PL132428B1 - Proces for preparing novel derivatives of 3-/1-piperidinalkyl/-nh-pyrido-/1,2-a/-pyrimidin-4-one - Google Patents
Proces for preparing novel derivatives of 3-/1-piperidinalkyl/-nh-pyrido-/1,2-a/-pyrimidin-4-one Download PDFInfo
- Publication number
- PL132428B1 PL132428B1 PL1981230364A PL23036481A PL132428B1 PL 132428 B1 PL132428 B1 PL 132428B1 PL 1981230364 A PL1981230364 A PL 1981230364A PL 23036481 A PL23036481 A PL 23036481A PL 132428 B1 PL132428 B1 PL 132428B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- parts
- scheme
- pyrido
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 19
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- 101100048447 Caenorhabditis elegans unc-4 gene Proteins 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 3
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVKRQHYODGRELZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluoro-2-hydroxybenzoyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1O VVKRQHYODGRELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJNOXOAIFNSBX-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1 MFJNOXOAIFNSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CCCCN1N1CCOCC1 KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical class O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSMOAINKRHJRBE-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)C(=O)C2CCCCN2C(=O)O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)C(=O)C2CCCCN2C(=O)O PSMOAINKRHJRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSIWBMFFMKNIKI-UHFFFAOYSA-M Cl[Mg]C1CCNCC1 Chemical class Cl[Mg]C1CCNCC1 GSIWBMFFMKNIKI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000192700 Cyanobacteria Species 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N N,O-dimethyltyramine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C=C1 JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSUVYMGADVXGOU-BUHFOSPRSA-N cinanserin Chemical compound CN(C)CCCSC1=CC=CC=C1NC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 RSUVYMGADVXGOU-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 229950001684 cinanserin Drugs 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQPDQJCBHQPNCZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound O=C1CC=CC=C1 WQPDQJCBHQPNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N formaldehyde hydrate Natural products OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- AXKPFOAXAHJUAG-UHFFFAOYSA-N pipamperone Chemical compound C1CC(C(=O)N)(N2CCCCC2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AXKPFOAXAHJUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N pizotifen Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CS2 FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004572 pizotifen Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 3-/)l-piperydynoalkilo/-4H- -pirydo[nl, 2-a]- pirymidynonu-4.W japonskim opisie zgloszeniowym nr 6.6146-497 oraz w Ann. Rep. Sankyo Res. Lab., 29, 75—98 (1977) opisano szereg pochodnych 4H-pirydo]-l,2-a[ pirymidynonu-4 zawierajacych w pozycji 3 pod¬ stawnik aminoalkilowy, w którym grupa aminowa stanowi czesc reszty morfolinowej, piperydynowej lub piperazynowej. Jak podano zwiazki te znaj¬ duja zastosowanie jako czynniki dzialajace na uklad sercowo^naczyniowy oraz na centralny uklad nerwowy.Zwiazki wytworzone sposobem. wedlug wynalaz¬ ku róznia sie od tych znanych zwiazków obecnos¬ cia szczególnych podstawników w pierscieniu pi- perydynowym i odmiennym dzialaniem farmako¬ logicznym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie serie nowych pochodnych 3-/I-piperydynoalkilo/-4H-pi- rydoi[l^-a]-pirymidynonu^4 oraz ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 nieza¬ leznie, kazdy oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, atom chlo¬ rowca lub grupe trójfluorometylowa, R* oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe ary- lowa, Alk oznacza nizsza grupe alkilenowa, R o- znacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, gru¬ pe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa lub 10 15 26 30 grupe hydroksymetylowa w pozycji 2, 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, X oznacza grupe o wzorze 15, grupe o wzorze 16, grupe o wzorze 17, w którym Ra oznacza atom wodoru lufo nizsza grupe alkilowa, badz X oznacza grupe o wzorze 18, grupe o wzorze 19, w którym q oznacza licz¬ be 2 lub 3 lub grupe o wzorze 20, Ar oznacza grupe arylowa, taka jak grupa fenylowa, podsta¬ wiona grupa fenylowa, grupa tienylowa lub pi- rydylowa, przy czym podstawiona grupa fenylo¬ wa zawiera od 1 do 3 podstawników, z których kazdy, niezaleznie oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa lub hydro¬ ksylowa.Okreslenie, „chlorowiec" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza nasycone grupy weglowodoro¬ we o prostych lub rozgalezionych lancuchach we¬ glowych o 1—6 atomach wegla, takie jak np. gru¬ pa metylowa, etylowa, 1-metyloetylowa, lrl-dwu- metyloetylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa i tym podobne, okreslenie „nizsza gru¬ pa alkilenowa" uzyte przy definiowaniu podsta- wnika Alk obejmuje proste lub rozgalezione nasy¬ cone lancuchy alkilenowe o 1—4 atomach wegla.Korzystnymi zwiazkami o wzorze ogólnym 1 sa te, w których R oznacza atom wodoru. Szczegól¬ nie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te, w których R oznacza atom wodoru, a X oznacza 132 428132 428 flpup$ a wzorze 15 lub 19. Specjalnie korzystny¬ mi zwiazkami o wzorze 1 sa te, w których R oznacza atom wodoru, X oznacza grupe o wzorze 15 a Alk oznacza grupe 1,2-etanodiylowa. Najko¬ rzystniejszym zwiazkiem jest 3-[2-[4-/4-fluoiroiben- zoilo/piperydynoHl]etylo]-2-metylo-4H-pirydotl, 2-a[pirymidynon-4.