EA017929B1 - Способ получения сульфонилпирролов в качестве ингибиторов гистондезацетилаз (hdac) - Google Patents

Способ получения сульфонилпирролов в качестве ингибиторов гистондезацетилаз (hdac) Download PDF

Info

Publication number
EA017929B1
EA017929B1 EA201001270A EA201001270A EA017929B1 EA 017929 B1 EA017929 B1 EA 017929B1 EA 201001270 A EA201001270 A EA 201001270A EA 201001270 A EA201001270 A EA 201001270A EA 017929 B1 EA017929 B1 EA 017929B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
alkoxy
group
Prior art date
Application number
EA201001270A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001270A1 (ru
Inventor
Маттиас МЮЛЛЕР
Бернд МЮЛЛЕР
Томас Майер
Original Assignee
4Сц Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4Сц Аг filed Critical 4Сц Аг
Publication of EA201001270A1 publication Critical patent/EA201001270A1/ru
Publication of EA017929B1 publication Critical patent/EA017929B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Предложен способ получения соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, которые определены в описании, включающий стадию взаимодействия хлорангидрида акриловой кислоты формулы (II'), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, которые определены в описании, с водным гидроксиламином и, возможно, превращения полученного соединения в его соль присоединения кислоты.

Description

Изобретение относится к новому способу получения производных Ν-сульфонилпиррола и их солей, которые применяют в фармацевтической промышленности для получения фармацевтических композиций.
Предшествующий уровень техники
Транскрипционная регуляция в клетках является сложным биологическим процессом. Одним из основных принципов является регуляция посредством посттрансляционной модификации гистоновых белков, а именно гистоновых белков Н2А/В, Н3 и Н4, образующих октамерный коровый комплекс гистонов. Этот комплекс Ν-концевых модификаций на остатках лизина путем ацетилирования или метилирования, а на остатках серина путем фосфорилирования составляет часть так называемого гистонового кода (81гаЫ & ЕШ§, №11игс 403, 41-45, 2000). В простой модели ацетилирование положительно заряженных остатков лизина уменьшает сродство к отрицательно заряженной ДНК, которая теперь становится доступной для поступления транскрипционных факторов.
Ацетилирование и дезацетилирование гистонов катализируется гистонацетилтрансферазами (НАТ) и гистондезацетилазами (НЭАС). НЭАС ассоциированы с транскрипционными репрессорными комплексами, переключая хроматин на транскрипционно неактивную молчащую структуру (Магкк с1 а1. №1игс Сапсег Кеу 1, 194-202, 2001). Противоположное остается верным для НАТ, которые ассоциированы с транскрипционными активаторными комплексами. До сих пор описано три различных класса НЭАС, а именно НЭАС класса I (НЭАС 1-3, 8) с Мг, равной 42-55 кДа, локализованные преимущественно в ядре и чувствительные к ингибированию трихостатином А (Т8А); НЭАС класса II (НЭАС 4-7, 9, 10) с Мг, равной 120-130 кДа, и чувствительностью к Т8А и НЭАС класса III (гомологи 8ίτ2), которые достаточно отличаются по их ХАЭ'-зависимости и нечувствительности к Т8А.
Химиотерапия рака была установлена на основании концепции о том, что раковые клетки с неконтролируемой пролиферацией и высокой долей клеток в митозе преимущественно уничтожаются. Стандартные противораковые химиотерапевтические лекарственные средства в результате уничтожают раковые клетки при индукции программируемой клеточной гибели (апоптоза) путем нацеливания на основные клеточные процессы и молекулы, а именно РНК/ДНК (алкилирующие и карбамилирующие агенты, аналоги платины и ингибиторы топоизомеразы), метаболизм (лекарственные средства данного класса называют антиметаболитами), а также аппарат митотического веретена (стабилизирующие и дестабилизирующие ингибиторы тубулина). Ингибиторы гистондезацетилаз (НО!) составляют новый класс противораковых лекарственных средств с активностью индуцирования дифференцировки и апоптоза. Посредством нацеливания на гистондезацетилазы НЭ! воздействуют на ацетилирование гистона (белка) и структуру хроматина, индуцируя комплексное транскрипционное перепрограммирование, примером которого является повторная активация опухолевых супрессорных генов и подавление онкогенов. Кроме осуществления ацетилирования Ν-концевых остатков лизина в коровых гистоновых белках существуют негистоновые мишени, важные для биологии раковых клеток, такие как белок теплового шока 90 (Н§р90) или опухолевый супрессорный белок р53. Медицинское применение Н^I может не ограничиваться терапией рака, поскольку была показана эффективность в моделях воспалительных заболеваний, ревматоидного артрита и нейродегенерации.
Пирролилпропенамиды, замещенные бензоилом или ацетилом, описаны в опубликованной литературе в качестве ингибиторов НЭАС, причем показана возможность присоединения ацильной группы по положению 2 или 3 пиррольного каркаса (Ма1 е1 а1., 1оита1 Меб. Сйет. 2004, νοί. 47, Νο. 5, 1098-1109; или Радио е1 а1., 1оита1 Меб. Сйет. 2004, νο1. 47, Νο. 5, 1351-1359). Дополнительные пирролилзамещенные производные гидроксамовой кислоты описаны в И8 4960787 в качестве ингибиторов липоксигеназы, или в И8 6432999 в качестве ингибиторов циклооксигеназы, или в ЕР 570594 в качестве ингибиторов клеточного роста.
Принимая во внимание сохраняющуюся в данной области техники потребность в новых хорошо переносимых и более эффективных ингибиторах НЭАС, в публикациях международных заявок \УО 2005/087724, \УО 2007/039403 и \УО 2007/039404 описаны Ν-гидроксиакриламидные производные Ν-сульфонилпирролов в качестве ингибиторов НО АС.
В νθ 2005/087724, νθ 2007/039403 и νθ 2007/039404 также раскрыт способ получения указанных Ν-гидроксиакриламидных производных.
