KR20100121656A - Ｈｄａｃ 저해제로서의 술포닐피롤의 신규 제조 방법 - Google Patents

Ｈｄａｃ 저해제로서의 술포닐피롤의 신규 제조 방법 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 II'의 아크릴산 클로라이드 화합물을 수성 히드록실아민과 반응시키는 단계, 및 임의로는 생성된 화합물을 그의 산 부가 염으로 변환시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 I>
Figure pct00019

<화학식 II'>
Figure pct00020

(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 명세서에 정의된 의미를 가짐)

Description

ＨＤＡＣ 저해제로서의 술포닐피롤의 신규 제조 방법{NOVEL METHOD FOR THE PRODUCTION OF SULPHONYLPYRROLES AS HDAC INHIBITORS}
본 발명은 제약 조성물의 제조를 위한 제약 산업에서 사용되는 N-술포닐피롤 유도체 및 그의 염의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
세포의 전사 조절은 복잡한 생물학적 과정이다. 하나의 기본 원리는 히스톤 단백질, 즉 히스톤 8량체 코어 복합체를 형성하는 히스톤 단백질 H2A/B, H3 및 H4의 번역후 변형에 의한 조절이다. 아세틸화 또는 메틸화에 의한 리신 잔기에서와 포스포릴화에 의한 세린 잔기에서의 이러한 복잡한 N-말단 변형은 소위 "히스톤 코드"의 일부를 이루고 있다(문헌[Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000]). 간단한 모델로, 양하전된 리신 잔기의 아세틸화는 음하전된 DNA에 대한 친화성을 감소시켜, 전사 인자가 들어가기 쉽게 된다.
히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화는 히스톤 아세틸전이효소(HAT) 및 히스톤 탈아세틸효소(HDAC)에 의해 촉진된다. HDAC는 전사 억제인자 복합체와 회합하여 크로마틴을 전사 불활성인 침묵 구조로 바꾼다(문헌[Marks 등, Nature Cancer Rev. 1, 194-202, 2001]). 그 반대는 전사 활성인자 복합체와 회합되어 있는 HAT에 해당된다. 지금까지 3가지의 상이한 부류의 HDAC, 즉 주로 핵 안에 위치되어 있고 트리코스타틴 A(TSA)에 의한 저해에 감응성이 있는 I군(HDAC 1-3, 8)(Mr=42-55 kDa), TSA 감응성을 나타내는 II군(HDAC 4-7, 9, 10)(Mr=120-130 kDa), 및 NAD+ 의존성과 TSA 무감응성에 의해 구별되는 III군(Sir2 동족체)이 기술된 바 있다.
항암 화학요법은 증식이 제어되지 않는 암 세포와 유사 분열 중인 다수의 세포를 우선적으로 사멸시킨다는 개념에 근거하여 확립되었다. 표준의 항암 화학요법 약물은 기본 세포 과정 및 분자, 즉 RNA/DNA(알킬화 및 카르바밀화제, 플라틴 유사체 및 토포이소머라제 저해제), 대사(이 부류의 약물을 항대사물질이라 함) 및 유사분열 방추 장치(튜불린 저해제의 안정화 및 불안정화)를 표적으로 하여 프로그램화된 세포 사멸("세포자멸")이 유도되면 최종적으로 암 세포를 사멸시킨다. 히스톤 탈아세틸효소(HDI)의 저해제는 분화와 세포자멸을 유도하는 활성이 있는 항암 약물의 새로운 부류를 이루고 있다. 히스톤 탈아세틸효소를 표적으로 하여, HDI는 히스톤(단백질) 아세틸화 및 크로마틴 구조에 영향을 주어, 복잡한 전사 재프로그램화, 예를 들어 종양 억제 유전자의 재활성화 및 암유전자의 억제를 유도한다. 코어 히스톤 단백질 내 N-말단 리신 잔기의 아세틸화를 일으키는 것 외에, 열충격 단백질 90(Hsp90) 또는 p53 종양 억제인자 단백질과 같은 암 세포 생물학에 중요한 비히스톤 표적이 존재한다. HDI는 염증성 질환, 류머티스 관절염 및 신경퇴행증의 모델에서의 효능을 보였기 때문에 HDI의 의학적 용도는 항암 요법에 제한되지 않을 것이다.
벤조일 또는 아세틸 치환된 피롤릴 프로펜아미드는 공개 문헌에 HDAC 저해제로서 기술되어 있지만, 아실 기의 연결은 피롤 스캐폴드(scaffold)의 2번 또는 3번 위치이다(문헌[Mai 등, Journal Med. Chem. 2004, Vol. 47, No. 5, 1098-1109]; 또는 [Ragno 등, Journal Med. Chem. 2004, Vol. 47, No. 5, 1351-1359]). 또한, 피롤릴 치환된 히드록삼산 유도체는 리폭시게나제 저해제로서 US 4960787호에 기술되어 있거나, 시클로옥시게나제 저해제로서 US 6432999호에 기술되어 있거나, 세포 성장의 저해제로서 EP 570594호에 기술되어 있다.
