BRPI0909752B1

BRPI0909752B1 - processos para a produção de sulfonilpirróis como inibidores de hdac e de uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos

Info

Publication number: BRPI0909752B1
Application number: BRPI0909752-0A
Authority: BR
Inventors: Matthias Müller; Bernd Müller; Thomas Maier
Original assignee: 4Sc Ag
Priority date: 2008-03-12
Filing date: 2009-03-11
Publication date: 2020-11-24
Also published as: PT2265580E; KR101571915B1; EP2265580B1; CN101970404B; EA201001270A1; SI2265580T1; CY1111994T1; DK2265580T3; UA102091C2; EP2265580A1; NZ587824A; EP2100878A1; AU2009224623B2; JP2011513467A; IL207995A; MX2010010015A; ES2370592T3; IL207995A0; ATE519739T1; EA017929B1

Abstract

MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE SULFONILPIRRÓIS COMO INIBIDORES DE HDAC. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I), em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados como definidos na especificação, compreendendo a etapa de reação de um composto de cloreto de ácido acrílico da fórmula (II'): em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados como definidos na especificação, com a hidroxilamina aquosa e opcionalmente convertendo o composto resultante em um sal de adição de ácido do mesmo.

Description

PROCESSOS PARA A PRODUÇÃO DE SULFONILPIRRÓIS COMO INIBIDORES DE HDAC E DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS

Campo de Aplicação da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a um método de produção de derivados de N-sulfonilpirrol e sais dos mesmos, que são empregados na indústria farmacêutica para a produção de composições farmacêuticas.

Antecedentes da técnica

[002] A regulação transcricional nas células é um processo biológico complexo. Um princípio básico é a regulação por modificação pós-translacional de proteínas histonas, em outras palavras proteínas histonas H2A/B, H3 e H4 formando o complexo octamérico de núcleo histona. Estas modificações complexas de terminal de N nos resíduos de lisina por acetilação ou metilação e nos resíduos de serina por fosforilação constituem parte do assim chamado "núcleo histona" (Strahl & Ellis, Nature 403, 41-45, 2000). Em um simples modelo, a acetilação dos resíduos de lisina positivamente carregado diminui a afinidade para DNA negativamente carregado, que agora se torna acessível para a entrada de fatores de transcrição.

[003] A acetilação e a desacetilação da histona é catalisada por histonas acetiltransferases (HATs) e histonas desacetilases (HDACs). As HDACs estão associadas com os complexos repressores transcricionais, mudando a cromatina para uma estrutura silenciosa, transcricionalmente inativa, (Marks e outros, Nature Cancer Rev 1, 194-202, 2001). O oposto contém verdade para as HATs que estão associadas com os complexos ativadores transcricionais. Três classes diferentes de HDACs foram descritas até aqui, em outras palavras classe I (HDAC 1-3, 8) com Mr = 42-55 kDa principalmente localizado no núcleo e sensível com relação à inibição por Tricostatina A (TSA), classe II (HDAC 4-7, 9, 10) com Mr = 120-130kDa e sensibilidade a TSA e classe III (homólogos de Sir2) os quais são bastante distintos por sua NAD+ dependente e insensibilidade a TSA.

[004] A quimioterapia de câncer foi estabelecida com base no conceito em que as células de câncer com a proliferação não controlada e uma elevada proporção de células na mitose são mortas preferencialmente. Os fármacos quimioterapêuticos de câncer padrão finalmente matam as células de câncer na indução da morte celular programada ("apoptose") por marcação das moléculas e dos processos celulares básicos, em outras palavras RNA/DNA (agentes de carbamilação e alquilação, análogos platina e inibidores da topoisomerase), metabolismo (fármacos desta classe são chamados antimetabólitos), assim como o mecanismo de fuso mitótico (estabilização e desestabilização dos inibidores de tubulina). Os inibidores de histonas desacetilases (HDIs) constituem uma nova classe de fármacos anticâncer com a diferenciação e atividade de indução de apoptose. Pela marcação das histonas desacetilases, os HDIs realizam a acetilação da histona (proteína) e a estrutura da cromatina, induzindo a uma reprogramação transcricional complexa, exemplificada pela reativação de genes supressores de tumor e repressão de oncogenes. Ao lado do efeito da acetilação dos resíduos de lisina de terminal de N nas proteínas núcleo histonas, os alvos de não histona importantes para a biologia da célula de câncer tipo proteína de choque térmico 90 (Hsp90) ou a proteína supressora de tumor existem. O uso médico dos HDIs não pode estar restrito a terapia do câncer, uma vez que a eficácia nos modelos para as doenças inflamatórias, artrite reumatoide e neurodegeneração foi mostrada.

[005] As pirrolilas propenamidas substituídas por benzoíla ou acetila são descritas na literatura pública como inibidores de HDAC, apesar de que a conectividade do grupo acila está na posição 2 ou 3 da sustentação do pirrol. (Mai e outros, Journal Med. Chem. 2004, Vol. 47, N° 5, 1098-1109; ou Ragno e outros, Journal Med. Chem. 2004, Vol. 47, No. 5, 1351-1359). Além disso, os derivados de ácido hidroxâmico substituídos por pirrolila são descritos em US4960787 como inibidores de lipoxigenase ou em US6432999 como inibidores de ciclooxigenase ou em EP570594 como inibidores de crescimento celular.