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja wlasciwosci zasadowe i w zwiazku z tym moga byc przepro¬ wadzane w terapeutycznie czynne nietoksyczne formy kwasowych soli addycyjnych dzialaniem od¬ powiednich kwasów, przykladowo kwasów nieor¬ ganicznych, jak kwas chlorowcowodorowy takich jak kwas solny, bromowodorowy i tym podobne oraz kwas siarkowy, azotowy, fosforowy i tym podobne lub kwasów organicznych jak przyklado¬ wo kwas octowy, propionowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropionowy, 2-ketopropionowy, malono- wy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, 2-hydro- ksybursztynowy, 1,2-dwuhydroksybursztynowy, cy¬ trynowy, benzoesowy, 2-menyloakrylowy, migda¬ lowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzeno- sulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksa- nosulfonowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2- -hydroksybenzoesowy i tym podobne kwasy. Sole moga byc przeprowadzone w wolne zasady dzia¬ laniem alkalidów.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej poda¬ ne znaczenie, wedlug wynalazku polega na tym, ze odpowiedni aktywny ester o wzorze 2 poddaje sie reakcji z odpowiednio podstawiona piperydy¬ na o wzorze 3. We wzorze 2 R*, R1, R« i Alk ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a W oznacza aktyw¬ na grupe estrowa taka jak atom chlorowca, zwla¬ szcza atom chloru, bromu lub jodu lub grupe sulfonyloksylowa np. metylosulfonyloksylowa, 4- nmetylofenylosufonyloksylowa. We wzorze 3 R, X i Ar maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie w sposób typowy dla procesu N-al- kilowania, korzystnie w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym takim jak przyklado¬ wo nizszy alkanol taki jak metanol, etanol, pro- panol, butanol lub tym podobny alkohol, weglo¬ wodór aromatyczny taki jak benzen, metyloben¬ zen, dwumetylobenzen lub tym podobny, eter ta¬ ki jak 1,4-dioksan, l^^ksybispropan lub tym po¬ dobny, keton, taki jak 4-metylo-pentanon-fi, N,N- -dwumetyloformamid, nitrobenzen lub tym podob¬ ne. Dodatek odpowiedniej zasady takiej jak we¬ glan lub kwasny weglan alkalicznego metalu lub ziem alkalicznych mozna stosowac w celu wiaza¬ nia kwasu wydzielajacego sie w trakcie reakcji.Jako promotora reakcji dodaje sie mala ilosc jod¬ ku odpowiedniego metalu, np. jodku sodowego lub potasowego. Przez podwyzszenie temperatury osia¬ ga sie zwiekszenie szybkosci reakcji i korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod* chlodnica zwrotna.Przebieg reakcji ilustruje schemat 1.Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku sa zwiazkami nowymi i sposób ich wytwarzania jest podany ponizej.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 otrzy¬ muje sie droga konwersji grupy hydroksylowej 10 15 20 u 30 odpowiednich alkoholi o Wzorze 4 do reaktywnej grupy latwo odszczepialnej, przykladowo na dro* dze reakcji alkoholu o wzorztt 4 z chlorkiem tio-» nylu, chlorkiem sulfurylu, pieciobromkiem fosfo¬ ru, chlorkiem fosforylu, chlorkiem metanosulfony- lu,. chlorkiem 4Hmetylobenzenosulfonylu lub z tym podobnym srodkiem, zgodnie ze schematem 2.Alkohole o wzorze ogólnym 4 stonowane jako zwiazki wyjsciowe w powyzszej reakcji otrzymu¬ je sie droga cyklizacji odpowiednio podstawionej ^amomopirydyny o wzorze 5, w którym &i i R2 maja wyzej podane znaczenie z zastosowaniem reagenta o wzorze 6, w którym R» d Alk maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza atom wodo¬ ru lub R9 ii L lacznie tworza wiazanie pojedyn¬ cze, natomiast L oznacza odpowiednia latwo- od- szczepialha grupe, taka jak przykladowo nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydroksylowa,* atom chlorowca^ grupa aminowa, grupa aminowa pod¬ stawiona jedna lub dwoma nizszymi grupami al¬ kilowymi lub tym podobne. Przebieg tej reakcji przedstawia schemat 3.Zwiazki posrednie o wzorze ogólnym 3 wytwa¬ rza sie ze zwiazków o wzorze 7, przez usuniecie znanymi sposobami grupy ochronnej Z, wedlug schematu 4, przy czym dobór stosowanego sposobu uzalezniony jest od rodzaju grupy Z.Stosowane w powyzszej reakcji jako surowce wyjsciowe piperydyny o wzorze ogólnym 7 otrzyj muje sie powszechnie znanymi sposobami, zalez¬ nie od rodzaju grupy X. Przykladowo zwiazki posrednie o wzorze ogólnym 7, w którym X ozna¬ cza grupe o wzorze 15, to znaczy zwiazki o wzo¬ rze 7a otrzymuje sie z odpowiednio podstawio- 35 nych 4-piperydynonów o wzorze 8 i odpowiednich aryloacetonitryli o wzorze 9 wedlug schematu 5.Katalityczne uwodornienie otrzymanego w pierw¬ szym etapie tej reakcji zwiazku o wzorze 10 pro¬ wadzi do otrzymania nitrylu o wzorze 11, który w wyniku utleniania daje zwiazek o wzorze 7a.Zwiazki posrednie o wzorze Ta, w którym R jest rózne od grupy hydroksylowej i oznaczone jest symbolem R\ to znaczy zwiazki o wzorze 7b otrzymuje sie równiez na drodze reakcji odpo¬ wiednio podstawionych chlorków 4-piperydynylo- magnezowych o wzorze 12 z odpowiednimi nitry¬ lami o wzorze 13 wedlug znanego procesu reakcji Grignard'a zilustrowanego na schemacie 6.Zwiazki posrednie o wzorze 3, w którym X oznacza grupe inna niz grupa o wzorze 15, otrzy¬ muje sA z odpowiednich arylokarbonylopiperydyn na drodze redukcji grupy karbonylowej odpowied¬ nim srodkiem redukujacym z wytworzeniem zwiaz¬ ku o wzorze 3, w którym X oznacza grupe o wzo¬ rze -CHOH, z kolei zwiazki o wzorze 3, w któ¬ rym X oznacza grupe o wzorze 17, otrzy¬ muje sie na drodze acylowania grupy hydroksy¬ lowej w zwiazku o wzorze 3, w którym X ozna¬ cza grupe o wzorze -CHOH, w znany sposób, zas zwiazki o wzorze 3a, w którym X oznacza grupe metylenowa o wzorze 18 otrzymuje sie przez re^ dukcje grupy ketonowej w odpowiedniej arylo- karbonylopiperydynie, do grupy metylenowej.Zwiazki posrednie o wzorze ogólnym 3, w któ- rym R oznacza grupe hydroksymetylówa podsta- 40 45 50 65132 428 wiona w pozycji 4 pierscienia piperydyny otrzy¬ muje sie z odpowiednich piperydyn, w których R oznacza atom wodoru, na drodze reakcji z for¬ maldehydem lub paraformaldehydem.