Этот способ получения включает на последней стадии синтез Ν-гидроксиакриламидных производных, начиная с соответствующих акриловых кислот. Во время указанного синтеза соответствующее производное акриловой кислоты подвергают сочетанию с О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламином путем взаимодействия с реагентом амидного связывания (ЕЭС/НС1 и НОВ1хН2О, где ЕЭС означает гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; НОВ1 означает гидрат 1гидроксибензотриазола. После удаления защитной группы путем перемешивания с кислой ионообменной смолой получают соответствующее Ν-гидроксиакриламидное производное:
- 1 017929
Однако использование О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламина и ΕΌΟχΗΟΙ является недостатком не только с точки зрения аспектов стоимости, но также в связи с тем, что эти реагенты недоступны в больших количествах. Кроме того, О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламин является взрывчатым веществом, и необходимо удаление побочных продуктов на дополнительной стадии очистки, например, колоночной хроматографией.
Задача изобретения, таким образом, заключается в том, чтобы предложить промышленно приемлемый, менее дорогостоящий, но, по меньшей мере, в равной степени эффективный способ получения Νгидроксиакриламидных производных соединений Ν-сульфонилпиррола, обладающих ингибиторной активностью в отношении НИАС, который дает возможность получить продукт реакции за меньшее количество стадий и с высоким выходом и чистотой.
Описание изобретения
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения теперь разработан новый способ получения Ν-гидроксиакриламидных производных Ν-сульфонилпиррола, обладающих ингибиторной активностью в отношении НИАС, который более подробно описан ниже, включающий стадию преобразования промежуточного соединения, представляющего собой хлорангидрид акриловой кислоты, в соответствующее Ν-гидроксиакриламидное производное. Неожиданно обнаружено, что данную реакцию можно проводить с водным гидроксиламином без образования побочных продуктов акриловой кислоты, и это приводит к образованию свободного основания соответствующего Ν-гидроксиакриламида Νсульфонилпиррола или его соответствующего гидрохлорида.
Указанное обнаружение особенно неожиданно, поскольку хлорангидриды, подобные вышеописанным промежуточным соединениям, в целом весьма склонны к гидролизу при контакте с водой. В этом отношении в хорошо известном учебном издании 1епу Матей, Абуаисеб Отдашс СйетМгу [4411 ебйюи, 1992, р. 377] указано следующее: галогенангидриды являются настолько реактивными, что гидролиз легко осуществить. Действительно, самые простые галогенангидриды должны храниться в безводных условиях, чтобы они не взаимодействовали с водой в воздухе. Следовательно, вода обычно является достаточно сильным нуклеофилом для взаимодействия, хотя в сложных случаях может требоваться гидроксидный ион.
Даже более удивительно, что использование защищенного гидроксиламина в способе предшествующего уровня техники привело к образованию значительных количеств побочных продуктов акриловой кислоты.
Таким образом, новый разработанный способ получения Ν-гидроксиакриламидных производных соединений Ν-сульфонилпиррола, обладающих ингибиторной активностью в отношении НЭАС, в соответствии с настоящим изобретением дает преимущества в том, что он является значительно более экономически эффективным, чем способ, известный из предшествующего уровня техники, и обеспечивает прямое образование Ν-гидроксиакриламидов без необходимости в дополнительных стадиях удаления защиты и очистки.
Настоящее изобретение, следовательно, относится в первом общем аспекте к новому способу получения соединения формулы I, которое представляет собой Ν-гидроксиакриламидное производное соединения Ν-сульфонилпиррола и обладает ингибиторной активностью в отношении НЭАС
где К.1 представляет собой водород, С1-4-алкил, галоген или С1-4-алкокси; К2 представляет собой водород или С1-4-алкил;
КЗ представляет собой водород или С1-4-алкил;
К4 представляет собой водород, С1-4-алкил, галоген или С1-4-алкокси;
К5 представляет собой водород, С1-4-алкил, галоген или С1-4-алкокси;
К6 представляет собой -Т1-О1. где
Т1 представляет собой связь;
представляет собой Аг1 Аа1, Нй1 или Ай1, где
- 2 017929
Аг1 представляет собой фенил или К61- и/или К62-замещенный фенил, где
К61 представляет собой С1-4-алкил или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где либо
Т2 представляет собой связь;
К611 представляет собой С!-4-алкил, С!-4-алкокси-С2-4-алкил или фенил-С!-4-алкил;
К612 представляет собой С4-4-алкил или С!-4-алкокси-С2-4-алкил или
К611 и К612 вместе и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Нс11. где
Нс11 представляет собой морфолино, тиоморфолино, 8-оксо-тиоморфолино, 8,8-диоксотиоморфолино, пиперидино или пирролидино, либо
Т2 представляет собой С1-4-алкилен или С2-4-алкилен, прерванный кислородом;
К611 представляет собой С1-4-алкил, С1-4-алкокси-С2-4-алкил или фенил-С1-4-алкил;
К612 представляет собой С4-4-алкил или С4-4-алкокси-С2-4-алкил или
К611 и К612 вместе и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Нс11, где
Нс11 представляет собой морфолино, тиоморфолино, 8-оксо-тиоморфолино, 8,8-диоксотиоморфолино, пиперидино, пирролидино, имидазоло, пирроло или пиразоло;
К62 представляет собой С4-4-алкил, С4-4-алкокси, галоген, циано, С!-4-алкокси-С1-4-алкил, С4-4алкилкарбониламино или С1-4-алкилсульфониламино;
Аа1 представляет собой бис-арильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, состоящей из фенила и нафтила и которые связаны вместе через одинарную связь;
Н111 представляет собой бис-гетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероарильных радикалов, содержащих один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и которые связаны вместе через одинарную связь;
А111 представляет собой гетероариларильный радикал или арилгетероарильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероарильных радикалов, содержащих один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и арильной группы, выбранной из группы, состоящей из фенила и нафтила, где указанные гетероарильная и арильная группы связаны вместе через одинарную связь, где Аа1, Н111 и А111 могут быть возможно замещены К63 и/или К64, где К63 представляет собой С4-4-алкил, фенил-С1-4-алкил, С4-4-алкокси, трифторметил, циано, галоген, полностью или преимущественно фторзамещенный С4-4-алкокси, С4-4-алкокси-С1-4-алкил, С1-4-алкилсульфониламино, толилсульфониламино, фенилсульфониламино, С1-4-алкилкарбониламино, карбамоил, моно- или ди-С1-4-алкиламинокарбонил, моно- или ди-С1-4-алкиламиносульфонил или -Τ3-Ν(Κ631)К632, где
Τ3 представляет собой связь, С1-4-алкилен или С2-4-алкилен, прерванный кислородом;
К631 представляет собой С1-4-алкил, С1-4-алкокси-С2-4-алкил или фенил-С1-4-алкил;
К632 представляет собой С!-4-алкил или С!-4-алкокси-С2-4-алкил или
К631 и К632 вместе и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Нс12, где
Нс12 представляет собой морфолино, тиоморфолино, 8-оксо-тиоморфолино, 8,8-диоксотиоморфолино, пиперидино, пирролидино, имидазоло, пирроло или пиразоло;
К64 представляет собой С1-4-алкил, С1-4-алкокси или галоген, включающему стадию взаимодействия хлорангидрида акриловой кислоты формулы II'
где К1, К2, КЗ, К4, К5 и К6 имеют значения, как они определены выше, с водным гидроксиламином и, возможно, превращения полученного соединения в его соль присоединения кислоты.