[006] Dirigindo-se a necessidade restante na técnica para novos inibidores de HDACs bem tolerados e mais eficazes, os pedidos internacionais WO 2005/087724, WO 2007/039403 e WO 2007/039404 descrevem os derivados de N-hidróxi-acrilamida de N-sulfonilpirróis como inibidores de HDAC.

[007] WO 2005/087724, WO 2007/039403 e WO 2007/039404 também descrevem um processo para a preparação dos referidos derivados de N-hidróxi-acrilamida.

[008] Este processo de preparação compreende na última etapa a síntese de derivados de N-hidróxi-acrilamida partindo dos ácidos acrílicos correspondentes. Durante a referida síntese, o derivado do ácido acrílico correspondente é acoplado com 0-(tetra-hidro-2H-pirano-2-il)hidroxilamina pela reação com um reagente de ligação de amida (EDCxHCI e HOBtxH20). Após a remoção do grupo de proteção por agitação com uma resina de permuta de íons ácidos, o respectivo derivado de N-hidróxi-acrilamida é obtido:

[009] O uso de O-(tetra-hidro-2H-pirano-2-il)hidroxilamina e EDCxHCI é, entretanto, uma desvantagem não somente sob os aspectos de custo, mas também porque estes reagentes não estão disponíveis em grandes quantidades. Além disso, 0-(tetra-hidro-2H-pirano-2-il)hidroxilamina é explosivo e é necessário para remover os subprodutos de uma etapa de purificação adicional, por exemplo, cromatografia de coluna.

[0010] Um objetivo da invenção, por esse motivo, é fornecer um comercialmente atrativo, menos dispendioso, porém pelo menos igualmente processo eficaz para a preparação de derivados de N-hidróxi-acrilamida de compostos de N-sulfonilpirrol, cujos derivados têm atividade inibidora de HDAC, que permite a obtenção do produto de reação nas poucas etapas e com a pureza e o rendimento elevado.

Descrição da Invenção

[0011] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, um novo processo para a preparação dos derivados de N-hidróxi-acrilamida de compostos de N-sulfonilpirrol tendo a atividade inibidora de HDAC tem sido atualmente desenvolvido, a qual é descrita em mais detalhes abaixo, compreendendo uma etapa de transformação de um cloreto de ácido acrílico intermediário no derivado de N-hidróxi acrilamida correspondente. Surpreendentemente, esta reação pode ser administrada com hidroxilamina aquosa sem a formação de subprodutos de ácido acrílico e conduz à formação da base livre da N-hidróxi-acrilamida N-sulfonilpirrol correspondente ou seu respectivo hidrocloreto.

[0012] A referida descoberta é especialmente surpreendente, como cloretos de ácidos, como os intermediários acima, são em geral muito suscetíveis com relação à hidrólise no contato com a água. A este respeito, o livro didático bem conhecido de Jerry March, Advanced Organic Chemistry [4o edição, 1992, p.377] estabelece o que segue:

[0013] "hlaloides de acila são tão reativos que a hidrólise é facilmente realizada. De fato, halóides de acila mais simples podem ser armazenados sob condições anidras para que não reajam com umidade no ar. Consequentemente, a água é usualmente uma forte nucleofílica suficiente para a reação, apesar de em casos difíceis, íon hidróxido poder ser necessário.",

[0014] Ainda mais surpreendentemente, a aplicação da hidroxilamina protegida como no processo da técnica anterior levou à formação das significantes quantidades dos subprodutos de ácido acrílico.

[0015] Por conseguinte, o processo de preparação recentemente desenvolvido de derivados de N-hidróxi-acrilamida de compostos de N-sulfonilpirrol tendo a atividade inibidora de HDAC de acordo com a presente invenção fornece as vantagens de ter custo muito mais eficaz do que a forma do processo conhecido na técnica anterior e de permitir a formação direta de N-hidróxi-acrilamidas sem a necessidade das etapas adicionais de purificação e desproteção.

[0016] A presente invenção, por conseguinte, relaciona-se em um primeiro aspecto geral a um novo processo para a preparação de um composto da fórmula I, o qual é um derivado de N-hidróxi-acrilamida de um composto de N-sulfonilpirrol e tem a atividade inibidora de HDAC:

[0017] em que

[0018] R1 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,

[0019] R2 é hidrogênio ou 1-4C-alquila, R3 é hidrogênio ou 1-4C-alquila,

[0020] R4 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,

[0021] R5 é hidrogênio, 1-4C-alquila, halogênio, ou 1-4C-alcóxi,

[0022] R6 é -T1-Q1, em que

[0023] T1 é uma ligação,

[0024] Q1 é Ar1, Aa1, Hh1, ou Ah1, em que

[0025] Ar1 é fenila, ou R61- e/ ou fenila substituída por R62, em que

[0026] R61 é 1-4C-alquila, ou -T2-N(R611)R612, em que
ou

[0027] T2 é uma ligação, e

[0028] R611 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, ou fenila-1-4C-alquila,