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie do¬ puszczalne kwasowe sole addycyjne posiadaja uzy¬ teczne wlasciwosci farmakologiczne. Sa bardzo ak¬ tywnymi antagonistami serotoniny i jako takie znajduja zastosowanie w leczeniu wielu schorzen, w których uwalnianie, serotoniny jest waznym zja¬ wiskiem. Skutecznosc dzialania zwiazków otrzymy¬ wanych sposobem wedlug wynalazku jako anta¬ gonistów serotoniny zostalo jasno dowiedzione wy¬ nikami uzyskanymi po przeprowadzeniu specjal¬ nych testów, w których zbadana zostala antago¬ nistyczna wobec serotoniny aktywnosc zwiazków o wzorze 1.Próba 1. Antagonistyczne dzialanie na efekt serotoniny przeprowadzone na tetnicy ogonowej szczura. Do badania uzyto tetnice ogonowe nie kar¬ mionych samców szczurów c wadze 210—235 g.Wypreparowano z kazdej tetnicy dwa spiralne paski o dlugosci 5—6 cm i szerokosci — 2 un i umieszczono pionowo w 100 ml naczyniu zawieraja¬ cym roztwór Krebsa-Reweleifa. Maksymalne skur¬ cze pasków tetnic uzyskiwano przez dodanie do naczynia pojedynczych dawek serotoniny w ilosci 40 mg/ml, przy czym dodawanie trwalo 2 minuty i powtarzane bylo w odstepach 10 minutowych.Amplitudy skurczów mierzono przez 5 minut po dodaniu leku. Po splukaniu zwiazek antagonistycz- ny dodawano ponownie trzykrotnie w celu stwier¬ dzenia czy skurcze wystepuja ponownie i ulegna normalizacji.W tablicy 1 podano wartosci EDM wyrazone w rac/ml dla szeregu zwiazków o wzorze ogólnym 1 wyznaczone w wyniku przeprowadzonych doswiad¬ czen. ED^ ftlnatia wartosci minimalnych stezen badanych zwiazków powodujacych redukcje ampli¬ tudy skurczów do 50% ich zwyklej wartosci.Próba 2. Efekty uzyskane w próbach ze zmia¬ na chorobowa zoladka. a Zmiany chorobowe wywolane zwiazkiem 48/80.Zwiazek 48/80 bedacy mieszanina oligomerów otrzymanych przez kondensacje 4-metoksy-N-mety- lobenzenoetanamiiny i formaldfehydti jest silnie dzia¬ lajacym uwalmaczem czynnych w naczyniach kwió- nesnych amin np-. histaminy i serotoniny. Szczury pe wstrzyknieciu im zwiazku 48/80 wykazuja zmia¬ ny w przeplywie krwi i róznych ukladach naczy¬ niowych; sinice; uszu i konczyn powstajaca w ciagu 5 minut od chwili wstrzykniecia zwiazku i padaja w szoku po uplywie okolo W minut. Mozna unik¬ nac szoku i nastepnie smierci szczurów jesli pod¬ da- sie je dzialaniu kltoycznego zwiazkir antagoni- stycznego HI. Jednakze efekty stymulujace wydziel lanie soku zoladkowego nie ulegaja zahamowaniu i szczuny- potraktowane zwfogkntim 48^80: oraz chro* nione odr szoku? zwiazkiem a^ltagen«rtyezffypv HT wykaauófc wszystka* symptomy intensywnego dat** lania* snueaolówf UJfjjliewhi Ba smLescl stwiearfa dza* sie: u wiejiszasci zwiesza* makroskopowo ww- dete zoladki zl Mepfiffwidltw* zawartoscia oraz chropowate iasnonueiTwone plamy ns* bteme sluzo wej odpowiadaja*e miejscom reapadiych gruczo¬ lów. Szereg znanych antagonistów serotoniny jak np. metysergid, dyproheptadin, cinanserin, mianse- r£n pipamperon, spdperon, pizotifen i metergolin calkowicie zapobiegaja sinicy uszu i konczyn jak s równiez schorzeniom strefy gruczolowej zoladka i nieprawidlowym jego rozdeciom. b) Samce szczurów szczepu Wistar o wadze 220— 250 g glodzono przez noc podajac im tylko wode w zadanej ilosci. Badane zwiazki podano szczurom it droga pokarmowa w postaci roztworu lub zawiesiny W wodnym srodowisku. Szczur kontrolny i szczur „czysty" otrzymaly zwiazek testowy.Po uplywie go¬ dziny wszystkim szczurom podano podskórnie 5-[4- -/dwufenylometylo/-l-piperazynyaometylo]-l-lne- lf tylo-lH-berizmiidazolo-2-metanol w ilosci 2,5 mg/kf.W dwie godziny po podaniu droga pokarmowa zwiazku testowego wstrzykuje sie dozylnie wszyst¬ kim szczurom z wyjatkiem szcztira „czystego'1 swie¬ zo rozpuszczony w wodzie zwiazek 46/80 w steze- 10 niu 0,25 mg/ml. W cztery godziny po wstrzykniecia dozylnym zwisjzku 48/80 szczuty poddaje sie deka- pitacji i usuwa sie zoladki, które badane sa na- itepnie pod Wzgledem ich itttdecia i zawartosci (plyn, krew, pozywienie). Po przeplukaniu ocenia u sie zmiany chorobowe w skaM od 0 do -f++ od¬ powiednio od zupelnej nieobecnosci widocznych zmian do stopnia najwyzszego odpowiadajacego czerwonym, chropowatym plamom pokrywajacym- wiecej niz polowe strefy gruczolowej zoladka, 3» W tablicy 1 zestawiono dla szeregu zwiazków o wzorze ogólnym 1 równiez dawki w mg/kg cieza¬ ru ciala, po których u 50% badanych zwierzat nie pojawiaja sie rozdecia zoladka jak równiez zmia¬ ny chorobowe w jego strefie gruczolowej (wartos- u ciEIW.Dane przedstawione w tablicy 1 st&a wykazami przydatnosci aktywnosci farmafcologicz«ef wszyst¬ kich zwiazków okreslanych wzorem ogómym f, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. 40 Zwiazki o Wzorze ogólnym 1 zapobiegaja; calko¬ wicie zmianom chorobowy** spowodowanym ria*- mieroym uwalnianiem serotoitisty oratt blokuje wy¬ wolywane serotonina skurcze tkanki ttkrzMew*] f naczyn krwionosnych, tetnic oraz zylt Zwiazki efrzy-* 45 mane sposobem wedlug wynalazker moga} byc sto¬ sowane w leczeniu wrzodów przewodu pokarmowe¬ go, skurczu wlókien oskrzeli w dychawicy oskrze^ lowej, hemoroidów, zylaków i podobnych schorzen wywolywanych przekrwieniem biernym i zastojem^ 50 W zwiazku z wlasciwosciamiprzeciwzastoiftowymi i przetiwprzekrwiennymi zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug, wynalazku moge/ byc przygotowywa¬ ne w wielu formach farmaceutycznych w zaleznosci od celów ich stosowania. Aby sporzadzic formy far- S5 maceutyczne, odpowiednie efektywne ilosci posz¬ czególnych zwiazków w forrnie zasady lub addycyj¬ nej son kwasowej laczy sie w odpowiedni sposób z dopuszczalnymi farmaceutycznie nosnikami. Nos¬ niki te i sposób ich zastosowania uzaleznione sa od w formy, w jakiej lek mar 6yc stosowany. Kompozy¬ cje takie przygotowuje shr w dawkatfh j*m*«*d- wych, kwzywtnych- przy stosowaniu doustnym; <** odbytniczytn llib iniekcjach pozAjelitbwycli. Dla* przyltftwro przy przygotowywaniu* prepartttuL do stb^ - sowafiia* doustnego moga byc u±yt* rozhev rtttfuar132 428 Tablica 1 Aktywnosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 w którym R* oznacza grupe metylowa a X oznacza grupe o wzorze 15. 