KR20010043618A - 벤조푸란 유도체, 이를 포함하는 약제 조성물과 활성성분으로서 벤조푸란 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규한 벤조푸란 유도체, 이 화합물의 제조 방법 및 이 활성 성분을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다:
Description
본 발명은 신규한 벤조푸란 유도체, 활성성분으로서 상기 벤조푸란 유도체를 함유하는 약제학 조성물, 및 상기 활성성분의 제조방법에 관한 것이다. 이들 신규한 화합물은 순환계 및 심장에 영향을 미치고 또한 중추신경계에 영향을 미친다.
보다 상세하게, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 신규한 벤조푸란 유도체 및 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 개별적으로 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고,
X는 산소 원자 또는 황 원자이고,
Y는 수소 원자 또는 히드록시기이고,
Z는 수소 원자; 할로 원자; C1-4알킬기; C1-4알콕시기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 트리플루오로메틸기; 화학식 -COOR3, -NHCOR3또는 -SO2NR3R4(여기에서, R3는 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고, R4는 C1-4알킬기이거나, R3및 R4는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로 원자(들)로서 하나 이상의 질소 원자(들), 하나 이상의 산소 원자(들), 및/또는 하나 이상의 황 원자(들)를 임의로 포함하고, 포화되거나 불포화된 5 내지 10원 헤테로시클릭기를 형성한다)의 기이고,
A는 화학식 CH, COH, C-CN, C-COOR3또는 COR4(여기에서, R3및 R4는 앞서 정의한 바와 같다)의 기이고,
B는 메틸렌기이거나,
A는 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하며,
Ar은 수소 원자; C1-4알킬기; 페닐(C1-4알킬)기; 비페닐릴기; C1-4알콕시기 또는 C2-4알케닐기로 치환되거나 치환되지 않는 나프틸기; 한개 또는 두개의 산소 원자(들)을 포함하고, 페닐기로 축합되며, 한개 내지 세개의 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 부분적으로 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기; 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 포함하고, 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기; 또는 치환기 R5, R6, 및 R7(여기에서, R5, R6, 및 R7는 개별적으로 수소 원자; 할로 원자; 트리플루오로메틸기; C1-4알킬기; 메틸렌디옥시기; C1-4알콕시기 또는 할로 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시기; C2-4알케닐기; C2-4알케닐옥시기, 디(C1-4알킬) 아미노기, 또는 하나 또는 두개의 질소 원자(들) 또는 질소 원자와 산소 원자를 함유하고, C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알콕시기이다)로 치환된 페닐기이거나,
A는 화학식 N-(CH2)n-Ar'의 기[여기에서, Ar'는 디페닐메틸기; 피리딜기; 피리미디닐기; C1-4알콕시기 또는 C2-4알케닐옥시기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기; 한개 또는 두개의 산소 원자(들)를 함유하고, 한개 내지 세개의 C1-4알킬기(들)에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 페닐기로 축합되고 부분적으로 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기; 또는 치환기 R5, R6및 R7(여기에서, R5, R6,및 R7이 앞서 정의한 바와 같다)로 치환된 페닐기이며, n은 0 또는 1이다]이다.
기존 문헌에 따르면, 특정 푸란카르복실 아미드는 항울성 성질을 갖는 [참고: Yakugaku Zasshi, 97 (5), 540(1977); C.A., 87, 152125d(1997)] 반면에, 푸란링에 아미노, 아미디노, 티오카르복스아미디노 또는 디알킬아미노알킬 치환기를 갖는 벤조푸란 유도체는 H2수용체 길항제이므로, 결과적으로 항궤양 효과를 갖는다[참조: PCT 출원 제 WO 86 02550호; C.A., 105,226586u(1986)].
저혈압 활성을 갖는 테트라히드로나프톡시 유도체는 DE-OS 제22 35 597호로부터 공지되어 있다. 상기 공지된 화합물의 화학 구조는 화학식 (Ia)의 피페라지닐알킬벤조푸란 유도체와 유사하다.
본 발명의 목적은 일부는 순환계 및 심장기능에 영향을 미치는 반면, 다른 일부는 중추 신경계에 영향을 미치는 신규한 벤조푸란 유도체를 제조하는 데에 있다.
상술된 목적은 화학식 (I)의 신규한 벤조푸란 유도체에 의해 달성됨이 밝혀졌다.
본 발명의 상세한 설명과 청구항의 치환범위의 정의에서, 할로 원자는 주로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자이다.
C1-4알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸 또는 이소부틸기이다. 바람직하게 C1-4알킬기는 메틸기이다.
C2-4알케닐기는 비닐, 알릴, 메탈릴 또는 크로틸기, 바람직하게는 알릴 또는 메탈릴기이다.
C1-4알콕시기는 주로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시기, 바람직하게는 메톡시 또는 이소프로폭시기이다.
C2-4알케닐옥시기는 적절하게 알릴옥시 또는 메탈릴옥시기이다.
디(C1-4알킬)아미노기에 의해 치환된 C1-4알콕시기는 첫번째 경우에 2-디메틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디에틸아미노프로폭시, 또는 4-디메틸아미노부톡시기, 바람직하게는 2-디메틸아미노에톡시기이다.
페닐기로 축합되고 한개 또는 두개의 산소 원자(들)를 함유하는 부분적으로 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기는 디히드로벤조푸란, 벤조디옥솔란, 디히드로벤즈피란 또는 벤조디옥산기이다.
헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기는 바람직하게는 헤테로 원자가 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자와 산소 원자로 이루어진 헤테로시클릭기이고, 헤테로시클릭링은 이중결합을 갖지 않거나 하나 이상의 이중결합(들)을 포함하는 헤테로시클릭기이다. 이러한 헤테로시클릭기의 예로는 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리딜, 모르폴리닐, 퓨릴 또는 티에닐기가 있다. 상기 헤테로시클릭기는 적절하게는 티에틸기이다.
하나 또는 두개의 질소 원자(들) 또는 질소 원자와 산소 원자를 함유하는 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기는 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리노기이고, 상기 기의 질소 원자는 C1-4알콕시기의 탄소 원자에 결합된다.
포화된 또는 불포화된 5 내지 10원 헤테로시클릭기는 예를들면 피롤리디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 피리딜, 퓨릴, 테트라히드로퓨릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 티에닐, 헥사메틸렌이민-1-일, 헵타메틸렌-이민-1-일 등의 기이다.
약제학적으로 적합한 산 부가염은 히드로염산, 황산, 인산 등의 무기한 또는 아세트산, 푸말산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산 등의 유기산으로 형성된 산 부가염이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 가능한 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 벤조푸란 유도체의 바람직한 하위 그룹은
R1이 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고,
R2가 수소 원자이고,
X가 산소 원자이고,
Y가 수소 원자 또는 히드록시기이고,
Z가 수소 원자, 할로 원자 또는 니트로기이고,
A가 화학식 CH, COH, 또는 C-CN기이고,
B가 메틸렌기이거나,
A가 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하며,
Ar이 수소 원자, 벤질기, 치환기 R5,R6및 R7(여기에서, R5,R6, 및 R7는 개별적으로 수소 원자, 할로 원자, 트리플루오로메틸기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C2-4알케닐옥시기, 페녹시기 또는 메틸렌디옥시기이다)로 치환된 페닐기, 비페닐릴기, C1-4알콕시기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기, 또는 티에닐기인 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체 및 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염으로 구성된다.
상기 하위 그룹에서, 본 발명의 적합한 벤조푸란 유도체는
R1이 메틸기이고,
R2가 수소 원자이고,
X가 산소 원자이고,
Y가 히드록시기이고,
Z가 수소 원자이고,
A가 화학식 CH, COH 또는 C-CN기이고,
B가 메틸렌기이거나,
A가 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하고,
Ar이 할로 원자, 트리플루오로메틸기, 메틸기 또는 메톡시기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 또는 메톡시나프틸기인 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체 및 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염으로 구성된다.
화학식 (I)의 특히 바람직한 벤조푸란 유도체는 다음과 같다:
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-플루오로페닐)피페리딘,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-페닐피페리딘,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-클로로페닐)피페리딘,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-메톡시페닐)피페리딘,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-메틸페닐)피페리딘,
1-3/-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-시아노-4-페닐피페리딘,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-클로로페닐)피페리딘,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(6-메톡시나프트-2-일)피페리딘, 및 이들의 약제학적으로 적합한 산 부가염.
본 발명의 벤조푸란 유도체의 바람직한 다른 하위 그룹은 하기 화학식 (Ia)의 피페라지닐알킬벤조푸란 유도체들 및 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염으로 구성된다:
상기 식에서,
R1은 C1-4알킬기이고,
R2는 수소 원자이고,
X는 산소 원자이고,
Y는 히드록시기이고,
Z는 수소 원자이고,
Ar'은 디페닐메틸기, 피리딜기, 두개의 산소 원자를 함유하고, 페닐기로 축합되고 부분적으로 포화된 5원 헤테로시클릭기, 또는 치환기 R5, R6및 R7(여기에서, R5, R6및 R7는 개별적으로 수소 원자, 할로 원자, 트리플루오로메틸기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기 또는 메틸렌디옥시기이다)로 치환된 페닐기이며,
n은 0 또는 1이다.
화학식 (Ia)의 하위 그룹 내에서, 본 발명의 적합한 피페라지닐알킬벤조푸란 유도체는
R1은 메틸기이고,
R2는 수소 원자이고,
X는 산소 원자이고,
Y는 히드록시기이고,
Z는 수소 원자이고,
Ar'은 디페닐메틸기, 피리딜기, 두개의 산소 원자를 함유하고, 벤조-1,3-디옥솔라닐기 또는 하나 또는 두개의 할로 원자(들), 하나 또는 두개의 메틸기(들), 메틸렌디옥시기, 트리플루오로메틸기, 또는 메톡시기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이며,
n은 0 또는 1이다.
화학식 (Ia)의 바람직한 벤조푸란 유도체는 다음과 같다:
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(디페닐메틸)-피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-플루오로페닐)-피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-메톡시페닐)-피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(벤조-1,3-디옥솔란-5-일)-피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-클로로페닐)-피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-벤질피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2,4-디클로로페닐)피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-클로로페닐)피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2-피리딜)피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2-메톡시페닐)피페라진, 또는
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-메톡시페닐)피페라진, 및 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염.
본 발명의 화합물은 다음과 같이 제조된다:
a) 하기 화학식 (II)의 할라이드를 하기 화학식 (IV)의 2차 아민과 반응시키거나:
b) Y가 히드록시기이고, R1, R2, X, Z, A, B, 및 Ar이 화학식 (I)의 정의에서 정의한바와 같은 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체의 제조를 위해서, 하기 화학식 (III)의 에폭시드를 A, B, 및 Ar이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (IV)의 2차 아민과 반응시키거나;
c) 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (XI)의 할로 화합물과 반응시키거나;
d) R1, R2, X, Z, A, B, 및 Ar이 화학식 (I) 의 정의에서 정의한바와 같은 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체의 제조를 위해서, R1, X, 및 Z가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (XII)의 에폭시드와 반응시키거나;
e) A가 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하고, R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 화학식 (I) 의 정의에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체의 제조를 위해서, A가 화학식 COH의 기이고, B가 메틸렌기이며, R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체를 탈수시키거나;
f) A가 화학식 COH의 기이고, B가 메틸렌기이며, R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 화학식 (I) 의 정의에서 정의한 바와 같지만, Ar이 수소 원자와 다른 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체의 제조를 위해서, 하기 화학식 (XV)의 케톤을 하기 화학식 (XVI)의 아릴마그네슘 할라이드와 반응시키고, 형성된 부가물을 물로 분해시키거나;
g) A가 화학식 COH의 기이고, B가 메틸렌기이며, R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같지만 Ar이 수소 원자와 다른 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체의 제조를 위해서, R1, R2, X, Y, 및 Z가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (XV)의 케톤을 하기 화학식 (XVII)의 아릴리튬 화합물과 반응시키고, 형성된 부가물을 물로 분해하거나;
h) A가 화학식 CH의 기이고, B가 메틸렌기이며, R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체의 제조를 위해서, A가 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하고, R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 수소화시키거나;
i) A가 화학식 CH의 기이고, B가 메틸렌기이며, R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체의 제조를 위해서, 탈수소화 반응 조건하에 R1, R2, Z 및 X가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (III)의 에폭시드를, A가 화학식 CHOH의 기이고, B 및 Ar이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (IV)의 2차 아민과 반응시키고, A가 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하고, R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 형성된 화합물을 이것이 제조된 반응 혼합물에서 수소화시키며;
원하는 경우, 화학식 (I)의 수득된 염기를 무기산 또는 유기산과 반응시켜 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 형성하거나, 염기를 이용하여 산 부가염으로부터 유리시킨다:
(상기 식에서, R1, R2, X, Y 및 Z는 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로 원자이다)
(상기 식에서, A, B 및 Ar은 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같다)
(상기 식에서, R1, R2, Z 및 X는 앞서 정의한 바와 같다)
(상기 식에서, R1, X 및 Z는 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같다)
(상기 식에서, R2, Y, A, B 및 Ar은 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로 원자이다)
(상기 식에서, R2, A, B 및 Ar은 앞서 정의한 바와 같다)
(상기 식에서, R1, R2, X, Y, 및 Z는 앞서 정의한 바와 같다)
(상기 식에서, Ar은 앞서 정의한 바와 같고, Hal은 할로 원자이다).
Li-Ar XVII
(상기 식에서, Ar은 앞서 정의한 바와 같다).
본 발명의 a) 방법에서, 화학식 (II)의 할라이드와 화학식 (IV)의 2차 아민과의 반응은 적합하게 화학식 (IV)의 상응하는 2차 아민을 과량으로 사용하여 수행된다. 그러나, 이 반응은 또한 적합한 염기의 존재하에 중성 용매, 사실상 2개 상의 시스템으로 수행될 수 있다.
상기 반응에서, 용매는 예를들면, 알콜, 바람직하게 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭시드, 할로겐화된 용매, 바람직하게 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 또는 클로로벤젠일 수 있다.
상기 반응에서, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 바람직하게 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 무기 염기, 또는 유기 염기, 바람직하게 트리알킬아민 또는 수산화 테트라알킬암모늄일 수 있다. 특히 바람직한 염기는 트리에틸아민이다. 상기 염기는 화학식 (II)의 화합물에 대하여 0.8 내지 1.1 몰 당량, 바람직하게 0.9 내지 1.0 몰 당량의 양으로 사용된다.
형성된 화학식 (I)의 생성물은 반응 혼합물로부터 공지된 방법에 의해 분리된다. 따라서, 생성물이 반응 혼합물에 사용된 용매에서 결정화되거나 유기 용매와 혼화할 수 있는 다른 용매에서 침전될 수 있다면, 생성물은 재결정 또는 크로마토그래피에 의해 여과되고 정제된다.
생성물이 반응 혼합물로부터 재결정되지 않는다면, 용매를 증발시키고 잔여물을 적합한 용매로 재결정시킨다.
일부 경우, 증발 잔여물이 물 및 물과 혼화할 수 없는 유기 용매 사이에서 분배된 후, 알칼리성 혼합물을 제조하고, 상을 분리하고, 유기상을 증발시키고, 재결정화에 의해 잔여 염기를 정제하는 것이 편리하다.
본 발명의 b) 방법에서. 화학식 (III)의 에폭시드와 화학식 (IV)의 2차 아민의 반응은 중성 용매 또는 과량의 2차 아민에서 수행된다.
상기 반응을 위한 용매는 예를들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 디이소프로필 에테르, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디메틸 포름아미드, 물 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올, 또는 이들의 5 내지 20중량%, 바람직하게 10중량% 수용액일 수 있다.
화학식 (III)의 에폭시드 각 몰은 화학식 (IV)의 2차 아민 0.8 내지 2.0몰, 바람직하게 0.85 내지 1.2몰과 반응한다. 염기로서 사용되는 경우, 화학식 (IV)의 2차 아민을 반응 혼합물에 직접 첨가한다. 화학식 (IV)의 2차 아민 염이 사용되는 경우, 염기는 2차 아민 염의 양에 대해 산출된 무기 염기 또는 유기 염기의 몰당량을 첨가함으로써 반응 혼합물에서 현장 유리될 수 있다.
무기 염기로서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 바람직하게 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨을 5 내지 40중량%, 바람직하게 10 내지 25중량% 수용액으로 사용한다.
유기 염기로서는, 바람직하게 트리알킬아민 또는 수산화 테트라알킬암모늄, 구체적으로 트리에틸아민을 사용한다.
일반적으로, 상기 반응은 사용되는 용매의 비점 또는 이 온도보다 낮은 온도에서 수행된다.
생성물은 상기 a) 방법에서 설명된 바와 같이 반응 혼합물로부터 분리된다.
본 발명의 c) 방법에서, 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (XI)의 할로 화합물과의 반응은 무기 염기 또는 유기 염기와 상 전이 촉매의 존재하에 중성 용매에서 수행된다.