[0029] R612 é 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, ou R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de Het1, em que

[0030] Het1 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo- tiomorfolino, piperidino, ou pirrolidino,
ou

[0031] T2 é 1-4C-alquileno, ou 2-4C-alquileno interrompido por oxigênio, e

[0032] R611 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, ou fenila-1-4C-alquila,

[0033] R612 é 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, ou

[0034] R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de Het1, em que

[0035] Het1 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, imidazolo, pirrolo ou pirazolo,

[0036] R62 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, halogênio, ciano, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C- alquilcarbonilamino, ou 1-4C-alquilsulfonilamino,

[0037] Aa1 é um radical de bisarila preparado de dois grupos de arila,

[0038] os quais são selecionados independentemente a partir de um grupo consistindo em fenila e naftila,

[0039] e os quais estão ligados entre si através de uma única ligação,

[0040] Hh1 é um radical de bisheteroarila preparado de dois grupos de heteroarila, os quais são selecionados independentemente a partir de um grupo consistindo em radicais monocíclicos de heteroarila de 5- ou 6- membros compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir de um grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e os quais estão ligados entre si através de uma única ligação,

[0041] Ah1 é um radical de heteroarila-arila ou um radical de arila-heteroarila preparado de um grupo de heteroarila selecionado a partir de um grupo consistindo em radicais monocíclicos de heteroarila de 5-ou 6- membros compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir de um grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um grupo de arila selecionado a partir de um grupo consistindo em fenila e naftila, por meio do qual os referidos grupos de arila e heteroarila estão ligados entre si através de uma única ligação,

[0042] em que Aa1, Hh1 e Ah1 podem ser substituídos por R63 e/ ou R64, em que

[0043] R63 é 1-4C-alquila, fenil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, trifluorometila, ciano, halogênio, 1-4C-alcóxi, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alquilsulfonilamino, tolilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, 1-4C-alquilcarbonilamino, carbamoila, mono- ou di-1-4C-alquilaminocarbonila, mono- ou di-1-4C-alquilaminossulfonila, ou -T3-N(R631)R632 completamente ou predominantemente substituídos por flúor, em que

[0044] T3 é uma ligação, 1-4C-alquileno, ou 2-4C-alquileno interrompido por oxigênio, e

[0045] R631 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, ou fenil-1-4C-alquila,

[0046] R632 é 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, ou

[0047] R631 e R632 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de Het2, em que

[0048] Het2 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo- tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, imidazolo, pirrolo ou pirazolo, e

[0049] R64 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi ou halogênio,

[0050] compreendendo a etapa de reação de um composto de cloreto de ácido acrílico da fórmula II':

[0051] em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados como definidos acima, com a hidroxilamina aquosa

[0052] e opcionalmente convertendo o composto resultante em um sal de adição de ácido do mesmo.

[0053] Em um outro aspecto a presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de um composto da fórmula I de acordo com o primeiro aspecto geral, ainda compreendendo as etapas de
i) fornecer um composto da fórmula II:

[0054] em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 e têm os significados como definidos acima, e
ii) transformar o composto da fórmula II em seu cloreto de ácido da fórmula II'.

[0055] Em um terceiro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo em que a etapa acima ii) é realizada com o cloreto de tionila ou cloreto de oxalila.

[0056] Em um quarto aspecto, a presente invenção refere-se a um processo em que a etapa acima i) é realizada por sintetização do composto da fórmula II de acordo com um processo compreendendo as etapas que seguem:

[0057] alongar a cadeia de carbono de um composto da fórmula V:

[0058] em que R1, R2, R4 e R5 têm os significados como definidos acima, para obter um composto da fórmula IV:

[0059] em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados como definidos acima e PG1 representa um grupo protetor temporário adequado para o grupo de carboxila,

[0060] reagir o composto da fórmula IV com um composto da fórmula R6-SO2-X, em que R6 é como definido acima e X é um grupo de saída adequado, para dar o composto correspondente da fórmula III:

[0061] em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados como definidos acima e PG1 representa um grupo protetor temporário adequado para o grupo de carboxila, e

[0062] remover o grupo protetor PG1 para oferecer um composto da fórmula II.

[0063] Em um quinto aspecto, a presente invenção refere-se a um processo de acordo com qualquer um dos aspectos anteriores, em que o composto da fórmula I é obtido na forma da base livre.

[0064] Em um sexto aspecto, a presente invenção refere-se a um processo de acordo com qualquer um dos aspectos de um a quatro, em que o composto da fórmula I é diretamente obtido na forma de seu sal de hidrocloreto pela reação de um composto da fórmula II' com a hidroxilamina aquosa.