В следующем аспекте настоящее изобретение относится к новому способу получения соединения формулы I в соответствии с первым общим аспектом, дополнительно включающему стадии:
(1) получения соединения формулы II
- 3 017929
где К1, К2, К3, К4, К5 и Кб имеют значения, как они определены выше, и (2) преобразования соединения формулы II в его хлорангидрид формулы II'.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способу, при котором вышеописанную стадию (2) осуществляют с тионилхлоридом или оксалилхлоридом.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к способу, при котором вышеописанную стадию (1) осуществляют путем синтеза соединения формулы II в соответствии со способом, включаю щим следующие стадии:
удлинение углеродной цепи соединения формулы V
где К1, К2, К4 и К5 имеют значения, как они определены выше, с получением соединения формулы IV
Формула IV где К1, К2, К3, К4 и К5 имеют значения, как они определены выше, и РС1 обозначает подходящую временную защитную группу для карбоксильной группы;
взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы Кб-8О2-Х, где Кб является таким, как определено выше, и X представляет собой подходящую уходящую группу, с получением соответствующего соединения формулы III
где К1, К2, К3, К4, К5 и Кб имеют значения, как они определены выше, и РС1 обозначает подходящую временную защитную группу для карбоксильной группы, и удаление защитной группы РС1 с получением соединения формулы II.
В пятом аспекте настоящее изобретение относится к способу в соответствии с любым из предшествующих аспектов, при котором соединение формулы I получают в форме свободного основания.
В шестом аспекте настоящее изобретение относится к способу в соответствии с любым из предшествующих аспектов от одного до четырех, при котором соединение формулы I непосредственно получают в форме его соли гидрохлорида путем взаимодействия соединения формулы II' с водным гидроксила мином.
В седьмом аспекте настоящее изобретение относится к способу в соответствии с любым из предшествующих аспектов от одного до четырех для получения солей соединений формулы I, отличных от гидрохлорида, включающему взаимодействие свободного основания соединения формулы I с подходящей кислотой или производным кислоты с образованием соответствующей соли присоединения кислоты, или превращение соли присоединения кислоты соединения формулы I в другую соль присоединения кисло ты.
В восьмом аспекте настоящее изобретение относится к способу в соответствии с седьмым аспектом, где соль присоединения кислоты соединений формулы I, отличная от гидрохлорида, представляет собой метансульфонат.
В девятом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической ком
- 4 017929 позиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, включающему синтез соединения формулы I или его соли присоединения кислоты в соответствии с любым из предшествующих аспектов и включение полученного соединения с традиционными фармацевтическими эксципиентами в состав композиции.
В десятом аспекте настоящее изобретение относится к способу в соответствии с девятым аспектом, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения, предупреждения или ослабления доброкачественной и/или злокачественной неоплазии, такой как, например, рак, гиперпролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или расстройств, чувствительных к индукции апоптоза.
Особенно предпочтительно получение соли метансульфоната соединений формулы I в соответствии со способом, который описан в любом из приведенных выше аспектов, в частности (Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-гидроксиакриламида, (Е)-Ы-гидрокси-3-[1 -(5-пиридин-2-ил-тиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил]акриламида и (Е)-№гидрокси-3 -{1-[4-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1Н-пиррол-3 -ил}акриламида. Предпочтительно хлорирующий агент в способе в соответствии с вышеописанными аспектами от одного до восьми используют в 2-3-кратном молярном избытке относительно соединения формулы II.
Температура реакции хлорирования предпочтительно находится в диапазоне от 40 до 60°С.
Даже более предпочтительно водный гидроксиламин используют в 10-30-кратном молярном избытке относительно соединения формулы II'.
Температура стадии образования амида предпочтительно находится в диапазоне от 10 до 30°С, наиболее предпочтительно при комнатной температуре.
В другом предпочтительном воплощении реакционную смесь перемешивают в течение 20-90 мин после завершения добавления соединения формулы II' к водному раствору, содержащему гидроксиламин.
В наиболее предпочтительном воплощении изобретения соль метансульфонат любого из трех перечисленных выше предпочтительных соединений получают в соответствии со способом, использующим предпочтительные условия реакции, которые описаны выше.
