Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 3-/)l-piperydynoalkilo/-4H- -pirydo[nl, 2-a]- pirymidynonu-4.W japonskim opisie zgloszeniowym nr 6.6146-497 oraz w Ann. Rep. Sankyo Res. Lab., 29, 75—98 (1977) opisano szereg pochodnych 4H-pirydo]-l,2-a[ pirymidynonu-4 zawierajacych w pozycji 3 pod¬ stawnik aminoalkilowy, w którym grupa aminowa stanowi czesc reszty morfolinowej, piperydynowej lub piperazynowej. Jak podano zwiazki te znaj¬ duja zastosowanie jako czynniki dzialajace na uklad sercowo^naczyniowy oraz na centralny uklad nerwowy.Zwiazki wytworzone sposobem. wedlug wynalaz¬ ku róznia sie od tych znanych zwiazków obecnos¬ cia szczególnych podstawników w pierscieniu pi- perydynowym i odmiennym dzialaniem farmako¬ logicznym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie serie nowych pochodnych 3-/I-piperydynoalkilo/-4H-pi- rydoi[l^-a]-pirymidynonu^4 oraz ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 nieza¬ leznie, kazdy oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, atom chlo¬ rowca lub grupe trójfluorometylowa, R* oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe ary- lowa, Alk oznacza nizsza grupe alkilenowa, R o- znacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, gru¬ pe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa lub 10 15 26 30 grupe hydroksymetylowa w pozycji 2, 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, X oznacza grupe o wzorze 15, grupe o wzorze 16, grupe o wzorze 17, w którym Ra oznacza atom wodoru lufo nizsza grupe alkilowa, badz X oznacza grupe o wzorze 18, grupe o wzorze 19, w którym q oznacza licz¬ be 2 lub 3 lub grupe o wzorze 20, Ar oznacza grupe arylowa, taka jak grupa fenylowa, podsta¬ wiona grupa fenylowa, grupa tienylowa lub pi- rydylowa, przy czym podstawiona grupa fenylo¬ wa zawiera od 1 do 3 podstawników, z których kazdy, niezaleznie oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa lub hydro¬ ksylowa.Okreslenie, „chlorowiec" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza nasycone grupy weglowodoro¬ we o prostych lub rozgalezionych lancuchach we¬ glowych o 1—6 atomach wegla, takie jak np. gru¬ pa metylowa, etylowa, 1-metyloetylowa, lrl-dwu- metyloetylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa i tym podobne, okreslenie „nizsza gru¬ pa alkilenowa" uzyte przy definiowaniu podsta- wnika Alk obejmuje proste lub rozgalezione nasy¬ cone lancuchy alkilenowe o 1—4 atomach wegla.Korzystnymi zwiazkami o wzorze ogólnym 1 sa te, w których R oznacza atom wodoru. Szczegól¬ nie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te, w których R oznacza atom wodoru, a X oznacza 132 428132 428 flpup$ a wzorze 15 lub 19. Specjalnie korzystny¬ mi zwiazkami o wzorze 1 sa te, w których R oznacza atom wodoru, X oznacza grupe o wzorze 15 a Alk oznacza grupe 1,2-etanodiylowa. Najko¬ rzystniejszym zwiazkiem jest 3-[2-[4-/4-fluoiroiben- zoilo/piperydynoHl]etylo]-2-metylo-4H-pirydotl, 2-a[pirymidynon-4.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja wlasciwosci zasadowe i w zwiazku z tym moga byc przepro¬ wadzane w terapeutycznie czynne nietoksyczne formy kwasowych soli addycyjnych dzialaniem od¬ powiednich kwasów, przykladowo kwasów nieor¬ ganicznych, jak kwas chlorowcowodorowy takich jak kwas solny, bromowodorowy i tym podobne oraz kwas siarkowy, azotowy, fosforowy i tym podobne lub kwasów organicznych jak przyklado¬ wo kwas octowy, propionowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropionowy, 2-ketopropionowy, malono- wy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, 2-hydro- ksybursztynowy, 1,2-dwuhydroksybursztynowy, cy¬ trynowy, benzoesowy, 2-menyloakrylowy, migda¬ lowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzeno- sulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksa- nosulfonowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2- -hydroksybenzoesowy i tym podobne kwasy. Sole moga byc przeprowadzone w wolne zasady dzia¬ laniem alkalidów.