[0065] Em um sétimo aspecto, a presente invenção refere-se a um processo de acordo com qualquer um dos aspectos de um a quatro para a preparação dos outros sais dos compostos da fórmula I do hidrocloreto, compreendendo

[0066] reagir à base livre de um composto da fórmula I com um ácido adequado ou derivado de ácido para formar o correspondente sal de adição de ácido, ou

[0067] converter o sal de adição de ácido de um composto da fórmula I em outro sal de adição de ácido.

[0068] Em um oitavo aspecto, a presente invenção refere-se a um processo de acordo com o sétimo aspecto, em que o sal de adição de ácido dos compostos da fórmula I diferente do hidrocloreto é o metanossulfonato.

[0069] Em um nono aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo um composto da fórmula I ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo a sintetização do composto da fórmula I ou seu sal de adição de ácido de acordo com qualquer um dos aspectos anteriores e formulando o composto resultante com os habituais excipientes farmacêuticos.

[0070] Em um décimo aspecto, a presente invenção refere-se a um processo de acordo com o nono aspecto, em que a composição farmacêutica é para tratar, prevenir ou melhorar neoplasia benigna e/ ou maligna, tal como, por exemplo, câncer, doenças hiperproliferativa de comportamento benigno ou maligno e/ ou distúrbios responsivos para a indução de apoptose.

[0071] Especialmente preferida é a preparação do sal de metanossulfonato dos compostos da fórmula I de acordo com um processo como descrito em qualquer um dos aspectos acima, em particular de

[0072] (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-hidróxi-acrilamida,

[0073] (E)-N-hidróxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida e

[0074] (E)-N-hidróxi-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida.

[0075] De preferência, o agente de cloração em um processo de acordo com os aspectos acima e um a oito é utilizado em um excesso molar de 2- a 3- vezes relacionado ao composto da fórmula II.

[0076] A temperatura da reação de cloração é de preferência na faixa entre 40 e 60 °C.

[0077] Ainda mais de preferência, a hidroxilamina aquosa é utilizada em um excesso molar de 10- a 30- vezes relacionado ao composto da fórmula II'.

[0078] A temperatura da etapa formadora de amida é de preferência na faixa entre 10 e 30 °C, mais de preferência em temperatura ambiente.

[0079] Em outra modalidade preferida, a mistura de reação é agitada durante 20 a 90 minutos após a conclusão da adição do composto da fórmula II' à solução contendo a hidroxilamina aquosa.

[0080] Em mais um modalidade preferida da invenção, o sal de metanossulfonato de qualquer um dos três compostos preferidos listados acima é preparado de acordo com um processo empregando as condições de reação preferida como descrito nos cinco parágrafos anteriores.

Melhor modo de realizar a invenção

[0081] Os compostos da fórmula I podem ser preparados de acordo com o esquema que segue por reagir o sal de hidrocloreto dos compostos do ácido acrílico correspondente da fórmula II com um agente de cloração e a adição do cloreto de ácido obtido da fórmula II' para uma solução de hidroxilamina aquosa e, de preferência, THF;

[0082] Desse modo, os compostos da fórmula I precipitados ou diretamente como base livre ou como sal de hidrocloreto, ambos os quais podem ser facilmente isolados por filtragem em elevada pureza. Se desejado, a base livre pode ser convertida em seu hidrocloreto pela reação com o cloreto de hidrogênio. Os procedimentos similares existem para preparar outros sais de adição de ácido e são bem conhecidos por um versado na técnica.

[0083] Os exemplos preferidos do agente de cloração incluem, mas não estão limitados a, SOCl2 e (COCl)2.

[0084] Os compostos da fórmula II podem ser preparados de acordo com o esquema de reação que segue:

[0085] No esquema de reação, a cadeia de carbono de um composto da fórmula V, em que R1, R2, R4 e R5 têm os significados como definidos acima, é alongado, por exemplo, por uma reação de condensação (com um derivado de ácido malônico) ou por uma reação de Wittig ou Julia ou, particularmente no caso quando o R2 é hidrogênio, por uma reação de Horner-Wadsworth-Emmons (com um éster de dialquila de ácido β-(alcoxicarbonila)-fosfônico) para obter um composto da fórmula IV, em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados como definidos acima e PG 1 representa um grupo protetor temporário adequado para o grupo de carboxila, por exemplo, terc-butila ou um daqueles grupos protetores conhecidos na técnica mencionada em "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. Greene e P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3a Edição) ou em "Protecting Groups" (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" por P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000).

[0086] Os compostos da fórmula V são conhecidos, ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica, ou podem ser obtidos a partir dos compostos da fórmula VI, para o caso em que o R2 é hidrogênio.

[0087] Os compostos da fórmula VI são conhecidos ou são acessíveis de um modo conhecido.

[0088] Um composto da fórmula IV pode ser reagido com um composto da fórmula R6-SO2-X, em que R6 tem os significados como definido acima e X é um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, cloro, para dar o composto correspondente da fórmula III, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e PG1 têm os significados como definidos acima.

[0089] Os compostos da fórmula R6-SO2-X são conhecidos ou podem ser preparados de um modo conhecido.

[0090] Na próxima etapa de reação, o grupo protetor PG1 de um composto da fórmula III pode ser removido de acordo com um modo conhecido na técnica para produzir um composto da fórmula II.