무기 염기는 주로 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 탄산염, 바람직하게 수산화 나트륨 또는 탄산 칼륨이다. 유기 염기는 트리알킬아민 또는 수산화 테트라알킬암모늄, 바람직하게 트리에틸아민이다. 염기는 하기 화학식 (V)의 화합물에 대해 1 내지 2, 바람직하게 1.2 몰 당량의 양으로 사용된다.
화학식 (XI)의 할로 화합물은 화학식 (V)의 화합물에 대해 1 내지 3몰 당량, 바람직하게 1.8 내지 2 몰 당량의 양으로 사용한다.
반응을 위한 용매는 예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 케톤, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 물, 바람직하게 에탄올, 아세톤, 또는 메틸 에틸 케톤일 수 있다.
상 전이 촉매는 수산화 테트라알킬암모늄 또는 할라이드, 바람직하게 수산화 트리메틸벤질암모늄, 수산화 트리에틸벤질암모늄, 염화 트리메틸벤질암모늄, 브롬화 테트라부틸암모늄 또는 테트라부틸암모늄 황산염이 될 수 있다.
반응은 40 내지 100℃, 바람직하게 60 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
생성물은 공지된 방법으로 분리된다. 반응이 끝난 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조하고, 잔여물은 물 및 물이 혼화될 수 없는 유기 용매 사이에 분배시킨다. 분리된 유기상을 감압하에 증발하여 건조시키고, 잔여물을 적합한 용매로 재결정하거나, 진공 증류에 의해 정제한다.
본 발명의 d) 방법에서, 화학식 (V)의 화합물을 중성 용매에서 하기 화학식 (XII)의 에폭시드와 반응시킨다.
용매는 예를들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 디이소프로필 에테르, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디메틸 포름아미드, 물, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 5 내지 20중량%, 바람직하게 10중량% 수용액 혼합물일 수 있다.
화학식 (V)의 화합물을 화학식 (XII)의 에폭시드에 대해 산출된 0.8 내지 2.0, 바람직하게 0.85 내지 1.2 몰 당량의 양으로 사용한다.
일반적으로 상기 반응은 사용된 용매의 비점, 또는 이보다 낮은 온도에서 수행된다.
생성물은 앞의 c) 방법에서 설명된 바와 같이 혼합물로부터 분리할 수 있다.
본 발명의 e) 방법에서, A가 화학식 COH의 기이고, B가 메틸렌기인 화학식 (I)의 화합물의 탈수를 강한 무기산, 바람직하게 염산에 의해 중성 용매, 바람직하게 알콜, 보다 바람직하게는 에탄올에서 비등하에, 바람직하게 비등하에 수행한다. 5 내지 40%, 바람직하게 15 내지 25% 농도의 용매에 반응 화합물을 사용하는 것이 편리하다. 생성물이 냉각 후 용매로부터 분리되면, 여과되지만, 반대인 경우, 생성물을 용해하지 않고 반응에 사용되는 용매와 혼화가능한 용액, 바람직하게 에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 결정을 여과한다.
본 발명의 f)와 g) 방법에서, 중성 비양성자성 유기 용매, 바람직하게 에테르, 테트라히드로푸란, 또는 디옥산에서 -10℃와 용매의 비점 사이의 온도, 바람직하게 10 내지 30℃에서 화학식 (XV)의 케톤을 화학식 (XVI)의 아릴마그네슘 할라이드 또는 하기 화학식 (XVII)의 아릴리튬 화합물과 반응시킨다. 생성물은 반응에서 형성된 복합체를 산으로 분해하고 용매를 증발시킨 후에 간단한 재결정 또는 염 형성에 의해 수득될 수 있다. 생성물 또는 이의 염이 재결정되지 않으면, 산으로 분해된 반응 혼합물은 알칼리성이고, 생성물은 물과 혼화할 수 없는 유기 용매에서 분해되며, 유기상을 건조시키고, 증발시키며, 수득된 염기를 재결정 또는 크로마토그래피에 의해 정제한다.
본 발명의 h) 및 i) 방법에서, A가 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하는 화학식 (I)의 화합물은 탄소 운반체 상에서 귀금속 촉매, 바람직하게, 탄소상 팔라듐, 보다 바람직하게 알콜, 바람직하게 메탄올중의 탄소상의 10% 팔라듐 촉매를 사용한 촉매 수소화반응에 의해 편리하게 환원시킨다. 여과에 의해 촉매를 환원시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 재결정함으로써 생성물을 분리한다. 선택적으로, 증발 잔여물을 염으로 전환시킬 수 있다.
생성물 또는 이것의 염이 재결정되지 않으면, 반응 혼합물을 물 및 물과 혼화할 수 없는 유기 용매 사이에 분배시키고, 유기상을 건조시키고, 증발시키며, 잔여 염기를 재결정 또는 크로마토그래피에 의해 정제시킨다.
또한 환원은 출발화합물이 제조되는 반응 혼합물에서 수행될 수 있다.
화학식 (II)의 할라이드는 신규한 화합물이므로, 본 발명은 또한 이 화합물들을 포함한다.
화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 디할로알칸과 반응시켜 화학식 (II)의 할라이드를 제조할 수 있다:
(상기 식에서, Y, R2, 및 Hal은 앞서 정의한 바와 같다).
또한, 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 할로알칸올 유도체와 반응시키고, 하기 화학식 (VIII)의 형성된 히드록시알킬 유도체의 히도록시기를 할로 원자로 전환시킴으로써 화학식 (II)의 할라이드을 제조할 수 있다:
(상기 식에서, Y, R2, 및 Hal은 앞서 정의한 바와 같다),
(상기 식에서, R1, R2, X, Y, 및 Z는 앞서 정의한 바와 같다)..
중성 용매에서 무기 염기 또는 유기 염기와 상 전이 촉매의 존재하에 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 디할로알칸과 반응시킨다.
무기 염기는 주로 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염, 바람직하게 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 또는 탄산 칼륨이다. 유기 염기는 트리알킬아민 또는 테트라알킬암모늄 수산화물, 바람직하게 트리에틸아민이다. 상기 염기는 화학식 (V)의 화합물에 대해 1 내지 1.5 몰의 양으로 사용한다.
하기 화학식 (VI)의 디할로알칸은 하기 화학식 (V)의 화합물에 대해 1 내지 3, 바람직하게 1.8 내지 2 몰 당량의 양으로 사용된다.
반응에서, 용매는 예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 물, 바람직하게 에탄올, 아세톤, 또는 메틸 에틸 케톤일 수 있다.
상 전이 촉매는 테트라알킬암모늄 수산화물 또는 할라이드, 바람직하게 수산화 트리메틸벤질암모늄, 수산화 트리에틸벤질암모늄, 염화 트리메틸벤질암모늄, 브롬화 테트라부틸암모늄 또는 테트라부틸암모늄 황산수소염일 수 있다.
반응은 40 내지 100℃의 온도, 바람직하게 60 내지 80℃의 온도에서 수행할 수 있다.
공지된 방법으로 반응 혼합물로부터 생성물을 분리한다. 예를들면, 반응이 끝난 후, 반응 혼합물을 감압하에 건조될 때까지 증발시키고, 잔여물은 물 및 물과 혼화될 수 없는 유기 용매 사이에서 분배시킨다. 유기상을 분리시키고 건조시키고 감압하게 건조될 때까지 증발시키고, 잔여물은 적합한 용매로 재결정 또는 진공 증류함으로써 정제시킨다.
화학식 (V)의 화합물과 화학식 (VII)의 할로알칸올 유도체의 반응은 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (VI)의 디할로알칸의 반응에서 설명된 것과 동일한 방법으로 수행된다.
화학식 (VIII)의 형성된 히드록시알킬 유도체는 염화티오닐, 옥시염화인, 펜타염화인, 브롬화 티오닐, 옥시브롬화 티오닐, 펜타브롬화인, 펜타요오드화인, 트리브롬화인, 바람직하게 염화티오닐과 같은 할로겐화 제제를 사용하여 화학식 (II)의 원하는 할라이드로 전환된다.
화학식 (VIII)의 출발 히드록시알킬 유도체의 각 몰에 대해 1 내지 4몰, 바람직하게 1.2 내지 2.2몰의 과량으로 할로겐화 제제를 사용한다.
중성 용매, 바람직하게 할로겐화된 알칸, 특히 클로로포름, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄에서 반응을 수행하거나, 또는 과량의 할로겐화 제제를 용매로서 사용한다.
용매를 증발시킨 후, 하기 화학식 (V)의 화합물과 하기 화학식 (VI)의 디할로알칸의 반응에서 설명된 것과 동일한 방법으로 생성물을 분리한다.
화학식 (III)의 일부 에폭시드는 문헌[참조: 일본 특허 출원 공개 제 J6 0258-174-A; C.A., 104, 207136k (1986)]에 공지되어 있다. 이러한 에폭시드는 알칼리성 매질에서 에피클로로히드린과 반응시킴으로써 하기 화학식 (V)의 화합물로부터 제조된다. 선택적으로, 하기 화학식 (IX)의 할라이드와 화학식 (V)의 화합물을 반응시키고 하기 화학식 (X)의 형성된 알릴 유도체를 산화시킴으로써 이러한 에폭시드를 제조할 수 있다:
(상기 식에서, R2및 Hal은 앞서 정의한 바와 같다),
(상기 식에서, R1, R2, X, 및 Z 앞서 정의한 바와 같다).
화학식 (V)의 화합물은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 바람직하게 1 내지 3 몰 당량의 양으로 사용된 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨의 존재하에 에피클로로히드린 1 내지 3 몰 당량의 양과 반응시킨다.
반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 디메틸 폴름아미드, 물 또는 그들의 혼합물, 바람직하게 수용성 메탄올 또는 수용성 에탄올에서 용매의 비점 또는 이보다 낮은 온도에서 수행된다.
반응에서 형성되는 화학식 (III)의 에폭시드는 공지된 방법으로 분리될 수 있다. 예를들면, 반응이 끝난 후, 반응 혼합물을 감압하에 건조될 때까지 증발시키고, 잔여물을 물 및 물과 혼화될 수 없는 유기 용매 사이에 분배시키고, 분리된 유기상을 건조시키고, 감압하에 건조될 때까지 증발시킨다. 일반적으로, 잔여물은 다음 반응들을 위해 충분히 순수하다. 필요한 경우, 생성물을 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 정제시킬 수 있다.
X가 산소 원자이고, R1이 메틸기이고, R2가 수소 원자이고, Z가 수소 원자인 하기 화학식 (X)의 알릴 유도체 중 하나는 문헌[참조: Aust. J. Chem., 36(6), 1263 (1983)]에 공지되어 있다. 이는 상 전이 촉매의 존재하에 알칼리성 배지에서 하기 화학식 (IX)의 할라이드와 반응하는 화학식 (V)의 화합물로부터 제조된다.
상기 반응에서, 알칼리성 매질은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염, 바람직하게 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 또는 탄산 칼륨에 의해 수득된다. 언급된 염기들은 12 몰 당량으로 사용된다.
상기 반응에서, 용매는 예를들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 케톤, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 물, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게 에탄올, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤이다.
상 전이 촉매로서, 수산화 테트라알킬암모늄 또는 할라이드, 바람직하게 수산화 트리메틸벤질암모늄, 수산화 트리에틸벤질암모늄, 염화 트리메틸벤질암모늄, 브롬화 테트라부틸암모늄 또는 테트라부틸암모늄 황산염을 이용할 수 있다.
반응은 40 내지 100℃, 바람직하게 60 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
생성물은 공지된 방식으로 분리된다. 예를들면, 반응이 끝난 후, 반응 혼합물은 감압하에 건조될 때까지 증발되고, 잔여물은 물 및 물과 혼하할 수 없는 유기 용매 사이에 분배된다. 분리된 유기상은 건조되고, 감압하에 건조될 때까지 증발되며, 적합한 용매로 재결정 또는 진공 증류에 의해 잔여물을 정제한다.
화학식 (X)의 알릴 유도체는 m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 퍼프탈산, 2,3-디클로로-5,5-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 바람직하게 m-클로로퍼벤조산과 같은 유기 산화제를 이용하여 0 내지 40℃, 바람직하게 20 내지 30℃의 온도에서 해당하는 에폭시드로 산화시킨다.
상기 반응에서, 용매는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 1,1,2-트리클로로에틸렌, 클로로벤젠, 바람직하게 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄이다.
생성물은 공지된 방법으로 분리시킨다. 예를들면, 반응이 끝난 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 탄산 나트륨을 첨가하여 용액을 알칼리성으로 만든다. 상을 분리하고, 유기상을 건조시킨 후, 감압하에 건조될 때 까지 증발시킨다. 잔여물을 적합한 용매로 재결정 또는 크로마토그래피에 의해 정제시킨다.
화학식 (XI)의 일부 할로 화합물은 공지되어 있다[참조: Peltz, K., Protiva, M., COll. Czech. Chem. Commun., 32 (8), 2840 (1967), US 특허 제 4,110, 536호; Chem. Abstr., 90, P 121596r)]. 화학식 (IV)의 상응하는 2차 아민과 화학식 (VI)의 상응하는 디할로알칸을 반응시켜 이들을 제조한다. 또한 앞의 방법에 따라 화학식 (XI)의 다른 할로 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 화학식 (XII)의 일부 에폭시드는 공지되어 있다. 알칼리성 매질에서 에피클로로히드린과 반응하는 하기 화학식 (IV)의 해당하는 화합물로부터 이들을 제조한다[참조: CH-P 제 474,511호; Chem. Abstr., 72, 55506m(1970)]. 또한 화학식 (IV)의 상응하는 2차 아민과 화학식 (XI)의 상응하는 할라이드와 반응시키고, 화학식 (X)의 화합물의 산화와 관련하여 설명된 조건하에서 하기 화학식 (XIV)의 형성된 화합물의 이중결합을 에폭시기로 전환시킴으로써 화학식 (XII)의 특정 화합물을 제조할 수 있다:
(상기 식에서, R2, A, B, Ar은 앞서 정의한 바와 같다).
화학식 (XV)의 케톤은 신규한 화합물로서, 본 발명은 이들 화합물을 포함한다. 화학식 (II)의 할라이드 또는 화학식 (III)의 에폭시드를 하기 화학식 (XIII)의 피페리돈과 반응시킴으로써 이들을 제조한다:
반응 조건은 본 발명의 a)와 b) 방법에서 사용된 조건과 동일하다.
하기 화학식 (XV)의 케톤을 하기 화학식 (XVI)의 아릴마그네슘 할라이드과 문헌에서 설명된 바와 같이 반응시킨다[참조: J-P 제 14,632호 ('67); Chem. Abstr., 68, 114618s (1968)].
화학식 (XVII)의 아릴리튬 유도체와 화학식 (XV)의 케톤의 반응은 문헌에서 공지된 방식으로 수행될 수 있다[참조: Elpern, B., Wetteran, W., Carabates, Ph., Grunbach, L., J. Am. Chem. Soc., 80, 4916 (1958)].
화학식 (XVI)의 아릴마그네슘 할라이드과 화학식 (XVII)의 아릴리튬 유도체는 시판되고 있다.
일반적으로 화학식 (IV)의 2차 아민은 시판되고 있으며, 또는 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
다음의 시험에서 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 조사하였다.
1. 허혈성 쥐 심장 (랑겐도르프(Langendorff)) 제조물에서 심장보호 효과의 측정
심장보호 화합물은 국소빈혈 및/또는 재관류(reperfusion) 동안 심장근육을 일부 손상으로부터 보호한다. 심장보호 효과의 측정을 위해 사용되는 다양한 방법 중, 가장 잘 알려지고 종종 사용되는 시험 중 하나는 전체적인 국소빈혈에 걸린 분리된 관류 래트 심장으로 이루어진다[참조: Longman, S.D. 및 Hamilton, T.C., Medicinal Research Reviews, 12]. 전체적인 국소 빈혈 동안, 심장근육은 칼슘 농도의 증가로 인해 수축이 일어난다. 수축 초기까지 전체적인 국소빈혈을 시작한 후 경과된 시간(즉, 수축까지의 시간 = TTC)은 여러개의 심장보호 화합물에 의해 연장되므로, TTC를 측정함으로써 상기 화합물의 효과를 조사할 수 있다.
300 내지 350g 체중의 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐에 2500IU (0.5㎖)의 헤파린을 복강내 주입하고, 10분 후에 60㎎/㎏ 용량의 나트륨 펜토바르비톨/5-에틸-5-(1-메틸부틸)-2,4,6(1H, 3H, 5H)-피리미딘트리온 나트륨염/을 복강내에 주입하여 마취시켰다. 심장을 빠르게 절제하고 대동맥을 랑게도르프 기구에 고정된 캐뉼러와 연결했다. 변형된 카르보겐화된 크랩스-헨셀라이트(modified carbogenized Krebs-Henseleit) 용액으로 일정 압력(8000Pa)에서 심장을 관류시켰다. 상기 용액의 조성은 다음과 같다(mM): NaCl 118, KCl 4.7, MgSO41.6, CaCl22.5, NaHCO324.88, KH2PO41.18, EDTA 0.5, 및 글루코스 11. 용액의 pH와 CO2분압을 생리적 범위(pCO24000 내지 4650 Pa, pH= 7.3 내지 7.45) 내에서 유지시켰다.