1 R1 H H H H H ^ H 1 H 1 H 1 H 1 H 6-CH, 1 H 1 H H 'R1 H 6-CH, H H H H H 8-CH« 7-C1 7-CH, 8-CH, 1 H | 7-Br H Alk -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CHa- -CHj-CHj- -CH2-CH2- -CHg^CHj- -OH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CHg-CHg- -CH2-CH-CH8 -CHg-CHj- -CH2~CH2" R H 1 H OH H 1 H CH8 H H 1 H 1 H 1 H 1' H H hCHjOH Ar CflH4.4F CflH4 • 4F C6H44F CfiH5 2-itienyl C«H44F C5H4 • 2iCxlf CA • 4F CfH4.4F CflH4.4F I C0H4 • 4F | QH4 • 4F C,H4 • 4F C6H4 • 4F Tetnica ogonowa ED50 W (mg/ml) | 0,32 <0,63 0,31 0,63 1,3 0,63 1,25 <2,5 1,25 I 0,31 0,16 — 0,31 — Zmiany chorobowe zoladka EDM w (mg/kg) | 0,016 1 2,5 | 2,5 1 0,63 1 — , 0,16 | — | 0,04 1 0,01 1 1 0,02 | 1 0,02 | 1 2,s ! 1 <0,63 | <0,63 farmaceutyczne, jak np. woda, glikole, oleje, alko¬ hole i tym podobne w przypadku gdy maja to byc doustne plynne formy takie jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory lub nosniki jak skrobie, cukry, kaolin, substancje poslizgowe, wiazace srodki dezin¬ tegrujace i tym podobne w przypadku tabletek, pudrów, pigulek i kapsulek.Z powodu dch latwego- uzycia tabletki i kapsulki sa najkorzystniejszymi formami jednostkowymi do stosowania doustnego, w których stosowane sa sta¬ le nosniki farmaceutyczne.Do stosowania pozajelitowego' nosnikiem jest za¬ zwyczaj woda, przynajmniej w duzej ilosci oraz dn- ne skladniki pirzykladowo do poprawienia rozpusz¬ czalnosci Formy iniekcyjne przygotowuje sie np. z uzyciem jako nosnika roztworu soli, roztworu glu¬ kozy lub mieszaniny roztworów soli i glukozy.Iniekcyjne zawiesiny równiez sa przygotowywane z uzyciem cieklych nosników, czynników zawieszaja¬ cych itp.Kwasowe sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 dzieki zwiekszonej rozpuszczalnosci w wodzie w sto¬ sunku do rozpuszczalnosci odpowiedniej wolnej za¬ sady sa oczywiscie bardziej korzystne w przygoto¬ wywaniu wodnych kompozycji.Wyjatkowo korzystne jest tworzenie wyzej wy¬ mienionych form farmaceutycznych w postaci da¬ wek jednostkowych z uwagi na latwosc w stoso¬ waniu oraz równomiernosc dawkowania. Okresle¬ nie ^r^y. je^ostkowejatosowane zgodnie, z opi¬ sem i zastarzezeniami oznacza fizycznie odrebne as jednostki, z których kazda zawiera okreslona ilosc substancji czynnej potrzebnej do uzyskania pozada¬ nego efektu terapeutycznego w polaczeniu z odpo¬ wiednim wymaganym nosnikiem. Przykladem ta¬ kich form jednostkowych sa tabletki (wlaczajac tabletki nacinane lub powlekane), kapsulki, pigulki, pudry w pakietach, proszki w oplatkach, roztwory iniekcyjne lub .zawiesiny dozowane lyzeczkami sto¬ lowymi itp. ich odmiany. Ilosc czynnej substancji potrzebnej do stosowania waha sie w zaleznosci od konkretnych warunków, a wiec od rodzaju i ostros¬ ci schorzenia. Na ogól zadowalajace wyniki uzys¬ kuje sie przy stosowaniu dawek od 0,005 do okolo 1 mg substancji na 1 kg ciezaru ciala, a szczególnie od okolo 0,01 do< okolo 0,5 mg na 1 kg ciezaru cia¬ la przy podaniu jednorazowym lub wielokrotnym.W ponizszych przykladach ilustrujacych sposób realizacji sposobem wedlug wynalazku, jesli nie podano inaczej, czesci sa czesciami wagowymi, a wartosci temperatury wyrazone sa w stopniach Cel¬ sjusza. 55 Przyklad I. Mieszanine 103 czesci eslmi ety¬ lowego kwasu 4-/4nmetylobenzoilopiperydyno-l-kar- boksylowego i 900 czesci 48% wodnego roztworu ^ bromowodoru miesza sie przez 3 godziny w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie przy mieszaniu mieszanine reakcyjna chlodzi sie w lazni z lodem i wydzielony produkt odsacza sie, przemywa woda i miesza z acetonem. Otrzymuje gg sie 91 czesci (86%) bromowodorku /4~metylofenylo/ 50132 428 lt 3»perydyl 4/nmetanonu o temperaturze topnienia 300°C.Przyklad II. Postepujac sposobem podanym -w przykladzie XVII w wyniku procesu hydrolizy otrzymuje sie równiez hromowodorek /3-metylofe- .nylo//l4-piperydynylo/Hmetynonu, bromowodorek /4- -b£roniofenylo//4-pdpeiiydynylo/-metanonu, bromo- wodorek /2-metylotfenylo//4-pipeiydynylo/-metano- nu, bromowodorek /4-piperydynylo//2^trienylo/meta- nonu i bromowodorek /4-fluorofenylo//4-metylo-4- -pdperydynylo/Hmetanonu.Przyklad III. Mieszanine 155 czesci 1-fluoro- -3-metoksybenzenu, 75 czesci chlorku glinu i 650 '-czesci l^^wuchloroetanu mdesza sie i dodaje por- -cjamd 113 czesci chlorku l-acetylopiperydylo-4-kar- bonylu, po ozym mdesza przez godzine w tempera¬ turze 40—50°C. Mieszanine reakcyjna wlewa sie na¬ stepnie do mieszaniny pokruszonego lodu z kwasem solnym. Produkt ekstrahuje sie metylobenzenem, ^ekstrakt osusza sie, przesacza i odparowuje rozpu¬ szczalnik. Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca wy¬ soko cSsnieniowej chromatografii cieczowej na zelu krzemionkowym stosujac do elucjd mieszanine trój¬ chlorometanu, heksanu i metanolu w stosunkach objetosciowych 47,5:47,6:5. Frakcje pierwsza zabiera stie (izomer A) i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzy- rouje siie l^cetylc^/B-fluoro^-metoksybenzoilo/- -piperydyne. Z zebranej drugiej frakcji (izomer B) odparowuje sie rozpuszczalnik i otrzymuje sie 40 czesci (25%) l-acetylo-4-/4-fluoro-2-hydroksybenzo- iilo/-paperydyny.Mieszanine 40 czesci l-acetylo-4-/4-fluoro-2-hy- nego kwasu solnego miesza sie i ogrzewa przez 3 .godziny we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie, a wydzie¬ lony produkt odsacza sie, przemywa propanonem-2 i suszy. Otrzymuje sie 20 czesci (87%) chlorowodor- Icu /4HQuoro-2-hydroksyfenylo/pipeTydylo-4/-meta- nonu o temperaturze topnienia 300°C. 15 Przyklad IV. Do mieszaniny 4 czesci 60% za¬ wiesiny wodorku sodowego w 130 czesciach mety¬ lobenzenu wkrapla sie mieszajac 12 czesci estru etylowego kwasu 3-ketomaslowego w temperaturze 5 pokojowej, po czym dodaje sie 1 czesc chlorku N,N,N-trójdecylometanoamoniowego i ogrzewa sie do temperatury 40°C. W tej temperaturze dodaje sie powoli roztwór 25 czesci [l-/3^hloropropylo/pi- perydylo-4]/4-fluorofenylo/meitanonu w 45 czesciach 10 metylobenzenu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia i w tej temperaturze ogrze¬ wa sóa pod chlodnica zwrotna do nastepnego dnia.Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej saczy sie przez ziemie okrzemkowa i po odparowaniu rozpu¬ szczalnika z przesaczu otrzymuje sie 24 czesci estru etylowego kwasu a-acetylo^4-/4-fluorobenzoilo/pipe- rydyno-d-butanokarboksylowego.Przyklad V. Mieszanine 5 czesci 3-/2^chloro- ©tylo/-2-metylo-4lt-piirydo[l,2-.a]-pirymidynonu-4, 20 4,9 czesci chlorowodorku 34-fluorofenylo//piperydy- lo-4/Hmetanonu, 5 czesci weglanu sodowego i 160 czesci 4-metylppentanonu-2 miesza sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny, po czym mieszanine reakcyjna chlodzi sie, przemywa woda i rozdziela fazy. Faze organiczna osusza sie, saczy i odparowuje (rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszcza sie iza pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i metanolu w stosunku objetoscio¬ wym 92:8. Czyste frakcje zbiera sie i odparowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc krystalizuje sie z mie¬ szaniny etanolu i l^l^oksybiisetanu. Otrzymuje sie 3 czesci 3-[t2-/4-/4-tfluorobenzoilo/piperydyno-l/ety- lo]-2-metylo-4H-pirydo[l^-a]-p(irymidynjonu-4 o tem¬ peraturze topnienia 1'39°C.Przyklad VI. Postepujac sposobem podanym w przykladzie V stosujac równowazne ilosci odpo¬ wiednich surowców wyjsciowych i otrzymuje sie szereg zwiazków o wzorze ogólnym 14, którego da- 40 ne zestawione sa w tablicy 2. 25 30 35 Tablica 2 R1 1 H 1 H 1 H ' H | *¦;'¦; H Rt H H H H 6-CH* H | R H H H H H OH Zwiazek o wzorze Ar CeH4 • 4CH3 C6H4-40CHs CeH4.3CF3 CeH4.20H CtH4 • 4F | CeH4 • 4F | 14 Postac wolna zasada wolna zasada wolna zasada wolna zasada wolna zasada l/Bi-CtHTOH. H*0 Temperatura topnienia °C | 139,3 | 153,6 | 137,6 1 155,3 | 138,9 | 161,5 | ^rnyr&lad VIL Mieszanine 5,6 czesci 3-/2- ^Moro^tylo/-52-jnetylo-4H-pirydofl^-a]ipiryinu^y- nonu-4, 6 czesci bromowodorku fenylo/piperydylo- -4/-metanonu, 8 czesci weglanu sodowego, 0,1 czesci jodku potasowego 4 $40 czesci 4-metylopemtanonu-2 miesza sie przez 24 godziny we wrzeniu pod chlod¬ nica zwrotna z uzyciem separatora wody. Miesza¬ nine reakcyjna saczy sie na goraco przez ziemie 00 okrzemkowa i z przesaczu odparowuje sie rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca chro¬ matografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac do elucji mieszanine trójchlorometanui me¬ tanolu w stosunku objetosciowym 90—10. Frakcje m zawierajace czysty zwiazek zbiera sie i odparowu-132 428 11 12 je rozpuszczalnik, pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny etanolu i l,r-oksybisetanu. Otrzymuje sie 6 czesci 3-[2-/4-benzoilopiperydyno-l/etylo]-2- -metylo-4H-p!iirydo[l^-a]-pirymidynonu-4 o tempera¬ turze topnienia 122,2°C.Przyklad VIII. Postepuje sie sposobem po¬ danym w przykladzie VII stosujac równowazne ilos— ci odpowiednich surowców wyjsciowych d otrzymu¬ je sie szereg zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R8 oznacza grupe metylowa zas X oznacza grupe karbonyIowa. Dane zestawione sa w tabli¬ cy 3.Tablica 3 R1 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 H 1 6<:h8 H 1 H | 1 H | H 1 H R* 1 H 1 H H H H H H 8-CH8 7-C1 7-CH8 H 8-CH3 H 7-Br H | H H Zwiazek 0 wzorze Alk -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH- -CH3- -CH2-CH2- -CH2-CH2- -CH2-CH2~ -CH2-CH2- 1 -CH2- 1 R 1 H 1 H i H 4-CHB 4-CHa H H H H H H H H H H 4-CH2-OH H 1 (R = CH3, X = CO) Ar 2-tienyl C0H4 • 3CH3 C0H4 • 3CH3 CeH4.4F CbH*^ C„H4-2CH3 CJh • 4Br CeH4.4F C«H4-4F C6H4. 4F C6H4 • 4F C«H4 • 4F CeH4 • 4F CeH4 • 4F C«H3 • 20H-4F | C6H4-4F 1 C«H4 • 4F Postac Wolna zasada Wolna zasada 2HC1 • H20 wolna zasada 2HC1- HaO Wolna zasada Wolna zasada Wolna zasada Wolna zasada Wolna zasada Wolna zasada wolna zasada wolna zasada Wolna zasada 2HC1 | 2HC1 • H20 | 2HC1 • H20 tern. topn. °C | 144,1 [ 123,5 1 +300 | 109,6 | 262,5 1 116,5 [ 157,8 | 169,2 | 194,1 j 167 1 136,2 | 136,3 1 157,5 208,3 1 +300 1 215,5 1 217,8 | Przyklad IX. Roztwór 2^czesci 3-[2-/4-r/4-fluo- robenzoilo/piperydyno-l/etylo]-2Hmetylo-4H-piry- do [l,2-a]-piiiymadynonu-4 w 64 czesciach propano- lu-2 zakwasza sie na goraco propanolem-2 wysyco- nym chlorowodorem. Tworzacy sie chlorowodorek pozostawia sie do krystalizacji, po czym odsacza sie go i suszy. Otrzymuje sie 2 czesci (85,5%) dwuchlorowo- dorku 3-[2-/4-/4-fluorobenzoilo/piperydyno-l/-ety- lo]-2-metylo-4H-pirydoi[l,2-a]^irymidynonu-4 o tem¬ peraturze topnienia 300°C.Podobnie otrzymuje sie równiez siarczan (1:2) 3-[2-/4-/4-ifluorobenzoilo/piperydyno-l/etylo]-2- -metylo-4H-pdrydo(il,2-a]-pirymadynonu-4 o tempe¬ raturze topnienia 254,7°C i fosforan (1:2) 3-[2-/4-/4- -fluoroberizoilo/-pdperydyno-l/etylo]-2-metylo-4H- -pirydo[il^-a]pdirymidynonu-4 o temperaturze top¬ nienia 243,8°C.Przyklad X. Do roztworu 2 czesci 3-[2-/4-/4- -fhioaxbenaodlo/pdperydyno-il/etylo]-2-metylo-4H- -pdiydo-tll^]pdffyn^yno^ w 32 czesciach pro- panolu-2 dodaje sie przy mieszaniu roztwór 0,59 czesci kwasu maleinowego w 15 czesciach propano- lu-2 d pozostawia do krystalizacji. Wydzielone krysz- 50 56 4aly odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 2,1 czesci (82%) maleinianu .