[0091] Um composto da fórmula ΙΓ pode ser obtido por reagir um composto da fórmula II com o cloreto de tionila ou o cloreto de oxalila. A reação pode opcionalmente ser realizada como um processo in-situ sem o isolamento do composto da fórmula II'. Isto é, o composto da fórmula II' pode sem isolação ser reagido com a hidroxilamina aquosa para formar um composto da fórmula I.

[0092] A presente invenção é pretendida para incluir ambas as variantes, isto é, a formação in-situ de um composto da fórmula I a partir de um composto da fórmula II por meio da reação do intermediário não isolado da fórmula II' com a hidroxilamina aquosa e a reação do intermediário isolado da fórmula II' com a hidroxilamina aquosa para formar um composto da fórmula I. O processo in-situ é preferido.

[0093] Opcionalmente, a forma da base livre de um composto da fórmula I pode ser convertida em um de seus sais de adição de ácido. Além disso, o hidrocloreto de um composto da fórmula I ou qualquer outro sal de adição de ácido do mesmo pode ser convertido em sua forma da base livre.

[0094] Os sais podem ser obtidos por dissolver a forma da base livre dos compostos da fórmula I em um solvente adequado (por exemplo, uma cetona, tal como, acetona, metil etil cetona ou metil isobutil cetona, um éter, tal como, dietil éter, tetra-hidrofurano ou dioxano, um hidrocarboneto clorado, tal como, clorofórmio ou cloreto de metileno, ou um álcool alifático de baixo peso molecular, tal como, etanol ou isopropanol) que contém a base ou o ácido desejado, ou para que a base ou o ácido desejado seja, em seguida, adicionado. Os sais podem em seguida ser obtidos por filtragem, reprecipitação, precipitação com um não solvente para o sal de adição (por exemplo, isopropanol, acetona ou acetonitrila) ou por evaporação do solvente.

[0095] A forma da base livre dos compostos da fórmula I pode ser obtida a partir de seu sal de hidrocloreto por alcalinização e pode, em seguida, ser, também, convertida em outros sais como descrito acima.

[0096] Dessa maneira, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos.

[0097] Os exemplos que seguem servem para ilustrar a invenção ainda sem restringi-los.

Exemplos

[0098] Hidrocloreto de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil- benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]- N-hidróxi-acrilamida

[0099] Um vaso de reação foi carregado com hidrocloreto de ácido (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrílico (20,0 kg, 53,92 mol), hiflo (10,0 kg) e 1-metil-2-pirrolidona (130,0 L). A suspensão foi aquecida a 60-68 °C, agitada durante 15-45 minutos e filtrada. A massa filtrada foi lavada com 1-metil-2-pirrolidona (10,0 L) e o filtrado foi transferido em um vaso de reação. A solução foi aquecida a 40-50 °C e o cloreto de tionila (19,0 kg, 159,94 mols) foi adicionado durante um período de 1-1,5 hora. Após a agitação durante 20-45 minutos, a solução de cloreto de ácido foi resfriada a 18-28°C.

[00100] Um segundo vaso de reação foi carregado com hidroxilamina aquosa (50 %, 42,8 kg, 647 mols) e THF (40,0 L). A solução acima preparada de hidrocloreto de (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]-cloreto de acriloíla foi adicionado a 18-30 °C durante um período de 2 a 4 horas. Após a agitação durante 20-40 minutos, a acetona (47,6 L, 647 mmols) foi adicionada a 17-25 °C no período de 45 a 90 minutos. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos e o acetonitrila (570,0 L) foi adicionado durante um período de 1 a 2 horas. A suspensão foi agitada a 17-25 °C por pelo menos 4 horas, resfriada a 5-13 °C e agitada durante 1-2 horas. O sólido foi centrifugado e foi empregado ainda sem secagem na etapa de base livre subsequente.

[00101] (E)-N-hidróxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida

[00102] Hidrocloreto de (E)-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-ácido acrílico (30,0 g, 75,6 mmols) foi suspenso em acetonitrila (540 mL) e o cloreto de tionila (12,1 mL, 166,3 mmols) foi adicionado durante um período de 10 minutos. A suspensão foi aquecida a 60 °C e agitado durante 2 horas.

[00103] A solução acima preparada de hidrocloreto de (E)-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-cloreto de acriloíla foi adicionada a uma solução de hidroxilamina aquosa (50%, 150 g, 2,27 mols) a 20-25 °C durante um período de 45 minutos. Após a agitação durante 65 minutos, a água (300 mL) foi adicionada e resfriada a 0 °C. A suspensão foi filtrada e a massa filtrada foi lavada com água (150 mL). O composto título foi obtido como sólido bege (17,3 g).

[00104] (E)-N-hidróxi-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}- acrilamida

[00105] Hidrocloreto de (E)-3-{1-[4-{1-metil-1H-pirazol-4-il)- benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-ácido acrílico (70,0 g, 177,7 mmols) foi suspenso em acetonitrila (525 mL) e o cloreto de oxalila (31,5 mL, 355,4 mmols) foi adicionado no período de 5 minutos. A suspensão foi aquecida a 55 °C e agitada durante 1 hora.