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej poda¬ ne znaczenie, wedlug wynalazku polega na tym, ze odpowiedni aktywny ester o wzorze 2 poddaje sie reakcji z odpowiednio podstawiona piperydy¬ na o wzorze 3. We wzorze 2 R*, R1, R« i Alk ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a W oznacza aktyw¬ na grupe estrowa taka jak atom chlorowca, zwla¬ szcza atom chloru, bromu lub jodu lub grupe sulfonyloksylowa np. metylosulfonyloksylowa, 4- nmetylofenylosufonyloksylowa. We wzorze 3 R, X i Ar maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie w sposób typowy dla procesu N-al- kilowania, korzystnie w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym takim jak przyklado¬ wo nizszy alkanol taki jak metanol, etanol, pro- panol, butanol lub tym podobny alkohol, weglo¬ wodór aromatyczny taki jak benzen, metyloben¬ zen, dwumetylobenzen lub tym podobny, eter ta¬ ki jak 1,4-dioksan, l^^ksybispropan lub tym po¬ dobny, keton, taki jak 4-metylo-pentanon-fi, N,N- -dwumetyloformamid, nitrobenzen lub tym podob¬ ne. Dodatek odpowiedniej zasady takiej jak we¬ glan lub kwasny weglan alkalicznego metalu lub ziem alkalicznych mozna stosowac w celu wiaza¬ nia kwasu wydzielajacego sie w trakcie reakcji.Jako promotora reakcji dodaje sie mala ilosc jod¬ ku odpowiedniego metalu, np. jodku sodowego lub potasowego. Przez podwyzszenie temperatury osia¬ ga sie zwiekszenie szybkosci reakcji i korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod* chlodnica zwrotna.Przebieg reakcji ilustruje schemat 1.Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku sa zwiazkami nowymi i sposób ich wytwarzania jest podany ponizej.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 otrzy¬ muje sie droga konwersji grupy hydroksylowej 10 15 20 u 30 odpowiednich alkoholi o Wzorze 4 do reaktywnej grupy latwo odszczepialnej, przykladowo na dro* dze reakcji alkoholu o wzorztt 4 z chlorkiem tio-» nylu, chlorkiem sulfurylu, pieciobromkiem fosfo¬ ru, chlorkiem fosforylu, chlorkiem metanosulfony- lu,. chlorkiem 4Hmetylobenzenosulfonylu lub z tym podobnym srodkiem, zgodnie ze schematem 2.Alkohole o wzorze ogólnym 4 stonowane jako zwiazki wyjsciowe w powyzszej reakcji otrzymu¬ je sie droga cyklizacji odpowiednio podstawionej ^amomopirydyny o wzorze 5, w którym &i i R2 maja wyzej podane znaczenie z zastosowaniem reagenta o wzorze 6, w którym R» d Alk maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza atom wodo¬ ru lub R9 ii L lacznie tworza wiazanie pojedyn¬ cze, natomiast L oznacza odpowiednia latwo- od- szczepialha grupe, taka jak przykladowo nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydroksylowa,* atom chlorowca^ grupa aminowa, grupa aminowa pod¬ stawiona jedna lub dwoma nizszymi grupami al¬ kilowymi lub tym podobne. Przebieg tej reakcji przedstawia schemat 3.Zwiazki posrednie o wzorze ogólnym 3 wytwa¬ rza sie ze zwiazków o wzorze 7, przez usuniecie znanymi sposobami grupy ochronnej Z, wedlug schematu 4, przy czym dobór stosowanego sposobu uzalezniony jest od rodzaju grupy Z.Stosowane w powyzszej reakcji jako surowce wyjsciowe piperydyny o wzorze ogólnym 7 otrzyj muje sie powszechnie znanymi sposobami, zalez¬ nie od rodzaju grupy X. Przykladowo zwiazki posrednie o wzorze ogólnym 7, w którym X ozna¬ cza grupe o wzorze 15, to znaczy zwiazki o wzo¬ rze 7a otrzymuje sie z odpowiednio podstawio- 35 nych 4-piperydynonów o wzorze 8 i odpowiednich aryloacetonitryli o wzorze 9 wedlug schematu 5.Katalityczne uwodornienie otrzymanego w pierw¬ szym etapie tej reakcji zwiazku o wzorze 10 pro¬ wadzi do otrzymania nitrylu o wzorze 11, który w wyniku utleniania daje zwiazek o wzorze 7a.Zwiazki posrednie o wzorze Ta, w którym R jest rózne od grupy hydroksylowej i oznaczone jest symbolem R\ to znaczy zwiazki o wzorze 7b otrzymuje sie równiez na drodze reakcji odpo¬ wiednio podstawionych chlorków 4-piperydynylo- magnezowych o wzorze 12 z odpowiednimi nitry¬ lami o wzorze 13 wedlug znanego procesu reakcji Grignard'a zilustrowanego na schemacie 6.Zwiazki posrednie o wzorze 3, w którym X oznacza grupe inna niz grupa o wzorze 15, otrzy¬ muje sA z odpowiednich arylokarbonylopiperydyn na drodze redukcji grupy karbonylowej odpowied¬ nim srodkiem redukujacym z wytworzeniem zwiaz¬ ku o wzorze 3, w którym X oznacza grupe o wzo¬ rze -CHOH, z kolei zwiazki o wzorze 3, w któ¬ rym X oznacza grupe o wzorze 17, otrzy¬ muje sie na drodze acylowania grupy hydroksy¬ lowej w zwiazku o wzorze 3, w którym X ozna¬ cza grupe o wzorze -CHOH, w znany sposób, zas zwiazki o wzorze 3a, w którym X oznacza grupe metylenowa o wzorze 18 otrzymuje sie przez re^ dukcje grupy ketonowej w odpowiedniej arylo- karbonylopiperydynie, do grupy metylenowej.Zwiazki posrednie o wzorze ogólnym 3, w któ- rym R oznacza grupe hydroksymetylówa podsta- 40 45 50 65132 428 wiona w pozycji 4 pierscienia piperydyny otrzy¬ muje sie z odpowiednich piperydyn, w których R oznacza atom wodoru, na drodze reakcji z for¬ maldehydem lub paraformaldehydem.