Наилучший способ осуществления изобретения
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с приведенной ниже схемой реакции путем взаимодействия соли гидрохлорида соответствующих соединений акриловой кислоты формулы II с хлорирующим агентом и добавления полученного хлорангидрида формулы II' к раствору водного гидроксиламина и предпочтительно ТГФ
Вследствие этого соединения формулы I осаждаются либо непосредственно в виде свободного основания, либо в виде соли гидрохлорида, оба из которых можно легко выделить фильтрованием с высокой степенью чистоты. Если желательно, свободное основание можно превратить в его гидрохлорид путем взаимодействия с хлороводородом. Аналогичные методики существуют для получения других солей присоединения кислот и хорошо известны специалисту в данной области техники.
Предпочтительные примеры хлорирующего агента включают §ОС12 и (СОС1)2, но не ограничены ими.
- 5 017929
Соединения формулы II могут быть получены в соответствии с приведенной ниже схемой реакций:
В данной схеме реакций углеродную цепь соединения формулы V, где К1, К2, К4 и К5 имеют значения, как они определены выше, удлиняют, например, путем реакции конденсации (с производным малоновой кислоты), либо путем реакции Виттига или Жюлиа, либо, в частности, когда К2 представляет собой водород, путем реакции Хорнера-Уэдсворта-Эммонса (с диалкиловым эфиром β(алкоксикарбонил)фосфоновой кислоты) с получением соединения формулы IV, где К1, К2, К3, К4 и К5 имеют значения, как они определены выше, и РС1 обозначает подходящую временную защитную группу для карбоксильной группы, например трет-бутил или одна из известных в данной области техники защитных групп, упомянутых в Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уи1йек1к Ьу Т. Сгееие аиб Р. \Уи1к (Ιοίιη \УПеу & 8оик, 1ис. 1999, 3гб Е6.) или в Рго1ес1шд Сгоирк (ТЫете Роиибайоик ОгдаЫс Сйетщйу 8епек N Сгоир Ьу Р. Кос1еи8к1 (ТЫете Ме6юа1 РиЬНкйегк, 2000).
Соединения формулы V известны или могут быть получены в соответствии с известными в данной области техники методиками, либо могут быть получены из соединений формулы VI для случая, где К2 представляет собой водород.
Соединения формулы VI известны или доступны известными способами.
Соединение формулы IV можно подвергать взаимодействию с соединением формулы К6-8О2-Х, где К6 имеет значения, как они определены выше, и X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, хлор, с получением соответствующего соединения формулы III, где К1, К2, К3, К4, К5, К6 и РС1 имеют значения, как они определены выше.
Соединения формулы К6-8О2-Х известны или могут быть получены известными способами.
На следующей стадии реакции защитную группу РС1 соединения формулы III можно удалить способом, известным в данной области техники, с получением соединения формулы II.
Соединение формулы II' может быть получено путем взаимодействия соединения формулы II с тионилхлоридом или оксалилхлоридом. Это взаимодействие, возможно, может быть осуществлено в виде процесса ш кйи без выделения соединения формулы II'. Т.е. соединение формулы II' можно не выделяя подвергать взаимодействию с водным гидроксиламином с образованием соединения формулы I.
Подразумевается, что настоящее изобретение включает оба варианта, т.е. образование ш кйи соединения формулы I из соединения формулы II путем взаимодействия не выделенного промежуточного соединения формулы II' с водным гидроксиламином и взаимодействия выделенного промежуточного соединения формулы II' с водным гидроксиламином с образованием соединения формулы I. Способ 1и кйи предпочтителен.
Возможно, форму свободного основания соединения формулы I можно превратить в одну из его солей присоединения кислот. Кроме того, гидрохлорид соединения формулы I или любую другую его соль присоединения кислоты можно превратить в его форму свободного основания.
Соли могут быть получены путем растворения формы свободного основания соединений формулы I в подходящем растворителе (например, в кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетоне или метилизобутилкетоне, эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуране или диоксане, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, либо в низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как этанол или изопропанол), который содержит желаемую кислоту или основание, либо к которому затем добавляют желаемую кислоту или основание. Затем соли могут быть получены путем фильтрования, переосаждения, осаждения нерастворителем для соли присоединения (например, изопропанолом, ацетоном или ацетонитрилом) или путем выпаривания растворителя.
Форма свободного основания соединений формулы I может быть получена из его соли гидрохлорида путем подщелачивания, а затем далее преобразована в другие соли, как описано выше.
Таким образом, могут быть получены фармакологически приемлемые соли.
- 6 017929
Приведенные ниже примеры служат для дополнительной иллюстрации изобретения, не ограничивая его.
Гидрохлорид гидроксиакриламида
Примеры (Е)-3-[1 -(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Н-пиррол-3 -ил] -Ν-
В реакционный сосуд загружали гидрохлорид (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (20,0 кг, 53,92 моль), Се1йе® НуПо\г 8црегее1 (10,0 кг) и 1-метил-2пирролидон (130,0 л). Суспензию нагревали до 60-68Х, перемешивали в течение 15-45 мин и фильтровали. Фильтровальный осадок промывали 1-метил-2-пирролидоном (10,0 л) и фильтрат переносили в реакционный сосуд. Раствор нагревали до 40-50°С и добавляли тионилхлорид (19,0 кг, 159,94 моль) за период 1-1,5 ч. После перемешивания в течение 20-45 мин раствор хлорангидрида охлаждали до 18-28°С.
Во второй реакционный сосуд загружали водный гидроксиламин (50%, 42,8 кг, 647 моль) и ТГФ (40,0 л). Полученный выше раствор гидрохлорида (Е)-3-[1-(4-диметиламинометилбензолсульфонил)-1Нпиррол-3-ил]акрилоилхлорида добавляли при 18-30°С за период 2-4 ч. После перемешивания в течение 20-40 мин добавляли ацетон (47,6 л, 647 ммоль) при 17-25°С в течение 45-90 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли ацетонитрил (570,0 л) за период 1-2 ч. Суспензию перемешивали при 17-25°С в течение по меньшей мере 4 ч, охлаждали до 5-13°С и перемешивали в течение 1-2 ч. Твердое вещество центрифугировали и использовали без дополнительной сушки на следующей стадии образования свободного основания.