(1:1) 3-[2-/4-/»4^fluorobenzoilo/pi- perydyno-l/etylo]-2-metylo-4H-pirydo{lJ2-a]piry- midynonu-4 o temperaturze topnienia 180,2°C.Podobnie otrzymuje sie równiez [R-/R*, R*/]-il,2- -dwuhydroksybursiztynLan /+/-3-[2-/4-/4-fluoroben~ zoilo/-piperydyno-l/etylo]-2-metylo-4H-piry doi[l,2-al [pirymidynonu-4 o temperaturze topnienia 155y3°C.Przyklad XI. Mieszanine 4,9 czesci 3-/2-chlo- roetylo/-2-metylo-4H^pirydo{l,2-a]pirymidynonu-4, 4,44 czesci oksymu /Z/-/4-fluorofenylo//4npiperydy- lo/metanonu, 6,4 czesci weglanu sodowego, 0,1 czesci jodku potasu i 400 czesci 4-metylopentanonu-2 ogrzewa sie, mieszajac, pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Mieszanine reakcyjna saczy sie na goraco i przesacz pozostawia do krystalizacji. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej odsacza sie- wytracony produkt i krystalizuje z 400 czesciami 4-metylopentanonu-2. Calosc chlodzi sie, produkt: odsacza i suszy, otrzymujac 3,9 czesci (48% /Z^-3-^ -[2-r[4Hy4Hauoroifenylo//hydirvok5yimino/metyM^ -l-piper^yno]etylo]H2Hmetylo-4EI-parydo[l^L]|pl- rymidynonu-4 o temperaturze topnienia 22S^€.132 428 13 14 Przyklad XII. Mieszanine 4,2 czesci 3-/2-chlo- -xoetylo/^nmetylo-4H-pky^^ *6,3 czesci dwutaomowodarku /4-piperydylo/-/3-pi- xydylo/metanoniu, 12 czesci weglanu sodowego, 0,1 -czesci jodku potasu i 120 czesci 4^metylopentanonu-2 ogrzewa sie, mieszajac, pod chlodnica zwrotna w vciagu nocy. Po ochlodzeniu dodaje sie wode. War¬ stwe organiczna odziela sie, suszy, saczy i odparo¬ wuje. Otrzymana pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionko¬ wym, stosujac mieszanine trójchlorometanu i me¬ tanolu (95:5 obj.) jafco eluent. Czyste frakcje la¬ czy sie i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc .krystalizuje sie z propanolu-2. Produkt odsacza sie i suszy otrzymujac 2,5 czesci (37%) 2Hmetylo-3-[2-[4- -/3ipirydylokarbonylO/-l-piperydyna[etylo]-4H-pi- rydo[l,2^aJpirymidynonu-4 o temperaturze topnie¬ nia 160,9°C.Przyklad XIII. Mieszanine 4,6 czesci 3-/2- ^MoroetyloZ-a-metylo^H-pirydoitl^-al^irymidy- -nonu-4, 5 czesci 4-[2-/4Hfluorofenylo/-a,3-dioksolan- -2-ylo]|piperydyny, 3,2 czesci weglanu sodowego i 120 czesci 4-metylopentanonuj2 ogrzewa sie, mie¬ szajac, pod chloilriaca zwrotna w ciagu nocy. Po ochlodzeiifti dod«tje si£ wode i rozdziela warstwy.Warstwe organiczna suszy sie, przesacza i odparo¬ wuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromato¬ grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosu¬ jac mieszanine trójchlorometanu i metanolu (95:5 -obj.) jako eluent. Czyste frakcje laczy sie i odpa- -rowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny propanolu-2 i 2,2'Kkybispropanu.Produkt odiszacza sie i suszy, otrzymujac 3,8 czesci <43%) 3-[2-([4-|!2-/4Hfluorofenylo/-a,3-dioksolan-2-ylo]- -lHpiperydyno]etylol-2Hmetylo-4H-pirydo[l,2-a]pi- rymidynonu-4 o temperaturze topnienia 131,2°C.Przyklad XIV. Mieszanine 9,2 czesci 3-/2-chlo- jroetyloZ-a-metylo^H-pirydopl^-aJpirymidynonu^, 8,4 czesci aV4*^uoro*enyl,0/-,4HpiPery'dynometanolu, «6,4 czesci weglanu sodowego i 1©0 czesci 4-metylo- pentanonu-2 ogrzewa sie, mieszajac, pod chlodnica zwrotna, w ciagu nocy. Po ochlodzeniu dodaje sie wode i rozdziela warstwy. Warstwe organiczna su¬ szy sie, przesacza i odparowuje. Pozostalosc oczysz¬ cza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac mieszanine trójchlorome¬ tanu i metanolu (95:5 obj.) jako eluent. Czyste frak¬ cje laczy sie i odparowuje eluent. Pozostalosc kry¬ stalizuje sie z mieszaniny propanolu-2 i 2,2'-oksy- biispropanu. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymu¬ jac 5,4 czesci (34%) 3-*t2-[4-[/4-fluorofenylo/hydro- ksymetylo]-l-pi,perydyno]etylo]H2-meitylo-4H-piry- *dap,2^a]fpirymidynon!U-4 o temperaturze topnienia 136,0°C.Przyklad XV. Do mieszaniny 3,4 czesci 3-{2- -fH^Wluorofenylo/hydroksymetylol^l-piperydy- no]e^lo]-2-metylo^4H-pirydo[l^-alpirymidynonu-4, 1,85 czesci N^N^dwumetylo^-pirydynoaminy i 26 czesci dwuchlorometanu dodaje sie mieszajac 1,25 czesci bezwodnika octowego. Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie wode i roztwór zadaje amoniakiem. Roz¬ dziela sie warstwy. Warstwe organiczna suszy sie, przesacza i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym, stosujac mieszanine trójchlorometanu i metanolu (97:3 obj.) jako eluent Czyste frakcje laczy sie i odparowuje eluent. Pozostalosc krysta- 5 lizuje sie z mieszaniny 4-metylopentanonu-2 i 2,2'^oksybispropanu. Produkt odsacza sie i suszy, otrzymujac 2,3 czesci (61%) octanu lo/^H[B-/2nmetylo^4Hketo-4H-pirydo[l^-a]p!irymi- dylo-3/etylor-4Hpiperydylometanolu (ester o tempe- it raturze topnienia 141,0°C.Przyklad XVI. Mieszanine 2,22 czesci 3-/2- -chloroetylo/-2-metylo-4H-piryda[l,2^alpirymidyno- nu-4, 2 czesci 4-[/4-fluorofenylo/-metylo]piperydyny, 3,2 czesci weglanu sodowego i 120 czesci 4-mety- 15 lopentanonu-2 ogrzewa sie, mieszajac, pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu nocy. Po ochlodzeniu doda¬ je sie wode i rozdziela warstwy. Warstwe organicz¬ na suszy sie, przesacza i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej *• na zelu krzemionkowym, stosujac mieszanine trój¬ chlorometanu i metanolu (95;5 obj.) jako eluent.Czyste frakcje laczy sie i odparowuje rozpuszczal¬ nik. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny pro¬ panolu-2 1 2,2,-oksybispropanuL Produkt odsacza sie 28 i suszy, otrzymujac 1 czesc (26%) 3-(2-[/4-fluorofe- nylo/metylo]-i-pdperydyno]etylo]^2-metylo-4H-pi- rydo[l,2-a]piirymidynonu^4 o temperaturze topnienia 106,3oC. m Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-/1- ^iperydynóalkQo/-^H-pirydo|[(l^-alpirymidynonu^ o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i Rl kazdy nie¬ zaleznie oznacza atom wodoru, nizsza grupe alki¬ lowa, nizsza grupe alfcoksylowa, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, R* oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa lub arylowa, Alk ozna- ^ cza nizsza grupe alMlenowa, R oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa, grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe hydroksyme- tylowa, przylaczona w pozycji 2, 3 lub 4 pierscie¬ nia piperydynowego, X oznacza grupe o wzorze 15, ^ grupe o wzorze 16, grupe o wzorze 17, w którym Ra oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, badz X oznacza grupe o wzorze 18, grupe o wzorze 19, w którym q oznacza liczbe 2 lub 3, badz X oz¬ nacza grupe o wzorze 26, Ar oznacza grupe ary- 50 Iowa, taka jak grupa fenylowa, podstawiona grupa fenylowa, tienylowa lub pirydylowa, przy czym podstawiona grupa fenylowa ma od 1 do 3 pod¬ stawników z których kazdy niezaleznie oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej atom 55 chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe al¬ koksylowa, trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa oraz hydroksylowa oraz farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól- 40 nym 2, w którym R1, R1, R* i Alk maja wyzej po¬ dane znaczenie i W oznacza aktywna grupe estro¬ wa taka jak atom chlorowca lub grupa sulfonylo- fesylowa poddaje sie reakcja ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R, X i Ar maja wyzej 05 podane znaczenie i prowadzi sie reakcje w odpo-132 428 15 wiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym z dodatkiem odpowiedniej zasady, przy czym reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna i wy- tworzone zwiazki ewentualnie przeksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addy¬ cyjne. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, mamienny tym, ze poddaje sie reakcji 3-/2^chloroetylo/-2-metylo-4H- -pixydq[l^na]-pixymidynon-4 z chlorowodorkiem /4-fluoroifenylo//!piperydylo-4/metanonu z wytworze¬ niem 3-[2-.[4-/4-fluorobenzoilo/piperydyno-l]etylo]- ^^netylo-4H-pirydo[il^^]^iTyrmdynomi-4 i ewen¬ tualnie wytworzona wolna zasade przeksztalca sie w jej dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole addycyjne.R* JSwtw ? hó** -«==»5fiCc£H^Hlr \ . iaar 2 *zor 3 Schemat / *r*ór / Rv^/Aik- estru * pU^y^k- OH •**' R*- 0 0 ¦. wzór 4 „gór 2 •Schemat 2132 428 NAlk-0R6 ^""T^Alk-OH HZOT S „ZOT6 O HMÓT4 Schemat 3 Z-rO"X-Ar -**»**z. HfO-X-Ar uzór7 ^r 3 Schemat 4 1 1 CN Z-l©-0 ¦»- ArCH£N '"""* ¦ Z-lQ-C-Ar wzór 8 wór9 wzór tO R CN R O Schemat S Z-lOMghalo + ArCN ^ Z-l(C-Ar **ór fZ morf3 wzór 76 Scbema/ 6132 428 RyyfyCH R2 6 ' ! 0 Wzór H c=o Wzór 15 0 ^CH-0-C-Ro Wzór 17 ^CHOH Wz ^CH2 /rz ^ONOH Wzór 19 Wzór 20 FZGraf. Koszalin A-5201 85 A-4 Cena 100 zl PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-/1- ^iperydynóalkQo/-^H-pirydo|[(l^-alpirymidynonu^ o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i Rl kazdy nie¬ zaleznie oznacza atom wodoru, nizsza grupe alki¬ lowa, nizsza grupe alfcoksylowa, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa, R* oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa lub arylowa, Alk ozna- ^ cza nizsza grupe alMlenowa, R oznacza atom wo¬ doru, nizsza grupe alkilowa, grupe hydroksylowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe hydroksyme- tylowa, przylaczona w pozycji 2, 3 lub 4 pierscie¬ nia piperydynowego, X oznacza grupe o wzorze 15, ^ grupe o wzorze 16, grupe o wzorze 17, w którym Ra oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, badz X oznacza grupe o wzorze 18, grupe o wzorze 19, w którym q oznacza liczbe 2 lub 3, badz X oz¬ nacza grupe o wzorze 26, Ar oznacza grupe ary- 50 Iowa, taka jak grupa fenylowa, podstawiona grupa fenylowa, tienylowa lub pirydylowa, przy czym podstawiona grupa fenylowa ma od 1 do 3 pod¬ stawników z których kazdy niezaleznie oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmujacej atom 55 chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe al¬ koksylowa, trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa oraz hydroksylowa oraz farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól- 40 nym 2, w którym R1, R1, R* i Alk maja wyzej po¬ dane znaczenie i W oznacza aktywna grupe estro¬ wa taka jak atom chlorowca lub grupa sulfonylo- fesylowa poddaje sie reakcja ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R, X i Ar maja wyzej 05 podane znaczenie i prowadzi sie reakcje w odpo-132 428 15 wiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym z dodatkiem odpowiedniej zasady, przy czym reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna i wy- tworzone zwiazki ewentualnie przeksztalca sie w farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addy¬ cyjne.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, mamienny tym, ze poddaje sie reakcji 3-/2^chloroetylo/-2-metylo-4H- -pixydq[l^na]-pixymidynon-4 z chlorowodorkiem /4-fluoroifenylo//!piperydylo-4/metanonu z wytworze¬ niem 3-[2-.[4-/4-fluorobenzoilo/piperydyno-l]etylo]- ^^netylo-4H-pirydo[il^^]^iTyrmdynomi-4 i ewen¬ tualnie wytworzona wolna zasade przeksztalca sie w jej dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole addycyjne. R* JSwtw ? hó** -«==»5fiCc£H^Hlr \ . iaar 2 *zor 3 Schemat / *r*ór / Rv^/Aik- estru * pU^y^k- OH •**' R*- 0 0 ¦. wzór 4 „gór 2 •Schemat 2132 428 NAlk-0R6 ^""T^Alk-OH HZOT S „ZOT6 O HMÓT4 Schemat 3 Z-rO"X-Ar -**»**z. HfO-X-Ar uzór7 ^r 3 Schemat 4 1 1 CN Z-l©-0 ¦»- ArCH£N '"""* ¦ Z-lQ-C-Ar wzór 8 wór9 wzór tO R CN R O Schemat S Z-lOMghalo + ArCN ^ Z-l(C-Ar **ór fZ morf3 wzór 76 Scbema/ 6132 428 RyyfyCH R2 6 ' ! 0 Wzór H c=o Wzór 15 0 ^CH-0-C-Ro Wzór 17 ^CHOH Wz ^CH2 /rz ^ONOH Wzór 19 Wzór 20 FZGraf. Koszalin A-5201 85 A-4 Cena 100 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13484580A | 1980-03-28 | 1980-03-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL230364A1 PL230364A1 (pl) | 1982-03-29 |