[00106] A solução acima preparada de hidrocloreto de (E)-3-{1-[4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-cloreto de acriloila foi adicionada a uma solução de hidroxilamina aquosa (50%, 105 mL, 1,78 mol) a 10-20 °C durante um período de 20 minutos. Após a agitação durante 90 minutos, a suspensão foi filtrada e seca.

[00107] O produto bruto (48,4 g) foi suspenso em uma mistura de isopropanol (480 mL) e água (480 mL) e agitada em refluxo durante 1 hora. Após o resfriamento a temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada e seca. O composto título foi obtido como sólido bege (28,1 g).

Utilidade Comercial

[00108] Os compostos quando preparados de acordo com esta invenção têm valiosas propriedades farmacológicas por inibir a função e a atividade da histona desacetilase. Eles causam a hiperacetilação de certas proteínas do substrato e como consequência funcional, por exemplo, a indução ou a repressão da expressão de gene, indução de degradação da proteína, interrupção do ciclo celular, indução da diferenciação e/ ou indução de apoptose.

[00109] O termo "indução de apoptose" e os termos análogos são empregados para identificar um composto que execute morte celular programada nas células contatado com aquele composto. A apoptose é definida por eventos bioquímicos complexos na célula contatada, tal como a ativação de proteinases de cisteína específica ("caspases") e a fragmentação de cromatina. A indução da apoptose nas células contatada com o composto pode não ser necessariamente acoplada com a inibição da proliferação celular ou diferenciação celular. De preferência, a inibição de proliferação, indução da diferenciação e/ ou indução da apoptose é específica para as células com aberrante crescimento celular.

[00110] A "indução da diferenciação" é definida como um processo de reprogramação celular levando a uma interrupção reversível ou irreversível do ciclo celular em GO e a reexpressão de um subconjunto de genes típicos para um certo tipo especializado de célula normal ou tecido (por exemplo, re-expressão de proteínas da gordura do leite e gordura nas células do carcinoma mamário).

[00111] A invenção ainda refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para inibir, tratar, melhorar ou prevenir neoplasia celular. Uma "neoplasia" é definida células exibindo aberrante proliferação celular e/ ou sobrevivência e/ ou um bloqueio na diferenciação. O termo neoplasia inclui a "neoplasia benigna" que é descrita por hiperproliferação de células, incapazes de formar um tumor agressivo, em metástase in vivo, e, em comparação, "neoplasia maligna" que é descrita pelas células com anormalidades bioquímicas e celular múltipla, capazes de formar uma doença sistêmica, por exemplo, formando metástase do tumor em órgãos distantes.

[00112] As composições farmacêuticas preparadas de acordo com a presente invenção são, de preferência, empregadas para o tratamento de neoplasia maligna, também descrita como câncer, caracterizada por células de tumor finalmente metastisando nos tecidos e órgãos distinto. Os exemplos de neoplasia maligna tratada com os derivados de N-sulfonilpirrol da presente invenção incluem tumores sólidos e hematológicos. Os tumores sólidos são exemplificados por tumores da mama, bexiga, osso, cérebro, sistema nervoso central e periférico, cólon, glândulas endócrinas (por exemplo, córtex adrenal e tiroide), esôfago, endométrio, células germinativas, cabeça e pescoço, rim, fígado, pulmão, laringe e hipofaringe, mesotelioma, ovário, pâncreas, próstata, reto, renal, intestino delgado, tecido mole, testículo, estômago, pele, ureter, vagina e vulva. A neoplasia maligna inclui cânceres herdados exemplificados por Retinoblastoma e tumor de Wilms. Além disso, a neoplasia maligna inclui tumores primários nos referidos órgãos e os correspondentes tumores secundários nos órgãos distantes ("metástases do tumor"). Os tumores hematológicos são exemplificados por formas agressivas e indolentes de leucemia e linfoma, em outras palavras doença de não Hodgkins, leucemia mieloide aguda e crônica (CML / AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), doença de Hodgkins, mieloma múltiplo e linfoma de célula T. também incluídos estão síndrome mielodisplásica, neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplásicas, cânceres em local primário desconhecido assim como malignidades relacionadas à AIDS.

[00113] A invenção ainda fornece um método para a preparação de composições farmacêuticas para tratar um mamífero, em particular um humano, sofrendo de uma doença diferente para neoplasia celular, sensível a terapia inibidora da histona desacetilase. Estas doenças não malignas incluem

(i) condições artropatias e osteopatológicas ou doenças, tais como artrite reumatoide, osteoartrite, gota, poliartrite, e artrite psoriática,
(ii) doenças autoimunes, tipo lúpus eritematoso sistêmico e rejeição de transplante,
(iii) doenças hiperproliferativas, tais como proliferação celular do músculo liso incluindo distúrbios vasculares prol iterativos, aterosclerose e restenose,
(iv) doenças ou condições inflamatórias crônicas e agudas e condições dérmicas, tais como colite ulcerativa, doença de Crohn, rinite alérgica, dermatite alérgica, fibrose cística, asma e bronquite obstrutiva crônica,
(v) endometriose, fibroides uterinos, hiperplasia endometrial e hiperplasia benigna da próstata,
(vi) disfunção cardíaca,
(vii) inibindo condições imunossupressivas tipo infecções por HIV,
(viii) distúrbios de neuropatologia tipo mal de Parkinson, mal de Alzheimer ou distúrbios relacionados com a poliglutamina, e
(ix) condições patológicas tratáveis para o tratamento por potencialização da expressão endógena de gene, assim como realçando a expressão de transgene na terapia do gene.