좌심방 벽에 홀을 내었고, 금속 캐뉼러에 부착된 물이 채워진 플라스틱 기구를 좌심실에 삽입했다. 평형기 동안 좌심실의 말단 확장기 혈압은 기구 내 액체의 부피를 변화시킴으로써 666 내지 1333Pa로 고정되었으나, 그 후에 변화되지 않았다.
20분의 평형기 후, 대조군의 경우에 심장을 비이클(0.04%의 디메틸 술폭시드)으로 10분 동안 관류시켰으나, 치료군인 경우에는 심장을 10-6또는 10-5M 농도에서 시험 물질로 관류시켰다. 10분 후에 좌심실의 심장수축 압력이 치료 전에 결정된 대조값과 비교하여 20% 이상까지 감소되었을 때는 시험 화합물의 활성을 조사하지 않았다.
25분 동안 관류액 흐름과 카르보겐화(carbogenization)를 완전히 차단함으로써 전체적인 국소빈혈이 개시되었다. 국소빈혈의 초기부터 심장근육 수축까지의 기간 즉, 좌심실 말단 확장기 혈압(TTC)이 666Pa 증가함을 측정했다.
시험 화합물들을 이용하여 각 농도에서 3개의 유사 실험을 수행했고 시험 물질에 따라 3개의 추가 비이클(0.04% 디메틸 술폭시드)로 처리된 심장의 파라미터들을 측정했다.
개별적인 TTC값들을 평균했고, 시험 물질의 효능을 비이클 처리된 군에 대한 퍼센트 변화로서 나타내었다. 대조군과 비교하여 TTC를 연장시키는 화합물은 심장을 보호한다. 기준 물질로서, 레마칼림(lemakalim), 즉 (3S)-트랜스-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-4-(2-옥소-1-피리딜리디닐)-2H-1-벤즈피란-6-카르보니트릴을 사용했다. 수득된 결과를 표 1에 나타내었다.
| 화합물(실시예 번호) | 10-5M에서 TTC 변화(%) | 10-6M에서 TTC 변화 (%) |
| 레마칼림 | 55 | 20 |
| 9 | 데이터 없음 | 90 |
| 8 | 90 | 43 |
| 20 | 65 | 18 |
| 24 | 데이터 없음 | 47 |
| 16 | 78 | 5 |
| 26 | 데이터 없음 | 43 |
| 25 | 59 | 2 |
| 41 | 53 | 32 |
| 63 | 111 | -3 |
| 66 | 66 | 5 |
| 68 | 43 | 0 |
| 73 | 49 | 19 |
| 76 | 80 | 25 |
조사된 벤조푸란 유도체들 중 여러개의 대표 유도체들은 기준 물질 레마카림 보다 10-6M 농도에서 상당히 높은 TTC 연장을 일으켰다.
본 발명의 화합물들은 국소빈혈 동안 분리된 관류 쥐 심장에서 TTC의 상당한 연장을 일으켰다. 이러한 사실은 심장보호 효능의 증거이다. 또한, 실시예 9의 화합물은 10-6M 농도에서 결정된 레마칼림의 효능을 상당히 능가한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 심장보호 효능을 인간 치료를 위해 사용할 수 있다. 이러한 심장보호 효능은 활성 물질을 연장하여 투여시킴으로써 국소빈혈 심장병에서 자주 발생하는 심각한 관상동맥 부정맥의 좋지 못한 결과를 방지하는 가능성을 증가시킨다. 특히, 심근경색 전의 상태로서 고려되는 이러한 질환에서 사용되는 치료법은 후에 심근경색에 의해 발생된 비가역적인 심장근육의 손상 속도를 감소시킬 수 있으므로, 협심증 환자의 치료에 적합한 것으로 보인다. 화합물은 예를들어, 일시적으로 막힌 관상동맥 순환(기구에 의한 관상동맥 확장) 또는 수술로 인해 정지된 심장인 경우에 수술 전에 심장보호 치료에 이용할 수 있다. 이식을 위해 제조된 심장을 심장보호 치료법에 의해 치료함으로써 심기능의 보다 신속하고 완전한 조절이 수득될 수 있다. 이경우, 본 발명의 화합물을 심장의 자양분 용액에 첨가시켰다.
2. 세로토닌 신경 전달에 대한 영향 결정
5-HT1A수용체 결합 분석
5-HT1A수용체 분석을 페루투카 방법에 따라 수행했다[참조: Peroutka, S.J., J. Neurochem., 47, 529 (1986)]. 트리튬이 표지된 8-히드록시-N,N-디프로필-2-아미노테트랄린을 특이적인 리간드로 사용하여 래트 전두골의 외피로부터 제조된 막 단편에서의 결합을 결정했다. 비특이적인 결합은 10 microM의 5-HT(5-히드록시트립타민)의 존재 하에 결정되었다. 25℃에서 30분 동안 분석 샘플을 인큐베이팅시켰다. 7.7pH 값을 갖는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 히드로클로라이드 9㎖의 냉각 용액 첨가에 의해 상기 반응을 정지시키고 감압하에 빠르게 여과시켰다. 여과는 사용전 2 내지 3 시간 동안 0.05% 폴리에틸렌이민 용액에 담겨진 와트만 GFIB 유리-섬유 여과지를 사용하여 수행하였다. 액체 신틸레이션 계수(liquid scintillation counting)에 의해 여과기상에 보유된 방사능을 결정했다.
수득된 결과를 표 II에 요약했다. 기준 화합물로서, 부스피론, 즉 8-{4-[4-(2-피리미디닐)1-피페라지닐]부틸}-8-아자스피로/4,5/데칸-7,9-디온을 사용했다.
| 화합물(실시예의 번호) | 수용체 결합의 억제(nmole/ℓ) Ki |
| 9 | 20 |
| 20 | 6 |
| 24 | 12 |
| 30 | 5 |
| 14 | 10 |
| 16 | 3 |
| 26 | 3 |
| 23 | 12 |
| 25 | 0.7 |
| 28 | 9 |
| 부스피론 | 19 |
표 Ⅱ의 데이터로부터 본 발명의 화합물은 세로토닌 5-HT1A수용체에 대해 상당한 친화도를 가짐을 알 수 있다. 조사된 대부분의 화합물은 기준 물질로서 사용된 부스피론보다 뛰어났다.
래트에 대한 높은 플러스미로 시험(Elevated plus-maze test on rate)
시험은 펠로우 등의 문헌[ J.Neurosci. Methods, 14, 149(1985)]의 변형된 방법에 따라 수행하였다. 높은 플러스 미로는 두개의 40㎝ 벽으로 둘러싸이고 교차 형태로 배열되는 동일한 크기(50x15㎝)의 암들(arms)으로 이루어졌다. 동일한 형태의 암은 서로 마주보고 있다. 4개 암의 접합은 중심 정사각형 영역(15x15㎝)을 형성한다. 상기 장치는 50㎝ 높이까지 상승되는 나무 재질로 이루어지고 위쪽으로부터 약한 빛을 상기 장치에 비추었다. 220 내지 260g의 수컷 스프라그-돌리 래트가 시험에 사용되었다.
래트는 시험 전에 60분 동안 시험 또는 기준 화합물로 처리되었다. 그 후, 이들을 중심 정사각형 영역 위에 두고 5분 동안 시험하였다. 다음의 네가지 파라미터들을 결정하였다:
-개방된 암에서 보낸 시간;
-폐쇄된 암에서 보낸 시간;
-개방된 암으로 들어간 수;
-폐쇄된 암으로 들어간 수.
대조군 동물과 비교하여(퍼센트) 개방된 암에서 보낸 시간(초)이나 개방된 암으로 들어간 수가 상당히 증가하는 화합물이 효능이 있다고 추정된다. 최소의 효과적인 용량(MED)은 조사된 각 화합물에 대해 개방된 암에서 보낸 시간을 기초로 결정되었다. 수득된 결과를 표 Ⅲ에 나타내었다. 부스피론을 기준 물질로서 사용하였다.
| 화합물(실시예의 번호) | MED(mg/kg) p.o. |
| 16 | 1 |
| 23 | 3 |
| 24 | 3 |
| 25 | 0.3 |
| 부스피론 | 3 |
표 Ⅲ으로부터, 실시예 25의 화합물이 불안 완화 효능을 특징으로 하는 시험에서 부스피론에 비해 한차수만큼 뛰어났다. 부스피론은 5-HT1A수용체와 강하게 결합하고 임상적으로 널리 사용되는 것으로 주목되었다.
세로토닌 신경 전달에 대한 영향과 관련된 연구에서 수득된 결과를 기초로, 본 발명의 화합물은 주로 중추 신경계의 장애로 인한 다양한 질환에서 사용될 수 있다.
많은 임상 및 잠복기의 연구는 5-HT1A수용체가 상이한 이상 생리학 과정(pathophysiological processes)에서 역할할 수 있다는 것을 암시한다. 기준 물질로서 조사에 사용되어 5-HT1A수용체를 통하여 작용하는 부스피론은 붉은털 원숭이의 공격적인 행동을 억제시켰고[참조: Tomkins, E.C., Clemento, A.J., Taylor, D.P., Perlach, J., Res. Commun. Physiol. Psychiat. Behav., 5, 337 (1980)], 임상 시험에서 불안 완화 효능을 나타내었다[참조: Goldberg, H.L. and Finnerty, R.J., Am. J. Psychiatry, 136, 1184 (1979)]. 조사에서, 본 발명의 여러개의 화합물들은 부스피론의 불안 완화 활성을 능가했다.
5-HT1A리간드들이 동물을 이용한 시험 모델에서 항울성의 가능성을 갖기 때문에 5-HT1A수용체는 또한 우울증 임상 패턴에서 중요한 역할을 하는 것으로 추정되었다[참조: Porsolt, R.D., Roux, S. and Wettstein, J.G., Pharmacol. Res., 31, 169 (1995)]. 추가의 치료 가능성은 5-HT1A수용체에 대해 작용하는 약제의 경우 인식 결함의 치료를 이룬다. 8-히드록시-N,N-디프로필-2-아미노테트랄린의 투여는 기억력과 학습 이행을 향상시켰다[참조: Carli, M. and Samanin, R., Br. J. Pharmacol., 105, 720 (1992)]. 앞서 언급된 임상 패턴 뿐만 아니라, 5-HT1A수용체를 통해 작용하는 활성 물질의 경우, 다양한 영양 질환에서의 사용이 가능하다. 이러한 추측은 5-HT1A수용체를 통하여 작용하는 8-히드록시-N,N-디프로필-2-아미노테트랄린이 특정 조건하에 음식 섭취를 향상시키는 반면에, 다른 조건하에서는 음식 섭취를 감소시켰다는 사실에 근거하는 것이다[참조: Dourish, C.T., Hutson, P.H. and Curzon, G., Psychopharmacology, 86, 197 (1985)]; Dourish, C.T., Hutson, P.H. and Curzon, G., Brain Res. Bull., 15, 377 (1985)]. 따라서, 본 발명의 화합물은 불안, 우울, 인식 결합 또는 영양장애와 같은 증상이 나타나는 중추 신경계의 질병과 관련된 여러가지의 임상 패턴에 효과적일 수 있다.
또한 이러한 추측은 다음의 시험에 의해 확증된다.
3. 보겔의 대립 시험을 근거한 불안 완화 효능의 결정
불안 완화 효능은 보겔 등의 문헌[Vogel, J.R., Beer, B., Clody, D.E., Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1 (1971)]의 방법에 의해 조사되었다. 180 내지 200g의 수컷 위스타르 래트(Wistar rats)는 48시간 동안 음료수를 먹이지 않았고 시험전 24시간 동안 굶겼다. 조사되는 물질과 담체를 조사 30분 전에 동물에게 각각 투여시켰다. 시험 챔버에서, 래트는 챔버내로 돌출된 튜브로 음료수를 마실 수 있었다. 매 20번째 핥은 후에, 기기는 튜브를 통하여 0.7mA의 전기 쇼크를 방출했다. 5분 동안 지속된 시험 동안, 동물들이 갈증을 해소하기 위해 수용한 전기 쇼크의 수를 기록하였다. 화합물의 효과는 견뎌낸 전기 쇼크 수의 증가(%)로서 표현되었다. 최소의 효과적인 용량(MED)을 각 화합물에 대해 결정하였다.
메프로바메이트(2-메틸-2-프로필트리-메틸렌카바메이트)가 기준 물질로서 사용되었다. 수득된 결과는 표 Ⅳ에 나타내었다.
| 화합물(실시예 번호) | MED(mg/kg) ip. |
| 68 | 20 |
| 메프로바메이트 | 50 |
표 Ⅳ로부터, 조사된 벤조푸란 유도체는 보겔의 대조 시험에서 기준 물질로 사용된 메프로바메이트의 효능을 2 보다 높은 인자로 능가한다는 것이 분명하다.
요약하면, 앞의 시험은 본 발명의 화합물이 심장에 중요한 효능을 가진다는 것을 나타내는 것이다. 동시에, 이들의 활성 메카니즘으로 인해, 본 발명의 화합물은 우울, 근심, 대뇌 국소빈혈, 정신분열증과 같은 중추 신경계의 질환 치료에 적합하다.
따라서, 본 발명의 벤조푸란 유도체는 약제 조성물에서 활성성분으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 치료학적 활성 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가염과 하나 이상의 종래 담체(들)를 함유한다.
본 발명의 약제 조성물은 경구, 비경구, 또는 직장 투여, 또는 국소 치료에 적합하며, 고체 또는 액체일 수 있다.
경구 투여에 적합한 고체 약제 조성물은 가루, 캡슐, 정제, 막 코팅된 정제, 마이크로캡슐 등일 수 있고, 담체로서 겔라틴, 소르비톨, 폴리(비닐-피롤리돈) 등의 결합제; 락토스, 글루코스, 녹말, 칼슘, 인산염 등의 충진제; 마그네슘 스테아레이트, 타르, 폴리(에틸렌글리콜), 실리카 등의 정제용 보조 물질; 나트륨 로릴술페이트(sodium laurylsulfate) 등의 습윤제를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 약제 조성물은 용액, 현탁액, 또는 유상액일 수 있으며, 담체로서 겔라틴, 카르복시메틸셀룰로스 등의 현탁화제; 소르비탄 모노올레이트 등의 유화제; 물, 기름, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 에탄올 등의 용매; 메틸 p-히드록시벤조에치트 등의 방부제를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제 조성물은 활성 성분의 살균 용액으로 구성된다.
다른 투여 형태뿐 아니라 앞서 언급된 사용 형태는 공지되어 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990)].
일반적으로 본 발명의 약제 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 0.1 내지 95.0 중량% 포함한다. 성인 환자를 위한 전형적인 투여량은 매일 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염 0.1 내지 1000mg이 된다. 상기 투여량은 1회 이상의 부분으로 투여될 수 있다. 실제 사용량은 많은 요인에 따라 달라지므로 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 약제 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 하나 이상의 담체(들)와 혼합하여, 수득된 혼합물을 공지된 방식으로 약제 조성물로 전환시킴으로써 제조된다. 기존 문헌으로부터 유용한 방법이 공지되어 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences].
본 발명의 약제 조성물의 바람직한 하위 조성물은 활성 성분으로서
R1이 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고,
R2가 수소 원자이고,
X가 산소 원자이고,
Y가 수소 원자 또는 히드록시기이고,
Z가 수소 원자, 할로 원자, 또는 니트로기이고,
A가 화학식 CH, COH 또는 C-CN의 기이고,
B가 메틸렌기이거나,
A가 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하며,
Ar이 수소 원자, 벤질기, 치환기 R5, R6, R7(여기에서, R5, R6및 R7는 개별적으로 수소 원자, 할로 원자, 트리플루오로메틸기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C2-4알케닐옥시기, 페녹시기 또는 메틸렌디옥시기이다)로 치환된 페닐기, 비페닐릴기, C1-4알콕시기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기, 또는 티에닐기인 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 포함한다.
적합하게, 이러한 하위 그룹 내에서, 본 발명의 약제 조성물은 활성 성분으로서
R1이 메틸기이고,
R2가 수소 원자이고,
X가 산소 원자이고,
Y가 히드록시기이고,
Z가 수소 원자이고,
A가 화학식 CH, COH 또는 C-CN의 기이고,
B가 메틸렌기이거나,
A가 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하고,
Ar이 할로 원자, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 또는 메톡시기로 치환된 페닐기; 또는 메톡시나프틸기인 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 적합한 조성물의 바람직한 하위 그룹은 활성 성분으로서
R1이 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고,
R2가 수소 원자이고,
X가 산소 원자이고,
Y가 히드록시기이고,
Z가 수소 원자이고,
Ar'이 디페닐메틸기, 피리딜기, 두개의 산소 원자를 함유하고, 페닐기로 축합되고 부분적으로 포화된 5원 헤테로시클릭기, 또는 치환기 R5, R6, R7(여기에서, R5, R6및 R7는 각각, 수소 원자, 할로 원자, 트리플루오로메틸기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 또는 메틸렌디옥시기이다)로 치환된 페닐기이고,
n이 0 또는 1인 화학식 (Ia)의 피페라지닐알킬벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 포함한다.