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie do¬ puszczalne kwasowe sole addycyjne posiadaja uzy¬ teczne wlasciwosci farmakologiczne. Sa bardzo ak¬ tywnymi antagonistami serotoniny i jako takie znajduja zastosowanie w leczeniu wielu schorzen, w których uwalnianie, serotoniny jest waznym zja¬ wiskiem. Skutecznosc dzialania zwiazków otrzymy¬ wanych sposobem wedlug wynalazku jako anta¬ gonistów serotoniny zostalo jasno dowiedzione wy¬ nikami uzyskanymi po przeprowadzeniu specjal¬ nych testów, w których zbadana zostala antago¬ nistyczna wobec serotoniny aktywnosc zwiazków o wzorze 1.Próba 1. Antagonistyczne dzialanie na efekt serotoniny przeprowadzone na tetnicy ogonowej szczura. Do badania uzyto tetnice ogonowe nie kar¬ mionych samców szczurów c wadze 210—235 g.Wypreparowano z kazdej tetnicy dwa spiralne paski o dlugosci 5—6 cm i szerokosci — 2 un i umieszczono pionowo w 100 ml naczyniu zawieraja¬ cym roztwór Krebsa-Reweleifa. Maksymalne skur¬ cze pasków tetnic uzyskiwano przez dodanie do naczynia pojedynczych dawek serotoniny w ilosci 40 mg/ml, przy czym dodawanie trwalo 2 minuty i powtarzane bylo w odstepach 10 minutowych.Amplitudy skurczów mierzono przez 5 minut po dodaniu leku. Po splukaniu zwiazek antagonistycz- ny dodawano ponownie trzykrotnie w celu stwier¬ dzenia czy skurcze wystepuja ponownie i ulegna normalizacji.W tablicy 1 podano wartosci EDM wyrazone w rac/ml dla szeregu zwiazków o wzorze ogólnym 1 wyznaczone w wyniku przeprowadzonych doswiad¬ czen. ED^ ftlnatia wartosci minimalnych stezen badanych zwiazków powodujacych redukcje ampli¬ tudy skurczów do 50% ich zwyklej wartosci.Próba 2. Efekty uzyskane w próbach ze zmia¬ na chorobowa zoladka. a Zmiany chorobowe wywolane zwiazkiem 48/80.Zwiazek 48/80 bedacy mieszanina oligomerów otrzymanych przez kondensacje 4-metoksy-N-mety- lobenzenoetanamiiny i formaldfehydti jest silnie dzia¬ lajacym uwalmaczem czynnych w naczyniach kwió- nesnych amin np-. histaminy i serotoniny. Szczury pe wstrzyknieciu im zwiazku 48/80 wykazuja zmia¬ ny w przeplywie krwi i róznych ukladach naczy¬ niowych; sinice; uszu i konczyn powstajaca w ciagu 5 minut od chwili wstrzykniecia zwiazku i padaja w szoku po uplywie okolo W minut. Mozna unik¬ nac szoku i nastepnie smierci szczurów jesli pod¬ da- sie je dzialaniu kltoycznego zwiazkir antagoni- stycznego HI. Jednakze efekty stymulujace wydziel lanie soku zoladkowego nie ulegaja zahamowaniu i szczuny- potraktowane zwfogkntim 48^80: oraz chro* nione odr szoku? zwiazkiem a^ltagen«rtyezffypv HT wykaauófc wszystka* symptomy intensywnego dat** lania* snueaolówf UJfjjliewhi Ba smLescl stwiearfa dza* sie: u wiejiszasci zwiesza* makroskopowo ww- dete zoladki zl Mepfiffwidltw* zawartoscia oraz chropowate iasnonueiTwone plamy ns* bteme sluzo wej odpowiadaja*e miejscom reapadiych gruczo¬ lów. Szereg znanych antagonistów serotoniny jak np. metysergid, dyproheptadin, cinanserin, mianse- r£n pipamperon, spdperon, pizotifen i metergolin calkowicie zapobiegaja sinicy uszu i konczyn jak s równiez schorzeniom strefy gruczolowej zoladka i nieprawidlowym jego rozdeciom. b) Samce szczurów szczepu Wistar o wadze 220— 250 g glodzono przez noc podajac im tylko wode w zadanej ilosci. Badane zwiazki podano szczurom it droga pokarmowa w postaci roztworu lub zawiesiny W wodnym srodowisku. Szczur kontrolny i szczur „czysty" otrzymaly zwiazek testowy.Po uplywie go¬ dziny wszystkim szczurom podano podskórnie 5-[4- -/dwufenylometylo/-l-piperazynyaometylo]-l-lne- lf tylo-lH-berizmiidazolo-2-metanol w ilosci 2,5 mg/kf.W dwie godziny po podaniu droga pokarmowa zwiazku testowego wstrzykuje sie dozylnie wszyst¬ kim szczurom z wyjatkiem szcztira „czystego'1 swie¬ zo rozpuszczony w wodzie zwiazek 46/80 w steze- 10 niu 0,25 mg/ml. W cztery godziny po wstrzykniecia dozylnym zwisjzku 48/80 szczuty poddaje sie deka- pitacji i usuwa sie zoladki, które badane sa na- itepnie pod Wzgledem ich itttdecia i zawartosci (plyn, krew, pozywienie). Po przeplukaniu ocenia u sie zmiany chorobowe w skaM od 0 do -f++ od¬ powiednio od zupelnej nieobecnosci widocznych zmian do stopnia najwyzszego odpowiadajacego czerwonym, chropowatym plamom pokrywajacym- wiecej niz polowe strefy gruczolowej zoladka, 3» W tablicy 1 zestawiono dla szeregu zwiazków o wzorze ogólnym 1 równiez dawki w mg/kg cieza¬ ru ciala, po których u 50% badanych zwierzat nie pojawiaja sie rozdecia zoladka jak równiez zmia¬ ny chorobowe w jego strefie gruczolowej (wartos- u ciEIW.Dane przedstawione w tablicy 1 st&a wykazami przydatnosci aktywnosci farmafcologicz«ef wszyst¬ kich zwiazków okreslanych wzorem ogómym f, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. 