좋은 내약성을 보이며, 더 효능있는 신규한 HDAC 저해제에 대한 당업계의 여전한 요구에 대하여, 국제 특허출원 WO 2005/087724호, WO 2007/039403호 및 WO 2007/039404호에 HDAC 저해제로서 N-술포닐피롤의 N-히드록시-아크릴아미드 유도체가 기술되어 있다.
WO 2005/087724호, WO 2007/039403호 및 WO 2007/039404호에는 또한 상기 N-히드록시-아크릴아미드 유도체의 제조 방법이 개시되어 있다.
상기 제조 방법은 마지막 단계에 상응하는 아크릴산으로부터 출발하는 N-히드록시-아크릴아미드 유도체의 합성을 포함하고 있다. 이 합성 도중에, 상응하는 아크릴산 유도체는 아미드 연결 시약(EDCxHCl 및 HOBtxH2O)과의 반응에 의해 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민과 결합된다. 산 이온 교환 수지와 함께 교반하여 보호기를 제거한 후에, 개개의 N-히드록시-아크릴아미드 유도체가 얻어진다:
Figure pct00001
그러나, O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 및 EDCxHCl의 사용은 비용 면에서 뿐만 아니라 이들 시약을 대량으로 입수할 수 없다는 점 때문에 단점이 있다. 또한, O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민은 폭발성이고, 추가의 정제 단계, 예컨대, 칼럼 크로마토그래피에서 부산물을 제거하는 것이 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 상업적으로 매력있고, 비용은 더 저렴하지만, 적어도 동등하게 효과적인, HDAC 저해 활성을 갖는 N-술포닐피롤 화합물의 N-히드록시-아크릴아미드 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이며, 이로써 더 적은 수의 단계로 고수율 및 고순도의 반응 생성물을 얻을 수 있다.
본 발명의 제1 양상에 따라, 이하에 더 상세하게 기술되는, 아크릴산 클로라이드 중간생성물을 상응하는 N-히드록시 아크릴아미드 유도체로 변환하는 단계를 포함하는, HDAC 저해 활성을 갖는 N-술포닐피롤 화합물의 N-히드록시-아크릴아미드 유도체의 신규 제조 방법이 이제 개발되었다. 놀랍게도, 이 방법은 수성 히드록실아민에 의해 아크릴산 부산물을 형성하지 않고 수행될 수 있고, 상응하는 N-히드록시-아크릴아미드 N-술포닐피롤의 유리 염기 또는 그의 각각의 히드로클로라이드를 형성시킨다.
이러한 발견은, 상기 중간생성물과 같은 산 클로라이드가 일반적으로 물과 접촉시 가수분해되기 매우 쉽기 때문에 특히 놀라운 것이다. 이와 관련하여 널리 알려진 교재(Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, 1992, p.377)에는 다음과 같이 기술되어 있다: 아실 할라이드는 가수분해가 쉽게 일어날 정도로 반응성이다. 사실, 대부분의 간단한 아실 할라이드는 공기 중에서 물과 반응하지 않도록 무수 조건하에 보관하여야 한다. 따라서, 물은 일반적으로 반응하기에 충분히 강한 친핵성이지만, 어려운 경우에서는 히드록사이드 이온이 필요할 수도 있다.
훨씬 더 놀랍게도, 선행 기술에서와 같은 보호된 히드록실아민의 적용은 상당량의 아크릴산 부산물을 형성시켰다.
따라서, 본 발명에 따라 HDAC 저해 활성을 갖는 N-술포닐피롤 화합물의 N-히드록시-아크릴아미드 유도체의 새로 개발된 제조 방법은 선행 기술에서 알려진 방법보다 훨씬 더 비용-효과적이고, 탈보호 및 정제의 추가 단계를 필요로 하지 않고 N-히드록시-아크릴아미드의 직접 형성이 가능하다는 이점을 제공한다.