[00114] O processo da presente invenção fornece compostos na forma purificada ou substancialmente pura, tal como, por exemplo, maior do que cerca de 50%, mais de preferência de cerca de 60%, mais de preferência de cerca de 70%, mais de preferência de cerca de 80%, mais de preferência de cerca de 90%, mais de preferência de cerca de 95%, mais de preferência de cerca de 97%, mais de preferência de cerca de 99% em peso de pureza como determinado pelos métodos da técnica conhecida.

[00115] As composições farmacêuticas preparadas de acordo com a presente invenção são na forma sólida ou líquida, particularmente formas de dosagem oral sólida, tais como, comprimidos e cápsulas, assim como supositórios e outras formas de dosagem farmacêutica.
Elas compreendem um ou mais dos compostos da fórmula I e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Opcionalmente, um ingrediente ativo adiciona, particularmente, um fármaco adicional anticâncer, pode estar presente.

[00116] As composições farmacêuticas preparadas de acordo com esta invenção podem ter atividades inibidoras de histonas desacetilases, atividade de indução de apoptose, efeitos antiproliferativos e/ ou atividade de indução de diferenciação da célula.

[00117] As composições farmacêuticas contendo um composto da fórmula I preparado de acordo com esta invenção são formuladas por processos que são conhecidos por si próprio e familiar para o versado na técnica. As composições farmacêuticas, os compostos da fórmula I (=compostos ativos) são empregados em combinação com excipientes e/ ou auxiliares farmacêuticos adequados, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, capselas, supositórios, emplastros (por exemplo, como TTS), emulsões, suspensões, géis ou soluções, o conteúdo do composto ativo vantajosamente sendo entre 0,1 e 95% e em que, pela escolha apropriada dos auxiliares el ou excipientes, uma forma de administração farmacêutica (por exemplo, uma forma de liberação retardada ou uma forma entérica) precisamente adequada ao composto ativo e/ ou ao início desejado da ação pode ser obtido.

[00118] O versado na técnica é familiar com os excipientes (isto é, auxiliares, veículos, diluentes, veículos ou adjuvantes), os quais são adequados para as composições, preparações ou formulações farmacêuticas desejadas em razão de seu conhecimento de perito. Além disso, para solventes, formadores de gel, bases de unguento outros excipientes, por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, preservativos, solubilizantes, colorantes, agentes de complexação ou promotores de permeação, podem ser empregados.

[00119] A pessoa versada na técnica está ciente da base de seu/ dele conhecimento de perito da espécie, dosagem(s) total diária e forma (s) de administração do composto da fórmula I e qualquer um agente (s) terapêutico adicional coadministrado. A referida dosagem (s) total diária pode variam em uma ampla faixa.

[00120] No que diz respeito às combinações adequadas para a coadministração, regimes de dosagem, fármacos, kits de peças, embalagens comerciais, métodos de tratamento etc. dos compostos de acordo com a fórmula I, referência é feita para WO 2007/039404, a descoberta a qual é aqui incorporada em sua totalidade, particularmente das páginas 88 a 96.

[00121] A administração dos compostos preparados de acordo com esta invenção, as combinações e as composições farmacêuticas preparadas de acordo com a invenção podem ser realizadas em qualquer um dos modos geralmente aceitos de administração disponível na técnica. Os exemplos ilustrativos de modos adequados de administração incluem liberação intravenosa, oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica e retal. A liberação oral e intravenosa é preferida. Para detalhe adicional é feita para WO 2007/039404, particularmente na página 87, penúltimo parágrafo.