40 Zwiazki o Wzorze ogólnym 1 zapobiegaja; calko¬ wicie zmianom chorobowy** spowodowanym ria*- mieroym uwalnianiem serotoitisty oratt blokuje wy¬ wolywane serotonina skurcze tkanki ttkrzMew*] f naczyn krwionosnych, tetnic oraz zylt Zwiazki efrzy-* 45 mane sposobem wedlug wynalazker moga} byc sto¬ sowane w leczeniu wrzodów przewodu pokarmowe¬ go, skurczu wlókien oskrzeli w dychawicy oskrze^ lowej, hemoroidów, zylaków i podobnych schorzen wywolywanych przekrwieniem biernym i zastojem^ 50 W zwiazku z wlasciwosciamiprzeciwzastoiftowymi i przetiwprzekrwiennymi zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug, wynalazku moge/ byc przygotowywa¬ ne w wielu formach farmaceutycznych w zaleznosci od celów ich stosowania. Aby sporzadzic formy far- S5 maceutyczne, odpowiednie efektywne ilosci posz¬ czególnych zwiazków w forrnie zasady lub addycyj¬ nej son kwasowej laczy sie w odpowiedni sposób z dopuszczalnymi farmaceutycznie nosnikami. Nos¬ niki te i sposób ich zastosowania uzaleznione sa od w formy, w jakiej lek mar 6yc stosowany. Kompozy¬ cje takie przygotowuje shr w dawkatfh j*m*«*d- wych, kwzywtnych- przy stosowaniu doustnym; <** odbytniczytn llib iniekcjach pozAjelitbwycli. Dla* przyltftwro przy przygotowywaniu* prepartttuL do stb^ - sowafiia* doustnego moga byc u±yt* rozhev rtttfuar132 428 Tablica 1 Aktywnosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 w którym R* oznacza grupe metylowa a X oznacza grupe o wzorze 15. 1 R1 H H H H H ^ H 1 H 1 H 1 H 1 H 6-CH, 1 H 1 H H 'R1 H 6-CH, H H H H H 8-CH« 7-C1 7-CH, 8-CH, 1 H | 7-Br H Alk -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CHa- -CHj-CHj- -CH2-CH2- -CHg^CHj- -OH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CHg-CHg- -CH2-CH-CH8 -CHg-CHj- -CH2~CH2" R H 1 H OH H 1 H CH8 H H 1 H 1 H 1 H 1' H H hCHjOH Ar CflH4.4F CflH4 • 4F C6H44F CfiH5 2-itienyl C«H44F C5H4 • 2iCxlf CA • 4F CfH4.4F CflH4.4F I C0H4 • 4F | QH4 • 4F C,H4 • 4F C6H4 • 4F Tetnica ogonowa ED50 W (mg/ml) | 0,32 <0,63 0,31 0,63 1,3 0,63 1,25 <2,5 1,25 I 0,31 0,16 — 0,31 — Zmiany chorobowe zoladka EDM w (mg/kg) | 0,016 1 2,5 | 2,5 1 0,63 1 — , 0,16 | — | 0,04 1 0,01 1 1 0,02 | 1 0,02 | 1 2,s ! 1 <0,63 | <0,63 farmaceutyczne, jak np. woda, glikole, oleje, alko¬ hole i tym podobne w przypadku gdy maja to byc doustne plynne formy takie jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory lub nosniki jak skrobie, cukry, kaolin, substancje poslizgowe, wiazace srodki dezin¬ tegrujace i tym podobne w przypadku tabletek, pudrów, pigulek i kapsulek.Z powodu dch latwego- uzycia tabletki i kapsulki sa najkorzystniejszymi formami jednostkowymi do stosowania doustnego, w których stosowane sa sta¬ le nosniki farmaceutyczne.Do stosowania pozajelitowego' nosnikiem jest za¬ zwyczaj woda, przynajmniej w duzej ilosci oraz dn- ne skladniki pirzykladowo do poprawienia rozpusz¬ czalnosci Formy iniekcyjne przygotowuje sie np. z uzyciem jako nosnika roztworu soli, roztworu glu¬ kozy lub mieszaniny roztworów soli i glukozy.Iniekcyjne zawiesiny równiez sa przygotowywane z uzyciem cieklych nosników, czynników zawieszaja¬ cych itp.Kwasowe sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 dzieki zwiekszonej rozpuszczalnosci w wodzie w sto¬ sunku do rozpuszczalnosci odpowiedniej wolnej za¬ sady sa oczywiscie bardziej korzystne w przygoto¬ wywaniu wodnych kompozycji.Wyjatkowo korzystne jest tworzenie wyzej wy¬ mienionych form farmaceutycznych w postaci da¬ wek jednostkowych z uwagi na latwosc w stoso¬ waniu oraz równomiernosc dawkowania. Okresle¬ nie ^r^y. je^ostkowejatosowane zgodnie, z opi¬ sem i zastarzezeniami oznacza fizycznie odrebne as jednostki, z których kazda zawiera okreslona ilosc substancji