(Е)-№Гидрокси-3-[1-(5-пиридин-2-ил-тиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриламид
Гидрохлорид (Е)-3-[1-(5-пиридин-2-ил-тиофен-2-сульфонил)-1Н-пиррол-3-ил]акриловой кислоты (30,0 г, 75,6 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (540 мл) и добавляли тионилхлорид (12,1 мл, 166,3 ммоль) за период 10 мин. Суспензию нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 ч.
Полученный выше раствор гидрохлорида (Е)-3-[1-(5-пиридин-2-ил-тиофен-2-сульфонил)-1Нпиррол-3-ил]акрилоилхлорида добавляли к водному раствору гидроксиламина (50%, 150 г, 2,27 моль) при 20-25°С за период 45 мин. После перемешивания в течение 65 мин добавляли воду (300 мл) и охлаждали до 0°С. Суспензию фильтровали и фильтровальный осадок промывали водой (150 мл). Указанное в заголовке соединение было получено в виде бежевого твердого вещества (17,3 г).
(Е)-№гидрокси-3 -{1-[4-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1Н-пиррол-3 -ил}акриламид
Г идрохлорид (Е)-3-{ 1-[4-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1Н-пиррол-3 -ил}акриловой кислоты (70,0 г, 177,7 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (525 мл) и добавляли оксалилхлорид (31,5 мл, 355,4 ммоль) в течение 5 мин. Суспензию нагревали до 55°С и перемешивали в течение 1 ч.
- 7 017929
Полученный выше раствор гидрохлорида (Е)-3-{1-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]1Н-пиррол-3-ил}акрилоилхлорида добавляли к водному раствору гидроксиламина (50%, 105 мл, 1,78 моль) при 10-20°С за период 20 мин. После перемешивания в течение 90 мин суспензию фильтровали и сушили. Сырой продукт (48,4 г) суспендировали в смеси изопропанола (480 мл) и воды (480 мл) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтровали и сушили. Указанное в заголовке соединение было получено в виде бежевого твердого вещества (28,1 г).
Промышленная применимость
Соединения, которые получены в соответствии с данным изобретением, обладают ценными фармакологическими свойствами по ингибированию активности и функции гистондезацетилазы. Они вызывают гиперацетилирование некоторых белков-субстратов и, как функциональное следствие, например, индукцию или подавление экспрессии гена, индукцию распада белка, остановку клеточного цикла, индукцию дифференцировки и/или индукцию апоптоза.
Термин индукция апоптоза и аналогичные термины используют для идентификации соединения, которое осуществляет программируемую клеточную гибель в клетках, контактирующих с этим соединением. Апоптоз определяют как комплексные биохимические события в контактирующей клетке, такие как активация цистеин-специфичных протеиназ (каспаз) и фрагментация хроматина. Индукция апоптоза в клетках, контактирующих с соединением, может быть необязательно сопряжена с ингибированием клеточной пролиферации или клеточной дифференцировки. Предпочтительно ингибирование пролиферации, индукция дифференцировки и/или индукция апоптоза специфичны для клеток с аберрантным клеточным ростом.
Индукцию дифференцировки определяют как процесс перепрограммирования клеток, приводящий к обратимой или необратимой остановке клеточного цикла в фазе СО и возобновление экспрессии подгруппы генов, типичных для определенного специализированного нормального типа клеток или ткани (например, возобновление экспрессии белков молочного жира и жира в клетках карциномы молочной железы).
Далее, изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции для ингибирования, лечения, ослабления или предупреждения клеточной неоплазии. Неоплазия определена клетками, проявляющими аберрантную клеточную пролиферацию, и/или выживание, и/или блокирование дифференцировки. Термин неоплазия включает доброкачественную неоплазию, которую описывают гиперпролиферацией клеток, неспособных к образованию агрессивной метастазирующей опухоли ίη νίνο, и, в противоположность этому, злокачественную неоплазию, которую описывают клетками с множественными клеточными и биохимическими аномалиями, способными к образованию системного заболевания, например, к образованию метастаза опухоли в отдаленных органах.
Фармацевтические композиции, полученные в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно применяют для лечения злокачественной неоплазии, также описанной как рак, характеризующейся опухолевыми клетками, в конечном итоге метастазирующими в отдаленные органы или ткани. Примеры злокачественной неоплазии, которую лечат производными Ν-сульфонилпиррола по настоящему изобретению, включают солидные и гематологические опухоли. Примерами солидных опухолей являются опухоли молочной железы, мочевого пузыря, кости, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, ободочной кишки, эндокринных желез (например, щитовидной железы и коры надпочечников), пищевода, эндометрия, зародышевых клеток, головы и шеи, почки, печени, легкого, глотки и гипофаринкса, мезотелиомы, яичника, поджелудочной железы, простаты, прямой кишки, почечных клеток, тонкого кишечника, мягких тканей, семенника, желудка, кожи, уретры, влагалища и вульвы. Злокачественная неоплазия включает наследуемые раки, примерами которых является ретинобластома и опухоль Вильмса. Кроме того, злокачественная неоплазия включает первичные опухоли в указанных органах и соответствующие вторичные опухоли в отдаленных органах (метастазы опухоли). Примерами гематологических опухолей являются агрессивные и медленно растущие формы лейкоза и лимфомы, а именно неходжкинская лимфома, хронический и острый миелоидный лейкоз (ХМЛ/ОМЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), ходжкинская лимфома, множественная миелома и Т-клеточная лимфома. Также включены миелодиспластический синдром, неоплазия плазматических клеток, паранеопластические синдромы, раковые опухоли с неизвестным первичным местом, а также злокачественные опухоли, обусловленные СПИД.