따라서, 본 발명은 제1의 일반적인 양상으로, 하기 화학식 II'의 아크릴산 클로라이드 화합물을 수성 히드록실아민과 반응시키는 단계; 및 임의로는 생성된 화합물을 그의 산 부가 염으로 변환시키는 단계를 포함하는, N-술포닐피롤 화합물의 N-히드록시-아크릴아미드 유도체이고 HDAC 저해 활성을 갖는 하기 화학식 I의 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R3은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R5는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
R6은 -T1-Q1이고,
T1은 결합이고,
Q1은 Ar1, Aa1, Hh1 또는 Ah1이고,
Ar1은 페닐, 또는 R61- 및/또는 R62-치환된 페닐이고, 이때 R61은 1-4C-알킬 또는 -T2-N(R611)R612이고, 이때
T2는 결합이고, R611은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬 또는 페닐-1-4C-알킬이고, R612는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이거나, R611과 R612는 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 헤테로환식 고리 Het1 (여기서, Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노 또는 피롤리디노임)을 형성하거나, 또는
T2는 1-4C-알킬렌, 또는 산소가 사이에 개재된 2-4C-알킬렌이고, R611은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬 또는 페닐-1-4C-알킬이고, R612는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이거나, R611과 R612는 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 헤테로환식 고리 Het1 (여기서, Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 이미다졸로, 피롤로 또는 피라졸로임)을 형성하고,
R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 시아노, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐아미노 또는 1-4C-알킬술포닐아미노이고,
Aa1은 페닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고 단일 결합에 의해 함께 연결되어 있는 2개의 아릴 기로 이루어진 비스아릴 라디칼이고,
Hh1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고 단일 결합에 의해 함께 연결되어 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 일환식 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2개의 헤테로아릴 기로 이루어진 비스헤테로아릴 라디칼이고,
Ah1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 일환식 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로아릴 기 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 아릴 기로 이루어진 헤테로아릴-아릴 라디칼 또는 아릴-헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴과 아릴 기는 단일 결합에 의해 함께 연결되어 있고,
Aa1, Hh1 및 Ah1은 R63 및/또는 R64에 의해 임의로 치환될 수 있고,
R63은 1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 또는 주로 불소로 치환된 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬술포닐아미노, 톨릴술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 카르바모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노술포닐 또는 -T3-N(R631)R632이고,
T3은 결합, 1-4C-알킬렌, 또는 산소가 사이에 개재된 2-4C-알킬렌이고,
R631은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬 또는 페닐-1-4C-알킬이고,
R632는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이거나,
R631과 R632는 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 헤테로환식 고리 Het2 (여기서, Het2는 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 이미다졸로, 피롤로 또는 피라졸로임)를 형성하고,
R64는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
<화학식 II'>
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 의미를 갖는다.
또 다른 양상으로, 본 발명은 (i) 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계; 및 (ii) 화학식 II의 화합물을 화학식 II'의 그의 산 클로라이드로 변환시키는 단계를 추가로 포함하는, 제1의 일반적인 양상에 따른 화학식 I의 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 II>
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 의미를 갖는다.
제3 양상으로, 본 발명은 상기 단계 (ii)를 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드에 의해 수행하는 방법에 관한 것이다.
제4 양상으로, 본 발명은 상기 단계 (i)을, 하기 화학식 V의 화합물의 탄소쇄를 연장시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 얻고, 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 R6-SO2-X (여기서, R6은 상기 정의된 의미를 가지고, X는 적합한 이탈기임)의 화합물과 반응시켜 상응하는 하기 화학식 III의 화합물을 얻고, 보호기 PG1을 제거하여 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 화학식 II의 화합물을 합성함으로써 수행하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 V>
Figure pct00005
(상기 식에서, R1, R2, R4 및 R5는 상기 정의된 의미를 가짐)
<화학식 IV>
Figure pct00006
(상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 의미를 가지고,
PG1은 카르복실 기에 대한 적합한 일시적인 보호기를 나타냄)
<화학식 III>
Figure pct00007
(상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 의미를 가지고,
PG1은 카르복실 기에 대한 적합한 일시적인 보호기를 나타냄).
제5 양상으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 유리 염기의 형태로 얻어지는, 상기 양상들 중 임의의 양상에 따른 방법에 관한 것이다.
제6 양상으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 화학식 II'의 화합물과 수성 히드록실아민의 반응에 의해 그의 히드로클로라이드 염의 형태로 직접 얻어지는, 제1 내지 제4 양상 중 임의의 양상에 따른 방법에 관한 것이다.
제7 양상으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 유리 염기를 적합한 산 또는 산 유도체와 반응시켜 상응하는 산 부가 염을 형성하거나 또는 화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 다른 산 부가 염으로 변환시킴을 포함하는, 히드로클로라이드가 아닌 화학식 I의 화합물의 다른 염을 제조하기 위한, 제1 내지 제4 양상 중 임의의 양상에 따른 방법에 관한 것이다.
제8 양상으로, 본 발명은 히드로클로라이드가 아닌 화학식 I의 화합물의 산 부가 염이 메탄술포네이트인, 제7 양상에 따른 방법에 관한 것이다.
제9 양상으로, 본 발명은 상기 양상들 중 임의의 하나에 따라 화학식 I의 화합물 또는 그의 산 부가 염을 합성하고, 생성된 화합물을 통상의 제약 부형제를 사용하여 제형화함을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 산 부가 염을 함유하는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
제10 양상으로, 본 발명은 제약 조성물이 양성 및/또는 악성 종양, 예를 들면 암, 양성 또는 악성 거동의 과증식 질환 및/또는 세포자멸의 유도에 반응성인 장애를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 것인, 제9 양상에 따른 방법에 관한 것이다.
특히 바람직한 것은 상기 양상들 중 임의의 양상에 기술된 방법에 따라 화학식 I의 화합물의, 특히 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-술포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴아미드 및 (E)-N-히드록시-3-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드의 메탄술포네이트 염의 제조이다.
바람직하게는, 상기 양상 1 내지 8에 따른 방법에서 염소화제는 화학식 II의 화합물에 대하여 2 내지 3배 몰과량으로 사용된다.
염소화 반응의 온도는 바람직하게는 40 내지 60 ℃의 범위이다.
훨씬 더 바람직하게는, 수성 히드록실아민은 화학식 II'의 화합물에 대하여 10 내지 30배 몰과량으로 사용된다.
아미드 형성 단계의 온도는 바람직하게는 10 내지 30 ℃의 범위, 가장 바람직하게는 실온이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 반응 혼합물은 화학식 II'의 화합물의 수성 히드록실아민 함유 용액에의 첨가가 완료된 후 20 내지 90분 동안 교반한다.
본 발명의 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 기재한 3가지의 바람직한 화합물 중 임의의 화합물의 메탄술포네이트 염이 상기 다섯 문단에 기술된 바람직한 반응 조건을 사용하는 방법에 따라 제조된다.
발명을 실시하기 위한 최상의 방식
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 상응하는 아크릴산 화합물의 히드로클로라이드 염을 염소화제와 반응시키고, 얻어진 화학식 II'의 산 클로라이드를 히드록실아민 수용액 및 바람직하게는 THF에 첨가함으로써 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다:
Figure pct00008
이로써, 화학식 I의 화합물은 유리 염기로서 직접 침전되거나 히드로클로라이드 염으로서 침전되고, 이들은 둘다 여과에 의해 고순도로 쉽게 단리될 수 있다. 경우에 따라, 유리 염기는 염화 수소와의 반응에 의해 그의 히드로클로라이드로 변환될 수 있다. 다른 산 부가 염을 제조하기 위한 유사한 과정이 존재하며, 그것은 당업자에게 널리 알려져 있다.
염소화제의 바람직한 비제한적인 예로는 SOCl2 및 (COCl)2가 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00009
상기 반응식에서, 화학식 V (여기서, R1, R2, R4 및 R5는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물의 탄소쇄는, 예를 들어 축합 반응(말론산 유도체와의 축합)에 의해 또는 비티히(Wittig) 반응 또는 쥴리아(Julia) 반응에 의해 연장시키거나, 또는 특히 R2가 수소인 경우에는 호너-와즈워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응(β-(알콕시카르보닐)-포스폰산 디알킬 에스테르와의 반응)에 의해 연장시켜, 화학식 IV의 화합물을 얻고, 이때 R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 의미를 가지고, PG1은 카르복실 기에 대한 적합한 일시적인 보호기, 예를 들어 3급-부틸 또는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by T. Greene and P. Wuts(John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.); 또는 ["Protecting Groups"(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" by P. Kocienski(Thieme Medical Publishers, 2000)]에 언급된, 당업계에 공지되어 있는 보호기 중 하나를 나타낸다.
화학식 V의 화합물은 알려져 있거나, 당업계에 공지되어 있는 과정에 의해 제조될 수 있거나, 또는 R2가 수소인 경우 화학식 VI의 화합물로부터 얻어질 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 알려져 있거나, 공지의 방식으로 이용가능하다.
화학식 IV의 화합물을 화학식 R6-SO2-X (여기서, R6은 상기 정의된 의미를 가지고, X는 적합한 이탈기, 예컨대 염소임)의 화합물과 반응시켜 화학식 III (여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 PG1은 상기 정의된 의미를 가짐)의 상응하는 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 R6-SO2-X의 화합물은 알려져 있거나 또는 공지의 방식으로 제조될 수 있다.
그 다음 반응 단계에서, 화학식 III의 화합물의 보호기 PG1은 당업계에 공지된 방식에 따라 제거하여 화학식 II의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 II'의 화합물은 화학식 II의 화합물을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 얻을 수 있다. 이 반응은 임의로는 화학식 II'의 화합물을 단리하지 않고 동일 반응계 과정으로서 수행할 수 있다. 즉, 화학식 II'의 화합물을 단리하지 않고 수성 히드록실아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
본 발명은 두 변법, 즉 화학식 II'의 단리되지 않은 중간생성물을 수성 히드록실아민과 반응시킴으로써 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 동일 반응계내 형성하는 방법, 및 화학식 II'의 단리된 중간생성물과 수성 히드록실아민을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 방법을 포함할 것이다. 동일 반응계내 반응이 바람직하다.