czynnej potrzebnej do uzyskania pozada¬ nego efektu terapeutycznego w polaczeniu z odpo¬ wiednim wymaganym nosnikiem. Przykladem ta¬ kich form jednostkowych sa tabletki (wlaczajac tabletki nacinane lub powlekane), kapsulki, pigulki, pudry w pakietach, proszki w oplatkach, roztwory iniekcyjne lub .zawiesiny dozowane lyzeczkami sto¬ lowymi itp. ich odmiany. Ilosc czynnej substancji potrzebnej do stosowania waha sie w zaleznosci od konkretnych warunków, a wiec od rodzaju i ostros¬ ci schorzenia. Na ogól zadowalajace wyniki uzys¬ kuje sie przy stosowaniu dawek od 0,005 do okolo 1 mg substancji na 1 kg ciezaru ciala, a szczególnie od okolo 0,01 do< okolo 0,5 mg na 1 kg ciezaru cia¬ la przy podaniu jednorazowym lub wielokrotnym.W ponizszych przykladach ilustrujacych sposób realizacji sposobem wedlug wynalazku, jesli nie podano inaczej, czesci sa czesciami wagowymi, a wartosci temperatury wyrazone sa w stopniach Cel¬ sjusza. 55 Przyklad I. Mieszanine 103 czesci eslmi ety¬ lowego kwasu 4-/4nmetylobenzoilopiperydyno-l-kar- boksylowego i 900 czesci 48% wodnego roztworu ^ bromowodoru miesza sie przez 3 godziny w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie przy mieszaniu mieszanine reakcyjna chlodzi sie w lazni z lodem i wydzielony produkt odsacza sie, przemywa woda i miesza z acetonem. Otrzymuje gg sie 91 czesci (86%) bromowodorku /4~metylofenylo/ 50132 428 lt 3»perydyl 4/nmetanonu o temperaturze topnienia 300°C.Przyklad II. Postepujac sposobem podanym -w przykladzie XVII w wyniku procesu hydrolizy otrzymuje sie równiez hromowodorek /3-metylofe- .nylo//l4-piperydynylo/Hmetynonu, bromowodorek /4- -b£roniofenylo//4-pdpeiiydynylo/-metanonu, bromo- wodorek /2-metylotfenylo//4-pipeiydynylo/-metano- nu, bromowodorek /4-piperydynylo//2^trienylo/meta- nonu i bromowodorek /4-fluorofenylo//4-metylo-4- -pdperydynylo/Hmetanonu.Przyklad III. Mieszanine 155 czesci 1-fluoro- -3-metoksybenzenu, 75 czesci chlorku glinu i 650 '-czesci l^^wuchloroetanu mdesza sie i dodaje por- -cjamd 113 czesci chlorku l-acetylopiperydylo-4-kar- bonylu, po ozym mdesza przez godzine w tempera¬ turze 40—50°C. Mieszanine reakcyjna wlewa sie na¬ stepnie do mieszaniny pokruszonego lodu z kwasem solnym. Produkt ekstrahuje sie metylobenzenem, ^ekstrakt osusza sie, przesacza i odparowuje rozpu¬ szczalnik. Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca wy¬ soko cSsnieniowej chromatografii cieczowej na zelu krzemionkowym stosujac do elucjd mieszanine trój¬ chlorometanu, heksanu i metanolu w stosunkach objetosciowych 47,5:47,6:5. Frakcje pierwsza zabiera stie (izomer A) i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzy- rouje siie l^cetylc^/B-fluoro^-metoksybenzoilo/- -piperydyne. Z zebranej drugiej frakcji (izomer B) odparowuje sie rozpuszczalnik i otrzymuje sie 40 czesci (25%) l-acetylo-4-/4-fluoro-2-hydroksybenzo- iilo/-paperydyny.Mieszanine 40 czesci l-acetylo-4-/4-fluoro-2-hy- nego kwasu solnego miesza sie i ogrzewa przez 3 .godziny we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie, a wydzie¬ lony produkt odsacza sie, przemywa propanonem-2 i suszy. Otrzymuje sie 20 czesci (87%) chlorowodor- Icu /4HQuoro-2-hydroksyfenylo/pipeTydylo-4/-meta- nonu o temperaturze topnienia 300°C. 15 Przyklad IV. Do mieszaniny 4 czesci 60% za¬ wiesiny wodorku sodowego w 130 czesciach mety¬ lobenzenu wkrapla sie mieszajac 12 czesci estru etylowego kwasu 3-ketomaslowego w temperaturze 5 pokojowej, po czym dodaje sie 1 czesc chlorku N,N,N-trójdecylometanoamoniowego i ogrzewa sie do temperatury 40°C. W tej temperaturze dodaje sie powoli roztwór 25 czesci [l-/3^hloropropylo/pi- perydylo-4]/4-fluorofenylo/meitanonu w 45 czesciach 10 metylobenzenu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia i w tej temperaturze ogrze¬ wa sóa pod chlodnica zwrotna do nastepnego dnia.Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej saczy sie przez ziemie okrzemkowa i po odparowaniu rozpu¬ szczalnika z przesaczu otrzymuje sie 24 czesci estru etylowego kwasu a-acetylo^4-/4-fluorobenzoilo/pipe- rydyno-d-butanokarboksylowego.Przyklad V. Mieszanine 5 czesci 3-/2^chloro- ©tylo/-2-metylo-4lt-piirydo[l,2-.a]-pirymidynonu-4, 20 4,9 czesci chlorowodorku 34-fluorofenylo//piperydy- lo-4/Hmetanonu, 5 czesci weglanu sodowego i 160 czesci 4-metylppentanonu-2 miesza sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie, przemywa woda i rozdziela fazy. Faze organiczna osusza sie, saczy i odparowuje (rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszcza sie iza pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i metanolu w stosunku objetoscio¬ wym 92:8. Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc krystalizuje sie z mie¬ szaniny etanolu i l^l^oksybiisetanu. Otrzymuje sie 3 czesci 3-[t2-/4-/4-tfluorobenzoilo/piperydyno-l/ety- lo]-2-metylo-4H-pirydo[l^-a]-p(irymidynjonu-4 o tem¬ peraturze topnienia 1'39°C.Przyklad VI. Postepujac sposobem podanym w przykladzie V stosujac równowazne ilosci odpo¬ wiednich surowców wyjsciowych i otrzymuje sie szereg zwiazków o wzorze ogólnym 14, którego da- 40 ne zestawione sa w tablicy 2. 25 30 35 Tablica 2 R1 1 H 1 H 1 H ' H | *¦;'¦; H Rt H H H H 6-CH* H | R H H H H H OH Zwiazek o wzorze Ar CeH4 • 4CH3 C6H4-40CHs CeH4.3CF3 CeH4.20H CtH4 • 4F | CeH4 • 4F | 14 Postac wolna zasada wolna zasada wolna zasada wolna zasada wolna zasada l/Bi-CtHTOH. H*0 Temperatura topnienia °C | 139,3 | 153,6 | 137,6 1 155,3 | 138,9 | 161,5 | ^rnyr&lad VIL Mieszanine 5,6 czesci 3-/2- ^Moro^tylo/-52-jnetylo-4H-pirydofl^-a]ipiryinu^y- nonu-4, 6 czesci bromowodorku fenylo/piperydylo- -4/-metanonu, 8 czesci weglanu sodowego, 0,1 czesci jodku potasowego 4 $40 czesci 4-metylopemtanonu-2 miesza sie przez 24 godziny we wrzeniu pod chlod¬ nica zwrotna z uzyciem separatora wody. Miesza¬ nine reakcyjna saczy sie na goraco przez ziemie 00 okrzemkowa i z przesaczu odparowuje sie rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca chro¬ matografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac do elucji mieszanine trójchlorometanui me¬ tanolu w stosunku objetosciowym 90—10. Frakcje m zawierajace czysty zwiazek zbiera sie i odparowu-132 428 11 12 je rozpuszczalnik, pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny etanolu i l,r-oksybisetanu. Otrzymuje sie 6 czesci 3-[2-/4-benzoilopiperydyno-l/etylo]-2- -metylo-4H-p!iirydo[l^-a]-pirymidynonu-4 o tempera¬ turze topnienia 122,2°C.Przyklad VIII. Postepuje sie sposobem po¬ danym w przykladzie VII stosujac równowazne ilos— ci odpowiednich surowców wyjsciowych d otrzymu¬ je sie szereg zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R8 oznacza grupe metylowa zas X oznacza grupe karbonyIowa. Dane zestawione sa w tabli¬ cy 3.Tablica 3 R1 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 6<:h8 H 1 H | 1 H | H 1 H R* 1 H 1 H H H H H H 8-CH8 7-C1 7-CH8 H 8-CH3 H 7-Br H | H H Zwiazek 0 wzorze Alk -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH- -CH3- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2~ -CH2-CH2- 1 -CH2- 1 R 1 H 1 H i H 4-CHB 4-CHa H H H H H H H H H H 4-CH2-OH H 1 (R = CH3, X = CO) Ar 2-tienyl C0H4 • 3CH3 C0H4 • 3CH3 CeH4.4F CbH*^ C„H4-2CH3 CJh • 4Br CeH4.4F C«H4-4F C6H4. 4F C6H4 • 4F C«H4 • 4F CeH4 • 4F CeH4 • 4F C«H3 • 20H-4F | C6H4-4F 1 C«H4 • 4F Postac Wolna zasada Wolna zasada 2HC1 • H20 wolna zasada 2HC1- HaO Wolna zasada Wolna zasada Wolna zasada Wolna zasada Wolna zasada Wolna zasada wolna zasada wolna zasada Wolna zasada 2HC1 | 2HC1 • H20 | 2HC1 • H20 tern. topn. °C | 144,1 [ 123,5 1 +300 | 109,6 | 262,5 1 116,5 [ 157,8 | 169,2 | 194,1 j 167 1 136,2 | 136,3 1 157,5 208,3 1 +300 1 215,5 1 217,8 | Przyklad IX. Roztwór 2^czesci 3-[2-/4-r/4-fluo- robenzoilo/piperydyno-l/etylo]-2Hmetylo-4H-piry- do [l,2-a]-piiiymadynonu-4 w 64 czesciach propano- lu-2 zakwasza sie na goraco propanolem-2 wysyco- nym chlorowodorem. Tworzacy sie chlorowodorek pozostawia sie do krystalizacji, po czym odsacza sie go i suszy. Otrzymuje sie 2 czesci (85,5%) dwuchlorowo- dorku 3-[2-/4-/4-fluorobenzoilo/piperydyno-l/-ety- lo]-2-metylo-4H-pirydoi[l,2-a]^irymidynonu-4 o tem¬ peraturze topnienia 300°C.Podobnie otrzymuje sie równiez siarczan (1:2) 3-[2-/4-/4-ifluorobenzoilo/piperydyno-l/etylo]-2- -metylo-4H-pdrydo(il,2-a]-pirymadynonu-4 o tempe¬ raturze topnienia 254,7°C i fosforan (1:2) 3-[2-/4-/4- -fluoroberizoilo/-pdperydyno-l/etylo]-2-metylo-4H- -pirydo[il^-a]pdirymidynonu-4 o temperaturze top¬ nienia 243,8°C.Przyklad X. Do roztworu 2 czesci 3-[2-/4-/4- -fhioaxbenaodlo/pdperydyno-il/etylo]-2-metylo-4H- -pdiydo-tll^]pdffyn^yno^ w 32 czesciach pro- panolu-2 dodaje sie przy mieszaniu roztwór 0,59 czesci kwasu maleinowego w 15 czesciach propano- lu-2 d pozostawia do krystalizacji. Wydzielone krysz- 50 56 4aly odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 2,1 czesci (82%) maleinianu .(1:1) 3-[2-/4-/»4^fluorobenzoilo/pi- perydyno-l/etylo]-2-metylo-4H-pirydo{lJ2-a]piry- midynonu-4 o temperaturze topnienia 180,2°C.Podobnie otrzymuje sie równiez [R-/R*, R*/]-il,2- -dwuhydroksybursiztynLan /+/-3-[2-/4-/4-fluoroben~ zoilo/-piperydyno-l/etylo]-2-metylo-4H-piry doi[l,2-al [pirymidynonu-4 o temperaturze topnienia 155y3°C.Przyklad XI. Mieszanine 4,9 czesci 3-/2-chlo- roetylo/-2-metylo-4H^pirydo{l,2-a]pirymidynonu-4, 4,44 czesci oksymu /Z/-/4-fluorofenylo//4npiperydy- lo/metanonu, 6,4 czesci weglanu sodowego, 0,1 czesci jodku potasu i 400 czesci 4-metylopentanonu-2 ogrzewa sie, mieszajac, pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Mieszanine reakcyjna saczy sie na goraco i przesacz pozostawia do krystalizacji. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej odsacza sie- wytracony produkt i krystalizuje z 400 czesciami 4-metylopentanonu-2. Calosc chlodzi sie, produkt: odsacza i suszy, otrzymujac 3,9 czesci (48% /Z^-3-^ -[2-r[4Hy4Hauoroifenylo//hydirvok5yimino/metyM^ -l-piper^yno]etylo]H2Hmetylo-4EI-parydo[l^L]|pl- rymidynonu-4 o temperaturze topnienia 22S^€.132 428 13 14 Przyklad XII. Mieszanine 4,2 czesci 3-/2-chlo- -xoetylo/^nmetylo-4H-pky^^ *6,3 czesci dwutaomowodarku /4-piperydylo/-/3-pi- xydylo/metanoniu, 12 czesci weglanu sodowego, 0,1 -czesci jodku potasu i 120 czesci 4^metylopentanonu-2 ogrzewa sie, mieszajac, pod chlodnica zwrotna w vciagu nocy. Po ochlodzeniu dodaje sie wode. War¬ stwe organiczna odziela sie, suszy, saczy i odparo¬ wuje. Otrzymana pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionko¬ wym, stosujac mieszanine trójchlorometanu i me¬ tanolu (95:5 obj.) jafco eluent. Czyste frakcje la¬ czy sie i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc .krystalizuje sie z propanolu-2. Produkt odsacza sie i suszy otrzymujac 2,5 czesci (37%) 2Hmetylo-3-[2-[4- -/3ipirydylokarbonylO/-l-piperydyna[etylo]-4H-pi- rydo[l,2^aJpirymidynonu-4 o temperaturze topnie¬ nia 160,9°C.Przyklad XIII. Mieszanine 4,6 czesci 3-/2- ^MoroetyloZ-a-metylo^H-pirydoitl^-al^irymidy- -nonu-4, 5 czesci 4-[2-/4Hfluorofenylo/-a,3-dioksolan- -2-ylo]|piperydyny, 3,2 czesci weglanu sodowego i 120 czesci 4-metylopentanonuj2 ogrzewa sie, mie¬ szajac, pod chloilriaca zwrotna w ciagu nocy. Po ochlodzeiifti dod«tje si£ wode i rozdziela warstwy.Warstwe organiczna suszy sie, przesacza i odparo¬ wuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromato¬ grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosu¬ jac mieszanine trójchlorometanu i metanolu (95:5 -obj.) jako eluent. Czyste frakcje laczy sie i odpa- -rowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny propanolu-2 i 2,2'Kkybispropanu.Produkt odiszacza sie i suszy, otrzymujac 3,8 czesci <43%) 3-[2-([4-|!2-/4Hfluorofenylo/-a,3-dioksolan-2-ylo]- -lHpiperydyno]etylol-2Hmetylo-4H-pirydo[l,2-a]pi- rymidynonu-4 o temperaturze topnienia 131,2°C.Przyklad XIV. Mieszanine 9,2 czesci 3-/2-chlo- jroetyloZ-a-metylo^H-pirydopl^-aJpirymidynonu^, 8,4 czesci aV4*^uoro*enyl,0/-,4HpiPery'dynometanolu, «6,4 czesci weglanu sodowego i 1©0 czesci 4-metylo- pentanonu-2 ogrzewa sie, mieszajac, pod chlodnica zwrotna, w ciagu nocy. Po ochlodzeniu dodaje sie wode i rozdziela warstwy. Warstwe organiczna su¬ szy sie, przesacza i odparowuje. Pozostalosc oczysz¬ cza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac mieszanine trójchlorome¬ tanu i metanolu (95:5 obj.) jako eluent. Czyste frak¬ cje laczy sie i odparowuje eluent. Pozostalosc kry¬ stalizuje sie z mieszaniny propanolu-2 i 2,2'-oksy- biispropanu. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymu¬ jac 5,4 czesci (34%) 3-*t2-[4-[/4-fluorofenylo/hydro- ksymetylo]-l-pi,perydyno]etylo]H2-meitylo-4H-piry- *dap,2^a]fpirymidynon!U-4 o temperaturze topnienia 136,0°C.Przyklad XV. Do mieszaniny 3,4 czesci 3-{2- -fH^Wluorofenylo/hydroksymetylol^l-piperydy- no]e^lo]-2-metylo^4H-pirydo[l^-alpirymidynonu-4, 1,85 czesci N^N^dwumetylo^-pirydynoaminy i 26 czesci dwuchlorometanu dodaje sie mieszajac 1,25 czesci bezwodnika octowego. Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie wode i roztwór zadaje amoniakiem. Roz¬ dziela sie warstwy. Warstwe organiczna suszy sie, przesacza i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym, stosujac mieszanine trójchlorometanu i metanolu (97:3 obj.) jako eluent Czyste frakcje laczy sie i odparowuje eluent. Pozostalosc krysta- 5 lizuje sie z mieszaniny 4-metylopentanonu-2 i 2,2'^oksybispropanu. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 2,3 czesci (61%) octanu lo/^H[B-/2nmetylo^4Hketo-4H-pirydo[l^-a]p!irymi- dylo-3/etylor-4Hpiperydylometanolu (ester o tempe- it raturze topnienia 141,0°C.Przyklad XVI. Mieszanine 2,22 czesci 3-/2- -chloroetylo/-2-metylo-4H-piryda[l,2^alpirymidyno- nu-4, 2 czesci 4-[/4-fluorofenylo/-metylo]piperydyny, 3,2 czesci weglanu sodowego i 120 czesci 4-mety- 15 lopentanonu-2 ogrzewa sie, mieszajac, pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu nocy. Po ochlodzeniu doda¬ je sie wode i rozdziela warstwy. Warstwe organicz¬ na suszy sie, przesacza i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej *• na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine trój¬ chlorometanu i metanolu (95;5 obj.) jako eluent.Czyste frakcje laczy sie i odparowuje rozpuszczal¬ nik. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny pro¬ panolu-2 1 2,2,-oksybispropanuL Produkt odsacza sie 28 i suszy, otrzymujac 1 czesc (26%) 3-(2-[/4-fluorofe- nylo/metylo]-i-pdperydyno]etylo]^2-metylo-4H-pi- rydo[l,2-a]piirymidynonu^4 o temperaturze topnienia 106,3oC. m Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-/1- ^iperydynóalkQo/-^H-pirydo|[(l^-alpirymidynonu^ o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i Rl kazdy nie¬ zaleznie oznacza atom wodoru, nizsza grupe alki¬ lowa, nizsza grupe alfcoksylowa, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, R* oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa lub arylowa, Alk ozna- ^ cza nizsza grupe alMlenowa, R oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa, grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe hydroksyme- tylowa, przylaczona w pozycji 2, 3 lub 4 pierscie¬ nia piperydynowego, X oznacza grupe o wzorze 15, ^ grupe o wzorze 16, grupe o wzorze 17, w którym Ra oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, badz X oznacza grupe o wzorze 18, grupe o wzorze 19, w którym q oznacza liczbe 2 lub 3, badz X oz¬ nacza grupe o wzorze 26, Ar oznacza grupe ary- 50 Iowa, taka jak grupa fenylowa, podstawiona grupa fenylowa, tienylowa lub pirydylowa, przy czym podstawiona grupa fenylowa ma od 1 do 3 pod¬ stawników z których kazdy niezaleznie oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej atom 55 chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe al¬ koksylowa, trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa oraz hydroksylowa oraz farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól- 40 nym 2, w którym R1, R1, R* i Alk maja wyzej po¬ dane znaczenie i W oznacza aktywna grupe estro¬ wa taka jak atom chlorowca lub grupa sulfonylo- fesylowa poddaje sie reakcja ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R, X i Ar maja wyzej 05 podane znaczenie i prowadzi sie reakcje w odpo-132 428 15 wiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym z dodatkiem odpowiedniej zasady, przy czym reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna i wy- tworzone zwiazki ewentualnie przeksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addy¬ cyjne. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, mamienny tym, ze poddaje sie reakcji 3-/2^chloroetylo/-2-metylo-4H- -pixydq[l^na]-pixymidynon-4 z chlorowodorkiem /4-fluoroifenylo//!piperydylo-4/metanonu z wytworze¬ niem 3-[2-.[4-/4-fluorobenzoilo/piperydyno-l]etylo]- ^^netylo-4H-pirydo[il^^]^iTyrmdynomi-4 i ewen¬ tualnie wytworzona wolna zasade przeksztalca sie w jej dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole addycyjne.R* JSwtw ? hó** -«==»5fiCc£H^Hlr \ . iaar 2 *zor 3 Schemat / *r*ór / Rv^/Aik- estru * pU^y^k- OH •**' R*- 0 0 ¦. wzór 4 „gór 2 •Schemat 2132 428 NAlk-0R6 ^""T^Alk-OH HZOT S „ZOT6 O HMÓT4 Schemat 3 Z-rO"X-Ar -**»**z. HfO-X-Ar uzór7 ^r 3 Schemat 4 1 1 CN Z-l©-0 ¦»- ArCH£N '"""* ¦ Z-lQ-C-Ar wzór 8 wór9 wzór tO R CN R O Schemat S Z-lOMghalo + ArCN ^ Z-l(C-Ar **ór fZ morf3 wzór 76 Scbema/ 6132 428 RyyfyCH R2 6 ' ! 0 Wzór H c=o Wzór 15 0 ^CH-0-C-Ro Wzór 17 ^CHOH Wz ^CH2 /rz ^ONOH Wzór 19 Wzór 20 FZGraf. Koszalin A-5201 85 A-4 Cena 100 zl PL PL