Claims

Processo para a preparação de um composto da fórmula
em que
R1 é hidrogênio,
R2 é hidrogênio,
R3 é hidrogênio,
R4 é hidrogênio,
R5 é hidrogênio,
R6 é -T1-Q1, em que
T1 é uma ligação,
Q1 é Ar1, Aa1, Hh1, ou Ah1, em que
Ar1 é fenila, ou R61 - e/ ou fenila substituída por R62, em que
R61 é 1-4C-alquila, ou -T2-N(R611)R612, em que
ou
T2 é uma ligação, e
R611 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, ou fenil-1-4C-alquila,
R612 é 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, ou
R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de Het1, em que
Het1 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tiomorfolino, piperidino, ou pirrolidino
ou
T2 é 1-4C-alquileno, ou 2-4C-alquileno interrompido por oxigênio, e
R611 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, ou fenil-1-4C-alquila,
R612 é 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, ou
R611 e R612 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de Het1, em que
Het1 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo-tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, imidazolo, pirrolo ou pirazolo, R62 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, halogênio, ciano, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C- alquilcarbonilamino, ou 1-4C-alquilsulfonilamino,
Aa1 é um radical de bisarila preparado de dois grupos de arila,
os quais são selecionados independentemente a partir de um grupo consistindo em fenila e naftila, e
os quais estão ligados entre si através de uma única ligação,
Hh1 é um radical de bis-heteroarila preparado de dois grupos de heteroarila, os quais são selecionados independentemente a partir de um grupo consistindo em radicais monocíclicos de heteroarila de 5- ou 6- membros compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir de um grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre , e os quais estão ligados entre si através de uma única ligação,
Ah1 é um radical de heteroarila-arila ou um radical de arila-heteroarila preparado de um grupo de heteroarila selecionado a partir de um grupo consistindo em radicais monocíclicos de heteroarila de 5-ou 6- membros compreendendo um ou dois heteroátomos, cada um dos quais é selecionado a partir de um grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre , e um grupo de arila selecionado a partir de um grupo consistindo em fenila e naftila, por meio do qual os referidos grupos de arila e heteroarila estão ligados entre si através de uma única ligação,
em que Aa1, Hh1 e Ah1 podem ser substituídos por R63 e/ ou R64, em que
R63 é 1-4C-alquila, fenil-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi, trifluorometila, ciano, halogênio, completamente ou predominantemente -T3-N(R631)R632 ou mono- ou di-1-4C-alquilaminosulfonila, mono- ou di-1-4C-alquilaminocarbonila, carbamoíla, 1-4C-alquilcarbonilamino, fenilsulfonilamino, tolilsulfonilamino, 1-4C-alquilsulfonilamino, 1-4C-alcóxi-1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi substituído por flúor, em que
T3 é uma ligação, 1-4C-alquileno, ou 2-4C-alquileno interrompido por oxigênio, e
R631 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, ou fenil-1-4C-alquila,
R632 é 1-4C-alquila, ou 1-4C-alcóxi-2-4C-alquila, ou
R631 e R632 juntos e com a inclusão do átomo de nitrogênio, aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de Het2, em que
Het2 é morfolino, tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo- tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, imidazolo, pirrolo ou pirazolo, e
R64 é 1-4C-alquila, 1-4C-alcóxi ou halogênio,
caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir um composto de cloreto de ácido acrílico da fórmula II':
em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados como definidos acima, com hidroxilamina aquosa
e, opcionalmente, converter o composto resultante em um sal de adição de ácido do mesmo.
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda compreende as etapas de
i) fornecer um composto da fórmula II:
em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 e são como definidos na reivindicação 1, e
ii) transformar o composto da fórmula II em seu cloreto de ácido da fórmula II'.
Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a etapa ii) é realizada com o cloreto de tionila ou o cloreto de oxalila.
Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I é selecionado do grupo consistindo em (E)-3-[1-(4-dimetilaminometil-benzenossulfonil)-1H-pirrol-3-il]- N-hidróxi-acrilamida, (E)-N-hidróxi-3-[1-(5-piridin-2-il-tiofeno-2-sulfonil)-1H-pirrol-3-il]-acrilamida e (E)-N-hidróxi-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1H-pirrol-3-il}-acrilamida.
Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a etapa i) é realizada por sintetização do composto da fórmula II de acordo com um processo compreendendo as etapas que seguem:
alongar a cadeia de carbono de um composto da fórmula V;
em que R1, R2, R4 e R5 têm os significados como definidos na reivindicação 1, para obter um composto da fórmula IV:
em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados como definidos na reivindicação 1 e PG1 representa um grupo protetor temporário adequado para o grupo de carboxila,
reagir o composto da fórmula IV com um composto da fórmula R6-SO2- X, em que R6 é como definido na reivindicação 1 e X é um grupo de saída adequado, para dar o composto correspondente da fórmula III:
em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados como definidos na reivindicação 1 e PG1 representa um grupo protetor temporário adequado para o grupo de carboxila, e
remover o grupo protetor PG1 para oferecer um composto da fórmula II.
Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula I é obtido na forma da base livre,
Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula I é diretamente obtido na forma de seu sal de hidrocloreto pela reação de um composto da fórmula II' com a hidroxilamina aquosa.
Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a preparação dos outros sais dos compostos da fórmula I do hidrocloreto, compreendendo
reagir a base livre de um composto da fórmula I com um ácido adequado para formar o correspondente sal de adição de ácido, ou
converter o sal de adição de ácido de um composto da fórmula I em outro sal de adição de ácido.
Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o sal de adição de ácido dos compostos da fórmula I diferente do hidrocloreto é o metanossulfonato.
Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo um composto da fórmula I ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende sintetizar o composto da fórmula I ou seu sal de adição de ácido como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores e formular o composto resultante com os excipientes farmacêuticos habituais.
Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é para tratar, prevenir ou melhorar câncer.