| PL132428B1 true PL132428B1 (en) | 1985-03-30 |
Family
ID=22465278
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981233902A PL131162B1 (en) | 1980-03-28 | 1981-03-27 | Process for preparing novel derivatives of 4h-pyrido /1,2-a/ pyrimidin-4-one |
| PL1981230364A PL132428B1 (en) | 1980-03-28 | 1981-03-27 | Proces for preparing novel derivatives of 3-/1-piperidinalkyl/-nh-pyrido-/1,2-a/-pyrimidin-4-one |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981233902A PL131162B1 (en) | 1980-03-28 | 1981-03-27 | Process for preparing novel derivatives of 4h-pyrido /1,2-a/ pyrimidin-4-one |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56150091A (pl) |
| KR (2) | KR850000412B1 (pl) |
| PL (2) | PL131162B1 (pl) |
| SU (1) | SU1093251A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA812085B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0615529B2 (ja) * | 1985-04-01 | 1994-03-02 | エーザイ株式会社 | 新規ピペリジン誘導体 |
| ATE137964T1 (de) * | 1988-03-28 | 1996-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mittel zur konservierung oder wiederherstellung der gesunden haut |
| ES2842289T3 (es) | 2008-02-29 | 2021-07-13 | Vm Therapeutics Llc | Compuestos para tratar el síndrome del dolor y otros trastornos |
| JP6092897B2 (ja) * | 2012-02-10 | 2017-03-08 | ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド | 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物 |
| EP4249472A3 (en) | 2015-05-30 | 2023-12-13 | PTC Therapeutics, Inc. | Methods for modulating rna splicing |
| CN110946865B (zh) | 2015-12-10 | 2024-01-26 | Ptc医疗公司 | 用于治疗亨廷顿病的方法 |
| WO2018098446A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Ptc Therapeutics, Inc | Methods for modulating rna splicing |
| EP3634953B1 (en) | 2017-06-05 | 2024-01-03 | PTC Therapeutics, Inc. | Compounds for treating huntington's disease |
| BR112019026508A2 (pt) | 2017-06-14 | 2020-07-14 | Ptc Therapeutics, Inc. | métodos para modificar o splicing do rna |
| CN111163838B (zh) | 2017-06-28 | 2023-03-28 | Ptc医疗公司 | 用于治疗亨廷顿氏病的方法 |
| MX2019015578A (es) | 2017-06-28 | 2020-07-28 | Ptc Therapeutics Inc | Metodos para tratar la enfermedad de huntington. |
| JP7399870B2 (ja) | 2018-03-27 | 2023-12-18 | ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド | ハンチントン病を処置するための化合物 |
| KR20210038845A (ko) | 2018-06-27 | 2021-04-08 | 피티씨 테라퓨틱스, 인크. | 헌팅턴병 치료를 위한 헤테로아릴 화합물 |
| PL3814357T3 (pl) | 2018-06-27 | 2024-09-16 | Ptc Therapeutics, Inc. | Związki heterocykliczne i heteroarylowe do leczenia choroby huntingtona |
| EP3814360B8 (en) | 2018-06-27 | 2024-11-06 | PTC Therapeutics, Inc. | Heteroaryl compounds for treating huntington's disease |
-
1981
- 1981-03-25 JP JP4260581A patent/JPS56150091A/ja active Granted
- 1981-03-27 PL PL1981233902A patent/PL131162B1/pl unknown
- 1981-03-27 PL PL1981230364A patent/PL132428B1/pl unknown
- 1981-03-27 ZA ZA00812085A patent/ZA812085B/xx unknown
- 1981-04-11 KR KR1019810001233A patent/KR850000412B1/ko not_active Expired
-
1982
- 1982-01-12 SU SU823372597A patent/SU1093251A3/ru active
-
1984
- 1984-08-27 KR KR1019840005210A patent/KR850000413B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0215550B2 (pl) | 1990-04-12 |
| PL131162B1 (en) | 1984-10-31 |
| ZA812085B (en) | 1982-11-24 |
| PL233902A1 (pl) | 1982-07-19 |
| SU1093251A3 (ru) | 1984-05-15 |
| PL230364A1 (pl) | 1982-03-29 |
| KR850000412B1 (ko) | 1985-03-26 |
| JPS56150091A (en) | 1981-11-20 |
| KR830005220A (ko) | 1983-08-03 |
| KR850000413B1 (ko) | 1985-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL132428B1 (en) | Proces for preparing novel derivatives of 3-/1-piperidinalkyl/-nh-pyrido-/1,2-a/-pyrimidin-4-one | |
| SU1313349A3 (ru) | Способ получени производных (1-пиперидинилалкил)пиримидинона | |
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| EP0086422B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| RU2126406C1 (ru) | Эфирные производные 9-гидрокси-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, способ их получения, композиция, обладающая антипсихотической активностью и способ ее получения | |
| US4556653A (en) | Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
| US4701459A (en) | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation | |
| CN101591344B (zh) | 一种抗血栓的化合物、其制备方法和用途 | |
| PL136680B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyrimidin-5-one | |
| Abou-Gharbia et al. | Antipsychotic activity of substituted. gamma.-carbolines | |
| HU201553B (en) | Process for producing tetrahydrofuro- and -thieno(2,3-c)pyridines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| PL89094B1 (pl) | ||
| PL99838B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 5,9 beta-dwupodstawionych 2-tetrahydrofurfurylo-6,7-benzomorfanow | |
| PL132141B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dibenzoimidazoazepins | |
| PL190960B1 (pl) | Tetracykliczna pochodna tetrahydrofuranu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania tetracyklicznej pochodnej tetrahydrofuranu | |
| PL93499B1 (pl) | ||
| CA2071021A1 (en) | Heterocyclic derivatives | |
| PL91729B1 (pl) | ||
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| Bilokin et al. | A novel and expedient approach to new heterocycles containing benzothiophene, benzothieno [2, 3-d] pyrimidine and coumarin moieties | |
| US4672117A (en) | Antipsychotic gamma-carbolines | |
| JP2542218B2 (ja) | デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤 | |
| FI75162B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bensotiopyranopyridinoner samt deras salter. | |
| CS214806B2 (en) | Method of making the derivatives of the auron | |
| HU176929B (hu) | Sposob poluchenija novykh n-tetragidro-furfuril-noroksimorfonov i kisloto-addicionnykh solejj |