임의로는, 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태를 그의 산 부가 염 중 하나로 변환시킬 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 히드로클로라이드 또는 그의 임의의 다른 산 부가 염을 그의 유리 염기 형태로 변환시킬 수 있다.
염은 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태를 적합한 용매(예컨대, 케톤(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤), 에테르(예: 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 염소화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름), 또는 저분자량의 지방족 알콜(예: 에탄올 또는 이소프로판올)에 용해시킴으로써 얻을 수 있고, 상기 용매는 바람직한 산 또는 염기를 함유하거나, 나중에 바람직한 산 또는 염기가 첨가된다. 그 다음, 염은 여과하고, 재침전시키고, 부가 염에 대한 비용매(예컨대, 이소프로판올, 아세톤 또는 아세토니트릴)로 침전시키거나, 용매를 증발시킴으로써 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태는 그의 히드로클로라이드 염으로부터 알칼리화에 의해 얻어질 수 있고, 그 다음 전술한 바와 같이 다른 염으로 더 변환될 수 있다.
이렇게 하여, 약리학적으로 허용가능한 염이 얻어질 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 더 설명할 것이다.
실시예
(E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-히드록시-아크릴아미드 히드로클로라이드
Figure pct00010
반응 용기에 (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸벤젠술포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산 히드로클로라이드(20.0 ㎏, 53.92 ㏖), 하이플로우(hyflow)(10.0 ㎏) 및 1-메틸-2-피롤리돈(130.0 L)을 투입하였다. 현탁액을 60 내지 68 ℃로 가열하고, 15 내지 45분 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 1-메틸-2-피롤리돈(10.0 L)으로 세척하고, 여액을 반응 용기에 옮겼다. 이 용액을 40 내지 50 ℃로 가열하고, 티오닐 클로라이드(19.0 ㎏, 159.94 ㏖)를 1 내지 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 20 내지 45분 동안 교반한 후, 산 클로라이드 용액을 18 내지 28 ℃로 냉각시켰다.
또 하나의 반응 용기에 수성 히드록실아민(50 %, 42.8 ㎏, 647 ㏖) 및 THF(40.0 L)를 투입하였다. (E)-3-[1-(4-디메틸아미노메틸-벤젠술포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴로일 클로라이드 히드로클로라이드의 상기 제조된 용액을 2 내지 4시간에 걸쳐 18 내지 30 ℃에서 첨가하였다. 20 내지 40분 동안 교반한 후, 아세톤(47.6 L, 647 m㏖)을 45 내지 90분 이내에 17 내지 25 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 아세토니트릴(570.0 L)을 1 내지 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 현탁액을 4시간 이상 동안 17 내지 25 ℃에서 교반하고, 5 내지 13 ℃로 냉각시키고, 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 고체를 원심분리하고, 이후의 유리 염기화 단계에서 추가 건조 없이 사용하였다.
(E)-N-히드록시-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2- 술포닐 )-1H-피롤-3-일]- 아크릴아미드
Figure pct00011
(E)-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-술포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴산 히드로클로라이드(30.0 g, 75.6 m㏖)를 아세토니트릴(540 ㎖)에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드(12.1 ㎖, 166.3 m㏖)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이 현탁액을 60 ℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다.
(E)-3-[1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-술포닐)-1H-피롤-3-일]-아크릴로일 클로라이드 히드로클로라이드의 상기 제조된 용액을 히드록실아민 수용액(50 %, 150 g, 2.27 ㏖)에 45분에 걸쳐 20 내지 25 ℃에서 첨가하였다. 65분 동안 교반한 후, 물(300 ㎖)을 첨가하고 0 ℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 물(150 ㎖)로 세척하였다. 표제의 화합물을 베이지색 고체(17.3 g)로서 얻었다.
(E)-N-히드록시-3-{1-[4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)- 벤젠술포닐 ]-1H-피롤-3-일}-아크릴아미드
Figure pct00012
(E)-3-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐]-1H-피롤-3-일]-아크릴산 히드로클로라이드(70.0 g, 177.7 m㏖)를 아세토니트릴(525 ㎖)에 현탁시키고, 옥살릴 클로라이드(31.5 ㎖, 355.4 m㏖)를 5분 이내에 첨가하였다. 이 현탁액을 55 ℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다.
(E)-3-{1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠술포닐]-1H-피롤-3-일}-아크릴로일 클로라이드 히드로클로라이드의 상기 제조된 용액을 히드록실아민 수용액(50 %, 105 ㎖, 1.78 ㏖)에 20분에 걸쳐 10 내지 20 ℃에서 첨가하였다. 90분 동안 교반한 후, 이 현탁액을 여과하고 건조시켰다. 조생성물(48.4 g)을 이소프로판올(480 ㎖)과 물(480 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고, 1시간 동안 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하고 건조시켰다. 표제의 화합물을 베이지색 고체(28.1 g)로서 얻었다.
상업적 유용성
본 발명에 따라 제조된 화합물은 히스톤 탈아세틸효소 활성 및 기능을 저해함으로써 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 이들은 임의의 기질 단백질의 과아세틸화를 일으키고, 기능적 결과로서, 예를 들어 유전자 발현의 유도 또는 억제, 단백질 변성의 유도, 세포 주기 저지, 분화의 유도 및/또는 세포자멸의 유도를 일으킨다.
"세포자멸의 유도"란 용어 및 유사 용어는 임의의 화합물과 접촉한 세포에서 프로그램화된 세포사를 실행하는 그 화합물을 밝히는데 사용된다. 세포자멸이란 상기 접촉한 세포 내의 복잡한 생화학적 사건, 예를 들어 시스테인 특이적 단백질분해효소("카스파제")의 활성화 및 크로마틴의 분절화로 정의된다. 그 화합물과 접촉한 세포에서의 세포자멸의 유도는 세포 증식 또는 세포 분화의 저해와 반드시 결합되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 증식의 저해, 분화의 유도 및/또는 세포자멸의 유도는 이상 세포 성장하는 세포에 특이적이다.
"분화의 유도"는 G0의 가역적 또는 비가역적 세포 주기 저지 및 임의의 특수화된 정상적인 세포 유형 또는 조직에 전형적인 유전자 부분집합의 재발현(예컨대, 포유동물 암종 세포에서의 유지방 단백질 및 지방의 재발현)을 일으키는 세포 재프로그램화의 과정으로서 정의된다.
본 발명은 또한 세포 종양형성을 저해, 치료, 개선 또는 예방하기 위한 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. "종양형성"이란 이상 세포 증식 및/또는 생존, 및/또는 분화 차단을 나타내는 세포에 의해 정의된다. 종양형성이란 용어는 생체내에서 침습성의 전이성 종양을 형성할 수 없는, 세포의 과증식으로 기술되는 "양성 종양형성", 및 반대로 전신 질환을 형성할 수 있는, 예를 들어 원위 기관에 종양 전이를 일으킬 수 있는 다발성 세포 및 생화학적 이상을 갖는 세포로 기술되는 "악성 종양형성"을 포함한다.
본 발명에 따라 제조된 제약 조성물은 바람직하게는, 종국에는 별개의 기관 또는 조직으로 전이되는 종양 세포를 특징으로 하는 악성 종양형성 (또한 암으로도 기술됨)의 치료에 사용된다. 본 발명의 N-술포닐피롤 유도체로 치료되는 악성 종양형성의 예로는 고형 혈액 종양이 있다. 고형 종양의 예로는 유방, 방광, 뼈, 뇌, 중추 및 말초 신경계, 결장, 내분비샘(예컨대, 갑상샘 및 부신피질), 식도, 자궁내막, 생식세포, 두경부, 신장, 간, 폐, 후두 및 후두인두, 중피종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 콩팥, 소장, 연질 조직, 고환, 위, 피부, 요관, 질 및 외음부의 종양이 있다. 악성 종양형성으로는 유전적 암, 예를 들어 망막모세포종 및 윌름즈 종양이 있다. 또한, 악성 종양형성으로는 상기 기관의 원발 종양 및 원위 기관에서의 상응하는 이차 종양("종양 전이")이 있다. 혈액 종양의 예로는 백혈병 및 림프종의 침습성의 무통성 형태, 즉 비호지킨병, 만성 및 급성 골수성 백혈병(CML/AML), 급성 림프모구 백혈병(ALL), 호지킨병, 다발 골수증 및 T세포 림프종이 있다. 또한, 골수형성 이상 증후군, 형질세포 종양형성, 부종양 증후군, 미지의 원발성 부위의 암 및 AIDS 관련 암도 포함된다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸효소 저해제 치료에 민감한, 세포 종양이 아닌 질환을 앓는 포유동물, 특히 인간을 치료하기 위한 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
이러한 비-악성 질환으로는
(i) 관절병 및 골병리학적 상태 또는 질환, 예를 들어 류머티스 관절염, 골관절염, 통풍, 다관절염 및 건선 관절염,
(ii) 자가면역 질환, 예를 들어 전신 홍반 루푸스 및 이식 거부,
(iii) 과증식성 질환, 예를 들어 혈관 증식성 장애, 죽상동맥경화증 및 재협착을 포함한 평활근 세포 증식,
(iv) 급성 및 만성 염증성 상태 또는 질환 및 피부 상태, 예를 들어 궤양성 대장염, 크론병, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 낭성 섬유증, 만성 폐쇄성 기관지염 및 천식,
(v) 자궁내막증, 자궁 섬유양, 자궁내막 과다형성 및 양성 전립선 비대증,
(vi) 심기능 장애,
(vii) 면역억제 상태, 예를 들어 HIV 감염의 저해,
(viii) 신경병리학적 장애, 예를 들어 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 폴리글루타민 관련 장애, 및
(ix) 내인성 유전자 발현의 강화, 및 유전자 요법에서 이식유전자 발현의 증진에 의해 치료되기 쉬운 병리학적 상태가 있다.
본 발명의 방법은 정제된 형태 또는 실질적으로 순수한 형태의 화합물, 예를 들어 당업계에 공지되어 있는 방법에 의해 결정된 순도가 약 50 %보다 크거나, 더 바람직하게는 약 60 %보다 크거나, 더 바람직하게는 약 70 %보다 크거나, 더 바람직하게는 약 80 %보다 크거나, 더 바람직하게는 약 90 %보다 더 크거나, 더 바람직하게는 약 95 %보다 크거나, 더 바람직하게는 약 97 %보다 크거나, 더 바람직하게는 약 99 %보다 큰 화합물을 제공한다.
본 발명에 따라 제조된 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태, 특히 고체 경구 투여형(예: 정제 및 캡슐) 뿐만 아니라, 좌제 및 기타 제약 투여형이다. 이들은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 제약학상 허용되는 부형제를 포함한다. 임의로는, 추가의 활성 성분, 특히 추가의 항암 약물이 존재할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 제약 조성물은 히스톤 탈아세틸효소 저해 활성, 세포자멸 유도 활성, 항증식 효과 및/또는 세포 분화 유도 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 자체 공지되어 있고 당업자에게 친숙한 방법에 의해 제형화된다. 제약 조성물로서, 화학식 I의 화합물(=활성 화합물)은 적합한 제약학적 보조제 및/또는 부형제와 함께, 예컨대 정제, 코팅 정제, 캡슐, 당의정, 좌제, 패치(예컨대, TTS로서), 유화액, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 사용되는데, 활성 화합물의 함량은 유리하게는 0.1 내지 95 %이고, 보조제 및/또는 부형제를 적절히 선택함으로써, 활성 화합물 및/또는 작용의 바람직한 개시에 정확하게 맞는 제약 투여 형태(예컨대, 지연 방출 형태 또는 장용 형태)를 달성할 수 있다.
당업자는 전문 지식이 있으므로 바람직한 제약 제형, 제제 또는 조성물에 적합한 부형제(즉, 보조제, 비히클, 희석제, 담체 또는 보조제)를 잘 알고 있다. 용매 이외에, 겔 형성제, 연고 기제, 기타 부형제, 예를 들어 산화방지제, 분산제, 유화제, 보존제, 가용화제, 착색제, 착화제 또는 투과 촉진제가 사용될 수 있다.
당업자는 그러한 전문 지식에 근거하여 화학식 I의 화합물 및 동시 투여되는 임의의 추가의 치료제의 총 1일 투여량 및 투여 형태를 알고 있다. 상기 총 1일 투여량은 광범위하게 변할 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물의 동시 투여, 투여요법, 의약, 부분들의 키트, 상업 포장, 치료 방법 등의 적합한 조합에 관해서는, 본원에 참조로 인용된 WO 2007/039404호의 전문, 특히 p88-96을 참조한다.