Далее, в изобретении предложен способ получения фармацевтических композиций для лечения млекопитающего, в частности человека, страдающего заболеванием, отличным от клеточной неоплазии, чувствительным к терапии ингибитором гистондезацетилаз. Эти незлокачественные заболевания включают:
(1) артропатии и остеопатологические состояния или заболевания, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра, полиартрит и псориатический артрит;
(2) аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка и отторжение трансплантата;
(3) гиперпролиферативные заболевания, такие как пролиферация гладкомышечных клеток, включая сосудистые пролиферативные расстройства, атеросклероз и рестеноз;
- 8 017929 (4) острые и хронические воспалительные состояния или заболевания и кожные состояния, такие как неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аллергический ринит, аллергический дерматит, муковисцидоз, хронический обструктивный бронхит и астма;
(5) эндометриоз, фибромы матки, гиперплазию эндометрия и доброкачественную гиперплазию простаты;
(6) дисфункцию сердца;
(7) ингибирование иммуносупрессивных состояний, таких как ВИЧ-инфекции;
(8) нейропатологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера или расстройства, обусловленные полиглутамином, и (9) патологические состояния, поддающиеся лечению посредством потенцирования экспрессии эндогенных генов, а также усиления экспрессии трансгена в генотерапии.
Способ по настоящему изобретению дает соединения в очищенной или в по существу чистой форме, как, например, со степенью чистоты более чем примерно 50%, более предпочтительно примерно 60%, более предпочтительно примерно 70%, более предпочтительно примерно 80%, более предпочтительно примерно 90%, более предпочтительно примерно 95%, более предпочтительно примерно 97%, более предпочтительно примерно 99% по массе, как определено способами, известными в данной области техники.
Фармацевтические композиции, получаемые в соответствии с настоящим изобретением, находятся в твердой или жидкой форме, в частности в твердых пероральных лекарственных формах, таких как таблетки и капсулы, а также суппозитории и другие фармацевтические лекарственные формы. Они содержат одно или более чем одно соединение формулы I и фармацевтически приемлемый эксципиент. Возможно, может присутствовать дополнительный активный ингредиент, в частности дополнительное противораковое лекарственное средство.
Фармацевтические композиции, получаемые в соответствии с данным изобретением, могут обладать ингибиторной активностью в отношении гистондезацетилаз, активностью индуцирования апоптоза, антипролиферативными эффектами и/или активностью индуцирования клеточной дифференцировки.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, получаемые в соответствии с данным изобретением, готовят способами, которые сами по себе известны и знакомы специалистам в данной области техники. В виде фармацевтических композиций соединения формулы I (т.е. активные соединения) применяют в комбинации с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и/или эксципиентами, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, каплет, суппозиториев, пластырей (например, таких как трансдермальная терапевтическая система (ТТС)), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, где содержание активного соединения предпочтительно составляет от 0,1 до 95% и где в результате соответствующего выбора вспомогательных веществ и/или эксципиентов может быть получена фармацевтическая форма введения (например, форма замедленного высвобождения или энтеросолюбильная форма), точно подходящая к данному активному соединению и/или желаемому началу действия.
Специалист в данной области техники знаком с эксципиентами (т.е. вспомогательными веществами, наполнителями, разбавителями, носителями или адъювантами), которые подходят для желаемых фармацевтических препаратов, препаратов или композиций, согласно его/ее компетенции. Кроме растворителей, загустителей, мазевых основ можно использовать другие эксципиенты, например антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы, красители, комплексообразующие агенты или стимуляторы проникновения.
Специалисту в данной области техники согласно его/ее компетенции данного рода известна суммарная суточная дозировка(и) и форма(ы) введения соединения формулы I и любого дополнительного терапевтического агента(ов), вводимого совместно. Указанная суммарная суточная дозировка(и) может варьировать в широком диапазоне.
Что касается подходящих комбинаций для совместного введения, схем дозирования, лекарственных средств, наборов, коммерческих упаковок, способов лечения и т.д., соединений формулы I, сделана ссылка на АО 2007/039404, описание которой полностью включено в данное описание, в частности на с. 88-96.
Введение соединений, полученных в соответствии с данным изобретением, комбинаций и фармацевтических композиций, полученных в соответствии с изобретением, можно осуществлять любым из общепринятых способов введения, доступных в данной области техники. Иллюстративные примеры подходящих способов введения включают внутривенную, пероральную, назальную, парентеральную, местную, чрескожную и ректальную доставку. Предпочтительны пероральная и внутривенная доставка. Для дополнительных подробностей сделана ссылка на АО 2007/039404, в частности на с. 87, предпоследний параграф.