적합하게, 이 하위 그룹 내에서, 본 발명의 약제 조성물은 활성 성분으로서
R1이 메틸기이고,
R2가 수소 원자이고,
X가 산소 원자이고,
Y가 히드록시기이고,
Z가 수소 원자이고,
Ar'가 디페닐메틸기, 피리딜기, 벤조-1,3-디옥소라닐기, 또는 하나 또는 두개의 할로 원자(들), 한개 또는 두개의 메틸기(들), 메틸렌디옥시기, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이며,
n이 0 또는 1인 화학식 (Ia)의 피페라지닐알킬벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 포함한다.
특히 바람직한 본 발명의 약제 조성물은 활성 성분으로 다음의 벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 포함한다:
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일-옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
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1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-플루오로페닐)피페리딘,
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1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-클로로페닐)피페리딘,
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1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(6-메톡시나프트-2-일)피페리딘,
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1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-플루오로페닐)피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-메톡시페닐)피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(벤조-1,3-디옥솔란-5-일)피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-클로로페닐)피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일-옥시)-2-히드록시프로필/-4-벤질피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일-옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2,4-디클로로페닐)피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일-옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-트리클로로페닐)피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2-피리딜)피페라진,
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2-메톡시페닐)피페라진, 또는
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-메톡시페닐)피페라진.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 중추 신경계의 질환 또는 특히 심장병으로 고통받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질환 치료 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 다음의 실시예에 의해 명확해질 것이다.
화학식 (Ⅱ)의 할라이드 제조방법
1) 7-(3-브로모프로필옥시)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란
아세톤 600㎖ 중의 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-올 32.8g(0.2몰) 용액에, 1,3-디브로모프로판 80.8g(0.4몰) 및 무수 탄산 칼륨 83.0g(0.6몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하면서 24시간 동안 비등시켰다. 냉각 후, 무기염을 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여 생성물을 메탄올로 재결정하고, 여과한 후, 실온에서 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 34.7g(61%)을 수득하였고, m.p.는 54 내지 56℃이었다.
화학식 (Ⅲ)의 에폭시드의 제조방법
2) 5-브로모-2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란
a) 7-아세톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란
빙초산 40㎖ 중의 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-올 16.4g(0.1몰) 용액에, 아세틱 안하이드라이드 12.2g(0.12몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 비등한 후, 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여 유성(oily) 생성물을 냉각수 60㎖로 씻고, 백색의 고체 생성물을 여과시키고 냉각수로 세척한 다음 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 20.4g(99%)을 수득하였고, (메탄올로 재결정한 후) m.p.는 49 내지 50℃였다.
b) 7-아세톡시-5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란
빙초산 40㎖ 중의 브롬 16.0g(0.1몰) 용액을 교반 하에 클로로포름 150㎖ 중의 7-아세톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 20.6g(0.1몰) 용액에 한방울씩 첨가하고, 30분 후에 15 내지 20℃의 온도로 냉각시켰다. 수득된 용액을 15분 동안 교반한 후, 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여 벌꿀형 생성물을 냉각수 150㎖로 씻고, 침전된 결정을 여과한 후, 중성이 될 때까지 냉각수로 세척했다. 수득된 결정을 0℃에서 메탄올 80㎖에 현탁시키고, 다시 여과한 다음, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 22.0g(77%)을 수득하였고, M.p.는 76℃ 였다.
c) 5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-올
7-아세톡시-5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 24.2g(0.085몰)을 20 내지 25℃에서 3시간 동안 메탄올 70㎖와 10% 수산화 나트륨 수용액 68㎖의 혼합물에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진한 염산으로 pH 값이 2가 될 때까지 산성화시키고 감압하에 메탄올을 증류시킨 후 매번 디클로로메탄 50㎖를 사용하여 잔여물을 세번 추출하였다. 혼합된 유기상들은 미량의 산을 제거하기 위해 매번 물 20㎖를 사용하여 두번 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되며, 감압하에 증발시켜 건조되었다. 여과된 결정성 물질을 얻기 위해 잔여물을 n-헥산으로 씻고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 19.9g(96.4%)의 표제 화합물을 수득하였고, M.p.는 70℃였다.
d) 5-브로모-2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란
10% 수산화 나트륨 수용액 60㎖ 중의 5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7올 19.9g(0.082몰) 용액에, 에피클로로히드린 13.65g(0.147몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45 내지 50℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 분리된 오일을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 수용성 상을 디클로로메탄 30㎖로 추출하고, 혼합된 유기상들을 매번 물 20㎖로 두번 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 감압하에 증발시켜 건조시켰다.
이렇게 하여, 화학식 (I)의 화합물 제조를 위해 직접 사용되는 벌꿀형 물질로서 표제 화합물 23.5g(98%)을 수득하였다. 긴시간 후, 생성물을 결정화시켰고, M.p.는 46 내지 48℃였다.
3) 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란
10% 수산화 나트륨 수용액 100㎖ 중의 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-올 15.0g(0.09몰) 용액에, 에피클로로히드린 20.0g(0.216몰)을 첨가하고, 반응혼합물을 48 내지 50℃에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 분리된 오일을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고, 수용성 상을 디클로로메탄 50㎖로 추출하고, 혼합된 유기상을 매번 물 20㎖를 사용하여 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 백색 결정을 수득하기 위해 n-헥산 60㎖로 씻어내어 진한 벌꿀형 물질로서 표제 화합물을 수득하였다. 침전된 결정을 여과하고 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 19.5g(97%)을 수득하였고, M.p.는 51 내지 52℃였다.
4) 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란
82% m-클로로퍼벤조산 0.35g을 디클로로메탄 5㎖ 중의 2,2-디메틸-7-(2-프로페닐옥시)-2,3-디히드로벤조푸란 0.204g(0.001몰) 용액에 첨가시키고, 반응 혼합물을 10시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에, 10% 나트륨 하이드로카보네이트 수용액 5㎖를 첨가한 후, 상들을 분리하여, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 용매를 감압하에 제거시켰다. 잔여 유성 생성물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(컬럼을 실리카겔로 채운 후 디클로로메탄 24 부피와 아세톤 1 부피의 혼합물로 전개시켰다).
이렇게 하여, 표제 화합물 0.068g(31%)을 수득하였고, M.p.는 49 내지 51℃였다.
5) 2,2-디메틸-5-니트로-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란
a) 7-아세톡시-2,2-디메틸-5=니트로-2,3-디히드로벤조푸란
클로로포름 60㎖ 중의 7-아세톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 16.5g(0.08몰) 용액에, 교반하면서 아세틱 안하이드라이드 6㎖(0.06몰)를 첨가하고 15 내지 20℃의 온도에서 30분 동안 냉각시켰다. 혼합물의 온도가 25 내지 28℃가 되도록 주의하면서 수득된 교반 및 냉각된 용액에, 진한 질산(밀도: 1.42; 65%) 4㎖(5.53g, 0.06몰)를 30 내지 40분 동안 한방울씩 첨가시켰다. 10분을 더 교반시킨 반응 혼합물에, 냉각수 100㎖를 첨가시키고, 상을 분리한 후, 유기상이 중성이 될 때까지 냉각수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 감압하에 용매를 제거시켰다. 수득된 결정성 생성물을 0℃ 온도의 메탄올 40㎖에 현탁시키고, 여과시키며, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 14.8g(74%)을 수득하였고, M.p.는 142 내지 143℃였다.
b) 2,2-디메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란-7-올
30분 동안 20 내지 25℃의 온도에서 7-아세톡시-2,2-디메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란 13.3g(0.053몰)을 메탄올 40㎖와 10% 수산화 나트륨 수용액 42.5㎖의 혼합물에서 교반시켰다. 수득된 자주색 용액을 진한 염산으로 pH 1까지 산성화 시키고, 감압하에 메탄올을 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄 50㎖로 추출하였다. 상을 분리하고, 수용성 상을 매번 디클로로메탄 25㎖를 사용하여 두번 추출하였다. 혼합된 유기상들을 매번 물 20㎖로 두번 추출하여 산을 제거한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 n-헥산으로 씻어낸 후, 여과시키고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 10.8g(97.8%)을 수득하였고, (메탄올로 재결정한 후) M.p는 96 내지 98℃였다.
c) 2,2-디메틸-5-니트로-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란
에피클로로피드린 14.5g(0.156㎖)을 10% 수산화 나트륨 수용액 62㎖ 중의 2,2-디메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란-7-올 10.8g(0.052몰) 용액에 첨가시키고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 48 내지 52℃에서 교반시켰다. 냉각후, 분리된 오일을 디클로로메탄 60㎖에 용해시키고, 수용성 상을 매번 디클로로메탄 60㎖를 사용하여 두번 추출하고, 혼합된 유기상을 매번 물 20㎖를 사용하여 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 n-헥산으로 씻은 후, 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 13.3g(96.7%)을 수득하였고, (메탄올로 재결정한 후) M.p.는 108℃였다.
6) 2,2-디메틸-7-(2-알릴옥시)-2,2-디히드로벤조푸란
아세톤 100㎖ 중의 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-올 8.20g(0.05몰) 용액에, 알릴 브롬 12.1g(0.12몰)과 무수 탄산 칼륨 20.75g(0.15몰)을 첨가하고, 교반하에 반응 혼합물을 12시간 동안 비등시켰다. 냉각 후, 무기 염을 여과시키고, 여과액을 감압하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔여 유성 생성물을 진공 증류로 정제하였다.
이렇게 하여, 표제 화합물 9.20g(90%)을 수득하였고, B.p.는 77℃/53.3Pa였다.
7) 2,2-디메틸-7-(2-알릴옥시)-2,3-디히드로벤조푸란
아세톤 100㎖ 중의 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-올 8.20g(0.05몰) 용액에, 알릴 클로라이드 7.63g(0.10몰)와 무수 탄산 칼륨 20.7g(0.15몰)을 첨가하고, 교반하에 반응 혼합물을 12시간 동안 비등시켰다. 냉각 후, 무기 염을 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켜 용매를 제거시켰다. 잔여 유성 생성물을 진공 증류로 정제하였다.
이렇게 하여, 표제 화합물 8.90g(87%)을 수득하였고, B.p는 77℃/53.3Pa였다.
화학식 (X)의 화합물의 제조방법
8) 2,2-디메틸-7-(2-메틸-2-프로페닐옥시)-2,3-디히드로벤조푸란
아세톤 350㎖ 중의 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-올 24.6g(0.15몰) 용액에, 메타알릴 클로라이드 27.1g(0.3몰)과 무수 탄산 칼륨 62.25g(0.45몰)을 첨가하고, 교반하에 반응 혼합물을 22시간 동안 비등시켰다. 냉각 후, 무기 염을 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔여 유성 생성물을 진공 증류로 정제하였다.
이렇게 하여, 표제 화합물 25.0g(76.5%)을 수득하였고, B.p는 80 내지 83℃/27 내지 40Pa였다.
화학식 (I)의 벤조푸란 유도체의 제조
실시예 1 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)프로필/-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
디클로로메탄 60㎖ 중의 7-(3-브로모프로필옥시)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 4.0g(0.14몰) 용액에, 4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 2.28g(0.012몰)과 10% 수산화 나트륨 수용액 12㎖을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 두개의 상을 분리했다. 유기상을 매번 물 50㎖로 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 증발시켜 용매를 제거했다. 잔여물을 5% 염화수소를 함유하는 에탄올 30㎖에 용해시키고, 감압하에 물중탕용기에서 증발시켜 건조하였다. 잔여 생성물을 에틸 아세테이트 40㎖로 씻어내고, 침전된 결정성 생성물을 여과시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.75g(72.8%)을 수득하였고, M.p는 165℃였다.
실시예 2 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)프로필/-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)프로필/ -4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 2.15g(0.005몰), 디클로로메탄 20㎖, 및 10% 수산화 나트륨 수용액 3㎖의 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 두개의 상을 분리하고, 유기상을 매번 물 5㎖로 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 증발 잔여물을 소량의 에탄올로 재결정시켰다.
이렇게 하여, 표제 염기 1.54g(78.5%)를 수득하였고, M.p는 96 내지 97℃였다.
실시예 3 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)프로필/-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
디클로로메탄 50㎖ 중의 7-(3-브로모프로필옥시)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 3.0g(0.0105몰) 용액에, 4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘 2.07g(0.01몰)과 10% 수산화 나트륨 수용액 5㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 매번 물 20㎖로 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 40℃에서 잔여물(4.15g)을 5%의 염화 수소를 함유하는 에탄올 30㎖에 용해시키고, 수득된 용액을 40℃에서 5분 동안 유지시킨 후, 다시 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 30㎖로 씻고, 여과시키고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.79g(85%)을 수득하였고, M.p는 165℃였다.
실시예 4 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)프로필/-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
5%의 염화 수소를 함유하는 에탄올 10㎖에서 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)프로필/-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 0.82g(0.002몰)을 5분 동안 40℃에서 교반시킨 후, 용액을 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 30㎖로 씻고, 여과시키며, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 0.75g(87%)을 수득하였고, M.p는 165℃였다.
실시예 5 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)프로필/-4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘
디클로로메탄 10㎖ 중의 7-(3-브로모프로필옥시)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 0.57g(0.002몰) 용액에, 4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘 0.41g(0.002몰)과 10% 수산화 나트륨 수용액 1㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 매번 물 5㎖로 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔여물을 에탄올 3㎖로 재결정하였다.
이렇게 하여, 표제 화합물 0.35g(43%)을 수득하였고, M.p는 116 내지 117℃였다.
실시예 6 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)프로필/-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
디클로로메탄 50㎖ 중의 7-(3-브로모프로필옥시)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 3.00g(0.0105몰) 용액에, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피페리딘 히드로클로라이드 2.63g(0.01몰)와 10% 수산화 나트륨 수용액 10㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 매번 물 10㎖로 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔여물(4.68g)을 5%의 염화 수소를 함유하는 에탄올 20㎖에 용해시키고 감압하에 다시 증발시켜 건조시켰다. 결정성 잔여물을 에테르로 씻고, 여과시키고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.86g(82.5%)을 수득하였고, M.p는 186 내지 187℃였다.
실시예 7 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)프로필/-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드
디클로로메탄 50㎖ 중의 7-(3-브로모-프로필옥시)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 3.00g(0.0105몰) 용액에, 4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 2.45g(0.01몰)과 10% 수산화 나트륨 수용액 5㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 매번 물 10㎖로 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔여물(4.91g)을 5%의 염화 수소를 함유하는 에탄올 20㎖에 용해시키고, 이 용액을 감압하에 다시 증발시켜 건조시켰다. 결정성 잔여물을 에테르로 씻고, 여과시키고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.30g(67.9%)을 수득하였고, M.p는 154 내지 155℃였다.
실시예 8 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
이소프로판올 10㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.20g(0.0055몰) 용액에, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 1.30g(0.005몰)과 20% 수산화 나트륨 수용액 1.1㎖를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 5시간 동안 비등시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 15㎖와 물 10㎖ 사이에 분배시키고, 유기층을 물 10㎖로 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하였다.
잔여물(2.42g)을 5%의 염화 수소를 함유하는 에탄올 15㎖에 용해시키고, 수득된 이 용액을 감압하에 다시 증발시켰다. 결정성 잔여물을 에테르로 씻고, 여과시키고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.02g(83.5%)을 수득하였고, (이소프로판올로 재결정한 후) M.p는 160 내지 162℃였다.
실시예 9 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드
이소프로판올 30㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 4.40g(0.02몰) 용액에, 4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 4.90g(0.02몰)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 6시간 동안 비등시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 유성 잔여물을 메탄올 15㎖에 용해시키고, 15 내지 20℃의 온도에서 냉각된 용액에 진한 염산 3㎖과 물 3㎖의 혼합물을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과하고, 차가운 메탄올로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 8.06g(86%)을 수득하였고, (이소프로판올로 재결정한 후) M.p는 156 내지 158℃였다.
실시예 10 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(-4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
이소프로판올 20㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.80g(0.013몰) 용액에, 4-(4클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 2.30g(0.01몰)과 20% 수산화 나트륨 수용액 2.2㎖를 첨가했다. 반응 혼합물을 6시간 동안 비등시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 클로로포름 20㎖와 물 20㎖ 사이에 분배시키고, 유기상을 매번 물 20㎖로 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키며, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하였다.
잔여물(4.3g)을 10%의 염화 수소를 함유하는 에탄올 15㎖에 용해시키고, 수득된 이 용액을 다시 증발시켜 건조시켰다. 결정성 잔여물을 에테르로 씻고, 여과시키고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.48g(77.3%)을 수득하였고, (이소프로판올로 재결정한 후) M.p는 164 내지 166℃였다.