본 발명에 따라 제조된 화합물의 투여, 그 조합 및 본 발명에 따라 제조된 제약 조성물은 당업계에서 입수할 수 있는 일반적으로 허용되는 임의의 투여 방식으로 수행될 수 있다. 적합한 투여 방식의 예로는 정맥내, 경구, 비강, 비경구, 국소, 경피 및 직장 투여가 있다. 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다. 더 상세한 것은 WO 2007/039404호, 특히 p87, 끝에서 두번째 문단을 참조한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 II'의 아크릴산 클로라이드 화합물을 수성 히드록실아민과 반응시키는 단계; 및
    임의로는 생성된 화합물을 그의 산 부가 염으로 변환시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00013

    상기 식에서,
    R1은 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
    R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R3은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R4는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
    R5는 수소, 1-4C-알킬, 할로겐 또는 1-4C-알콕시이고,
    R6은 -T1-Q1이고,
    T1은 결합이고,
    Q1은 Ar1, Aa1, Hh1 또는 Ah1이고,
    Ar1은 페닐, 또는 R61- 및/또는 R62-치환된 페닐이고, 이때 R61은 1-4C-알킬 또는 -T2-N(R611)R612이고, 이때
    T2는 결합이고, R611은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬 또는 페닐-1-4C-알킬이고, R612는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이거나, R611과 R612는 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 헤테로환식 고리 Het1 (여기서, Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노 또는 피롤리디노임)을 형성하거나, 또는
    T2는 1-4C-알킬렌, 또는 산소가 사이에 개재된 2-4C-알킬렌이고, R611은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬 또는 페닐-1-4C-알킬이고, R612는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이거나, R611과 R612는 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 헤테로환식 고리 Het1 (여기서, Het1은 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 이미다졸로, 피롤로 또는 피라졸로임)을 형성하고,
    R62는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 할로겐, 시아노, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬카르보닐아미노 또는 1-4C-알킬술포닐아미노이고,
    Aa1은 페닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고 단일 결합에 의해 함께 연결되어 있는 2개의 아릴 기로 이루어진 비스아릴 라디칼이고,
    Hh1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고 단일 결합에 의해 함께 연결되어 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 일환식 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 2개의 헤테로아릴 기로 이루어진 비스헤테로아릴 라디칼이고,
    Ah1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 일환식 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로아릴 기 및 페닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되는 아릴 기로 이루어진 헤테로아릴-아릴 라디칼 또는 아릴-헤테로아릴 라디칼이고, 상기 헤테로아릴과 아릴 기는 단일 결합에 의해 함께 연결되어 있고,
    Aa1, Hh1 및 Ah1은 R63 및/또는 R64에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    R63은 1-4C-알킬, 페닐-1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 할로겐, 완전히 또는 주로 불소로 치환된 1-4C-알콕시, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 1-4C-알킬술포닐아미노, 톨릴술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, 1-4C-알킬카르보닐아미노, 카르바모일, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노술포닐 또는 -T3-N(R631)R632이고,
    T3은 결합, 1-4C-알킬렌, 또는 산소가 사이에 개재된 2-4C-알킬렌이고,
    R631은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-2-4C-알킬 또는 페닐-1-4C-알킬이고,
    R632는 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시-2-4C-알킬이거나,
    R631과 R632는 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 함께 헤테로환식 고리 Het2 (여기서, Het2는 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 이미다졸로, 피롤로 또는 피라졸로임)를 형성하고,
    R64는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시 또는 할로겐이고,
    <화학식 II'>
    Figure pct00014

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 의미를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, (i) 하기 화학식 II의 화합물을 제공하는 단계; 및 (ii) 화학식 II의 화합물을 화학식 II'의 그의 산 클로라이드로 변환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    <화학식 II>
    Figure pct00015

    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 의미를 가짐).
  3. 제2항에 있어서, 단계 (ii)를 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드에 의해 수행하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 단계 (i)을, 화학식 V의 화합물의 탄소쇄를 연장시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계, 화학식 IV의 화합물을 화학식 R6-SO2-X (여기서, R6은 제1항에 정의된 바와 같고, X는 적합한 이탈기임)의 화합물과 반응시켜 상응하는 하기 화학식 III의 화합물을 얻는 단계, 및 보호기 PG1을 제거하여 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 화학식 II의 화합물을 합성함으로써 수행하는 방법:
    <화학식 V>
    Figure pct00016

    (상기 식에서, R1, R2, R4 및 R5는 제1항에 정의된 의미를 가짐)
    <화학식 IV>
    Figure pct00017

    (상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 정의된 의미를 가지고,
    PG1은 카르복실 기에 대한 적합한 일시적인 보호기를 나타냄)
    <화학식 III>
    Figure pct00018

    (상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 의미를 가지고,
    PG1은 카르복실 기에 대한 적합한 일시적인 보호기를 나타냄).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 유리 염기의 형태로 얻어지는 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 II'의 화합물과 수성 히드록실아민의 반응에 의해 그의 히드로클로라이드 염 형태로 직접 얻어지는 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 유리 염기를 적합한 산 또는 산 유도체와 반응시켜 상응하는 산 부가 염을 형성하거나, 또는 화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 다른 산 부가 염으로 변환시킴을 포함하는, 히드로클로라이드가 아닌 화학식 I의 화합물의 다른 염을 제조하기 위한 방법.
  8. 제7항에 있어서, 히드로클로라이드가 아닌 화학식 I의 화합물의 산 부가 염이 메탄술포네이트인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따라서 화학식 I의 화합물 또는 그의 산 부가 염을 합성하고, 생성된 화합물을 통상의 제약 부형제를 사용하여 제형화함을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 산 부가 염을 함유하는 제약 조성물의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 제약 조성물이 양성 및/또는 악성 종양, 예를 들면 암, 양성 또는 악성 거동의 과증식 질환 및/또는 세포자멸의 유도에 반응성인 장애를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 것인 방법.
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