Claims (10)

1. Способ получения соединения формулы I где КГ представляет собой водород, С1-4-алкил, галоген или С1-4-алкокси;
К2 представляет собой водород или С1-4-алкил;
КЗ представляет собой водород или С1-4-алкил;
К4 представляет собой водород, С1-4-алкил, галоген или С1-4-алкокси;
К5 представляет собой водород, С1-4-алкил, галоген или С1-4-алкокси;
К6 представляет собой -Т1-01. где
Т1 представляет собой связь;
01 представляет собой Аг1, Аа1, НМ или АМ, где
Аг1 представляет собой фенил или К61- и/или К62-замещенный фенил, где
К61 представляет собой С1-4-алкил или -Τ2-Ν(Κ611)Κ612, где либо
Т2 представляет собой связь;
К611 представляет собой С1-4-алкил, С1-4-алкокси-С2-4-алкил или фенил-С4-4-алкил;
К612 представляет собой С1-4-алкил или С4-4-алкокси-С2-4-алкил или
К611 и К612 вместе и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Нс11, где
Нс11 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, 8-оксо-тиоморфолинил, 8,8-диоксотиоморфолинил, пиперидинил или пирролидинил, либо
Т2 представляет собой С1-4-алкилен или С2-4-алкилен, прерванный кислородом;
К611 представляет собой С1-4-алкил, С1-4-алкокси-С2-4-алкил или фенил-С4-4-алкил;
К612 представляет собой С1-4-алкил или С4-4-алкокси-С2-4-алкил или
К611 и К612 вместе и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Нс11, где
Нс11 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, 8-оксо-тиоморфолинил, 8,8-диоксотиоморфолинил, пиперидинил, пирролидинил, имидазолил, пирролил или пиразолил;
К62 представляет собой С1-4-алкил, Сй4-алкокси, галоген, циано, С1-4-алкокси-С1-4-алкил, Сй4алкилкарбониламино или С1-4-алкилсульфониламино;
Аа1 представляет собой бис-арильный радикал, состоящий из двух арильных групп, которые независимо выбраны из группы, состоящей из фенила и нафтила, и которые связаны вместе через одинарную связь;
НМ представляет собой бис-гетероарильный радикал, состоящий из двух гетероарильных групп, которые независимо выбраны из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероарильных радикалов, содержащих один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и которые связаны вместе через одинарную связь;
АМ представляет собой гетероариларильный радикал или арилгетероарильный радикал, состоящий из гетероарильной группы, выбранной из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероарильных радикалов, содержащих один или два гетероатома, каждый из которых выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и арильной группы, выбранной из группы, состоящей из фенила и нафтила, где указанные гетероарильная и арильная группы связаны вместе через одинарную связь, где Аа1, НМ и АМ могут быть возможно замещены К63 и/или К64, где
К63 представляет собой Сй4-алкил, фенил-Сй4-алкил, Сй4-алкокси, трифторметил, циано, галоген, полностью или преимущественно фторзамещенный Сй4-алкокси, С1-4-алкокси-С1-4-алкил, Сй4алкилсульфониламино, толилсульфониламино, фенилсульфониламино, С1-4-алкилкарбониламино, карбамоил, моно- или ди-С1-4-алкиламинокарбонил, моно- или ди-С1-4-алкиламиносульфонил или -Т3Ν(Κ631)Κ632, где
Т3 представляет собой связь, С1-4-алкилен или С2-4-алкилен, прерванный кислородом;
К631 представляет собой С1-4-алкил, С1-4-алкокси-С2-4-алкил или фенил-С!-4-алкил;
К632 представляет собой С1-4-алкил или С!-4-алкокси-С2-4-алкил или
К631 и К632 вместе и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Нс12, где
Нс12 представляет собой морфолинил, тиоморфолинил, 8-оксо-тиоморфолинил, 8,8-диоксо
- 10 017929 тиоморфолинил, пиперидинил, пирролидинил, имидазолил, пирролил или пиразолил; К64 представляет собой С1-4-алкил, Сц4-алкокси или галоген, включающий стадию взаимодействия хлорангидрида акриловой кислоты формулы II' где К1, К2, КЗ, К4, К5 и К6 имеют значения, как они определены выше, с водным гидроксиламином и, возможно, превращения полученного соединения в его соль присоединения кислоты.
2. Способ по п.1, где соединение формулы II' получают путем преобразования кислоты формулы II где К1, К2, КЗ, К4, К5 и К6 имеют значения, как они определены в п.1, в ее хлорангидрид формулы II'.
3. Способ по п.2, в котором хлорангидрид формулы II' получают путем взаимодействия кислоты формулы II с тионилхлоридом или оксалилхлоридом.
4. Способ по п.2, в котором соединение формулы II получают способом, включающим следующие стадии:
удлинение углеродной цепи соединения формулы V н
Формула V где К1, К2, К4 и К5 имеют значения, как они определены в п.1, с получением соединения формулы IV
Формула IV где К1, К2, КЗ, К4 и К5 имеют значения, как они определены в п.1, и РС1 обозначает подходящую временную защитную группу для карбоксильной группы, взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы К6-8О2-Х, где К6 является таким, как определено в п.1, и X представляет собой подходящую уходящую группу, с получением соответствующего соединения формулы III где К1, К2, КЗ, К4, К5 и К6 имеют значения, как они определены в п.1, и РС1 обозначает подходящую временную защитную группу для карбоксильной группы, и удаление защитной группы РС1 с получением соединения формулы II.
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором соединение формулы I получают в форме свободного ос нования.
- 11 017929
6. Способ по любому из пп.1-4, в котором соединение формулы I непосредственно получают в форме его соли гидрохлорида путем взаимодействия соединения формулы II' с водным гидроксиламином.
7. Способ по любому из пп.1-4, где соединение формулы I получают в форме соли присоединения кислоты, отличной от гидрохлорида, способом, включающим взаимодействие свободного основания соединения формулы I с подходящей кислотой или производным кислоты с образованием соответствующей соли присоединения кислоты или превращение соли присоединения кислоты соединения формулы I в другую соль присоединения кислоты.
8. Способ по п.7, где соль присоединения кислоты соединений формулы I, отличная от гидрохлорида, представляет собой метансульфонат.
9. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, включающий получение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты способом по любому из пп.18 и смешивание полученного соединения с фармацевтическими эксципиентами.
