，例如半胱氨酸特异性蛋白酶(“胱门蛋白酶”)的活化和染色质的断裂。诱导与化合物接触的细胞的细胞凋亡可以不需要同时抑制细胞增殖或细胞分化。优选地，增殖的抑制、分化的诱导和/或细胞凋亡的诱导对具有异常细胞生长的细胞是有特异性的。

“分化的诱导”被定义为导致可逆或不可逆的细胞周期停滞在G0和某些特定正常细胞类型或组织的基因亚型再表达(例如乳脂蛋白和乳腺癌细胞中的脂肪的再表达)的细胞重编程的过程。

本发明进一步涉及制备抑制、治疗、改善或预防细胞瘤形成的药物组合物的方法。“瘤形成”被定义为表现出异常细胞增殖和/或存活和/或分化受阻的细胞。术语瘤形成包括“良性瘤形成”和与之对应的“恶性瘤形成”，所述“良性瘤形成”被描述为细胞的过度增殖，不能形成体内侵入性转移肿瘤，所述“恶性瘤形成”被描述为多细胞的和生物化学异常的细胞，其能够形成系统疾病，例如形成远距离器官中的肿瘤转移。

根据本发明制备的药物组合物优选用于治疗也被描述为癌症的恶性瘤形成，其特征在于肿瘤细胞最终转移至远距离的器官或组织。用本发明的N-磺酰基吡咯衍生物治疗恶性瘤形成的实例包括实体和血液瘤。实体瘤的实例为乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和外周神经系统、结肠、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头和颈、肾、肝、肺、喉和喉咽部、间皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、肾脏、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道和外阴肿瘤。恶性瘤形成包括遗传性癌症例如视网膜母细胞瘤和肾母细胞瘤。此外，恶性瘤形成包括所述器官的原发性肿瘤和远距离器官中相应的继发性肿瘤(“肿瘤转移”)。血液瘤例如侵入性和无痛型白血病和淋巴瘤，即非霍奇金淋巴病、慢性和急性骨髓细胞性白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤和T-细胞淋巴瘤。还包括骨髓增殖异常综合征、浆细胞瘤形成、肿瘤伴随综合征、未知原发位点的癌症以及AIDS相关性恶性肿瘤。

本发明进一步提供了制备治疗患有不同于细胞瘤形成、对组蛋白脱乙酰酶抑制剂治疗敏感的疾病的哺乳动物特别是人的药物组合物的方法。这些非恶性疾病包括：

(i)关节病和骨病理学症状或疾病例如风湿性关节炎、骨关节炎、痛风、多发性关节炎和银屑病关节炎，

(ii)自身免疫病如系统性红斑狼疮和移植排斥，

(iii)诸如平滑肌细胞增殖的高增殖性疾病，其包括血管增殖性病症、动脉粥样硬化和再狭窄，

(iv)急慢性炎性症状或疾病和皮肤症状例如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、变应性鼻炎、过敏性皮炎、囊性纤维化、慢性阻塞性支气管炎和哮喘，

(v)子宫内膜异位、子宫纤维瘤、子宫内膜增生和良性前列腺增生，

(vi)心脏机能障碍，

(vii)抑制免疫抑制症状如HIV感染，

(viii)神经病理性病症，例如帕金森氏病、阿尔兹海默病或多谷氨酰胺相关性病症，和

(ix)能够通过增强内源基因表达以及提高基因治疗中转基因表达治疗的病理性症状。

本发明的方法提供了纯净或基本纯净形式的化合物，例如用本领域已知方法测定的纯度大于约50wt％，更优选约60wt％，更优选约70wt％，更优选约80wt％，更优选约90wt％，更优选约95wt％，更优选约97wt％，更优选约99wt％。

根据本发明制备的药物组合物为固体或液体形式，特别是固体口服剂型如片剂和胶囊，以及栓剂和其它药用剂型。它们包括一种或多种通式I的化合物和药物可接受的赋形剂。任选地，能够存在另外的活性成分，特别是另外的抗癌药。

根据本发明制备的药物组合物能够具有组蛋白脱乙酰酶抑制活性、细胞凋亡诱导活性、抗增殖效应和/或细胞分化诱导活性。

根据本发明制备的含有通式I的化合物的药物组合物通过本身已知的并为本领域技术人员所熟悉的方法配制。作为药物组合物，通式I的化合物(＝活性化合物)与合适的药用辅料和/或赋形剂组合使用，例如以片剂、包衣片剂、胶囊、囊片、栓剂、贴剂(如TTS)、乳剂、悬浮剂、凝胶或溶液的形式使用，该活性化合物的有利含量为0.1％至95％之间，并且通过适当选择辅料和/或赋形剂，能够实现最适于活性化合物和/或所需起效的药物给药形式(如延迟释放形式或肠道形式)。

本领域技术人员根据他/她的专业知识熟悉适用于所需药学剂型、制剂或组合物的赋形剂(即辅料、溶媒、稀释剂、载体或助剂)。除溶剂外，凝胶形成剂、软膏基质和其它赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、络合剂或渗透促进剂都可使用。

本领域技术人员基于他/她该方面的专业知识能够知道通式I的化合物和任何附加的联用治疗药物的总日剂量和给药形式。所述总日剂量能够在大范围内变动。

关于通式I的化合物的联合给药的合适的组合、给药方案、药剂、多部分药盒、药用包装、治疗方法等，参考WO 2007/039404，其公开内容整体并入本文中，特别是88-96页。

根据本发明制备的化合物、根据本发明制备的组合和药物组合物的给予可以用任何本领域现有的广泛接受的给药方式进行。合适的给药方式的示例性实例包括静脉内、口服、鼻内、胃肠外、局部、透皮和直肠给药。口服和静脉内给药是优选的。更多的细节参考WO2007/039404，特别是87页，倒数第二段。

Claims

1.通式I的化合物的制备方法：

通式I

其中

R1为氢、C1-4烷基、卤素、或C1-4烷氧基；

R2为氢或C1-4烷基；

R3为氢或C1-4烷基；

R4为氢、C1-4烷基、卤素、或C1-4烷氧基；

R5为氢、C1-4烷基、卤素、或C1-4烷氧基；

R6为-T1-Q1，其中

T1为键，

Q1为Ar1、Aa1、Hh1、或Ah1，其中

Ar1为苯基、或R61-和/或R62-取代的苯基，其中

R61为C1-4烷基、或-T2-N(R611)R612，其中

或者

T2为键，并且

R611为C1-4烷基、C1-4烷氧基-C2-4烷基、或苯基-C1-4烷基，

R612为C1-4烷基或C1-4烷氧基-C2-4烷基，或者

R611和R612一起与和它们键合的氮原子形成杂环Het1，其中

Het1为吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，

或者

T2为C1-4亚烷基、或插入氧的C2-4亚烷基，并且

R611为C1-4烷基、C1-4烷氧基-C2-4烷基、或苯基-C1-4烷基，

R612为C1-4烷基、或C1-4烷氧基-C2-4烷基，或

R611和R612一起与和它们键合的氮原子形成杂环Het1，其中

R62为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷基磺酰基氨基，

Hh1为由两个杂芳基组成的二杂芳基，所述两个杂芳基独立地选自含一个或两个杂原子的5元或6元单环杂芳基，每一杂原子选自氮、氧和硫，并且所述两个杂芳基通过单键连接在一起，

Ah1为由选自含一个或两个杂原子的5元或6元单环杂芳基的杂芳基和选自苯基和萘基的芳基组成的杂芳基-芳基或芳基-杂芳基，每一杂原子选自氮、氧和硫，并且所述芳杂基和芳基通过单键连接在一起，

其中Aa1、Hh1和Ah1可以被R63和/或R64任选取代，其中

T3为键、C1-4亚烷基或插入氧的C2-4亚烷基，并且

R631为C1-4烷基、C1-4烷氧基-C2-4烷基或苯基-C1-4烷基，

R632为C1-4烷基或C1-4烷氧基-C2-4烷基，或者

R631和R632一起与和它们键合的氮原子形成杂环Het2，其中

R64为C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；

通式II’

其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如上所规定的含义，并且任选地将所得化合物转化为其酸加成盐。

2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括如下步骤：

i)提供通式II的化合物：

通式II

其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如权利要求1所规定的含义，和

ii)将通式II的化合物转化为其通式II’的酰氯。

3.如权利要求2所述的方法，其中用亚硫酰氯或草酰氯进行步骤ii)。

4.如权利要求2所述的方法，其中通过根据包括下述步骤的方法合成所述的通式II的化合物进行步骤i)：

延长通式V的化合物的碳链以获得通式IV的化合物：

通式V

其中R1、R2、R4和R5具有如权利要求1所规定的含义，

通式IV

其中R1、R2、R3、R4和R5具有如权利要求1所规定的含义，并且PG1表示羰基的适当的临时保护基，

将通式IV的化合物与通式R6-SO₂-X的化合物反应以提供相应的通式III的化合物，其中R6为如权利要求1所规定的含义并且X为适当的离去基团：

通式III

其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如权利要求1所规定的含义并且PG1表示羰基的适当的临时保护基，以及

脱去所述保护基PG1以提供通式II的化合物。

5.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中以游离碱的形式获得通式I的化合物。

6.如权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中通过将通式II’的化合物与水性羟胺反应以其盐酸盐的形式直接获得通式I的化合物。

7.如权利要求1至4中任一权利要求所述的用于制备通式I的化合物的除盐酸盐以外的其它盐的方法，所述方法包括：

将通式I的化合物的游离碱与合适的酸或酸衍生物反应以形成相应的酸加成盐，或者

将通式I的化合物的酸加成盐转化为另一酸加成盐。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述通式I的化合物的除盐酸盐以外的酸加成盐为甲磺酸盐。

9.制备含有通式I的化合物或其药物可接受的酸加成盐的药物组合物的方法，所述方法包括根据前述权利要求中任一权利要求合成通式I的化合物或其酸加成盐并将所得化合物与常规的药物赋形剂进行配制。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述药物组合物用于治疗、预防或改善良性和/或恶性瘤形成，如癌症，良性或恶性性质的高增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导敏感的病症。