실시예 11 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2-티에닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
이소프로판올 20㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.80g(0.013몰)의 용액에, 4-(2-티에닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 2.04g(0.01몰)과 20% 수산화 나트륨 수용액 2.2㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 비등시킨 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔여물을 클로로포름 20㎖와 물 20㎖ 사이에 분배시키고, 유기상을 매번 물 20㎖를 사용하여 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거시켰다. 잔여물을 10% 염화 수소를 함유하는 에탄올 15㎖에 용해시키고, 수득된 용액을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 결정성 잔여물을 에테르로 씻고, 여과시키고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.50g(82%)을 수득하였고, M.p는 180℃였다.
실시예 12 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
이소프로판올 20㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.80g(0.013몰)의 용액에, 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 2.13g(0.01몰)과 20% 수산화 나트륨 수용액 2.2㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 비등시킨 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔여물을 클로로포름 20㎖와 물 20㎖ 사이에 분배시키고, 유기상을 매번 물 20㎖를 사용하여 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거시켰다. 잔여물을 10% 염화 수소를 함유하는 에탄올 15㎖에 용해시키고, 수득된 용액을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 결정성 잔여물을 에테르로 씻고, 여과시키고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.2g(73.8%)을 수득하였고, M.p는 153 내지 155℃였다.
실시예 13 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-벤질피페리딘 히드로클로라이드
이소프로판올 30㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 용액에, 4-벤질피페리딘 2.62g(0.015몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 비등시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 클로로포름 20㎖와 물 20㎖ 사이에 분배시키고, 유기상을 매번 물 20㎖를 사용하여 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거시켰다. 잔여물을 10% 염화 수소를 함유하는 에탄올 15㎖에 용해시키고, 수득된 용액을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 결정성 잔여물을 에테르로 씻고, 여과시키고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.67g(62%)를 수득하였고, M.p는 130 내지 132℃였다.
실시예 14 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-클로로페닐)피페리딘
이소프로판올 30㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-벤조푸란 3.40g(0.015몰) 용액에, 4-히드록시-4-(4-클로로페닐)피페리딘 3.15g(0.015몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 비등시키고, 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 5.40g(83.4%)을 수득하였고, (아세톤으로 재결정한 후) M.p는 148 내지 150℃였다.
실시예 15 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-클로로페닐)피페리딘 히드로클로라이드
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-클로로페닐)피페리딘 0.86g(0.002몰)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 수득된 용액에, 5% 염화 수소를 함유하는 메탄올 2㎖를 얼음으로 냉각시키면서 첨가시켰다. 용액을 감압하에 증발시켜 건조시킨 후, 결정성 잔여물을 에테르로 씻고, 여과시킨 후, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 0.87g(93%)을 수득하였고, M.p는 172 내지 174℃였다.
실시예 16 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-플루오로페닐)피페리딘
이소프로판올 30㎖ 중의 2,2-디메틸-7-일옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 3.4g(0.015몰) 용액에, 4-히드록시-4-(4-플루오로페닐)피페리딘 2.53g(0.013몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 비등시켰다. 감압하에 이소프로판올을 제거하고, 잔여물을 페트롤리움 에테르(b.p.: 60℃) 120㎖로 씻은 후, 침전된 결정을 여과하고, 아세톤 1부피와 페트롤리움 에테르 4부피로 세척하였다.
이렇게 하여, 표제 화합물 4.55g(84%)을 수득하였고, (에탄올로 재결정한 후) M.p는 147 내지 148℃였다.
실시예 17 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-플루오로페닐)피페리딘 히드로클로라이드
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-플루오로페닐)피페리딘 0.83g(0.002몰)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 수득된 이 용액에 5% 염화 수소를 함유하는 메탄올 2㎖를 얼음으로 냉각하면서 첨가시켰다. 상기 용액을 감압하에 증발시켜 건조시키고, 결정형 잔여물을 에테르로 씻고, 여과시키고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 0.7g(87.5%)을 수득하였고, M.p는 173 내지 175℃였다.
실시예 18 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-페닐}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
이소프로판올 10㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.40g(0.0063몰) 용액에, 4-(4-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 0.98g(0.005몰)과 20% 수산화 나트륨 수용액 1.1㎖를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 5시간 동안 비등시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 클로로포름 10㎖와 물 10㎖ 사이에 분배시킨 후, 유기상을 매번 물 10㎖를 사용하여 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔여물을 5% 염화수소를 함유하는 에탄올 15㎖에 용해시키고, 수득된 용액을 감압하에 증발시켰다. 결정성 잔여물을 에테르로 씻고, 여과시키고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.93g(92.8%)을 수득하였고, M.p는 166 내지 167℃였다.
실시예 19 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/피페리딘
이소프로판올 10㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.30g(0.0105몰) 용액에, 피페리딘 0.85g(0.01몰)을 첨가시켰다. 수득된 용액을 3시간 동안 비등하고, 냉각시킨 후, 15 내지 20℃에서 냉각하에 20% 염화 수소를 함유하는 이소프로판올 20㎖를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시키고, 잔여물을 에탄올과 에테르의 혼합물로 재결정시킨 후, 분리된 결정을 여과하고, 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.60g(76%)을 수득하였고, M.p는 128 내지 130℃였다.
실시예 20 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드
에탄올 20㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 3.3g(0.015몰) 용액에, 4-히드록시-4-페닐피페리딘 2.5g(0.014몰)을 첨가시켰다. 수득된 용액을 3시간 동안 비등하고, 15℃로 냉각시킨 후, 15 내지 20℃에서 냉각하에 10% 염화 수소를 함유하는 에탄올 10㎖를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시키고, 잔여물을 에테르로 세척하고, 침전된 결정을 여과시키고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.62g(60%)을 수득하였고, M.p는 176 내지 177℃였다.
실시예 21 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-페닐피페리딘
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드 1.4g(0.003몰)을 온수 50㎖에 용해시키고, 수득된 이 용액에 10% 수산화 나트륨 수용액 5㎖를 첨가하였다. 침전된 결정을 여과하고, 물로 세척한 다음, 메탄올로 재결정시켰다.
이렇게 하여, 표제 염기 1.00g(78%)을 수득하였고, M.p는 127 내지 129℃였다.
실시예 22 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2-메톡시페닐)피페리딘 히드로클로라이드
이소프로판올 30㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 3.40g(0.0153몰) 용액에, 4-히드록시-4-(2-메톡시페닐)피페리딘 3.10g(0.015몰)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 5시간 동안 비등하고, 15℃로 냉각시킨 후, 15 내지 20℃에서 냉각하에 15% 염화수소를 함유하는 에탄올 4㎖를 첨가시켰다. 수득된 용액을 감압하에 증발시켜 건조시키고, 잔여물을 에탄올과 에테르의 혼합물로 재결정시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 4.73g(68%)을 수득하였고, M.p는 102 내지 104℃였다.
실시예 23 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(6-메톡시나프트-2-일)피페리딘 히드로클로라이드
에탄올 20㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.42g(0.011몰) 용액에, 4-히드록시-4-(6-메톡시나프트-2-일)피페리딘 2.6g(0.01몰)을 첨가시켰다. 수득된 용액을 6시간 동안 비등하고, 15℃로 냉각시킨 후, 15% 염화수소를 함유하는 에탄올 3㎖를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시키고, 잔여물을 에테르로 세척하였다. 침전된 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물로 재결정하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 4.6g(89.5%)을 수득하였고, M.p는 125 내지 127℃였다.
실시예 24 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-클로로페닐)피페리딘 히드로클로라이드
에탄올 15㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.64g(0.012몰) 용액에, 4-히드록시-4-(3-클로로페닐)피페리딘 2.12g(0.01몰)을 첨가시켰다. 수득된 용액을 6시간 동안 비등하고, 15℃로 냉각시킨 후, 15 내지 20℃에서 냉각하에 15% 염화 수소를 함유하는 에탄올 3㎖를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시키고, 잔여물을 에테르로 세척하였다. 침전된 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물로 재결정하고, 다시 여과시킨 후, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.64g(77.8%)을 수득하였고, M.p는 138 내지 140℃였다.
실시예 25 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-메톡시페닐)피페리딘 히드로클로라이드
이소프로판올 30㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 3.80g(0.0173몰) 용액에, 4-히드록시-4-(3-메톡시페닐)피페리딘 3.10g(0.015몰)을 첨가시켰다. 수득된 용액을 4시간 동안 비등한 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 40㎖에 용해시키고, 15℃로 냉각한 후, 15 내지 20℃에서 냉각 하에 15% 염화 수소를 함유하는 에탄올 6㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시키고, 잔여물을 에테르로 씻었다. 침전된 결정을 여과하고, 아세톤과 에테르의 혼합물로 재결정시킨 후, 다시 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 5.90g(84.8%)을 수득하였고, M.p는 128 내지 130℃였다.
실시예 26 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘
에탄올 20㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 3.80g(0.0173몰) 용액에, 4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘 3.10g(0.015몰)을 첨가시켰다. 수득된 용액을 4시간 동안 비등한 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 40㎖로 씻고, 침전된 결정을 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 4.70g(73.4%)을 수득하였고, M.p는 144 내지 146℃였다.
실시예 27 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘 히드로클로라이드
에탄올 20㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 3.80g(0.0173몰) 용액에, 4-히드록시-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘 3.37g(0.015몰)을 첨가시켰다. 수득된 용액을 4시간 동안 비등한 후, 15℃로 냉각시키고, 15 내지 20℃에서 냉각 하에 15% 염화 수소를 함유하는 에탄올 4㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시키고, 잔여물을 에테르로 씻었다. 침전된 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트 40㎖로 재결정하였다.
이렇게 하여, 표제 화합물 5.60g(77.5%)을 수득하였고, M.p는 156 내지 158℃였다.
실시예 28 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드
에탄올 30㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 3.96g(0.018몰) 용액에, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드 3.34g(0.015몰)과 40% 수산화 나트륨 수용액 2㎖를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 6시간 동안 비등한 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 물 30㎖와 디클로로메탄 50㎖ 사이에 분배시키고, 상을 분리한 후, 유기상을 매번 물 20㎖를 사용하여 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 5% 염화 수소를 함유하는 에탄올 25㎖에 용해시키고, 용액을 감압하에 증발시켜 건조하였다. 결정성 잔여물을 에테르로 씻고, 분리된 결정을 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 5.15g(77.1%)을 수득하였고, M.p는 172 내지 174℃였다.
실시예 29 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-메틸페닐)피페리딘
에탄올 20㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 3.4g(0.0153몰) 용액에, 4-히드록시-4-(4-메틸페닐)피페리딘 2.86g(0.015몰)을 첨가시켰다. 수득된 용액을 5시간 동안 비등시켰다. 냉각 후, 얼음조에서 이 용액을 5℃로 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 5.17g(83.8%)을 수득하였고, M.p는 138 내지 139℃였다.
실시예 30 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-메틸페닐)피페리딘 4.11g(0.01몰)을 메탄올 15㎖에 첨가하고, 얼음으로 냉각시킨 이 용액에, 5% 염화 수소를 함유하는 메탄올 12㎖를 첨가하였다. 이 용액을 감압하에 증발시켜 건조시킨 후, 결정성 잔여물을 에테르로 씻고, 여과시키고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 4.17g(93%)을 수득하였고, M.p는 164 내지 166℃였다.
실시예 31 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
에탄올 25㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 3.52g(0.016몰) 용액에, 4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 3.37g(0.015몰)과 40% 수산화 나트륨 수용액 2㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 비등한 후, 감압하에 증발시켜 건조하고, 잔여물은 물 50㎖로 희석시킨 후, 침전된 결정을 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 6.1g(92.8%)을 수득하였고, (120℃의 비점을 갖는 페트로리움 에테르로 재결정된 후) M.p는 104 내지 105℃였다.
실시예 32 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 4.09g(0.01몰)을 메탄올 15㎖에 용해시키고, 얼음으로 냉각시킨 이 용액에, 5% 염화 수소를 함유하는 메탄올 12㎖를 첨가하였다. 이 용액을 감압하에 증발시켜 건조하고, 결정성 잔여물을 에테르로 씻고, 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 4.05g(91%)을 수득하였고, M.p는 162 내지 164℃였다.
실시예 33 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 1.10g(0.0025몰)을 20% 염화 수소를 함유하는 메탄올 5㎖에 용해시키고, 용액을 10분 동안 비등시켰다. 냉각 후, 이 용액을 에테르 50㎖로 희석한 후, 침전된 결정을 여과하고, 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 0.98g(93%)을 수득하였고, M.p는 161 내지 163℃였다.
실시예 34 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)피페리딘 히드로클로라이드
에탄올 20㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 3.60g(0.0165몰) 용액에, 4-히드록시-4-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)피페리딘 3.45g(0.015몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 55 내지 60℃에서 반응시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 냉각 하에 10%의 염화 수소를 함유하는 에탄올 5㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조하고, 잔여물을 에테르로 씻었다. 침전된 결정을 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 6.42g(87%)을 수득하였고, M.p는 92 내지 96℃였다.
실시예 35 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)피페리딘 히드로클로라이드
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.26g(0.0057몰)에, 4-히드록시-4-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)피페리딘 1.18g(0.005몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 반응시켰다. 용해물을 냉각시킨 후, 에테르에 용해시키고, 수득된 용액에 20% 염화 수소를 함유하는 에탄올 1㎖를 첨가하였다. 침전된 결정을 여과하고, 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.04g(83%)을 수득하였고, M.p는 94 내지 96℃였다.
실시예 36 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘
에탄올 20㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.42g(0.011몰) 용액에, 4-히드록시-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 히드로클로라이드 2.57g(0.01몰)과 10% 수산화 나트륨 수용액 4.2㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 비등시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 물 20㎖와 디클로로메탄 50㎖ 사이에 분배시키고, 상을 분리한 후, 유기상을 매번 물 20㎖로 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 재결정하고, 침전된 결정을 여과시키고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.01g(73%)을 수득하였고, M.p는 128 내지 130℃였다.
실시예 37 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-/4-(2-메틸-2-프로페닐옥시)페닐/피페리딘
디이소프로필 에테르 20㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 4.8g(0.022몰) 용액에, 4-히드록시-4-/4-(2-메틸-2-프로페닐옥시)페닐피페리딘 4.94g(0.02몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 비등시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척한 후 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 7.95g(85%)을 수득하였고, M.p는 108 내지 110℃였다.
실시예 38 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-비페닐릴)피페리딘 히드로클로라이드
에탄올 16㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.64g(0.012몰) 용액에, 4-히드록시-4-(4-비페닐릴)피페리딘 2.53g(0.01몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 에테르 50㎖에 용해시키고, 수득된 이 용액에 20% 염화 수소를 함유하는 에탄올 1.5㎖를 냉각 하에 첨가시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 에테르로 세척한 후, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 4.45g(87%)을 수득하였고, M.p는 166 내지 167℃였다.
실시예 39 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-페녹시페닐)피페리딘
에탄올 16㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.64g(0.012몰) 용액에, 4-히드록시-4-(4-페녹시페닐)피페리딘 2.70g(0.01몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 메탄올 소량으로 재결정하고, 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 4.47g(91%)을 수득하였고, M.p는 113 내지 115℃였다.
실시예 40 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드
에탄올 20㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 3.90g(0.017몰) 용액에, 4-히드록시-4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 4.19g(0.015몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 에테르 60㎖에 용해시키고, 수득된 용액에, 20% 염화 수소를 함유하는 에탄올 2.5㎖를 첨가시켰다. 침전된 결정을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 7.00g(88%)을 수득하였고, M.p는 146 내지 148℃이었다.
실시예 41 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-시아노-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드
이소프로판올 15㎖ 중의 수산화 나트륨 0.20g(0.005몰) 용액에, 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.21g(0.0055몰)과 4-시아노-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드 1.11g(0.005몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 물 50㎖와 디클로로메탄 50㎖ 사이에 분배시키고, 상들을 분리한 후, 유기상을 매번 물 20㎖를 사용하여 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 에테르 50㎖에 용해시키고, 수득된 용액에, 냉각하에 20% 염화 수소를 함유하는 에탄올 1㎖를 첨가시켰다. 침전된 결정을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.60g(74%)을 수득하였고, M.p는 204 내지 206℃였다.
실시예 42 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-시아노-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드
이소프로판올 15㎖ 중의 수산화 나트륨 0.20g(0.005몰) 용액에, 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.21g(0.0055몰)과 4-시아노-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드 1.40g(0.005몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하에 6시간 동안 비등시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 물 50㎖와 디클로로메탄 50㎖ 사이에 분배시키고, 상들을 분리한 후, 유기상을 매번 물 20㎖를 사용하여 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 에테르 50㎖에 용해시키고, 수득된 용액에, 20% 염화 수소를 함유하는 에탄올 1㎖를 첨가시켰다. 침전된 결정을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.48g(59.2%)을 수득하였고, M.p는 213 내지 216℃였다.
실시예 43 :1-/3-(5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘
이소프로판올 10㎖ 중의 5-브로모-2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.63g(0.0088몰) 용액에, 4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘 1.66g(0.008몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하에 10시간 동안 비등시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과시키고, 차가운 이소프로판올로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.67g(66%)을 수득하였고, (이소프로판올로 재결정후) M.p는 120 내지 121℃였다.
실시예 44 :1-/3-(5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드
에탄올 20㎖ 중의 5-브로모-2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 3.30g(0.011몰) 용액에, 4-히드록시-4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 2.80g(0.01몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 2시간 교반시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 에테르 60㎖에 용해시키고, 수득된 용액에, 냉각하에 20% 염화 수소를 함유하는 에탄올 2.5㎖를 첨가시켰다. 분리된 결정을 여과하고, 에테르로 세척한 후, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 4.86g(79%)을 수득하였고, M.p는 108 내지 110℃였다.
실시예 45 :1-/3-(2,2-디메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘
이소프로판올 8㎖ 중의 2,2-디메틸-5-니트로-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.62g(0.01몰) 용액에, 4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘 1.86g(0.009몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하에 60℃에서 2시간 동안 비등시킨 후, 2℃로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 차가운 이소프로판올로 세척한 후, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.48g(81.8%)을 수득하였고, M.p는 136 내지 138℃였다.
실시예 46 : 1-/3-(2,2-디메틸-5-니트로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
이소프로판올 20㎖ 중의 2,2-디메틸-5-니트로-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.46g(0.012몰) 용액에, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 2.11g(0.01몰)과 20% 수산화 나트륨 수용액 2.2㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하에 5시간 동안 비등시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 30㎖와 물 10㎖ 사이에 분배시키고, 유기상을 매번 물 20㎖로 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔여물을 5% 염화 수소를 함유하는 에탄올 50㎖에 용해시키고, 수득된 용액을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 결정성 잔여물을 에테르로 씻고, 여과시킨 후, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.89g(73.7%)을 수득하였고, M.p는 162 내지 165℃였다.
실시예 47 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(6-메톡시나프트-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
20% 염화 수소를 함유하는 에탄올 15㎖ 중의 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(6-메톡시나프트-2-일)피페리딘 히드로클로라이드 3.34g(0.0065몰) 용액을 20분 동안 비등시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 결정성 잔여물을 에테르 30㎖로 씻고, 여과시킨 후, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.96g(92%)을 수득하였고, M.p는 186 내지 188℃였다.
실시예 48 : 1-/3-(5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
에탄올 15㎖ 중의 5-브로모-2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.63g(0.0088몰) 용액에, 4-(3-트리플루오메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 2.11g(0.008몰)과 10% 수산화 나트륨 수용액 3.2㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 비등시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 50㎖와 물 50㎖ 사이에 분배시켰다. 유기상을 매번 물 20㎖로 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔여물을 10% 염화 수소를 함유하는 에탄올 10㎖에 용해시키고, 수득된 용액을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 결정성 잔여물을 에틸 아세테이트 50㎖로 비등시키고, 뜨거운 혼합물로부터 결정을 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.78g(89.8%)을 수득하였고, M.p는 112 내지 114℃였다.
실시예 49 : 1-/3-(5-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-트리플루오로-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
에탄올 15㎖ 중의 5-브로모-2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.30g(0.0077몰) 용액에, 4-(3-트리플루오메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 1.72g(0.007몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하에 6시간 동안 비등시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 20% 염화 수소를 함유하는 에탄올 10㎖에서 비등시키고, 또한 혼합물을 감압하에 건조시켰다. 결정성 잔여물을 5분 동안 에틸 아세테이트 30㎖에서 비등시킨 후, 결정을 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.42g(92.8%)을 수득하였고, M.p는 112 내지 114℃였다.
실시예 50 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-트리플루오로-메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드
메탄올 20㎖ 중의 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-트리플루오로-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 1.78g(0.004몰) 용액을 20℃ 및 대기압에서 10% 백금/탄소 촉매 0.1g의 존재하에 수소화시켰다. 수소를 계산된 양(96㎖)으로 녹이자마자 여과시켜 촉매를 제거한 후, 용액을 감압하에 증발시켰다. 결정성 잔여물을 에테르 20㎖로 씻고, 결정을 여과한 후, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.75g(98%)을 수득하였고, M.p는 172 내지 174℃였다.
실시예 51 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.31g(0.0105몰)과 4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 2.45g(0.01몰)의 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 녹인 후, 20% 염화 수소를 함유하는 에탄올 10㎖에 녹이고, 혼합물을 45분 동안 비등시켰다. 용액을 에탄올 10㎖로 희석시키고, 30℃로 냉각시킨 후, 10% 백금/탄소 촉매 0.1g을 첨가시켜 혼합물을 수소화하였다. 수소를 계산된 양(240㎖)으로 녹이자마자 여과시켜 촉매를 제거한 후, 용액을 감압하에 증발시켰다. 결정성 잔여물을 에테르로 씻고, 결정을 여과시킨 후 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 4.05g(91%)을 수득하였고, M.p는 172 내지 174℃였다.
실시예 52 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시피페리딘 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 10㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.32g(0.006몰) 용액에, 4-히드록시피페리딘 0.55g(0.0055몰)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 교반하에 3시간 동안 비등시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 2-프로판올 5㎖와 16% 염화 수소를 함유하는 2-프로판올 1.5㎖의 혼합물에 용해시키고, 수득된 용액을 감압하에 증발시킨 후, 잔여물을 2-프로판올 8㎖에 용해시키고, 0℃에서 5일 동안 유지시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 2-프로판올로 재결정하고, 여과한 후, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.22g(57%)을 수득하였고, M.p는 139 내지 141℃였다.
실시예 53 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-메틸피페리딘 히드로클로라이드
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.32g(0.006몰), 4-메틸피페리딘 0.44g(0.0045몰), 및 물 8㎖의 혼합물을 9시간 동안 비등시켰다. 형성된 혼합물의 오일 상을 에테르 20㎖에 용해시키고, 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 증발시키고, 16% 염화 수소를 함유하는 2-프로판올 3㎖에 용해시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, ㅇ테르로 침전시킨 다음, 결정을 여과하고, 뜨거운 2-프로판올에 용해시키고, 에테르로 다시 침전시키고, 결정을 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.25g(59%)을 수득하였고, M.p는 146 내지 148℃였다.
실시예 54 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드
2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-올 3.28g(0.02몰)을 10% 수산화 나트륨 수용액 25㎖에 용해시켰다. 이 용액에, 에피클로로히드린 3.70g(0.04몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 45 내지 50℃에서 교반시켰다. 냉각후, 분리된 유성 생성물을 디클로로메탄 30㎖에 용해시키고, 상들을 분리해낸 후, 유기상을 매번 물 20㎖로 두번 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여 진한 벌꿀형 에폭시드(3.78g, 85.3%)를 에탄올 40㎖에 용해시키고, 수득된 용액에 4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 3.80g(0.0155몰)을 첨가시킨 후, 반응 혼합물을 6시간 동안 비등시켰다. 냉각 후, 수득된 용액에, 5% 염화 수소를 함유하는 에탄올 15㎖를 15℃ 미만의 온도에서 첨가시키고, 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 결정형 잔여물을 에탄올과 에테르의 혼합물로 재결정하고, 여과한 후, 에테르로 세척하였다.
이렇게 하여, 표제 화합물 5.60g(72%)을 수득하였고, M.p는 162 내지 164℃였다.
실시예 55 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(6-메톡시나프트-2-일)피페리딘 히드로클로라이드
실시예 54에서 제1반응 단계에서 수득된 에폭시드 3.75g(85.2%)를 에탄올 50㎖에 용해시킨다는 것을 차이점으로하여 실시예 54를 따른다. 이 용액에, 4-히드록시-4-(6-메톡시-나프트-2-일)피페리딘 3.94g(0.0153몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 비등시켰다. 냉각 후, 이 요액에, 5% 염화 수소를 함유하는 에탄올 13㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여 결정성 생성물을 에탄올과 에테르의 혼합물로 재결정하였다.
이렇게 하여, 표제 화합물 5.35g(68%)을 수득하였고, M.p는 118 내지 120℃이었다.
실시예 56 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드
2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-올 3.28g(0.02몰)을 수산화 나트륨 3g을 함유하는 수용액 30㎖에 용해시켰다. 수득된 용액에, 에피클로로히드린 3.70g(0.04몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 48 내지 50℃에서 교반시켰다. 냉각후, 분리된 유성 생성물을 디클로로메탄 30㎖에 용해시키고, 상들을 분리한 후, 유기상을 매번 물 20㎖로 두번 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여 진한 왁스형 에폭시드(3.85g, 87.3%)를 에탄올 50㎖에 용해시키고, 이 용액에 4-히드록시-4-(트리플루오로메틸페닐)피페리딘 3.80g(0.0155몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 비등시켰다. 냉각 후, 수득된 용액에, 5% 염화 수소를 함유하는 에탄올 15㎖를 15℃ 미만의 온도에서 첨가시키고, 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 결정형 잔여물을 에탄올과 에테르의 혼합물로 재결정하고, 여과한 후, 에테르로 세척하였다.
이렇게 하여, 표제 화합물 4.97g(64%)을 수득하였고, M.p는 172 내지 173℃였다.
실시예 57 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-6-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드
2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-6-올 1.64g(0.01몰)을 10% 수산화 나트륨 수용액 15㎖에 용해시켰다. 이 용액에, 에피클로로히드린 1.85g(0.02몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 48 내지 52℃에서 교반시켰다. 냉각후, 분리된 유성 생성물을 디클로로메탄 25㎖에 용해시키고, 상들을 분리한 후, 유기상을 매번 물 15㎖로 두번 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여 진한 벌꿀형 에폭시드(2.10g, 95%)를 에탄올 10㎖에 용해시키고, 수득된 용액에 4-히드록시-4-페닐피페리딘 1.52g(0.0086몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 6시간 동안 비등시켰다. 냉각 후, 수득된 용액에, 5% 염화 수소를 함유하는 에탄올 10㎖를 15℃ 미만의 온도에서 첨가시키고, 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 결정형 잔여물을 에탄올과 에테르의 혼합물로 재결정하고, 여과한 후, 에테르로 세척하였다.
이렇게 하여, 표제 화합물 4.97g(64%)을 수득하였고, M.p는 184 내지 186℃였다.
실시예 58 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-메톡시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드
이소프로판올 15㎖ 중의 수산화 나트륨 0.20g(0.005몰) 용액에, 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.21g(0.0055몰)과 4-메톡시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드 1.48g(0.005몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하에 6시간 동안 비등시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 물 50㎖와 디클로로메탄 50㎖ 사이에 분배시키고, 상을 분리한 후, 유기상을 매번 물 20㎖로 두번 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 에테르 50㎖에 용해시키고, 이 용액에 20% 염화 수소를 함유하는 에탄올 1㎖를 냉각하에 첨가한 후, 침전된 결정을 여과하고, 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.62g(62.8%)을 수득하였고, M.p는 192 내지 195℃였다.
실시예 59 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(디페닐메틸)피페라진
이소프로판올 30㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.20g(0.01몰)과 1-(디페닐메틸)피페라진 2.52g(0.01몰) 용액을 6시간 동안 비등시켰다. 용액을 감압하에 증발시켜 건조하고, 잔여 생성물을 n-헥산으로 씻은 후, 여과시켰다. 이렇게 하여 얻어진 미정제 생성물(4.53g)을 에탄올 25㎖로 재결정하고, 여과한 후, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.89g(82%)을 수득하였고, M.p는 129 내지 130℃였다.
실시예 60 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(디페닐메틸)피페라진
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.20g(0.01몰)과 1-(디페닐메틸)피페라진 2.52g(0.01몰)을 80℃에서 녹이고 이온도에서 한시간 동안 유지시켰다. 수득된 고체를 에탄올 25㎖로 재결정하고, 여과한 후, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.92g(83%)을 수득하였고, M.p는 129 내지 130℃였다.
실시예 61 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(디페닐메틸)피페라진
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.20g(0.01몰)과 1-(디페닐메틸)피페라진 2.52g(0.01몰)의 혼합물을 60℃에서 녹이고 이온도에서 한시간 동안 유지시켰다. 수득된 고체를 에탄올 25㎖로 재결정하고, 여과한 후, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.82g(81%)을 수득하였고, M.p는 129 내지 130℃였다.
실시예 62 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(디페닐메틸)피페라진
에탄올 20㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.31g(0.011몰) 용액에, 1-(디페닐메틸)피페라진 2.52g(0.01몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 비등시켰다. 냉각 후, 침전된 결정을 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.87g(81%)을 수득하였고, M.p는 129 내지 130℃였다.
실시예 63 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-플루오로페닐)피페라진
에탄올 30㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 4.40g(0.02몰)과 1-(4-플루오로페닐)피페라진 3.60g(0.02몰) 용액을 5시간 동안 비등시켰다. 용액을 감압하에 증발시켜 건조시킨 후, 잔여 생성물을 키셀겔(Kieselgel) 60으로 충전된 컬럼 상에서 전개액으로 클로로포름 30부피와 에탄올 1부피를 사용하여 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 부분을 증발시키고, 잔여 생성물을 n-헥산으로 씻은 후, 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 7.30g(91%)을 수득하였고, M.p는 80 내지 82℃였다.
실시예 64 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-플루오로페닐)피페라진
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.31g(0.011몰)과 1-(4-플루오로페닐)피페라진 1.80g(0.01몰)의 혼합물을 60℃에서 녹이고, 이 온도에서 한시간 동안 유지시켰다. 수득된 용해물을 키셀겔 60으로 충전된 컬럼 상에서 전개액으로 클로로포름 30부피와 에탄올 1부피를 사용하여 크로마토그래피시켰다. 생성물을 포함하는 부분을 증발시키고, 잔여 생성물을 n-헥산으로 씻은 후, 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.72g(93%)을 수득하였고, M.p는 80 내지 82℃였다.
실시예 65 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-플루오로페닐)피페라진
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.20g(0.011몰)과 1-(4-플루오로페닐)피페라진 1.80g(0.01몰)의 혼합물을 70℃에서 녹이고, 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 수득된 용해물에, n-헥산을 첨가하고, 혼합물을 냉각시킨후, 침전된 결정을 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.26g(81%)을 수득하였고, M.p는 80 내지 82℃였다.
실시예 66 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-플루오로페닐)피페라진
이소프로판올 20㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.20g(0.01몰)과 1-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 2.30g(0.01몰)의 용액을 4시간 동안 비등시켰다. 용액을 감압하에 증발시켜 건조하고, 잔여물을 키셀겔 60으로 충전된 컬럼 상에서 전개액으로 클로로포름 30부피와 에탄올 1부피를 전개액으로 사용하여 크로마토그래피시켰다. 생성물을 포함하는 부분을 증발시키고, 수득된 생성물을 n-헥산으로 씻고, 여과한 후, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.76g(84%)을 수득하였고, M.p는 82 내지 84℃였다.
실시예 67 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-플루오로페닐)피페라진
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.20g(0.01몰)과 1-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진 2.30g(0.01몰)의 혼합물을 70℃에서 녹이고, 이온도에서 1.5시간 동안 유지시켰다. 수득된 용해물에, n-헥산 60㎖를 첨가하고, 혼합물을 냉각시킨후, 침전된 결정을 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.77g(84%)을 수득하였고, M.p는 82 내지 84℃였다.
실시예 68 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-메톡시페닐)피페라진
메틸 3차-부틸 에테르 40㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 3.80g(0.017몰)과 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2.88g(0.015몰)의 용액을 8시간 동안 비등시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 5.21g(84%)을 수득하였고, M.p는 93 내지 94℃였다.
실시예 69 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-메톡시페닐)피페라진
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.10g(0.005몰)과 1-(4-메톡시페닐)피페라진 0.96g(0.005몰)의 혼합물을 80℃에서 녹이고, 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 수득된 따뜻한 용해물에, 메틸 3차-부틸 에테르 10㎖를 첨가하고, 혼합물을 냉각한 후, 침전된 결정을 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.88g(91%)을 수득하였고, M.p는 93 내지 94℃였다.
실시예 70 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(벤조-1,3-디옥소란-5-일)피페라진 디히드로클로라이드
에탄올 30㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.10g(0.005몰)과 1-(4-메톡시페닐)피페라진 3.80g(0.017몰) 용액을 10시간 동안 비등시켰다. 용액을 감압하에 증발시켜 건조한 후, 잔여물(8.0g)을 염화 수소 4.0g을 함유하는 에탄올 30㎖에 용해시켰다. 균질 용액으로부터, 결정을 분리해내었다. 현탁액을 메틸 3차-부틸 에테르 60㎖로 희석하고, 여과한 후, 결정을 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 5.40g(70%)을 수득하였고, M.p는 216 내지 218℃였다.
실시예 71 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(벤조-1,3-디옥소란-5-일)피페라진 디히드로클로라이드
이소프로판올 30㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 3.80g(0.005몰)과 1-(벤조-1,3-디옥소란-5-일)피페라진 3.30g(0.015몰) 용액을 6시간 동안 비등시켰다. 용액을 감압하에 증발시켜 건조한 후, 잔여물을 15% 염화 수소를 함유하는 에탄올 20㎖에 용해시켰다. 균질 용액으로부터, 결정을 분리해내었다. 현탁액을 메틸 3차-부틸 에테르 60㎖로 희석하고, 여과한 후, 결정을 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 5.43g(71%)을 수득하였고, M.p는 216 내지 218℃였다.
실시예 72 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(벤조-1,3-디옥소란-5-일)피페라진 디히드로클로라이드
디이소프로필 에테르 30㎖ 중의 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.31g(0.011몰)과 1-(벤조-1,3-디옥소란-5-일)피페라진 2.20g(0.01몰) 용액을 6시간 동안 비등시킨 후, 20% 염화 수소를 함유하는 에탄올 7㎖를 첨가하였다. 침전된 결정을 냉각하고, 여과한 후, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 4.41g(86%)을 수득하였고, M.p는 216 내지 218℃였다.
실시예 73 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-클로로페닐)피페라진
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.42g(0.015몰)과 1-(4-클로로페닐)피페라진 디히드로클로라이드 2.70g(0.01몰), 에탄올 26㎖, 물 3㎖, 및 수산화 나트류 0.9g(0.0225몰)의 혼합물을 교반하에 6시간 동안 비등시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 디클로로메탄 80㎖와 물 50㎖ 사이에 분배시키고, 유기상을 매번 물 30㎖를 사용하여 두번 추출하고, 무소 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 메탄올 8㎖로 재결정하고, 침전된 결정을 여과한 후, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.25g(78%)을 수득하였고, M.p는 96 내지 98℃였다.
실시예 74 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-클로로페닐)피페라진
에탄올 26㎖ 중의 1-(4-클로로페닐)피페라진 디히드로클로라이드 2.70g(0.01몰) 용액에, 물 3㎖와 수산화 나트륨 0.9g(0.0225몰)을 첨가시키고, 혼합물을 10분 동안 비등시켰따. 다음, 반응 혼합물에 2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.40g(0.011몰)을 교반하에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 더 비등시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔여물에, 물 50㎖를 첨가하고, 천천히 경질화하는 물질 위의 물을 가만히 따르고, 이 잔여물을 추가한 물로 씨어내었다. 침전된 결정을여과하고, 물로 세척하고, 메탄올로 재결정한 후, 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 3.17g(80%)을 수득하였고, M.p는 96 내지 98℃였다.
실시예 75 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-클로로페닐)피페라진 디히드로클로라이드
에탄올 5㎖ 중의 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-클로로페닐)피페라진 0.40g(0.001몰) 용액에, 20% 염화 수소를 함유하는 에탄올 1㎖를 첨가시키고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 5㎖로 5분 동안 비등시키고, 뜨거운 현탁액을 여과한 후, 결정을 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 0.43g(91%)을 수득하였고, M.p는 168 내지 170℃였다.
실시예 76 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-메톡시페닐)피페라진 디히드로클로라이드
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.32g(0.006몰), 1-(3-메톡시페닐)피페라진 디히드로클로라이드 1.46g(0.0055몰), 수산화 나트륨 0.44g(0.011몰), 에탄올 5㎖, 디메틸포름아미드 3㎖, 및 물 10㎖의 혼합물을 3시간 동안 비등시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 상들을 분리해낸 후, 최저층의 (유기) 상을 에테르 20㎖에 용해시키고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 2-프로판올 3㎖에 용해시키고, 형성된 용액에 16% 염화 수소를 함유하는 2-프로판올 3㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 5일 동안 유지시켰다. 침전된 결정을 여과한 후, 2-프로판올로 재결정하고, 다시 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.48g(60%)을 수득하였고, M.p는 168 내지 170℃였다.
실시예 77 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-벤질피페라진 디히드로클로라이드
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.32g(0.006몰), 1-벤질피페라진 0.97g(0.0055몰), 및 2-프로판올 8㎖의 혼합물을 4시간 동안 비등시킨 후, 20℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에, 페트롤리움 에테르 20㎖를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5일 동안 유지하고, 형성된 결정을 여과한 후, n-헥산으로 재결정시켰다. 침전된 결정을 2-프로판올 15㎖에 용해시키고, 수득된 용액에 16% 염화 수소를 함유하는 2-프로판올 1.5㎖를 첨가하였다. 냉각 후, 침전된 결정형 염을 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.50g(58%)을 수득하였고, M.p는 188 내지 191℃이었다.
실시예 78 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2,4-디클로로페닐)피페라진 히드로클로라이드
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.32g(0.006몰), 1-(2,4-디클로로페닐)피페라진 1.15g(0.005몰), 및 2-프로판올 8㎖의 혼합물을 5시간 동안 비등시킨 후, 20℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에, 2-프로판올 3.6㎖와 16% 염화 수소를 함유하는 2-프로판올 2.4㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 2-프로판올로 재결정한 후, 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.19g(45%)을 수득하였고, M.p는 169 내지 171℃였다.
실시예 79 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-클로로페닐)피페라진 히드로클로라이드
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.64g(0.012몰), 1-(3-클로로페닐)피페라진 2.36g(0.012몰), 및 2-프로판올 16㎖의 혼합물을 3시간 동안 비등시켰다. 냉각 후, 수득된 용액에 16% 염화 수소를 함유하는 2-프로판올 7㎖를 20℃에서 첨가시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 2일 동안 유지하고, 침전된 결정을 여과하고, 2-프로판올로 재결정하고, 다시 여과한 후, 감압하에 건조시켰다,
이렇게 하여, 표제 화합물 2.88g(53%)을 수득하였고, M.p는 187 내지 190℃였다.
실시예 80 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2-피리딜)피페라진 히드로클로라이드
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.32g(0.006몰), 1-(2-피리딜)피페라진 0.78g(0.0048몰), 및 페트롤리움 에테르 8㎖의 혼합물을 6시간 동안 비등시켰다. 20℃로 냉각 후, 형성된 상들을 분리하고, 최저층의 상에, 2-프로판올 20㎖와 16% 염화 수소를 함유하는 2-프로판올 4.5㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5일 동안 유지시켰다. 분리된 결정을 여과하고 2-프로판올로 재결정하고, 여과한 후, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.68g(71%)을 수득하였고, M.p는 133 내지 136℃였다.
실시예 81 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2-메톡시페닐)피페라진 디히드로클로라이드
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.64g(0.012몰), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 2.36g(0.011몰), 및 2-프로판올 16㎖의 혼합물을 5.5시간 동안 비등시켰다. 20℃로 냉각 후, 반응 혼합물에 2-프로판올 10㎖와 16% 염화 수소를 함유하는 2-프로판올 8㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2일 동안 유지시켰다. 침전된 결정을 감압하여 여과하고, 2-프로판올로 세척하고, 2-프로판올로 재결정한 후, 다시 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.53g(47%)을 수득하였고, M.p는 128 내지 130℃였다.
실시예 82 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3,4-디메틸페닐)피페라진 디히드로클로라이드
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.32g(0.006몰), 1-(3,4-디메틸페닐)피페라진 0.95g(0.005몰), 및 에탄올 8㎖의 혼합물을 6시간 동안 비등시켰다. 20℃로 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켜 건조하였다. 잔여물에, 16% 염화 수소를 함유하는 2-프로판올 5㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2일 동안 유지시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 2-프로판올로 재결정한 후, 다시 여과하고, 감압하에 건조시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.50g(62%)을 수득하였고, M.p는 119 내지 122℃였다.
실시예 83 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2-피리미딜)피페라진 디히드로클로라이드
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.32g(0.006몰), 2-피리미딜피페라진 0.65g(0.004몰), 및 테트라히드로푸란 8㎖의 혼합물을 12시간 동안 비등시킨 후, 20℃로 냉각시켰다. 형성된 오일에, 에테르 20㎖와 30% 염화 수소를 함유하는 2-프로판올 1.5㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 5일 동안 0℃에서 유지시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 감압하에 건조시키고, 2-프로판올로 재결정하였다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.50g(82%)을 수득하였고, M.p는 128 내지 130℃였다.
실시예 84 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-클로로-2-메틸페닐)피페라진 히드로클로라이드
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 2.64g(0.012몰), 1-(4-클로로-2-메틸페닐)피페라진 히드로클로라이드 2.27g(0.008몰), 및 수산화 나트륨 0.64g(0.016몰), 및 물 16㎖의 혼합물을 3시간 동안 비등시킨 후, 20℃로 냉각시켰다. 수용성 상을 가만히 따른뒤, 유기상에 에테르 30㎖를 첨가하고 한시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 감압하에 건조시킨 후, 아세토니트릴로 재결정하였다.
이렇게 하여, 표제 화합물 2.07g(60%)을 수득하였고, M.p는 68 내지 70℃였다.
실시예 85 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-메틸피페라진 디히드로클로라이드
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.32g(0.006몰), 4-메틸피페라진 0.45g(0.0045몰), 및 에탄올 8㎖의 혼합물을 3시간 동안 비등시킨 후, 20℃로 냉각시켰다. 혼합물에, 30% 염화 수소를 함유하는 2-프로판올 4㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 -15℃에서 2일 동안 유지시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 감압하에 건조시킨 후, 뜨거운 2-프로판올에 용해시키고, 디에틸 에테르로 침전시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.15g(65%)을 수득하였고, M.p는 119 내지 122℃였다.
실시예 86 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(트리플루오로메틸벤질)피페라진 디히드로클로라이드
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.32g(0.006몰), 4-(3-트리플루오로메틸)벤질피페라진 디히드로클로라이드 1.43g(0.0045몰), 수산화 나트륨 0.36g(0.009몰), 및 물 8㎖의 혼합물을 2.5시간 동안 비등시킨 후, 20℃로 냉각시켰다. 수용성 상을 가만히 따라낸 후, 유기상에 30% 염화 수소를 함유하는 2-프로판올 2㎖를 첨가하고, 침전된 결정을 여과하고, 감압하에 건조시킨 후, 2-프로판올로 재결정시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.39g(57%)을 수득하였고, M.p는 209 내지 211℃였다.
실시예 87 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3,4-디클로로페닐)피페라진 디히드로클로라이드
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.32g(0.006몰), 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진 1.04g(0.0045몰), 및 2-프로판올 8㎖의 혼합물을 2시간 동안 비등시킨 후, 20℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에, 2-프로판올 10㎖와 30% 염화 수소를 함유하는 2-프로판올 2㎖의 혼합물을 첨가시키고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반시킨 후, 침전된 결정을 여과 하고, 감압하에 건조하고, 2-프로판올로 재결정하였다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.63g(62%)을 수득하였고, M.p는 180 내지 182℃였다.
실시예 88 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2,6-디메틸페닐)피페라진 디히드로클로라이드
2,2-디메틸-7-옥시라닐메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 1.32g(0.006몰), 1-(2,6-디메틸페닐)피페라진 히드로클로라이드 0.90g(0.004몰), 수산화 나트륨 0.32g(0.008몰), 및 물 8㎖의 혼합물을 2시간 동안 비등시킨 후, 20℃로 냉각시켰다. 형성된 혼합물의 수용성 상을 가만히 따라내어 제거하고, 유기상에, 30% 염화 수소를 함유하는 2-프로판올 2.5㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 -15℃에서 2일 동안 유지시킨 후, 2-프로판올 10㎖를 첨가하고, 침전된 결정을 여과하고, 감압하 건조시킨 후, 2-프로판올로 재결정하였다.
이렇게 하여, 표제 화합물 1.00g(41%)을 수득하였고, M.p는 115 내지 117℃였다.
실시예 : 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-클로로-2-메틸페닐)피페라진
1-브로모-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-프로판올 0.5g(0.0016몰), 4-클로로-2-메틸페닐피페라진 0.45g(0.0016몰), 수산화 나트륨 0.25g(0.0063몰), 및 물 6.5㎖의 혼합물을 3시간 동안 비등시킨 후, 20℃로 냉각시켰다. 수용성 상을 가만히 따라내어 제거하고, 잔여 오일을 에테르로 씻고, 침전된 결정을 여과하고, 감압하에 건조시킨 후, 아세토니트릴로 재결정시켰다.
이렇게 하여, 표제 화합물 0.25g(40%)을 수득하였고, M.p는 68 내지 70℃였다.
Claims (17)
- 하기 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체 및 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염:상기 식에서,R1및 R2는 개별적으로 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고,X는 산소 원자 또는 황 원자이고,Y는 수소 원자 또는 히드록시기이고,Z는 수소 원자, 할로 원자, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 화학식 -COOR3, -NHCOR3또는 -SO2NR3R4(여기에서, R3는 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고, R4는 C1-4알킬기이거나, R3및 R4는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로 원자(들)로서 하나 이상의 질소 원자(들), 하나 이상의 산소 원자(들), 및/또는 하나 이상의 황 원자(들)를 임의로 포함하고, 포화되거나 불포화된 5 내지 10원 헤테로시클릭기를 형성한다)의 기이고,A는 화학식 CH, COH, C-CN, C-COOR3또는 COR4(여기에서, R3및 R4는 앞서 정의한 바와 같다)의 기이고,B는 메틸렌기이거나,A는 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하며,Ar은 수소 원자; C1-4알킬기; 페닐(C1-4알킬)기; 비페닐릴기; C1-4알콕시기 또는 C2-4알케닐기로 치환되거나 치환되지 않는 나프틸기; 한개 또는 두개의 산소 원자(들)을 포함하고, 페닐기로 축합되며, 한개 내지 세개의 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 부분적으로 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기; 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 포함하고, 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기; 또는 치환기 R5, R6, 및 R7(여기에서, R5, R6, 및 R7는 개별적으로 수소 원자; 할로 원자; 트리플루오로메틸기; C1-4알킬기; 메틸렌디옥시기; C1-4알콕시기 또는 할로 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시기; C2-4알케닐기; C2-4알케닐옥시기, 디(C1-4알킬) 아미노기, 또는 하나 또는 두개의 질소 원자(들) 또는 질소 원자와 산소 원자를 함유하고, C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알콕시기이다)로 치환된 페닐기이거나,A는 화학식 N-(CH2)n-Ar'의 기[여기에서, Ar'는 디페닐메틸기; 피리딜기; 피리미디닐기; C1-4알콕시기 또는 C2-4알케닐옥시기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기; 한개 또는 두개의 산소 원자(들)를 함유하고, 한개 내지 세개의 C1-4알킬기(들)에 의해 치환되거나 치환되지 않으며 페닐기로 축합되고 부분적으로 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기; 또는 치환기 R5, R6및 R7(여기에서, R5, R6,및 R7이 앞서 정의한 바와 같다)로 치환된 페닐기이며, n은 0 또는 1이다]이다.
- 제 1항에 있어서,R1이 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고,R2가 수소 원자이고,X가 산소 원자이고,Y가 수소 원자 또는 히드록시기이고,Z가 수소 원자, 할로 원자 또는 니트로기이고,A가 화학식 CH, COH, 또는 C-CN기이고,B가 메틸렌기이거나,A가 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하며,Ar이 수소 원자, 벤질기, 치환기 R5, R6및 R7(여기에서, R5, R6및 R7는 개별적으로 수소 원자, 할로 원자, 트리플루오로메틸기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C2-4알케닐옥시기, 페녹시기 또는 메틸렌디옥시기이다)로 치환된 페닐기, 비페닐릴기, C1-4알콕시기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기, 또는 티에닐기임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체 및 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,R1이 메틸기이고,R2가 수소 원자이고,X가 산소 원자이고,Y가 히드록시기이고,Z가 수소 원자이고,A가 화학식 CH, COH 또는 C-CN기이고,B가 메틸렌기이거나,A가 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하고,Ar이 할로 원자, 트리플루오로메틸기, 메틸기 또는 메톡시기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 또는 메톡시나프틸기임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체 및 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염.
- 하기 화학식 (Ia)의 피페라지닐알킬벤조푸란 유도체 및 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염:상기 식에서,R1은 C1-4알킬기이고,R2는 수소 원자이고,X는 산소 원자이고,Y는 히드록시기이고,Z는 수소 원자이고,Ar'은 디페닐메틸기; 피리딜기; 두개의 산소 원자를 함유하고, 페닐기로 축합되고 부분적으로 포화된 5원 헤테로시클릭기; 또는 치환기 R5, R6및 R7(여기에서, R5, R6및 R7는 개별적으로 수소 원자, 할로 원자, 트리플루오로메틸기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기 또는 메틸렌디옥시기이다)로 치환된 페닐기이며,n은 0 또는 1이다.
- 제 4항에 있어서,R1이 메틸기이고,R2가 수소 원자이고,X가 산소 원자이고,Y가 히드록시기이고,Z가 수소 원자이고,Ar'이 디페닐메틸기; 피리딜기; 벤조-1,3-디옥솔라닐기; 또는 한개 또는 두개의 할로 원자(들), 한개 또는 두개의 메틸기(들), 메틸렌디옥시기, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이며,n은 0 또는 1임을 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 피페라지닐알킬벤조푸란 유도체 및 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염.
- 1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-플루오로페닐)피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-페닐피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-클로로페닐)피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-메톡시페닐)피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-메틸페닐)피페리딘,1-3/-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-시아노-4-페닐피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-클로로페닐)피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(6-메톡시나프트-2-일)피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(디페닐메틸)-피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-플루오로페닐)-피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-메톡시페닐)-피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(벤조-1,3-디옥솔란-5-일)-피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-클로로페닐)-피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-벤질피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2,4-디클로로페닐)피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일-옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-클로로페닐)피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2-피리딜)피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2-메톡시페닐)피페라진, 또는1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-메톡시페닐)피페라진, 및 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염.
- a) 하기 화학식 (II)의 할라이드를 하기 화학식 (IV)의 2차 아민과 반응시키거나:b) Y가 히드록시기이고, R1, R2, X, Z, A, B, 및 Ar이 화학식 (I)의 정의에서 정의한바와 같은 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체의 제조를 위해서, 하기 화학식 (III)의 에폭시드를 A, B, 및 Ar이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (IV)의 2차 아민과 반응시키거나;c) 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (XI)의 할로 화합물과 반응시키거나;d) R1, R2, X, Z, A, B, 및 Ar이 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체의 제조를 위해서, R1, X, 및 Z가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (XII)의 에폭시드와 반응시키거나;e) A가 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하고, R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체의 제조를 위해서, A가 화학식 COH의 기이고, B가 메틸렌기이며, R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체를 탈수시키거나;f) A가 화학식 COH의 기이고, B가 메틸렌기이며, R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같지만, Ar이 수소 원자가 아닌 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체의 제조를 위해서, 하기 화학식 (XV)의 케톤을 하기 화학식 (XVI)의 아릴마그네슘 할라이드와 반응시키고, 형성된 부가물을 물로 분해시키거나;g) A가 화학식 COH의 기이고, B가 메틸렌기이며, R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같지만 Ar이 수소 원자가 아닌 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체의 제조를 위해서, R1, R2, X, Y, 및 Z가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (XV)의 케톤을 하기 화학식 (XVII)의 아릴 리튬 화합물과 반응시키고, 형성된 부가물을 물로 분해하거나;h) A가 화학식 CH의 기이고, B가 메틸렌기이며, R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체의 제조를 위해서, A가 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하고, R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 수소화시키거나;i) A가 화학식 CH의 기이고, B가 메틸렌기이며, R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체의 제조를 위해서, 탈수소화 반응 조건하에 R1, R2, Z 및 X가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (III)의 에폭시드를, A가 화학식 CHOH의 기이고, B 및 Ar이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 (IV)의 2차 아민과 반응시키고, A가 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하고, R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 앞서 정의한 바와 같은 형성된 화학식 (I)의 화합물을 이것이 제조된 반응 혼합물에서 수소화시키며;원하는 경우, 화학식 (I)의 수득된 염기를 무기산 또는 유기산과 반응시켜 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 형성하거나, 염기를 이용하여 산 부가염으로부터 유리시킴을 특징으로 하는 R1, R2, X, Y, Z 및 Ar이 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염의 제조방법:(상기 식에서, R1, R2, X, Y 및 Z는 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로 원자이다)(상기 식에서, A, B 및 Ar은 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같다)(상기 식에서, R1, R2, Z 및 X는 앞서 정의한 바와 같다)(상기 식에서, R1, X 및 Z는 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같다)(상기 식에서, R2, Y, A, B 및 Ar은 화학식 (I)의 정의에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로 원자이다)(상기 식에서, R2, A, B 및 Ar은 앞서 정의한 바와 같다)(상기 식에서, R1, R2, X, Y, 및 Z는 앞서 정의한 바와 같다)(상기 식에서, Ar은 앞서 정의한 바와 같고, Hal은 할로 원자이다).Li-Ar XVII(상기 식에서, Ar은 앞서 정의한 바와 같다).
- 활성 성분으로서 하기 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염과 하나 이상의 종래 담체를 포함하는 약제 조성물:상기 식에서,R1및 R2는 개별적으로 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고,X는 산소 원자 또는 황 원자이고,Y는 수소 원자 또는 히드록시기이고,Z는 수소 원자; 할로 원자; C1-4알킬기; C1-4알콕시기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 트리플루오로메틸기; 화학식 -COOR3, -NHCOR3또는 -SO2NR3R4(여기에서, R3는 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고, R4는 C1-4알킬기이거나, R3및 R4는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로 원자(들)로서 하나 이상의 질소 원자(들), 하나 이상의 산소 원자(들), 및/또는 하나 이상의 황 원자(들)를 임의로 포함하고, 포화되거나 불포화된 5 내지 10원 헤테로시클릭기를 형성한다)의 기이고,A는 화학식 CH, COH, C-CN, C-COOR3또는 COR4(여기에서, R3및 R4는 앞서 정의한 바와 같다)의 기이고,B는 메틸렌기이거나,A는 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하며,Ar은 수소 원자; C1-4알킬기; 페닐(C1-4알킬)기; 비페닐릴기; C1-4알콕시기 또는 C2-4알케닐기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기; 한개 또는 두개의 산소 원자(들)을 포함하고, 페닐기로 축합되며, 한개 내지 세개의 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 부분적으로 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기; 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 포함하고, 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기; 또는 치환기 R5, R6, 및 R7(여기에서, R5, R6, 및 R7는 개별적으로 수소 원자; 할로 원자; 트리플루오로메틸기; C1-4알킬기; 메틸렌디옥시기; C1-4알콕시기 또는 할로 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시기; C2-4알케닐기; C2-4알케닐옥시기; 디(C1-4알킬) 아미노기, 또는 하나 또는 두개의 질소 원자(들) 또는 질소 원자와 산소 원자를 함유하고, C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알콕시기이다)로 치환된 페닐기이거나,A는 화학식 N-(CH2)n-Ar'의 기[여기에서, Ar'이 디페닐메틸기; 피리딜기; 피리미디닐기; C1-4알콕시기 또는 C2-4알케닐옥시기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기; 한개 또는 두개의 산소 원자(들)를 함유하고, 한개 내지 세개의 C1-4알킬기(들)에 의해 치환되거나 치환되지 않는 페닐기로 축합되고 부분적으로 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기; 또는 치환기 R5, R6및 R7(여기에서, R5, R6,및 R7이 앞에서 정의한 바와 같다)로 치환된 페닐기이며; n이 0 또는 1이다]이다.
- 제 8항에 있어서,R1이 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고,R2가 수소 원자이고,X가 산소 원자이고,Y가 수소 원자 또는 히드록시기이고,Z가 수소 원자, 할로 원자 또는 니트로기이고,A가 화학식 CH, COH, 또는 C-CN의 기이고,B가 메틸렌기이거나,A가 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하며,Ar이 수소 원자; 벤질기; 치환기 R5, R6및 R7(여기에서, R5, R6및 R7는 개별적으로 수소 원자, 할로 원자, 트리플루오로메틸기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, C2-4알케닐옥시기, 페녹시기 또는 메틸렌디옥시기이다)로 치환된 페닐기; 비페닐릴기; C1-4알콕시기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기; 또는 티에닐기임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 활성 성분으로서 포함하는 약제 조성물.
- 제 8항 또는 제 9항에 있어서,R1이 메틸기이고,R2는 수소 원자이고,X가 산소 원자이고,Y가 히드록시기이고,Z가 수소 원자이고,A가 화학식 CH, COH 또는 C-CN의 기이고,B가 메틸렌기이거나,A가 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하고,Ar이 할로 원자, 트리플루오로메틸기, 메틸기 또는 메톡시기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기, 또는 메톡시나프틸기임을 특징을 하는 화학식(I)의 벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 활성 성분으로 포함하는 약제 조성물.
- 제 8항에 있어서, 활성 성분으로서 하기 화학식 (Ia)의 피페라지닐알킬벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물:상기 식에서,R1은 C1-4알킬기이고,R2는 수소 원자이고,X는 산소 원자이고,Y는 히드록시기이고,Z는 수소 원자이고,Ar'는 디페닐메틸기; 피리딜기; 두개의 산소 원자를 함유하고 페닐기로 축합되며 부분적으로 포화된 5원 헤테로시클릭기; 또는 치환기 R5, R6및 R7(여기에서, R5, R6및 R7는 개별적으로 수소 원자, 할로 원자, 트리플루오로메틸기, C1-4알킬기, C1-4알콕시기 또는 메틸렌디옥시기이다)로 치환된 페닐기이며,n은 0 또는 1이다.
- 제 11항에 있어서,R1이 메틸기이고,R2가 수소 원자이고,X가 산소 원자이고,Y가 히드록시기이고,Z가 수소 원자이고,Ar'이 디페닐메틸기; 피리딜기; 벤조-1,3-디옥솔라닐기; 또는 한개 또는 두개의 할로 원자(들), 한개 또는 두개의 메틸기(들), 메틸렌디옥시기, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이며,n이 0 또는 1임을 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 피페라지닐알킬벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 활성성분으로서 포함하는 약제 조성물.
- 제 8항에 있어서,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-플루오로페닐)피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-페닐피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-클로로페닐)피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-메톡시페닐)피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-메톡시페닐)피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-메틸페닐)피페리딘,1-3/-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-시아노-4-페닐피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(4-클로로페닐)피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(6-메톡시나프트-2-일)피페리딘,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(디페닐메틸)피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-플루오로페닐)-피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-메톡시페닐)-피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(벤조-1,3-디옥솔란-5-일)-피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(4-클로로페닐)-피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-벤질피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2,4-디클로로페닐)피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-클로로페닐)피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2-피리딜)피페라진,1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(2-메톡시페닐)피페라진, 또는1-/3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일옥시)-2-히드록시프로필/-4-(3-메톡시페닐)피페라진 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 활성성분으로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 하기 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 비독성 투여량으로 투여하여 특히 심장질환 또는 중추신경계 질환으로 고통받는 환자를 치료하는 방법:상기 식에서,R1및 R2는 개별적으로 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고,X는 산소 원자 또는 황 원자이고,Y는 수소 원자 또는 히드록시기이고,Z는 수소 원자; 할로 원자; C1-4알킬기; C1-4알콕시기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 트리플루오로메틸기; 화학식 -COOR3, -NHCOR3또는 -SO2NR3R4(여기에서, R3는 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고, R4는 C1-4알킬기이거나, R3및 R4는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로 원자(들)로서 하나 이상의 질소 원자(들), 하나 이상의 산소 원자(들), 및/또는 하나 이상의 황 원자(들)를 임의로 포함하고 포화되거나 불포화된 5 내지 10원 헤테로시클릭기를 형성한다)의 기이고,A는 화학식 CH, COH, C-CN, C-COOR3또는 COR4(여기에서, R3및 R4는 앞서 정의한 바와 같다)의 기이고,B는 메틸렌기이거나,A는 B와 함께 화학식 -C=C-의 기를 형성하며,Ar은 수소 원자; C1-4알킬기; 페닐(C1-4알킬)기; 비페닐릴기; C1-4알콕시기 또는 C2-4알케닐기로 치환되거나 치환되지 않는 나프틸기; 한개 또는 두개의 산소 원자(들)을 포함하고, 페닐기로 축합되며, 한개 내지 세개의 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 부분적으로 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기; 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 포함하고, 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기; 또는 치환기 R5, R6, 및 R7(여기에서, R5, R6, 및 R7는 개별적으로 수소 원자; 할로 원자; 트리플루오로메틸기; C1-4알킬기; 메틸렌디옥시기; C1-4알콕시기 또는 할로 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시기; C2-4알케닐기; C2-4알케닐옥시기; 디(C1-4알킬) 아미노기, 또는 하나 또는 두개의 질소 원자(들) 또는 질소 원자와 산소 원자를 함유하고, C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알콕시기이다)로 치환된 페닐기이거나,A는 화학식 N-(CH2)n-Ar'의 기[여기에서, Ar'는 디페닐메틸기; 피리딜기; 피리미디닐기; C1-4알콕시기 또는 C2-4알케닐옥시기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기; 한개 또는 두개의 산소 원자(들)를 함유하고, 한개 내지 세개의 C1-4알킬기(들)에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 페닐기로 축합되고 부분적으로 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기; 또는 치환기 R5, R6및 R7(여기에서, R5, R6,및 R7이 앞서 정의한 바와 같다)로 치환된 페닐기이며, n은 0 또는 1이다)이다.
- 하기 화학식 (I)의 벤조푸란 유도체 또는 이의 약제학적으로 적합한 산 부가염을 약제 제조에 일반적으로 사용되는 하나 이상의 담체(들)을 사용하여 약제 조성물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 중추신경계 질환의 치료에 적합하거나 특히 심장보호 작용을 갖는 약제 조성물의 제조 방법:상기 식에서,R1및 R2는 개별적으로 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고,X는 산소 원자 또는 황 원자이고,Y는 수소 원자 또는 히드록시기이고,Z는 수소 원자, 할로 원자; C1-4알킬기; C1-4알콕시기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 트리플루오로메틸기; 화학식 -COOR3, -NHCOR3또는 -SO2NR3R4(여기에서, R3는 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고, R4는 C1-4알킬기이거나, R3및 R4는 인접한 질소 원자와 함께 헤테로 원자(들)로서 하나 이상의 질소 원자(들), 하나 이상의 산소 원자(들), 및/또는 하나 이상의 황 원자(들)를 임의로 포함하고, 포화되거나 불포화된 5 내지 10원 헤테로시클릭기를 형성한다)의 기이고,A는 화학식 CH, COH, C-CN, C-COOR3또는 COR4(여기에서, R3및 R4는 앞서 정의한 바와 같다)의 기이고,B는 메틸렌기이거나,A는 B와 함께 화학식 -C=C-기를 형성하며,Ar은 수소 원자; C1-4알킬기; 페닐(C1-4알킬)기; 비페닐릴기; C1-4알콕시기 또는 C2-4알케닐기로 치환되거나 치환되지 않는 나프틸기; 한개 또는 두개의 산소 원자(들)을 포함하고, 페닐기로 축합되며, 한개 내지 세개의 C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 부분적으로 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기; 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자를 포함하고, 포화되거나 불포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기; 또는 치환기 R5, R6, 및 R7(여기에서, R5, R6, 및 R7는 개별적으로 수소 원자; 할로 원자; 트리플루오로메틸기; C1-4알킬기; 메틸렌디옥시기; C1-4알콕시기 또는 할로 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시기; C2-4알케닐기; C2-4알케닐옥시기; 디(C1-4알킬) 아미노기, 또는 하나 또는 두개의 질소 원자(들) 또는 질소 원자와 산소 원자를 함유하고, C1-4알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알콕시기이다)로 치환된 페닐기이거나,A는 화학식 N-(CH2)n-Ar'의 기[여기에서, Ar'는 디페닐메틸기; 피리딜기; 피리미디닐기; C1-4알콕시기 또는 C2-4알케닐옥시기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸기; 한개 또는 두개의 산소 원자(들)를 함유하고, 한개 내지 세개의 C1-4알킬기(들)에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 페닐기로 축합되고 부분적으로 포화된 5 또는 6원 헤테로시클릭기; 또는 치환기 R5, R6및 R7(여기에서, R5, R6,및 R7이 앞서 정의한 바와 같다)로 치환된 페닐기이며, n은 0 또는 1이다)이다.
- 하기 화학식 (II)의 할라이드:상기 식에서,R1및 R2는 개별적으로 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고,X는 산소 원자 또는 황 원자이고,Y는 수소 원자 또는 히드록시기이고,Z는 수소 원자; 할로 원자; C1-4알킬기; C1-4알콕시기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 트리플루오로메틸기; 또는 화학식 COOR3,-NHCOR3또는 -SO2NR3R4(여기에서, R3는 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고, R4는 C1-4알킬기이거나, R3및 R4는 인접한 질소원자와 함께 하나 이상의 질소 원자(들), 하나 이상의 산소 원자(들), 및/또는 하나 이상의 황 원자(들)를 임의로 포함하고, 포화되거나 불포화된 5 내지 10원 헤테로시클릭기를 형성한다)의 기이고,Hal은 할로 원자이다.
- 하기 화학식 (XV)의 케톤:상기 식에서,R1및 R2는 개별적으로 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고,X는 산소 원자 또는 황 원자이고,Y는 수소 원자 또는 히드록시기이고,Z는 수소 원자; 할로 원자; C1-4알킬기; C1-4알콕시기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 트리플루오로메틸기; 또는 화학식 -COOR3, -NHCOR3또는 -SO2NR3R4(여기에서, R3는 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고, R4는 C1-4알킬기이거나, R3및 R4는 인접한 질소 원자와 함께 하나 이상의 질소 원자(들), 하나 이상의 산소 원자(들), 및/또는 하나 이상의 황 원자(들)를 임의로 포함하고, 포화되거나 불포화된 5 내지 10원 헤테로시클릭기를 형성한다)의 기이다.
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