10. Способ по п.9, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения, предупреждения или ослабления доброкачественной и/или злокачественной неоплазии, такой как, например, рак, гиперпролиферативных заболеваний доброкачественного или злокачественного характера и/или расстройств, чувствительных к индукции апоптоза.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201001270A 2008-03-12 2009-03-11 Способ получения сульфонилпирролов в качестве ингибиторов гистондезацетилаз (hdac) EA017929B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08004567A EP2100878A1 (en) 2008-03-12 2008-03-12 Novel method for the production of sulphonylpyrroles as HDAC inhibitors
PCT/EP2009/052870 WO2009112529A1 (en) 2008-03-12 2009-03-11 Novel method for the production of sulphonylpyrroles as hdac inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001270A1 EA201001270A1 (ru) 2011-04-29
EA017929B1 true EA017929B1 (ru) 2013-04-30

Family

ID=39639400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001270A EA017929B1 (ru) 2008-03-12 2009-03-11 Способ получения сульфонилпирролов в качестве ингибиторов гистондезацетилаз (hdac)

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8785659B2 (ru)
EP (2) EP2100878A1 (ru)
JP (1) JP5530939B2 (ru)
KR (1) KR101571915B1 (ru)
CN (1) CN101970404B (ru)
AT (1) ATE519739T1 (ru)
AU (1) AU2009224623C1 (ru)
BR (1) BRPI0909752B8 (ru)
CA (1) CA2719074C (ru)
CY (1) CY1111994T1 (ru)
DK (1) DK2265580T3 (ru)
EA (1) EA017929B1 (ru)
ES (1) ES2370592T3 (ru)
HK (1) HK1150319A1 (ru)
IL (1) IL207995A (ru)
MX (1) MX2010010015A (ru)
NZ (1) NZ587824A (ru)
PL (1) PL2265580T3 (ru)
PT (1) PT2265580E (ru)
SI (1) SI2265580T1 (ru)
UA (1) UA102091C2 (ru)
WO (1) WO2009112529A1 (ru)
ZA (1) ZA201006422B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2100882A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag (E) -N -(2-Amino-phenyl) -3-{1-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)- benzenesulfonyl]-1H-pyrrol-3-yl} -acrylamide salts
JP2019511544A (ja) 2016-04-14 2019-04-25 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト アジア人患者におけるレスミノスタットの医薬用途
TW201912183A (zh) 2017-08-31 2019-04-01 德商４Ｓｃ製藥公司 Hdac抑制劑與抗代謝藥劑組合用於癌症治療

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006097474A1 (en) * 2005-03-15 2006-09-21 Nycomed Gmbh N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors
WO2007039404A1 (en) * 2005-09-21 2007-04-12 Nycomed Gmbh Novel sulphonylpyrroles as inhibitors of hdac s novel sulphonylpyrroles

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960787A (en) 1989-02-06 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Certain pyrrolyl-substituted hydroxamic acid derivatives
DK0570594T3 (ru) 1991-12-10 1997-08-25 Shionogi & Co
WO1996038418A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
EP1725528B1 (en) 2004-03-11 2013-05-29 4Sc Ag Sulphonylpyrroles as hdac inhibitors
US8188138B2 (en) 2005-09-21 2012-05-29 4Sc Ag Sulphonylpyrrole hydrochloride salts as histone deacetylases inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006097474A1 (en) * 2005-03-15 2006-09-21 Nycomed Gmbh N-sulphonylpyrroles and their use as histone deacetylase inhibitors
WO2007039404A1 (en) * 2005-09-21 2007-04-12 Nycomed Gmbh Novel sulphonylpyrroles as inhibitors of hdac s novel sulphonylpyrroles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
OJIKA M. ET AL.: "Structure and Synthesis of Reductiline, a novel metabolite from a variant of Streptomyces Orientals". TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM; vol. 23, no. 47, 1 January 1982 (1982-01-01), pages 4977-4980, XP002413168, ISSN: 0040-4039, compound 12, page 4979 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1150319A1 (en) 2011-11-25
WO2009112529A1 (en) 2009-09-17
EA201001270A1 (ru) 2011-04-29
JP2011513467A (ja) 2011-04-28
EP2265580B1 (en) 2011-08-10
EP2100878A1 (en) 2009-09-16
BRPI0909752A2 (pt) 2015-10-06
CA2719074A1 (en) 2009-09-17
ATE519739T1 (de) 2011-08-15
DK2265580T3 (da) 2011-10-31
US8785659B2 (en) 2014-07-22
CN101970404B (zh) 2013-05-08
PL2265580T3 (pl) 2012-01-31
NZ587824A (en) 2012-05-25
EP2265580A1 (en) 2010-12-29
ES2370592T3 (es) 2011-12-20
ZA201006422B (en) 2011-10-26
IL207995A0 (en) 2010-12-30
AU2009224623A1 (en) 2009-09-17
PT2265580E (pt) 2011-11-21
JP5530939B2 (ja) 2014-06-25
BRPI0909752B8 (pt) 2021-05-25
SI2265580T1 (sl) 2011-12-30
MX2010010015A (es) 2011-04-05
BRPI0909752B1 (pt) 2020-11-24
US20110105568A1 (en) 2011-05-05
CY1111994T1 (el) 2015-11-04
CA2719074C (en) 2017-01-17
KR20100121656A (ko) 2010-11-18
UA102091C2 (ru) 2013-06-10
IL207995A (en) 2013-04-30
KR101571915B1 (ko) 2015-11-25
CN101970404A (zh) 2011-02-09
AU2009224623C1 (en) 2014-01-23
AU2009224623B2 (en) 2013-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012451B1 (ru) Новые амидозамещённые гидрокси-6-фенилфенантридины
JP7026787B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素１および／または２（ｈｄａｃ１－２）の選択的阻害剤としての新規なヘテロアリールアミド誘導体
JPH11302173A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JPH11335375A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体
CA2880699A1 (en) Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
AU2002316235A2 (en) HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
EA017533B1 (ru) Соли (е)-n-(2-аминофенил)-3-{1-[4-(1-метил-1h-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1h-пиррол-3-ил}акриламида
EA032434B1 (ru) Применение изохинолонов для получения лекарственных средств, изохинолоны и способ их синтеза
JP6987125B2 (ja) 新規２，４，６−三置換ｓ−トリアジン化合物並びにその製造方法および使用
US20060264431A1 (en) P38 inhibitors and methods of use thereof
EA017929B1 (ru) Способ получения сульфонилпирролов в качестве ингибиторов гистондезацетилаз (hdac)
CN101397295A (zh) 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的2-吲哚满酮衍生物、其制法和用途
KR20180071890A (ko) 신규한 히드록삼산 및 이의 용도
WO2020118179A1 (en) Peptidomimetic inhibitors of β-catenin/tcf protein–protein interaction
CN102249958B (zh) 苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂
WO2024123929A1 (en) Development of potent dual hdac/brd4 inhibitors
CN102020588B (zh) 具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的三环化合物、其制备方法及应用
KR20120109667A (ko) 열쇼크 단백질의 활성을 저해하는 신규 화합물
EP3180312A1 (en) Indoline sulfonamide inhibitors of dape and ndm-1 and use of the same
AU2006235964A1 (en) HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM